Tumorile Epiteliale Ovariene
TUMORI EPITELIALE OVARIENE
Introducere
Nici un alt aspect clinic , oricât de grav ar fi , nu pune medicul într-o situație limită , aceea de a scruta imposibilul, așa cum o face cancerul. Acest flagel al secolului nostru , înregistrează statistic și absolut o creștere relativă, situându-l pe locul II între cauzele de deces din cele mai multe țări ale lumii . Eforturile investigatorii și financiare depuse , munca laborioasă și imaginația cheltuită pentru a găsi noi variante terapeutice nu au avut rezultate spectaculoase. Între cancer și tratamentul său nu s-a pus încă semnul egalității.
În paradigma atât de complexă a acestei boli, tumorile de ovar reprezintă obiectul unuia dintre cele mai importante capitole ale patologiei genitale feminine și oncologiei.
Debutul extrem de insidios, evoluția criptică , handicapul de a nu exista încă o metodă de screening în masă , varietatea tratamentelor , dar nici unul curativ în fazele avansate, numărul mare de cazuri cu toate implicațiile medicale, sociale și psihologice, toate acestea reprezintă o serioasă problemă a medicinei și ginecologiei actuale.
Dar mai ales faptul că ceea ce se cunoaște despre cancer este partea vizibilă a icebergului , obligă specialistul la o gândire medicală curajoasă, mobilă, eliberată de șabloane și prejudecăți.
Depistarea precoce a tumorilor ovariene constituie o problemă cu atât mai dificilă cu cât manifestările clinice lipsesc în stadiile incipiente ale bolii, atunci când eficiența tratamentului este maximă.
S-a observat practic că o tumoră malignă ovariană se exprimă clinic abia când măsoară cel puțin 5 centimetri și de cele mai multe ori aceste manifestări sunt apanajul extinderilor metastatice.
Această particularitate clinică agravează enorm prognosticul bolii și scade semnificativ rata de supraviețuire a bolnavelor cu toată complexitatea mijloacelor terapeutice utilizate azi.
Ceea ce trebuie reținut astăzi în primul rând este că diagnosticul cert de neoplasm ovarian este mai întâi nu diagnostic anatomo-patologic cel mai adesea intraoperator și apoi clinic.
Tocmai de aceea medicilor de specialitate (chirurgi si anatomo-patologi) le revine sarcina de a stabili cu precizie varietatea histologică, macroscopică și microscopică a tumorilor de ovar pentru orientarea și evaluarea potențialului terapeutic ulterior.
De aici derivă și motivul pentru care numeroase foruri medicale de mare prestigiu din lume , cum sunt Federația Internațională de Obstetrică și Ginecologie, Uniunea Internațională contra Cancerului , Organizația Mondială a Sănătății au căutat să grupeze în peste 75 de categorii clinice și anatomo-patologice tumorile ovariene.
Un aspect important al problemei cancerului ovarian studiat în tabloul general al neoplazurilor ca fenomen de masă, deci de sănătate publică, este acela al dispensarizării cazurilor depistate.
Aplicarea corectă și completă a unui tratament nu rezolvă boala decât pentru moment, urmând apoi ca o suită întreagă de controale periodice , cu adoptarea unor noi măsuri terapeutice cum sunt chirurgia de control, tratamentul chimio-radio-terapic reluat sau continuat sub supraveghere să completeze spitalizarea anterioară. De asemenea , fiecare caz în parte trebuie raportat oncologului de sector sau de județ și urmărit în fișe de evidență centralizate de cele două institute oncologice din țară.
Ca problemă de sănătate publică , cancerul ovarian este o maladie care scoate din circuit o proporție relativ mare de femei fertile și crește considerabil numărul zilelor de incapacitate temporară de muncă , fiind cauza unor infirmități și ridicând mari probleme de ordin fizic, social și psihologic. Iată de ce , studiată în context medical, medico-biologic și social, tumora de ovar a devenit, mai ales în ultimele decenii, ținta preocupărilor unui colectiv complex și numeros de specialiști, atât ca subiect teoretic cât mai ales pentru importanța lui practică.
Dificultatea depistării precoce a acestei maladii, gravitatea evoluției, o tehnică terapeutică încă parțial eficientă, prognosticul foarte sever fac din tumora de ovar un subiect de permanentă actualitate, încă neepuizat , justificând alegerea ca temă a lucrării de față.
Ea își propune întreprinderea unui studiu epidemiologic, clinic și statistic al cazurilor de tumoră ovariană înregistrate pe o perioadă de 2 ani evidențiind unele probleme de diagnostic și conduită discutate în literatura modernă de specialitate și adoptate de medicii de specialitate din clinica “ Polizu” în aceeași perioadă.
Capitolul I
Nomenclatura, clasificarea histologică și
codificarea morfologică a tumorilor ovariene
Problema clasificării tumorilor ovariene este încă nerezolvată și aceasta datorită faptului că ovarul este un organ cu componente tisulare a căror embriogeneză este încă contradictorie ( de exemplu, originea celulelor de granuloasă – în cordoanele epiteliului coelomic sau în mezenchim ? ) și care are totodată o mare complexitate morfologică, cu variații multiple în cursul vieții. La acestea se adaugă informațiile contradictorii privind efectele hormonale ale unor proliferări ( de exemplu, celulele tecale pot avea nu numai activitate estrogenică ).
Au fost elaborate mai multe sisteme de clasificare bazate pe : date de histogeneză, criterii morfologice și criterii funcționale ( hormonale ) sau asociate. Nici una din aceste clasificări nu satisface total cerințele. Astfel, clasificările histogenice au limite generate în special de imprecizia unor date embriologice, cele morfologice au o aplicabilitate limitată, deoarece aspectele histologice ale unei tumori sunt adeseori atât de atipice, încât este dificil de plasat leziunea într-o clasă bine stabilită, iar cele funcționale, sunt imprecise datorită faptului ca există o mare heterogenitate de date endocrinologice. Recent s-a demonstrat că, de exemplu, tumorile “ epiteliale “ comune care erau considerate ca hormonal inerte sunt asociate cu anumiți hormoni , ca de exemplu : lactogenul placentar uman, HCG, antigenul carcinoembrionic. Ținând seama de larga varietate morfologică a tumorilor ovariene, de unde decurge dificultatea clasificării lor, Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO ) a formulat o clasificare numai a tumorilor “ epiteliale “ comune care a fost adoptată în 1971 și aplicată în multe centre.
Cu toate dificultățile generate de marea diversitate a tumorilor ovariene, în afara celor epiteliale comune, OMS publică în 1973 ( după 10 ani de la prima întrunire a grupului de lucru ) o clasificare fondată esențialmente pe caracterele microscopice ale tumorilor ( caractere histologice ) și care actualmente este utilizată în practica curentă. În această clasificare sunt folosiți termenii histologici tradiționali; termenii histogenici au fost rareori păstrați. Marile categorii ( I- VIII ) au fost subdivizate în numeroase subcategorii, în care au fost incluse cele 68 tipuri histologice de tumori ovariene. La această clasificare, în 1979 a fost adăugată și codificarea morfologică.
Clasificarea histologică OMS și
codificarea morfologică a tumorilor ovariene ( OMS 1979 )
Cod morfologic Nomenclatură
I. Tumori “ epiteliale” comune
Tumori seroase
1. Benigne
M 8441/0 a) Chistadenom
M 8460/0 Chistadenom papilar
M 8461/0 b) Papilom de suprafață
M 9014/0 c) Adenofibrom
M 9014/0 Chistadenom
2.La limita malignității
(carcinom cu potențial slab de malignitate)
M 8441/1 a) Chistadenom
M 8460/1 Chistadenom papilar
M 8461/1 b) Papilom de suprafață
M 9014/1 c) Adenofibrom
M 9014/1 Chistadenom
3.Maligne
M 8441/3 a) Adenocarcinom
M 8460/3 Chistadenom papilar
M 8460/3 Chistadenocarcinom papilar
M 8461/3 b) Carcinom papilar de suprafață
M 9014/3 c) Adenofibrom malign
M 9014/3 Chistadenofibrom malign
Tumori mucinoase
Benigne
M 8470/0 a) chisatdenom
M 9015/0 b) adenofibrom
M 9015/0 chistadenofibrom
La limita malignității (carcinom cu potențial slab de malignitate)
M 8470/1 a) chistadenom
M 9015/1 b) adenofibrom
M 9015/1 chistadenofibrom
Maligne
M 8480/3 a) adenocarcinom
M 8470/3 chistadenocarcinom
M 9015/3 b) adenofibrom malign
M 9015/3 chistadenofibrom malign
Tumori endometrioide
Benigne
M 8380/0 a) adenom
M 8380/0 chistadenom
M 8381/0 b) adenofibrom
M 8381/0 chistadenofibrom
2. La limita malignității (carcinom cu potențial slab de malignitate)
M 8380/1 a) adenom
M 8380/1 chistadenom
M 8381/1 b) adenofibrom
M 8381/1 chistadenofibrom
3. Maligne
M 8380/3 a) carcinom
M 8380/3 i) adenocarcinom
M 8570/3 ii) adeno-acantom
M 8381/3 iii) adenofibrom malign
M 8381/3 chistadenofibrom malign
M 8930/1 b) sarcom endometrioid de tip stromal
M 8951/3 c) Tumoră mixtă mezodermică,
homoloasă și heteroloagă
M 8950/3 Tumoră mixtă mulleriană
Tumori cu celule clare ( mezonefroide)
1. Benigne
M 8313/0 adenofibrom
2. La limita malignității
3. Maligne: carcinom și adenocarcinom
M 8310/1. carcinom
M 8310/3 adenocarcinom
Tumori Brenner
M 9000/0 1. Benigne
M 9000/1 2. La limita malignității
M 9000/3 3. Malignitate
Tumori mixte epiteliale
M 8323/0 1. Benigne
M 8323/1 2. La limita malignității
M 8323/3 3. Malignitate
M 8020/3 G. Carcinoame nediferențiale
M 8010/ H. Tumori epiteliale neclasificabile
II. Tumori ale mezenchimului și ale
cordoanelor sexuale
Tumori cu celule de granuloasă
M 8620/1 1. Tumori cu celule de granuloasă
2. Tumori din grupul fibrotecal
M 8600/0 a) Tecom
b) fibrom
c) neclasificabile
M 8630/ B . Androblastoame
M 8631/ Tumori cu celule Sertoli și Leydig
Tumori bine diferențiate
M 8640/0 a) androblastom tubular
M 8640/0 tumoră cu celule Sertoli (adenom tubular Pick)
M 8641/0 b) Androblastom tubular cu celule lipidice
M 8641/0 tumoră cu celule Sertoli lipidice (foliculom lipidic
Carcinoame nediferențiale
M 8010/ H. Tumori epiteliale neclasificabile
II. Tumori ale mezenchimului și ale
cordoanelor sexuale
Tumori cu celule de granuloasă
M 8620/1 1. Tumori cu celule de granuloasă
2. Tumori din grupul fibrotecal
M 8600/0 a) Tecom
b) fibrom
c) neclasificabile
M 8630/ B . Androblastoame
M 8631/ Tumori cu celule Sertoli și Leydig
Tumori bine diferențiate
M 8640/0 a) androblastom tubular
M 8640/0 tumoră cu celule Sertoli (adenom tubular Pick)
M 8641/0 b) Androblastom tubular cu celule lipidice
M 8641/0 tumoră cu celule Sertoli lipidice (foliculom lipidic
Leccae)
M 8631/0 c) Tumoră cu celule Sertoli și Leydig
M 8650/0 d) Tumoră cu celule Leydig
M 8660/0 Tumoră cu celule ale hilului
M 8630/1 2. Cu diferențiere intermediară
M 8630/3 3. Puțin diferențiat (sarcomatoid)
M 8630/ 4. Cu elemente heterologe
M 8632/1 C. Gynandroblastom
D. Neclasificabile
M 8670/0 III. Tumori cu celule lipidice (lipoidice)
IV. Tumori cu celule germinale
M 9060/3 A. Disgerminom
M 9071/3 B. Tumoră a sinusului endodermic
M 9070/3 C. Carcinom embrionar
M 9072/3 D. Poliembrion
M 9100/3 E. Cariocarcinom
F. Teratoame
M 9080/3 1. Imatur
M 9080/0 2. Matur
M 9080/1 a) solid
M 9080/0 b) chistic
M 9084/0 i) chist dermoid
M 9084/3 ii) chist dermoid cu
transformare malignă
3.Monodermice și înalt specializate
M 9090/0 a) gușă ovariană
M 8240/1 b) Carcinoid
M 9090/1 c) gușă ovariană și carcinoid
d) altele
G. Forme mixte
V. Gonadoblastom
M 9073/1 A. Pur
B. Asociat cu un disgerminom
sau cu alte forme de tumoră
cu celule germinale
V Tumori ale țesuturilor moi nespecifice
M 8000/ VII. Tumori neclasificabile
M ……./6 VIII. Tumori secundare ( metastatice)
În practica morfopatologică, identificarea tipurilor tumorale este câteodată extrem de dificilă , în special în formele care nu sunt tumori epiteliale comune. Corelarea datelor anatomice cu cele clinice și funcționale ușurează stabilirea tipului tumoral.
Capitolul II
Anatomie, embriologie
Ovarele sunt organe ovoide, situate de o parte și de alta a uterului, înapoia și sub trompele uterine, prezintă 2 fețe (externă și internă), 2 extremități (superioară și inferioară). Marginea anterioară este fixată de ligamentul larg printr-un dublu strat peritoneal (mesoovarium) prin care pătrund în hilul ovarian vasele și nervii. Marginea posterioară este liberă. Ovarul este atașat de uter prin ligamentul uteroovarian, de trompă prin ligamentul tubovarian și de peretele pelviu lateral prin ligamentul infundibulo- pelvin. Crește în volum în timpul ovulației și sarcinii și se atrofiază în menopauză. Aportul sangvin se face prin artera ovariană, ramură a aortei abdominale (cu origine imediat sub artera renală); drenajul venos se face printr-un plex bogat care drenează sângele în venele uterovariene drepte și stângi. Limfaticele urmează cursul venelor și drenează în ganglionii regionali iliaci, sacrați laterali, paraortici și inghinali. Drenajul în ganglionii paraortici ajunge până la cei situați aproape de rinichi, nivel care reprezintă zona de origine a ovarului, înainte de coborâre. Vestigii embrionare sunt reprezentate prin:
Epoophron (organul Rosen Muller) compus din tuburi paralele, tapetate de un epiteliu simplu cilindric, care se deschid într-un duct situat în mesovarium, paralel cu trompa uterină, prelungirea intrauterină și intravaginală reprezintă ductul Gartner.
Paraophoron, alcătuit din tubuli, tapetați tot de un epiteliu simplu cilindric, situat în ligamentul larg, medial de epoophoron;
Hidatita Morgani, rest muellerian, are un epiteliu asemănător trompei ovariene și răspunde impulsurilor hormonale.
Dezvoltarea embriologică a ovarului are un stadiu inițial nediferențiat, același pentru ambele sexe. Prima indicație a gonadelor apare în a 4a săptămână embrionară, sub forma crestelor gonadelor ( genitale), situate de o parte și de cealaltă a liniei mediane, între mezonefron și mezenterul dorsal.
Ele sunt alcătuite din proliferări ale epiteliului coelomic (primitiv peritoneal) și din condensarea mezenchimului subiacent. Este perioada în care sexul nu este determinat.
În a 6a săptămână embrionară, celulele germinale primordiale (gonocitele) migrează activ de-a lungul mezenterului dorsal, din sacul vitelin în mezenchimul crestelor genitale.
După teoria clasică, odată cu migrarea celulelor germinale primordiale, epiteliu de acoperire a crestelor genitale, structura de peritoneu modificat (epiteliu germinativ) pătrunde sub formă de “cordoane” în mezenchimul subiacent.
Aceste cordoane (cordoane corticale sexuale) înconjoară fiecare celula germinativă. Celulele germinale și cea mai mare parte a cordoanelor sexuale rămân în porțiunea superficială (viitorul cortex ovarian). Cordoanele își pierd contactul cu epiteliul coelomic (germinativ) și formează mici grupuri de celule împreună cu celula lor germinală – folicul primitiv. Unele din cordoanele sexuale cresc în medulă; tind apoi să regreseze și să persiste ulterior sub formă de “reteovarii”.
Din epiteliul germinativ se desprinde a 2a generație de cordoane corticale, cordoanele Valentin- Pfluger, care pătrund în mezenchimul subiacent, rămânând însă la suprafața gonadei. Aceste cordoane se rup sub formă de grupuri celulare izolate, fiecare conținând una sau mai multe celule germinale, cu origine extragonadală. Celulele epiteliale, descendente din epiteliul germinativ (cordoanele corticale) vor deveni celulele foliculare. După pătrunderea în gonada feminină, celulele germinale (ovogonii), nu devin ovocite decât după intrarea în prima din cele două diviziuni meiotice. Ovocitele sunt primii organizatori ai complexului folicular, elementul funcțional cel mai important din cortexul ovarian de la a 5a lună a gestației până la menopauză.
Histologie și histofiziologie
Histologic, ovarul se compune dintr-o zonă corticală acoperită de un strat epitelial (epiteliu germinativ) și una medulară.
Zona corticală externă este alcătuită din țesut conjunctiv bogat în celule, al căror număr și dimensiuni variază în raport cu perioada activității genitale și fibre colagenice. Printre aceste structuri sunt dispersați foliculii în diferite stadii de maturație.
Ovocitul primar și celulele alungite care-l înconjoară și care sunt dispuse pe un singur strat sunt separate de stroma înconjurătoare prin lamina bazală. Maturația foliculară este inițiată când celulele alungite ( precursori ai celulelor de granuloasă) din unii foliculi primordiali se diferențiază în celule cuboidale dispunându-se pe un singur rând. În astfel de foliculi, denumiți foliculi primari, celulele de granuloasă, multiplicându-se se situează pe mai multe straturi, sintetizează și secretă mucopolizaharide , care formează un halou translucid în jurul ovocitului, așa numita zonă pelucidă. Îndată ce se instalează proliferarea celulelor de granuloasă din foliculii primari, celulele corticale stromale din afara laminei bazale, cu forme alungite și dispuse în straturi concentrice, sunt invadate de limfocite și vase sangvine, formând grupa celulelor tecale.
Cele din straturile interioare- celule din teaca internă – luând câteodată un caracter morfologic epitelial, sunt bogate în activitate alcalin fosfatazică și NADP- dihidrogenazică- și secretă estrogeni. Celulele din straturile periferice își mențin forma alungită și sunt cunoscute ca celule din teaca externă.
În perioada prepubertară, cea mai mare parte a foliculilor își încetează dezvoltarea înaintea formării antrumului (foliculi precentrali) și devin atrezici. În postpubertate apariția antrumului transformă foliculul primar în folicul graafian în care ovocitul ocupă o poziție excentrică, înconjurat de 2-3 rânduri de celule de granuloasă – “cumulus oophorus ” sau “discus- proliferaus”. Cum și după pubertate numai unii foliculi vor ovula, atrezia va persista de-a lungul vieții ovariene și apare ca un eveniment paralel cu ovulația.
Foliculii cu ovulație se deschid la suprafața ovariană și eliberează ovocitul. La dehiscența foliculului participă digestia enzimatică, modificări vasculare și control nervos. După ruptura peretelui capilar și eliberarea ovocitului, fibroblastele și capilarele din teaca internă străbat lamina bazală și se răspândesc printre celulele granuloasei. Apare o vascularizație abundentă care poate să genereze hemoragii discrete în lumenul folicular. Celulele granuloasei din perete prezintă ulterior vacuolizări pline cu lipide (celule luteinizate ); acestea împreună cu celulele tecale și vasele sangvine formează corpul luteal (galben) care ulterior se fibrozează determinând corpul albicans. Luteinizarea celulelor tecale se mai observă și în alte circumstanțe decât maturația corpului galben, în special la unii foliculi atrezici. Zona medulară alcătuită din țesut conjunctiv lax conține vase sanguine, limfatice, nervi, celule hilare și vestigii embrionare. Celulele hilare au diametrul de 15-25 rotunde și ovale cu citoplasmă abundentă eozinofilică conținând material proteinaceu (cristale Reinke) , lipide și pigment lipocromic . Celulele cromafine sunt rare. În zona hilară se mai găsesc vestigii embrionare de tip “ rete ovarii “ . Semnificația fiziologică a diferitelor tipuri celulare este următoarea:
celulele de granuloasă sintetizează estrogeni și produși intermediari printre care dehidroepiandrosteron;
celulele corpului luteal sunt sursa principală de progesteron estronă și estradiol;
celulele tecale sunt considerate a fi sursa primară de estrogeni în stadiul preovulatoriu ;
semnificația celulelor hilară nu este încă stabilită.
Pe măsură ce se apropie menopauza numărul ovocitelor diminuă și numărul ciclurilor anovulatorii crește. În postmenopauză ovarul este compus în special din stromă care produce steroizi androgeni.
Capitolul III
Incidență
În statistica Laboratorului de Anatomie Patologică din Institutul Oncologic București , tumorile “epiteliale” comune maligne au deținut frecvența cea mai mare: 91,4%; dintre acestea, chistadenocarcinomul seros papilar a fost prezent în 39,87%, carcinomul nediferențiat în 20,00% , formele mixte de carcinom în 15,48% , adenocarcinomul seros în 8,05% , carcinomul endometrioid 5,55% . Tumorile seroase limită (borderline) au fost întâlnite cu o frecvență foarte mică (1,23%) , ca și chistadenomul mucinos (1,23%) . Celelalte tipuri de tumori maligne ovariene au survenit cu o frecvență extrem de mică (între 0,32 și 1,82%).
Etiopatogenie. Factori de risc
Factorii care concură la generarea tumorilor ovariene sunt foarte puțin cunoscuți. Printre factorii de risc se incriminează:
depleția ovocitară dependentă de:
vârstă: incidența tumorilor ovariene epiteliale se corelează invers cu numărul ovocitelor , este mică la vârste foarte tinere, crește rapid între 35-45 ani, când numărul ovocitelor este foarte mic, rămâne în platou
iradiere: de exemplu, în urmărirea supraviețuitorilor de la Hiroshima s-a constatat că în grupa femeilor expuse la 50 sau mai mult rad au apărut 6 cazuri cu tumori ovariene, în timp ce numai 3,3 erau prevăzute
carcinogeni clinici: talcul, azbestul
2.modificarea gonadotrofinelor pituitare întâlnită în:
fertilitatea goală; mortalitatea prin cancer ovarian variază invers cu numărul nașterilor
administrarea de hormoni ovarieni exogeni; posibilitatea incriminării acestui factor în geneza cancerului ovarian este încă dezbătută; s-au constatat cazuri de tumori ovariene la femeile care au utilizat contraceptivele orale (bogate în estrogeni)
3.factorii genetici – singura condiție ereditară cunoscută a predispune la tumori ovariene de tipul tumorilor cordoanelor sexuale este sindromul Pentz-Jeghers; de exemplu s-a semnalat prezența de tumori ovariene în 5 din cele 115 cazuri cu sindromul mai sus menționat
Histogeneza
Marea varietate histologică a tumorilor ovariene se datorește pe de o parte embriogenezei foarte complexe a ovarului, pe de altă parte marii plasticități a organului în timpul vieții, având drept consecință nenumărate remanieri morfologice și funcționale. Tumorile ovariene pot apărea din orice celulă din componența țesuturilor ovarului sau din celulele precursoare ale acestuia.
De un interes particular sunt modificările epiteliului germinativ înainte și după fenomenul ovulației, cu atât mai mult cu cât ovulația neîntreruptă poate fi asociată cu dezvoltarea cancerului ovarian, iar carcinoamele ovariene cele mai frecvente sunt tocmai acelea a căror histogeneză rezistă în epiteliul germinativ , tumorile “epiteliale” comune. Termenul “comun” a fost utilizat deoarece aproximativ 70-80% din tumorile ovariene aparțin acestei mari categorii. Acest epiteliu derivat al mezoteliului crestelor genitale, ca și canalele mulleriene, își păstrează capacitatea de a reproduce în trei tipuri chistoame (benigne și maligne) diferitele celule ale sistemului mullerian cu care epiteliul germinativ este embriologic înrudit:
celule cubo-cilindrice asemănătoare celor din epiteliul tubar, în proliferările epiteliale seroase
celule cubice asemănătoare celor din endometru, în proliferările epiteliale endometroide
celule mucoase asemănătoare celor din mucoasa endo-cervicală, în tumorile epiteliale mucinoase
Se semnalează însă și neoplasme mucinoase al căror epiteliu nu este de tip endocervical, ci intestinal; este posibil ca tumorile de tip enteric să apară fie ca un rezultat al unei metaplazii intestinale a epiteliului germinativ, fie ca un element component dintr-un teratom monofiletic. De asemenea, unele neoplazii endometroide își au originea nu în epiteliul germinativ, ci în focare pre-existente de endometrioză.
În histogeneza tumorilor Brenner se incriminează de asemenea mai multe posibilități: pentru cele cu localizare în zona corticală, dezvoltarea din epiteliul germinativ este plauzibilă; în schimb, pentru cele cu localizare hilară este incriminată o origine fie în mezoteliul hilar, fie în structuri mezonefroide (epoophoronul) . Originea în resturile Walthard este de asemenea luată în considerare.
Apariția tumorilor chistice este rezultatul invaginațiilor epiteliului germinativ asociate sau nu cu proliferări papilifere. Practica histopatologică relevă posibilitatea prezenței unor etape secvențiale în dezvoltarea tumorilor maligne “ epiteliale” comune. Filiația pare a fi următoarea:
tumoră benignă tumoră la limita malignității (borderline) tumoră malignă (de exemplu : chistadenom papilar 8460/0 chistadenom papilar de tipul borderline ( carcinom cu potențial slab de malignitate) 8460/ chistadenocarcinom papilar – 8460/3.
Capitolul IV
Stadializare
Clasificarea stadială a cancerului de ovar propusă de FIGO în 1975 a fost revizuită în 1985 și 1987 și se aplică din 1988. Se bazează pe datele obținute la examenul clinic și la explorarea chirurgicală.
Sunt luate în considerație testele citologice din lichidul peritoneal, caracteristicile histologice și biopsiile prelevate mai ales din afara micului bazin. În 1990 FIGO a restadializat cancerul de ovar; stadiul I cuprinde doar stadiile IA și IB, substadiul C fiind inclus în formele mai avansate (IIC, IIIA).
Stadiul I Tumoră limitată la ovare
IA Tumoră limitată la un ovar, fără ascită , fără tumoră pe suprafața externă a capsului, capsula intactă
IB Tumoră limitată la ambele ovare, fără ascită, fără tumoră pe suprafața externă, capsulele tumorale intacte
IC Tumoră fie tip IA sau IB dar cu țesut tumoral pe suprafața unuia sau ambelor ovare sau cu capsula ruptă sau cu ascită care conține celule maligne sau cu citologie pozitivă la lavajul cavitații peritoneale.
Stadiul II Tumoră ovariană uni sau bilaterală cu extensie pelvină
IIA Extensie și/sau metastaze pe uter și/sau trompe
IIB Extensie la alte țesuturi pelviene
IIC Tumoră fie în stadiul IIA sau IIB dar cu țesut tumoral pe suprafața unuia sau ambelor ovare sau cu capsula ruptă sau cu ascită care conține celule maligne sau lavaj peritoneal pozitiv
Stadiul III Tumora interesează unul sau ambele ovare cu implante peritoneale în afara micului bazin și/sau ganglioni pozitivi retroperitoneali sau inghinali. Metastazele superficiale hepatice ( subcapsulare ) se includ în stadiul III .Tumora este aparent limitată la micul bazin dar are extensie malignă verificată histologic la intestinul subțire sau epiplon.
IIIA Tumoră ovariană uni sau bilaterală clinic limitată la ovare dar cu implante dovedite histologic pe suprafețe peritoneale care sunt confirmate ca însămânțări microscopice: ganglioni negativi
IIIB Tumoră a unuia sau ambelor ovare cu implante pe suprafețe peritoneale abdominale care să nu depășească 2 cm în diametru : ganglioni negativi
IIIC Tumoră cu implante abdominale peste 2 cm în diametru și/sau ganglioni retroperitoneali sau inghinali pozitivi
Stadiul IV Tumoră care interesează unul sau ambele ovare cu metastaze la distanță : dacă insudatul pleural este prezent trebuie să fie dovedită printr-un test citologic pozitiv pentru a include cazul în stadiul IV
Există o relație directă între stadiul clinic și supraviețuirile de 1, 3 și 5 ani. Sunt curabile pentru unii numai tumorile cu malignitate joasă (borderline) incluse în stadiul 0 și cancerul de ovar în stadiul IA; alți specialiști includ în grupul cu prognostic favorabil și substadiile IB și IIA. Ratele de supraviețuire la 5 ani în raport cu stadiul clinic extrase de C. Rădulescu și colaboratorii din mai multe lucrări cuprind laturi mari ( Anre, 1971; Tobbias , 1977; Kistner , 1980; Kattmeier, 1982; Di Saia,1984;) și sunt rezumate mai jos:
Studiul FIGO 1987 Ratele de supraviețuire
Stadiul I 61-70% x.
IA 65-90% x.
IB 52-65% x.
IC 35-50% x.
Stadiul II 25-40% x.
IIA 50-60% x.
IIB 25-42% x.
IIC 20-42% x.
Stadiul III 5-12% x.
IIIA 15% x.
IIIB 5-8% x.
IIIC 0-5% x.
Stadiul IV 0-3% x.
Toate stadiile 15-30%
x. = cu tratamente citostatice și/sau iradiant
Studiind dinamica cantitativă și calitativă a aberațiilor cromozomiale în celulele din insudatele pleuroperitoneale metastatice ale tumorilor maligne de ovar, în cursul tratamentului cu Tiotepa, Neishtadt și colaboratorii (1975) constată apariția unor modificări citogenetice în urma chimioterapiei. În primele două săptămâni de tratament are loc o creștere accentuată a numărului aberațiilor cromozomiale nestabile, urmată de o scădere progresivă a acestei categorii de aberații, concomitent cu creșterea numărului cromozomilor dicentrici (27,2%) și a cromozomilor markeri submetacentrici lungi (54,45%).
Combinând investigarea morfologică a celulelor din exsudate cu analiza lor citogenetică, “in vivo” și “in vitro” , s-a elaborat un test pentru monitorizarea imunochimioterapiei în neoplaziile ovariene (Faddei și colaboratorii, 1978). Acest test constă din următoarele etape: înainte de tratament, apoi la două și patru săptămâni de la începutul tratamentului se fac examenul morfologic și analiza citogenetică ale celulelor recoltate din exsudate urmată de implantarea lor “ in vitro” . La aceleași investigații sunt supuse și celulele din culturi de țesuturi . Rezultatul se exprimă cantitativ prin indicele reactivității imune (IRI)
IRI=
în care MNE % metastaze normale din exsudat
MNC% metastaze normale din culturi de țesuturi
MTE% metastaze tumorale din exsudat
MTC% metastaze tumorale în culturi de țesuturi
În funcție de rezultatele obținute cazurile studiate au fost grupate în două loturi:
Primul lot de bolnave a prezentat în exsudat un număr mare de celule de reacție imună a gazdei și de metafaze normale. Aceste celule au proliferat abundent ” in vitro “ . Pe de altă parte s-a găsit un număr redus de celule tumorale și metafaze aneuploide , care au dispărut în cursul cultivării “in vitro” . La acest lot IRI a fost mai mare de 1 indicând o stimulare imună eficientă.
Al doilea lot de bolnave a prezentat în exsudat numeroase celule tumorale și metafaze aneuploide și o creștere abundentă a celulelor tumorale în țesuturi și culturi. Celulele normale de reacție imună au fost puține și nu au crescut în cultură. IRI a fost mai mic de 0,1 , relevând lipsa răspunsului imun.
Aceste rezultate fiind studiate comparativ cu evoluția clinică a bolii, s-a constatat că un IRI mai mare de 1 corespunde clinic fazei de stabilizare iar un IRI mai mic ca 0,1 corespunde fazei de progresie a bolii. Angstrom și colaboratorii (1972) au propus pentru diagnoza tumorilor de ovar o metodă de aspirație-biopsie. Cu un trocar au aspirat prin vagin sau prin rect , celulele desprinse din tumoră și au făcut frotiuri . În tumorile benigne au obținut numeroase macrofage.
Clasificarea histopatologică post-chirurgicală
PTNM (UICC, 1982)
Pe baza examenului morfologic complet efectuat cu ocazia intervenției chirurgicale cuprinzând citologia lichidului de ascită și a produsului de lavaj peritoneal și prelucrări histopatologice pe piese de exereză, anatomopatologul poate furniza informațiile necesare clasificării pTNM.
pT- Tumora primară ( categoriile de pT corespund categoriilor de T apreciate clinic)
pT0 – fără semne de tumoră primară.
pT1 – tumoră limitată la ovare.
pT1a – tumoră limitată la un ovar fără ascită
pT1a1 – fără tumoră pe suprafața ovarului și cu capsula rămasă intactă
pT1a2 – cu tumoră pe suprafața ovarului și/sau ruperea capsulei
pT1b – tumoră limitată la ambele ovare fără ascită
pT1b1 – fără tumoră pe suprafața unuia sau ambele ovare și cu capsula rămasă intactă
pT1b2 – cu tumoră pe suprafața unuia sau ambele ovare și/sau ruperea capsulei
pT1c – tumoră limitată la unul sau ambele ovare, dar cu ascita conținând celule maligne sau cu citologie pozitivă în produsul de lavaj peritoneal
pT2 – Tumoră interesând unul sau ambele ovare cu extensie pelvină
pT2a – Tumoră cu extensie și/sau metastaze la nivelul uterului și/sau la una sau ambele trompe, însă fără interesarea peritoneului visceral; fără ascită
pT2b – tumoră cu extensie la alte țesuturi pelvine și/sau cu interesarea peritoneului visceral; fără ascită
pT2c – tumoră cu extensie la uter și/sau la una sau ambele trompe și/sau la alte țesuturi pelvine cu ascită conținând celule maligne sau citologie pozitivă în produsul de lavaj peritoneal
pT3 – tumoră interesând unul sau ambele ovare cu extensie la intestinul subțire sau la marele epiploon, dar limitată la pelvis sau metastaze peritoneale depășind pelvisul sau adenopatii retroperitoneale pozitive
pTx – Nu s-au putut realiza examinările minime necesare pentru aprecierea tumorii primare
pN – Ganglionii limfatici regionali ( categoriile de pN corespund cu categoriile de N apreciate clinic)
pN0 – Fără invazia ganglionilor limfatici regionali
pN1 – cu invazia ganglionilor limfatici regionali
pNx – nu s-au putut realiza examinările minime necesare pentru aprecierea adenopatiei regionale
pM – Metastazele la distanță (categoriile de pM corespund cu categoriile de M apreciate clinic)
pM0 – fără semne de metastază la distanță
pM1 – prezența metastazelor la distanță
pMx nu s-au putut realiza examinările minime necesare pentru aprecierea metastazelor la distanță
Capitolul V
Criterii de diagnostic morfologic
Criterii macroscopice
Vor fi expuse aspectele macroscopice numai ale tumorilor ovariene care microscopic au structură carcinomatoasă.
Tumorile “ epiteliale “ comune seroase maligne sunt, de obicei, voluminoase, cu suprafețe boselate, având la secționare arii chistice, alternând cu zone solide, focare de necroză și hemoragie. Zonele chistice cu conținut seros sau serohemoragic sunt caracterizate prin prezența unor formațiuni papilare, friabile, arborescente cu baza de implantare pe peretele intern al chistului; uneori depășesc capsula chistului proliferând în exterior.
Tumorile “ epiteliale “ comune mucinoase maligne sunt de regulă voluminoase și multiloculare, cu o consistență variabilă în funcție de starea de tensiune a pereților și conținutului; au mult mai rar vegetații intrachistice. Substanța din interiorul chisturilor este galben-tulbure sau roșie-brună și are un caracter gelatinos. Mult mai rar sunt semnalate zone compacte. Suprafața tumorală apare boselată.
Tumorile endometrioide maligne sunt în general chistice cu arii solide întinse. Conținutul chistic este de cele mai multe ori șocolatiu.
Tumorile cu celule clare maligne sunt alcătuite din arii solide și chistice ( de regulă, uniloculare) cu un conținut brun. Se înregistrează frecvent zone hemoragice și necrotice. Adeseori aceste tumori aderă la țesuturile din jur.
Tumorile “ epiteliale” comune cu malignitate limitată (“borderline”) nu se deosebesc macroscopic de tumorile epiteliale comune benigne corespondente și anume: formele seroase și mucinoase apar mai frecvent ca proliferări chistice multiloculare, cu mici vegetații intrachistice.
Celelalte tumori “ epiteliale “ comune maligne de tip Brenner malignă, carcinom nediferențiat, sunt, în general, tumori solide, de consistență fibroasă, culoare galben-palidă. Extrem de rar apar formațiuni chistice, cu conținut seros sau mucinos.
Criterii de diagnostic citologic
Celulele de origine ovariană pot fi detectate în produsul vaginal (în general sunt alterate), în cel obținut prin puncția tumorii prin fundul de sac vaginal, în produsul de lavaj peritoneal, în lichidul ascitic. Ultimele două posibilități sunt cele mai exploatate, tumorile “ epiteliale “ comune fiind acelea care se exteriorizează citologic cel mai frecvent . În aceste cazuri, celulele epiteliale maligne variază ca morfologie în raport cu tipul proliferării. În adenocarcinoamele papilare seroase, celulele maligne sunt de talie mare, cu nucleul voluminos central și nucleoli multipli, evidenți. Dispoziția celulelor este caracteristică: în formă de pseudoacini , papile, morule sau rozete.
În adenocarcinoamele mucinoase, celulele sunt de dimensiuni mari, slab delimitate, cu citoplasma supradestinsă de vacuolele cu conținut secretoriu mucoid ; dispoziția este în general morulară. În formele asociate cu “ pseudomixoma peritoneii” , celulele maligne sunt dispersate într-o masă de mucus.
Într-un frotiu provenit din produsul de lavaj peritoneal sau din lichidul ascitic, apar pe lângă celulele epiteliale maligne și celule mezoteliale izolate sau în grupuri mici; celulele mezoteliale non-reactive sunt de talie mică (155), în contrast cu cele reactive cu dimensiuni de 60 30 . Sunt identificate prin forma lor rotundă sau ovală, cu citoplasma omogenă sau intens vacuolizată, cu nucleul central ; adeseori se semnalează multinucleere.
Tehnica de puncție a tumorii prin fundul de sac vaginal posterior este rareori utilizată. Cei care au folosit-o arată că acuratețea diagnosticului este de 90-95%. Un rezultat citologic negativ nu exclude malignitatea dat fiind faptul că în tumorile ovariene unele zone pot fi proliferări benigne, în timp ce altele au caractere nete de malignitate.
Capitolul VI
Diagnostic precoce
Diagnosticul precoce al tumorilor de ovar se confruntă cu trei dificultăți majore:
lipsa unor metode standardizate simple, neinvazive și eficace de depistare în masă la populația feminină de risc;
este situată într-o zonă ascunsă, inaccesibilă examenelor clinice directe și
are un debut și chiar o evoluție spre formele avansate asimptomatice, cu simptomatologie ștearsă sau confuză.
Pentru identificarea unei tumori ovariene incipiente în mod ideal ar trebui să existe metode simple care să demaște markerii procesului malign în fazele incipiente, preclinice ale acestuia.
Identificarea unui antigen specific tumoral, eventual numai pentru neoplaziile genitale sau cu altă localizare (ex. ovarul) care ar putea eventual avea și valoare predictivă asupra tipului histologic și agresivității tumorale ar permite tratamente eficace cu vindecări integrale, chiar cu menținerea în stare funcțională a ovarului contralateral neafectat .
Mergând mai departe, teste ale capacității de apărare imunologică celulară și umorală , aplicate la persoane de risc (prin factori genetici, expunere la carcinogeni, cu boli imunologice, tratamente imunosupresive , vârsta înaintată etc. ) ar permite un tratament preventiv al bolii canceroase prin stimularea imunocompetenței. Aceste deziderate sunt deocamdată în stadiul de perspective de viitor cu toate că multe laboratoare specializate din lume desfășoară o activitate intensă în acest scop. Achizițiile de laborator trebuie verificate , “ în focul practicii clinice”, adică a necesitații imperioase de a depista precoce un carcinom sau măcar de a trata eficace o bolnavă cu cancer clinic deja constituit.
Antigeni tumorali. Țesuturile maligne nediferențiate capătă capacitatea de a sintetiza unele proteine embrionare produse de sacul vitelin și intestinul primitiv și acești antigeni oncofetali cuprind alfafetoproteină (AFP) , antigenul carcinoembrionic (ACE) și sulfglicoproteina fetală (SPF).
Alfafetoproteina (AFP) produsă de sacul vitelin a fost identificată în plasma bolnavelor cu tumori cu celule germinale sau mixte, prin metoda de difuziune radială, cu peroxidaze și în ultimul timp printr-o metodă precisă RIA (Romero și Schwartz , 1981) ; metoda RIA identifică valori sub 20 ng/ml . Determinarea RIA a AFP permite diagnosticul precoce al acestor tumori frecvente mai ales în primele două decade de viață precum și monitorizarea unor tratamente complexe citostatice (VAC, VBC) care au dat unele supraviețuiri la aceste tumori extrem de maligne.
Antigenul carcinoembrionic. (CEA) secretat de intestinul primitiv din viața embrionară , reapare în unele tumori ale tractului digestiv. Nu a fost izolat decât rareori în tumori ovariene.
M. Levi în 1971 a izolat antigeni tumorali din chistadenocarcinoame la femei, a preparat anticorpi prin injectarea la iepuri și a descris o reacție antigen-anticorp de diagnostic în chistadenoame seroase, mucoase sau mixte pe care a verificat-o la alte bolnave cu carcinoame identice ca tip epitelial.
S. Gall și colaboratorii au izolat în 1973 prin microimunodifuziune și microelectroforeză un antigen comun malignoamelor genitale precoce al cancerului de ovar.
Susane Kuanf și G. Urbach au izolat în 1980 antigeni tumorali ovarieni specifici (OCA) printr-o metodă RIA la bolnave cu cancere ovariene; metoda este sensibilă la valori de peste 2 ng/ml și aplicată la 153 bolnave cu carcinoame ovariene a fost pozitivă la 113 (76) ; în câteva cazuri identificarea RIA a precedat un diagnostic clinic precoce.
C.Trope și colaboratorii au izolat în 1980 o beta- microglobulină prezentă în cantități crescute în plasmă ca un răspuns imun la agresiunea tumorală. O metodă RIA elaborată de autori a permis identificarea unor carcinoame ovariene prin determinarea acestei fracțiuni globulinice plasmatice, dar 10% sunt rezultate fals pozitive.
Antigenul CA-125. În cancere epiteliale de ovar, Bast și colaboratorii au identificat în 1983 un antigen de suprafață, CA-125 și astfel permite identificarea carcinoamelor epiteliale nemucinoase în proporție de 82% . Valorile plasmatice de peste 35 u/ml la determinarea RIA sunt considerate pozitive.
Mai multe studii de control ( Uiloff, 1985; Vegate , 1987 , Patsuer, 1987 , etc.) efectuate pe loturi mari de bolnave cu cancere epiteliale ovariene au confirmat prezența antigenului CA-125 la 85-90% dintre bolnave . Valorile plasmatice s-au corelat pozitiv cu dimensiunile tumorilor. În caz de tumoră restantă cu dimensiuni peste 2 cm, valorile au fost persistent pozitive și în cazuri de recurență , valorile peste 35 u / ml cu trei luni înainte de apariția semnelor clasice de progresie.
În caz de răspuns favorabil la citostatice valorile plasmatice de CA-125 scad la o lună după prima cură de tratament și se negativează după 3 luni (Vergate și colaboratorii ) . Valorile plasmatice în creștere au fost totdeauna asociate cu progresiune a tumorii și ar permite reconsiderarea unei conduite . Când nivelurile de CA-125 sunt crescute, laparotomia second-look este inutilă.
Anticorpii monoclonali murini determină uneori reacții adverse și apariția unor anticorpi. Sunt speranțe ca în viitor să se descopere și alți anticorpi monoclonali specifici care eventual să poată fi marcați cu agenți citotoxici și odată fixați pe tumori , aceștia să exercite efecte distructive.
Reacțiile de hipersensibilitate întârziată studiate de o serie de autori în tumorile ovariene ( Ualik, Di Saia , Soo Keat Khoo) urmăresc testarea imunocompetenței limfocitelor “T” prin antigeni diverși ca dinitroclor-benzenul (DNCB) și antigeni bacterieni (SK/SD) , fungici (candida, trichofiton ) și virali (virusul parotiditei ). Metodele pot identifica o imunodepresie din boala canceroasă , pot avea valoare prognostică și orientativă și în terapii asociate , ca de pildă cea imună și cea chimică, dar sunt fără valoare diagnostică.
Alte studii imunologice plecând de la bolnave cu tumori ovariene au urmărit identificarea unor anticorpi antitumorali , de recunoaștere a celulelor tumorale pentru limfocite “T” și “K” , de mascare a celulelor tumorale (incompleți , facilitanți sau anti-anticorpi ) răspunzători de fenomene de creștere și amplificare a creșterii tumorale (enhancement, de identificare a complexelor antigen-anticorp și a auto-anticorpilor ce produc reacții de facilitare a creșterii tumorale.
Metode hormonale de diagnostic . Observațiile clinice de feminizare precoce la fetițe , de refeminizare la vârstnice și de defeminizare și masculinizare au dus la investigarea capacităților tumorale ovariene de a secreta hormoni. Sunt cunoscute tumorile ovariene stromale hormonal secretante care secretă cantități crescute de estrogeni , respectiv androgeni.
Dar studii prin metoda RIA au demonstrat că circa 30% din carcinoamele ovariene secretă estronă și androstendion; Studii imunohistochimice au demonstrat o stimulare a stromei ovariene în sinteza acestor hormoni prin procesul tumoral alăturat.
Studiile lui Mahlock (1986) au demonstrat că stroma tumorilor ovariene produce cantități mici dar semnificative de androstendion , progesteron și estradiol . Valorile plasmatice sunt în legătură cu masa tumorală și stadiul clinic; scad după reducerea chirurgicală a masei tumorii sau în urma unor tratamente chimice eficace , cresc în recidive și au valoare prognostică asupra evoluției bolii.
30% din carcinoamele ovariene , mai ales nediferențiate, sintetizează HCG și un diagnostic precoce poate fi sugerat de creșterea fracțiunii beta HCG , pot fi folosite și pentru monitorizarea terapiei, eventual în asociere cu alți markeri.
B Sporong și colaboratorii (1981) studiind 75 de carcinoame ovariene identificate la Malen și Harward prin metode imunohistochimice au demonstrat că acestea secretă somatostatină, glucagon , Metencefalin, VIP și Beta- endorfină precum și alte neuro-peptide și identificarea acestora ar putea constitui o metodă de diagnostic precoce al acestor tumori rare.
Metode enzimatice. Pentru diagnosticul precoce al cancerului ovarian și monitorizarea unor terapii au fost testate o serie de enzime din plasmă și lichidul de ascită.
D. Kalinkov și colaboratorii au studiat în 1980 Cistinaminopeptidaza serică la bolnave cu cancere și recurențe folosind o metodă descrisă de Baluna . Autorii au găsit valori constant crescute (peste 40 U) în adenocarcinoamele ovariene . Enzima ar avea și o oarecare specificitate de creștere în tumorile ovariene maligne deoarece în tumorile digestive a fost găsită crescută o altă enzimă, Leucinaminopeptidaza. Enzima determinată seriat ar permite pe lângă diagnosticul precoce și o monitorizare a eficienței unor terapii.
Nivelurile de ARN-ază din plasmă s-au dovedit a fi senzitive, specifice și de valoare în monitorizarea clinică a cancerelor epiteliale ovariene , dar nu au fost studiate pe loturi mari în stadii incipiente.
Unele studii genetice au demonstrat cariotipuri anormale în tumori cu celule germinative.
În general asocierea mai multor metode – imunologice, hormonale, enzimatice – poate sugera prezența unei tumori ovariene sau cel mai adesea o poate confirma; însă cum remarca Mac Kay deocamdată aceste metode nu depășesc valoarea unui clinician competent și conștiincios.
Capitolul VII
Diagnostic diferențial
Apariția secvențiala a modificărilor epiteliului “ germinativ” al ovarului în cadrul evoluției naturale a proliferărilor benigne către tumori “ limită “ (“ borderline “) și apoi către tumori “ epiteliale” comune maligne, determină dificultăți diagnostice și impun un riguros diagnostic diferențial.
Tumorile “ epiteliale “ comune seroase la limita malignității (“borderline”) se diferențiază histologic de cele maligne prin faptul că proliferarea epitelială este dispusă pe 1-3 rânduri și capsula este neinvadată. Totuși, sunt citate cazuri de tumoră “ limită” cu o creștere papilară excesivă , cu tendința de implantări peritoneale și cu producerea de ascită.
În fața unui adenocarcinom mucinos, trebuie luată în considerare posibilitatea unei metastaze adenocarcinomatoase, tumora primară fiind dezvoltată în intestinul gros. În tumora primitivă ovariană, zonele maligne sunt mult mai restrânse, atipiile celulare puține, suprafața cea mai mare fiind ocupată de proliferarea benignă: în schimb , în procesul metastatic structurile glandulare sunt de calibru mic, atipiile celulare mult mai marcate.
Adenocarcinoamele endometrioide sunt foarte greu de diferențiat histologic de extensia ovariană a unui cancer endometrial. Existența unor focare endometriozice în ovarul cu leziune malignă dirijează diagnosticul spre tumora ovariană primitivă. La acestea se adaugă următoarele criterii care sugerează originea mai curând ovariană: caracter papilar pronunțat al proliferării ovariene; leziune mai mică de 2 cm la nivelul endometrului și cu invazie minimă a miometrului.
Carcinomul cu celule clare (mezonefroid) poate fi confundat cu metastaza ovariană a unui carcinom renal. Prezența celulelor “hobnail” și asocierea acestora cu proliferări papilare mai numeroase sugerează mai curând originea ovariană a tumorii. Aspectele histologice trebuie corelate cu investigațiile paraclinice în vederea eliminării unei tumori renale. Confuzia cu tumori ale sinusului endodermal poate fi îndepărtată ținând seama că în carcinomul cu celule clare (mezonefroid) lipsesc elementele sinusurilor endodermale , corpii hialini. La aceasta se mai adaugă și faptul că tipul carcinomului cu celule clare apare de regulă la persoanele vârstnice și are un prognostic mult mai bun.
Se impune diagnosticul diferențial între o tumora Brenner și metastaza ovariană a unui carcinom scuamos (epidermoid) asociat cu o reacție sclerogenă. Insulele metastatice nu prezintă mucină, dar au evidente caractere de cheratinizare care nu se constată la epiteliul Brenner.
O altă dificultate este diferențierea tumorilor cu celule de granuloasă de tumorile Brenner. Prezența rozetelor și a structurilor pseudoadenoide sunt în favoarea primelor, în timp ce mucina și glicogenul intracelular sunt semnalate numai în epiteliul Brenner.
Posibilitatea identificării efectelor endocrine și a markerilor biochimici în tumorile ovariene întregește diagnosticul și permite monitorizarea tratamentului. Se consideră că prezintă:
– efecte anormale: oestrogenice: chistadenomul mucinos; carcinoame primare; carcinoame secundare; androgenice: tumorile Brenner.
Producerea de hormoni de către unele tumori ovariene a fost evaluată prin tehnici analitice constatându-se o steroidogeneză semnificativă în tumorile cordoanelor sexuale; hormonii polipeptidici sunt asociați cu tumorile epiteliale .
În ceea ce privește markerii biochimici, se poate conchide că până la ora actuală nu există un marker pentru detectarea cancerului ovarian. Totuși , mulți markeri, (CEA, AFP, HCG, OVCA-A, OVC-1) sunt deosebit de importanți în monitorizarea tratamentului . Alfafetoproteina este utilă în evaluarea terapiei tumorilor sinusului endodermal, gonadotrofina corionică umană (HCG) în cariocarcinom , antigenul carcinoembrionic (CEA) în chistadenocarcinoamele mucinoase.
Capitolul VIII
Tratamentul tumorilor ovariene
Mijloace de prevenție
Mijloacele actuale de tratament în tumorile de ovar cuprind: chirurgia, chimioterapia și radioterapia la care se mai adaugă și imunoterapia.
Tratamentul tumorii ovariene este orientat de patru elemente dominante:
Stadiul clinic în care se află boala, stabilit pe baza clasificării FIGO – TNM
Gradingul de malignitate celulară
Tipul histologic al tumorii ovariene
Modul de diseminare a neoplaziei: în ordinea frecvenței , căile de diseminare sunt: a)calea peritoneală; b)calea limfatică și c)calea hematogenă.
Tratamentul chirurgical
Evaluarea preoperatorie a pacientelor cu cancer ovarian:
Antecedente , istoricul bolii și examinare medicală
Test Papanicolau al colului uterin
Analize sanguine complete
Teste de funcționare renală
Teste de funcționare hepatică
-hCG, fetoproteina, CA -125
Examen radiologic
Urografie intravenoasă
Proctosigmoidoscopie
10 Tranzit baritat
Tratamentul citostatic și eventual cel iradiant sunt ineficace dacă tumora este primară și metastazele cu dimensiuni peste 2 cm în diametru, de aceea actul chirurgical trebuie să preceadă obligatoriu toate celelalte mijloace terapeutice din tumorile ovariene. Clinioterapia și radioterapia au rol de asanare a focarelor mici tumorale restante (ideal sub 1 cm) după tratamentul chirurgical primar.
Tratamentul chirurgical primar
Se efectuează în continuare în raport cu datele obținute prin laparotomia diagnostică, examenele citologice și biopsie extemporanee.
Cu unele deosebiri neesențiale, specialiștii recomandă următoarele conduite în raport cu datele constatate la explorarea chirurgicală, citologică și histologia primară.
Se acceptă o operație conservatoare anex-ectomie sau numai extirparea ovarului tumoral – cu următoarele condiții:
Femeie tânără muligestă sau care mai dorește copii; să fie avertizată în acest caz asupra riscurilor;
Tumoră în stadiul IA;
Examenul histologic să pună în evidență tumora bine diferențiată (grad de malignitate I) sau tumora cu potențial malign redus sau la care o terapie în rezervă să fie eficace cum este cea iradiantă;
Uterul, ovarul contralateral și trompa să fie normale .
La explorarea abdomenului să se constate:
tumora bine încapsulată și fără aderență;
capsulă fără invazie;
examenul citologic al lavajului peritoneal negativ, lipsa adenopatiilor (eventual biopsia ganglionară negativă) . Ovarul contralateral se secționează de la marginea liberă spre hil, se inspectează vizual și se prelevă biopsii din ambele jumătăți ale hemisecțiunii incomplete.
O condiție esențială este urmărirea riguroasă a bolnavei la trei luni și intervenția la completarea nașterilor dorite.
În stadiul IB, cu tumoră limitată la ambele ovare, conduita chirurgicală constă în H+Ab ; uterul se extirpă datorită posibilității unor metastaze oculte pe suprafața peritoneală, în endometru sau la femei în vârstă a unui cancer concomitent de endometru.
Stadiul IC. Substadiu reclasificat de FIGO în 1990 în stadiile IIC și IIIA cuprinde trei situații particulare:
țesut tumoral pe suprafața unuia sau ambelor ovare
capsula ruptă inițial sau în timpul manevrelor chirurgicale
tumoră tip IA sau IB cu ascita cu celule maligne sau cu citologie pozitivă în lavajul peritoneal . Tratamentul de bază chirurgical rămâne același , adică H+Ab , omentectomie, biopsia ganglionilor palpabili sau de principiu; tratamentul chirurgical trebuie să fie obligatoriu urmat de aplicarea locală de radioizotopi (32P, 198Au) sau de iradierea micului bazin sau mai bine de un tratament citostatic local și/sau general.
Stadiul IC cu tumoră la ovar(e) , capsulă intactă dar cu citologie pozitivă în lichidul de ascită prezent sau la lavajul peritoneal, este considerat ca o formă diseminată a cancerului de ovar. Tratamentul acestei forme cuprinde H+Ab , omentectomie, eventual apendicectomie, izotopi radioactivi sau citostatice intraperitoneal și/sau mai multe cure de citostatice (5-8) urmate de “ second- look”.
Stadiul II
Stadiul IIA . Tratamentul de bază este cel chirurgical , cancerul ovarian fiind extins sau cu metastaze numai la uter și/sau trompe. Acesta constă în H+Ab, omentectomie, și eventual apendicectomie. Postoperator, izotopi intraperitoneali sau chimioterapie sau iradierea micului bazin și a abdomenului tip “ moving strip”.
Stadiul IIB. Tumora s-a extins și la alte organe din micul bazin sau la peritoneul pelvin. Începând cu acest substadiu, intervenția primară care părea radicală până acum, nu poate să rezolve în toate cazurile îndepărtarea maselor tumorale și a metastazelor. Pentru o evoluție favorabilă ulterioară, este imperios necesar să se depună toate eforturile pentru a se îndepărta, dacă nu toată tumora din micul bazin cel puțin cea mai mare parte a acesteia și să nu rămână mase tumorale restante izolate mai mari de 1cm maximum 2 . Pentru îndepărtarea extensiei pe peritoneul organelor din jur , I Chiricuță a propus histerectomia subperitoneală “ care urmărește extirparea peritoneului pelvin în totalitate, în bloc cu uterul și anexele, dezgolind în întregime toate organele pelvine.
Stadiul III
În stadiul IIIA cu implante pe suprafața peritoneală, identificate histologic, tratamentul chirurgical primar este comun cu cel din stadiul II : H+Ab subperitoneală și extirparea marelui epiploon, eventual biopsii de zone suspecte. În substadiile IIIB și IIIC sunt prezente implante sub și respectiv peste 2 cm. În IIIC sunt prezenți și ganglioni pozitivi. Tratamentul chirurgical urmărește și inventarierea leziunilor și reducerea maselor tumorale ovariene primare și a metastazelor din micul bazin și cavitatea peritoneală. Un procedeu optim chirurgical constă în extirparea a cât mai mult din masa tumorală primară și focarele metastatice în scopul reducerii acestora sub 1 cm.
Stadiul IV
În stadiul IV adesea invazia masivă a cavității peritoneale nu mai permite efectuarea decât a unei laparotomii exploratorii și a unei biopsii.
Intervențiile de completare a radicalității
și reductive secundare
Dacă la o femeie tânără cu cancer ovarian apreciat stadiul IA s-a efectuat o anexectomie unilaterală și biopsia ovarului contralateral sau de epiploon a identificat metastaze microscopice la nivelul acestora, cât mai precoce este indicată o nouă laparotomie pentru o intervenție radicală.
Laparotomia second look
Atunci când după o intervenție primară aparent radicală sau după o operație reductivă optimă (tumori restante sub 1 cm) s-a aplicat un tratament citostatic planificat timp de 6-18 luni și examenul clinic precum și alte investigații paraclinice (radiologice, ecografice, eventual cu CAT, RMN) și de laborator (în special CA-125 sub 35 U) sunt negative s-a recomandat efectuarea unei laparotomii de control pentru evaluarea vindecării sau persistenței tumorii. Justificarea acestei intervenții este deci oprirea unei chimioterapii care este toxică și oncogenă, sau, în caz de tumori restante, planificarea unui nou tratament.
Monitorizarea antigenului CA-125 în cancere ovariene ne-mucoide după tratament citostatic a făcut inutilă efectuarea unor laparotomii “second look” atunci când valorile acestui antigen sunt pozitive și probabil identificarea unor alți markeri tumorali care să ateste vindecarea sau boala persistentă va reduce sau va suprima pe viitor aceste laparotomii secundare de control a vindecării; până atunci această intervenție cerută de chimioterapie este necesară.
Laparotomia “second-look” poate identifica:
Tumora persistentă sau recidivantă, explorările preoperatorii fiind fals negative. În aceste condiții prognosticul nu este bun deși nu mai efectuează un “ debulking “ secundar. Când masa tumorală este mică sau focarele reduse numeric și extirpabile, uneori o nouă linie de citostatice sau iradierea pot asigura o supraviețuire îndelungată. S-a observat că în aceste cazuri citologia este negativă; s-ar părea că aceste tumori nu descuamează celule în cavitatea abdominală.
Citologia pozitivă și/sau biopsiile din zonele suspecte pozitive. În acest caz se pot instila în cavitatea mare peritoneală fosfat 32P cromic radioactiv sau citostatice la 24-48 ore de la intervenție.
Inspecția abdomenului, citologia și examenul histologic al biopsiilor prelevate sunt negative; în acest caz se suprimă tratamentul citostatic, bolnava fiind urmărită prin examene clinice și paraclinice, cu markeri. În general boala persistentă constatată la un “ second-look “ este în relație inversă cu extensia chirurgiei reductive la prima intervenție.
Smirtz și colaboratorii (1985) au efectuat 88 laparotomii “ second look” la 445 cancere de ovar studiate. Acești autori constată de asemeni o relație directă între stadiul la prima laparotomie , radicalitatea acesteia, gradul histopatologic, tipul de tumoră (prognostic mai bun cancerele mucoide și endometroide) ; în formele avansate, reducerea optimă la prima intervenție , sub 1 cm , mase tumorale restante. Riscul recidivelor pe un lot computerizat de Barber scade spre 0 abia după 8-10 ani.
Tratament iradiant
În cancerul ovarian, tratamentul iradiant este complementar chirurgiei, și folosește două metode: radioizotopi intraperitoneali și iradierea profundă externă.
Radioizotopii care se folosesc sunt:
Aurul coloidal radioactiv (198Au) care are un timp de înjumătățire de 2,7 zile și emite 90% radiații beta și 10% radiații gamma.
Fosfatul cromic radioactiv (32P) care are un timp de înjumătățire de 14, 2 zile și emite numai radiații beta.
Pentru aurul coloidal cantitățile de izotop introduse în peritoneu sunt de 150 – 250 mci și pentru fosfor de 15 mci. Penetrația maximă a iradierii beta este de 4-5 mm și izotopii sunt activi numai când există metastaze microscopice sau cel mult sub 5 mm diametru.
Radioizotopii coloidali se folosesc după o intervenție primară radicală (stadiul I și IIA) cu intenție curativă și la un “ second-look” cu tumora restantă microscopică sau macroscopică sub 5 mm , eventual asociat cu un tratament iradiant sau citostatic.
Riscul major al tratamentului cu radioizotopi este producerea de necroze intestinale într-o ansă sau leziuni de radio-necroză mai ales în zonele aderente după laparotomii sau iradiere profundă externă.
Tratamentul chimioterapic
Citostaticele sunt substanțe citotoxice care își exercită acțiunea distructivă asupra celulelor aflate în ciclul celular ( de până la 90%) fără specificitate asupra celulelor normale sau canceroase. Deoarece celulele canceroase au o rată de proliferare mare ( de până la 90%) teoretic un tratament citostatic bine condus poate distruge toate celulele dintr-un ciclu generativ (adică 15% din celulele normale ale măduvei osoase de exemplu și până la 90% din celulele canceroase).
Selecționarea bolnavelor cu cancere ovariene pentru chimioterapie și evaluarea calității vieții bolnavei se face prin “ indicii de performanță” ai lui Karnofski și Zubrod , evaluați înainte, în timpul și după tratamentul chimic:
Indicele Karnofski
100=normal, fără acuze , fără semne de boală
90=capabil să efectueze o activitate normală , semne sau simptome minore de boală
80=activitate normală, la efort unele semne sau simptome de boală
70=se poate îngriji singură , poate să efectueze o activitate normală sau muncă activă
60=necesită ocazional asistență dar este capabilă să-și asigure nevoile personale
50=necesită asistență din plin și spitalizări frecvente
40=invaliditate; necesita îngrijire specială și asistență
30=incapacitate severă : necesită spitalizare dar decesul nu este iminent
20=boala foarte avansată : necesita spitalizare cu tratament activ de susținere
10=muribund, decesul foarte apropiat
0=decedat
Indicele Zubrod
0= fără simptome
1= simptome ce pot fi suportate ambulator
2= necesită asistență calificată sau echivalentă; la pat sub 50%din zi
3=la pat peste 50% din zi
4= imobilizat de boală la pat
S-au dovedit a fi de folos în tratamentul cancerului ovarian următoarele chimioterapice anticanceroase:
Agenții alchilanți sun citostatice nespecifice de ciclu care produc alterarea moleculelor de ADN preformate prin bioalhilare realizând punți intra sau intercatenare (cross linking) a căror consecință este tulburarea funcțiilor de duplicare, transcripție și traducere a moleculelor de ADN. Se folosesc în chimioterapia cancerului ovarian: Ciclofosfamida, Melfalanul, Clorambucilul, Tiotepa, Hexametilmelamina și IOB-82.
Ciclofosfamida (ciclofosfamide, cytoxam, endoxan) cel mai frecvent citostatic folosit în chimioterapia cancerului ovarian – mai ales în asociație- este activă numai după bioactivarea hepatică ; de aceea nu se mai administrează în cavități seroase , această conduită fiind irațională. În terapia unică se pot administra 500-1500 mg/mp i.v. sau 60-120 mg/mp/zi per os. Dozele se scad dacă apare o leucopenie severă (sub 2000 neutrofile/mm).
Melfalanul (melphalan, alheran, sarcolysin) avea o mare popularitate în tratamentul cancerului ovarian, până în urmă cu 1-2 decenii deoarece se poate administra ambulator per os , în cure lunare cu controlul riguros al leucocitelor și trombocitelor. Dozele sunt de 0,2 mg/kg corp pe zi, timp de 4 zile și se repetă la 4-6 săptămâni.
Durata tratamentului este de 12-18 luni înainte de un “ second look” . Răspunsurile favorabile apreciate din lucrări care cuprind 935 bolnave tratate sunt de 35-65%. Are toxicitate medulară crescută , produce leuco și trombocitopenie și necesită o evaluare atentă în timpul curelor. La bolnavele tratate cu succes s-a observat frecvent după tratamente prelungite apariția la intervale mari după vindecare de leucemii ne-limfocitare (5-10%).
Clorambucilul (leukeran) se folosește în administrarea orală în doze de 0,1-0,2 mg/kg corp pe zi timp de 4-6 săptămâni, după care se întrerupe pentru refacerea medulară sau în cure lunare intermitente.
Cisplatinul (cisplatyl) este un compus organic de platină. În organism complexul pierde cei doi ioni de clor și se leagă de ADN, formând punți intra sau intercatenare cu ruperea macromoleculelor. A fost introdus în tratamentul cancerului ovarian în 1976 , la început în administrarea unică, dar acum este frecvent asociat cu alte citostatice , tratamentul combinat amplificând remarcabil rezultatele favorabile. Este un medicament toxic care se administrează numai în spital după o metodologie riguroasă cu evaluarea terapeutică prin examene de laborator a stării bolnavei. Nu se administrează ( nu se reduc dozele) când BUN este peste 30 mg/dl , creatinina peste 1,2 mg/ dl și clearence-ul creatininei sub 50 ml/min datorită nefrotoxicității crescute a drogului. Cisplatina mai are o ototoxicitate specifică , cam 1/3 din bolnave prezintă tulburări auditive ce se pot evidenția pe o audiogramă și la 5-10% se poate instala surditate completă ireversibilă.
Mielosupresia în timpul tratamentului cu Cisplatin este moderată și ușor reversibilă dar este însoțită aproape constant și de anemie care se instalează relativ precoce (după 2-3 cure) și necesită transfuzii de sânge. Toxicitatea gastrointestinală este mare , toate bolnavele tratate prezintă grețuri și vărsături.
Cisplatinul se administrează ca medicație unică în doze de 60-100 mg/mp/zi timp de 5 zile. Tratamentul se începe cu o bună hidratare per os, 1-2 zile înainte de injectarea drogului.
Antimetaboliții folosiți în cancerul de ovar sunt 5-fluorouracilul (5-FU) și Metotrexatul (MTX). Flourouracilul este un analog al uracilului cu flor în poziția a cincea. În organism se transformă fluor-dezoxiuridinmonofosfat și inhibă timidin –sintetaza. În acest fel împiedică sinteza ADN și este incorporat și în ARN. Acțiunea 5-FU ca citostatic unic este modestă în cancerul ovarian ( sub 20 de răspunsuri favorabile) dar este activ în unele combinații , cele mai cunoscute sunt : hexa CAF și CMF . Fluorouracilul se poate administra per os i.v. și a fost folosit și în instilații intraperitoneale în cancerul de ovar. Ca efecte adverse se observă frecvent grețuri și vărsături, stomatită ulceroasă și mai ales diaree tenace.
Metotrexat (methotrexate) este un analog al acidului folic care are o afinitate mare pentru enzima dihidrofolatreductază care transformă acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, forma activă a acidului folic. Prin inhibarea dihidrofolatreductazei este împiedicată sinteza nucleotizilor purinici și pirimidinici și respectiv formarea ADN , diverselor tipuri de ARN și consecutiv și a proteinelor . Rezistența la Metotrexat este explicată prin creșterea cantității de dihidrofolatreductază sau selectarea unei variante a enzimei care are o afinitate mai mică pentru acest analog al acidului folic , sau o scădere a transportului membranar al drogului . Metotrexatul se absoarbe prin intestin în proporție de 65% , în plasmă se leagă de proteine și pătrunde cu greutate în LCR ; de aceea uneori se administrează subarahnoidian în metastaze cerebrale ale coriocarcinomului. Se elimină prin rinichi și toxicitatea este crescută în caz de insuficiență renală. Metotrexatul este o substanță foarte toxică cu efect mielosupresiv și poate produce leucopenie până la agranulocitoză, trombocitopenii severe cu sângerări și anemii megaloblastice.
Mielosupresia poate apare tardiv , la 2-3 săptămâni de la administrarea drogului și deseori medicii au fost confruntați cu această inhibiție medulară tardivă apărută după externarea unor bolnave tratate cu Metotrexat pentru neoplazie trofoblastică gestațională.
Dozele uzuale sunt de 15-30 mg/zi per os. sau i.m. timp de 5 zile care se repetă după refacerea modulară. În cancerul de ovar , administrat singur , în doze uzuale produce răspunsuri favorabile modeste (25-30%) ; în asociațiile diverse din polichimioterapie furnizează rezultate superioare.
Cura “ Metotrexat- leucovirin rescue” asociază doze enorme de Metotrexat (650-2000 mg/mp) cu folinatul de calciu (N fornil tetrahidrofolat) leucovirin sau citovorum factor , care este un antidot al Metotrexatului scurcircuitând inhibarea dihidrofolat reductazei. Se urmărește prin această cură distrugerea a cât mai multe celule tumorale aflate în faza S cu protecția celor medulare prin leucovirin, administrat în doze de 5 mg la 6 ore interval înainte , în timpul perfuziei cu Metotrexat și după aceea până la recuperare.
Antibioticele anticanceroase produse de diverse specii de Streptomyces , prin fixare de ADN produc blocarea replicației acestuia și a sintezei diverselor tipuri de ARN. Au efecte citotoxice independente de fază și ciclic specifice, mai ales pentru faza de sinteză S cu excepția bleomicinei care oprește ciclul celular în faza G. Sunt folosite mai ales în asociație cu citostaticele, cu efecte favorabile.
Actinomicina D este un citotoxic puternic cu indicații restrânse; se folosește în asociere cu Metotrexatul în coriocarcinomul metastatic și în asociere cu VAC în unele forme de cancer de ovar, mai ales cu celule germinale și sarcoane.
Se administrează i.v. în perfuzie rapidă pentru a evita durerea , infiltrația locală și eventual necroza la locul de injecție.
Dozele sunt de 15 g/ kg corp / zi sau 0,5 mg/zi timp de 5 zile.
Dezvoltă uneori rapid și o depresie medulară și nu se administrează când funcția hepatică este deficitară. Nu se asociază cu iradierea.
Doxorubicina este un antibiotic antraciclinic care blochează funcțiile ADN-ului prin intercalarea între perechile de baze alăturate. Prin radicali liberi alterează funcțiile ADN și aceștia sunt implicați și în efectele cardiotoxice. Este un citostatic cu largă popularitate în terapia tumorilor maligne. Este folosit frecvent în asociații. În administrare unică se folosesc doze de 60-100 mg/m2 în perfuzie rapidă i.v. Dozele se repetă la 3-4 săptămâni până la 400-450 mg/mp , doza totală, limitare impusă de efectele adverse asupra miocardului. În asociații se folosesc doze mai mici de 30 mg/mp , care sunt mai bine tolerate. Doxorubicina administrată singură are efecte modeste în cancerul ovarian, dar în asocieri are uneori rezultate spectaculoase, mai ales în tumori cu celule germinale și în cancere nediferențiale unde răspunsurile favorabile ating 70% din proporția bolnavelor tratate . Doxorubicina este un medicament foarte toxic pentru miocard produce aritmii , tulburări de repolarizare, uneori insuficiență cardiacă gravă și deces . Bolnava trebuie supravegheată clinic și prin EKG.
Bleomicina este un antibiotic citotoxic prin acțiune pe ADN pe care îl fragmentează.; sincronizează celulele tumorale cu (și pe cele normale în diviziune) în faza G2 . Doza maximă totală nu trebuie să depășească 250-400 mg, după care apare o insuficiență pulmonară ireversibilă prin scleroză.
Alcaloizii din Vinca Rosea . Vincristina, Vinblastina și derivatul sintetic Vindesina , au acțiuni citostatice specifice de fază , asupra fazei M , de mitoza a ciclului celular . Acești derivați acționează prin ruperea microtuburilor aparatului mitotic oprind astfel mitoza în metafază , tulbură formarea aparatului fibrilar, tulbura fazele ulterioare ale mitozei.
Vincristina și Vinblastina se folosesc numai în asocieri citostatice.
Indicația majoră a Vincristinei în asociere cu Metotrexat și Actinomicina D este în cariocarcinom și a Vinblastinei în asociere cu Doxorubicina, Metotrexat și Cisplatina în tumori cu celule germinale.
Dozele sunt de 0,10-0,15 mg/kg. corp / i.v. în administrare săptămânală . Vinca alcaloizii produc depresie medulară , tulburări digestive, alopecie și tulburări neurologice.
Chimioterapia intraperitoneală
E.A.Rumboar și colaboratorii au constatat că atunci când chimioterapia sistemică este ineficientă sau imposibil de administrat din cauza toxicității , chimioterapia intraperitoneală este o alternativă mai eficientă. Are avantajul unui tratament sistemic, asigură o concentrație locală de medicament mai mare, fără toxicitate sistemică.
Sunt trei indicații pentru chimioterapia intraperitoneală:
Ascite maligne
Metastaze hepatice
Tulburări maligne în cavitatea peritoneală
Este recomandată în stadiile IIB, IIC, III, IV ale cancerului ovarian. Cea mai eficientă combinație pentru cancerul de ovar este : CHAP-5 (Cyclofosfamidă) , Hexametilmelamina, Doxorubicina, Cisplatin, pentru 5 zile.
S-au înregistrat răspunsuri complete la 40% din pacienții cu carcinom ovarian în stadiile III și IV. Pacienții care arată a avea un răspuns complet vor avea o durată de supraviețuire de 5 ani minimum mai lungă decât cei cu răspuns absent.
Stadiul I și stadiul II a înregistrat progrese.
Polichimioterapia
Datorită ratei modeste de supraviețuire peste 2 ani cu monoterapie chimică chiar în condițiile unei chirurgii primare reductive optime (sub 1-2 cm) , au fost încercate diverse combinații de agenți chimici antitumorali pentru ameliorarea supraviețuirilor inițial numai în formele diseminate (stadiile III și IV ) și apoi și în unele substadii I și II . Schimbarea unei monoterapii care s-a dovedit ineficace cu alta , nu a furnizat rezultate superioare cu excepția Hexametilmelaminei , Adriamicinei și Cisplatinei. S-a observat că administrarea unei terapii agresive asociate de la început, furnizează rezultate superioare față de cea instituită după o monoterapie ineficientă. Terapia asociată are unele baze științifice și anume asocierea unui citostatic activ pe tot ciclul cu altul sau altele de fază și terapia de sincronizare.
5 fluorouracil cu ciclofosfamida (FUCY) a fost studiata de Smith și colaboratorii (1979) și de Barlow și colaboratorii (1985). Ambele grupe au asociat inițial și Actinomicina s (Act FUCY) , dar aceasta s-a dovedit toxică și ineficace. Dozele au fost de 0,5 mg Actinomicina s , 8 mg/kg corp 5 Fluorouracil și 7mg/kg corp Citoxan ( sau 280 mg/ m2ciclofosfamida / administrate intravenos 5 zile succesiv; dozele au fost repetate lunar. Au fost tratate 47 bolnave în stadiile III și IV și comparate cu un grup tratat cu Melfalan. Deși răspunsul complet a fost superior în grupul cu FUCY față de grupul cu Melfalan, supraviețuirile la 2 ani au fost identice (17%).
HEXA-CAF . Combinația cuprinde 5 fluoro-uracil 600 mg/m2 și 40 mg/m2 Metotrexat (Amethophterin) administrate i.v. în zilele 1 și 8 de tratament plus ciclofosfamida și Hexametilmelamina câte 150 mg/zi per os timp de 14 zile . Curele se repetă la 4-6 săptămâni . Young și colaboratorii au inclus într-un studiu 80 de bolnave în stadiul III și IV dintre care 37 au primit Melfalan și 40 Hexa CAF minimum 6 cure; bolnavele aveau la începutul tratamentului tumora reziduală mai mare de 2 cm.
Metotrexat “leucovirin rescue” și ciclofosfamida ( MECY )
Barlow și colaboratorii au efectuat un studiu în care au comparat monoterapia cu Melfalan față de alte trei regimuri asociate de tratament prin prisma rezultatelor ( supraviețuiri la 1-5 ani ).
Regimul MECY cuprinde 750 mg/ mp de Metotrexat într-o perfuzie intravenoasă de 4 ore și 250 mg / m de ciclofosfamidă i.v. zilnic , timp de 5 zile începând cu ziua infuziei Metotrexatului.
După administrarea Metotrexatului începând cu 6 ore de la terminarea curei , se administrează câte 10 mg/min leucovirin i.m. care se repetă din 6 în 6 ore.
Doxorubicina și Ciclofosfamida , Adriamicina s-au dovedit eficace în asociație în tratamentul unor carcinoame avansate . Au fost efectuate studii de către Parker și colaboratorii (1980) și de către Denura și colaboratorii (1983) cu regimul CA în forme avansate de cancer.
Doxorubicina s-a administrat în doze de 45-100 mg/mp și ciclofosfamidă 500-2000 mg/mp i.v. la 3-4 săptămâni.
PAC- regimul Cisplatin, Doxorubicin, Ciclofosfamida s-a dovedit cel mai activ în cancerele diseminate (stadiile III și IV) mai ales în formele anaplazice și după o chirurgie reductivă optimă. Combinația PAC are tenacitate crescută în special miocardică și renală , se pretează aplicată la femei mai tinere fără eficiențe miocardice și renale. Tratamentul se aplică obligatoriu în spital.
În condițiile unui răspuns complet după 3-6 cure cu PAC se poate continua tratamentul cu AC sau monoterapie cu ciclofosfamidă . Răspunsurile cele mai favorabile au fost înregistrate cu : HEXA-CAF, AC, PAC. Regimul PAC este cel mai bun. Încercând o concluzie asupra celor de mai sus, rezultă că polichimioterapia în cancerul de ovar, aplicată în formele avansate, după o chirurgie reductivă optimă, (sub 1-2 cm) produce remisiuni cu dispariția masei tumorale la 70-80% din bolnave, remisiuni complete la 20-45% din bolnave, pe durate variabile crește durata medie de supraviețuiri la valori duble față de monoterapie citostatică și a supraviețuirilor îndelungate de peste 4 ori.
Imunoterapia în cancerul ovarian
Mai multe studii au demonstrat prezența unei imunodeficiențe progresive celulare în special a limfocitelor T – de transformare blastică- sau tumora produce activarea mai ales a celulelor supresoare față de cele efectuare sau killer. Antigenii tumorali sunt blocați de anticorpi și nu sunt recunoscuți de mijloacele de apărare celulară. Pe lângă imunosupresia tumorală se mai adaugă cea produsă de opresiunea chirurgicală și de citostatice și de tratamentul iradiant.
Scăderea progresivă a capacității de apărare în cancer coincide obișnuit cu agravarea bolii . Scăderea numărului limfocitelor din lichidul de ascită (Stratton, 1981) sub influența unor factori solubili imunosupresivi tumorali (Badger) coincide cu agravarea progresivă și ireversibilă a bolii. Pentru stimularea imunocompetenței între curele de tratament citostatic , s-a administrat vaccin BCG și Corynebacterium parvum.
Berek și colaboratorii (1985) au administrat la 21 bolnave cu cancere ovariene avansate Corynebacterium parvum intraperitoneal cu supraviețuiri medii de 18,2 luni . Răspunsul a fost mai bun când tumorile reziduale erau sub 0,5 cm.
Un studiu pilot al GOG ( Gynecologic Oncologic Group) condus de Genesetom a asociat Melfalanul în doze obișnuite cu Levamisolul , un stimulent al apărării imune , câte 100 mg/mp în zilele de 12, 13 și 19 de la administrarea citostaticului .
La Institutul Oncologic din Cluj-Napoca se folosește ca stimulent al apărării imune Polidinul și Rodilemidul administrate între curele de citostatice. Alte imunostimulatoare cuprind extrase se vâsc și Tisa , care sunt citostatice.
Interferonii sunt glicoproteine care au efecte antivirale , antiproliferative și imunomodulatorii ; se fixează pe receptorii de suprafață ai celulelor monitorizate de gene din cromozomul 21.
Un grup GOG , condus de Abdul Kay (1985) , a încercat un tratament cu Alfa interferon limfoblastoid uman la 36 bolnave cu cancere ovariene avansate la care alte tratamente au eșuat.
Se pare că interferonul uman ar avea unele efecte citostatice și posibil citotoxice tumorale cu reacții adverse acceptabile. Maasilta și colaboratorii au comunicat încercări cu Alfa interferon natural inhalat în terapia cancerului de ovar și de sân . Ei au constatat creșterea în sânge a Factorului Uman Leucocitar Natural INF-alpha imediat după inhalarea unor doze înalte și farmacocinetica diferită în căile aeriene a INF-alpha recombinat și natural.
Capitolul IX
Program de investigații morfologice pentru depistare , diagnostic , evaluarea extensiei tumorale și identificarea indicatorilor tisulari de prognostic
Investigațiile morfologice sunt folosite în explorarea tumorilor ovariene pentru elaborarea diagnosticului de certitudine, evaluarea extensiei tumorale și identificarea indicatorilor tisulari de prognostic.
În acest scop, două metode morfologice sunt utilizate în practica de rutină : metoda citologică și cea histopatologică .
Spre deosebire de carcinoamele tractului genital feminin, investigația citologică are o valoare foarte mică în diagnosticul cancerului ovarian. S-a încercat să se facă din puncția transvaginală a spațiului Douglas o investigație de rutină. Cu excepția invaziei foarte extinse, diagnosticul citologic al produsului extras prin această tehnică prezintă însă extrem de mari dificultăți. Datorită însă acurateței metodei, examenul microscopic al lichidului de ascită, al celui peritoneal sau al produsului de lavaj peritoneal a devenit obligatoriu pentru stadializarea cancerului ovarian. S-a arătat că în stadiul I lichidul peritoneal poate prezenta celule maligne în 36,3% . Totodată , repetarea examenului citologic ori de câte ori se practică paracenteză, permite aprecierea evoluției procesului proliferativ, și anume, ameliorarea sau progresia acestuia, exprimată prin creșterea sau diminuarea numărului de celule maligne din lichidul ascitic. Investigația citologică mai constituie și singura metodă de depistare într-un stadiu precoce a unei eventuale recidive. Mai poate fi și un adjutant al diagnosticului histopatologic în cazul în care se examinează produsul lichidian al unei tumori extirpate chirurgical.
Investigația histopatologică reprezintă metoda folosita pentru elaborarea diagnosticului de certitudine și stabilizarea carcinomului. În acest scop, anatomopatologul va efectua examenul macroscopic al piesei de exereză , consemnând:
aria topografică în care se semnalează tumora ovariană uni- sau bilaterală (suprafață, corticală, medulară, hil, ovar în totalitate);
dimensiunea tumorii, apreciată în cm;
tipul macroscopic al proliferării: chistic (cu sau fără vegetații, dimensiunea în cm a vegetațiilor, uni- sau multilocular), compact, mixt;
starea capsulei: intactă, ruptă;
aspectul conținutului chistic: seros, sero-sanguinolent, sanguinolent, mucos;
extensia la trompe, uter, vagin, ganglioni regionali, peritoneu, marele epiploon; chirurgul va transmite laborantului fragmente multiple prelevate din următoarele zone peritoneale: peritoneu parietal (firide parietocolice dreaptă și stângă, perete abdominal anterior) , peritoneu visceral (vezico-uterin, fund de sac Douglas , fose iliace, cupola diafragmatică), ligament falciform.
Fragmentele prelevate se vor lucra fie prin tehnica rapidă a congelației (examen histopatologic intraoperator) , fie după incluzionare în parafină , după o prealabilă fixare în formol 10%. Dacă examenul histopatologic intraoperator nu este concludent, intervenția chirurgicală va fi limitată și tratamentul va fi reconsiderat în cazul stabilirii unui diagnostic de malignitate în urma examinării microscopice a secțiunilor provenind din fragmente incluzionate în parafină și colorate cu H.E. și van Gieson.
Examenul microscopic va preciza :
tipul histologic al tumorii ;
gradul de diferențiere histopatologică a tumorii;
clasificarea histopatologică post chirurgicală a tumorii;
Tehnicile de colorație obișnuite trebuie suplimentate prin tehnici care evidențiază anumite substrate biochimice din constituția celulară , specifice anumitor proliferări: tehnica de evidențiere a mucinelor ( tehnica cu mucicarmin) în carcinoamele mucinoase, a lipidelor (tehnica cu mucicarmin,) în carcinoamele mucinoase , a glicogenului (tehnica Fontana) în carcinoide.
Recent, s-a demonstrat posibilitatea aprecieri prognostice (supraviețuirea) prin determinarea cantitativă a conținutului celular în ADN pe secțiuni obținute după incluzionarea în parafină.
Tehnicile de imunohistochimie deschid perspective pentru investigarea unor markeri tumorali de tip CEA, AFP.
În general, folosindu-se tehnicile morfologice se pot obține informații privind histogeneza , comportamentul biologic și răspunsul la actul terapeutic al carcinoamelor ovariene.
Capitolul X
Material. Metode. Prelucrarea materialului propus.
Studiul cu tema Tumori epiteliale comune , Aspecte macroscopice și microscopice , probleme de diagnostic, conduita terapeutică și un studiu clinico-statistic efectuat în clinica de ginecologie și obstetrică “Polizu” .
Studiul clinico-statistic pe o perioadă de 2 ani la IOMC Polizu s-a efectuat în laboratoarele de Morfo-Patologie.
Am participat la un studiu retrospectiv în perioada 1 Martie 1996- 1 Martie 1998 .
Pentru aceasta am consultat foile de observație din această perioadă și am selecționat un număr de 92 de cazuri. Pacientele urmărite au avut vârste cuprinse între 20-30 ani , 30-40 ani , 40-50 ani, 50-60 ani, peste 60 ani.
Dintre tumorile epiteliale comune am stabilit prezența chistadenoamelor seroase și mucoase , chistadenocarcinoame seroase și mucoase, carcinoame endometroide, carcinoame nediferențiate și carcinoame cu celule clare.
Cele 92 de cazuri selectate sunt prezentate în următoarele pagini.
Studiul retrospectiv are ca scop calcularea frecvențelor cu care apar anumite tumori , gruparea pe intervale de vârstă și studiul evoluției tumorii pe stadii în perioada analizată.
Media de vârstă pentru leziunile benigne este aproximativ 37 de ani.
Media de vârstă pentru leziunile borderline este aproximativ 50 de ani.
Media de vârstă pentru leziunile maligne este aproximativ 58 de ani.
Media de vârstă per total este aproximativ 48 de ani.
Tipul leziunii:
41 tumori benigne, procentual reprezentând 44,5 %;
11 tumori borderline, procentual reprezentând 12%;
40 tumori maligne, procentual reprezentând 43,5%.
Leziunile benigne sunt în număr de 41 și media de vârstă este de 37 ani. Dintre acestea: bilaterale sunt 6 , procentual reprezentând 14.6%.
: seroase sunt 31, procentual reprezentând 75.6%.
: mucinoase sunt 10 , procentual reprezentând 9,8%.
Leziunile Borderline sunt în număr de 11 și media de vârstă este de 50 de ani. Dintre acestea:
bilaterale sunt 5, procentual reprezentând 45,4%;
seroase sunt 6, procentual reprezentând 54,5%;
mucoase sunt 5, procentual reprezentând 45,4%.
Leziunile maligne sunt în număr de 40 dintre care 30 sunt maligne propriu-zis și 10 asociate cu leziuni borderline. Media de vârstă pentru leziunile maligne propriu-zis este de 64 ani, pentru cele asociate cu leziuni borderline este de 51 ani, iar per total de 58 ani. Dintre aceste 40 de cazuri :
bilaterale 23 cazuri, procentual 57.5%;
seroase 22 cazuri, procentual 55%;
mucinoase 9 cazuri, procentual 22.5%;
endometrioide 1 caz, procentual 2.5%;
nediferențiate 7 cazuri, procentual 17.5 %;
celule clare 1 caz, procentual 2.5 %.
Gradul de diferențiere histo-patologică.
Calculându-se gradul de diferențiere histopatologică, s-a constatat că :
8 cazuri au grad de diferențiere histopatologică G1;
– 9 cazuri au grad de diferențiere histopatologică G2;
– 12 cazuri au grad de diferențiere histopatologică G3;
7 cazuri au grad de diferențiere histopatologică necalculate.
Gradul de diferențiere histopatologică
S-a constatat că din cele 40 de cazuri :
19 cazuri prezintă extensie (epiploon și corp uterin);
13 cazuri prezintă ascită cu celule maligne;
5 cazuri au suferit intervenție second look.
(Observație : O serie de cazuri din lot urmează să fie supuse intervenției second look.)
Discuții.
Leziunile benigne apar la vârste tinere, aproximativ 37 de ani. Dimensiunile lor sunt cuprinse între 0,5- și 8 cm. Bilateralitatea reprezentând 14,6 % este însoțită de alte leziuni , după cum urmează:
-cele seroase se însoțesc de leziuni , conform tabelului de mai jos
unul mucinos, însoțit de un chist dermoid.
Leziunile Borderline apar la media de vârstă de 50 de ani. Bilateralitatea apare la 5 cazuri reprezentând 45,4 %. Se însoțește de leziuni după cum urmează în tabelul de mai jos:
În aria leziunilor benigne, leziunile borderline reprezintă un segment mai mic sau mai mare, se însoțesc de lichid peritoneal, modificări ale epiploonului ca de exemplu hiperplazie vasculară.
Observație: Un caz s-a prezentat pentru intervenție second-look.
Leziunile maligne
Media de vârstă pentru leziunile maligne propriu-zis este de 64 de ani, pentru cele asociate cu borderline este de 51 de ani, și per total este de 58 de ani. Bilateralitatea se întâlnește la 23 de cazuri, reprezentând 57,5%.
Tumori benigne
Tumori seroase
Chistadenomul seros – este cea mai frecventă tumoră ovariană și poate fi unilaterală sau bilaterală. Se prezintă ca o tumoră chistică uni- sau multiloculară, de dimensiuni diferite, putând ajunge la dimensiuni gigantice . Conținutul chistic este lichid galben –citrice, bogat în proteine, îndeosebi albumine și globuline, dacă se produc hemoragii intrachistice lichidul devine brun-șocolatiu. Microscopic și macroscopic se disting chistadenomul (seros) și chistadenomul (seros) papilifer.
Chistadenomul simplu este multilocular , cu perete fibros, dur, albicios. Suprafața internă și externă a chistului tumoral este netedă, lucioasa, acoperită de un epiteliu cubic unistratificat, uneori și cu celule ciliate. Când epiteliul este colabat sau descuamat aceste chisturi sunt dificil de diferențiat de chistul folicular.
Chistadenomul papilifer este uni- sau multilocular și prezintă caracteristic formațiuni papilifere dezvoltate pe fața internă a peretelui chistic (chistadenom papilifer endofitic) sau pe fața externă a peretelui ( chistadenom papilifer exofilic ). Dezvoltarea exofitică este mai frecventă în tumorile mai voluminoase . Microscopic formațiunile papilifere prezintă la suprafață un epiteliu unistratificat , dispus pe axe conjunctivo-vasculare subțiri și ramificate; demarcarea între epiteliu și stroma subiacentă este foarte netă. Același tip de endoteliu acoperă și fața internă a chisturilor . Electrono-microscopic s-a constatat că celulele tumorale posedă cili și microvili la nivelul polului apical, sisteme joncționale bogat reprezentate prin desmozomi , bare terminale și interdigitații complexe, organite citoplasmatice fără particularități deosebite, cu excepția Aparatului Golgi care este bine dezvoltat și nuclei cu reduse neregularități ale membranei , dar uniformi ca structură.
Papilomul de suprafață se prezintă ca o tumoră exofitică, cu aspect conopidiform, alcătuită din același tip de celule ca și cele din chistadenom. Când formațiunile chistice sunt mici sau lipsesc, se vorbește și de papilom solid. Asemenea tumori pot ajunge la dimensiuni importante , pot umple pelvisul în întregime și pot infiltra organele din jur, chiar dacă microscopic prezintă caractere benigne. Macroscopic , caracterul de benignitate sau malignitate este adesea imposibil de stabilit.
Adenofibromul și chistadenofibromul reprezintă o variantă de tumoră epitelială seroasă . Macroscopic tumora proemină la suprafața ovarului și este parțial solidă, parțial chistică. Microscopic prezintă un aspect asemănător adenofibromului mamar cu tubi ramificați, uneori dilatați chistic , tapetați de un epiteliu cubic sau cilindric, eventual ciliat, precum și o stromă bogată.
Tumori mucinoase .
Chistadenomul mucinos este mai puțin frecvent decât chistadenomul seros . Tumora este chistică , cu suprafața netedă . Pe secțiune formațiunea chistică apare ca multiloculară, uneori chiar spongioasă , cu chisturi de mărimi variate, prezente și în peretele tumorii. Chisturile foarte mari pot apărea ca multiloculare datorită compresiunii produse asupra formațiunilor chistice mici. Peretele chistic este subțire și albicios la chisturile mici și gros , dur și albicios la chisturile mari. Suprafața externă a chisturilor este netedă , mult mai rar formațiuni papilifere. Conținutul chistic este vâscos sau fluid, transparent și numai rareori opalescent sau ușor sangvinolent, dacă se produc mici hemoragii intrachistice.
Tumori maligne
Formele maligne seroase se caracterizează printr-o proliferare de celule epiteliale cilindro-cubice, frecvent ciliate , oarecum asemănătoare celor din epiteliul tubar sau din epiteliul de suprafață ovarian. Celulele în proliferare prezintă caracteristicile celulelor maligne: dimensiuni și forme variate, inversarea raportului N/C, tahicromazie, activitate mitotică. Arhitectonica tumorii este foarte polimorfă. Celulele maligne dispuse pe mai multe straturi pot delimita spații cu caracter pseudoglandular sau tapeta formațiuni chistice de diferite dimensiuni . Prefixele adeno- și chistadeno- se atribuie acestor proliferări. Foarte frecvent, proliferarea este asociată cu vegetații papilare , constituite dintr-o axă centrală conjunctivo-vasculară, acoperite de celule epiteliale maligne dispuse pe mai multe straturi. În aceste cazuri adjectivul papilar se adaugă denumirii inițiale a tumorii (adenocarcinom papilar, chistadenocarcinom papilar). Pe lângă aceste structuri, tumora poate prezenta insule compacte sau traveie de celule maligne, a căror predominanță crește pe măsură ce diferențierea scade. Toate aceste structuri infiltrează difuz stroma, de regulă fibroasă și capsula tumorii. Zonele necrotice sunt asociate cu infiltrate limfocitare.
Conținutul lumenelor glandulare sau al chisturilor este constituit dintr-o substanță cu caracter eozinofil. Pot apărea și cantități mici de mucină extracelulară. Frecvent sunt prezente formațiuni laminate calcificate “ corpii psamomatoși”.
Dacă proliferarea epitelială afectează mai întâi epiteliul de suprafață ovarian, tumora va fi descrisă sub denumirea de carcinom papilar de suprafață.
În proliferarea dublă epitelio-conjunctivă, tabloul patomorfic este predominant alcătuit din elemente conjunctive benigne , derivate ale stromei ovariene. Sufixul “ fibrom” care se adaugă termenului care definește proliferarea epitelială malignă denotă interesarea componentei conjunctive în cadrul proliferării (adenofibrom malign, chistadenofibrom malign).
În contrast cu formele mai sus descrise, tumorile la limita malignității ( “ Borderline “) prezintă numeroase structuri pseudo-glandulare sau chisturi delimitate de celule epiteliale , cu atipii însă mult mai moderate, dispuse numai pe 2-3 rânduri; nu există invazie stromală. Stroma este foarte bine reprezentată. La această formă arhitecturală de proliferare se pot adaugă formațiuni papilare strict intrachistice sau o hiperplazie de stromă ovariană. În proliferările epiteliului de suprafața ovariană, celulele cu atipii ușoare sau moderate sunt dispuse pe 2 maximum 3 rânduri, de regulă pe niște excrescențe papilifere.
Formele maligne mucinoase se caracterizează printr-o proliferare de celule înalte, cilindrice, conținând mucină, foarte asemănătoare celor din epiteliul endocervical sau intestinal; ocazional se remarcă celule argentafine sau celule Paneth. Proliferarea malignă este uneori foarte asemănătoare omoloagei benigne și ca atare în aceste cazuri este dificil de a determina criteriile histologice de malignitate. În general, proliferarea este foarte bine diferențiată, constituită din structuri glandulare asociate sau nu cu zone chistice tapetate de celule epiteliale maligne secretorii ( cu atipii mult mai reduse decât în formele seroase) dispuse pe mai multe rânduri ( adenocarcinom și chistadenocarcinom) . Cel mai important criteriu de malignitate este invazia stromală, exteriorizată prin apariția de cordoane și cuiburi de celule epiteliale maligne în stromă. Proliferarea papilară este mult mai slab reprezentată. În formele cu histologie net malignă, vegetațiile nu mai au suport conjunctiv și apar ca niște muguri într-o masă mucină. În cazuri foarte rare se poate asocia o proliferare a componentei stromale ovariene ( adenofibromul malign și chistadenofibromul malign).
Extinderea la capsula tumorii și efracțiunea acesteia este frecventă; de aici și asocierea cu “ pseudomyxoma peritonei”.
Tumorile mucinoase la limita malignității sunt caracterizate printr-o proliferare de celule epiteliale secretorii ( mucina) cu atipii moderate, dispuse pe maximum 3 rânduri. Criteriul cel mai important este lipsa invaziei stromale. Caracterul pseudocribriform și formarea de chisturi secundare pot simula invazia. Cantitatea de mucină este mai mare decât în formele de invazive.
Carcinoamele endometrioide , după cum indică și numele, au aspecte microscopice foarte asemănătoare adenocarcinomului corpului uterin. Structura proliferării este glandulară ( adenocarcinom) , zonele compacte fiind foarte restrânse. Celulele epiteliale maligne care delimitează glandele sunt dispuse pe mai multe rânduri. Frecvent, în interiorul glandelor, există creșteri papilare scurte , în contrast cu vegetațiile subțiri și mult ramificate din carcinoamele seroase. Prin tehnici de evidențiere a glicoproteinelor și mucinelor nespecifice , se constată prezența de material mucicarminofil atât la polul apical celular, cât și extracelular. Stroma are caracter mai curând ovarian decât endometrial. În formele în care apare o metaplazie pavimentuasă – adenoacantom – proliferarea este formată din elemente glandulare tapetate de celule cubice, cilindrice, poliedrice și de elemente scuamoase , cu cheratinizare adesea masivă, formând globi cheratozici.
Tumorile mixte mezodermice (mulleriene) pot fi homoloage ( carcinosarcoame) sau pot conține și structuri heterologe: mușchi scheletic, cartilagiu, țesut osos. Elementul carcinomatos reproduce diverse tipuri de proliferare clasate în categoria tumorilor “ epiteliale “ comune
În cazurile în care zonele carcinomatoase coexistă fie cu structuri glandulare endometriale benigne , fie cu structuri stromale similare stromei endometriale dispuse în jurul unor focare hemoragice, este plauzibilă originea proliferării într-un focar endometriozic preexistent.
Variantele de tumori limită (borderline) sunt extrem de rare și se caracterizează printr-o proliferare nodulară adenomatoasă cu microformațiuni chistice sau printr-o componentă fibromatoasă asociată celei glandulare. Glandele au structura endometrială și sunt tapetate cu 2 maxim 3 rânduri de celule marcate diskarioze.
Tumorile cu celule clare (mezonefroide) sunt caracterizate microscopic printr-o proliferare epitelială cu celule clare, care imprimă tumorii o asemănare cu carcinomul renal. Structura arhitecturală este variată, ariile de creștere tubulo-acinoasă alternează de obicei cu zone microchistice sau cu regiuni de proliferare compactă. Celulele epiteliale de tapetare a lumenelor și/sau a chisturilor sunt celule cuboidale, care conțin glicogen (evidențiabil histochimic prin reacția PAS pozitivă diastazosolubilă) și care frecvent sunt dispuse sub formă de proliferări papilare. Unele celule au citoplasmă puțină și nucleu mare, orientat către partea luminală, realizând un fel de proiecție intraluminal; sunt așa-numitele celule “hobnail” (cui de cizmărie). Conținutul intraglandular și intrachistic este mucicarminofil. Stroma, în general, slab reprezentată este alcătuită din travee foarte subțiri de țesut conjunctiv.
Tumorile cu malignitate joasă (“ borderline”) sunt rare și criteriile microscopice de diagnostic sunt similare celor enunțate mai sus cu deosebirea că celulele de tapetare a chisturilor sau glandelor sunt dispuse pe 2 -3 rânduri , iar zonele solide care denotă invazii nu sunt prezente.
Tumorile Brenner maligne sunt caracterizate histologic printr-o proliferare dublă epiteliio-conjunctivă. Elementul epitelial este reprezentat de celule cu caractere maligne , exteriorizate cu precădere la nivelul nucleului ( nucleu de dimensiune mare, în formă de boabă de cafea, tahicromatic) și cu aspecte morfologice variate: celule clare dispuse în grupuri masive; celule cu caracter scuamos, cu pseudoglobi cheratozici; celule cilindrice dispuse pe mai multe straturi în jurul unor cavități care reamintesc de structura folicului ovarian. Citoplasma acestora este fin granulară , conține glicogeni și mucină. În general caracterul carcinomatos într-o tumoră Brenner malignă este destul de anaplazic , proliferarea asemănându-se cu un carcinom cu celule tranziționale slab diferențiat sau cu un carcinom epidermoid : invazia stromală este elementul major de malignitate. Stroma tumorii este alcătuită din celule alungite similare cortexului ovarian sau din zone în care celulele conjunctive sunt asociate cu numeroase benzi de colagen. Raportul stromă/componentă epitelială este foarte variabil.
Tumorile mixte epiteliale comune se exteriorizează microscopic prin prezența a două sau mai multora din formele descrise până acum. Tumora va fi clasificată după tipul predominant.
Carcinoamele nediferențiate prezintă histologic un mare grad de anaplazie fiind formate din celule epiteliale nediferențiate cu marcate atipii, chiar celule gigante , cu un indice de proliferare foarte înalt (numeroase mitoze) . Celulele sunt dispuse în cordoane care se anastomozează între ele în mase compacte. Prezența unor focare foarte mici de diferențiere ( structuri glandulare, producere de mucină) sunt elemente care nu modifică diagnosticul de carcinom nediferențiat. Stroma este variată cantitativ; în general foarte puțină este infiltrată cu limfocite. Capsula este întotdeauna invadată.
Tumorile epiteliale neclasificabile se prezintă histologic ca proliferări maligne care nu au caractere suficiente pentru a fi clasate într-una din categoriile discutate până în prezent. De exemplu, diferențierea intre un adenocarcinom puțin diferențiat și un adenocarcinom papilar este foarte dificilă.
Extensia și metastazarea
În cadrul lucrării s-a evidențiat extensia și metastazarea în 71 de cazuri, procentual reprezentând 80%.
Mecanismul cel mai frecvent de metastazare în carcinomul ovarian ( tumori epiteliale comune) este prin extensie directă, mecanism prin care sunt infiltrate seroasa peritoneală și viscerele adiacente. Fragmente foarte mici, în special în carcinoamele papilare, pot fi sechestrate în cavitatea peritoneală și astfel zone mai mici sau mai întinse de peritoneu apar infiltrate tumoral. S-a constatat ca infiltrația peritoneală cea mai frecventă este la nivelul cupolei diafragmatice drepte, semnalându-se o incidență a metastazelor la acest nivel de 44 % chiar în stadiile I și II , în timp ce în stadiile III și IV această incidență crește la 70 % . Acest fapt se datorește drenajului particular al cavității peritoneale ( se face în limfaticele capilare dispuse sub forma unui plex situat pe suprafața cupolei diafragmatice drepte), peristalticii intestinale și fluctuației presiunii abdominale asociate cu respirația care determină antrenarea elementelor străine către cupola diafragmatică. De la diafragmă limfa este drenată în ganglionii mediastinali anteriori care comunică cu ganglionii limfatici supraclaviculari stângi. Astfel se explică apariția metastazelor la acest nivel.
Pe lângă diseminarea peritoneală care este cea mai precoce și frecventă, în fenomenul de metastazare intervine și calea limfatică, ovarul având o rețea limfatică extinsă în teaca externă și corpul galben, de unde pe calea limfaticelor eferente , limfa este drenată în ganglionii paraortici. Incidența metastazelor în ganglionii aortici și pelvini este de aproximativ 10 % în stadiile I și II. Invazia acestor ganglioni depinde și de tipul histopatologic și gradul de diferențiere a tumorii . Formele seroase papilifere și tumorile cu gradul cel mai mare de anaplazie G3 sunt cele mai metastazante. Dintre organele genitale uterul și vaginul sunt cele mai frecvent invadate. Invazia tubară se produce mai curând prin extensie directă.
Invazia ovarului opus apare în aproximativ 50-70% din cazuri în carcinoamele seroase și numai 25% în carcinoamele mucinoase. Diseminarea de la un ovar la celalalt se face pe cale limfatică retrogradă.
Apariția ascitei este determinată de alterarea drenajului limfatic ( obstrucția limfaticelor diafragmatice) .
Diseminarea hematogenă determină metastaze hepatice, pulmonare, pleurale, pancreatice, osoase și cerebrale; este rar întâlnită.
Indicatori tisulari de prognostic
În cadrul lucrării , dintre indicatorii tisulari de prognostic s-au evidențiat: tip histopatologic, grad de diferențiere, necroza, calcosferitele și hemoragia.
S-a evidenția extensia la trompă, ovar contralateral , corp uterin, col uterin, parametre , epiploon și seroasa peritoneală.
Pacientele au fost îndrumate către secțiile de oncologie și ulterior s-au reinternat pentru “ second look” ( cazurile de intervenție pentru second look au fost puține deoarece restul urmează să se prezinte în viitor). Ca prognostic la second look s-a observat infiltrație în 60 de cazuri , procentual reprezentând aproximativ 70%.
În cancerul ovarian prognosticul este dependent de foarte mulți factori, printre care vârsta și stadiul clinic ( în determinarea căreia se iau în considerare uni- sau bilateralitatea proliferării, starea capsulei, prezența ascitei cu celule maligne, extensia la organele pelvine, metastazele intraperitoneale și la distanță ) sunt de importanță majoră. La aceștia trebuie adăugați o serie de indicatori tisulari, evidențiați microscopic , cum sunt: tipul histologic, gradul nuclear și de diferențiere a tumorii, reacția stromală cu atât mai mult cu cât evaluarea acestor factori este utilă în orientarea terapiei în cadrul aceluiași stadiu clinic.
Prognosticul ( apreciat prin supraviețuire) este variabil în funcție de tipul histologic al tumorii. Tumorile la limita malignității ( borderline) , atât cele seroase cât și cele mucinoase , au o supraviețuire la 5 ani în 95 % din cazuri.
Din marea grupă a tumorilor epiteliale comune prognosticul cel mai bun îl au carcinoamele mucinoase, carcinoamele endometrioide, carcinoamele seroase și carcinoamele cu celule clare. Carcinoamele nediferențiate au prognosticul cel mai sever.
Sistemul de grading pentru tumorile maligne ovariene a fost dificil de acceptat considerându-se că alți factori ca stadiul, tipul histologic și extensia bolii reziduale au mai multe importanță. Sistemul de grading se aplică numai tumorilor epiteliale comune maligne . Au fost elaborate mai multe sisteme care sunt și astăzi aplicate în diverse centre:
sistemul Broders , sistem de gradare citologică, conform căruia tumorile se împart în 4 grade după detalii citologice: gradul 1 =0-25 % celule nediferențiate; gradul 2 = 25-50% celule nediferențiate; gradul 3= 50-65% celule nediferențiate; gradul 4= 75 –100%.
Sistemul Ewing , în care gradul 3 și 4 Broders sunt reunite , formând gradul 3. Sistemul de gradare se bazează pe : uniformitatea sau pierderea uniformității celulelor, regularitatea nucleului, raportul N/C, numărul și mărimea nucleolilor, numărul mitozelor pe câmp microscopic. Gradul 1 cuprinde tumorile cu gradul cel mai mare de diferențiere ( celulele sunt aproape uniforme , nucleul este regulat, numărul nucleolilor este foarte ușor crescut); gradul 2 este intermediar între gradul 1 care este aproape normal și gradul 3 , în care celulele sunt foarte imature ( nediferențiate), neuniforme, nucleul este regulat, numărul nucleolilor este foarte ușor crescut; gradul 4 , în care celulele sunt numeroase, nucleoli numeroși și măriți de volum, număr mare de mitoze pe câmp microscopic.
Sistemul elaborat de Institutul Național de Cancer ( 1980) , care este un dublu sistem:
unul citologic ( sistem Broders modificat), bazat pe gradul anaplaziei și pe procentul celulelor nediferențiate. În gradul 1 leziunea prezintă caracteristici citologice maligne minime și numai câteva mitoze. În gradul 4 celulele au un mare grad de anaplazie și numeroase mitoze. Gradele 2 și 3 au grade intermediare de diferențiere citologică;
unul arhitectural histologic (pattern ) bazat pe gradul de formare al structurilor papilare și glandulare versus ariile tumorale solide. Ca atare o tumoră compusă numai din formațiuni papilare are un grad înalt de diferențiere, în timp ce o tumoră compusă din celule maligne dispuse în zone solide are un grad slab de diferențiere. În gradul intermediar ( mediu) sunt încadrate tumorile care prezintă un amestec al celor două forme anterioare de structuri arhitectural histologice.
Comparația celor două feluri de gradare elaborat de NCI a relevat faptul că există o corelație între gradul histologic și supraviețuire. Bolnavele cu tumori cu grad înalt de diferențiere ( gradul 1 ) au o supraviețuire semnificativ mai bună față de cele cu grad intermediar și slab de diferențiere; între ultimele două grade nu au fost semnalate deosebiri semnificative.
Corelarea gradului histologic de diferențiere a tumorii cu tipul histologic și stadiul clinic a demonstrat că în general chistadenocarcinoamele mucinoase și adenocarcinoamele endometrioide tind să aibă un grad înalt de diferențiere (G1) și un stadiu clinic incipient, în timp ce chistadenocarcinoamele seroase și adenocarcinoamele solide tind să prezinte un grad slab de diferențiere ( G3) și un stadiu clinic avansat.
Printre indicatorii tisulari de prognostic semnalăm și gradul nuclear elaborat de Black , conform căruia nucleii celulelor maligne pot fi gradați de la 1 la 3 și anume: gradul 1 = nuclei foarte voluminoși, neregulați, cu cromatina grunjoasă și nucleoli proeminenți; gradul 2 = grad intermediar de diferențiere; gradul 3 = nuclei similari între ei ca mărime și morfologie și totodată similari și cu cei din ovarul normal. Trebuie subliniat că în gradarea histologică, tumorile cel mai bine diferențiate sunt de gradul 1 și cele slab diferențiate de gradul 3, în timp ce în sistemul de gradare nuclear Black, gradul 1 este cel mai anaplazic și gradul 3 cel mai puțin ( invers decât în gradarea histologică). Acest tip de gradare nu a intrat în practică decât în foarte puține centre.
Dată fiind dificultatea gradării histopatologice, OMS recomandă gradarea histopatologică a tumorilor ovariene în :
G1 = malignitate limitată ( borderline)
G2 = malignitate evidentă
Gx = gradul nu poate fi stabilit
Evaluarea reacției stromale poate furniza informații utile pentru aprecierea prognostică. Stroma tumorilor epiteliale comune a fost gradată ținând seama de numărul limfocitelor, plasmocitelor, polinuclearelor neutrofile , astfel : lipsa infiltrațiilor = 0, infiltrație minimă = 1, moderată =2 , marcată = 3.
Invazia intravasculară este asociată cu un prognostic sever.
În etapa actuală a tratamentului cancerului ovarian, când chimioterapia este amplu aplicată în formele avansate, identificarea factorilor tisulari de prognoză, în special a tipului și gradului histologic de diferențiere, se impune nu numai ca element de evaluare prognostică ( supraviețuire ) ci și de monitorizare a chimioterapiei.
Foarte recent se descrie o variabilă tisulară de prognostic care este reprezentată de cantitatea de ADN, determinată prin metoda “ flow” – citometriei, deci bazată pe criterii de determinare pur obiective. Persoanele cu tumori diploide supraviețuiesc mult mai îndelungat decât cele cu tumori aneuploide.
Particularitățile cazuisticii
Pentru cercetarea aspectelor microscopice ale entităților nosologice incluse în tema proiectului am consultat colecția de preparate microscopice ale laboratoarelor de Morfo-Patologie unde am realizat studiul .
Dintre aceste preparate microscopice le-am selecționat pentru exemplificarea și susținerea aspectelor histopatologice pe cele reprezentative.
Secțiunile au fost colorate prin următoarele tehnici :
colorația H-E pentru evidențierea nucleilor și citoplasmei celulare.
Colorația Van Gieson
Colorația Carmin Best pentru evidențierea secrețiilor tubulare diastazo-rezistente
CONCLUZII
În încheiere doresc să menționez că lucrarea de față nu-și putea propune , datorită experienței de la care pornește , aceea a unui începător, să epuizeze sau să revoluționeze un subiect atât de vast, de complex și încă plin de necunoscut ca acela al tumorilor epiteliale comune ovariene.
Ea a încercat să sublinieze cu ajutorul cunoștiințelor furnizate de literatura de specialitate românească și străină, triată corespunzător, câteva din problemele pe care le ridică o maladie ce afectează cu gravitate extremă un număr însemnat de femei.
Studiul clinico-statistic efectuat în clinica Polizu între 1 Martie 1996 și 1 Martie 1998 și confruntat cu datele asemănătoare din literatură, a permis următoarele concluzii:
Lucrarea a fost constituită în maniera unui studiu retrospectiv, și-a propus ca obiectiv central susținerea examenului histopatologic în rezolvarea problemelor atât de complexe pe care le comportă diagnosticul pozitiv și diferențial, indicatorii de prognostic și metastază.
Pacientele cu frecvență maximă în diagnosticul menționat provin din mediul urban, sunt căsătorite și prezintă vârste între 51-60 de ani.
Din cele 92 de cazuri studiate , au fost descoperite frecvent chistadenocarcinoamele seroase și mucoase, carcinoamele nediferențiate .
Pentru medicul de medicină generală este important să cunoască pacientele cu risc, semnele obținute la examenul clinic care să îl suspecteze o tumoră ovariană și să urmeze explorările în acest sens pentru depistarea în faza incipientă a acesteia.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Tumorile Epiteliale Ovariene (ID: 155679)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.