Unguente cu Actiune Antiinflamatoare

UNGUENTE CU ACȚIUNE ANTIINFLAMATOARE

I. GENERALITĂȚI

I.1. DEFINIȚIE

Unguentele sunt forme farmaceutice semisolide destinate administrării pe piele sau pe mucoase, în scop terapeutic sau de protecție; sunt constituite din excipienți (baze de unguent) în care se dispersează substanțe medicamentoase.

I.2. ISTORIC

Administrarea remediilor și a medicamentelor pe piele sau în diferite cavități ale corpului este un concept la fel de vechi ca umanitatea.

De asemenea, preparatele aplicate pe piele reprezintă unele din cele mai vechi forme farmaceutice; omul primitiv folosea ape minerale, ape termale, prafuri, ungeri cu grăsimi animale sau uleiuri vegetale, sucuri de plante, fierturi de buruieni, iar mai târziu ceruri, gume.

Întrebuințarea în scop terapeutic a grăsimilor animale și a uleiurilor vegetale singure sau asociate cu diferite minerale sau produse animale este menționată în documentele antice.

Astfel, papirusurile din vechiul Egipt descriau o mare varietate de medicamente de uz extern. Papirusul lui EBERS conține circa 1000 de rețete de bază de plante, minerale, organe animale; vechii egipteni foloseau diferite forme farmaceutice ca: soluții apoase, soluții uleioase, cataplasme, macerate, decocturi, prafuri, emplastre, unguente, sucuri de plante, soluții alcoolice (în bere).

Cel mai mare medic și farmacist al antichității, Claudius Galenus (130-210 e.n.), născut la Pergam în Asia Mică (Turcia de astăzi) și ajuns medic la Roma, al împăraților Marcus Aurelius și Septimius Severus, descria utilizarea în timpul romanilor a unor preparate ca: cerate, emplastre, emulsii și a unor creme, precursoarele de azi pentru produsele vanishing creams.

De-a lungul secolelor aplicarea topică a medicamentelor în diferite forme farmaceutice rămâne o practică medicală mult utilizată și începe să se diversifice și mai mult prin utilizarea de: ceruri, produse vegetale, animale și minerale.

În 1762, farmacistul parizian Andre Baume introduce untul de cacao ca excipient pentru prepararea cremelor și supozitoarelor.

Descoperirea petrolului în secolul al XIX-lea contribuie la obținerea unor derivate din petrol care sunt mult utilizate și în prezent ca: vaselina, parafina solidă și parafina lichidă, pentru prepararea de diferite formule de unguente cu acțiune de suprafață și oclusivă. Astfel, vaselina a fost fabricată prima dată în 1871, de Chesebrough – Manufacturing Company, New York, și utilizată în dermatologie din 1878.

Tot în această perioadă, 1885, este introdusă în dermatologie, de către Liebreich, lanolina, un produs purificat de pe lâna oilor, pentru prepararea emulsiilor și cremelor.

În 1945 este introdus primul gel hidrofil, pe bază de metilceluloză și apoi alți derivați semisintetici ai celulozei.

În 1955, în literatura farmaceutică, au fost descrise pentru prima dată rezinele de carbopoli, care au fost inițial utilizate ca agenți vâscozifianți pentru suspensii, ca emulgatori, ca geluri hidrofile și mai târziu ca substanțe auxiliare cu rol aglutinant pentru fabricarea comprimatelor.

Pe lângă materiile prime tradiționale încep să fie folosiți și noi excipienți de sinteză ca: polietilenglicolii, alcoolul polivinilic, carbopolii, polividona etc., cât și noi substanțe medicamentoase sintetizate, ceea ce a deschis calea fabricării industriale a formelor semisolide, ajungându-se în prezent la o producție automatizată și computerizată, ceea ce a permis creșterea randamentului.

Dintre formele administrate topic, cea mai mare pondere o prezintă unguentele.

Unguentele au fost oficializate înca din prima ediție a Farmacopeei Române, din 1863, care înscria 6 exemple de cerate și 8 de unguente.

În ediția a III-a este înscrisă prima monografie de generalități intitulată: UNGUENTA, care include și ceratele. Această denumire se menține în toate edițiile următoare, dar numai în edițiile a V-a și a VI-a apare cu titlul de ,,UNGUENTA POMATA”.

Ediția a X-a, 1993, prevede o monografie separată, intitulată: UNGUENTA OFTALMICĂ, iar ca exemple înscrie 4 baze de unguent și 4 formule de unguent și un singur unguent oftalmic, cu clorhidrat de pilocarpină 2%.

Continuarea cercetărilor din domeniul formelor semisolide denumite modern forme bioadezive semisolide are ca scop remedierea lipsurilor în primul rând al excipienților, prin dezvoltarea de noi modele de eliberare a substanțelor medicamentoase antiinflamatoare din formele farmaceutice, iar mai recent, pentru a optimiza eliberarea din aceste forme noi.

I.3. AVANTAJE

Utilizarea acestei forme prezintă următoarele avantaje:

– efectuarea unui tratament topic (local);

– evitarea tractului digestiv avantajoasă când unele substanțe produc iritații în această zonă (exemplu: diclofenac);

– administrare ușoară care nu necesită personal calificat;

– se pot obține pe cale industrială cu randament ridicat;

– se pot utiliza cu scop protector pentru piele și mucoase.

I.4. DEZAVANTAJE

Unguentele pot avea următoarele dezavantaje:

– posibile iritații locale;

– pot asigura un tratament complementar celui parenteral sau per oral nefiind însă medicație de primă alegere în urgențe;

– pătarea lenjeriei etc.

II. FORMULAREA UNGUENTELOR

Pentru obținerea unguentelor se utilizează următoarele componente:

– baze de unguent;

– substanțe active (antiinflamatoare);

– și uneori auxiliari.

Pentru unele unguente protectoare în compoziție pot figura doar bazele de unguent lipsind substanțele active.

II.1. Baze de unguent

Sunt componente de importanță deosebită a unguentelor deoarece în funcție de tipul bazei poate fi influențat efectul terapeutic. Bazele de unguent trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

– să fie inerte chimic și fiziologic;

– să încorporeze ușor apa sau alte lichide;

– să prezinte afinitate față de lipoizii pielii;

– să aibă o consistență corespunzătoare încât să permită etalarea pe epitelii sau mucoase fără a se fluidifica la temperatura de 37ºC;

– să fie stabile;

– să funcționeze corespunzător scopului urmărit (unguent de protecție, unguent de penetrație etc.);

– să nu aibă miros neplăcut;

– să nu modifice pH-ul pielii.

Nu există nici o bază care să corespundă din toate punctele de vedere dar având diferiți excipienți se pot realiza combinații care pot răspunde satisfăcător acestor cerințe.

Pentru obținerea unguentelor se utilizează următoarele categorii de baze:

– Baze liposolubile sau grase;

– Baze de unguent emulsii;

– Baze hidrosolubile.

II.1.1 Baze liposolubile sau baze grase

Din acest grup fac parte următoarele tipuri de baze:

A. Geluri cu hidrocarburi;

B. Lipogeluri sau baze grase (de origine animală sau vegetală);

C. Silicongeluri.

A. Geluri cu hidrocarburi. Sunt baze lipofile utilizate ca atare pentru obținerea unguentelor protectoare sau în combinații cu alți excipienți și emulgatori pentru obținerea bazelor de penetrație.

Acest tip de baze prezintă următoarele avantaje:

– stabilitate față de agenții atmosferici (nu râncezesc);

– compatibilitate cu majoritatea substanțelor medicamentoase prescrise la medicamente;

– consistență corespunzătoare sau care poate fi modificată ușor prin adaos de hidrocarburi lichide sau solide.

Gelurile cu hidrocarburi au următoarele dezavantaje:

– penetrație redusă prin piele;

– cedare greoaie a substanțelor încorporate;

– capacitate redusă de a încorpora apa;

– astupă porii pielii etc.

Din această categorie de baze vom prezenta următorii excipienți:

a) Vaselina albă. Vaselinum album F.R. X

Această bază a fost descoperită de Chesebourgh în 1871 iar utilizarea dermatologică a început din anul 1878, astăzi fiind cel mai utilizat excipient în diferite baze de unguent. Vaselina este un amestec semisolid de hidrocarburi saturate, obținute din petrol, purificate și decolorate prezentându-se ca o masă albă, cu aspect omogen, onctoasă, opacă în strat gros translucidă în strat subțire, fără miros și fără gust. În stare topită are o slabă fluorescență verde-albăstruie, iar punctul de picurare este între 38º C și 55º C. Vaselina este ușor solubilă în solvenți apolari (acetonă, benzen, cloroform, eter) și practic insolubilă în solvenți polari (alcool, apă, glicerină). Vaselina este miscibilă cu parafină lichidă, cu uleiuri vegetale (cu excepția uleiului de ricin).

Printre avantajele utilizării vaselinei amintim: stabilitatea crescută (nu se râncezește, nu este saponificată de săruri alcaline), dar prezintă și unele dezavantaje dintre care menționăm: capacitatea mică de a încorpora apa (încorporează 3-5% după triturare energică). Capacitatea redusă de a încorpora apa poate fi corectată prin utilizarea unor emulgatori care cresc indicele de apă al vaselinei (prin indice de apă se înțelege cantitatea de apă care poate să fie încorporată de 100 g bază la temperatura obișnuită). Astfel:

– prin adaosul de 5% lanolină indicele de apă al vaselinei crește la 78%;

– prin adaos de 10% lanolină indicele de apă al vaselinei crește la 88%;

– prin adaos de 1% alcool cetilic indicele de apă al vaselinei crește la 40%;

– prin adaos de 3% alcool cetilic indicele de apă al vaselinei crește la 50%;

– prin adaos de 5% colesterol indicele de apă crește până la 200%.

Un alt dezavantaj al vaselinei este punctul de topire scăzut, uneori deranjant mai ales în anotimpul călduros, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de auxiliari care cresc consistența (ceară, parafină solidă).

Vaselina este întrebuințată în unguente protectoare sau în unguente de penetrație (în combinație cu diferiți emulgatori).

Alte dezavantaje din punct de vedere terapeutic sunt: lipsa de afinitate a vaselinei față de lipoizii pielii, puternica gresare a pielii fiind greu îndepărtată prin spălare și blocarea drenajului mai ales când este aplicată pe răni deschise.

Vaselina astupă porii pielii, poate să producă iritații locale iar în organism joacă rolul unui corp străin.

În vaselină se pot dizolva următoarele substanțe: mentol, camfor, uleiuri volatile, fenol, acid benzoic.

Vaselina prezintă incompatibilități cu următoarele substanțe ca de exemplu: balsam de peru, gudroane minerale etc. Rezolvarea acestor probleme poate fi realizată prin adaos de lanolină în cantități corespunzătoare.

b) Parafina lichidă. Paraffinum Liquidum F.R. X

Sinonime: ulei de parafină, ulei de vaselină.

Parafina lichidă este un amestec de hidrocarburi saturate lichide obținut la distilarea petrolului și se prezintă ca un lichid incolor, uleios, fără miros, fără gust, lipsit de fluorescență la lumina zilei, cu punctul de fierbere de 360ºC. Această bază se amestecă în orice proporție cu uleiuri grase (excepție uleiul de ricin), este solubilă în benzen, cloroform, eter, foarte greu solubilă în alcool și practic insolubilă în apă.

Parafina lichidă se utilizează ca bază de unguent lipofilă, ca atare sau în anumite formulări. Acest excipient se utilizează și la dispersarea substanțelor solide insolubile prescrise în concentrații de până la 5% în unguente de suspensii.

c) Parafina solidă. Paraffinum

Este un amestec de hidrocarburi saturate solide, obținut la distilarea petrolului și se prezintă ca o masă albă, solidă, cu structură microcristalină, onctoasă la pipăit, fără miros, fără gust, cu punct de topire între 50-57º C.

Parafina solidă este insolubilă în apă și alcool, foarte puțin solubilă în alcool absolut, ușor solubilă în eter, cloroform, benzen, uleiuri grase și volatile.

După topire, este miscibilă cu ceara, cetaceumul și alte grăsimi.

Această bază este utilizată în concentrație în 2-5% pentru creșterea consistenței unguentelor.

Ca proprietăți fiziologice parafina este asemănătoare vaselinei și uleiului de parafină.

B. Lipogeluri sau baze de unguent grase

În această categorie sunt incluse baze grase de origine animală sau vegetală. Aceste baze nu conțin emulgatori dar prin acțiune mecanică pot încorpora mici cantități de apă. Lipogelurile sunt mai bine tolerate decât bazele anterioare, având o penetrație dermică mai bună, iar substanțele încorporate sunt cedate mai ușor.

Lipogelurile se utilizează pentru unguente protectoare dar mai ales pentru unguente de penetrație având dezavantajul că se autooxidează (râncezesc) iritând astfel chiar pielea sănătoasă.

a) Untura de porc. Adeps suillus, Axungia

Este o grăsime extrasă din țesutul adipos al porcinelor și conține trigliceride ale acizilor palmitic, stearic și oleic. Axungia se prezintă ca o masă semisolidă, (moale) albă, omogenă cu miros și gust caracteristic, solubilă în solvenți apolari (eter, cloroform, benzen, eter de petrol), puțin solubilă în alcool și practic insolubilă în apă. Untura de porc se topește la temperaturi cuprinse între 34-46º C.

Datorită punctului de topire scăzut se înmoaie mai ales în anotimpul cald, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de ceară în concentrație de până la 5%. Acest excipient are avantajul unei compoziții asemănătoare lipoizilor pielii, dezavantajul fiind însă capacitatea mică de a încorpora apa.

Indicele de apă poate fi crescut în următorul mod:

– prin adaos de 10% ceară, untura de porc poate încorpora 23% apă;

– prin adaos de 15% lanolină, cantitatea de apă încorporată crește până la 70%;

– prin adaos 3% alcool cetilic poate încorpora 240% apă.

Pentru oprirea autooxidării respectiv pentru a preveni râncezirea, se pot adăuga antioxidanți: esteri ai acidului galic, acid benzoic, acid nordhidroguaiaretic 0,01%, butilhidroanisol 0,01% etc.

b) Seul. Sebum ovine

Se obține prin topirea țesutului adipos de la ovine și conține trigliceride ale acizilor palmitic, stearic și oleic. Seul se prezintă ca o masă semifluidă, de culoare albă, cu miros particular neplăcut, punct de topire între 45-52º C și ușor autooxidabil.

c) Ceara galbenă. Cera flava (F.R. X). Ceara albă. Cera alba

Ceara galbenă se obține prin topirea fagurilor de albine după îndepărtarea mierii urmată de eliminarea apei după solidificare.

Produsul conține:

– 70-75% esteri ai alcoolilor superiori cu acizii palmitic, hidroxipalmitic și cerotic;

– 14% acizi grași liberi;

– 12% hidrocarburi corespunzătoare alcoolilor din ceară alături de cantități mici de alcooli liberi și sitosterină.

Ceara galbenă se prezintă ca o masă solidă sub formă de plăci cu aspect uniform de culoare galbenă sau brun deschisă, cu miros caracteristic, fără gust și punct de topire cuprins între 62-65º C. În stare topită se prezintă sub formă de lichid limpede de culoare galbenă. Ceara se dizolvă în solvenți apolari (benzen, cloroform, uleiuri volatile), este solubilă în eter prin încălzire, greu solubilă în alcool la fierbere și practic insolubilă în apă și alcool diluat. Este miscibilă în stare topită cu vaselina, uleiul de parafină și cu alte uleiuri grase.

Produsul este utilizat ca excipient pentru creșterea vâscozității bazelor de unguent cât și datorită efectului emulgator realizat de acidul cerotic în prezența tetraboratului de sodiu.

d) Cetaceul. Cetaceum (F.R. X)

Sinonime: Albul de balenă, spermacet.

Cetaceul este un produs obținut din cavitățile craniene și pericraniene ale cașalotului, și conține în cantități mari palmitat sau miristiat de cetil cât și trigliceride, acizi grași și alcooli liberi.

Produsul se prezintă ca o masă albă, cu aspect cristalin, sau structură lamelară, onctoasă la pipăit, miros slab caracteristic, fără gust, cu punct de topire între 45-54º C, după topire devenind un lichid limpede și incolor.

Cetaceul este solubil în solvenți apolari (eter, cloroform etc.), solubil în alcool prin încălzire la aproximativ 70º C și practic insolubil în apă. Este inert chimic și nu râncezește.

Produsul se utilizează în amestec cu alți excipienți contribuind la creșterea vâscozității și a capacității de încorporare a apei fără a avea proprietăți emulgatoare.

e) Acizi grași. Intră în compoziția grăsimilor sub formă de esteri ai glicerinei dar pot fi utilizați și ca atare sau sub formă de săruri metalice (săpunuri), esteri cu sorbitanul (sorbitan) etc.

f) Uleiuri vegetale. În practica farmaceutică se utilizează diferite uleiuri vegetale: ulei de floarea soarelui, ulei de ricin, ulei de migdale, ulei de măsline, ulei de semințe de dovleac etc.

Uleiurile se utilizează în combinații cu alți excipienți care au consistență mai ridicată contribuind la obținerea unei consistențe potrivite. Uleiurile au proprietăți emoliente utilizate în tratamente percutane însă prezintă dezavantajul autooxidării, fenomen mai accentuat în prezența apei.

g) Untul de cacao – Cacao oleum (F.R. X)

Sinonime: Butyrum cacao, Oleum Thebromatis.

Produsul se obține din semințele decorticate și presate ale plantei Theobroma cacao având în compoziție gliceride ale acizilor palmitic, stearic, oleic și linoleic. Produsul se prezintă ca o masă solidă, slab gălbuie, cu punct de topire între 32-35º C, solubil în solvenți apolari, miscibil cu diferite baze grase și insolubil în apă. Untul de cacao nu încorporează apă și nici nu emulsionează.

Butyrul se utilizează mai ales pentru obținerea unguentelor cosmetice.

h) Stearina – Stearinum (F.R. X)

Sinonime: Acidum stearicum, Acidum stearinicum

Stearina conține un amestec de acizi grași și anume: acid palmitic, stearic și oleic, prezentându-se ca o masă cristalină albă sau paiete albe, grasă la pipăit, fără miros, sau miros slab specific, și punct de topire între 56-70º C.

Stearina este utilizată pentru creșterea consistenței bazelor de unguent și de asemenea pentru obținerea unguentelor emoliente și protectoare (unguent cu stearină).

C. Silicongeluri

Siliconii sunt polimeri sintetici macromoleculari a derivaților organici de siliciu care au în molecula lor două tipuri de legături:

– legătura siloxan (-Si – O – Si-) legătură care îi apropie mai mult de silicați (derivați anorganici ai siliciului);

– legătura siliciu-carbon care apropie aceste produse de derivații organici ai siliciului.

Siliconii sunt substanțe puternic hidrofobe cu tensiune superficială scăzută, solubili în eteri, benzen, xilen, insolubile în apă, alcool, acetonă, glicerină, uleiuri vegetale și minerale.

Pentru prepararea unguentelor se utilizează uleiuri de silicone cu vâscozitate cuprinsă între 200-1000 în prezența emulgatorilor (polisorbați, laurilsulfat de sodiu), sau se pot amesteca cu uleiuri, glicerină, săpun PEG etc.).

Siliconii sunt substanțe inerte chimic și fiziologic, nu astupă porii pielii, sunt termostabile, vâscozitatea variază puțin cu temperatura, silicoanele sunt suportate bine de piele, nu gresează epidermul, nu-l deshidratează și au proprietatea de a reține radiațiile ultraviolete, proprietate pentru care sunt utilizate în obținerea unguentelor de protecție.

II.1.2 Baze de unguent emulsii

În această categorie avem două tipuri de baze:

– baze de unguent emulsie A/U;

– baze de unguent U/A.

A. Baze de unguent emulsie A/U

Sunt compuse din una sau mai multe substanțe de natură grase și un emulgator de tip A/U (alcool superior, colesterol, ceruri etc.). Aceste baze sunt capabile să încorporeze o anumită cantitate de soluție apoasă, hidroalcoolică datorită emulgatorului. Bazele de unguent A/U facilitează pătrunderea substanțelor medicamentoase în organism (crescând efectul terapeutic), datorită afinității acestor baze cu lipoizii pielii, cât și datorită prezenței emulgatorului care contribuie la transferul substanțelor din baza de unguent în straturile profunde ale pielii.

În continuare vom prezenta câteva baze de unguent din acest grup:

a. Alcooli superiori alifatici. În această categorie intră alcooli alifatici grași având o catenă cuprinsă între 12-18 atomi de carbon. Aceste substanțe au proprietăți emulgatoare A/U și sunt utilizate pentru stabilizarea emulsiilor. Dintre alcoolii alifatici superiori cei mai utilizați sunt următorii:

a1. Alcoolul cetilic se prezintă ca o masă solidă albă, sub formă de lamele strălucitoare, grasă la pipăit cu punct de topire între 45-50º C când rezultă un lichid slab gălbui. Substanța este insolubilă în apă, se dizolvă în alcool, cloroform și în solvenți organici. Nu se autooxidează (nu râncezește), nu este iritant pentru piele, iar emulsiile rezultate sunt rezistente la căldură, oxidare și la pH acid.

a2. Alcool cetilstearilic – Alcoholum cetylstearilicum (F.R. X)

Produsul este un amestec de alcool stearilic și alcool cetilic. Are proprietăți asemănătoare alcoolului cetilic în locul căruia poate fi utilizat.

În F.R. X figurează o monografie „Alcoholum cetylstearylicum emulsificans) care conține:

– alcool cetilstearilic 90 g;

– cetilstearilsulfat de sodiu 10 g;

– apă 5 g;

preparându-se în modul indicat în monografia respectivă (prin fuziunea la cald).

b) Alcooli sterolici

b1. Colesterol – Cholesterolum (F.R. X)

Sinonime: colesterină

Substanța se prezintă ca o pulbere cristalină albă sau slab gălbuie, fără miros, fără gust. Sub influența luminii și la căldură se colorează în galben.

Colesterolul are punctul de topire între 147-150º C, este ușor solubil în eter, cloroform, miscibil cu uleiuri vegetale minerale, este puțin solubil în alcool și practic insolubil în apă. Datorită prezenței grupărilor OH hidrofile în moleculă și datorită restului lipidic substanța se comportată ca emulgator A/U fiind utilizat pentru obținerea bazelor de unguent emulsii în concentrații cuprinse între 1-5%.

b2. Eucerina. Este un amestec de vaselină cu colesterol sau oxicolesterol în concentrații cuprinse între 1-5%. Eucerina 5% poate încorpora până la 200% apă. În amestec cu uleiuri vegetale capacitatea de emulsionare a apei poate să fie mărită până la 320% apă.

b3. Alcoolii de lână, Alcoholes lanae (F.R. IX)

Sinonime: Lanalcoholi, Lanalcolum

Produsul se obține prin saponificarea, separarea și purificarea din lanolină a fracțiunilor care conțin alcooli sterolici. Acest produs conține cel puțin 28% colesterol și se prezintă ca o masă ceroasă, galben-brună cu miros și gust slab caracteristic, punct de topire aproximativ 70º C și proprietăți asemănătoare lanolinei. Această bază se utilizează în concentrații de 5-6% pentru obținerea bazelor de unguent emulsii A/U.

c. Ceruri

c1. Lanolina – Adeps lanae anhydricus (F.R. X)

Produsul se obține prin extracția și purificarea lipidelor din lâna obținută de la ovine. Din punct de vedere chimic lanolina are următoarea compoziție chimică:

– 95% esteri ai acizilor grași cu alcooli alifatici superiori, alcooli steroidici și triterpenici;

– 3-4% colesterol și izocolesteroli liberi;

– cantități mici de acizi grași și alcooli neesterificați.

Lanolina se prezintă ca o masă vâscoasă, de consistență onctuoasă, filantă de culoare galbenă cu miros caracteristic, cu punctul de topire cuprins între 36-42º C. Lanolina se dizolvă în alcool absolut la fierbere, este solubilă în solvenți apolari (benzen, cloroform, acetat de etil, acetonă, eter), practic insolubilă în apă și miscibilă cu uleiuri vegetale și parafină lichidă.

Lanolina este un emulgator A/U cu capacitate de emulsionare mare și anume:

– emulsionează până la 200-300% apă:

– până la 140% glicerină;

– 40% alcool 70º

Tendința de râncezire este mai mică decât la axungia și decât la uleiurile vegetale. F.R. X prevede conservarea produsului în recipiente bine închise, ferit de lumină și la o temperatură de cel mult 25º C. Pentru a îmbunătăți conservarea se adaugă antioxidanți (butilhidroanisol 0,02%, acid nordihidroguaiaretic 0,01%, tocoferol 0,1% sub formă de soluții alcaline).

Lanolina penetrează în stratul superficial al pielii mai puțin decât untura de porc, dar mai bine decât vaselina, iar cedarea substanțelor active este de asemenea intermediară între vaselină și untură de porc. Datorită proprietăților emulsive substanțele sunt bine absorbite din baze de unguent care conțin lanolină. Lanolina nu se utilizează ca atare ci în asociere cu alți excipienți în concentrații cuprinse între 5-25%. Este contraindicată aplicarea lanolinei pe răni deschise deoarece este întârziat procesul de vindecare al rănilor.

F.R. X prevede utilizarea în practica farmaceutică al lanolinei hidratate care conține 25% apă și 75% lanolină anhidră.

d) Grăsimi și uleiuri hidrogenate

Aceste produse se obțin prin hidrogenarea parțială sau totală a legăturilor nesaturate din acizii grași nesaturați din molecula trigliceridelor, sau sub formă liberă. Proprietățile acestor baze diferă în funcție de gradul de saturare și de proveniența lor. Aceste baze prezintă stabilitate superioară grăsimilor și anume: nu râncezesc, prezintă afinitate pentru lipoizii pielii etc.

Consistența acestor baze este asemănătoare parafinei solide sau cerurilor, dar desigur diferită de la un produs la altul.

e) Grăsimi sintetice

Dintre grăsimile sintetice utilizate ca baze de unguente emulsive vom prezenta următoarele:

e1. Emulgin AP. Produsul se obține prin esterificarea glicerinei cu acizi rezultați din oxidarea parafinelor. Produsul conține un amestec de mono, di și tri gliceride și se prezintă ca o masă omogenă asemănătoare untului de cacao.

e2. Monostearatul de gliceril. Este un monoester al glicerinei cu acidul stearic și este utilizat ca emulgator cu caracter lipofil.

e3. Esterii acizilor grași cu glicoli (tegin). Sunt lichide sau solide insolubile în apă care prin asociere cu alți excipienți formează emulsii de tip A/U cu o bună capacitate de încorporare a apei având și un efect emolient. Această bază se utilizează în proporție de 10-20% în amestec cu alți excipienți.

e4. Adeps solidus (Witepsol, Massa Estearinum). Sunt amestecuri de triglicerice ale acizilor grași care conțin mici cantități din mono și digliceride.

e5. Alți emulgatori sintetici de tip A/U. În această grupă amintim esteri ai acizilor grași cu sorbitanul (span, arlacel) care sunt utilizați cu rol de emulgator A/U în concentrații cuprinse între 0,5-2%.

B. Baze de unguent emulsie U/A

Acest tip de baze denumite și baze lavabile sunt compuse din următoarele părți:

– o fază lipofilă (hidrocarburi, grăsimi, ceruri, uleiuri etc.);

– o fază hidrofilă (apă sau o soluție care conține diferite substanțe active plus conservanți);

– un emulgator sau un amestec de emulgatori.

Emulgatorii utilizați pentru prepararea acestor baze pot fi diferiți ca structură și îi împărțim în următoarele grupe:

– emulgatori neionogeni (Tween, Mirj, Brij etc);

– emulgatori ionogeni anioniactivi (săpunuri alcaline, derivați sulfonați ai alcoolilor alifatici superiori etc.);

– emulgatori ionogeni cationiactivi (derivați de amoniu cuaternari).

Bazele de unguent U/A prezintă următoarele caracteristici:

– realizează o emulsionare a filmului lipidic de la suprafața epidermului facilitând pătrunderea substanței în straturile profunde ale pielii și apoi în torentul sanguin;

– sunt ușor lavabile;

– au bune proprietăți reologice;

– nu gresează tegumentul;

– prezintă capacitate mare de hidratare;

– au tendință de dezhidratare și pot fi ușor invadate de microorganisme fapt care impune utilizarea conservanților.

a) Baze de unguent care conțin săpunuri alcaline (unguente cu stearină).

Aceste baze sunt numite și creme de lapte și au în conținut acid stearic, glicerol, săpun de stearină și sunt în special utilizate în prepararea unguentelor protectoare sau în diferite creme cosmetice. Acest tip de baze sunt incompatibile cu acizii, săruri acide, fenoli, resorcină;

b) Baze de unguent cu emulgatori complecși. Acest tip de baze conțin în proporții echimoleculare un emulgator lipofil A/U (span, alcooli alifatici superiori, colesterol, etc.) și un emulgator U/A (agent tensioactiv ionogen sau neionogen);

c) Baze de unguent conținând ceruri emulgatoare. Aceste baze sunt compuse din doi sau mai mulți emulgatori cu caracter opus prezenți în diferite proporții: 9/1, 8/2, 7/3, etc.

În compoziția acestor baze predomină de obicei emulgatorul A/U, emulgatorul U/A fiind în proporții mai mici. Un exemplu de emulgator din acest grup este alcoolul cetilstearilic emulsificans oficinal în F.R. X a cărui obținere a fost prezentată anterior.

Unguentele care conțin acest tip de emulgator prezintă stabilitate față de variații ale pH-ului și sunt compatibile cu majoritatea substanțelor active.

Aceste baze prezintă incompatibilitate față de următoarele substanțe: azotat de argint, ihtiol, acid benzoic, tetraciclină.

II.1.3. Baze hidrosolubile

Aceste baze sunt constituite din substanțe macromoleculare cu capacitate ridicată de gelificare și care pot încorpora o cantitate mare de apă.

În funcție de structura chimică aceste baze sunt împărțite în două grupe:

– geluri cu polietilenglicol

– hidrogeluri.

Geluri cu polietilenglicoli

Sunt amestecuri de polimeri macromoleculari hidrofili sintetici oficinali în F.R. X sub denumirea de „Macrogola” care se obțin prin polimerizarea oxidului de etilen în prezența apei. În funcție de masa moleculară polietilenglicolii pot fi împărțiți în următoarele trei grupe:

– polietilenglicoli solizi având masă relativă cuprinsă între 4.000-6000;

– polietilenglicoli semisolizi având masa relativă de aproximativ 1.500;

– polietilenglicoli lichizi având masa relativă cuprinsă între 400-600.

Bazele de unguent care conțin polietilenglicoli rezultă prin amestecarea în proporție bine determinată a unui polietilenglicol lichid cu un polietilenglicol solid.

Utilizarea bazelor de unguent cu polietilenglicoli prezintă următoarele avantaje:

– sunt lavabile;

– nu produc iritații ale pielii;

– nu obturează porii pielii;

– favorizează drenajul exudatelor ameliorând astfel curățirea plăgilor;

– au bune calități reologice (etalare pe tegument);

– au efect bactericid.

Baze de unguent cu polietilenglicoli au și următoarele dezavantaje:

– sunt higroscopice;

– au acțiune osmotică, întârziind astfel cedarea substanțelor active;

– nu se pot utiliza pentru prepararea unguentelor oftalmice;

– deshidratează pielea.

Polietilenglicolii se utilizează pentru obținerea unguentelor de penetrație.

În F.R. X avem oficinal unguentul de Macrogol care conține amestec în cantități egale polietilenglicoli de 400 și 4000.

B. Hidrogeluri

Aceste baze sunt formate din substanțe macromoleculare organice sau anorganice care au capacitate ridicată de hidratare și care după îmbibare cu apă dau geluri. Utilizarea hidrogelurilor se bazează pe următoarele avantaje:

– sunt lavabile;

– sunt preferate pentru persoanele cu pielea sensibilă la grăsimi, pentru tratamentul afecțiunilor oculare și pentru tratamentul regiunilor păroase sau pe mucoase;

– prezintă toleranță cutanată bună;

– resorbția substanțelor medicamentoase din aceste baze este superioară bazelor grase;

– sunt compatibile cu multe substanțe active ținându-se totuși cont de caracterul ionogen atât al bazelor de unguent cât și de substanțele active încorporate.

Hidrogelurile prezintă următoarele dezavantaje:

– pierd ușor apa;

– sunt ușor invadate de microorganisme ceea ce impune adăugarea obligatorie a conservanților.

Hidrogelurile utilizate ca bază de unguent se pot clasifica în următoarele grupe:

– hidrogeluri organice (guma arabică, amidon etc.);

– hidrogeluri anorganice (bentonită, aerosil etc.);

– hidrogeluri semisintetice (metilceluloză, carboximeticeluloză sodică);

– hidrogeluri sintetice (alcool polivinilic, polivinilpirolidonă etc.).

a) Hidrogeluri organice

a1) Hidrogelul de amidon, glicerolatul de amidon (F.R. X)

Această bază conține 7-8% amidon care în prezența glicerinei dă un gel cu proprietăți reologice, corespunzătoare. Capacitatea de gelificare se datorează amilopectinei, care este fracțiunea insolubilă a amidonului.

Amilopectina formează după îmbibarea cu apă un schelet solid în ochiurile căruia se găsește apa în care s-a dizolvat fracțiunea solubilă a amidonului (amiloza).

Glicerina limitează pierderea de apă și favorizează dizolvarea amidonului hidratat rezultând un gel translucid. Această bază este utilizată ca emolient (utilizată ca atare), sau având diferite substanțe active încorporate (oxid de zinc, talc etc.) în diferite scopuri terapeutice.

a2) Hidrogeluri cu gumă de tragacantă. Guma de tragacantă amestecată cu apă în concentrații de 5-10% dă geluri elastice cu bune proprietăți reologice.

a3) Hidrogelul de pectină. Pectina este un polizaharid solubil în apă care formează cu apă la concentrații mici o soluție coloidală vâscoasă cu reacție acidă. În concentrații cuprinse între 5-10% pectina dă în prezența apei geluri vâscoase.

a4) Hidrogeluri cu alginați. Acidul alginic este utilizat sub formă de săruri (de natriu, calciu, potasiu, amoniu) care în prezența apei în concentrații cuprinse între 3-7% formează după dispersare, în prezența glicerolului adăugat în proporție 10%, un gel cu bune calități reologice.

Datorită invadării cu microorganisme se impune adăugarea de conservanți antimicrobieni.

b) Hidrogeluri anorganice

b1) Bentonita. Este un silicat de amoniu hidratat din grupa montmoriloniților care se prezintă ca o pulbere albă sau cenușie insolubilă în apă dar cu o mare capacitate de îmbibare a apei.

Bentonita se adaugă „per descensum” peste soluția conservantă, în concentrație de 15-20% apoi se lasă 24 de ore, după care se adaugă 10% glicerol și restul soluției conservante.

b2) Hidrogeluri cu veegum. Veegumul este un silicat de aluminiu și magneziu natural purificat din grupa montmoriloniților. Pentru obținerea hidrogelului se utilizează veegum 3-4% care se adaugă treptat în apa încălzită sub agitare continuă.

c) Hidrogeluri semisintetice

c1) Hidrogelul cu metilceluloză. Metilceluloza este eterul metilic al celulozei și se prezintă sub formă de pulbere albă sau slab gălbuie, fără miros și fără gust. Cu apa formează geluri plastice în concentrații de 4-5%, prin hidratare la cald și dizolvare la rece. Gelul de metilceluloză este neionic, inert fiziologic și cedează bine substanțele active. Deoarece este mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor se impune adaosul de conservanți.

c2) Hidrogelul de carboximetilceluloză sodică. Produsul este un polieter carboximetilenic al celulozei și se prezintă ca o pulbere albă, granuloasă, higroscopică, cu gust mucilaginos, foarte slab sărat și inodor. Hidrogelul se obține prin dispersarea substanței în concentrații de 5-6% în prezența a 10% glicerol, după care se adaugă la cantitatea prevăzută soluția conservantă. Hidrogelul are caracter anionic.

d) Hidrogeluri sintetice

d1) Hidrogelul cu alcool polivinilic. Această substanță formează geluri de consistență potrivită, în concentrații între 12-15%, care se prepară prin hidratarea pulberii cu soluție conservantă la rece, urmată de dizolvarea la cald, completându-se după dizolvare apa evaporată.

d2) Hidrogeluri cu carbopol. Carbopolul este un polimer anionic activ al acidului acrilic, care se prezintă sub formă de pulbere albă cu densitate mică și formează geluri în concentrații cuprinse între 0,5-1,5%. În practica farmaceutică se utilizează mai multe sorturi de carbopol, și anume: carbopol 940, 974, etc. Gelul cu carbopol se obține în următorul mod: peste soluția conservantă se adaugă „per descensum” carbopolul, lăsându-se 24 de ore pentru hidratare. După îmbibarea cu apă, soluția coloidală obținută se neutralizează cu hidroxid de sodiu 10%, în cantități de 30 g hidroxid de sodiu, 10% pentru 1 kg carbopol 1%. După neutralizare se obține un gel cu bune proprietăți reologice, utilizat atât pentru tratamente de suprafață (gel cu sulf) cât și pentru dirijare sistemică a substanței active (gel cu diclofenac).

d3) Hidrogelul cu polivinilpirolidonă. Această substanță formează geluri în concentrații cuprinse între 10-15% prin triturarea pulberii cu o parte din soluția conservantă, după care se adaugă treptat restul soluției.

II.2. Substanțele active – Antiinflamatoarele

Substanțele active- sunt reprezentate în cadrul lucrării de antiinflamatoare. Antiinflamatoarele sunt substanțe care se utilizează în tratamentul diverselor procese inflamatorii, dar mai ales ca antireumatice.

Dintre substanțele cu acțiune antiinflamatoare amintim: Indometacina, Ibuprofenum, Dicofenacum, Piroxicamul, Fenilbutazona.

Unguentele cu acțiune antiinflamatoare trebuie:

– să aibă eficacitatea antiinflamatoare;

– să calmeze durerea și pruritul;

– să ofere protecție contra iritației;

– să prezinte și o acțiune emolientă.

III.3. Substanțele auxiliare

Pentru a asigura calitatea unguentului, în formula sa se pot asocia și diferite alte substanțe auxiliare ca: stabilizanți, antioxidanți, emulgatori, umectanți, conservanți antimicrobieni, chelatanți, promotori de absorbție, parfumuri, etc.

III. CLASIFICAREA UNGUENTELOR

A. După locul de aplicare:

a) Unguente dermice (cu aplicare pe epiderm);

b) Unguente aplicate pe mucoase (nazală, oftalmică, rectală, vaginală, etc.);

B. În funcție de proprietățile fizico-chimice ale excipienților:

a) Geluri hidrofobe (unguente grase);

b) Geluri emulsionate (unguente emulsii A/U sau U/A);

c) Hidrogeluri (baze de unguent hidrofile).

C. După gradul de dispersie al substanțelor active:

a) Unguente tip soluție (substanța activă este dizolvată în baza de unguent);

b) Unguente suspensii (substanțele active fiind pulverizate sunt suspendate în baza de unguent);

c) Unguente emulsii (substanțele active lichide sau sub formă de soluții ale substanțelor active sunt emulsionate în baza de unguent);

d) Unguente polifazice (având atât substanțe dizolvate în baza de unguent, cât și substanțe emulsionate sau suspendate în baza de unguent).

D. După gradul de penetrație:

a) Unguente de acoperire (epidermice) sunt unguente utilizate pentru protecția epidermului neafectat sau pentru tratamentul unor afecțiuni ale epidermului (unguente mentolate, anestezice, etc.);

b) Unguente de penetrație (endodermice sau de profunzime) la care se urmărește o acțiune în straturile profunde ale pielii, ca de exemplu: unguente antimicotice, antiparazitare (antiscabie), antimicrobiene etc.;

c) Unguente de resorbție (diadermice, sistemice) sunt unguente care facilitează pătrunderea substanței active prin piele în sistemul limfatic și în torentul sanguin realizându-se astfel o acțiune sistemică.

E. După acțiunea terapeutică:

a) Unguente de acoperire (protectoare);

b) Unguente cosmetice (emoliente, hidratante etc.);

c) Unguente antimicrobiene (conținând antibiotice, chimioterapice, antiseptice);

d) Unguente antimicotice;

e) Unguente antiinflamatoare;

f) Unguente antiparazitare etc.

Aceasta este o clasificare generală a unguentelor însă la unguentele cu acțiune antiinflamatoare acestea se clasifică în:

– unguente dermice;

– unguente aplicate pe mucoase.

III.1. Unguente dermice (cu aplicare pe epiderm)

Termenul de ,,forme dermice” sau ,,cutanate” definește formele aplicate numai pe piele și exclude administarea acestora pe mucoase.

Pielea absoarbe lent și incomplet substanța medicamentoasă antiinflamatoare prin stratul cornos și o mare parte din preparatul aplicat se pierde prin spălare și prin descuamarea stratului cornos.

De asemenea, în acest caz intervin și variațiile marcate ale permeabilității pielii ca: pacient, loc, vârstă, starea pielii.

Formularea unguentelor pentru o acțiune sistematică ține seama de:

– caracteristicile proprii ale pielii și anexelor;

– caracteristicile fizico-chimice ale substanței medicamentoase, care-i per-

mit sau nu să traverseze bariera cutanată și să exercite o acțiune generală.

Terapia sistematică determină concentrații mai înalte de substanțe medicamentoase în sânge, organe și mușchi decât cele obținute prin piele.

Condiții anatomo-fiziologice pentru absorbția substanțelor active la nivelul pielii

Pentru a înțelege mai bine procesul de absorbție a medicanentelor pe aceastǎ cale, este de dorit sǎ se cunoascǎ anatomia și fiziologia pielii.

ANATOMIA PIELII

Pielea este 7% din greutatea corporală.

Pielea- este constituită din 3 învelișuri: epidermul de origine ectodermică, dermul și hipodermul (stratul celular subcutanat), de origine mezodermică (mezenchimală).

Epiderma

Epiderma este alcătuită dintr-un epiteliu stratificat și pavimentos, cornificat, celulele sale fiind într-o permanență regenerare. El este lipsit de vase sangvine, nutriția celulelor are loc prin difuzarea limfei interstițiale din derm, prin intermediul membranei bazale și prin spațiile înguste (de cca 10 milimicroni) care separă între ele celulele vitale ale acestui strat. Epidermul este un protector mecanic contra pierderilor de apă din straturile profunde ale pielii și împiedică pătrunderea microbilor în ele. Celulele epidermului se împart, după origine, aspect microscopic și funcții, în două linii distincte: keratinocitele, care constituie marea majoritate a masei celulare și melanocitele mult mai puțin numeroase.

Keratinocitele provin din celulele stratului bazal, care se divid permanent, celulele fiice fiind împinse spre suprafață. Se realizează astfel o mișcare celulară lentă-ascendentă, în cursul căreia ele se încarcă progresiv cu keratină.

Melanocitele elaborează pigmentul melanic, care, eliberat din ele, este stocat atât în celulele epidermice (mai ales în stratul bazal) cât și în macrofagele dermice, care astfel devin melanofore. Embriologic, ele provin din creasta neurală sub formă de metaboliști care în cursul primelor luni de viață fetală migrează spre unele regiuni din sistemul nervos central (tuber cinereum, locus niger etc.), în peritoneu și în piele. În piele se așază între celulele bazale.

A1. Stratul bazal

Stratul bazal (sau generator) este cel mai profund, fiind în contact cu membrana bazală. Celulele sale au un nucleu mare situat apical. La polul apical sunt dispuse granule de melanină, care are un rol fotoprotector, ferind acizii nucleici (mai ales ADN-ul) de razele ultraviolete, cu acțiune inhibantă asupra acestora. Între celulele bazale se găsesc melanocitele și corpusculii senzoriali Merkel-Ranvier.

A2. Stratul spinos

Stratul spinos este situat imediat deasupra celui bazal, din care provine. În mod normal, el este alcătuit din 6-15 rânduri de celule poliedrice, care pe măsură ce urcă spre suprafață devin tot mai turtite. Ele sunt mai acidofile decât cele bazale, dar sunt intens vitale, acest strat fiind sediul unor transformări importante în eczemă sau în metaplazii, și în alte numeroase afecțiuni. Celulele sunt separate prin spații înguste de cca 10 milimicroni, prin care circulă limfa interstițială nutritivă.

Aceste spații reunite constituie "sistemul lacunar epidermic" în care coeziunea celulară e menținută prin punți intercelulare. Citoplasma celulelor se caracterizează pe lângă formațiunile obișnuite, prin filamente dispuse în mănunchiuri, numite tonofibrile. Ele au un rol important în sinteza keratinei (precursori).

A3. Stratul granulos

Stratul granulos este situat deasupra celui precedent, fiind compus din 1-5 rânduri de celule turtite. Caracteristica lor e abundența granulațiilor citoplasmatice de keratohialină. Formează o barieră care împiedică pierderea apei. Această barieră este însă penetrată de gaze, lipide, vitamine, enzime, hormoni sexuali, radiații, glucoză, dar și de substanțe nocive (ex. nicotina).

Stratul lucid

Stratul lucid numit și stratul cornos bazal e format din celule bogate în glicogen, eleidină și grăsimi. Prezența glicogenului atestă existența unor procese vitale necesare etapelor finale în sinteza keratinei. Acest strat este ultimul strat vital al epidermului, care împreună cu stratul cornos profund constituie așa-numita "bariera epidermică" (barieră față de apă, substanțele chimice și microorganisme).

A5. Stratul cornos

Stratul cornos este cel mai superficial. El este alcătuit din două straturi: stratul cornos profund sau conjunct și cel superficial sau disjunct numit și exfoliator. În cel profund celulele cornoase sunt alipite, în cel superficial celulele au conexiuni laxe, desprinzându-se la suprafață. Celulele cornoase normale au formă de solzi, nucleul este dispărut ca și organitele celulare, iar celula apare ca un sac format dintr-un înveliș de keratină și un conținut bogat în grăsimi osmiofile (lipoide de colesterol). Deasupra stratului cornos și amestecat cu celulele stratului disjunct, se găsește un strat funcțional (fiziologic) rezultat din prelingerea secreției sudoripare și sebacee, și din debriurile celulelor cornoase și a substanței intercelulare. Acest strat numit filmul sau mantaua (pelicula) lipo-proteică acidă a pielii (pH=4,5-5,5), conferă o protecție față de microorganisme și față de substanțele chimice. Pe suprafața pielii și între celulele stratului disjunct, se găsesc microorganisme din flora saprofită. Numărul acestor germeni scade treptat spre profunzime, ei fiind opriți la nivelul stratului conjunctiv.

Dermul

Dermul constituie scheletul nerezistent conjunctivo-fibros al pielii. El este separat (și totodată reunit) de epiderm prin membrana bazală.

B1. Membrana bazală

Membrana bazală este alcătuită dintr-o împletire de fibre epidermice și dermice. Ea îndeplinește o funcție de filtru selectiv, pentru substanțele provenite din derm și care servesc la nutriția epidermului, dar constituie și a doua „barieră" pentru substanțele ce ar putea pătrunde din epiderm.

Dermul este compus din două straturi. Stratul superficial subepidermic cuprinde papilele dermice și o zonă subțire situată sub ele. El este denumit strat subpapilar și se caracterizează prin elemente fibrilare gracile, elemente celulare mai numeroase, substanța fundamentală mai abundentă și o vascularizație și inervație bogată (plexuri subpapilare). Stratul profund numit dermul propriu-zis sau corionul este mult mai gros, este mult mai rezistent și e compus preponderent din fibre colagenice, elastice și reticulare.

B2. Celulele

Celulele sunt prezentate de fibroblaști, fibrociți, histocite, mastocite, limfocite și plasmocite cu specificul lor funcțional.

B3. Substanța fundamentală

Substanța fundamentală afară de mucopolizaharide acide e bogată în apă, conține săruri (mai ales sodiu și calciu), proteine, glicoproteine și lipoproteine, glucoză (care la acest nivel are o concentrație identică cu cea din plasmă, în timp ce în epiderm este redusă la 1/3).

C. Hipodermul

Hipodermul este stratul care separă pielea de straturile subiacente. El este alcătuit din lobuli de celule grase (lipocite) conținând trigliceride, cu rol de rezervă nutritivă și de izolator termic și mecanic. Acești lobuli sunt separați prin septe conjunctive, în care se găsesc vase și nervi. O structură tegumentară mai deosebită este linia apocrină. Ea se întinde de la axilă, în regiunea mamelonară și coboară convergent lateral spre perineu. Este alcătuită din aglomerări celulare clare ce, structural, se apropie de celulele glandulare mamare. În această accepțiune glanda mamară poate fi privită ca o glandă apocrină enormă cu o structură corelată cu funcția sa secretorie. Între modalitatea secretorie a glandei mamare și glandele apocrine sunt relații apropiate, în sensul că:

– celulele secretă un conținut bogat de proteine;

– tipul celular secretor se caracterizează prin „decapitarea" polului secretor al celulelor glandulare.

Anexele pielii

Anexele cutanate sunt reprezenate de fanere (unghii, păr și glandele pielii (sebacee și sudoripare).

VASCULARIZAREA ȘI INERVAȚIA PIELII

Vascularizația pielii

Vasele sanguine sunt situate în derm și au un calibru mic cu lumenul tapetat de un rând de celule endoteliale turtite, arteriolele au lumenul mai rotunjit iar venele mai lățit. Fără a avea o topografie fixă ele se grupează în trei etaje: vasele mai mari în hipoderm, cele de calibru mijlociu se concentrează în plexul orizontal subdermic, iar cele mici formează plexul subpapilar. De la nivelul plexului subpapilar merg spre vârf numeroasele papilele capilare, având un perete redus la endoteliu, cu câteva histiocite și pericite în jurul acestuia.

Un organ vascular special prezent în derm, mai frecvent la extremitătile degetelor și patului unghiilor, îl reprezintă glomusul. Acesta este constituit dintr-o anastomoză arterio-venoasă directă, respectiv dintr-o arteriolă aferentă cu lumenul îngustat și o venă aferentă cu lumen lărgit. Înconjurate de celule glomice, contracțiile dispuse stratificat în jurul segmentului arterial au rolul de a regla debitul sanguin la nivelul anastomozei.

Vasele limfatice culeg limfa care circulă prin spațiile intercelulare malpighiene și prin fasciculele conjunctive dermice. Ele iau naștere în papile și se varsă într-un plex subpapilar, superpus aceluia vasculosanguin, iar din acesta într-un plex subdermic, ca și vasele sanguine.

Circulația cutanată este reglată de centrii vasomotori – din măduva spinării, bulb, hipotalamus și cortex – și de factori hormonali. Sistemul circular cutanat are un rol important în schimburile metabolice și în termoreglare.

Inervația pielii

Fibrele nervoase de la nivelul pielii reprezintă dendritele neuronilor senzitivi din ganglionii spinali ai nervilor rahidieni și din ganglionii senzitivi de pe traiectul nervilor cranieni: fibrele nervoase de la nivelul pielii sunt de două tipuri:

– Terminații nervoase libere, cu aspect arborescent, care se găsesc în derm și epiderm. În epiderm pătrund sub formă unor firișoare ramificate butonate, amielinice, printre celulele stratului granulos, în jurul foliculilor piloși, sau formează meniscurile Merkel; ele au rolul de a recepționa excitațiile dureroase, tactile, ale mișcării firelor de păr.

În derm se găsesc terminații nervoase libere care formează arborizații în jurul vaselor sanguine și în papilele dermice. Aceste fibre recepționează excitațiile tactile foarte fine.

– Terminații nervoase senzitive încapsulate sunt formațiuni conjunctivo-nervoase, situate în derm și hipoderm; se mai numesc corpusculi senzitivi.

a) Corpusculii Meissner  sunt formați dintr-o stromă conjunctivă și o fibră nervoasă eliptică, elicoidală, cu terminațiuni lățite; la exterior, corpusculul este învelit într-o capsulă conjunctivă lamelară. Acești corpusculi se găsesc în țesutul conjunctiv al papilelor dermice și au rol în recepționarea excitațiilor tactile.

b) Corpusculii Krause au formă cilindrică, sferoidală, în care o fibră nervoasă amielinică se ramifică în interiorul unei substanțe granuloase centrale delimitate de 1-2 lamele conjunctive. Se găsesc în dermul pielii, dar și în mucoasa conjunctivă bucală; au rolul de a recepționa excitațiile termice – reci.

c) Corpusculii Vater-Pacini sunt cei mai voluminoși; au o formă ovoidă și sunt alcătuiți dintr-o capsulă conjunctivă din 30-60 lamele concentrice în interiorul căreia se găsește porțiunea axială din țesut conjunctiv fibrilar. În această porțiune pătrunde fibră nervoasă senzitivă lungă, care se termină printr-o umflătură sau gămălie bifurcată. Acești corpusculi se găsesc îndeosebi în hipodermul regiunii palmare și plantare, dar mai ales în pulpa degetelor; au rol de mecanoreceptori ai presiunii și tracțiunii exercitate asupra pielii.

d) Corpusculii Golgi-Mazzoni au formă ovoidă, fusiformă, mai mult sau mai puțin cilindrică, iar din punct de vedere structural se aseamănă cu corpusculii Vater-Pacini, însă nu în întregime; astfel, lamele capsulei sunt mai puțin numeroase, iar porțiunea centrală este mult mai voluminoasă. Din punct de vedere funcțional, corpusculii Golgi-Mazzoni recepționează presiuni mai slabe decăt corpusculii Vater-Pacini; se găsesc în hipodermul pulpei degetelor.

e) Corpusculii Ruffini au o formă cilindrică mai mult sau mai puțin fusiformă, cu o  lungime de 2 mm; din punct de vedere structural ei sunt constituiți dintr-o capsulă conjunctivă din 4-5 lamele care conțin fibre elastice de colagen și celule conjunctive; în interior pătrunde o fibră nervoasă cu numeroase ramificații fine în rețea. Acești corpusculi localizați în structurile superficiale ale hipodermului și profunde ale dermului au rol de a recepționa excitațiile pentru senzația de cald și cele de tracțiune și deformare care se exercită asupra țesuturilor în care se găsesc.

Segmentul central al analizatorului tegumentar este girul postcentral al lobului parietal (ariile 1, 2 si 3, dar și 5, 7) – zona somestezică I.

FIZIOLOGIA PIELII

Funcțiile pielii pot fi:

– elementare, adică specifice diferitelor componente cutanate-epiderm, derm, hipoderm și anexe.

– de ansamblu, adică subordonate corelațiilor pe care organul cutanat le are cu celelalte organe și sisteme.

A. Funcțiile elementare ale pielii sunt:

1. Keratogeneza, adică transformarea keratinocitelor din stratul bazal epidermic în celule cornoase și biosinteza keratinei, o substanță proteică rezistentă, bogată în sulf. Acest proces generează o membrană dură, cornoasă, rezistentă, care se opune agreșiunii factorilor externi, având un rol de protecție esențial pentru viață.

2. Melanogeneza este procesul prin care se sintetizează melanina, pigmentul pielii de la nivelul melanocitelor din stratul bazai epidermic. Pigmentul melanic are un rol fotoprotector esențial. Melanogeneza este controlată genetic (diferă de la un om la altul) și hormonal. Dintre factorii externi ce influentează pigmentogeneza, pe primul loc se află radiațiile ultraviolete, dar și radiațiile ionizante și termice, care au un rol stimulativ.

Anumite vitamine (A, B1, C, PP) inhibă melanogeneza, prin urmare, lipsa lor poate provoca hiperpigmentări.

3. Secreția sebacee, sebumul, formează filmul hidrolipidic superficial, un adevărat lubrifiant al pielii și părului.

4. Secreția sudoripară, sudoarea, are un rol esențial în procesele de termoreglare și apărare a pielii de diverși agenți patogeni.

5. Pilogeneza este procesul de formare a firelor de păr la nivelul foliculilor piloși și se află sub diverse influențe interne și externe .

B. Funcțiile de ansamblu ale pielii le cuprind și pe cele elementare, pentru că fiziologia organului cutanat este în strânsă legătură cu fiziologia generală, a întregului organism, pielea jucând un rol deosebit de important în homeostazia internă și în adaptarea omului în mediul ambiant.

1. Funcția de protecție este complexă, în sensul că pielea asigură o protecție mecanică (keratina din epiderm, unghii și firele de păr) împotriva diverselor agresiuni externe, o protecție termică (glandele sudoripare endocrine, sistemul vascular cutanat, hipodermul), o protecție antiinfecțioasă și împotriva agenților chimici (stratul cornos epidermic, filmul hidrolipidic și mantaua acidă a pielii) și o fotoprotecție (keratina și melanina).

Pielea menține echilibrul mediului intern prin limitarea pierderilor de apă și electroliți datorită stratului cornos al epidermului.

2. Funcția imunologică este asigurată de celulele Langerhans, de keratinocite, limfocite, monocite și macrofage, care înglobează particulele străine pătrunse la acest nivel sau formează anticorpi împotriva substanțelor nocive.

3. Funcția senzorială este asigurată de terminațiile nervoase din piele (receptori cutanați). Aceste impulsuri, preluate din excitațiile externe, ajung pe cale nervoasă la nivelul scoarței cerebrale, unde se dezvoltă o senzație. Pielea poate recepționa mai multe senzații: tactilă și de presiune, dureroasă (de arsură și prurit), termică (de frig și cald).

4. Funcția endocrină se caracterizează prin sinteza colecalciferolului (forma activă a vitaminei D) sub acțiunea razelor ultraviolete. Această funcție este importantă pentru profilaxia rahitismului, mai ales la copii.

5. Funcția respiratorie se realizează prin respirația percutană: se câștigă prin piele oxigen și se pierde un volum asemănător de CO2.

6. Termoreglarea este foarte importantă, deoarece pielea participă la menținerea temperaturii constante a corpului. comportându-se ca intermediar al schimburilor de caldură între organism și mediul extern. Frigul provoacă vasoconstricție, ceea ce împiedică o pierdere mai însemntă de căldură, în timp ce temperatura crescută provoacă vasodilatație, cu creșterea secreției sudorale, care, prin evaporare, împiedică și încălzirea excesivă a corpului. În condiții de hipertermie sau efort fizic intens se pot elimina 10 l de sudoare pe zi.

7. Funcția hematopoietică acționează prin sistemul reticulo-endotelial al dermului.

8. Funcția excretorie, de eliminare a substanțelor toxice și nu numai, este asigurată de glandele sebacee și sudoripare.

9. Funcția de comunicare socio-sexuală este asigurată de aspectul exterior al pielii, de estetica, culoarea și mirosul ei.

10. Funcția de permeabilitate permite absorbția percutană a unor substanțe active din medicamente, având un rol fie la nivel cutanat, fie la nivel general.

Exemple de unguente tipizate cu acțiune antiinflamatoare

DICLOFENAC UNGUENT FITERMAN 50g

Indicații

– afecțiuni inflamatorii și traumatisme ale tendoanelor, ligamentelor, mușchilor și articulațiilor.

– edeme postoperatorii și posttraumatice.

Contraindicații

– hipersensibilitate la diclofenac sodic sau la excipienți;

– în cazul leziunilor cutanate, cum sunt: eczeme, leziuni infectate, arsuri, plăgi;

– persoane care au avut crize de astm declanșate de aspirină sau de substanțe înrudite chimic cu aceasta;

– la femeile gravide în trimestrul III de sarcină și cele care alăptează.

Mod de utilizare

Pe pielea zonei dureroase se aplică 2-3 g de unguent de 3 până la 4 ori pe zi. Pentru a se realiza absorbția unguentului se va efectua un masaj ușor la nivelul zonei dureroase și/sau inflamate.

Durata tratamentului depinde de indicațiile terapeutului și de rezultatul obținut.

Piroxicam MK gel

Indicații

Inflamații posttraumatice la nivelul tendoanelor, ligamentelor, mușchilor, în cadrul luxațiilor, entorselor sau hematoamelor, reumatism articular.

– tendinite; nevralgii, mialgii, torticolis, spondilartrită, artroze.

Contraindicații

Leziuni la nivelul tegumentelor zonelor interesate, hipersensibilitate la produs.

Efecte adverse

Pot apărea manifestări alergice.

Mod de administrare

Aplicații locale de 1-2 ori pe zi pe zona interesată (preferabil după o baie caldă), favorizându-se pătrunderea unguentului prin masaj local.

NUROFEN, gel

Indicații

– tratament simptomatic al afecțiunilor dureroase și al febrei;

– tratament poliartritei reumatoide (inclusiv artrita juvenilă), osteoartritelor, spondilartritei ankilopoietice, artritei gutoase și artritei psoriazice.

Doze și recomandări

400-1800 mg/zi, divizat în 3-4 prize, maxim 2400 mg/zi.

Contraindicații

Hipersensibilitate la ibuprofen și alte AINS, ulcer peptic activ sau în antecedente, hemoragii gastrointestinale, colită ulceroasă, tulburări hepatice și/sau renale grave, LES sau alte colagenoze; începând cu luna a 6-a de sarcină.

Atenționări

Prudența la vârstnici, copii, boli active ale tractului gastro-intestinal, istoric de bronhospasm, afectarea funcțiilor renale și/sau hepatice sau cardiace, istoric de IC sau HTA, deficite intrinseci de coagulare, tulburări de vedere; asocieri cu diuretice, anticoagulante orale, ticlopidină, alfa-blocante, glucocorticoizi, acid acetilsalicilic sau alte AINS, digoxină, fenitoină, litiu, metotrexat, dispozitive contraceptive intrauterine; sarcină și alăptare; șoferi și activități de precizie.

Reacții adverse

Pirozis, anorexie, greață, vomă, dispepsie, disconfort abdominal, diaree, ulcer activ și hemoragii gastro-intestinale, cefalee, confuzie, tinitus și somnolență, tulburări psihotice, reacții depresive, febră, tulburări senzoriale, ambliopie toxică, vedere încețoșată și tulburări ale vederii colorate, urticaria, exantemul și purpura, prurit, reacții de hipersensibilitate, prelungirea timpului de săngerare, trombocitopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică și anemie aplastică, valori anormale ale testelor hepatice, icter, retenție hidrosalină, disurie, nefrită interstițială acută.

Fastum gel

Descriere

Fastum Gel este rapid, efi-

cient și ușor de folosit.

Produs topic pentru dureri osteoarticulare; antiinflamator nesteroidian pentru uz topic.

Ketoprofenul este un antiinflamator nesteroidian, cu structură de acid arcilarilpropionic. Acționează predominant prin inhibarea ciclooxigenazei, cu micșorarea consecutivă a producerii de prostaglandine. Experimental are potență superioară indometacinei. Aplicat local, sub formă de gel, atenuează inflamația și durerea.

Toleranța locală foarte bună îi permite folosirea chiar și la persoanele cu piele foarte fină.

Indicații

Tratamentul local simtomatic al durerilor musculare sau osteoarticulare de natură traumatică: contuzii, entorse, luxații, sau reumatice: dureri de spate, torticolis.

Rapid

Prin formula sa unică de gel hidroalcoolic, Fastum gel transportă substanța activă (ketoprofen) rapid și în profunzime.

Molecula de Fastum gel este foarte mică și de aceea penetrează în profunzime mai rapid decât analgezicele topice tradiționale.

Oferă o senzație ușor răcoritoare după aplicarea locală pentru durere sau edem.

Eficient

Studiile științifice au demonstrat superioritatea terapeutică a Fastum gel-ului, atât în durerile acute (traumatisme de țesuturi moi, entorse, luxații), cât și în cele cronice (osteoartrite, tendinite)

Mai mult de 100 de milioane de pacienți din întreaga lume folosesc cu încredere Fastum gel

Fastum gel este prescris și recomandat de către medici de toate specialitățile.

Fastum gel este lider de piață în toate țările în care este promovat

Ușor de folosit

Consistența Fastum gel permite aplicarea prin masaj ușor.

Gelul este transparent, neuleios, nu pătează hainele. Are un miros plăcut.

Studiile au demonstrat că pacienții preferă, în locul altor produse competitive, calitătile cosmetice ale Fastum gel.

Contraindicații

Hipersensibilitate la ketoprofen sau la oricare dintre componentele produsului; hipersensibilitate la alte antiinflamatoare nesteroidiene;

Compoziție

100 g gel conține ketoprofen 2,5 g și excipienți: Carbomer 940, alcool etilic, ulei de Neroli, ulei de lavandă, trietanoiamină, apă purificată.

Mod de administrare

Se aplică pe piele gelul (3-5 cm sau mai mult, în funcție de dimensiunea zonei afectate), o dată sau de două ori pe zi, masând ușor pentru o mai bună absorbție.

Fastum gel se poate administra și prin iontoforeză (aplicat pe zona de acțiune a catodului).

Precauții

Administrarea locală îndelungată poate provoca sensibilizare sau iritație locală. În cazul apariției unei reacții cutanate locale se impune oprirea tratamentului.

Se va evita aplicarea pe suprafețe întinse. Fastum gel nu se va administra pe zone cu plăgi sau leziuni cutanate. Se va evita contactul cu mucoasele și ochii. Nu se recomandă aplicarea sub pansament ocluziv. Se va evita expunerea la soare sau ultraviolete pe perioada tratamentului din cauza riscului de fotosensibilizare.

Nu s-au raportat interacțiuni cu alte medicamente. Se recomandă totuși monitorizarea pacienților aflați sub tratament cu derivați cumarinici.
Fastum gel nu influențează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Sarcină și alăptarea: în trimestrul I și II de sarcină, ca și în perioada alăptării, folosirea de fastum gel, ca și a altor antiinflamatoare nesteroidiene, trebuie făcută cu prudență și numai la recomandarea medicului. În ultimul trimestru de sarcină asemenea medicamente trebuie evitate.

Reacții adverse

Sunt posibile reacții alergice de diferite intensități la nivelul tegumentelor:

– dermatite de contact, eczeme, urticarie, fenomene de fotosensibilizare;

– pot să apară crize de astm la pacienții cu alergie la ketoprofen sau alte antiinflamatoare nesteroidiene.

Având în vedere concentrațiile plasmatice scăzute de ketoprofen realizate în cazul administrării cutanate, nu sunt posibile fenomene de supradozare.

Datorită prezenței de derivați terpenici (ulei de lavandă), în caz de nerespectare a dozelor, există posibilitatea apariției agitației și confuziei la vârstnici.

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Exemple de unguente cu acțiune antiinflamatoare oficinale în F.R. X

Unguent cu fenilbutazonă 4%

Rp. : Phenylbutazonum 4,00 g

Unguent simplex ad 100,00 g

Misce fiat unguent

Dentur signetur extern

Fenilbutazona se triturează cu o cantitate egală de unguent simplu topit,

apoi se adaugă restul de unguent simplu și se triturează până la uniformizare și răcire.

Unguent omogen de consistență semisolidă, slab gălbui, cu miros slab de lanolină.

Se conservă în flacoane bine închise, ferit de lumină și la loc răcoros.

Acțiune farmacologică și întrebuințări: antireumatic

Exemple de unguente neoficinale cu acțiune antiinflamatoare

Unguent cu oxid de zinc și acid salicilic

Rp. : Acidum salicylicum 2,00 g

Zincum oxydum 25,00 g

Amylum tritici 25,00 g

Vaselinum album 48,00 g

Misce fiat unguent

Dentur signetur extern

Acidul salicilic pulverizat se amestecă cu oxidul de zinc și amidonul și se trece prin sita VII. Vaselina topită se adaugă în porțiuni mici peste amestecul de pulberi, într-un mojar încălzit și se triturează până la uniformizare.

Se recomandă folosirea unui mojar încălzit și adăugarea vaselinei în stare semifluidificată pentru a ușura omogenizarea și a evita răcirea bruscă a pastei pe pereții mojarului și deci obținerea unui preparat neomogen.

Unguent omogen de consistență tare, alb sau cu nuanță slab roz, fără miros.

Se conservă în borcane bine închise, la loc răcoros.

Farmacopeea precizează că ori de câte ori se prescrie Pasta zinci oxydi se va elibera unguentul cu formula de mai jos:

Rp. : Zincum oxydum 25,00 g

Amylum tritici 25,00 g

Vaselinum album 50,00 g

Misce fiat unguent

Dentur signetur extern

În timp în unguent se pot forma grunjuri, în acest caz unguentul nu se folosește.

Acțiune farmacologică și întrebuințări: astringent și antiinflamator

III.2. Mucoasele și semimucoasele

Aceste țesuturi se caracterizează prin lipsa stratului cornos, fapt ce le conferă suplețe și elasticitate (cu excepția mucoasei nazale și a conjunctivei bulbare).

Keratinizarea lor survine doar în stări patologice (leuco-keratoza).

Țesuturile sunt fragile, permit ușor excoriații, veziculobule care se rup foarte precocem cu producerea de eroziuni, fisuri și ulcerații.

Secrețiile, lacrimală și salivară, conțin lizozim, enzima ce conferă proprietăți antimicrobine și antifungice.

Sistemul vascular și mai ales cel nervos (cu specific senzorial) sunt bine reprezentate (o sensibilitate acută o prezintă mucoasele genitală și anală).

Intensitatea și durata acțiunii unui medicament administrat pe căile mucoaselor depind, pe lângă alți factori, în primul rând de exigențele impuse de zona de aplicare considerată.

Unele căi mucozale au fost descrise în cadrul formelor farmaceutice lichide: nazală, otică, oro-faringiană, gingivală, oftalmică.

Absorbția prin aceste căi de administrare este mai mare decât prin piele, datorită lipsei stratului cornos, care funcționează ca o barieră pentru permeabilitate.

Exemple de unguente oftalmice cu acțiune antiinflamatoare

Betabioptal, unguent oftalmic

Indicații

Infecții oftalmice nepurulente cu germeni sensibili la cloramfenicol atunci când este utilă asocierea acțiunii antiinflamatorii a betametazonei. Indicații particulare: inflamații ale segmentului anterior al ochiului, reacții post-operatorii; conjunctivite bacteriene și alergice; iridociclite acute.

Dozare și mod de administrare

1-2 aplicații de 3-4 ori/zi

Contraindicații

HT intraoculară. infecție acută cu herpex simplex și alte infecții virotice la nivelul corneei în fază acută ulcerativă, În cheratitele herpetice nu se recomandă folosirea, dar aceasta poate fi eventual admisă sub stricta supraveghere a oftalmologului.

Neladex unguent oftalmic

Indicații terapeutice

Afecțiuni bacteriene oculare acute și cronice: – blefarite;

– conjunctivite;

– keratite;

– iridociclite.

Doze și mod de administrare

Înainte de administrarea preparatului se recomandă determinarea sensibilității față de el a microflorei, care a provocat maladia la bolnavul dat.

Neladex unguent oftalmic se aplică în sacul conjunctival (spațiul dintre suprafața posterioară a pleoapelor și suprafața anterioară a globului ocular).
În formele severe de infecție unguentul oftalmic se aplică de 4-6 ori în zi; pe măsura diminuării simptomelor clinice ale maladiei, numărul de administrări poate fi redus.

În formele ușoare ale infecției preparatul se indică de 3-4 ori pe zi.

Contraindicații
Preparatul Neladex este contraindicat în:

– keratite produse de Herpes simplex (keratită serpiginoasă);

– infecții virale ale corneei și conjunctivei (inclusiv varicelă);

– infecții oculare cu micobacterii;

– infecții oculare fungice;

– hipersensibilitate la componentele preparatului.

Preparatul nu se indică după înlăturarea fără complicație a unui corp străin din cornee.

Reacții adverse

La administrarea preparatului se pot semnala reacții adverse, determinate atât de dexametazonă și componentele antibacteriene, cât și de asocierea lor.

Reacții alergice: prurit, edemul pleoapelor, hiperemia conjunctivei (de obicei, determinată de componentul antibacterian).

Reacții adverse determinate de acțiunea dexametazonei:

– din partea organelor de vedere: hipertensiune intraoculară cu posibilă dezvoltare ulterioară a glaucomului; formarea cataractei subcapsulare posterioare; încetinirea proceselor de regenerare a leziunilor (în afecțiunile ce produc subțierea corneei sau sclerei, este posibilă perforația tunicii fibroase la administrarea locală a glucocorticoizilor). Din această cauză nu se recomandă utilizarea Neladex-ului în afecțiunile însoțite de defect al epiteliului cornean.

După administrarea preparatelor ce conțin glucocorticoizi în combinație cu antibiotice se pot dezvolta infecții secundare (inclusiv fungică). Infecția bacteriană secundară poate apărea ca rezultat al inhibiției reacției de apărare a organismului pacientului. În infecțiile oculare purulente acute glucocorticoizii pot masca sau agrava procesul infecțios prezent. Apariția pe cornee, după un tratament îndelungat cu preparate steroidiene, a ulcerațiilor care nu regenerează poate semnala dezvoltarea unei invazii fungice.

Atenționări și precauții speciale de utilizare

Preparatul este indicat numai pentru tratament topic.

La administrarea preparatelor cu conținut de glucocorticoizi mai mult de 10 zile este necesară monitorizarea tensiunii intraoculare. La administrarea concomitentă a preparatului Neladex cu antibioticele sistemice – aminoglicozidele e necesară monitorizarea concentrației neomicinei în serul sanguin.

Pe perioada tratamentului nu se recomandă de purtat lentile de contact.

Trebuie de evitat atingerea vârfului tubului cu orice suprafață, pentru a evita contaminarea microbiană a conținutului din ambalaj.

A se agita flaconul înainte de administrare.

Utilizarea în pediatrie

În prezent inofensivitatea și eficacitatea administrării preparatului la copii nu este determinată.

Sarcină și lactație

Administrarea în perioada sarcinii se efectuează doar în cazul când beneficiul scontat pentru mamă prevalează riscul potențial pentru făt.

La necesitatea administrării preparatului în perioada de lactație se va întrerupe alimentația

Interacțiuni cu alte medicamente

Nu s-a determinat interacțiuni medicamentoase ale preparatului Neladex cu alte remedii medicamentoase.

Kanamicina sulfat H, unguent oftalmic

Indicații

Procese inflamatorii acute ale polului ocular anterior (în cele cronice unguentul este mai puțin eficace); blefarite ulceroscuamoase și ulcerocrustoase, conjunctivite alergice, kerato-conjunctivite flictenulare, keratite superficiale nespecifice, keratite traumatice, sclero-keratite, episclerite.

Contraindicații
Unguentul este contraindicat în afecțiunile tuberculoase și fungice ale ochiului, de asemenea, în supurațiile acute ale acestuia.

Alte contraindicații׃ anumite infecții virotice (herpes corneean, leziuni provocate de vaccină sau varicelă), ulcere corneene simple sau supurate, glaucom, antecedente de hipersensibilitate la vreuna din componentele unguentului.

Acțiune terapeutică

Kanamicina, antibiotic din grupa aminoglucozidelor, are un larg spectru de acțiune. Hidrocortizonul este glucocorticoid cu acțiune antiinflamatoare și antialergică. Prin asocierea kanamicinei cu hidrocortizon este înlăturat pericolul mascării unei eventuale infecții microbiene, după cum se întâmplă în cazul folosirii unguentelor oftalmice care conțin numai hidrocortizon.

În componența unguentului oftalmic, atât kanamicina cât și hidrocortizonul alcool, acționează strict local, fără efecte sistemice.

În aplicare locală la nivelul ochiului, hidrocortizonul determină dispariția rapidă a durerii și a fotofobiei, mai ales la leziunile corneene. Substanța înlătură și alte aspecte ale procesului inflamator ca hiperemia, infiltrația celulară, vascularizația corneei și proliferarea fibroblastică (combătând-o pe aceasta din urmă, previne simblefaronul în arsurile oculare termice și chimice).

Mod de administrare

La începutul tratamentului, în formele severe ale inflamațiilor oculare, se introduce în sacul conjunctival cu ajutorul spatulei, o cantitate mică de unguent, repetând procedura la 1 ora în timpul zilei și la 2 ore noaptea. De îndată ce acuitatea fenomenelor inflamatorii se atenuează, se poate trece la 3-4 aplicații pe zi (eventual sub pansament, care se menține timp de 30 de minute).

Reacții adverse

Deși toleranța unguentului este în general bună, pot apărea fenomene iritative sau de sensibilizare, necesitând întreruperea tratamentului. În cazul utilizării prelungite, se poate înregistra (rar) formarea unei cataracte subcapsulare posterioare sau creșterea presiunii intraoculare în unele cazuri.

IV. PREPARAREA UNGUENTELOR

Pentru obținerea unguentelor se parcurg următoarele faze de lucru:

– pregătirea bazei de unguent;

– dispersarea substanțelor active în baza de unguent;

– ambalarea, etichetarea și expedierea unguentelor preparate.

IV.1. Pregătirea bazei de unguent

Pentru prepararea unguentelor bazele sunt selectate în funcție de scopul terapeutic urmărit. La bazele de unguent oficinale în F.R. X, avem indicat modul de preparare în cadrul monografiei respective. La bazele neoficinale în F.R. X, prepararea se face în funcție de excipienții din compoziția bazelor cât și a substanțelor active care vor fi încorporate.

IV.1.1. Prepararea bazelor de unguent conținând excipienți grași.

Excipienții grași de consistență solidă, semisolidă sau lichidă se amestecă prin metoda fuziunii la cald pe baia de apă sau utilizând radiații infraroșii. Pentru a scurta timpul de omogenizare a bazei, bazele solide pot fi răzuite înainte de amestecare. După topirea amestecului de excipienți grași baza se filtrează pentru eliminarea eventualelor impurități, iar pentru filtrare se utilizează țesături din bumbac.

După filtrare baza topită este amestecată într-un vas corespunzător până la răcire, operația fiind necesară pentru a evita formarea grunjilor (grunjii se formează datorită punctului de solidificare diferit al excipienților din compoziția bazei).

IV.1.2. Baze de unguent emulsii de tip A/U. Aceste baze se prepară prin topirea simultană a excipienților grași cu emulgatorii A/U pe baia de apă sau utilizând alte metode prin care cele două componente pot fuziona. După topire se adaugă soluția apoasă conținând substanțele active dizolvate (încălzită la aproximativ 70-80ºC), adăugarea făcându-se treptat și amestecându-se continuu. Amestecarea poate avea loc manual, utilizând patentulă și pistil sau utilizând diferite aparate acționate electric, mecanic etc.

IV.1.3. Prepararea bazelor de unguent – emulsii U/A. Acest tip de baze se prepară în următorul mod: excipienții lipofili se topesc la 70-80º C, apoi se adaugă faza apoasă care conține substanța activă și emulgatorul, care în funcție de structura chimică se poate încorpora astfel:

– dacă emulgatorul este neionogen (Tween, Mirj etc.) acesta se topește simultan cu faza grasă pe baia de apă;

– dacă emulgatorul este ionogen (cationic sau anionic) acesta se va dizolva parțial sau total în faza apoasă, după care se emulsionează în baza grasă prescrisă;

– dacă emulgatorul utilizat este format din amestec de emulgatori cu proprietăți diferite se va proceda în felul următor: emulgatorul U/A se va dizolva în apă după care se va încorpora în faza hidrofilă, iar emulgatorul A/U se va dizolva odată cu fuziunea la cald a componentelor grase;

– dacă emulgatorul utilizat este format din ceruri emulgatoare prepararea are loc în următorul mod:

– în prima fază se obține cerura emulgatoare;

– în continuare cerura emulgatoare este încorporată într-o bază anhidră;

– apoi baza anhidră va fi hidratată.

După amestecarea fazei lipofile cu emulgatorii, respectiv soluția apoasă ca și la prepararea bazelor precedente, unguentul se va amesteca până la răcire. În soluția apoasă se vor adăuga conservanți potriviți.

IV.1.4. Gelurile cu polietilenglicol. Acest tip de geluri se prepară prin topirea componentelor lichide și a celor solide pe baia de apă, iar dacă este cazul se asociază cu excipienți grași utilizând emulgatori adecvați, omogenizarea conținuându-se până la răcirea bazei.

IV.1.5. Hidrogelurile. Se prepară prin hidratarea la rece sau alternând hidratarea la temperatură ridicată cu temperatură scăzută și aceasta în funcție de natura macromoleculei respective. Pentru prepararea unui gel corespunzător se vor utiliza auxiliari potriviți (umectanți, conservanți etc.).

IV.1.6. Unguente mixte. Acest tip de baze au în compoziția lor atât baze hidrofile (hidrogeluri, polietilenglicol, baze emulsii U/A) cât și baze grase. Cele două tipuri de baze se vor topi separat urmând ca amestecarea lor în stare topită să se realizeze la o temperatură corespunzătoare.

IV.1.7. Bazele de unguente oftalmice și nazale. Acest tip de baze datorită utilizării terapeutice (pe mucoasa nazală respectiv oftalmică) trebuie să îndeplinească anumite condiții și anume: să fie sterile, să aibă în compoziție baze emulsive. Pentru a corespunde calitativ, prepararea lor trebuie să aibă loc în condiții speciale care să asigure sterilitatea bazei și trebuie să conțină emulgatori adecvați, astfel încât baza rezultată să aibă proprietăți emulsive.

IV.2. Dispersarea substanțelor active și auxiliare

Substanțele active și auxiliare pot fi introduse în baza de unguent în mai multe moduri:

– prin dizolvare, obținându-se unguente soluții;

– prin emulsionare, obținându-se unguente emulsii;

– prin suspendare, obținându-se unguente suspensii;

– sau mixt: prin suspendare și dizolvare, prin emulsionare și suspendare, prin emulsionare, dizolvare și suspendare etc. obținându-se unguente polifazice.

IV.2.1. Încorporarea substanțelor active prin dizolvare.

Metoda constă în dizolvarea substanțelor solubile în faza lipofilă prin dizolvare la rece sau la cald (de exemplu: camfor se dizolvă în baze grase) sau a substanței hidrofile în baza hidrofilă (de asemenea la rece sau la cald) în funcție de solubilitatea substanțelor respective (de exemplu: ichtiol, salicilat de sodiu în baze hidrofile) urmată de amestecarea componentelor până la răcire.

Dezavantajul acestei metode este că din unguentul tip soluție unele substanțe pot recristaliza la răcire (sau în timp) mai ales în situația în care este depășită limita de solubilitate a substanței în baza respectivă.

IV.2.2. Încorporarea substanțelor active prin emulsionare.

Substanțele active se dizolvă în faza în care sunt solubile și anume: cele lipofile în baza grasă iar cele hidrofile în apă, tipul de emulsie fiind dat de natura emulgatorului. Când se adaugă apă pentru dizolvarea substanțelor hidrosolubile, cantitatea de solvent adăugată se scade din cantitatea totală de bază prescrisă.

IV.2.3. Încorporarea substanțelor prin suspendare.

Această metodă se aplică pentru substanțele care nu sunt solubile în baza de unguent. Pentru obținerea unguentelor suspensii substanțele active insolubile se pulverizează până la gradul de finețe corespunzător sitelor VIII sau IX, iar pentru unguentele oftalmice astfel încât diametrul particulelor să nu fie mai mare de 50 µm (F.R. X). După pulverizarea substanței active se procedează în felul următor:

– când substanța activă insolubilă este prescrisă în concentrații sub 5% prepararea unguentului se realizează prin amestecarea substanței fin pulverizate cu ulei de parafină până la omogenizare (cantitatea de ulei de parafină utilizată se scade din cantitatea totală a bazei de unguent) după care se adaugă restul bazei de unguent prescrisă;

– dacă substanța activă insolubilă este prescrisă în concentrații mai mari de 5% prepararea unguentului suspensie se realizează în următorul mod: substanța activă insolubilă fiind pulverizată se amestecă cu o mică parte din baza de unguent topită până la omogenizare adăugându-se apoi treptat, treptat restul bazei de unguent topite și amestecând până la răcire.

La prepararea unguentelor suspensii omogenizarea se realizează până când nu mai sunt vizibile aglomerări de particule cu ochiul liber sau cu lupa (4.5x).

F.R. X prevede ca unguentele care se aplică pe plăgi, pe arsuri sau pe pielea sugarilor, să fie preparate cu baze având proprietăți emulsive și de asemenea să fie preparate astfel încât să fie asigurată sterilitatea și să fie ferite de contaminarea ulterioară cu microorganisme.

Prepararea unguentelor cu antibiotice are loc în mod similar.

Pentru a asigura sterilitatea unguentelor se vor steriliza la temperaturi de 160º C timp de 2 ore sau la 140º C timp de 3 ore componente grase ca: lanolină, vaselină, cetaceul, uleiuri vegetale cât și pulberi termostabile.

Ustensilele utilizate la preparare și obiectele de porțelan se încălzesc timp de 60 de minute la 180º C. Obiectele din cauciuc, materiale plastice termorezistente, tifonul, vata se sterilizează prin autoclavare menținându-se timp de 15-20 minute la 120º C sau 25-30 minute la 115º C în aparat.

Pentru unguentele care conțin baze de unguent și substanțe active termolabile prepararea va fi realizată în boxe sterile ferindu-se de contaminarea cu microorganisme (utilizând lucrul aseptic).

IV.3. Ambalarea, etichetarea și expedierea unguentelor preparate

Unguentele pot fi ambalate în farmacie în recipiente din materiale și forme diverse, cu deschidere largă:

– cutii din plastomer opac;

– cutii sau borcane din porțelan cu capac;

– în farmacie, aceste recipiente sunt introduse în pungi de hârtie sau din plastic și eliberate pacientului .

Cutiile din plastomer opac sunt disponibile în diferite mărimi, de la 5 g la

100 g și sunt utilizate în farmacie pentru repartizarea unguentelor magistrale sau oficinale, în general pentru un tratament de scurtă durată.

Cutiile nu oferă siguranța unei bune conservări a unguentului; prin deschiderea lor repetată și utilizarea neadecvată, pot fi contaminate cu microorganisme și fungi.

Borcanele și cutiile din porțelan sunt utilizate mai ales în domeniul cosmetic; ele pot fi divers colorate și au un design atractiv pentru consumator.

Se pot închide cu capac din porțelan, aluminiu, plastomeri sau metal inoxidabil.

Aparatura utilizată în tehnologia unguentelor

Pentru obținerea pulberilor foarte fine în farmacie se utilizează diferite ustensile și aparate ca de exemplu: mojarul și pistilul, porfirizatoarele, mori cu bilă, mixere acționate electric etc. În industrie se utilizează diferite mori cu capacități mai mari atât pentru mărunțire cât și pentru pulverizare avansată (mori cu bilă, mori coloidale, micronizatoare etc.).

Pentru omogenizarea excipienților se utilizează patentule emailate, capsule de porțelan sau mojar cu pistil acționat mecanic. Acest tip de mojar este prezentat în figura 1.

Figura 1.

Mojar cu pistil acționat mecanic
(după Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutică, 2004)

Mojarul cu pistil acționat mecanic este fixat pe un suport care îi imprimă o mișcare de rotație, iar pistilul fixat separat execută o mișcare pendulară.

Unguentul etalat pe suprafața interioară a mojarului este readus în centrul mojarului de către un cuțit fix care este atașat peretelui interior.

Pentru amestecarea excipienților, în industrie se utilizează aparate de dimensiuni mai mari, confecționate din oțel, inox, prevăzute cu pereți dubli prin care circulă apă caldă sau vapori supraîncălziți necesari pentru fuziunea la cald a componentelor bazei de unguent. După amestecarea primară pentru omogenizarea unguentului se utilizează diferite aparaturi care conduc la o omogenizare avansată, de exemplu: moara cu valțuri, mori coloidale etc.

V. CARACTERE ȘI CONTROL. CONSERVARE

V.1. Condiții de calitate ale unguentelor cu acțiune antiinflamatoare

V.1.1. Aspect

Unguentele trebuie să aibă un aspect omogen, prezentând culoarea și mirosul caracteristic componentelor.

V.1.2. Omogenitatea

Unguentele întinse în strat subțire pe o lamă de microscop și examinate cu lupa (de 4.5x), nu trebuie să prezinte aglomerări de particule sau picături de lichide.

V.1.3. Mărimea particulelor

Particulele insolubile din unguentele suspensii se examinează pe o cantitate de unguent având aproximativ 10 mg substanță activă. Unguentul se etalează în strat foarte subțire pe o lamă microscopică. În urma examinării pentru unguentele dermice 90% din particule trebuie să aibă un diametru de cel mult 50 µm iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100 µm. La unguentele oftalmice dimensiunile particulelor insolubile examinate trebuie să se încadreze în următoarele limite:

– 90% să aibă un diametru de cel mult 25 µm

– iar pentru 10% se admite un diametru de cel mult 50 µm.

V.1.4. Masa totală pe recipient

Se determină prin cântărirea individuală a conținutului din 10 recipiente. Față de masa declarată pe recipient se admit abaterile procentuale prevăzute în tabelul 1.

Tabel 1.

V.1.4. Sterilitatea

Pentru unguentele sterile acest parametru se determină conform prevederilor din F.R. X de la monografia „Controlul sterilității”.

V.1.5. PH-ul

Trebuie să fie cuprins între 4,5-8,5 iar determinarea se realizează potențiometric.

V.1.6. Dozarea

Se efectuează conform prevederilor monografiei respective. Conținutul în substanță activă poate să prezinte față de valoarea declarată abaterile procentuale prevăzute în tabelul 2.

Tabel 2.

V.2. Ambalarea unguentelor

Unguentele se ambalează în următoarele tipuri de recipiente:

– borcane din sticlă, de metal, de material plastic;

– în cutii, flacoane de material plastic;

– tuburi metalice sau din material plastic.

Pentru ambalarea unguentelor în industrie se utilizează aparate care funcționează automat realizând o umplere corespunzătoare.

V.3. Conservarea unguentelor

Această formă se ambalează și se conservă în recipiente bine închise, depozitate în încăperi la temperaturi de cel mult 25º C. Pentru a asigura stabilitatea unguentelor se pot adăuga auxiliari corespunzători (conservanți, antioxidanți etc.).

CONCLUZII

În proiectul de absolvire cu titlul „Unguente cu acțiune antiinflamatoare” am sintetizat date din literatura de specialitate referitoare la această temă.

Lucrarea începe cu formularea câtorva noțiuni generale despre unguentele cu acțiune antiinflamatoare și pătrunde gradat în principiile de prepare și utilizare a acestora în practica farmaceutică.

Lucrarea este structurată pe cinci capitole și mai multe subcapitole.

În capitolul I sunt prezentate generalități în ceea ce privește unguentele cu acțiune antiinflamatoare: definiție, istoric, avantajele și dezavantajele utilizării acestei forme farmaceutice.

În capitolul II se găsesc o serie de informații ce vizează părțile componente ale unguentelor cu acțiune antiinflamatoare: bazele de unguente, substanțele active – antiinflamatoarele și substanțele auxiliare.

Capitolul III cuprinde o clasificare generală a unguentelor apoi pătrunde treptat într-o clasificare a unguentelor cu acțiune antiinflamatoare, și anume: unguente cu aplicare pe piele – unde este descrisă și anatomia și fiziologia pielii cu exemplele aferente și unguente cu aplicare pe mucoase cu exemplele corespunzătoare.

În capitolul IV sunt descrise metodele de preparare și aparatura necesară preparării acestor forme farmaceutice (pregătirea bazei de unguent, dispersarea substanțelor active în baza de unguent, ambalarea, etichetarea și expedierea unguentelor preparate).

Capitolul V descrie metodele de calitate și control (aspectul, mărimea particulelor și omogenitate, pH), precum și de ambalare și conservare. Conservarea se realizează în borcane din sticlă, de metal, de material plastic, cutii, flacoane de material plastic, tuburi metalice sau din material plastic și se conservă la loc răcoros.

BIBLIOGRAFIE

1. Cristea Aurelia Nicoleta, Farmacologie generală, Ed. Didactică și
Pedagogică, București, 1998;

2. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, sub redacția, Ed. Medicală, București, 2005;

3. Bojita Marius, Roman Liviu, Săndulescu Robert, Oprean Radu, Analiza și controlul medicamentelor, vol. 2, ed. Intelcredo, Cluj-Napoca, 2003;

4. Leucuță Sorin, Tehnologie Farmaceutică Industrială, Ed. Dacia, 2001;

5. Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru, Tehnologie farmaceutică, Ed. Polirom, Iași, 2001;

6. Farmacopeea Română, ediția a X-a, Ed. Medicală București, 1993;

7. Farmacopeea Română, ediția a X-a Supliment 2000, Ed. Medicală 2000;

8. Farmacopeea Română, editia a X-a, Supliment 2001, ed. Medicală 2002;

9. Farmacopeea Română, ediția a X-a, Supliment 2004, Ed. Medicală 2004;

10. Farmacopeea Romănă, ediția a X-a, Supliment 2006, Ed. Medicală 2006.

11. Dimitrescu A. – Dermatologie, Ed. National, Bucuresti, 1997.

12. Popocici A., Răucescu A., Farmacia (Buc.), 1979, 27, 1,5-12

13. Popovici A., Rogoșca M.: Practica farmaceutică, 1980, 71-77.

14. Popovici Adriana, Iolanda Cegedi, Papp l., Rogoșca Maria,

15. Veronica Pop: îndrumător pentru lucrări practice. Litografia IMF

Târgu Mureș, 1981.

16. Popovici Adriana, Suciu GH., Gafiteanu E., Motocescu R. Preparate farmaceutice, Editura Medicală, București, 1986.

17. Stănesci V., Tehnică farmaceutică, Editura Medicală, București, 1983.

18. Stuttgen G., Schaffer H., Funktionelle Dermatologie, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New-York, 1974.

19. Fica C. Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor în farmacie, Editura Medicală, București, 1983.

20. Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru, Tehnologie farmaceutică, vol. 2, Ed. Polirom, Bucuresti, 2008.

BIBLIOGRAFIE

1. Cristea Aurelia Nicoleta, Farmacologie generală, Ed. Didactică și
Pedagogică, București, 1998;

2. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, sub redacția, Ed. Medicală, București, 2005;

3. Bojita Marius, Roman Liviu, Săndulescu Robert, Oprean Radu, Analiza și controlul medicamentelor, vol. 2, ed. Intelcredo, Cluj-Napoca, 2003;

4. Leucuță Sorin, Tehnologie Farmaceutică Industrială, Ed. Dacia, 2001;

5. Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru, Tehnologie farmaceutică, Ed. Polirom, Iași, 2001;

6. Farmacopeea Română, ediția a X-a, Ed. Medicală București, 1993;

7. Farmacopeea Română, ediția a X-a Supliment 2000, Ed. Medicală 2000;

8. Farmacopeea Română, editia a X-a, Supliment 2001, ed. Medicală 2002;

9. Farmacopeea Română, ediția a X-a, Supliment 2004, Ed. Medicală 2004;

10. Farmacopeea Romănă, ediția a X-a, Supliment 2006, Ed. Medicală 2006.

11. Dimitrescu A. – Dermatologie, Ed. National, Bucuresti, 1997.

12. Popocici A., Răucescu A., Farmacia (Buc.), 1979, 27, 1,5-12

13. Popovici A., Rogoșca M.: Practica farmaceutică, 1980, 71-77.

14. Popovici Adriana, Iolanda Cegedi, Papp l., Rogoșca Maria,

15. Veronica Pop: îndrumător pentru lucrări practice. Litografia IMF

Târgu Mureș, 1981.

16. Popovici Adriana, Suciu GH., Gafiteanu E., Motocescu R. Preparate farmaceutice, Editura Medicală, București, 1986.

17. Stănesci V., Tehnică farmaceutică, Editura Medicală, București, 1983.

18. Stuttgen G., Schaffer H., Funktionelle Dermatologie, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New-York, 1974.

19. Fica C. Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor în farmacie, Editura Medicală, București, 1983.

20. Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru, Tehnologie farmaceutică, vol. 2, Ed. Polirom, Bucuresti, 2008.