Utilizari Terapeutice ale Melatoninei Si Derivatilor Sai

LUCRARE DE LICENȚĂ

Utilizări terapeutice ale melatoninei și

derivaților săi

CUPRINS

Introducere

Capitol I. Generalități

Capitol II. Biosinteza și metabolismul melatoninei

Capitol III. Mecanismul de acțiune

Capitol IV. Implicații ale melatoninei în procese fiziologice și fiziopatologice

Capitol V. Relație structura-activitate

Capitol VI. Metode de sinteză ale melatoninei

Capitol VII. Cercetări întreprinse asupra posibilelor utilizări ale melatoninei

Capitol VIII. Agoniști ai melatoninei

Ramelteon

Agomelatina

Tasimelteon

TIK-301

Concluzii

Bibliografie

Introducere

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) este un hormon produs de glanda pineală (localizată la baza creierului) și care este implicat în semnalizarea timpului din zi sau chiar a momentului din an. Acest hormon mai poartă denumirea de pacemaker cronologic.

Melatonina este biosintetizată pornind de la triptofan, aminoacid esențial pentru organismele vii și este metabolizată în ficat.

Acest hormon este intens studiat și în prezent sunt numeroase cercetări care atestă importanța sa în calitatea vieții.

Lucrarea de față se dorește a fi o sinteză a cercetărilor care explică rolul pa care îl are melatonina pentru organismul uman. Sunt prezentate biosinteza, metabolismul și mecansim de acțiune al melatoninei, urmând apoi o detaliere asupra implicațiilor acesteia asupra funcțiilor fiziologice și fiziopatologice.

Un capitol aparte este destinat cercetărilor care au avut drept scop obținerea de noi molecule cu acțiune agonistă asupra receptorilor pentru melatonină. Unii dintre compușii sintetizați au devenit medicamente, indicate în tulburări de somn sau depresii.

CAPITOL I. Generalități

Melatonina este o moleculă omniprezentă și larg răspândită în natură cu activități funcționale în organisme unicelulare, plante, fungi și animale. La cele mai multe vertebrate, inclusiv la om, melatonina este sintetizată în principal în glanda pineală și este reglată de ciclul zi/noapte, prin intermediul nucleilor suprachiasmatici. Pinealocitele au funcție de transductor neuroendocrin și biosintetizează melatonină pe timpul nopții, motiv pentru care se numește “hormon al întunericului”. Acest hormon este biosintetizat în principal noaptea și este implicat în reglarea somnului dar și în alte activități ciclice ale organismului. Inițial a fost studiată pentru rolul său în sistemul endocrin și uneori pentru reglarea ritmurilor sezoniere. În unele plante, melatonina se găsește în concentrații mari. Aceasta este un radical liber puternic și un reglator al enzimelor activatoare din procesul de oxido-reducere. A fost sugerat faptul că melatonina preluată din alimentație și care derivă din plante poate fi o sursă suplimentară de antioxidanți pentru animale. Melatonina a fost extrasă și din semințe și frunze din diferite plante înregistrându-se concentrații mai mari decât cele produse pe timpul nopții.[1]

S-a demonstrat că melatonina influențează funcțiile diferitor țesuturi care nu au legătură cu sistemul endocrin și că poate avea un rol important în reglarea durerii. Se presupunea că melatonina își exercită acțiunile prin intermediul unei membrane de semnal, a unei căi nucleare de semnal și a unui receptor independent. S-a sugerat faptul că melatonina își exercita acțiunile sale prin intermediul: unei căi din care face parte o membrană de semnalizare, unei căi de semnalizare nucleară și a unei funcții cu rol de eliminare a radicalilor (funcție receptor independentă).[2]

Melatonina este exclusiv implicată în semnalarea momentului zilei, al anului pentru toate țesuturile și astfel este considerat pacemakerul cronologic al organismului. Sinteza melatoninei are loc și în alte părți ale organismului precum retină, tract gastrointestinal, piele, măduva osoasă și în limfocite, ceea ce determină modificări ale unor funcții fiziologice.[1]

Melatonina este un antioxidant eficient care are un rol important în reducerea formării radicalilor liberi. Este implicată în fenomenul de up-regulation al unor enzime cu rol antioxidant. În plus, melatonina prezintă proprietăți citoprotectoare și imunomodulatoare cu implicații în bolile neurodegenerative. Melatonina facilitează și promovează somnul, motiv pentru care este benefică în tratarea simptomelor de insomnie la vârstnici și la pacienții depresivi. Recent a fost introdus un agonist al melatoninei, agomelatina, eficientă în tulburările depresive și în tulburările bipolare. La animale și chiar la om, secreția și sinteza de melatonină este afectată de durata variabilă a nopților de vară în comparație cu cele de iarnă. Astfel de schimbări în timpul secreției sunt ca un semnal biologic pentru organizarea funcțiilor dependente de lungimea zilei precum reproducere, comportament, creșterea și schimbarea culorii blănii. Melatonina produsă în glanda pineală, care se află înafara barierei hemato-encefalica se comportă ca un hormon endocrin, odată eliberată în sânge. Melatonina poate suprima libidoul inhibând secreția hormonului luteinizant(LH) și a hormonului stimulator folicular (FSH) din glanda hipofizară anterioară, în special la mamiferele la care perioada de reproducere coincide cu zilele mai lungi. Alternanța zi/noapte ajunge la nucleii suprachiasmatici prin intermediul celulelor ganglionare fotosensibile din retină, celule diferite de cele implicate în formarea imaginii.[1,3]

Fig1.Localizare glanda pineală[4]

Capitol II. Biosinteza și metabolismul melatoninei

II.1. Biosinteza melatoninei

Mecanismul enzimatic pentru biosinteza melatoninei în pinealocite a fost identificat de Axelrod. Precursorul său, triptofanul, este preluat din sânge și transformat în serotonină sub acțiunea 5-hidroxitriptofanului. Ulterior serotonina este acetilata și se formează N-acetilserotonina sub acțiunea arylakylamin-N-acetiltransferaza, care va fi transformată în melatonină sub acțiunea hidroxiindol O-metiltransferaza(HIOMT). Melatonina are două grupe funcționale importante: grupa 5-metoxi și lanțul N-acetil. Datorită lipofiliei și a pKa-ului, melatonina traversează ușor bariera hemato encefalica (BHE). Odată biosintetizată, o mare parte din melatonină difuzează direct spre lichidul cerebrospinal al celui de al treilea ventricul al creierului, în timp ce o altă fracțiune este eliberată în fluxul sanguin de unde este direcționat spre toate țesuturile. Melatonina circulantă este metabolizată de enzimele P450 din ficat, care hidroxilează acest hormon în poziția 6(C6) la 6-hidroximelatonină. Această reacție este urmată de o sulfo-conjugare sau glucurono-conjugare, pentru a se forma principalul metabolit urinar, 6-sulfatoximelatonina. În ultima fază, melatonina conjugată și cantități minime de melatonină nemetabolizată sunt eliminate renal. Metabolismul în țesuturile extrahepatice manifestă unele diferențe. Melatonina poate fi metabolizată nonenzimatic în toate celulele, dar și extracelular de către radicalii liberi și oxidanți. În creier o cantitate importantă de melatonină este metabolizată la derivați kinuraminici. Aceasta prezintă interes prin proprietățile antioxidante și antiinflamatoare datorate metaboliților, N-acetil-N-formil-5-metoxikinuramina (AFMK) și a unei eficacități crescute a N-acetil-5-metoxikinuramina (AMK).[1,2,5]

Secreția melatoninei în funcție de ritmul circadian este controlată de nucleii suprachiasmatici ai hipotalamusului, cu nivele ridicate noaptea. Informația, legată de prezența întunericului sau a luminii, este transmisă de la retină la glanda pineală prin intermediul nucleului suprachiasmatic din hipotalamus și a sistemului nervos simpatic. În timpul orelor cu lumina, celulele receptoare de la nivelul retinei sunt hiperpolarizate și inhibă eliberarea de norepinefrină. La apariția întunericului aceste celule eliberează norepinefrina și activează întreg sistemul. Melatonina mai poate fi produsă și la nivelul măduvei osoase, limfocitelor sau celulelor epiteliale. De cele mai multe ori concentrația hormonului în aceste celule e mai mare decât cea din sânge. La mamifere reglarea biosintezei melatoninei este mediată de tractul retinohipotalamic, care pornește de la retină spre nucleii suprachiasmatici.[3]

Nivelul acestui hormon numit și ‘hormonul întunericului’ înregistrează variații și în timpul nopții. El începe să crească la apariția întunericului, atinge vârful maxim de producție între 2 și 4 dimineața și scade în a doua jumătate a nopții. Până în prezent oamenii care locuiau în zone cu climă temperată erau expuși până la 18 ore de întuneric în timpul iernii. În perioada modernă, sursele artificiale de lumină au redus durata la 8 ore sau chiar mai puțin. Chiar și nivelele reduse de lumină pot afecta producerea melatoninei, în timp ce supra-iluminarea o poate inhiba (lumina albastră afectează cel mai mult sinteza hormonului). De asemenea, producerea de melatonină se diminuează odată cu înaintarea în vârstă, încă înainte de perioada de adolescență. Melatonina este implicată în diferite funcții fiziologice precum reglarea somnului, controlul ritmului veghe/somn, funcțiile retinei, reducerea formării radicalilor liberi, în controlul creșterii tumorilor, protecția oaselor și reglarea secreției de bicarbonat din tractul gastrointestinal.[3,5]

II.2. Metabolismul melatoninei

La oameni, 90% din melatonină este eliminată printr-un singur pasaj prin ficat, o proporție mică este eliminată prin urină iar o altă parte se găsește în salivă. Nivelele de melatonină devin normale la copii din a treia lună de viață, cu nivelele cele mai mari între miezul nopții și 8 dimineața. Secreția melatoninei precum și nivelul din sânge atinge un apogeu la miezul nopții și scade gradat pe parcursul celei de a doua jumătăți a nopții. Conform cercetătorilor, lumina albastră inhibă melatonina, dar utilizarea ochelarilor care nu permit trecerea acestor raze, în orele înainte de somn, poate să evite pierderea de melatonină.[1,3,5]

Melatonina circulantă este metabolizată în principal în ficat unde este hidroxilat inițial la C6 de citocromul P450 mono-oxigenaza ( izoenzimele CYP1A2, CYP1A1 și într-o măsură mai mică CYP1B1) și apoi conjugată cu sulfat urmând a fi excretata sub formă de 6-sulfatoximelatonină. Izoenzimele CYP2C19 și CYP1A2 de asemenea demetilează melatonina cu formare de N-acetilserotonină, astfel fiind precursorul său. Metabolismul în țesuturile extrahepatice prezintă diferențe importante. Țesuturile cu origine neurală, precum glanda pineală și retina conținând enzime de deacetilare a melatoninei care fie sunt deacetilaze specifice melatoninei sau aril acilamidaze mai puțin specifice. Melatonina poate fi deacetilata la 5-metoxitriptamina de către aril acilamidaza în orice țesut în care aceasta se găsește, făcând parte din eserine-sensitive acetilcolinesteraza. Acest hormon poate fi metabolizat și nonenzimatic în toate celulele dar și extracelular, de către radicalii liberi și unii antioxidanți. Are loc formarea 3-hidroxi melatoninei ciclice atunci când elimină două grupe hidroxil. În creier, o fracțiune importantă de melatonină este metabolizată la derivați kinuraminici.[3,5]

Capitol III. Mecanismul de acțiune

Receptorii melatoninei sunt cuplați cu proteina G care leagă melatonina. Există trei tipuri de receptori: MT1(sau Mel1A sau MTNR1A), MT2 (sau Mel 1B sau MTNR1B), receptorii prezenți la om și la unele mamifere, precum și MT3 (Mel 1C sau MTNR1C) prezent la amfibieni și păsări. Receptorii melatoninei se găsesc în creier și în unele organe periferice.[1]

Receptorii MT1 se găsesc în diferite regiuni ale sistemului nervos central: în nucleii suprachiasmatici din hipotalamus, hipocamp, substanța neagră, cerebel, calea dopaminergică centrală, retină, ovare, testicule, glanda mamară, în circulația coronariană, ficat, rinichi, piele și sistem imunitar.[2]

Receptorii MT2 se găsesc în principal în sistemul nervos central precum și în plămâni, la nivel cardiac, miometru și celule granuloase, duoden, adipocite, la nivel coronarian.[3]

Receptorii MT3 au fost identificați la uii MT1 se găsesc în diferite regiuni ale sistemului nervos central: în nucleii suprachiasmatici din hipotalamus, hipocamp, substanța neagră, cerebel, calea dopaminergică centrală, retină, ovare, testicule, glanda mamară, în circulația coronariană, ficat, rinichi, piele și sistem imunitar.[2]

Receptorii MT2 se găsesc în principal în sistemul nervos central precum și în plămâni, la nivel cardiac, miometru și celule granuloase, duoden, adipocite, la nivel coronarian.[3]

Receptorii MT3 au fost identificați la unele vertebrate, în anumite zone ale creierului.[3]

Receptorul de tip 1 A este o proteină care la oameni este codificată de gena MTNR1A. Această genă codifică proteina MT1, formă cu afinitate ridicată a receptorului melatoninei, principalul hormon secretat de glanda pineală. Acest receptor este cuplat cu proteina G, receptor transmembranar responsabil de efectele melatoninei asupra ritmului circadian al mamiferelor și a modificărilor procesului de reproducere dependent de alternanța lumină/întuneric. Receptorul este o proteină ușor detectabilă și localizată în două zone specifice ale creierului: nucleul suprachiasmatic din hipotalamus, implicat în ritmul circadian, pe când, cel localizat în lobul anterior al glandei hipofizare, este responsabil de rolul melatoninei în procesele de reproducere. Studiile se bazează pe legarea celor două lanțuri, cea mai studiată fiind legarea grupei 5-metoxi. Oamenii de știință afirma faptul că oxigenul din grupări se leagă de restul de histidina în zona 5 transmembranară a receptorilor prin legături de hidrogen (histidina 195 în MT1 și histidina 208 în MT2). Un alt aminoacid este valina 192, care de asemenea participă în legarea prin intermediul grupei metil din restul metoxi.[6]

Legarea grupării N-acetil este mult mai complexă, în momentul de față fiind mai puțin studiată. Aminoacizii importanți în legarea pentru această grupă diferă între cei doi receptori. Serina (Ser110 și Ser114) în zona 3 transmembranară, se pare a fi implicată în legarea de receptorii MT1. În cazul receptorilor MT2 este importantă aspargina 175 (Asn), din zona 4 transmembranară. Nucleul aromatic din melatonină și analogi este implicat în legături Wan der Waals cu nucleul aromatic al aminoacizilor fenilalanina și triptofan, prezenți în constituția receptorului, contribuind astfel la creșterea afinității de legare.[1,6]

La analizele imunocitochimice ale țesuturilor oculare s-a observat că receptorii MT1 și MT2 se găsesc în cornee, coroidă, scleră, fotoreceptori, celulele ganglionare ale retinei, vase de sânge retinale. Prezența receptorilor MT1 în celulele fotoreceptoare din ochiul uman demonstrează faptul că melatonina acționează direct asupra fotoreceptorilor, prin calea fototransductivă. Existența receptorilor melatoninei, în țesuturile oculare, sugerează faptul că aceasta joacă un rol în reglarea diferențială a creșterii și remodelării învelișului scleral fibros și cartilaginos, care la rândul său afectează mărimea oculară și refracția. Receptorii melatoninei, de la nivel ocular, joacă de asemenea un rol important în reglarea secreției umorii apoase și în menținerea variațiilor circadiene ale presiunii intraoculare.[5,7]

Receptorii melatoninei au fost identificați în sistemul cardiovascular. Activarea receptorilor MT1 mediază vasoconstricție iar receptorii MT2 vasodilatație.[1,7]

Receptorii melatoninei MT1 sunt dispuși orizontal în celulele amacine și ganglionare ale retinei umane sugerând că aceste celule sunt puncte de atac ale acțiunii melatoninei. Prezența receptorilor MT1 în majoritatea celulelor amacrine din retina umană care conțin dopamină, implică melatonina în modelarea funcției dopaminei prin acțiunea directă asupra neuronilor care participă la calea fototransductoare.[6,8]

Legarea melatoninei de receptori duce la activarea diferitelor căi. Activarea receptorilor MT1 inhibă adenilat ciclaza cauzând un efect de semnalizare al nonactivării. Reducerea formării adenilat monofosfatului ciclic (cAMP), scăderea activității protein kinazei A, are drept consecință împiedicarea fosforilării proteinei legate de cAMP (CREB) la P-CREB (fig.1). De asemenea, MT1 activează fosfolipaza C afectând canalele ionice și reglând fluxul ionic din interiorul celulei.[6,9]

Figura 2. Semnalizarea receptorilor MT1[6]

Legarea melatoninei de receptorii MT2 inhibă adenilat ciclaza care duce la scăderea formării de cAMP, respectiv a guanilat ciclazei cu reducerea formării guanozin monofosfatului ciclic (cGMP). Legarea de receptorii MT2 afectează și fosfolipaza C care duce la creșterea activității protein kinazei C.[7]

Figura 3. Semnalizarea receptorilor MT2[6]

Activarea receptorilor de către melatonină duce la numeroase procese fiziologice. Receptorii MT1 și MT2 pot fi o țintă în descoperirea de noi molecule care să poată fi indicate în tulburările de somn, circadian și non circadian (ca urmare a modificării ritmului circadian sau nu). Sistemul nervos central este responsabil pentru menținerea ciclului de 24 de ore care reglează diferite funcții ale corpului variind de la somn până la funcții imune. Melatonina este implicată în reglarea funcțiilor imune atât la oameni cât și la animale prin activarea receptorilor MT1 și MT2. Acești receptori sunt larg răspândiți în ochi și sunt implicați în reglarea secreției de umoare apoasă importantă pentru glaucom și în fototransducție.[7,10]

Capitol IV. Implicații ale melatoninei în procese fiziologice și fiziopatologice

IV.1. Rol neuroprotector

Melatonina ca și compus care se opune formării de radicali liberi, este o substanță cu rol neuroprotector ridicat și cu proprietăți antioxidante. Un transport eficient prin zona de intrare a plexului coroid duce la o creștere a nivelului de melatonină din sistemul ventricular și permite livrarea spre țesutul neural. S-a demonstrat că la pacienții cu Alzheimer nivelele de melatonină din lichidul cerebrospinal sunt scăzute. Stresul oxidativ, cauzat de speciile de oxigen reactive, poate avea un rol decisiv în patogeneza bolii Alzheimer, iar neurotoxicitatea este înlăturată de melatonină. Distrugerea radicalilor liberi este importantă pentru a contracara neurotoxicitatea în Alzheimer. Melatonina a fost propusă pentru a reduce anumiți radicali liberi precum anionul peroxinitrit, radicalul peroxid, oxidul nitric, anionul superoxid și oxigenul singlet (O.). În plus, melatonina determină: creșterea concentrației superoxid dismutazei și a activității glutation peroxidazei, glutation reductazei, catalazei și glucozo-6-fosfat dehidrogenazei (enzime cu proprietăți antioxidante), stabilizarea membranei celulare față de stresul oxidativ, prin reducerea peroxidării lipidelor, astfel ajutând neuronii să reziste la prejudiciile oxidative.[11]

În particular, nivelele intracelulare de glutation antioxidant este crescut de stimularea melatoninei cu ajutorul gama-glutamilcistein sintetazei care prezintă proprietăți neuroprotectoare. Acest din urmă efect, activarea glutationului prin creșterea sintezei enzimatice, este unul din pașii principali care duc la furnizarea proprietăților antioxidative. Anularea activității glutamatului și a neurotoxicitătii induse prin hiperactivarea receptorilor NMDA, este un mecanism suplimentar al melatoninei ca și rol neuroprotector prin prevenirea acumulării de radicali liberi.[11,12]

Melatonina este eficientă și la nivel intracelular datorită balanței hidrofob-hidrofile. Aceasta traversează ușor bariera hemato-encefalica și membranele celulare, astfel se concentrează în mitocondrii și nucleii care sunt predispuși la prejudiciile cauzate de radicalii liberi. În general, prejudiciile oxidative asupra mitocondriei, care cauzează reducerea metabolismului energetic mitocondrial, reprezintă o problemă majoră odată cu înaintarea în vârstă, în special la persoanele cu tulburări neurodegenerative. Melatonina are capacitatea de a îmbunătății funcția mitocondrială, prin contracararea stresului oxidativ, crescând nivelul de ATP.[12,13]

IV.2. Melatonina-substanță vasoactivă

Se cunoaște rolul melatoninei și în reglarea debitului sanguin periferic și cerebral. Prima indicație pentru proprietățile vasoactive ale melatoninei a fost inducerea hipotensiunii la șoareci. Melatonina mediază atât efectul contractil cât și cel relaxant în artere, dependent de concentrație. Acțiunea hipotensivă a melatoninei poate implica atât mecanisme periferice cât și centrale. Studiile au demonstrat că melatonina atenuează fluctuațiile diurne din fluxul sanguin cerebral și diminuează riscul de hipoperfuzie. Efectul global al melatoninei asupra tensiunii arteriale poate fi mediat de mecanismele de control ale sistemului nervos.[11]

IV.3. Rol antioxidant

Cercetările demonstrate au arătat că melatonina are numeroase efecte benefice în timp asupra organismului. Este unul dintre cei mai puternici antioxidanți descoperiți vreodată, cu o capacitate mai mare în combaterea radicalilor liberi decât vitamina C, vitamina E sau beta-carotenul. Melatonina este, probabil, singurul antioxidant capabil să pătrundă în fiecare din celulele organismului, reducând astfel distrugerile provocate de radicalii liberi. Spre deosebire de alți antioxidanți, melatonina nu suferă un ciclu redox, deci nu are abilitatea moleculară de a suferi reduceri și oxidări reversibile și succesive.[1,14]

Capacitatea antioxidantă a melatoninei include efecte indirecte de up-regulation a unor enzime antioxidante și efect de down-regulation, a enzimelor pro-oxidative ( 5 și 12-lipooxigenaze, oxid nitric sintetaza).[15]

IV.4. Melatonina-substanță oncostatică

Există dovezi asupra faptului că nivelele ridicate de melatonină de pe timpul nopții din sânge sau fluide extracelulare poate duce la încetinirea evoluției tumorii incipiente, avansate și/sau în curs de avansare. Când este administrată în concentrații fiziologice și farmacologice, melatonina prezintă o creștere a efectului inhibitor la estrogen-pozitiv, cancer mamar MCF. Efectele melatoninei în această privință sunt mediate prin creșterea nivelelor de glutation. Melatonina își exercită acțiunea asupra creșterii celulelor prin modularea activității transcriptionale a celulelor alfa din cancerul mamar. Un alt efect antitumoral al melatoninei, demonstrat și în cancerul de ficat, se pare că rezultă din inhibiția MT1/MT2 dependentă de acizii grași absorbiți, în special acid linoleic, astfel prevenind formarea metabolitului său mitogenic, acidul 13-hidroxi-octadecadienoic.[1,16]

În diverse studii, melatonina și-a demonstrat efectele oncostatice împotriva a diverse celule tumorale precum carcinom ovarian, endometrial, melanom, cancer de prostată și intestinal. Administrarea concomitentă a melatoninei și a cisplatinei împreună cu etoposide a dus la scăderea mortalității și la creșterea calității vieții la pacienții cu cancer pulmonar metastazic. Incidența mare de cancer mamar sau colorectal la asistentele medicale care lucrează în tura de noapte sugerează o legătură cu secreția scăzută de melatonină datorită expunerii îndelungate la lumina pe perioada nopții. Această ipoteză a primit material experimental în scopul de a fi demonstrată.[1,17]

IV.5.Melatonina-funcție imunomodulatoare

Primele studii au aratat ca inhibiția sintezei de melatonină rezultă în urma atenuării răspunsului celular și umoral la șoareci. S-a demonstrat că melatonina exogenă contracarează imundeficiențele secundare stresului sau tratamentului medicamentos și protejează șoarecii de virușii encefalitogenici. Melatonina de asemenea protejează celulele precursoare hematopoietice de efectul toxic al agenților chemoterapeutici din cancer. Melatonina îmbunătățește producția de interleukina-2 și interleukina-6 prin culturi de celule mononucleare și de interleukina-2 și interleukina-12 din macrofage. Prezența unor situsuri specifice de legare a melatoninei în celulele limfoide furnizează dovezi asupra existenței unui efect direct al melatoninei asupra reglării sistemului imunitar. Efectul acesteia de a îmbunătăți sistemul imunitar depinde atât de capacitatea de creștere a producției de citokine cât și acțiune antiapoptotică și antioxidantă. Melatonina sintetizată de limfocitele umane stimulează producția de interleukina-2 într-un mod autocrin sau paracrin. S-a găsit o corelație între nivelele nocturne ale acestui hormon și ritmicitatea celulelor T-helper; tratamentul cu melatonină a dus la o creștere a numărului de celule CD4+ la șobolani. Corelația dintre nivelele serice de melatonină și interleukina-2 la un grup de 77 cu indivizi infectați cu HIV-1 au arătat că nivelele serice scăzute de melatonină la acești indivizi pot contribui la deteriorarea răspunsului imun al celulelor T helper 1. Având în vedere că melatonina stimulează producția de glutation intracelular , acțiunea sa de consolidare imună poate fi un răspuns parțial al acțiunii acesteia asupra nivelelor de glutation. Melatonina poate juca un rol în patogeneza bolilor autoimune, în special la pacienții cu artrită reumatoida care prezintă nivelele serice de melatonină crescute pe timp de noapte. Creșterea prevalenței bolilor autoimune în perioada de iarnă poate fi cauzată de un efect imunostimulator crescut al melatoninei în cursul nopților lungi.[1,17,18]

IV.6. Melatonina-rol hipnotic

Melatonina promovează somnul diurn la animale dar și la oameni sănătoși. Relația dintre creșterile nocturne de melatonină endogenă și durata somnului la oameni sugerează implicarea melatoninei în reglarea fiziologică a somnului. Ingestia de melatonină (0,1-0,3 mg) pe timpul zilei care duce la o creștere a nivelelor de melatonină circulantă aproximativ egale cu cele de pe timpul nopții, induc somnul la oameni sănătoși. Administrarea a 3 mg, oral pe o perioadă de 6 luni la pacienți cu insomnie pe lângă tratamentul hipnotic (benzodiazepine) are ca și rezultat creșterea calității și duratei somnului, o scădere a latenței acestuia și a numărului de treziri la vârstnici.[1]

O reducere a producției de melatonină endogenă pare a fi necesară pentru tratamentul efectiv cu melatonină exogenă a tulburărilor de somn. În mai multe lucrări s-au aratat variații importante în calea de administrare a melatoninei, a dozei administrate. Un alt studiu realizat pe 284 de subiecți, majoritatea fiind vârstnici, a demonstrat că melatonină este eficientă în creșterea eficienței somnului și în reducerea timpului de instalare al acestuia. Pe baza acestei analize, s-a propus utilizarea melatoninei în tratamentul insomniilor la vârstnici cu deficit de melatonină nocturn.[1,19]

IV.7.Melatonina-efect asupra metabolismului osos

Un efect osos al melatoninei a fost demonstrat prin descoperirea inhibiției în vitro a absorbției crescute de calciu în oasele de șobolani tratați cu corticosteron. A fost demonstrată o activitate directă a acestui hormon la șobolani cu osteosarcom pre-osteoblast și osteoblast-like. Într-un studiu pe celulele osoase umane și pe osteoblaste expuse la melatonină, a avut loc o creștere dependentă de doză a proliferării celulare datorate metoxi-indolului. În aceste celule, melatonina duce la o creștere a producției de procolagen tip Ic-peptide, fără modificarea fosfatazei alcaline sau a osteocalcinei. Se pare că melatonina inhibă resorbția osoasă și duce la creșterea masei osoase prin reglarea receptorului activator al factorului nuclear kappa-beta.[1,20]

Osteoclastele generează nivele ridicate de anioni superoxid în timpul resorbției osoase și astfel poate contribui la degradarea procesului. Având în vedere efectul antioxidativ puternic al melatoninei și a metaboliților săi pentru eliminarea radicalilor liberi, efectul melatoninei în prevenirea activității osteoclastelor în oase poate depinde de efectul antioxidant. Primul indiciu asupra faptului că administrarea melatoninei a fost eficientă în pierderea osoasă în vivo s-a obținut la șobolanii ovariectomizați. Șobolanii cărora li s-a administrat melatonină în apa de băut s-a observat o scădere a deoxipiridinolina urinară după ovariectomie la 30 de zile de la operație, indicând un posibil efect al acestui hormon în intrazierea resorbției osoase după ovariectomie.[20]

Glucocorticoizii sunt printre hormonii care afectează semnificativ remodelarea osoasă. Expunerea prelungită la aceștia în concentrații farmacologice duc la apariția osteoporozei asociată cu un risc crescut de fracturi. Reacțiile adverse ale excesului de glucocorticoizi asupra scheletului pot fi mediate de acțiunile directe asupra celulelor osoase, acțiuni asupra țesuturilor extrascheletale sau chiar ambele. În timp ce terapia cu glucocorticoizi în doze mari sau pe termen lung cauzează resorbția osoasă și o scădere a densității minerale osoase, alte studii au demonstrat că tratamentul cu glucocorticoizi crește masa osoasă prin intermediul suprimării resorbției osoase decât a formării acestora.[1,21]

S-a măsurat densitatea osoasă și proprietățile mecanice, calcemia, fosfatemia, activitatea fosfatazei alcaline serice și fragmentele C-telopeptide din colagenul de tip 1. Mulți parametrii densitometrici au crescut după adminsitrarea de metilprednisolon sau melatonină iar combinarea unui corticoid cu melatonină a dus la rezultate foarte ridicate. Nivelele circulante de fragmente C-telopeptide din colagenul de tip 1au scăzut după administrarea de melatonină sau metilprednisolon. Ambele rezultate au fost compatibile cu ideea că dozele mici de metilprednisolon sau melatonină duc la o scădere a resorbției osoase și au un efect protector asupra acestora.[21]

IV.8.Melatonina-rol în consumul de energie și reglarea masei corporale

Se știe că melatonina joacă un rol în consumul energetic și în reglarea masei corporale la mamifere. Nivelele de grăsime viscerală cresc odată cu vârsta în timp ce secreția de melatonină scade. Suplimentarea cu melatonină zilnic la șobolanii de vârstă mijlocie a dus la refacerea nivelelor de melatonină și la suprimarea grăsimii viscerale datorate vârstei. Tratamentul cu melatonină duce la prevenirea creșterii masei corporale cauzată de ovariectomie la șobolani. Efectele melatoninei sunt mediate parțial de receptorii MT2 prezenți în țesutul adipos.[1]

La oameni, obezitatea nu este însoțită de modificări importante ale secreției de melatonină. La copii și adolescenți au loc o serie de modificări în organism. Posibilă corelație dintre obezitatea prepubertală și la adolescenți și secreția de melatonină a fost recent examinată prin măsurarea secreției de melatonină diurne, nocturne și totală. Secreția de melatonină a fost evaluată prin măsurarea metabolitului din urină, 6-sulfatoximelatonina. S-a observat că excreția nocturnă de 6-sulfatoximelatonina a fost crescută la indivizii obezi. Excreția totală diurna și nocturnă de 6-sulfatoximelatonina a fost foarte ridicată la sexul feminin. S-a observat că băieții obezi la pubertate au o capacitate bună de excreție a metabolitului și o secreție bună de melatonină.[1]

IV.9.Melatonina-rol în reproducere și maturare sexuală

Există probe care demonstrează faptul că melatonina reglează funcția reproductivă la mamiferele sezoniere prin acțiunea sa de a inhiba la diferite nivele a axei hipotalamo-pituitaro-gonadală. Secreția pulsatilă a hormonului gonadoliberina dintr-un număr mic de neuroni din hipotalamus, secreția hormonului de control luteinizant și a hormonului foliculo-stimulant duce la reglarea activității funcționale a gonadelor. S-a demonstrat că melatonina are rol de down-regulation asupra expresiei genei hormonului gonadoliberina într-un mod ciclic de 24 de ore. Melatonina își exercită efectul inhibitor acționând pe receptorii MT1 cuplați cu proteina G și receptorii MT2.[1]

La femei, o influență a melatoninei asupra funcției reproductive poate fi dedusă din studii care indică nivele crescute de melatonină în amenoreea hipotalamică, care sprijină relația dintre concentrația crescută de melatonină și hipofuncția hipotalamo-pituitaro-gonadala. Probe asupra existenței receptorilor melatoninei în organele de reproducere și a localizării receptorilor hormonilor sexuali în glanda pineală duc la concluzia că melatonină joacă un rol important în aceste inter-relații.[22]

Melatonina poate media fluctuațiile sezoniere observate la funcția reproductivă la oameni. Rata crescută de concepere în țările nordice pe timpul sezonului de vară este datorată schimbărilor din hormonul luteinizant și a secreției de melatonină. Concentrația plasmatică nocturnă în ziua a 10-a a ciclului mentrual s-a observat a fi mai ridicată iarna în comparație cu vara, în timp ce nivelele plasmatice de hormon luteinizant sunt mai ridicate vara și nu iarna.[23]

De asemenea melatonina are implicații și în maturarea sexuală. Acest hormon posedă un rol inhibitor asupra hipotalamusului și a maturării pubertale. O scădere a melatoninei serice sub o valoare prag poate reprezenta semnalul de activare pentru secreția pulsatilă hipotalamică a hormonului gonadoliberina și a debutului ulterior de modificări pubertale. Axa hipotalamo-pituitaro-gonadală, care este deja activă în viața fetală, rămâne pasivă până la vârsta de aproximativ 10 ani moment în care se reactivează și apar creșteri ale amplitudinii și frecvenței impulsurilor hormonului gonadoliberina. Stimularea secreției hormonului luteinizant și folicular este importantă în modificările din perioada pubertății și prin urmare scăderea concentrației de melatonină sub o valoare prag este foarte importantă pentru inițierea în pubertate. Copiii cu pubertate prematură prezintă nivele serice scăzute de melatonină pe timpul nopții. Pe de altă parte, copiii cu pubertate târzie prezintă concentrații ridicate de melatonină pe timpul nopții. În caz de hamartom hipotalamic, s-au observat nivele scăzute de melatonină împreună cu pubertate prematură . Secreția scăzută de melatonină a fost atribuită în mare parte țesutului din hamartom care întrerupe legătura neurală dintre sistemul nervos central și glanda pineală. Concentrația scăzută de melatonină ar rezulta în activarea prematură a secreției gonadoliberinei hipotalamice și a apariției premature.[22,23]

IV.10.Melatonina și durerea

Un inițiator al cercetărilor asupra melatoninei a descoperit nivele scăzute de melatonină în sângele pacienților care sufereau de dureri neurogene sau idiopatice și la cei cu depresie.

Concentrațiile scăzute de melatonină erau strâns legate de creșterea simptomatologiei depresive, în special tristețea, discomfortul fizic, tensiune interioară, dificultăți de concentrare și durere. Având in vedere că s-au observat concentrații scazute de melatonină și la pacienții cu tulburări depresive, rezultatele sugerează că sindromul de durere cronică poate fi o variantă a tulburarilor depresive sau ambele sindroame pot avea un mecanism patogenic comun.[24]

Studii recente, realizate pe șobolani și șoareci au demonstrat un efect analgezic sinergic al melatoninei asociată terapiei cu morfină sau diazepamu, astfel sugerîndu-se posibila asociera a melatoninei în anestezia pacienților care prezintă și durere.[2]

S-au observat aplicații ale melatoninei la pacienții cu fibromialgie. Fibromialgia este un sindrom de durere musculoscheletală și oboseală și se întâlnește în principal la femeile de vârstă medie. Au fost discutate diferite cauze precum tulburările de somn, alterarea fiziologică a mușchilor, dereglări hormonale, deficit de serotonină și triptofan. Din punct de vedere al tratamentului, fibromialgia reprezintă încă o problemă. Cu toate acestea, există multe studii deschise și rezultate care încurajează utilizarea melatoninei ca și tratament, din moment ce s-au descoperit nivele scăzute ale acestui hormon la pacienții cu fibromialgie. O administrare de 3 mg melatonină, timp de 30 de zile a dus la o reducere a percepției durerii din partea pacienților.[25]

IV.11. Melatonina, alcoolismul și depresia

S-a raportat o relație între melatonină, alcoolism și depresie: concentrația de melatonină pe timpul nopții a fost redusă la pacienții cu depresie și care sufereau de alcoolism.

Rezultatul tratamentului cu antidepresive a fost corelat cu concetrația de melatonină: un tratament de succes la pacienții cu depresie majoră care primeau fluvoxamină sau imipramină într-un proces placebo controlat a fost coroborat la acei pacienți care prezentau o creștere a concentrației urinare de melatonină pe 24 de ore. Pacienții a căror tratament nu a fost cu succes nu au prezentat o creștere in excreția pe 24 de ore. Menanismul acestei observații este neclar, dar se pare că melatonina poate fi un parametru diagnostic în tratamentul de succes a diferitelor forme de depresie. Cu toate acestea, un tratament cu melatonină a pacienților cu depresie majoră nu poate fi recomandat. La pacienții cu depresie unipolară care suferă de o întârziere a instalării fazei melatoninei tratamentul cu aceasta poate fi benefic.[24]

IV.12.Melatonina, stilul de viață și dieta

Odată cu ajungerea la vârsta de 50 de ani vor exista variații ale nivelelor de melatonină de la 10 la 30 pg/ml în comparație cu o medie de 150 pg/ml la vârsta de 1-3 ani. Studiile au demonstrat existența unei relații semnificative între indicele de masă corporală și nivelele de 6-sulfatoximelatonina. Astfel, nivelele urinare scăzute de 6-sulfatoximelatonină au fost asociate cu utilizarea curentă a medicamentelor precum beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau psihotrope.[26]

În diferite studii s-a demonstrat faptul că triptofanul sau melatonina se găsesc in alimente și plante comestibile. Melatonina a fost identificată în roșii, orey, portocale, mere, banane, castraveți, varză, sfeclă variind între 2 si 5300 pg/g. Melatonina a fost de asemenea identificată în 5 specii de alge verzi, cea mai comună mâncare în Asia. Semințele de la 15 plante comestibile s-au dovedit bogate în melatonină, în special semințele de muștar alb sau negru. Pe de altă parte, triptofanul se găsește in plante medicinale precum Tanacetum parthenium, Hypericum perforatum și Aloe vera.[27]

Se pare că un deficit de zinc determină scăderea nivelelor de melatonină, în timp ce suplimentele cu zinc cresc nivelele de melatonină circulantă. La șobolani un deficit de acid folic a fost asociat cu nivele scăzute de melatonină. Un alt studiu recent sugerează că triptofanul si vitamina B6 fie în combinație fie separat duc la o creștere a nivelelor plasmatice de melatonină la șobolanii de laborator. La oameni, rolul vitaminelor și mineralelor în modificarea nivelelor de meltonină sunt foarte puțin studiate.[26]

Un studiu realizat pe femei a sugerat faptul că o ingestie crescută de legume este asociată cu nivele urinare crescute de 6-sulfatoximelatonină. Același studiu a raportat că nu există nici o legătura ăntre ingestia de fructe și modificarea nivelelor de 6-sulfatoximelatonină.[28]

Rapiditatea cu care nivelele de melatonină se modifică încă nu a fost deslușită. În timp ce la unele animale s-a observat faptul că resticția calorică poate întârzia declinul nivelelor de melatonină asociate vârstei, în timp ce în alte studii nivelele scăzute de melatonină au fost asociate cu restricția calorică.[26]

Capitol V. Relație structura-activitate

Structura melatoninei este reprezentată de nucleul indolic cu o grupare metoxi în poziția 5 și lanțul acil amino etil în poziția 3. Cele două lanțuri sunt importante pentru legarea și activarea receptorilor. Substituția nucleului indolic a fost evaluată în toate pozițiile, cu mai multe tipuri de substituenți.[6]

R1: poate fi substituit de grupe mici precum metil fără mici modificări în afinitatea de legare. Grupele mai voluminoase au o activitate intrinsecă și o afinitate de legare mai redusă.[29]

R2: poate fi iod, brom sau un rest fenil rezultând agoniști cu afinitate mare de legare.[29]

R3: lanțul acilaminoetil este important, putând fi implicat în controlul activității agoniste și/sau antagoniste. Poziția beta a substituentului R3 este favorabilă, și este reprezentat de grupe mici, precum metil.[6]

R4: de obicei este implicat în închiderea unui heterociclu, important pentru agoniștii melatoninei, această poziție fiind încă puțin investigată.[6]

R5: grupa metoxi este importantă. Substituția cu halogeni, precum clor și brom, prezintă o afinitate de legare scăzută. Mutând gruparea metoxi în alte poziții precum 4, 6 sau 7 duce la o afinitate de legare scăzută.[6,29]

R6: substituirea duce la o afinitate de legare scăzută, dar această poziție este importantă pentru proprietățile farmacocinetice. Principalul metabolit este 6-hidroxi melatonina.[6]

R7: introducerea de grupe în această poziție duce la afinitate scăzută de legare.[6]

Capitolul VI. Metode de sinteză ale melatoninei

Metodele pentru sinteza chimică a melatoninei nu sunt foarte complicate și nu implică mai mult de trei pași.[30]

Melatonina sau N-acetil-5-metoxitriptamina (40 mg) a fost preparată prin reducerea 5-metoxiindol-3-acetonitril cu sodiu in mediu de etanol. Produsul rezultat a fost acetilat cu un amestec de acid acetic glacial și acid acetic anhidru, la 100 grade C. Purificarea s-a realizat cromatografic.[31]

5-metoxi-indol-3-yl-acetonitril 2-(5-metoxi-1-H-indol-3-yl)-etil-acetamina

(melatonina)

Figura4[30]

O altă metodă de sinteză a melatoninei pornește de la clorhidratul de 5-metoxitriptamină care a fost dizolvat într-un amestec de piridină și anhidridă acetică și ținută peste noapte la 20 de grade. Soluția a fost turnată pe gheață, neutralizată cu acid clorhidric diluat urmată de extracție cu cloroform. Extractele combinate au fost spălate cu apă, uscate în sulfat de magneziu și evaporate pentru a obține un lichid, derivat de N,N diacetiltriptamina. Lichidul a fost apoi turnat în apă și extras cu cloroform. Straturile organice au fost spălate cu apă, uscate pe sulfat de magneziu și evaporate până la uscare.[5]

5-metoxitriptamina

derivat de N,N-diacetiltriptamina

melatonina

Figura5[30]

Cei mai reactivi indoli (1a-1d) au fost alchilați în poziția 3-a prin reacția cu nitroetena obținută in situ, prin termoliza acetatului de nitroetil. Acetatul de nitroetil folosit a fost preparat prin acetilarea nitroetanolului cu anhidrida acetică utilizând NaOAc (acetat de sodiu) ca și catalizator. Reducerea indolilor nitroetilati (2a-d) prin hidrogenarea în prezența PtO2, urmată de acetilarea triptaminelor rezultate amestec de anhidridă acetică-piridină completează sinteza melatoninei și a derivaților acesteia (4a-d). [31]

1 a-d

2 a-d

3 a-d

melatonina Figura6[30]

CapitolulVII. Cercetări întreprinse asupra posibilelor utilizări ale melatoninei

În ultimii ani s-au realizat numerose cercetări asupra implicării melatoninei în explicarea apariției unor boli sau în terapia altora. În continuare sunt prezentate rezultatele obținute în:

1.Scolioza idiopatică

Scolioza idiopatică se caracterizează printr-o deformare a coloanei vertebrale, boală a cărei patogenie încă nu este elucidată. Aceasta apare la aproximativ 3% din populație cu o preponderentă crescută la copiii de sex feminin. Este de preferat ca descoperirea acesteia să se realizeze în stadiu incipient pentru a putea fi mai bine controlată evoluția sa și a reduce cât mai mult morbiditatea. Tratamentele utilizate în prezent se bazează pe fizioterapie, folosirea bretelor și efectuarea de intervenții chirurgicale. Originea ereditară a scoliozei încă nu este pe deplin elucidată, dar este recunoscută implicarea unor cromozomi în transmiterea ei (efectul fiecărui cromozom în parte încă nu este cunoscut). Având în vedere că s-au propus o serie de ipoteze referitoare la patogenia bolii, și s-au efectuat studii, nici unul dintre acestea nu a primit votul unanim.[32]

Primul cercetător care s-a referit la existența scoliozei, la găinile pinealectomizate, a fost Thillard, urmat apoi și de alți cercetători care au realizat studii pe animale. Având în vedere faptul că melatonina este un neurotransmițător localizat în glanda pineală, s-a promovat ipoteza că mecanismul patogen este asociat cu o problemă posturală datorată unui deficit de melatonină. Cu toate acestea rolul melatoninei în sistemul nervos rămâne incert. Pe de altă parte, s-au observat nivele mai scăzute de melatonină la adolescenții care suferă de acestă afecțiune. Cercetări recente au demonstrat faptul că evoluția scoliozei este legată de o anomalie a membranei receptorilor pentru melatonină.[21]

2. Autism

Autismul este o maladie psihică care se manifestă sub forma unei grave dereglări de comportament manifestată prin agresiune asupra propriei persoane sau a celor din jur, acces de furie, hiperactivitate. În această boală sunt indicate o serie de clase medicamentoase precum antipsihoticele atipice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antiepileptice.[33]

La copiii cu autism tulburările de somn sunt frecvente și se manifestă prin dificultăți de adormire, treziri nocturne frecvente. Într-un studiu randomizat, s-a demonstrat că melatonina, la o doză de 5 mg/zi timp de patru săptămâni, a fost asociată cu o scădere în latență a somnului, cu o reducere a trezirilor nocturne și cu o creștere a timpului total de somn. Într-un al doilea studiu, s-a evidențiat faptul că melatonina administrată în doze de 2-10 mg/zi timp de trei luni au apărut efecte precum: instalare rapidă a somnului, o creștere a timpului total de somn dar nici o îmbunătățire în ceea ce privește numărul de treziri nocturne. Aceste studii sugerează faptul că melatonina ar putea avea un răspuns eficient la problemele legate de somn întâlnite la copiii cu autism, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili doza optimă și efectele secundare pe termen lung. Efectele secundare ale melatoninei pot include dificultate la trezire, somnolență diurnă, incontinență urinară. Cu toate acestea, efectele secundare sunt rare și tratamentul este bine tolerat în general.[34]

Ritmul normal de biosinteză a melatoninei este strâns legat de cel al hormonilor de reproducere din perioada copilăriei și se corelează cu concentrațiile din perioada pubertății. Nivelele crescute de melatonină, din perioada pubertății, au rol în menținerea axei hipotalamo-pituitar-gonadale într-o stare de relaxare. Tumorile pineale pot să promoveze sau să întârzie dezvoltarea sexuală în funcție de originea celulelor. Se presupune faptul că evoluția în procesul pubertății, este asociată cu nivele scăzute de melatonină, în schimb, pubertatea întârziată poate fi o consecință a unor secreții crescute de melatonină.[35]

Sunt studii care demonstrează efectul direct al melatoninei asupra aparatului reproducător feminin. Nivele crescute de melatonină, care pot suferi variații sezoniere, se găsesc la femei în lichidul folicular din faza preovulatorie. Acestea sunt de aproape trei ori mai mare decât nivelele serice. Recent s-a demonstrat că melatonina reduce stresul oxidativ din foliculii ovarieni și protejează ovocitele de acțiunea radicalilor liberi.[33]

La femei, nivelurile serice de melatonină pe perioada sarcinii și a duratei de muncă sunt mai ridicate decât postpartum. S-au făcut determinări ale concentrațiilor serice de melatonină, la femeile cu sarcina normal, în timpul zilei (14:00) și în timpul nopții (2:00). În timpul zilei nivelele de melatonină au arătat o modificare progresivă spre sfârșitul sarcinii, iar pe perioada nopții nivelele erau mult mai ridicate decât în timpul zilei cu o creștere semnificativă după 24 săptămâni de sarcină, atingând cele mai ridicate valori după 32 săptămâni de sarcină. Astfel, s-a evidențiat faptul că în al treilea semestru de sarcina nivelele serice de melatonină sunt cele mai ridicate.[35]

La femei s-au observat concentrații ridicate de melatonină în artrele ombilicale, indicând faptul că fătul poate produce melatonină dar mecanismul poate fi imatur. Aceste constatări susțin ideea că melatonină este transferată de la mama în circulația fătului ușor și rapid. După naștere, nou-născuții la termen nu sintetizează melatonină în primele 2-4 luni, ceea ce duce la o lipsă tranzitorie de melatonină.[33,34]

3. Melatonina și aparatul reproducător

Ritmul normal de biosinteză a melatoninei este strâns legat de cel al hormonilor de reproducere din perioada copilăriei și se corelează cu concentrațiile din perioada pubertății. Nivelele crescute de melatonină, din perioada pubertății, au rol în menținerea axei hipotalamo-pituitar-gonadale într-o stare de relaxare. Tumorile pineale pot să promoveze sau să întârzie dezvoltarea sexuală în funcție de originea celulelor. Se presupune faptul că evoluția în procesul pubertății, este asociată cu nivele scăzute de melatonină, în schimb, pubertatea întârziată poate fi o consecință a unor secreții crescute de melatonină.[22]

La femei, nivelurile serice de melatonină pe perioada sarcinii și a duratei de muncă sunt mai ridicate decât postpartum. S-au făcut determinări ale concentrațiilor serice de melatonină, la femeile cu sarcina normal, în timpul zilei (14:00) și în timpul nopții (2:00). În timpul zilei nivelele de melatonină au arătat o modificare progresivă spre sfârșitul sarcinii, iar pe perioada nopții nivelele erau mult mai ridicate decât în timpul zilei cu o creștere semnificativă după 24 săptămâni de sarcină, atingând cele mai ridicate valori după 32 săptămâni de sarcină. Astfel, s-a evidențiat faptul că în al treilea semestru de sarcina nivelele serice de melatonină sunt cele mai ridicate. La femei s-au observat concentrații ridicate de melatonină în artrele ombilicale, indicând faptul că fătul poate produce melatonină dar mecanismul poate fi imatur. Aceste constatări susțin ideea că melatonină este transferată de la mama în circulația fătului ușor și rapid. După naștere, nou-născuții la termen nu sintetizează melatonină în primele 2-4 luni, ceea ce duce la o lipsă tranzitorie de melatonină. [23]

Originile dezvoltării ritmului circadian se găsesc în perioada fetală. Un ceas biologic fetal receptiv la semnalele trimise de mamă apare din ultimul semestru de sarcină. Aceste semnale sunt reprezentate de melatonină fiind printre puținii hormoni care traversează placenta fără a determina modificări. Melatonina maternă traversează placenta ușor, trece în circulația fătului și îi oferă acestuia informații despre fotoperioadă. În ultimul trimestru de sarcină și în perioada neonatală creierul uman se dezvoltă cel mai rapid. Fătul și nou-născutul dorm 16-18 ore/zi și prezintă “mișcarea rapidă a ochilor” (somn REM) pe aproape toată durata somnului. Întreruperea somnului REM la animalele în curs de dezvoltare, are ca și rezultat diminuarea dezvoltării creierului, deoarece activitatea neuronală are loc în principal în timpul acestei perioade. S-a demonstrat că pinealectomia duce la o creștere a perioadei de somn non-REM. La femei, atât somnul REM cât și cel non-REM se disting după 30 de săptămâni de sarcină. Melatonina maternă poate fi unul din factorii care reglează ciclul de somn REM și non-REM.[22]

De asemenea, melatonina poate fi implicată într-o serie de funcții la făt având în vedere prezența receptorilor melatoninei în țesuturile periferice. S-a demonstrat faptul că proliferarea celulelor la făt era dependentă de concentrația crescută sau scăzută de melatonină din țesuturi. Proliferarea celulelor epiteliale este crescută pe timpul nopții și redusă în timpul după-amiezii, iar acțiunea proliferativă a celulelor din măduva osoasă, a celulelor mieloide și eritroide manifestă un ritm circadian. Melatonina duce la o creștere a proliferării celulelor osoase și osteoblastelor. Creșterea gonadală a fătului și nou-născuților este influențată de informațiile despre fotoperioada primită de la mamă, în faza intrauterină. Ritmul secreției de melatonină maternă furnizează fătului informații despre durata zilei.[5,38]

Melatonina acționează în diferite moduri cu scopul de a reduce nivelurile de stres oxidativ. Aceasta stimulează o serie de enzime implicate în metabolizarea speciilor potențial reactive la molecule inactive sau induce sinteza altor antioxidanți endogeni. Astfel, melatonina duce la creșterea acțiunii superoxid dismutazei, glutation peroxidazei și glutation reductazei. Acest lucru este în concordanță cu capacitatea melatoninei de a duce la o creștere a enzimelor antioxidante. În plus, melatonina stimulează enzima cu rol în limitarea producției de glutation (glutationul este un antioxidant intracelular important). Nivelurile crescute de melatonină la femeile însărcinate pot avea un rol esențial ca și antioxidant pentru a reduce stresul oxidativ fiind o consecință a metabolismului placentar și a leucocitelor polimorfonucleare.[1,5]

În ciuda contactului direct, mecanismele de toleranță sunt responsabile de supraviețuirea fătului în uterul mamei, de protejarea acestuia de atacul celulelor sistemului imunitar al mamei. În ultimii ani s-a mutat accentul de pe conceptul de respingere imunologică sau toleranța feților diferiți, din punct de vedere genetic, pe un alt concept referitor la modul în care sistemul imunitar matern recunoaște și chiar hrănește trofoblastul. Îndepărtarea glandei pineale sau orice alt experiment care reduce secreția și sinteza de melatonină precum expunerea constantă la lumină sau denervarea pineală, deprimă atât imunitatea celulară cât și cea umorală, proces parțial contracarat de melatonina exogenă. Rolul imunostimulator și antiapoptotic al melatoninei este exercitat în principal prin acțiunea sa asupra limfocitelor T-helper. Cu toate acestea, este foarte clar că melatonina acționează și asupra precursorilor limfocitelor T afectând atât celulele NK cât și funcția de monocite. Efectul direct al melatoninei asupra sistemului imunitar la om este susținut de existența unor situsuri specifice de legare de limfocite, monocite și granulocite.[23,38]

Echilibrul citokinelor Th1/Th2 cu Th2 predominant a fost văzut ca un mecanism de determinare a ratei de supraviețuire a fătului în uterul matern. Din punct de vedere fiziologic, ritmul melatoninei este corelat cu ritmicitatea din raportul Th1/Th2 având în vedere că melatonina stimulează activitatea imunitară Th2. Recent, a fost susținut faptul că celulele T cu rol de reglare sunt importante în toleranța față de fătul purtător de alloantigene. O subpopulatie a celulelor T sunt celulele CD4+/CD25+ cu rol în prevenirea autoimunității și tolerarea grefelor de organe alogenice. Moștenirea de celule tumorale vin în explicarea proceselor sistemice de reglare în sarcină. S-a constatat că melatonina duce la o creștere a limfocitelor Th (CD4+) și a proliferării limfocitelor T. Cu toate acestea, relația dintre melatonină și producția și funcția limfocitelor T cu rol de reglare este neclară.[1,17]

4. Alzheimer

La pacienții vârstnici, care suferă de insomnie, dar nu și de demență, la administrarea a 2 mg de melatonină cu eliberare prelungită împreună cu agoniștii receptorilor melatoninergici MT1 și MT2 (ramelteon) va avea ca rezultat instalarea mai rapidă a somnului, creșterea duratei de somn și o îmbunătățire a calității acestuia. Cu toate acestea, în ceea ce privește efectele melatoninei asupra somnului și agitației nocturne la pacienții cu demență, rezultatele diverselor studii nu sunt în concordanță.[36]

Într-un studiu deschis, administrarea orală a 3 mg de melatonină cu o oră înainte de culcare a dus la scăderea somnolenței pe timpul zilei și a agitației, atât nocturne cât și diurne, la pacienții cu demență. În schimb, într-un studiu recent, efectul melatoninei nu a fost superior față de placebo, în ceea ce privește îmbunătățirea somnului și reducerea agitației la pacienții cu Alzheimer.[11]

În concluzie, terapia cu melatonină pare să prezinte un efect modest asupra simptomelor cognitive și necognitive la pacienții cu Alzheimer. La pacienții cu demență melatonina ar putea avea efecte negative asupra stării de spirit, efecte care pot fi eliminate prin combinarea cu terapia specifică.[11,36]

5. Melatonina în oftalmologie

Retina este locul unde prezența și efectul modulator al melatoninei a fost cel mai mult studiat, dar nu este singurul loc în care aceasta este biosintetizată. Corpul ciliar, de asemenea a fost dovedit a fi capabil de această sinteză. Prin urmare, tot ceea ce este necesar pentru biosinteză este prezent: indolaminele și activitatea enzimatică a arilalchilaminei N- acetiltransferaza (AANAT) și hidroxiindol-O-metiltranferaza (HIOMT) necesare pentru sinteza melatoninei, au fost găsite atât în umoarea apoasă cât și în corpul ciliar din ochi. Metaboliți ai melatoninei precum 5-hidroxitriptofan și N-acetilserotonina au fost detectați în procesele ciliare în concentrații de 7,2-8,6 ng/mL 273±25 pmol/ mg proteină /oră, astfel sugerând prezența și metabolizarea melatoninei în acest țesut. Într-adevăr, melatonina a fost identificată și cuantificată în umoarea apoasă la om, fiind prezentă în concentrații de 0,47 ng/mL. O evaluare mai recentă a nivelului de melatonină din umoarea apoasă indică faptul că aceasta se găsește în concentrație de 6,4 pg/mL.[37]

Cristalinul este în imediata apropiere a umorii apoase. În această structură oculară s-a raportat prezenta activității enzimelor AANAT și HIOMT. În cristalinul iepurelui apar modificări circadiene semnificative. Concentrația acestui neurohormon se modifică de la 0,14 pmol în condiții de lumină la 0,25 pmol în condiții de întuneric. Aceste descoperiri sugerează faptul că obiectivul la iepure poate sintetiza melatonină din serotonină și este posibil ca în retină să aibă rol de reglator local a activității ritmice.[11]

O altă structură oculară în care a fost identificată melatonina este glanda Harderian. Această glandă sebacee acționează ca un accesoriu pentru glanda lacrimală și secretă lichid care facilitează mișcarea celei de a treia pleoape, în cazul unor animale. La rozătoare s-a măsurat melatonina din glanda Harderian in vitro cu ajutorul unei perfuzii speciale. Rezultatele au confirmat prezența, sinteza și eliberarea de melatonină din glandele Harderian izolate. Contribuția acestei glande poate fi relevantă din moment ce va elibera melatonină în lacrimi la fel cum se întâmplă și cu glanda lacrimală. Concentrația melatoninei în lacrimi este de 200 ng/mL, ceea ce ar trebui să fie suficient pentru a stimula receptorii melatoninei prezenți la suprafața oculară. Lacrimile reprezintă principala sursă de melatonină la suprafața oculară, cel puțin la rozătoare. În afară de glanda pineală și țesuturile oculare, melatonina a fost detectată și în tractul digestiv, la unele specii și pare a fi sintetizată de celulele enterocromafine din intestin.[38]

6. Melatonina și disfuncția mitocondrială în Parkinson

Boala Parkinson este o tulburare neurodegenerativă, cu o etiologie multifactorială, caracterizată în principal prin moartea neuronilor dopaminergici din substanța neagră și de formarea de corpi Lewy. Factorul de inițiere în Parkinson este încă necunoscut. O posibilă implicare, cu o eliberare crescută de radicali liberi, se datorează prezenței stresului oxidativ în creierul pacienților cu Parkinson. O activitate redusă a complexului-I, în substanța neagră și o pierdere de glutation, au fost observate în această afecțiune. Inhibarea proteinelor transportoare de electroni compromite disponibilitatea energiei și duce la apoptoza și moartea celulelor dopaminergice. Defecte în ADN-ul mitocondrial, un gradient electrochimic H+ redus și o apoptoză crescută pot sta la baza procesului de moarte neuronală. Melatonina atenuează neurotoxicitatea produsă de acidul kainic și apoptoza indusă de arsenit. Melatonina a scăzut, de asemena, expresia proteinei alfa-synuclein în dopamină care conține regiuni neuronale. Într-un studiu recent, melatonina a blocat formarea fibrilară a proteinei alfa-synuclein și a destabilizat fibrilațiile preformate. Există un model comun acceptat de boala Parkinson care se realizează prin administrarea pe cale sistemică sau intracerebrală a neurotoxinei 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Metabolitul său activ, 1-metil-4-fenilpiridina este preluat în neuronii dopaminergici cu ajutorul transportorului de dopamină și apoi acumulat în mitocondria substanței negre. Prin legarea de complexul-I, 1-metil-4-fenilpiridina duce la o creștere a producției speciilor reactive cu oxigen în moleculă și reduce stresul oxidativ și provoacă scăderea concentrației ATP-ului și moartea celulară.[39,40]

Melatonina previne inhibarea respirației mitocondriale prin limitarea interacțiunii dintre 1-metil-4-fenilpiridina și complexul-I. Într-un studiu efectuat la șoareci adulți, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina a fost administrată într-o doză de 15 mg/kg divizată în patru doze. Un număr mic de studii clinice controlate indică faptul că melatonina este utilă pentru a trata tulburările de somn din Parkinson, în special mișcarea deosebit de rapidă a ochilor asociată acestor tulburări.[41]

7. Melatonina și disfuncția mitocondrială în Huntington

Boala Hungtington este o tulburare neurodegenerativă având ca și rezultat ataxia, coreea și demența. Aceasta poate fi produsă de o modificare genomica în ADN-ul care codifică huntingtina, o proteină cu funcție necunoscută dar care duce la o creștere a apoptozei. În această tulburare, leziunile sunt datorate în principal de acidul alfa-aminobutiric. La pacienții cu această boală s-a observat o eliminare a ADN-ului mitocondrial, în special în lobii frontali și temporali. Anomaliile de transcripție afectează compoziția mitocondriilor, reduc interferențele traficului de sinapse și interferențe directe cu structurile mitocondriale, acestea fiind mecanisme posibile prin care mutația genei huntingtine amplifică vulnerabilitatea striatală.[41]

8. Melatonina și sistemul gastrointestinal

Se cunoaște faptul că melatonina este prezentă și sintetizată in celulele enterocromafine ale tractului gastrointestinal și poate fi eliberată in circulație, in special ca răspuns la ingestia de alimente. Astfel prezența melatoninei in tractul gastrointestinal este mai mare in comparație cu glanda pineală sau în circulație. La nivelul intestinului, s-a demontrat că melatonina duce la o creștere a secreției de mucus duodenal și bicarbonat, datorită acțiunii sale asupra receptorilor MT2, această secreție alcalină fiind un mecanism important de apărare duodenală impotriva acidului gastric. O relație de inversă proporționalitate între melatonină și incidența de ulcer stomacal a fost observată în țesutul stomacal și in plasmă la porci. La oameni, exacerbarea ulcerului duodenal este corelată cu nivele scăzute de melatonina in urină. Pe baza acțiunii antioxidante a melatoninei s-a formulat ipoteza că melatonina este principalul motiv pentru capacitatea gastroprotectivă. În plus, melatonina inhibă contracția musculaturii netede de la nivel stomacal, al ileusului și a colonului. De asemenea, s-au observat concentrații ridicate de melatonină la nivelul bilei ( de 1000 de ori mai mare decât concentrațiile de melatonină din sânge din timpul zilei); s-a afirmat că melatonina previne prejudiciile oxidative asupra epiteliului intestinal cauzate de acizii biliari.[1,7,17]

Capitol VIII. Agoniști ai melatoninei

Melatonina este un sedativ-hipnotic cu reacții adverse mai reduse, dar timpul de acțiune foarte scurt i-a determinat pe cercetători să obțină compuși cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite. Astfel, s-a ajuns la ramelteon, tasimelteon, agomelatina și TIK-301, care încă nu are o denumire comună internațională.

Există doi agoniști ai melatoninei pe piața: ramelteon (Rozerem) și agomelatina (Valdoxan, Melitor, Thymanax). Ramelteonul a fost descoperit de Compania Farmaceutică Takeda și aprobat în Statele Unite în 2005. Agomelatina a fost descoperită de Compania Farmaceutică Servier și aprobată în Europa în 2009. Alți doi agoniști ai melatoninei au primit denumire secundară și trec prin studii clinice în Statele Unite (Tasimelteon și TIK-301).

Ramelteon

Ramelteonul este primul reprezentant care se leagă selectiv de receptorii MT1 și MT2 în nucleul suprachiasmatic în loc să se lege de receptorii GABA A, precum zolpidemul, zaleplon și S-zopiclon. Ramelteonul nu prezintă afinitate de legare pentru receptorii GABA A responsabili de efectele anxiolitice, miorelaxante și amnezice. Este un agent hipnotic aprobat în 2005 de către FDA. Indicația principală este tratamentul insomniei cauzate de dificultăți de adormire. Ramelteonul este un agonist ai receptorilor melatoninei cu afinitate ridicată pentru receptorii MT1 și MT2 și selectiv pentru receptorii MT3. Se cunoaște faptul că doar receptorii MT1 și MT2 participă la reglarea somnului. Rameteonul are patru metaboliți principali: M-I, M-II, M-III și M-IV. Principalul metabolit M-II, este activ și reprezintă aproximativ 10% din capacitatea de legare a moleculei “mamă” pentru receptorii umani MT1 și MT2. Testele în vivo atestă o acțiune de 17-25 de ori mai scăzută, comparativ cu ramelteonul. Pe de altă parte selectivitatea M-II pe receptorii MT1 și MT2 este mai scăzută decât a ramelteonului. Concentrația sanguină a metabolitului MII este mai ridicată. Acest metabolit nu prezintă afinitate pentru alți receptori, cu excepția unei mici afinități pentru receptorii serotoninergici de tip 5HT2B.[42]

Ramelteonul nu prezintă afinitate semnificativă pentru receptorii benzodiazepinici, dopaminergici, opiozi sau serotoninergici.[43]

Face parte dintr-o nouă clasă de medicamente care nu cauzează reacții adverse asociate cu utilizarea de benzodiazepine precum tulburări de învățare, memorie și dependență. Recent, Food and Drug Administration din Statele Unite a aprobat o nouă indicație a ramelteonului în tratamentul insomniilor caracterizate prin dificultăți de adormire.[43]

Ramelteonul are o structură chimică simplă dar unică care cuprinde un sistem de trei cicluri cu o poziție asimetrică a nucleului benzenic. În scopul de a obține ramelteon enantiomeric pur s-au investigat diferite abordări sintetice bazate pe hidrogenare asimetrică, rezoluție enzimatică. Cu obiectivul de a obține o sinteză practică, s-au aprofundat studiile pe hidrogenarea asimetrică utilizanduse catalizatori.[44]

(S)-N-(2-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-yl)etil)propionamida este un agonist al melatoninei selctiv pe receptorii MT1 și MT2 fără a avea prea mare afinitate pentru receptorii MT3. În plus, ramelteonul nu a prezentat o capacitate de legare semnificativă de un spectru mai larg ai altor receptori ai sistemului nervos central ( neurotransmițători, neuropeptide, citokine, activatori și inhibitori ai canalelor ionice, receptori opioizi și GABA).[45]

S-a demonstrat că la șobolani ramelteonul prezintă proprietăți cronobiotice, iar la maimuțe și pisici are o influență asupra instalării somnului. Având în vedere că unul dintre efectele adverse cele mai comune ale agenților cu rol de promovare a somnului este ataxia, s-au făcut studii asupra ramelteonului și potențialului acestuia de a avea efecte nefavorabile asupra performanțelor la șoareci. O doză unică de 8 mg ramelteon este absorbită rapid și are o concentrație maximă între 0,75-0,94 ore. Tmax al ramelteonului este afectat înainte de prima ingestie de alimente cu o dublare al acestuia după o masă. Concentrațiile maxime sunt de asemenea reduse cu aproximativ 25% după masă. Din aceste motive, este recomandată administrarea ramelteonului pe stomacul gol.[46]

Ramelteonul este extensiv legat de proteine. Acesta suferă primul pasaj hepatic datorită metabolitului său principal M-II. Contribuția relativă a acestui metabolit asupra acțiunii clinice încă este neclară. Acest metabolit prezintă un timp de înjumătățire aproximativ dublu față de cel al ramelteonului. Metaboliții suplimentari ai ramelteonului nu prezintă activitate clinică semnificativă asupra receptorilor MT1 și MT2.Ramelteonul este utilizat în tratamentul insomniilor, în special dificultăți în instalarea somnului. Acesta nu produce dependență și nu prezintă nici un potențial de abuz și insomnie de tip rebound, efecte tipice pentru modulatorii GABA-ergici. Unii medici utilizează ramelteonul și pentru tratarea sindromului de întârziere a somnului.Nu există studii publicate care să afirme o eficacitate mai scăzută decât melatonina; melatonina este mult mai puțin costisitoare și este disponibilă pe o scară mai largă în Statele Unite și Canada.[47]

Ramelteonul a fost evaluat pentru posibilele interacțiuni cu următoarele medicamente dar prezentând efecte nesemnificative: omeprazol, teofilina, dextrometorfan, midazolam, digoxin și warfarina. Nu au existat efecte clinice semnificative atunci când ramelteonul a fost administrat concomitent cu aceste medicamente. Un studiu de interacțiune medicamentoasă a arătat că nu au existat efecte clinice semnificative sau o creștere a evenimentelor adverse când ramelteonul și inhibitori ai recaptarii serotoninei ( fluoxetina) au fost administrați concomitent. Posibile interacțiuni cu o semnificație clinică sunt la asocierea ramelteonului cu alcoolul deoarece ramelteonul duce la o creștere a efectelor acestuia. O altă interacțiune semnificativă se observă la administrarea concomitentă cu donepezil/doxepin/fluconazol/ketoconazol/ fluvoxamină care duce la o creștere a concentrației de ramelteon din sânge și la o creștere a riscului de reacții adverse ale ramelteonului. La administrarea concomitentă cu rifampicina are loc o scădere a nivelului de ramelteon din sânge motiv pentru care va scădea și efectul acestuia. La începerea tratamentului cu ramelteon trebuie menționat medicului dacă au existat episoade sinucigașe, dacă pacientul suferă de boli pulmonare, depresie, boli mentale sau insuficiență hepatică. De asemena este important de menționat în cazul existenței unei sarcini sau în cazul alăptării. Trebuie atenționați pacienții care conduc vehicule deoarece acest medicament manifestă somnolentă pe timpul zilei.[42,45]

Ramelteonul se prezintă sub formă de tablete pentru administrare orală. De obicei se administrează în doză unică cu aproximativ 30 de minute înainte de culcare. Nu se administrează în timpul mesei sau imediat după masă. Comprimatele se înghit întregi, nu se divizează, nu se mesteca și nu se zdrobesc. După administrarea ramelteonului curând încep să apară semne de somnolență motiv pentru care nu trebuie planificate alte activități. Acest medicament nu se administrează decât dacă pacientul va avea o durată de somn de aproximativ 7-8 ore. După 7-10 zile de la începerea tratamentului cu ramelteon se pot observa îmbunătățiri asupra insomniei.[46]

Ramelteonul se regăsește sub următoarea denumire comercială: Rozerem.

Agomelatina

Agomelatina (Valdoxan) este un antidepresiv dezvoltat de compania farmaceutică Servier. Acesta este comercializat pentru tratamentul tulburărilor depresive majore și a fost raportat de a avea un număr redus de efecte adverse sexuale comparativ cu alte antidepresive. Agomelatina poate avea de asemenea efecte pozitive asupra somnului. Studiile indică faptul că nu are nici o afinitate pentru receptorii adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici și benzodiazepinici.[48]

Agomelatina, este primul antidepresiv melatoninergic, are un profil receptorial unic și complet inovator. Este agonist al receptorilor melatoninei, MT1 și MT2 și antagonist al receptorilor 5-HT2C. Acțiunea de antagonist al receptorilor 5-HT2C și afinitatea sa pentru acești receptori a fost confirmată în studii in vivo, pe celule umane clonate. Spre deosebire de alte antidepresive precum inhibitori ai recaptarii serotoninei și inhibitori ai recaptarii serotoninei și norepinefrinei, antagonismul agomelatinei nu determină creșterea concentrațiilor extracelulare de serotonină. Studiile de testare a afinității asupra receptorilor indică faptul că agomelatina nu are nici un efect asupra recaptarii monoaminelor. Agomelatina prezintă o acțiune unică asupra simptomelor de depresie, atât asupra simptomelor esențiale cât și asupra unora care nu sunt tratate sau care sunt chiar exacerbate de alte antidepresive, așa cum sunt dispoziția deprimată, insomnia la adormire și în timpul nopții, trezirea dimineața devreme, retardul, afectarea muncii și a activităților zilnice, anxietatea psihică și somatică, simptomele somatice sau ritmul somn-veghe. În plus, Valdoxan și-a demonstrat eficacitatea în tratarea simptomelor de depresie indiferent de intensitatea acestora, chiar și în cazul formelor moderate sau severe.[49]

Agomelatina este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore la adulți. Depresia majoră este o afecțiune în cazul căreia pacienții prezintă tulburări de dispoziție care le afectează viața de zi cu zi. Simptomele includ de cele mai multe ori tristețea profundă, senzație de inutilitate, pierderea interesului în activitățile preferate, tulburări de somn, sentimentul încetinirii activității, sentimente de anxietate și modificări ale greutății corporale. Medicamentul se poate elibera numai pe bază de rețetă. Agomelatina nu se utilizează la persoanele care pot prezenta hipersensibilitate la substanța activă sau excipienți, nu se utilizează cu medicamente care încetinesc descompunerea agomelatinei în organism. Nu este recomandată utilizarea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor referitoare la eficiență și siguranță. Pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive majore există studii clinice limitate privind utilizarea agomelatinei. Prin urmare, la această categorie de pacienți agomelatina se utilizează cu precauție. Doza recomandată este de un comprimat pe zi ( 25 mg), înainte de culcare, cu sau fără alimente. Dacă după două săptămâni de la inițierea tratamentului nu are loc ameliorarea simptomelor, medicul poate mări doza la două comprimate luate împreună seară înainte de culcare. Pacienții care suferă de depresie au nevoie de un tratament de minim 6 luni. Se fac analize la sânge la începutul tratamentului pentru a monitoriza funcția hepatică și apoi la 6, 12, 24 de săptămâni de la începerea tratamentului. Cele mai frecvente reacții adverse asociate sunt durerile de cap, amețeală, somnolență, insomnie, migrenă, greață, diaree, constipație, dureri de stomac, transpirație excesivă, dureri de spate, creșteri ale enzimelor hepatice, anxietate. Interacțiunile care pot afecta agomelatina sunt: medicamente care interacționează cu izoenzimele CYP1A2 și CYP2C9/19. Prin urmare, administrarea concomitenta de Valdoxan cu fluvoxamina, ciprofloxacina este contraindicată. Administrarea concomitentă a agomelatinei cu estrogeni duce la o creștere de câteva ori a expunerii la agomelatină. Deși nu a existat nici un semnal de alarmă la pacienții tratați concomitent cu estrogeni, se recomandă precauție la prescrierea concomitentă de agomelatină și alți inhibitori moderați de CYP1A2 (propranolol, grepafloxacina, enoxacina) până la apariția de date suplimentare. In vivo, agomelatina nu induce izoenzimele CYP450. Agomelatina nu inhibă CYP1A2 in vivo și nici celelalte izoenzime ale CYP450 in vitro. Prin urmare, agomelatina nu va modifica expunerea la medicamentele metabolizate de către CYP450. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea agomelatinei la femei gravide. Nu se cunoaște dacă agomelatina se excretă în laptele matern, dar dacă se consideră necesar tratamentul cu Valdoxan alăptarea se întrerupe.[47,50]

Agomelatina resincronizează ritmurile circadiene la animalele cu sindrom de întârziere a instalării somnului și alte perturbări ale ritmului circadian. Aceasta crește eliberarea de noradrenalina și dopamină în special în cortexul frontal și nu are nici o influență asupra nivelurilor extracelulare de serotonină. S-a demonstrat că agomelatina are un efect antidepresiv la animalele care sufereau de depresie dar și la animale cu desincronizări ale ritmului circadian și tulburări legate de stres și anxietate. Agomelatina nu determină modificări ale vigilenței și memoriei pe timpul zilei la voluntarii sănătoși. La pacienții depresivi, tratamentul cu agomelatină a crescut undele lente ale somnului fără a modifica somnul REM, durata somnului sau latența somnului REM. Agomelatina a indus, de asemenea, la o scădere a timpului de instalare a somnului și la o îmbunătățire a calității acestuia. Nu are potențial de abuz, măsurat în studiile pe voluntari sănătoși. La pacienții cu insuficiență renală severă nu s-au observat modificări relevante la parametrii farmacocinetici ai agomelatinei. Cu toate acestea, la pacienții cu episoade depresive majore și cu insuficiență renală moderată sau severă studiile sunt foarte limitate. Debutul eficacității agomelatinei se instalează încă din prima săptămână de tramament.[51]

Se pare că agomelatina poate provoca mai puține reacții adverse sexuale în comparație cu sertralina și paroxetina. În plus, probabil datorită acțiunii sale asupra receptorilor melatoninei, agomelatina pare să îmbunătățească calitatea somnului, fără existența somnolenței în timpul zilei. La rozătoare a fost demonstrată prezența proprietăților anxiolitice. Eficacitatea sa în tulburările anxioase s-a demonstrat a avea rezultate mai semnificative decât placebo. Studii controlate la om au demonstrat că agomelatina este la fel de eficientă ca și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (paroxetina, sertralina) în tratamentul depresiilor majore. Structura chimică a agomelatinei este foarte similară cu cea a melatoninei. În locul în care melatonina posedă o grupă NH, agomelatina are o grupă HC=CH.[48,49]

Tasimelteon

Tasimelteon este un medicament nou în curs de cercetare pentru tratamentul insomniei. Acesta a demonstrat capacitatea de a reseta ritmul circadian-este un cronobiotic-și de a restabili normele somnului prin stimularea receptorilor melatoninei în zona nucleului suprachiasmatic sau al ceasului biologic al creierului. Acest lucru este util la pacienții care prezintă insomnie deoarece au schimbat locul de muncă sau datorită jet leg. De asemenea, este util la persoanele cu sindrom întârziat al fazei de somn (adormire și trezire prea târziu), în faza avansată a sindromului de somn (adormire și trezire prea devreme).[47]

Ritmul circadian este un sistem complex de reglare hormonală care stabilizează somnul, starea de veghe și influențează starea de spirit, procesele metabolice și sistemele de organe. O parte importantă a ritmului circadian este melatonina și receptorii acesteia în nucleii suprachiasmatici (parte din creier). Într-un ritm circadian bine reglementat, nivelul de melatonină începe să crească în fiecare seară odată cu instalarea întunericului, atingând o valoare de vârf la miezul nopții. În decembrie 2008, Vanda Pharmaceuticals a lansat rezultate pozitive de faza II și III de studii clinice referitoare la tasimelteon. Subiecții au fost rugați să inițieze somn de 5 ore înainte de culcare astfel simulând o schimbare de 5 ore a fusului orar. S-a demonstrat că tasimelteonul a avut efecte mai bune decât placebo în inițierea somnului și de asemena a condus la o revenire mai rapidă a ritmului circadian normal cu restaurarea pick-urilor normale a producției de melatonină.[52]

Spre deosebire de benzodiazepine precum diazepam și medicamente mai noi precum zolpidem, tasimelteon a demonstrat că nu prezintă nici o afinitate pentru receptorii GABA. Din cauza lipsei de activitate GABA-ergică acesta nu va avea proprietăți sedative, antianxioase sau relaxante musculare dar de asemenea nu va avea potențial de abuz sau dependență.[53]

Momentan acest medicament nu se găsește pentru publicul larg ci s-a anunțat un nou studiu clinic pentru tratarea depresiei. Pentru moment, planul pentru a solicita aprobarea FDA pentru tasimelteon în tratarea insomniei la modul general a fost respins.[47]

TIK-301

În prezent, TIK-301 se găsește în faza a doua de studii clinice. În această etapă au loc studiile clinice controlate cu scopul de a evalua eficacitatea medicamentului pentru una sau mai multe indicații la pacienții care suferă de boala respectivă sau de boli în curs de cercetare și de a determina reacțiile adverse și riscurile pe care le prezintă medicamentul. Aceste studii sunt controlate, monitorizate, se realizează pe un număr mic de pacienți. Este un derivat clorurat al melatoninei cu acțiune agonistă asupra receptorilor MT1/MT2 și acțiune antagonistă asupra receptorilor 5-HT2C. Proprietățile farmacocinetice, farmacodinamice și problemele legate de siguranță au fost examinate într-un studiu controlat placebo utilizând doze de 20-100 mg/zi la voluntari sănătoși. În 2004, FDA a dat această denumire medicamentului fiind orfan din punct de vedere ai indicațiilor și era folosit pentru tratarea tulburărilor de ritm circadian în cazul persoanelor oarbe, fără percepția luminii și a persoanelor cu diskinezie tardivă.[47]

Concluzii

Melatonina este răspândită pe scară largă în natură variind de la organisme unicelulare, plante, fungi și animale până la om.

Melatonina este implicată în semnalarea momentului zilei, al anului pentru toate țesuturile și astfel este considerată pacemakerul cronologic al organismului

Acționează ca și moleculă mesager transmițând informații despre fotoperioadă la organele reproducătoare și joacă un rol important în reproducerea dependent de sezonla unele animale.

Melatonina este un antioxidant eficient care are un rol important in reducerea formării radicalilor liberi. Este implicată în fenomenul de up-regulation al unor enzime cu rol antioxidant. În plus, melatonina prezintă proprietăți citoprotectoare și imunomodulatoare cu implicații în bolile neurodegenerative.

Rezultatele obținute din diferite studii indică fatul că melatonina își exercită acțiunea fiziologică în diferite zone ale sistemului nervos central precum nucleii suprachiasmatici, hipocamp, calea dopaminergică, cortexul prefrontal, cerebel acționâand prin receptorii MT1 si MT2 cuplați cu proteina G.

Receptorii melatoninei sunt cuplați cu proteina G care leagă melatonina. Exista trei tipuri de receptori: MT1(sau Mel1A sau MTNR1A), MT2 (sau Mel 1B sau MTNR1B), receptorii prezenți la om si la unele mamifere, precum si MT3 (Mel 1C sau MTNR1C) prezent la amfibieni si pasari.

Activarea receptorilor de către melatonină duce la numeroase procese fiziologice. Receptorii MT1 și MT2 pot fi o tintă în descoperirea de noi molecule care să poată fi indicate în tulburările de somn, circadian și non circadian (ca urmare a modificării ritmului circadian sau nu).

Nivelul acestui hormon numit și ‘hormonul intunericului’ inregistrează variații și în timpul nopții. El incepe să crească la apariția întunericului, atinge vârful maxim de producție între 2 și 4 dimineața și scade în a doua jumătate a nopții.

O mare parte din cercetări au dus spre progres și spre înțelegerea reglării sintezei de melatonină și spre cunoașterea mecanismului de acțiune.

Melatonina este implicată în diferite funcții fiziologice precum reglarea somnului, controlul ritmului veghe/somn, funcțiile retinei, reducerea formării radicalilor liberi, în controlul creșterii tumorilor, protecția oaselor și reglarea secreției de bicarbonat din tractul gastrointestinal.

Melatonina mediază atât efectul contractil cât și cel relaxant în artere, dependent de concentrație. Acțiunea hipotensivă a melatoninei poate implica atât mecanisme periferice cât și centrale.

Cercetările demonstrate au aratat că melatonina are numeroase efecte benefice în timp asupra organismului. Este unul dintre cei mai puternici antioxidanți descoperiți vreodată, cu o capacitate mai mare in combaterea radicalilor liberi decât vitamina C, vitamina E sau beta-carotenul. Melatonina este, probabil, singurul antioxidant capabil să patrundă în fiecare din celulele organismului, reducând astfel distrugerile provocate de radicalii liberi.

In diverse studii, melatonina și-a demonstrat efectele oncostatice împotriva a diverse celule tumorale precum carcinom ovarian, endometrial, melanom, cancer de prostată și intestinal.

Melatonina promovează somnul diurn la animale dar și la oameni sanatoși. Relația dintre creșterile nocturne de melatonină endogenă și durata somnului la oameni sugerează implicarea melatoninei in reglarea fiziologică a somnului.

O reducere a producției de melatonină endogenă pare a fi necesară pentru tratamentul efectiv cu melatonină exogenă a tulburarilor de somn.

Structura melatoninei este reprezentată de nucleul indolic cu o grupare metoxi in poziția 5 și lanțul acil amino etil in poziția 3. Cele două lanțuri sunt importante pentru legarea și activarea receptorilor.

Biosinteza melatoninei este inițiată de asimilarea aminoacidului esențial triptofan în celulele parenchimale ale glandei pineale. Triptofanul este aminoacidul cel mai puțin întâlnit în dietele normale.

La femei s-au observat concentrații ridicate de melatonină în artrele ombilicale, indicând faptul că fătul poate produce melatonină dar mecanismul poate fi imatur. Aceste constatări susțin ideea că melatonina este transferată de la mamă in circulația fătului ușor și rapid.

Melatonina acționează în diferite moduri cu scopul de a reduce nivelurile de stres oxidativ. Aceasta stimulează o serie de enzime implicate în metabolizarea speciilor potential reactive la molecule inactive sau induce sinteza altor antioxidanți endogeni.

Terapia cu melatonină pare sa prezinte un efect modest asupra simptomelor cognitive și necognitive la pacienții cu Alzheimer. La pacienții cu demență melatonina ar putea avea efecte negative asupra stării de spirit, efecte care pot fi eliminate prin combinarea cu terapia specifică.

Melatonina este un sedativ-hipnotic cu reacții adverse mai reduse, dar timpul de acțiune foarte scurt i-a determinat pe cercetători să obțină compuși cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite. Astfel, s-a ajuns la ramelteon, tasimelteon, agomelatina și TIK-301, care încă nu are o denumire comună internatională.

Bibliografie

S.R. Pandi-Perumal, V. Srinivasan, G.J.M. Maestroni, D.P. Cardinali, B. Poeggeler, R. Hardeland: Melatonin Nature’s most versatile biological signal?, FEBS Journal 273, 2006 2813-2838, The Authors Journal compilation.

Monica Ambriz-Tututi, Hector I. Rocha-Gonzalez, Silvia L. Cruz, Vinicio Granados-Soto: Melatonin: A hormone that modulates pain, Life Sciences 84 2009, 489-498.

S.R. Pandi-Perumal, N. Zisapel, V. Srinivasan, D.P. Cardinali: Melatonin and sleep in aging population, Experimental Gerontology 40 2005, 911-925.

http://www.google.ro/imgres?imgurl=http://1.bp.blogspot.com/-RfG1hRHHGzY/T3SjZL0ieDI/AAAAAAAAAWs/E-3_44f9-kk/s1600/Pineal-Gland.jpg&imgrefurl=http://ayahuasca-romania.blogspot.com/p/glanda-pineala-al-treilea-ochi.html&h=309&w=450&sz=41&tbnid=3kKFwM7ZDzCbaM:&tbnh=86&tbnw=125&zoom=1&usg=__Tnc3qjLekGXFz7wFfyohxH4ClSs=&docid=Ro4pTMxf5aFHPM&hl=ro&sa=X&ei=v8wSUJyALMbetAaHjoCQBQ&ved=0CGgQ9QEwAQ&dur=35 accesat online la data de 27.07.2012

Daniel P.Cardinali, Paul Pevet: Basic aspects of melatonin actions, Sleep Medicine Reviews, Vol. 2, No. 3, 1998, pp 175-190.

http://en.wikipedia.org/wiki/Discovery_and_development_of_melatonin_receptor_agonists#Drug_design_and_development accesat online la data de 27.07.2012

C. Ekmekcioglu: Melatonin receptors in humans: biological role and clinical relevance, Biomedicine and Pharmacotherapy 60, 2006, 97-108.

Pilar Alarma-Estrany, Jesus Pintor: Melatonin receptors in the eye: Location, second messengers and role in ocular physiology, Pharmacology&Therapheutics 113, 2007, 507-522.

Fred W. Turek, Martha U. Gillette: Melatonin, sleep and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists, Sleep Medicine 5, 2004, 523-532.

Gilberto Spadoni, Annalida Bedini, Pierfrancesco Orlando, Simone Lucarini, Giorgio Tarzia, Marco Mor, Silvia Rivara, Valeria Lucini, Marilou Pannacci, Francesco Scaglione: Bivalent ligand approach on N-{2-[(3-methoxyphenyl)methylamino]ethyl}-acetamide: Synthesis, binding affinity and intrinsic activity for MT1 and MT2 melatonin receptors, Bioorganic and Medicinal Chemistry 19, 2011, 4910-4916.

Egemen Savaskan: Melatonin in Aging and Neurodegeneration, Drug Development Research 56, 2002, 482-490.

Graciela Letechipia-Vallejo, Ignacio Gonzales-Burgos, Miguel Cervantes: Neuroprotective Effect of Melatonin on Brain Damage Induced by Acute Global Cerebral Ischemia in Cats, Archives of Medical Research 32, 2001, 186-192.

Yoelvis Garcia-Mesa, Lydia Gimenez-Llort, Luis C. Lopez, Carmen Venegas, Rosa Cristofol, Germain Escames, Dario Acuna-Castroviejo, Coral Sanfeliu: Melatonin plus physical exercise are highly neuroprotective in the 3xT-AD mouse, Neurobiology of Aging, Vollume 33, Issue 6, June 2012, Pages 1124.e13-1124.e29.

Marcio Alberto Geihs, Marcela Alves Vargas, Fabio Everton Maciel, Sergiane Souza Caldas, Bruno Pinto Cruz, Ednei Gilberto Primel, Jose Maria Monserrat, Luiz Eduardo Maia Nery: Effect of melatonin in the antioxidant defense system in the locomotor muscles of the estuarine crab Neohelice granulata (Decapoda, Brachyura), General and Comparative Endocrinology 166, 2010, 72-82.

Dominique Bonnefont-Rousselot, Fabrice Collin: Melatonin: Action as antioxidant and potential applications in human desease and aging, Toxicology 278, 2010, 55-67.

Samuel Cos MD, PhD, Alicia Gonzales PhD, Carlos Martinez-Campa PhD, Maria Dolores Mediavilla MD, PhD, Carolina Alonso-Gonzalez BS, Emilio J. Sanchez-Barcelo MD, PhD: Estrogen-signaling pathway: A link between breast cancer and melatonin oncostatic actions, Cancer Detection and Prevention 30, 2006, 118-128.

A. Carpentieri, G. Diaz de Barboza, V. Areco, M. Peralta Lopez, N. Tolosa de Talamoni: New perspectives in melatonin uses, Pharmacological Research 65, 2012, 437-444.

Rudiger Hardeland, Daniel P. Cardinali, Venkatramanujam Srinivasan, D. Warren Spence, Gregory M. Brown, Seithikurippu R. Pandi-Perumal: Melatonin-A pleiotropic, orchestrating regulator molecule, Progress in Neurobiology 93, 2011, 350-384.

Cameron J. van del Heuvel, Sally A. Ferguson, M. Milla Macchi, Drew Dawson: Melatonin as a hypnotic: Con, Sleep Medicine Reviews 9, 2005, 71-80.

Dun-xian Tan, Lucien C. Manchester, Russel J. Reiter, Wen-bo Qi, Ming Zhang, Susan T. Weintraub, Javier Cabrera, Rosa M. Sainz, Juan C. Mayo: Identification of highly elevated levels of melatonin in bone marrow: its origin and significance, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, Volume 1472, Issue 1-2, 18 October 1999, 206-214.

Paul Cohen: Does bone morphogenetic proteins play an important role in chronic rhinosinusitis?, Correspondence/Medical Hypoteses 72, 2009, 223-234.

M.J. D’Occhio, J.M. Suttie: The role of pineal gland and melatonin in reproduction in male domestic ruminants, Animal Reproduction Science 30, 1992, 135-155.

Hiroshi Tamura, Yasuhiko Nakamura, M.Pilat Terron, Luis J. Flores, Lucien C. Manchester, Dun-xian Tan, Norihiro Sugino, Russel J. Reiter: Melatonin and the pregnacy in the human, Reproductive Toxicology 25, 2008, 291-303.

Uwe D. Rohr, Jens Herold: Melatonin deficiencies in women, Maturitas 41 Suppl. 1, 2002, S85-S104.

Bela G.L. Almay, lars von Knorring, Lennart Wetterberg: Melatonin in serum and urine in pacients with idiopathic pain syndromes, Psychiatry Research, Vollume 22, Issue 3, November 1987, Pages 179-191.

Regina P. Dopfel BS, Karl Schulmeister PhD, Eva S. Schernhammer MD DrPH: Nutritional and lifestyle correlates of the cancer-protective hormone melatonin, Cancer Detection and Prevention 31, 2007, 140-148.

M. Carmen Garcia-Parrilla. Emma Cantos, Ana M. Troncoso: Analysis of melatonin in foods, Journal of Food Composition and Analysis 22, 2009, 177-183.

K. Angers, N. Haddad, B. Selmaoui, L. Thibault: Effect of meltonin on total food intake and macronutrient choice in rats, Physiology and Behavior, Vollume 80, Issue 1, October 2003, Pages 9-18.

Andrea Gozzo, Daniel Lesieur, Patrick Duriez, Jean-Charles Fruchart, Elisabeth Teissier: Structure-activity relationships in a series of melatonin analogues with the low density lipoprotein oxidation model, Free Radical Biology and Medicine, Vol. 26, Nos. 11/12, 1999, pp. 1538-1543.

Melatonin sinteza.mht

Veronique Leclerc, Mohamed Ettaoussi, Marouan Rami, Amaury Farce, Jean Albert Boutin, Phillippe Delagrange, Daniel-Henri Caignard, Pierre Renard, Pascal Berthelot, Said Yous: Design and Synthesis of naphthalenic derivates as new ligands at the melatonin binding site MT3, European Journal of Medicinal Chemistry, Vollume 46, Issue 5, May 2011, Pages 1622-1629.

M de Seze, E. Cugy: Pathogenesis of idiopathic scoliosis: A review, Annals of Physical and Rehabilitation Medicine 55, 2012, 128-138.

D. Perisse, V. Guinchat, J.A. Hellings, A. Baghdadli: Traitement pharmacologique des comportements problematiques associes aux troubles du spectre autistique: revue de la litterature, Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 60, 2012, 42-51.

Fabian Guenole, roger Godbout, Alain Nicolas, Patricia Franco, Bruno Claustrat, Jean-Marc Baleyte: Melatonin for disordered sleep in individuals with autism spectrum disorders: Systematic review and discussion, Sleep Medicine Reviews 15, 2011, 379-387.

Ronald S. Chamberlain, Barbara H. Herman: A novel biochemical model linking dysfunctions in brain melatonin, proopiomelanocortin peptides and serotonin in autism, Biol Psychiatry 28, 1990, 773-793.

S.H. Onen, F. Onen: Alzheimer’s and disruptions of the sleep-wake rhythm, NPG Neurologie-Psychiatrie-Geriatrie 10, 2010, 30-36.

Pilar Alarma-Estrany, Jesus Pintor: Melatonin receptors in the eye: Location, second messengers and role in ocular physiology, Pharmacology&Therapheutics 113, 2007, 507-522.

Bruno Claustrat, Jocelyne Brun, Guy Chazot: the basic physiology and pathophysiology of melatonin, Sleep Medicine Reviews 9, 2005, 11-24.

Gaurav Patki, Yuen-Sum Lau: Melatonin protects against neurobehavioral and mithocondrial deficits in a chronic mouse model of Parkinson’s desease, Pharmacology, Biochemistry anf Behavior 99, 2011, 704-711.

Glenna A. Dowling, Judith Mastick, Eric Colling, Julie H. Carter, Clifford M. Singer, Michael J. Aminoff: Melatonin for sleep disturbances in Parkinson’s desease, Sleep Medicine 6, 2005, 459-466.

Daniel P. Cardinali, Eleonora S. Pagano, Pablo A. Scacchi Bernasconi, Roxana Reynoso, Pablo Scacchi: Melatonin and mitochondrial dysfunction in the central nervous system, Hormones and Behavior xxx, 2012, xxx-xxx.

Nancy L. Borja, PhD, Karen L.Daniel, PhD, CDE: Ramelteon for the treatment of insomnia, Clinical Therapeutics, Volume 20, Number 10, 2006.

Masaomi Miyamoto: Effect of ramelteon (TAK-375), a selective MT1/MT2 receptor agonist, on motor performance in mice, Neuroscience Letters 402, 2006, 201-204.

Michael J. Sateia, Paula Kirby-Long, Jennifer L. Taylor: Efficacy and clinical safety of ramelteon: An evidence-based review, Sleep Medicine Reviews 12, 2008, 319-332.

Koki Katoa, Keisuke Hiraia, Keiji Nishiyamaa, Osamu Uchikawab, Kohji Fukatsub, Shigenori Ohkawab, Yuji Kawamatac, Shuji Hinumac, Masaomi Miyamoto: Neurochemical properties of ramelteon a MT1/MT2 receptor agonist, Neuropharmacology 48, 2005, 301-310.

Milton Erman, David Seiden , Gary Zammit , Stephen Sainati , Jeffrey Zhang: An efficacy, safety and dose-response study of Ramelteon in pacients with chronic primary insomnia, Sleep Medicine 6, 2007, 17-24.

Venkatramanujan Srinivasan, Amnon Brzezinski, Seithikurippu R. Pandi-Perumal, D. Warren Spence, Daniel P. Cardinali, Gregory M. Brown: Melatonin agonists in primary insomnia and depression-associated insomnia: Are they superior to sedative-hypnotics?, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 35, 2011, 913–923.

Revista Valdoxan primul antidepresiv melatoninergic.

Giorgio Racagni, Marco Andrea Riva, Raffaella Molteni, Laura Musazzi, Francesca Calabrese,Maurizio Popoli, Daniela: Mode of action of agomelatine: Synergy between melatonergic and 5-HT 2C receptors, The World Journal of Biological Psychiatry, Early Online, 1–14, 2011.

Pierre Gressens, Leslie Schwendimann, Isabelle Husson, Gergely Sarkozy, Elizabeth Mocaer , Joseph Vamecq , Michael Spedding: Agomelatine, a melatonin receptor agonist with 5-HT2C receptor antagonist properties, protects the developing murine white matter against excitotoxicity, European Journal of Pharmacology 588, 2008, 58–63.

Koen Demyttenaere: Agomelatine: A narrative review, European Neuropsychopharmacology 21, 2011, S703-S709.

http://www.sleepdex.org/tasimelteon.htm accesat online la data de 18.07.2012.

Shantha M.W. Rajaratnam, Daniel A. Cohen, Naomi L. Rogers: Melatonin and Melatonin Analogues, Sleep Medicine Clinics, Volume 4, Issue 2, June 2009, Pages 179-193.

Bibliografie

S.R. Pandi-Perumal, V. Srinivasan, G.J.M. Maestroni, D.P. Cardinali, B. Poeggeler, R. Hardeland: Melatonin Nature’s most versatile biological signal?, FEBS Journal 273, 2006 2813-2838, The Authors Journal compilation.

Monica Ambriz-Tututi, Hector I. Rocha-Gonzalez, Silvia L. Cruz, Vinicio Granados-Soto: Melatonin: A hormone that modulates pain, Life Sciences 84 2009, 489-498.

S.R. Pandi-Perumal, N. Zisapel, V. Srinivasan, D.P. Cardinali: Melatonin and sleep in aging population, Experimental Gerontology 40 2005, 911-925.

http://www.google.ro/imgres?imgurl=http://1.bp.blogspot.com/-RfG1hRHHGzY/T3SjZL0ieDI/AAAAAAAAAWs/E-3_44f9-kk/s1600/Pineal-Gland.jpg&imgrefurl=http://ayahuasca-romania.blogspot.com/p/glanda-pineala-al-treilea-ochi.html&h=309&w=450&sz=41&tbnid=3kKFwM7ZDzCbaM:&tbnh=86&tbnw=125&zoom=1&usg=__Tnc3qjLekGXFz7wFfyohxH4ClSs=&docid=Ro4pTMxf5aFHPM&hl=ro&sa=X&ei=v8wSUJyALMbetAaHjoCQBQ&ved=0CGgQ9QEwAQ&dur=35 accesat online la data de 27.07.2012

Daniel P.Cardinali, Paul Pevet: Basic aspects of melatonin actions, Sleep Medicine Reviews, Vol. 2, No. 3, 1998, pp 175-190.

http://en.wikipedia.org/wiki/Discovery_and_development_of_melatonin_receptor_agonists#Drug_design_and_development accesat online la data de 27.07.2012

C. Ekmekcioglu: Melatonin receptors in humans: biological role and clinical relevance, Biomedicine and Pharmacotherapy 60, 2006, 97-108.

Pilar Alarma-Estrany, Jesus Pintor: Melatonin receptors in the eye: Location, second messengers and role in ocular physiology, Pharmacology&Therapheutics 113, 2007, 507-522.

Fred W. Turek, Martha U. Gillette: Melatonin, sleep and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists, Sleep Medicine 5, 2004, 523-532.

Gilberto Spadoni, Annalida Bedini, Pierfrancesco Orlando, Simone Lucarini, Giorgio Tarzia, Marco Mor, Silvia Rivara, Valeria Lucini, Marilou Pannacci, Francesco Scaglione: Bivalent ligand approach on N-{2-[(3-methoxyphenyl)methylamino]ethyl}-acetamide: Synthesis, binding affinity and intrinsic activity for MT1 and MT2 melatonin receptors, Bioorganic and Medicinal Chemistry 19, 2011, 4910-4916.

Egemen Savaskan: Melatonin in Aging and Neurodegeneration, Drug Development Research 56, 2002, 482-490.

Graciela Letechipia-Vallejo, Ignacio Gonzales-Burgos, Miguel Cervantes: Neuroprotective Effect of Melatonin on Brain Damage Induced by Acute Global Cerebral Ischemia in Cats, Archives of Medical Research 32, 2001, 186-192.

Yoelvis Garcia-Mesa, Lydia Gimenez-Llort, Luis C. Lopez, Carmen Venegas, Rosa Cristofol, Germain Escames, Dario Acuna-Castroviejo, Coral Sanfeliu: Melatonin plus physical exercise are highly neuroprotective in the 3xT-AD mouse, Neurobiology of Aging, Vollume 33, Issue 6, June 2012, Pages 1124.e13-1124.e29.

Marcio Alberto Geihs, Marcela Alves Vargas, Fabio Everton Maciel, Sergiane Souza Caldas, Bruno Pinto Cruz, Ednei Gilberto Primel, Jose Maria Monserrat, Luiz Eduardo Maia Nery: Effect of melatonin in the antioxidant defense system in the locomotor muscles of the estuarine crab Neohelice granulata (Decapoda, Brachyura), General and Comparative Endocrinology 166, 2010, 72-82.

Dominique Bonnefont-Rousselot, Fabrice Collin: Melatonin: Action as antioxidant and potential applications in human desease and aging, Toxicology 278, 2010, 55-67.

Samuel Cos MD, PhD, Alicia Gonzales PhD, Carlos Martinez-Campa PhD, Maria Dolores Mediavilla MD, PhD, Carolina Alonso-Gonzalez BS, Emilio J. Sanchez-Barcelo MD, PhD: Estrogen-signaling pathway: A link between breast cancer and melatonin oncostatic actions, Cancer Detection and Prevention 30, 2006, 118-128.

A. Carpentieri, G. Diaz de Barboza, V. Areco, M. Peralta Lopez, N. Tolosa de Talamoni: New perspectives in melatonin uses, Pharmacological Research 65, 2012, 437-444.

Rudiger Hardeland, Daniel P. Cardinali, Venkatramanujam Srinivasan, D. Warren Spence, Gregory M. Brown, Seithikurippu R. Pandi-Perumal: Melatonin-A pleiotropic, orchestrating regulator molecule, Progress in Neurobiology 93, 2011, 350-384.

Cameron J. van del Heuvel, Sally A. Ferguson, M. Milla Macchi, Drew Dawson: Melatonin as a hypnotic: Con, Sleep Medicine Reviews 9, 2005, 71-80.

Dun-xian Tan, Lucien C. Manchester, Russel J. Reiter, Wen-bo Qi, Ming Zhang, Susan T. Weintraub, Javier Cabrera, Rosa M. Sainz, Juan C. Mayo: Identification of highly elevated levels of melatonin in bone marrow: its origin and significance, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, Volume 1472, Issue 1-2, 18 October 1999, 206-214.

Paul Cohen: Does bone morphogenetic proteins play an important role in chronic rhinosinusitis?, Correspondence/Medical Hypoteses 72, 2009, 223-234.

M.J. D’Occhio, J.M. Suttie: The role of pineal gland and melatonin in reproduction in male domestic ruminants, Animal Reproduction Science 30, 1992, 135-155.

Hiroshi Tamura, Yasuhiko Nakamura, M.Pilat Terron, Luis J. Flores, Lucien C. Manchester, Dun-xian Tan, Norihiro Sugino, Russel J. Reiter: Melatonin and the pregnacy in the human, Reproductive Toxicology 25, 2008, 291-303.

Uwe D. Rohr, Jens Herold: Melatonin deficiencies in women, Maturitas 41 Suppl. 1, 2002, S85-S104.

Bela G.L. Almay, lars von Knorring, Lennart Wetterberg: Melatonin in serum and urine in pacients with idiopathic pain syndromes, Psychiatry Research, Vollume 22, Issue 3, November 1987, Pages 179-191.

Regina P. Dopfel BS, Karl Schulmeister PhD, Eva S. Schernhammer MD DrPH: Nutritional and lifestyle correlates of the cancer-protective hormone melatonin, Cancer Detection and Prevention 31, 2007, 140-148.

M. Carmen Garcia-Parrilla. Emma Cantos, Ana M. Troncoso: Analysis of melatonin in foods, Journal of Food Composition and Analysis 22, 2009, 177-183.

K. Angers, N. Haddad, B. Selmaoui, L. Thibault: Effect of meltonin on total food intake and macronutrient choice in rats, Physiology and Behavior, Vollume 80, Issue 1, October 2003, Pages 9-18.

Andrea Gozzo, Daniel Lesieur, Patrick Duriez, Jean-Charles Fruchart, Elisabeth Teissier: Structure-activity relationships in a series of melatonin analogues with the low density lipoprotein oxidation model, Free Radical Biology and Medicine, Vol. 26, Nos. 11/12, 1999, pp. 1538-1543.

Melatonin sinteza.mht

Veronique Leclerc, Mohamed Ettaoussi, Marouan Rami, Amaury Farce, Jean Albert Boutin, Phillippe Delagrange, Daniel-Henri Caignard, Pierre Renard, Pascal Berthelot, Said Yous: Design and Synthesis of naphthalenic derivates as new ligands at the melatonin binding site MT3, European Journal of Medicinal Chemistry, Vollume 46, Issue 5, May 2011, Pages 1622-1629.

M de Seze, E. Cugy: Pathogenesis of idiopathic scoliosis: A review, Annals of Physical and Rehabilitation Medicine 55, 2012, 128-138.

D. Perisse, V. Guinchat, J.A. Hellings, A. Baghdadli: Traitement pharmacologique des comportements problematiques associes aux troubles du spectre autistique: revue de la litterature, Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 60, 2012, 42-51.

Fabian Guenole, roger Godbout, Alain Nicolas, Patricia Franco, Bruno Claustrat, Jean-Marc Baleyte: Melatonin for disordered sleep in individuals with autism spectrum disorders: Systematic review and discussion, Sleep Medicine Reviews 15, 2011, 379-387.

Ronald S. Chamberlain, Barbara H. Herman: A novel biochemical model linking dysfunctions in brain melatonin, proopiomelanocortin peptides and serotonin in autism, Biol Psychiatry 28, 1990, 773-793.

S.H. Onen, F. Onen: Alzheimer’s and disruptions of the sleep-wake rhythm, NPG Neurologie-Psychiatrie-Geriatrie 10, 2010, 30-36.

Pilar Alarma-Estrany, Jesus Pintor: Melatonin receptors in the eye: Location, second messengers and role in ocular physiology, Pharmacology&Therapheutics 113, 2007, 507-522.

Bruno Claustrat, Jocelyne Brun, Guy Chazot: the basic physiology and pathophysiology of melatonin, Sleep Medicine Reviews 9, 2005, 11-24.

Gaurav Patki, Yuen-Sum Lau: Melatonin protects against neurobehavioral and mithocondrial deficits in a chronic mouse model of Parkinson’s desease, Pharmacology, Biochemistry anf Behavior 99, 2011, 704-711.

Glenna A. Dowling, Judith Mastick, Eric Colling, Julie H. Carter, Clifford M. Singer, Michael J. Aminoff: Melatonin for sleep disturbances in Parkinson’s desease, Sleep Medicine 6, 2005, 459-466.

Daniel P. Cardinali, Eleonora S. Pagano, Pablo A. Scacchi Bernasconi, Roxana Reynoso, Pablo Scacchi: Melatonin and mitochondrial dysfunction in the central nervous system, Hormones and Behavior xxx, 2012, xxx-xxx.

Nancy L. Borja, PhD, Karen L.Daniel, PhD, CDE: Ramelteon for the treatment of insomnia, Clinical Therapeutics, Volume 20, Number 10, 2006.

Masaomi Miyamoto: Effect of ramelteon (TAK-375), a selective MT1/MT2 receptor agonist, on motor performance in mice, Neuroscience Letters 402, 2006, 201-204.

Michael J. Sateia, Paula Kirby-Long, Jennifer L. Taylor: Efficacy and clinical safety of ramelteon: An evidence-based review, Sleep Medicine Reviews 12, 2008, 319-332.

Koki Katoa, Keisuke Hiraia, Keiji Nishiyamaa, Osamu Uchikawab, Kohji Fukatsub, Shigenori Ohkawab, Yuji Kawamatac, Shuji Hinumac, Masaomi Miyamoto: Neurochemical properties of ramelteon a MT1/MT2 receptor agonist, Neuropharmacology 48, 2005, 301-310.

Milton Erman, David Seiden , Gary Zammit , Stephen Sainati , Jeffrey Zhang: An efficacy, safety and dose-response study of Ramelteon in pacients with chronic primary insomnia, Sleep Medicine 6, 2007, 17-24.

Venkatramanujan Srinivasan, Amnon Brzezinski, Seithikurippu R. Pandi-Perumal, D. Warren Spence, Daniel P. Cardinali, Gregory M. Brown: Melatonin agonists in primary insomnia and depression-associated insomnia: Are they superior to sedative-hypnotics?, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 35, 2011, 913–923.

Revista Valdoxan primul antidepresiv melatoninergic.

Giorgio Racagni, Marco Andrea Riva, Raffaella Molteni, Laura Musazzi, Francesca Calabrese,Maurizio Popoli, Daniela: Mode of action of agomelatine: Synergy between melatonergic and 5-HT 2C receptors, The World Journal of Biological Psychiatry, Early Online, 1–14, 2011.

Pierre Gressens, Leslie Schwendimann, Isabelle Husson, Gergely Sarkozy, Elizabeth Mocaer , Joseph Vamecq , Michael Spedding: Agomelatine, a melatonin receptor agonist with 5-HT2C receptor antagonist properties, protects the developing murine white matter against excitotoxicity, European Journal of Pharmacology 588, 2008, 58–63.

Koen Demyttenaere: Agomelatine: A narrative review, European Neuropsychopharmacology 21, 2011, S703-S709.

http://www.sleepdex.org/tasimelteon.htm accesat online la data de 18.07.2012.

Shantha M.W. Rajaratnam, Daniel A. Cohen, Naomi L. Rogers: Melatonin and Melatonin Analogues, Sleep Medicine Clinics, Volume 4, Issue 2, June 2009, Pages 179-193.