Virusul Hiv

HIV este un virus de tip ARN și face parte din familia retriovirusurilor, denumire purtată de toate virusurile purtătoare de reverstranscriptază. În afară de HIV, în această familie mai există și alte virusuri: HTLV-1 ce poate cauza limfoame și leucemii ale limfocitelor T și HTLV-2 responsabil de leucemia "cu celule păroase".

Retrovirusurile sunt împărțite în trei mari familii:

Oncovirusuri: HTLV-1, HTLV-2, HTLV-5;

Lentiviruusuri: HIV-1, HIV-2;

Spumavirusuri: cu tropis pentru animale.

Virusurile HIV sunt împărțite în mai multe subtipuri în baza genei env:

HIV-1 are următoarele grupuri:

Grupul Major cu 8 subtipuri notate de la A la H;

Grupul O cu 3 subtipuri: O1, O2, O3- caracteristice bolnavilor din Africa Centrală;

HIV-2 are mai multe subtipuri notate de la A la E.

Caractere generale ale lentivirusurilor:

Aspect molecular: sunt virusuri cu genom mare ce depășsește 9 kb, au tât gene clasice cât și gene reglatorii. Au polimorfism datorită variabilității în regiunea env. Au deasemenea și glicozilare înaltă datorită proteinelor de suprafață cât și nucleocapsidă în formă conică.

Aspect biologic: nu sunt oncogene și se dezvoltă numai pe gazda specifică. Sunt patogene pentru majoritatea limfocitelor infectate și nu sunt patogene pentru macrofagele infecatate. Determină acumularea de molecule neintegrate de ADN viral în celulele infectate. Pot persista în fază latentă în unele celule infecate.

Aspect clinic: au o perioada lungă de incubație ce induc supresia imună. Afectează maduva hematopoietică, sistemul nervos central și produc o serie de dereglări la nivel imun.

Virusul HIV este puțin rezistent în mediu și este distrus la o temperatură de 60⁰C în 30 de minute sau de unii detergenți de uz casnic.

Structura virusului HIV

Virusul posedă o nuclocapsidă de formă conică și cu structură proteică- ce conține proteinele P.17 la exterior și P.24 mai profund; aceste două proteine au rol de antigene. În interiorul capsidei se află două lanțuri de ARN viral, nucleoproteine p7 și p9 ce au rol în expresia genelor. Deasemenea la interior se află și enzime- protează, integrază, reverstranscriptază. Nucleocapsida are la exterior o anvelopă de natură lipidică la suprafața căreia se află 72 de formațiuni aciculare ce conțin doua glicoproteine Gp.41 și Gp.120 unite prin legaturi covalente și esențiale penetrării virusului în celulă.

Figura

Arn-ul viral conține trei gene comune tuturor retrovirusurlor: gag, pol, env și mai multe gene specifice:tat, rev, vif, nef, vpr și doar la HIV-2 vpx. Virusul are o varietate a genomului foarte mare atăt pe parcursul bolii cât și de la un pacient la altul. Cea mai variabilă dintre genele clasice este gena env ce codifică glicoproteinele anvelopei, iar dintre genele specfice gena nef. Variabilitatea poate explica atât persistența infecției intracelular, eludarea răspunsului imun și rezistența la medicamente.

Figura

În cursul infecției HIV, în organism au loc mai multe procese biologice: replicarea virală, repercursiunile infecției asupra sistemului imun, consecințele scăderii imunității.

Replicarea virală

Figura

Toate celulele din organism ce conțin antigenul de histocompatibilitate CD4 sunt susceptibile la infecție, rolul central avându-l limfocitele T helper. Alături de acestea au mai fost descoperite și alte celule susceptibile infecției HIV: celule din sistemul nervos central, celule digestive, celule hepatice, celule retinene, fibroblaști, celule Langherhans.

Etapa inițială de pătrundere în celulă este realizată prin interacțiunea dintre glicoproteinele anvelopei virale si receptorul CD4 alături de alți coreceptori de aflați la suprafața celulei. Glicoproteina 41 pătrunde în membrana celulei gazdăndeterminând fuziunea celor doua membrane. Virusul pierse anvelopa și nucleocapsida intră în celulă. După intrarea în celulă, nucleocapsida se dezintegrează eliberând materialul retroviral, ARN-ul este transcris în ADN complementar sub acțiunea reverstranscriptazei după care ADN-ul proviral se integrează în genomul gazdei.

Dupa această fază urmează sinteza noilor virioni dirijată de ADN-ul celulei infectate. Prin intermediul uni ARN mesager eliberat în plasmă este inițiată sinteza de proteine virale. Proteinele virale se asamblează apoi cu materialul genetic al virusului formănd nucleocapside fiice. Eliberarea din celulă a virionilor se face prin înmugurire, astfel nucleocapsida înconjurându-se cu lipide formând virusul matur care este gata să infecteze alte celule.

S-a dovedit că durata de supraviețuire a unei celule infectate și implicit de al unui ciclu replicativ viral este de 2,2 zile. Prăbușirea numărului de celule CD4 este caracteristică pacienților infectați și se datorează ratei de multiplicare a virusului, nu a scăderii producției de limfocite. Dacă se reușește stoparea ratei de replicare virală, limfocitele pot revenii la valoarea normală.

Numărul de virioni produși zilnic este de 10 miliarde. În jur de 30-50% din virionii existenți la un moment dat provin din celulele infectate în ziua precedentă. În vivo durata medie a unui ciclu replicativ este de 1,2 zile și sunt necesare 2,6 zile pentru a se forma o noua generație de virusuri. În faza de primoinfecție nivelul virionilor este foarte mare situându-se între 30.000 și 170.000.000 copii virale/ml, dar scade semnificativ în următoarele 2 luni și se păstrează la un titru constant superior titrului infectant minim care este de 60.00 copii virale/ml. În stadiile II și III, valoarea copiilor virale este în jur de 80.000 copii virale/ml, iar în stadiul IV valoarea poate atinge 2.450.000 copii virale/ml.

Rata de multiplicare a virusului nu este aceeași la toți pacienții, astfel putem avea:

Pacienți non-agresivi, cu o rată de multiplicare ce se menține la valori minime care reușesc sa controleze replicarea virală fară intervenția limfocitelor T CD8 citotoxice.

Pacenți asimtomatici pe termen lung, unde rata de multiplicare este medie și controlată cu ajutorul limfocitelor T CD8 citotoxice

Pacienți rapid progresivi cu o rata mare de multiplicare ce nu poate fi compensată.

La un pacient infectat se selectează zilnic intre 10 si 100.000 de mutante ale ARN-ului viral; ele apar spontan. În absența terapiei acestea nu se perpetuează prin cicluri replicative succesive decât daca nivelul lor de creștere este cel puțin egal cu cel al populației sensibile, și așa ele sunt progresiv eliminate.

Dacă medicația antiretrovirală se inițiază târziu, poate apărea riscul de selectare a unor mutante rezistente apărute deja îaninte de inițierea terapiei, și în doar doua saptămâni se poate ajunge ca toată populația virală să fie rezistentă. Putem spune că încperea terapiei retrovirale cât mai devreme duce la supresia virală medicamentoasă și astfel va scădea și riscul de selectare a mutantelor rezistente.

Repercursiunile infectie HIV asupra sistemului imun

Organismul uman are mai multe linii de aparare impotriva infectiilor. Prima linie de aparare este reprezentata de structurile anatomice cum sunt pielea- are un ph alcalin, secretie seboreica ce contribuie la apararea antiinfectioasa si flora bacteriana saprofita ce intra in competitie cu flora patogena, si muoasele.

Tot la pastrarea integritatii imunitatii mai contribuie si apararea biologica nespecifica ce este de doua feluri: umorala si celulara; si apararea biologica specifica ce este si ea tot de doua feluri: umorala si celulare.

Virusul HIV are atat efecte directe asupra limfocitului T, care este principala celula atacata in cursul infectiei, cat si efecte indirecte. Prin efectele directe, virusul distruge celula infectata si are efect citopatogen prin acumularea de ADN viral neintegrat sau prin faptul ca inhiba sinteza de proteine celulare. Efectele indirecte asupa limfocitului T sunt:

Formarea de sincitii prin fuzionarea cu celulele invecinate;

Citotoxicitate anticorp-dependenta- pe celule neinfectate se fixeaza anticorpi anti gp 120 ce fac ca aceste celule sa devina tinta raspunsului imun;

Prin superantigene- ce se leaga de toate limfocitele T ce au o regiune variabila la nivelul receptorului pentru antigen; ele stimuleaza limfocitele si grabesc depletia si anergia lor;

Prin apoptoza.

Infectia cu virusul HIV duce la depletia limfocitelor T, ceea ce afecteaza raspunsul imun si odata ce numarul lor va scadea sub un anumit nivel, apar manifestari clinice ce duce infectia in faza de SIDA.

Nu numai limfocitele T sunt afectate in cursul infectie, alaturi de ele sunt afectate si macrofacegele- ce constituie rezervoare de virus si deasemenea gp 120 a virusului HIV este asemanatoare cu receptorul HLA.DR al macrofagelor si asa anticorpii anti gp 120 se pot fixa pe macrofage inhiband capacitatea de recunoastere a particulelor straine. Limfocitele B sufera si ele o activare policlonala ce poate duce catre limfom cu celule B. Limfocitele T CD8 cresc in prima faza, cea asimptomatica, raportul limfocite T CD4/ limfocite T CD8 inversandu-se, urmand ca in fazele terminale sa scada. Celulele natural killer scad toxicitatea naturala ce poate duce la expansiunea proceselor tumorale.

Alterarea cascadei citokinelor: Limfocitul T isi scade productia de IL 2, ca urmare receptorul pentru Il 2 este eliminat in umori si scade sensibilitatea la IL 2 a receptorilor de pe limfocitul T. Astfel este potentata functia inhibitorie a limfocitelor T CD8 ceea ce duce la scaderea functiei lor.

Deasemnea mai are loc si scaderea functiilor macrofagelor, scaderea foarte mare a recunoasterii antigenelor de catre sistemul imun, se compromite imunitatea umorala, scaderea globala a raspunsului imun celular, scaderea citotoxicitatii naturale oferita de celulele natural killer.

Pe masura ce scade numarul de celule implicate in raspunsul imun si implicit a functiilor lor, creste foarte mult susceptibilitatea la diverse infectii oportuniste si la aparitia cancerelor. Deasemnea infectia HIV se propaga inca de la inceput la nivelul sistemului nervis central si la nivelul sistemului ganglionar limfatic.

In cazul infectiei cu virusul HIV, rezervorul de infectie este strict uman, iar pacientii sunt contagiosi incepand cu saptamana a tria a infectiei si dureaza toata vizata, avand inse perioade minime si perioade maxime de risc. S-a observat ca virusul HIV-2 este mai putin contagios decat virusul HIV-1.

Caile de transmitere ale virusului sunt atat orizontale cat si verticale.

Caile orizontale sunt reprezentate de transmiterea pe cale parenterala si de transmiterea pe cale sexuala. Pe cale parenterala, infectia se poate transmite in cadrul transfuziilor de sange si prin folosirea de instrumentar medical incomplet sterilizat. Calea sexuala este cea mai frecventa cale de transmitere din lume; virusul este prezent in titru infectant atat in secretia vaginala cat si in secretia spermatica si orice forma de contact sexual poate duce la contractarea virusului.

Virusul se poate transmite pe verticala in cadrul schimburilor maternofetale transplacentar, perinatal- cea mai frecventa cale de transmitere, si postnatal- cu ocazia suptului, virusul gasindu-se in titru infectant in laptele matern.

Cel mai mare grad de infectivitate il gasim in cadrul transfuziilor, in cadrul transmisiei perinatale, homosexualilor, raporturile sangerande dintre heterosexuali, raporturilor sexuale repetate cu acelasi partener seropozitiv sau cu mai multi parteneri seropozitivi si in cadrul raporturilor sexuale cand la unul din parteneri viremia se afla la cote maxime.

Riscul de infectie este mai mic aproximativ de 10 ori in cazul accidentelor de inoculare cu ace la personalul medical si in cazul contactelor sexuale intamplatoare cu pacientii seropozitivi. Deasemenea riscul de transmiterea a virusului este moderat mai mare in cazul unui contact sexual cu partener seropozitiv si partenera seronegativa decat invers; explicatia acestui fenomen nefiind complet cunoscuta. Desi virusul este prezent si in saliva, el nu se gaseste in titru infectant, astfel ca un pacient seropozitiv nu este contagios prin sarut.

Evolutia si tabloul clinic in infectia HIV

Infectia acuta sau primoinfectia are exprimare clinica doar in 20-30% din cazuri. Manifestarile clinice apare cam la trei saptamani de la primoinfectie si pacientii pot prezenta o stare de subfebrilitate si simptome necaracteristice care pot mima gripa sau mononucleoza infectioasa. Pot aparea deasemnea adenopatii artralgii, astenie, exanteme trecatoare in putine cazuri, afectari ale mucoasei orofaringiene- odinofagie, angina si foarte rar manifestari neurolofice- neuropatii, encefalopatii. Simptomele se remit in 2 si 4 saptamani de la debut. S-a observat deasemnea o legatura directa intre promptitudinea si gravitatea simptomelor si evolutia ulterioara a bolii.

Perioada infectiei cronice asimptomatice poate dura intre 2 si 10 ani. Durata ei este dependenta de mai multi factori:

Calea de inoculare si incarcatura virala- este mai scurta la pacientii infectati pe cale transfuzionala si la cei infectati in perioada perinatatla;

Varsta- la sugari durata este mai mica iar la copii infectati mai tarziu perioada este mai lunga;

Depinde deasemnea de tipul si rezistenta virusului, fiind mai lunga la virusul HIV-2;

Coinfectia cu alte infectii cum sunt hepatitele parenterale, alte boli cu transmitere sexuala, abuzul de droguri intravenos;

In functie de evolutia markerilor virali distingem doua stadii:

Perioada de latenta in care pacientul poate infecta alte persoane dar nu are anticorpi plasmatici ce pot fi identificati prin testele uzuale. Durata acestei faze este intre 1 si 3 luni dar s-au descris si perioade mai lungi.

Perioada de seroconversie in care anticorpii pot fi decelati prin intermediul testelor iar pacientul poate transmite virusul mai departe.

Perioada simptomatica a infectiei cronice

La majoritatea pacientilor aceasta faza incepe cu un sindrom de limfadenopatie generalizata ce afecteaza cel putin doua grupe ganglionare superficiale extrainghinale. Tumefactiile nu se insotesc de periadenita si sunt nedureroase, dureaza intre 2-3 luni si un an, avand remisie spontana. Cel mai frecvent sunt afectate grupele cervicale si axilare. In aceasta faza, pacientul se afla intr-o stare de sanatate aparenta. Din punct de vedere histopatologic, avem de-a face cu o hiperplazie foliculara, nespecifica data de limfocitele B. Dupa rezolutia adenopatiilor pacientul are din nou un aspect clinic asimptomatic. Sindromul limfadenopatic generalizat poate lipsi insa la unii dintre pacienti.

Dupa remisiunea sindromului limfadenopatic generalizat , la un interval de luni de zile pot aparea simptome si semne clinice sugestive. Aceste semne nu sunt insa definitorii pentru infectia HIV si au fost reunite sub denumirea de ARC (AIDS Related Complex). Putem avea astfel doua semne de manifestari sugestive: manifestari nespecifice sugestive si infectii oportuniste sugestive la pacientii infectati cu HIV.

Ca manifestari nespecifice sugestive avem febra persistenta ce poate depasi 3-4 saptamani, scadere ponderala nejustificata cu mai mult de 10% din masa corporala si diaree cu durata peste o luna. La aceste simptome se mai pot asocia si astenie, fatigabilitate, transpiratii nocturne, limfadenopatie, splenomegalie, cefalee si uneori manifestari clinice specifice sistemului nervos central. La copil ca prime manifestari sugestive s-au descris parotidita cronica bilaterala si stoparea dezvoltarii staturo-ponderala.

Infectiile oportuniste sugestive apar ca urmare a scaderii raspunsului imun si putem avea manifestari respiratorii, afectari ale mucoaselor- candidoza orofaringiana, leucoplazia paroasa a limbii, afectiuni cutanate- herpes zoster, veruci vulgare, micoze, stafilococii, dermatita seboreica.

Ultima faza a infectiei HIV este reprezentata de SIDA. Această fază apare datorită diferitelor manifestări tot mai frecente și la intervale cât mai scurte. Această fază este una foarte gravă și de cele mai multe ori fără întoarcere; de obicei durează între cîteva luni și maxim 2 ani. Cea mai frecventă manifestare este scăderea apărării față de infecții și tumori ca urmare a depleției de limfocite T CD4. O altă manifestare ce poate influența evoluția bolii este reprezentată de encefalopatia HIV.

Toate manifestările de mai sus sunt considerate definitorii pentru SIDA chiar dacă diagnosticul serologic este incert.

O manifestare foarte frecventă și nespecifică bolii este sindromul cașecticș este mai frecvent la copii și apare mai tardiv la adulți.

Infecțiile oportuniste ce ajută la punerea diagnosticului de SIDA, sunt de fapt infecții cronice latente ce s-au reactivat datorită scăderii imunității. Aceste infecții pot sa afecteze întreg organismul, inclusiv sistemul nervos central.

În graficul de mai jos avem corelat numărul de lmfocite T CD4 și apariția diferitelor infecții oportuniste .

În funcție de aparatul și sistemul afectat avem diferite tipuri de manifestări specifice, astfel:

Aparatul respirator este afectat de pneumonia cu Pneumocystic Carinii, pneumonia cu virusul citomegalic, infecții cu Mycobacterii atipice, tuberculoză pulmonară, infecții diverse datorită deficitului de apărare împotriva germenilor încapsulați, fungi sau protozoare, pneumonie cronică limfocitară și sarcom Kapoși pulmonar.

Sistemul nervos central poate fi afectat de virusul citomegalic sau HIV car pot provoca encefalite, leucoencefalită multifocală progresivă, meningite HIV sau fungice, toxoplasmoză cerebrală.

Sistemul digestiv: manifestările sunt dintre cele mai diverse mergând de la candidoză esofagiană pâna la ulcerații esofagiene cu virusuri herpetice, diaree cronică cu Criptosporidium, colite cronice cu virus citomegalic, infecșii bacteriene su salmonella și Campylobacter, afecțiun hepatobiliare cu virusuri, bacterii sau mai rar paraziți.

Infecțiile cutaneo-mucoase sunt dintre cele mai diverse: infecții virale herpetice, veruci vulgare, veruci veneriene, Moluscu contagiosm, leucoplazia păroasă a limbii dată de virusul Epstein Barr; infecții bacteriene cum sunt stafilocociile, impetigo; infecții fungice cu Candida albicans, Tricofiton; tumori , dermatoze.

În tabelul de mai jos sunt reprezentați agenții etiologici ai diferitelor infecții oportuniste din SIDA și localizarea manifestărilor.

Diagnosticul infecției HIV

Diagnosticarea infecției cu virusul HIV are mai multe etape și deasemnea mai multe procese incluzând datele clinice, epidemiologice și de laborator, astfel avem: etapa de suspiciune ce se investighează din punct de vedere clinic și epidemiologic, confirmarea etiologică se face cu ajutorul analizelor de laborator iar diagnosticul și evoluția plus încadrarea în clasificările specifice se face precizând infecțiile oportuniste, manifestările tumorale și gradul afectării sistemului nervos central.

Din punct de vedere epidemiologic la copii se are în vedere proveniența dintr-o colectivitate instituționalizată sau prezența infecției la unul din membrii familiei. La adulți, toxicomania și mai ales administrarea de droguri intravenos, viața sexuală la risc și prezzența altor infecții cu transmitere sexuală, diagnosticarea infecției a persoane din anturaj sau la foști parteneri sexuali, transfuzii efectuate în perioada în care sângele nu era controlat imunlogic.

Diagnosticul de laborator

În acest caz, avem mai multe teste directe sau indirecte care ne orientează spre diagnosticul de infecție cu virus HIV, astfel:

Hemoleucograma- leucopenia sub 4000/mmc si limfopenia sub 1500/mmc, neutropenia, anemia, trombocitopenia, anomalii morfologice ale elementelor figurate, perturbarea titrului de imunoglobuline. Mielograma poate fi și ea modificată.

Teste ce evidențiază răspunsul sisteului imun sunt orientative, dar nu au capacitatea de diagnostic. Cele mai folosite sunt:

Dozarea beta-2- microglobulina serică

Dorarea titrului de limfocite T CD4. Valoarea normală trebuie să fie între 500-1500/mmc și în funcție de valoarea lor se poate aprecia riscul de a ajunge la stadiu de SIDA în 3 ani. Dacă valoarea este ai mare de 500/mmc riscul este de 16%, dacă valoarea se încadrează între 200-500/mmc riscul este de 46% iar la o valoare mai mică de 200/mmc, riscul ajunge până la 87%.

Mai puțin urmărite sunt hiporeactivitatea transformării limfoblastice la neoantgene și mitogene, anergia la intradermoreacții, hipergamaglobulinemie policlonală, prezența de autoanticorpi.

Testele specifice de diagnostic- care sunt metodele de diagnosticare în ser a anticorpilor specifici anti-HIV și metode de identificare în sange a unor antigene virale sau a unor părți din genomul viral.

Detectarea anticorpilor specifici anti-HIV în ser este posibilă prin mai multe tehnici: imunoflorescență indirectă- este nefiabilă și greu de standardizat, latex-aglutinare doar pentru HIV-1, ELISA foloste atât pentru HIV-e cât și pentru HIV-2. Testele ELISA se îpart în două categorii în funcție de sensibilitate și fiabilitate, astfel avem testele de depistare de generația I și generația a Iia și testele de confirmare- Western Blot.

Testele ELISA(Enzime-Linked Immuno-Sorbent Assay) folosesc diferite antigene ale încelșulu viral-generația I, sau ale miezului virusului-generașia a Iia, obținute prin inginerie genetică. Teste sunt de mai multe feluri: indirectă, competitivă, sandwich iar rezultatele obținute sunt calitative, te tip "pozitiv" sau "negativ".

Testul ELISA poate da și rezultate fals pozitive, rata este sub 5%, din cauza imperfecțiunilor tehnice, fie prin contaminare cu auto-anticorpi.

Poate avea deasemenea și rezultate fals negative din cauza unei perioade "de eclipsă" sau din cauza dispariției progresive a anticorpilor. Din acest motiv, la persoanele ce au obținut un rezultat negativ și au suspiciune clinico-epidemiologică se recomandă efectuarea unui alt test la 3 luni.

Mai putem întâlnii situații de test fals pozitiv la nou-născuți până la vârsta de 18 luni din cauza transferului transplacentar de anticorpi de tip Ig G de la mamă la făt.

Se recomandă ca un test Elisa pozitiv să fie confirmat fie prin 1-2 teste ELISA, dar cu alte antigene virale, fie prin testul Western Blot.

Testul Western-Blot evidențiază concomitent anticorpi anti-antigene virale proteice sau glicoproteice în funcție de greutatea lor moleculară. Din cauza costurilor de executare, el este folosit numai ca test de confirmare și nu ca test de screnning.

Tehnicile de depistare a vrusului în sânge sau a unor părți din componentele sale sun utile mai ales în perioada de contagiozitate de pacientului înaintea fazei de seroconversie și deasemnea sunt utile la nou-născuți din mame seropozitive unde metodele uzuale pot da rezultate fals pozitive.

Tehnicile de cultivare in vitro a virusului pe culturi celulare umane formate din limfocite colecate de la perosane neinfectate. Se pot folosi prelevate de sânge sau de țesut limfoid, necesită o perioadă relativ lungă de incubație, între 4-6 săptămâni si deasemnea este necesară prezența interleukinei 2.

Detectarea antigenelor virale proteice prin metode ELISA sandwich au sensibilitate redusă și au deasemenea risc de rezultate fals pozitive. Aceste teste se pozitivează precoce în faza de primoinfecție apoi sensibilitatea lor scade din cauza scăderii titrului de anticorpi.

Avem testele de amplificare enzimatică a unor gene virale sau a întregului ARN sau ADN viral prin hibridare in stu sau PCR. Aceste teste sunt folosite mai ales în momentele se seropozitivitate incerte și în monitorizarea evoluției bolii în condiții de tratament antiretroviral.

Conduita de diagnostic

Testarea pacientului se face numai cu consimțământul pacientului, la cererea lui, în baza unor elemente clinice și epidemiologice sau în urma efectuării unor transfuzii la risc. Se recomandă deasemenea și testarea la personalul din armată, la personalul medical și la persoanele instituționalizate.

Screeningul obligatoriu este recomandat la gravide, pacienți ce suferă de alte boli cu transmitere sexuală, persoane cu parteneri sexuali multiplii, persoane cu coportamente la risc (homoxexuali, consumatori de droguri, deținuți). Deasemenea este obligatoriu ca sangele donat să fie verificat înainte de întrebuințare.

Toți pacienșii care au fost depistați cu teste pozitive vor fi supusi la a doua testare în vederea confirmării infecției.Medicul are obligația de a informa pacientul asupra rezultatuli la teste și de a-l informa pe acesta cu privire la inițierea tratamentului și cu privire la riscul de transmitere. Deasemnea toți pacienții ce au fost depistați seropozitivi se bucură de confidențialitate.

Algoritm de diagnosic în infecția HIV

Clasificarea internațională a infecției HIV

Prima clasificare a fost făcută de CDC în 1987. Această clasificare se bazează în special pe crterii clinice și are două variante, una pentru adulți și alta pentru copii. Este folosită și astăzi, fiind mai la îndemână decat clasificarea din anul 1993. Clasificarea se bazează pe încadrarea în grupe, subgrupe și categorii.

Grupa I- prmoinfecția manifestă clinc

Grupa II- infecția asimptomatică

Subgrupa II.A- cu bilanț biologic nealterat;

Subgrupa II.B- cu bilanț biologic modificat.

Grupa III- limfadenopatie generalizată persistentă

Subgrupa III.A- cu bilanț biologic normal;

Subgrupa III.B- cu bilanț biologic alterat.

Grupa IV- alte patologii însoțitoare

Subgrupa IV.A- cu afectare generală: scădere ponderală cu mai mult de 10% din greutatea corporală anterioară, diaree cu durată mai mare de o lună, febră cu durată peste o lună- corespunde cel mai adesea la ARC.

Subgrupa IV.B- cu afectare neurologică

IV.B.1- centrală

IV.B.2- periferică

Subgrupa IV.C- cu infecții secundare, oportuniste

IV.C.1- pneumocistoză pulmonară, criptosporidioză cronică, toxoplasmoză viscerală, candidoză esofagiană, bronșică, pulmonară, criptococcoză, histoplasmoză diseminată, infecții cu micobacterii atipice, infecție cu citomegalovirus, infecții herpetice, leucoencefalopatia multifocală progresivă, strongiloidoză extraintestinală, isosporidiază cronică.

IV.C.2- leucoplazia păroasă a limbii, zona mulimetameică, tuberculoză extrapulmonară, bacteriemie recidivantă cu salmonela, nocardioză, candidoză orală, pneumonie cu Haemophillus sau Pneumococ.

Subgrupa IV.D- cu cancere secundare- sarcom Kapoși, limfon non-Hodgkinian, limfon cerebral primitiv.

Subgrupa IV.E- cu alte patologii- purpură trombocitară idiopatică, pneumonie limfoidă interstițială.

Clasificarea CDC Atlanta din 1993, clasifică boala atât din punct de vedere clinic cât și în funcție de valoarea limfocitelor T CD4.

Categoria A

Infecție asimptomaticăț

Primoinfecție

Limfadenopatie generalizată

Categoria B

Angiomatoză bacilară

Candidoză orofaringiană

Candidoză vaginașă recidivantă sau persistentă

Displazie de col sau carcinom in situ

Sindrom general- ARC

Leucoplazie păroasă a limbii

Zona recurențială sau multimetamerică

Purpură trombocitopenică idiopatică

Salpingită complicată cu abces tuboovarian

Neuropatie periferică

Categoria C

Candidoză traheobronșică sau pulmonară

Candidoză esofagiană

Cancer invaziv de col uterin

Criptococcoză extrapulmonară

Criptosporidioză sau isosporiază intestinală

Infecție cu citomegalovirus alta decât ficat, splină sau ganglioni

Encefalopatie HIV

Infecție herpetică persistentă

Histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară

Histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară

Sarcom Kapoși

Limfom Burkitt

Limfom imunoblastic și limfon cerebral primar

Infecție cu micobacterii atipice

Tuberculoză cu orice localizare

Pneumone cu Pneumocystis Carinii

Pneumonie bacteriană recurențială

Leucoencefalită multifocală progresivă

Toxoplazmoză cerebrală

Sindrom cașectic

După această clasificare, în categoria SIDA intră C.1, C.2, C.3, A.3, B.3, deoarece numărul limfocitelor T CD4 este mai mic de 200/mmc.

Luând în considerare clasificările de mai sus, un pacient odată introdus intr-o categorie nu mai poate revenii la o categorie inferioară chiar dacă urmează tratament și statusul său bilogic s-a ameliorat.

Tratamentul infecției HIV

Tratamentul pacienților cu HIV este unul foarte complex și are două obiective principale: tratamentul infecției în sine și tratamentul manifestărilor asociate infecției.

Prima dată, tratamentul antiretroviral s-a folosit în anul 1990. Pe vremea aceea doar o singură clasă de medicamente era disponibilă și anume inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptază. Prima dată s-a folosit un singur medicament din această clasă apoi combinații de câte doua medicamente. Această terapie a fost urmate de rezultate imunologice bune o perioadă de timp după care la unii pacienți s-a instalat rezistența. La jumătatea anilor 1990, o altă clasă de medicamente s-a descoperit, și anume inhibitorii de protează. Din acest moment schemele terapeutixe s-au schimbat, utilizându-se combinații de două sau trei medicamente din aceste clase. Ca urmare a acestei terapii, morbiditatea și mortalitatea la pacienții infectați cu HIV a scăzut. În timp s-au descoperit noi clase de medicamente, în total sumând patru clase, ar unele dintre primele medicamente au fost înlocuite de altele mai noi. Cu timpul s-a încercat creșterea aderenței la tratament prin simplificarea schemelor de tratament; și cei mai mulți pacienți care au acces la această terapie au șanse mari de a își crește imunitatea chiar în prezența rezistenței la unele medicamente.

Cei doi markeri de supravegheze a terapiei antiretrovirale rămân numărul limfocitelor T CD4 și încărcătura virală a plasmei, ARN-ul de HIV. Riscul de infecții oportuniste și tumori asociate virusului HIV, crește substanțial odată ce numărul celulelor CD4 scade sub 200 celule/mm3.De aceea s-a stabilit ca terapia antiretrovirală să înceapă inainte ca numarul celulelor CD4 să scadă sub 350 celule/mm3. Scopul terapiei antretrovirale este să scadă viremia din plasmă sub nivelul detectabil sau chiar mai mult și de crește imunitatea; acum nivelul sub care viremia nu mai este detectabila este de 50copii/ml. Îndeplinind aceste obiective, mortalitatea și morbiditatea, riscul de infecție scad iar calitatea vieții crește. În lipsa tratamentului, încărcătura virală crește, imunitatea scade iar riscul de transmitere al infecției crește drastic.

Tratamentul în infecția cu HIV este în principal medicamentos, dar și stilul de viață are o componentă importantă. Astfel renunțarea la fumat, alcool, adoptarea unei diete adecvate și practicarea de exerciții fizice duc la o imbunătățire a calității vieții. Deasemenea s-a constatat că anxietatea și depresia induse de infecția HIV pot fi ținute sub control cu ajutorul exercițiilor fizice regulate, o dietă hipercalorică este benefică pacienților aflați în ultimul stadiu de boală sau pacienților care se recuperează după complicațiile induse de infecție.

Având în vedere ce combinație terapeutică este cea mai eficientă la debutul tratamentului antiretroviral, s-a constat că asocierea de doua medicamente inhibitoare nucleotidice de reverstranscriptază și un medicament din altă clasă este cea mai indicată.

S-a demonstrat deasemenea că terapia antiretrovirală odată începută trebuie continuată toată viața, deoarece întreruperea și reluarea ei pot duce la instalarea rezistenței, cresc riscul cardo-vascular și riscul de infecții oportuniste.

Clasele de medicamente antiretrovirale sunt următoarele:

Inhibitorii de integrază- sunt împărțiți în două categoorii: inhibitorii fuziunii cu reprezentantul enfuvirtide și antagoniștii de coreceptori cu reprezentantul maraviroc. Pentru a intra în celule virusul HIV folosește unul dintr receptorii CCR5 sau CXCR4, pe acești receptori acționezază antagoniștii de coreceptori.

Inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptază- este prima clasă de medicamente antiretrovirale și este în continuare tratament de bază în infecția HIV. Cele mai multe combinații terapeutice au la bază doua medicamente din această clasă plus un medicament din celelalte clase. Această clasă nu prezintă riscul de efecte adverse produse prin interacțiunea cu alte medicamente în afară de combinația zidovudină și ribavirină ce cauzează anxietate iar tenofovirul poate potența efectul nefrotoxic al altor medicamente ce prezintă nefrotoxicitate.

Exemple de inhibitori nucleotidici de reverstranscriptază: Zidovudina, Lamivudină, Emticitabină, Abacavir, Tenofovir.

Inhibitorii nonnucleozidici de reverstranscriptază- sunt preferați în locul inhibitorilor de integrază deoarece sunt mai bine tolerați, însă cu îbunătățirea terapiei ci inhibitrii de integrază acest fapt nu mai este valabil. Se știe despre această clasă că are o rată foarte mare de a da rezistență. Etravirina și Elpivirina sunt medicamente mai noi în această clasă și rata rezistenței este mai scăzută în cazul lor, dar tot necesită asocierea de încă doua medicamente din alte clase.

Exemple de inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptază: Efavirez, Nevirapină, Etravirină, Elpivirină.

Inhibitorii de protează- combinația terapeutică de un inhibitor de protează și două inhibitoare nucleotidice de revertranscriptază este folosită încă din anii 1995 și până î prezent deoarece s-a demonstrat că are cele mai mai rate de succes în creșterea imunității și în supresia virală. La începutul folosirii lor, aceste medicamente aveau o toxicitate destu de ridicată, dar adăugarea unei doze mici subterapeutice de ritonavir preparatelor, a dus la încetinirea metabolizării inhibitorilor de protează de către ficat și deasemnea riscul de a genera rezistență este foarte mic. Această clasă este de preferat ca monoterape la pacienții ce au intoleranță la inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază, dar deocamdată nu apare în nici un ghid de tratament.

Exemple de inhibitori de protează: Atazanavir, Darunavir, Ritonavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Saquinavir.

Inhibitorii de Integrază- ca și clasă de medcamente au un randament mai bun decât inhibitorii de protează asupra supresiei virale, dar nu sunt eficiente și pe termen lung. Raltegravirul are rol în a induce supresia virală rapid, la femeia însărcinată.

O altă abordare terapeutică în infecția cu HIV ar fi terapia biologică. S-a demnostrat că administrarea de IL-2 la pacinții care sunt deja pe tratament antiretroviral duce la creșterea celulelor CD4, dar fără a ameliora tabloul clinic al pacientului. Un alt studiu a demonstrat că administrarea de IL-7 împreună cu o terapie antiretrovirală puternică duce la stimularea limfocitelor T CD4 care atacă rezervoarele latente de virus. Un studiu făcut pe pacienții cu primoinfecție HIV la care s-a admisistrat peg- interferon-α și terapie antiretrovirală a dus la creșterea răspunsului imun și la scăderea rezervoarelor de virus.

În concluzie putem deduce că speranța de viață la pacienții infectați cu virusul HIV este în mare parte ca la cei ce nu sunt infectați cu acest virus datorită terapiei antiretrovirale foarte bine puse la punct. Deasemenea succesul terapeutic depinde în mare parte de aderența pacienților la tratament și de continuitatea lui, deoarece neaderența la tratament și întreruperile frecvente pot duce la instalarea rezistenței.

Pe clase de medicamente, inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptază dau urmatoarele reacții adverse: anemie, dureri abdominale, greață, vărsături, , eritem și prurit, cefalee, insomnie, depresie, vertij, neuropatie, febră, fatigabilitate, scădere ponderală. De departe cele mai frecvente fiind simptomele digestive și fatigabilitatea. Deasemenea lamivudina și zidovudina au ca efect advers principal anemia.

Inhibitorii non-nucleotidici de reverstranscriptază au ca reacții adverse depresie, insomnie, cefalee, eritem cutanat, greață, vărsături, anxietate, febră. Aici cele mai frecvente sunt depresia, anxietatea si eritemul cutanat.

Inhibitorii de protează au ca reacșii adverse principale greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, creșterea nivelului seric de bilirubină, eritem cutanat, cefalee, depresie, modificări de ritm cardiac, fatigabilitate, dureri articulare, modificări ale gustului. Cele mai frecvente aici sunt tot manifestările digestive, urmate de cefalee si fatigabilitate.

Inhibitorii fuziunii au urmatoarele efecte adverse: redoare, prurit, insomnie, depresie, diaree, greață, varsături, slăbiciune musculară, durere musculară, pierderea apetitului, scădere ponderală, simptomatologie pseudogripală. Aici cele mai frecvente masifestări sunt pruritul, depresia, scăderea ponderala și slăbiciunea musculară.

Inhibitorii de receptor CCR5 au următoarele efecte adverse: tuse, dureri abdominale, fatigabilitate, vertij. Cea mai frecventă manifestare este însă tusea.

Inhibitorii de integrază au următoarele efecte adverse: cefalee, insomnie, vertij, fatigabilitate, greață, diaree. Cea mai frecventă manifestare fiind cefaleea.

Profilaxia în infecția cu virusul HIV

Profilaxia în infecția cu virusul HIV este de trei feluri: primară, secundară și terțiară.

Profilaxia primară se referă la toate măsurile adoptate pentru a preveni infectarea.

Rezervolul de infecție natural al virusul este omul iar receptivitatea la infecție este încă crescută, deci singurele măsuri ce pot fi adoptate sunt cele privind căile de transmitere a virusului. Pentru a preveni transmiterea prin intermediul sângelui, tot sângele recoltat în vederea transfuziei trebuie verificat, se recomandă ca pacientul să primească sânge de la un singur donator. Privind transiterea parenterală se recomandă folosirea de materiale de unică folosință, iar materialele de uz repetat trebuie riguros sterilizate prin autoclavare sau deinfectante potente, în orașele cu procentaj mare de consumatori de droguri intravenos se recomandă eliberarea de seringi gratis. Educația în școli și licee este deasemenea foarte importantă.

Transmiterea pe cale sexuală a virusului reprezintă încă o cale foarte frecventă de răspândire a virusului de aceea se recomandă educația sexuală în școli și licee, evitarea partenerilor sexuali întâmplători și multiplii, folosirea metodelor contraceptive de barieră, controlul periodic al persoanelor la risc.

Transmiterea verticală a virusului poate fi scăzută prin controlul riguros al viitoarei mame, în caz de infecție începerea tratamentului antiretroviral și postpartum evitarea alăptării la sân.

Profilaxia secundară se referă la evitarea complicațiilor date de infecția virală. De aceea se recomandă începerea terapiei antiretrovirale cât mai precoce, evitarea zonelor unde riscul de a contracta o infecție este crescut, vaccinarea impotriva agenților patogeni. Nu se recomandă vaccinarea BCG pacienților infectați.

Profilaxia terțiară face referire la tratarea tuturor complicațiilor apărute pe parcursul bolii și împiedicarea recidivelor acestora.

INFECȚIA CU VIRUSUL HIV ȘI TUBERCULOZA

Creșterea numărului de pacienți infectați cu virusul HIV a dus inclusiv la creșterea incidenței tuberculozei deoarece coinfecția HIV-tuberculoză este una frecvent întâlnită. Un pacient infectat cu virusul HIV poate ajunge să dezvolte tuberculoză activă fie prin reactivare endogenă fie prin suprainfecție exogenă. S-a demonstrat deasemenea că tubercloza este cea mai frecventă cauză de deces la pacienții infectați cu HIV.

Infecția cu virusul HIV duce la o scădere a imunitații ceea ce favorizează reactivarea tuberculozei sau pregătește un teren favorabil contractării ei. La pacienții infectați cu HIV este afectată și intradermoreacția la tuberculină. Tuberculoza poate apărea oricând în cursul infecției HIV, dar șansele sunt mai mici la pacienții care urmează un tratament antiretroviral și mai mare la pacienții cu imunitatea scăzută. De aceea toți pacienții cu tuberculoză ar trebui încurajați să se testeze și pentr HIV.

La pacienții cu infecșie HIV și tuberculoză există o șansă de 10% anual pentru ca infecția tuberculoasă să se reactiveze. De aceea este foarte important să diagnosticăm pacienții cu tuberculoză latentă și să împiedicam reactivarea ei. Cea mai bună metodă de detecție a tuberculozei rămâne intradermoreacția; însă sensibilitatea acesteia scade odată cu scăderea numărului de limfocite. Pentru a evita rezultatele fals negative putem doza interferonul-gama, ce este eliberat de catre limfocite în infecția cu Mycobacterium tuberculosis.

Tratamentul pacienților cu tuberculoză latentă coinfectași cu HIV reduce foarte mult conversia tuberculozei la forma activă. La pacienții cu comportamente la risc la care aderența la tratament este scăzută, se recomandă ținerea lor sub observație în timpul efectuării tratamentului. Regimurile de tratament recomandate sunt aceleași ca la pacienții seronegativi: 9HIN 7/7 sau 9HIN 3/7 sub observație.

În cadrul infecței HIV tabloul clinic al tuberculozei poate fi modificat, cel mai frecvent apar manifestări extrapulmonare. Pot apărea diseminări ganglionare, pleurezii, pericartită tuberculoasă, meningită tuberculoasă. Și manifestările radiologice pot fi modificate, astfel localizarea tuberculozei la nivelul lobilor superori pulmonari este mai scăzută, frecvente fiind adenopatiile hilare și pleurezia.

Combinația dintre terapia antiretrovirală și medicația antituberculoasă a dus la imbunătățirea progosticului pacienților, scăderea mortalității ajungând la 80%. Trebuie avut grijă deoarece între inhibitorii de proteaze, inhibitorii nonnucelozidici de reverstranscriptază și rifampicină există interacțiuni majore ce afectează enzimele citocromului P450. Între inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptază și medicamnete antituberculoase nu s-au decelat interacțiuni. Singurul medicament antituberculos care dă reacții adverse cu terapa antiretrovirală este rifampicina.

În timpul administrării medicaței antituberculoase pot apărea reacții de reconstrucție imună datorită tratamentului antiretroviral eficient. Aceste reacții pot include creșterea în dimensiuni a ganglionilor limfatici, hepatosplenomegalie, exacerbarea iflamației. Acest sindrom a apărut la 2 până la 40 de zile după administrarea terapiei antiretrovirale. Aceste manifestări sunt datorate în special creșterii accelerate a limfocitelor T CD4 și a scăderii încarcaturii virale. Dacă se observă apariția acestui sindrom indicația este de a opri terapia aniretrovirală.

Ca tratament de primă intenție la pacienții coinfectați HIV-TB, se recomandă începerea tratamentului antituberculos. Data precisă la care poate fi început tratamentul antiretroviral nu este cunoscută încă. Chiar dacă întârzierea terapiei antiretrovirale poate duce la creșterea mortalității, simptomele date de sindromul de recostrucție imună sunt destul de severe și duc oricum la încetarea terapiei antiretrovirale.

În cazul tuberculozei multidrog rezistente și a coinfecței cu HIV, mortalitatea în rândul pacienților este încă ridicată, de aceea se recomandă utilizarea tratamentului antiretroviral în paralel cu medicația antituberculoasă pentru a îmbunătății evoluția pacienților. Deasemnea se recomandă efectuarea antibiogramei înainte de a se instituii medicația antituberculoasă. Deoarece pacienții infectați cu HIV și ce au și tuberculoză multidrogrezistentă, sunt predispuși la infecția cu Pneumocystis carinii, profilaxia trebuie facută cu cotrimoxazol.

Tratamentul tuberculozei multidrog rezistentă la pacienții cu HIV este similar cu cel la pacienții fără HIV.

Momentul implementării terapiei antiretrovirale se poate decide și în funcție de numărul limfocitelor T CD4. Daca numărul acestora este mai mic de 200celule/mm3, terapia antiretrovirală recomandată la două săptămâni de la inițierea terapiei antituberculoase.

Dacă numărul limfocitelor T CD4 este între 200-350celule/mm3, terapia antiretrovirală trebuie inițiată la 8 săptămâni după mediacația antituberculoasă. Dacă numărul lifocitelor T CD4 este mai mare de 450celule/mm3, pacientul se evaluează lunar pentru a se vedea cand este momentul optim de inițiere a terapiei antiretrovirale.

Tratamentul la acești pacienți trebuie administrat zilnic pentru prevenirea noilor rezistențe medicamentoase.