Tumori Renale Parenchimatoase

LUCRARE DE LICENȚĂ

Tumori renale parenchimatoase

Cuprins

INTRODUCERE

CONSIDERAȚII ANATOMICE GENERALE RENALE

Clasificare – Terminologie

I. TUMORI RENALE PARENCHIMATOASE PRIMITIVE EPITELIALE

A. Tumori renale parenchimatoase benigne

1. Adenomul renal

2. Oncocitomul renal

B. Tumori renale parenchimatoase maligne

Epidemiologie

Etiologie

Anatomie patologică

1. Carcinomul renal convențional (cu celule clare)

2. Carcinomul renal papilar (cu celule cromofile)

3. Carcinomul renal cu celule cromofobe

4. Carcinomul ductelor colectoare (Bellini)

5. Carcinom renal medular

6. Carcinom mucinos tubular și cu celule alungite

7. Carcinom renal neclasificat

C. Tumori cu potențial malign nedeterminat

Carcinomul renal chistic multiloculat

Evoluția naturală a carcinomului renal convențional

Diagnostic, stadializare, prognostic

Examenul clinic

Examene paraclinice

Explorări imagistice

Algoritm de diagnostic al unei mase tumorale renale

Diagnosticul diferențial al cancerului renal

Stadializare și factori de prognostic

TRATAMENTUL CARCINOAMELOR RENALE

A. Tratamentul carcinoamelor renale localizate (stadiile I, II și III)

a. Nefrectomia radicală

b. Operații conservatoare

b.1. Considerații generale

b.2. Nefrectomia parțială extracorporeală și autotransplantarea renală

b.3. Chirurgia laparoscopică și alternativele minim invazive

B. Tratamentul carcinoamelor renale cu invazie locală

C. Tratamentul carcinoamelor renale în stadiul metastatic

D. Tratamentul recidivelor după nefrectomia radicală sau nefrectomia parțială

Urmărirea clinică a pacienților operați pentru carcinoame renale

II. TUMORI RENALE NEEPITELIALE

a. Tumori mezenchimale

a.1. Tumori benigne

a.2. Tumori maligne (sarcoame)

b. Afecțiuni hematologice și limfoide

c. Tumorile metastatice

PARTE SPECIALĂ

Introducere

Scop și obiective

Materiale și metode

Rezultate și discuții

Concluzii

BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE

De-a lungul vremii, managementul tumorilor renale parenchimatoase a cunoscut schimbări multiple, trend ce continuă și în ziua de astăzi ca rezultat al progresului tehnologic, al cercetării clinice și al perfecționării mijloacelor de diagnostic și terapeutice.

Din nefericire, tratamentele oncologice clasice – chimioterapia și radioterapia s-au dovedit ineficiente, iar cele moderne – imunoterapia și inhibitorii de angiogeneză, deși, inițial s-au bucurat de entuziasm, studiile ulterioare au arătat un efect limitat și controversat. Astfel, chirurgia se menține terapia gold standard în acest tip de cancer.

În ultimii ani, deși incidența cancerului renal a crescut semnificativ la nivel mondial, majoritatea tumorilor sunt detectate în stadii precoce, moment în care tratamentul conservator poate fi efectuat cu viză curativă.

Tumorile renale parenchimatoase sunt descoperite întâmplător, în marea majoritate a cazurilor, adesea la investigațiile imagistice efectuate de rutină sau pentru o altă patologie (ultrasonografia, CT, RMN); pacienții fiind cel mai adesea asimptomatici.

Scopul tratamentului îl reprezintă vindecarea pacientului de cancer, de preferat salvarea funcției renale și dacă se poate cu o minimă morbiditate perioperatorie.

Alegerea modalității de tratament depinde de multipli factori: tumorali, factori ce țin de pacient, facilități locale și participarea activă a bolnavului la tratament. Indiferent de modalitatea de tratament pe care o selectăm, pacientul are dreptul de a fi informat cu privire la riscurile asociate fiecărei metode în parte.

Supravegherea activă, concept relativ nou apărut în oncologia renală, are ca indicație absolută prezența de comorbidități majore prohibitive pentru orice tip de chirurgie sau tehnici ablative percutanate, la pacienți cu speranța de viață redusă, cu status de performanță scăzut sau pentru bolnavii ce refuză tratamentul chirurgical (indicație relativă).

Clasificarea cea mai comună se face în tumori benigne și maligne.

În prezent, cancerul renal, cu tot arsenalul de tehnici chirurgicale și de metode ablative, rămâne cu un potențial letal pentru un procentaj ridicat de pacienți, iar decizia de a alege o modalitate de tratament sau alta trebuie luată cu responsabilitate, în funcție de evidența medicală existentă în prezent, de gradul de expertiză și nu de parametrii subiectivi sau alții nestandardizați.

CONSIDERAȚII ANATOMICE GENERALE RENALE

Este un organ pereche, cu formă asemănătoare bobului de fasole, de culoare maro-roșiatică, suprafață netedă și regulată, strălucitoare și consistența fermă. Fiecare rinichi are o greutate de 130-150 g și prezintă o lungime de 12 cm, lățime de 6 cm și 3 cm grosime.

Este un organ alungit cranio-caudal, aplatizat antero-posterior, ce prezintă două fețe: anterioară convexă, posterioară plană; două margini: laterală convexă respectiv medială concavă, și doi poli (extremități): superior și inferior. Marginea medială este reprezentată în mare parte de hilul renal, la nivelul căruia se găsește pediculul renal. Prin hil se pătrunde în sinusul renal, o cavitate profundă cu aproximativ jumătate din dimensiunile rinichiului.

Sunt organe retroperitoneale, paravertebrale, cu localizare între T12 și L3, rinichiul drept aflându-se de regulă, mai jos decât cel stâng cu 1,5 cm. Fiecare rinichi este situat într-o lojă fibroasă reprezentată de fascia renală a lui Gerota, fascie rezultată din condensarea țesutului conjunctiv retroperitoneal în jurul rinichiului, al pelvisului renal și al glandei suprarenale, formând astfel o barieră ce limitează extensia proceselor patologice renale. Fascia prezintă două foițe, anterioară și posterioară (fascia lui Zuckerkandl), această lamă fiind legată prin tracturi conjunctive fine de capsula proprie a rinichiului și având rol în fixarea acestuia. Foițele se unesc superior și se inseră pe diafragmă, reunindu-se deasupra glandei suprarenale, ce rămâne separată de rinichi printr-un sept transversal. Mediale, foițele se continuă de-a lungul vaselor mari cu foițele corespunzătoare ale fasciei renale controlaterale, iar inferior rămân separate și se continuă de-a lungul ureterului până în pelvis. Inferior cele două foițe se disipează în țesutul conjunctiv retroperitoneal, existând astfel un spațiu prin care rinichiul poate ptoza în fosa iliacă respectivă.

Între fascia renală și rinichi se găsește grăsimea perirenală (capsula adipoasă) ce înconjură elementele pedicului renal și, prin hil, intră în sinusul renal. În afara fasciei renale, între ea, diafragmă și peretele posterior al abdomenului, întâlnim grăsimea pararenală, o grăsime densă, lamelară, ce apare după vârsta de 8 ani. Acest spațiu pararenal ține de la diafragm până la pelvis, justificând astfel posibilitatea fuzării unei colecții purulente pararenale în pelvis.

Mijloacele de fixare sunt date de: vasele pedicului renal, „presa abdominală”, masele celulo-grăsoase din jurul rinichilor, fascia retrocolică Toldt, peritoneul, fascia retropancreatică a rinichiului stâng și fascia retroduodenală ce acoperă fața anterioară a rinichiului drept, vena centrală suprarenală stângă (ce fixează pediculul renal stâng la glanda suprarenală, unită la rândul ei de diafragm) și nu în ultimul rând, fascia lui Gerota, menționată deja, ligamentul hepato-renal și ligamentele spleno-renale.

Raporturile rinichilor se fac prin intermediul fasciei renale și a capsulei adipoase. Pentru ambii rinichi, raporturile posterioare sunt aceleași, cele anterioare fiind diferite pe dreapta respectiv stânga. Posterior, prin fascia lui Zuckerkandl, rinichii au raport cu grăsimea pararenală unde se află ultimul pachet vasculo-nervos intercostal, nervii ilioinghinali, iliohipogstrici și cutanat femural lateral. Înapoia grăsimii pararenale, raporturile rinichilor cu peretele posterior al abdomenului sunt împărțite de coasta a XII-a, într-un etaj superior, toracic și unul inferior, lombar. Deasupra coastei a XII-a, prin intermediul diafragmei, iau contact cu sinusul pleural costodiafragmatic. Sub coasta a XII-a, vin în raport succesiv cu următoarele planuri musculare: psoas mare- medial, pătrat lombar- lateral, aponevroza posterioară a mușchiului transvers abdominal, întărită superior de ligamentul lombocostal al lui Henle. Partea inițială a mușchiului erector spinal, mușchiul dințat posterior inferior și mușchiul oblic intern abdominal, care împreună cu coasta a XII-a formează patrulaterul lui Grynfelt, un punct slab al regiunii lombare. Fascia toracolombară pe care se inseră fibrele cărnoase ale mușchiului lattisimus dorsi, a cărui margine laterală delimitează cu marginea posterioară a mușchiului oblic extern și creasta iliacă, patrulaterul lui Jean-Louis Petit. Toate aceste elemente sunt acoperite de țesut celular subcutanat și pielea regiunii lombare laterale.

Raporturile anterioare ale rinichiului se realizează prin foița prerenală a fasciei renale și a grăsimii pararenale, care aici este subțire și discontinuă, peritoneul parietal posterior sau fasciile de acolare. Fața anterioară a rinichiului drept vine în raport cu: glanda suprarenală dreaptă, peritoneul parietal posterior- ligamentul hepatorenal, fața viscerală a ficatului- între ficat și rinichi găsindu-se recesul hepatorenal, flexura colică dreaptă. Prin intermediul fasciei de coalescență Toldt, fața anterioară a rinichiului are raport cu porțiunea descendentă a duodenului. Fața anterioară a rinichiului stâng vine în raport cu: glanda suprarenală aferentă, fața viscerală a splinei. Posterior, între splină și rinichi, există o prelungire a cavității peritoneale- recesul subsplenic.

Marginea laterală a rinichiului drept are raport cu fața viscerală a ficatului, iar cea a rinichiului stâng, cu splina – superior și cu colonul descendent – inferior.

Marginea medială prezintă în partea sa mijlocie hilul cu pediculul renal, format, în sens antero-posterior din vena renală, artera renală și bazinetul, precum și din vasele limfatice și nervii rinichiului. Deasupra hilului, rinichii vin în raport cu glanda suprarenală respectivă. Dedesubtul hilului, marginea medială vine în raport cu mușchiul psoas mare și cu ureterul care este atașat prin ligamentul renoureteral al lui Navaro. La distanță se află pilierii diafragmei și vasele mari: pe dreapta, vena cavă inferioară, iar pe stânga aorta.

Polul superior al ambilor rinichi este acoperit de glanda suprarenală respectivă, de care este separat prin fascia inter-supra-reno-renală (expansiune a fasciei renale).

Polul inferior are raport cu mușchii psoas mare și pătrat lombar, fiind tangent la marginea laterală a psoasului (important reper radiologic). Medial se află ureterul și vena genitală.

Structura macroscopică a rinichiului

Suprafața renală este acoperită de o membrană fibroasă, lucioasă și subțire, numită capsulă renală. Pe secțiune, parenchimul renal apare format din două component: medulară și renală.

Zona medulară este formată din: coloanele Bertin ce reprezintă prelungiri ale corticalei între piramide, și piramidele renale Malpighi (7-14), cu baza spre periferie și al căror vârf se numește papilă renală care proemină în sinusul renal, unde este acoperit de un calice mic. Fiecare rinichi are între 8-9 papile renale. Suprafața intracaliceală a papilei renale este perforată de orificii în care se termină tubii colectori. Aceste piramide pot fi împărțite într-o zonă periferică, formată din vase și tubi colectori, și o zonă papilară prin care trec tubii colectori. O piramidă renală, împreună cu corticala care o înconjoară, formează un lob renal, în fiecare rinichi găsindu-se 6-18 lobi.

Zona corticală este situată la periferie, are aspect granular dat de corpusculii renali și este formată dintr-o zonă centrală – coloanele renale și una periferică, localizată între baza piramidelor și suprafața renală.

Structura microscopica

Stroma este reprezentată de țesutul conjunctiv interstițial, o rețea dispusă în jurul componentelor parenchimului, capabilă să intervină atât în procesele de vindecmarginea medială vine în raport cu mușchiul psoas mare și cu ureterul care este atașat prin ligamentul renoureteral al lui Navaro. La distanță se află pilierii diafragmei și vasele mari: pe dreapta, vena cavă inferioară, iar pe stânga aorta.

Polul superior al ambilor rinichi este acoperit de glanda suprarenală respectivă, de care este separat prin fascia inter-supra-reno-renală (expansiune a fasciei renale).

Polul inferior are raport cu mușchii psoas mare și pătrat lombar, fiind tangent la marginea laterală a psoasului (important reper radiologic). Medial se află ureterul și vena genitală.

Structura macroscopică a rinichiului

Suprafața renală este acoperită de o membrană fibroasă, lucioasă și subțire, numită capsulă renală. Pe secțiune, parenchimul renal apare format din două component: medulară și renală.

Zona medulară este formată din: coloanele Bertin ce reprezintă prelungiri ale corticalei între piramide, și piramidele renale Malpighi (7-14), cu baza spre periferie și al căror vârf se numește papilă renală care proemină în sinusul renal, unde este acoperit de un calice mic. Fiecare rinichi are între 8-9 papile renale. Suprafața intracaliceală a papilei renale este perforată de orificii în care se termină tubii colectori. Aceste piramide pot fi împărțite într-o zonă periferică, formată din vase și tubi colectori, și o zonă papilară prin care trec tubii colectori. O piramidă renală, împreună cu corticala care o înconjoară, formează un lob renal, în fiecare rinichi găsindu-se 6-18 lobi.

Zona corticală este situată la periferie, are aspect granular dat de corpusculii renali și este formată dintr-o zonă centrală – coloanele renale și una periferică, localizată între baza piramidelor și suprafața renală.

Structura microscopica

Stroma este reprezentată de țesutul conjunctiv interstițial, o rețea dispusă în jurul componentelor parenchimului, capabilă să intervină atât în procesele de vindecare a leziunilor renale, cât și prin secreția de prostaglandine în procesul de formare al urinei.

Parenchimul este compus din tubi uriniferi sinuoși, vase sangvine, vase limfatice, nervi. Tubii uriniferi au două segmente: nefronul – segmentul secretor și tubul colector – segmentul excretor.

Nefronul reprezintă unitatea morfofuncțională a rinichiului și poate fi subîmpărțit în corpuscul renal și tub renal. Tubii colectori se deschid în ductele papilare (Bellini) ce se termină în vârful papilei renale, într-un mic calice. Un rinichi are aproximativ 1-1,5 milioane de nefroni.

Corpusculul renal este o formațiune sferică cu care nefronul incepe, situat doar în parenchimul cortical, inclusiv în coloanele Bertin. Este format din capsula glomerulara Bowman, glomerulul central și mezangiu glomerular.

Tubul renal este alcătuit din: tub contort proximal, tub drept proximal, ansă Henle, tub drept distal, tub contort distal și tub colector (piesă intermediară).

Căile excretorii ale rinichiului sunt reprezentate de: calice mici – în număr de 6-12, calicele mari – ce se formează în sinusul renal prin unirea a 2-4 calice mici; frecvent existând între 2-3 calice mari: superior, mijlociu și inferior, iar prin unirea lor se formează a treia cale excretorie – bazinetul renal (pelvisul).

Vascularizația renală este variabilă bilateral, în general arterele bifurcându-se într-un trunchi anterior din care se desprind cele 4 artere segmentare anterioare: apical, antero-superior, antero-inferior și polar inferior, și un trunchi posterior: artera segmentară posterioară. Arterele segmentare se împart în sinusul renal, în ramuri lobare, care la rândul lor se împart în ramuri interlobare ce pătrund în parenchimul renal la nivelul coloanelor Bertin; la baza piramidelor Malpighi, arterele interlobare se continuă cu arterele arcuate ce merg paralel cu baza piramidelor și emit numeroase artere interlobulare cu traiect radiar spre corticală.

Limfaticele rinichiului însoțesc vasele de sânge prin coloanele Bertin formând câteva trunchiuri limfatice mai mari, care după reuniri succesive formează plexul limfatic situat sub capsula fibroasă și plexul limfatic al capsulei adipoase. De menționat că vasele limfatice se unesc pe marginea medială a rinichiului cu vasele care vin de la ureter și bazinet. Drenajul limfatic al rinichilor variază astfel: pe partea stângă, prima stație limfatic o constituie ganglionii paraaortici laterali stângi și ganglionii pre- și retroaortici situați între artera mezenterică inferioară și diafragm, ocazional s-a mai constatat un drenaj limfatic adițional spre ganglionii retrocrurali sau direct în ductul toracic, deasupra diafragmului; pe partea dreaptă, limfa ajunge în ganglionii interaortici și ganglionii pericavi anteriori și posterior. Ocazional și aici, s-a constatat un drenaj limfatic spre ganglionii retrocrurali sau laterali stângi paraaortici.

Inervația rinichiului – Se știe că în țesutul conjunctiv lax periarterial există o rețea de fibre nervoase ce se constituie într-un plex renal vegetativ, cu o componentă simpatică predominantă. Conexiunile acestui plex provin din: plexul mezenteric superior, ganglionii și plexul celiac, plexul aortic renal și lanțul simpatic lombar1.

Clasificare – Terminologie

Din pricina unor diversități foarte mari a existenței tumorilor renale, atât gruparea cât și sistematizarea lor devin dificile, fiind astfel adaptate numeroase clasificări2.

Găsim mai jos clasificarea histologică de referință a OMS (2004):

Tabelul I. Clasificarea histologică OMS 2004

*Codul morfologic al IICD-O (International Classification of Diseases of Oncology). Tipul tumoral este codificat cu: 0 – tumori benigne; 3 – tumori maligne și 1 – tumori de graniță cu evoluție incertă.

I. TUMORI RENALE PARENCHIMATOASE PRIMITIVE EPITELIALE

Pentru majoritatea tumorilor renale parenchimatoase primitive originea este epitelială, cu un procent mic din acestea ocupat de cele benigne. Până de curând, tumorile epiteliale maligne (carcinoamele) reprezentau o singură entitate clinico-patologică.

Tumori renale parenchimatoase benigne

Adenomul renal

Cu excepția oncocitomului renal, nici un studiu ultrastructural nu a reușit să descrie o entitate tumorală epitelială corticală renală care să fie uniform benignă. Astfel că tumorile epiteliale renale au încetat să mai fie împărțite în benigne și maligne pe baza dimensiunilor, având ca limită 3 cm, datorită faptului că au fost raportate cazuri cu metastaze la distanță ce aveau originea în tumori sub această dimensiune. Indiferent de dimensiunile lor, tumorile renale cu celule clare și cele oncocitice sunt acum separate de adenoame.

Adenomul papilar (Fig.1) este o tumoră epitelială parenchimatoasă, de mici dimensiuni, respectiv de maxim 5 mm, ce deține caractere citoarhitecturale asemănătoare carcinomului papilar cu grad nuclear scăzut. Clinic, acest lucru semnificând faptul că o astfel de leziune are un risc minim de metastazare. Cel mai frecvent, aceste tumori sunt asimptomatice, descoperite incidental ecografic, computer tomografic sau la examenul anatomo-patologic al unei piese de nefrectomie efectuată pentru o altă leziune sau patologie. Cu toate că nu se cunoaște incidența reală, frecvența acestora pe serii mari de necropsii a fost raportată între 10-40%.

Adenomul metanefric (adenom embrionar, nefrom nefrogenic) și adenofibromul metanefric (nefrogenic) sunt tumori benigne apărute frecvent la pacienții tineri și prezintă dimensiuni variabile, de la câțiva mm până la peste 8 cm. Din pricina faptului că aceste adenoame sunt imposibil de diferențiat pe criterii imagistice, ca arteriografia sau computerul tomograf, toate masele tumorale parenchimatoase diagnosticate se vor trata precum carcinoamele renale3.

Fig.1. Adenom papilar (HEx5)

2. Oncocitomul renal

Este o tumoră benignă epitelială dezvoltată din celule intercalate de tip A ale tubilor colectori corticali, lucru argumentat citologic, ultrastructural și imunohistochimic. Prezintă o frecvență maximă între decadele VI-VII de viață, iar raportul pe sexe este de 2-3:1 – bărbați:femei. Majoritatea apar sporadic. Ele pot fi și multiple în cadrul sindromului BDH (Birt-Hogg-Dubé).

Macroscopic

reprezintă tumori circumscrise, cu dimensiuni medii de 4,4 cm (între 0,6 și 15cm);

țesutul tumoral este brun-maroniu sau cafeniu-gălbui în suprafața de secțiune, de consistență fermă, fără arii de necroză; în 20% din cazuri au fost descrise arii hemoragice și de degenerescență;

în 33-53% din cazuri tumora reprezintă o cicatrice fibroasă radiară (stelată) centrală, cicatrice ce nu a fost descrisă macroscopic la tumorile cu dimensiuni mici, sub 4,5cm;

foarte rar, prezintă extensie tumorală în țesutul adipos perinefric (aspect atipic)

Adesea, oncocitomul reprezintă o tumoră unilaterală și unifocală (bilaterală în 4% din cazuri respectiv multifocală în 13% din cazuri). Termenul de oncocitoză sau oncocitomatoză reprezintă cazurile extrem de rare unde noduli oncocitici mici și multipli angajează difuz rinichii care, adesea, prezintă caractere morfologice de oncocitom, însă rar pot avea și aspecte cromofobe sau hibride. Fig.2

Oncocitomul dezvoltat în peretele unui chist simplu este rar și mai rar se asociază cu boala renală chistică, la pacienții dializați cronic.

Tot foarte rar, el poate coexista cu alte tumori renale primitive cum ar fi carcinomul renal, carcinomul de pelvis renal, angiomiolipomul.

Microscopic

Oncocitomul renal este o tumoră benignă ce nu are grading nuclear și care prezintă următoarele aspecte caracteristice:

proliferare de celule epiteliale rotund-poligonale, cu citoplasmă granulară eozinofilă, fără vacuole lipidice, mitoze rare și niciodată atipice

deține trei pattern-uri arhitecturale: solid, tubulo-chistic și mixt

stromă hialină și/sau mixoidă hipocelulară

aspecte atipice rare cum ar fi: extensia în grăsimea periferică în 11-20% din cazuri, invazia vasculară în 4-5% din cazuri sau invazia parenchimului renal fără reacție desmoplazică 10% din cazuri

imunoprofil: AE1/AE3+; EMA+; CD117+; Vimentină-; RCC-; CD10-/+;

Se presupune că așa-zisele oncocitoame maligne metastatice sunt de fapt, variante eozinofilice ale carcinomului cu celule cromofobe.

Citogenic, oncocitoamele renale sunt heterogene.

În ceea ce privește clinica, 80% dintre pacienți sunt asimptomatici la momentul diagnosticului. Masa tumorală palpabilă, durerea lombară sau abdominală și hematuria macroscopică fiind excepționale.

Ecografia, urografia intravenoasă, computer tomografia și rezonanța magnetică nucleară identifică numai prezența unei formațiuni tumorale solide, spre deosebire de arteriografia renală ce arată o dispunere arteriolară în ”spiță de roată” (radiar) și absența vaselor în capsula tumorii, care, asociată cu o nefrogramă omogenă, indică această varietate tumorală, datorită similarității descrise și în unele carcinoame renale.

Acestea fiind spuse, tratamentul oncocitoamelor renale trebuie să țină cont de două aspecte:

Imposibilitatea diferențierii acestora de carcinoamele renale și

Posibilitatea prezenței unor aspecte atipice și/sau a celulelor cu aspect oncocitic în aceeași tumoră

Ca o conluzie, orice masă tumorală parenchimatoasă renală diagnosticată va fi tratată respectând principiile chirurgiei oncologice în ceea ce privește carcinoamele renale4.

b.

Fig.2. Oncocitom renal a) piesă operatorie; b) tumoră hibrida (HEx5)

Tumori renale parenchimatoase maligne

Epidemiologie

Cancerul renal reprezintă aproximativ 3% din neoplasmele adultului iar carcinomul renal 85-90% din totalul de tumori maligne renale.

Inițial, carcinomul renal l-a descris Grawitz în 1883 când a luat numele de tumoră Grawitz sau hipernefrom, termeni ce ulterior nu s-au mai utilizat dar sunt întâlniți în literatură.

Pe plan mondial, incidența bolii este în creștere cu 2% pe an; creștere ce poate se datorează în mare depistării pe scară mai largă, prin progresul investigațiilor imagistice, cu precădere al ecografiei, sau datorită creșterii speranței de viață și totodată a îmbătrânirii populației.

Carcinomul renal se întâlnește mai frecvent la bărbați decât la femei, raportul fiind de 3:2, cu o incidență maximă înregistrată în decadele VI respectiv VII de viață, dar totodată în creștere la vârste tinere. Prin comparație cu alte cancere din sfere urologică, prognosticul carcinomului renal este poate cel mai rezervat, având o rată de deces prin neoplasm de 40%.

Majoritatea tumorilor renale sunt sporadice, un rol semnificativ în patogeneza acestora deținându-l factorii de mediu ca de exemplu: fumatul, obezitatea, hipertensiunea arterială, terapia estrogenică, expunerea profesională la anumite noxe, dar și afecțiunile renale dobândite. Un mic procent însă prezintă baze ereditare, descriindu-se astfel formele familiale de carcinom renal convențional (cu celule clare), carcinom renal papilar, carcinom renal cu celule cromofobe și tumori renale hibride.

Etiologie

Un rol important în dezvoltarea cancerului renal îl dețin, așa cum am spus, factorii de mediu. Studiile epidemiologice învinuie fumatul, ca aducând un risc de până la 2-3 ori mai mare, risc direct proporțional cu durata și numărul de țigări fumate pe zi și invers proporțional cu vârsta de debut. Ceilalți factori de risc sunt dați de obezitate, medicație antihipertensivă, expunere profesională la hidrocarburi aromatice, metale grele sau azbest. Un risc de asemenea crescut față de populația generală o dețin pacienții cu insuficiență renală cronică ce se află în program de substituție a funcției renale, cei cu boală von Hippel-Lindau sau cu altă formă familială de carcinom renal, împreună cu rudele lor, pacienții cu scleroză tuberoasă sau boală polichistică renală autosomal dominantă.

Evidența unui determinism genetic în apariția carcinoamelor renale a pornit de la existența acestor forme familiale ale bolii într-un procent de 4% din totalitatea cazurilor. O serie de sindroame tumorale ereditare, caracterizate prin mutații germinale ale unor oncogene și gene supresoare tumorale, prezintă afectare renală (tipuri distincte de tumori renale).

Boala von Hippel-Lindau este o afecțiune cu transmitere autosomal dominantă cauzată de inactivarea prin mutații germinale a genei supresoare tumorale VHL (3p25-26), pacienții afectați asociind hemangioblastoame capilare ale sistemului nervos central și retiniene, tumori renale (carcinoame renale cu celule clare multiple și bilaterale, chisturi renale), feocromocitom, tumori pancreatice și tumori ale urechii interne. Riscul de apariție al tumorilor renale fiind de 70%. Ele sunt diagnosticate frecvent la vârste tinere, pacienții și rudele acestora necesitând de asemenea, monitorizare continuă pentru depistarea în stadii incipiente a leziunilor neoplazice. Inactivarea mutațională a genei VHL se face responsabilă de susceptibilitatea genetică pentru carcinomul renal convențional, însă mecanismul prin care rezultatul său, proteina VHL (pVHL), implicată în reglarea ciclului celular și angiogeneză, determină transformarea neoplazică este unul necunoscut. Mutațiile în gena von Hippel-Lindau (VHL), frecvente în carcinomul renal cu celule clare, au ca produs inactivarea proteinei VHL, ce marchează pentru degradare, în condiții normale, factorul indus de hipoxie (HIF). Astfel, HIF nu se mai degradează ci se acumulează ducând în final la transcripția și supraexpresia a numeroase proteine inclusiv factorii de creștere vasculari VEGF (factor de creștere vascular endotelial) și PDGF (factor de creștere vascular plachetar) sau epiteliali (EGFR). Toți acești factori au acțiune pe receptorii tirozin-kinazici (RTK) (de exemplu, receptorii factorului de creștere endotelial vascular) sau pe receptorii factorului de creștere derivat plachetar (PDGFR-α și PDGFR-β) sau chiar pe receptorii serin-treonin-kinazici – receptorii factorului de creștere epitelial EGF sau kinaza Raf, ducând la proliferare vasculară și tisulară accelerată, de tip tumoral. În același timp, translocațiile constituționale ale cromozomului 3, întâlnite la indivizii fără alte manifestări VHL, cresc considerabil riscul de dezvoltare al unui carcinom renal cu celule clare5.

Carcinomul renal papilar ereditar (HRPC: hereditary papillary renal carcinoma) reprezintă un alt sindrom tumoral ereditar cu transmitere autosomal dominantă și care este caracterizat prin tumori renale multiple și bilaterale, ce au morfologie similară de carcinom renal papilar, subtip1, decelate la indivizi fără alte manifestări extrarenale, indivizi aflați de regula în jurul vârstei de 55 de ani. Acești pacienți au mutații germinale ale oncogenei MET (7q31) confirmate prin analize genetice. Datorită identificării defectului genetic, cercetările au dus la descoperirea unor molecule mici ce blochează această genă MET, oferind astfel un potențial tratament pentru carcinomul renal papilar6.

Sindromul BHD (Birt-Hogg-Dubé) dat de mutațiile germinale ale genei BHD (17p11.2) ce codifică foliculina, proteină cu funcție încă necunoscută, reprezintă o afecțiune rară cu transmitere autosomal dominantă cu penetranță incompletă, caracterizată prin susceptibilitate crescută pentru dezvoltarea de tumori epiteliale renale, adesea multiple și bilaterale, cu histologie variabilă (oncocitom, carcinom cu celule cromofobe, tumori hibride, carcinom cu celule clare, carcinom papilar), tumori tegumentare, predominant faciale (fibrofoliculoame, tricodiscoame, acrocordoame) și chisturi pulmonare/pneumotorax spontan7.

Managementul terapeutic al acestor trei tipuri de sindroame este reprezentat de îndepărtarea chirurgicală atunci când dimensiunile depășesc 3 cm, sub această valoarea recomandându-se observația activă. Intervențiile chirurgicale au ca scop exciza tumorilor cu limitarea riscurilor de metastaze și prezervarea a cât mai mult parenchim renal cu putință.

Mutațiile germinale ale genei FH (1q42-43) sunt decelate într-un alt sindrom tumoral ereditar: cancerul renal și leiomiomatoza ereditară (HLRCC: hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer), ce prezintă o predispoziție la leiomioame tegumentare și uterine. Însă numai un subset din familiile afectate vor dezvolta carcinoame renale și leiomiosarcoame uterine. Pacienții au adesea vârste cuprinse între 35-45 de ani, tumorile renale sunt solitare și unilaterale, majoritatea cu histologie de carcinom renal papilar, subtip2. Evoluția este agresivă, iar indicația terapeutică este de îndepărtarea lor imediată, indiferent de dimensiuni, datorită riscului mult prea mare de metastazare.

Este bine cunoscută rezistența carcinomului renal la agenții chimioterapici disponibili la momentul actual. Baza rezistenței multidrog (MDR) pare a avea legătură cu o glicoproteină transmembranară (P170), ce funcționează asemenea unei pompe de eflux dependentă de energie. Celulele rezistente la chimioterapie consecutiv MDR pot deveni însă sensibile prin administrarea de inhibitori ai pompei de eflux cum ar fi – Verapamil, Amiodaronă, Ahinidină și ciclosporine, având ca rezultat creșterea intracelulară a concentrației drogurilor chimioterapice8.

Anatomie patologică

Carcinomul renal convențional (cu celule clare)

Este o tumoră renală epitelială malignă cu originea în celulele tubilor proximali și reprezintă aproximativ 70% din totalul carcinoamelor renale.

Aspecte clinice

Raportul pe sexe este unul în favoarea sexului masculin respectiv B:F=1,7-2:1

Media de vârsta la momentul diagnosticului este de 61 de ani

Se prezintă sub două forme:

Forma ereditară (boala VHL) – ce apare la vârstă mai tânără, de regulă între decadele IV-V de viață, frecvent bilaterale și multifocale

Forma sporadică – unde majoritatea tumorilor sunt solitare (bilaterale în 3% din cazuri, multifocale 11% din cazuri).

Aspecte macroscopice

Tumori circumscrise, cu o pseudocapsulă din parenchimul comprimat și țesut fibros, cu aspect galben-auriu pe secțiune, datorită conținutului ridicat de lipide în citoplasma celulelor tumorale. Tumorile cu grad mai înalt de anaplazie au un conținut mai mic de lipide și glicogen, iar țesutul tumoral capătă macroscopic colorație albicioasă sau roz-cenușie

2% din cazuri prezintă marcate modificări degenerative chistice, cu zone frecvente de necroză și zone hemoragice

Aproximativ 50% din tumori au extensie în țesuturi extrarenale

În 30% din cazuri se constată invazia venei renale

Aspecte microscopice

Proliferare de celule epiteliale tumorale cu citoplasmă clară în pattern solid și tubulo-chistic, susținute de o stromă fină și bogat vascularizată

Celule tumorale cu citoplasmă eozinofilică granulară (”întunecată”) apar în tumori cu grad înalt de anaplazie

Arii sarcomatoide în 5% din cazuri

Infiltrat inflamator intratumoral, predominant limfocitic dar variabil cantitativ

Arii de necroză și de hemoragie intratumorală

Calcificări în 10% din cazuri

Gradul nuclear Führman care după stadiul tumoral, reprezintă cel mai important factor de prognostic pentru carcinomul renal cu celule clare. Majoritatea tumorilor (aproximativ 80% din ele) prezentând grad nuclear 2 și 3 (Fig.3)

Imunoprofil: AE1/AE3+; EMA+; Vimentină+; RCC+; CD10+; CK7-; CEA-.

Supraextensia p53 ce apare în 10-35% din cazurile de carcinom renal convențional (cu celule clare) și se găsește și în tubii normali învecinați tumorii, indicând posibilitatea prezenței unei leziuni precursoare, pare să se asocieze cu transformare sarcomatoidă, risc crescut de metastazare și supraviețuire scurtă la pacienții cu boală în stadii incipiente. Exista însă o corelație bună între prognostic și rata proliferării celulare, corelație evaluată prin flowcitometrie sau imunohistochimic prin imunocolorare pentru MIB-1). Astfel că, niveluri crescute ale expresiei imuno-histochimice pentru bFGF, VEGF, IL-8, MMP-2, MMP-9, Vimentină, MHC clasa II, CD44S, MUC-1, NCAM, ILGF1R (la femei) și caderina E, se corelează cu progresia tumorală și cu un prognostic nefavorabil.

Citogenic, majoritatea formelor sporadice de carcinom renal convențional (cu celule clare) se caracterizează prin deleții și/sau mutații genice la nivelul brațului scurt al cromozomului 3 (3p), mutații ce duc la pierderea sau inactivarea uneia sau a mai multor gene supresoare tumorale (gena VHL, gena RASSF1A, gena NRC-1). Această alterare se decelează în carcinoamele renale non-papilare de orice tip, însă nu și în tumori oncocitice și papilare. Formele familiale de carcinom renal convențional (cu celule clare) se dezvoltă la 40-50% dintre pacienții cu boala von Hipple-Lidau, caracterizați prin anomalii ale genei VHL (3p25-26) precum și la 50% dintre cei cu translocații ale cromozomului 3; mutații somatice la nivelul genei VHL, s-au identificat în 34-56% din formele sporadice de carcinom renal cu celule clare. Cu cât tumora e mai nediferențiată, cu atât apare mai des supraextensia cromozomilor 7, 5q și 10, iar metastazarea se va asocia în 65% din cazuri cu achiziții de material genetic pe brațul lung al cromozomului 1 (+1q). Pare să existe o corelație strânsă și între ploiditatea ADN cu gradul nuclear al tumorii, însă ea nu reprezintă un factor de prognostic independent în analize multivariate.

Evoluție. Carcinomul convențional este presupus a fi cel mai virulent carcinom cortical renal, supraviețuirea corelându-se strâns cu gradul nuclear și stadiul tumoral. Tratamentul de elecție rămâne astfel excizia chirurgicală9.

b.

c. d.

Fig.3. Carcinom renal convențional: a) aspect macroscopic

b-d) aspecte microscopice grand nuclear Fürhman 1 respectiv 2 și 3 (Hex10)

Carcinomul renal papilar (cu celule cromofile)

Reprezintă 7-14% din tumorile renale epiteliale primitive.

Aspecte clinice

Raportul pe sexe este de 2-3,9:1=B:F

Vârsta la momentul diagnosticului este reprezentată de decadele III, VIII de viață, cu o incidență maximă în cea de-a VI-a și a VII-a.

Tumorile sunt frecvent unilaterale însă carcinomul papilar se caracterizează prin multifocalitate în peste 45% din cazuri,

Imagistica (tomografia, ecografia, arteriografia) este necaracteristică.

Aspecte macroscopice

În aproximativ 1/3 din cazuri, tumorile sunt delimitate printr-o pseudocapsulă fibroasă. Iar dintre toate tumorile renale epiteliale, carcinomul papilar prezintă adesea o pseudocapsulă periferică.

În peste 45% din cazuri, multifocalitatea macro- microscopică este prezentă.

Țesutul tumoral are o culoare dată de aspectele microscopice, și anume: tumorile ce au multe macrofage spumoase sunt cafeniu-gălbui, iar cele cu hemoragii intratumorale sunt brun-întunecate.

Ariile de necroză și cele hemoragice vizibile macroscopic sunt tipice, unele leziuni fiind franc necrotice. Ariile de transformare chistică decelându-se în 9-70% din cazuri.

Aspecte microscopice

Se observă proliferare de celule cubice, cilindrice sau poligonale cu citoplasmă bazofilă sau eozinofilă, în pattern papilar sau tubulo-papilar.

Arhitectura papilară este cea mai uzuală, dar 20-25% din cazuri au pattern predominant solid. Diferențierea sarcomatoidă se observă în 5% din cazuri, indiferent de subtipul histologic.

Aspectele tipice sunt reprezentate de :

Arii multiple de necroză geografică

Corpii psammona, macrofage spumoase din grosimea axelor fibro-vasculare.

Grading-ul nuclear continuă sa rămână un subiect de controversă, însă sistemul Führman este în continuare acceptat pentru gradarea carcinomului renal convențional și papilar. (Fig.4).

Celulele tumorale dețin pozitivitate imunohistochimică pentru: AE1/AE3, EMA, Vimentină, RCC și CD10, iar subtipul 1 și pentru CK7.

Subtipul cu celule bazofile este de regulă, de două ori mai frecvent ca cel cu celule eozinofile. Astfel că la pacienții cu boală renală în stadiul final (dializă cronică), incidența carcinomului papilar, în special a subtipului eozinofilic, este mai mare comparativ cu incidența sa în populația generală.

Carcinomul renal tubular se deosebește de restul tumorilor renale și prin pattern-ul de anomalii genetice: 80% din formele sporadice prezintă trisomii sau tetrasomii ale cromozomilor 7 și 17, corelate cu un grad nuclear scăzut) și deleții ale cromozomului Y. Numai un subset dintre toate acestea prezintă mutații ale protooncogenei c-met (7q31) ce caracterizează formele familiale de carcinom renal papilar (subtipul 1, cromfil-bazofilic). Aceste anomalii genetice apar și în formele ereditare de carcinom renal papilar însă tipic, acestea nu prezintă anomalii 3p: sindromul HPRC (hereditary papillary renal carcinoma), sindrom tumoral cu transmitere autosomal dominantă dat de mutațiile genei c-MET (7q31) și caracterizat prin carcinoame renale papilare, subtip1, multiple și bilaterale; și sindromul HLRCC (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer), un alt sindrom tumoral cu transmitere autosomal dominantă, determinat însă de mutații ale genei FH (1q42) și care asociază subtipul 2 de carcinom renal papilar solitar unilateral cu leiomioame multiple tegumentare și cu tumori musculare netede multiple uterine. Transformarea sarcomatoidă se corelează cu o supraviețuire scurtă. Reținem astfel că tumorile renale care nu prezintă anomaliile genetice menționate, nu ar trebui să fie clasificate drept carcinoame papilare, chiar daca predomină arhitectura papilară.

Evoluție

Carcinomul papilar are un prognostic mai bun ca cel convențional dar mai nefavorabil decât carcinomul cu celule cromofobe.

Supraviețuirea la 5 ani pentru pacienții cu tumori stadiul I este de 87-100% 10.

b.

Fig.4. Carcinom papilar:

a)Aspect macroscopic; b) Aspect microscopic (HEx10);

Carcinomul renal cu celule cromofobe

Reprezintă 6-11% din totalul tumorilor epiteliale și are caractere distincte morfologic, histo-chimic, ultrastructural și totodată aspecte clinice și genetice unice.

Este necesar să știam a recunoaște această variantă de carcinom renal din doua motive:

Prezintă un prognostic mult mai bun decât carcinomul convențional

Din punct de vedere morfologic, seamănă foarte mult cu oncocitomul, tumoră benignă cu care adesea se confundă

Aspecte clinice

Distribuția pe sexe este identică cu cea a carcinomului convențional, și anume B:F=1,7-2:1.

Frecvent mase unilaterale, interesarea renală fiind echivalentă stânga-dreapta.

Adesea, la examenul angiografic apar ca formațiuni hipervasculare.

La examenul radiologic, se poate observa o cicatrice centrală, similară cu cea constatată în oncocitoame și în carcinoame convenționale de dimensiuni mari și grad jos de anaplazie. Trebuie totuși reținut faptul că cicatricea centrală descrisă radiologic într-o tumoră renală, oferă puține informații diagnostice, sugerând doar prezența unui neoplasm cu rată lentă de creștere.

Aspecte macroscopice

Mase tumorale frecvent solide și circumscrise, cu dimensiuni între 2-23 cm, cu o medie de 9 cm, fiind astfel cea mai voluminoasă tumoră renală epitelială. Țesutul tumoral prezintă consistență moale, culoare bej sau palid-cafenie, cu aspect vag lobulat pe suprafața de secțiune. Cicatricea centrală se regăsește în aproximativ 15% din cazuri. Doar în 1/4-1/3 din cazuri se observă macroscopic arii hemoragice sau de necroză, zonele de degenerescență chistică fiind rare. Multifocalitatea se constată numai în 12% din cazuri. În timp ce 10% dintre pacienți prezintă invazie macroscopică a țesutului adipos perirenal la momentul intervenției chirurgicale, doar un număr foarte mic de 4% din cazuri prezintă extensie tumorală în vena renală.

Aspecte microscopice

Creștere compactă de celule mari, poligonale, cu membrane celulare distincte și rigide, citoplasmă palidă, reticulată sau floculentă, care se colorează difuz, granular sau în pattern luminal cu coloranți pentru mucosubstanțe acide.

Se descriu trei variante histologice:

Varianta tipică – predomină celulele cromofobe descrise mai sus

Varianta eozinofilă – celulele cromofobe eozinofile cu halou clar perinuclear

Varianta mixtă

Nucleii au mărime medie și sunt așezați central sau ușor excentric, nucleolați, cu mitoze rare, exceptând în ariile sarcomatoide. Celulele tumorale prezintă pozitivitate imunohistochimică pentru: AE1/AE3, EMA, CK7 și negativitate pentru: Vimentină, CD10 și RCC.

Majoritatea anatomo-patologilor nu gradează carcinomul cu celule cromofobe până când nu este identificat un pattern sarcomatoid – semn de tumoră cu evoluție agresivă (Fig.5), gradarea acestui tip de tumoră nefiind validată.

Citogenetic

Carcinomul cu celule cromofobe deține cea mai mare pierdere de material cromozomial cunoscută în genetica tumorală, marca sa genetică fiind multiplele deleții cromozomiale: tipic exista monozomii, iar celulele tumorale sunt hipodiploide. Formele ereditare de carcinom renal cu celule cromofobe apar în cadrul sindromului BHD (Birt-Hogg-Dubé), afecțiune autosomal dominantă cu penetranță incompletă, caracterizată prin mutații ale genei BHD (17p11.2) ce duc la: tumori epiteliale renale, uneori multiple și bilaterale, de tip cromofob, oncocitom, hibrid sau cu celule clare; fibrofoliculoame faciale, chisturi pulmonare și pneumotorax spontan.

Asemenea oncocitomului, carcinomul renal cu celule cromofobe ia naștere din celulele intercalate (tip B) ale tubilor colectori corticali. Unii cercetători chiar s-au gândit la o posibilă legătură între aceste două entități tumorale: tumorile oncocitice și cele cromofobe, sugerând astfel existența tumorilor hibride.

Evoluție

Dețin un prognostic mult mai bun decât carcinomul convențional. Fenotipul sarcomatoid fiind corelat cu o creștere agresivă și dezvoltare de metastaze11.

b.

Fig.5. Carcinom cu celule cromofobe:

a)Aspect macroscopic; b) Aspect microscopic (HEx10);

Carcinomul ductelor colectoare (Bellini)

Reprezintă mai puțin de 1% din totalul tumorilor epiteliale. Se dezvoltă din celule ductelor colectoare ale medularei renale. (Fig.6).

Aspecte clinice

Poate fi diagnosticat la orice vârstă (între 13-18 ani, în medie 53 de ani), iar raportul pe sexe este în favoarea celui masculin, de 2:1.

Simptomele inițiale sunt hematurie, durere, pierdere ponderală și masă palpabilă, iar mai multe de 50% dintre acești pacienți au metastaze la distanță în momentul diagnosticului.

Aspecte macroscopice

Se prezintă ca o masă tumorală solitară, solidă, slab circumscrisă și tipic localizată în medulara renală sau în regiunea centrală.

Țesutul tumoral este ferm și de culoare alb-cafenie, cu arii de necroză și hemoragie.

Majoritatea leziunilor prezintă extensie în țesutul adipos din sinusul și hilul renal, pelvisul renal și glanda suprarenală, uneori constatându-se chiar invazia venei renale.

Aspecte microscopice

Arhitectură tubulo-papilară, microchistică și solidă, atipii celulare marcate, desmoplazie stromală, modificări displazice în tubii renali învecinați, colorații pozitive pentru mucină intra- și extracitoplasmatică. Imunoprofil: AE1/AE3+, CK34βE12+, CK19+, EMA+, Vimentină+/-, CD10-/+, CEA-/+, RCC-.

Citogenetic

Evenimentele moleculare ce contribuie la dezvoltarea acestui tip tumoral rămân încă neelucidate. S-au constatat însă pierderi ale heterogenității la nivel 1q, 6p, 13q și 21q, dar și amplificări ale HER2/neu.

Evoluție

Agresivă, peste 50% dintre pacienți prezentând semne de boală metastatică la momentul diagnosticului. Majoritatea decedând în 2 ani de la diagnostic.

Metastazele se dezvoltă în limfoganglioni, plămâni, ficat, oase și glandă suprarenală.

b.

c.

Fig. 6. Carcinom ale ductelor colectoare: a) aspect macroscopic; b-c) aspecte microscopice (HEx10 și ABx10)

Carcinom renal medular

Descris pentru întâia oară în 1995 de Davis și privit azi ca fiind o variantă foarte agresivă a carcinomului ductelor colectoare, este adesea întâlnit la pacienții afro-americani tineri cu siclemie.

Aspecte clinice. Momentul diagnosticului este în decadele a II-a și a III-a de viață, frecvent într-un stadiu avansat.

Aspecte macroscopice. Tumoră solidă, de 4-12cm, infiltrativă, de regulă cu mici noduli sateliți și extensie în țesutul gras, în vena renală și limfoganglionară. Tumorile mici se află localizate în medulară.

Aspecte microscopice. Prezintă grad înalt de anaplazie, cu arhitectură reticulară, adenoid-chistică și/sau solidă și cu desmoplazie marcată.

Evoluție. Tumora este foarte agresivă, supraviețuirea medie fiind de 3,5±2,4 luni de la diagnostic. Nu răspunde la chimio- sau imunoterapie13.

Carcinom mucinos tubular și cu celule alungite

Tumoră malignă epitelială parenchimatoasă cu aspecte nucleare de grad scăzut și prognostic favorabil, până nu de curând diagnosticată ca un carcinom renal sarcomatoid sau neclasificat.

Apare preponderent la femei, în jurul vârstei de 50 de ani.

Macroscopic este o tumoră circumscrisă, compactă, alb-cenușie pe suprafața de secțiune.

Celulele tumorale sunt pozitive imunohistochimic pentru: citokeratine, EMA, Vimentină și CD15; și negative pentru CD10. Prognosticul este unul favorabil.

Carcinom renal neclasificat

Reprezintă acele carcinoame renale ce nu pot fi încadrate în categoriile menționate și reprezintă aproximativ 4-5% din totalul carcinoamelor renale. Din această categorie aparține inclusiv varianta de carcinom renal sarcomatoid în formă de carcinom slab diferențiat, reprezentând mai puțin de 1% din cazurile de tumori renale la adult.

Sunt tumori mari și invazive, adesea cu diseminări secundare la momentul diagnosticului.

Tumori cu potențial malign nedeterminat

Carcinomul renal chistic multiloculat

Variantă rară de carcinom convețional, reprezentând 3,5-6% din totalul acestora.

Aspecte clinice. Vârsta medie în momentul diagnosticului de 51 de ani.

Aspecte macroscopice. Masele tumorale multichistice au dimensiuni variabile, sunt bine circumscrise și sunt delimitate de parenchimul renal printr-o pseudocapsulă fibroasă.

Aspecte microscopice. Septurile fibroase sunt delimitate de unul sau mai multe straturi de celule epiteliale tumorale cu citoplasmă clară și nuclei de gradul 1 sau 212.

Evoluția naturală a carcinomului renal convențional

Tumora prezintă o creștere locală relativ lentă, cu un timp de dublare de aproximativ 500 de zile, dislocând și dezorganizând din aproape în aproape cavitățile pielocaliceale, depășind capsula renală și interesând țesutul celulo-grăsos perirenal, realizând o adevărată carapace neoplazică ce va cuprinde o multitudine de vene dilatate, fixând astfel rinichiul la structurile vecine – glandă suprarenală, ficat, duoden, pancreas, colon, diafragm, mușchi psoas, mușchi pătrat lombar etc.). Pe lângă extensia directă, mai invadează și venele, vasele limfatice și conductele excretorii.

Caracteristica evolutivă specifică lui fiind însă extensia venoasă. Extensie adesea limitată și cel mai frecvent cuprinde venele mari intrarenale dar se propagă și la vena renală principală, cu o medie de 15% pentru cazurile depistate clinic și 80% pentru constatările necroptice.

În unele cazuri extensia este cavo-cardiacă chiar din momentul diagnosticului.

Invaziile de venă cavă inferioară sunt frecvente pentru tumorile renale drepte datorită venei în cauză, care este mult mai scurtă ca cea stângă.

Trombusul neoplazic obstruează lumenul venos, parțial sau complet, aderă la endovenă și în cazurile avansate infiltrează și penetrează chiar, peretele venos.

Obstrucția venoasă la rândul ei, antrenează dezvoltarea unei circulații colaterale de supleere, lucru ce explică funcționalitatea urografică a rinichiului tumoral cu venă trombozată.

Varicocelul, în astfel de situații, este expresia clinică a trombozei sau a compresiei venelor spermatice. În unele cazuri, trombusul neoplazic flotează liber în lumenul venos, pe care nu-l obstruează dar riscă însă embolie pulmonară prin fragmentare, în timp ce trombusul infiltrant în peretele venei (renale, cave etc) ocluzionează vasul și se extinde în axul acestuia, dar nu metastazează.

Extensia venoasă retrogradă spre venele iliace sau prin venele renale opuse este rezultanta evolutivă a tumorilor avansate cu lungi perioade de obstrucție vasculară.

Extensia limfatică, relativ frecventă, interesând între 25-38% din cazuri, se manifestă prin adenopatie pediculară sau periaortocavă.

Pe lângă această extensie limfatică anterogradă este posibilă și extensia retrogradă, în sens caudal, de-a lungul trunchiurilor limfatice periaortice și pericave, spre ganglionii micului bazin.

Prin canalului toracic, pot avea loc diseminări limfatice în mediastin, supraclavicular sau în plămâni. Invazia neoplazică ganglionară periaorocavă agravând însă mult prognosticul.

Propagarea canalară. Cu excepția invaziei directe a calicelor și bazinetului renal, extensia de-a lungul ureterului și în vezica urinară este una extrem de rară.

Metastazele. Aproximativ 33-35% dintre pacienții cu carcinom renal prezintă metastaze la momentul prezentării. Metastaze se fac pe cale venoasă, limfatică sau mixtă și apar indiferent de mărimea tumorii și de stadiul ei evolutiv; localizările predilecte ale acestora împreună cu frecvența aproximativă a incidențelor lor sunt redate în tabelul de mai jos (tabelul II).

Tabelul II. Incidența metastazelor în carcinomul renal

Metastazele sunt adesea unice, cu evoluție lentă iar în unele cazuri pot fi extirpate chirurgical. Regresiunile spontane ale acestora, după extirparea tumorii-mamă sunt extrem de puțin probabile9.

Diagnostic, stadializare, prognostic

Semne și simptome determinate de tumoră

Împreună cu melanomul malign, carcinomul renal parenchimatos reprezintă afecțiunea ce poate avea o manifestare clinică polimorfă, asociind o mulțime de semne și simptome, ceea ce a dus la concluzia practică că această afecțiune este tumora ”internistului”.

Chiar și așa, cele mai frecvente manifestări clinice sunt însă cele din sfera urologică, grupate în triada caracteristică: durere, hematurie și tumoră renală; cu toate că fiecare dintre aceste semne poate apărea și evolua separat. Această triada clasică este tot mai rar întâlnită, la mai puțin din 10% dintre pacienți, iar atunci când apare reprezintă frecvent un stadiu avansat de evoluție.

Hematuria poate fi: macroscopică, totală, spontană, unică sau repetată, abundentă sau slabă, indoloră sau dureroasă – consecință a eliminări de cheaguri de sânge cu obstrucții ureterale consecutive, izolată sau asociată altor semne, prim și uneori unic simptom, reprezintă semnul esențial ce impune efectuarea investigațiilor diagnostice. Hematuria macroscopică apare în urma penetrației tumorilor în căile urinare.

Durerea prezintă caractere variate, însă predomină nefralgia surdă și permanentă dată de distensia capsulei și tracțiunea pediculului renal. Dacă apar hematurii abundente, cu cheaguri, această durere se manifestă sub formă de colică renală. Este rar inițială și izolată, ea însoțind de regulă hematuria și nefromegalia.

Tumora în funcție de mărime și localizare în rinichi, se palpează precoce când este situată la polul inferior și tardiv / deloc când se află ascunsă sub bolta diafragmatică și grilajul costal.

Tumora se prezintă cu semne clinice de masă retroperitoneală, dură, neregulată, cu contact lombar și balotare abdominală, cu sonoritate anterioară atunci când e mică și ascunsă de ansele intestinale, mată când s-a abdominalizat prin volum, dislocând astfel intestinul; mobilă sau nu cu respirația, alteori fixată, în funcție de extensie și perinefrita neoplazică.

Cancerul renal poate lua și alte forme clinice urologice, cum ar fi formele pur dureroase sau asocierea hematurie cu durere, uneori mai greu de diagnosticat. Uneori diagnosticul de tumoră renală este clinic mai greu de stabilit, în special când aceasta apare pe altă afecțiune a aparatului urinar, deja existentă, congenitală sau dobândită (rinichi ectopic, rinichi polichistic, rinichi în potcoavă, tuberculoză sau litiază renală etc.).

În cazul tumorilor renale cu extensie venoasă, clinica include pe lângă simptomatologia de mai sus și pe cea specifică, dată de prezența trombusului tumoral în vena renală, VCI, uneori până la nivel atrial sau descendent pe venele iliace.

Trombusul friabil poate determina episoade repetate de microembolii pulmonare care se manifestă clinic prin dispnee, agitație, lipotimie.

Spre deosebire de trombusul tumoral, ce ocupă incomplet lumenul venos cav și poate fi complet asimptomatic, trombusul voluminos cu sau fără invazie parietală, determină obstrucție venoasă cu simptomatologie aferentă: varicocel, edeme și varicozități de membre și abdomen inferior precum și sindrom de obstrucție venoasă hepatică descris de Budd și Chiari tradus prin hepatomegalie și decompensare hepatică cu ascită și alterarea probelor de funcție hepatică13.

Semnele și simptomele furnizate de metastaze

Se pot remarca sindroame pulmonare, osteo-articulare, cerebrale, adenopatii periferice, hepatomegalie sau sindroame obstructive de venă cavă inferioară. Pe lângă simptomatologia clasică urologică și a celei date de tumora renală primitivă, prin determinările metastatice secundare, trebuie să mai reținem că tumorile renale de tip Grawitz se pot manifesta prin semne, simptome și sindroame extrem de variate, foarte multe însă fără nici o legătură cu aparatul urinar. Toate astea pot fi grupate în sindroame paraneoplazice, întâlnite la aproximativ 30% din pacienți.

Sindroamele paraneoplazice

Febra – prelungită, permanentă, rezistentă la antibiotice, fără infecție urinară, fără alte semne de infecție, izolată în 3% până la 16% din cazuri, în platou, nedepășind 38,5°C ‐39°C. Se menține săptămâni și luni de zile fără o explicație clinică evidentă. Febra nu are nici o legătură cu tipul histologic sau cu mărimea tumorii, putând fi prezentă în tumori mici și absentă în cele mari. Cauza ei ar putea fi necroza tumorală sau excitarea centrului diencefalic al termoreglării prin substanțe piretogene eliberate din rinichiul neoplazic. Febra scade instantaneu la ablația tumorii dar poate să reapară în caz de metastaze. Formele febrile de cancer renal apar în 4-21% din cazuri și aduc un prognostic mai favorabil. Frecvent, febra poate fi primul semn clinic de tumoră renală.

Scăderea ponderală, astenia, paloarea, anorexia mergând până la cașexie neoplazică cu alterarea stării generale, apare la aproximativ 25-30% din pacienți și reflectă de regulă, formele de boală avansată local sau metastazată.

Sindromul hematologic este regăsit în 3-10% din cazuri și cuprinde cazurile cu: hiperglobulie, anemie și reacții leucemoide.

Hiperglobuliile apar în urma producerii și eliberării în exces de eritropoetină în rinichiul tumoral, sau ca o consecință a hipoxiei regionale indusă de tumoră, ce va determina secundar hiperproducție de eritropoetină. Poliglobulia este adesea moderată, cu valori între 5-7 milioane/mm3 și îmbracă, frecvent, o formă pură, fără modificări, cu creșterea volemiei și hematocritului și cu semne clinice reduse – dispnee moderată, cefalee, astenie, eritrocitoză facială și la nivelul extremităților. Ocazional, ea se poate însoți de leucocitoză și trombocitoză și cedează după nefrectomie, putând reveni în caz de metastaze, mai ales cerebrale.

Anemia, mai frecventă ca hiperglobulia, se explică prin pierderile masive de sânge (macro- sau microscopice), prin metastaze întinse ale măduvei hematoformatoare sau prin asocierea acestor mecanisme. De regula, anemia este normocromă și normocitară, însoțită adesea de sindrom inflamator. Alte anomalii hematologice semnalate în cancerul renal sunt leucozele limfoide (7%), reacțiile leucemoide mieloide, hiperleucocitozele cu eozinofilie semnificativă, hiperplachetoza cu sindrom de hipercoagulabilitate (tromboflebite migratorii).

Afectarea hepatică. S-a descris un sindrom de reacție hepatică reversibilă asociată cu carcinomul renal parenchimatos. Se manifestă cu hepatomegalie nemetastatică, difuză, cu splina normală sau rar marită (14%), iar pe plan biologic cu retenție de BSP, hipoprotrombinemie, hipoalbuminemie, creșterea fosfatazelor alcaline, a bilirubinei indirecte, a α1‐ și α2‐globulinelor și a y‐globulinelor, în timp ce transaminazele rămân normale. Hepatomegalia este dată de o substanță toxică secretată de țesutul tumoral renal. Sindromul Stauffer se asociază adesea cu febră, fatigabilitate, pierdere ponderală, și dispare după nefrectomie.

Formele endocrine. Așa cum spuneam, atât rinichiul normal cât și cel tumoral, secretă o gamă variată de hormoni sau substanțe cu acțiune asemănătoare acestora, cum ar fi: renina, eritropoetina, calcitonina, prostaglandine, enzime lipolitice și glucolitice. Acestea pot provoca diferite sindroame endocrine ce pot însoți sindromul urologic caracteristic, pot domina clinica sau pot fi chiar singurele manifestări.

Hipercalcemia prezentă în 3-13% din cazurile cu cancer renal parenchimatos. Ea se însoțește de hipofosforemie, hiperfosfaturie, hipercalciurie, fosfataze alcaline crescute în plasmă, semne clinice de hiperparatiroidism: tulburări gastro-intestinale, neuromusculare, psihice, cardiovasculare. Hipercalcemia este dată de secreția unei substanțe parathormon-like, în rinichiul tumoral. În consecință apar calcificările intratumorale, depozitele calcice în miocard, creier sau periarticular (sindromul Sanarelli). De regulă, paratiroidele sunt normale, însă există și cazuri cu hiperplazie paratiroidiană (15%), prin stimulare secundară.

Alte sindroame renale care se fac întâlnite în cursul evoluției cancerului renal sunt: sindromul Cushing, sindromul Schwartz-Barter, miopatii, paraproteinele IgM, enteropatia proteică (enteroglucagon), galactoreea (prolactina), ginecomastie și scăderea libidoului (gonadotrofine), hirsutism, amenoree, alopecie etc.

Formele cardio-vasculare variază ca frecventă între 10 și 40% din cazuri și se manifestă prin HTA și insuficiență cardiacă. Hipertensiunea arterială este de tip sistolic, cu presiune diastolică normală și este dată de secreția în exces de renină, de către țesutul tumoral sau parenchimul renal normal ischemiat de compresia tumorală. În unele cazuri, tumora comprimă chiar trunchiul arterei renale principale, diminuând astfel fluxul sangvin renal ca într-un adevărat sindrom Godblatt. Insuficiența cardiacă apare datorită numeroaselor fistule arterio-venoase intratumorale, ce uneori pot fi depistate și prin înregistrarea la auscultație a unui suflu sistolo-diastolic abdominal.

Tumora renală este asimptomatică în 10% din cazuri, simptomatologia clinică fiind deschisă de metastaze. Întâlnim astfel: fracturi spontane date de metastaze în corpii vertebrali, coaste, oase lungi, oasele bazinului, scapulă etc., sindroame reumatice, presupuse discopatii lombare ce sunt de fapt semne secundare ale unor localizări metastatice plecate din carcinomul renal parenchimatos asimptomatic. Alte metastaze se pot manifesta clinic la mult timp după extirparea rinichiului tumoral, ceea ce arată că ele existau de fapt, în stare latentă la momentul diagnosticului tumorii primare, așa cum se observă în unele metastaze osoase, cerebrale, hepatice, pulmonare, tiroidiene etc. Dintre organele ce pot dezvolta metastaze de carcinom renal face parte și rinichiul controlateral, ureterul homolateral, vezica urinară, penisul, vaginul, pielea, intestinul subțire etc14.

Formele latente

Datorită faptului că au o evoluție lentă în spațiul retroperitoneal, cancerele renale evoluează mult timp asimptomatic, latent, cu semne minime, de împrumut sau evocatoare pentru altă maladie urinară, descoperirea lor fiind întâmplătoare, ecografică, după mulți ani de evoluție. Se cunosc cazuri de evoluție clinică prelungită pe durata a 20-30 de ani.

Uneori, cancerele renale se grefează pe maladii renale congenitale (rinichi polichistic, rinichi malformat) sau câștigate (litiază, tuberculoză) și vor avea tablouri clinice modificate, ce le va întârzia diagnosticul.

Din această categorie fac parte și pacienții cu hematurii microscopice neexplicate, proteinurii persistente, cistalgii rebele la terapeutica uzuală, hipertensiunea arterială refractară la orice asociație de droguri hipotensoare etc. Subliniem faptul că formele atipice sau sindroamele paraneoplazice nu induc prin ele însele un prognostic severe. Totuși, pacienții al căror sindrom paraneoplazic sau tulburări metabolice asociate nu se normalizează consecutiv nefrectomiei, sugerând astfel prezența unor determinări metastatice clinic oculte, au un prognostic foarte sever.

Examenul clinic

Inițial, examenul clinic al bolnavului nu aduce nimic evocator, tumorile mici nu dau nici o simptomatologie clinică. Tumora nu devine palpabilă decât atunci când este voluminoasă și poate nici atunci, dacă pacientul este obez.

Examinarea trebuie făcută cu precauție pentru decelarea tumorii și aprecierea caracteristicilor ei, pentru a nu determina plecarea trombilor neoplazici sau ruperea tumorii. Tumora renală parenchimatoasă este relativ friabilă, existând riscul de a se rupe spontan, în special când prezintă zone chistice sau necrotice întinse, realizând un sindrom dramatic compus din: durere lombară incisivă, hematom retroperitoneal voluminos, semne de irigație retro- și intraperitoneală, la care se adaugă semnele generale induse de hemoragia internă. Toate aceste semne și simptome alcătuiesc renumitul sindrom Wünderlich.

Precum durerea, palparea tumorii reprezintă un semn de diagnostic tardiv.

Examenul clinic urologic mai poate releva o serie de modificări cu semnificație patologică, sugestive pentru tumora renală. Prin urmare, în 4% din cazuri întâlnim varicocelul simptomatic, secundar obstrucției venelor spermatice, ca prim semn clinic. În restul cazurilor, acesta este asociat unor tumori mari, cu expresie clinică evidentă.

În concluzie, diagnosticul cancerului renal stabilit pe datele furnizate de examenul clinic, nu se poate face decât într-un stadiu evolutiv avansat.

Din exemplele de semne clinice care în urma investigațiilor diagnostice, decelează tumora primitivă într-un stadiu în care terapia devine paleativă sau inutilă, fac parte pacienții cu hepatomegalie nodulară, cu mase ganglionare supraclaviculare, cu edeme inferioare sugestive pentru obstrucția venei cave, cu ocluzii intestinale prin invazie tumorală de vecinătate, cu icter mecanic extrinsec etc13.

Examene paraclinice

Examene de laborator

Cea mai frecventă modificare bioumorală, frecventă la pacienții cu tumori în stadii avansate și care constituie un factor de prognostic nefavorabil, este anemia, adesea secundară pierderilor sangvine prin hematurie / hemoliză, normocitară-normocromă sau microcitară-hipocromă.

Asemănător anemiei din afecțiunile cronice, sideremia este și a scăzută, terapia cu fier fiind ineficace. În acest context, nefrectomia rinichiului tumoral are drept rezultantă, printre altele, corectarea fiziologică a anemiei.

Hematuria, macroscopică sau microscopică, întâlnită la 60% dintre pacienții cu carcinom renal parenchimatos simptomatic.

Sugestive pentru prezența metastazelor osoase sunt hipercalcemia și valorile crescute ale fosfatazei alcaline, alături de trombocitoză și de valorile crescute ale reactanților de fază acută (VSH, PCR) factori de prognostic nefavorabil impunând investigații suplimentare (scintigrafie osoasă, examen CT pulmonar) și o monitorizare postoperatorie strictă a acestor pacienți.

Probele de funcție renală sunt nemodificate, întrucât rinichiul tumoral poate păstra multă vreme valoarea funcțională. Excepție fac rarele cazuri cu cancer renal concomitent bilateral, cancer renal pe rinich unic, cancer renal cu tromboză rapid instalată a venei cave abdominale, cancer renal unilateral și uropatie obstructivă a rinichiului opus etc.

Cu excepțiile redate, examenele de laborator nu aduc informații diagnostice deosebite.

Markeri biologici

Dețin valoare diagnostică redusă, sugestivă, dar incertă, neexistând un marker similar PSA-ului din cancerul de prostată. Valorile crescute ale LDH, AFP (α-fetoproteina), ACE (antigenul carcinoembrionar), fosfatazelor alcaline, haptoglobinelor, unele imunoglobuline (IgM), nu prezintă specificitate de organ. Poliaminele (spermina, spermidina, putresceina), monitorizate evolutiv în urină, ar putea indica evoluția tumorii renale primitive și prezența determinărilor metastatice (după nefrectomia rinichiului tumoral), însă dozările de rutină ale acestora sunt dificile, încât constituie obiectul doar al unor lucrări de cercetare.

Ca o concluzie, carcinomul renal parenchimatos, cel puțin pentru practica actuală, nu deține markeri biologici specifici.

Accentul este pus pe identificarea unor markeri ce constituie factori independenți de prognostic ce pot fi utilizați în nomograme care stratifică pacienții cu scopul monitorizării mai stricte și includerii în diferite categorii de tratament adjuvant a celor cu risc crescut. Prezentarea acestor markeri se va face la capitolul prognostic.

Citologia aspirativă

Este o explorare ce nu a intrat în practica curentă, datorită reținerii practicienilor, justificată însă, de a nu însămânța cu celule tumorale traiectul de puncție al acului. Lichidul tumoral aspirat nu conține mereu suficiente celule izolate sau placarde celulare care să permită nu doar stabilirea diagnosticului pozitiv, dar și a diferențierii tumorale.

Explorări imagistice

Pentru patologia tumorală renală, explorările imagistice sunt esențiale pentru precizarea diagnosticului și aprecierea extensiei tumorale.

1. Ecografia (ultrasonografia) renală este prima explorare imagistică, indispensabilă atât în evaluarea unui pacient cu simptomatologie abdominală cât și în evaluarea unui pacient sănătos ce se prezintă pentru un control de rutină sau în cadrul protocoalelor de urmărire postoperatorie. Reprezintă un examen neinvaziv, neiradiant, repetabil și cu un preț de cost relativ redus, ce permite evaluarea amănunțită a parenchimului renal și diferențierea între tumorile lichide și solide, cu o specificitate ce poate ajunge la 98%. Nu există contraindicații cunoscute pentru ecografie însă pot exista dificultăți tehnice datorită habitusului pacientului prin obezitate, interpoziție de anse intestinale, imobilitate și deformări ale colanei vertebrale sau cutiei toracice. Dimensiunile reduse ale tumorilor, localizarea (în special de pol superior la nivelul rinichiului stâng), ecogenitatea apropiată de cea a parenchimului renal, prezența calcificărilor, toate acestea pot duce la confuzii și diagnostice suboptimale. Putem spune astfel că ecografia este dependentă de experiența și profesionalismul medicului.

Un al doilea dezavantaj este dat de absența informațiilor directe cu privire la funcția renală și a căilor excretoare cu excepția uretero- sau hidronefrozei. Adesea, leziunile lichide sunt benigne, reprezentate de chisturi, caracterele tipice fiind de formațiune transsonică, bine delimitată, cu amplificare acustică posterioară. Prezența hemoragiei intrachistice alterează aspectul clasic, simulând o formațiune solidă. Formațiunile solide, la rândul lor, prezintă ecouri în interior, contururi variabile și sunt considerate maligne, până la proba contrarie.

Contextul clinic poate orienta diagnosticul. Depistarea unei tromboze de venă renală la examenul Doppler, asociată cu o formațiune renală homolaterală, denotă malignitatea masei renale indiferent de caracterul solid sau lichid al leziunii.

Ecografia Doppler atestă cu mare acuratețe prezența trombului tumoral în vena cavă inferioară și extensia lui în amonte, inclusiv în cavitățile cardiace drepte, situație în care este obligatorie și ecografia transesofagiană.

Ecografia poate fi utilizată, în cazuri selecționate, pentru ghidajul real time al puncțiilor percutane ce vor stabili natura leziunii prin studii citologice, histologice sau bacteriologice.

Ecografia intraoperatorie pentru depistarea tumorilor multicentrice sau a extensiei intraparenchimatoase a tumorilor poate fi importantă în cazul chirurgiei renale conservatoare, dar ea nu este aplicată de rutină.

Cu toate că teoretic este justificat, datorită însă incidenței scăzute a carcinomului renal – 8,9 cazuri/100.000 locuitori, screening-ul ecografic anual la nivelul întregii populații, depășește posibilitățile tehnice și economice actuale, chiar și în țările avansate, fiind rezervat numai grupelor de pacienți cu risc considerabil crescut. Din această categorie fac parte pacienții cu insuficiență renală cronică în stadiu uremic, în program de substituție a funcției renale, pacienții cu boală von Hippel-Lindau sau altă formă familială de carcinom renal și rudele lor, pacienții cu scleroză tuberoasă și cu boală polichistică renală autosomal dominantă.

2. Radiografia renovezicală simplă (RRVS) oferă o serie de date morfologice: calcificări în masa tumorală, nefromegalie cu deformări ale conturului renal, ștergerea umbrei psoasului. Injectarea unui produs de contrast cu realizarea unei urografii intravenoase (UIV) permite aprecierea funcției renale în special a rinichiului sănătos, dar și a morfologiei sistemului pielocaliceal. Realizarea de tomografii plane imediat după terminarea injectării, așa-zisa nefrotomografie, poate oferi informații despre vascularizația formațiunii tumorale.

Azi, metoda rămâne utilă doar în condițiile imposibilității efectuării unei tomografii computerizate cu substanță de contrast. Cu privire la modificările de sistem pielocaliceal (SPC), ele sunt extrem de variate sugerând prezența unei formațiuni înlocuitoare de spațiu renal: deformări prin împingere și efilare a tijelor caliceale, dezorganizarea sistemului pielocaliceal, amputații.

Trebuie reținut faptul că deformările de SPC sunt frecvent asociate formațiunilor benigne în timp ce amputația (dispariția unui segment periferic al SPC) este asociată adesea cu leziunile maligne. De regulă, putem afirma că orice urografie care demonstrează un arbore pielocaliceal neobișnuit ca aspect, poate sugera un cancer renal. Metoda nu poate preciza tipul leziunii înlocuitoare de spațiu, iar sensibilitatea ei în depistarea unei formațiuni tumorale scade cu dimensiunile tumorii până la 10% < 3 cm, uneori existând tumori de dimensiuni mari cu modificări urografice minime sau absente.

3. Tomografia computerizată (TC) actual, metoda de elecție pentru detectarea, caracterizarea și stadializarea unei mase tumorale renale. TC spirală, cu secțiuni de 5 mm, permite caracterizarea corectă a leziunilor renale cu dimensiuni minime de 1,5 cm. Practic, orice masă renală cu caractere ecografice de formațiune solidă are indicație de tomografie computerizată cu administrare de substanță de contrast, putându-se renunța astfel la UIV standard. Ea se poate înlocui cu clișee urografice practicate imediat după examenul TC, permițând o vizualizare foarte bună a morfologiei renale și a căilor excretorii. Astfel, costurile și timpul de explorare al tumorilor renale pot fi reduse.

Noua generație de tomografe cu rotație continuă face achiziție de date în mod spiral, permițând explorarea întregii arii renale de studiat, într-un singur pas. Devine astfel metoda investigațională de elecție, realizând reconstrucții multiplanare de înaltă calitate într-un timp redus, ce permit aprecierea vascularizației renale cu importanță deosebită în programarea intervențiilor conservatoare renale și identificarea și aprecierea extensiei trombozelor neoplazice de venă renală și venă cavă inferioară, înlocuind arteriografia și cavografia.

La examenul fără contrast, carcinomul renal apare ca o masă omogenă sau heterogenă, neregulată și slab demarcată, cu neregularități în conturul renal și distorsiunea sistemului colector

Densitatea țesutului tumoral este mai scăzută decât a parenchimului normal, putând exista însă cazuri de tumori izodense sau hiperdense, ca de exemplu după o hemoragie intratumorală recentă sau prin prezența calcificărilor intratumorale. După administrarea de contrast, zonele tumorale fără necroză prezintă o creștere considerabilă a densității care este totuși mai mică decât cea a parenchimului normal, evidențierea tumorii fiind mult mai precisă. Mult mai rar, în cazul tumorilor hipovasculare, nu există captare de substanță de contrast, fiind necesare secțiuni tardive pentru a detecta chiar și o minimă iodofilie, fiind importantă comparația cu ecografia și IRM. Frecvent, neomogenitățile sunt date de zonele de necroză centrală. Depistarea de zone cu densitate negativă incluse în tumoră semnifică prezența grăsimii, permițând afirmarea cu o mai mare acuratețe a diagnosticului de angiomiolipom.

Leziunile renale chistice au nevoie de o evaluare minuțioasă, în special a neregularităților și zonelor nodulare de la nivelul pereților.

Pe lângă diagnosticul pozitiv de neoplazie renală, TC abdominală permite precizarea extensiei locale: spații peri- și pararenale, perete abdominal, organe de vecinătate, prezența adenopatiilor regionale și extraregionale și existența metastazelor hepatice, osoase și în bazele pulmonare. Trebuie reținut faptul că, singurul criteriu TC pentru afirmarea invaziei ganglionare este dat de mărirea de volum (adenomegalia), depistarea unor ganglioni de talie normală nepermițând contrazice invazia celulară a acestora.

O componentă foarte importantă pentru procesul de stadializare corectă preoperatorie este extensia venoasă, aspectul TC fiind de creștere a calibrului venos și prezența unui defect de umplere hipodens după administrarea de substanță de contrast, ajungând până la obstrucția venoasă completă. Opacifierea arteriolo-capilară a trombusului (15%) în faza arterială denotă cu certitudine natura neoplazică a trombusului. În cazul trombusului extins în vena cavă inferioara, examenul TC arată cu precizie limita inferioară, limita superioară fiind mai greu de demarcat datorită modificărilor date de curgerea turbulentă a sângelui, necesitând comparația cu ecografia Doppler și IRM. Întreruperea continuității peretelui venos sugerează invazia tumorală a acestuia.

La pacienții cu simptomatologie neurologică, este practică TC craniană, în scopul depistării metastazelor cerebrale. Pe lângă valoarea diagnostică deosebită în diagnosticul și bilanțul de extensie a tumorii renale parenchimatoase, TC este necesară și în supravegherea postoperatorie a pacienților și depistarea recidivelor în loja restantă după nefrectomie.

Atât adenomul renal cât și oncocitomul, sunt entități extrem de rar diagnosticate preoperator, adesea operate ca tumori maligne și diagnosticate la examenul anatomo-patologic al piesei operatorii.

TC pulmonară are indicație pentru precizarea unor leziuni greu de interpretat la radiografia pulmonară și în cazul tumorilor cu risc crescut, fiind necesară, de asemenea, și pentru aprecierea rezecabilității chirurgicale a metastazelor.

4. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) reprezintă o metodă neiradiantă, cu sensibilitate și specificitate asemănătoare TC-ului în aprecierea extensiei perirenale, identificarea adenopatiilor și a metastazelor abdominale pentru cancerele renale. Deține totuși și câteva avantaje față de TC, fiind o investigație complementară ei. În primul rând, prezintă avantajul posibilității efectuării multiplanare a polilor renali, a venei cave inferioare și a detectării invaziei venoase fără substanță de contrast, utilizând secvențe GRASS. Un alt avantaj ar fi substanța de contrast care este bazată pe Gadolinium, minim alergică și fără a afecta funcția renală. Totodată, IRM poate analiza și conținutul în apă al țesuturilor, cu o diferențiere mai bună între necroză și țesut tumoral viabil.

Acuratețea diagnostică pentru diagnoza trombusului de venă cavă inferioară este de 94-100% pentru IRM, spre deosebire de TC 33-73%. Cu toate astea, IRM se află în dezavantaj față de TC în ceea ce privește diagnosticul metastazelor pulmonare. La fel și raportul beneficii/cost, care este clar în avantajul TC, IRM fiind rezervată numai situațiilor cu insuficiență renală.

Contraindicațiile generale ale IRM : protezele valvulare metalice, pace-maker cardiac.

5. Arteriografia renală. Rolul ei în diagnosticul pozitiv al tumorilor parenchimatoase renale a scăzut semnificativ, odată cu dezvoltarea TC. Arteriografia poate arăta neovascularizația de tip tumoral și fistulele arterio-venoase, fără a avea valoare însă pentru 10% din tumorile renale ce sunt hipovasculare. Spre deosebire de TC, este o metodă investigațională invazivă, cu un preț de cost relativ ridicat și care necesită spitalizarea pacientului. Arteriografia renală rămâne totuși vitală în unele situații cum ar fi, stabilirea cu acuratețe a configurației vasculare intrarenale cu rol în orientarea abordului chirurgical, la pacienții cu tumori parenchimatoase dezvoltate pe rinichi unic, în tentativa imperativă a efectuării unei operații conservatoare. De asemenea, arteriografia renală și coronarografia au indicație în cazurile selecționate de tumori renale cu tromboză cavo-cardiacă, putându-se realiza operații de by-pass coronarian, închidere de defecte septale sau înlocuire de valve sub circulație extracorporeală concomitent cu operația planificată.

6. Cavografia este o metodă invazivă, rar utilizată în imagistica actuală, în special când există ocluzie cavă totală, iar celălalte metode ca TC sau IRM nu identifică cu precizie extensia cranială a trombului. În aceste situații, cateterizarea cordului drept cu injectarea segmentului superior al venei cave inferioare este necesară. Ea poate decela prezența trombusului și extensia acestuia în axul vascular, fără însă a putea preciza dimensiunile reale în plan axial.

7. Investigații radioizotopice. Ele pot fi utile, la pacienții cu reacții alergice majore la substanțele de contrast, la care nu se poate efectua nici UIV, nici CT. Valoarea deosebită a acestor investigații constă în evaluarea extensiilor metastatice osoase, cunoscându-se faptul că scintigrama osoasă poate evidenția metastazele cu circa 9-12 luni înainte de expresia lor radiologică. Radiologic, metastazele osoase sunt osteolitice însă pe scintigramă apar ca imagini ce captează în exces radiotrasorul, imagini hiperfixatoare de radioizotop. Adesea, pacienții cu astfel de metastaze prezintă dureri sugestive de leziuni secundare și fosfataze alcaline serice crescute. Pe lângă semnele clinice sau de laborator însoțitoare, decelarea metastazelor osoase prin studii radioizotopice este necesară nu doar pentru stadierea leziunii renale primitive, ci și la evaluarea postoperatorie în timp, a pacienților operați pentru cancerul renal de tip Grawitz.

8. Ureteropielografia (UPR) și pielografia retrogradă au pierdut mult din rolul pe care l-au avut în trecut, astăzi fiind înlocuite de urografia prin perfuzie, ecografie și tomodensimetrie. Mai prezintă interes diagnosticul pentru rinichiul mut urografic, unde pot evidenția morfologia căilor cu detalii ce lipsesc altor metode de investigație.

Prin urmare, reținem că numai cancerele ce dislocă, anarhizează, amputează sau invadează căile excretorii vor avea expresie pielografică, în timp ce tumorile aflate la distanță de cavități, cu evoluție periferică deci, pot rămâne nedetectate.

Au indicație, de asemenea, în hematuriile unilaterale decelate cistoscopic, cu rinichi normal urografic, situație când se efectuează ureteropielografia de tip Chevassu.

9. Aspirația cu ac subțire și biopsia percutanată. Leziunile renale chistice ce rămân neelucidate diagnostic post TC, pot fi evaluate suplimentar prin citologie aspirativă percutanată folosind un ac fin. Citologia aspirativă este un examen foarte util pentru fluidul unei leziuni chistice. Aspiratele hemoragice nu sunt diagnosticate, însă sunt asociate cu leziuni maligne la 15% din pacienți.

Biopsia renală percutanată și aspirațiile cu ac fin au indicație numai în situațiile în care există prezumția de leziune renală tumorală metastatică, secundară unei alte tumori primitive, pe care am discutat-o. Astfel că, indicațiile biopsiei percutanate a unei masei tumorale sunt:

Leziune tumorală la pacientul cu limfom sau persistența unei leziuni renale după chimioterapie sistemică

Diagnostic diferențial între o tumoră renală primitivă și una secundară, la un pacient cu o altă afecțiune neoplazică

Diagnostic diferențial între un chist infectat/abces și o leziune chistică tumorală

Diagnostic leziune solidă parenchimatoasă persistentă post-antibioterapie abces renal

Această metodă diagnostică neutilizându-se de rutină.

10. Radiografia pulmonară face parte din screening-ul preoperator al pacienților cu tumori renale, ea putând depista cu o sensibilitate mare, leziuni > 5 mm.

Algoritm de diagnostic al unei mase tumorale renale

(modificat după Barbaric ZL – Principles of Genitourinary Radiology, New York, Thieme Medical Publishers Inc., 1999):

Diagnosticul diferențial al cancerului renal

Atunci când un pacient se prezintă cu simptomatologie clinică dată de metastaze, iar examenul clinic completat cu metodele diagnostice descrise mai sus arată existența tumorii renale, diagnosticul diferențial nu mai este necesar.

Diagnosticul diferențial se face cu toate afecțiunile ce măresc rinichiul și/sau produc hematurie, respectiv cu: rinichiul polichistic, hidronefrotic, tuberculoza renală forma hipertrofică, pionefroza, pielonefrita xantogranulomatoasă, dar în special, cu chistul solitar renal, cu precădere când acesta aflat sub presiune, determină hematurie. În acest caz, sub control ecografic, se poate efectua puncția-aspirație a chistului, urmată de chistografie.

După Gibson, există patru situații de coexistență chist-tumoră renală parenchimatoasă:

Cancer renal cu necroză și hemoragie în interior, simulând chistul renal

Cancer dezvoltat într-un chist pre-existent (3% din rinichii polichistici dezvoltă cancer și până la circa 40% dintre pacienții cu maladie von Hippel-Lindau)

Cancer renal ce determină formarea unui chist prin obstrucția arterială

Cancer renal coexistând cu chistul, ca entități separate, dar în același rinichi

În 1986, Morton Bosniak a descris caracteristici ce disting diferite tipuri de leziuni chistice renale, clasificându-le în funcție de: contur, grosime, prezența septurilor sau a calcificărilor la nivelul pereților, densitatea fluidului, prezența unor leziuni solide aflate în interiorul sau la periferia chistului. Pe baza acestor trăsături, leziunile chistice se împart în patru categorii:

Categoria I – leziuni categoric benigne cu pereți subțiri, bine conturați, fără septuri, calcificări sau leziuni nodulare solide; recomandare terapeutică: ecografie la 6 luni

Categoria a II-a – leziuni cu pereți septați, minim calcificați, cu lichid hiperdens, posibil infectat; indicație: puncție și aspirație cu analiza lichidului și chistografie

Categoriile a III-a și a IV-a – cuprind chistele complicate, hemoragice, cu pereți și septuri groase, cu leziuni nodulare ce se încarcă cu substanță de contrast, margini neregulate și calcificări multiple; indicație terapeutică: tratament chirurgical conservator sau radical, în funcție de dimensiuni și localizare, care, cu mici excepții, se dovedesc a fi carcinoame chistice sau necrotice.

Diagnosticul diferențial cu alte tumori renale rare este greu de făcut, mai ales cu adenomul renal, relația dintre el și carcinomul renal fiind în special patogenică. Se presupune că orice tumoră renală solidă cu diametrul > de 2 cm e cancer, tumorile benigne unice crescând rar peste aceste dimensiuni.

Angiomiolipoamele, deși tumori benigne cu dimensiuni uneori impresionante, sunt diferențiate de cancere la TC, prin conținutul celulo-grăsos, cu densități mai mici ca apa în unități Hounsfield.

Diagnosticul de abces renal e sugerat de febră, dureri lombare și leucocitoză, la care găsim poarta de intrare (cutanată, buco-dentară etc.) în antecedentele apropiate.

Limfoamele renale (hodkiniene și non-hodkiniene), carcinoamele renale tranziționale, cancerele glandei suprarenale și tumorile renale-secundare (metastaze în rinichi) sunt alte entități, ce vor fi diferențiate clinic dar mai ales tomodensiometric, de carcinoamele renale parenchimatoase primitive15.

Stadializare și factori de prognostic

Stadializarea corectă și stratificarea pacienților cu neoplasme renale prezintă un rol deosebit în stabilirea și planificarea tipului de intervenție chirurgicală, includerea în programe de tratament sistemic, stabilirea unui program adecvat de urmărire clinică șui consilierea prin furnizarea de informații pacienților și familiilor cu privire la prognosticul afecțiunii.

Stadierea tumorilor renale epiteliale

Pentru uniformitatea rapoartelor anatomo-patologice se recomandă utilizarea ultimei clasificări. Gradul numeric trebuie precedat de “p” pentru a sublinia faptul că este vorba de un stadiu anatomo-patologic, nu clinic.

Oricare dintre aceste clasificări oferă informații prognostice, dar numai pentru anumite tipuri tumorale, de exemplu: 20% din oncocitoamele renale (tumori benigne) pot prezenta în momentul diagnosticului semne de boală în stadiul pT3a (extensie în țesut perinefric); dimensiunile medii ale carcinomului cu celule cromofobe sunt de 8-9 cm (cea mai mare tumoră renală corticală) și totuși prognosticul acestui tip tumoral este semnificativ mai bun decât cel al carcinomului convențional.

Clasificare TNM carcinom renal (2002)

Clasificarea clinică TNM

T=tumoră primară

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – nu există evidența tumorii primare

T1 – tumoră cu diametrul maxim ≤ 7cm, limitată la rinichi

T1a ≤ 4cm și T1b 4-7cm

T2 – tumoră cu diametrul maxim > 7cm, limitată la rinichi

T3 – tumora se extinde în venele mari, sau invadează glanda suprarenală sau țesutul adipos perinefric, fără a depăși fascia lui Gerota

T3a – tumora invadează glanda suprarenală sau țesutul gras perinefric, dar nu depășește fascia lui Gerota

T3b – extensie tumorală cu sau fără invazia peretelui în vena renală sau în vena cavă sub diafragm

T3c – extensie tumorală cu sau fără invazia peretelui în vena cavă deasupra diafragmului

T4 – tumora se extinde dincolo de fascia lui Gerota

N = limfoganglioni regionali (hilari, para-aortici și paracavi)

Nx – limfoganglionii regionali nu pot fi evaluați

N0 – nu există metastaze în limfoganglionii regionali

N1 – metastaze într-un singur limfoganglion regional

N2 – metastaze în mai mult de un limfoganglion regional

M = metastaze la distanță

Mx – metastazele la distanță nu pot fi evaluate

M0 – nu există metastaze la distanță

M1 – există metastaze la distanță

Clasificarea patologică postchirurgicală pTNM

Categoriile pT, pN și pM corespund categoriilor T, N și respectiv M apreciate clinic.

Gradul histopatologic G

Gx – gradul de diferențiere nu poate fi evaluat

G1 – tumoră bine diferențiată

G2 – tumoră moderat diferențiată

G3 – tumoră slab diferențiată / nediferențiată

Stadializare AJCC/UICC

Stadiul I – T1 N0 M0

Stadiul II – T2 N0 M0

Stadiul III – T1 N1 M0

T2 N1 M0

T3 N1 M0

Stadiul IV – T4 N0,N1 M0

orice T N2 M0

orice T orice N M1

Trebuie evidențiat următoarele aspecte:

Pentru tumorile T3a :

– Invazia glandei suprarenale semnifică invazia directă, nu metastazele

– Invazia țesutului perinefric denotă țesutul gras perirenal și/sau țesutul gras din sinusul renal

Pentru tumorile T3b = extensia în vena renală sau ramurile sale segmentare sau în vena cavă sub diafragm

Datele recente sugerează că afectarea supradiafragmatică a venei cave (tumori T3c), în absența invaziei directe a peretelui vascular, nu se asociază cu o scădere a supraviețuirii

Pentru stabilirea categoriei pN0 trebuie decelați minim 4-8 limfoganglioni regionali negativi

Cel mai important factor de prognostic este dat de stadiul tumoral TNM.

Factorii ce au fost asociați cu un prognostic nefavorabil sunt: extensia limfatică regională, extensia dincolo de fascia Gerota, invazia organelor de vecinătate și metastazele la distanță.

Conform stadializării lui Robson, supraviețuirea la 5 ani este raportată în studiile lui Golimbu (1986) pe 326 de pacienți, respectiv în studiile lui Guinan (1995) pe 2.473 de pacienți, relevând: pentru stadiul I – 88% respectiv 75%, pentru stadiul II – 67% respectiv 63%, stadiul III – 40% versus 38% iar pentru stadiul IV – 2% respectiv 11%.

Cu toate că inițial extensia venoasă a fost considerată un factor de prognostic nefavorabil, ulterior ea s-a dovedit a nu influența supraviețuirea, în condițiile exciziei complete a trombusului.

Fără invazie tumorală locală, limfoganglionară sau metastaze la distanță, datele din literatură arată o supraviețuire la 5 ani de: 44% Libertino (1987), 55% Skinner, 60% Novick (1996), 68% Neves și Zincke (1987), 63% Sinescu (2004).

Zisman și colaboratorii (2003) au evaluat 207 de cazuri de carcinoame renale cu extensie venoasă comparativ cu un lot de 607 cazuri fără trombus. Supraviețuirea cancer-specifică la 5 ani a acestor pacienți a fost de 72% respectiv 55% pentru tumorile cu extensie în vena renală și respectiv VCI, față de 88% pentru tumorile fără extensie venoasă. Deși tumorile cu extensie venoasă prezintă de regulă un grad de anaplazie mai ridicat și o tendință de extensie locală sau diseminare metastatică într-un procent mai mare, analiza multivariată a arătat că nivelul trombusului tumoral (ex.: T3b subdiafragmatic sau T3c supradiafragmatic) nu a fost un factor independent de prognostic.

Extensia limfoganglionară regională reprezintă un factor de prognostic extrem de nefavorabil, supraviețuirea la 5 ani fără limfodisecție fiind nulă, iar cu limfodisecție extensivă fiind de 38% (Robson, 1963), 11% (Siminovitch, 1983), 17% (Golimbu, 1986) și 11% (Sinescu, 2004).

Prezența metastazelor la distanță are prognostic rezervat, adesea sub 12 luni, cu excepția metastazelor unice și rezecabile, excizia acestora ducând supraviețuirea la 5 ani de 5-30% (Motzer și colab. 1999; Sella și colab. 2003). Tratamentul sistemic post-nefrectomie radicală ameliorează supraviețuirea acestor pacienți, fără însă a realiza vindecarea lor.

În funcție de gradul histologic G, supraviețuirea la 5 ani, este conform lui Giuliani (1990) de 70% pentru gradul I, 30% pentru gradul II și 16% gradul III.

Cu toate că stadializarea TNM s-a arătat a fi un instrument de lucru util, adoptat de clinicieni și anatomopatologi, există totuși numeroase controverse și critici la adresa acestui sistem.

Factori de prognostic independenți, ce nu au fost surprinși în sistemul TNM, au fost demonstrați de alți autori și pot fi grupați în:

Factori clinici și bioumorali dependenți de pacient:

Prezența simptomatologiei la internare

Pierderea în greutate > 10%; cașexia

Factori bioumorali:

Hb < 10g% la femei respectiv < 12 g% la bărbați

Valori crescute ale fosfatazei alkaline

Valori crescute ale reactanților de fază acută – VSH, CRP

Trombocitoza

Scor ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status)

Factori histologici:

Gradul

Subtipul umoral

Arhitectura sarcomatoidă

Prezența necrozei

Invazia microvasculară

Interesarea sistemului colector

Factori biomoleculari:

Ploidia ADN

Markeri de proliferare (Ki-67 (MIB-1), Ag NOR, fracția fazei S)

Markeri apoptotici (p53, bcl-2, p21); risc metastaze și supraviețuire mică

Factori de creștere endotelială vasculară (VEFG)

Anhidraza carbonică IX (CA IX)

Expresia markerului de adeziune a celulelor neurale (NCAM) corelat cu risc crescut de metastazare

Angiogeneză – densitatea vascularizației tumorale

Factori de răspuns ai gazdei

Gene supresoare tumorale

Factori de rezistență

Citokine

Anomalii citogenetice / pierderea heterozigozității

Prezența simptomatologiei la internare simbolizează un factor de prognostic negativ, supraviețuirea la 5 ani fiind de 85,3% la pacienții descoperiți incidental, semnificativ însă mai ridicată, față de 62,5% la pacienții simptomatici (Tsui și colab. 2000).

Totodată, cașexia și simptomele asociate (malaise, scădere ponderală) prezente în 14,8% din cazuri, au constituit un factor de prognostic negativ în ceea ce privește supraviețuirea, acești pacienți prezentând o rată de recidivă tumorală semnificativ crescută (Kim și colab. 2004).

Factori histologici

Gradarea carcinoamelor renale

Schema propusă de Susan Fürhman și colab. (1982) este cea mai utilizată în SUA și reprezintă un sistem de gradare nucleară bazat pe dimensiunile nucleilor, neregularitățile membranei nucleare și prezența sau absența nucleolilor (tabelul III).

Tabelul III. Gradul nuclear Fürhman pentru carcinomul renal

S-a dovedit că gradul nuclear reprezintă un indicator de prognostic mai bun decât alte tipuri de gradare ce nu utilizează criterii nucleare. Interpretarea gradului nuclear este subiectivă și depinde în mare măsură de tehnica de fixare a țesuturilor, dar și de experiența anatomopatologului. Oncocitomul renal nu se gradează, fiind o tumoră benignă.

Cel mai important aspect microscopic ce se corelează cu supraviețuirea în toate maladiile tumorale, în special în cazul carcinomului renal convențional (cu celule clare) este gradul nuclear Fürhman. Pentru restul tipurilor de carcinoame renale folosirea schemei Fürhman (sau a altor sisteme de gradare) rămâne în continuare opțională, până când va fi elaborate o clasificare relevantă și acceptată din punct de vedere clinic. Supraviețuirea la 5 ani se află în strânsă corelație cu gradul Fürhman, fiind de 89%, 65% și 46% pentru gradele 1, 2 și 3+4 respectiv.

Subtipul histologic

În urma unei analize a clasificării histologice a tumorilor renale WHO 2004, au fost identificate din punct de vedere practice 3 subtipuri majore: carcinomul cu celule clare (80-90%), papilar (10-15%) și cromofob (4-5%).

Potrivit mai multor autori (Amin 2002; Cheville 2003; Patard 2005), prognosticul la 5 ani în funcție de subtipul histologic se îmbunătățește în ordinea prezentată mai sus.

Carcinomul papilar a fost împărțit în 2 tipuri: tipul 1 – tumori cu grad jos de anaplazie, citoplasmă cromofilă și prognostic bun și tipul 2 – tumori cu citoplasmă eozinofilică, cu grad înalt de anaplazie și risc crescut de metastazare, aducând un prognostic rezervat.

Cu toate că nu mai este considerată un subtip histologic, arhitectura sarcomatoidă aduce un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de carcinom la care a fost identificată (Cangiano 1999).

Un alt aspect histologic corelat cu supraviețuirea e prezența necrozei tumorale, formând un factor independent, de risc negativ, potrivit lui Frank (2002), ce a analizat un lot de 1.801 pacienți.

Invazia sistemului colector aduce, de asemenea, un prognostic rezervat.

Factori biomoleculari

Ploidia AND a fost studiată extensiv ca factor de prognostic, deviația de la normal (aneuploidia) fiind un indicator de instabilitate genetică și un factor independent de predicție a recurenței locale și progresiei neoplazice potrivit lui Bonsib 1999.

Organizarea regiunilor nucleolare (NoRs) constituie un indicator al activității de proliferare a țesuturilor examinate, valoare prognostică ce urmează a fi evaluată prospectiv.

Alți marker de proliferare ca PCNA (antigenul nuclear de proliferare celulară) utilizând anticorpul monoclonal Ki67 s-a arătat a fi un factor de prognostic independent (Aaltomaa S. 1997).

Markeri serici ca eritropoetina sau feritina serică crescută s-au dovedit a fi nu foarte utili în prognosticul carcinoamelor renale, iar pacienții cu trombocitoză și nefrectomie radicală au o rată crescută de decese prin cancer.

Anhidraza carbonică IX, cunoscută și ca G250, are importanță în reglarea ph-ului celular. Expresia ei este asociată cu stadii clinice mai incipiente, cu prognostic mai bun, spre deosebire de nivelele scăzute de CA IX la pacienții cu tumori localizate ce au un prognostic rezervat similar cu al pacienților cu metastaze evidente clinic.

Markerii genetici prezintă de asemenea, un potențial diagnostic și prognostic important.

Astfel că: gena VHL caracteristică carcinomului convențional a fost identificată pe cromozomul 3p, genele asociate carcinomului papilar au fost localizate pe cromozomul 7p, genele asociate oncocitomului pe cromozomul 1p, iar cele asociate carcinomului ductelor colectoare pe cromozomul 1q. Gena p53, gena retinoblastomului (Rb), moleculele de adeziune celulară (cadherin-6) și factorul de creștere endtotelial vascular VEGF, au fost de asemenea identificați ca având potențial prognostic. (Books și colab. 1993, Paul. R. 1997).

Pe baza punctajelor primate la fiecare caracteristică analizată, pacienții se stratifică în funcție de riscul recurenței tumorale în 3 grupuri: risc redus 0-2, risc intermediar 3-5 și risc crescut > 6.

În funcție de aceste date, pacienții pot primii informații prognostice mai precise și se poate elabora astfel un program de urmărire clinic adecvat16.

Tabelul IV. Riscul de recurență metastatică procentual la pacienții cu nefrectomie pentru carcinomul renal cu celule clare:

TRATAMENTUL CARCINOAMELOR RENALE

Unica metodă de tratament ce poate asigura vindecarea carcinoamelor renale o deține chirurgia. Scopul ei – excizia în totalitate a țesutului tumoral, fiind efectuat printr-o nefrectomie radicală sau prin operații conservatoare.

Tratamentul carcinoamelor renale localizate (stadiile I, II și III)

Nefrectomia radicală

Nefrectomia radicală reprezintă operația standard ce asigură acest deziderat. Ea constă în ligatura primară a arterei și venei renale, cu excizia în bloc a rinichiului, țesutului celulo-grăsos și glandei suprarenale în afara fasciei Gerota, asociată cu limfodisecție regională de la nivelul hiatusului diafragmatic până la nivelul arterei mezenterice inferioare (Robson 1969).

Calea de acces se alege în funcție de volumul tumorii, topografia acesteia (pol superior, inferior, mediorenal), prezența sau absența adenopatiilor, extensiei în VCI, conformația, vârsta și starea biologică a pacientului.

Adesea intervenția se realizează prin abord transperitoneal, prin incizie mediană, subcostală extinsă pararectal, subcostală bilaterală sau abord toraco-abdominal (toracofrenolaparotomie).

Abordul transperitoneal prezintă avantajul de a avea acces larg cu interceptarea primară a arterei și venei, dar și posibilitatea controlului eventualelor leziuni ale vaselor mici, posibilitatea exciziei unor tumori de dimensiuni foarte mari, de efectuare a limfodisecției și a unor operații tactice sau de necesitate asociate (colectomie, splenectomie, pancreatectomie caudală, rezecție de mușchi psoas, diafragm, hepatectomie).

Toracofrenolaparotomia are indicație pentru abordul tumorilor voluminoase de pol superior, în special pe partea dreaptă, în practică fiind arareori necesară deoarece duce la creșterea timpului operator și totodată a morbidității.

Ocazional și cu indicații particulare, în tumorile de dimensiuni mai mici, la pacienți vârstnici sau cu patologie asociată importantă, se poate efectua nefrectomie radicală și prin clasica lombotomie cu excizia coastei a XII-a sau a XI-a, avantajul avându-l ileusul temporar postoperator și evitarea eventualelor aderențe și ocluzii intestinale. Excizia suprarenalei, în cadrul nefrectomiei radicale, are indicație în cazul măririi volumului glandei, volum dat de TC, al tumorilor de pol superior și al tumorilor cu diametrul >7 cm, la care riscul micrometastazelor este de până la 7,5%.

Limfodisecția prezintă următoarele avantaje:

Stadializare corectă, un procent important din adenopatiile diagnosticate imagistic sau intraoperator nefiind tumorale

Rol terapeutic prin evitarea recurențelor tumorale venite din ganglionii regionali metastazați

Ameliorarea supraviețuirii, cu rol de citoreducție în vederea imunoterapiei sau rol salvator pentru pacienții cu micrometastaze ganglionare și fără alte determinări la distanță

Din totalitatea pacienților aflați în stadiul I, II și III, s-au găsit adenopatii regionale neoplazice, confirmate histologic, în procentaje cuprinse între 18-33%.

Limfodisecția pentru carcinoamele renale poate fi:

Locală – îndepărtarea țesutului peripedicular

Regională – îndepărtarea țesutului limfo-grăsos de pe vasul adiacent- aorta pe stânga sau vena cavă inferioară și spațiul interaorticocav pe dreapta, de la nivelul hiatusului diafragmatic la nivelul arterei mezenterice inferioare

Extinsă – îndepărtarea țesutului limfo-grăsos de pe vasele mari abdominale, de la diafragm la vasele iliace

Se preferă limfodisecția extinsă pentru cazurile cu adenopatii detectabile imagistic și clinic, indiferent de stadiu, a limfodisecției locoregionale de rutină în cazurile de tumori cu risc ridicat, aflate în stadiile II-III și uneori IV (metastaze unice), fără adenopatii evidențiabile clinic, o limfodisecție limitată în stadiul I și fără limfodisecție în cazurile cu intervenții conservatoare elective.

Embolizarea preoperatorie a arterei renale, efectuată pe cale endoluminală, a fost adesea folosită, în urmă cu aproximativ două decade, atribuindu-se minim două avantaje majore: scăderea hemoragiei preoperatorii și facilitarea disecției perifasciale prin edemul rezultat în urma obstrucției arteriale. Metoda a fost azi abandonată, întrucât nici unul dintre avantajele acestei metode nu s-a impus evident, iar complicațiile manevrelor endovasculare pot fi redutabile. Embolizarea se practică însă, pentru suprimarea hematuriei în cazurile ce nu mai pot beneficia de tratament chirurgical.

Radioterapia a fost desemnată metodă neoadjuvantă (preoperatorie) sau adjuvantă (postoperatorie) actului chirurgical radical. Datorită controverselor cu privire la eficacitatea ei, dar mai ales din lipsa prelungirii supraviețuirii la pacienții iradiați pentru tumori restante sau recidivante postnefrectomie (ceea ce demonstrează lipsa de răspuns a țesutului carcinomatos renal la iradiere). Radioterapia se poate practica numai ca tratament simptomatic la pacienții cu metastaze osoase.

Incidente și accidente intraoperatorii

Hemoragia ce poate fi urmarea unor leziuni vasculare arteriale sau venoase rezultate în urma disecției sau derapării unor ligaturi, în special în cazuri mai dificile de tumori voluminoase cu tromboză de venă cavă inferioară și circulație colaterală semnificativă.

De o mare importanță este nerecunoașterea și lezarea sau ligatura unor vase importante (artera mezenterică superioară, pediculul hepatic, vasele iliace), posibilă în cazul tumorilor voluminoase, infiltrative local cu adenopatie ce înglobează vasele mari.

Leziuni ale organelor de vecinătate:

Splina – leziunile mici, capsulare pot fi rezolvate cu aplicație locală de material hemostatic, în timp ce lacerațiile parenchimului impun splenectomia.

Ficatul – hemostaza se face cu fire în “X” sprijinite pe capsulă și material hemostatic.

Pancreasul – lacerațiile sau invazia tumorală necesită pancreatectomie caudală.

Colonul, duodenul sau ansele subțiri – necesită sutură, rezecții sau derivații digestive, pentru rezolvarea unor leziuni mai complexe necesitând colaborarea cu specialiștii de chirurgie digestivă.

Diafragmul și pleura – necesită sutură cu re-expansionare pulmonară cu/fără pleurostomie

Embolia pulmonară poate apărea în cazul tumorilor renale cu extensie venoasă prin mobilizarea trombului în cursul manevrelor de izolare a rinichiului.

Complicații postoperatorii

Hemoragia este consecutivă hemostazei insuficiente sau derapării unor ligaturi, semnele ei fiind: șocul hemoragic, distensia abdominală și durere. Impune intervenția chirurgicală de urgență, cu ligatura vasului sau meșaj în cazul sângerărilor difuze în paralel cu măsuri energice de compensare volemică, hematică și a deficitului de factori de coagulare.

Trombocitopenia severă, sepsisul, disfuncțiile multiple de organ – IRA, insuficiență hepatică, injurie pulmonară, encefalopatie – în special după operații prelungite cu circulație extracorporeală.

Fistule digestive – colică ileală / pancreatică, dată de unele leziuni nerecunoscute sau nereparate corect intraoperator. Necesită drenaj larg și eficient, cu rezolvare spontană adesea sau intervenție în colaborare cu chirurgii de chirurgie digestivă.

Ileus prelungit – funcțional – necesită menținerea sondei de aspirație naso-gastrică și corectarea tulburărilor hidro-electrolitice sau mecanic prin bride / volvulus ce impun reintervenția chirurgicală.

Pneumotoraxul – urmarea leziunilor pleurale nevăzute intraoperator. Necesită pleurotomie.

Infecțiile plăgii – necesită drenaj adecvat și scoaterea firelor de la tegument sau desfacerea întregii plăgi în funcție de gravitate, în paralel cu tratamentul antibiotic.

Insuficiența renală acută – poate apărea prin:

Legarea venei renale stângi, în excizie de tumori renale drepte cu tromb în VCI

Clamparea prelungită a venei renale drepte, în cazul exciziei unei tumori renale stângi cu tromb în VCI

Rezecția completă de VCI deasupra venelor renale cu rinichiul stâng restant

Necroză tubulară de cauză prerenală (perioade lungi de hipotensiune consecutive unor sângerări importante, în special la persoane cu afecțiuni renovasculare pre-existente. Necesită dializă până la dezvoltarea circulației colaterale și vindecarea leziunilor renale

Complicații generale – tromboza venoasă profundă de membre pelvine, trombembolie pulmonară, edeme de membre pelvine consecutive rezecțiilor de VCI, decompensări cardiace, atelectazii pulmonare, bronhopneumonie – apar adesea după intervenția chirurgicală pentru tumori renale cu extensie venoasă, rezolvarea constând în tratament medical și de terapie intensivă, corespunzător fiecărei afecțiuni.

Drenajul limfatic prelungit – frecvent se remite spontan.

Eviscerația – pe fond de infecție a plăgii sau ileus prelungit – la pacienții obezi, vârstnici, denutriți, diabetici – necesită sutura secundară a plăgii.

Sechelele postoperatorii – relaxarea musculară parietală consecutivă denervării musculare, eventrația, insuficiența renală cronică în caz de rinichi restanți cu patologie asociată importantă sau în cazul pacienților rămași anefrici (tumori pe rinichi unic ce nu permit intervenții conservatoare)17.

Operații conservatoare

Indicațiile standard se împart în trei categorii: absolute, relative și elective.

Indicațiile absolute – includ cazurile unde nefrectomia radicală ar fi urmată de necesitatea dializei imediate postoperatorii: pacienți cu rinichi unic congenital, chirurgical sau funcțional și cazurile cu tumori bilaterale sincrone.

Indicațiile relative – includ pacienții cu tumori unilaterale și rinichi controlateral cu afecțiuni benigne, dar cu potențial evolutiv ce îi afectează funcția în viitor: litiază, pielonefrită cronică, stenoză arterială, malformații, afecțiuni sistemice (diabet, nefroscleroză). Decizia terapeutică trebuie să ia în calcul beneficiile și riscurile operației conservatoare în contextul clinic general al pacientului, incluzând vârsta, afecțiunile asociate și urmările lor asupra funcției renale restante.

Aici se încadrează și pacienții cu forme ereditare de cancer renal ca boala von Hippel-Lindau, unde prezervarea funcției renale la pacienții tineri trebuie pusă în balanță cu riscul ridicat al recurenței.

Indicațiile elective – includ pacienții cu rinichi controlateral normal, mai ales cei cu vârste sub 55 ani, cu tumoră unică, periferică, cu diametrul sub 4 cm, fără depășirea capsulei (T1), fără adenopatii (N0) sau metastaze la distanță (M0).

Peste dimensiunea de 4 cm sau tumori multiple, rezultatele operațiilor conservatoare sunt semnificativ mai slabe, nefrectomia radicală fiind gold standard.

b.1. Considerații generale

În comparație cu nefrectomia radicală, intervențiile chirurgicale conservatoare necesită investigații speciale pentru cunoașterea detaliată a anatomiei renale, în special a vascularizației renale și tumorale și a relației dintre tumoare și calea urinară sau parenchimul renal indemn.

Consecutiv sunt necesare investigații mai extinse și invazive, incluzând TC, arteriografia și rar venografia. Arteriografia este utilă pentru delimitarea vascularizației intrarenale și ajută la diminuarea pierderilor de sânge și a leziunilor de parenchim renal în timpul exciziei tumorale.

Venografia renală selectivă este utilă în cazul pacienților cu tumori mari situate central, pentru a evalua drenajul venos adecvat al parenchimului renal.

Dezvoltarea TC cu achiziție spirală și reconstrucție tridimensională poate integra informațiile furnizate de arteriografie, venografie, urografie și TC convențională 2D, într-un singur test neinvaziv, devenind astfel metoda imagistică de elecție pentru planificarea unei intervenții conservatoare pentru tumorile renale parenchimatoase.

Majoritatea intervențiilor conservatoare pot avea loc in situ.

Incizia utilizată este lombotomia clasică cu rezecția coastei XII-a sau a XI-a, permițând mobilizarea rinichiului aproape de suprafața plăgii și furnizând o expunere bună a vaselor periferice.

Rinichiul este mobilizat lăsând intactă grăsimea peritumorală, iar suprafața este examinată pentru a depista mici anormalități ce nu apar la examenul TC.

Tumorile mici, periferice pot fi operate fără ocluzie arterială, limitarea sângerării fiind obținută prin compresia manuală a parenchimului vecin.

Tumorile mai mari sau situate intrarenal necesită ocluzia temporară a arterei renale ce limitează sângerarea și turgorul parenchimului renal; pentru tumorile centrale este necesară de asemenea ocluzia venoasă temporară.

Pentru prevenirea leziunilor parenchimatoase ischemice, pacientul este puternic hidratat și se administrează manitol intravenos cu 5-10 minute înainte de ocluzia arterială, pentru scăderea presiunii intracelulare și se readministrează după declamparea arterială pentru diureză.

În situația în care timpul de ocluzie este anticipat a depăși 30 de minute, se va utiliza hipotermia in situ pentru a reduce leziunile ischemice.

Hipotermia se inițiază imediat după clamparea arterială și se menține 10 minute pentru a scădea temperatura parenchimului la 15-20°C înainte de rezecția tumorii, permițând astfel prelungirea timpului de ischemie fără leziuni ireversibile până la 3 ore.

În cazul în care leziunile renale sunt bilaterale, rezolvarea lor se face în ședințe succesive. În situația tumorilor bilaterale în care una din leziunile renale este mai voluminoasă, impunând nefrectomia radicală, opiniile cu privire la serierea operațiilor sunt împărțite.

Adesea se recomandă nefrectomia radicală în prim timp, însă dacă dezideratul de radicalitate nu poate fi atins, nefrectomia parțială pe rinichiul opus nu se mai justifică.

Înaintea nefrectomiei parțiale se recoltează ganglioni de pe aortă sau vena cavă inferioară pentru examenul histopatologic. În cazul metastazelor ganglionare, operația conservatoare este în principiu contraindicată din cauza prognosticului rezervat.

După terminarea nefrectomiei parțiale, se recoltează aleatoriu biopsii din patul tumoral și se examinează extemporaneu, rezultatul pozitiv obligând la rezecție mai largă sau nefrectomie.

Studiile lui Sutherland (2002) au concluzionat că o margine minimă > 5 mm de parenchim renal peritumoral trebuie îndepărtată pentru a preveni recidiva locală, enucleerea simplă fiind însoțită de un risc ridicat de recurență prin invazia tumorală microscopică a pseudocapsulei.

Arterele segmentare renale sunt terminale neavând circulație colaterală. Prin urmare, orice vas care irigă parenchimul indemn de tumoare trebuie conservat pentru a preveni devitalizarea țesutului renal funcțional. Ligatura/secționarea ramurilor venei renale nu produce infarct renal, datorită circulației renale adecvate.

Este nevoie de realizarea unui control adecvat al vaselor renale, excizarea completă a tumorii cu margini negative, sutura etanșă a sistemului colector, hemostază îngrijită, acoperirea suturii cu grăsime, fascie, peritoneu sau material hemostatic.

Tehnicile nefrectomiei parțiale sunt:

A – enucleerea simplă

B – nefrectomia polară segmentară cu ligatura prealabilă a ramurii arteriale a segmentului respectiv

C – rezecția cuneiformă

D – rezecția majoră transversală

E – nefrectomia parțială extracorporeală cu autotransplantarea renală

b.2. Nefrectomia parțială extracorporeală și autotransplantarea renală

Presupune îndepărtarea unor tumori renale mari, considerate inițial inoperabile. Se utilizează în cazul unor tumori mari, hipervascularizate situate central, ce nu pot fi excizate in situ. Avantajele metodei sunt date de o expunere foarte bună, sângerare minimă, conservare maximă de parenchim renal funcțional, protecția rinichiului de ischemie. Abordul se face printr-o incizie mediană. Rinichiul se mobilizează și se ligaturează/secționează artera și vena renală. Imediat, rinichiul se spală și se refrigerează. Este bine să se conserve circulația colaterală a ureterului. Se îndepărtează tot țesutul grăsos perinefric pentru o bună apreciere a extensiei tumorale. Vasele ce vascularizează zona neoplazică sunt disecate, secționate între ligaturi.

Tumora se excizează cu o margine de securitate de 1-2 cm, se suturează sistemul colector, vasele din parenchim.

Verificarea histologică a marginilor indemne este obligatorie. Se practică implantarea rinichiului în fosa iliacă, utilizând tehnica obișnuită a transplantării renale și implantarea ureterului în vezica urinară. În timpul efectuării exciziei tumorii, o altă echipă practică o limfodisecție extensivă.

Conform datelor raportate de Novick (1999), supraviețuirea la 5 ani a fost de 95% la pacienții cu tumori unilaterale, 85% la pacienții cu tumori sincrone și 75% pentru tumori bilaterale asincrone.

Aceste rezultate foarte bune, sunt similare celor după nefrectomia radicală și au dus la creșterea numărului de operații conservatoare, ce tind să devină standard tumorilor T1 < 4 cm.

Cele mai importante complicații după nefrectomia parțială sunt date de: hemoragie, fistulă urinară și insuficiență renală.

Hemoragia poate apărea în spațiul perirenal cu exteriorizare pe tubul de dren sau în căile urinare, tradusă prin hematurie severă.

Tratamentul de primă intenție este dat de embolizarea arterială selectivă, iar în cazul în care nu este posibilă sau eficientă, fiind necesară hemostaza chirurgicală și în ultimă instanță nefrectomia.

Rezolvarea fistulei urinare presupune un drenaj eficient al lombei, pentru prevenția urinomului în paralel cu drenajul căilor urinare prin sondă dublu “J” sau nefrostomie.

Insuficiența renală ce apare în caz de rinichi unic congenital, chirurgical sau funcțional, poate fi consecința clampării prelungite arteriale fără răcire, cu necroză tubulară ischemică ce necesită dializă temporară. Leziunile arteriale postclampare pe vase aterosclerotice cu infarct renal consecutiv duc la insuficiență renală definitivă.

Dezavantajul major al operațiilor conservatoare îl reprezintă riscul recurenței tumorale locale.

Unele dintre aceste recurențe tumorale reprezintă, de fapt, tumori renale multifocale nedetectate preoperator, ecografia intraoperatorie deținând un rol important în determinarea localizării, extensiei și multicentricității tumorale.

După nefrectomia parțială, supravegherea trebuie concentrată asupra rinichiului restant, impunând ecografie și examen TC periodic la 6 luni, depistarea precoce a recidivelor urmată de nefrectomie radicală putând duce la vindecarea pacientului.

Indicația tumorilor renale pentru operațiile conservatoare este pusă pentru tumorile < 4 cm, periferice, rezultatele arătând o rată de supraviețuire de 97% la 5 ani.

Se preferă tehnica fără ocluzie arterială completă și hipotermie, hemostaza temporară intraoperatorie fiind realizată prin clamparea arterială segmentară și compresie extrinsecă a parenchimului, rata de insuficiență renală consecutivă fiind una foarte mică.

În cazul tumorilor cu dimensiuni foarte mari, centrale/multicentrice, se recomandă nefrectomia radicală chiar în cazurile cu rinichi unic, dar cu status biologic bun și speranță de viață mare, pacientul rămânând pe dializă, iar după 2 ani putând intra în programul de transplantare renală.

b.3. Chirurgia laparoscopică și alternativele minim invazive

Pentru tumorile renale indicația o au cele T1-T2 care nu sunt considerate a putea beneficia de intervenții conservatoare. În anul 2001, Ono Y. și colab. Raportează o rată a supraviețuirii la 5 ani de 89,7% după intervenția laparoscopică, față de 95,6% după chirurgia deschisă, concluzionând că nefrectomia radicală laparoscopică poate fi o alternativă în cazul tumorilor localizate < 5 cm.

Tehnicile de exicizie laparoscopică, totală sau parțială, în pofida unor raportări uneori exagerat de optimiste și a tehnologiilor avansate, duc la operații mai lungi și cu morbiditate crescută față de chirurgia deschisă și pot fi practicate doar în centre specializate.

Alternativele chirurgiei conservatoare pentru tumori renale pot fi: minim invazive – ablația prin contact cu sonde (electrozi); crioterapie, radiofrecvență, ablație laser, sau non-invazive – HIFU (High Intensity Focused Ultrasound).

Crioablația laparoscopică se bazează pe răcirea tumorii până la -40°C printr-o sondă, utilizând azot lichid, dirijată laparoscopic și ecografic, țesuturile normale sau neoplazice fiind necrozate la o temperatură de -20°C.

Mecanismul de acțiune al radiofrecvenței (RFA) este dat de producerea de căldură prin curent electric de înaltă frecvență, ce circulă printr-un ac-electrod către țesutul țintă, ducând la necroză termică și coagulare. Atunci când RFA este aplicată printr-un electrod “uscat”, se obține o creștere rapidă a temperaturii, ducând la necroză și coagulare a țesuturilor în jurul vârfului sondei. Infuzia prealabilă cu soluție salină prin vârful sondei (“RFA umedă“) permite eliberarea unei cantități crescute de energie și producerea unor leziuni mai mari în adâncime. Încălzirea țesuturilor la 50-55°C pentru 4-6 minute produce distrugeri celulare ireversibile, în timp ce temperaturi între 60-100°C duc la coagulare imediată.

Cea mai puțin invazivă metodă terapeutică este HIFU. Ea funcționează prin focalizarea energiei într-o arie țintă mică, unde temperatura crește la 90°C în timp ce țesuturile de la transductor la țintă sunt teoretic neafectate. Distrugerea țesutului tumoral se face prin două efecte: termic și cavitațional.

Indicațiile metodelor minim invazive de tratament al tumorilor renale includ leziuni periferice, de mici dimensiuni, la pacienți vârstnici, cu status biologic ce contraindică o intervenție chirurgicală radicală sau conservatoare, deschisă sau laparoscopică, la care se adaugă pacienții unor forme familiale de carcinom renal sau cum tumori multiple bilaterale.

Contraindicațiile acestor metode includ pacienții cu tumori > 5 cm, situate în hil, pacienți cu coagulopatie greu controlabilă sau comorbidități severe cu speranță de viață sub un an.

Deși eficiente local, aceste metode au ca principal inconvenient lipsa evidenței histologice a distrucției tumorale complete și a controlului intraoperator, necesitând studii la distanță pentru evaluarea siguranței și eficacității18.

Tratamentul carcinoamelor renale cu invazie locală

Capacitatea carcinoamelor renale de a crește în dimensiuni timp îndelungat, cu simptomatologie minimă, duc la diagnosticul în unele cazuri în stadii avansate local, cu invazia structurilor vecine. Adesea invazia se produce în peretele abdominal posterior, mezenter și colon.

Cu toate că cel mai frecvent tumorile de partea dreaptă comprimă ficatul, invazia directă este relativ rară, mai întâlnite fiind metastazele hepatice.

Invazia pancreasului sau duodenului are o gravitate mare, frecvent pacienții fiind inoperabili.

Pentru că tratamentul complementar al carcinoamelor renale este foarte puțin eficace, aceste cazuri au indicație chirurgicală, excizia tumorală completă incluzând rezecția musculaturii abdominale posterioare, a colonului sau a anselor subțiri intestinale, splenectomie, pancreatectomie sau hepatectomie parțială.

Supraviețuirea la 5 ani a acestor pacienți este raportată la mai puțin de 11%.

În cazurile cu restanță tumorală, radioterapia postoperatorie poate încetini ocazional creșterea tumorală, acest tratament fiind înlocuit din ce în ce mai mult imunoterapia19.

Tratamentul carcinoamelor renale în stadiul metastatic

La momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienți prezintă metastaze la distanță, iar din cei rămași 15-20% dezvoltă metastaze după perioade variabile de timp, uneori până la 15-20 de ani.

Metodele terapeutice pentru acești pacienți cuprind tratamentul chirurgical și cel sistemic.

Radioterapia rămâne rezervată pacienților cu leziuni metastatice simptomatice cerebrale și osoase, putând ameliora durerile și stările clinice.

Tratamentul chirurgical include:

Nefrectomia paleativă este operația efectuată pentru controlul unor simptome severe: hematurie importantă, hemoragie retroperitoneală, durere, sindroame paraneoplazice, compresie pe viscere adiacente.

Nefrectomia adjuvantă presupune îndepărtarea leziunii primare la pacienții cu metastaze, cu scopul prelungirii supraviețuirii și regresiunii metastazelor în asociere cu tratamente complementare.

Din pricina rezistenței ridicate la tratamentul sistemic, rezecția metastazelor la pacienții cu un status biologic bun, în măsura în care sunt limitate și accesibile chirurgical, duce la creșterea supraviețuirii la 5 ani până la 30%.

Categoriile de pacienți cărora le este indicată nefrectomia adjuvantă sunt:

Pacienții cu metastaze unice, rezecabile chirurgical și care pot avea o supraviețuire la 5 ani de până la 20%

Pacienții selecționați, tineri, cu stare generală bună, cu tumoare primară rezecabilă radical și cu metastaze limitate pulmonare ce ulterior vor fi incluși într-un tratament sistemic, adesea imunoterapie

Tratamentul sistemic

Carcinoamele renale în stadiul metastatic rămân patologii cu mare rezistență la terapia sistemică și dificil de tratat. Metodele clasice de tratament al tumorilor solide în stadii avansate (chimioterapia și radioterapia) s-au arătat a fi ineficiente pentru carcinoamele renale.

La baza imunoterapiei stă teoria conform căreia răspunsul imun al organismului gazdă deține un rol în controlul tumorilor neoplazice. Imunoterapia fiind clasificată în activă și pasivă.

Imunoterapia activă este declanșarea și creșterea răspunsului imun al gazdei prin diferite metode.

Imunoterapia pasivă reprezintă transferul în organismul gazdă a unor compuși sau celule cu efect antitumoral direct sau indirect.

Un rol major cu privire la eficiența imunoterapiei îl deține varianta histologică de cancer renal, unicul subtip histologic ce pare să răspundă la acest tratament fiind carcinomul cu celule clare.

Prezența de celule tumorale în organism atestă anergie sau toleranță patologică a mecanismelor de apărare specifice: anticorpi, celule natural killer (NK) sau limfocite T citotoxice (CTLS) la antigenele tumorale de suprafață apărute în urma instabilității și mutațiilor genetice ce duc la rezistență la apoptoză, creștere nelimitată și capacitate de metastazare.

Nefrectomia la pacienții cu neoplasm renal în stadiul metastatic are un rol controversat.

Introducerea pe scară largă a imunoterapiei, a modificat algoritmul terapeutic în favoarea nefrectomiei precoce la pacienții cu neoplasm renal în stadiul metastatic cu un status biologic bun.

Studiul EORTC 30947, ce a comparat nefrectomia + interferon α cu tratamentul doar cu interferon α, la pacienții cu neoplasm renal metastatic, a arătat un avantaj în ceea ce privește supraviețuirea de 10 luni (17 luni față de 7 luni) în favoarea primul grup.

Wagner și colab. (1999) au arătat, de asemenea, lipsa de răspuns la imunoterapia cu interleukină-2 a pacienților cu tumoare renală in situ.

Aceste studii dublate de cercetări pe model animal, duc la concluzia că tumora primară, cel mai adesea voluminoasă, acționează imunosupresiv direct cât și prin dispersarea factorilor antitumorali.

În concluzie, morbiditatea tot mai redusă legată de nefrectomie, datorată standardizării tehnicilor chirurgicale și progreselor tehnologice cât și beneficiului atestat cu privire la supraviețuire, au impus nefrectomia adjuvantă ca parte importantă a tratamentului multimodal al cancerului renal metastatic.

Principalele citokine devenite standardul tratamentului cancerului renal metastatic sunt reprezentate de interferonul α (IFNα) și interleukina 2 (IL-2).

Citokinele se leagă de receptorii specifici și mediază activarea celulelor NK, CTLS și a unui subset de limfocite intratumorale tumor infiltrating lymphocytes (TILS) ce acționează direct asupra celulelor tumorale.

Efectele adverse ale tratamentului cu IFNα și Il-2 pot fi severe, incluzând febră, anorexie, mialgii, hipotensiune arterială, edem pulmonar, depresie etc. Numeroase studii actuale evaluează eficacitatea combinației unor doze reduse din cele două citokine, pentru a reduce intensitatea efectelor adverse și , totodată, asocierea cu alți agenți tumorali: IFNα + Il-2 + 5-FU; IFNα + acid 13 cisretinoic; IFNα, Il-2 și tamoxifen.

În timp ce tratamentul cu citokine activează sistemul imun, terapia cu vaccinuri caută să direcționeze sistemul imun specific către celulele țintă. Odată ce sistemul imun, în special CTLS, sunt corect direcționate, acționarea nespecifică a citokinelor poate fi mai eficientă.

Celulele specializate, mai ales cele dendritice, prezintă antigenele limfocitelor T în contextul prezenței unor molecule costimulatoare (GM-CSF; CD-40; B7.1) ducând la activarea corectă a răspunsului imun și formarea de clone CTLS.

Numeroase studii evaluează în prezent eficiența unor vaccinuri cu peptide corespunzătoare mutației VHL, B7.1, GM-CSF, sau celule dendritice.

Un alt abord imunoterapeutic este administrarea directă de anticorpi împotriva unor antigene cu expresie crescută sau specifice cancerului renal.

Carcinomul renal este o tumoare intens vascularizată și care depinde de angiogeneză pentru creștere și metastazare. La nivel tumoral există o supraexpresie de factori de creștere vasculari și tisulari ce asigură proliferarea accelerată și necontrolată.

Un număr de agenți terapeutici sunt în studiu sau au fost deja incluși în ghidurile terapeutice pentru tratamentul de linia I sau a II-a, la pacienții cu RCC în stadiu metastatic:

Angiogeneză:

Receptori de tirozin-kinază – VEGFR, PDGFR

Anticorpi monoclonali – antiVEGF

Proliferare celulară:

EGFR

Mammalian target of Rapamycin (mTOR)

Kinaza Raf

Alte strategii:

Vaccinuri bazate pe celule dendritice

Transplant celule stem allogenice

Bevacizumab – anticorp monoclonal anti-VEGF

Erlotinib – blochează receptorii EGFR

Sunitinib și Sorafenib – inhibă receptorii tirozin-kinazici VEGFR și PDGFR cu efecte antiangiogenice și antitumorale

Suplimentar, Sorafenib inhibă și kinaza-Raf implicată, de asemenea, în angiogeneză și proliferare tumorală

Sirolimus – inhibitor de kinază mTOR20.

Tratamentul recidivelor după nefrectomia radicală sau nefrectomia parțială

Riscul de recidivă locală depinde în principal de stadiul tumoral, fiind relativ mic în stadiile I și II (T1-T2; N0; M0) și mult mai ridicat în stadiul III local avansat (T1-T2-T3; N0-N1; M0).

Alți factori de risc pentru recidiva tumorală derivă din abordul chirurgical, nefrectomiile pe cale anterioară având un risc scăzut față de cele pe cale lombară, efectuarea limfodisecției regionale și nu în ultimul rând, experiența și tehnica chirurgului.

Pacienții cu recidive după tumori renale necesită investigații amănunțite pentru evaluarea extensiei locale, invazia organelor de vecinătate cât și extensiei la distanță cu excluderea metastazelor (examen TC toracic și abdominal, scintigrafie osoasă).

Dacă metastazele sunt absente iar operația locală este realizabilă, se va tenta excizia chirurgicală largă incluzând rezecția musculaturii lombare, splenectomie, hepatectomie, colectomie etc. și limfodisecție extinsă, operații nereglate adaptate fiecărui caz în parte, supraviețuirea la distanță fiind posibilă în 25% din cazuri (Sinescu 2004).

Recidiva locală post nefrectomie parțială poate fi urmarea unei rezecții incomplete la prima operație sau cel mai adesea multifocalității leziunilor tumorale raportate în literatură de până la 10%.

Depistarea în stadii utile a acestor leziuni, în urma unui program strict de urmărire, absolut necesar în cazul operațiilor conservatoare, încadrează pacienții în grupul celor ce pot beneficia de intervenții conservatoare repetate (cazuri de boală von Hippel Lindau sau recidive pe rinichi unic) sau de nefrectomie radicală urmată în cazurile cu rinichi unic de substituție renală prin hemodializă, cu posibilitatea transplantului renal după doi ani de evoluție documentată free of cancer21.

Urmărirea clinică a pacienților operați pentru carcinoame renale

Presupune un control precoce la 30 de zile ce are rolul de a determina recuperarea pacienților după operație, depistarea unor eventuale sechele postoperatorii (insuficiență renală, deficiențe de vindecare a plăgii, colecții abdominale), alte complicații posibile (infecții urinare, pulmonare, tromboflebite). Se recomandă un examen clinic, un set de analize uzuale: hemoleucogramă, uree, bilirubină, glicemie, sumar de urină, urocultură, examen anatomopatologic.

Urmărirea oncologică pe termen lung a acestor pacienți, are ca scop depistarea recidivelor locale lombare sau de la nivelul masei renale restante în cazul operațiilor conservatoare, al tumorii opuse controlaterale, în special în cazul unor boli cu determinism genetic sau al metastazelor la distanță.

Descoperirea cât mai precoce a recurențelor tumorale locale sau la distanță, pune chirurgul urolog în postura de a interveni cu șanse maxime pentru excizia lor sau încadrarea pacienților într-un protocol de tratament sistemic adjuvant22.

Tabel V. Legendă: AP = fosfataza alcalină; LR = recurența; LN = adenopatiile tumorale

II. TUMORI RENALE NEEPITELIALE

Tumori mezenchimale

a.1. Tumori benigne

Din această categorie fac parte umătoarele: tumora cu celule juxtaglomerulare (reninom), fibrom medular (tumoare renomedulară cu celule interstițiale), leiomiom, lipom, hemangiom, limfangiom, angiomiolipom etc.

Angiomiolipomul renal este o tumoare benignă ce apare sporadic sau la bolnavii cu scleroză tuberoasă. Scleroza tuberoasă este o boală ereditară caracterizată prin retard mintal, epilepsie, adenoame sebacee și angiomiolipoame la nivel rinichilor, creierului, ochilor, inimii, plămânilor, oaselor. Aproximativ 80% din bolnavii cu scleroză tuberoasă dezvoltă angiomiolipoame, dar numai 50% din pacienții cu angiomiolipom renal prezintă scleroză tuberoasă.

Macroscopic, angimiolipomul se prezintă ca masă tumorală solidă, de dimensiuni variabile, circumscrisă, neîncapsulată, majoritatea solitare, unilaterale (prezența tumorilor bilaterale sau multifocale sugerează diagnosticul de scleroză tuberoasă), culoare și consistență variabile, în funcție de proporția de mușchi neted și țesut adipos, cu arii hemoragice, fără necroze.

Microscopic, tumora se caracterizează prin prezența în proporții variabile de țesut adipos, mușchi neted și vase cu aspect angiomatoid.

Clinic, se prezintă în mai multe moduri: adesea asimptomatice, depistate incidental la examenele TC abdominale pentru alte afecțiuni sau la pacienții cu scleroză tuberoasă.

O altă metodă de prezentare a pacienților este cu masă tumorală mare, palpabilă, ce produce disconfort și simptome gastro-intestinale prin compresiune asupra duodenului și stomacului.

Există însă și cazuri în care pacienții se prezintă cu dureri lombare și abdominale violente și hipotensiune, date de hemoragia masivă de la nivelul leziunii.

Investigația imagistică de elecție pentru aceste tumori este TC, prezența intratumorală de grăsime (densități negative) fiind patognomonică.

Ecografic, tumora este hiperecogenă, iar angiografic este vascularizată fără a exista elemente care să o diferențieze de carcinomul renal, coexistența celor două leziuni fiind raportată în literatură.

Tratamentul angiomiolipomul este unul controversat, cu următoarele concluzii:

Tumorile mici cu diametrul < 4 cm, adesea asimptomatice, necesită supraveghere TC anuală

Tumorile cu diametrul > 4 cm, asimptomatice sau moderat simptomatice, vor fi urmărite clinic și ecografic sau TC la 6 luni

Tumorile voluminoase cu simptomatologie severă sau cu hemoragie intratumorală au ca primă indicație terapeutică embolizarea arterială selectivă

Leziunile simptomatice ce nu răspund la embolizarea selectivă, leziunile multiple din care unele sunt necaracteristice pentru angiomiolipom și calcificările, impun explorarea chirurgicală cu operații conservatoare, iar în ultimă instanță nefrectomia23.

a.2. Tumori maligne (sarcoame)

Reprezintă 1-3% din tumorile renale maligne ale adultului, fiind de regulă diagnosticate în decada a VI-a de viață (vârsta medie de 51 de ani), cu frecvența egală la bărbați și femei.

Semnele clinice de prezentare ale unui carcinom renal voluminos sunt reprezentate de triada: durere, tumoare palpabilă, hematurie.

În diagnosticul diferențial preoperator de carcinom renal poate fi utilă TC, tumorile cu origine în capsulă, sinus, prezența de grăsime sau țesut osos intratumoral fiind sugestive pentru un sarcom renal. Absența adenopatiilor retroperitoneale la pacienții cu masă tumorală mare, poate fi de asemenea sugestivă de sarcom renal.

Angiografic, sarcoamele sunt tumori hipovasculare fără fistule arterio-venoase.

Macroscopic, sunt tumori predominant solide, cu dimensiuni mari, consistență variabilă, aspect albicios-cenușiu lucios (“carnea de pește”) pe suprafața de secțiune cu arii de necroză și hemoragice.

Se descriu tipuri histologice: leiomiosarcom, fibrosarcom, liposarcom, osteosarcom, condrosarcom, rabdomiosarcom, angiosarcon, hemangiopericitom, mezenchimom malign.

Leiomiosarcomul provine din celulele musculare netede cel mai adesea, și reprezintă 60% din totalul sarcoamelor renale primitve. Aceste tumori ating de regulă dimensiuni mari, sunt vag circumscrise, fasciculate și/sau multinodulare pe suprafața de secțiune, metastazează precoce și recidivează local frecvent după rezecție.

Tratamentul sarcoamelor este extirparea chirurgicală radicală, singura metodă ce poate duce la prelungirea supraviețuirii. Prognosticul rezervat, chimioterapia agresivă și radioterapia neducând la îmbunătățirea supraviețuirii.

Liposarcomul reprezintă 19% din sarcoamele renale și poate fi confundat cu angiomiolipomul sau lipomul. Aceste tumori apar de regulă la adulți și sunt mai mari în dimensiuni.

Tratamentul constă în excizia chirurgicală, recurența fiind frecventă, re-excizia fiind adesea posibilă. Terapia adjuvantă postoperatorie indicată când există margini tumorale pozitive, constă în combinația radioterapie-chimioterapie (Cisplatin și Ifosfamide).

Osteosarcomul este o tumoare renală extrem de rară, prezența de calcificări extensive într-o tumoare hipovasculară sugerând acest tip de tumoră.

Tumoarea poate metastaza în oase, punând problema dacă este o tumoare primitv renală.

Prognosticul este rezervat, tratamentul adjuvant nefiind eficient.

Hemangiopericitomul este o tumoră mică, cu potențial de creștere până la dimensiuni mari și de metastazare. Se consideră majoritar, că tratamentul corect ar fi nefrectomia radicală24.

b. Afecțiuni hematologice și limfoide

Cuprind leucemiile, plasmocitomul și limfoamele maligne și afectează rar rinichiul, frecvent ca manifestare a unei boli sistemice, foarte rar existând limfoame maligne primitive renale fără evidența altor localizări.

Pentru că tratamentul lor este adesea sistemic, nefrectomia fiind rareori necesară, în cazurile cu simptome severe (ex. hematurie necontrolabilă), problema principală este diagnosticul diferențial al afectării renale din cadrul acestor afecțiuni cu alte tipuri de tumori renale.

Metoda de elecție pentru diagnosticul acestor afecțiuni pare să fie CT, descriindu-se patru tipuri de aspecte: noduli multipli intraparenchimatoși, mase adenopatice în contiguitate cu leziunea renală, leziune solitară renală, infiltrație difuză.

În aceste cazuri, biopsia prin puncție aspirativă sau puncție biopsie ghidată CT, poate avea indicație ducând la examen cito- sau histopatologic.

Evoluția leziunilor renale sub tratament, în aceste afecțiuni, trebuie monitorizată CT13.

c. Tumorile metastatice

Reprezintă aproximativ 8% din totalul tumorilor renale datorită fluxului sanguin mare parenchimal renal, oferind condiții bune de fixare și creștere a celulelor maligne. Adesea metastazează în rinichi neoplasmele pulmonare, mamare, gastro-intestinale, pancreatice, ovariene, cutanate (melanomul malign) etc.

Clinic, sunt frecvent asimptomatice, rareori apărând durerea lombară sau hematuria.

Principala metodă de diagnostic este CT, de regulă identificându-se mase renale mici, nodulare, multiple și bilaterale, diagnosticul diferențial cu alt tip de tumoare renală necesitând uneori biopsie prin puncție aspirativă cu ac fin, CT ghidată.

Arteriografic aceste tumori sunt rotunde, hipovasculare. În cazul tumorilor renale bilaterale sincrone sau asincrone, apărute la interval scurt, nu există nicio altă metodă histopatologică sau de alt tip, care să determine cu precizie dacă leziunea controlaterală este metastatică sau de novo13.

PARTE SPECIALĂ

Introducere

Scop și obiective

Materiale și metode

Rezultate și discuții

Concluzii

BIBLIOGRAFIE

Papilian V – Splahnologia. Anatomia Omului. Volumul II. Editura didactică și pedagogică 1974; p198-209.

World Health Organization Classification of Tumours (2004), Series Editors: Paul Kleihues, Leslie H. Sobin. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs, edited by John N. Eble, Guido Sauter, Jonathan I. Epstein, Isabell A. Sesterhenn, IARcPress, Lyon 2004, Chp.1: Tumours of the Kidney: 9-87.

Murphy GP, Mostofi FK – Histologic assessment and clinical prognosis of renal adenoma. J Urol 1970; 103:31,

Mona MN, Das J – Renal oncocytoma: a review of histogenesis, histopathology, diagnosis and treatment. J Urol 1993; 150:295.

Glenn GM, Choyke PL, Zbar B, Linehan Wm – Von Hippel-Lindau disease: Clinical review and molecular genetics. In Anderson EE, ed: Problems in Urologic Surgery: Benign and Malignant Tumors of the Kidney. Philadelphia, J.B.Lippincott, 1990, p312.

Cohen Al, Li PP, Berg S et al. – Hereditary renal cell carcinoma associated with a chromosomal translocation. N Engl J Med 1979; 30 1:592.

Schmid LS, Warren MB, Nickerson ML et al. – Birt Hogg Dube Syndrome, a genodermatosis associated with spontaneous pneumothorax and kidney neoplasia, maps to chromosome 17p11.2. Am J Hum Genet 2001; 69:876-82.

Toro JR, Nickerson ML, Wei MH et al. – Mutations in the fumarate hydratase gene cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families in Norh America. Am J Hum Genet 2003; 73:95-106.

Vermooten V – Indications for conservative surgery in certain renal tumors: a study based on the growth pattern of clear cell carcinoma. J Urol 1950; 64:200.

Zbar B, Glenn G. Lubensky IA et al. – Hereditary papillary renal cell carcinoma: clinical studies in 10 families. J Urol 1995; 153-907-12.

Crotty TB, Earrow GM, Lieber MM – Chromophobe cell renal carcinoma: clinico-pathologial features of 50 cases. J Urol 1995; 154-964.

Farrow GM – Diseases of the kidney. Neoplasms of adults. In Urological Pathology, edited by William M. Murphy, Second Edition, WB Saunders 1997, pp 430-482

Bennington IL, Beckwith IB – Tumors of the Kidney, Renal Pelvis, and Ureter. (Atlas of Tumor Pathology, 2nd series, fascicle 12). Washtington, D.C., Armed Forces Institute of Pathology, 1975.

Saitoh H, Hida M, Nakamura K et al. – Metastatic processes and a potential indication of treatment for metastatic lesions of renal adenocarcinoma. J Urol 1982; 128:916.

Skinner DG, Colvin RB, Vermillion CD, et al. – Diagnosis and management of renal cell carcinoma: a clinical and pathological study of 309 cases. Cancer 1971; 28:1165.

Sobin LH, Wittenkind C-H – TNM Classification of Malignant Tumors. Chichester. Wiley-Liss, 2002; 193-5.

Von Knobloch B, Seseke F, Riedmiller H, Grӧne HJ, Walthers EM, Kӓlble T – Radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Eur Urol 1939, 36; 303-8.

Novick AC, Streem Sb, Montie JE et al. – Conservative surgery for renal cell carcinoma: a single center experience with 100 patients. J Urol 1985, 141:835.

Ehinohara N, Harabayashi T, Sato S, Hioka T, Tsuchiya K, Koyangi T – Impact of nephron-sparing surgery on quality of life patients with localized renal cell carcinoma. Eur Urol 2001; 39: 114-9.

Montie XE, Stewart BH, Straffon RA et al. – The role of adjunctive nephrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1977; 117:272-275.

Sinescu I, Hârza M, Gîngu C, Chibelean C, Șerbănescu B, Cerempei V, Voinea S – Loco-regional recurrences after RCC – therapeutic aspects. Congres International EAU, Egipt, septembrie 2003

Minasian LM, Motzer RI, Gluck L et al. – Treatment results and survival in 159 patients with long term follow up. J Clin Oncol 1993; 7:1368.

Blute ML. Malek RS, Segura JW – Angiomyolipoma: Clinical metamorphosis and concepts for management. J Urol 1988; 139:20.

Cangiano T, Liao J, Naitoh J, Dorey F, Figlin R, Belldegrun A – Sarcomatoid renal cell carcinoma: biologic behavior, prognosis, and response to combined surgical resection and immunotherapy. J Clin Oncol 1999; 17:523.

BIBLIOGRAFIE

Papilian V – Splahnologia. Anatomia Omului. Volumul II. Editura didactică și pedagogică 1974; p198-209.

World Health Organization Classification of Tumours (2004), Series Editors: Paul Kleihues, Leslie H. Sobin. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs, edited by John N. Eble, Guido Sauter, Jonathan I. Epstein, Isabell A. Sesterhenn, IARcPress, Lyon 2004, Chp.1: Tumours of the Kidney: 9-87.

Murphy GP, Mostofi FK – Histologic assessment and clinical prognosis of renal adenoma. J Urol 1970; 103:31,

Mona MN, Das J – Renal oncocytoma: a review of histogenesis, histopathology, diagnosis and treatment. J Urol 1993; 150:295.

Glenn GM, Choyke PL, Zbar B, Linehan Wm – Von Hippel-Lindau disease: Clinical review and molecular genetics. In Anderson EE, ed: Problems in Urologic Surgery: Benign and Malignant Tumors of the Kidney. Philadelphia, J.B.Lippincott, 1990, p312.

Cohen Al, Li PP, Berg S et al. – Hereditary renal cell carcinoma associated with a chromosomal translocation. N Engl J Med 1979; 30 1:592.

Schmid LS, Warren MB, Nickerson ML et al. – Birt Hogg Dube Syndrome, a genodermatosis associated with spontaneous pneumothorax and kidney neoplasia, maps to chromosome 17p11.2. Am J Hum Genet 2001; 69:876-82.

Toro JR, Nickerson ML, Wei MH et al. – Mutations in the fumarate hydratase gene cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families in Norh America. Am J Hum Genet 2003; 73:95-106.

Vermooten V – Indications for conservative surgery in certain renal tumors: a study based on the growth pattern of clear cell carcinoma. J Urol 1950; 64:200.

Zbar B, Glenn G. Lubensky IA et al. – Hereditary papillary renal cell carcinoma: clinical studies in 10 families. J Urol 1995; 153-907-12.

Crotty TB, Earrow GM, Lieber MM – Chromophobe cell renal carcinoma: clinico-pathologial features of 50 cases. J Urol 1995; 154-964.

Farrow GM – Diseases of the kidney. Neoplasms of adults. In Urological Pathology, edited by William M. Murphy, Second Edition, WB Saunders 1997, pp 430-482

Bennington IL, Beckwith IB – Tumors of the Kidney, Renal Pelvis, and Ureter. (Atlas of Tumor Pathology, 2nd series, fascicle 12). Washtington, D.C., Armed Forces Institute of Pathology, 1975.

Saitoh H, Hida M, Nakamura K et al. – Metastatic processes and a potential indication of treatment for metastatic lesions of renal adenocarcinoma. J Urol 1982; 128:916.

Skinner DG, Colvin RB, Vermillion CD, et al. – Diagnosis and management of renal cell carcinoma: a clinical and pathological study of 309 cases. Cancer 1971; 28:1165.

Sobin LH, Wittenkind C-H – TNM Classification of Malignant Tumors. Chichester. Wiley-Liss, 2002; 193-5.

Von Knobloch B, Seseke F, Riedmiller H, Grӧne HJ, Walthers EM, Kӓlble T – Radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Eur Urol 1939, 36; 303-8.

Novick AC, Streem Sb, Montie JE et al. – Conservative surgery for renal cell carcinoma: a single center experience with 100 patients. J Urol 1985, 141:835.

Ehinohara N, Harabayashi T, Sato S, Hioka T, Tsuchiya K, Koyangi T – Impact of nephron-sparing surgery on quality of life patients with localized renal cell carcinoma. Eur Urol 2001; 39: 114-9.

Montie XE, Stewart BH, Straffon RA et al. – The role of adjunctive nephrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1977; 117:272-275.

Sinescu I, Hârza M, Gîngu C, Chibelean C, Șerbănescu B, Cerempei V, Voinea S – Loco-regional recurrences after RCC – therapeutic aspects. Congres International EAU, Egipt, septembrie 2003

Minasian LM, Motzer RI, Gluck L et al. – Treatment results and survival in 159 patients with long term follow up. J Clin Oncol 1993; 7:1368.

Blute ML. Malek RS, Segura JW – Angiomyolipoma: Clinical metamorphosis and concepts for management. J Urol 1988; 139:20.

Cangiano T, Liao J, Naitoh J, Dorey F, Figlin R, Belldegrun A – Sarcomatoid renal cell carcinoma: biologic behavior, prognosis, and response to combined surgical resection and immunotherapy. J Clin Oncol 1999; 17:523.