Tumorile secretante de catecolamine ce iau naștere din celulele cromafine ale medularei corticosuprarenalei și ganglionii simpatici poartă numele d e… [614102]

FEOCROMOCITOM UL

Tumorile secretante de catecolamine ce iau naștere din celulele cromafine ale medularei
corticosuprarenalei și ganglionii simpatici poartă numele d e feocromocitom sau paragangliom i
secretanți de catecolamine. Datorită faptului că ambele tu mori au semne și simptome clinice
asemăn ătoare, majoritatea clinicienilor folosesc termenul de feocromocitom pentru a desemna
ambele tumori. Însă este important să facem dinstincția înt re feocromocitom și paragangliom
datorită implicațiilor asocierii unui neoplasm, riscul unei malignități sau a testelor genetice.
Tumorile secretant e de catecolamine sunt rare, avâ nd o incidență anuală de aproximativ
2-8 cazuri la 1 milion de persoane. Prevalența feocromocitomului este estimată intre 0,1% si
0,6% , date bazat e pe studiile de screening pentru cauze secundare de hipertensiune arterială .
Cu toate acestea, este important să suspectăm, confirmăm, localizăm și să rezecăm aceste
tumori datorită faptului că (1) hipertensiunea arterială asociată este curabilă odată cu rezecția
tumorii, (2) aproximativ 10% din tumori sunt maligne, (3) 40% din tumori se transmit familial și
diagnosticul lor poate asigura un diagnostic precoce pentru alți membrii ai familiei.
ISTORIC
Asocierea dintre medulara costicosuprarenalei și simptom atologie a fost inițial
recunoscută de Fränkel în 1886. El a descris cazul unei paciente în vârstă de 18 ani ce prezenta
atacuri de palpitații, anxietate, vertij, cefalee, dureri toracice, transpiraț ii reci și vărsături. Afirma
puls crescut și retinită. În ciuda terapiei, pacienta a decedat. La autopsie, examenul
histopatologic din ambele glande suprarenaliene a confirmat feocromocitomul.
Termenul de feocromocitom propus pe Pick in 1912 derivă din cuvântul grecesc phaios
(negricios), chroma (culoare) și cyt oma (tumoare), cuvinte ce descriu reacția de culoare închisă
ce e cauzată de oxidarea catecolaminelor intracelulare când sunt expuse la săruri de dicromat.
În 1926, Cesar Roux și Charles Mayo au îndepartat chirurgical cu succes tumori
abdominale secretant e de catecolamine. În 1929, s -a descoperit că feocromocitomul conține
cantități excesive de vasopresoare. Ulterior, au fost izolate din feocromocitom epinefrina (in

1936) și norepinefrina (în 1949). În 1950, s -a evidențiat că pacienții cu feocromocitom ex cretă
cantități crescute de epinefrină, norepinefrină și dopamină in urină.

Incidența
Incidența anuală a feocromocitomului diagnosticat este de aproximativ 2 -8 la 1 milion de
persoane, jumătate dintre acestea fiind morți subite. La autopsie, 61% dintre
feocromocitoame/pa raganglioam e au fost evidențiate la pacienții cu antecedente personale
patologice de hipertensiune arterială, iar 91% au prezentat simptome nespecifice ( durere
abdominală, vărsături, dispnee, infarct miocardic, hipotensiune, moarte subită) asociate cu
tumori secretante . Considerând aceste date, este evident că majoritatea t umorilor nu sunt
diagnosticate î n timpul vieții. Acestea apar la ambele sexe și la orice vârstă, cu un vârf de
incidență între 40 -50 ani.
90% din numărul tumorilor sunt re prezentate de tumorile adulților, iar 70% ale copiilor.
Din punct de vedere al localizării sunt preponderent în dreapta (65%) versus stânga (35%).
Tumorile bilaterale sunt diagnosticate la 10% dintre adulți și 35% dintre copii , acestea fiind mai
comune la pacienții cu sindrom famili al de feocromocitom determinat de mutații genetice.

II. FORME SINDROMICE ASOCIATE CU FEOCROMOCITOM UL ȘI
PARAGANGLIOMUL

Majoritatea feocromocitoamelor apar sporadic, cu excepția unui număr substanțial ce au
dezvolt at o mutație somatică care dă naștere unor sindroame familiale. Bazat pe antecedentele
heredo -colaterale, aproximativ 10% dintre pacienți diagnosticați au dezvoltat aceste tumori ca
parte ale unui sindrom genetic.
Aproximativ 26% dintre pacienții c u feocro mocitom sau paragangliom prezintă o mutație
a liniei germinale asociată cu un sindrom familial conform ultimelor testări genetice.
Aproximativ 19% dintre pacienții cu un feocromocitom aparent sporadic și antecedente heredo –
colaterale nesemnificative adăpos tesc o mutație genetică.
Testarea genetică este recomandată tuturor pacienților c u feocromocitom sau
paragangliom, pacienților cu paragangliom i extraadrenali sau tumori multifocale, apariția
simptomelor înainte de 45 de ani, antecedente de paraganglioni î n regiunea cap -gât, i storic
familial de paragangliom sau feocromocitom sau alte tumori asociate cu sindromul MEN 2 sau
VHL.
Screening -ul genetic se poate realiza pentru mutațiile proto -oncogenei RET în cazul unui
sindrom MEN 2, mutații VHL și mutațiile ge nei SDH (SDHB, SDHD și SDHC).
Neurofibromatoza este diagnosticată clinic de obicei, fără testare genetică, gena NF -1 fiind
destul de mare.

Neoplazia endocrină multiplă tip 2: proto -oncogena RET (10q11.2)
Prevalența MEN 2 este estimată la 1 la 30 000 de pe rsoane . MEN 2 este o boală
autozomală dominantă cu predispoziție la apariția carcinomului medular tiroidian,
feocromocitom ului și alte tumori. MEN 2 este cauzat de o mutație a proto -oncogenei RET pe
cromozomul 10q11.2.
Proto -oncogena RET este formată din 21 de exoni ce codifică un receptor
transmembranar de tyrozin -kinază din țesuturile crestei neuronale. Activarea proto -oncogenei
determină hiperplazie în țesuturile activate, inclusiv corticosuprarenală. Sunt necesare mutații
adiționale pen tru apariția feo cromocitomului, de exemplu pierderea unei gene supresive tumorale

pe cromozomul 1p. De asemenea, reducerea expresiei NF -1 a fost evidențiată la o minoritate
dintre pacienții di agnosticați cu mutații MEN 2.
Sindromul MEN 2 se poate împărți în două subtipuri : MEN 2A (90%) și MEN 2B (10%).
Pacienții cu MEN 2A au numeroase deleții ale unui singur aminoacid ce afectează domeniul
extern RET cauzând homodimerizarea proto -oncogenei și activarea tyrozin kinazei. Pacienții cu
MEN 2B au o deleție particulară (codonul 918, exon 16) ce afectează domeniul intercelular RET
determinând activarea constitutivă.
În oricare formă, feocromocitoamele se dezvoltă in corticosuprarenală (96%) ,
paraganglioam ele extraadrenale fiind rare (4%). 42% din pacienții cu MEN 2 au hipertensiu ne
arterială , de obicei paroxistică, iar 53% prezintă simptome specifice feocromocitomului.
Un număr limitat de exoni ai RET adăpostesc mutații ce sunt capabile să determine
activarea constitutivă a tyrozin kinazei. Exonii 10, 11, 13, 14, 15 și 16 sunt im plicați de obicei.
Testarea genetică este țintită pe acești exoni. Dacă mutația nu este găsită la acești exoni, ceilalți
15 exoni rămași sunt testați în laborator.
Feocromocitoamele sunt localizate în corticosuprarenală, localizarea extraadrenală fiind
rară la cei cu MEN 2. În aproximativ două treimi din cazuri sunt situate bilateral, însă un
screening eficient la pacienții cu mutații înrudite oferă posibilitatea unui diagnostic precoce și
depistarea tumorii unilateral. În urma unei adrenalectomii unilater ale, aproximativ 50% dintre
pacienți dezvoltă feocromocitom la nivelul suprarenalei contralaterale. Pacienții cu MEN 2
produc norepinefrină și epinefrină (metabolizată la metanefrină).

Neoplazia endocrină multiplă tip 2A
MEN2A (cunoscut ca și sindromul Si pple) este o boala autozomal dominantă având
penetranță legată de vârstă. Se caracterizează prin cancer medular tiroidian la toți pacienții (apare
înaintea diagnosticării feocromocitomului), feocromocitom la 50 % dintre pacienți (localizat
bilateral și fre cvent asincron), hiperparatiroidism primar la 20% dintre pacienți, amiloidoză
cutanată la 5% dintre pacienți și foarte rar boala Hirschprung. Lichenul cutanat se caracterizează
prin leziuni cutanate pigmentate, pruriginoase, papuloase și solzoase localizat e în regiunea
interscapulară sau pe suprafața extensorilor extremităților.
Prevalența MEN2A este de aproximativ 1 la 200.000 de nașteri.

Boala Hirschprung se caracterizează prin absența ganglionilor la nivelul plexului
parasimpatic din colonului distal, de terminând constipație puternică și megacolon. Este necesară
realizarea unui diagnostic diferențial al constipației determinat e de boala Hirschprung la pacienții
cu MEN2A cu constipația determinată de ganglioneuromatoză la pacienții cu MEN2B sau de
constipa ția determinată de paralizia colonică la pacienții cu nivele extrem de ridicate de
catecolamine (frecv ent la pacienții cu paragangliom i metastazici răspândiți sau feocromocitom).

Neoplazia endocrină multiplă tip 2B
MEN2B (cunoscut ca sindromul Gorlin) es te o boală autozomală dominantă cu
penetranță legată de vârstă. Aproximativ 5 -10% din cazurile MEN2 sunt reprezentate de
MEN2B.
MEN2B se definește prin cancer medular tiroidian la toți pacienții, feocromocitom
(secretant de epinefrină și metanefrine) la 5 0% dintre pacienți, neurinoame muco -cutanate (tipic
localizate pe limbă, buze, pleoape) și deformări scheletale (lordoză, cifoză), laxitate ligamentară
și ganglioneurinoame intestinale.
Peste 95% dintre pacienții cu MEN2A și mai mult de 98% dintre pacienți i cu MEN2B au
o mutație identificabilă la nivelul protooncogenei RET. Feocromocitoamele din sindroamele
MEN2 au un fenotip adrenergic (epinefrina și metanefrinele sunt predominante), fapt ce
direcționează testările genetice. În familiile cu MEN2, orice mem bru cu semne clinice ale bolii
trebuie testat. Consilierea genetică ar trebui realizată în familiile cu MEN2 cunoscut, unde
testarea genetică imediat după naștere facilitează instituirea unui tr atament eficace.

Boala Von Hippel -Lindau : gena VHL (3p 25 -26)
Boala Von Hippel -Lindau este o boală cu transmitere autozomal dominantă ce determină
apariția numeroaselor neoplasme maligne și benigne: feocromocitom noradrenergic (cu eliberare
de norepinefrină și normetanefrine predominant) sau paraganglioni (mediasti nal, abdominal,
pelvic), hemangioblastom (cerebel, maduva spinării sau creier), angiom retinal, cancer renal cu
celule clare, tumori pancreatice neuroendocrine, tumori la nivelul urechii medii, adenoame
cistice ale epididimului. Apariția neoplasmelor la pa cienții cu mutație se apropie de 100% la 65
de ani. Media de vârstă pentru detecția feocromocit oamelor este situată între 20 -29 de ani.
Apariția doar la pacienții cu VHL tip 2 este crescută, aceste feocromocitoame sunt diferite de

formele sporadice, fiind preponderent benigne, preponderent bilaterale și cu debut la vârste
tinere.
Testarea genetică trebuie realizată pentru pacienții cu feocromocitom bilateral
noradrenergic (cu eliberare de norepinefrină și normetanefrină), pentru pacienții cu
feocromocitom u nilateral noradrenergic la o vârstă tânără ( ≤ 45 ani). Testarea genetică este
necesară pentru copii născuți din pacienții diagnosticați cu boala VHL. Dacă boala este
suspectată și mutația nu este cunoscută, pacientul este testat țintit pe secvența genică a regiunii
codate.

Tipurile și subtipurile de VHL sunt:
1. Tip 1 – membrii familiei cu VHL tip 1 nu dezvoltă feocromocitom. Suferă deleții, inserții
sau truncări ale genelor.
2. Tip 2 – membrii familiei cu VHL tip 2 sunt mai susceptibili să dezvolte feocromocitom .
Acești pacienți suferă mutaț ii înrudite și pot fi divizate în trei subtipuri:
a. Tip 2A – feocromocitom, hemangioblastom, risc redus de cancer renal;
b. Tip 2B – feocromocitom, hemangioblastom, risc crescut de cancer renal;
c. Tip 2C – feocromocitom, fără hemangi oblastom, fără cancer renal.

Prevalența este aproximativ 1 la 30 000 de persoane. Pacienții cu VHL dezvoltă
preponderent hemangiobastoame în retină, cerebel, măduva spinării, chiste renale și cancer renal
deseori.
Diagnosticul clinic la pacienții cu mutaț ie genică specifică este pus o dată cu apariția unei
tumori tipice VHL. La pacienții fără istoric familial, diagnosticul prezumtiv este determinat de
apariția a două sau mai multe hemangioblastoame sau un hemangioblastom în asociere cu
feocromocitom sau ca ncer renal. La pacienții cu tumori multiple asociate cu VHL sau tumoare
asociată VHL debutată la vârste tinere (≤50 ani pentru feocromocitom sau hemangioblastom;
≤30 ani pentru cancer renal) trebuie suspectată boala VHL.
Gena VHL este genă supresoare tumor ală al căre i locus este 3p25 -26 ce codifică două
proteine diferite cu 213 și 160 aminoacizi. Ambele gene au rol în degradarea factorilor inductori
de hipoxie (HIF -1α, HIF -2α). HIF este un factor de transcripție ce induce producția factorului de
creștere e ndotelială (VEGF), eritropoietină, receptorul eritropoietinei, transportorul glucozei;

proteine ce asigură adaptarea la hipoxie, dar, în exces, se consideră că favorizează geneza
tumorală.
De asemenea, pentru a dezvolta boala VHL este necesară o mutație ad ițională la pacienții
ce au deja o mutație specifică VHL. Aceasta trebuie realizată în celulele somatice susceptibile
(ex: celulele vasculare) pentru a determina creșterea unei tumori asociate VHL.
Feocromocitomul în boala VHL produce exclusiv norepinefrin ă, cât și metabolitul
norepinefrinei (normetanefrină) , astfel nivelele plasmatice ale normetanefrinei sunt ridicate la
pacienții cu boala VHL ce produc tumori. De aceea, este recomandat pentru pacienții cu deleții
genice specifice tipului 2 de boala VHL să monitorizeze regulat nivelul plasmatic al
normetanefrinelor.
Pacienții cu boala VHL au un risc important de a dezvolta carcinom renal. În cazul
detectării unei mase solide renale la examenul CT, este recomandată excizia ei. Chisturile renale
sunt consider ate premaligne și este necesară o perioadă de 6 luni de monitorizare atentă prin
scanare CT și căutare a caracteristicilor maligne: mărime, pereți inegali sau septări, având
indicație de excizie.
Pacienții cu mutație specifică bolii VHL tip 2 sunt urmăriți conform următorului
protocol:
a) ANUAL – examinare retiniană, nivelul plasmatic al normetanefrinei anual de la
vârsta de 10 -15 ani ;
b) BIANUAL – examen clinic cu măsurarea tensiunii arteriale începând de la 5 ani,
nivelul plasmatic al normetanefrinei înc epând c u vârsta de 15 ani ;
c) LA FIECARE 2 ANI – scanare RMN (cu substanță de contrast) a SNC și măduvei
spinării (VHL tip 2A și 2B), scanare RMN a abdomenului ;
d) PENTRU SIMPTOME ATIPICE ȘI ÎNAINTEA PROCEDURILOR
CHIRURGICALE MAJORE SAU SARCINII: screening biochimic pe ntru feocromocitom cu
fracția liberă a metanefrinelor ;
e) PENTRU SCREENING BIOCHIMIC ANORMAL: scanarea RMN sau CT a
abdomenului cu secțiuni fine ale corticosuprarenalei .

Neurofibromatoza tip 1 (gena NF -1: 17q11.2)
Neurofibromatoza tip 1 (boala von Reckling hausen) este o boală cu transmitere
autozomală dominantă cu penetranță 100%. Boala von Recklinghausen este cauzată de o mutație
la nivelul genei supresoare aflată pe cromozomul 17q11.2. Gena NF -1 codifică o proteină numită
neurofibromină formată din 2818 d e aminoacizi. Aceasta inhibă activitatea oncogenei RAS și
determină formarea tumorilor .
Se definește prin neurofibroame, multiple pete café au lait, pistrui axilar sau înghinal,
hamartoame iriene (noduli Lisch) , anormalități osoase, glioame la nivelul SNC, feocromocitom
și paraganglioni, macrocefalie și deficit cognitiv. Pacienții sunt predispuși la formarea altor
tumori, în special tumori maligne ale sistemului nervos periferic și leucemie (leucemie mieloidă
cronică juvenilă). Aproape 2% dintre pacienți de zvoltă tumori secretante de catecolamine.
Majoritatea nu sunt diagnosticate în timpul vieții, incidența în cadrul autopsiilor fiind între 3,3% –
13%. Feocromocitomul la pacienții cu neurofibromatoză este similar cu apariția sporadică a
feocromocitomului: 84% au tumori solitare, 10% au tumori bilaterale, 6% au paraganglioni
extra -adrenali și 12% metastaze sau invazie locală.
Feocromocitomul este prezent la 20% -50% din pacienții cu neurofibromatoză 1 cu
hipertensiune arterială, iar toți pacienții cu neurofibrom atoză și hipertensiune arterială trebuie
testați pentru existența feocromocitomului. Este necesară testarea tuturor pacienților cu
neurofibromatoză la intervale regulate dacă manifestă hipertensiune arterială sau simptome
sugestive feocromocitomului (cefal ee, transpirații, palpitații).
Feocromocitomul poate apărea pe parcursul vieții la pacienții cu neurofibromatoză tip 1,
cu un vârf al diagnosticului la 42 de ani. Mulți pacienți sunt frecvent asimptomatici, în ciuda
nivelului crescut de catecolamine. Aceșt ia sunt mult mai predispuși să dezvolte anomalii
vasculare, de exemplu coarctație de aortă sau displazie de arteră renală, ce pot produce
hipertensiune arterială și pot mima feocromocitomul.
.

Sindroame fa miliale asociate cu paragangliom /feocromocitom : mutații ale genei
succinil dehidrogenazei
Prezența multicentrică a paraganglioam elor la nivelul cap -gât, la nivelul lanțului simpatic
și a feocromocitoamelor adrenale la anumiți indivizi înrudiți reprezintă sindroame autozomale
dominante numite iniți al sindrom familial paraganglion ar. Acestea sunt cauzate de mutații la
nivelul a trei gene din patru ce codifică complexul mitocondrial II: SDH subunitatea B, SDH
subunitatea C, SDH subunitatea D. SDHC și SDHD au un rol autozomal dominant în dezvoltarea
paraga nglionilor, cei cu mutații SDHD dezvoltând paraganglion doar dacă gena este moștenită
pe cale paternă. Mutațiile genelor SDHB și SDHD pot determina apariția feocromocitomului.
Toți pacienții cu paragangliom sau feocromocitom ar trebui testați pentru mutați i SDH
ale liniei germinale, înde osebi pacienții cu paragangliom la nivelul gâtului (>15% au mutații ale
liniei germinale), alte paraganglioame sau istoric familial de paragangliom sau feocromocitom.

Sindromul Carney -Stratakis apare la pacienții ce dezvolt ă paraganglioame și sarcoame
gastrice din cauza unor mutații și pierderi de funcții ale SDHB, SDHC sau SDHD. Tumorile au
un debut la o vârstă fragedă, vârsta medie de diagnostic este de 24 de ani, ambele sexe fiind
afectate în mod egal. Paraganglioamele su nt funcționale de obicei și se dezvoltă în abdomen, nu
în regiunea cap -gât. Sindromul este distinctiv de triada Carney, unde rudel e afectate nu dezvoltă
tumori pulmonare.
Transmiterea genelor paterne la r udele cu mutații ale genelor SDHD determină
suscepti bilitate la dezvoltarea paraganglioamelor sau feocromocitoamelor, fenomen cunoscut ca
amprentarea genică maternă, astfel genele mutante de la mamă nu vor cauza sindrom urmașilor.
Un bărbat ce moștenește mutația genică de la mamă și nu exprimă sindromul, po ate transmite
gena urmașilor ce vor exprima fenotipul. O femeie ce moștenește gena de la tată va dezvolta
sindromul, dar urmașii acesteia nu vor fi afectați.

Alte sindroame genetice asociate cu paragangliom sau feocromocitom
1. Triada CARNEY – Triada Carney nu este un sindrom familial, însă se consideră a
avea o origine cu punct de plecare genetic. Mutația genetică nu este cunoscută. Manifestările
sunt reprezentate de leiomiosarcoame gastrice, condroame pulmonare și paraganglioane sau
feocromocitom suprarenal ian. 20% din cazurile diagnostice au prezentat trei tipuri de tumori,

restul de 80% doar doua din trei tumori, îndeosebi sarcom gastric și condrom gastric. Alte tumori
ce se pot dezvolta sunt adenoamele adrenocorticale (12%) și leiomioamele esofagiene. Vârsta de
debut este timpurie, fiind diagnosticată în jur de 21 de ani, femeile fiind mai frecvent afectate
(86%).
2. Sindromul BECKWITH -WIEDEMANN – există pacienți cu sindrom Beckwith –
Wiedermann ce au feocromocitom bilateral. De asemenea, au anumite particulari tăți ca
hipoglicemia neonatală, omfalocel, hernie ombilicală, macroglosie și gigantism, cu
predispoziție spre dezvoltarea malformațiilor.
3. Mutația domeniului prolil -hidroxilazei 2 (PHD 2) – proteinele PHD codifică HIF.
Mutațiile liniei germinale PHD 2 deter mină eritrocitoză congenitală. Mutația genică este diferită
de mutația genei VHL, deși ambele mutații modifică HIF având ca rezultat producerea
paragangliomilor.
4. Mutația KIF1B – Mutațiile genei localizate pe cromozomul 1p36 au fost asociate
cu apariția feo cromocitomului , paraganglioamelor și neuroblastoamelor și a altor tumori
relaționate cu NF -1 și RET. Gena KIF1B are efect proapoptotic pe precursorii celulelor
simpatice.

MUTAȚII ASOCIATE CU FEOCROMOCITOMUL ȘI PARAGANGLIOMUL
SINDROM GENA LOCALIZAREA TUM ORII ȘI ALTE ASOCIERI
Mutație SDHD (tip 1) SDHD Tumori la nivelul bazei craniului și gâtului,
ocazional corticosuprarenalei, mediastinului,
abdomenului, pelvis, GIST, posibil adenom pituitar
Mutație SDHAF2 (tip 2) SDHAF 2 Tumori la nivelul bazei craniulu i și gâtului,
ocazional abdomen și pelvis
Mutația SDHC (tip 3) SDHC Tumori la nivelul bazei craniului și gâtului,
ocazional abdomen și pelvis, piept, GIST, posibil
adenom pituitar

Mutație SDHB (tip 4) SDHB Abdomen, pelvis și mediastin, rar
costicosuprar enală, baza craniului și gâtului, GIST,
posibil adenom pituitar
Mutație SDHA SDHA Tumori la nivelul bazei craniului și gâtului,
ocazional abdomen și pelvis, GIST, posibil adenom
pituitar
Boala von Hippel -Lindau
(VHL) VHL Corticosuprarenală (frecvent bil ateral), ocazional
paraganglioni localizați de la bazacraniului la pelvis
Mutație HIF 2α HIF 2A Paragangliom, policitemie
Eritrocitoză familială
asociată cu mutația PDH1 EGLN 2 Policitemie asociată cu feocromocitom sau
paragangliom
Eritrocitoză familia lă
asociată cu mutația PDH2 EGLN 1 Policitemie asociată cu feocromocitom sau
paragangliom
Mutația KIF 1B KIF 1B Neuroblastom
MEN 2A și MEN 2B RET Corticosuprarenală (f recvent bilateral)
Neurofibromatoză tip 1
(NF 1) NF 1 Corticosuprarenală
Feocromoci tom familial TMEM
127 Corticosuprarenală, posibil cancer renal

Testarea genetică este necesară dacă pacientul are una din următoarele: 1) paragangliom;
2) feocromocitom bilateral; 3) feocromocitom unilateral și antecedente heredo -colaterale de
feocromoci tom/paragangliom; 4) feocromocitom unilateral cu debut la vârste timpurii (≤ 45 de
ani); 5) alte semne și simptome sugestive pentru sindroamele descrise.
Dacă un pacient este asimptomatic, însă are antecedente heredo -colaterale semnificative
ar trebui tes tat doar dacă un membru al familiei are o mutație cunoscută. Testele genetice sunt
complexe și necesită prezența unui consultant genetic pentru a ajuta familia să înțeleagă
implicațiile genetice și psihologice.

III. DIAGNOSTIC CLINIC. SEMNE ȘI SIMPTOME
Tumorile secretante de catecolamine se prezintă cu aceeași frecvență la ambele sexe,
majoritar în decada a 3 -a, a 4 -a și a 5 -a. Tumorile sunt rare la copii, iar când sunt descoperite pot
fi asociate cu sindroame ereditare sau pot fi multifocale.
Numeroase angioame renale, hamartoame iriene, modificări corporale tip marfanoid, pete
café au lait, nevi axilari, neurofibroame subcutanate și neurinoame mucoase sunt asociate cu
sindroame genetice ce predispun la apariția feocromocitomului. Unii pacienți sunt asimptomatici
în ciuda nivelelor crescute de catecolamine, majoritatea asociind desensibilizarea receptorului
adrenergic datorită stimulării cronice.

SEMNE ȘI SIMPTOME ASOCIATE TUMORILOR SECRETANTE DE
CATECOLAMINE
SEMNE ȘI SIMPTOME LEGATE DE EPISOA DE
Anxietate
Diaforeză
Dispnee
Dureri toracice sau epigastrice
Cefalee
Hipertensiune arterială
Greață și vărsături
Paloare
Palpitații (puls trepidant)
Tremor
SEMNE ȘI SIMPTOME CRONICE
Mâini și picioare reci
Infarct miocardic -cardiomiopatie dilatativă sa u hipertrofică
Constipație
Diaforeză
Dispnee

Simptome determinate de secreția ectopică de hormoni (CRH/ACTH, GHRH, PTHrP, VIP)
Dureri toracice și epigastrice
Fatigabilitate
Febră
Transpirații
Retinopatie hipertensivă grad II -IV
Cefalee
Hiperglicemie
Hipert ensiune
Greață și vărsături
Hipotensiune ortostatică
Hematurie nedureroasă (asociată cu paraganglionii vezicii urinare)
Paloare
Palpitații (puls trepidant)
Tremor
Scădere în greutate
ATIPIC IN FEOCROMOCITOM
Îmbujorare

Datorită utilizării crescute a CT -ului și RMN -ului în cadrul pacienților cu simptome
abdominale, feocromocitomul și paraganglionii abdominali pot fi detectați accidental ca mase
adrenale la majoritatea pacienților înainte de apariția oricăror simptome. Conform ultimelor
studii, aproximativ 50% din feocromocitoame sunt descoperite în urma examenelor imagistice
realizate pentru alte scopuri. Aceste tumori la pacienții asimptomatici sunt mici (≤3 cm) sau pot
avea până la 10 cm ca diametru.
La momentul diagnosticului bazat pe simptomatologie, f eocromocitomul are un diametru
de aproximativ 4,5 cm. Paraganglionii se găsesc in țesut cromafin: de -a lungul lanțului simpatic
para-aortic, înăuntrul organului lui Zuckerkandl (la originea arterei mezenterice inferioare), în
pereții vezicii urinare și de -a lungul lanțului simpatic al gâtului și mediastinului. Localizări
neobișnuite ale paraganglionilor sunt reprezentate de gât, septul intraatrial cardiac, cordonul
spermatic, vagin, scrot și regiunea sacrococcigiană.

IV. DIAGNOSTIC PARACLINIC

A) TESTE BIOCH IMICE
Nu există un singur test care să aibă sensibilitate și specificitate pentru feocromocitom.
Metanefrinele libere plasmatice sau metanefrin ele urinare pe 24 de ore au o sensibilitate de
aproximativ 97%. Sensibili tatea altor teste este și mai scăzută: n orepinefrina urinară 93%,
norepinefrina plasmatică 92%, epinefrina plasmatică 67%, epinefrina urinară 63%. Însă unele
tumori secretă doar dopamină, secreția de catecolamine și metanefrine fiind în limite normale.
De asemenea, determinarea plasmatică a cate colaminelor și metanefrinelor poate avea
rezultate fals pozitive. Totuși, probele plasmatice pentru catecolamine, dopamină și
cromogranina A serică sunt garantate.
Secreția catecolaminelor poate fi crescută în crize, cu secreție scăzută intre crize. Contra r,
secreția metanefrinelor sau normetanefrinelor este relativ crescută și constantă. Metanefrinele
libere plasmatice reprezintă cel mai sensibil test pentru feocromocitom. De asemenea, unii
paragangliom i nu secretă catecolamine sau metanefrine, însă secret ă cromogranina A.
Nivelele normale de referință pentru catecolamine și metanefrine sunt problematice
deoarece acestea variază cu genul, vârsta și condițiile medicale.
1. Genul – Femeile au un nivel plasmatic mai scăzut decât barbații, iar excreția lor
urinară este de asemenea mai scăzută.
2. Vârsta – Copii, mai ales băieții, au nivele mai crescute de epinefrine și metanefrine
mai crescute decât au adulții. Însă excreția urinară pe 24 de ore de epinefrine și
norepinefrină este mai scăzută decât a adulților și creș te proporțional cu greutatea în
timpul copilăriei. La adulți, nivelele plasmatice de norepinefrină și normetanefr ine
cresc proporțional cu vârsta.
3. Condițiile medicale – Pacienții spitalizați și cei cu hipertensiune esențială au nivele
crescute de catecolam ine și metanefrine plasmatice și urinare în comparație cu
pacienții nespitalizați sau normotensivi. Din această cauză, multe laboratoare separă
nivelele de referință pentru normotensivi și hipertensivi.

I. Metanefrinele și catecolaminele

Fracția liberă pla smatică a metanefrinelor
Cel mai sensibil test pentru evidențierea unui feocromocitom este analiza fracției libere
plasmatice a metanefrinelor (metanefrina și normetanefrina). Această analiză este folositoare în
special pentru screeningul feocromocitoamelo r de dimensiuni mici la pacienții diagnosticați cu
sindrom MEN 2 (metanefrine) sau boala VHL (normetanefrine).
Nivelele normale de referință variază în funcție de sex (copii), vârstă și laborator. Pentru
adulți valorile normale ale metanefrinelor variază între 0.30 și 0.47 nmol/L și valorile normale
ale normetanefrinelor variază între 0.60 și 1.1 nmol/L.

Factori ce pot modifica nivelele plasmatice
-fumatul poate ridica nivelele plasmatice ale metanefrinelor. Este recomandat ca
pacientul să nu fumeze cu ma i puțin de 4 ore înaintea recoltării;
-medicamentele cu acțiune epinephrine -like trebuie întrerupte cu minim 7 zile înaintea
recoltării;
-alte medicamente: anestezicele locale, cocaina, lidocaina, inhibitori MAO, halotan și
acetaminofen;
-insuficiența rena lă, stresul , efortul fizic și copii (în special bă ieții) determină nivele
crescute;
-cafeaua determină o creștere a normetanefrinelor cu până la 20% și mâncarea cu până la
8%; neavând efect asupra nivelelor metanefrinelor.
La pacienții cu feocromocitom mai mult de 90% din val orile metanefrinelor circulante și
nivele procentuale variabile de normetanefrine circulante sunt secretate de tumoră. Pacienții cu
nivele plasmatice crescute de metanefrine ar putea avea feocromocitom deoarece paraganglionii
nu secretă epinefrină sau metanefrine. Metastazele provenite din feocromocitoame pot continua
să secrete epinefrină sau metanefrină.

Metanefrinele urinare pe 24 ore
Această probă măsoară suma metanefrinelor urinare libere și conjugate. Dezavantajele
recoltării urin ii pe 24 de ore includ : (1) inconvenientul pacientului; (2) există posibilitatea de a

exista erori în recoltarea probei de către pacient sau în transportul și utilizarea probei de către
laborator; (3) o inexactitate pentru pacienții cu insuficiență renală .
De asemenea, testele urinare sunt mult mai sensibile decât specifice . Nivelele crescute ale
metanefrinelor fra cționate se pot corela cu existența unui feocromocitom dacă nivelele sunt de
trei ori mai crescute decât limita superioară.
Pacienții ar putea a vea feocromocitom dacă nivelele urinare pe 24 de ore ale
metanefrinelor sunt peste 600 µg/d sau ale normetanefrinelor sunt peste 1500 µg/d.

Fracția plasmatică a catecolaminelor
Deși metanefrinele plasmatice sunt mult mai sensibile în detecția feocromocito mului
decât catecolaminele plasmatice, acestea au rolul de a diferenția rezultatele fals -pozitive de cele
adevărat -pozitive. La indivizii normali, 100% din epinefrina circulantă provine din
corticosuprarenală, iar 90% din norepinefrina circulantă din sinap sele sistemului nervos per iferic.
La indivizii normali, cît și la cei cu feocromocitom, nivelele plasmatice ale norepinefrinei
variază cu activitatea simpatică și atât epine frina, cât și norepinefrina pot crește în timpul unui
atac paroxistic. Pacienții cu feocromocitom au un nivel constant al producției de metanefrine și
necorelat cu activitatea simpatică periferică sau secreția catecolaminică paroxistică. Pacienții cu
rezul tate fals -pozitive pot avea următorul tablou: o creștere procentuală a valorilor norepinefrinei
peste valorile limită maximale comparativ cu valorile normetanefrinei plasmatice; o creștere
procentuală a valorilor epinefrinei peste valorile limită maximale comparativ cu metanefrinele
plasmatice.

CROMOGRANINA A
Unele tumori (majoritar paraganglionii) nu secretă catecolamine și metanefrine.
Cromogranina A este un test pentru diagnosticul și monitorizarea tumorilor nonsecretante, însă a
devenit ajutător pentru diagnosticul feocromocitomului.
Cromogranina A are un ritm circadian de secreție la indivizii normali, având nivele mai
scăzute la 8 AM și mai crescute după -amiaza și la 11PM. Nivelele cromograninei A nu sunt
crescute în hipertensiunea esențială.
Nivelel e plasmatice sunt crescute la majoritatea pacienților cu feocromocitom și se
corelează cu masa tumorală, astfel fiind ajutător ca marker tumoral. Tumorile de dimensiuni mici

tind să nu fie diagosticate, nivelele plasmatice tind să fie mai ridicate la pacie nții cu
feocromocitom metastazic.
Nivele cr escute pot fi înregistrate la pacienții cu tumori silențioase biochimic ; la pacienții
ce utilizează inhibitori de pompă de protoni, nu blocanți H₂ , după masă. Este cosecretat cu
gastrina, ceea ce determină nivele crescute în următoarele patologii: gastrită atrofică, anemie
pernicioasă, postvagotomie, gastrinoame, cancer gastric, cancer pulmonar cu celule mici și
tumori carcinoide.

II. TESTE DE STIMULARE ȘI SUPRESIE
Testul de supresie la clonidină este ajutător în dist incția pacienților cu feocromocitom cu
nivele hormonale normale până la nivele crescute ale normetanefrinelor.

III. ALTE TESTE
1. VMA urinar – are o sensibilitate de 63% și nu îmbunătățeste sensibilitatea sau
specificitatea altor teste pentru diagnosticul feocro mocitomului.
2. Nivelul reninei plasmatice – nivelele nu sunt supresate în mod normal .
3. Alte teste – de obicei pacienții cu feocromocitom au leucocitoză cu neutrofilie.

B) TESTE IMAGISTICE
Testele imagistice sunt inițiate după confirmarea diagnosticului tumorii conform
nivelului plasmatic al catecolaminelor. CT -ul și RMN -ul abdominal și de pelvis este primul test
de localizare cu o sensibilitate >95% și specificitate>65%. Tu morile se găsesc cu preponderență
la nivelul corticosuprarenalei (85%), cât și la nivelul abdomenului și pelvisului (95%). Locațiile
cele mai comune sunt reprezentate de regiunea superioară abdominală para -aortică (46%),
regiunea abdominală inferioară para -aortică (29%), vezica urinară (10%), mediastin (10%), cap
și gât (3%) și pelvis (2%).
Fenotipul imagistic reprezintă imaginea caracteristică a tumorilor la CT și RMN.
Feocromocitomul se distinge de neoplasmele benigne prin natura bogată în lipide a adenoamelor
corticale.

1. COMPUTER TOMOGRAFIE (CT)
Scanarea CT a întregului abdomen este realizat ă cu admini strarea substanței de contrast.
Hipertensiunea arterială trebuie controlată după diagnosticului clinic și paraclinic al
feocromocitomului, substanța de con trast ionică intravenoasă folosită în cadrul testelor
imagistice putând determina un puseu hipertensiv.
Valoarea normală în unități Hounsfield (HU) pentru rinichi se situează între 20 și 50 HU.
Dacă masa adrenală este sub 10 HU la examenul CT este aproape sigur un adenom benign .
Secțiunile fine 2 -5 mm obținute la nivelul corticosuprarenalei evi dențiază imaginea vasculară și
rata de eliminare a substanței de contrast.
Feocromocitomul e caracterizat prin colorarea tumorii și o rata de eliminare a substanței
de contrast mai scăzută decât adenoamele adrenocorticale.
Crizele hipertensive pot fi prov ocate de administrarea substanței de contrast intravenos la
pacienți cu feocromocitom, astfel fiind necesară administrarea alfablocantelor înaintea inițierii
examenului CT.
Sensibilitatea examenului CT pentru feocromocitom suprarenalian este în jur de 90% și
peste 95% pentru feocromocitom cu diametru peste 0,5 cm. Sensibilitatea este mai scăzută în
cadrul detecției feocromocitomului suprarenalian de dimensiuni reduse sau a hiperplaziei
medulare (important pentru pacienții cu MEN 2 sau boala VHL), paragangl iomi extraadrenali,
tumori mici recurente, metastaze de dimensiuni mici sau metastaze ale măduvei osoase.

2) REZONANȚA MAGNETICĂ NUCLEARĂ (RMN)
Rezonanța magnetică nucleară este utilizată pentru diagnosticului feocromocitomelor,
paragangliomelor și metast azelor, putând fi utilizată cu sau fără substață de constrast. Scanarea
cu gadolinium nu determină pusee hipertensive, fiind de preferat și pentru pacienții cu alergie
cunoscută la substanțele de contrast iodate folosite la examenul CT. Fiind o technică ce nu
implică iradierea, este de utilizată pe parcursul sarcinii, la copii și pacienți cu o mutație genică
cunoscută ce îi predispun la apariția unor sindroame.
RMN -ul are avantaje în diferite situații clinice, imaginile în T1 și T2 fiind folosite pentru
a diferenția feocromocitomul și tumorile maligne de tumorile benigne. În imaginile T1,
feocromocitomul este evidențiat ca hiposemnal, asemănător rinichiului și mușchiului, spre
deosebire de adenoame ce sunt evidențiate ca hipersemnal în T1. În imaginile T2,

feocromocitomul este evidențiat ca hipersemnal datorită hipervascularizației, asemănător cu
imaginea unei tumori, adenom sau hemoragii.
Avantajele scanării RMN sunt reprezentate de sensibilitatea diagnosticării
feocromocitoamelor mai mari în diametru de 0 .5 cm de aproximativ 95%, având o sensibilitate
mai scăzută pentru diagnosticul paraganglioamelor extraadrenale, metastazelor sau tumorilor
mici recurente. Alt avantaj este reprezentat de evidențierea paraganglioamelor intracardiace,
juxtacardiace sau juxt avasculare, a celor adiacente de vena cavă sau vena renală. De asemenea,
clips -urile metalice interne nu produc artefacte ale imaginii, spre deosebire de examenul CT.
Dezavantajele scanării RMN sunt reprezentate de costul ridicat, imposibilitatea
paciențil or obezi de a utiliza apa ratura, pacienții claustrofobi ce pot necesita sedare anterior
procedurii, pacienții cu pacemaker cardiac sau defibrilator, cu implant cohlear, catetere, pompă
de insulină etc.

3) SCANARE CU METAIODOBENZILGUANIDINĂ (MIBG)
MIBG est e o substanță asemănătoare norepinefrinei, derivată din guanidină, ce este
transportată activ în celulele corticosuprarenalei, acumulându -se în granulele neurosecretorii.
Aceasta nu este metabolizată datorită afinității scăzute pentru receptorii catecolami nici.
Scanarea cu MIBG mar cată cu I131 este utilizată pentru diferențierea între feocromocitom
și paragangliom ocult sau pentru diferențierea unei mase extraadrenale ca paragangliom sau
neuroblastom.
Scanarea cu MIBG are o sensibilitate de 82% și o specifi citate de 82% în detectarea
feocromocitomului și paragangliomului. Pentru feocromocitomul suprarenalian primar
sensibilitatea este de 88%, de 67% pentru paragangliom și mai puțin de 57% pentru metastaze.
Sensibilitatea este mai specifică dacă tumoarea este benignă, unilaterală, suprarenaliană, invazivă
extracapsular și sporadică. Sensibilitatea este scăzută pentru tumorile bilaterale, maligne,
extraadrenale, non -invazive sau asociate sindromului MEN 2 sau bolii VHL.
Înaintea administrării substanței se reco mandă cinci picături administrate oral de trei ori
pe zi de soluție saturată de iodură de potasiu pentru a bloca asimilarea tiroidiană de iod
radioactiv. De asemenea, administrarea trebuie continuată până la 7 zile post -scanare. Examenul
imagistic se reali zează după 24 -48 de ore de la infuzia MIBG.

4) TOMOGRAFIA CU EMISIE POZITRONICĂ (PET)
Scanarea PET poate fi efectuată la scurt timp după injectarea substanței de contrast ce are
ca țintă compuși absorbiți preferențial de țesutul tumoral. Multip lele imagini detectate ajută la
construirea unei imagini tridimensionale ce pot determina locația exactă a tumorii.
Avantajele scanării PET sunt reprezentate de timpul scurt în care poate fi realizată
scanarea, spre deosebire de scanarea MIBG ce necesită 24-48 de ore după administrarea
substanței de contrast. De asemenea, scanarea PET nu necesită administrarea iodurii de potasiu
pentru protecția tiroidei.
Scanarea PET este costisitoare, fapt ce rep rezintă un dezavantaj.

5) ECOGRAFIA/ULTRASONOGRAFIA
Ecogr afia abdominală este un examen neinvaziv ce evidențiază feocromocitomul ca o
masă bine definită . Aceasta are o sensibilitatea mai mare la persoanele slabe unde 85% din
feocromocitoamele suprarenaliene pot fi vizualizate.
Specificitatea examinării este red usă, masele neputând fi distinse de un adenom adrenal
sau o tumoră de pol superior renal. Dacă masa este situată pe partea stângă este necesar
diagnosticul diferențial cu o tumoră pancreatică, iar localizarea pe partea dreaptă impune
diagnosticul difeneția l cu o masă hepatică.
Ecografia poate fi utilizată pentru localizarea și supravegherea paraganglioamelor de la
nivelul gâtului, paraganglioamelor pelvine sau vezicale (ecografie transvaginală), a metastazelor
limfatice sau a recurențelor locale.

V. DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL AL EPISOADELOR TIPICE FEOCROMOCITOMULUI
CAUZE ENDOCRINE
Intoleranța la carbohidrați
Episoade hiperadrenergice
Hipogicemie
Tumori pancreatice (insulinom)
Feocromocitom
Hipogonadism primar (sd menopauză)
Tireotoxicoză
CAUZE CARDIACE
Angină
Decompensare cardiacă
Hipertensiune arterială esențială labilă
Hipotensiune ortostatică
Aritmie cardiacă paroxistică
Edem pulmonar
Boala reno -vasculară
Sincopă (reactie vaso -vagală)
CAUZE PSIHOLOGICE
Hiperventilație
Anxi etate severă
Atac de panică
Tulburari de somatizare
CAUZE FARMACOLOGICE
Combinații de inhibitori de monoaminooxidază și un decongestionant
Ingestie de droguri ilegale (cocaină, phenciclidină, acid lisergic)
Ingestie droguri simpatomimetice
Vancomicină

Întreruperea tratamentului cu inhibitori adrenergici
CAUZE NEUROLOGICE
Neuropatii
Insuficiență cerebro -vasculară
Epilepsie diencefalică (crize autonome)
Migrenă
Sd. Tahicardie posturală
Accident vascular cerebral
ALTE CAUZE
Sd. Carcinoid
Mastocitoză

VI. MECANISMELE HIPERTENSIUNII ARTERIALE ÎN
FEOCROMOCITOM

Simptomatologia este determinată de concentrația excesivă de catecolamine în plasmă.
Hipertensiunea arterială asociată poate fi susținută sau paroxistică, iar pacienții diagnosticați în
perioada presimptomatica pot avea tensiunea arterială în limite normale.
Variațiile hipertensiunii arteriale pot fi atribuite unui episod de eliberare de catecolamine,
hipovolemiei cronice sau afectarea reflexelor simpatice. Impreună cu hipovolemia, ref lexele
simpatice vasculare alterate pot avea un rol în menținerea tensiunii ortostatice, simptom
observabil la unii pacienți cu feocromocitom. Simptomele hipotensiunii ortostatice (confuzie,
sincopă) pot fi simptomele dominante la prezentarea la medicul s pecialist, în special la pacienții
cu tumori cu eliberare de epinefrină sau dopamină.
Crizele hipertensive sunt o manifestare esențială în feocromocitom. Tensiunea arterială
ce depășește 200/120 mmHg reprezintă un risc vital, fiind asociată cu encefalopat ie sau accident
vascular cerebral, infarct miocardic sau ischemie cardiacă, edem pulmonar, disecție de aortă,
rabdomioliză, acidoză lactică sau insuficiență renală.
La adulți, hipertensiunea arterială se definește ca tensiunea arterială ce depășește 140
mmHg tensiunea sistolică și 90 mmHg tensiunea diastolică. La copii, tensiunea arterială crește
cu vârsta, astfel încât valorile maximale sunt dependente de vârstă: copii mai mari de 6 luni
110/60 mmHg, copii în vârstă de 3 ani: 112/80 mmHg, copii în vârstă d e 5 ani: 115/84 mmHg,
copii în vârstă de 10 ani: 130/90 mmHg și copii în vârstă de 15 ani: 138/90 mmHg.
Hipertensiunea arterială este prezentă la aproximativ 90% dintre pacienții diagnosticați cu
feocromocitom. Aceasta se produce în special datorită secreț iei de norepinefrină. Secreția de
epinefrină determină creșteri variabile ale tensiunii arteriale. De asemenea, unele tumori pot
secreta și neuropeptidul Y ce este un potent vasoconstrictor, iar unele tumori pot avea o
dimensiune mare împingând artera rena lă, cauzând secreție crescută de renină și secundar
determinând hipertensiune renovasculară.

Hipertensiunea arterială poate fi ușoară sau severă și rezistentă la tratament. Valori
extreme ale tensiunii arteriale pot apărea în momentul inducerii anesteziei pentru diverse
proceduri chirurgicale. Totuși, hipertensiunea arterială acompaniază de obicei episoadele
paroxistice și poate fi provocată de diverse activități, însă aceasta nu este o regulă.
Adulții au în general hipertensiune arterială continuă, dar cu valori variabile, însă cu
valori extreme în timpul episoadelor simptomatice. Crizele paroxistice de hipertesiune arterială
se produc la aproximativ 50% dintre adulți și la aproximativ 8% dintre copii cu feocromocitom.
Alți pacienți pot fi complet normotens ivi, normotensivi între episoadele simptomatice sau pot
avea hipertensiune arterială continuă. Aproximativ 14% dintre pacienții cu feocromocitom sunt
normotensivi în ciuda nivelelor serice crescute de norepinefrină. Acest fenomen poartă numele
de desensibi lizare, toleranță sau tahifilaxie.
Pacienții sunt genetic înclinați către o desensibilizare adrenergică. Aceasta este cauzată
de către receptorii adrenergici ce suferă un proces de sechestrare, downregulation sau fosforilare.
Desensibilizarea adrenergică e ste cauza de colaps cardiovascular ce are loc imediat după rezecția
feocromocitomului la unii pacienți.
Desensibilizarea adrenergică nu reprezintă un criteriu pentru toți pacienții normotensivi
deoarece unii pacienți pot avea totuși hipertensiune ca răspun s la norepinefrină. Secreția de
epinefrină poate determina un efect normotensiv și poate amplifica acest fenomen. Unii pacienți
sunt homozigoți pentru unele polimorfisme ale receptorilor β2 -adrenergici ce asigură
vasodilatație mediată β2 -adrenergic, contra carând efectele norepinefrinei și epinefrinei.
Cosecreția de DOPA poate reduce tensiunea arterială prin acțiunea asupra SNC. În mod similar,
cosecreția de dopamina dilată în mod direct vasele renale și mezenterice, astfel modulând efectul
norepinefrinei.
Episoadele simptomatice pot fi extrem de variabile, însă în mod tipic includ puls
puternic, paloare, tremor, dureri de cap și diaforeză. Simptomatologia poate debuta cu o senzație
de palpitație și dificultăți în respirație, urmate de batăi ale inimii putern ice și o cefalee trepidantă.
Ulterior, vasoconstricția periferică determină senzația de mâini și picioare reci sau calde și
paloare facială. Creșterea temperaturii corporale și transpirația sunt simptome comune ce apar

spre sfârșitul episodului. Episoadele pot apărea fie spontan, fie pot fi determinate de schimbările
posturale, anxietate, medicamente (antagoniști β -adrenergici, metoclopramid, agenți anestezici),
exerciții fizice sau manevre ce cresc presiunea intraabdominală (schimbări de poziție, defecație ,
ridicarea unor greutați, exerciții, colonoscopie, sarcină, trauma).
Episoadele sunt variabile, având tendința de a deveni un stereotip pentru fiecare pacient.
Pot avea o frecvență de câteva ori pe zi până la o dată pe lună. Un episod tipic durează 15 -20
minute, însă poate fi mai scurt sau poate dura până la câteva ore.
Semne clinice adiționale de feocromocitom includ: retinopatia hipertensivă,
hipotensiunea ortostatică, angina, greața, constipația (megacolonul poate fi un simptom de
prezentare), hipergli cemia, diabetul zaharat, hipercalcemia, fenomenul Raynaud, livedo
reticularis, eritrocitoza și efectul de masă determinat de tumoră. Hipercalcemia poate fi un semn
de hiperparatiroidism primar la pacienții cu MEN2A și se normalizează cu excizia tumorii.
Hiperglicemia si diabetul zaharat sunt cauzate de inhibiția α -adrenergică a eliberării de insulină.
Hematuria și atacurile paroxistice induse de micțiune și defecație sunt asociate cu paraganglionii
vezicii urinare.
O serie din hormonii co -secretați pot domi na simptomatologia clinică la prezentare:
ACTH (sd. Cushing), peptidul înrudit cu PTH (hipercalcemie), vasopresină (sd de secreție
inadecvată de hormon antidiuretic), peptide intestinale vasoactive (diaree apoasă) și GHRH
(acromegalie).
Cardiomiopatia și i nfarctul miocardic pot fi simptome determinate de feocromocitom și
nedetectate de clinician. Cardiomiopatia dilatativă sau hipertrofică este reversibilă după excizia
tumorii. Infarctul miocardic cu arterele coronare normale la angiografie și miocardita rep rezintă
cele mai frecvente acuze cardiologice, frecvent nerecunoscute ca feocromocitom.

TRATAMENT

Tratamentul de elecție în cazul existenței unui feocromocitom este rezecția chirurgicală
completă. Rata supraviețuirii post -rezecție este între 98% -100% și este dependentă de calitățiile
endocrinologului, chirurgului și a anestezistului. Pregătirea farmacologică preoperativă este
crucială pentru realizarea unui tratament de succes, iar excizia tumorii vindecă de obicei
hipertensiunea arterială.

TRATAME NTUL CRIZELOR HIPERTENSIVE ACUTE
Crizele hipertensive pot surveni înainte sau în timpul operației. Acestea sunt tratate cu
nitroprusiat de sodiu, fentolamina sau nicardipina intravenos.
Nitroprusiatul de sodiu este un vasodilatator cu acțiune scurtă ce se administrează
intravenos 0.5 -5 µg/kg corp/min și necesită ajustare în fiecare minut pentru menținerea unei
tensiuni arteriale optime.
Fentolamina este un α -blocant neselctiv, cu durată scurtă de acțiune ce se administrează
inițial 1 mg, urmată de 5 mg în bolus sau administrare continuă. Răspunsul apare în aproximativ
2-3 minute după administrarea în bolus și durează 10 -15 minute.
Nicardipina este un blocant al canalelor de calciu ce se administrează cu o rată de 5
mg/oră și se ajustează pentru menținerea t ensiunii arteriale (poate fi crescută cu 2.5 mg/oră la
fiecare 15 minute până la maxim 15 mg/oră).

I. Managementul preoperator
Există forme farmacologice indicate pentru toți pacienții cu tumori secretante de
catecolamine, inclusiv a celor ce sunt asimptom atici și normotensivi. Combinația de α -blocante
și β-blocante reprezintă un mod de control al tensiunii arteriale și de prevenție a crizelor
hipertensive intraoperatorii.
Blocajul α -adrenergic trebuie început cu 7 -10 zile preoperator pentru a normaliza
tensiunea. O durata mai lungă este necesară pacienților ce au suferit recent un infarct miocardic,
ce au cardiomiopatie sau vasculită indusă de catecolamine. Tensiunea arterială trebuie
monitorizată în ortostatism și clinostatism de două ori pe zi, valoarea t arget situându -se ≤120/80

mmHg în clinostatism cu tensiunea sistolică ≥90 mmHg în ortostatism; ambele valori adaptându –
se vârstei pacientului și comorbidităților asociate. Începând cu ziua a doua sau a treia pacienții
sunt sfătuiți să înceapă o dietă bogat ă în sodiu (≥5g/zi).
După un blocaj α -adrenergic adecvat, blocajul β -adrenergic este inițiat, tipic cu 2 -3 zile
preoperator.

Blocada α -adrenergică
Fenoxiben zamina reprezintă α -blocantul de elecție pentru pregătirea preoperatorie în
vederea controlului ten siunii arteriale și al artimiilor. Doza inițială este de 10 mg o dată sau de
două ori pe zi și doza este crescută cu 10 până la 20 mg în doze divizate la fiecare 2 -3 zile pentru
menținerea tensiunii arteriale și a crizelor. Doza optimă se încadrează între 20 și 100 mg zilnic.
Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la efectele adverse ca: hipotensiune ortostatică, congestie
nazală, ejaculare retrogradă la bărbați și oboseala cronică ce apare la majoritatea pacienților. Cu
patru zile preoperator se recomandă i ntensificarea alfa -blocării și trecerea la preparate
injectabile. Fenoxibenzamina se administrează în perfuzie intravenoasă 0.5 mg/kg/zi cu ritm lent
(2 h). Pe perioada administrării parenterale a tratamentului tensiunea arterială in clino și
ortostatism v a fi determinată la 15 -30 min. Fenoxibenzamina injectabilă trebuie administrată
inclusiv în ziua intervenției chirurgicale. Se recomandă un consum crecut de lichide iar la nevoie
se pot administra lichide intravenos.
În cazul unui tratament de lungă durată sunt indicate α -blocantele selective (prazosin,
terazosin, doxazosin).

Blocada β -adrenergică
Antagoniștii β -adrenergici sunt administrați doar dacă blocada alfa -adrenergică este
eficientă. În absența acesteia, poate rezulta hipertensiune severă și decomp ensare cardiacă.
Administrarea blocanților β -adrenergici trebuie inițiată cu precauție și la doze mici. Inițierea
debutează cu administrarea a 10 mg de propanolol la fiecare 6 ore. În a doua zi a tratamentului se
trece la o doză cu acțiune lungă. Doza nece sară este ulterior crescută pentru controlul tahicardiei
(60-80 bătăi pe minut).

Blocanții canalelor de calciu
Blocanții canalelor de calciu sunt agenți hipertensivi ideali pentru pacienții cu
feocromocitom, aceștia tolerând mai bine blocanții canalelor de calciu decât α -blocantele. De
asemenea, pacienții cu angină datorită vasospasmului coronarian, cât și pacienții normotensivi
între crize reacționează mai bine la administrarea blocanților de calciu.
Nicardipina este cel mai utilizat blocant, doza iniți ală este de 30 mg de două ori pe zi. Se
administrează per os pentru controlul tensiunii arteriale preoperator și la nevoie se administrează
intravenos intraoperator. Administrarea exclusivă a nifedipinei în cadrul managementului
preoperator nu previne toat e modificările hemodinamice, însă utilizarea ei a fost asociată nivele
mai scăzute ale mortalității și morbidității.
Rolul blocanților canalelor de calciu vizează administrarea acestora când controlul
tensiunii arteriale este inadecvat sau pentru substitu irea blocajului adrenergic ce determină
efecte secundare intolerabile.

II. MANAGEMENTUL OPERATOR

1. Pregătirea preoperatorie
Rezecția chirurgicală a feocromocitomului reprezintă o procedură riscantă ce necesită
o echipă medicală foarte bine pregătită. Anterior operației pacienții necesită a fi normotensivi
sub medicație, fără a face hipotensiune ortostatică. De asemenea, necesită o hidratare optimă.
Problema majoră este reprezentată de instabilitatea hemodinamică. Variațiile tensiunii
arteriale sunt comune pacie nților ce nu au fost tratați adecvat. De asemenea, tumorile de
dimensiuni mari și nivelele plasmatice crescute de norepinefrină determină instabilitate
hemodinamică intraoperatorie.
Fentanyl, ketamina și morfina pot stimula eliberarea catecolaminelor și tr ebuie
evitate. De asemenea, și atropina ce blochează sistemul nervos parasimtatic și determină
tahicardie.
Anestezia este inițiată cu propofol, etomidat sau barbiturice în combinație cu opioide
sintetice . Anestezicele gazoase pot fi utilizate, cu excepția halotanului și desfluranului.

Intraoperator, constantele cardiovasculare și hemodinamice necesită monitorizare
atentă, îndeosebi ritmul cardiac și tensiunea arterială. Creșterea tensiunii arteriale poate fi redusă
prin aprofundarea anesteziei sau prin admi nistrarea vasodilatatoarelor când aceasta depășește
160/90 mmHg. Administrarea vasodilatatoarelor trebuie oprită chiar anterior ligaturii venei
adrenale.

2. Managementul operator
Incizia mediană supraombilicală a reprezentat în trecut modalitatea cea mai uti lizată
pentru rezecția feocromocitomului . Astăzi, abordul laparoscopic reprezintă procedura cea mai
utilizată pentru pacienții cu tumori solitare mai mici de 8 cm diametru. În cazul în care tumora se
situează în glanda, este necesară excizia completă a ace steia. De asemenea, în cazul invaziei de
vecinătate, a adeziunilor, a lipsei d e experiență a chirurgului sau necesității linilor de disecție
dificile, operația de laparotomie poate evolua către o adrenalectomie. În cazul în care este
programată o adrenalec tomie bilaterală, pacientul trebuie să primească doză de acoperire cu
corticoizi. De asemenea, corticoizii trebuie administrați și în cazul deciziei adrenalectomiei
bilaterale intraoperatorii.
Complicaț ia chirugicală includ e splenectomia (mai frecventă în cadrul operațiilor
deschise comparativ cu abordul laparoscopic). Mortalitatea și morbiditatea intraoperatorie pot fi
minimalizate prin o pregătire preoperatorie adecvată, localizarea exactă a tumorii și o îngrijire
intraoperatorie atentă.
Postligaturii ve nei adrenale se poate iniția un șoc sever și un colaps cardiovascular, în
special la pacienții cu tumori secretante de norepinefrină. Hipotensiunea arterială se datorează
desensibilizării receptorilor α1 -adrenergici , persistenței antihipertensivelor și vol umului
plasmatic scăzut. Pregătirea preoperatorie cu blocanți de calciu, α -blocante, hidratare
intravenoasă și transfuzii sanguine reduc riscul de șoc. Șocul se tratează prin administrarea unor
cantități mari de soluții saline sau coloide intravenos, cu sa u fără administrarea unor doze mari
de norepinefrină intravenos la nevoie.
Glicemia necesită monitorizare postoperator datorită unor crize hipoglicemice imediate și
impune administrarea de dextroză 5% intravenos.
Tensiunea arterială este la valori normale în momentul externării. Hipertensiunea
arterială persistentă poate avea legătură cu injuria renală, resetarea baroreceptorilor, schimbărilor

hemodinamice, modificărilor structurale ale vaselor de sânge, sensibilității alterate a vaselor la
substanțele pres oare, schimbările renale structurale și funcționale sau hipertensiunea esențială
concomitentă.

3. Follow -up postoperator
Toți pacienții cu feocromocitom impun urmărire postoperatorie îndelungată. Ei necesită
tratament agresiv datorită riscului factorilor car diovasculari ce determină un risc crescut de deces
datorat cauzelor cardiovasculare.
Metanefrinele și fracțiile catecolaminice urinare pe 24 ore necesită a fi măsurate la
aproximativ 1 -2 săptămâni postoperator. Dacă rezultatele se încadrează în limitele no rmale,
excizia tumorii este considerată a fi efectuată cu succes. Nivelele hormonale crescute detectate
postoperator sunt corelate cu existența tumorilor reziduale. Nivelele metanefrinelor și
normetanefrinei urinare pe 24 de ore vor fi urmărite anual pe to ată durata vieții.
Recurențele sunt des întâlnite la pacienții cu boli familiale, tumori cu dimensiuni ≥5 cm
sau paraganglioni. Examenele CT sau RMN sunt necesare doar în cazul unor nivele hormonale
crescute sau a tumorii originale ce a fost asociată cu u n exces catecolaminic minim.
Testarea genetică este recomandată pacienților mai tineri de 45 de ani sau celor cu una
sau mai multe din următoarele: istoric familial de feocromocitom sau paraganglion sau alt semn
ce sugerează o cauză genetică (angioame reti niene, pistrui axilari, pete café au lait, tumori
cerebrale sau hiperparatiroidism. De asemenea, toate rudele de gradul întâi necesită testare
biochimică (nivelele hormonale ale metanefrinelor si normetanefrinelor).

SITUAȚIE SPECIALĂ: FEOCROMOCITOMUL ÎN SARCINĂ
Prevalența feocromocitomului în sarcină este de 1 la 50 000 de sarcini și aproape 50%
din cazuri nu sunt cunoscute antepartum. Mortalitatea maternă în astfel de cazuri se situează la
40% și cea fetală la 56%, procentul putând fi scăzut dacă diagnos ticul este făcut antepartum.
Hipertensiunea arterială la gravide este diagnosticată incorect ca eclampsie, iar
puseele hipertensive ce au loc în timpul nașterii sub considerate ca o urmare a unor aritmii
cardiace sau edemului pulmonar. Crizele hipertensiv e pe parcursul sarcinii sunt periculoase
pentru făt cauzând insuficiență uteroplacentară până la decesul fătului.

Diagnosticul din punct de vedere biochimic se realizează la fel ca la pacienții normali.
Pacientele însărcinate hipertensive sunt deseori în t ratament cu metildopa. Metildopa nu
influențează nivelul plasmatic sau urinar al metanefrinelor.
Scanarea RMN este preferabilă pentru localizarea feocromocitomului la gravide.
După diagnosticul feocromocitomului, este recomandat începerea tratamentului
antihipertensiv cu alfablocante. Puseele hipertensive au același tratament ca la pacienții normali
cu excepția utilizării nitroprusiatului.
Fenoxibenzamina este frecvent utilizată. Aceasta trece bariera feto -placentară, iar
după 26 de zile de tratament, nivel ul sanguin la nivelul cordonului ombilical este cu 60% mai
mare decât nivelul seric al mamei. De asemenea, s -au înregistrat nou -născuți din mame în
tratament cu fenoxibenzamină cu hipotensiune sau depresie.
Gravidele în trimestrul III primesc un alfablocan t selectiv cu durată scurtă de acțiune
(prazosin), administrarea îndelungată sporind riscul de deces fetal. Doza de start este de 0.5 mg
pe zi administrat oral până la 10 mg de două ori pe zi administrat oral dacă e necesar.
Blocanții de calciu pot fi util izați de femeile însărcinate, neavând efecte teratogene
asupra fătului în primul trimestru de sarcină. Nifedipina și nicardipina pot fi utilizate ca
supliment sau pentru a înlocui alfablocantele.
Betablocantele nu sunt recomandate a fi utilizate în sarcină , trecând bariera feto –
placentară și având efecte adverse pe creșterea fătului.
În primele 6 luni de sarcină sunt recomandate alfablocantele urmate de excizia
tumorală laparoscopică. Dacă feocromocitomul nu este diagnosticat până în ultimul trimestru,
acesta este tratat cu blocante alfa -adrenergice și operație de cezariană. Cel mai utilizat
antihipertensiv administrat în timpul operației este sulfatul de magneziu intravenos.
Feocromocitomul este excizat ulterior operației de cezariană. Nașterea naturală nu este permisă
în prezența unui feocromocitom activ datorită puseelor hipertensive ce pot apărea imprevizibil.