Tulburarile Depresive

INTRODUCERE

În ultimele decenii, conform datelor statistice, turburările depresive încep să fie din ce în ce mai frecvente, inclusiv în rândul copiilor și adolescenților. Aceste tulburări depresive pot avea multiple cauze, incluzând mediul familial, stilul de viață, locul de muncă, factorii genetici care predispun spre această afecțiune, și emoțiile negative puternice, precum starea de frică și atacul de panică, întâlnite în viața cotidiană a pacienților predispuși la tulburări depresive.

Depresia este starea psihologică specială în care apar anxietatea, incertitudinea, neîncrederea în sine, frica de viitor, etc. În viața de zi cu zi întalnim adesea durere însoțită de frustrare, insucces, dificultate de a comunica și de a stabili relații cu ceilalți. În cazul subiecților normali și suficient de echilibrați, depresia apare ca efect și consecință a unor evenimente excepționale precum dispariția unei persoane dragi sau pierderea locului de muncă. În cazul subiecților predispuși la schimbări ale stării de spirit, poate fi cauzată și de evenimente considerate comune.

Formele clinice ale depresiei sunt multe, fiecare având simptome și manifestări aparte. Una din formele cele mai grave de depresie este tulburarea depresivă majoră, deoarece aceasta are o durată de peste două săptămâni, iar simptomele apărute duc la o deteriorare funcțională semnificativă a subiectului, acesta prezentând în cele mai multe cazuri și tentative de suicid în această perioadă. În primă instanță pacientul este melancolic, cu stări de anixetate, și uneori prezentând și insomnii. Ulterior, în funcție de agravarea situației, pacientul poate avea halucinații, acesta neputând face diferența între halucinațiile apărute și întâmplările reale.

Depresia majoră se poate rezolva spontan în majoritatea cazurilor, chiar dacă durata episoadelor depresive poate deteriora funcționarea subiectului pentru mult timp. Trebuie în primul rând să fie descoperite cauzele organice ale depresiei pentru a putea acționa asupra lor în scopul rezolvării.

Tratamentul farmacologic, care constă în medicamente antidepresive, are ca scop reducerea simptomelor în vederea restabilirii capacității anterioare, a remiterii episodului depresiv și a prevenirii recăderilor. Pe lângă tratamentul farmacologic, se recomandă și tratament psihologic. Dacă nici acestea metode nu dau rezultate, se poate utiliza ca tratament terapia electroconvulsivă.

Medicația antidepresivă este incriminată de producerea a numeroase efecte adverse, unele dintre acestea fiind grave. Din acest motiv, în ultimul timp, s-au efectuat din ce în ce mai multe studii despre reacțiile adverse ale antidepresivelor, și interacțiunile lor cu diferite medicamente și alimente. Oamenii de stiință care studiază aceste aspecte ale antidepresivelor doresc ca tratamentul antidepresiv să fie efectuat evitând pe cât posibil apariția efectelor adverse, și evitarea administrării concomitente a două substanțe medicamentoase, care pot face mai mult rău, decât bine, pacientului tratat cu acestea.

În următoarele pagini ale acestei lucrări sunt prezentate efectele adverse ale antidepresivelor triciclice și interacțiunile lor medicamentoase cu diferite substanțe.

Capitolul I

TULBURĂRILE DEPRESIVE

I. 1. Definiție și Clasificare

Tulburările depresive sunt caracterizate de sentimente puternice de tristețe, lipsă de speranță și disperare, precum și prin scăderea interesului sau plăcerii față de activități obișnuite.

Termenul de depresie este folosit pentru a denumi oricare dintre diferitele tulburări depresive.

În DSM–IV sunt specificate trei tulburări prin menționarea simptomelor caracteristice:

tulburarea depresivă majoră (sau depresia majoră),

tulburarea distimică,

tulburarea depresivă fără altă specificare.

În funcție de etiologie se clasifică în:

tulburarea depresivă datorată unei cauze organice,

tulburarea depresivă indusă de consumul de substanțe psihoactive.

Tulburările depresive pot apărea la orice vârstă, dar clasic debutează la mijlocul adolescenței, în decada a doua sau a treia de viață [1].

Cauzele exacte ale tulburării sunt încă neclare, dar unii dintre factorii etiologici sunt:

perturbări ale funcționării endocrinologice (un rol deosebit jucând axa hipotalamo-pituitaro-adrenergică, hipotalamo-pituitaro-tiroidiană și hormonul de creștere),

modificări de concentrație a neurotransmițătorilor cerebrali (inclusiv anomalii de reglare a neurotransmițătorilor colinergici, catecolaminici – noradrenergici sau dopaminergici, și serotoninergici),

factori ereditari (depresia este mai frecventă în rândul rudelor de gradul I ale pacienților deprimați),

factori psihosociali,

unele medicamente (corticosteroizii, anumiți β-blocanți, antipsihoticele în special la vârstnici, rezerpina),

consumul abuziv de droguri recreaționale (alcool, amfetamină) poate conduce la sau poate acompania o depresie.

Depresia determină disfuncții cognitive, psihomotorii și alte tipuri de disfuncții (de ex: slabă putere de concentrare, oboseală, cefalee, mialgii, dureri anginoase, dispnee, greață, pierderea apetitului sexual, tulburări menstruale, ideație suicidară).

De obicei coexistă și alte simptome sau tulburări psihice (de ex: anxietate și atacuri de panică), uneori complicând diagnosticul și tratamentul.

I. 2. Tratament

Simptomele se remit de obicei sub tratament. Depresia ușoară poate beneficia de suport și psihoterapie. Depresia moderată și cea severă necesită tratament medicamentos, psihoterapie și, uneori, tratament electroconvulsivant.

Tratamentul unora dintre pacienți necesită mai mult de un medicament sau o combinație medicamentoasă.

Pentru apariția ameliorărilor este necesar un interval de 1-4 săptămâni de administrare a medicației în dozele prescrise.

În cazul unui prim episod ușor sau moderat de depresie, antidepresivul ar trebui administrat timp de 6 luni, apoi scăzut gradat pe parcursul a două luni.

Dacă episodul este sever, este vorba de o recurență sau există un risc suicidar, doza care determină remisiunea completă trebuie continuată și în timpul perioadei de întreținere.

Recurența episoadelor depresive în cazul paciențior care au avut mai mult de un episod este posibilă, de aceea cazurile severe motivează un tratament medicamentos de întreținere de lungă durată.

Majoritatea pacienților cu depresie sunt tratați ambulator. Pacienții cu ideație suicidară și fără suport familial adecvat necesită spitalizare, ca și cei cu tulburare psihotică sau cei debilitați fizic.

Simptomatologia depresivă a celor cu tulburare prin abuz de substanțe se remite, de obicei, în decurs de câteva luni de la oprirea consumului respectivelor substanțe. În cazul în care o tulburare fizică sau intoxicație medicamentoasă este cauza depresiei, tratamentul va fi orientat în primul rând către aceste tulburări.

La pacienții cu depresie ușoară se pot folosi plante medicinale (sunătoarea – cu precauție din cauză că interacționează cu unele antidepresive), iar la cei cu depresie sezonieră poate fi folosită fototerapia [1].

Capitolul II

ANTIDEPRESIVELE

II. 1. Definiție și Clasificare

Antidepresivele sunt denumite și timoanaleptice, deoarece ele influențează pozitiv starea timică (tonusul afectiv, dispoziția) ameliorând depresia.

Antidepresivele fac parte din grupa psihoanalepticelor, deoarece stimulează tonusul simpatic.

Antidepresivele se clasifică în funcție de anumite criterii:

În funcție de criteriul farmacoterapeutic:

Timoleptice, cu efect de redresare a stării timice: timoleptice clasice (tipice) și timoleptice noi (atipice).

Exemple de timoleptice tipice: clomipramina, desipramina, imipramina, doxepina, amitriptilina, nortriptilina.

Timeretice, cu efect psihostimulant, dezinhibitor, energizant: timeretice clasice, IMAO neselective și ireversibile, și timeretice noi, IMAO-A selective și reversibile.

Clasificarea timolepticelor, în funcție de structura chimică:

Amine triciclice: imipramina, clomipramina, desipramina, dibenzepina, amoxapina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina.

Amine tetraciclice: maprotilina, mianserina.

Amine biciclice: trazodon, viloxazina.

Alte structuri: tianeptin, bupropiona, venlafaxin, amfebutamona, nafazodon.

Clasificarea timereticelor, în funcție de selectivitatea acțiunii și structura

chimică:

Timeretice clasice IMAO neselective și ireversibile: fenelzina, nialamida, tranilcipromina.

Timeretice noi, selective IMAO-A: moclobemid.

Clasificarea timolepticelor clasice în funcție de criteriul terapeutic:

Timoleptice cu efect psihomotor activator, efect energizant: desipramina, nortriptilina, oxaprotilina. [2]

Timoleptice cu efect psihomotor stabilizator: imipramina, clomipramina, maprotilina.

Timoleptice cu componentă psihomotorie sedativă și anxiolitică, de diminuare a agitației: amitriptilina, doxepina, trimipramina.

Clasificarea antidepresivelor în funcție de mecanismul de acțiune:

Inhibitoarele recaptării noradrenalinei și/sau serotoninei

Inhibă selectiv sau neselectiv noradrenalina și/sau serotonina, neuromediatori

deficitari în stările depresive.

Exemple: nortriptilina, imipramina, doxepina, amitriptilina, maprotilina, reboxetin, citalopram, fluoxetin, sertalin.

Blocante moderne ale receptorilor alfa-2 presinaptici: mirtazapin.

Inhibitori ai monoaminoxidazei:

Inhibă reacția de degradare catalizată de MAO și permit creșterea concentrației

neuromediatorilor (noradrenalina, serotonina) în citoplasma neuronală presinaptică, cu stimulare sinaptică.

Exemple: fenelzina, tranilcipromina, moclobemid.

Clasificarea antidepresivelor timoleptice în funcție de profilul farmacotoxicologic:

Antidepresive tipice, clasice, au urmatoarele reacții adverse: reacții adverse cardiovasculare evidente ( hTA ortostatică, tahicardie, aritmii si bloc A-V), și reacții adverse anticolinergice mai mult sau mai puțin manifeste ( uscăciunea gurii, constipație, retenție urinară, glaucom).

Antidepresive atipice, moderne, au profil farmacotoxicologic cardiovascular și anticolinergic practic nul. [2]

Capitolul III

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE

III.1. Reprezentanți

În funcție de structura chimică, se împart în:

Dibenzapine: imipramina, clomipramina, trimipramina, desipramina, dibenzepina, amoxapina.

Dibenzocicloheptadiene și heptatriene: amitriptilina, protriptilina, nortriptilina.

Dibenzoxepine: doxepina.

III.2. Mecanism de acțiune

Pentru antidepresivele triciclice (clasice) eficacitatea clinică este corelată cu potențialul de inhibare a recaptării noradrenalinei și/sau serotoninei de către sinaptozomii obținuți din creier și țesuturile periferice.

Acțiunea biochimică principală constă în deprimarea transportului membranar specific, care asigură trecerea noradrenalinei și serotoninei din fanta sinaptică în terminațiile neuronale. Crește astfel disponibilul de neurotransmițători pentru receptorii specifici, cu potențarea neurotransmisiei.

Acumularea în exces are și alte efecte. Noradrenalina stimulează receptorii α2 presinaptici, micșorând consecutiv frecvența descărcărilor axonale, activitatea metabolică neuronală și eliberarea neurotransmițătorului adrenergic. Treptat intervine un proces de adaptare, reactivitatea și cantitatea receptorilor α2 scade (prin fenomenul de down regulation) și funcția presinaptică se reface. A fost descrisă și activarea receptorilor α1, fenomen ce ar contribui la ameliorarea dispoziției bolnavilor depresivi. În schimb funcția și cantitatea receptorilor β2 se reduce.

III.3. Farmacocinetică

Caracterul lipofil al aminelor triciclice imprimă absorbție per os bună, difuziune ușoară în sistemul nervos central, distribuire largă în țesuturi și timp de înjumătățire lung.

Biotransformarea la nivelul SOMH se face prin N-demetilare sau/și 2-hidroxilare, urmate de glucuronoconjugare. Metaboliții monodemetilați sunt activi, de exemplu desipramina, nortriptilina. [2]

Fig.1. Mecanismul de acțiune al antidepresivelor triciclice [3]

Biodisponibilitatea per os este redusă și variabilă, datorită efectului primului pasaj hepatic înalt și variabil. În consecință, optimizarea dozei se face în funcție de răspunsul clinic, și în cazuri speciale pe baza concentrației plasmatice.

III.4. Farmacodinamie

Acțiunile farmacodinamice ale timolepticelor clasice tipice sunt:

potențarea efectelor noradrenalinei și serotoninei, la nivel SNC și în periferie;

potențarea efectelor simpatomimeticelor;

stimulare cardiacă, cu tahicardie sinusală (efect antimuscarinic);

potențarea efectelor stimulatoare ale amfetaminei, asupra SNC; excepție mianserina care antagonizează;

antagonizarea efectelor reserpinei; experimental antagonizează ptoza și hipotermia induse de reserpină; [2]

…………………………………………………………..

Fig.2.Căile biotransformării aminelor triciclice [2]

efect anticataleptic: experimental antagonizează catalepsia indusă prin neuroleptice;

efect anticolinergic central și periferic, mai intens la cele cu componentă sedativă (amitriptilina, doxepina); experimental antagonizează tremorul indus de nicotină, arecolină, tremorină și oxotremorină, precum și efectele periferice ale acetilcolinei (prin blocarea receptorilor colinergici);

hipotensiune ortostatică, cu tahicardie reflexă, severă la vârstnici;

efect sedativ central, la doze mari, la unele dintre ele, cu potențarea inhibitoarelor SNC și antagonizarea excitantelor centrale.

Între efectul sedativ și efectul antidepresiv există raport invers. [2]

Parametrii cantitativi ai acțiunii antidepresive sunt latența lungă (1-5 săptămâni), durata minimă a tratamentului, pentru verificarea eficientei, este de minim 4 săptămâni.

III.5. Indicații terapeutice și farmacografie

Antidepresivele triciclice sunt utilizate în tratamentul de sindrom depresiv, în special depresii endogene și psihoreactive, melancolie. Se mai folosesc și pentru tratarea enurezisului nocturn (la copii cu vârstă mai mare de 6 ani), atacurilor de panică, sindrom hiperkinetic, deficit de atenție al copilului (ADHD), dureri cronice rebele din neoplasme de diferite tipuri, stări obsesivo-fobice. Indicația majoră a antidepresivelor triciclice este tratamentul depresiei majore severe.

Antidepresivele triciclice au indice terapeutic mic, deci doza terapeutică trebuie atent stabilită pentru a nu avea consecințe grave asupra pacientului. Tratamentul se începe cu doze terapeutice mici, care sunt crescute progresiv până la atingerea dozei terapeutice eficace. Dozele se împart în 2-3 prize zilnice, ultima doză dintr-o zi se administrează la diferență de ora de culcare, pentru a evita insomnia.

Dozele variază în funcție de reactivitatea individuală, criteriul de stabilire a unei doze adecvate făcându-se în funcție de răspunsul clinic. După 2-3 săptămâni se trece la doza de întreținere, folosind 1/3 sau ¼ din doza maximă, într-o singură priză, la distanță de culcare.

Tratamentul se continuă 6-12 luni. Se încearcă apoi întreruperea tratamentului prin reducerea treptată a dozelor în decurs de o săptămână. În cazul recăderilor (mai mult de două recăderi) se face tratament de lungă durată.

Dozele uzuale utilizate de antidepresiv triciclic:

imipramina: 50-200 mg/zi;

desipramina, trimipramina, doxepina: 75-200 mg/zi;

nortriptilina, protriptilina: 75-150 mg/zi;

În insuficiența renală și insuficiența hepatică dozele se ajustează. [2]

Capitolul IV

EFECTE ADVERSE ALE ANTIDEPRESIVELOR TRICICLICE

Antidepresivele triciclice au numeroase efecte adverse pe termen lung.

Schemele de tratament pentru depresie și anxietate, pun din ce în ce mai mult accentul pe tratamentul de lungă durată cu antidepresive, pentru a preveni reapariția bolii. Prin urmare, este important să se evalueze raportul beneficiu-risc al efectelor terapeutice și al reacțiilor adverse manifestate la pacienții tratați cu antidepresive pe termen lung. [4]

Fig.3. Procentul de utilizatori de antidepresive (2011) [5]

IV.1. Efecte adverse la nivelul aparatului cardiovascular

Tratamentele antidepresive se utilizează din ce în ce mai mult în Europa și S.U.A.

Recent, studiile au arătat că utilizarea antidepresivelor poate crește riscul de boli cardiovasculare. Toxicitatea cardiacă a antidepresivelor triciclice, în caz de supradozaj, este o cauză de îngrijorare la nivel mondial. [6]

Efectele cardiovasculare nedorite, impun o utilizare terapeutică limitată pentru această categorie de medicamente, delimitând o zonă în care compușii cu structuri noi, precum și antidepresivele din a doua generație, pot avea avantaje semnificative în comparație cu cele triciclice din generația întai.[4]

Studiile s-au realizat pe pacienți care nu aveau la începutul experimentului afecțiuni cardiovasculare. S-a observat un risc crescut pentru bolile cardiovasculare la pacienții care au avut tratament cu antidepresive triciclice, dar nu și la cei tratați cu SSRIs.

Diferiți agenți psihotropici sunt ascociați cu un risc crescut de boli cardiovasculare, mai ales apariția aritmiei cardiace, dar acest fapt este dificil de interpretat din cauza factorilor diferiți, precum vârsta, sexul, mediul și stilul de viață.

Factorii de risc care predispun la apariția bolilor cardiace includ excesul de alcool, fumatul, lipsa exercițiilor fizice. Depresia și stresul psihic sunt și ei factori de risc pentru aceste patologii.[7]

Antidepresivele utilizate pentru tratarea depresiei, pot determina creșterea în greutate, și au mai multe efecte cardiotoxice care explica riscul crescut de boli cardiovasculare, incluzând hipotensiunea ortostatică, reducerea intervalului QT, risc crescut pentru hipertensiune, dar pot agrava și alți factori de risc, cum ar fi dislipidemia, diabetul zaharat și sindromul metabolic.

Multe studii arată că la femeile intrate la menopauză, utilizarea antidepresivelor este asociată cu riscul crescut de mortalitate, din cauza unui atac cerebral hemoragic fatal. [4]

IV.1.1 Hipotensiunea

Hipotensiunea este o reacție adversă a antidepresivelor triciclice destul de frecventă. Mai mult de 20% din pacienții care utilizează dozele adecvate de antidepresive prezintă ca efect advers hipotensiunea. Acest efect nu este direct corelat cu concentrația plasmatică și toleranța nu se dezvoltă în timpul tratamentului. Mecanismul de acțiune al acestui efect advers este incert. Este atribuit acțiunii sistemului antiadrenergic periferic, efectului de deprimare a miocardului și acțiunii mediate de receptorii α-adrenergici din sistemul nervos central.

Hipotensiunea arterială ortostatică poate duce la leșin. Producerea acestuia poate fi previzibilă, deoarece pacienții care au presiunea sistolică ridicată sunt mult mai susceptibili după tratamentul cu antidepresive de a experimenta acest efect advers. Pacienții sunt sfătuiți să se ridice ușor din poziția în care sunt așezați și deoarece persoanele în vârstă sunt în mod special predispuse riscului de a cădea noaptea, din cauza hipotensiunii, doze unice mari de antidepresive triciclice administrate la culcare, trebuie evitate. Aceste măsuri preventive, sunt de mare ajutor, deoarece efectul hipotensiv nu este direct legat de concentrațiile plasmatice ale medicamentului și nu se poate îmbunătății cu reducerea dozei. Alegerea de a folosi medicamente simpatomimetice pentru a contracara acest efect nedorit este discutabilă. [8]

IV.1.2. Utilizarea antidepresivelor triciclice la pacienți cu patologii cardiace

Diagnosticul de depresie și utilizarea medicației antidepresive, sunt ambele asociate cu un risc crescut de infarct acut de miocard. Contribuția relativă a acestor doi factori este incertă.

Un studiu efectuat pe 2247 de subiecți, arată că riscul de infarct acut de miocard este de 2,2 ori mai crescut la pacienții care sunt tratați cu antidepresive triciclice. Acest risc crescut se pare că apare doar la consumatorii de antidepresive triciclice, deoarece inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei nu sunt asociați cu un risc crescut, cu toate că intervalele de încredere sunt largi ( riscul relativ aproximativ 0,8%). Aceste constatări întăresc sfaturile clinice că antidepresivele triciclice ar trebui evitate la pacienții cu boli cardiovasculare sau la cei cu risc semnificativ de infarct miocardic. [8]

IV.1.3. Complicații cardiovasculare ale supradozajului

Relația dintre doza de antidepresiv triciclic și dezvoltarea de complicații cardiovasculare care pun viața în pericol este neclară și variabilă de la individ la individ, de asemenea concentrațiile plasmatice mai mari de 1000ng/ml este o cauză pentru o serioasă îngrijorare. Concentrațiile plasmatice variază haotic și absorbția poate fi crescută sau scăzută, din cauza stazei gastrice sau a circuitului enterohepatic. Aritmiile pot apărea într-un interval variabil de timp de la administrarea medicamentului, între 1 și 36 de ore de la administrare. Frecvența afecțiunilor cardiace la pacienții supuși testelor clinice este de 46%, în cazul celor cărora au avut o doză de medicament echivalentă cu 2000 mg de imipramină, aproape de două ori mai mare decât pacienții cărora li s-a administrat o doză mai mică, frecvența patologiilor cardiace fiind de 25%. [9]

Un studiu intensiv al complicațiilor cardiovasculare, efectuat pe pacienți care au luat supradoze de antidepresiv triciclic, arată că 51% dintre aceștia au prezentat o hipotensiune arterială pronunțată și 80% au prezentat o electrocardiogramă anormală. Aceasta din urmă a constatat tahicardia sinusurilor (71%) și variații anormale care reflectă tulburări de conducere cardiovasculare, incluzând prelungirea intervalului OTc (86%), a complexului QRS (29%) și a intervalului PR (11%). Segmentul ST și unda T au fost anormal reprezentate pe electrocardiogramele a 28% din pacienți. În ciuda acestor manifestări de perturbare a conducerii și a repolarizării, au existat relativ puține aritmii: 37% din pacienți au prezentat bătăi ventriculare suplimentare. Niciun pacient nu a dezvoltat tahiaritmii ventriculare repetate, și cercetătorii speculează că aceste largi complexe QRS observate în mod aberant (prezente în câteva cazuri) pot fi uneori interpretate greșit ca și tahiaritmii ventriculare.

Principiile de bază ale îngrijirii de susținere intensive ar trebui să se aplice mai devreme, iar ventilația artificială este de cele mai multe ori necesară, deoarece depresia respiratorie este mai frecventă decât este de obicei. Pacienții ar trebui monitorizați pentru 24 de ore dacă electrocardiograma inițială arată o aritmie. Dintre 75 de pacienți supradozați, niciunul care a avut o electrocardiograma normală și nivelul de conștiință normal, pentru 24 de ore nu a dezvoltat nicio aritmie semnificativă.

Tratamentul specific pentru combaterea efectelor cardiotoxice este de obicei necesar doar în puține cazuri; În seriile raportate mai sus, 14% din pacienți au prezentat hipotensiune marcată. Inițial presiunile joase de umplere a ventriculului stâng au fost corectate prin administrarea timp de trei ore a unei soluții izotonice saline. Hipotensiunea sistemică persistentă a fost corectată cu o soluție care conținea amine simpatomimetice.

O metodă indirectă de care poate beneficia pacientul pentru combaterea efectelor cardiotoxice, este alcalinizarea plasmei la un pH de 7,50-7,55 utilizând soluție de bicarbonat de sodiu. Acestă metodă favorizează legarea medicamentului de proteinele plasmatice, medicamentul fiind mai puțin distribuit în țesuturi. Se susține că această tehnică inversează atât hipotensiunea cât și aritmiile cardiace fără riscul apariției efectelor adverse nedorite ale medicamentelor antiaritmice. [4]

IV.1.4. Diferențele cardiotoxice între compușii triciclici

Doxepina este semnificativ mult mai puțin cardiotoxică decât ceilalți compuși triciclici. Cu toate acestea o revizuire completă a tuturor animalelor de laborator și a studiilor clinice sugerează că supradozajul doxepinei poate cauza aritmii fatale la om, cel mai probabil decesul apărând din cauza depresiei respiratorii.

Trei studii diferite au arătat că este un risc mai scăzut de hipotensiune la pacienții tratați cu nortriptilină, decât la cei tratați cu alte antidepresive triciclice.

Creșterea pulsului și a presiunii arteriale au fost asociate cu utilizarea desipraminei în tratamentul bulimiei nervoase. [7]

IV.2. Efecte adverse la nivelul aparatului respirator

Un singur caz a fost raportat, pacienta prezentând hipercapnie datorită hipoventilației pulmonare, apărută dupa administrarea de nortriptilină, dar pacienta mai prezenta și o boală pulmonară cronică obstructivă. [10]

IV.3. Efecte adverse la nivelul sistemului nervos

Diverse simptome au fost atribuite administrării de antidepresive triciclice, cum ar fi oboseală, slăbiciune, amețeală, dureri de cap și tremor; pacienții sunt predispuși la leșin din cauza acestor perturbări.

Imipramina a fost cel mai studiat antidepresiv triciclic, cu un risc crescut de a produce convulsii la administrarea dozei terapeutice ( 0,3-0,6 % ). Pentru câteva dintre antidepresivele din generația a doua, s-a raportat un risc scăzut de apariție a convulsiilor, în urma studiilor clinice efectuate pe un număr mare de pacienți. Antidepresivele ar trebui administrate cu prudență la pacienții care au ca medicație litiul, deoarece acesta poate agrava efectele neurologice adverse ale antidepresivelor triciclice.

Pacienții cu fobii sau cu tulburări de panică sunt extrem de sensibili la efectele adverse ale antidepresivelor triciclice, efectele apărând chiar de la inceputul tratamentului. De obicei au un sindrom de tremor ușor, insomnie și anxietate, care se pot caracteriza ca și „neastâmpăr”, și care sunt atribuite de multe ori hipersensibilității adrenergice. Concentrația fierului din ser, este semnificativ scăzută la pacienții nervoși decât la cei ce nu sunt afectați. Acest fapt se poate datora rolului fierului ca și co-factor al tiroxin hiroxilazei. [11]

Deoarece antidepresivele triciclice suprimă somnul REM, ele sunt utilizate în managementul narcolepsiei și a cataplexiei când amfetaminele nu dau rezultate sau când este crescut consumul acestora. Clomipramina este cea mai eficientă, posibil datorită acțiunilor pronunțate asupra mecanismelor serotoninergice.

Trei studii fac referire asupra unui tip de dificultate în articularea cuvintelor, descris ca și „blocaj al discursului” sau „dizartrie” . Această perturbanță este descrisă ca o întaârziere în gândire și vorbire, în care pacientul are dificultate în conceptualizarea sau transpunerea următorului gând logic în cuvinte. Efectul se aseamănă cu bâlbâiala.

Reacții neurologice neobișnuite sunt observate la un procent mic de pacienți, care utilizau o combinație de medicamente ( de cele mai multe ori incluzând maprotilina). Simptomele sunt ataxia, acatizia, tulburări hipokinetice ale vorbirii și mișcării, halucinații, și tulburări tranzitorii de memorie.

Agresivitatea este încă un efect advers apărut în timpul tratamentului la pacienții care au ca medicație imipramina și amitriptilina în doze relativ scăzute. Comportamentul violent este atribuit de asemenea tot amitriptilinei. [10]

Fig.4. Apariția amețelii în funcție de antidepresivul administrat [12]

IV.3.1. Acțiuni anticolinergice

Mai multe organe sunt ținta activității anticolinergice a antidepresivelor triciclice, Ele constituie cele mai comune și dificile efecte adverse ale antidepresivelor triciclice, dar acțiunile anticolinergice periferice pot fi, de asemenea puse pe utilizarea terapeutică în condiții cum ar fi sindromul colonului iritabil, ejacularea prematură sau enurezis nocturn.

Se presupune că vârstnicii sunt mai susceptibili pentru a prezenta ca efect advers delirul, cauzat de acțiunile centrale ale medicamentelor anticolinergice. Acesta se poate manifesta ca și anxietate, agitație sau hipomanie frank.

Efectele adverse anticolinergice pot să apară imediat după administrarea primei doze de antidepresiv triciclic. Acestea sunt o cauză majoră a complianței scăzute la tratament la pacienții care speră la o imediată îmbunătățire, dar care nu sunt pregătiți corespunzător pentru întârzierea care poate apărea la manifestarea efectelor benefice ale acestor medicamente, asupra stării de spirit și energiei. [6]

IV.3.1.1. Sistemul senzorial

Acomodarea greoaie și vederea încețoșată sunt inconveniente comune care de obicei pot fi tolerate în cunoștință de cauză, ele diminuându-se pe durata tratamentului. Exacerbarea glaucomului cu unghi închis, poate să apară la persoanele vârstince, dar nu este o contraindicație absolută în tratamentul cu antidepresive triciclice, deoarece efectele anticolinergice pot fi echilibrate de utilizarea rațională de pilocarpină.

Daunele pot să apară la nivelul epiteliului cornean, din cauza reducerii secreției lacrimale și acumulării de secreții mucoide la pacienții care poartă lentile de contact. [6]

IV.3.1.2. Cavitatea bucală

Cariile dentare datorate xerostomiei, apar la pacienții care utilizează mai mult de 300mg de doxepină pe zi, de cel puțin doi ani. Pacienții trebuie sfătuiți să aibă o igienă dentară regulată și riguroasă, precum și măsuri simple pentru a crește salivația, cum ar fi utilizarea dropsurilor de lămâie fără zahăr sau utilizarea gumei de mestecat.

Un alt efect advers, căderea dinților, este prezent la un număr crescut de copii, care sunt tratați cu amitriptilină sau nortriptilină pentru enurezis. [6]

IV.3.1.3. La nivel gastrointestinal

Sfaturi simple în privința dietei pot atenua tulburările intestinale minore. Complicațiile mai grave, care pot să apară, includ ileus paraliticus, care poate pune viața în pericol, mai ales în cazul vârstnicilor. Un efect advers mai puțin cunoscut, este potențiala agravare sau chiar posibila inducție a herniei hiatale, datorată probabil unui efect anticolinergic manifestat la nivelul sfincterului cardiac. [6]

IV.3.1.4. La nivelul tractului urinar

Antidepresivele triciclice măresc tonusul sfincterului vezicii urinare și volumul de lichid necesar pentru a declanșa contracția mușchiului detrusor. Aceste efecte pot fi benefice pentru tratamentul enurezisului nocturn, deoarece efectul se manifestă mai repede, chiar la o doză mică, în concordanță cu activitatea anticolinergică. Însă această acțiune farmacologică poate provoca ezitare și retenție urinară, în special la bărbații care suferă de hiperplazie de prostată. [6]

IV.4. Efecte adverse la nivelul sistemului senzorial

IV.4.1. La nivelul ochiilor

Acomodarea greoaie și vederea încețoșată sunt inconveniente comune care de obicei pot fi tolerate în cunoștință de cauză, ele diminuându-se pe durata tratamentului. Exacerbarea glaucomului cu unghi închis, poate să apară la persoanele vârstince, dar nu este o contraindicație absolută în tratamentul cu antidepresive triciclice, deoarece efectele anticolinergice pot fi echilibrate de utilizarea rațională de pilocarpină.

Tratamentul cu lumină puternică este utilizat pentru tulburările de dispoziție, și se sugerează că antidepresivele, care pot acționa ca fotosensibilizatori, pot spori efectele luminii puternice asupra ochiului, dând naștere efectelor adverse.

IV.4.2. La nivelul aparatului auditiv

Tinitusul poate apărea după un tratament îndelungat cu antidepresive triciclice. În 1980, patru pacienți care aveau ca tratament imipramină, 150 mg pe zi, au manifestat efecte adverse precum zumzet sau sunete ascuțite și repetate răsunând în urechi. Simptomele s-au redus odată cu reducerea dozei sau cu schimbarea substanței active. Tinitusul apare de obicei spontan, după două până la patru săptămâni de tratament. [6]

IV.5. Efecte adverse manifestate la nivel psihologic și psihiatric

IV.5.1. Mania

Se crede că există un risc semnificativ ca antidepresivele triciclice să poată precipita mania sau să producă o evoluție rapidă la aproximativ 10% din pacienți, iar acești factori diverși măresc posibilitatea, incluzând femeile și tinerii, ca boala să debuteze mult mai devreme, și să aibă o transmitere genetică pozitivă.

Factorii de risc biochimici pretind a include pacienți cu o excreție urinară scăzută a metaboliților noradrenalinei, metoxihidroxifenolglicolul (MHPG); riscul este mai mare la pacienții care au ca medicație antidepresive triciclice, decât la cei care au ca medicație inhibitori de monoaminoxidază, mai ales în cazul administrării de clomipramină.

IV.6. Efecte adverse asupra metabolismului

Creșterea în greutatate este de mult timp recunoscută ca un efect advers la pacienții care au ca medicație antidepresive și antipsihotice.

Acest lucru ar putea reflecta o îmbunătățire a sănătății mintale, dar acesta pare a fi un component fiziologic, care definește un crescut apetit pentru dulciuri. Nu s-au găsit anormalități în concentrațiile de gluzoză și insulină sau la testul intravenos de intoleranță la insulină.

O altă expicație pentru creșterea în greutate este percepția gustului în momentul îmbunătățării stării pacientului după administrarea de antidepresive triciclice. Creșterea eficienței energetice în timpul tratamentului cu antidepresive este considerată ca un motiv pentru creșterea în greutate. Un avertisment pentru pacienții diabetici este faptul că hipoglicemia poate fi mascată, valorile glucozei din sânge fiind fals normale. [13]

Efectele medicamentelor psihotrope asupra metabolismului prezintă un interes din ce în ce mai mare, deoarece s-au raportat creșteri semnificative ale concentrației colesterolului din sânge produse de medicamentele antipsihotice atipice, cum ar fi olanzapina și clozapina. Concentrațiile crescute ale colesterolului au fost raportate de asemenea și în cazul administrării în asociere cu medicamente antidepresive, cum ar fi mirtazapina, care ca și olanzapina și clozapina, blochează receptorii histaminergici H1 și 5HT2 .

O creștere frapantă a colesterolului seric s-a remarcat la o femeie de 32 de ani, în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice, tratament cu doxepină. Când doxepina a fost substituită cu reboxetina, concentrația colesterolului a revenit la normal. Doxepina are proprietăți antagoniste semnificative asupra receptorilor H1, care sugerează că blocarea acestor receptori joacă un rol important în creșterea colesterolului la administrarea anumitor medicamente antipsihotice. Acest efect poate avea implicații și în creșterea incidenței de producere a unui infarct miocardic la persoanele care au tratament cu antidepresive triciclice. [13]

IV.7. Efecte adverse asupra aparatului endocrin

Antidepresivele triciclice, probabil prin blocarea recaptării noradrenalinei, pot cauza o criză la un pacient cu feocromocitom.

Concentrația prolactinei este foarte rar afectată în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice, dar acest lucru este probabil să apară și să producă galactoree sau amenoree, la pacienții care au tratament cu clomipramină și amoxapină, și atunci când există și alți factori contribuabili,cum ar fi stresul sau terapia cu electroșocuri, acest lucru poate duce la stimularea secreției de prolactină.

IV.8. Efecte adverse la nivel hematologic

Au fost raportate puține cazuri de discrazii sanguine datorate administrării de antidepresive triciclice.

Agranulocitoza este asociată cu administrarea de antidepresive triciclice. Din 20 de cazuri studiate, opt cazuri au fost fatale și doisprezece și-au revenit după trei până la douzeci de zile.

Trombocitopenia este un alt efect advers la nivel hematologic asociat cu tratamentul cu antidepresive triciclice. Aceasta a fost prima dată observată la o pacientă de 79 de ani care avea tratament cu doxepină. În timpul tratamentului ulterior, cu amitriptilină, trombocitopenia a reapărut, dar acest lucru nu s-a mai întâmplat atunci când pacienta a administrat imipramină. Sensibilitatea încrucișată trebuie să fie extrem de specifică structurii chimice, amitriptilina și doxepina având structuri apropiate, pe când imipramina nu. [14]

IV.9. Efecte adverse la nivel hepatic

Colestaza a fost printre primele efecte adverse raportate după administrarea de fenotiazine, antidepresive triciclice și inhibitori de monoaminoxidază. Incidența acestui efect advers pare să fi scăzut, din motive care nu sunt încă elucidate, dar există posibilitatea descoperirii unui factor. Creșterea valorilor enzimelor hepatice, în special transaminazele și fosfataza alcalină, sunt destul de comune în timpul tratamentului cu fenotiazine și antidepresive triciclice. Astfel de efecte sunt de obicei benigne, dar un studiu realizat pe pacienții care au ca medicație amitriptilină, raportează că la efectuarea biopsiei hepatice s-au găsit infiltrații mononucleare și eozinofilice; colestaza și icterul erau absente.

Efecte adverse mai serioase și uneori fatale, precum necroza hepatică, au fost raportate la antidepresive cu structuri triciclice diferite. Necroza hepatică, în cazul unei femei de 32 de ani, care a luat imipramină 300mg/zi timp de o lună, a condus la concluzia că o singură doză pe zi poate conduce la un risc crescut de necroză, deoarece concentrația de vârf poate depăși concentrația toxică, chiar dacă concentrația plasmatică este în limite normale.

Nu există niciun indiciu de teste funcționale hepatice de rutină, la pacienții care aveau ca tratament antidepresive triciclice; creșterea transaminazelor și a fosfatazei alcaline peste limitele intervalelor de referință nu sunt o cauză de îngrijorare, decât dacă acestea sunt acompaniate de semne clinice sau simptome ale disfuncției hepatice.

IV.10. Efecte adverse la nivel dermatologic

Erupțiile cutanate sunt atât de comune ca și efecte adverse, încât este dificil de determinat o relație de tip cauză-efect. O analiză trebuie făcută înainte de a vedea dacă iritația dispare în timpul administrării tratamentului sau apare la schimbarea diferiților compuși.

Reacții adverse serioase ale pielii includ vasculita cutanată, urticaria și fotosensibilitatea. O colorare a pielii în gri în timpul expunerii la soare este asociată cu administrarea pe termen lung a imipraminei și desipraminei. Schimbările pigmentare ale irisului au fost, de aseamenea, raportate în unul din studii. Amineptina este raportată ca fiind cauza de apariție a acneei active, care apare dincolo de distribuția obișnuită pe corp, și indiferent de vârstă, în mod special la femei. [15]

Hiperpigmentarea este, de asemenea, recunoscută ca și efect advers la administrarea de antipsihotice de tipul clorpromazinei și imipraminei. Hiperpigmentarea apare de obicei la nivelul feței, brațelor, și mâinilor. La două paciente care au întrerupt tratamentul cu imipramină, hiperpigmentarea a dispărut în decurs de un an de zile. Cercetătorii consideră că pigmentarea se poate datora depunerilor de melatonină într-o formă neobișnuită, fiind posibil să formeze un complex cu metabolitul imipraminei. [15]

IV.11. Efecte adverse la nivel musculoscheletic

Persoanele vârstnice prezintă un risc crescut de fracturi, și un studiu de caz realizat în spitale, sugerează că antidepresivele triciclice și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei cresc probabilitatea de fractură de șold de 2,5 ori.

Un studiu realizat pe femei cu vârstă peste 65 de ani, timp de patru ani și opt luni, arată că riscul de fractură de șold este de 1,7 ori mai mare la o femeie care are medicație cu antidepresive, decât la o femeie care nu are acest tratament. Riscul de fracturi la pacientele care utilizează antidepresive triciclice este mai ridicat decât la cele care utilizează inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei. Depresia, ca o variabilă independentă, nu crește riscul de fracturi de șold.

IV.12. Efecte adverse la nivelul aparatului sexual

Un studiu realizat pe bărbați care au ca medicație antidepresive, arată ca efectele adverse cele mai comune la nivelul aparatului sexual sunt disfuncția erectilă, probleme de ejaculare, și schimbări ale libidoului. Un factor negativ este lipsa de informații în ceea ce privește aceste disfuncționalități la persoanele care suferă de depresie. Impotența erectilă este raportată ca efect advers la majoritatea antidepresivelor triciclice, utilizate în doze mici sau normale. În cazul imipraminei și clomipraminei este raportată întârzierea ejaculării, cât și o durere în timpul acesteia. Poate apărea și priapismul.

Orgasmul întârziat sau pierderea capacității de a obține un orgasm sunt raportate ca efecte adverse la femeile care au ca medicație desipramina.

Disfuncțiile sexuale sunt probabil datorate blocării receptorilor serotoninergici, deoarece efecte similare sunt raportate și la pacienții care au ca medicație inhibitori selectivi ai receptorilor serotoninei.

IV.13. Efecte adverse pe termen lung

IV.13.1. Sindromul de sevraj

Există dovezi convingătoare despre sindromul de sevraj datorat întreruperii bruște a antidepresivelor. Studiile au implicat imipramina și doxepina. Simptomele apar încă din dimineața următoare, devreme, când pacientul a uitat să își administreze următoarea doză, dar de cele mai multe ori apar după 48 de ore sau după mai mult de două săptămâni. Simptomele includ anxietate, neliniște, transpirații, diaree, bufeuri reci sau calde, și piloerecții.

Delirul apare după întreruperea bruscă de doxepină, precum și un debut maniacal. Simptome neurologice pronunțate sunt raportate după întreruperea bruscă a amitriptilinei.

Un studiu arată că efectele adverse ale antidepresivelor sunt datorate hiperreactivității sistemului colinergic central, și că administrarea de sulfat de atropină 3mg/zi sau altă substanță de sinteză anticolinergică, ameliorează sindromul de sevraj în câteva ore. Cercetătorii susțin că acest lucru este benefic pentru pacienții care necesită întreruperea imediată a tratamentului cu antidepresive triciclice, din cauza apariției unor reacții alergice sau reacții idiosincratice. [6]

IV.14. Efecte adverse de a doua generație

IV.14.1. Teratogenitatea

La embrionii de pui există un risc crescut de apariție a anormalităților, precum microftalmia, micromelia, și reducerea dimensiunii corpului, după administrarea de imipramină, dar dozele terapeutice de imipramină sunt apropiate de dozele letale.

Problema dismorfogenezei datorată administrării acestor medicamente a fost prima dată pusă în discuție, după un studiu depre trei posibile cazuri, în Australia, în 1972. Studiul a fost realizat pe 300 de femei care aveau ca medicație antidepresive triciclice în timpul sarcinii, iar teratogenitatea la făt a apărut la aproximativ 129-132 de paciente.

În urma acestui studiu, s-a recomandat ca administrarea de antidepresive triciclice să fie evitată în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. Administrarea acestora se poate face decât dacă este complet necesar, evaluând raportul beneficiu-risc, în doze terapeutice cât mai mici.

IV.14.2. Fetotoxicitatea

O situație cu risc pentru nou-născuți o reprezintă administrarea de antidepresive la mame, după ce au născut. Un caz raportează insuficiența cardiacă congestivă la un nou născut fără anormalități cardiace; un alt nou născut prezintă tahicardie și mioclonii; un al treilea nou născut prezintă disfuncții respiratorii și spasme neuromusculare.

Aceste efecte adverse asupra nou născuților rezultă în urma efectelor anticolinergice și adrenergice ale antidepresivelor triciclice administrate de către mame, care traversează bariera lapte matern-făt foarte ușor, și ar trebui evitate în perioada post-natală, deoarece pot trece în laptele matern, și implicit sunt administrate și nou-născutului.

Sugarii născuți de mame care au ca medicație antidepresive triciclice, pot prezenta stare de nervozitate în primele zile de viață.

Un alt studiu raportează efecte adverse ale antidepresivelor triciclice la nou născuți, care se pot datora întreruperii tratamentului mamelor imediat după naștere. Două cazuri de convulsii neonatale sunt raportate la copii ale căror mame au fost tratate cu clomipramină. În ambele cazuri, convulsiile au apărut din prima zi de viață, care coincide cu scăderea concentrației plasmatice de clomipramină. În unul din cazuri, convulsiile au fost controlate prin administrare de clomipramină, urmată de o reducere treptată a dozei.

Hipotonia, ca și efect advers al antidepresivelor, s-a manifestat la patru copii, unul dintre ei prezentând și o stare de agitație. [16]

IV.14.3. Efecte adverse asupra lactației

Există câteva studii care raportează excreția medicamentelor antidepresive în laptele matern, chiar dacă depresia postpartum este relativ comună.

În cazul unei femei de 32 de ani, care a avut ca tratament postpartum, imipramină 200mg/zi pentru o lună, aceasta a fost detectată în laptele matern. Amitriptilina, desipramina și nortriptilina sunt detectate în laptele mamelor care alăptează, și în plasma mamelor și copiilor. Niciun compus ca atare și niciun metabolit al său nu sunt detectați în sângele copiilor, exceptând două cazuri, în care este prezent un metabolit, 10-hidroxinortriptilina, în concentrații extrem de scăzute. Niciun copil nu a prezentat efecte adverse.

S-a raportat cazul unui sugar de opt săptămâni, hrănit cu lapte matern, mama având ca medicație doxepină. După patru zile de creștere consecutivă a dozei de doxepină, de la 10 mg/zi până la 75 mg/zi, copilul a dezvoltat depresie respiratorie; desmetildoxepina, un metabolit al doxepinei, a fost detectat în plasma bebelușului.

IV.15. Antidepresivele și riscul de suicid la adolescenți și copii

A fost întreprins un studiu pentru a evalua tentativele de suicid și suicidul după începerea tratamentului cu diferiți agenți antidepresivi, la copii și adolescenți.

Studiul a fost desfășurat pe o perioadă de nouă ani, pe o populație răspândită din Columbia. S-au identificat noi pacienți depresivi, cu vârste cuprinse între 10 și 18 ani, care aveau ca medicație substanțe antidepresive. Rezultatele studiului au arătat tentative de auto-vătămare corporală și tendință către suicid.

Din 20906 de copii care au început tratamentul cu antidepresive la momentul studiului, 16774 (80%) nu au avut medicație antidepresivă anterioară studiului.

Pe durata primului an de tratament, s-au observat 266 de tentative de suicid și 3 suicide, care a relatat o rată de suicid de 27,04 de acte de suicid per 1000 de persoane pe an. Nu au existat diferențe simnificative în raporturile ratei, comparând antidepresivele triciclice și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei.

Datele studiului au determinat Food And Drug Administration, să includă toate antidepresivele pe lista neagră a medicamentelor utilizate la copii și adolescenți, din cauza riscului crescut al tentativelor de suicid în rândul copiilor și adolescenților care au ca medicație antidepresive de orice tip. [17]

IV.16. Utilizarea antidepresivelor în timpul sarcinii și riscul de avort spontan

Antidepresivele sunt utilizate pe scară largă în timpul sarcinii pentru a trata depresia, anxietatea, tulburările bipolare și durerea. Mai mult de 3,7% din femei utilizează antidepresive în primul trimestru de sarcină. Întreruperea medicației în timpul sarcinii poate duce la recidiva episoadelor depresive, care pot pune în pericol atât mama cât și fătul. Una din patru sarcini se termină printr-un avort spontan.

Un studiu s-a realizat pe o perioadă de cinci ani (1998-2003), pe femei însărcinate, cu vârste cuprinse între 18 și 45 de ani, aflate sub tratament cu antidepresive, și care îndeplineau criteriile de eligibilitate pentru analiza efectuată. În acest studiu au fost testate toate clasele de antidepresive. Ca și grup de referință au intrat în studiu femei însărcinate care nu aveau niciun tip de medicație și care nu prezentau risc de avort spontan.

S-au identificat 69742 de femei care îndeplineau criteriile studiului, dintre care 5124 (7,3%) au avut un avort spontan detectat. Vârsta gestațională medie a fost de 10,5 săptămâni. Comparativ cu pacientele controlate în cazul studiului, cele care au avut avort spontan au fost mai în vârstă, au trăit în mediu rural, nu au beneficiat de asistență, sufereau de depresie sau anxietate de mai mult timp și au fost expuse la medicație antidepresivă cu un an înainte de a rămâne însărcinate. Unele paciente aveau și alte patologii asociate, precum diabetul, afecțiuni ale tiroidei, astm, patologii cardiovasculare.

În general, 5,5% din femeile care au prezentat avort spontan, în timpul sarcinii au avut cel puțin o prescripție medicală cu antidepresive. După calculele studiului, s-a constatat că expunerea la antidepresive pe perioada sarcinii și antecedentele unei depresii, sunt factori independenți, asociați cu un risc crescut de avort spontan.

Asocierea mai multor clase de antidepresive, utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei și ai serotonin-norepinefrinei au un risc mai mare de incidență a avortului spontan decât utilizarea de antidepresive triciclice.

S-a constatat că utilizarea antidepresivelor în timpul sarcinii, prezintă un risc de 68% de a se produce un avort spontan. Doza prea mare de antidepresive, și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, par a fi factorii principali incriminați de producerea avortului spontan. Asocierea a două clase de antidepresive prezintă un risc dublu de apariție a avortului spontan. [18]

IV.17. Antidepresivele triciclice și incidența apariției cancerului

Antidepresivele triciclice sunt prescrise pe scară largă în diferite patologii precum depresia, anxietatea și insomnia. Deși, la început, în studiile de epidemiologie, antidepresivele triciclice au atras atenția ca fiind posibile substanțe carcinogene, din cauza activității lor genotoxice, acestea nu au fost concludente. În studiile ulterioare, în cazul citalopramului, desipraminei, imipraminei și amitriptilinei, s-a evidențiat un potențial efect anticancerigen.

Antidepresivele triciclice exercită acțiune citotoxică asupra anumitor linii de celule canceroase, incluzând celulele canceroase din gliom și celulele canceroase din colon, probabil datorită inhibării activității complexului III din mitocondrii, conducând la o descreștere a potențialului membranar mitocondrial, și deci la apoptoza celulelor patologice. În studiu s-a efectuat o cercetare amănunțită despre efectul anticanceros al clomipraminei asupra celulelor canceroase din gliom. Pe baza sensibilității lor aparente la antidepresivele triciclice, s-a presupus că acestea au și efect protectiv antitumoral asupra celulelor tumorale din gliom și asupra celulelor tumorale din cancerul de colon.

Studiul a fost realizat pe un număr de 31953 de pacienți, corespunzători ca vârstă și sex, dintr-un număr total de 61591 de cazuri. În studiu au fost evaluate 1372 cazuri de cancer al sistemului nervos, dintre care 773 prezentau tumoare neurologică, 10293 de cazuri de cancer la sân, 6232 de cazuri de cancer de colon, 6537 de cazuri cu cancer la plămâni, și tot atâtea cazuri cu cancer de prostată. Media vârstei pacienților suferinzi de această maladie a fost de 68,2 ani, femeile reprezentând 50,7 % din numărul de pacienți și având vârsta medie de 65,6 ani, iar bărbații având o vârstă medie de 70.9 ani.

Acest studiu a arătat că utilizarea antidepresivelor triciclice este asociată cu reducerea ulterioară a riscului de apariție a celulelor tumorale neurologice și a cancerului de colon. În cazul celorlalte tipuri de cancer, utilizarea antidepresivelor triciclice nu a prezentat nici o ameliorare semnificativă a acestei patologii la pacienții care au luat parte la studiu. Studiul arată de asemenea, că pentru a-și manifesta efectul protectiv în cazul acestor patologii, antidepresivele triciclice trebuie administrate în doze mari și pe perioade lungi de timp, de aici rezultă necesitatea de evaluare a raportului beneficiu-risc.

Dacă efectul antineoplazic al antidepresivelor triciclice este util terapeutic, este probabil să se descopere un compus cu acțiune puternic neoplazică din clasa antidepresivelor triciclice, și să fie utilizat în tratamentul gliomului și cancerului de colon după diagnosticarea acestora, așa cum s-a constatat că acidul acetilsalicilic scade incidența apariției cancerului de colon la indivizii predispuși genetic la această patologie. [19]

IV.18. Efecte adverse grave în caz de supradozaj

Supradozajul accidental sau intenționat, în cazul antidepresivelor triciclice, este destul de frecvent. O îngrijorare deosebită o reprezintă copii care au acces la medicamentele părinților, și vârstnicii, care sunt tratați pentru enurezis.

Pe parcursul unui an, la un spital din Australia, s-au prezentat de urgență 35 de copii intoxicați cu antidepresive. Cele mai multe decese din cauza intoxicației cu antidepresive, s-au raportat în Scoția și Anglia, iar antidepresivele triciclice incriminate cel mai des de acest efect advers nefavorabil, au fost amitriptilina și dosulepinul. Între 1990 și 1995 numărul de suicide utilizând antidepresive triciclice, a crescut considerabil, la vremea respectiva considerându-se un trend, în acest timp crescând și numărul de rețete cu moclobemid, citalopram și fluoxetin, în timp ce numărul prescripțiilor cu doxepină și amitriptilină a rămas constant. Antidepresivele triciclice continuă să contribuie la moartea prin suicid, chiar dacă acestea se eliberează numai pe bază de prescripție medicală.

Mai multe studii epidemiologice, realizate în mai multe tări, sugerează că doza aproximativă de antidepresiv triciclic ingerat, în caz de supradozaj, este de 1000 mg, în cazul unui adult, și că doar 3% din pacienți își administrează o doză suficient de mare cât să conducă spre complicații fatale, și în final spre exitus. Rezultă că este o considerabilă variabilitate individuală în răspunsul organismului uman în caz de supradozaj, și de aici au apărut diferite rapoarte privind gradul de corelație dintre complicațiile apărute și concentrația plasmatică a antidepresivului triciclic. Studiile arată că o concentrație plasmatică de antidepresiv triciclic mai mare de 1000ng/mL, este asociată cu comă, convulsii, aritmii cardiace, și necesită intervenție de specialitate. [20]

Tabel.1. Numărul deceselor cauzate de utilizarea de antidepresive [20]

IV.19. Riscul apariției diabetului de tip II la pacienții aflați sub tratament cu antidepresive

Consumul de antidepresive a crescut substanțial în ultimul deceniu, de aici rezultă efectuarea tot mai multor studii clinice asupra efectelor adverse ale acestora, deoarece unele din aceste efecte adverse ale antidepresivelor pot fi destul de grave, enumerăm creșterea în greutate și alterarea homeostaziei glucozei.

S-a realizat un studiu despre riscul de apariție al diabetului zaharat de tip II, pe mai mulți pacienți (121704 pacienți) aflați sub tratament cu antidepresive, pe o perioadă de 16 ani. Pacienții aveau vârste cuprinse între 20 și 72 de ani, și au fost împărțiți în 3 grupuri de studiu. Din acest studiu au fost excluși pacienții cu diabet de tip I sau II, și femeile care aveau diabet gestațional.

În urma efectuării acestui studiu s-a constatat că riscul de apariție al diabetului de tip II la pacienții aflați sub medicație cu antidepresive triciclice, îl prezintă în special pacienții care sunt tratați pentru depresie severă pe timp lung și cei care au avut mai multe recăderi depresive, dar și așa acest efect advers este destul de scăzut. Acest efect advers al antidepresivelor triciclice poate fi influențat și de stilul de viață al pacienților, respectiv fumători, consumatori de alcool, persoane predispuse genetic.

Un efect advers pronunțat în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice, este creșterea în greutate a pacienților. Aceste efect advers poate fi și el o cauză a riscului de apariție a diabetului zaharat de tip II, deoarece unele antidepresive pot acționa ca inhibitori ai sintezei de insulină, și pot determina rezistența celulelor la insulină, fapt ce duce la un metabolism deficitar al glucozei din organism, și de aici rezultând și creșterea în greutate a pacienților. [21]

IV.20. Efecte adverse: fracturi

Recente studii rezlizate în diferite țări au subliniat riscul crescut de apariție al fracturilor în cazul pacienților care au tratament cu antidepresive, acest efect advers fiind independent de demineralizarea osoasă a pacientului. În cazul tratamentului cu inhibitori ai recaptării serotoninei, riscul apariției fracturilor s-a manifestat după două săptămâni de la începerea tratamentului, pe când în cazul antidepresivelor triciclice acest efect nedorit a apărut aproape imediat după începerea tratamentului antidepresiv.

Cel mai recent studiu legat de acest efect advers al antidepresivelor, s-a realizat în Danemarca, începând cu anul 2000, și încheindu-se în anul 2012, pe un număr relativ mare de pacienți, de aproximativ 373962. S-au studiat atât antidepresivele triciclice, cât și inhibitorii recaptării serotoninei și anxioliticele și sedativele. Studiul s-a realizat pe persoane de toate vârstele, iar rezultatele au fost împarțite pe categorii de vârstă, adică s-au realizat grupuri astfel: primul grup cu persoane cu vârste cuprinse între 20 și 40 de ani, cel de-al doilea cu vârste între 40 și 60 de ani, iar cel de-al treilea grup cu persoane cu vârsta de peste 60 de ani.

În urma acestui studiu, rezultatele clinice obținute au arătat un risc destul de mare de apariție al fracturilor, și anume din 373962 cazuri clinice intrate în studiu, 124655 de pacienți au prezentat fracturi de diferite tipuri.

Inhibitorii recaptării serotoninei prezintă cel mai crescut risc de apariție al fracturilor complexe, indiferent de vârsta pacienților, pe când antidepresivele triciclice și cele atipice prezintă risc crescut de fracturi complexe decât în cazul femeilor mai în vârstă.

Antidepresivele triciclice au fost asociate cu un risc crescut de apariție al fracturilor de tip non-vertebral, dar în mai multe cazuri acest risc a fost atenuat.

S-a observat că riscul acestui efect advers în cazul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei, se accentuează o dată cu înaintarea în vârstă, pe când frecvența apariției fracturilor în cazul antidepresivelor triciclice, anxioliticelor și sedativelor, se datorează creșterii dozei de medicament, și nu vârstei. Cu toate acestea, cele mai multe fracturi s-au observat la pacienții trecuți de 40 de ani. [22]

IV.21. Antidepresivele triciclice și durerile de cap

Durerile de cap sunt comune și pot cauza disconfort și incapacitate de a efectua diferite lucruri. Frecvența cu care apar migrenele în lume este între 8,4% și 18%. Tensiunea intracraniană apare cu o frecvență mai mare, cu valori cuprinse între 16% și 30%. Se pare că 3% din populația globului prezintă dureri de cap cu o durată totală de 180 de zile pe an.

Antidepresivele triciclice au fost primele medicamente care au putut preveni efectiv durerile de cap, încă din 1964, și au devenit o modalitate standard de prevenire a acestor dureri.

În vederea eficacității antidepresivelor triciclice pentru prevenirea durerilor de cap, s-au efectuat 37 de studii, la care au participat 3176 de pacienți, și fiecare studiu a durat între 4 și 30 de săptămâni, în funcție de tipul durerii și de frecvența apariției acesteia la pacienții aflați în studiile clinice. Din 37 de studii efectuate, la 36 dintre acestea au intrat în studiul clinic mai multe femei, de aici rezultând că durerile de cap, de orice tip, apar mai frecvent în cazul sexului feminin. Studiile s-au efectuat în țări din întreaga lume, iar vârsta medie a pacienților a fost de 39,6 ani. [23]

Studiile au evaluat frecvența și intensitatea durerilor de cap, iar antidepresivele triciclice au fost administrate în funcție de acestea, de la doza minimă eficace terapeutică, până la doza maximă eficace terapeutică pe zi. Șapte dintre aceste studii au exclus pacienții cu depresie. Aproape toate studiile au folosit metoda dublu-orb, comparând efectul antidepresivelor triciclice pentru prevenirea durerilor de cap, cu un medicament placebo, sau cu diferite clase de substanțe medicamentoase precum inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, β-blocante, buspirona, dihidroergotamina.

Fig.5. Antidepresivele triciclice și durerile de cap [23]

Efectele antidepresivelor triciclice asupra sindromului dureros, care nu are nicio legătură cu sindromul depresiv, precum neuropatia, a condus cercetătorii să studieze mai amănunțit acest efect analgezic direct al acestor substanțe. Serotonina a fost descoperită ca fiind un neurotansmițător activ în modularea durerii de la nivel central, deci este un posibil efect asupra durerii, altul decât în cazul depresiei.

Având în vedere durata scurtă și dozele mici de antidepresive triciclice utilizate pentru durerile de cap, comparativ cu cele necesare pentru a trata depresia, pare puțin probabil ca mecanismul pentru succesul tratamentului durerilor de cap din aceste studii, să fie din cauza tratamentului depresiei în întregime. [23]

Studiile au încercat să pună în evidență efectul benefic al antidepresivelor triciclice în tratamentul profilactic al durerilor de cap, dar se pare că acestea au mai multe efecte adverse asupra pacientului decât au inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, efectele adverse fiind uneori destul de grave, de aici rezultând că raportul beneficiu-risc este destul de mic.

Cele mai multe studii au luat în considerare și consumul de analgezice al pacienților, atât înainte de începerea studiilor, cât și dupa finalizarea acestora, iar în timpul studiilor numai patru studii controlate cu placebo și două comparații cu inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei au arătat o mică ameliorare a durerilor de cap, toate studiile arătând o ameliorare considerabilă a acestor dureri la utilizarea antidepresivelor triciclice. Reducerea consumului de medicamente analgezice de către pacient este un obiectiv important în terapia profilactică în general, și are un beneficiu suplimentar, și anume, acela de a preveni efectul de ”rebound„ sau consumul excesiv de analgezice. [23]

IV.22. Utilizarea antidepresivelor și riscul apariției efectelor negative asupra vârstnicilor

Utilizarea medicamentelor de către vârstnici trebuie efectuată cu prudență și sub observație medicală, deoarece aceștia prezintă o alterare a funcțiilor metabolice odată cu înaintarea în vârstă, precum insuficiența hepatică, insuficiența renală și altele. Din acest motiv s-a realizat un studiu pentru a evalua efectele negative ale antidepresivelor asupra persoanelor cu vârste peste 65 de ani. Studiul s-a efectuat pe o perioadă de 11 ani, și la acesta au participat 60746 de pacienți, cu vârstă peste 65 de ani.

Acest studiu a constatat asocieri semnificative între utilizarea de medicamente antidepresive și apariția efectelor negative severe la persoane cu vârste peste 65 de ani. Comparativ cu antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sunt asociați cu un risc crescut de apariție a acestor efecte negative nedorite, incluzând toate cauzele mortalității, accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu, leșin, fracturi, epilepsie, convulsii, și hiponatremie, iar celalalte clase de antidepresive sunt asociate cu efecte negative de tipul suicidului, rănirii personale, accident vascular cerebral, fracturi, epilepsie.

Posibila explicație pentru apariția redusă a efectelor negative ale antidepresivelor triciclice asupra vârstnicilor, este accea că acestea sunt prescrise în doze mici. Cele mai multe efecte negative, apar în primele 28 de zile de la începerea tratamentului și în primele 28 de zile de la întreruperea tratamentului. Pentru toate cauzele de mortalitate, infarct miocardic, accident vascular cerebral, efecte adverse grave, hiponatremie, studiul a evidențiat o rată de micșorare a acestor efecte negative după 85 de zile de utilizare a antidepresivelor. [24]

În urma acestui studiu, s-a constatat că antidepresivele triciclice au cele mai puține efecte negative asupra vârstnicilor, ele fiind prescrise în doze mici, dar au o incidență mai mare în apariția efectelor adverse de tipul sedării și gurii uscate. [24]

Fig.6. Antidepresive triciclice [25]

Capitolul V

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE ALE ANTIDEPRESIVELOR TRICICLICE

Antidepresivele triciclice interacționeză cu multe medicamente și alimente. Acestea vor fi discutate și exemplificate în acest capitol.

Substanțele medicamentoase care interacționează cu antidepresivele triciclice sunt numeroase, dar amintim la începutul acestui capitol câteva dintre acestea, după cum urmează:

inhibitorii enzimatici (cimetidina, inhibitori ai recaptării serotoninei) cresc concentrațiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice;

inductorii enzimatici (barbiturice, alcool, carbamazepină) scad concentrațiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice;

fenilbutazona, fenitoina, acidul acetilsalicilic deplasează antidepresivele triciclice de pe proteinele plasmatice;

hormonii tiroidieni potențează efectele psihotrope ale antidepresivelor triciclice;

la asocierea antidepresivelor triciclice cu inhibitorii de monoaminoxidază potențialul toxic este crescut deoarece nivelurile de serotonină ating valori periculoase. Aceasta poate precipita sindromul serotoninergic caracterizat prin tahicardie, hiperreactivitate, hipertensiune arterială, crize de hiperpirexie, convulsii severe și chiar exitus;

efectele hipoglicemiantelor orale sunt accentuate de antidepresivele triciclice;

antidepresivele triciclice potențează efectele deprimante ale alcoolului etilic; [2]

Tabel.2. Interacțiuni medicamentoase [6]

V.1. Acoolul

Alcoolul administrat concomitent sau în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice, afectează performanța, și este necesar ca pacienții să fie informați despre riscul afectării abilităților de conducere a autovehiculelor sau a utilajelor manevrate manual. Administrarea alcoolului poate determina perturbări la nivel auditiv, dar, de asemenea, poate afecta și metabolismul antidepresivelor, determinând efecte sedative aditive. [6]

V.2. Aminele

Antidepresivele triciclice acționează pe ambele tipuri de neuroni, atât presinaptici cât și postsinaptici, precum și pe receptorii alfa- și beta-adrenergici. Deoarece acțiunea lor principală este de a bloca recaptarea noradrenalinei în neuronii presinaptici, acestea potențează efectele hipertensive prin mecanism direct, cât și indirect când acționează ca și amine. Efectele hipertensive ale fenilefrinei cresc cu un factor între 2 și 3, iar efectele noradrenalinei cu un factor între 4 și 8.

Chiar și administrarea de anestezice locale care conțin noradrenalină ca vasoconstrictor s-a dovedit fatală. Tipurile de compuși care pot produce aceste interacțiuni și simptomele rezultate au fost revizuite în detaliu.

V.3. Anestezicele

Un studiu realizat pe 190 de pacienți care aveau tratament cu antidepresive triciclice, și necesitau o intervenție chirurgicală, iar medicația nu putea fi întreruptă înaintea operației, au suferit o anestezie generală și 61 de pacienți au suferit o anestezie locală sau regională, nu au existat modificări ale efectelor cardiovasculare ale halotanului, ale timpului de inducție cu pentobarbital, propanidid sau ketamină, sau în durata depolarizării sau a timpului de recuperare după anestezie. Aceste concluzii generale ne arată că este mai sigur ca tratamentul cu antidepresive triciclice sa nu fie întrerupt, decât riscul de apariție al potențialului de perturbare înaintea intervenției chirurgicale.

V.4. Anticoagulantele

Antidepresivele triciclice pot interfera cu metabolismul anticoagulantelor orale, crescând concentrația lor plasmatică, și prelungind timpul lor de înjumătățire cu aproape 300%. Activitatea protrombinei trebuie atent monitorizată la pacienții care au ca medicație anticoagulante orale. Se evită această asociere, deorece există riscul de apariție a unor accidente hemoragice.

V.5. Medicamente antiaritmice

Deoarece au proprietăți lipofilice și surfactante asemănătoare, antidepresivele triciclice interacționează cu medicamentele antiaritmice de tipul chinidinei, interferând cu stimulii dependenți de voltaj și producând mecanism sinergic în funcție de doză.

Glicozidele cardiotonice și beta-blocantele sunt independente de această interacțiune, deși la animalele de laborator s-a observat o creștere a letalității la administrarea digoxinei la șobolani pretratați cu antidepresive triciclice, în timp ce propranololul poate potența deprimarea directă a contracțiilor miocardului datorate antidepresivelor triciclice.

Pentru toate aceste motive, tratamentul preferențial pentru aritmie, la pacienți cu medicație cu antidepresive triciclice, este lidocaina, dar și aceasta este raportată ca fiind responsabilă de potențarea efectului hipotensiv al medicamentelor triciclice. [26] [27]

V.6. Medicamente antipsihotice

Antidepresivele triciclice pot perturba balanța sistemului excitator-inhibitor al creierului, și ar trebui, prin urmare, să fie utilizate cu precauție în asociere cu alți agenți care prezintă aceeași acțiune, precum medicamentele antipsihotice. [28] [29]

V.7. Baclofenul

Antidepresivele triciclice pot potența efectele miorelaxante ale baclofenului, rezultând o slăbiciune hipotonică severă; această combinație este incriminată și de apariția tulburărilor de memorie pe termen scurt. [29]

V.8. Benzodiazepinele

Patru pacienți au dezvoltat efecte adverse atribuite combinației dintre benzodiazepine și antidepresive triciclice, incluzând exacerbări delirante și tulburări de gândire.

V.9. Clozapina

Nefazodona are efecte minimale în metabolismul clozapinei, fiind administrată în paralel la șase pacienți, concentrația clozapinei crescând cu 4% și concentrația norclozapinei cu 16%. [28]

V.10. Corticosteroizii

Pacienții care au medicație cu prednison și antidepresive triciclice, au prezentat psihoze, probabil din cauza unei interacțiuni la nivelul situsurilor receptorilor dopaminergici.

V.11. Desmopresina

Antidepresivele triciclice cresc eliberarea hormonului antidiuretic endogen și prin urmare potențează efectul antidiuretic al desmopresinului. O convulsie datorată hiponatriemiei a apărut la un copil care avea ca medicație desmopresin și imipramină.

V.12. Fluconazol

Fluconazolul poate crește concentrația plasmatică a amitriptilinei, probabil prin inhibarea izoenzimelor citocromului P450 (CYP3A4 și CYP2C19), prevenind demetilarea sa. [27] [30]

V.13. Fluvoxamina

Fluvoxamina este un inhibitor puternic al citocromului CYP1A2, ceea ce poate conduce la interacțiuni cu câteva antidepresive triciclice și cu teofilina. [31]

V.14. Contraceptive orale

Contraceptivele orale au un efect complex asupra metabolismului medicamentelor triciclice, rezultând o biodisponibilitate sistemică redusă. Contraceptivele orale reduc clearance-ul imipraminei, probabil prin reducerea oxidării hepatice, și astfel cresc timpul de înjumătățire. Hidroxilarea amitriptilinei este inhibată de steroizii contraceptivi. Semnificația clinică este incertă, dar există dovezi ale creșterii efectelor adverse ale antidepresivelor. Este necesară prudența când antidepresivele triciclice sunt utilizate pe termen lung la femeile care folosesc contraceptive orale.

V.15. Levodopa

Efectele anticolinergice ale imipraminei și ale altor antidepresive triciclice pot întârzia motilitatea gastrointestinală îndeajuns încât să interfere cu absorbția diferitelor medicamente utilizate de pacient. Cum a fost cazul, în studiul experimental, al absorbției levodopei la patru pacienți sănătoși. Este probabil ca acest efect să interfere cu absorbția altor medicamente, în special acestea, cum ar fi clorpromazina, care sunt metabolizate intens în intestin.

V.16. Inhibitori de monoaminoxidază

Interacțiunile antidepresivelor triciclice cu inhibitorii monoaminoxidazei sunt foarte periculoase deoarece ele constituie un obstacol formidabil dacă se utilizează în asociere.

Tentația de a combina două clase de antidepresive este mare, pentru a trata pacienți refractari la tratament cu un singur tip de medicamente, dar trebuie luată în considerare o atenție deosebită la asocierea acestora și reamintit că nu există nici o dovadă clară a superiorității acțiunii acestei combinații. Câteva revizuiri au concluzionat că aceste interacțiuni periculoase au fost supraestimate și avantajele potențialelor terapeutice subestimate. Pe de altă parte, au fost raportate complicații grave și fatale, care continuă să apară.

Specialiștii au avizat că asocierea inhibitorilor de monoaminoxidază cu trimipramina sau amitriptilina este de obicei sigură, dar că asocierea IMAO cu imipramina și clomipramina trebuie evitată. [32]

V.17. Morfina

Clomipramina, amitriptilina, și probabil alte antidepresive care potențează sistemul serotoninergic, cresc efectul analgezic al morfinei.

V.18. Fenotiazine

Doi pacienți scandinavi care au luat o combinație de medicamente neuroleptice și antidepresive triciclice, au manifestat convulsii epileptice. Riscul convulsiilor este mai mare la pacienții cu afectări ale creierului sau la cei cu epilepsie și cu o doză crescută de medicație, la cei care cresc brusc doza de medicament, sau la scurt timp după introducerea unui nou compus în medicație.

Acest posibil mecanism pentru aceste interacțiuni cu fenotiazinele se datorează creșterii concentrației plasmatice a compușilor triciclici, datorită competiției pentru citocromul hepatic P450, care metabolizează ambele tipuri de compuși. Concentrația plasmatică a antidepresivelor poate crește cu mai mult de 70%. [33]

V.19. Blocanți postganglionari

Antidepresivele triciclice inversează efectele agenților blocanți postganglionari, guanetidinei, clonidinei, rezerpinei și alfa-metildopei, și adăugarea unui compus triciclic poate duce la pierderea controlului asupra presiunii sângelui. Întreruperea bruscă a administrării unui compus triciclic la un pacient aflat sub medicație cu acest compus poate determina deasemenea o scădere bruscă a tensiunii arteriale.

Un alt motiv pentru a evita medicamentele precum reserpina, metildopa, și propranololul la pacienții depresivi, dar care suferă și de boli cardiovasculare, este acela că aceste medicamente pot agrava starea depresivă a acestora.

V.20. Derivați salicilați

Antidepresivele triciclice sunt puternic legate de proteinele plasmatice.

Teoretic, alte medicamente care se leagă puternic de proteinele plasmatice, pot deplasa antidepresivele triciclice de pe situsurile specifice de legare de pe proteinele plasmatice; acest lucru ar putea conduce la creșterea concentrației plasmatice a antidepresivelor, și de aici rezultând o probabilitate mai mare de apariție a efectelor adverse.

În practică, totuși, interacțiuni importante de acest fel sunt neobișnuite, probabil deoarece aceste medicamente au volume aparente mari de distribuție, și suma medicamentelor care pot fi deplasate de pe proteinele plasmatice este foarte mică comparativ cu concentrația acestora din țesuturi.

Derivații salicilați se leagă puternic de proteinele plasmatice, și efectul adiționării unui gram de acid acetilsalicilic pe zi, timp de două zile, la pacienți cu tratament de 150 mg de imipramină pe zi, a fost studiat pe un grup de 20 de pacienți depresivi.

Acidul acetilsalicilic reduce legarea de proteinele plasmatice a imipraminei și în timp ce concentrația plasmatică totală a imipraminei nu este modificată, concentrația substanței nelegate de proteinele plasmatice, a crescut de aproape patru ori. Numărul efectelor adverse caracteristice imipraminei au crescut semnificativ. Totuși, acest studiu nu a fost de tipul celui dublu orb, iar rezultatele sunt incerte, deoarece este puțin probabil să se fi modificat semnificativ concentrația în creier a substanței medicamentoase. [34]

V.21. Hormonii sexuali

Estrogenii conjugați cauzează acatisie la anumiți pacienți care au ca medicație antidepresive triciclice, probabil din cauza unei interacțiuni la nivelul situsurilor de legare pe receptorii dopaminergici.

V.22. Valproatul de sodiu

Valproatul de sodiu poate crește concentrația medicamentelor triciclice din ser.

La o femeie de 46 de ani, când valproatul, 1g/zi, a fost adăugat la un tratament cu clomipramină, 150 mg/zi, s-a constatat o creștere substanțială a concentrației serice de clomipramină (de la 185 ng/mL la 447 ng/mL); ea a simțit amorțeală și tulburări de somn, care au dispărut când doza de clomipramină a fost redusă.

Creșterea concentrației substanțelor triciclice la administrarea de valproat, se datorează probabil inhibiției izoenzimelor citocromului CYP2C, împiedicând demetilarea compușilor antidepresivi triciclici la aminele secundare corespunzătoare (desmetilimipramina în cazul clomipraminei).

Totuși, valproatul poate de asemenea crește concentrația plasmatică a aminelor secundare triciclice, cum ar fi nortriptilina. Datele curente sugerează că asocierea antidepresivelor triciclice cu valproatul de sodiu trebuie efectuată cu prudență. [35]

V.23. Sunătoarea

Sunătoarea poate determina interacțiuni medicamentoase prin inducerea enzimelor hepatice microzomale sau a glicoproteinei P transportoare, care pot cauza un eflux net al substraturilor, cum ar fi amitriptilina, din celulele intestinale epiteliale în lumenul intestinal.

În cazul a 20 de pacienți (9 femei și 11 bărbați), introducerea sunătoarei, 900 mg/zi, la un tratament cu amitriptilină, 150 mg/zi, a condus la o scădere cu 20% a concentrației plasmatice a amitriptilinei, în timp ce concentrația nortriptilinei a fost aproape înjumătățită. [36] [37]

V.24. Tioridazina

Interacțiunea dintre tioridazină și antidepresivele triciclice este deosebit de periculoasă, deoarece amândouă cauzează toxicitate cardiacă. S-a raportat un caz în care doi tineri pacienți au dezvoltat aritmii ventriculare, dar din fericire aceștia s-au recuperat după întreruperea acestei asocieri. [33]

V.25. Hormoni tiroidieni

Hipertiroidismul fals apare la copii care au ca medicație hormoni tiroidieni și imipramină ca tratament pentru enurezis. Abilitatea hormonilor tiroidieni de a crește sensibilitatea receptorilor pentru catecolamine este de mult timp cunoscută, și este utilizată pentru a spori răspunsul clinic la pacienții refractari la tratament, în special la femei.

V.26. Yohimbina

Există un risc crescut de hipertensiune arterială atunci când se asociază antidepresivele triciclice cu yohimbina.

V.27. Terbinafina

V.27.1. Desipramina

Inhibarea citocromului CYP2D6 de către terbinafină, a fost utilizată pentru a evalua profilul concentrației desipraminei în decurs de 48 de ore, pe un grup de 12 pacienți voluntari sănătoși. Farmacocinetica desipraminei a fost evaluată la momentul inițial (50mg desipramină administrată oral, singură), la starea de echilibru (după administrarea orală a 250mg terbinafină timp de 21 de zile), și la 2 și la 4 săptămâni după întreruperea administrării terbinafinei. Farmacodinamia a fost evaluată înainte, și la 2 ore după administrarea fiecărei doze de desipramină.

Terbinafina inhibă metabolismul citocromului CYP2D6, și indică o concentrație crescută atât a desipraminei, cât și a metabolitului său 2-hidroxidesipramina, această modificare fiind observată și la 4 săptămâni după întreruperea administrării de terbinafină. Trebuie o atenție sporită la prescrierea medicamentelor metabolizate cu ajutorul citocromului CYP2D6, în special la medicamentele cu indice terapeutic mic, deoarece pot apărea efecte adverse nedorite chiar și la concentrații terapeutice minime. Inhibarea citocromului CYP2D6 îi afectează în special pe pacienții care prezintă anormalități la nivelul genotipului acestui citocrom. [38] [39]

V.27.2. Nortriptilina

Citocromul CYP2D6 prezintă o importanță majoră pentru hidroxilarea nortriptilinei, aceasta fiind afectată de inhibarea competitivă a acestuia de către terbinafină. Intoxicația secundară cu nortriptilină a fost observată la o pacientă cu sindrom depresiv major, care avea asociată medicație cu terbinafină, și genotip al citocromului CYP2D6 normal. De aici rezultă, că și pacienții cu genotip normal al citocromului CYP2D6, pot prezenta intoxicații nedorite la asocierea terbinafinei cu antidepresivele triciclice. [40]

VI. CONCLUZII

1. Apariția tulburărilor depresive la un număr crescut de oameni, în comparație cu anii trecuți, reprezintă un semnal de alarmă atât pentru populație, cât și pentru oamenii de stiință, deoarece medicația antidepresivă este însoțită și de apariția a numeroase reacții nedorite, unele dintre acestea fiind grave.

2. Efectele adverse ale antidepresivelor triciclice se manifestă asupra mai multor aparate și organe din organismul uman. Dintre acestea enumerăm aparatul cardiovascular, sistemul nervos, sistemul colinergic, aparatul uro-genital și altele.

3. Studiile au arătat că toxicitatea cardiacă este un efect advers destul de grav și frecvent al antidepresivelor triciclice, de aceea se impune o utilizare cât mai limitată a acestei clase de medicamente, în special la pacienții cu patologii cardiace. Patologiile cardiovasculare apărute în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice pot fi aritmii cardiace, hipotensiune ortostatică, agravarea hipertensiunii arteriale, infarct acut de miocard.

4. Efectele asupra sistemului nervos sunt diferite, în funcție de organism și de medicația asociată medicației antidepresive. Poate apărea oboseală, slăbiciune, dureri de cap, tremor, acestea fiind considerate mai puțin periculoase decât apariția convulsiilor la pacienții tratați în special cu imipramină. La asocierea altor medicamente cu antidepresivele triciclice pot să apară ataxia, halucinațiile, tulburările de memorie sau un comportament agresiv.

5. În cazul efectelor adverse manifestate asupra sistemului colinergic, enumerăm xerostomia, vederea încețoșată, creșterea tonusului vezicii urinare, și sunt utilizate în tratamentul enurezisului nocturn, deci acesta poate fi considerat un efect advers „benefic”.

6. Un alt efect advers manifestat la peste 50% din pacienții depresivi care au ca medicație antidepresive triciclice, este creșterea în greutate, datorată îmbunătățirii percepției gustului în urma tratamentului, și de aici rezultând un apetit crescut, în special pentru dulciuri. În comparație cu celelalte reacții adverse cauzate de antidepresivele triciclice, creșterea în greutate nu este atât de periculoasă pentru pacient, atât timp cât acesta nu ajunge la supraponderabilitate sau la obezitate, obezitatea fiind o problemă de actualitate a societății moderne, deoarece conduce la multiple patologii asociate și uneori chiar la deces.

7. Printre reacțiile adverse ale antidepresivelor triciclice asupra metabolismului, se numără și creșterea concentrației colesterolului seric, care impune anumite precauții, în special la pacienții care au afecțiuni cardiovasculare, deoarece există riscul producerii unui infarct acut de miocard.

8. Efecte adverse destul de comune tuturor substanțelor medicamentoase sunt erupțiile cutanate. În cazul antidepresivelor triciclice există două reacții cutanate mai pronunțate, acestea fiind colorarea pielii în gri în urma expunerii la soare, și hiperpigmentarea, ambele dispărând la întreruperea administrării antidepresivelor triciclice.

9. Din cauza reglării down a receptorilor noradrenergici și serotoninergici, se recomandă întreruperea tratamentului cu antidepresive prin doze care se micșorează treptat pe o anumită perioadă de timp. Din această cauză pot apărea și efectele secundare manifestate pe termen lung, precum sindromul de sevraj (care însă se poate manifesta chiar la încetarea administrării unei singure doze de antidepresiv), delirul care apare de obicei la întreruperea bruscă de doxepină. Se recomandă ca și ”antidot„ pentru aceste efecte adverse administrarea de atropină sau de altă substanță anticolinergică.

10. Unul dintre efectele adverse al antidepresivelor triciclice este sindromul de sevraj cauzat de întreruperea bruscă a administrării tratamentului. Acest efect se manifestă prin apariția unei stări de nervozitate, anxietate, bufeuri și transpirații reci. Aceste simptome apar atunci când receptorii serotoninergici și dopaminergici sunt reglați ”down”, iar la întreruperea bruscă are loc un efect de rebound, cu exacerbarea comportamentului pacienților antidepresivi.

11. Antidepresivele triciclice sunt contraindicate la femeile însărcinate, în special în primul trimestru de sarcină, dar și la mamele care alăptează. Acestea pot trece foarte ușor bariera placentară, cât și bariera lapte matern-făt, deoarece au structuri liposolubile, și de aici pot rezulta efecte adverse grave la făt sau la nou-născut.

12. Multe studii au prezentat detaliat riscul de suicid la adolescenții aflați sub medicație cu antidepresive triciclice. Incidența apariției neoplasmelor la pacienții depresivi care au tratament cu antidepresive triciclice se pare că este mult mai redusă decât la restul populației, iar riscul de apariție a fracturilor este crescut la pacienții depresivi, în special la femei.

13. O altă problemă, pe care o ridică tratamentul cu antidepresive triciclice, o reprezintă interacțiunile medicamentoase dintre acestea și diferitele clase de medicamente, la administrarea concomitentă la același pacient.

14. Inhibitorii enzimatici cresc concentrațiile antidepresivelor triciclice cu riscul apariției reacțiilor adverse chiar la administrarea dozelor terapeutice de medicament, sau chiar la doze foarte mici, efectele adverse fiind uneori chiar fatale.

15. Inductorii enzimatici scad concentrația antidepresivelor triciclice, cu riscul ca acestea să nu își mai manifeste efectul terapeutic asupra pacienților, deoarece concentrația plasmatică a acestora nu este eficientă terapeutic.

16. În regimul alimentar al unui pacient depresiv aflat sub tratament cu antidepresive triciclice nu trebuie introdusă sunătoarea, deoarece aceasta este un inductor enzimatic, și nu este recomandată nici administrarea sucului de grapefruit, deoarece acesta este un inhibitor enzimatic.

17. Se impune o anamneză cât mai detaliată a pacienților care prezintă simptome de depresie. Farmacistul poate suspecta apariția depresiei în cazul unui pacient și îl poate îndruma pe acesta către un medic specialist, iar, ulterior, informațiile legate de stilul de viață și regimul alimentar al pacientului, vor sta la baza unei consilieri corespunzătoare.