Vesa C osmin Mihai Popa Amorin Remus [631304]

Vesa C osmin Mihai Popa Amorin Remus

DIABETUL ZAHARAT – ASPECTE
TEORETICE

ORADEA 2019

2

ISBN 978 -973-0-28946 -6
autor: asist.univ.dr. Vesa Cosmin Mihai1
colaborator științific: prof.univ.dr.Popa Amorin Remus2
1. Facultatea de Medicină și Farmacie Oradea, Departamentul Preclinic
2. Facultatea de Medicină și Farmacie din Oradea, Departamentul de Discipline Clinice

3
STRUCTURA GENERALĂ

I. Diabetul zaharat – date generale ……………… ………………… ……….. …..4

II. Complicațiile cronice și afecțiuni frecvent asociate cu diabetul
zaharat …………………… ………………………………………………………….. …..23

III. Riscul cardiovascular la pacientul diabetic ………… ……………… …..43

IV. Managementul clinic al Diabetului zaharat ………… …………….. …..55

V.Bibliografie ……………… ………………. ………………….. ………………….. ..61

4
I. DIABETUL ZAHARAT – DATE GENERALE

1.1. Diabetul zaharat –definiție, clasificare, diagnostic
Diabetul zaharat (Dz) este reprezentat de anumite boli în care
principala caracteristică o reprezintă alterarea metabolismului glucidic
caracterizată prin hiperglicemie cronică, dar în care și cele lalte
metabolisme, lipidic și proteic, sunt alterate (1). Mecanismele
patologice cele mai importante care stau la baza apariției Dz sunt
scăderea secreției de insulină și/sau creșterea rezistenței la acțiunea
insulinei la nivelul țesuturilor țintă, țesutul adipos, muscular și hepatic
(2), aceste mecanisme au impact profund asupra homeostaziei
mediului intern dacă ținem seama de complexitatea și
heterogenicitatea acțiunilor fiziologice ale insulinei.
Particularitatea acestei afecțiuni este apariția în curs ul
evoluției sale a numeroase complicații acute și cronice caracterizate de
o morbiditate și o mortalitate semnificativă, ce influențează
semnificativ calitatea vieții individului.
Complicațiile pe termen lung ale Dz se împart în două mari
grupe: complic ații microvasculare și complicații macrovasculare.
Complicațiile microvasculare sunt reprezentate de: retinopatia
diabetică, neuropatia diabetică și nefropatia diabetică, termenul de
actualitate fiind boala renală diabetică, iar complicațiile
macrovascular e sunt reprezentate de: boala coronariană, boala

5
cerebrovasculară și arteriopatia periferică. Studiile arată că
complicațiile microvasculare apar ca o consecință a hiperglicemiei
care generează un stres oxidativ crescut la nivelul endoteliului
capilarelor de la nivelul retinei, glomerulilor renali și nervilor
periferici (3), iar complicațiile macrovasculare apar ca o consecință a
aterosclerozei accelerate din Dz determinată de hiperglicemie și
factorii de risc cardiovascular (RCV) prezenți la pacientul diab etic
cum ar fi obezitatea, valorile crescute ale tensiunii arteriale (TA),
modificarea parametrilor lipidici, fumatul, istoricul familial de boli
cardiovasculare (BCV), sedentarismul (4).
Dz are complicații acute care astăzi nu mai reprezintă o
importantă cauză de morbiditate și mortalitate, cele mai frecvente
dintre acestea fiind: cetoacidoza diabetică și hipoglicemiile.
Cetoacidoza diabetică, o complicație severă, apare ca urmare a unui
deficit de insulină însoțit de creșterea hormonilor de contrareglare ,
catecolamine, glucagon, cortizol, hormon de creștere, cu
glicogenonoliză, lipoliză și apariția de corpi cetonici care duc la
acidoză metabolică (5).
Conform ADA, Dz se clasifică în 4 mari categorii: Dz de tip
1, Dz de tip 2, formele specifice de Dz (def ecte genetice ale celulelor
β pancreatice, defecte genetice ale acțiunii insulinei, boli ale
pancreasului exocrin, endocrinopatii, diabetul indus medicamentos) și
Dz gestațional (1). Cele mai frecvente tipuri sunt Dz de tip 1 și Dz de
tip 2.

6
Dz de tip 1 r eprezintă un procent mic din totalitatea cazurilor
de Dz, aproximativ 5 -10%, iar la copii și adolescenți acest tip de Dz
reprezintă 80 -90% din totalul numărului de cazuri (2). Acesta apare ca
o consecință a distrugerii autoimune a celulelor insulare β -pancreatice
producătoare de insulină, ceea ce duce la un deficit absolut de insulină
(6,7). Până nu demult Dz de tip 1 era considerat o afecțiune cu
debutul la vârsta copilăriei și adolescenței, astăzi însă vârsta nu mai
constituie un impediment în punerea dia gnosticului, cunoscându -se
faptul că boala poate debuta la adult. Boala debutează de obicei brusc
prin simptome asociate hiperglicemiei, poliurie, polidipsie, polifagie,
însoțite de astenie marcată și scădere ponderală (8). Singurul tratament
eficient în Dz de tip 1 este tratamentul cu insulină, fără de care
supraviețuirea este imposibilă.
Dz de tip 2 reprezintă 80 -90% din totalul cazurilor de diabet.
Acesta se caracterizează prin heterogenitate în sensul că la unii
predomină rezistență la insulină iar la alț ii predomină incapacitatea
celulelor β -pancreatice de a produce insulină. Boala apare mai
frecvent la persoanele obeze, la care predomină rezistența la acțiunea
insulinei, ceea ce duce la un necesar crescut de insulină pentru
transportul glucozei în țesutu rile periferice, cu epuizarea celulelor β –
pancreatice (9).
Diagnosticul precoce al Dz este deosebit de important. Este
cunoscut faptul că aproape jumătate din cazurile existente în populație
sunt nediagnosticate și că depistarea precoce a Dz se asociază c u un

7
risc redus de morbiditate cardiovasculară (10). Mai mult se pare că,
detecția precoce a Dz este mai importantă decât terapia intensivă a
hiperglicemiei și factorilor de risc (11).
Cunoașterea factorilor de risc pentru apariția Dz este
importantă de oarece indică populația țintă la care este necesară
efectuarea screening -ului pentru diagnosticul precoce. Factorii de risc
pentru apariția aceste afecțiuni identificați de -a lungul timpului sunt
următorii: obezitatea, istoricul familial de Dz, sedentarism ul,
hipertensiunea arterială (HTA), dislipidemia, vârsta, sexul, fumatul,
consumul de alcool (12). Screening -ul Dz este recomandat la
următoarele categorii (1) la care riscul de apariție al bolii este crescut:
persoane cu istoric de Dz în familie, indivizi i cu activitate fizică
redusă, persoane cu exces ponderal, persoane cu intoleranță la glucoză
sau alterarea glicemiei a -jeun deja diagnosticate, pacienți cu HTA
(TA≥140/90 mmHg), pacienți cu HDL scăzut (≤35ml/dl) sau
trigliceride crescute (≥250mg/dl), anum ite rase (ex. Africani –
Americani, Hispanici -Americani, Nativi Americani, Asiatici –
Americani), femeile cu istoric de Dz gestațional sau care au născut
unui copil cu greutate peste 4.5 kg, femei cu ovar polichistic.
International Diabetes Federation (IDF) re comandă efectuarea
screening -ului pentru Dz la următoarele categorii: persoanele cu vârste
peste 45 de ani, obezii, cu circumferința abdominală (CA) crescută,
HTA și istoric familial de Dz. IDF recomandă ca și test screening
glicemia a -jeun (GAJ). În cazul în care testul screening este pozitiv,

8
este recomandată efectuarea unui test diagnsotic, iar daca testul
screening este negativ acesta să fie repetat anual.
Diagnosticul Dz se realizează pe baza valorilor hemoglobinei
glicozilate (HbA1c) sau a valorilor glicemiei plasmatice. Astfel
criteriile de diagnostic ale Dz sunt oricare dintre următoarele: HbA1c
≥ 6.5%, glicemie a -jeun(GAJ) ≥ 126mg/dl, glicemie la 2 ore după
testul de toleranță la glucoză orală (TTGO) ≥ 200mg/dl sau prezența
simptomelor specifice ș i glicemie în orice moment al zilei ≥
200mg/dl. Dacă simptomele specifice hiperglicemiei lipsesc, primele
3 criterii trebuie confirmate prin repetarea testului. Prediabetul
reprezintă o stare metabolică caracterizată de modificări ale glicemiei
apărute din cauza unei desensibilizări ale celulelor țintă la acțiunea
insulinei, care progresează cu mare probabilitate spre instalarea Dz.
Importanța diagnosticării prediabetului constă în posibilitatea
modificării stilului de viață prin creșterea activității fizic e și o
alimentație sănătoasă și în unele cazuri chiar a inițierii tratamentului
cu metformin pentru a diminua riscul de progresie spre Dz.
Prediabetul include persoanele cu glicemie bazală modificată (GBM)
și scăderea toleranței la glucoză (SGT). GBM este diagnosticată pe
baza GAJ cu valori între 100 si 125 mg/dl. STG este diagnosticată pe
baza unei glicemii la 2 ore după TTGO cu valori între 144 și 199
mg/dl. ADA include în categoria de prediabet persoanele cu valori ale
HbA1c în intervalul 5.7 -6.4%.

9
1.2. Epidemiologia Diabetului zaharat

Prevalența Dz în anul 2017 este de 424 de milioane, cu
estimarea că în anul 2045 vor fi 628 de milioane de cazuri. Datele cele
mai actuale sunt oferite de International Diabetes Federation.
Costurile pentru îngrijirea persoanelor cu Dz se ridică la aproximativ
727 de miliarde de dolari anual. Prevalența bolii în populația cu vârste
între 20 -79 de ani este de 8.8% (14).

1.2.1 Epidemiologia Diabetului zaharat de tip 1

La nivel mondial există aproximativ 20 de milioane de cazuri
de DZ de tip 1. Incidența tipului 1 este într -o continuă creștere, la
nivel mondial creșterea numărului de cazuri fiind de aproximativ 3%
pe an (153). În Europa incidența acestui tip a avut o creștere de
aproximativ 3.9% pe an, cea mai mare creșt ere de 5.4% înregistrându –
se la categoria de vârstă 0 -5 ani, urmată de o creștere de 4.3% la
categoria de vârstă 5 -9 ani, cea mai mică creștere de 2.9%
înregistrându -se la categoria de vârstă 10 -14 ani (154). În fiecare în la
nivel mondial sunt diagnostic ați cu Dz de tip 1 aproximativ 132.000
de copii și tineri cu vârsta sub 20 de ani și există aproximativ
1.100.000 de persoane cu Dz de tip 1 în categoria de vârstă sub 20 de
ani (14). Dz de tip 1 se caracterizează printr -o incidență care variază
semnificat iv în funcție de regiunea geografică, astfel în Finalnda Dz

10
de tip 1 are o incidență de aproximativ 60/100.000 de persoane pe an
iar în China incidența acestuia este de 0.1/100.000 de persoane pe an
(155). În România incidența Dz de tip 1 în anul 2015 a fo st de
11/100.000 de persoane, în creștere față de anul 1996 când incidența a
fost de 4.7/100.000 de persoane, creșterea fiind de 5.1% pe an (156).

1.2.2 Epidemiologia Diabetului zaharat de tip 2
În țările cu dezvoltare economică ridicată se estimează că
aproximativ 87% până 91% din totalul de cazuri de Dz sunt de tip 2, 7
până la 12% sunt de tip 1 și 1 pînă la 3% sunt alte tipuri de Dz (14). În
populația activă cu vârste cuprinse între 20 și 64 de ani există 325 de
milioane de cazuri de Dz. Prevalența Dz este ușor mai scăzută în
rândul femeilor decât în rândul bărbaților, cu aproximativ 8.4%.
Există mai multe cazuri în mediul urban decât în cel rural, în mediul
urban sunt aproximativ 279 de milioane de pacienți cu Dz iar în
mediul rural sunt aproximativ 145 de milioane de cazuri. Prevalența
Dz diferă cel mai mult în funcție de regiunea geografică. Astfel în
America de Nord prevalența Dz este de aproximativ 11.0%, în
Orientul Mijlociu de 10.8%, în Europa de 6.8%, în Africa de 4.4%. Se
estimează că există a proximativ 240 de milioane de cazuri de Dz
nediagnosticate. În anul 2017 se estimează că aproximativ 4 milioane
de oameni din grupa de vârstă 20 -79 de ani au decedat din cauza
complicațiilor Dz, reprezentând aproximativ 10% din cauzele de
mortalitate a ace stei populații (14).

11
Prevalența Dz a înregistrat cea mai mare creștere în țările în
curs de dezvoltare. Prevalența Dz de tip 2 în India a crescut de 10 ori
în perioada 1971 -2000 de la 1.2% în anul 1971 la 12.1% în anul 2000
(158). Prevalența Dz continuă să crească însă și în țările dezvoltate, în
Statele Unite ale Americii prevalența Dz în perioada 1988 -1994 a fost
de 9.8% crescând la 12.4% în perioada 2011 -2012.
Obezitatea reprezintă principala cauză a epidemiei de Dz de
tip 2. Aproximativ 90% din pacienții cu Dz sunt supra ponderali sau
obezi. La femeile cu un IMC ≥35kg/m2 riscul de Dz a fost de 93 de ori
mai mare decât la cele cu un IMC<22 kg/m2. Majoritatea studiilor
evidențiază că la momentul diagnosticului Dz peste 60% din pacienți
sunt hipertensivi și peste 50% sunt obe zi (15).
În România în anul 2011 prevalența Dz a fost de 4.21%, pe
baza datelor din registrele de Dz (16). Dz a fost mai frecvent prezent
la femei, 52.43%, decât la bărbați, 47.57% (16). Incidența Dz în
România în anul 2011 a fost de 358.63/100.000 de pe rsoane (16). Cu
toate acestea studiul PREDATORR efectuat în anii 2013 și 2014, a
demonstrat că prevalența Dz în România este de 11.6% (17).
Diferențele sunt date cel mai probabil de design -ul studiului
PREDATORR, un studiu epidemiologic, de tip screening p e un
eșantion reprezentativ pentru populația României, și demonstrează că
datele din registre subestimează prevalența Dz. Deasemenea în studiul
PREDATORR este evaluată prevalența Dz în categoria de vârstă 20 –
79 de ani. În Studiul PREDATORR prevalența Dz a fost mai crescută

12
la bărbați, 13%, decât la femei, 9.3% (17). Prevalența Dz în România
este cea mai mare la categoria de vârstă 60 -79 de ani unde prevalența
este de 21.9%. La categoria de vârstă 20 -39 de ani prevalența Dz a
fost de 3% iar la categoria de vârstă 40 -59 de ani prevalența Dz a fost
de 13.4% (17). Prevalența obezității în populația generală fost de
31.4%, iar prevalența sindromului metabolic (SMet) a fost de 38.44%.
La diabetici prevalența HTA a fost de 87.8% (17).

1.3. Fiziopatologia Diabetul ui zaharat de tip 2
Principalele mecanisme fiziopatologice despre care se
cunoaște că sunt implicate în apariția și progresia Dz de tip 2 sunt
rezistența la acțiunea insulinei respectiv disfuncția β -celulară cu
alterarea secreției de insulină. Insulinorez istența (IR) specifică
pacienților cu Dz de tip 2 este generată de supraponderabilitate și
obezitate (20). Obezitatea, în special cea de tip abdominal, se
asociază cu toleranță alterată la glucoză, HTA, dislipidemie, toți acest
factori fiind componente al e SMet (20). Așadar putem afirma că în
cazul Dz asocierea fiziopatologică o reprezintă obezitatea care
generează IR, care la rândul ei generează alterarea toleranței la
glucoză la nivel celular, cu creșterea valorilor glicemice.
IR se manifestă în speci al la nivelul organelor și țesuturilor
active metabolic, mușchii scheletici, ficatul și țestutul adipos (21). La
nivelul mușchiului scheletic IR are ca și efect reducerea capacității
celulelor musculare de a prelua glucoza și scăderea sintezei de

13
glicogen la nivelul acestor celule. La nivel hepatic IR duce la
gluconeogeneză excesivă, și stimularea sintezei în exces a acizilor
grași liberi (AGL) (22). La nivelul țesutului adipos IR se manifestă
prin alterarea transportului glucozei în adipocite și prin alte rarea
inhibării lipolizei, mai specific a lipazei hormon cu creșterea
concentrației de acizi grași liberi (23).
Există mai multe teorii privind modul în care obezitatea
generează IR/scăderea secreției la insulină și Dz. Una dintre cele mai
cunoscute este teoria lipotoxicității. Țesutul adipos în exces determină
sinteza crescută de AGL care este asociată cu IR. AGL prezenți în
exces sunt captați de țesutul muscular și țesutul hepatic, unde sunt
transformați în trigliceride sau generează prin metabolizare pr oduși
toxici cum ar fi diacilglicerolul (DAG). DAG prezent într -o cantitate
crescută activează protein -kinaza C (PKC) și alte kinaze, acestea
interferând cu calea de semnalizare a insulinei scăzând fosforiliarea
tirozinei la nivelul substratului receptorul ui pentru insulină 1 sau 2
(IRS -1, IRS -2) (24).
O altă ipoteză este aceea a inflamației. Adipocitele secretă
citokine pro -inflamatoare cum ar fi TNF -α sau MCP -1 (25).
Cantitățile crescute ale proteinei MCP -1 determină infiltrarea cu
macrofage a țesutului adipos, care astfel secretă cantități importante de
mediatori cu efect pro -inflmator, atât MCP -1 cât și TNF -α, IL -1β (26).
Aceste citokine accentuează lipozia și determină creșterea rezistenței
la insulină. TNF -α determină fosorilarea serină/threonină a I RS-1,

14
valorile TNF -α fiind crescute la persoanele obeze față de cele
normoponderale (27). IL -1β interferă cu calea de semnalizare a
insulinei, s -a demonstrat că nivelele înalte ale IL -1β scad expresia
proteică a trasportorului glucozei tipul 4 (GLUT4) și a IRS -1 (28).
Obezitatea generează scăderea secreției de insulină de către
celulele β -pancreatice prin creșterea stresului oxidativ. Nivelul crescut
de AGL generează prin metabolizarea acestora un nivel crescut de
specii reactive de oxigen (ROS), deasem enea hiperglicemia
determinată de rezistența la insulină accentuează stresul oxidativ, cu
apoptoza accelerată a celulelor β -pancreatice, astfel celulele β –
pancreatice nu mai pot secreta suficientă insulină pentru a face față
excesului de glucoză (29).
Un alt mecanism de apariție a disfuncției celulelor β –
pancreactice îl reprezintă stresul reticulului endoplasmatic.
Glucotoxicitatea și lipotoxicitatea perturbă funcția reticulului
endoplasmatic la nivelul celulelor β -pancreatice, generând un răspuns
din part ea acestuia caracterizat de plicaturarea crescută a reticulului
endoplasmatic, scăderea sintezei proteice și un transport crescut al
produșilor toxici spre exterior. Dacă aceste mecanisme nu reușesc să
refacă homeostazia reticulului endoplsamatic se produc e apoptoaza
celulelor β -pancreatice (30).

15
1.4. Factori de risc ai apariției Diabetului zaharat
Cei mai cunoscuți factori de risc pentru apariția Dz de tip 2
sunt stilul de viață occidental și sedentarismul (31), responsabili de
apariția obezității. Co nsecința obezității este intoleranța la glucoză,
disfuncția β -celulară și în final Dz de tip 2.
Factorii de risc ai apariției Dz se împart în factori de risc
modificabili și factori de risc nemodificabili. Factorii de risc
nemodificabili sunt reprezentaț ie de: rasă, moștenirea genetică, vârstă
și sex. Factorii de risc modificabili sunt reprezentați de: obezitate,
sedentarism, aportul cantitativ și calitativ de lipide, aportul cantitativ
și calitativ de carbohidrați, tipul de dietă, micronutrienții, consum ul de
alcool, cafea, ceai, băuturi carbogazoase, fumatul, perioada dezvoltării
intrauterine, statusul socioeconomic (32).
Prevalența Dz diferă semnificativ în funcție de rasă, astfel în
populația africană prevalența Dz este de 4.4%, în populația europeană
este de 6.8%, în cea din orientul mijlociu este de 10.8%, în populația
din Pacificul de Vest este de 8.6%. Deși cu siguranță factorii de mediu
intervin în aceste date există cu siguranță caracteristici etnice care duc
la aceste diferențe.
Factor ii genetici intervin în dezvoltarea Dz de tip 2, este
cunoscut faptul că există familii în care aproape fiecare membru are
Dz de tip 2. O perosană care are unul dintre părinți cu Dz de tip 2 are
riscul de a dezvolta Dz de tip 2 pe parcursul vieții de 40%, respectiv
de 70% dacă ambii părinți au Dz de tip 2. Riscul de a dezvolta Dz de

16
tip 2 este de 70% dacă unul dintre frați este afectat în cazul gemenilor
monozigoți, iar la cei dizigoți riscul este de 20 -30% (33).
Riscul de a dezvolta Dz de tip 2 crește cu vârsta, în țările
dezvoltate prevalența cea mai mare a Dz este la populația cu vârste
între 70 și 79 de ani (34).
Sexul reprezintă un factor de risc pentru apariția Dz,
prevalența Dz de tip 2 fiind ușor mai crescută în cazul bărbaților decât
al femeilor (35).
Obezitatea reprezintă cel mai important factor de risc
modificabil pentru Dz de tip 2. Se estimează că 64 -74% din numărul
total de cazuri de Dz din Statele Unite ale Americii ar fi prevenite
dacă IMC ar fi menținut în limite normale. Impactul obezit ății este cel
mai bine evidențiat de Nurses' Health Study care demonstrează că în
cazul femeilor riscul de Dz de tip 2 crește de 8 ori în cazul unui IMC
între 25.0 -29.9kg/m2, de 20 de ori în cazul unui IMC între 30 –
34.9kg/m2 respectiv de 39 de ori în cazu l unui un IMC între 35 –
39.9kg/m2 (36). De asemenea dispoziția abdominală a țesutului
abdominal crește riscul de Dz. În cazul femeilor și bărbaților cu CA
crescută (≥102cm la bărbați, ≥88 cm la femei), riscul de Dz de tip 2
crește de 4.5, respectiv de 3.8 o ri. Prevalența factorilor de RCV
prezenți la orice grup de IMC a scăzut în ultimii 40 de ani în Statele
Unite ale Americii, cu excepția Dz (37). Deoarece obezitatea are un
impact atât de mare asupra dezvoltării Dz de tip 2, mai mare decât
orice alt factor de risc, scăderea în greutate apare ca o măsură logică în

17
prevenirea apariției Dz la pacienții cu exces ponderal. Datele din
literatură demonstrează că persoanele obeze și cele supraponderale
care scad în greutate au un risc mai scăzut de a apariție a Dz de tip 2
cu cu 16% pentru fiecare kilogram pierdut (38).
Obezitatea este asociată nu doar cu riscul de a dezvolta Dz,
aceasta crește riscul de dezvoltare a HTA și dislipidemiei aterogene
(35). Deasemenea obezitatea este asociată cu SMet (40). SMet
reprezintă o asociere între mai mulți factori, obezitate abdomina lă,
HTA, toleranță scăzută la glucoză, dislipidemie, care cresc riscul de
BCV și Dz de tip 2. Aproximativ 60% din pacienții obezi au SMet
(40). Acești factori, Dz, SMet, HTA, dislipidemia, generați de
prezența obezității cresc RCV și sunt responsabili de complicațiile
macrovasculare prezente la pacientul diabeic (40).
Sedentarismul este un factor de risc asociat cu un risc crescut
pentru dezvoltarea Dz de tip 2 și BCV, astfel s -a demonstrat că
persoanele sedentare au un IMC crescut, TA crescută, rezisten ță la
insulină și dislipidemie comparativ cu persoanele active (41). La
pacienții diabetici, atât pentru îmbunătățirea controlului glicemic cât
și pentru reducerea riscului de a dezvolta boala ADA recomandă cel
puțin 150 de minute de exercițiu fizic de in tensitate moderată (42).
Alimentația influențează riscul de Dz.
Consumul de lipide atât cantitativ cât și calitativ influențează
metabolismul glucozei. Consumul crescut de lipide generează mai
multe mecanisme patologice care cresc riscul de Dz: sensib ilitatea

18
receptorilor la acțiunea insulinei este redusă, apare o acumulare
crescută de trigliceride la nivel muscular, transportul intracelular al
glucozei este diminuat, reducerea sinteziei de glicogen din glucoză
(43). Tipul lipidelor consumate este impo rtant nu doar cantitatea
acestora. S -a demonstrat că consumul crescut de acizi grași saturați
(AGS) este asociat cu un risc crescut de Dz, pe când consumul crescut
de acizi grași polinesaturați (AGPNS) reduce riscul de Dz (44).
Înlocuirea AGS cu acizi graș i mononestaurați (AGMNS) crește
sensibiliatea la insulină. Deasemenea, substituirea consumului de
AGS cu AGPNS se asociază cu un risc scăzut de Dz. Acizii grași de
tip trans (AGT) cresc riscul de Dz. Majoritatea studiilor arată că
pentru reducerea riscului de dezvoltare a Dz se recomandă un consum
crescut de AGPNS și AGMNS (44).
Carbohidrații consumați în exces se asociază cu un risc
crescut de Dz, mai ales cei rafinați (45). Consumul de carbohidrați cu
indice glicemic crescut crește riscul de Dz, iar cons umul crescut de
carbohidrați din cereale, acei carbohidrați cu absorbție lentă, scade
riscul de Dz (46). Persoanele cu o alimentație în care predomină
alimentele cu indice glicemie ridicat au avut un risc de Dz de 1.37 de
ori mai mare decât persoanele car e aveau o alimentație cu conținut
bogat în alimente cu indice glicemic scăzut (47).
Consumul crescut de fructe și legume scade riscul de apariție
a Dz, acestea având un conținut bogat de fibre, un conținut bogat de
antioxidanți care cresc sensibilitatea la insulină, au calorii reduse

19
comparativ cu alimentele procesate, un indice glicemic mai scăzut
(57).

Tabel nr.1. Factori de risc ai apariției Dz
Factori
nemodificabili Factori modificabili
Rasă Obezitate
Moștenirea
genetică Sedentarism
Vârsta Consumul crescut de lipide – cantitativ
Sexul masculin Consumul crescut de acizi grași saturați
Consumul crescut de carbohidrați cu indice
glicemice crescut
Consumul de carne roșie procesată
Consumul de lactat cu conținut crescut de
grăsimi
Fumatul
Statusul socio -econocmic scăzut
Stresul psiho -social

Băuturile carbogazoase consumate în exces cresc riscul de Dz,
prin conținututul lor crescut în zahăr dar și prin aditivii care intră în
componența acestora, persoanele care consumă băuturi carbogazoase
cel puțin 1 dată pe zi au un risc de Dz cu 83% mai mare decât cele
care consumă mai puțin de 1 băutura carbogazoasă pe lună (48).

20
Consumul de alcool în cantități moderate scade riscul de Dz
de tip 2 (49).
Comportamentul alimentar, ad ică totalitatea acelor alegeri ale
individului privind componentele dietei influențează riscul de a
dezvolta Dz. Dacă mai sus am văzut că o alimentație bogată în lipide
saturate de origine animală și bogată în carbohidrați rafinați crește
riscul de Dz, e i mportant de menționat că există combinații între
difertite categorii alimentare care sunt asociate cu un risc scăzut de
boală. Dieta Mediteraneană, caracterizată printr -un aport crescut de
fructe, nuci, pește și fructe de mare, cereale integrale, scade r iscul de
Dz de tip 2 (RR= 0.87) și dieta DASH, caracterizată printr -un aport
crescut de fructe, cereale bogate în fibre, lactate cu conținut redus de
grăsimi, legume, carne cu conținut redus de grăsimi saturate, scade
riscul de Dz de tip 2 (RR=0.81) (50). Dieta considerată sănătoasă
conținând o cantitate mare de vegetale, fructe și cereale integrale
poate reduce riscul de Dz cu 14%, dieta considerată nesănătoasă
conținând carne roșie procesată, lactate cu conținut ridicat de grăsimi
și zaharuri rafinate cre ște riscul de Dz cu 30% (51).
Statusulul socio -economic scăzut crește riscul de Dz (31).
Indivizii cu status socio -economic ridicat, atât din punct de vedere
financiar cât și educațional, se pare că fac alegeri mai sănătoase decât
cei cu venituri mici s au cu un grad de școlarizare redus, au o dietă mai
bogată în fructe și legume, fac exerciții fizice mai des, consumă mai

21
rar alimente procesate, și apelează mai des la serviciile de sănătate
(52).
Nivelul stresului se corelează deasemenea cu Dz (53). În
timpul perioadelor stresante eliberarea de cortizol este crescută, acesta
fiind un hormon hipergliceminat, și deasemenea probabilitatea de a
efectua exercițiu fizic în timpul acestor perioade este redusă (53).
Fumatul crește riscul riscul de a dezvolta D z, deasemenea
fumatul agrevează complicațiile microvasculare și macrovasculare ale
Dz agravând insulinorezeistența, generând specii reactive de oxigen,
accentuând inflamația și dislipidemia (54). Consumul de cafea este
asociat cu un risc redus de Dz probab il prin conținutul crescut de
antioxidanți, scăderea riscului de a dezvolta Dz fiind direct
proporțională cu creșterea cantității de cafea consumată (55).
Timpul petrecut în fața televizorului are un impact
semnificativ asupra riscului de a dezvolta Dz, s-a demonstrat că pe
termen lung fiecare oră petrecută în față televizorului crește riscul de a
dezvolta Dz cu 3.4% (56).
Poluarea atmosferică având un nivel foarte ridicat în țările
dezvoltate crește riscul de a dezvolta Dz (59).
Studiile privind influența modificării stilului de viață asupra
riscului de a dezvolta Dz au demonstrat că programele intensive de
modificare a stilului de viață reduc extrem de mult riscul de Dz. Astfel
în Finalnda s -a efectuat un studiu pe 522 de persoan e cu toleranță
alterată la glucoză. Persoanele au fost împărțite în 2 grupuri, un grup

22
intensiv care a primit recomandări privind dieta și efortul fizic și un
grup de control. La grupul intensiv scăderea în greutate după 1 an a
fost de 4.2kg comparativ cu grupul de control unde a fost doar de
0.8kg. În grupul intensiv 11% din persoane au dezvoltat Dz iar în
grupul de control 23% de persoane au dezvoltat Dz. Prin modificarea
stilului de viață riscul de Dz s -a redus cu 58% (57).

23
II. COMPLICAȚIILE CRONICE ȘI AFECȚIUNI FRECVENT
ASOCIATE CU DIABETUL ZAHARAT

2.1. Complicații microvasculare

Retinopatia diabetică este una dintre complicații majore ale
Dz fiind prima cauză de orbire în populația activă din țările dezvoltate
(60). La pacienții diabetici prevalența retinopatiei diabetice este de
34.6%, iar prevalența retinopatiei diabetice prolif erative este de 7%
(60). Factorii cei mai importanți care determină apariția retinopatiei
diabetice sunt severitatea hiperglicemiei și HTA (61). Dintre
mecanismele responsabile pentru apariția retinopatiei diabetice cele
mai cunoscut sunt metabolizarea pri n intermediul aldoreductazei a
glucozei în sorbitol, substanță cu efect osmotic crescut, care se pare că
e responsabilă de complicațiile microangiopatice din Dz, un alt
mecanism este glicarea proteinelor din capilarele retiniene prin
expunerea la valori gl icemice crescute, aceasta fiind asociată cu
scăderea rezistenței capilare și formarea de microanevrisme. Alte
mecanisme identificate în literatura de specialite sunt acela al stresului
oxidativ generat de hiperglicemie, iar un altul este acela al producție i
crescute de factor de creștere vascular endotelial cauzată de hipoxie
(61).
Anual pacienții cu Dz trebuie să fie supuși unui screening
pentru detectarea prezenței retinopatiei diabetice (62). Există cinci

24
stadii de evoluție ale retinopatiei diabetice: stadiul 1, fără prezența
detectabilă a retinopatiei diabetice, stadiul 2, forma neproliferativă,
stadiul 3, examenul fundului de ochi evidențiază prezența de
microanervisme, hemoragii intraretiniene, vene dilatate, stadiul 4,
examenul fundului de ochi ara tă prezența de microanevrisme în toate
cele 4 cadrane, stadiul 5, prezența neovascularizației retinei (63).
Prevalența acestei complicații este mai crescută la pacienții cu
Dz de tip 1 decât la cei cu Dz de tip 2 (64). După o perioadă de 20 de
ani de la diagnostic, pacienții cu Dz de tip 1 au aproape toți retinopatie
diabetică, iar pacienții cu Dz de tip 2 au retinopatie într -un procent de
aproximativ 60% (64). Factorul determinat al apariției retinopatiei
diabetice este hiperglicemia dar există numeroși alți factori de risc
pentru dezvoltarea acesteia: vârsta, sexul masculin, fumatul, HTA,
nefropatia diabetică, hipercolesterolemia (64). În cazul complicațiilor
microvasculare controlul glicemic este deosebit de important, s -a
demonstrat că controlul inten siv al glicemiei reduce incidența
retinopatiei cu 76% și progresia retinopatiei de la stadiile inițiale la
cele avansate cu 54% (65).
Prezența retinopatiei diabetice se asociază cu un risc crescut
de nefropatie diabetică(66).
Tratamentul retinopatiei diabetice este reprezentat de
fotocoagularea laser, care reduce riscul de pierdere a vederii cu 50%.
La pacienții cu edem macular diabetic, pe langă fotocagulare laser,
tratamentul mai cuprinde și injectarea intravitreană de triamc inolon

25
sau mai nou, de agenți cu acțiune anti -factor de creștere vascular
endotelial, cum ar fi ranibizumab, pentru îmbunătățirea vederii există
și tratament chirurgical, vitrectomia (67).
Boala renală diabetică (BRD) se caracterizează printr -o
reducere progresivă a funcției renale asociată cu excreția crescută de
proteine pe cale renală (68). În țările occidentale BRD este prima
cauză de boală cronică renală terminală (68). Screening -ul BRD se
realizează prin determinarea raportului albumină/creatinină urinară.
Acest raport are valori <30mg albumină/g creatinină, excreția urinară
crescută de albumină este definită ca un raport albumină/creatiniană
urinară >30mg albumină/g creatinină. Pentru confirmarea
diagnosticului această determinare trebuie repetată de 2 sau 3 ori într –
un interval de 6 luni. O altă metodă de screening al BRD este
calcularea ratei de filtrare glomerulare (RFG), prin determinrarea
clearence -ului creatiniei, o valoare <60ml/min/1,73m2 fiind
considerată anormală (69). Deasemenea și aceas tă valoare trebuie
confirmată prin repetarea calculării ratei de filtrare glomerulare pe
baza clearance -ului cretininei.
În Dz de tip 1 screening -ul BRD trebuie făcut la 5 ani de la
diagnostic, iar în Dz de tip 2 screening -ul trebuie făcut din momentu l
diagnosticului (70). Trebuie subliniat că primele 2 stadii ale bolii
renale diabetice sunt greu de detectat, microalbuminuria și rata de
filtrare scăzute fiind detectabile din stadiul III al BRD (71). Prevalența
microalbuminuriei după 7.3 ani de evoluți a a Dz a fost de 12.6% la

26
pacienții cu Dz de tip 1 și 33% la pacienții cu Dz de tip 2 (71).
Pacienții cu Dz de tip 1 cu macroalbuminurie pierd aproximativ 5.7%
din RFG anual, iar cei cu microalbuminurie pierd aproximativ 1.2%
din RFG (71). În Dz de tip 2 d upă un interval de 15 ani de progresie a
bolii 38% din pacienți aveau microalbuminurie (71). ADA recomandă
ca intervenții pentru încetinirea progresiei BRD: reducerea aportului
de proteine la 0.8g/kg/zi și controlul intensiv al glicemiei, cu
observația că la pacienții cu comorbidități importante HbA1c ar trebui
să fie peste 7%. La diabeticii cu HTA, tratamentul trebuie să includă
un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei sau un blocant al
receptorilor de angiotensină (69).
Riscul de BCV la paci enții cu BRD este foarte mare, s -a
constatat că majoritatea pacienții nu ajung în stadiul de boală renală
terminală din cauza că decedează din cauză cardiovasculară. Riscul de
mortalitate cardiovasculară, crește o dată cu progresia BRD, în special
la valor i ale RFG<60ml/min/1,73m2, astfel riscul crește de 13.51 de
ori de la valori ale RFG cuprinse între 45 -59ml/min/1,73m2, la valori
ale RFG cuprinse între 15 -29ml/min/1,73m2 (72).
Microalbuminuria și prezența BCV par a fi legate printr -un
mecanism fiziopat ologic comun. Asocierea dintre cele două este pusă
pe baza prezenței disfuncției endoteliale, aceasta putând lua mai multe
forme (alterarea reglării hemostazei și fibrinolizei, activitate
vasomotorie alterată, permeabilitate crescută la macromolecule,
creșterea capcitatății de aderare a leucocitelor, proliferarea celulelor

27
musculare netede) (73). Factorii de RCV tradiționali prezenția la
pacienții cu BRD cum ar fi HTA sau dislipidemia se pare că nu pot
explica pe deplin riscul cardiovascular. Au fost propuș i o serie de
factori de risc netradiționali cum ar fi: inflamația cronică,
hiperaldosteronismul, metabolismul anormal al oxidului nitric și
disfuncția endotelială (72).
Microalbuminemia se asociază cu ateroscleroza subclinică,
evidențiată prin velocitate a undei de puls gleznă -braț sau prin raportul
intimă/medie. Microalbuminuria este asociată deasemnea cu alterarea
vasodilatației endotelial -dependentă, mediată de flux și cu creșterea
stiffness -ului arterial (74).
Neuropatiile diabetice reprezintă compli cații frecvente ale Dz,
dintre care cele mai intens studiate sunt polineuropatia diabetică
simetrică distală și neuropatiile autonome, în special neuropatia
autonomă cardiovasculară (75).
Polineuropatia diabetică reprezintă peste 75% din totalul
neuropat iilor diabetice care cuprind și neuropatia diabetică autonomă,
mononeuropatia, neuropatiile plexului radicular. Prevalența
polineuropatiei diabetice este mai crescută în Dz tip 1 decât în cel de
tip 2. Tratamentul intensiv al hiperglicemiei în Dz de tip 1 reduce
incidența polineuropatiei diabetice cu aproximativ 60 -70%, pe când în
DZ de tip 2 aceleași obiective glicemie reduc incidența neuropatiei cu
doar 5 -7%. Afecțiunea are o patogenie complexă în care sunt
implicate mecanisme patogenetice prezente și în celelelate complicații

28
microvasculare dar și macrovasculare cum ar fi: stresul oxidativ,
disfuncția mitocondrială, metabolizarea anormală a glucozei,
inflamația(76). Unul dintre cele mai utilizate tratamente în
polineuropatia diabetică care combate efecte le negative ale stresului
oxidativ este acidul alfa -lipoic iar pentru tratamentul durerii specifice
polineuropatiei diabetice se utilizeaeză antidepresivele tricilice
(amitriptilinia) sau anticonvulsviantele (gabapentin) (76).
Neuropatia autonomă cardiac ă se definește ca deteriorarea
fibrelor nervoase care inervează inima și vasele de sânge (77).
Manifestările clinice ale neuropatiei autonome cardiace
includ: tahicardia de repaus, intoleranța la efort, hipotensiune
orotostatică, ischemie silențioasă, ca rdiomiopatie diabetică, nefropatie
diabetică, moarte subită, boala cerebovasculară (78).

2.2. Complicațiile macrovasculare
În Statele Unite ale Americii peste 70% din spitalizările la
pacienții diabetici sunt pentru complicații cardiovasculare (79).
Complicațiile macrovasculare ale DZ sunt reprezentate de boala
coronariană, boala cerebrovasculară și boala arterială periferică. La
pacienții cu Dz riscul de infarct miocardic acut (IMA) este de 2.13 ori
mai mare la bărbați și de 2.95 de ori mai mare la femei decât la
populația de sex masculin, respectiv feminin fără Dz(80). Numeroase
studii oferă rezultate discordante cu privire l a influența sexului asupra

29
prevalenței BCV unele demonstrând un risc mai mare la femei altele
la bărbați. Cu toate acestea în populația generală riscul de boală
coronariană este de două până la patru ori mare la pacienții cu Dz
decât la cei fără Dz (81). Factorii de RCV la pacienții diabet
contribuie substanțial la creșterea riscului cardiovascular, 75% până la
80% din pacienții diabetici sunt hipertensivi, 70% până la 80% au
valori crescute ale LDL -colesterolului, iar 60 până la 70% sunt obezi
(81). Mult ă vreme s -a considerat că Dz constituie un echivalent de
BCV totuși se pare că această afirmație nu este complet adevărată,
riscul de boală coronariană fiind mult mai mare la pacienții cu un
istoric de boală coronariană decât la cei cu Dz fără istoric de b oală
coronariană. La pacienții cu o durată a Dz de peste 10 ani riscul de
boală coronariană a fost într -adevăr egal cu acelora al pacienților cu
boală cardiovasculară (82). Nu doar riscul de BCV este mai crescut la
diabetici, ci și moralitatea după evenim entul acut, mortalitatea după
IMA acut este cu 40% mai mare la diabetici comparativ cu pacienții
nediabetici (84).
Dz constituie un factor de risc independent pentru accidentul
vascular cerebral (AVC). Mai mult pacienții diabetici au un anumit
pattern al AVC comparativ cu cei nediabetici, diabeticii fac mai
frecvent AVC de tip ischemic decât hemoragic, iar dintre cele
ischemice cele lacunare sunt cel mai frecvent tip (83).
Prevalența bolii arteriale periferice la pacientul diabetic este de
aproximativ 20 %. Aceasta se manifestă clinic prin claudicație

30
intermintenă la aproximativ o treime din pacienți, restul fiind
asimptomatici. Screening -ul bolii se face prin efectuarea indicelui
gleznă -braț, o valoare a acestuia <0.90 semnificând prezența bolii
arteriale periferice. Pacienții cu boală arterială periferică au un risc
crescut de ulcerație ischemică a membrelor inferioare și un risc mai
mare de 15 ori de amputație a membrelor inferioare decât pacienții
nediabetici (85).

2.3. Diabetul zaharat și ateroscler oza
Dezvoltarea aterosclerozei la pacienții diabetici urmează
aceeași pași ca și la pacienții nediabetici: injurie endotelială,
proliferarea celulelor musculare netede, dezvoltarea celulelor
spumoase și infiltrarea acestora în spațiul subendotelial, activ area
trombocitară și inflamație crescută (79). Anumiți factori afectează
endotelilul vascular, crescând permeabilitaeta acestuia pentru
particulele de LDL -colesterol, particulele de LDL -colesterol sunt
oxidate de speciile reactive de oxigen. Aceste particu le oxidate
stimulează celulele endoteliale să secrete o serie de molecule de
adeziune, factori de creștere și factori de chemotactism și un alt efect
este scăderea producției de oxid nitiric cu rol vasodiltator. Factorii de
chemotactism atrag macrofagele l a nivel subendotelial, care
fagocitează particulele de LDL transformându -se în celule spumoase.
Citokinele secretate de celulele spumoase duc la proliferarea

31
musculară și a celulelor matricei extracelulare care dau naștere unei
capsule fibroase ce se poate rupe ducând la ocluzia vasculară (79).
La pacientul diabetic disfuncția endotelială se manifestă pritr –
un dezechilibru dintre producerea de oxid nitric (NO) și speciile
reactive de oxigen(ROS) (86). Scăderea producției de NO este cauzată
de hiperglicemie . Hiperglicemia activează proteinkinaza C(PKC), care
crește activitatea NADPH oxidazei și sinteza de ROS. ROS reduc
cantitatea de NO. Deasemena hiperglicemia stimulează sinteza de
endotelină -1. Sinteza scăzută de NO și sinteza crescută de endotelină –
1 prom ovează vasoconstricția și agregarea plachetară (86). Producția
crescută de ROS de către PKC determină și activarea transcripției
genelor pro -inflamatorii care sunt responsabile de sinteza MCP -1 și a
moleculei de adeziune vasculară -1(VCAM -1). Aceste molecul e
determină migrarea macrofagelor, adeziunea de endoteliu și procesul
de diapedeză a acestora în spațiul subendotelial cu formarea de celule
spumoase(87). Creșterea glicemiei determină sinteza crescută de
tromboxan A2 pe calea ciclooxigenazei -2 cu un nive l crescut al
vasoconstricției (88). Hiperglicemia determină formarea de proteine
glicozilate la nivelul celulelor endoteliale și în spațiul subendotelial
denumite AGE sau produși de glicozilare avansată, care au o afinitate
crescută pentru RAGE, aceștia fi ind receptori ai produșilor de
glicozilare avansată prezenți într -un număr mare la nivelul
macrofagelor și limfocitelor (79). Așadar hiperglicemia la nivelul

32
vaselor de sânge determină vasoconstricție, aderearea macrofagelor,
creștererea stressului oxidati v și o stare proinflamatorie.

33
IR este un alt element important în dezvoltarea aterosclerozei la
pacientul diabetic. Unul dintre cele mai importante roluri ale insulinei
la nivel endotelial este acela de a produce NO. Insulina se leagă de
receptorul său, de termină fosforilarea IRS -1 și activarea PI3K, care
crește sinteza de NO. Astfel la pacienții obezi prin creșterea rezistenței
de insulină scade producerea de NO. La pacienții cu IR, nivelele de
insulină sangvină sunt foarte crescute. Se pare că în IR calea de
semnalizareaa insulinei este inhibată pe ramura IRS -1 pe când pe

34

Ateroscleroză
la pacientul
diabetic
Sinteza de
particule de
LDl-colesterol
mici și dense
Agregare
crescută a
trombocitelor
Sinteza
crescuta a PAI –
1
Produșii de
glicozilare
avansată
Sinteza
crescută de
tromboxan A2
Sinteza
crescută de
MCP -1 și
VCAM -1
(molecule de
adeziune)
Sinteza
crescută de
specii reactive
de oxigen la
nivel endotelail
Sinteza de
endotelină -1
Scăderea
producției de
NO la nivel
endotelial ramura SHC este activată. Astfel pe calea SHC este activată MAPK
care determină creșterea sintezei endotelinei -1 și vasoconstricție (89).

Fig.nr.1. Elemente fiziopatologice implicate în producerea
aterosclerozei la pacientul diabetic

35
IR este deasemenea cauza unui metabolism lipidic alterat
caracterizat de creșterea particulelelor mici, dense de LDL -colesterol
și scădera particulelor de HDL -colesterol (90). L ipoproteinele mici și
dense pătrund în spațiul subedotelial unde sub influența ROS se
transformă în LDL -colesterol oxidat care atrage macrofagele (91).
Insulinorezoistenața determină deasemenea și o secreție crescută a
inhibitorului activatorului plasminog enului -1 (PAI -1) ceea ce
genereză un risc crescut de tromboză, prin împiedicarea fibrinolizei
(92). Deasemenea IR determină o agregare crescută a trombocitelor
(93).

2.4. Diabetul zaharat și dislipidemiile
Dislipidemia este frecvent întalnită în Dz la 7 0 până la 80%
din pacienți (81). Dislipidemia este caracterizată de modificări atât
cantitative cât și calitative ale lipidelor serice. Anomaliile lipidelor
frecvent întâlnite în Dz sunt creșterea concentrației trigliceridelor și
scăderea concentrației de HDL -colesterol. Există însă numeroase
modificări și la nivelul particulelor de LDL -colesterol sau VLDL –
colesterol (94).
Inhibarea lipoproteinlipazei caracteristică insulinorezistenței,
la fel ca și inhibarea lipazei hepatice generează creșterea nivelulu i
sangvin al trigliceridelor. Activitatea crescută a lipazei hormon –
sensiblie generează creșterea nivelului de AGL care ajung la nivelul
ficatului. IR la nivelul ficatului generează creșterea secreției de ApoB

36
și creșterea secreției de particule VLDL bogat e în trigliceride (95).
Catabolismului chilomicronilor bogați în trigliceride este alterat de
insulinorezistenață prin scăderea activității lipoproteinlipazei
responsabilă de hidroliza chilomicronilor dar și prin creșterea apoB48,
ceea ce duce la creșterea trigliceridelor (94). În Dz de tip 2 particulele
de VLDL circulante sunt particule de dimensiuni mari de tip VLDL1
bogate în colesterol și trigliceride, fiind particule aterogenetice cu o
afinitate crescută pentru macrofage care le fagocitează și se
trans formă în celule spumoase (94).
Particulele de VLDL -colesterol bogate în trigliceride transferă
trigliceridele particulelor de LDL -colesterol și HDL -colesterol (96). În
mod normal HDL -colesterolul acceptă colesterolul de la diverse
țesuturi acesta fiind e sterificat de către lecitincolesterolaciltransferaza,
ducând la formarea de HDL bogat în colesterol. Atunci când în sânge
există nivele crescute de particule de VLDL bogat în trigliceride,
HDL -ul bogat în colesterol cedează colesterolul acestor particule d e
VLDL prin intermediul enzimei colesterolestertransferproteina, și
primește în schimb trigliceride. Îndepărtarea trigliceridelor din aceste
particule de către lipaza hepatică duce la metabolizarea rapidă a
acestor particule de HDL -colesterol, ceea ce duce la nivelele scăzute
ale HDL -colesterolului din Dz (96). Aceeași enzimă,
colesterolestertransferproteina, transferă colesterolul din particulele de
LDL -colesterol pe particulele de VLDL bogate în trigliceirde, care
donează trigliceridele particulelor de LD L-colesterol. Prin

37
metabolizarea crescută a trigliceridelor de pe aceste particule de către
lipaza hepatică, particulele de LDL bogate în trigliceride se
transformă în particule mici și dense de LDL -colesterol, care sunt
responsabile de aterogeneza din Dz (97).
Ultimele studii arată că raportul trigliceirde/HDL -colesterol
crescut se corelează cu IR în Dz tip 2 și este un predictor al RCV (98).

2.5. Diabetul zaharat și sindromul metabolic
Prezența SMet crește semnificativ riscul de a dezvolta Dz și
BCV . (40). Se estimează că riscul de a dezvolta Dz de tip 2 la o
persoană la care SMet este prezent este de 5 ori mai mare decât la o
persoană fără SMet și riscul de a dezvolta BCV este de 2 ori mai mare
(40). Studiile raportează că în Statele Unite ale Ameri cii 80% din
pacienții cu Dz de tip 2 au și SMet (99). Diferite organizații utilizează
diverse definiții ale sindromului metabolic. OMS definește SMet
printr -un criteriu obligatoriu: prezența glicemiei bazale modificate,
alterarea toleranței la glucoză sau Dz plus prezența a 2 sau mai multe
dintre următoarele componente: valori crescute ale TA (≥140/90
mmHg), hipertrigliceridemie (≥ 150 mg/dl) și/sau HDL -colesterol
scăzut (<35 mg/dl la bărbați și <40 mg/dl la femei), obezitate de tip
central (raport talie/ șold >0.9 la bărbați și >0.85 la femei) și
microalbuminurie (albuminurie≥20μg/min sau raport albumină/
creatinină urinară ≥30mg/g) (100). IDF definește SMet ca prezența
obezității centrale (circumferință abdominală ≥94cm la bărbați și

38
≥80cm la femei) plus două dintre următoarele patru componente:
glicemie bazală ≥100mg/dl,valori ale trigliceridelor ≥150mg/dl, valori
ale HDL -colesterolului <40mg/dl la bărbați și <50mg/dl la femei,
HTA (TAS>130 mmHg sau TAD >85 mmHg)(100). Dintre
componentele SMet se pare că cel mai puternic predictor al apariției
Dz este obezitatea (101). În ceea ce privește RCV în SMet, există
studii care afirmă că RCV în SMet este mai mare decât suma
riscurilor dată de fiecare componentă a SMet (102) și există studii care
contrazic această afirmație (103). IR este elementul care explică
majoritatea componentelor SMet. Obezitatea determină IR, aceasta
apare întâi la nivelul țestului adipos, apoi prin eliberarea crescută de
AGL din adipocite care sunt captați de ficat, apare IR la nivel hepat ic,
ceea ce duce la alterarea metabolismului lipidic (104). Pe lângă
asocierea frecventă cu diabetul, afecțiunile asociate cu SMet sunt
următoarele: steatohepatita non -alcoolică, boala ovariană polichistică,
sindromul de apnee în somn, hipogonadismul, boal a microvasculară
(104). Una din măsurile de prevenire a SMet este scăderea în greutate
cu cel puțin 5 -10% din greutatea corporală(104)

2.6. Diabetul zaharat și steatoza hepatică non -alcoolică
Steatoza hepatică non -alcoolică este frecvent întâlnită la
pacienții cu Dz de tip 2, prevalența steatozei hepatice non -alcoolice la
pacienții cu Dz de tip 2 fiind de aproximativ 70% (105). Obezitatea

39
determină IR care duce la acumularea de AGL în ficat cre scând
sinteza de trigliceride. Dz tip 2 favorizează progresia steatozei
hepatice prin producția crescută de glucoză la nivel hepatic, ceea ce
conferă împreună cu AGL substratul pentru sinteza trigliceridelor
(105). Steatoza hepatică reprezintă la rândul ei un factor de risc pentru
apariția Dz de tip 2, riscul fiind dublu la pacienții cu steatoză hepatică.
În general, în toate bolile hepatice, metabolismul glucozei este alterat,
IR hepatică duce la suprasolicitarea celulelor β -pancreatice.
Acumularea crescut ă de lipide la nivel hepatic și transportul deficitar
al acestora de la nivel hepatic duce la progresia steatozei hepatice non –
alcoolice înspre steatohepatită non -alcoolică prin efectul toxic pe care
acestea le generează (106). Lipidele în exces sunt degra date la nivel
mitocondrial cu creșterea de ROS oxigen la nivel hepatic și migrarea
macrofagelor și limfocitelor T la nivel hepatocitar, ceea ce generează
un răspuns inflamator local accentuat cu creșterea nivelului de
citokine proinflamtorii (106). La fel ca și în cazul diabeticilor cu
SMet, la diabeticii cu steatoză hepatică non -alcoolică scăderea în
greutate și exercițiul fizic reprezintă modalități de reducere a
conținutului hepatic în lipide și de îmbunătățire a controlului glicemic
(106).

40
2.7. Dia betul zaharat și cancerul

Dz se asociază cu un risc foarte crescut pentru anumite
cancere: hepatic, de pancreas și de endometru și cu un risc moderat
crescut pentru altele: cancerul de colorectal și de sân (107).
Dz crește de două ori riscul de cancer hepatic. Steatoza
hepatică cu o prevalență crescută la pacienții cu Dz poate progresa
către steatohepatită non -alcoolică. Steatohepatita non -alcoolică poate
progresa spre fibroză hepatică, ciroză și hepatocarcinom (10 8). Riscul
de cancer pancreatic la pacienții diabetici este de 1.5 până la 2 ori mai
mare decât în populația generală. Explicația acestei asocieri o
constituie expunerea celulelor pancreatice exocrine la nivelele înalte
de insulină, caracteristice isnulino rezistenței, și IGF -1. Insulină este
cunoscută ca un horomon cu efecte mitogenice, la fel și IGF -1 a cărui
producție este crescută în IR. IGF -1 promovează angiogeneza la nivel
pancreatic și reduce apoptoza celulelor pancreatice. Un alt rol în
cancerogenez ă se pare că îl are stresul oxidativ de la nivel pancreatic
și inflamația cronică, cu producția crescută de citokine, care
promovează angiogenezia, progresia tumorală și metastazarea (109).
Riscul de cancer de colon în Dz este ușor mai crescut compartiv cu
populația generală (110). La fel ca și în cazul cancerului pancreatic,
insulina și IFG -1 stimulează activitatea mitotică a celulelor din
mucoasa colonică (110). Obezitatea, frecvent întânită la pacienții cu
Dz, determină IR, stres oxidativ crescut, inflam ație cronică și alterarea

41
metabolismului hormonilor steroizi, factori care cresc riscul de cancer
de colon (110). Riscul de cancer endometrial este aproape dublu la
femeile cu Dz de tip 2, la cele cu activitate fizică redusă riscul este de
9 ori mai mare ( 111). Deasemenea Dz de tip 2 crește riscul de cancer
la sân, cel mai mare risc apărând la femeile obeze, aflate în perioada
de postmenopuază (112). Obezitatea, caracteristică Dz de tip 2, este
asociată cu creșterea nivelelor endogene de estrogen care stim ulează
proliferarea celulară la nivelul endometrului și al sânului (112).
Deasemena Dz se asociază cu risc crescut de cancer gastric (113).
Prezența Dz pare a fi asociată cu un risc redus de cancer de prostată
(114).

2.8. Diabetul zaharat și afecțiunile psihiatrice
Dz crește riscul de declin cognitiv și de demență, atât
vasculară cât și demența Alzheimer (115). Un posibil mecanism ce
explică această asociere este disfuncția endotelială indusă de diabet ce
determină afectarea arterelor cerebrale (115). Ro lul pe care
insulinorezoistența îl joacă la nivel cerebral a fost până acum ignorant,
sistemul nervos central fiind considerat insensibil la acțiunea insulinei.
Au fost însă descoperiți receptori pentru insulină la nivelul cortexului
și al hipocampusului. Receptorii pentru insulină localizați la nivelul
hipocampusului și al cortexului temporal se pare că joacă un rol în
procesele cognitive și în memorie (115). Riscul de boală Alzheimer la
un grup de pacienți diabetici urmăriți timp de 9 ani a fost cu 65% ma i

42
mare față de pacienții nediabetici (116). Nivelul crescut de insulină la
nivel cerebral se pare că are un efect negativ, explicația fiind aceea că
insulina și amilodul sunt degradate de aceeași enzimă, denumită
enzima de degradare a insulinei, astfel c ă insulina intră în competiție
cu amiloidul pe calea de degradare, ceea ce duce la acumularea
intracelulară a amiloidului beta (116). Un alt aspect al declinului
cognitiv la pacienții diabetici este acela al hipoglicemiilor repetate,
fiind dovedit faptul c ă acestea sunt o cauză de declin cognitiv
permanent (116). Hiperglicemia reprezintă un factor de risc pentru
declinul cognitiv, aceasta fiind responsabilă de un stress oxidativ
crescut la nivel cerebral dar și de un dezechilibru osmotic la nivelul
barierei hematoencefalice cu alterarea acesteia și pătrunderea unor
cantități crecute de substanțe toxice la nivel cerebral (117). Agregarea
crescută a proteinelor este un alt mecanism propus, depozite de
amiloid fiind prezente și în pancreasul pacienților diabet ici (117). Se
pare că la pacienții diabetici de vârstă mijlocie, fără demență, există la
nivelul hipocampului o atrofie cerebrală importantă (118)

43
CAPITOLUL III. RISCUL CARDIOVASCULAR LA
PACIENTUL DIABETIC

3.1. Factori de risc cardiovascular la paci entul diabetic și
managementul acestora
Dz reprezintă în sine un factor de RCV important, majoritatea
deceselor la pacienții cu Dz fiind de cauză cardiovasculară (119).
Dacă luăm în considerare faptul că foarte frecvent Dz i se asociază
obezitatea, HTA s au dislipidemia RCV crește și mai mult.
Există mai multe clasificări ale factorilor de RCV la pacienții
diabetici. Una dintre acestea deosebește două categorii factorul
glicemic și factorii non -glicemici: HTA, dislipidemia, obezitatea,
fumatul, inflamația cronică, microalbuminuria. O altă clasif icare
împarte factorii de risc în tradiționali și non -tradiționali. Factorii de
RCV tradiționali sunt: vârsta înaintată, sexul masculin, HTA, Dz,
dislipidemia, fumatul, sedentarismul, istoricul familial de BCV.
Factorii de RCV non -tradiționali la pacienții cu Dz sunt foarte
numeroși, permanent fiind identificați noi factori de risc însă impactul
acestora asupra RCV deși s -a dovedit că există, este dificil de apreciat
cu exactitate, dintre aceștia câteva exemple reprezintă: IR, disfuncția
endotelială (prin v asoconstricție exagerată și vasodilatație redusă),
inflamația (nivele crescute ale proteinei C -reactive, creșterea

44
leucocitelor), microalbuminuria, grosimea intimă -medie, scorul de
calciu coronarian (120).
Hiperglicemia reprezintă un factor de RCV, al căr ui control
este foarte intens dezbătut. Studiul UKPDS a demonstrat o reducere
cu 16% a complicațiilor cardiovasculare, reducerea nefiind
semnificativă statistic, la pacienții cu control glicemic intensiv, cu
HbA1c cu o valoare medie <7%, față de pacienții cu valoari medii ale
HbA1c de 7.9% (121). Studiul ACCORD a demonstrat o reducere
statistic nesemificativă a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu
control intensiv al hiperglicemiei, însă frecvența hipoglicemiilor și
creșterea în greutate de peste 10kg a fost semnificativ mai crescută în
grupul cu tratament intensiv. Studiul a fost întrerupt deoarece la
pacienții cu tratament intensiv al hiperglicemiei mortalitatea de orice
cauză a fost semnificativ mai crescută (122). Studiul ADVANCE a
comparat pa cienții cu tratament intensiv al hiperglicemiei cu cei cu
tratament standard după un interval de 5 ani de la inițierea terapiei.
Media HbA1c la cei cu tratament intensiv a fost de 6.5%, iar la cei cu
tratament standard a fost de 7.3%. Pacienții cu tratamen t intensiv au
avut o incidență mai scăzută a complicațiilor microvasculare decât cei
cu tratment standard, în special a nefropatiei, dar controlul optim al
glicemei nu a influențat complicațiile macrovasculare ale Dz (123).
Aceste rezultate susțin faptul c ă la pacientul diabetic hiperglicemia nu
este singura responsabilă de RCV crescut, valorile TA crescute,
dislipidemia și cu siguranță factorii de risc non -tradiționali au fiecare

45
un impact asupra RCV, astfel că prin influențarea unui singur factor
de risc nu se obține o reducere a RCV.
Alte studii au demonstrat că tratmentul intensiv al
hiperglicemiei determină scăderea RCV dacă acesta este început
precoce, la pacienții fără alți factori de RCV. Studiul DCCT a
demonstrat o scădere cu 47% a riscului pentr u orice BCV și cu 57% a
riscului de IMA, AVC sau deces de cauză cardiovasculară (124).
Particularitatea studiului a constat în faptul că inițierea tratamentului
intensiv s -a făcut la pacienți tineri, cu Dz de tip 1, fără antecedente
cardiovasculare. Un alt studiu efectuat pe pacienți nou -diagnosticați
cu Dz de tip 2 la care s -a aplicat un tratament intensiv a demonstrat o
reducere a riscului de IMA de 15% la pacienții tratați cu sulfoniluree
sau insulină și o reducere cu 33% a riscului de IMA la pacienții tratați
cu metformin (125). Aceste date au dus la concluzia că în Dz
tratmentul intensiv al hiperglicemiei este eficient în reducerea RCV la
acei pacienți fără complicații cardiovasculare și cu puțini factori de
RCV (121). În ceea ce privește controlul gl icemic ADA recomandă o
valoare țină a HbA1c <7% (69). Studiile ADVANCE și ACCORD au
arătat că tratamentul intensiv al hiperglicemiei nu oferă beneficii
cardiovasculare la pacienții cu antecedente cardiovasculare și o
vechime importantă a Dz, însă studiile cele mai recente demonstrează
că există antidiabetice orale noi care reduc semnificativ RCV la
pacienții cu antecedente cardiovasculare. Astfel pentru reducerea RCV
mai important decât obiectivul glicemic se pare că este alegerea

46
antidiabeticelor orale. Ac estea se adaugă de obicei la monoterapia cu
metformin. Studiul EMPA -REG a arătat eficiența empaglifozinei, un
inhibitor de SGLT -2, în reducerea RCV la diabeticii cu antecedente
cardiovasculare, riscul de mortalitate cardiovasculară fiind redus cu
38% (126) . Studiul CANVAS a deomonstrat că utilizarea
canaglifozinei reduce RCV la pacienții cu istoric de BCV (127).
Deasemenea și liraglutida, un analog GLP -1, s-a dovedit eficientă în
reducerea RCV la pacienții cu o durata lungă a Dz (128). Metforminul
are efect e cardioprotective dovedite reducând riscul de mortalitate
cardiovasculară cu 33% (125). Metforminul îmbunătățeste parametrii
lipidici, determină o ușoară scădere în greutate sau împiedică creșterea
în greutate, reduce valorile TAS și reduce stresul oxidat iv și inflamația
cronică (129). ADA recomandă la pacienții cu terapie cu metformin și
modificarea stilului de viață, care au antecedente cardiovasculare,
adăugarea unui antidiabetic oral despre care există dovezi puternice că
oferă protecție cardiovascular ă (130).
HTA reprezintă unul dintre cei mai importanți factori de RCV
la pacienții diabetici. HTA este prezentă la 77% până la 87% din
pacienții diabetici (131). ADA recomandă pentru TA o valoare țintă
<140/90mmHg (130), valorile țintă mai mici, <130/80 mmHg sau
<120/80mmHg, sunt recomandate la pacienții cu RCV înalt (130).
Într-un studiu de tip metaanliză s -a demonstrat că reducerea TAS sub
140mmHg scade semnificativ RCV, dar reducerea valorilor tensionale
sub 130mmHg nu oferă beneficii suplimentare. Toa te clasele de

47
antihipertnsive s -au dovedit eficiente în reducerea RCV atât la
pacienții cu diabet cât și la cei fără diabet, dar la pacienții diabetici
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanții
receptorilor de angiotensină au avut un ef ect mai puternic decât la
pacienții diabetici (132).
Recomandările ADA pentru pacienții diabetici cu valori ale
TA sistolice >120mmHg și TA diastolice >80mmHg sunt de
modificare a stilului de viață. Modificarea stilului de viață reduce
valorile TA la pa cienții diabetici, având în același timp beneficii și
asupra controlului glicemic (133). Recomandările privitoare la stilul
de viață pentru a reduce valorile TA sunt: un aport de sodiu redus, sub
2.3g pe zi, includerea în dietă a 8 -10 porții de fructe și l egume pe zi,
consumul a 2 -3 porții de produse lactate cu conținut redus de grăsime
pe zi, oprirea fumatului și creșterea activității fizice (134). La
diabeticii cu valori ale TA <160/100mmHg se alege un
antihipertensiv aparținând următoarelor clase: IECA, BRA, diuretic
tiazidic -like, blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice (134).
La acestă medicație se adaugă bineînțeles modificarea stilului de viață.
La pacienții diabetici în cazul prezenței bolii cronice de rinichi prima
alegere pentru protecț ia renală o constituie un IECA sau un BRA
(130). Asocierea dintre IECA și BRA este contraindicată din cauza
riscului de hiperpotasemie sau de insuficiență renală acută. Cealaltă
categorie o constituie pacienții diabetici cu valori ale TA
≥160/100mmHg. La a cest pacienți ADA recomandă terapia duală cu

48
antihipertensive aparținând claselor de antihipertensive menționate la
monoterapie, cu observația că la pacienții cu boală cronică de rinichi
unul dintre antihipertensive trebuie să fie un IECA sau un BRA. La
ambele categorii dacă pacienții nu ating valorile țintă ale
TA<140/90mmHg, se va adăuga un antihipertensiv de clasă diferită
aparținând celor 4 clase: IECA, BRA, blocanți de calciu, diuretic.
Dacă valorile TA nu ajung în țintele terapeutice utilizând un diur etic,
un blocant de calciu și un IECA sau un ARB, pasul următor îl
reprezintă adăugarea unui mineralocorticoid (130).
Un alt factor de RCV la pacienții diabetici îl reprezintă
dislipidemia. Reducerea LDL -colesterolului la pacienții diabetici
poate reduce RCV cu 20% până la 50%. La pacienții diabetici LDL –
colesterolul este reperezentat mai ales de particule de LDL -colesterol
mici și dense, care traversează cu ușurință peretele arterial, unde se
transformă în LDL oxidat sub efectul speciilor reactive de oxi gen
(136). Utilizarea statinelor determină scăderea LDL -colesterolului și
scăderea RCV la pacientul diabetic. În prevenția primară a
evenimentelor cardiovasculare, s -a dovedit că utilizarea unei statine
chiar și în doză mică a redus riscul de evenimente ca rdiovasculare cu
37% (137). Importanța reducerii LDL -colesterolului este demonstrată
de scăderea RCV în același timp cu scăderea LDL -colesterolului,
astfel s -a demonstrat că cu fiecare mmol/L de reducere a LDL –
colestrolului, RCV scade cu 21% (138). ADA rec omandă la pacienții
diabetici fără antecedente cardiovasculare, administrarea unei statine

49
în doză medie, iar pentru cei cu antecedente cardiovasculare
administrarea unei statine în doză mare. Țintele terapeutice la pacienții
fără antcedente cardiovascular e sunt LDL<100mg/dl, iar la cei cu
antecedente vasculare <70mg/dl (130). Creșterea trigliceridelor și
scăderea HDL -colesterolului reprezintă elemente a căror contribuție la
evenimentele cardiovasculare a început să fie studiată mai recent. Se
pare că hiper trigliceridemia determină creșterea nivelului de particule
de VLDL1 bogate în trigliceride, cu potențial aterogen (94). Fibrații
sunt eficienți în reducerea nivelelor trigliceridelor și creșterea
nivelelor de HDL -colesterol, reducând și RCV. Studiul ACCORD –
LIPID a demonstrat reducerea RCV cu 7% la pacienții diabetici la
care s -a adăugat un fibrat la tratamentul cu simvastatină față de
pacienții tratați doar cu simvastatină, însă reducerea RCV nu a fost
semnificativă statistic (139). În Studiul FIELD pacienț ii diabetici
cărora li s -au administrat fibrați au avut o creștere a HDL –
colesterolului cu 5% și o scădere a trigliceridelor cu 37%, riscul de
IMA non -fatal fiind redus cu 24%, iar riscul de mortalitate
cardiovasculară a fost redus nesemnificativ (140). An aliza ulterioară
asupra pacienților incluși în studiul FIELD, prin analiza beneficiului
fibraților la pacienții cu valori ale trigliceridelor ≥204mg/dl și valori
ale HDL -colesterolului <40mg/dl la bărbați și <50mg/dl la femei a
demonstrat o reducere a RCV cu 27%, reducerea fiind semificativă
(141). Nivelul crescut al trigliceridelor și nivelul scăzut de HDL –
colesterol reprezintă o asociere frecvent întâlnită în Dz. Raportul

50
trigliceride/ HDL -colesterol s -a dovedit a fi un predictor al RCV, un
raport > 4 se mnificând un risc extrem de mare de evenimente
cardiovasculare (142). Deasemenea raportul trigliceride/HDL –
colesterol se corelează cu tipul de LDL -colesterol, un raport crescut
fiind asociat cu tipul B de LDL colesterol, adică acel tip caracterizat
de part icule de LDL mici și dense, intens aterogenice (143).
Dz determină activarea și agregarea trombocitară crescută,
ceea ce reprezintă un factor de RCV. Utilizarea aspirinei în prevenția
primară a BCV la pacientul diabetic rămâne controversată, aceasta
fiind indicată doar în prevenția secundară (144). Doza de aspirină
recomandată la pacientul diabetic este de 75 -162mg/zi (130). La
pacienții cu istoric recent de eveniment coronarian acut se recomandă
dubla terapie antiagregantă cu aspirină și clopidogrel timp de 1 an.

3.2. Predicția riscului cardiovascular la pacientul diabetic
Predicția RCV este importantă la pacienții cu Dz pentru
identificarea pacienților cu risc înalt și alegerea strategiei terapetice.
Dz reprezintă un factor de RCV, considerat de unii autori un
echivalent de BCV, iar la pacientul diabetic prezența altor fact ori de
RCV variază de la un pacient la altul binînțeles ducând la diferite
categorii de RCV. Fiecare factor de RCV, prezent la pacientul
diabetic, cum ar fi HTA, dislipidemia, influențează RCV de unde a
aprărut și necesitatea aplicării scorurilor care să o fere date cât mai
apropiate de realitate privind RCV prin combinarea impactului pe care

51
îl are fiecare factor. Pentru predicția RCV la pacientul diabetic există
mai multe scoruri de risc unele dintre fiind specifice pentru pacienții
cu diabet deoarece iau în considerare parametrii glicemici altele fiind
utilizate în populația generală neluând în considerare parametrii
glicemici.
Scorurile de risc Framingham și SCORE sunt unele dintre
cele mai utilizate scoruri pentru predicția RCV în populația generală.
În cadrul acestor scoruri Dz reprezintă doar un factor de RCV, durata
Dz și nivelul controlului glicemic nu sunt luate în considerare. Scorul
Framingham prezice RCV la 10 ani și cuprinde următoarele varibile:
sexul, vârsta, colesterolul total și HDL -colest erolului, TAS,
tratamentul pentru tensiune, statutul de fumător și prezența Dz (141).
Un scor sub 10% este considerat mic, un scor între 10% -20% este
considerat intermediar, un scor peste 20% este considerat înalt. Scorul
SCORE are ca și variabile sexul pa cientului, vârsta, valorile TAS,
valoarea colesterolului și statusul de fumător (146). Un scor peste
10% este considerat foarte înalt, un scor între 5% și 10% înalt, un scor
între 1% și 5% moderat, iar un scor sub 1% este considerat mic.
Motorul de risc UKPDS prezice RCV la pacientul diabetic
ținând cont de valorile HbA1c, de durata Dz și de ceilalți factori de
RCV. Numeroase studii au comparat scorurile de RCV în ceea ce
privește acuratețea de predicție a riscului. Rezultatele sunt de cele mai
multe ori contradictorii. Anumite studii indică că atât scorul UKPDS
cât și Framingham identifică cu acuratețe pacienții cu RCV înalt, dar

52
ambele scoruri supraestimează riscul (147). Comparând RCV prezis
de motorul de risc UKPDS, scorul Framingham, și JALS -ACC,
motorul de risc UKPDS a avut cea mai mare acuratețe în predicția
RCV (148). Alte studii oferă rezultate contrarii, scorul Framingham și
scorul UKPDS suprestimând RCV. Cu toate acestea ambele au avut
capacitatea de a identifica pacienții cu RCV înalt (149). D atele din
metaanalize evidențiază că scorurile de RCV diabet -specifice, cum ar
fi UKPDS sau ADVANCE, par să aibă un ușor avantaj în fața
scorurilor concepute pentru populația generală (150).
Aprecierea RCV la pacientul diabetic este deosebit de
important ă, pentru identificarea pacienților aflați în categoria de risc
înalt și moderat și pentru inițierea tratamentului multifactorial al
hiperglicemiei și al altor factorilor de risc cum ar fi HTA sau
dislipidemia. La pacienții nou -diagnosticați, prin calcula rea RCV prin
motorul de risc UKPDS, categoria de pacienți cu risc înalt a avut cel
mai mare beneficiu de reducere a RCV, aceaștia fiind pacienții cărora
li s-au prescris cele mai multe medicamente cu efect cardioprotectiv,
cel mai mic beneficiu înregistrân du-se la pacienții aflați în categoria
de risc mic. (151). Aceste date demonstrează importanța scorurilor în
luarea deciziilor terapeutice la pacienții nou -diagnosticați cu Dz. Cu
toate acestea există și un risc acela ca la pacienții cu RCV mic
tratamentu lui multifactorial să îi fie acordată o atenție redusă.
Diferite studii au indentificat categorii de risc pacienți
diabetici cu RCV mic și înalt. Categoriile de pacienți cu RCV înalt au

53
fost reprezentate de pacienții în vârstă, de sex masculin, fumători i și
cei cu status socioeconomic scăzut (151).
Anumite studii au determinat RCV la pacienții nou –
diagnosticați cu Dz prin motorul de risc UKPDS. Determinarea RCV
la pacienții diabetici a avut un impact asupra deciziei terapeutice. Într –
un studiu efectuat pe pacienți nou -diagnosticați cu Dz, utilizând o
valoare de 20% pentru a defini RCV înalt, 20.9% din pacienți s -au
încadrat în această categorie prin calcularea scorului Framingham și
21.7% s -au încadrat în această categorie prin utilizarea motorului de
risc UKPDS (152). Tratamentul cu statine la pacienții cu vârsta peste
45 de ani s -a dovedit a fi cost eficient în reducerea RCV la pacienții
nou-diagnosticați. Se pare că în cazul pacienților nou -diagnosticați
controlul glicemic intensiv reduce semnificativ RCV. Astfel riscul de
mortalitate prin IMA a fost cu 15% la mic la pacienții cu tratament cu
sulfoniluree sau insulină față de cei la care s -a recomandat doar
modificarea stilului de viață și cu 39% mai mic la pacienții tratați cu
metformin față de cei la care s -a recomandat doar modificarea stilului
de viață (125).
Așadar evaluarea RCV la pacientul diabetic este importantă
mai ales la în momentul diagnosticului, acesta fiind se pare momentul
în care intervenția terapeutică are cele mai mari șanse de a red uce
RCV pe termen lung, dovedindu -se în numeroase studii că după
debutul complicațiilor cardiovasculare controlul glicemic strict nu mai
are un impact semnificativ în prevenția primară ci doar controlul

54
factorilor de risc. Pacientul diabetic nou -diagnostic at, fără complicații
cardiovasculare, beneficiază maxim de pe urma intervenției terapetice
multifactoriale.

55
CAPITOLUL IV. MANAGEMENTUL CLINIC AL
DIABETULUI ZAHARAT

Tratamentul Dz de tip 2 are ca scop nu doar obținerea și
menținerea unui bun control glicemic ci și controlul optim al
dislipidemiei și HTA ce reprezintă factori de RCV care cresc
semnificativ morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară a pacienților
diabetici.

Obiectivul glicemic și managementul hiperglicemiei
În ceea ce privește obiectivul glicemic recomandările
ghidurilor ADA 2017 și ADA 2018 sunt de atingere al unui nivel al al
HbA1c<7%. Recomandarea atât a ghidului elaborat în anul 2017 cât și
a celui elaborat în anul 2018 este de a repeta valorile HbA1c de cel
puțin două ori pe an la pacienții care ating obiectivul glicemic, iar la
pacienții care nu ating obiectivul glicemic sau la care se modifică
terapia valoarea HbA1c trebuie repetată la 3 luni. La pacientul
diagnosticat cu Dz valoarea țintă a GAJ trebuie să fie între 80 –
130mg/dl, iar valoarea GPP trebuie să fie mai mică de 180mg/dl.
Tratamentul inițial al hiperglicemiei se recomandă a se face
cu metformin pe lângă modificarea stilului de viaț ă. Terapia cu
metformin se începe în absența contraindicațiilor la metformin și dacă
nivelul HbA1c este <9%. La pacienții cu HbA1c mai mare de 9% este

56
recomandată de la început terapia duală iar în cazul unui nivel al
HbA1c≥10% se recomandă terapia cu ins ulină.
Modificarea stilului de viață include dieta și creșterea
exercițiului fizic. La pacientul diabetic se recomandă consumul de
cereale integrale, legume, fructe, produse lactate cu conținut redus de
grăsime, carne slabă, semințe și nuci. În cazul pac ientului obez pentru
îmbunătățirea controlului glicemic și al celorlați factori de risc este
recomandată o scădere ponderală de minimum 5% din greutatea
corporală. Sunt necesare 150 de minute de efort fizic de intensitate
moderată spre mare pe săptămână. E ste recomandată renunțarea la
fumat și oferirea unui suport psihosocial pacientului diabetic.
Dacă la 3 luni de la inițierea tratamentului cu metformin și
modificarea stilului de viață pacienții nu ating obiectivele teraputice se
recomandă adăugarea unui al doilea antidiabetic oral. Studiile au
demonstrat că orice antidiabetic oral de clasă diferită adăugat
tratamentului inițial reduce nivelul HbA1c cu aproximativ 1% (159).
Diferența semnificativă între ghidul ADA 2017 și ADA 2018 o
constiutuie alegerea celui de -al doilea agent hipoglicemiant în cazul în
care pacientul are boală aterosclerotică. În cazul în care pacientul nu
are boală aterosclerotică metforminului i se poate alătura un agent
hiopoglicemiant din următoarea clasă: sulfonilureice, inhibitor i de
DPP-4, agoniși de GLP -1, tiazolidindione sau insulină bazală. La
pacienții cu boală aterosclerotică ghidul ADA 2018 recomandă
alegerea unui al doilea medicament care oferă protecție

57
cardiovasculară. Clasele de antidiabetice orale care oferă protecție
cardiovasculară sunt inhibitorii de SGLT -2 și agoniștii de GLP -1. În
cazul în care pacientul nu atinge obiectivul glicemic după 3 luni se
recomandă adăugarea unui antidiabetic aparținând unei alte clase
terapeutice decât cele pe care pacientul le utilizeaz ă deja. Dacă în
continuare după 3 luni pacientul nu atinge obiectivul glicemic se
recomandă inițierea terapiei injectabile combinate.
Metforminul rămâne un antidiabetic extrem de important în
terapia Dz de tip 2 pentru că are multiple avantaje. Metformin ul este
un antidiabetic oral care oferă protecție cardiovasculară, comparând
după 10 ani efectul tratamentului cu sulfoniluree sau insulină
comparativ cu efectul tratamentului cu metformin, în grupul cu
sulfoniuluree sau insulină reducerea riscului de IMA a fost de 15% iar
în grupul cu metformin reducerea riscului de IMA a fost de 33%
(125). Rezultatele au fost confirmate și de alte studii care au
demonstrat că la pacienții suspuși unei intervenții angiografice pentru
stenoze coronariene care urmau tratamen t cu metformin riscul IMA a
fost cu 69% mai redus decât la cei care urmau tratament cu insulină
(160). Metforminul nu determină creștere în greutate sau determină
chiar o ușoară scădere în greutate (161), inhibă efectul pro -inflamator
(162), reduce stresul oxidativ (163), ameliorează difuncția endotelială
(163), îmbunătățește parametrii lipidici prin reducerea trigliceridelor și
LDL -colesterolului (164), reduce valorile TA (165).

58
Ghidul ADA 2018 precizează că dintre inhibitorii de SGLT -2
canaglifozina și empaglifozina reduc semnificativ RCV iar dintre
agoniștii de GLP -1 liraglutida reduce RCV. Asociația Americană a
Endocrinologilor recomandă ca primă opțiune în inițerea terapiei
duale agoniștii de GLP -1 aceștia fiind urmați de inhibitorii de SGLT -2
și inhibitorii de DPP -4 (166).

Obiective privind ceilalți factori de risc cardiovascular și
managementul acestora
Ghidul ADA 2017 și ADA 2018 recomandă valori țintă ale
TA<140/90mmHg l a majoritatea pacienților cu Dz și valori țintă de
130/80mmHg la pacienții cu RCV înalt. Asociația Americană a
Endocrinologilor recomandă valori țintă ale TA <130/80mmHg(166).
Datele din studiul ACCORD BP au demonstrat că reducerea TAS la
valori <120mmHg n u oferă niciun beneficiu față de reducerea acesteia
la valori <140mmHg(167). Se pot folosi mai multe clase de
antihipertensive însă sunt de preferat inhibitorii enzimei de conversie
angiotensieni și blocanții receptorilor de angiotensină deoarece reduc
progresia bolii cronice de rinichi (168).
Ghidul ADA 2017 și ADA 2018 recomandă în ceea ce
privește obiectivul lipidic stratificarea riscului, pacienții având risc
înalt dacă au boală aterosclerotică documentată respectiv risc
intermediar dacă nu au boală aterosclerotică. La cei cu risc înalt se
recomandă statine în doză mare iar la cei cu risc intermediar statină în

59
doză moderată, obiectivul lipidic este o valoare a LDL -colesterolului
<70mg/dl la cei cu risc înalt și de <100mg/dl la cei cu risc
intermediar . Ghidul ADA 2018 recomandă ca la pacienții cu boală
aterosclerotică care nu ating obiectivul lipidic cu doza maximă de
statină tolerată să se adauge un alt medicament care reduce LDL –
colesterolul cum ar fi ezetimibul sau un inhibitor PCSK9.
Tratamentul c u asipirină este recomandat doar la pacienții cu
cu boală aterosclerotică.
Datele din ghiduri ne atrag atenția asupra faptului că terapia
medicamentoasă a pacientului diabetic trebuie aleasă astfel încât să
reducă RCV fără efecte adverse semnificative. În ultimii ani au apărut
antidiabetice cu efect pleiotrop care prin mecanismul de acțiune nu
reduc doar valorile glicemice ci scad și riscul de morbidiate și
mortalitate cardiovasculară al acestor pacienți. Analiza cât mai exactă
a beneficiului pe care acest e antidiabetice îl produc prin efectul lor
pleiotrop este foarte importantă întrucât de multe ori există
contraindicții pentru reducerea maximă a intensității unui factor de
RCV cum ar fi de exemplu hipertensiunea, astfel efectul
antidiabeticelor care ofer ă un beneficiu cardiovascular poate fi util.
Înainte de a determina care sunt obiectivele privind controlul
glicemic, tensional, lipidic și trombotic la pacientul diabetic avem
nevoie de o analiză a raportului dintre beneficii și riscuri. Beneficiile
unui control optim sunt numeroase, reducerea riscului de complicații
microvasculare și macrovasculare dar efectele adverse pot anula acest

60
beneficu prin riscul de hipoglicemie, creștere în greutate, hipotensiune
sau reacții adeverse medicamentoase.
În practic a clinică succesul constă în individualizarea
tratamentului ținând cont de necesarul, tolerabiliatea, comorbiditățile,
riscul de cardiovascular și preferințele fiecărui pacient.

61
VI. BIBLIOGRAFIE
1. American Diabetes Association, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,
Diabetes Care . 2010 Jan; 33 (Suppl 1): S62 –S69.
2. Akram T. Kharroubi and Hisham M Darwish , Diabetes mellitus: The epidem ic of
the century, World J Diabetes . 2015 Jun 25; 6(6): 850 –867.
3. Abbas E. Kitabchi, Guillermo E. Umpierrez, John M. Miles, and Joseph N. Fisher,
Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes, Diabetes Care 2009
Jul; 32(7): 1335 -1343.,
4. Asmat Ullah, Abad Khan, Ismail Kha, Diabetes mellitus and oxidative stress -A
concise review, Saudi Pharmaceutical Journal, Volume 24, Issue 5, September 2016,
Pages 547 -553
5. Soumya D, Srilatha B, Late Stage Complications of Diabetes and Insulin
Resistance, J Diabetes Metab 2:167
6. Mark A. Atkinson, The Pathogenesis and Natural History of Type 1 Diabetes, Cold
Spring Harb Per spect Med . 2012 Nov; 2(11).
7. Mark A Atkinson, George S Eisenbarth Aaron W Michels, Type 1 diabetes, Lancet.
2014 Jan 4; 383(9911): 69 –82.
8. John A. Todd, Etiology of Type 1 Diabetes, Imunnity, Volume 32, Issue 4 , p457 –
467, 23 April 2010.
9. Abdulfatai B. Olokoba, Olusegun A. Obateru, and Lateefat B. Olokoba, Type 2
Diabetes Mellitus: A Review of Current Trends, Oman Med J . 2012 Jul; 27(4): 269 –
273.
10. Richard E. Pratley, The Early Treatment of Type 2 Diabetes,The American
Journal of Medicine, September 2013, Volume 126, Issue 9, Supplement 1, Pages S2 –
S9.
11. Beagley J, Guariguata L, Weil C, Motala AA., Globa l estimates of undiagnosed
diabetes in adults., Diabetes Res Clin Pract. 2014 Feb;103(2):150 -60.

62
12. Carla Lidiane Jácome de Lima, Patrícia Simplíci o de Oliveira, Risk Factors for
Type II Diabetes Mellitus: an Integrative Review, International Archives of
Medicine, 2016,Vol. 9, No. 308.
13. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Diabetes and decline in heart disease mortality in US
adults. JAMA 1999; 281:1291 –1297.
14. IDF DIABETES ATLAS,Eighth edition 2017
15. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H. WHO Multinational Study
Group. Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular
disease in diabetes. Diabetologia 2001; 44 (Suppl 2): S14 –S21.
16. Moța M, Dinu I.R, The Analysis Of Prevalence And Incidence Of Diabetes
Mellitus In Romania, Rom J Diabetes Nutr Metab Dis. 20(2):135 -139
17. Mota M, Popa SG, Mota E, Mitrea A, Prevalence of diabetes mellitus and
prediabetes in the adult Ro manian population: PREDATORR study, J Diabetes. 2016
May;8(3):336 -44
18. Ann Smith Barnes, The Epidemic of Obesity and Diabetes Trends and
Treatments, Tex Heart Inst J. 2011; 38(2): 142 –144.
19. Ann D Colosia, Roberto Palencia and Shahnaz Khan, Prevalence of hypertension
and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a
systematic literature review, Diabetes Metab Syndr Obes. 2013; 6: 327 –338
20. Ervin Szoke, John E. Geric, Role of impaired insulin secretion and insulin
resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, Comprehensive Therapy,
June 2005, Volume 31, Issue 2, pp 106 –112
21. Olga T. Hardy, Michael P. Czech, and Silvia Corvera, What causes the insulin
resistance underlying obesity? Curr Opin Endocrinol Dia betes Obes. 2012 Apr; 19(2):
81–87.
22. Kim O. -K., Jun W., Lee J., Mechanism of ER Stress and Inflammation for Hepatic
Insulin Resistance in Obesity, Ann Nutr Metab 2015;67:218 -227

63
23. Adilson Guilherme, Joseph V. Virbasius, Vishwajeet Puri, and Michael P. Czech,
Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes, Nat
Rev Mol Cell Biol. 2008 May; 9(5): 367 –377.
24. Guenther Boden, Obesity and Free Fatty Acids (FFA), Endocrinol Metab Clin
North Am. 2008 Sep; 37(3): 635 –ix.
25. Jianping Ye, Mechanisms of insulin resistance in obesity, Front Med. 2013 Mar;
7(1): 14 –24.
26. Adilson Guilherme, Joseph V. Virbasius, Vishwajeet Puri, and Michael P. Czech,
Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes , Front
Med. 2013 Mar; 7(1): 14 –24.
27. Li Chen, Rui Chen, Hua Wang, and Fengxia Liang, Mechanisms Linking
Inflammation to Insulin Resistance, International Journal of EndocrinologyVolume
2015 (2015), Article ID 508409.
28. Chen Bing, Is interleukin -1β a c ulprit in macrophage -adipocyte crosstalk in
obesity?, Adipocyte Volume 4, 2015 , Adipocyte 4:2, 149 –152;
29. Philipp A. Gerber and Guy A. Rutter , The Role of Oxidative Stress and Hypoxia in
Pancreatic Beta -Cell Dysfunction in Diabetes Mellitus, Antioxid Redox Signal . 2017
Apr 1; 26(10): 501 –518.
30. Sung Hoon Back and Randal J. Kaufman, Endoplasmic Reticulum Stress and
Type 2 Diabetes, Annu Rev Biochem. 2012; 81: 767 –793.
31. Hubert Kolb and Stephan Martin, Envi ronmental/lifestyle factors in the
pathogenesis and prevention of type 2 diabetes, BMC Medicine (2017) 15:131
32. NP Steyn, J Mann2 et.al., Diet, nutrition and the prevention of type 2 diabetes,
Public Health Nutrition: 7(1A), 147 –165.
33. Rashmi B. Prasad , Leif Groop , Genetics of Type 2 Diabetes -Pitfalls and
Possibilities, Genes (Basel) . 2015 Mar; 6(1): 87 –123.
34. Manuj Sharma, Irwin Nazareth, Irene Petersen, Trends in incidence, prevalence
and prescribing in ty pe 2 diabetes mellitus between 2000 and 2013 in primary care: a
retrospective cohort study, Diabetes and endocrinology, Volume 6, Issue 1

64
35. Ann M Annis, Mark S Caulder, Michelle L Cook, and Debra Duquette, Family
History, Diabetes, and Other Demographic and Risk Factors Among Participants of
the National Health and Nutrition Examination Survey 1999 –2002, Prev Chronic Dis.
2005 Apr; 2(2): A19.
36. Aviva Must, Jennifer Spamericano, Eugenie H. Coakley, MA, MPH; et al, The
Disease Burden Associated With Overw eight and Obesity, Journal of the American
Medical Association 282 (Oct. 27, 1999): 1523 -29
37. Gregg EW 1, Cheng YJ , Cadwell BL , Imperatore G , Williams DE , Flegal
KM, Narayan KM , Williamson DF ., Secular trends in cardiovascular disease risk
factors according to body mass index in US adults, Journal of the American M edical
Association. 2005 Apr 20;293(15):1868 -74.
38. Hamman RF, Wing RR, et.al., Effect of weight loss with lifestyle intervention on
risk of diabetes., Diabetes Care. 2006 Sep;29(9):2102 -7.
39. Schutta MH, Diabetes and hypertension: epidemiology of the re lationship and
pathophysiology of factors associated with these comorbid conditions., J Cardiometab
Syndr. 2007 Spring;2(2):124 -30.
40. Jaspinder Kau r, A Comprehensive Review on Metabolic Syndrome, Cardiol Res
Pract. 2014; 2014: 943162.
41. León -Latre, Moreno -Franco, et.al, Sedentary lifestyle and its relation to
cardiovascular risk factors, insulin resistance and inflammatory profile, Rev Esp
Cardiol (Engl Ed). 2014 Jun;67(6):449 -55.
42. Ronald J. Sigal, Glen P. Kenny, et.al, Physical Activity/Exercise and Type 2
Diabetes, A consensus statement from the American Diabetes Association, Diabetes
Care 2006 Jun; 29(6): 1433 -1438.
43. Clandinin MT, Cheema S, Field CJ, Baracos VE., Dietary lipids influence insulin
action., Ann N Y Acad Sci. 1993 Jun 14;683:151 -63.
44. Ulf Risérus, Walter C. Willett, and Frank B. Hub, Dietary fats and prevention of
type 2 diabetes, Prog Lipid Res. 2009 Jan; 48(1): 44 –51.

65
45. Le e S Gross, Li Li, Earl S Ford, Simin Liu, Increased consumption of refined
carbohydrates and the epidemic of type 2 diabetes in the United States: an ecologic
assessment, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 79, Issue 5, 1 May
2004, Pages 774–779.
46. Walter Willett JoAnn Manson Simin Liu, Glycemic index, glycemic load, and
risk of type 2 diabetes, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 76, Issue
1, 1 July 2002, Pages 274S –280S.
47. Salmeron J, Ascherio A, Rimm E, et al. Dietary fiber, glycemic load, and risk of
NIDDM in men. Diabetes Care 1997;20:545 –50
48. Vasanti S. Malik, Barry M. Popkin, George A. Bray, Jean -Pierre Després, and
Frank B. Hu, Sugar Sweetened Beverages, Obesity, Type 2 Diabetes and
Cardiovascular Disease ris k, Circulation. 2010 Mar 23; 121(11): 1356 –1364.
49. Baliunas DO, Taylor BJ, Irving H, Roerecke M, Patra J, Mohapatra S, Rehm J.,
Alcohol as a risk factor for type 2 diabetes: A systematic review and meta -analysis,
Diabetes Care. 2009 Nov;32(11):2123 -32.
50. Jannasch F, Kröger J, Schulze MB., Dietary Patterns and Type 2 Diabetes: A
Systematic Literature Review and Meta -Analysis of Prospective Studies, J Nutr. 2017
Jun;147(6):1174 -1182.
51. Maghsoudi Z., Ghiasvand R., Salehi -Abargouei A., Empirically derived dietary
patterns and incident type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta -analysis
on prospective observational studies, Public Health Nutr. 2016 Feb;19(2):230 -41.
52. Yu Jeong Kim,Ja Young Jeon, Seung Jin Han,Hae Jin Kim, Kwan Woo Lee, and
Dae Jung Kimcorresponding author, Effect of Socio -Economic Status on the
Prevalence of Diabetes, Yonsei Med J. 2015 May 1; 56(3): 641 –647
53. Kelly SJ, Ismail M. Stress and type 2 diabetes: a review of how stress contributes
to the development of type 2 diabe tes. Annu Rev Public Health. 2015.
54. Chang SA, Smoking and type 2 diabetes mellitus, Diabetes Metab J. 2012
Dec;36(6):399 -403.

66
55. Ding M, Bhupathiraju SN, Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and
risk of type 2 diabetes: a systematic review and a dose -response meta -analysis.,
Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):569 -86.
56. Rockette -Wagner B, et al., The impact of lifestyle intervention on sedentary time
in individuals at high risk of diabetes. Diabetologia. 2015;58:1198 –202.
57. Min Li, et.al, Fru it and vegetable intake and risk of type 2 diabetes mellitus:
meta -analysis of prospective cohort studies, BMJ Open. 2014; 4(11): e005497.
58. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne -Parikka
P, Keinanen -Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V,
Uusitupa M and for the Finnish Diabetes Prevention Study Group.,Prevention of type
2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose
tolerance.,New England Journal of Medicine 2001; 344 : 1343 –50.
59. Rajagopalan S, Brook RD. Air pollution and type 2 diabetes: mechanistic insights.
Diabetes 2012;61:3037 –3045
60. Yingfeng Zheng, Mingguang He, and Nathan Congdon, The worldwide epidemic
of diabetic retinopathy, Indian J Ophthalmol. 2012 Sep -Oct; 60(5): 428 –431.
61. Michael J. Fowler, Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes,
Clinical Diabetes 2008 Apr; 26(2): 77 -82
62. Taylor -Phillips S., Mistry H, Leslie R, Todkill D, TsertsvaDze A, Connock M,
Clarke A., Extending the diabe tic retinopathy screening interval beyond 1 year:
systematic review., Br J Ophthalmol. 2016 Jan;100(1):105 -14.
63. Lihteh Wu, Priscilla Fernandez -Loaiza, Johanna Sauma, Erick Hernandez –
Bogantes, and Marissé Masis, Classification of diabetic retinopathy an d diabetic
macular edema, World J Diabetes. 2013 Dec 15; 4(6): 290 –294.
64. Ryan Lee, Tien Y. Wong, and Charumathi Sabanayagam, Epidemiology of
diabetic retinopathy, diabetic macular edema and related vision loss, Eye Vis (Lond).
2015; 2: 17.
65. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, he effect of
intensive treatment of diabetes on the development and progression of long -term

67
complications in insulin -dependent diabetes mellitus., N Engl J Med.
1993;329(14):977 –86.
66. Lin YL, Peng SJ, Ferng SH, Tzen CY, Yang CS., Clinical indicators which
necessitate renal biopsy in type 2 diabetes mellitus patients with renal disease., Int J
Clin Pract. 2009 Aug;63(8):1167 -76.
67. Giuliari GP., Diabetic retinopathy: current and new treatme nt options., Curr
Diabetes Rev. 2012 Jan;8(1):32 -41.
68. Andy KH Lim, Diabetic nephropathy – complications and treatment, Int J Nephrol
Renovasc Dis. 2014; 7: 361 –381.
69. American Diabetes Association Standards Of Medical Care In Diabetes —2017
70. Jorge L . Gross, Mirela J. de Azevedo, Sandra P. Silveiro, Luís Henrique Canani,
Maria Luiza Caramori, Themis Zelmanovitz, Diabetic Nephropathy: Diagnosis,
Prevention, and Treatment, Diabetes Care. 2005;28(1):164 -176.
71. Osama Gheith, Nashwa Farouk, Narayanan Nam poory, Medhat A Halim, and
Torki Al -Otaibi , Diabetic kidney disease: world wide difference of prevalence and
risk factors, J Nephropharmacol. 2016; 5(1): 49 –56.
72. Ragnar Pálsson, and Uptal D. Patel, Cardiovascular Complications of Diabetic
Kidney Disea se, Adv Chronic Kidney Dis. 2014 May; 21(3): 273 –280.
73. Coen D.A. Stehouwer, Yvo M. Smulders, Microalbuminuria and Risk for
Cardiovascular Disease: Analysis of Potential Mechanisms, JASN August 2006 vol.
17 no. 8 2106 -2111.
74. Szu -chi Chen and Chin -Hsiao Tseng, Dyslipidemia, Kidney Disease, and
Cardiovascular Disease in Diabetic Patients, Rev Diabet Stud. 2013 Summer -Fall;
10(2-3): 88 –100.
75. Rodica Pop -Busui, Andrew J.M. Boulton et.al, Diabetic Neuropathy: A Position
Statement by the American Diabetes Association, Diabetes Care 2017;40:136 –154.
76. Kelsey Juster -Switlyka and A. Gordon Smith, Updates in diabetic peripheral
neuropathy, F1000Res. 2016; 5: F1000 Faculty Rev -738.

68
77. Aaron I. Vinik, Dan Ziegler, Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy,
Circulation. 2007;115:387 -397.
78.Gerasimos Dimitropoulos, Abd A Tahrani, and Martin J Stevens Cardiac
autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus, World J Diabetes. 2014 Feb
15; 5(1): 17 –39.
79. Jeffrey J. Siracuse and Elliot L. Chaikof, The Pathogenesis of Diabetic
Atherosclerosis, G.V. Shrikhande and J.F. McKinsey (eds.), Diabetes and Peripheral
Vascular Disease: 13 Diagnosis and Management, Contemporary Diabetes.
80. Mulnier HE, Seaman HE, Raleigh VS, Soedamah -Muthu SS, Colhoun HM,
Lawrenso n RA, de Vries CS81. Doron Aronson, and Elazer R. Edelman, Coronary
artery disease and diabetes mellitus, Cardiol Clin. 2014 Aug; 32(3): 439 –455.
82. Rana JS, Liu JY, Moffet HH, Jaffe M, Karter AJ, Diabetes and Prior Coronary
Heart Disease are Not Necessar ily Risk Equivalent for Future Coronary Heart Disease
Events., J Gen Intern Med. 2016 Apr;31(4):387 -93.
83. Nyo Nyo Tun, Ganesan Arunagirinathan, Sunil K Munshi, and Joseph M
Pappachan, Diabetes mellitus and stroke: A clinical update, World J Diabetes. 201 7
Jun 15; 8(6): 235 –248.
84. Donnan PT, Boyle DI, Broomhall J, Hunter K, MacDonald TM, Newton RW,
Morris AD, Prognosis following first acute myocardial infarction in Type 2 diabetes:
a comparative population study., Diabet Med. 2002 Jun;19(6):448 -55.
85. T hejasvi Thiruvoipati, Caitlin E Kielhorn, and Ehrin J Armstrong , Peripheral
artery disease in patients with diabetes: Epidemiology, mechanisms, and outcomes,
World J Diabetes. 2015 Jul 10; 6(7): 961 –969.
86. Francesco Paneni Joshua A. Beckman Mark A. Cr eager Francesco Cosentino,
Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical
therapy: part I, European Heart Journal, Volume 34, Issue 31, 14 August 2013, Pages
2436 –2443.
87. Lorenzo Piemonti, Giliola Calori, et.al, Assoc iation Between Plasma Monocyte
Chemoattractant Protein -1 Concentration and Cardiovascular Disease Mortality in

69
Middle -Aged Diabetic and Nondiabetic Individuals, Diabetes Care. 2009 Nov;
32(11): 2105 –2110.
88. Nicholaos Kakouros, Jeffrey J. Rade, Antonios K ourliouros, and Jon R. Resar,
Platelet Function in Patients with Diabetes Mellitus: From a Theoretical to a Practical
Perspective, International Journal of Endocrinology Volume 2011, Article ID 742719.
89. Ranganath Muniyappa, Micaela Iantorno, and Michael J. Quon, An Integrated
View of Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction, Endocrinol Metab Clin
North Am. 2008 Sep; 37(3): 685 –x.
90. Toth PP, Insulin resistance, small LDL particles, and risk for atherosclerotic
disease., Curr Vasc Pharmacol. 2014; 12(4):653 -7.
91. Parthasarathy S, Steinberg D, Witztum JL., The role of oxidized low -density
lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis., Annu Rev Med. 1992;43:219 -25.
92. Juhan -Vague I1, Alessi MC, PAI -1, obesity, insulin resistance and risk of
cardiovascular events, Thromb Haemost. 1997 Jul;78(1):656 -60.
93. Basili S, Pacini G, Guagnano MT, Manigrasso MR, Santilli F, Pettinella C,
Ciabattoni G, Patrono C, Davì G, Insulin resistance as a determinant of platelet
activation in obese women., J Am Col l Cardiol. 2006 Dec 19; 48(12):2531 -8.
94. Bruno Vergès, Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia: where are we?,
Diabetologia. 2015; 58(5): 886 –899.
95. Mary Sugden, Mark Holness, Pathophysiology of diabetic
dyslipidemia:implications for atherogenesis an d treatment, Clinical Lipidology, 6:4,
401-411.
96. Jonathan D. Schofield, Yifen Liu, Prasanna Rao -Balakrishna, Rayaz A. Malik,
and Handrean Soran, Diabetes Dyslipidemia, Diabetes Ther. 2016 Jun; 7(2): 203 –219.
97. Marja -Riitta Taskinen , Jan Boren, New i nsights into the pathophysiology of
dyslipidemia in type 2 diabetes, Atherosclerosis, 239 (2015), 483 -495.
98. Quispe R., Martin SS, Jones SR., Triglycerides to high -density lipoprotein –
cholesterol ratio, glycemic control and cardiovascular risk in obese p atients with type
2 diabetes., Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016 Apr;23(2):150 -6.

70
99. Alexander CM, Landsman PB, Grundy SM. Metabolic syndrome and
hyperglycemia: congruence and divergence., Am J Cardiol 2006; 98: 982 –98.
100. Paul L. Huang, A compre hensive definition for metabolic syndrome, Dis Model
Mech. 2009 May -Jun; 2(5 -6): 231 –237.
101. Jeong -Ah Shin, Jin -Hee Lee, et. al, Metabolic syndrome as a predictor of type 2
diabetes, and its clinical interpretations and usefulness, Journal of Diabetes
Investigation Volume 4 Issue 4 July 2013,pg.334 -343.
102. Gami AS , Witt BJ , Howard DE , Erwin PJ , Gami LA , Somers VK , Montori
VM 2007 Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a
systematic review and meta -analysis of longi tudinal studies. J Am Coll Cardiol
49:403 –414.
103. McNeill AM , Rosamond WD , Girman CJ , Golden SH , Schmidt MI , East HE ,
Ballantyne CM, Heiss G, The metabolic syndrome and 11 -year risk of incident
cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes
Care. 2005 Feb;28(2):385 -90.
104. Marc -Andre Cornier, Dana Dabelea, Teri L. Hernandez, Rachel C. Lindstrom,
Amy J. Steig , Nicole R. Stob, Rachael E. Van Pelt, Hong Wang, Robert H. Eckel.
The Metabolic Syndrome, Endocrine Rev iews, Volume 29, Issue 7, 1 December
2008, Pages 777 –822.
105. Harikrashna B. Bhatt, Robert J. Smith, Fatty liver disease in diabetes mellitus,
Hepatobiliary Surg Nutr. 2015 Apr; 4(2): 101 –108.
106. K. H. Williams, N. A. Shackel, M. D. Gorrell, S. V. McLen nan, S. M. Twigg;
Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Pathogenic Duo, Endocrine
Reviews, Volume 34, Issue 1, 1 February 2013, Pages 84 –129.
107. Edward Giovannucci, David M. Harlan, et.al, Diabetes and Cancer, Diabetes
Care. 2010 Jul; 33(7): 1674 –1685.
108. Samy L. Habib and Maciej Rojna,Diabetes and Risk of Cancer, ISRN Oncology,
vol. 2013, Article ID 583786, 16 pages.

71
109. Donghui Li, Diabetes and Pancreatic Cancer, Mol Carcinog. 2012 Jan; 51(1):
64–74.
110. Jochem C, Leitzmann M, Obesity and Colorectal Cancer, Recent Results Cancer
Res. 2016;208:17 -41.
111. Friberg E1, Mantzoros CS, Wolk A, Diabetes and risk of endometrial cancer: a
population -based prospective cohort study., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007
Feb;16(2):276 -80.
112. P Boyle, Boniol et.al, Diabetes and breast cancer risk: a meta -analysis., Br J
Cancer. 2012 Oct 23; 107(9): 1608 –1617.
113. Shouji Shimoyama , Diabetes mellitus carries a risk of gastric cancer: A meta –
analysis, World J Gastroenterol. 2013 Oct 28; 19(40): 69 02–6910.
114. Bansal D, Bhansali A, Kapil G, Undela K, Tiwari P, Type 2 diabetes and risk of
prostate cancer: a meta -analysis of observational studies, Prostate Cancer Prostatic
Dis. 2013 Jun;16(2):151 -8.
115. Ramit Ravona -Springer and Michal Schnaider -Beeri, The association of diabetes
and dementia and possible implications for nondiabetic populations, Expert Rev
Neurother. 2011 Nov; 11(11): 1609 –1617.
116. Mario Barbagallo and Ligia J Dominguez, Type 2 diabetes mellitus and
Alzheimer’s disease, World J Di abetes. 2014 Dec 15; 5(6): 889 –893.
117. Gumpeny R Sridhar, Gumpeny Lakshmi, and Gumpeny Nagamani, Emerging
links between type 2 diabetes and Alzheimer’s disease, World J Diabetes. 2015 Jun
10; 6(5): 744 –751.
118. Rosebud O. Roberts, MB, ChB, MS,correspond ing author David S. Knopman,
et.al, Association of type 2 diabetes with brain atrophy and cognitive impairment,
Neurology. 2014 Apr 1; 82(13): 1132 –1141.
119. Alessandra Saldanha de Mattos Matheus, Lucianne Righeti Monteiro Tannus,
Roberta Arnoldi Cobas, Catia C. Sousa Palma, Carlos Antonio Negrato, and Marilia
de Brito Gomes, Impact of Diabetes on Cardiovascular Disease: An Update,”
International Journal of Hypertension, vol. 2013, Article ID 653789, 15 pages, 2013.

72
120. V. Fonseca, C. Desouza, S. Asnan i, I. Jialal, Nontraditional Risk Factors for
Cardiovascular Disease in Diabetes, Endocrine Reviews, Volume 25, Issue 1, 1
February 2004, Pages 153 –175.
121. Jay S. Skyler, Richard Bergenstal, et.al, Intensive Glycemic Control and the
Prevention of Cardio vascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and
VA Diabetes Trials, Diabetes Care. 2009 Jan; 32(1): 187 –192.
122. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Effects of
intensive glucose lowering in type 2 diabetes., N Engl J M ed. 2008 Jun
12;358(24):2545 -59.
123. ADVANCE Collaborative Group, Intensive blood glucose control and vascular
outcomes in patients with type 2 diabetes., N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560 –
72.
124. Nathan DM, Cleary PA, Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease
in patients with type 1 diabetes., N Engl J Med. 2005 Dec 22;353(25):2643 -53.
125. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10 -Year follow -up
of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15) :1577 –
1589.
126. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA -REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2diabetes., N Engl J
Med 2015;373:2117 –2128.
127. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.;CANVAS Program C ollaborative
Group. Canagliflozinand cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J
Med 2017;377:644 – 657.
128. Marso SP, Daniels GH, Brown -Frandsen K,et al.; LEADER Steering Committee;
LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascul ar outcomes in type 2
diabetes. N Engl J Med 2016;375: 311 –322.
129. Yi -Wei Wang, Si -Jia He, Xiao Feng,Jin Cheng,Yun -Tao Luo, Ling Tian, and
Qian Huang, Metformin: a review of its potential indications, Drug Des Devel Ther.
2017; 11: 2421 –2429.

73
130. Americ an Diabetes Association, Standards of Medical Care in Diabetes —2018.
131. Daniel Lorber, Importance of cardiovascular disease risk management in patients
with type 2 diabetes mellitus, Diabetes Metab Syndr Obes. 2014; 7: 169 –183.
132. Thomopoulos C., Parat i G., Zanchetti A., Effects of blood -pressure -lowering
treatment on outcome incidence in hypertension: 10 – Should blood pressure
management differ in hypertensive patients with and without diabetes mellitus?
Overview and meta -analyses of randomized trials ., J Hypertens. 2014
Dec;32(12):2285 -95.
133. Chen L, Pei JH, et al., Effect of lifestyle intervention in patients with type 2
diabetes: a meta -analysis., Metabolism. 2015 Feb;64(2):338 -47.
134. Ian H. de Boer, Sripal Bangalore, Athanase Benetos, Andrew M. Davis, Erin D.
Michos, Paul Muntner, Peter Rossing, Sophia Zoungas, George BakrisDiabetes and
Hypertension: A Position Statement by the American Diabetes Association, Diabetes
Care 2017 Sep; 40(9): 1273 -1284.
135. Marsha J. Daniel, Lipid Management in Pat ients with Type 2 Diabetes, Am
Health Drug Benefits. 2011 Sep; 4(5): 312 –322.
136. Li Vergès B., Lipid modification in type 2 diabetes: the role of LDL and HDL,
Fundam Clin Pharmacol. 2009 Dec;23(6):681 -5.
137. Colhoun HM, Betteridge DJ, Primary prevention of cardiovascular disease with
atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborativ Colhoun HM, Betteridge DJ,e
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo -controlled
trial., Lancet 2004; 364: 685 – 696.
138. Cholesterol Tr eatment Trialists' (CTT) Collaborators, Kearney PM, et. al,
Efficacy of cholesterol -lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14
randomised trials of statins: a meta -analysis., Lancet. 2008 Jan 12;371(9607):117 -25.
139. ACCORD Study Group, Ginsber g HN, Elam MB, et.al, Effects of combination
lipid therapy in type 2 diabetes mellitus., N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1563 -7.

74
140. Keech A, Simes RJ, et.al, Effects of long -term fenofibrate therapy on
cardiovascular events in 9795 people with type 2 d iabetes mellitus (the FIELD study):
randomised controlled trial., Lancet. 2005 Nov 26;366(9500):1849 -61.
141. Scott R, O'Brien, et.al, REffects of fenofibrate treatment on cardiovascular
disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various c omponents of the
metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
(FIELD) study., Diabetes Care. 2009 Mar;32(3):493 -8.
142. Protasio Lemos da Luz,I Desiderio Favarato, et.al, High Ratio of Triglycerides to
HDL -Cholesterol Pre dicts Extensive Coronary Disease, Clinics. 2008 Aug; 63(4):
427–432.
143. Hanak V, Munoz J, Teaque J, Stanley A, Jr, Bittner V. Accuracy of the
triglyceride to high -density lipoprotein cholesterol ratio for prediction of the low –
density lipoprotein phenoty pe B. Am J Cardiol. 2004;94:219 –22..
144. Sunitha V. Ittaman, Jeffrey J. VanWormer, The Role of Aspirin in the Prevention
of Cardiovascular Disease, Clin Med Res. 2014 Dec; 12(3 -4): 147 –154.
145. Asaf Bitton, and Thomas Gaziano, The Framingham Heart Study’ s Impact on
Global Risk Assessment, Prog Cardiovasc Dis. 2010 Jul –Aug; 53(1): 68 –78.
146. Conroy RM, Pyörälä K, et.al, Estimation of ten -year risk of fatal cardiovascular
disease in Europe: the SCORE project., Eur Heart J. 2003 Jun;24(11):987 -1003.
147. Re becca K. Simmons, Ruth L. Coleman, Performance of the UK Prospective
Diabetes Study Risk Engi ne and the Framingham Risk Equations in Estimating
Cardiovascular Disease in the EPIC – Norfolk Cohort, Diabetes Care. 2009 Apr; 32(4):
708–713.
148. Fujihara K1, Suzuki H, Comparison of the Framingham risk score, UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Risk Engine, Japanese Atherosclerosis
Longitudinal Study -Existing Cohorts Combine (JALS -ECC) and maximum carotid
intima -media thickness for predicting coronary artery stenosis in patients with
asymptomatic type 2 diabetes., J Atheroscler Thromb. 2014;21(8):799 -815. Epub
2014 Apr 8.

75
149. Guzder RN, Gatling W, Prognostic value of the Framingham cardiovascular risk
equation and the UKPDS risk engine for coronary heart dise ase in newly diagnosed
Type 2 diabetes: results from a United Kingdom study., Diabet Med. 2005
May;22(5):554 -62.
150. Echouffo -Tcheugui JB, Kengne AP., Comparative performance of diabetes –
specific and general population -based cardiovascular risk assessment models in
people with diabetes mellitus., Diabetes Metab. 2013 Oct;39(5):389 -96.
151. James A Black, Stephen J Sharp, Change in cardiovascular risk factors following
early diagnosis of type 2 diabetes: a cohort analysis of a cluster -randomised trial, Br J
Gen Pract 2014; 64 (621): e208 -e216.
152. Dipika Bansal, Ramya S. R. Nayakallu, Agreement between Framingham Risk
Score and United Kingdom Prospective Diabetes Study Risk Engine in Identifying
High Coronary Heart Disease Risk in North Indian Population, D iabetes Metab J.
2015 Aug; 39(4): 321 –327.
153. Onkamo P1, Väänänen S, Karvonen M, Tuomilehto J., Worldwide increase in
incidence of Type I diabetes –the analysis of the data on published incidence trends.,
Diabetologia. 1999 Dec;42(12):1395 -403.
154. Scho ber E, Wakldhoer T, Rami B, Hofer S, the Austrian Diabetes Incidence
Study Group (2009) Incidence and time trend of type 1 and type 2 diabetes in
Austrian children 1999 –2007. J Pediatr 155:190 –193.
155. Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs E, Green A, Soltés z G, EURODIAB Study
Group, Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989 -2003
and predicted new cases 2005 -20: a multicentre prospective registration study.,
Lancet. 2009 Jun 13; 373(9680):2027 -33.
156. Adrian Vlad, Viorel Serban, et .al., Time trends, regional variability and
seasonality regarding the incidence of type 1 diabetes mellitus in Romanian children
aged 0 -14 years, between 1996 and 2015, Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017.
157. Andy Menke, et.al., Prevalence of and Trends in Diabetes Among Adults in the
United States, 1988 -2012, JAMA. 2015;314(10):1021 -1029.

76
158. Ramachandran A, Snehalatha C. Current scenario of diabetes in India. J
Diabetes. 2009;1(1):18 -28.
159. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, et al. Comparative effective ness and safety
of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2 -drug
combinations. Ann Intern Med 2011;154:602 –613.
160. Kao J, Tobis J, Mc Clelland RL. Relation of metformin treatment to clinical
events in diabetic patients undergo ing percutaneous intervention. Am J Cardiol.
2004;93:1347 –1350.
161. Hauner H., Managing type 2 diabetes mellitus in patients with obesity., Treat
Endocrinol. 2004;3(4):223 -32.
162. Saisho Y., Metformin and Inflammation: Its Potential Beyond Glucose -loweri ng
Effect., Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015;15(3):196 -205.
163. Chakraborty A., Effect of metformin on oxidative stress, nitrosative stress and
inflammatory biomarkers in type 2 diabetes patients.,Diabetes Res Clin Pract. 2011
Jul;93(1):56 -62.
164. Geerling JJ, Boon MR, van der Zon GC, van den Berg SA, van den Hoek AM,
Lombès M, Princen HM, Havekes LM, Rensen PC, Guigas B., Metformin lowers
plasma triglycerides by promoting VLDL -triglyceride clearance by brown adipose
tissue in mice., Diabetes. 2014 Mar;63(3):880 -91.
165. Landin -Wilhelmsen K., Metformin and blood pressure., J Clin Pharm Ther. 1992
Apr;17(2):75 -9.
166. Consensus Statement By The American Association Of Clinical
Endocrinologists And American College Of Endocrinology On Th e Comprehensive
Type 2 Diabetes Management Algorithm – 2018 Executive Summary.