Tulburarile Metabolismului Fosfo Calcic la Pacientii cu Boala Renală Cronica In Program de Hemodializa In Corelatie cu Alimentatia

Tulburările metabolismului fosfo-calcic la pacienții cu boală renală cronică în program de hemodializă – în corelație cu alimentația

Capitolul I Anatomia și fiziologia rinichiului

Boala renală cronică (BCR) reprezintă diminuarea lentă și progresivă a capacitații de filtrare a rinichilor. BCR survine de obicei drept complicație a altei boli sau afecțiuni.(1)

Mai exact boala renală cronică este o afecțiune progresivă renală, caracterizată prin scăderea ratei de filtrare glomerulară (RFG) < 60 ml/min, pentru minim trei luni. Acesta este un proces invariabil progresiv, care duce în final la stadiul terminal al bolii renale.(2)

Spre deosebire de boala renală acută, boala renală cronică se instalează pe parcursul mai multor ani, pe măsura deteriorării rinichilor. Evoluția este atât de lentă, încât primele simptome apar doar după ce boala a determinat consecințe clinice și biologice importante. Adesea, boala este diagnosticată în urma examenelor de screening la pacienții cu risc renal, cum ar fi cei cu diabet sau pacienții hipertensivi.(3,2)

Rinichii (latină ren, adjectiv renal, greacă nephros) sunt un organ pereche, la animalele vertebrate fiind parte esențială a aparatului excretor. Rolul principal al rinichilor este excreția, realizat prin filtrarea sângelui, eliminarea prin urină a substanțelor inutile sau dăunătoare produse de organismul propriu sau luate din mediul exterior.(6)

În paralel cu procesul de formare a urinii, sistemul excretor reglează volumul plasmatic (contribuind indirect la reglarea presiunii sangvine), concentrația produșilor de catabolism din sânge, concentrația de electroliți (Na, K, HCO3, și alți ioni) din plasmă și ph-ul plasmatic (sistem excretor)

Rinichii îndeplinesc o gamă de funcții incredibil de largă pentru organismul uman, majoritatea fiind esențiale pentru a supraviețuii. Unele au conexiuni necesare și logice una cu cealaltă. Altele par a fi total intependente. Majoritatea echivalează excreția renală de substanțe cu intarea altor substanțe în organism (adică oferă un echilibru între intrarea și ieșirea din organism a anumitor substanțe). (7)

Astfel rinichiul excretă reziduuri solubile, ajută la menținerea compoziției umorale, hidro-electrolitice, reglează ph-ul în corelație cu plămânii și alte organe. (4)

Rinichiul își îndeplinește funcțiile în limite foarte largi de presiune sangvină, volum de lichid, osmolaritate protejând celulele organismului care au o homeostazie cu limite foarte strânse de toleranță. Acest lucru îl realizează rinichiul prin trei procedee: filtrare, reabsorbție, secreție. (6)

Principalele funcții alea rinichiului constau in:

Elimină substanțele inutile și toxice rezultate din metabolismul proteinelor. Din oxidarea proteinelor în organism rezultă substanțe azotate neproteice (uree, acid uric, creatinină), sulfiți (provenind din oxidarea sulfului din compoziția acizilor aminați sulfați), fostați (originari din structura acizilor nucleici).

Rinichiul menține constant ph-ului sangvin, care variază foarte puțin (7.35-7.40), iar ph-ul urinar are variații foarte mari (4.7-8.2).

Reglarea tensiunii arteriale: formarea și eliberarea de renină (component principal al sistemului renină-angiotensină-aldosteron) și controlul renal hidroeletrolitic.

Reglarea eritropoezei: se realizează prin formarea și eliberarea de eritropoetină la nivel renal.

Activarea vitaminei D: hidroxilarea finală renală convertește vitamina D în cea mai activă formă biologică a sa. (6)

Din punct de vedere al principalelor procese fiziologice care au loc în rinichi: filtrare, reabsorbție, secreție, substanțele care trec prin rinichi:

doar se filtrează – substanțe exogene ca inulina. Cantitatea de ultrafiltrat este de 120ml/min respectiv 180 l/24ore. Noțiunea de clearance apreciază filtrarea glomerulară. prin clearace se înțelege volumul de plasmă exprimat în ml care a fost curățat de substanța respectivă/minut. Inulina nu se reabsoarbe și nici nu se secretă, ci doar se filtrează. Clearance-ul insulinei este de 120. Un clearance mai mic de 120, arată că substanța respectivă se reabsoarbe la nivelul tubilor renali. Astfel, clearance-ul pentru uree este 60, pentru creatinină este 90. Toate substanțele cu clearance mai mare de 120, în afară de filtrare sunt și secretate. Astfel, clearance-ul pentru PAH (acid paraaminohipuric) este de 650-700.

se filtrează glomerular și se secretă tubular: penicilină, PAH, substanțe colorante, acizi organici, guanidină, histamină, colină, ioni de H+.

se filtrează glomerular și se reabsorb tubular: uree, creatinină, glucoză (se reabsoarbe total), aminoacizi.

se filtrează glomerular, se reabsorb tubular complet și se secretă tubular: K+.

doar se secretă tubular fiind sintetizate de parenchimul renal: acid hipuric, ioni de H+ (se secretă activ), și NH3. (6)

Funcția de reglare a echilibrului apei și electroliților

Conceput de echilibru afirmă ca organismul nostru este echilibrat dacă substanțele care ies din organism se potrivesc cu cele care intră în organism. Orice diferență între intrări și ieșiri duc la o creștere sau o scădere a cantității unei substanțe în corpul uman. De exemplu bem apa cand ne este sete, dar bem mult mai multă pt ca este o bautură pe care o consumăm si cu alt motiv decât pentru hidratare. De asemenea consumăm alimente pentru a produce energie, dar alimentele conțin adesea cantități mari de apă. Rinichii raspund prin variația excreției de apă prin urină, menținând astfel echilibrul pentru apă (cantitatea totală de apă ramâne constantă în organism). (7)

Minerale ca sodiu, potasiu, magneziu și așa mai departe sunt componente din alimente și în general sunt în exces față de nevoile reale ale organismului. Ca și în cazul apei, rinichii excretă minerale într-o rată variabilă care în ansamblu este aceeași cu mineralele ce au intrat în organism. Una dintre uimitoarele performanțe ale rinichilor este abilitatea acestora de a regla fiecare din acest mineral independent (de exemplu, putem avea o dieta cu sodiu crescut, potasiu scazut sau sodiu scazut, potasiu crescut si rinichii vor ajusta excretia fiecareia dintre aceste substanțe corespunzător). (7)

Funcția de excreție a reziduurilor metabolice

Organismul nostru formează continuu produși finali ai proceselor metabolice. În cele mai multe cazuri, acești produși finali nu au nici o funcție si sunt nocive în concentrații mari. Acești produși reziduali includ ureea (din proteine), acidul uric (din acizi nucleici), creatinina(din creatina musculară), produșii finali de degradare ai hemoglobinei (care dau culoare urinii) metaboliții diferitelor tipuri de hormoni printre altele. (7)

Funcția de excreție substanțelor bioactive (hormoni și multe substanțe străine, în special droguri) care afectează funcționarea organismului

Drogurile și hormonii din sânge sunt îndepartate prin mai multe căi, cel mai adesea în ficat, dar unele substanțe sunt îndepărtate în paralel prin procese la nivel renal. (7)

Funcția de reglare a presiunii arteriale

Deși mulți oameni aprecia ca rinichii excreta substanțele reziduale, cum ar fi ureea (de unde și numele de urină) și sărurile, putini realizeaza rolul crucial al rinichilor în controlul tensiunii arteriale. Tensiunea arterială depinde în cele din urmă de volumul sangvin si de menținerea echilibrului dintre sodiu și apă de catre rinichi. Astfel prin controlul volumului rinichii participă la controlul tensiunii arteriale. De asemenea participă la reglarea presiunii arteriale prin intermediul substanțelor vasoactive care reglează musculatura netedă din vasele periferice. (7)

Funcția de reglare a producției de globule rosii

Eritropoietina este un hormon peptidic implicat în controlul producției de eritrocite de catre maduva spinarii. Sursa ei majora de producție sunt rinichii, de asemenea si ficatul produce o cantitate mică. Celulele renale care o secretă sunt un grup special de la nivelul interstițiului. De stimularea secreției este responsabilă scaderea parțială a oxigenului în rinichi cum se întămplă de exemplu în anemie, hipoxie aeterială și flux de sânge renal inadecvat. Eritropoietina stimulează maduva sa crească producția de eritrocite. Bolile renale pot rezulta din scaderea secreției de eritropoietină și la scaderea activității maduvei osoase, cel mai important factor cauzal de anemie din boala renală cronică. (7)

Funcția de reglare a producției de vitamina D

Când ne gandim la vitamina D, de obicei ne gandim la lumina soarelui sau la aditivi din lapte. Sinteza vitamina D, in vivo, implică o serie de transformări biochimice care în ultimă instanță se proc în rinichi. Forma activă a vitaminei D este de fapt produsă în rinichi și rata de sinteză este reglată de hormoni care controlează balanța fosfo-calcică. (7)

[NUME_REDACTAT] nervos central este un utiliator esențial de glucoză sangvină indiferent dacă doar ce am mâncat gogoși cu zahăr sau nu am consumat alimente de o săptămână. Ori de câte ori aportul de carbohidrati este oprit pentru mai mult de jumătate de zi, corpul nostru începe să sintetizeze glucoză (procesul de gluconeogeneză) din surse necarbohidrate (aminoacizi din proteine si glicerol din trigliceride). Marea parte a procesului se desfașoară în licat, dar o fracție substanțială se produce în rinichi, în special în timpul un post prelungit. (7)

Cunoașterea complexității structurale a rinichilor furnizează o bază pentru a înțelege multitudinea de caracteristici funcționale ale acestui organ atât în stare normala de funcționare cât și în cadrul anumitor patologii. (8)

Dezvoltarea embriologică

Legături între dezvoltarea aparatului urinar si genital:

ambele provin din mezodermul intermediar ce se segmentează în cordoane nefrogene (nefrotoame) de o parte și de alta a aortei dorsale

produc pe peretele posterior două proieminențe- crestele urogenitale, din care se vor forma structurile urinare si gonadale. (4)

În decursul dezvoltării ontologice apar trei tipuri de aparate urinare, dispuse simetric bilateral:

– pronefrosul – definitiv la peștii inferiori;

– rinichi cervical, nefuncțional;

– mezonefrosul – definitiv la peștii superiori și la amfibieni;

– rinichi toracal,temporat funcțional;

– ductul său excretor va fi ductul mezonefric Wolf care va participa la formarea aparatului urinar definitiv, prin apariția mugurelui ureteral (va da naștere ureterului și unei porțiuni a rinichiului);

– metanefrosul – definitiv la păsări și mamifere;

– rinichi lombar, va forma rinichiul definitiv. (4)

La om pronefrosul și mezonefrosul sunt aparate urinare tranzitorii. Pronefrosul dispare complet, mezonefrosul dispare parțial (o parte se transformă în structuri ale aparatului genital).

Rinichiul definitiv are origine dublă. Mugurele ureteral, din ductul mezonefric Wolf, dă naștere de la ureter, la tubii colectori, drepți și piese intermediare. Blastemul metanefrogen, metanefrosul propriu-zis, dă naștere nefronilor. (4)

Rinichiul, organul central al sistemului urinar, este dezvoltat conform legii simetriei, fiind situat retroperitoneal, de o parte și de alta a coloanei lombare, mai exact polul superior al fiecărui rinichi se află la nivelul vertebrei a doisprezecea toracală iar polul inferior la a treia vertebra lombară. Rinichiul drept fiind situat mai caudal. (8)

Greutatea rinichiului este de 150 de grame, iar rinichiul drept este situat mai caudal decat cel stâng. La adult, suprafața rinichiului este, în mod normal, netedă. Dimensiunile rinichiului variaza in funcție de varstă, la adult fiind de:

Lungimea de 10-12 cm

Lațimea de 5-6 cm

Grosimea de 2.5-3 cm

În partea medială, concavă a rinichiului se află o porțiune decupată numita hil,loc pe unde pelvisul renal, artera și vena renală, limfatice și plexul nervos, trec in sinusul renal. Organul este înconjurat de o capsulă fibroasă subtire, netedă si usor de îndepartat în condiții normale.

La oameni, ca și la cele mai multe mamifere, fiecare rinichi este in mod normal irigat de o singura arteră renală, cu toate acestea prezenta uneia sau mai multor artere renale accesorii nu este neobisnuită.artera renală intră prin regiunea hilară si de obicei se divide pentru a forma o ramură anterioară și una posterioară. Trei artere segmentale sau lobare se divid din ramura anterioară si iriga porțiunea superioară, mijlocie si treimea inferioară a suprafeței anterioare a rinichiului. Ramura porsterioară irigă mai mult de jumătate din partea suprafața posterioară si ocazional da o mică ramură segmentală apicală.

Totuși ramura apical segmentală sau lobară provine din ramura anterioară. Nu s-a demonstrat nici o colaterală între artere segmentale sau lobare individuale sau între subdiviziunile lor. Rinichiul primește adesea artere aberante de la artera mezenterica superioară, suprarenală, tersiculară sau ovariană.(8)

Din punct de vedere macroscopic, dinspre superficial spre profund se observa capsula renală, parenchimul renal alcatuit din corticală și medulară, și sinus renal. (FIGURA 1.1)

La secționarea rinichiului se pot identifica două regiuni distincte: o regiune exterioară pală, cortexul, si o regiune mai închisă la culoare, medulara. La oameni medulara este divizată in 8 – 18 mase conice striate piramidele renale.(8)

FIGURA 1.1 Secțiune prin rinichiul unui copil de 4 ani ce demonstrează diferența de luminozitate între porțiunea mai deschisă la culoare corticală și cea mai întunecată medulara. Se pot observa și coloanele Bertini cum coboară pt a separa papilele renale

Baza piramidei este poziționata la granița cortico medulară, iar varful se extinde de-a lungul pelvisului renal pentru a forma o papilă. În vârful fiecărei papile se află 10 – 25 mici deschizături care reprezintă capetele distale ale ductelor colectoare ( ductul lui Berlini). Aceste deschizături formează aria cribrosa (FIGURA 1.2) (8)

FIGURA 1.2 Microscopie electronică a unei papile renale de șobolan ilustrând aria cribrosa. Pelvisul renal înconjoara papila.

O piramidă renală si cortexul corespunzător formează un lob renal. În comparație cu rinichiul uman, rinichiul la șoareci sau al oricărui alt animal de laborator , are o singură piramidă renală cu cortexul care o înconjoară deci prin urmare este numită unipapilă. De altfel, rinichii seamana foarte bine cu unul uman. (8)

Cortexul renal are 1 cm grosime si formează o capsulă la baza fiecărei piramide renale, și se extinde în jos printre piramidele individualizate pentru a forma coloanele renale ale lui Bertin. De la baza piramidelor renale la joncțiunea cortico – medulară, elementele longitudinale poarta numele de razele medulare Ferrein extinse în cortex. În ciuda denumirii, razele medulare sunt considerate de fapt parte a cortexului si sunt formate de tubii colectori si de segmentele drepte alea tubilor proximali si distali. (8)

Pelvisul renal este căptușit de epiteliu de tranziție si reprezintă porțiunea dilatată a tractului urinar superior. Pentru fiecare calice mare, cateva calice mici se extind spre papile și drenează urina formată de fiecare unitate piramidală. La mamifere, avand o unipapila, aceasta este automat înconjurată de pelvisul renal. Ureterele își au originea în porțiunea inferioara a pelivisului renal, la nivelul joncțiunii uretero-pelivine și la oameni, coboară o distanță de aproximativ 28-34 cm pentru a se deschide în fundul vezicii urinare. Papilele , pereții calicelor, pelvisulsi ureterele conțin musculatura netedă care se contractă ritmic pentru a propulsa urina în vezica urinară. (8)

Rinichiul este cel mai diferențiat organ din corpul uman. Aproape 30 de tipuri de celule pot fi găsite în interstițiul uman sau la nivelul nefronilor, vaselor de sânge și capilarelor de filtrare, concluzie la care s-a ajuns in dezvoltarea embriologic.(10) Această armată de celule modulează o serie întreagă de procese fiziologice, funcții endocrine, reglarea presiunii sangvine și hemodinamică intraglomerulară, soluții și transportul apei, echilibrul acido-bazic, îndepartarea metaboliților toate sunt realizate de mecanisme intricate ale raspunsului renal. (9)

Capitolul II Metabolismul fosfo-calcic

Prin trecerea fluxului sangvin la nivel, renal cele două milioane de nefroni epurează plasma de compușii toxici reținând simultan substanțele esențiale. Epurarea se face prin filtrare glomerulară si secreție tubulară,cu eliminare produșilor toxici în urină, substanțele necesare fiind reținute prin reabsorbție tubulară. Filtrarea plasmei la nivelul capilarului glomerular are ca rezultat un fluid total lipsit de proteine, în cantitate de 150-250 l/zi.(8,11)

Calciul (Ca)

[NUME_REDACTAT] cea mai abundentă substanță minerală din organism, calciul este distribuit 99% la nivel osos iar restul în compartimentul sangvin.

[NUME_REDACTAT] medie aportul de calciu este de 1 mg/zi provenit din produse lactate sau suplimente alimentare. Din această cantitate, 500 mg sunt absorbite, iar restul, împreuna cu calciul secretat intestinal este eliminat prin scaun. Acest necesar zilnic este crescut în efortul fizic, la bătrâni, la copii in perioadele de creștere, la gravide și în tirnpul lactației (necesarul de calciu și fosfor ajunge la 1200 mg/zi). Calciul din organism este asigurat de urmatoarele alimente: lapte, cașcaval, nuci, pește, roșii, ceapă verde, varză, etc.(12,13)

Calcemia este foarte bine controlată din mecanisme neuro-umorale. Scăderea calcemiei produce tetanie caracterizată prin: parestezii, hiperexcitabilitate neuro-musculara, spasm carpo-pedal, dublete, triplete pe electromiograma. Creșterea calcemiei determina tulburari cardiovasculare, calculoză, constipație.(12)

[NUME_REDACTAT] și în cazul altor minerale cum sunt fosfatul și magneziul, transportul calciului (atât absorbția cât și secreția) la nivel gastro-intestinal, renal și osos este de două tipuri: activ și pasiv.

Absorbția digestivă a calciului are loc în proporție de ~ 90% la nivelul intestinului subțire, dintre care 88% în ileon, 4% în jejun și 8% în duoden. În porțiunea proximală a intestinului subțire se absorb 400 mg de calciu în funcție de concentrația plasmatică a 1,25 (OH)2D3 (flux activ), iar în porțiunea distală a intestinului subțire se excretă sau se absorb alte 200 mg în funcție de diferența concentrației calciului ionizat între lumenul digestiv și plasmă (flux pasiv). Transportul poate fi bidirecțional: calciul trecând din lumenul intestinal in mucoasa și invers.(14)

Deși transportul activ al calciului este mult mai intens la nivelul duodenului decât la nivelul ileonului, absorbția crescută la nivelul ileonului se datorează timpului prelungit de pasaj ileal, spre deosebire de duoden (la șoarece 102 min fața de 6 min).(13,15)

Factorii ce infuențeaza absorbția intestinală a calciului

în perioada de creștere rapidă, la gravide, în timpul lactației este favorizată absorbția de calciu;

la batrâni scade absorbția calciului datorită modificarilor morfo-funcționale digestive;

lactoza, manitol, sorbitol, arabinoza, în intestin favorizează absorbția calciului;

arginina, lizina, triptofanul, prezentă în lumenul intestinal cresc absorbția calciului;

sarurile biliare favorizează absorbția calciului prin formarea de complexe solubile de calciu și prin creșterea permeabilității membranei eritrocitare pentru calciu;

dizolvarea sarurilor de calciu este favorizată de pH-ul acid ceea ce face ca absorbția calciului să fie facilitată. Administrarea de lapte acidulat la sugar asigură o bună absorbție a calciului. În caz de rezecție gastrică, aclorhidrie, scade absorbția intestinală a calciului;

creșterea cantitații de lipide în intestin determină scăderea absorbției de calciu deoarece lipidele formează săpunuri cu calciu. În caz de steatoree crește eliminarea prin fecale a lipidelor, calciului si fosforului;

prezența sodiului în cantitate mare în intestin diminuează absorbția calciului;

acidul fitic din cereale leagă calciul formând săruri insolubile ceea ce duce la scăderea absorbției de calciu;

celuloza, oxalații scad absorbția de calciu;

forma de ingerare a calciului: sărurile solubile (clorul, gluconat, lactat, carbonat) se absorb ușor iar sărurile insolubile (fosfați, sulfați, oxalați de calciu) se absorb numai după transformarea lor in săruri solubile în prezența acidului clorhidric;

raportul Ca/P în conținutul intestinal influentează absorbția calciului deoarece excesul de fosfat determină precipitarea intraluminală a calciului și scăderea absorbției;

factorii horrnonali si vitaminici: PTH, STH, vitamina D cresc absorbția calciului. Glucocorticoizii, ACTH, stresul scad absorbția calciului;(16)

[NUME_REDACTAT] calciului se face în principal pe cale digestivă ( prin materii fecale) și renal. Mai puțin prin secreția glandelor sudoripare.

Prin materii fecale se elimină zilnic 800-1000 mg de calciu provenite din calciul alimentar neabsorbit (500 mg) și din secreția glandelor digestive (200 mg/zi).(17)

La nivel renal calciul este filtrat (cca 6 g/zi) și ulterior reabsorbit pasiv în proporție de 65% la nivelul tubului contort proximal (TCP), activ în proporție de 15-25%, sub acțiunea Na+/K+/2C1- (diureticele de ansă îl inhibă) și controlat de PTH la nivelul ansei Henle și 5-10% la nivelul tubului distal sub controlul PTH și al vitaminei D.

Excreția urinară netă zilnică este de 50-250 mg.(12,18)

[NUME_REDACTAT]

La un adult cantitatea de fosfor este de aproximativ 600-900 g repartizată astfel: depozitat în oase și dinți sub formă de fosfat tricalcic (85%), fosforul intracelular ce intră în structura compușilor macroergici (ATP, CP) și a acizilor nucleici (14%), fosforul plasmatic (1 – 1,45 moli/l) reprezintă 0,03% din totalul de fosfor din organism.(19)

Fosforul sub formă ionizată are numeroase roluri: participă la mineralizarea osului, reprezintă acumulator energetic celular (ATP, CP), intrând în structura membranelor celulare, a acizilor nucleici, activează vitaminele B1, B6, participă la contracția musculară, intra în structura sistemelor tampon plasmatice si celulare, etc.(13,19)

[NUME_REDACTAT] chimic prezent în organism este sub formă de fosfat. Fosforul este adus prin alimentatie, apoi absorbit prin intestin. Principalele surse alimentare de fosfor sunt cerealele, cărnurile, peștele și ouale.(19) 

Carența și aportul excesiv

O carența în fosfor poate fi consecința unui regim alimentar dezechilibrat, unei creșteri ale necesitătilor (creștere, sarcină, alăptare), unei malabsorbții digestive sau unei utilizări abuzive de medicamente antiacide pe baza de hidroxid de aluminiu. Ea se traduce în cazurile cele mai grave printr-o demineralizare osoasă, prin tulburări respiratorii, cardiace, si/sau neurologice. În compensație pot fi prescrise săruri cu fosfor.

Un aport excesiv în fosfor poate fi urmarea unei intoxicații prin săruri cu fosfor sau a unui regim disociat bogat în fosfor și sărac în calciu (alimentație pe bază de orez, de pește și de făinuri necernute, caracteristică țarilor asiatice). El poate provoca o hipocalcemie severa (nivel sangvin de calciu foarte scăzut).(16,20)

[NUME_REDACTAT] se elimina prin fecale (300 mg/zi) și prin urină sub formă de fosfați (600 mg/zi). Crește eliminarea de fosfat în urină în urmatoarele situații: perfuzii rapide, vasodilatație renală, administrarea de diuretice (Furosemid, Acetazilamina), exces de PTH, deficit de vitamina D.(20)

REGLAREA METABOLISMULUI FOSFO-CALCIC

Metabolismul fosfo-calcic este controlat de factorii vitaminici și hormonali care reglează absorbția, stocarea și eliminarea calciului și fosforului menținând astfel calcemia si fosfatemia normală.(22)

Receptorul calcic este un receptor proteic cu structură și funcție asemanatoare altor receptori cuplați cu proteina G, cu deosebirea ca ligandul nu este o molecula organica ci un ion anorganic. La om receptorul calcic contine 1078 aminoacizi, având 93% identitate de secvență cu receptorul calcic bovin. Structura receptorului calcic include un domeniu extracelular mare, 7 domenii transmembranare și un domeniu intracitoplasmatic. Se remarca în porțiunea extracelulară expresia a patru regiuni cu reziduuri aminoacidice caracteristice proteinelor de mică afinitate fixatoare de calciu ca si calsequestrina (fig. 10). Aceste regiuni pot fi implicate în legarea calciului extracelular, detectând modificările fiziologice ale calciului și astfel reglează funcțiile osteoclastelor, celulelor paratiroidiene, parafoliculare C.(25,27)

Fig. 10. Schema receptorului calcic (dupa NEMETH, 1995, modificat)

Gi = Proteina G inhibitoare; AC = Adenilat ciclaza; ATP = Acid adenozintrifosforic; AMc = Acid adenozinmonofosforic ciclic; PLC = Fosfolipaza C; PIP2 = Fosfatidilinozitol 4,5 bifosfat: DG = Diacilglicerol; IP3 =inozito1,4,5 trifosfat: PKC = Proteinkinaza C.

Celulele paratiroidiene, parafoliculare, nefrocitele, celulele G secretoare de gastrină conțin de asemenea receptor calcic pe membrana celulară. Creșterea locală a calciului extracelular la 5-15 mM, determând fixarea lui pe receptorul calcic al osteoclastelor, receptor cuplat cu proteina Gq ce activează fosfolipaza C (PLC). PLC desface fosfatidilinozitol difosfatul (PIP2) in inozitol trifosfat (IP3) si diacilglicerol. Rezultatul creșterii nivelului IP3 este mobilizarea calciului din stocul nonmitocondrial, probabil din reticulul endoplasmic. De asemenea se semnalează un influx de calciu prin canale operate de receptor.(24, 28)

Deci, creșterea calciului extracelular, prin intermediul receptorului calcic de pe osteoclaste, induce creșterea calciului intracelular ceea ce determină, printr-un mecanism de feed-back negativ, inhibiția resorbției osului dependentă de osteoclaste. Creșterea calciului intracelular dezorganizează podosomii inducând detașarea osteoclastului de matricea osoasa și oprirea resorbției osului până când concentrația calciului extracelular este identică cu cea prezentă în microcompartimentul acid situat între marginea în perie a osteoclastului si os.(30)

Această reglare negativă a activității osteoclastice prin calciul extracelular este un mecanism autolimitant al resorbției osoase.(25)

Creșterea calciului extracelular urmată de fixarea lui pe receptorul calcic al celulelor paratiroide determină inhibiția adenilat-ciclazei prin proteina Gi si activarea PLC prin proteina Gq. Aceste fenomene induc creșterea calciului intracelular prin eliberarea calciului din depozitele celulare si prin influx de calciu operat pe receptor.(31)

Aceasta creștere a calciului intracelular produce inhibiția secreției de parathormon (PTH). Secreția de PTH este reglată și de PKC prin:

feed-back negativ amortizează semnalizarea pe calea receptor-calcic proteina GqPLC;

fosforilarea directă PKC a receptorului calcic ceea ce induce scăderea sensibilității receptorului la activare prin calciu extracelular ca scăderea capacității receptorului calcic de a se cupla cu proteina Gq.(32)

Creșterea calciului extracelular determină activarea receptorului calcic al celulelor parafoliculare C urmată de creșterea secreției de calcitriol. Stimularea receptorului calcic de pe nefrocite este implicată în creșterea sintezei de calcitriol.(24)

Semnificația terapeutică a existenței receptorului calcic este multiplă. Compușii numiți 'calcimimetici' care mimează sau potențează acțiunile calciului extracelular ca agoniști ai receptorului, acționează selectiv deprimând funcțiile celulelor paratiroide sau a osteoclastelor. Preparatele 'calcimimetice' ce se adresează receptorului de pe osteoclaste ar putea reprezenta o nouă terapie antiresorbtivă pentru tratamentul osteoporozei. Compusul NPS R-568 este un calcimimetic paratiroidian folosit curent în experimentele clinice ca tratament pentru hiperparatiroidism.(33)

Vitamina D

Vitaminele D cuprind mai mulți compuși sterolici, dar din punct de vedere fiziologic numai doi prezintă importanță pentru om: vitamina D2 (ergocalciferol) din regnul vegetal si vitamina D3 (colecalciferol) de origine animală exogenă dar și de origine endogenă.(35)

Sursele exogene de vitamina D sunt: untura de pește, sardelele, untul, ficatul, frișcă, lapte, ouă, etc. Sursa endogenă de vitamina D provine din 7-dehidrocolesterol, care în piele sub acțiunea razelor ultraviolete se transformă în vitamina D3 (colecalciferol). Aceasta este transportată la ficat legată de o globulină specifică fixatoare de vitamina D. La ficat este activată prin hidroxilare rezultând 25-hidroxicolecalciferol, iar la rinichi sub acțiunea 1-α hidroxilazei se formează 1,25 dihidroxicolecalciferol (calcitriol) (fig. 11).(34,36)

Formarea 25-hidroxicolecalciferolului în ficat, prin mecanism feed-back, inhibă hidroxilaza hepatică ceea ce are drept consecințe: prevenirea efectelor excesului de vitamina D care s-ar forma în cantitate prea mare și limitarea conversiei vitaminei D3 în metabolitul activ, conservand această vitamină pentru consumul ulterior. Vitamina D3 poate fi stocata în ficat luni de zile pe când 25-hidroxicolecalciferolul se păstrează numai câteva săptămâni. Calcitriolul, cel mai activ metabolit al vitaminei D3 se mai poate forma în placentă, keratinocite și macrofage.(37)

Figura 11. Activarea și rolul vitaminei D (dupa PATTON, 1989, modificat)

Efectele calcitriolului

Calcitriolul determină creșterea calcemiei prin acțiune la trei nivele:

La nivelul epiteliului intestinal acțivează proteinele calcipexice, fosfataza, ATP-aza calciu dependentă, determinând astfel creșterea absorbției intestinale a calciului.(36,38)

Proteinele calcipexice se gasesec pe marginea în perie a epiteliului intestinal determinând transportul calciului din lumen în enterocit iar apoi prin membrana bazo-laterala calciu trece în sânge printr-un mecanism de difuziune facilităt. Rata absorbției calciului este proporțională cu cantitatea de proteine calcipexice. Dintre proteinele calcipexice intestinale amintim: calbindina –D9k care leagă 2 ioni de calciu si calbindina D28k cu greutate moleculara de 28000 și care leagă 4 ioni de calciu. Efectele proteinelor calcipexice durează câteva săptămâni după ce s-a sintetizat calcitriolul. La nivel renal determina reabsorbtia calciului si fosforului in tubul proximal.(36,38)

La nivel osos stimulează creșterea numarului și funcției osteoclastelor, mobilizează calciu și fosforul din os, favorizează transportul activ al calciului din osteocite în lichidul extracelular.(36,38)

Mecanismul intracelular de acțiune al calcitriolului

Calcitriolul se leagă de receptori specifici intracitoplasmatici formând complexul calcitriol-receptor. Acest complex pătrunde în nucleu, activează ADN-ul celular inducând formarea unui ARNm specific, care migrează în citoplasmă, declanșând sinteza de proteine specifice calcipexice și pentru pompa de calciu.(39)

Reglarea sintezei de calcitriol

Scăderea calcemiei induce stimularea secreției de parathormon ce activează 1-α hidroxilaza renală și deci sinteza de calcitriol. Scăderea fosfatemiei stimulează activitatea renală a 1-α hidroxilazei. De asemenea, estrogenii, prolactina activează enzima 1-α hidroxilaza și sinteza renală de calcitriol. Sarcina, lactația, hormonul somatotrop, hormonii corticosuprarenali, calcitonina, hipertiroidismul activează sinteza de calcitriol.(40)

Creșterea fosfatului sanguin, acidoza, hipoinsulinemia inhibă sinteza de calcitriol. Carența de vitamina D determină la copil, rahitismul.(40)

Parathormonul (PTH)

PTH este un polipeptid ce conține 84 aminoacizi, are greutate moleculară 9500 kD, este produs de glandele paratiroide. Sinteza de PTH se realizează în ribozomi sub formă de prehormon (110 aminoacizi) care prin clivare proteolitică devine prohormon cu 90 de aminoacizi. Aceasta se transformă în PTH în reticolul endoplasmatic și aparatul Golgi, fiind apoi înglobat în granulele secretorii ale celulelor paratiroide. Secreția PTH în celulele paratiroide este AMP ciclic dependentă.(42)

Efectele PTH

Parathormonul are efect hipercalcemiant prin acțiune la nivel renal, intestinal și osos. La nivel renal efectele PTH sunt rapide și constau în:

stimularea 1-α hidroxilazei deci sinteza de calcitriol;

creșterea reabsorbției calciului în ramura ascendenta a ansei Henle, tub distal, tub colector;

crește absorbția tubulară a magneziului;

inhibarea reabsorbției fosfatului în tubul proximal determinând fosfaturie;

inhibarea activitații anhidrazei carbonice din nefrocit rezultând eliminarea crescută de bicarbonat de sodiu în urina, cu alcalinizarea urinii;

scăderea eliminarii de H+ si NH4+, creând astfel mediu optim pentru menținerea calciului în formă ionica.(41)

La nivel intestinal efectele PTH se realizează prin intermediul calcitriolului, crescând absorbția intestinală de calciu și fosfat.(41)

La nivel osos efectele PTH se realizează în doua faze. În prima fază PTH mobilizează calciu și fosfatul din os prin efecte rapide (activează pompa de calciu din osteocite și astfel calciul trece din osteocit în lichidul extracelular) si tardive (activează sinteza de enzime lizozomale, colagenaze și formarea de acizi în osteoclaste determinând resorbția osului). În faza a doua inhibând osteoblastele, sinteza de colagen, scade activitatea fosfatazei alcaline și diminuând osteogeneza. PTH induce sinteza de IL-1 în osteoblaste.(39)

Acțiunile PTH-ului se realizează prin fixarea sa pe receptorii specifici cuplați cu proteine G, și cu adenilat ciclaza, creșterea AMPc în nefrocite, osteoclaste. AMPc induce: sinteza de enzime lizozomale în osteoclaste, sinteza 1-α hidroxilazei în nefrocite.(35,36)

Reglarea secretiei de PTH

Reglarea secreției de PTH se face prin mecanismul de feed-back dependent de nivelul calcemiei. Scăderea calcemiei stimulează secreția de PTH, iar creșterea calcemiei inhibă secreția de PTH. Rahitismul, sarcina, lactația stimulează secreția de PTH. Catecolaminele, dopamina, histamina, vitamina A, cortizonul activează sinteza în celulele paratiroide de PTH.

Ablația chirurgicală a paratiroidelor determină hipocalcemie, tetanie, spasm laringo-traheal, moarte.(43)

Deficitul de PTH (hipoparatiroidism) determină hipocalcemie cu parestezii, palpitații, tulburări neuropsihice, hiperexcitabilitate neuromusculară manifestată clinic prin crize tetanice iar pe EMG prin dublete, triplete, etc.

Excesul de PTH (hiperparatiroidism) determină: demineralizare osoasa, hipercalcemie, calciurie, calculoză renala, etc.(44)

Efectele excesului de PTH asupra structurilor buco-dentare sunt: decalcifierea maxilarului, care devine maleabil, se deformează, malpozitii dentare, malocluzie, resorbția osului alveolar. Insuficiența de PTH sub 3-4 ani determină hipoplazii dentare, tulburarea calcificarii smaltului și a dentinei, radacina scurtă, neuniforma, incomplet dezvoltate, anomalii de poziție a dinților, carii.(39,41)

[NUME_REDACTAT] este un polipeptid cu greutate moleculară de 3400, conține 32 aminoacizi, este sintetizat de celulele parafoliculare din tiroidă, timus, paratiroide. În celulele parafoliculare se sintetizează ca preprocalcitonina din care apoi se clivează calcitonina si katacalcina (potentează acțiunile calcitoninei). Timpul de înjumatațire al calcitoninei este de mai putin de 10 minute, de aceea ea intervine în reglarea de scurtă durată a calcemiei.(45)

Efectele calcitoninei

Efectul calcitoninei este hipocalcemiant. Receptori pentru calcitonină s-au evidențiat în os, pe osteoclaste și în rinichi. Efectele intracelulare ale calcitoninei sunt mediate de AMPc.

Calcitonina inhibă activitatea osteoclastelor, inhibă degradarea colagenului din os, suprimă eliberarea enzimelor proteolitice, inhibă mobilizarea calciului din os, deci, determină reducerea resorbției osoase. De asemenea, stimulează formarea osului, scade permeabilitatea membranei osteocitare pentru calciu, împiedicand ieșirea calciului din os. Calcitonina crește excreția urinară de sodiu, calciu, fosfat, magneziu.(33,45)

Reglarea secreției de calcitonina

Reglarea secreției de calcitonină este dependentă de nivelul plasmatic al calciului: creșterea calcemiei stimulează secreția de calcitonină care induce scăderea calcemiei. Alți factori stimulatori ai calcitoninei sunt: dopamina, agoniști beta-adrenergici, estrogeni, gastrină, secretină, colecistokinină, glucagon, calcitriol, etc.(42)

Hormonii glucocorticoizi

Glucocorticoizii intervin în rnetabolismul fosfo-calcic prin efecte antivitamina D, stimulează eliberarea de PTH și inhibă secreția de calcitonină. Glucocorticoizii în exces produc osteoporoză prin scăderea osteogenezei, creșterea reabsorbției osoase, scăderea reabsorbției intestinale de calciu și fosfat prin efect antivitamina D, crește eliminarea renală de calciu și fosfat. Scșderea osteogenezei de către glucocorticoizi se realizează prin: mobilizarea aminoacizilor din matricea organica a osului, inhibarea proteino-sintezei, inhibarea diviziunilor celulare, reducerea funcțiilor osteoblastelor și a sintezei de colagen. Excesul de glucocorticoizi determină scăderea calcemiei ceea ce duce la stimularea secreției de parathormon care facilitează resorbția osoasă prin activarea osteoclastelor.(43,46)

lnsulina

Are efecte anabolizante, trofice asupra osului, stimulează osteogeneza, diabetul zaharat netratat se mentionează scăderea masei osoase.(43)

Fiziologia osului

Osul este o varietate de țesut conjunctiv format dintr-o matrice de fibre de colagen impregnată cu săruri de calciu. Sistemul osos protejează organele vitale, prin rigiditatea sa asigură locomoția și suportul forței antigravitational. Osul este bine vascularizat: fluxul total sanguin osos fiind de 200-400 ml/minut la adulți. În permanență are loc formarea și resorbția osului realizându-se astfel participarea osului la homeostazia fosfo-calcica.(45)

Sistemul necelular al osului cuprinde componente organica (30%) și componenta minerala (70%).(48)

Componenta organică majoră a matricei extracelulare este formată în principal din fibre de colagen de tip I, sub forma de triplu helix ce cuprinde 2 lanțuri polipeptidice alfa – 1 si 1 lanț polipeptidic alfa -2. În structura primara a colagenului se găsesc în cantitate mare: glicina, lizina, protina. Fibrele de colagen sunt orientate perpendicular pe liniile de forță induse de solicitarile mecanice.(47,48)

Componentele necolagenice din matricea organică a osului sunt în proporție mică reprezentate de proteine, glicoproteine, mucopolizaharide. Dintre proteine mai bune studiate sunt:

osteocalcina, este sintetizată de osteoblaste dependent de vitamina K, are o greutate moleculara de 6000, conține reziduu de acid gamacarboxiglutamic ce fixează ionii de calciu. Sinteza osteocalcinei este reglată de calcitriol;

osteonectina, are greutate moleculara 32000, prezintă situsuri de legare la fibrele de colagen și cristalele de hidroxiapatită. Este implicată în fixarea calciului pe colagen;

osteopontina, fibronectina favorizeaza atașarea celulelor osoase la matricea extracelulara.(46,48)

Componenta minerala cuprinde fosfat tricalcic organizat în cristale de hidroxiapatită: Cato(PO4)6(OH)2, de formă hexagon lamelă cu dimensiuni de 20/3-4 nanometri. De asemenea în cristalele de hidroxiapatită se mai gasesc ioni de sodiu, potasiu, magneziu, carbonat, fluor. La suprafața cristalelor se gasește atmosfera hidratată, ionizată ce reprezintă componenta minerală de schimb a osului.(48,50)

Sistemul celular al osului este format din: osteocite, osteoblaste, osteoclaste.

Osteocitele sunt celule adulte, de fapt, osteoblaste prinse în matricea pe care ele însele au format-o. Osteocitele au prelungiri prin care se conectează cu alte osteocite sau cu suprafata osului. Conțin numeroase mitocondrii și vacuole citoplasmatice, sunt implicate în remodelarea osului. Împreuna cu osteoblastele formează membrana osteocitară ce separă lichidul din jurul matricei mineralizate de sectorul hidric interstițial al osului. Asigură schimburile osului cu lichidul extracelular. Calcitriolul si PTH favorizează transportul activ al calciului din osteocit în lichidul extracelular iar calcitonina scade acest transport (fig. 12).(50,51)

Fig. 12. Relatiile functionale ale celulelor osoase (dupa PATTON, 1989, modificat)

PTH = Parathormon; CT = Calcitonin; DHC = 1,25 Dihidroxicolecalciferol; LEC = Lichid extracelular

Osteoblastele sunt celule formatoare ale osului, elaborează componentele matricei organice și o pregătesc pentru mineralizare. Osteoblastele provin din celulele mezenchimale medulare, maturarea lor necesitând aproximativ 5 zile și este controlată de factori de creștere locali si hormoni. Osteoblastele sunt celule cu diametru de 20 micrometri, au un bogat reticul endoplasmatic rugos și aparat Golgi bine dezvoltat, ambele participând la sinteze proteice. Osteoblastele sintetizează colagen tip I, fosfază alcalină,fibronectină, osteocalcină, sialoproteine, factori de creștere ce reglează local osteoformarea.(50,52)

Fosfataza alcalină este implicată în mineralizarea osului prin hidroliza pirofosfatului (inhibitor al mineralizării) și prin creșterea locala a fosfatului. Deficitul ereditar de fosfatază alcalină duce la osteoporoză, fracturi, pierderea prematură a dentiției definitive, nefrolitiază.(51)

Osteocalcina are efect chemotactic pentru precurserii osteoclastelor.(53)

Factorii de creștere locali sintetizați de osteoblaste sunt: insulin – like growth factors (IGF I, IGF II), factorii de creștere a fibroblaștilor (fibroblasts growth factors – FGF).(45)

FGF basic se leagă de proteoglican, colagen, fibronectină crescându-le stabilitatea și le protejează de proteoliză. FGF basic produce asupra celulelor osteoblastice stimularea multiplicării celulare, inhibă sinteza de colagen și activitatea fosfatazei alcaline.(53)

IGF se gasesc în cantitate mare în matricea osoasă, sunt factorii anabolici importanți pentru țesutul osos pentru că stimulează proliferarea și diferențierea osteoblastelor.(53)

TGF-β este mitogen și chemotactic pentru osteoblaste, stimulează sinteza de integrine și aderența celulară la matrice, recrutează noi celule osteoblastice la locul formării osului, stimulează sinteza de colagen, inhibă formarea de colagenaza și a activatorului plasminogenului.(45)

Osteoblastele au receptori numeroși pentru PTH, vitamina D3, dar pentru estrogeni (stimulează sinteza de colagen), progesteron (stimulează proliferarea osteoblastelor). Vitamina D3 fixandu-se pe receptorii specifici de pe osteoblaste determină transcripția genelor responsabile de sinteza de: colagen tip I, fosfatază alcalina osteocalcină, osteopontină, fibronectină, de asemenea modifică metabolismul fosfolipidelor membranare a osteoblastelor.(45)

PTH stimulează în osteoblaste producerea de TGF-3 IGF, IL-1 (slimulează proliferarea osteoblastelor, dar inhibă formarea osului prin creșterea producerii de PGE-2 și prin activarea osteoclastelor), IL-6 (stimulează diferențierea osteoclastelor), GM-CSF (granulocite macrophage-colony stimulating factor), este un factor mitogen pentru osteoblaste. M-CSF (macrophage colony stimulating factor) este implicat în diferențierea osteoclastelor.(42)

Osteoclastele sunt celule gigante, multinucleate (100 nuclei), derive din celulele stem hematopoetice sau din celulele seriei monocito-macrofagice. Au numeroase mitocondrii și vezicule cu enzime: fosfataza acidă, anhidraza carbonică, hidrolaze, proteaze, catepsină.(53)

Osteoclastele sunt celule implicate în resorbția osului: se atașează de matricea osoasa prin podosomi creând un microcompartiment între marginea în perie și os. În acest microcompartiment pH-ul este în jur de 5 asigurat de pompa de protoni (ATP-aza H+ dependenta) a osteoclastelor. Protonii excretați sunt produși în ajutorul anhidrazei carbonice (H2CO3↔ HCO3-+H+). Aciditatea locala determină disoluția fazei minerale a matricei osoase. Degradarea matricei organice se realizează de către enzimele lizozomale eliberate extracelular: catepsinele si hidrolazele. Osteoclastele au receptori pentru calcitonină.(53,55)

Activitatea de resorbție a osteoclastelor este controlată printr-un mecanism autolimitant de către calciul extracelular, existând un 'receptor pentru calciu' pe membrana osteoclastelor. Creșterea calciului intracelular dezorganizează podosomii (cu ajutorul cărora osteoclastele aderă la os) ceea ce antrenează detașarea osteoclastelor de matricea osoasă și oprirea resorbției până când concentrația calciului extracelular este identică cu cea din microcompartimentul acid (situat între marginea în perie a osteoclastelor și cristalele de hidroxiapatită). Deci această reglare prin feed-back negativ a activității osteoclastelor de către calciul extracelular este un mecanism autolimitant al resorbției osoase.(56,58)

Activitatea osteoclastelor este stimulată de PTH, vitamina D3, cortizol, hormoni tiroidieni, IL-6, IL-1, TNF și inhibată de calcitonină, estrogen, PGE-2.(50)

Formarea și resorbția osului

Formarea osului necesită în primul rând sinteza de către osteoblaste a matricei organice de colagen urmată de mineralizare. Mineralizarea sau calcifierea osului reprezintă depunerea de săruri minerale pe matricea organică și se realizează în mai multe etape:(60)

Nuclearea – reprezintă formarea de nuclee cristaline în matricea organică a osului, nuclee cu proprietăți calcifine. Nuclearea este activată de colagen și inhibată de pirofosfat, mucopolizaharide. Fosfataza alcalină degradează mucopolizaharide favorizând nuclearea, scindează pirofosfatul, crește concentrația locala a fosfatului stimulând mineralizarea.(63)

Formarea cristalelor de hidroxiapatita – osteoblastele preiau activ ionii de calciu din fosfat, și concentrează sub formă de fosfat tricalcic amorf în vezicule și îl secretă la nivelul zonelor calcifine. Aici are loc precipitarea și cristalizarea sub formă de hidroxiapatită.(60)

Formarea osului este stimulată de: STH, insulină, androgeni, calcitonină, vitamina D, stimuli mecanici, fracturi și este inhibată de PTH, glucocorticoizi.(58)

Remodelarea osoasă este un proces fiziologic ce asigură reînnoirea matricei osoase ceea ce necesită efortul comun al osteoblastelor și osteoclastelor.(58)

În prima fază are loc o activare a multiplicării și funcțiilor osteoclastelor care resorb osul vechi formând o lacuna. Aceasta este rapid populată cu celule de tip macrofagic sau/și precursori ai osteoblastelor. Este faza care precede reconstrucția osului. Maturarea osteoblastelor duce la sinteza unei noi matrice osoase. Osteoblastele care sunt prinse în matricea sintetizată de ele devin osteocite care prin canaliculi au conexiuni cu celulele de la suprafata matricei. Acest ciclu este de aproximativ 100 zile.(60,63)

La procesul de remodelare osoasa în afara osteoblastelor și osteoclastelor mai participă celulele stem multipotente din maduva hematogena, hormonii și factorii locali. Forțele mecanice controlează, de asemenea, remodelarea osoasa.(61)

Activitatea osteoclastelor este stimulată de PTH, vitamina D, PGE-2, IL-I, IL-6, GM-CSF, M-CSF și este inhibată de calcitonina. Osteoblastele sunt activate de estrogeni, progesteron, PTH (activează sinteza de colagenază în osteoblaste), IGF, GM-CSF, TGF-b.(62)

OSTEODISTROFIA RENALĂ

Termenul de osteodistrofie renală este folosit pentru a definii patologia scheletică din Boala renală cronică. În principal există doua sindroame osoase caracteristice BCR: boala cu turn-over crescut (osteita fibroasă) și boala cu turn-over scăzut (osteomalacia și boala cu adinamică osoasă). Alterarea metabolismului fosfo-calcic și al vitaminei D, precum și acumularea de aluminiu sunt factorii principali responsabili de aceste modificări. La dializații cronici se adaugă amiloidoza de dializă, datorită acumulării de β2 microglobulină. În cazuri rare, patologia scheletică din boala renală cronică se poate datora altor factori.(65)

Rinichiul având o funcție esențială în hidroxilarea vitaminei D, pacientul cu BCR avansată prezintă un deficit relativ de vitamina D activă. Aceasta duce la hipocalcemie cronică, care, împreuna cu nivelurile reduse de vitamia D activată, determină stimularea glandelor parotide. Hiperplazia acesteia este stimulată de asemenea direct de către hiperfosfatemie (P<1,7 mmol/l), datorită incapacitații rinichiului de a excreta fosfații anorganici proveniți din alimentație și din metabolism. Hiperparatiroidismul (PTH>300 pg/ml) determină mobilizarea calciului din oase cauzând astfel: osteodistrofia renala cu dureri osoase și periarticulare, prurit uremic, calcificări vasculare morbiditate și mortalitate cardiovasculară crescută.(66,68)

Nu toți pacienții dializați prezintă hiperparatiroidism secundar, o proporție însemnată a subiecților uremici au nivele reduse ale PTH (<150 pg/ml), această anomalie fiind însoțită de boala osoasă adinamică, caracterizată printr-un metabolism osos anormal de redus. Consecințele clinice sunt însă similare celor din hiperparatiroidism. Osul adinamic fiind incapabil de a absorbi calciul și fosfații, acestea vor precipita în sânge, determinând calcificări ale țesuturilor moi, în primul rând ale vaselor mari si cordului. Etiologia bolii osoase adinamice este necunoscută. Într-o minoritate a cazurilor, datorită acumulării de aluminiu sau tratament excesiv cu vitamina D activată.(62,67)

Diagnosticul exact al osteodistrofiei osoase se face prin puncție osoasă din creasta iliacă. Diagnosticul de probabilitate se face pe baza nivelurilor serice ale PTH-ului intact (determinate la intervale de 3 luni). Radiografia comparativă de mâini relevă leziuni de liză subperiostală și calcificări periarticulare și arteriale. Calcificările cardiace se cuantifică de asemenea ecografic și prin CT cu emisie de electroni. Bilanțul fosfo-calcic se determină lunar la pacientul dializat.(68)

Hiperfosfatemia se corectează incomplet prin hemodializă. Este necesară reducerea aportului alimentar de fosfați (produse din carne conservate sau prelucrate, lapte, cereale), precum și fixatori de fosfor, care împiedică absorbția fosfaților din alimente.(70)

Vitamina D activată se opune cu succes, în multe cazuri, hipersecreției de PTH. Terapia se inițiază la valori >250 pg/ml. Tratamentul se conduce astfel încât să se obțină niveluri țintă ale PTH de 150-300 pg/ml. Principalele probleme sunt impuse de tendința la hiperfosfatemie și hipercalcemie care impun întreruperea temporară a administrării. Excesul de vitamina D activată poate favoriza calcificările cardiovasculare. Analogii de vitamină D de tipul paricalcitol, prezintă efecte adverse mai reduse. O alternativă terapeutică promițătoare este reprezentată de calcimimetice, care inhibă PTH prin acțiune directă asupra receptorilor pentru calciu ai glandelor paratiroide și nu determină hipercalcemie. Astfel, se presupune că incidența calcificărilor cardiovasculare sub tratatment calcimimetice este mai redusă.(64,71)

Paratiroidectomia este indicată în caz de hiperparatiroidism refractar (terțiar), cu valori extreme ale PTH (>800 pg/ml).

Tratamentul bolii osoase adinamice este puți precizat. Vitamina D este complet contraindicată, iar fixatorii de fosfor și calciu trebuie administrați cu prudență, în doze mici. Este posibil ca utilizarea unei doze reduse de calciu în lichidul de dializă (1,25 mmol/l în loc de 1,75 mmol/l) să determine corecția parțială a bolii. Trebuie identificate eventuale acumulări de aluminiu și, la nevoie, utilizată terapia chelatoare a acestuia.(72)

TULBURARILE METABOLISMULUI MINERAL SI OSOS

Tulburările sistemice ale metabolismului mineral și osos care apar în BCR sunt specifice acestui grup populațional și recent a fost introdusă noțiunea de tulburări minerale și osoase asociate bolii cronice de rinichi (TMO-BCR), termen ce a venit să extindă sfera definiției de la patologia strict osoasă, la nivel sistemic. Termenii clasici de osteodistrofie renală și hiperparatiroidism secundar nu acopereau întreg spectrul clinic.(70)

Definiția TMO-BCR este: afectarea sistemică a homeostaziei minerale și a metabolismului osos manifestată prin una sau o combinație a următoarelor:

anomalii ale calciului, fosfatului, PTH sau ale metabolismului vitaminei D;

anomalii ale turnover-ului osos, mineralizării, volumului, creșterii lineare sau ale calității osului;

calcificări vasculare sau ale țesuturilor moi.(72)

Biopsia osoasă reprezintă metoda gold standard pentru determinarea modificărilor în turn-overul osos dar ea nu este folosită la scară largă datorită faptului că este o metoda invazivă, necesită o bogată experiență în a citi lamelele și, nu în ultimul rând, pentru că nivelul plasmatic al PTH este un parametru fidel și este folosit cu succes în evaluarea turn-overului osos în stadiul 5.(73)

Hipocalcemia și hiperfosfatemia prezente la pacienții cu boală cronică de rinichi sunt promoterii calcificărilor vasculare prin intermediul unor mecanisme complexe și pot explica prevalența alarmantă a evenimentelor cardiovasculare la acest grup de pacienți comparativ cu populația generală.(71)

Fosforul este unul dintre elementele cheie în TMO-BCR iar nivelele sale declanșează cercul vicios al tulburărilor mineral-osoase în BCR și celelalte elemente implicate sunt influențate de P. Rinichiul iși pierde capacitatea de a excreta fosforul în exces odată cu scăderea eRFG sub 70ml/min/1,73m2, vezi Fig 5. Hiperfosfatemia (P seric >4.6 mg/dl) este una din primele anomalii ce se instalează și conduce la inhibarea 1-α-hidroxilazei și la imposibilitatea convertirii vit. D în calcitriol, metabolitul său activ. Hiperfosfatemia stimulează secreția de PTH și nivelele crescute de P se asociază cu calcificările vasculare [12,293,294], declinul funcției renale și este, de asemenea, un factor independent de risc cardiovascular la pacienții cu BCR. La indivizii sănătoși, Ca seric are valorile normale între 8.5 și 10.5 mg/dl dar la pacienții cu BCR hipocalcemia este des întâlnită atunci când eRFG scade sub 20 ml/min/1.73m2. Hipocalcemia stimulează secreția de PTH în timp de hipercalcemia o inhibă; PTH-ul stimulează activitatea osteoclastelor dar și absorbția intestinală de Ca ducând astfel la creșterea Ca seric.(72,73)

PTH este un hormon polipeptidic secretat de celulele principale de la nivelul glandelor paratiroide și este implicat în homeostazia Ca având osul și rinichiul drept organe țintă. PTH-ul crește nivelul de 1α-hidroxilază crescând astfel producția de calcitriol și stimulând absorbția intestinală de Ca și P, dar induce și expresia și secretia FGF 23 care, la rândul lui, determină o scădere a producției de 1,25(OH)2 vit. D, care este un inhibitor al producției de PTH.(74)

Secreția de PTH este controlată direct de Ca, vit D, P și Mg: hipocalcemia și hiperfosfatemia o stimulează în timp ce hipercalcemia, vit. D și hipomagneziemia severă o inhibă. Acidoza, des întâlnită la pacienții cu BCR când eRFG< 30ml/min/1.73m2, stimulează și ea activitatea osteoclastelor și producția de PTH; tratamentul zilnic cu 5g bicarbonat de Na poate reduce nivelul PTH cu până la 20%.(75)

Figura 5. Reprezentare grafică a factorilor implicați în TMO-BCR

Calcificările vasculare și valvulare se asociază independent cu nivelul PTH-ului seric la pacienții cu BCR. De asemenea, o serie de alte anomalii precum disfuncția endotelială, remodelarea miocardică (HVS) și arteriala (HTA), tulburări metabolice (hipertrigliceridemie) sau neurologice (polineuropatie, encefalopatie) au fost asociate cu valori crescute ale PTH. Mai mult, PTH-ul este un predictor al mortalității la pacienții cu BCR, lucru mai evident în rândul pacienților dializați.(76)

Hipovitaminoza D are o prevalență mare în populația generală dar deficitul ei este cu atât mai evident cu cât eRFG scade. Nivelurile scăzute ale vit. D conduc la o absorbție intestinală scăzută a Ca; hipocalcemia, la rândul ei, stimulează secreția de PTH iar hiperparatiroidismul secundar contribuie semnificativ la mortalitatea de cauză cardiovasculară a acestui grup populațional.(77)

Deși este cunoscut faptul că vit. D joacă un rol indirect în stiffness-ul arterial, HTA, calcificările vasculare și boală cardiacă, o metaanaliză recentă pune în evidență faptul că vit. D nu este un factor independent de risc cardiovascular. Vitamina D are efecte pleiotrope precum scăderea nivelului iPTH-ului seric, inhibarea sintezei de renină, scăderea proteinuriei, inflamației, aterosclerozei, calcificărilor vasculare dar și reducerea durerii.(78)

FGF-23 este un jucător recent descoperit care, alături de vit. D sau PTH, generează TMO-BCR. FGF 23 este un hormon secretat la nivel osos de către osteocite și principalul său efect vizează creșterea fosfaturiei ceea ce duce la restabilirea unui nivel seric normal al P. FGF 23 reduce nivelurile serice ale vit. D ducând astfel la creșterea secreției de PTH. Pe de altă parte, niveluri serice scăzute ale FGF 23 se corelează cu nivele crescute ale vit. D și cu expresia Klotho. Reducerea activității FGF-23 este asociată cu apariția calcificărilor vasculare, însă corelația este valabilă doar în cazul pacienților cu BCR.(80)

S-a dovedit că încă din stadiile incipiente ale BCR rinichiul își pierde din capacitatea de a excreta P ceea ce determină creșterea FGF 23. Prin creșterea secreției de PTH, FGF 23 contribuie la instalarea hiperparatiroidismului secundar și poate fi asociat și cu calcificările țesuturilor moi la populația generală.(82)

Capitolul III [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] și stadializare

Boala cronică de rinichi este reprezentată de modificări patologice sau semne de afectare renală incluzând valori serologice, urinare sau examene imagistice care persistă de cel puțin 3 luni.(85)

Stadializarea bolii cronice de rinichi se bazează pe regresia treptată a ratei de filtrare glomerulară, în intervale a căror limite sunt alese convențional, dar care se corelează cu deteriorarea clinico-biologică.(tabel 1.2)(8)

GFR (ml/min/1,73m2)

Tabel 1.2 stadializarea BCR in funcție de GFR (dupa Sinescu 2007)

Boala renală cronică apare atunci când rata filtrării glomerulare ajunge la o valoare

sub 60 ml/min/1,73m2 timp de cel puțin 3 luni.

O aproximare convenabilă a ratei de filtrare glomerulare, mai ales la un GFR de sub 50ml/min/1,73m2 este reprezentată de clearance- ul creatininei. Exista diferite formule de apreciere a acestui indicator dintre care cea mai utiliz; este cea a lui Cockroft-Gault:(86)

(8)

O problemă importantă apare în cazul BCR avansate pentru că nu se poate aprecia o acutizare a BCR de o formă acută.

Rinichii de dimensiuni reduse reprezintă un criteriu de diagnostic al BCR (cu excepția amiloidozei și nefopatiei diabetice), corelat cu criteriile anamnestice, clinice și biologice.(85)

Date de epidemiologie și etiologie

Din punct de vedere epidemiologic în Europa, informațiile disponibile provin din registrele de tratament substitutiv renal, dar acestea nu pot fi extrapolate pentru stadiile predialize ale bolilor cronice de rinichi.(87)

Astfel, conform [NUME_REDACTAT] Europene de Dializă și Transplant (ERA-EDTA) numărul pacienților noi care sunt în terapie de substituție a funcțiilor renale din 25 de țări ale Europei poate fi estimat la 63.000 pacienți pe an, iar în 2005 totalul pacienților cu TSFR din [NUME_REDACTAT] era de aproximativ 360.000, dintre care 66% au fost tratați prin dializă, iar restul aveau transplant renal funcțional.(88,89)

[NUME_REDACTAT], datele provin din mai multe surse, respectiv din anchetele stării de sănătate, raportările anule în cadrul sistemului informațional sanitar curent, [NUME_REDACTAT] Român și diferite studii epidemiologice. Din păcate, aceste surse de date nu utilizează metodolgii comune de colectare și criterii de definire și validare a indicatorilor evaluați.(88)

Rezulatele obținute sunt foarte diferite și nu pot fi comparate, iar utililizarea lor în elaborarea politicilor de sănătate poate duce la decizii incorecte.(89)

Cauzele BCR în ordinea descrescatoare a frecvenței sunt:

Diabetul zaharat

HTA

[NUME_REDACTAT] chistice

Nefropatii tubulointerstițiale cronice

Neoplazii.(90)

Diabetul zaharat și HTA reprezintă cBCRa 60% din totalitatea cauzelor BCR. În ultimii 10 ani, incidența BCR secundară diabetului s-a dublat, iar incidența BCR secundară HTA a cunoscut o creștere cu cca. 20%. În schimb, numărul cazurilor de BCR secundare glomerulopatiilor sau bolilor chistice a rămas neschimbat.(91)

Principalii factori de risc ai BCR sunt: vârsta, rasa, sexul și antecedentele familiale. Incidența BCR crește cu vârsta. Excepție de la această regulă fac diabeticii: peste 60% evoluează către BCR cu mult înaintea vârstei de 64 ani.(92)

Fiziopatologia BCR

În BCR se produc invariabil leziuni progresive și ireversibile ale nefronilor. Severitatea și ritmul de progresie al acestor leziuni morfologice și adaptărilor fiziopatologice la nivel renal sunt foarte variabile de la o afecțiune la alta și de la un individ la altul, funcție de cumularea și intensitatea anumitor factori de progresie.(93)

Astfel, istoria naturală a nefropatiei diabetice implică una dintre cele mai mari rate de progresie, o degradare cu cBCRa 10 ml/min/an a RFG. La diabeticii cu HTA bine controlată medicamentos, rata de progresie este de cBCRa 5 ml/min/an, iar la pacienții cu un control glicemic foarte bun, rata de progresie poate coborî la numai 3-4 ml/min/an.(94)

Pacienții cu nefropatie ischemică prezintă probabil cea mai accelerată rată de progresie – 12 ml/min/an.(94)

Bolile glomerulare non-diabetice prezintă o rată de progresie naturală mai redusă decât nefropatia diabetică, dar de 2,5 ori mai rapidă decât în nefropatiile tubulo-interstițiale cronice și cu 50% mai rapide decât în nefropatia hipertensivă sau boala polichistică renală.(94)

BCR progresează totuși, indiferent de natura agresiunii inițiale și chiar după dispariția factorului inițiator. Progresia BCR implică mecanisme nespecifice (comune tuturor pacienților cu BCR moderată-avansată, indiferent de natura nefropatiei inițiale). Aceste mecanisme sunt responsabile de leziuni glomerulare (glomeruloscleroză) și, cel puțin în egală măsură importante, de leziuni de fibroză interstițială. În nefropatiile glomerulare, intensitatea fibrozei interstițiale este mai bine corelată cu reducerea filtrării glomerulare și cu prognosticul renal defavorabil decât amploarea glomerulosclerozei.(95)

Adaptarea funcțională la reducerea nefronică

Fibroza renală progresivă a fost investigată în numeroase studii experimentale – de ex. la șobolanii cu nefrectomie subtotală (5/6 din masa renală). Nefironii restanți se vor adapta în vederea menținerii homeostaziei mediului intern, privind excreția de apă, de electroliți și de substanțe azotate: subiecții cu o reducere a masei de nefroni de până la 25% din valoarea normală rămân asimptomatici și sunt încă capabili de a excreta apa și sarea. Această capacitate de adaptare este valabilă pentru situațiile clinice stabile, în absența factorilor de dezechilibru/acutizare. (97,98)

Conform ipotezei "nefronului intact" diminuarea progresivă a numărului de nefroni se însoțește de o creștere compensatorie a travaliului pe unitate nefronică restantă. Ca urmare apar modificări glomerulare și tubulare.(98)

Modificări glomerulare:

Creșterea filtrării la nivelul glomerulilor restanți;

Creșterea debitului sangvin renal: perfuzia fiecărui glomerul crește și se produce o diminuare a rezistenței la nivelul arteriolelor cu vasodilatație, mai ales a arteriolei aferente. Aceasta antrenează creșterea presiunii hidrostatice în capilarele glomerulare și a gradientului de presiune trascapilară;

Modificări ale structurii glomerulare: volumul glomerulilor intacți este crescut, consecință a dilatației capilarelor sub influența creșterii presiunii și ca urmare a unor modificări ale structurii celulare glomerulare.

Consecința acestor modificări glomerulare este încărcarea osmotică mare în nefronii restanți, ceea ce antrenează poliuria adaptativă.(99)

Modificări tubulare:

Menținerea homeostaziei apei și electroliților se produce printr-o adaptare a reabsorbției și secreției tubulare:

Diminuarea reabsorbției apei. În stadiul avansat al BCR, orice supraîncărcare hidrică va depăși capacitatea de diluție și va determina hiperhidratare însoțită de hiponatremie; invers, o reducere a aportului hidric poate duce la deshidratare;

Diminuarea reabsorbpei de sodiu permite menținerea excreției de sodiu cu toată reducerea sarcinii filtrate. Excreția fracțională de sodiu (normal 0,5 — 1%) poate atinge 25%. Restricția sodată nu trebuie să fie severă; aceasta se justifică doar prin existența unui sindrom edematos sau a HTA. Această capacitate de adaptare poate fi depășită în caz de aport excesiv de sare;

Creșterea secreției de potasiu la nivelul tubului contort distal și a tubului colector; hiperkaliemia în BCR terminală impune căutarea unui factor extrinsec;

Creșterea secreției nete de acid pe unitate nefronică;

Diminuarea reabsorbției tubulare a fosfaților anorganici.(96)

Capilarul glomeralar funcționeză în mod normal într-un regim de presiune de 5 ori mai mare decât în oricare capilar din organism. Reducerea masei nefronale determină o hipertrofie morfologică și funcțională compensatorie a nefronilor restanți, mediată de molecule vasoactive, citochine și factori de creștere. Această hipertrofie reprezintă un răspuns la hiperfiltrarea adaptativă, determinată de creșterea presiunii și debitului în capilarele glomerulare din nefionii restanți. Vasodilatația preglomerulară favorizează transmisia presiunilor arteriale aortice într-o structură capilară. Asocierea creșterii presiunii glomerulare pulsate și a hipertrofiei capilare glomerulare (conform legii Laplace, tensiunea parietală = produsul dintre rază și presiune) este responsabilă de întinderea parietală pulsatilă, proces ce joacă un rol determinant în apariția leziunilor de glomeruloscleroză și de reducere a fibrinogenezei.(98,100)

Mecanisme de progresie a BCR

Modificările de hemodinamică glomemlară care permit adaptarea funcțională a rinichiului, adică hipertensiunea intraglomemlară și hipertrofia glomerulului cu transmisia presiunii arteriale aortice în capilarele glomerulare dilatate antrenează leziuni glomerulare. Mecanismul acestor leziuni este realizat de întinderea parietală pulsatilă. Epiteliul visceral glomerular (constituit din podocite) este incapabil să se adapteze la creșterea în volum a ghemului capilar glomerular determinată de hipertensiunea și hipertrofia glomerulară. Secundar, la nivelul foiței epiteliale pot apărea rupturi localizate și chiar necroze, cu expunerea consecutivă a membranei bazale și formarea de sinechii între ghemul glomerular și foița parietală a capsulei Bowman. În plus, la nivelul focarelor de deuudație create se produce extravazarea constituenților plasmatici în interstițiu, cu declanșarea procesului inflamator:(102)

proteinele de mari dimensiuni (IgM, fibrinogen, fracțiuni ale complementului) rămân sechestrate în spațiul subendotelial, determinând formarea de depozite hialine care diminua lumenul capilar;

celulele mezangiale stimulate vor produce mai multă matrice extracelulară și citokine amplificând sinteza matricei și ducând la scleroză glomerulară;

macromolecule filtrate sunt reabsorbite prin endocitoză la nivelul tubului proximal și lizozomii formați se sparg în țesutul interstițial și vor favoriza secreția de mediatori ai inflamației care vor recruta și activa monocitele și limfocitele.(101,102)

În ansamblu, anomaliile de permeabilitate glomerulară duc la fibroză interstițială, leziune secundară bine corelată cu gradul disfuncției renale. Legat de perturbările amintite își găsesc recomandarea blocantele sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA). Blocantele SRAA prezintă efecte nefroprotectoare prin:

diminuarea presiunii glomerulare prin vasodilatația arteriolei eferente, diminuând astfel întinderea parietală pulsatilă;

diminuarea producției mediatorilor inflamației; angiotensina II este în particular un activator al producției TGF B și stimulează inhibitorul activatorului plasmmogenului I (care are rol în degradarea matricei); utilizarea medicației care interferă cu SRAA permite prevenirea, stoparea sau chiar reversibilitatea proceselor de fibrinogeneză în BCR.(104)

Datele clinice și studiile experimentale au relevat unii factori de progresie, tratarea lor ducând la încetinirea progresiei insuficienței renale:

HTA

Proteinuria determină progresia insuficienței renale prin: toxicitate mezangială, supraîncărcare tubulară cu liberare lizozomală în țesutul interstițial a anumitor proteine toxice (transferina), producția de molecule proinflamatorii. Această noțiune este un argument în favoarea regimului de restricție proteică, capabil de a diminua proteinuria, la fel ca și medicația care interferă cu SRAA;(103)

Angiotensina II: creșterea nivelului angiotensinei II va stimula expresia de creștere și a citokinelor: TGF Bl, INF α, osteopontina, molecule de adeziune vasculară (VCAM 1), PDGF, NF – kB, b FGF, IGF, toți acești factori vor provoca o proliferare celulară și fibroză. Angiotensina II stimulează de asemenea stresul oxidativ, care la rândul său va potența efectul vasoconstrictor al peptidului și va stimula expresia citokinelor și a moleculelor de adeziune;(103)

Hiperlipidemia: alături de rolul său în dezvoltarea aterosclerozei, s-a demonstrat la animale că supraîncărcarea cu colesterol favorizează atingerea glomerulară, statinele având un rol protector. Hiperlipidemia activează celulele mezangiale (care au receptori LDL), determinând proliferarea lor și producerea de fibronectină, componentă a matricei extracelulare;(105)

Retenția de fosfați: alături de rolul lor în patogenia osteodistrofiei renale, fosfații în exces pot să precipite calciul în țesutul interstițial, fiind la originea unei reacții inflamatorii, cu fibroză și atrofie tubulară;(105)

Retenția de fier: creșterea permeabilității glomerulilor favorizează filtrarea complexului Fe-transferină, care va disocia în lumenul tubular și va elibera Fe toxic pentru tubi (prin formarea de radicali hidroxili);(106)

Acidoza metabolică și producția crescută de amoniu: acumularea de amoniu activează complementul, accentuând leziunile tubulo-interstițiale.(106)

Diagnosticul și tabloul clinic al BCR

Tabloul clinic al BCR în stadiile 1-3 (parțial și în stadiul 4) este dominat de semnele și simptomele bolii renale sau sistemice care a determinat afectare renală cronică. Cu excepția stadiului cel mai avansat de BCR, diagnosticul se bazează pe suspiciunea clinică, confirmată apoi printr-un diagnostic paraclinic: în primul rând evaluarea proteinuriei și hematuriei, precum și deteminarea produșilor de retenție azotată și estimarea prin calcul a ratei de filtrare glomerulară. Afirmarea certă a diagnosticului de BCR (cu excepția cazurilor avansate și a unor situații clinice evidente sau particulare) este posibilă doar după ce anomaliile constatate persistă cel puțin 3 luni. În al doilea rând, sunt necesare numeroase investigații biochimice, serologice, imimologice. imagistice și, eventual, histopatologice pentru precizarea mai exactă a etiopatogeniei BCR.(108,109)

Odată cu reducerea RFG < 30 ml/min, se întâlnesc frecvent manifestări subtile și relativ nespecifice ale BCR. Este posibilă instalarea anorexiei, în special matinale. Două manifestări clinice — poliuria nocturnă și astenia progresivă sunt fenomene relativ precoce în stadiul 4 al BCR. In acest stadiu, anemia renală (ușoară sau moderată) este extrem de frecventă, astfel că pot fi prezente manifestările clinice generale ale sindromului anemic, în toate stadiile, HTA secundară renovasculară sau renoparenchimatoasă poate să determine simptome specifice bolii hipertensive severe. Odată cu reducerea RFG <15 ml/min devin evidente manifestările clinice polimorfe ale sindromului uremie.(110)

Tratamentul pacientului cu BCR

Având în vedere complexitatea patologiei și a comorbidităților, pacientul cu BCR necesită o abordare atentă, integrată, coerentă în timp. Pacientul trebuie luat în evidență de către nefrolog în stadiile precoce ale bolii, care va evalua factorii de risc pentru progresia BCR, precum și complicațiile sau factorii de risc pentru acestea.(115)

Tratamentul BCR are ca scopuri:

încetinirea ratei de progresie a disfiincției renale,

prevenția/tratamentul complicațiilor și

pregătirea pacientului pentru dializă sau transplant renal.(118)

Hemodializa trebuie instituită la un pacient cu BCR stadiul 5 după o atentă urmărire de către nefrolog – preferabil timp de luni sau ani de zile. Adresarea târzie la nefrolog întunecă atât prognosticul pe termen scurt, cât și pe termen lung al pacientului cu BCR. Inițierea tratamentului este precedată în mod ideal (în absența situațiilor acute, amenințătoare de viață) de o atentă pregătire fizică și psihologică a pacientului.(120)

În perioada predialitică se impune crearea unui abord vascular: fistula arterio-venoasă (în eventualitatea în care instituirea hemodializei se impune ca urgența, înaintea maturizării fistulei, bordul venos se poate realiza temporar printr-un cateter venoas central, introdus în vena jugulară internă, subclaviculara, femurală).(121)

Înainte de începerea hemodializei, foarte important este urmarea unei diete severe, cu importante restricții mai ales pentru consumul de proteine. Dieta trebuie urmată un timp îndelungat și chiar dacă este prescrisă corect și urmată cu strictețe, aceasta provoacă o stare de subnutriție la inițierea tratamentului prin dializă.(119)

Este necesară o colaborare permanentă între pacient și personalul medical pentru recuperarea deficitelor alimentare cu care pacientul vine în perioada predialitică, dar și pentru a păstra o stare nutrițională bună pe perioada hemodializei.(119)

Hemodializa nu asigură funcția renală în totalitate, din această cauză unele substanțe introduse prin alimentație nu sunt eliminate complet din organism. Astfel apare riscul de acumulare a substanțelor în organism.(120)

Pe de altă parte, prin hemodializă se elimină din organism glucoză, aminoacizi, vitamine și minerale, substanțe foarte importante pentru organism. Aceste pierderi trebuie compensate prin alimentație pentru a nu se crea deficite nutriționale.(120)

Subnutriția și malnutriția influențează foarte mult atât durata de viată cât și starea clinică a pacienților hemodializați, și sunt deosebit de periculoase. Studii internaționale dovedesc că deficitele nutrițională apar cu o frecvență foarte mare de 18-75 % în rândul pacienților dializați.(118)

Modul de alcătuire a dietei

Medicul și asistenta dieteticiană stabilesc cantitățile de nutrienți necesare în consumul zilnic al pacientului, în funcție de: starea nutrițională a pacientului evaluată trimestrial, afecțiune, complicații, greutate corporală actuală și ideală, volum urinar pe 24 de ore, eficacitatea dializei. Se stabilesc: câte grame de proteine, lipide, hidrați de carbon, câte miligrame de potasiu, fosfor, sodiu și câte kilocalorii sunt necesare pentru consumul zilnic.(122)

Pe baza acestor recomandări medicul prescrie un exemplu de meniu, care sa fie ghid, pacientul folosind acest meniu pentru a-și diversifica apoi meniul în funcție de cantitățile nutriționale stabilite.(121)

Alimente interzise:

alimente conservate

mezeluri

brânzeturi fermentate

pizza

fasole, mazăre

drojdie de bere

sos picant

muștar

ciocolată, cacao, înghețată, cola

semințe, măsline.(120)

Capitolul IV Alimentația pacienților cu [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] obținerea unor rezultate bune în terapia de substituție la pacienții hemodializați este foarte importantă asigurarea unei nutriții adecvate. Pacienții hemodializați avand un hipercatabolism cerințele nutriționale ale acestora sunt crescute. (tabel 3)(122)

În cazul în care bolnavul nu este în capacitate de a se alimenta se face alimentarea acestuia prin sondă sau parenteral cu glucoză, emulsii cu grăsimi și soluții perfuzabile cu aminoacizi esențiali acordând o mare atenție conținutului în potasiu.(123)

Tabel 3 Necesitățile dietetice zilnice pentru pacienții cu BCR hemodializați

Datorită restricțiilor alimentare impuse în stadiul decompensat al BCR, intoleranței digestive, tulburarilor metabolice din intoxicația uremică, cand se începe tratamentul prin hemodializă, pacienții sunt într-o stare de nutriție deficitară. Hemodializa are ca avantaj revenirea la o alimentație aproape normală.(125)

Trebuie acordată o atenție mai mare dietei pacienților în perioada de început a tratamentului prin hemodialize. Acum are loc corectarea carențelor nutriționale, obișnuirea și educarea pacientului cu noua dietă.(126)

Pacientul trebuie instruit să nu consume proteine în cantitate mai mica decât rația prescrisă pentru a obține o valoare a ureei sangvine cât mai mică. În stări infecțioase sau după intervenții chirurgicale cantitatea zilnică de proteine trebuie sa fie de 1,2 g/kgc.(127)

În hemodializă, pierderile sunt corectate prin administrarea de preparate de aminoacizi esențiali și ketoanalogi ai acestora. Vitaminele hidrosolubile de asemenea se pierd în timpul hemodializei iar aportul alimentar nu este suficient pentru a acoperii nevoile organismului. Astfel pacienților li se administrează preparate polivitaminice, dar cu evitarea celor cu conțiut foarte ridicat de vitamina A care se acumulează în organism cu efecte deloc benefice (inervine în tulburările metabolismului lipidic și ca factor patogenic în boala osoasă renală).(128,129)

Starea de sănătate a pacientului hemodializat trebuie monitorizată periodic cu ajutorul testelor de apreciere globală subiectivă, deoarece malnutriția este unul din factorii de risc cei mai importanți de mortalitate la pacienții dializați.(130)

Aportul de lichide

La o dietă normală, un pacient cu BCR trebuie să excrete aproximativ 600 mOsm/zi. Datorită capacității reduse de concentrare urinară (maximum 300-500 mOsm/kg H2O) este necesară o diureză de aproximativ 2 1/zi pentru a elimina deșeurile metabolice. Ca urmare, aportul de lichide trebuie să fie în jur de 2-3 litri/zi. Acest aport este necesar pentru menținerea balanței externe a lichidelor cu prevenirea deshidratării (ceea ce ai crește azotemia) și a hiperhidratării (în special a intoxicației cu apă și hiponatremiei, datorită scăderii capacității renale de a excreta apă liberă și electroliți). Riscul hiperhidratării apare în special în stadiile avansate ale BCR, datorită alterării severe a capacității de excreție a apei. La acești pacienți, monitorizarea diurezei este obligatorie și aportul zilnic de lichide trebuie să fie egal cu diureza, plus maximum 500ml (piederile insensibile). Dacă există pierderi adiționale de lichide (transpirații, diaree, febră, vărsături), aportul hidric trebuie crescut.(132,133)

Aportul de sodiu

Aportul de sare trebuie să , fie normal la pacienții cu BCR, cu excepția situațiilor în care există HTA, insuficiență cardiacă sau edeme. La pacienții cu nefropatii interstițiale cu pierdere de sare, poate fi necesar chiar un regim hipersodat. Un regim normo- sau hipersodat (cu eventuală suplimentare parenterală de NaCl) va crește diureza și va reduce valorile retenției azotate.(134)

Dieta hipoproteică

A fost considerată mult timp un mijloc esențial de încetinire a progresiei BCR. Studii recente au arătat ca rata de progresie este influențată minim sau deloc de dieta hipoproteică. Mai mult, la mulți pacienți, dieta săracă în proteine comportă riscul malnutriției, asociată cu o morbiditate și mortalitate ridicate. De altfel, pacienții cu BCR avansată prezintă o restricție spontană a aportului de proteine. Ca urmare, dieta hipoproteică este indicată cel mult la subiecții motivați, complianți, cu o rată a progresiei BCR lente și la care starea de nutriție poate fi evaluată periodic.(135)

Aportul de fosfați

Dieta săracă în fosfați anorganici ar putea avea efecte de încetinire a progresiei BCR, însă rezultatele actuale sunt incerte. Totuși, având în vedere riscul de calcificări cardiovasculare (și patologia CV asociată) determinat de hiperfosfatemie, dieta hipofosfatică este indicată la pacienții cu BCR stadiile 3-5.(136)

Aportul de lipide

Dieta săracă în lipide ar favoriza, conform unor date care necesită confirmare, un declin mai lent al funcției excretorii renale. Ținând însă cont de riscul CV asociat dislipidemiei, dieta hipolipidică este indicată la toți pacienții cu BCR.(137)

Necesarul de calciu în BCR

Tulburarea metabolismului calciului este unul din aspectele constante din boala renală și se datorează în principal deficitului 1,25-dihidroxivitaminei D3. Hidroxilarea în poziția l-alfa se produce la nivelul rinichiului.(138)

Deoarece alimentele bogate în calciu, ca de exemplu unele legume (varză, gulii, fasole verde, mazăre), fructe uleioase (nuci, alune arahide, migdale, castane), produse lactate conțin și alte principii alimentare sau minerale cu regim restrictiv, de cele mai ai multe ori este necesară suplimentarea calciului prin preparate medicamentoase. Alegerea preparatului se face în funcție de necesarul de calciu ce trebuie suplimentat. Astfel, de pildă carbonatul de calciu, conține 40% calciu în timp ce gluconatul de calciu doar 6,4%.(139)

Suplimentarea vitaminei D3 sau a metabolicului acesteia este necesară, însă ritmul și momentul administrării nu este încă clar codificat. Calciul este normal absorbit de-a lungul întregului tract digestiv, inclusiv la nivelul colonului prin difuzie și mecanisme active de transport. Procesul activ este reglat de 1,25 (OH)2 D3. Se pare ca procesul activ are loc de-a lungul întregului tract digestiv, dar duodenul este cel mai sensibil, iar jejunul cel mai puțin sensibil. in BCR se constată reducerea absorbției intestinale a calciului, determinată de scăderea 1, 25(OH)2 D3 și anomaliile structurale ale mucoasei intestinale. Anomaliile structurale sunt determinate, la rândul lor, de nivelul redus de vitamină D3 activă, cu rol trofic important. Tratamentul cu vitamina D3 restaurează structural mucoasa intestinală și crește absorbția caldului.(140,141)

Hipocalcemia padenților cu BCR este explicată și prin scăderea aportului alimentar de fosfați. Se indică astfel suplimentarea cu calciu a dietei pacienților renali.(141)

Aportul de calciu la o rată de filtrare glomerulară de 10-40mL/min trebuie să fie de 1.2-1.5g/zi, la o rată a filtrării glomerulare <10mL/min de 1.5-2g/zi, iar la cei dializați de 1.4-1.6g/zi.(142)

La pacienții dializați tratați cu chelatori de fosfați pe bază de calciu și cu vitamină D, cantitatea de calciu din baia de dializă trebuie să fie mai mică. În cazul nerespectării acestei indicații, poate apare hipercalcemia, care se manifestă prin grețuri, vărsături, letargie, prurit, HTA severă. De aceea, se impune monitorizarea săptămânală sau bilunară a nivelului calciului.(143)

În cazul în care calcemia depășește 5,2mEq/L, doza de calciu trebuie redusă. În unele cazuri poate fi necesară renunțarea temporară la suplimentarea cu calciu. Dacă există concomitent hiperfosfatemie, continuarea administrării calciului este periculoasă, deoarece există riscul calcificărilor ectopice. De aceea, la pacienții cu fosfatemie peste 5,5mg/dL trebuie folosit inițial un chelator pe bază de aluminiu, cu scăderea fosfatului sub 5,5mg/dL, după care se recomandă introducerea chelatorilor pe bază de calciu.(144)

Calciu elemental reprezintă 40% din carbonatul de calciu, 25% din acetatul de calciu, 21% din citratul de calciu, 12% în lactatul de calciu și 8% în gluconatul de calciu.(145)

Clorura de calciu trebuie evitată la pacienții renali pentru că poate produce doză metabolică.(145)

Citratul de calciu nu se administrează la pacienții care iau chelatori pe bază de aluminiu, întrucât crește absorbția acestuia și, astfel, riscul intoxicației cu aluminiu.(145)

Carbonatul de calciu este ieftin, bine tolerat. Este comercializat în preparate cum sunt: Titralac, Tums, Oscal. Pentru creșterea absorbției calciului, este necesară administrarea mai multor prize zilnice. Când preparatele de calciu sunt folosite pentru chelarea fosfatului este necesară administrarea în timpul mesei, iar când este utilă creșterea calciului, administrarea se face între mese. Conținutul în calciu al principalelor alimente este prezentat, alături de conținutul în sodiu și potasiu.(146)

Necesarul de fosfați la pacienții cu BCR

Fosfatul este principalul anion intracelular. Între numeroasele sale funcții este și cea structurală. Ca urmare, prin descompunerea proteinelor endogene și exogene se eliberează fosfor. Cantitatea de fosfor eliberată concomitent cu generarea unui gram de uree este estimată la 35mg.(147)

Majoritatea fosfaților alimentari rezultă din carne și pește. Absorbția fosfatului are loc de-a lungul întregului intestin. Majoritatea are loc la nivelul jejunului. Are loc prin mecanism pasiv și activ, acesta din urmă având loc sub acțiunea vitaminei D. Odată cu apariția BCR, apare creșterea concentrației serice a fosfatului. Calea cea mai importantă de adaptare este creșterea concentrației PTH care reușește inițial să mențină concentrația constantă a fosfatului, dar pe măsura reducerii numărului de nefroni, acesta nu mai poate menține concentrația constantă a fosfatului. Creșterea mai mare a fosfatului în ser la acești pacienți se realizează prin aport mare proteic sau prin creșterea absorbției intestinale sub acțiunea vitaminei D.(147)

Restricția în fosfați a dietei la pacienți cu BCR avansată nu corectează fosfatemia, fiind nevoie și de alte metode, mai ales de administrarea chelatorilor de fosfați. Aceștia sunt utili în scăderea hiperfosfatemiei numai dacă aportul de fosfați nu depășește 1000 mg/zi.(148)

Hiperfosfatemia inițiala se poate trata cu chelatori pe baza de aluminiu până la atingerea unor valori normale ale fosfatului și apoi se pot administra chelatori pe bază de calciu. Chelatorii pe bază de magneziu nu se folosesc din cauza riscului de hipermagneziemie. Dacă aceștia se administrează ia pacienții dializați, se folosește un dializant fără magneziu.(149)

Necesarul de vitamină D în BCR

Vitamina D rezultă din aportul dietetic sub formă de vitamină D2 (ergocalciferol) sau vitamina D3 (colecalciferol) sau prin conversia 7-dehidrocolesterol la colecalciferol sub acțiunea razelor solare. Cantitatea minimă recomandată de vitamina D este de 400UI pentru femei și bărbați până la 24 ani și apoi o doză zilnică de 200UI. Fiecare unitate este egală cu 25 ng sau 65 pmoli.(150)

Vitamina D este absorbită la nivelul intestinului subțire proximal. Se leagă de o proteină specifică în sânge și apoi este transportată la ficat unde se convertește în 25(OH) D3. Acest produs este transformat apoi în rinichi în compusul activ l,25(OH)2D3.(151)

Factorii care afectează activitatea enzimei 1-α hidroxilaza sunt concentrația de calciu și fosfat, PTH, calcitonina, estrogeni, insulina, hormonul de creștere și prolactina.(152)

În stadiile inițiale ale BCR nivelul vitaminei D3 este relativ normal din cauza unui nivel crescut de PTH. În stadiile avansate de afectare renală, nivelul vitaminei D este nedetectabil.(152)

Consecințele deficienței de vitamina D sunt multiple la nivelul scheletului, mușchilor, paratiroidei. în BCR este nevoie de administrarea vitaminei D, dar numai după normalizarea nivelului de fosfați. Există și riscul hipercalcemiei, motiv pentru care este nevoie de o monitorizare strânsă a calciului și fosfatului seric.(153)

Doza de 25(OH) D3 este de 50-100 pg/zi. Produsul l,25(OH)2 D3 este cel mai valoros la pacienții cu BCR avansată. Rezultate asemănătoare se pot obține și cu ceilalți compuși ai vitaminei D. În cazul administrării de l,25(OH)2 D3, doza utilă este însă mai mică, iar timpul de înjumătățire mai scurt, astfel încât este preferabilă administrarea acestui produs.(153)

Pe de altă parte, potența biologică mai mare amplifică riscul hipercalcemiei și al hiperfosfatemiei, ceea ce impune monitorizarea mai strânsă. Doza inițială este de 0,25 pg/zi.(153)

Absența creșterii nivelului seric al calciului după 4-6 săptămâni face necesară o creștere a dozei la 0,5 pg/ zi. Administrarea acestei doze se face până la atingerea unui nivel seric al caldului de 10-10,5 g/dl, după care se impune monitorizarea strânsă a calcemiei. în cazul creșterii acesteia, este necesară scăderea dozei sau chiar întreruperea temporară a tratamentului. Anumiți pacienți sunt mai predispuși la hipercalcemie, respectiv cei cu hi- percalcemie în momentul inițierii tratamentului și cei cu niveluri scăzute de PTH.(154)

La ora actuală, există posibilitatea administrării intravenoase a unor preparate cu potență mai mare în scăderea PTH. Se recomandă o doză de 1-1,5 pg/ de trei ori / săptămânal. Au fost obținute rezultate bune și prin administrarea de vitamină D la pacienții cu BCR moderată.

Sunt în studiu derivați de vitamină D ca 22 oxacalciferol, cu efect mai slab asupra calcemiei și mai puternic pe suprimarea secreției de PTH.(155)

Evaluarea stării de nutriție și a aportului alimentar la pacienții hemodializați

Principalii indicatori ai stării de nutriție la pacienții hemodializați cronic sunt:

Parametrii biochimici

Simpli:

Albumina serică <4 g/dl; reactant de fag acută negativ; TI/2 20 zile;

Creatinina serică scăzută; dependentă de funcția renală și masa musculară;

Ureea scăzută; dependentă de gradul IR sau eficiența dializei; poate crește în stările catabolice; sângerări gastrointestinale.(156)

Complecși:

Transferina serică < 200 mg/dl, dependentă de depozitele de fier T1/2 8-9 zile

Prealbumina serică < 20 mg/dl eliminată de rinichi și fals crescută în IR este factor bun de prognostic la pacienții HD;

IGF1 seric < 200 ng/ml, asociere bună cu alți markeri nutriționali, în prezent dificil de efectuat.(156)

Aprecierea compoziției organismului

Antropometria:

Scăderea progresivă a greutății corporale – apare tardiv;

Măsurarea pliurilor cutanate, cBCRumferința musculară a brațului, forța musculară; dependente de cel care efectuează măsurătoarea, utile dacă sunt efectuate repetat timp îndelungat.

Analiza compoziției organismului:

Procent scăzut de masă musculară prin impedanță bioelectrică sau absorbțiome- trie cu raze X; ambele afectate de încărcarea lichidiană; nu există un standard precis pentru aprecierea rezultatelor;

Scăderea azotului total sau a indexul azotat; nevalidat în studiile mari, dificil de efectuat.(156)

Evaluarea regimului dietetic se face prin:

evaluarea aportului proteic (<1 g/kg/zi);

măsurătorile antropometrice care trebuie făcute de 2-4 ori/an. Se recomandă determinarea PCR și a KT/V în fiecare lună.(157)

În sinteză, se pot stabili următoarele indicații dietetice:

Aport proteic de 1.2-1.4 g/kg. Determinarea PCR este foarte importantă. în caz de aport crescut se crește durata dializei;

Suplimentarea cu aminoacizi esențiali este de regulă indicată la pacienții cu aport scăzut proteic și malnutriție;

Aport energetic de 35 kcal/kg corp din care 35% să fie grăsimi mai ales sub forma celor nesaturate;

În caz de pacienți malnutriți este necesară suplimentarea cu preparate bogat energetice. Acești pacienți pot fi spitalizați și tratați parenteral sau cu tuburi nasogastrice. Se discută din ce în ce mai mult despre valoarea nutriției parenterale intradialitice. Oricum efectele pe termen lung nu se cunosc. Se discută și despre valoarea HD nutriționale (dializant care conține glucoză 5% sau aminoacizi 0.4%). Nu se cunosc încă beneficiile. Viitorul se pare că aparține administrării factorului de creștere recombinat;

Aport scăzut de sare

Hiperkaliemia nu reprezintă un incident frecvent dacă pacientul este bine dializat și nu este puternic acidotic;

Aportul de calciu este de 1-1.5 g/zi;

Aportul de fosfat de 800 mg/zi;

Aportul de fier crescut mai ales la pacienții care sunt tratați cu Epo;

Suplimentarea cu 5-10 mg de piridoxină, 1 mg acid folic și 60-100 mg/ zi acid ascorbic.(158,159)

În continuare, avem câteva idei despre cum sunt preparate alimentele unei diete pentru pacienții cu BCR și vom prezenta un exemplu pentru o rețetă perfectă pentru acești pacienți:

Supă cremă de pui cu orez

Ingrediente :

1000 ml supă de pui

40 g orez alb

200 ml smântână cu 20% grăsime

Piper și nucșoară ¼ linguriță

1 lingură de pătrunjel mărunțit

Mod de preparare: se fierbe orezul în supa de pui, se condimentează cu sare, piper și nucșoară, se adaugă smântâna și se asezonează cu pătrunjel tocat.

Conținut caloric pentru o porție (200ml): 290 cal, 24 g grăsimi, 80 mg colesterol, 7 g proteine, 13 g glucide, 0,5 g fibre, 800 mg sodiu.

Timp de fierbere: 25 min. Timp de preparare 30 min.

Parte specială

Parte specială

[NUME_REDACTAT] renală cronică este o afecțiune din ce în ce mai frecventă în randul populației. Importanța studierii acestei boli este dată în primul rând de faptul că boala cronică de rinichi nu doare dar odată apărută nu se vindecă, ci evoluează spre stadiul terminal.

Pacienții cu boală renală cronică au un risc mult mai mare de a dezvolta afecțiuni cardio-vasculare comparativ cu populația generală.

Tulburările metabolismului fosfo-calcic la pacienții aflați în program de hemodializă au consecințe foarte importante asupra evoluției bolii de aceea, este necesară menținerea în limite normale a fosfatemiei, calcemiei, corectarea anemiei și a hiperparatiroidismului, precum și a celorlalte rezechilibre ce apar în cursul evolutiv al bolii.

Nutriția pacienților cu boală renală cronică este foarte importantă dacă luăm în considerare faptul că boala evoluează ca o "autointoxicare" cronică a organismului cu produși de degradare metabolică, dar și prin apariția HTA, anemiei și a bolii osoase.

Plecând de la aceste observații este o necesitate studierea corelației dintre dietă și anomaliile metabolismului fosfo-calcic la pacienții hemodializați.

[NUME_REDACTAT] principal constă în evaluarea relației dintre alimentația pacienților cu boală renală cronică hemodializați și modificările apărute la nivel parametrilor biochimici ai metabolismului fosfo-calcic, cum influențează un regim alimentar corect boala, dar și impactul unei alimentații deficitare asupra acestor pacienți.

Materiale și metode

Tipul studiului: S-a realizat un studiu observațional de cohortă.

Subiecți: Studiul a fost realizat pe 30 de pacienți cu boală renală cronică aflați în program de hemodializă. Pacienții au fost selecționați din pacienții spitalizați în secția de nefrologie a [NUME_REDACTAT] de [NUME_REDACTAT] în perioada septembrie 2013 – mai 2014.

Criteriile de excludere ale subiecților au fost reprezentate de pacienți cu neoplasm și pacienți care au refuzat includerea în studiul.

La intrarea în studiul s-au înregistrat: numele, prenumele, vârsta, sexul, înălțimea, greutatea, durata BCR, etiologia, comorbidități (diabet zaharat, bronhopneumopatie cronică obstructivă-BPOC, boală cardio-vasculară) și medicația pacienților.

Parametrii metabolismului mineral: nivelul calciului seric, fosforului și PTH-ului este analizat odată pe lună pe toată perioada studiului. Cei 4 parametrii ai metabolismului minerale au fost apoi evaluați în mai multe moduri: utilizând valoarea parametrului la momentul randomizării, tratarea parametrul în funcție de timp în care cea mai recentă valoare a parametrului este pusă în relație cu evenimentul clinic.

Ancheta alimentară

Pentru evaluarea dietei alimentare, s-a folosit jurnalul alimentar al pacienților pe parcursul unei saptămâni, jurnal alimentar ce conține date despre alimentele consumate de pacient pe parcursul întregii zile (dimineață, prânz și seară, incluzând și gustările).

Pacienții au fost rugați să bifeze alimentele și băuturile consumate în săptămâna de studiul, notând în dreptul fiecărui tip de aliment cantitatea acestuia (grame, lingurițe,căni, felii etc.) modul de preparare și compoziția alimentelor. (vezi "Formular de ancheta alimentară").

FORMULAR DE ANCHETĂ ALIMENTARĂ

Data…………………………

[NUME_REDACTAT]……………………………………………………..Prenume…………………………………………

DIMINEAȚA

PRÂNZ

SEARA

VĂ RUGĂM CA ÎN CAZUL FOLOSIRII PRODUSELOR PREAMBALATE, SĂ NE PREZENTAȚI AMBALAJUL PENTRU A APRECIA MAI CORECT CANTITATEA DE ALIMENTE CONSUMATE!

Pentru fiecare pacient în parte s-a creat o baza de date care conține cantitatea de calorii, glucide, lipide, fosfat, calciu, sodiu, potasiu, colesterol și proteine, consumate în fiecare zi a săptămânii,sexul mediul de proveniență și etnia pacienților,dar și o bază de date ce conține situația la finalul săptămânii de studiu.

Conținutul în calorii, glucide, lipide, proteine, colesterol, calciu, fosfor, sodiu, potasiu au fost extrase din "[NUME_REDACTAT] Table McGraw [NUME_REDACTAT]". Caloriile au fost exprimate în kcal/zi. Glucidele, proteinele și lipidele au fost exprimate în g/zi, iar colesterolul, calciul, fosforul, sodiul și potasiul au fost exprimate în mg/zi. Apa a fost exprimată în L/zi. La sfârșitul săptămânii de studiu s-a calculat o medie a consumului săptamânal iar toți parametrii au fost raportați la o săptămână (Tabel I).

Tabel I: Baza de date principii alimentare pe o săptămână

Pentru a releva impactul alimentar asupra pacienților aflați în program de hemodializă, s-au folosit parametrii biochimici aflați în concordanță cu principiilor alimentare studiate. Astfel au fost monitorizate calcemia, fosfatemia, hemoglobina, colesterolul total, sodiu, potasiu sangvin, ph, PTH, fier, feritină, uree pe fiecare lună de studiu (Tabel II).

Tabel II. Parametrii biochimici

Lotul investigat diferă din punct de vedere al mediului de proveniență, al vârstei și al compoziției în funcție de sex. Astfel pacienții studiați sunt majoritari din mediul urban (90% dintre pacienți), barbați mai multi decât femei iar ca vârstă majoritatea sunt au intre 60-69 de ani (Fig. 1, Fig. 2, Fig.3).

Este important de studiat mediul de proveniență al pacienților datorită diferențelor foarte mari intre alimentele din mediul urban și alimentele mediului rural. Conform literaturii de specialitate, persoanele din mediul rural consumă alimente bogate în grasimi mai mult decât peroanele din mediul urban. La fel, aportul de sare este mai mare în mediul rural decât în cel urban. Consumul de legume și fructe este distribuit în mod egal, atât în mediul urban cât și în cel rural, datorită accesibilității mari în mediul rural și probabil conștientizării mai bună a rolului legumelor și fructelor în alimentația zilnică.

Fig. 1: Mediul e proveniență al pacienților studiați

Modul în care funcționează organismul femeilor diferă de cel al bărbaților, astfel barbații au necesități alimentare diferite față de femei. Este așadar necesară o împărțire în funcție de sexe a pacienților aflați în studiul. Obiceiurile alimentare diferite fac sa apară diferențe de aport alimentar între femei și bărbați. Astfel, barbații preferă carnea deci au un aport săptămânal de proteine și calorii mai mare decât femeile, în timp ce consumul legume este mai mare în rândul femeilor, deci femeile au un aport de vitamine și minerale mai mare.

Fig. 2: Distribuția pe sexe a pacienților studiați

O împărțire a pacienților în funcție de vârstă este necesară în primul rând datorită schimbărilor ce apar la nivelul organismului odată cu înaintarea în vârstă, obiceiurilor alimentare diferite la cele două grupe de vârstă, consumului de energie diferit dar și comorbidităților ce apar la vârstnici.

Conform graficului majoritatea pacienților aflați în programul de hemodializă sunt vârstnici cuprinși între 60-69 de ani (10 pacienți) urmați de pacienții cuprinși între 50-59 de ani (8 pacienți), 40-49 de ani (6 pacienți), 70-79 de ani (3 pacienți), iar cei mai puțini sunt pacineții tineri cu vărsta curpinsă între 20-29 de ani și 30-39 de ani.

Fig. 3: Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților studiați

Aportul de nutrienti

Consumul de calorii pe săptămână

Toate bolile cronice asociază în evoluția lor o stare de malnutriție ce poate fi,sau nu demonstrată prin probe de laborator. Aceasta nutriție deficitară se manifestă printr-o scădere în greutate atunci când suma consumului și a pierderilor energetice este mai mare decât aportul energetic din alimente. Corectarea acestui deficit alimentar este necesară pentru evoluția favorabilă a pacienților cu BCR.

Pentru a analiza starea nutrițională a pacienților studiați s-a realizat o analiză a consumului mediu de calorii pe săptămână (Fig. 4).

Fig. 4: Consumul de calorii pe săptămână pentru femei și bărbați

În rândul pacienților studiați, bărbații au un consum mediu de calorii pe săptămâna mai mare decăt al femeilor. Bărbații consumă în medie 1250 de kcal iar femeile 1170 de kcal. Deci aportul alimentar de calorii este scăzut, atât femeile cât și bărbații având o dietă hipocalorică (Fig. 5)

Fig. 5: Consum mediu ce calorii pe săptămână

Pentru a studia starea de nutriție a pacienților este necesar și studierea indicelui de masă corporală la acești pacienți. Astfel, se poate afirma dacă malnutriția pacienților apare ca un deficit al aportului alimentar sau dacă apare prin tulburări ale metabolismului cu păstrarea greutății dar cu reducerea masei musculare și înlocuirea acesteia cu grăsime sau lichide în exces.

Fig. 6: IMC la pacienții hemodializați

Din cei 30 de pacienți din lotul studiat majoritatea sunt normoponderali, 16 pacienți, 9 pacienți sunt supraponderali, 5 subponderali iar restul superă de obezitate de tip I, II sau III (Fig. 6).

Evoluția pacienților subponderali este una nefavorabilă și se impune ca o primă măsură alimentară, găsirea mecanismului de apariție a stării de malnutriție și corectarea deficitelor alimentare la acești pacienți.

Pacienții supraponderali, dar și cei cu obezitate, au un risc crescut de apariție a patologiei cardio-vasculare în cadrul BRC. Acești pacienți au un o mortalitate și o morbiditate mult crescută față de ceilalți pacienți aflați în hemodializă. Se impune astfel o corectare rapidă a greutății a acestor pacienți.

Pătrarea în limite normale a greutății corporale face ca BCR să evolueze mult mai lent, fiind un plus terapiei pacienților hemodializați.

Consumul de proteine pe săptămână

În funcție de greutate și înalțime, se face controlul aportului de proteine. Astfel, pentru pacienții normoponderali, cantitatea de proteine zilnică necesară va fi aproximativ egală cu greutatea lor. Pentru pacienții cu obezitate sau pentru cei malnutriți, cantitatea de proteine necesară este aproximativ egală cu înalțimea exprimată în centimetrii minus 100. Pe măsură ce boala evoluează se scade cantitatea de proteine.

O dietă hipoproteică este eficientă în prevenirea apariției acidozei metabolice, calcificărilor pereților arteriali și a bolii osoase renale.

Fig. 7: Consumul de proteine pe săptămână pentru bărbați și femei

Fig. 8: Consum mediu de proteine pe săptămână

Bărbații consumă în medie 220 g proteine pe săptămână în timp ce femeile consumă 185 g de proteine pe săptămână. Femeile sunt deci în limite normale de consum al proteinelor pe când barbații consumă în medie cantități mai mari de proteine, având în vedere că aportul de proteine permis în BCR este de 20-25 g/zi (Fig. 7, Fig. 8)

Sursa principală de proteine este: carnea, peștele, ouăle, laptele și produsele lactate, leguminoasele și cerealele. Proteinelor de proveniență animală trebuie sã formeze cel puțin 2/3 din aportul total. Alimentele de origine vegetală care sunt bogate în proteine conțin mai mult potasiu, motiv pentru care alimentația vegetariană nu este potrivită pentru bolnavii aflați la dializă.

Consumul de lipide

Se știe că dislipidemia reprezintă un factor de risc cardio-vascular pentru pacienții cu boli renale. Dislipidemia la pacienții cu BCR apare prin anomalii ale concentrației și compoziției lipoproteinelor plasmatice. Principalele caracteristici ale dislipidemiei la pacienții hemodializați sunt reprezentate de creșteri ale trigliceridelor și scăderi ale HDL colesterolului. Astfel, acești pacienți au un risc crescut de apariție a boli cardiovasculare aterosclerotice, care se datorează în parte anomaliilor ce apar la nivel lipidic.

Fig. 9: Consumul mediu de lipide pe săptămână

În lotul studiat, bărbații consumă o cantitate medie de 65 gr de lipide pe săptămână, iar femeile o cantitate de 40 gr de lipide. Deci aportul de lipide din alimente este mai mare în răndul bărbaților (Fig. 9).

A fost necesară studierea dislipidemiei la pacienții aflați în studiu pentru a contoriza riscul de apariție a bolii cardiovasculare aterosclerotice.

Fig. 10: Dislipidemia pacienților hemodializați

Din lotul studiat, majoritatea pacienților au dislipidemie. Astfel, 20 de pacienți au modificări ale profilului lipidic sugestive pentru dislipidemie în timp ce 10 pacienți sunt în limite normale. (Fig. 10)

Pentru a realiza acest grafic s-au folosit valorile colesterolului total, trigliceridelor, HDL colesterolului și LDL colesterolului, valori ce au dus la concluzia că aportul crescut de lipide și colesterol din alimente cresc riscul apariției dislipidemiei la acești pacienți.

Boala aterosclerotică vasculară rămâne principala cauză de creștere a mortalității în stadiile terminale ale BCR ce se poate manifesta prin apariția hipertensiunii, hipercolesterolemiei și creșterii indicelui de masă corporală, factori de risc ce duc în final la deces.

Consumul de sodiu

Aportul de sodiu la pacienții hemodializați trebuie să se facă în concordanță cu valorile tensiunii arteriale. Daca tensiunea arterială este în limite normale, consumul unei cantități mici de sare este permis. Cu căt valorile tensionale cresc, se contraindică aportul de sare din alimente.

Fig. 11: Cantitatea de sodiu din sânge la pacienții din lotul studiat

[NUME_REDACTAT]. 11, un procent de 57% din pacienții studiați au nivelul sodiului seric crescut și 43% au sodiu normal.

Consumul potasiului

Excreția renală, este singura cale de eliminare a potasiului din organism. Astfel, controlul aportului potasiului este foarte important, mai ales pe măsură ce boala renală avansează. Creșterea potasiului în organism are efecte toxice asupra cordului și poate duce la deces.

Alimentele foarte bogate în potasiu sunt legumele și fructele. De aceea se recomandă consumarea acestora după fierbere, pentru că prin fierbere se pierde potasiu. Deci pe măsură de boala renală progresează se va scădea aportul alimentar al acestor produse.

Fig. 12: Potasiu seric la pacienții hemodializați

Jumătate din pacienții aparținând lotului studiat au potasiu seric normal, 30% au hiperpotasemie și 20% hipopotasemie (Fig. 12).

Consumul de calciu și fosfor

Cantitatea de calciu la persoanele cu BCR este diferită față de persoanele sănătoase. BCR produce dezechilibre la nivelul metabolismului osos cu creșterea riscului de apariție a bolii osoase renale numită osteodistrofie. Aceste dezechilibre pot cauza depozitarea calciului în vasele sangvine apărând secundar bolile cardiovasculare.

Pentru a evalua și măsura riscul de apariție a osteodistrofiei la pacienții studiați s-a folosit determinarea calcemiei, fosfatemiei și PTH-ului.

Fig. 13: Consumul mediu de calciu pe săptămână

Aportul de calciu mediu pe săptămână în lotul studiat este de 350 mg pentru bărbați și 250 mg pentru femei. Consumul de calciu este mai mare în rândul bărbaților. (Fig. 13)

Pentru o analiză corectă a metabolismului fosfo-calcic s-a monitorizat calcemia pe trei luni de studiu, în corelație cu regimul alimentar al acestor pacienți.

Fig. 14: Calcemia pacienților din luna februarie

Fig. 15: Calcemia pacienților din luna martie

Fig. 16: Calcemia pacienților din luna aprilie

În luna februarie, 7 pacienți au hipocalcemie, 2 pacienți au hipercalcemie, iar majoritatea de 21 pacienți au calcemie normală. (Fig. 14). În luna martie, crește numărul pacienților cu calcemie normală la 23 prin corectarea calcemiei unui pacient cu hipocalcemie și a unui pacient cu hipercalcemie. (Fig. 15). În luna aprilie pacienții cu hipercalcemie rămân constanți dar apar noi cazuri de pacienți cu hipocalcemie, numărul pacienților cu calcemie normală ajungând la 20. (Fig. 16).

Este necesară studierea abomaliilor minerale la pacienții hemodializați întru-cât dezechilibre la acest nivel cresc mortalitatea și morbiditatea.

Fosforul, în strânsa legatură cu metabolismul calciului a fost studiat și la acești pacienți. Potrivit ghidului KDOQI, majoritatea pacienților aflați în program de hemodializă au hiperfosfatemie cu un nivel al fosfatemiei > de 5,5 mg/dl.

Conform literaturii de specialitate menținerea nivelului fosfatemiei sub 3 mg/dl, există o tendință de scădere a mortalității.

Fig. 17: Fosfatemia la pacienții studiați

Din lotul pacienților studiați, 18 dintre aceștia au hiperfosfatemie, 10 pacienți au fosfatemie normală și doar 2 pacienți au nivelul fosfatemiei scăzut (Fig. 17).

Pentru a studia corelația cu aportul alimentar și impactul dietei la acești pacienți, s-a studiat consumul mediu pe săptămână de fosfor pentru fiecare pacient în parte (Fig. 18).

Fig. 18: Consumul mediu de fosfor pe săptămână

Glandele paratiroide secretă un hormon cu structură polipeptidică numit parathormon(PTH), hormon ce are ca rol fiziologic reglarea și menținerea raportului calciu-fosfor în limite normale, cu acțiune asupra oaselor și rinichilor.

Principalul factor ce reglează secreția de PTH este calciul ionic din plasmă. Hipocalcemia are efecte stimulatorii, iar hipercalcemia inhibă secreția hormonului, prin actiunea directă a calciului asupra celulelor principale din țesutul glandular paratiroidian, la nivelul unui receptor membranar cu rol de „senzor” pentru nivelul calciului. Astfel, este absolut necesară studierea acestui parametru biologic la pacienții hemodializați.

Fig. 19: PTH-ul pacienților hemodializați

Din pacienții înscriși în studiu, 10 dintre aceștia au nivelul PTH-ului normal și 20 de pacienți au nivel crescut al PTH-ului. (Fig. 19)

Dacă luăm în considerare faptul că o parte din pacienții aflați în studiu au un nivel al calcemiei sub limita normală este de înteles faptul că apar pacienți cu nivelul PTH-ului crescut, ca mecanism compensator.

[NUME_REDACTAT] pacienților studiați este hipocalorică, fara deosebiri semnificative între femei și bărbați. Din lotul studiat, majoritatea pacienților au un IMC normal, urmat de pacienți supraponderali cu diferite grade de obezitate, alături de pacienți subponderali.

Pentru a calcula riscul de apariție a bolii cardio-vasculare s-a studiat nivelul lipidic, trigliceride și colesterol, având ca rezultat apariția unui număr majoritar de pacienți cu dislipidemie.

Aportul de proteine este mai mare în rândul bărbaților, depășind nivelul normal de 20-25 g/zi de proteine, femeile situându-se în limite normale.

Sodiul seric este predominant crescut, iar jumătate dintre pacienți au nivelul potasiului în limite normale.

Calciul alimentar este sub 1 g/kgc/zi (0,6 g/kgc/zi), cu o calcemie, la majoritatea pacienților în limite normale, urmat în de-aproape de pacienții cu hipocalcemie.

Fosforul alimentar este peste 1 g/kgc/zi (1.5 g/kgc/zi). Determinantul principal al fosfatului alimentar este rația de proteine.

Scăderea nivelului calciului și creșterea nivelului de fosfor din sânge se corelează cu o creștere semnificativă a PTH-ului cu apariția hiperparatiroidismului secundar.

Dintre anomaliile biochimice asociate tulburărilor metabolismului mineral din BCR, nivelul PTH-ului și fosfatemia, au ca determinanți independenți aportul alimentar de nutrienți.

Riscul de apariție a bolii cardio-vasculare și a bolii osoase renale este mare la acești pacienți, fapt care demonstrează importanța menținerii în limite normale a metabolismului mineral la pacienții cu BCR.

Corectarea dietei – aportul caloric, proteic, fosfați și calciu, poate împiedica apariția bolilor cardio-vasculare și osteodistrofiei renale cu scăderea riscului de mortalitate și morbiditate la acesti pacienți.