Tumorile cu celule germinale în matrialul biopsic al Spitalului Clinic de Urgență Cluj [308661]

Universitatea de Medicină și Farmacie

„Iuliu Hațieganu”

Cluj-Napoca

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Tumorile cu celule germinale în matrialul biopsic al Spitalului Clinic de Urgență Cluj

Îndrumător:

Șef de lucrări Dr. Carmen GEORGIU

Absolvent: [anonimizat], iar de acolo mai târziu în săptămâna a [anonimizat]. Menținerea pluripotenței celulelor apare prin modificări genetice care afectează diferențierea somatică în țesuturi embrionare și extraembrionare. [anonimizat]. În săptămânile patru spre opt salcul Yolk involuează. (1, 2)

[anonimizat], retroperitoneu, sistem nervos central și măduva spinării. [anonimizat] 95% (din totalitatea tumorile primare ale testiculului) pe când cele ovariene reprezintă doar 30% (din totalitatea tumorilor primare ale ovarului). În mediastinul anterior apar în proporție de 15% la adulți și 24% la copii. [anonimizat], [anonimizat]. (2)

Tumorile cu celule germinale extragonadale sunt alcătuite din punct de vedere histologic din același tip ca și cele gonadale. Unii cercetători afirmă că celulele primordiale migrează incorect și nu contribuie la linia germinală. Această eroare de migrare inhibă apoptoza celulelor germinative ectopice primordiale care sunt considerate originea tumorilor cu celule germinale. Pe de altă parte alți cercetători consideră că toate tumorile cu celule germinale extragonadale sunt metastaze de la testicul sau ovare pentru că nu s-au găsit celule germinale primordiale în regiunile extragonadale și prevalența este de la 1% la 2.5% din totalul tumorilor cu celule germinale. (3, 4)

La copii tumorile cu celule germinale se găsesc în proporții diferite în funcție de vârstă și sunt cele mai frecvente tumori care apar la nivelul gonadelor. [anonimizat]. Un diagnostic greșit si tratament tardiv poate duce la afectarea viitoarei fertilități și chiar să ducă la sterilitate și uneori malignizare. (5)

Anatomie

Atât aparatul genital feminin cât și aparatul genital masculin este alcătuit din:

[anonimizat] (6, 7, 8, 9)

Aparatul genital feminin cuprinde:

Organele interne

Ovarele (gonadele) [anonimizat], organ musculos cavitar care reprezintă locul de implantare a [anonimizat], [anonimizat] a fătului

Organele genitale externe: vulva

Organele anexe: glandele mamare (6, 7, 8, 9)

Aparatul genital masculin cuprinde:

Organe genitale interne

Testiculele, cu rol în producerea spermatozoizilor și a hormonilor sexuali masculini

Căile spermatice: intratesticulare (tubii seminiferi drepți și rețeaua testiculară) și extratesticulare (ductele eferente, ductul epididimar, ductul deferent, ductul ejaculator și uretra

Organele genitale externe

Penisul, organul copulator masculin cu rol în însămânțare și micțiune

Scrotul, conține testiculul și epididimul

Organele anexe

Veziculele seminale, rol secretor, produsul de secreție se adaugă lichidului seminal

Prostată, organ glandular exocrin, produsul de secreție participă la formarea spermei

Glandele bulbo-uretrale, sunt de tip acinos, secretă un lichid clar, vâscos care se adaugă lichidului spermatic (6, 7, 8, 9)

Testiculul este un organ pereche situat înafara organismului în scrot. Fiecare testicul este suspendat la capăt un pol de o fascie musculofacială care se continuă cu pereții abdominali anteriori și se proiectează în scrot. Este legat prin cordoanele spermatice de peretele abdominal anterior și prin ligamentele scrotale de scrot. (6, 7, 8, 9)

Histologie

La suprafață ovarul prezintă un epiteliu pavimentos sau unistratificat numit epiteliu germinativ ovarian. Acesta este unistratificat cubic la femeia tânără și scuamos la femeile după menopauză. Sub acest epiteliu germinativ se găsește tunica albugineea, cea care conferă culoarea albicioasă caracteristică ovarului, – foarte slab vascularizată și săracă în celule. Aceasta este alcatuită dintr-un epiteliu conjunctiv dens. (7, 10, 11)

Corticala ovarului reprezintă zona periferică și este alcătuită din stromă – țesut conjunctiv embrionar. În aceasta se inseră foliculii ovarieni în diferite stadii de evoluție (primordiali, primari, secundari, maturi), corpii galbeni, corpii albicans și foliculii atrezici. Aspectul particular al stromei este dat de celulele de tip fibroblastic cu nucleii alungiți sau ovalari mari, veziculoși dispuși caracteristic „în vârtejuri”. (7, 10, 12)

Ovarul conține și o zonă profundă conjunctivo-vasculară numită medulara ovarului sau zona vasculară. Aceasta este alcătuită dintr-o zonă parenchimatoasă care conține țesut conjunctiv lax , vase cu traiect spiralat și o zonă a hilului care este mai densă și mai fibroasă care conține vase sanguine, vase limfatice, fibre nervoase, fibre musculare netede. (7, 10, 11, 12)

Foliculii primordiali sunt cei care apar mai întâi în ovare în timpul celei de-a treia lună de dezvoltare fetală și sunt localizați la periferia corticalei. Creșterea timpurie a foliculului primordial este independentă de stimularea gonadotropinei. Acesta este alcătuit din ovocit primar (de ordinul I) și celule foliculare care înconjoară ovocitul incomplet. Sunt dispuse într-un singur rând de celule turtite, separate de celulele stromei printr-o lamină bazală. (7, 10, 11, 12)

Foliculii primari apar în urma dezvoltării foliculillor primordiali. Această transformare constă în modificări la nivelul ovocitului primar, celulelor foliculare și stromei înconjurătoare. Astfel, are loc creșterea ovocitului primar, modificarea celulelor foliculare în formă cubică și organizarea celulelor stromale în jurul foliculului primar dacă este multistratificat formând două teci: externă și internă. Foliculul primar este de două tipuri, unistratificat și multistratificat în funcție de numărul de straturi de celule foliculare. Celulele foliculare care alcătuiesc foliculul multistratificat se numesc celule granuloase. Ovocitul secretă proteine specifice care formează un strat extracelular numit zona pellucida. Această zonă se găsește între ovocit și celulele foliculare.

(7, 10, 11, 12)

Foliculii secundari numiți și antrali apar atunci când în foliculul multitratificat apare lichidul folicular. Apare astfel o cavitate unică plină cu lichid folicular numită antrum. Poziția ovocitului devine excentrică, înconjurat de celule granuloase care formează o protuberanță numită cumulus oofhorus. Celulele granuloase din apropierea zonei pellucida ce formează un strat unic și înconjoară ovocitul poartă numele de coroana radiata. (7, 10, 11, 12)

Următorul stadiu de evoluție este reprezentat de o foliculul matur (de Graaf). Este cel mai mare dintre foliculi datorită proliferării continue a celulor granuloase formând membrana granuloasă și acumularea continuă de lichid. Ocupă corticala în întregime și la suprafața ovarului bombează. (7, 10, 11, 12)

Corpul galben apare după ovulație prin reorganizarea celulelor granuloase și celulelor tecii interne ale foliculului constituind o glandă endocrină temporară. Rolul corpului galben este acela de a pregăti organismul pentru o posibilă sarcină, de a secreta progesteronul și de a determina modificări ale endometrului pentru a avea loc nidarea și dezvoltarea sarcinii. În funcție de fecundare, corpul galben suferă modificări diferite. Astfel, dacă ovulul a fost fecundat corpul galben se transformă în corp galben de sarcină iar dacă ovulul nu a fost fecundat acesta se dezintregrează și se transformă în corp galben menstrual. (7, 10, 11, 12)

Foliculii atrezici sunt foliculi care involuează începând din stadiul de folicul cavitar. Foliculul scade în volum, își pierde forma sferică, ovocitele și celulele foliculare iau un aspect cutat și cad în cavitatea foliculară. (7, 10, 11, 12)

Testiculul, un organ parenchimatos este acoperit de o capsulă, alcatuită din trei straturi: tunica vaginală, albugineea și tunica musculară.

(7, 10, 11, 12)

Tunica este o derivație saculară a seroasei peritoneale și este alcătuită din două foițe: viscerală sau internă și parietală sau externă. Foița viscerală este separată de albuginee printr-o membrană bazală și acoperă partea anterolaterală a testiculului. Foița parietală acoperă partea posterioară a testiculului și tapetează sacul scrotal. Cele două foițe delimitează o cavitate seroasă care conferă gradul de mobilitate organului. (7, 10, 11, 12)

Testiculul este învelit într-o capsulă de țesut conjunctiv dens care se numește tunica albuginee. Acesta conține și câteva fibre musculare netede. Pe partea posterioară a testiculului albugineea se îngroașă, proemină în glandă și alcătuiește mediastinul testicular (corpul lui Highmore). Mediastinul are forma piramidală cu baza la periferie și vârful spre interior și conține un sistem de canalicule anastomozate numit rete testis. De la nivelul mediastinului pornesc septe fibroase bogat vascularizate care împart testiculul în 250 de lobuli testiculari. În locurile unde septurile sunt incomplete lobulii testiculari comunică între ei. Un lobul este alcătuit din parenchim care conține 1-4 tubi seminiferi cu rol în producerea spermatozoizilor și stroma care conține vase de sânge, limfatice nervi și celule interstițiale (celule Leydig) care secretă androgeni testiculari. (7, 10)

Tubii seminiferi sunt unitățile morfofuncționale ale parenchimului testicular. Produc spermatozoizi. Sunt în număr de 700-900 în fiecare testicul. Au aspect contorsionat iar la vârful lobulului devin drepți și se continuă cu tubii drepți. (7, 10)

Tubul seminifer este constituit din tunica proprie și epiteliu germinal. Tunica proprie denumită de altfel și țesut peritubular este un epiteliu conjunctiv multistratificat ce conține fibre de colagen, fibroblaste turtite și celule mioide (celule contractile peritubulare). Epiteliul germinal sau seminifer este un epiteliu stratificat complex alcătuit din două tipuri de celule: celule Sertoli cu rol în susținere și nutritiv și celulele liniei spermatogene cu rol de a produce spermatozoizi. (7, 10, 11, 12)

Celulele liniei seminale sunt: spermatogonii, spermatocite primare și secundare, spermatide și spermatozoizi. (7, 10)

Spermatogoniile sunt celulele cele mai mici cu o citoplasmă palid colorată și puține organite celulare. Sunt localizate în porțiunea bazală al tubilor seminiferi. Spermatocitele primare sau de ordinul I sunt celule mari cu citoplasma mai redusă, palid bazofilă și nucleu veziculos central. La finalul primei diviziuni meiotice apar celule cu dimensuni mai mici, numite spermatocite secundare ce au o viață foarte scurtă, din diviziunea cărora iau naștere spermatidele. Spermatidele sunt celule mici cu nucleu mare, veziculos și citoplasma redusă. Prin diviziunea lor apar spermatozoizii. (7, 10, 11, 12)

Embriologie și genetică

Celulele germinale primordiale, responsabile de specificitatea liniei germinale, sunt unice printre celulele organismului prin faptul că sunt responsabile de necesarul de potențial pluripotent pentru generațiile de gameți. Ulterior migrează în întreg corpul spre locul gonadelor și apoi se diferențiază în sexul specific. (13, 14)

Prima etapă în dezvoltarea liniei germinale este diferențierea celulelor germinale primordiale în embrionul timpuriu. Diferențierea celulelor germinale primordiale apare în a doua saptămână după fertilizare atunci când semnalele BMP se îndreaptă către mesendodermul embrionului ceea ce duce la inducerea genei SOX17 care împreună cu gena BLIMP1, suprimă diferențierea endodermică și activează diferențierea celulelor germinale primordiale. Aceste celule exprimă markeri histologici ai pluripotenței, OCT3/4 și LIN28A, si începe un proces de demetilare ADN globală necesară pentru stalibirea ulterioară a sexului. Acest status genetic și epigenetic crează platforma pentru dezvoltarea gametului, ceea ce duce la formarea zigotului totipotent dupa fertilizare. Această unică dezvoltare a pluripotenței este parțial responsabilă de variația histologică a tumorile cu celule germinale. Spre deosebire de alte tumori, tumorile cu celule germinale pot prezenta celule din fiecare strat germinal precum si celule germinale nediferențiate si celule extraembrionare. Markerii histologici SALL4, OCT3/4, LIN28A indică potențialul de creștere pluripotent chiar și între diversele stadii de diferențiere. Proteina EPCAM care este observată în celulele stem se asociază cu tumorile cu celule germinale nonseminomatoase maligne si este marker sugestiv în diagnostic și tratament. (13, 15)

În a doua etapă demetilarea ADN permite exprimarea unor gene bialele. Stările de metilare ale genei SNRPN arată că majoritatea tumorilor cu celule germinale posedă hipometilare care este un argument bun că aceste tumori derivă din celulele germinale primordiale. Prin pierderea controlului transcripțional se ajunge la o vulnerabilitate in dezvoltarea tumorilor cu celule germinale. (13, 14, 15)

Această pluripotență care apare inainte și în timpul migrării sunt explicația tipurilor histologice de tumori cu celule germinale în special în cazul teratoamelor și tumorilor de sac Yolk. Aceste tumori sunt rezultatul unei erori la nivelul reglării pluripotenței care este asemănătoare cu epiblastul în timpul diferențierii necorespunzătoare a celulelor germinale primordiale în celule care repetă dezvoltarea embrionară inclusiv crearea celor trei straturi germinale. Teratomul matur este benign deoarece apare datorită unui eșec de dezvoltare și nu din cauza unei mutații genetice, pe când tumora de sac Yolk este malignă pentru că preia mai mult fenotip tumorigenic tradițional. Această tumoră se diferențiază din endoderm, și această diferențiere este controlată de un raport dintre genele SOX17 și BLIMP1, cea din urmă fiind responsabilă de prevenirea diferențierii endodermale. Acest raport este necesar deoarece SOX17 în absența BLIMP1 sau chiar când este în exces, este responsabilă de diferențierea endodermului definitiv prin programe complexe de diferențiere pentru dezvoltarea celor mai multe structuri endodermale la adult. (13, 14, 15)

După ce celulele germinale primordiale s-au diferențiat si au devenit independente de linia germinală, acestea se îndreptă spre creasta gonadală, proliferând pe traseu, unde se vor diferenția în sexul specific. Acesta migrare oferă o vulnerabilitate de dezvoltare responsabilă de localizarea extragonadală a tumorilor cu celule germinale pediatrice. După diferențierea celulelor germinale primordiale în mesendoderm, la două săptămâni după concepție, acestea migrează spre peretele endodermal al sacului yolk. Ulterior migrează spre endodermul mijlociu și posterior până aproape de creasta gonadală. În acest punct migrează în continuare prin mezenterul posterior, spre peretele abdominal posterior și apoi spre partea laterală a crestei gonadale. (13, 15)

Tumorile cu celule germinale pediatrice se găsesc frecvent extragonadal, sacrococcigial, retroperitoneal, mediastinal, cervical și regiuni intracraniene. Calea migratorie împreună cu mecanismele moleculare sunt cauzele localizărilor tumorilor cu celule germianale. Întreruperea căilor de migrare evidențiază apariția de celule germinale ectopice cu formarea de tumori cu celule germinale formate din țesuturi de-a lungul cărora migrează. La apariția unei perturbări în timpul migrării la nivelul aortei dorsale determină formarea de tumori cu celule germinale în mediastin și retroperitoneu iar la nivelul peretelui abdominal antero-posterior această perturbare duce la apariția tumorilor în regiunea sacrococcigeală si cervicală. (13)

La sosirea la nivelul gonadului, celulele germinale primordiale încep să facă trecerea de la celule pluripotente migratorii la celule progenitoare sexuale. Acest proces este controlat prin inducerea unor gene mediate de ligand de la celulele somatice ale gonadului precum și de hormoni circulanți. Pertubarea acestui proces de dezvoltare expune o vulnerabilitate in dezvoltarea tumorilor cu celule germinale. (13, 14, 15)

Epidemiologie

Tumorile cu celule germinale testiculare reprezintă 1% din totalul cancerelor testiculare noi diagnosticate în lume și sunt cele mai frecvete tumori care apar la pacienți tineri. Vârful de incidență este între 0-4 ani urmat de o incidență secundară cuprinsă între 20 și 40 de ani. Până la 30 de ani predomină tumorile non-seminomatoase din care carcinomul embrionar și tumorile mixte urmat de teratoame și tumora de sac Yolk. Dupa 30 de ani predomină cele seminomatoase. Aproximativ 90% dintre tumorile germinale testiculare apar în testicul iar restul de 10% au localizare extragonadală primară în retroperitoneu, mediastin și sistem nervos central. În general tumorile cu celule germinale testiculare au o rata de supraviețuire în medie de 5 ani cu excepția celor cu localizare extragonadală. Rata de supraviețuire este cu atât mai mare cu cât tumora este diagnosticată într-un stadiu incipient (majoritatea tumorilor fiind diagnosticate în acest stadiu). (16)

Numărul de cazuri diagnosticate anuale este în creștere în ultimii 40 de ani pe când rata de mortalitate scade. În lume în anul 2012 s-au înregistrat aproximativ 55,000 de cazuri noi diagnosticate si 10,000 de decese. (17)

În America în anul 2012 incidența atinge aproximativ 16,000 de cazuri diagnosticate. La 5 ani diferență incidența a fost aproximativ 9000 de cazuri nou diagnosticate și 400 de decese care au apărut la pacienți cu metastaze de tumoră testiculară germinală. La pacienții care nu au metastaze rata de supraviețuire este de 99%. (17)

În Europa în 2012 rata de incidență este aproximativ 23,000 iar rata de mortalitate este de aproximativ 2000 de cazuri. (16)

Tumorile cu celule germinale ovariene reprezintă 15-20% din totalul tumorilor ovariene, din care 3% sunt maligne. Ating un vârf de incidență la copiii sub 5 ani, și un alt vârf la grupul de pacienți cu vârsta cuprinsă între 15 și 20 de ani. Tumorile non-seminomatoase sunt mai comune decât cele seminomatoase și anume teratomul urmat de tumora de sac Yolk. În America în 2014 rata de incidență pe an este 0.338 la 100,000 de femei din care 30% disgerminoame si 31% tumori germinale mixte. Incidența anuală este de 1/20,000 de femei în Europa. (18)

Tumorile cu celule germinale cu localizare extragonadală reprezintă 5-10% din totalul tumorilor cu celule germinale. Un procent de 62% sunt non-seminomatoase și 38% seminomatoase. La copii tumorile cu celule germinale benigne și maligne apar în egală măsură. La adulți doar cele benigne (teratoame) apar în egală măsură la ambele sexe, în rest mai mult de 90% dintre tumorile germinale extragonadale apar la bărbați. La bărbați cea mai frecventă localizare extragonadală este sistemul nervos central urmat de mediastin și retroperitoneu. La ambele sexe predomină tumorile seminomatoase în sistemul nervos central pe când cele seminomatoase se pot găsi în toate localizarile. Tumora prezintă un vârf de incidență la copiii cu vârste mai mici de 5 ani cu localizare în retroperitoneu, apoi incidența crește între 5-20 de ani cu localizare în sistemul nervos central, mediastin și retroperitoneu și începe să scadă din nou la persoanele peste 30 de ani. Rata de supraviețuire este de 74%. (18)

La copii aceste tumori sunt rare. O proporție de 60% dintre tumori au localizare extragonadală iar restul de 40% au localizare gonadală. Dintre tumorile cu celule germinale ovariene 30% sunt reprezentate de cele cu celule germinale iar vârful de incidență este în perioada de adolescență timpurie, de la 10 la 14 ani. Tumorile cu celule germinale testiculare reprezintă 10% din totalul tumorilor pediatrice și are două vârfuri: la copiii sub trei ani apare teratomul matur si tumorile maligne pe când la adolescenți predomină seminomul și tumorile mixte. (5)

Factori de risc

Dintre tumorile cu celule germinale testiculare 10% se asociază cu criptorhidismul. La bărbații cu istoric de criptorhidism este de 3-5 ori mai mare. La cei cu criptorhidism unilateral atât testiculul necoborât cât și cel normal au risc de a face cancer testicular. Prezența atrofiei testiculului necoborât reprezintă un factor major în neoplazia tumorilor cu celule germinale testiculare. S-a observat asocierea tumorilor germinale cu factori de risc prenatali care includ greutate mică la naștere, prematuritate, vârsta înaintată a mamei, icter neonatal și anomalii ale placentei. Disgenezia gonadală asociată cu anomalii endocrine cum ar fi sindromul insensibilității la androgen prezintă o incidență crescută în dezvoltarea tumorilor cu celule germinale. Dintre pacientele cu disgerminom 5% se asociază cu anomalii citogenetice constituționale: 46,XY, 45X, 46XY. Cu toate acestea 95% dintre femeile cu disgerminom sunt citogenetic normale. (19, 20, 21, 22, 23, 24)

Factorii genetici au și ei un rol important în dezvoltarea tumorilor cu celule germinale testiculare. Aceasta reiese din incidența crescută la rudele de gradul I, gemeni și populația albă. Printre acești factori se numără hiperdiploidia, prezența unui izocromozom al brațului scurt al cromozomului 12, deleția bratului lung al cromozomului 12, prezența activității telomerazei și alte mutații. Aglomerarea familială apare în 2% din cazuri. Imunosupresia care apare în transplantul renal și în sindromul imunodeficienței (AIDS) cauzat de virusul HIV poate reprezenta un risc crescut pentru apariția tumorilor cu celule germinale testiculare, în special pentru seminom. Printre factorii de risc se numără și hipospadias, hernia inghinală, infertilitatea, nuliparitatea, orhita, trauma, carcinogeni (LSD, terapia hormonala pentru sterilitate), expunerea la radiații, sindromul Li-Fraumeni. Dintre factorii protectori fac parte alăptarea, multiparitatea, ligaturarea și histerectomia la femei. La barbați pubertatea întârziată este singurul factor protector. (19, 20, 21, 22, 25)

Clasificare

După prezența a unuia sau a mai multor tipuri histologice în aceeași tumoră se împart în tumori germinale pure (un singur tip histologic) și mixte (mai multe tipuri histologice). (20, 26, 27)

Pure

Seminomatoase

Disgerminomul (în ovar)

Seminomul (în testicul)

Germinom (SNC, retroperitoneu, mediastin)

Non- seminomatoase

Structuri extraembrionare

Tumora de sac Yolk

Coriocarcinomul

Structuri embrionare

Teratomul

Matur

Imatur

Cu transformare malignă

Monodermale (specializate)

Struma ovarii

Carcinoidul

Poliembriomar

Carcinomul embrionar

(26, 27)

Mixte

După localizare se împart în gonadale (ovar și testicul) și extragonadale (SNC, retroperitoneu, mediastin). (20, 26, 27)

Diagnostic anatomopatologic

Tumori seminomatoase

Germinomul

Germinomul este o tumoră cu celule germinale compus în întregime din celule asemănătoare din punct de vedere histologic, structural cu celulele germinale primordiale. Acesta se găsește atât la nivelul gonadelor cât și extragonadal (SNC, mediastin, retroperitoneu). Germinomul ovarului poartă denumirea de disgerminom iar cel de la nivelul testicului poartă denumirea de seminom. (26, 28, 29)

Disgerminomul

Disgerminomul reprezintă 2% din tumorile ovariene și aproximativ 50% dintre tumorile cu celule germinale ovariene. Acesta apare în 75% din cazuri în cea de-a doua și a treia decadă de viață, sau poate să apară și în copilărie. Este compus în totalitate din celule germinale cu morfologie, structură și histologie similară cu celulele germinale primordiale. Afectează ovarul drept în 50% din cazuri, pe cel stâng în 35% din cazuri iar în 15% din cazuri este bilateral. La pacienții care asociază gonadoblastom s-a observat localizarea bilaterală a disgerminomului. (20, 26, 28, 30)

Macroscopic tumora este o masă solidă, rotundă, ovală sau lobulată ce este acoperită de o capsulă fibroasă, puțin strălucitoare, netedă, de culoare alb cenușie. În cazul tumorilor mari aceasta poate fi ruptă ceea ce duce la formarea de adeziuni între tumoră și structurile vecine. Mărimea variază de la câțiva centimetri până la peste 50 cm diametru. Consistența este dură sau cauciucată la tumorile de mărime mică sau medie și moale la cele de dimensiuni mari. Pe secțiune tumora apare de culoare gri roz și consistența solidă. La tumorile mari pot să apară decolorări roșii maronii sau gălbui datorită hemoragiei sau necrozei. Prezența unor zone chistice sugerează asocierea cu alte tumori germinale, în special teratoame. (20, 26, 28, 31)

Microscopic structura tumorii este identică cu a seminomului testicular. Este alcătuită din țesut conjunctiv ce înconjoară insule sau plaje de celule mari și stromă care conține limfocite. Celulele sunt mari, ovale sau rotunde și conțin o citoplasmă clară sau eozinofilă, palidă ușor granulată. Nucleul este mare, oval sau rotund, veziculat, localizat central și ocupă aproape jumatate din celulă. Citoplasma conține glicogen care poate să fie observat prin colorația PAS. Stroma care înconjoară celulele tumorale prezintă întotdeauna infiltrat limfocitar care poate varia de la ușor la marcat. Țesutul conjunctiv se poate prezenta sub formă de rețea fibrovasculară fină sau sub formă densă hialinizată. În funcție de cantitatea de stromă celulele tumorale se prezintă sub forma de agregate mari, cuiburi mai mici, cordoane sau plaje. Se găsesc frecvent focare de hemoragie și necroză și mai rar calcifieri. (20, 26, 31)

Seminomul

Seminomul este o tumoră malignă și reprezintă 30-40% dintre tumorile testiculare, incidența maximă fiind în a treia decadă de viață. Nu apare niciodată la copilul mic. Acesta se împarte în 2 categorii: clasic și spermatocitic. Cel mai frecvent este seminomul clasic. Macroscopic este de consistență solidă, omogen, multilobulat de culoare cenușie albicioasă cu arii de necroză gălbui bine delimitate. Pe suprafața de secțiune tumora este mai proeminentă față de țesutul din jur. Microscopic celulele sunt uniforme, cu citoplasmă abundentă și glicogen citoplasmatic, cu nucleul central mare, organizate în cuiburi delimitate de septuri fibroase. În majoritatea cazurilor aceste septuri au infiltat limfocitar. O reacție granulomatoasă cu celule gigante Langhans și celule epiteloide poate fi prezentă. În unele cazuri celulele tumorale se aranjează în structuri cribiforme, microchistice, trabeculare, tubulare care pot rezulta prin extinderea în rete testis. (19, 20, 21, 27, 28, 32)

Seminomul cu celule gigante sincițiotrofoblastice constituie 10-20 % dintre seminoamele clasice. Celulele gigante se găsesc izolate sau grupate în mase sincițiale. Aspectul celulelor variază de la celule multinucleate cu citoplasma abundentă slab bazofilă cu lacune intracitoplasmatice la celule mari, mononucleate sau binucleate care se disting greu de celelalte celule din jur dar care sunt puse în evidență de prezența hCG (gonadotropina corionică umană), relevată imunohistochimic. Un stadiu intermediar între cele două sunt celulele care conțin nuclei în stadiul „mulberry”. Datorită faptului că celulele trofoblastice se găsesc în apropierea capilarelor se pot observa mici hemoragii. Spre deosebire de coriocarcinom, în seminom celulele sincițiotrofoblastice nu se amestecă cu celule mononucleate citotrofoblastice. Prin imunohistochimia hCG se poate detecta la timp trofoblastul intratubular. (21, 27, 32)

Seminomul cu elemente de sac Yolk conține arii diferențiate în elemente de sac Yolk, globule reactive și imunoreactivitate pentru alfa feto-proteina (AFP). (32)

Seminomul spermatocitic cuprinde 4-7% din totalul seminoamelor și apare la grupul de pacienți cu vârsta înaintată. Acesta apare numai în testicul, frecvent la cel drept și nu se asociază cu alte tumori germinale. Uneori se asociază cu sarcomul. Markerii serici (AFP, hCG) sunt negativi. Macroscopic tumora are un diametru de 3 pana la 15 cm și aspect variabil moale, gelatinos, lobulat, chistic hemoragic și chiar necrotic. Microscopic prezintă o populație polimorfă de celule dintre care trei tipuri majore: celule mici limfocit-like, celule intermediare și celule gigante. (20, 21, 27)

Tumori non-seminomatoase

Structuri extraembrionare

Tumora cu sac Yolk

Tumora de sac Yolk este o tumoră rară care este pe locul doi în topul celor mai comune tumori maligne cu celule germinale. Ea derivă din celulele germinale maligne care derivă din sacul Yolk extraembrionar și secretă alfa-fetoproteina. (20, 26, 28, 31)

Macroscopic la sexul feminin apare întotdeauna unilateral și bilateral în cazul metastazelor și mai frecvent la nivelul ovarului drept. Variază în dimensiuni de la 3 la 30 de cm diametru, cele mai multe tumori măsurând peste 10 cm. Tumora este încapsulată, ovală sau rotundă, solidă, netedă sau lobulată. Culoarea este galbenă-cenușie cu arii de hemoragie, necroză și formațiuni chistice. Pe secțiune tumora de sac Yolk este solidă iar formațiunile chistice conțin un fluid gelatinos ce poate fi prezent. La sexul masculin tumora este neîncapsulată și apare de obicei în asociere cu alte tumori cu celule germinale, în rest având aceleași caracteristici ca și cea ovariană. (19, 21, 26, 27, 28, 31, 32)

Microscopic tumora cu sac Yolk cuprinde o gamă largă de tipuri histologice care diferă unul de celălalt. Acestea sunt microchistic sau reticular, de sinus endodermal, solid, alveolar-glandular, vitelin polivezicular, mixomatos, papilar, macrochistic, hepatoid și endodermal primitiv (intestinal). O caracteristică a tumorii de sac Yolk dar inconstantă este prezența globulelor eozinofilic hialine. (19, 21, 26, 27, 28, 31, 32)

Tipul microchistic sau reticular este compus dintr-o rețea răspândită de vacuole cu spații chistice mici sau microchiste sub forma unui fagure de miere. Conțin nuclei hipercromatici sau veziculari și o mitoză activă. Tipul macrochistic rezultă din coalescența microchistelor. (19, 21, 26, 31)

Tipul endodermal prezintă formațiuni asemănătoare cu glomerulii renali și se numesc corpusculii Schiller-Duval. Aceștia sunt compuși dintr-un miez papilar de țesut fibros care conține central un vas mic de sânge care este tapetat de perete de țesut cuboidal sau columnar. Întreaga structură este înconjurată de un spațiu chistic format din celule tumorale turtite. Tipul papilar conține o papilă mică și neregulată cu sau fără miez fibros într-un spațiu chistic tapetat de celule cuboidale sau columnare. Tipul solid conține celule poligonale cu citoplasmă eozinofilă până la clară, celule marginale bine definite și nuclei uniformi bine diferențiați. În tipul alveolar-glandular, glandele și alveolele sunt formate din epiteliu columnar, epiteliu pseudostratificat. Tipul mixoid este intâlnit destul de des și se asociază de obicei cu tipul reticular. Celulele epiteliale dobândesc aspect stelat și spiralat și treptat se dispersează într-o stromă mixoidă, vacuolizată. (19, 21, 26, 31)

Tipul vitelin polivezicular ne arată chisturi cu o constricție excentrică care se află într-o stromă edematoasă până la fibroasă. Chisturile sunt tapetate de celule aplatizate cu tranziție spre epiteliu columnar. (19, 21, 31) Tipul hepatoid apare în 20 % din cazuri și prezintă grupuri de celule cu citoplasmă eozinofilă abundentă cu nucleu central mare și nucleoli proeminenți. Celulele se pot organiza sub forma de cuiburi, tubuli sau trabecule și pot prezenta formare de canaliculi biliari. (19, 21, 26, 31)

Coriocarcinomul

Coriocarcinomul este o tumoră cu celule germinale rară care prezintă o diferențiere trofoblastică. Apare rar în formă pură, de obicei intrând în componența tumorilor germinale mixte. Acesta apare de obicei la copii, în 50 % din cazuri, la cei care nu au ajuns încă la pubertate și la adulții tineri. Marker pentru această tumoră este hCG. (28, 31)

Macroscopic tumora este mare, unilaterală, solidă, de culoare albă cenușie și hemoragică cu zone de necroză. Datorită faptului că această tumoră este alcătuită dintr-o combinație de tumori cu celule germinale aspectul variază. (20, 21, 26, 31)

Microscopic coriocarcinomul este compus din două populații de celule trofoblastice mononucleate și polinucleate. Prima categorie de celule este alcătuită din citotrofoblast și trofoblast intermediar, cu celule de mărime medie, rotunde sau ovale cu citoplasmă clară și margini ascuțite. La unele celule nucleul este situat în centru și este mic, rotund și hipercromatic iar la altele este mare, conține nucleoli și prezintă activitate mitotică. Populația de celule polinucleate este reprezentată de sincițiotrofoblast alcătuit din celule mari, bazofile cu margini neregulate și nuclei hipercromatici care variază în dimensiuni. De obicei celulele citotrofoblastice sunt dispuse în centru și sunt înconjurate de straturi neregulate de celule sincițiotrofoblastice. Celulele tumorale sunt dispuse sub forma de agregate solide cu zone de necroză și hemoragie. (19, 20, 21, 26, 31)

Structuri embrionare

Teratomul

Teratomul se împarte în matur, imatur și monodermal sau specializat. O categorie care apare la nou-născut și este congenital este teratomul sacrococcigial. (20, 33)

Teratomul matur (benign) se împarte la rândul lui în solid și chistic. (20, 26)

Teratomul matur solid este o formă rară de teratom matur. Apare de obicei la copii și adulți tineri, este benign și unilateral. (26, 30)

Macroscopic tumora este mare iar spre deosebire de cel imatur acesta crește greu motiv pentru care este diagnosticat târziu. Nu prezintă nici o caracteristică deosebită și arată la fel ca si teratoamele mature care conțin tesuturi imature. (26, 30, 32)

Microscopie teratomul matur solid este alcătuit din țesut matur sau predominant matur ce derivă din straturile germinale. Acest țesut este dispus asemănător celui din teratomul chistic cu precizarea că tumora este solidă. (26, 30, 32)

Teratomul matur chistic sau chistul dermoid este cel mai întâlnit. El se diferențiază spre straturile de celule germinale – ectoderm, mezoderm și endoderm – cu predominanța celui ectodermal. Este o tumoră benignă daca apare în stare pură dar uneori una din componentele sale poate sa se malignizeze secundar. Apare frecvent la femei tinere active sexual și în 10% din cazuri este unilateral. (20, 26, 28, 30, 31, 33,)

Macroscopic tumora are dimensiuni între 0,5 centimetri și 40 de centimetri, este de formă ovală, rotundă sau globulară. Suprafața sa este de culoare gri-albicioasă, netedă și strălucitoare. La palpare tumora este moale sau fluctuentă, cu zone ferme sau dure. Pe secțiune tumora prezintă o cavitate cu material gras similar cu sebumul normal și păr, uneori dinți, înconjurată de o capsulă fermă care variază în grosime. Poate fi uniloculară sau multiloculară. Pe peretele chistului se observă o protuberanță solidă care poate să prezinte dinți, oase, cartilaj și țesuturi neobișnuite. Această protuberanță o găsim sub diverse denumiri: mamila dermoidă, protuberanța dermoidă, protuberanța Rokitansky, mamelon dermoid. Deseori tumora poate prezenta părți ale coastelor, falange, structuri de intestin și chiar structuri asemănătoare fătului. (19, 20, 21, 26, 30, 31, 32)

Microscopic peretele chistului este căptușit de un epiteliu keratinizat scuamos și rareori acesta mai poate fi alcătuit din epiteliu bronșic sau gastrointestinal, epiteliu cuboidal sau columnar. Structurile anexe cum ar fi glande sebacee, glande sudoripare și foliculi de păr sunt de asemenea prezente. Protuberanța este alcătuită din epiteliu scuamos. Zona din jurul protuberanței este alcătuită dintr-o varietate de țesuturi ce provin din straturile germinale, ectoderm, mezoderm și endoderm. Din țesutul ectodermal derivă epiteliul scuamos și alte țesuturi epiteliale și este de regulă abundent. Țesut nervos, glia, retina, plexuri coroide, ganglioni pot fi prezente. Țesutul mezodermal este reprezentat de oase, cartilaje, mușchi neted, țesut fibros și adipos. Spre deosebire de celelalte țesutul endodermal dă naștere țesutului bronșic și gastrointestinal, tiroidă, glande și glande salivare. Țesuturi care apar rar sunt cel prostatic, pituitar, adrenal și paratiroid. În testicul tubii seminiferi au o spermatogeneză normală și lipsesc celulele germinale neoplazice intratubulare – la copii în perioada preburtară. Prin urmare, imaginea microscopică a unui teratom matur chistic ne arată o varietate de țesuturi mature diferențiate care produc modele kaleidoscopice. (19, 20, 21, 26, 30, 31, 32)

Teratomul matur chistic cu transformare malignă este rar. Apare in 2% din cazuri la femei în perioada de postmenopauză. Cel mai frecvent apare carcinomul scuamos la sexul feminin și sarcomul la sexul masculin dar poate să apară și carcinom tiroidian, carcinom bazaloid, adenocarcinom intestinal, melanom, leiomiosarcom și condrosarcom. De asemenea se pot observa și tumori neuroectodermale, neuroblastom, nefroblastom. Prognosticul este nefavorabil. (Blau, clasification, tumori genital masc) Transformarea malignă apare de obicei la pacienți cu tumori unilaterale. (19, 21, 26, 33)

Macroscopic carcinomul scuamos este relativ mare în comparație cu teratomul matur chistic cu o consistență solidă sau solidă chistică. Acesta poate să pătrundă în interiorul chistului sau poate să ia naștere prin îngroșarea peretelui chistului. (26, 31, 32)

Microscopic se caracterizează printr-o proliferare solidă sau invazivă de celule somatice atipice care cresc pe suprafața tumorii cu celule germinale. Prin urmare componenta tumorală care suferă transformarea malignă e epiteliul scuamos. La sexul masculin cel mai frecvent este sarcomul care se prezintă sub formă nediferențiată sau diferențiat muscular neted sau striat. Carcinomul scuamos poate să apară bine diferențiat, cheratinizat sau slab diferențiat cu o variație a celulelor de la celule cu citoplasmă intens eozinofilă la celule anaplazice. Orice componentă tisulară din structura teratomului matur poate suferi o transformare malignă. Elementele maligne pot sa invadeze și alte părți ale tumorii inclusiv peretele pe care il poate perfora. (26, 31, 32)

Teratomul imatur (malign) la fel ca și cel matur este alcătuit din cele trei straturi germinale dar conține structuri imature sau embrionare. Există situații când țesutul matur predomină și în acest caz trebuie să se facă diagnosticul diferențial cu un teratom matur cu transformare malignă. Este o tumoră rară și reprezintă 1% dintre teratoame. Aceasta apare la adolescente în perioada prepubertară și specific în a doua decadă de viață la femei, fiind rar după menopauză. Teratomul imatur crește rapid și este asimptomatic până acesta ajunge la o mărime considerabilă. Deseori penetrează capsula. Metastazează prin sistemul limfatic. (20, 21, 26, 33)

Macroscopic tumora este de formă rotundă, ovală sau lobulată de dimensiuni mari între 9 si 28 de cm. Consistența tumorii poate fi moale sau solidă care conține deseori structuri chistice. La femei este localizată unilateral cel mai frecvent și poate să coexiste cu un teratom matur chistic la ovarul opus. Bilateral apare în 12-15% din cazuri. Pe secțiune prezintă arii de hemoragie și necroză, chisturi mici și un amestec heterogen de elemente tisulare variate. Suprafața este trabeculată sau lobulată și culoarea variază de la gri la negru inchis. Ocazional se poate observa cartilaj, os sau păr. (20, 21, 26)

Microscopic teratomul imatur este format din o varietate de țesuturi mature și imature (neuroectodermal) care derivă din straturile germinale și are un aspect embrionar cu tubuli și rozete. Tubulii sunt căptușiti de celule hipercromatice cu activitate mitotică. Țesuturile ectodermale și endodermale sunt prezente în diferite grade de maturare. Din elementele de țesut imatur se pot diferenția cartilaje, oase, mușchi, structuri glandulare, țesut neural etc. Tumora poate să conțină și alte tumori cu celule germinale cum ar fi tumoră de sinus endodermal, carcinom embrionar sau coriocarcinom. (20, 21, 26)

Teratoamele monodermale sunt rare. Includ struma ovarii și carcinoidul. Sunt întotdeauna unilaterale dar poate coexista un alt teratom contralateral. (20, 26)

Struma ovarii apare în 3% din cazurile de teratom matur. Este alcătuită exclusiv din țesut tiroidian care poate să devină funcțional și să producă hipertiroidism. Apare unilateral având dimensiuni sub 10 cm. Macroscopic este o tumoră solidă cu o suprafață moale care la prima vedere seamănă cu teratomul chistic matur. Pe secțiune aceasta apare de culoare roșu maro strălucitor cu structură lobulată, arii de hemoragie, necroză și fibroză. (oms, blau, hars) Microscopic tumora prezintă țesut tirodian asemănător celui eutopic organizat în acini de mărimi diferite care sunt căptușiți de un epiteliu columnar sau aplatizat într-un singur strat de celule. Acinii conțin coloid eozinofilic PAS pozitiv și sunt separați de un edem proeminent sau de stroma fibromatoasă. Foarte rar struma ovarii se poate maligniza cu formarea carcinomului tiroidian. (20, 21, 26, 31, 32)

Tumorile carcinoide ale ovarului pot fi primare sau metastatice. Cele primare se impart in 4 tipuri histologice: insular, trabecular, strumal și mucinos. Tipul insular apare cel mai frecvent. Apare deobicei în asociere cu epiteliu de tip respirator și gastrointestinal prezent într-un teratom matur chistic. Acesta apare la pacienți cu vârsta cuprinsă între 30 și 80 de ani, deobicei în perioada de postmenopauză și perimenopauză. Macroscopic tumora arată similar cu tumora cu care se asociază, cel mai des cu teratomul chistic matur înăuntrul căruia se află de obicei. În cazul în care nu se asociază, tumora este solidă. Mărimea lui variază de la dimensiuni microscopice la 20 de centimetri. Culoarea tumorii poate fi maro deschis, galbenă sau gri. De cele mai multe ori se găsesc unilateral dar se pot asocia și cu un teratom chistic matur la ovarul contralateral. Microscopic tumora este alcătuită din celule poligonale organizate în cuiburi și acini, de consistență solidă cu citoplasma abundentă și bazofilă și nuclei hipercromatici de formă rotundă sau ovală localizați centrali. Activitatea mitotică este scăzută. (20, 26, 31)

Tipul trabecular este rar. Apare la pacienți cu vârsta cuprinsă între 24 si 74 de ani. Crește încet dar poate să ajungă la dimensiuni mari. Asemeni celui insular apare asociat cu alte teratoame sau nu. Macroscopic când se asociază cu alte teratoame arată similar cu acestea iar când nu se asociază aspectul este de masă solidă de formă rotundă sau ovală, cu un contur neted. Dimensiunea variază între 4 si 25 de cm. Microscopic este compusă din panglici lungi de obicei ondulate, cordoane sau trabecule paralele înconjurate de o stroma fibroasă. Panglicile, cordoanele și trabeculele sunt alcătuite din celule care formează un strat sau două de celule. Nucleii sunt alungiți sau ovoizi și conține cromatină fină. Citoplasma este abundentă și conține granule secretorii rotunde sau ovalare de diferite dimensiuni. (26, 31)

Carcinoidul mucinos este o variantă de carcinoid întâlnit în principal în apendicele vermiform și ocazional a fost observat în ovar. Macroscopic, tumora este de mărime cuprinsă între 4 și 30 de cm , de culoare galben- gri, fermă, solidă, dar poate conține zone chistice. Uneori intră în alcătuirea carcinoidelor mixte. Microscopic tumora este alcătuită din numeroase glande mici sau acini cu un lumen tapetat de epiteliu columnar. Celulele conțin nuclei rotunzi sau ovalari sau apar ca și celule caliciforme destinse de mucină. Când mucina este în exces celulele apar întrerupte și poate să apară chiar și în glande. Glandele sunt înconjurate de țesut conjunctiv edematos, fibros sau hialin. În unele zone tumora tinde să invadeze țesutul conjunctiv din jur . Uneori tumora poate prezenta un aspect atipic, celulele tumorale formând agregate solide mari cu nuclei hipercromatici mari și activitate mitotică intensă. Acestea seamnă cu tumora Krukenberg motiv pentru care se mai numește tumora Krukenberg-like. Granulele secretorii se găsesc în unele celule iar în altele sunt absente. (26, 31, 32)

Carcinoidul strumal este compus din țesut tiroidian amestecat cu tumora carcinoidă având aspectul de panglică sau cordon. Macroscopic dacă este pur, carcinoidul strumal seamăna cu struma ovarii. Dacă acesta se află în interiorul unui teratom apare ca un nodul galben. Microscopic carcinoidul strumal este compus din foliculi tiroidieni care conțin coloid și care se combină cu celule neoplazice plasate într-o stromă de țesut fibros dens asemănător cu carcinoidul trabecular. De obicei carcinoidul strumal este format din benzi de celule columnare cu nuclei hipercromatici dar poate fi organizat și în insule mici de celule înconjurate de stromă de țesut fibros dens. Activitatea mitotică este slabă. Tumorile carcinoide metastazează în mediastin, retroperitoneu, sistem nervos central și măduva spinării. (26, 31, 32)

Teratomul sacrococcigial este cea mai intâlnită tumoră congenitală care apare de patru ori mai des la femei decât la bărbați. Această tumoră este dependentă de vârstă și anume malignitatea crește o dată cu vârsta. Astfel, 7% din tumori sunt diagnosticate la naștere, 37% la vârsta de 1 an si 50% sunt diagnosticate la vârsta de peste 2 ani si sunt maligne. Macroscopic se prezintă ca o masă proeminentă situată în spate în zona sacrococcigiana a nou-născutului. În funcție de extinderea masei tumorale, abdominal sau presacral, teratomul sacrococcigial se clasifică în 4 categorii. Tipul I are doar o componentă minimă presacrală, tipul II are o componentă abdominlă internă definitivă si o comporntă predomintă externă, tipul III se găsește în abdomen și tipul IV este în întregime intraabdominal și presacral, fără componentă externă. Tumorile benigne predomină. Dintre teratoamele sacrococcigiene majoritatea sunt reprezentate de teratomul matur solid urmat de teratomul imatur și tumorile mixte alcătuite predominant din carcinom embrionar și tumoră de sac Yolk. (33, 34)

Carcinomul embrionar

Carcinomul embrionar ovarian este echivalentul celui testicular. El este o tumoră germinală foarte rară care derivă dintr-un epiteliu rudimentar. Aceasta apare la copii și femei tinere. Macroscopic tumora are un diametru de 15 cm. La exterior suprafața este netedă, strălucitoare de culoare gri iar pe secțiune aceasta prezintă zone de necroză și hemoragie. Microscopic forma primitivă și nediferențiată prezintă celule poligonale sau ovale cu nuclei veziculari și citoplasmă granulară eozinofilă . Membrana celulară este bine definită și se poate observa activitatea mitotică intensă și mitoză aberantă. În forma bine diferențiată celulele sunt cuboidale și columnare și formează arii solide și papile. Papilele sunt compuse din colecții solide de celule, un spațiu chistic sau un vas mic înconjurat de celule tumorale. (20, 21, 26, 31, 32, 33)

Poliembrionul

Poliembrionul este un carcinom embrionar alcătuit în principal din numeroși corpi embrionari asemănători morfologic cu embrionii normali. Corpii embrionari au o structură asemănătoare cu o cavitate amniotică care se continuă cu ductul intestinal și excepțional are celule scuamoase organizate în cuiburi. Poliembrionul se asociază cu alte tumori cu celule germinale în special cu teratomul matur și imatur și este de obicei unilateral. Macroscopic tumora este solidă cu arii de hemoragie și necroză. Tumora variază în dimensiuni putând ajunge să ocupe întreaga cavitate abdominală și să invadeze structurile înconjurătoare. Microscopic poliembrionul este alcătuit din corpuri embrionare iar cele bine diferențiate sunt alcătuite din structuri asemănătoare cu un disc embrionar, cavitate amniotică și sac Yolk înconjurate de un mezenchim primitiv extraembrionar. Discul embrionar este alcătuit pe o parte din epiteliu cuboidal asemănător cu endodermul iar pe cealaltă parte este alcătuit din epiteliu columnar înalt asemănător ectodermului. Acesta din urmă se îmbină cu epiteliu cuboidal care tapetează restul cavității și care se aseamănă cu amnionul. Formele mai slab diferențiate conțin o placă medulară și amnion asociate cu un spațiu blastochistic sau mezenchim extraembrionar. Pot exista 2 cavități amniotice și o singură cavitate Yolk dar și invers. Mezenchimul extraembrionar este compus din ceule aranjate în formă de arbore cu activitate mitotică ocazională. (20, 26, 34, 35, 36, 37, 38)

Tumori germinale extragonadale

Tumorile cu celule germinale cu localizare în sistemul nervos central se pot găsi atât la nivelul structurilor de pe linia mediană cât și înafara acesteia. Reprezintă 0,3% dintre tumorile intracraniene. Pe linia mediană se găsesc mai ales la nivelul glandei pineale și a axului hipotalamo-hipofizar iar paramedian în ganglia bazală, talamus, emisferele cerebrale (frontal, parietal, temporal) în fosa posterioară și rar în măduva spinării. În regiunea glandei pineale și regiunea supraselară cea mai frecventă tumoră care apare este germinomul, urmat de teratomul matur și imatur, tumorile cu celule germinale mixte, carcinomul embrionar, coriocarcinomul, tumora de sac Yolk. Pot să aiba o invazie locală sau să invadeze spațiul subarahnoidian. (34, 39, 40)

Germinomul se găsește la nivelul glandei pineale și în regiunea supraselară cel mai frecvent. Se poate asocia cu alte boli cum ar fi sindromul Klinefelter și sindromul Down. Particular în regiunea hipotalamică și emisferele cerebrale are tendința de a infiltra și de a deveni difuz invaziv. Morfologic are aceleași caracteristici ca și cel testicular și ovarian. (34, 39, 40)

Tumorile cu celule germinale mediastinale apar de obicei în mediastinul anterior. Afectează predominant barbații tineri, vârsta medie fiind 28 de ani. Pacienții de sex masculin cu sindrom Klinefelter au un risc mai ridicat de a dezvolta tumoră cu celule germinale mediastinală față de alți bărbați. Sugarii, copiii, bărbații și femeile afectate sunt în aceeași proporție. Dintre tumorile cu celule germinale cele benigne predomină, 45% fiind teratom matur chistic sau solid, urmate de cele maligne, seminom 20%, tumori germinale mixte 20 % și tumoră de sac Yolk și coriocarcinom 10 %. (34, 39, 40)

Aproximativ 2% dintre pacienții care au tumoră cu celule germinale de origine mediastinală dezvoltă leucemie acută și boli mielodisplazice sau mieloproliferative. (34, 39, 40)

Tumorile cu celule germimale cu localizare primară la nivelul retroperitoneului reprezintă 1-2 % dintre toate tumorile cu celule germinale. Se găsesc în mare parte la copiii sub 10 ani, jumătate dintre acestea fiind diagnosticate la copiii sub 1 an. La copii sunt în majoritatea cazurilor benigne pe când la adulți predomină cele maligne. Un număr important de pacienți de sex masculin diagnosticați cu tumoră cu celule germinale retroperitoneală, sunt și cu tumoră cu celule germinale testiculară fapt pentru care nu se știe dacă natura tumorii este mediastinală sau metastatică. Histologic testiculii pacienților diagnosticați cu TCG retroperitoneală prezintă modificari histologice cum ar fi o hialinizare a tubilor seminiferi, fibroză extinsă sau calcificări. (34, 39, 40)

Tumorile germinale mixte

Tumorile germinale mixte conțin două sau mai multe tipuri histologice pure de tumori cu celule germinale constituind 5% până la 20% dintre tumorile maligne cu celule germinale. Cele mai frecvente combinații la sexul masculin sunt între carcinomul embrionar și teratomul, seminomul sau tumora de sac Yolk. Markerii serici alfa-fetoproteina și hCG sunt prezenți. Macroscopic tumorile germinale mixte sunt mari cu un diametru de 15 cm, caracteristicile depinzând de tipurile histologice prezente. Apar unilateral cu excepția cazurilor în care apare și disgerminomul și sunt bilaterale. În 80% din cazuri se găsesc două elemente maligne. Elementele se pot amesteca sau pot să crească separat. La sexul feminin cel mai frecvent tip histologic este disgerminomul urmat de tumora de sac Yolk și teratomul imatur. (30, 31, 41, 42)

Factori de prognostic

AFP= α-fetoproteina; hCG= gonadotropina corionică umană; LDH= lactat dehidrogenaza; N= normal. (34)

Tratament

Modalitatea de tratament depinde de locul și tipul histologic al tumorii primare. Tumorile seminomatoase sunt foarte sensibile la chimioterapie și radioterapie iar cele nonseminomatoase sunt mai puțin sensibile la aceste modalități si necesită metodă chirurgicală pentru rezecție. Metodele chirurgicale includ: salpingo-ooforectomie unilaterală, salpingo-ooforectomie biilaterală, histerectomie totală, orhiectomie. După rezecția chirurgicală se folosește ca terapie adjuvantă chimioterapia, de exemplu trei sau patru cicluri cu bleomicin, etoposid, cisplatin. (43, 44, 45, 46)

Tumorile germinale extragonadale atât cele seminomatoase cât și cele nonseminomatoase din mediastin se tratează cu chimioterapie și radioterapie ulterioară. Cele cu localizare retroperitoneală se tratează cu chimioterapie în 4 cicluri ambele tipuri de tumori, cu excizia masei reziduale în cazul celor nonseminomatoase. Tratamentul standard pentru tumorile cu localizare la nivelul sistemului nervos este radioterapia, fie singură (tumorile seminomatoase) fie în combinație cu chimioterapia (tumorile nonseminomatoase). Pacienții cu tumora germinală de tip sacrococcigială au un prognostic negativ. Cu chimioterapia multiagentă se obține o remisiune pe termen lung aceasta fiind însă atinsă numai de 32% dintre pacienți. (43, 44, 45, 46)

PARTEA SPECIALĂ

Introducere

Gonadele, ovarul și testiculul, sunt sediile unor multitudini de tipuri de tumori. Tumorile care derivă din celulele germinale primordiale specifice acestor sedii se numesc tumori cu celule germinale. Acestea reprezintă 10% din totalul tumorilor ovariene și 90% din totalul tumorilor testiculare. La sexul feminin tumorile cu celule germinale sunt pe locul doi ca și frecvență, după tumorile epiteliului de suprafață pe cand la sexul masculin acestea ocupă doar locul 21. Majoritatea tumorilor cu celule germinale sunt benigne. (2, 15, 18)

Scopul studiului de față este de a analiza frecvența tumorilor cu celule germinale diagnosticate în cadrul Serviciului de Anatomie patologică al Spitalului Clinic Județean Cluj-Napoca în anii 2012 până în anul 2017, precum și a diferitelor tipuri histologice, distribuția tumorilor cu celule germinale după caracterul benign sau malign, după caracterul pur și mixt, după caracterul primar si metastatic. De asemenea s-a urmărit și distribuția pe diferite grupe de vârste și sex.

Material si metodă

Studiul de față este un studiu retrospectiv, de tip descriptiv, urmărind descrierea tumorilor cu celule germinale. Cazurile au fost preluate din rapoartele anatomo-patologice ale cadrul Serviciului de Anatomie Patologică al Spitalului Clinic Județean Cluj-Napoca, pe o perioadă de 6 ani, din ianuarie 2012 până în decembrie 2017. Modalitatea de culegere a datelor a fost de tip eșantion reprezentativ. Au fost luate în studiu 456 de cazuri, din care 30 în 2012, 92 în 2013, 102 în 2014, 93 în 2015, 62 în 2016, 78 în 2017.

Criterii de includere: pacienții diagnosticați cu un tip de tumoră cu celule germinale în urma examenului histopatologic.

Criterii de excludere: pacienții cu suspiciune clinică de tumoră cu celule germinale, dar care nu au fost confirmate prin examen histopatologic.

Studiul a evaluat:

Frecveța tumorilor germinale în anii 2012-2017

Frecvența tumorilor germinale în funcție de județul de proveniență al pacientului

Frecvența tumorilor germinale în județul Cluj

Distribuția tumorilor germinale după caracterul seminomatos/non-seminomatos (în general și în funcție de sex)

Distribuția tumorilor germinale în funcție de sex

Frecvența tipurilor histologice de tumori cu celule germinale

Distribuția tumorilor cu celule germinale după caracterul pur/mixt, benign/malign (în general și în funcție de sex)

Distribuția tumorilor cu celule germinale după localizarea gonadală/extragonadală, primar metastatic (în general și în funcție de sex)

Distribuția pe grupe de vârstă și sex a tipurilor histologice de tumori cu celule germinale

În realizarea studiului am folosit variabile de tip calitativ, nominale și nominale ordonate, și cantitativ (discrete).

Variabilele calitative nominale

Tipuri de tumori cu celule germinale (ex. teratom, coriocarcinom, tumoră de sac Yolk, germinom etc.)

Tipuri histologice ale unor tumori cu celule germinale (ex. Teratom matur, imatur, monodermal, cu transformare malignă, mixt)

Variabilele calitative nominale ordonate: caracterul benign/malign, pur/mixt, primar/metastatic al tumorii

Variabilele cantitative discrete:

Vârsta pacientului în ani grupată pe intervale de vârstă

Anul la care s-a efectuat examenul histopatologic (2012-2017)

Datele au fost prelucrate în programul Microsoft Excel 2019.

Rezultate

Figura nr. 1

Între anii 2012 și 2017 frecvența cea mai mare a tumorilor cu celule germinale a fost în anul 2014 (102 de cazuri) (Fig. 1). Majoritatea tumorilor cu celule germinale au fost diagnosticate la pacienti care provin din judetul Cluj (Fig. 2)

Figura nr.2

Figura nr. 3

Majoritatea tumorilor germinale au fost între anii 2012-2017 non-seminomatoase atât în general (95%) cât și în functie de sex 99,52% la sexul feminin respectiv 53,49% la sexul masculin. (Fig. 3 si Fig. 4)

Figura nr. 4

Figura nr. 5

Din punct de vedere al sexului, între anii 2012-2017, tumorile germinale au fost mai frecvente la sexul feminin (91%) (Fig. 5). Cea mai frecventă tumoră germinală în general a fost teratomul 93%, dar și la fiecare sex, feminin 98% respectiv masculin 37%. (Fig. 6, Fig. 7, Fig. 8, Fig. 9)

Figura nr. 6

Figura nr. 7

Figura nr. 8

Figura nr. 9

Figura nr. 10

După caracterul pur/mixt studiul făcut pentru anii 2012-2017 ne arată că a predominat caracterul pur în proporție de 99% în general, iar în funcție de sex în proporție de 99,76% la sexul feminin și în proporție de 90,7% la sexul masculin. (Fig. 10 si Fig. 11)

Figura nr. 11

Figura nr. 12

Dintre tumorile cu celule germinale pure, între anii 2012-2017 majoritatea nu se asociau cu alte tumori (85%). (Fig. 11)

Figura nr. 13

În perioada 2012-2017 majoritatea tumorilor cu celule germinale (89%) au fost benigne (Fig. 13).

Figura nr. 14

La sexul feminin a predominat caracterul benign (95%) pe când la sexul masculin a predominat caracterul malign (70%). (Fig. 14 si Fig. 15)

Figura nr. 15

Figura nr. 16

Din punctul de vedere al localizarii primare, între anii 2012-2017 majoritatea tumorilor cu celule germinale (93 %) au avut localizare gonadală (Fig. 16). La sexul feminin a predominat localizarea gonadală (97,82%) în schimb la sexul masculin a predominat localizarea extragonadală (71,88%). (Fig. 17)

Figura nr. 17

Figura nr. 18

Localizarea extragonadală cea mai frecventă a tumorilor germinale a fost sistemul nervos central/măduva spinării (72%). La sexul feminin cea mai frecventă localizare extragonadală a fost mediastinul pe când la sexul masculin a fost reprezentată de sistemul nervos central și măduva spinării. ( Fig. 18 si Fig. 19)

Figura nr. 19

Figura nr. 20

În mediastin s-au găsit în proporția cea mai mare teratoame, la fel și în sistemul nervos central/măduva spinării. În retroperitoneu au fost diagnosticate în proporții egale coriocarcinoame și tumoră sac Yolk. (Fig. 20)

Figura nr. 21

Teratomul a fost cea mai frecventă tumoră germinală cu localizare extragonadală atât la sexul feminin cât și la sexul masculin. (Fig. 21 si Fig. 22)

Figura nr. 22

Figura nr. 23

Între anii 2012-2017, majoritatea tumorilor germinale au fost primare (97%) atât în general cât și în funcție de sex. (Fig. 23 și Fig. 24)

Figura nr. 24

Figura nr. 25

La sexul masculin cele mai multe metastaze s-au găsit în sistemul nervos central/măduva spinării. (Fig. 25)

Figura nr. 26

Figura nr. 27

Incidența tumorilor cu celule germinale a variat în funcție de fiecare tip histologic. (Fig. 27)

Figura nr. 28

Incidența teratomului a crescut o dată cu vârsta și atinge un vârf la 20-29 de ani. (Fig. 28)

Figura nr. 29

Cel mai întâlnit tip histologic de teratom întâlnit în acești 6 ani a fost teratomul matur. Dintre teratoamele asociate cu alte tumori nongerminale, atât teratomul matur cât și cel cu transformare malignă și monodermal se asociază cel mai frecvent cu leiomiomul uterin. (Fig 29 și Fig. 30)

Figura nr. 30

Din punct de vedere al localizării, teratoamele se localizează cel mai frevcent în ovar (94%) (Fig. 31)

Figura nr. 31

Cel mai frecvent subtip histologic de teratom atât la sexul feminin cât și la sexul masculin este teratomul matur (93% respectiv 81%). (Fig. 32 și Fig. 33)

Figura nr. 32

Figura nr. 33

Cel mai frecvent teratom cu transformare malignă este carcinomul scuamos (97%). Fig. 34

Figura nr. 34

Figura nr. 35

Dintre teratoamele monodermale diagnosticate cel mai frecvent este struma ovarii (71%) (Fig. 35).

Figura nr. 36

Cea mai frecventă localizare a germinoamelor este extragonadală (93%). (Fig. 36) Cel mai intâlnit tip histologic de seminom este cel clasic (80%). (Fig.37)

Figura nr. 37

Figura nr. 38

Tumora de sac Yolk se găsește mai frecvent la bărbați 57,14% și este doar de tip enodermal. (Fig. 38)

Figura nr. 39

Coriocarcinomul este mai întâlnit la bărbați 60% decât la femei și se gasește in mare parte în retroperitoneu. (Fig. 39 și Fig. 40)

Figura nr. 40

Figura nr. 41

Tumorile mixte sunt mai frecvente la sexul masculin. (Fig. 41)

În continuare am prezentat imagini ale unor tumori cu celule germinale prezente în studiul de față.

Figura nr. 46 Corpi Schiler Duval compuși dintr-un miez papilar de țesut fibros care conține central un vas mic de sânge care este tapetat de perete de țesut cuboidal sau columnar. Întreaga structură este înconjurată de un spațiu chistic format din celule tumorale turtite. Hematoxilina eozina, 20x.

Figura nr. 42 Metastaza cerebrala de coriocarcinom. Imunohistochimia B-HCG + marcheaza in maro tumora dispusă în cuiburi solide respectiv plaje cu formarea focală de spații macro sau micro chistice iar tesutul nervos de tip central este colorat in albastru doar cu hematoxilină, 10x.

Figura nr. 44 Carcinoid ovarian ce prezintă focal acini, cuiburi mici, trabecule formate din celule poligonale cu nuclei uniformi rotunzi, ovalari, centrali, hipercromi, fără mitoze sau atipii. Hematoxilină eozină, 10x.

Figura nr. 43 Metastază cerebrală de coriocarcinom in coloratie uzuală de hematoxilină eozină, 10x.

Figura nr. 45 Carcinoid și ovarian. Față de imaginea 44 aceasta prezintă și un corp albicans. Hematoxilină eozină, 10x.

Figura nr. 46 Seminom clasic cu sincițiotrofoblast. Celulele gigante se găsesc izolate sau grupate în mase sincițiale. Aspectul celulelor variază de la celule multinucleate cu citoplasma abundentă slab bazofilă cu lacune intracitoplasmatice la celule mari, mononucleate sau binucleate care se disting greu de celelalte celule. Hematoxilină eozină, 10x.

Figura nr. 48 Seminom clasic. Imunohistochimic c-Kit pozitiv se coloreaza în maro celulele tumorale pe un fond albastru colorat cu hematoxilină, 10x

Figura nr. 47 Seminom cu sincițiotrofoblast. Imunohistochimia pan CK pozitiv colorează în maro celulele tumorale iar celulele sincițiale gigante apar sub forma de lacune, pe un fond albastru colorat cu hematoxilină, 10x.

Figuranr. 49 Seminom clasic. Imaginea prezintă celul uniforme, cu citoplasmă abundentă și glicogen citoplasmatic, cu nucleul central mare, organizate în cuiburi delimitate de septuri fibroase. Hematoxilină eozină, 10x

Figura nr. 54 Teratom imatur cu aspect embrionar de tubuli neurali primitivi, rozete și mezenchim primitiv. Tubulii sunt căptușiti de celule hipercromatice cu activitate mitotică. Țesuturile ectodermale și endodermale sunt prezente în diferite grade de maturare. Hematoxilină eozină, 20x

Figura nr.55 Teratom matur (chist dermoid) peretele chistului este căptușit de un epiteliu keratinizat scuamos. Structurile anexe cum ar fi glande sebacee, glande sudoripare și foliculi de păr sunt de asemenea prezente. Protuberanța este alcătuită din epiteliu scuamos. Zona din jurul protuberanței este alcătuită dintr-o varietate de țesuturi, epiteliul scuamos, tesut muscular, adipos, cartilaginos, fibros. Hematoxilina eozina. 4x

Figuranr. 57 Teratom ovarian. Imaginea prezintă epiteliul mucinos prezent în tumoră. Hematoxilină eozină, 10x

Figura nr. 43 Teratom cu transformare malignă. Componentă primitivă nefroblastică. Pe acest fond, se remarcă prezența de arii imature, alcatuite din celule primitive, bazaloide, de talie medie, cu citoplasma puțină, cu nuclei ovalari hipercromi, care formează plaje solide, structuri tubulare (unele cu calcificări în lumen) și structuri glomerulare embrionare de tipul celor întâlnite în nefroblastom (tumora Wilms), focal separate prin mezenchim primitiv.. Hematoxilină eozină, 10x.

Figura nr. 49 Metastază cerebrală de teratom matur. Colorație imunohistochimică anti S100 care marchează in maro țesutul nervos de tip central, invadat de către tumora care este albastră colorată doar cu hematoxilină, 10x

Figura nr. 53 Struma ovarii. tumora prezintă țesut tirodian asemănător celui eutopic organizat în acini de mărimi diferite care sunt căptușiți de un epiteliu columnar sau aplatizat într-un singur strat de celule. Acinii sunt separați de un edem proeminent sau de stroma fibromatoasă. Hematoxilină eozină, 4x.

Discuții

În perioada 2012-2017, în materialul biopsic al Spitalului Clinic de Urgență Cluj, numărul de tumori cu celule germinale cel mai mare a fost în anul 2014. Majoritatea dintre pacienții diagnosticați în aceasta perioadă au provenit din judetul Cluj. Din punct de vedere al caracterului seminomatos/non-seminomatos 95% au fost nonseminomatoase, 4% au fost seminomatoase si 1% au fost mixte iar din punct de vedere al sexului tumorile germinale au apărut mai frecvent la sexul feminin (91%).

Distribuția după tipul histologic ne-a arătat că cel mai frecvent tip de tumoră germinală a fost teratomul (93%) urmat de germinom (7%), care include și disgerminomul și seminomul, urmat de tumora de sac Yolk, coriocarcinom și tumora germinală mixtă în proporție egală de (1%). La pacientii din județul Cluj s-au fost diagnosticati teratoame, germinoame sau tumoră de sac Yolk.

Din punct de vedere al caracterului pur și mixt, în proporție de 99% tumorile au fost pure iar restul de 1% au fost mixte. Dintre tumorile germinale majoritatea (85%) nu se asociau cu alte tumori. Distributia tumorilor dupa caracterul benign/malign a scos in evidenta faptul ca predomina tumorile benigne (89%).

În ceea ce privește localizarea primară observăm că cea mai frecventă a fost cea gonadală (93%) urmată de cea extragonadală (7%). Dintre localizarile extragonadale cele mai frecvente au fost in sistemul nervos central/maduva spinarii (72%), dupa care in mediastin 22%, si apoi 6% în retroperitoneu. În mediastin 71.43% au fost teratoame, 14,29% seminoame și 14,29% tumoră de sac Yolk. În retroperitoneu jumatate au fost coriocarcinoame și jumatate au fost tumori de sac Yolk. În sistemul nervos central și măduva spinării au fost teratoame 69,57%, germinoame 26,09% și coriocarcioame 4,35%.

Un studiu a demonstrat că cea mai frecventă localizare extragonadală a fost mediastinul 70% urmat de sistemul nervos central și măduva spinării. Spre deosebire de studiul de fata, acesta a evidențiat o altă distribuție a tumorilor extragonadale în funcție de tipul histologic ușor diferită și anume: în mediastin 70% teratom matur și tumoră de sac Yolk și seminomul 30%, în sistemul nervos central/măduva spinării 65% au fost germinoame, teratoame 18%, carcinomul embrionar 5%, tumora de sac Yolk 5%, coriocarcinomul 3% și restul tumori germinale mixte iar în retroperitoneu doar teratom matur. (47)

Dintre toate tumorile diagnosticate 3% au fost metastaze cu origine în tumori cu celule germinale iar cele mai frecvente localizări au fost la nivelul sistemului nervos central, măduva spinării și plămân urmate de retroperitoneu, mediastin, și ganglioni. În cea ce privește distribuția pe grupe de vârstă se observăm că cea mai frecventă tumoră germinală la toate categoriile de vârstă a fost teratomul care crește o dată cu vârsta până la 30 de ani după care scade.

Teratomul a fost cea mai frecventă tumoră germinală. Se localizează în cea mai mare proporție în ovar (94%), sistem nervos central 4% mediastin și testicul fiecare câte 1%. Histologic, teratomul matur a fost des întâlnit în proporție de 94%, monodermal sau specializat 5%, imatur 1% și mixt mai puțin de 1%. În urma acestui studiu am constatat că teratomul matur s-a asociat cu alte tumori nongerminale și anume adenomiom uterin, adenomucinoză peritoneală disociată, chistadenom mucos, chistadenom seros ovarian și leiomiom uterin în timp ce celelalte tipuri, respectiv cel monodermal și cel cu transformare malignă s-a asociat doar cu leiomiomul uterin.

A doua tumoră germinală ca și frecvență a fost germinomul. Dintre germinoame 46% au avut localizare la nivelul sistemului nervos central sau măduva spinării, 31% s-au găsit la nivelul plămânului, în proporție egală de câte 8% s-au găsit în mediastin și ganglion iar în ovar 7% (disgerminoame).

În funcție de sex au fost observate următoarele distribuții ale tumorilor germinale.

Sexul feminin

La sexul feminin au predominat tumorile germinale non-seminomatoase (99,52%) urmate de cele seminomatoase (0,24%) si cele mixte (0,24%). Din punct de vedere al caracterului pur și mixt, toate tumorile diagnosticate au fost pure (99,76%) cu excepția unui singur caz. În proporție de 95% tumorile au fost benigne restul fiind maligne. Aceste date corespund cu datele din literatura. Proporții asemănătoare ale caracterului benign/malign au fost demonstrate și de alte studii: tumorile benigne 91,3% iar cele maligne 8,6% . (48)

Majoritatea au localizare primară gonadală (97,82%) iar dintre localizările extragonadale cea mai frecventă a fost în mediastin (55,56%) și sistem nervors central/măduva spinării (44,44%).

Majoritatea tumorilor au fost teratoame 98%, urmate de tumora de sac Yolk 1%, coriocarcinom 1%, disgerminom mai puțin de 1 % și tumoră germinală mixtă mai puțin de 1%. Un studiu facut în Rajasthan, India pentru anii 2008-2013 a evidențiat că a doua tumoră ca și frecvență a fost disgerminomul în proporție de 10.34%. (3) Un alt studiu realizat în Ghana 2017 pentru anii 2001-2010 a demonstrat o proporție a disgerminomului de 2.7% restul tumorilor având proporții similare. (49)

Teratomul a fost cea mai frecventă tumoră germinală. Observăm o creștere a teratoamelor o dată cu vârsta atingând un vârf de incidență între 20-29 de ani după care scade. Acest aspect a fost evidențiat și în alte studii. (48)

Frecvența subtipurilor histologice de teratoame s-a împărțit astfel: teratomul matur 93%, teratomul monodermal 5%, teratoamele cu transformare malignă 1%, teratom imatur 1%. Teratomul matur a fost reprezentat în totalitate de teratomul matur chistic (chist dermoid) și nu s-au diagnosticat cazuri cu teratom matur solid. Și alte studii au demonstrat că teratomul matur chistic a fost cea mai frecventă tumoră germinală începând de la 68.9% până la 95.6%. (48, 50)

În urma acestui studiu am constatat că teratomul matur s-a asociat cu adenomiom uterin, adenomucinoză peritoneală disociată, chistadenom mucos, chistadenom seros ovarian și leiomiom uterin în timp ce alte studii au arătat că acesta s-a asociat cu chistadenomul seros, chistadenomul mucinos și tumora Brenner benignă. (48)

Teratoamele monodermale s-au împărțit în struma ovarii 71% și carcinoid 29%. Câteva studii au evidențiat și ele frecvența mai mare a tumorilor struma ovarii dintre teratoamele monodermale. (48)

Teratoamele cu transformare malignă au fost reprezentate în proporție de 67% de carcinomul scuamos și 33% de nefroblastom. Și alte studii au demonstrat că aproximativ 1-3% dintre teratoamele mature s-au malignizat la femeile la postmenopauză, 85% în carcinom scuamos. (48)

Tumora de sac Yolk a fost diagnosticată în proporție de 42,86% din totalitatea tumorilor germinale și toate cazurile au prezentat tipul endodermal. Acesta a apărut la grupa de vârstă 20-29 de ani. Un studiu din Nepal din 2013 a identificat acestă tumoră de tipul reticular la vârsta de 16 ani. Într-un alt studiu acestă tumoră apare la 15-24 de ani și 35-44 de ani. (49)

Din totalitatea coriocarcinoamelor o proporție de 40% a fost diagnosticată la femei toate cu localizare în ovar. În ceea ce privește vârsta am observat că acesta apare la persoanele cu vârsta cuprinsă între 40-49 de ani. Acest lucru este contrazis de alte studii care au arătat o proporție de 1,3% și incidența la vârsta de sub 10 ani. Intr-un alt studiu acesta tumora a apărut la peste 64 de ani. (49)

Din acest eșantion de pacienți s-a diagnosticat un singur caz de disgerminom, care se încadrează în grupa de vârstă 30-39 de ani. În alte studii această tumoră a fost identificată la persoane tinere sub 30 de ani și rar la persoane peste 50 de ani. (48)

Între anii 2012-2017 am avut un singur caz de tumoră germinală mixtă și a fost compusă din disgerminom, carcinom embrionar și tumoră de sac Yolk care a apărut la grupa de vârstă 40-49 de ani. Acestă combinație a fost prezentă și în alte studii. (48)

Nu s-au diagnosticat cazuri de poliembriom sau carcinom embrionar.

Sexul masculin

La sexul masculin, asemeni sexului feminin au predominat tumorile germinale non-seminomatoase (53,49%) urmate de cele seminomatoase (37,21%) și cele mixte (9,3%). Aceasta corespunde și cu rezultatele altor studii: tumori germinale non-seminomatoase 56% și seminomatoase 44% (51). După un alt studiu tumorile germinale testiculare seminomatoase au fost mai frecvente 49% urmate apoi de cele non-seminomatoase 32% și cele mixte 18%. (52)

Din punct de vedere al caracterului pur și mixt majoritatea au fost tumori pure (90,7%) iar din punct de vedere al malignitatii predomină caracterul malign (70 %). La fel și unele studii au demonstrat o proporție mai mare al tumorilor pure 84.48% (53) dar sunt și studii care au constatat în urma rezultatelor proporție puțin mai mare al tumorilor mixte de 58,33% (54). Iar în ceea ce privește caracterul benign/malign a demonstrat tumori maligne 88% și tumori benigne 12%. (52)

Dacă la sexul feminin majoritatea au avut localizare gonadală la sexul masculin a predominat localizarea extragonadală (72%). Dintre localizările extragonadale cea mai frecventă a fost la nivelul sistemului nervos central/măduva spinării 82,61% după care în proporție egală de 8,7% la nivelul mediastinului și retroperitoneului.

În proporție de 30% dintre pacienții diagnosticați au avut metastaze de coriocarcinom în retroperitoneu și sistem nervos central/măduva spinării, de seminom în ganglioni, mediastin și plămâni, de tumoră germinală mixtă în plămân și sistemn nervos central/măduva spinării și de tumoră de sac Yolk în sistem nervos central/măduva spinării.

Asemeni sexului feminim a predominat teratomul în proporție de 37% urmat de, seminom 23%, germinom 14%, tumoră germinală mixtă 10%, tumoră de sac Yolk 9% și coriocarcinom 7%. Un alt studiu a demonstrat următoarea frecvență: seminom 49%, carcinom embrionar 16%, tumoră germinală mixtă 16%, teratom 12%, tumoră de sac Yolk 4%. (52)

Am observat o creștere a teratoamelor o dată cu vârsta până la 10-19 ani după care acestea scad până la 49 de ani. Frecvența subtipurilor de teratoame se împarte astfel: teratomul matur 81%, teratom imatur 13%, teratom mixt 6%. Teratomul matur a fost reprezentat în totalitate de teratomul matur chistic (chist dermoid) și nu s-au diagnosticat cazuri cu teratom matur solid.

Frecvența seminoamelor a crescut o dată cu vârsta începând de la 10 ani, atinge un vârf de incidență la 40-49 de ani după care scade până la 50-59 de ani. Un studiu a demonstrat incidenta crescuta a seminomului intre 31-40 de ani. (52) Dupa caracterul histologic al seminoamelor, a predominat seminomul clasic (80%). Și după alt studiu a predominat tot seminomul clasic urmat de cel spermatocitic și cel anaplastic. (52)

La tumora mixtă a predominat combinația dintre seminom și tumora de sac Yolk. Apare la vârste cuprinse între 10-19 ani și 50-59 de ani, ceea ce corespund și cu datele altui studiu (54). În alte studii a predominat combinația dintre teratom și carcinomul embrionar sau seminom și carcinom embrionar. (55) Într-un studiu realizat în India pentru anii 2012-2016, cea mai comună tumoră mixtă a fost teratocarcinomul (teratomul imatur cu carcinomul embrionar) 60% urmat apoi de tumora de sac Yolk cu carcinom embrionar 20% și de seminom cu teratom 20%. (53)

Tumora de sac Yolk a reprezentat 57,14% din totalitatea tumorilor germinale toate cu tipul endodermal, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 20-29 de ani. Un studiu a demonstrat apariția acestei tumori în intervalul de vârstă 11-20 de ani (54)altul în intervalul 0-10 ani. (53)

Din totalitatea coriocarcinoamelor 60% au fost diagnosticate la sexul masculin din care 40 % cu localizare în retroperitoneu și 20% cu localizare în sistemul nervos central/măduva spinării. Acesta a apăut la vârste între 50-59 de ani. Un alt studiu a evidențiat o proporție de 12,5% de coriocarcinom cu metastatze în plămân, la vârste cuprinse între 31-40 de ani. (55)

Nu s-au diagnosticat cazuri de poliembriom sau carcinom embrionar. Alte studii au demonstrat apariția carcinomului embrionar în proporție de 5,4% la vârste cuprinse între 11-30 de ani. (53)

Concluzii

Majoritatea tumorilor cu celule germinale au fost non-seminomatoase urmate de cele seminomatoase și mixte într-o proporție mai mică;

Tumorile germinale sunt mai frecvente la sexul feminin: teratom, coriocarcinom, disgerminom, tumoră mixtă, tumoră de sac Yolk;

Majoritatea tumorilor germinale sunt benigne;

Majoritate tumorilor germinale au localizare gonadală și o parte au avut localizare extragonadală și anume în sistemul nervos central/ măduva spinării, mediastin, retroperitoneu;

Cea mai frecventă tumoră germinală a fost teratomul urmat de germinon (care include și disgerminomul și seminomul), tumora de sac yolk, coriocarcinom, și tumora germinală mixtă;

Din punct de vedere al carcaterului pur/mixt tumorile germinale au fost în mare parte pure și o proporție foarte mică au fost mixte;

Tumorile cu celule germinale s-au asociat la unii pacienți cu alte tumori nongerminale: adenomiom uterin, adenomucinoză peritoneală disociată, chistadenom mucos, chistadenom seros ovarian, leiomiom uterin;

Dintre tumorile cu celule germinale diagnosticate o parte au fost metastaze din tumori germinale cu localizări în sistemul nervos central/măduva spinării, plămân, retroperitoneu, mediastin, ganglioni;

Cel mai frecvent tip histologic de teratom a fost teratomul matur;

Teratomul s-a găsit cel mai frecvent în ovar, urmat de sistem nervos central/măduva spinării, mediastin și testicul;

Majoritatea germinoamelor au avut localizare în sistemul nervos central/măduva spinării, urmate de plămân,mediastin, ganglioni și ovar;

La sexul feminin, incidența teratomului matur a crescut o dată cu vârsta și a atins un vârf de incidență între 20-29 de ani;

La sexul feminin teratoamele cu transformare malignă au fost reprezentate de carcinom scuamos și nefroblastom;

Din acest eșantion de pacienți s-a diagnosticat un singur caz de disgerminom, care s-a încadrat în grupa de vârstă 30-39 de ani;

În acestă perioadă de 6 ani s-a diagnosticat la sexul feminin un singur caz de tumoră germinală mixtă compusă din disgerminom, carcinom embrionar și tumoră de sac Yolk care a apărut la grupa de vârstă 40-49 de ani;

La sexul masculin, vârful de incidență al teratoamelor a apărut la vârsta de 10-19 ani;

Frecvența seminoamelor a crescut o dată cu vârsta începând de la 10 ani și a atins un vârf de incidență între 31-40 de ani;

Tumorile germinale mixte la sexul feminin au fost compuse din combinația dintre seminom și tumora de sac Yolk;

Atât la sexul feminin, cât și la sexul masculin nu s-au diagnosticat cazuri de poliembriom sau carcinom embrionar.

BIBLIOGRAFIE

Richardson BE, Lehmann R. Mechanisms guiding primordial germ cell migration: strategies from different organisms. Nat Rev Mol Cell Biol [Internet]. 2010 Jan 1 [cited 2019 Feb 23];11(1):37–49. Available from: http://www.nature.com/articles/nrm2815

Germ Cell Tumors – Health Encyclopedia – University of Rochester Medical Center [Internet]. University of Rochester Medical Center. 2019 [cited 2019 Feb 23]. Available from:

https://www.urmc.rochester.edu/encyclopedia/content.aspx?contenttypeid=90&contentid=p02725

Shinagare AB, Jagannathan JP, Ramaiya NH, Hall MN, Van den Abbeele AD. Adult Extragonadal Germ Cell Tumors. Am J Roentgenol [Internet]. 2010 Oct 23 [cited 2019 Mar 4];195(4):W274–80. Available from: http://www.ajronline.org/doi/10.2214/AJR.09.4103

Schmoll H-J. Extragonadal germ cell tumors. Ann Oncol [Internet]. 2002 Oct 1 [cited 2019 May 7];13(suppl 4):265–72. Available from: https://academic.oup.com/annonc/articlelookup/doi/10.1093/annonc/mdf669

Lin X, Wu D, Zheng N, Xia Q, Han Y. Gonadal germ cell tumors in children: A retrospective review of a 10-year single-center experience. Medicine (Baltimore) [Internet]. 2017 Jun [cited 2019 Feb 23];96(26):e7386. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28658171

Papilian V. Anatomia omului vol 2 Splanhnologia. 11th ed. București: BIC ALL;2006.

Ross MH, Pawlina W. Histology : a text and atlas with correlated cell and molecular biology. 7th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2016.

Mader SS, Galliart P. Understanding human anatomy and physiology. 5th ed. The McGraw-Hill Higher Companies; 2004. 444 p.

Saladin K. Anatomy & physiology : the unity of form and function. 7th ed. The McGraw-Hill Companies; 2014. 1115 p.

Junqueira L.C., Carneiro J. Junqueira’s Basic Histology text and atlas, 13th ed. New York: The Mc Graw-Hill Companies; 2005

Gartner LP. BRS Cell Biology and Histology [Internet]. 7th ed. Baltimore; 2015 [cited 2019 May 6]. Available from: https://books.google.ro/books?id=CpR5DwAAQBAJ&dq=brs+cell+biology+and+histology&hl=ro&sa=X&ved=0ahUKEwjgoYXV3obiAhUBjq0KHfPwAcwQ6AEIKDAA

Gocan M.E Toader R MuM. Histologie Volumul II. Cluj-Napoca: Editura Medicala Universitara “Iuliu Hatieganu” ; 1999.

Pierce JL, Frazier AL, Amatruda JF. Pediatric Germ Cell Tumors: A Developmental Perspective. Adv Urol [Internet]. 2018 [cited 2019 Feb 23];2018:9059382. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29515628

Lobo J, Gillis AJM, Jerónimo C, Henrique R, Looijenga LHJ. Human Germ Cell Tumors are Developmental Cancers: Impact of Epigenetics on Pathobiology and Clinic. Int J Mol Sci [Internet]. 2019 Jan 10 [cited 2019 Feb 25];20(2). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30634670

Nikolic A, Volarevic V, Armstrong L, Lako M, Stojkovic M. Primordial germ cells: Current knowledge and perspectives. Stem Cells Int. [Internet]. 2016 [cited 2019 May 4];2016:1–8. Available from: http://www.hindawi.com/journals/sci/2016/1741072/

Union for International Cancer Control. 2014 Review of Cancer Medicine on the WHO List of Essential Medicines. Testicular germ cell tumors. [Internet] Prog Urol. 2003;13(1):92–7. Available from: https://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/TesticularGermCell.pdf?ua=1

Cancer.Net Editorial Board. Testicular Cancer: Statistics | Cancer.Net [Internet]. 11/2017. 2019 [cited 2019 Feb 23]. Available from: https://www.cancer.net/cancer-types/testicular-cancer/statistics

Trama A, Berrino F. The Epidemiology of Malignant Germ Cell Tumors: The EUROCARE Study. In: Pathology and Biology of Human Germ Cell Tumors [Internet]. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2017 [cited 2019 May 4]. p. 11–21. Available from: http://link.springer.com/10.1007/978-3-662-53775-6_2

Weidner N, Cote R.J., Suster S., Weiss L.M. Modern surgical pathology. 2th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2009.

Mohan H.Textbook of Pathology, 6th ed. New Delhi: Jaypee brothers medical publishers; 2010. 130–165 p.

Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon: IARCPress; 2004.

Testicular Cancer: Risk Factors | Cancer.Net [Internet]. 11/2017. 2019 [cited 2019 Feb 23]. Available from: https://www.cancer.net/cancer-types/testicular-cancer/risk-factors

McGlynn KA, Cook MB. Etiologic factors in testicular germ-cell tumors. Future Oncol [Internet]. 2009 Nov [cited 2019 Feb 01];5(9):1389–402. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19903067

Lee-Jones L. Solid Tumour Section Review Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology OPEN ACCESS JOURNAL AT INIST-CNRS Ovary: Germ cell tumors. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol [Internet]. 2003 [cited 2019 Feb 23];7(4). Available from: http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/OvarianGermCellID5067.html

Callahan T, Caughey A. Blueprints Obstetrics and Gynecology. 5th ed.. Philadelphia:Walters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2009.

Kurman JR, Elleson HL, Ronnett BM, editors. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. 5th ed. New York: Springer; 2004. 240–241 p.

Bostwick DG, Cheng L. Urologic surgical pathology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Sauders; 2014. 966 p.

Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins basic pathology. 9th ed. Philadelphia: ElsevierSaunders; 2014. 910 p.

Turki A-Hussain. Pathology Outlines – Seminoma [Internet]. 08.10.2018. 2019 [cited 2019 Feb 23]. Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/testisseminomas.html

Howkins J, Bourne G. Shaw’s textbook of gynaecology. 16th ed. VG Padubidri SND, editors. New Delhi: Elsevier; 583 p.

Carcangiu ML, Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. 9th ed. International Agency for Research on Cancer;Lyon: WHO; 2014. 309 p.

Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 10th ed. New York: Elsevier; 2011.

Chen VW, Ruiz B, Killeen JL, Cot TR, Wu XC, Correa CN, et al. Pathology and classification of ovarian tumors. Cancer [Internet]. 2003 May 15 [cited 2019 May 4];97(S10):2631–42. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/cncr.11345

Raghavan D. American Cancer Socienty. Atlas of Clinical Oncology. Germ Cell Tumors. London: BC Decker Inc Hamilton; 2003.

Pathology Outlines – Polyembryoma [Internet]. [cited 2018 Nov 2]. Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/testispolyembryoma.html

Pathology Outlines – Polyembryoma ovary [Internet]. [cited 2019 May 2]. Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/ovarytumorpolyembryoma.html

Ulbright TM. Germ cell tumors of the gonads: a selective review emphasizing problems in differential diagnosis, newly appreciated, and controversial issues. Mod Pathol [Internet]. 2005 Feb 17 [cited 2019 May 2];18(S2):S61–79. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15761467

Nakashima N, Murakami S, Fukatsu T, Nagasaka T, Fukata S, Ohiwa N, et al. Characteristics of "embryoid" bodyin human gonadal germ cell tumors. Hum Pathol [Internet]. 1988 Oct [cited 2019 May 8];19(10):1144–54. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2844644

Petersen C, Ure Bm, editors. Thoracic Surgery in Children and Adolescents. Berlin/Boston: Walter de Gryyter GmbH; 2017.

Sawamura Y, Shirato H, Tribolet N, editors. Intracranial Germ Cell Tumors. Vienna: Springer; 1998. 369 p.

Petersen RO, Sesterhenn IA, Davis CJ. Urologic Pathology. 3rd ed. Washington : Lippincott Williams & Wilkins; 2008.

Fletcher CDM. Diagnostic histopathology of tumors vol1.th ed.Philadelpdia: Saunders/Elsevier; 2013

PDQ Adult Treatment Editorial Board PATE. Ovarian Germ Cell Tumors Treatment (PDQ®): Patient Version [Internet]. PDQ Cancer Information Summaries. National Cancer Institute (US); 2002 [cited 2019 Jan 23]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26389363

Elizabeth L Jewell. Germ Cell Tumor Treatment Protocols: Treatment Protocols [Internet]. 31 Ian 2019. 2019 [cited 2019 Feb 23]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/2156882-overview

Turki Al-Hussain. Pathology Outlines – Germ cell tumors – general [Internet]. 8 Nov 2018. 2019 [cited 2019 Feb 23]. Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/testisgctgeneral.html?mobile=off

Kush Sachdeva. Extragonadal Germ Cell Tumors Treatment & Management: Approach Considerations, Medical Care, Surgical Care [Internet]. 10 Sep 2018. 2019 [cited 2019 Feb 23]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/278174-treatment#d8

Gao Y, Jiang J, Liu Q. Extragonadal malignant germ cell tumors: a clinicopathological and immunohistochemical analysis of 48 cases at a single Chinese institution. Int J Clin Exp Pathol [Internet]. 2015 [cited 2019 May 2];8(5):5650–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26191277

Ghosh A. PAT H O L O G Y Ovarian Germ Cell Tumor-Histopathological and statistical analysis [Internet]. Vol. 3, Journal of Pathology of Nepal. 2013 [cited 2019 Mar 3]. Available from: www.acpnepal.com

Akakpo PK, Derkyi-Kwarteng L, Kwasi Gyasi R, Quayson SE, Naporo S, Anim JT. BMC Women’s Health. [cited 2019 Mar 3]; Available from: https://link.springer.com/content/pdf/10.1186%2Fs12905-017-0389-8.pdf

Naik SN, K. S. SK, B. G. Clinicopathological analysis of ovarian tumours: a 10 year retrospective study. Int J Reprod Contraception, Obstet Gynecol [Internet]. 2018 Jul 26 [cited 2019 May 5];7(8):3216. Available from: http://www.ijrcog.org/index.php/ijrcog/article/view/5046

Mushtaq S, Jamal S, Mamoon N, Akbar N, Khadim T. The pathological spectrum of malignant testicular tumours in northern Pakistan. J Pak Med Assoc [Internet]. 2007 Oct [cited 2019 May 5];57(10):499–501. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17990425

Gupta A, Gupta S, Gupta S, Gupta V. Testicular tumors: A histopathological study of 50 cases. Indian J Pathol Oncol [Internet]. [cited 2019 May 5];3(4):544–7. Available from: http://oaji.net/articles/2017/1770-1483527795.pdf

Beigh A, Junaid S, Beg A, Farooq S, Wani LA, Manzoor F. Clinicopathological study of testicular tumors: an experience in a tertiary care hospital in Kashmir valley, Jammu and Kashmir, India. Int J Res Med Sci [Internet]. 2017 May 27 [cited 2019 May 2];5(6):2741. Available from: http://www.msjonline.org/index.php/ijrms/article/view/3122

Deore KS, Patel MB, Gohil RP, Delvadiya KN, Goswami HM. Histopathological analysis of testicular tumors: a 4-year experience. Int J Med Sci Public Heal | [Internet]. 2015 [cited 2019 May 3]; Available from: https://pdfs.semanticscholar.org/15b2/030017ada6a072e1a04a93c215827513c9ee.pdf

Karki S, Bhatta R. Histopathological analysis of testicular tumors. J Pathol Nepal [Internet]. 2012 Sep 25 [cited 2019 May 30];2(4):301–4. Available from: https://www.nepjol.info/index.php/JPN/article/view/6883