Tulburari Psihiatrice Asociate Ciclului Reproductiv Feminin
Codificate de D.S.M. – IV-TR ca “factori psihologici care afectează condiția medicală”, absente în I.C.D. – 10, aceste tulburări sunt constituite din bolile somatice puternic influențate de stress, conflicte sau anxietatea generalizată. Cunoașterea lor este importantă pentru că problematica psihologică este adesea ignorată / ocultată, uitându-se importanța impactului ei atât în geneză, cât și în apariția și evoluția bolii.
Diagnosticul pozitiv al acestor tulburări trebuie să ateste boala somatică, precum și factorii psihologici stressanți, anxiogeni care o influențează în sens negativ.
CONDIȚII SOMATICE AFECTATE DE FACTORI PSIHOLOGICI
Tratamentul este interdisciplinar, echipa psihiatrului participând cu intervențiile psihoterapeutice (psihodinamică pentru rezolvarea anxietății asociate conflictelor inconștiente, suportivă, cognitiv-comportamentală, familială etc.). Farmacoterapia este de asemenea apanajul psihiatrului, care va prescrie medicația adecvată în cadrul “consultației de legătură”. Se utilizează anxioliticele, antidepresivele, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei.
TULBURĂRI PSIHIATRICE ASOCIATE CICLULUI REPRODUCTIV FEMININ.
Fluctuațiile biologice ale ciclului feminin al vieții concomitente menstrelor, sarcinii, post-partumului și menopauzei implică variații și influențe reciproce între vulnerabilitatea biologică și factorii psiho-sociali. Aceste influențe par să fie mai complexe decât o simplă asociere la nivele de simptome / sindroame.
Astfel, hormonii steroizi feminini (estrogen, progesteron) participă la numeroase mecanisme neuromodulatorii, de la influența directă asupra turn over-ului monoaminelor, până la efectele intracelulare asupra transcripției genice a diferiților factori care participă la neurotransmisie. Multitudinea acțiunilor hormonilor steroizi feminini rezultă din diversitatea zonelor cerebrale în care au fost identificați receptorii lor specifici (nuclei bazali, amigdala, hipocamp, cingulat, locus cœruleus, nucleii rafeului), ca și din sistemele de neurotransmisie în care pot interveni (sistemul serotoninic, noradrenalic, dopaminic, GABA, opioid).
.2. SINDROMUL PREMENSTRUAL (SP)
SP constă într-o combinație variabilă de simptome fizice și psihice care apar în faza luteală (între ovulație și menstră) a ciclului menstrual.
Epidemiololgie. Prevalența în populația generala este de 3 – 10 %. Dacă se iau în considerație doar 1-2 simptome, ele apar la 80 % din femei.
Simptome. În perioada premenstruală, pot apărea anxietate fluctuantă, iritabilitate, oboseală, cefalee, disforie, simptome care nu diminuează funcționarea normală a femeii și care se remit spontan odată cu depășirea acestei perioade.
.3. TULBURAREA DISFORICĂ PREMENSTRUALĂ (TDP)
Epidemiologie. Prevalența în populația feminină a SUA este de 2 – 5 %.
Etiologie. Nu există date care să ateste creșterea nivelelor circulante ale hormonilor steroizi / non-steroizi. Există, probabil, o vulnerabilitate preexistentă a unor femei la nivele normale ale hormonilor, care ar determina apariția simptomelor anxios – depresive premenstruale (Schmidt, 1988). Un alt studiu care a utilizat un agent anti-progesteronic, care a scurtat faza luteală și a precipitat apariția menstrelor ajunge la două alternative posibile: fie TDP este consecința unor evenimente hormonale care preced faza luteala, fie reprezintă o tulburare ciclică autonomă legată de ciclul menstrual, dar nu net determinată de acesta. (Schmidt, Rubinow 1991).
Diagnosticul pozitiv se pune pe prezența simptomatologiei și criteriilor enunțate în codul evaluării statusului endocrin reproductiv al pacientei. Aceasta presupune confirmarea ciclului ovulator regulat, care este probabilă la o pacientă cu un istoric de cicluri menstruale regulate, dar trebuie confirmată. Pentru confirmarea ciclicității regulate a ovulației, se poate înregistra temperatura corporală bazală (care crește imediat după ovulație) sau se poate măsura nivelul hormonului luteotrop în urină, prin intermediul unui Kit OTC.
Diagnosticul diferențial necesită eliminarea sindroamelor asemănătoare:
endometrioza poate avea simptome dispoziționale similare TDP, cu disconfort pelvian pre- sau menstrual;
migrena
epilepsia
herpesul (se pot inrautati evolutiv, cu simptome similare în perioada premenstruală)
dismenoreea
tulburări psihiatrice (alcoolismul, alte droguri psihoactive se însoțesc de simptome disforice premenstruale)
Tratament. Medicația psihotropă recomandată în prezent, în urma unor studii dublu-orb placebo-controlate este fluoxetina ( Prozac, Floxetin, Ansedin, M) în doze de 20 – 60 mg/zi, ca și alte inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (sertralina-Zoloft, Paroxetina-Seroxat). Se mai pot administra clomipramina ( Clomipramina, Anafranil 25 – 75 mg/zi), alte antidepresive triciclice (imipramina, nortriptilina), nefazodona (nu este inregistrata in tara noastra). Buspirona (Tensispes, Stresigal,Spitomin) 25 mg/zi sau alprazolamul (Xanax, Helex), 0,75 mg/zi sunt recomandate pentru efectul anxiolitic. Medicația psihotropă trebuie prescrisa de psihiatru care poate aprecia corect beneficiile terapeutice, în funcție de contraindicatiile posibile și efectele secundare.
Tratamentul simptomelor fizice recomanda dieta hiposodată, suplimente de calciu (1000 mg/zi), magneziu (360 mg/zi), bromocriptina (Bromocriptina, Parlodel 2,5-5 mg/zi) pentru diminuarea tensiunii premenstruale de la nivelul sinilor (aceasta din urma cu atenție, pentru evitarea efectelor secundare).
Agenți antialgici non-steroidici se pot recomanda pentru mialgii artralgii, cefalee.
Regimul alimentar bogat în hidrați de carbon, sărac în proteine la mesele de seară în perioada fazei luteale tardive poate avea efect prin stimularea sintezei de estrogeni. Exercițiile aerobice ar ameliora dispoziția afectivă. Dintre psihoterapii, s-au dovedit utile tehnicile de relaxare și terapia comportamental-cognitivă.
.4. TULBURĂRILE PSIHIATRICE DIN POST-PARTUM
Perioada post-partum reprezintă o perioadă cu risc crescut pentru aceste tulburări, îndeosebi pentru cele afective care se situează pe un continuum de intensitate de la depresia ușoară, la stările psihotice.
Etiologie. Nu sunt încă recunoscute date concrete despre o relație cauzala dintre diminuarea brutală a estrogenilor din post-partum, pe de o parte, și variațiile prolactinei și cortizolului, pe de alta și apariția simptomatologiei clinice de natură afectivă.
În cadrul unei vulnerabilități complexe (biologice, psihologice, psiho-sociale) a femeilor la care se dezvoltă aceste tulburări, rămân clar implicați următorii factori de risc:
antecedentele psihiatrice de boală afectivă (70 – 90 % probabilitate de reapariție a psihozelor post-partum). Femeile cu antecedente de depresie majoră / boală afectivă bipolară riscă în proportie de 30 – 50 % să facă o tulburare afectivă în post-partum, după cum un factor de risc demonstrat rămâne și depresia din timpul sarcinii;
istoric familial de boli psihice;
absența suportului social (familie dezorganizată, conflicte maritale, dificultăți în îngrijirea nou-născutului);
evenimente negative de viață în timpul sarcinii și după naștere.
Forme clinice și evoluție
.4.1. Depresia tranzitorie post-partum apare la 2 – 3 zile după naștere la 50 – 80 % din lehuze și este considerată o modificare normală a post-partum-ului, dacă nu depășeste în durată 2 săptămâni. Constă în depresie ușoară, labilitate afectivă, iritabilitate, plâns nemotivat. Când depășeste 2 săptămâni, reprezintă debutul depresiei (majore) post-partum.
.4.2. Depresia post-partum apare la 10 – % din lehuze, debutul situându-se la 60 % dintre ele în primele 6 săptămâni ale puerperiului. Criteriile D.S.M. – IV situează această perioadă a debutului în primele 4 săptămâni de post-partum. Evoluția tabloului de depresie majoră durează între 3 – 14 luni.
.4.3. Psihoza post-partum apare la 0,1 – 0,2 % din femeile care au născut, cu debut acut în primele 2 – 3 zile ale puerperiului, astfel încât constituie o urgență psihiatrică datorită, în primul rând, faptului că starea psihotică a pacientei poate pune în pericol viața nou-născutului.
Simptomele pot fi dominate de o stare confuzivă, halucinații și pseudohalucinații, delir de persecuție / vinovăție / relație, etc, labilitate dispozițională, hetero-agresivitate, tentative autolitice, irascibilitate, agitație psiho-motorie.
Tratament. Farmacoterapia antidepresivă (fluoxetina, sertralina, venlafaxina-Efectin) va fi initiata cu prudenta de catre medicul psihiatru, în funcție de severitatea simptomelor depresive, informațiilor existente despre eficiența răspunsului terapeutic la administrări anterioare ale antidepresivelor la aceeași pacienta. În cazul coexistentei mai multor factori de risc la o aceeași femeie (antecedente de depresie majoră recurentă sau depresie post-partum), se va evalua oportunitatea inițierii profilactice, din timp, a tratamentului antidepresiv. În acest context, tratamentul profilactic cu săruri de litiu poate fi util, cu condiția de a se suprima alăptarea la sân. Litiul se poate acumula până la nivele cu 50 % mai mari decât la mame, în plasma copiilor alăptați cu lapte matern. În depresia severă post-partum psihotică, se recomandă terapia electroconvulsivantă. Tratamentul hormonal estrogenic poate fi benefic, alături de antidepresive. În toate cazurile, se va considera necesitătea întreruperii alăptării la sân prin consult interdisciplinar al obstetricianului, psihiatrului, endocrinologului.
. TULBURARI PSIHICE ASOCIATE UNOR BOLI SOMATICE.
Vom mentiona in acest capitol ceea ce DSM-IV-TR include sub titlul „tulburări psihice datorate unei condiții medicale generale” capitol care cuprinde „simptome psihiatrice considerate a fi consecința directă, fiziologică a unei condiții medicale, ne-psihiatrice””(p.////??).
Criteriile pentru ca o tulburare să poată fi inclusă în această categorie:
-să fie consecința etio-patogenică directă a unei boli somatice diagnosticate;
-să nu fie datorată unei alte boli psihice;
-să nu apară doar în cursul evoluției unei stări de delirium (tulburare de conștiință, la care se asociază tulburări cognitive);
-să nu întrunească criteriile de diagnostic pentru demență;
-să nu fie datorată uzului unei substanțe psiho-active.
Lishman (1998) listează caracteristicile unei tulburări psihiatrice secundare unei boli somatice:
debut după vârsta de 40 de ani
debutul simptomelor psihice : – să fie concomitent cu o boală majoră; – cu administrarea unui medicament recunoscut pentru riscul de a genera simptome/sindroame psihiatrice; – să apară brusc la un pacient fără istoric cunoscut de boală psihică sau în absența unui stresor semnificativ.
pacientul să utilizeze abuziv de substanțe psiho-active
să utilizeze OTC-uri / să practice auto-medicația
tratamentele psihiatrice să nu dea nici un rezultat
să existe antecedente heredo-colaterale de:- afecțiuni degenerative /familiale /metabolice (diabet, anemie pernicioasă)
tabloul psihic să se caracterizeze prin:- tulburări de conștiință; – status mental fluctuant, cu evoluție episodică sau recurentă; -semne de deteriorare cognitivă; – să fie prezente halucinații vizuale, tactile, gustative, olfactive.
la examenul somatic să fie prezente : – semne de disfuncție la nivelul unor organe; -semne neurologice de focar; – semne de disfuncție subcorticală ( bradilalie, tulburări motorii, ataxie, incoordonare motorie, tremor, mișcări coreice, dizartrie); – semne de disfuncție corticală ( disfazii, apraxii, agnozii, deficite vizuo-spațiale, senzații alterate de percepție prin integrare corticală defectuoasă); – incontinență sfincteriană; – aparența neîngrijită, igienă deficitară.
DSM-IV-TR inventariază lista tuturor tulburărilor psihice primare și la acest capitol, denumit în tratatele clasice de psihiatrie „somatogenii” / tulburări psihice secundare unei cauze organice / „organogenii”etc., pornind de la realitatea clinică a unicității sindromatice psihiatrice în diferite ipostaze etiologice, realitate observată, descrisă și clasificată în psihopatologia clinică. Așa încît vom întîlni în diferitele boli somatice (tumori, traumatisme, infecții, epilepsie) tulburări psihice de tip psihotic, afectiv, anxios, confuziv-delirant, amnestic, disfuncțional sexual, sau tulburări de somn. DSM-IV-TR inventariază aici și sindromul catatonic și tulburările de personalitate induse de o boală somatică ca sindroame (și nu „tulburări”constituite) posibile în cadrul acestor etiologii.
De altfel diagnosticul diferențial al oricărei boli psihice se face pornind de la această dublă posibilitate etiologică, „primară” și „secundară”(somatică) prin eliminarea, de la bun început, a posibilelor cauze „secundare”.
1.Tulburări psihice în boli infecțioase.
1.1.Infecția HIV se însoțește de următoarele sindroame psihiatrice:
sindroame cognitive (sau psiho-organice): scăderea atenției, capacității de concentrare, de fixare mnezică, a performanțelor vizuo-spațiale; la acestea se pot adăuga în timp deficite motorii cu diminuarea controlului fin și al vitezei mișcărilor, realizându-se sindromul cognitiv-motor .
sindromul demențial, care asociază și semne neurologice (ataxie, hipertonie, incontinență sfincteriană, parapareze). Evoluția este rapidă, cu exit în 4-5 luni.
sindroame afective(depresive, mai rar maniacale/hipomaniacale)
episoade psihotice care sunt rare, în fazele avansate ale bolii.
Pe lîngă simptomele psihiatrice datorate infecției ca atare, nu trebuie uitat că la acești pacienți se suprapun și simptomele datorate patologiei multiple asociate, secundare consecințelor infecției la nivelul diferitelor sisteme afectate (tulburări metabolice, endocrine, tumori, infecții oportuniste), precum și efectelor secundare ale medicațiilor administrate Tulburări psihice iatrogene se datorează AZD ( Zidovudin) sau antimicoticelor, cortizonului și constau în tulburări afective (depresii, respectiv stări hipomaniacale, anxietate, insomnii). Datorită acestui cumul de factori prezența, severitatea și localizarea anatomo-patologică a leziunilor nu corelează cu intensitatea simptomatologiei psihice, care poate îmbrăca forma deficitelor cognitive (atenție, concentrare, fixare mnezică, performanțe vizuo-spațiale), motorii (pierderea vitezei și fineții executării actelor motorii), deficitului demențial (diminuarea/pierderea memoriei imediate, dificultăți în găsirea cuvintelor, diminuarea capacității funcțiilor executive), stărilor depresive cu tendința la retragere socială, reactivarea consumului de substanțe psiho-active, hetero-agresivitate față de personalul medical, tentative suicidare în contextul unor idei de culpabilitate.
1.2. Meningite cronice. Meningita tuberculoasă este recunoscută pentru dificultatea cu care este diagnosticată de către clinicieni datorită evoluției ei insidioase. Constituie 5% din localizările extrapulmonare ale tuberculozei, apare mai frecvent la copii și vârstnici. Debutează insidios, rareori acut. Simptomatologia somatică este nespecifică: cefalee, scădere ponderală, subfebrilități. Semnele de iritație meningeală și febra apar tardiv, ceea ce îngreunează diagnosticul . În prezența tabloului psihiatric evocator al unei cauze primare organice (dificultăți de concentrare a atenției, de fixare mnezică, fatigabilitate, iritabilitate, somnolență profundă, letargică, alternând cu stări de obnubilare, apatie, sau scurte episoade confuzionale) asociat simptomelor somatice se va insista în tentativele de clarificare a diagnosticului prin examene fizice generale și paraclinice repetate. Examenul LCR va evidenția valori crescute pentru elementele celulare (pleiocitoză), proteinorahie, glicorahie, dar scăzute pentru clorurorahie; examenul bacterioscopic va evidenția prezența bacilului Koch în văl, avînd avantajul rapidității față de izolarea lui în culturi. Reacția la tuberculină poate fi edificatoare.
1.3.Encefalitele apar în cadrul unei infecții virale primare a creierului / în cadrul unei complicații a unei meningite bacteriene, septicemii, abces cerebral. Pot apărea encefalite în infecția cu virusul herpes simplex, gripă, rujeolă, rubeolă, după vaccinări. Simptomatologia combină semne ale creșterii presiunii intracraniene (cefalee, senzație de greață, vomă în jet) cu cele de focar (apariția unor crize epileptiforme) și cele psihice (sindrom psiho-organic acut, cu confuzie, iluzii vizuale, halucinații).
Encefalita cu herpes simplex prezintă localizări predominant în zona infero-medială a lobului F și în lobul T și se manifestă prin anosmie, halucinații olfactive, gustative. Întrucât este afectată zona circuitului limbic pot apărea episoade psihotice, comportamente bizare, crize epileptiforme simple și complexe, iar modificările de personalitate, labilitatea afectivă, deficitul cognitiv apărute în perioada acută pot persista ca sechele.
1.4.Abcesul cerebral, secundar unor focare extracerebrale (mastoidite, infecții ale urechii medii, ale sinusurilor nazale, ale unor traumatisme cranio-cerebrale penetrante, abcese pulmonare etc.), de multe ori greu de depistat, se instalează de obicei rapid, cu o simptomatologie neurologică de focar, cefalee, crize convulsive simptomatice, edem papilar. Dacă dezvoltarea lui este insidioasă predomină o simptomatologie psihică de tip sindrom psiho-organic acut (confuzie febrilă, incoerență, halucinații) în absența edemului papilar și al semnelor de focar, care apar mai tîrziu.
1.5.Boli virale cronice sau prionice. Boala Creutzfeld-Jacob este o demență rară (incidență 1:1000000), cu evoluție subacut- progresivă, cu debut la 50-70 de ani și exit în 6 luni-2 ani. Ca și boala kuru este o encefalopatie spongiformă subacută provocată de prioni, agenți infecțioși proteici auto replicanți (subvirali) caracterizată clinic inițial printr-un sindrom psihiatric (fatigabilitate, letargie, depresie) după care apar ataxia, mioclonii, semne piramidale și extrapiramidale, LCR normal, EEG cu complexe sharp-waves trifazice periodice. S-a descris recent – în Anglia – o variantă a bolii, cu debut în jurul vîrstei de 27 de ani („boala vacii nebune”) care asociază înaintea deteriorării cognitive și a instalării semnelor neurologice un tablou psihiatric mai pregnant. Disputa în jurul acestei boli a „ accentuat importanța pe care o pot lua metodele moderne de creștere a animalelor asupra amplificării riscului de apariție a unor boli rare, precum și continua amenințare de transmitere zenobiotică a acestor boli la om” (Caine ș.a., 2000). Infecția prionică poate incuba timp de decenii înaintea ecloziunii simptomelor. Contaminarea se face probabil prin contacte tisulare directe (transplant de cornee, administrarea hormonului uman de creștere înaintea sintezei sale), dar se consideră – în 5- % din cazuri- că există și un model de transmisie familial (fie prin susceptibilitate genetică la infecție, fie prin transmisie verticală). Singurul agent terapeutic cu oarecare efect sporadic este amantadina (Symmetrel).
1.6.Delirium infecțios
1.7. Paralizia generală progresivă (PGP) este una din formele neurosifilisului parenchimatos, alături de tabes (meningo-radiculonevrita posterioară luetică) și atrofia optică luetică.
Incidența sifilisului este în prezent în creștere în lumea întreagă, în special în ultimele două decenii, datorită – printre altele- creșterii constante a SIDA. Neurosifilisul (care mai cuprinde formele meningeale și vasculare) constituie forma tardivă (terțiară) a infecției luetice, iar tabesul ar fi – după unii autori- un stadiu premergător al PGP (meningo-encefalita subacută / cronică difuză luetică). PGP (stadiul cuaternar al sifilisuluii) apare la circa 20 de ani după infecția primară, la aproximativ 10% din pacienții netratați. Raportul bărbați: femei este de 4:1. La pacienții care au urmat antibioterapia tabloul clinic este în bună parte modificat comparativ cu cel clasic, fiind mai șters. În general tabloul clinic este al unei demențe cu debut rapid de tip psihotic (idei delirante expansive megalomanice absurde și ridicole, incoerente, altruiste, labile, mai rar depresive, de ruină, persecuție, prejudiciu, hipocondriace, însoțite sau nu de halucinații), evoluție intersectată de episoade confuzionale, pe fondul unei deteriorări cognitive evidente și progresive. Afectivitatea este extrem de labilă, de aspect pseudo-bulbar, instinctele se degradează (bulimie, coprofagie), apar tulburări de comportament (irascibilitate cu hetero-agresivitate, furt fără mobil, exhibiționism, atentate la pudoare, scandaluri). Sindromul neurologic etalează: semnul Argyll Robertson (păstrarea reflexului de acomodare la distanță, dar dispariția reacției la lumină, la care se adaugă mioză, anizocorie, contur neregulat al pupilelor), tremor, dizartrie, ROT vii, polikinetice, eventual cu clonus al rotulei și piciorului, semnul pastilei al lui Obregia, tic esofagian, mișcări de masticație, bruxism, toate exagerate de mișcări.
Diagnosticul clinic este important pentru că uneori examenul LCR poate fi negativ, ceea ce nu exclude diagnosticul de PGP. De obicei proteinorahia ajunge la valori de 0,8 – 1,2 g%o, cresc glicorahia, clorul și fosforul. Reacția Guillain –Laroche cu benzoe coloidal este pozitivă, de tip paralitic, cu precipitare în primele tuburi, ca și reacțiile Pandy și Nonne-Appelt. Elementele celulare cresc mult (75- 0 / mm3 față de normalul de 1-3 / mm3). Testul de absorbție fluorescentă a anticorpilor treponemei este relevant chiar când numărul treponemelor este scăzut în LCR. Reacția VDRL, testul de hemaglutinare a treponemelor sunt de asemenea utile. Tratamentul psihiatric este simptomatic, penicilina (12-24 mil.u.i.,14 zile, parenteral) poate sista progresia rapidă a bolii. La pacienții alergici la penicilină se poate administra tetraciclină 2g / zi , 30 de zile sau eritromicină aceleași doze, același interval.
2.Tulburări psihice după traumatismele cranio-cerebrale (TCC).
Clasificarea anatomo-clinică diferențiază următoarele consecințe ale TCC (Arseni, Oprescu,1972):- tulburări post-traumatice imediate: -a) primare (comoția cerebrală, contuzia cerebrală, dilacerarea cerebrală); -b) secundare (hematom subdural, epidural, parenchimatos, fistule LCR); -c) subsecvente ( edemul cerebral, colapsul cerebro-ventricular).
– tulburări post-traumatice tardive (encefalopatia post-traumatică cu scleroză atrofică a unor zone cerebrale sau/și cicatrici meningo-cerebrale și leziuni localizate).
2.1.Tulburările post-traumatice imediate sunt însoțite, din punct de vedere psihiatric, de modificări tranzitorii ale conștiinței, specifice stării de șoc post-traumatic, cu excepția traumatismelor grave, cu dilacerare cerebrală, în care destructurarea conștiinței duce rapid la instalarea stării comatoase. Aceste tulburări sunt asistate în primele zile în servicii neurochirurgicale / ATI. Gradul de perturbare a conștienței din stările confuzionale post-traumatice imediate poate fi apreciat prin intermediul scalei Glasgow care estimează cantitativ și starea neurologică a bolnavului. Scorul de 3-8 semnifică injurie cerebrală gravă, scorul 9-12, moderată și 13- , medie. La ieșirea din starea de șoc post-traumatic mai pot persista stări confuzionale mai ușoare, dezorientare, agitație, amnezii anterograde (de fixare), stupor, care au un caracter subacut. În cazul leziunilor grave (leziuni structurale cerebrale, edem cerebral, dezechilibru hidro-electrolitic, hipoxie secundară prelungită, crize convulsive secundare, infecții supraadăugate) sau al coexistenței unor alți factori (impregnare cu substanțe psiho-active, steroizi, vîrsta a III-a) poate apare delirium.
Vârsta peste 60 de ani, polipragmazia preexistentă, boli somatice, lezarea nucleilor bazali sau a emisferului drept constituie tot atâția factori agravanți ai stării post-traumatice imediate și tardive. Poate apărea și o amnezie antero-retrogradă, dar se conservă – surprinzător – memoria de lucru. Se consideră că durata amneziei post-traumatice este un index al severității lezării post-traumatice a creerului; poate fi evaluată cu testul Galveston pentru orientare și amnezie care cuantifică orientarea auto- și allo-psihică și acuratețea percepției împrejurărilor TCC, precum și a consecințelor sale. Pe de altă parte s-a obiectivat corelarea direct proporțională a duratei amneziei cu gradul invalidării (deteriorării) cognitive, a resurselor de reintegrare profesională și a severității schimbărilor de personalitate (din cadrul sindromului organic post-TCC de personalitate).
Pierderea cunoștinței este consecința interesării trunchiului cerebral, sistemului limbic, ariilor 13-14 orbitale, polilor temporali, iar tulburările confuzionale profunde, sindromul apalic (areactivitate la stimuli externi, exceptîndu-i pe cei dureroși, apatie, pronostic sever, descris la copii) și mutismul akinetic urmează interesării mezencefalice. Lezarea structurilor diencefalice și temporale (corpi mamilari, fornix, hipocamp) generează sindromul amnestic Korsakof.
2.2. Tulburările psihice post-traumatice tardive (cronice).
Encefalopatia post-TCC este o noțiune anatomo-patologică reprezentată de sechelele structurale tardive din creier, care au o evoluție lent progresivă și ireversibilă: aderențe meningeale, destructurări neuronale, perturbări circulatorii vasculare și ale LCR, reacții sechelare conjunctivo-gliale, cu constituirea de cicatrici.
Din punct de vedere psihiatric, interesează secvențialitatea temporală a consecințelor clinice ale leziunilor tardive, ireversibile (cronice) post TCC și sindroamele prin care se manifestă.
2.2.1. Tulburările cognitive sunt cele mai importante consecințe cronice ale TCC severe sau chiar moderate. Cu cât leziunile sunt mai ample, cu atât deficitul cognitiv va fi mai profund. Se exclud în general, în absența unor factori de risc preexistenți, comoțile în care tulburările amnestice sunt limitate și reversibile (de obicei în ore-zile).
Se manifestă ca diminuarea concentrării atenției, dar și a atenției spontane vizuo-spațiale. La 1/3 din cazurile cu TCC cu leziuni severe coexistă tulburări afazice care se remit sub tratament de reabilitare, la majoritatea dintre ei, în primul an. Anomia, pierderea coerenței semantice și a discursului narativ, aprosodia sunt frecvente și reduc capacitatea de comunicare prin dezorganizarea limbajului. Funcțiile adaptative nu fac față solicitărilor unor sarcini noi, datorită diminuării capacității funcțiilor executive (gândire sărăcită, rigidă, redusă posibilitate de rezolvare a problemelor, de stabilire a obiectivelor și planificare a acțiunilor, selecționare a celor mai convenabile soluții și monitorizare a propriilor comportamente), care ar fi consecința dereglării căilor fronto-subcorticale. Când leziunea frontală este importantă, se observă anosognozia (negarea deficitelor), ceea ce scade complianța la intervențiile de recuperare.
Localizarea leziunii post-TCC este responsabilă de apariția unor tulburări caracteristice care apar în fundalul sau prim planul tabloului clinic, indiferent de forma sindromului psihiatric. Nu trebuie uitat că aceste modificări trebuie inventariate și izolate din complexul sindromatic, indiferent care ar fi acesta. Astfel, lobul frontal prezintă tulburări de atenție, inhibiție comportamentală / comportament inadecvat cu heteroagresivitate, hipersexualitate, indiferență la mediu și ignorarea exigențelor acestuia, apatie, indferență, retragere socială. Leziunea temporală generează focare epileptice, elație, crize de furie, logoree, hiperreligiozitate, rigiditate moralizatoare.
2.2.2. Demența este rară și constă în accentuarea până la dizabilitate incapacitantă a tulburărilor cognitive de mai sus, după circa 6 luni de la TCC, cu asocierea unor simptome neurologice (hipertonii, paralogii, afazie) și psihice (mutism akinetic, sindrom apalic, dezinhibiții comportamentale impulsive care pot ocupa primul plan al tabloului clinic). Diagnosticul diferențial se face cu hematomul cronic subdural, care prin compresiune mimează o demență, sau hidrocefalia cu presiune normală care poate apărea tot în context post-traumatic; ambele pot fi rezolvate chirurgical.
2.2.3. Epilepsia post-traumnatică (crizele comițiale simptomatice post-TCC) apare după 6 luni de la TCC ca urmare a focarului epileptogen constituit de cicatricile sau scleroza difuză/focală meningocerebrale. Se manifestă de obicei prin crize GM rezistente la medicația specifică datorită slabei vascularizări a zonei focarului epileptogen secundar, care nu permite o concentrație utilă locală a agentului anticonvulsivant. De multe ori apare pe fondul encefalopatiei post-TCC care asociază sindromul organic de personalitate sau demența post-TCC.
2.2.4. Modificările de personalitate constau în schimbarea evidentă a comportamentului și personalității individului la aproximativ 6 luni după TCC semnificative (cu comă post-contuzională, amnezie secundară, instalarea unei deteriorări cognitive cronice). Subiecții devin extrem de iritabili, capricioși, anxioși, infantili, dezinhibați, revendicativi, heteroagresivi, conflictuali, fug de acasă, comit delicte. DSM IV TR descrie următoarele tipuri: – labil, – dezinhibat, – agresiv, – apatic, – paranoid, -mixt (combinat), – nespecificat. Tulburările de comportament dezinhibat, antisocial, hipersexual sunt secundare lezării orbito-frontale, cele apatice leziunilor medio-frontale și cele heteroagresive cu slab control al impulsurilor, leziunilor temporale anterioare.
2.2.5. Tulburările depresive secundare TCC constau în depresii minore (la o lună – un an de la TCC) și majore (debutate în anul următor TCC). Ar fi mai frecvente la cei cu leziuni în emisferul drept, frontale sau parietale. De asemenea, studii recente implică zona frontală dorso-laterală stângă și ganglionii bazali stângi.
Depresiile cu debut tardiv după TCC nu ar mai respecta aceste corelații topografice, valabile pentru depresiile debutate precoce (o lună sau puțin mai mult post TCC), acestea fiind se pare determinate de factori psiho-sociali legați de afectarea statutului familial, ocupațional, social și care au ca efect, pe termen lung, instalarea depresiei.
2.2.6. Mania post TCC s-ar asocia cu epilepsia simptomatică de tip parțial complex de lob temporal. Ar afecta 9% din post-traumatizați în anul urmator TCC și s-ar datora unor leziuni bazale, ceea ce se confirmă și în mania post-stroke (și aceasta cu incidență scăzută).
2.2.7. Tulburările anxioase secundare se manifestă prin anxietate generalizată, cu răsunet vegetativ, obsesii, compulsii, crize anxioase de tip atac de panică, simptome de tipul tulburării de stress posttraumatic (coșmaruri și flash back-uri legate de traumă), insomnii, iritabilitate, izbucniri necontrolate la stimuli anodini, evitarea circumstanțelor evocatoare ale traumatismului. Se asociază sau nu depresiei simptomatice post TCC. La soldații din Vietnam cu plăgi penetrante s-au asociat leziunilor orbito-frontale drepte.
3. Tulburări psihice în tulburările neurologice
3.1. Tulburări psihice în tulburările neurologice motorii
Aceste tulburări apar atât în entități neurologice (boala Parkinson, boala Wilson, boala Huntington), cât și în sindroame iatrogene (parkinsonismul neuroleptic).
Substratul morfo-funcțional al acestor tulburări rezidă în componentele motorii, oculo-motorii, limbice și prefrontale ale buclelor aferente și eferente cortico-striato- talamico-cerebeloase care asigură conexiunea dintre regiunile corticale anterioare și talamus (via „striați”). Nucleii bazali și talamusul modulează activitatea corticală, neuromediatorii implicați fiind GABA, glutamatul, 5-HT, NA, DA, ACH, cu acțiuni inhibitorii si excitatorii. La nivelul nucleilor striați și talamusului sunt integrate și semnalele cerebeloase, ceea ce permite nucleilor bazali să controleze mișcările fine motorii, facilitând/suprimând unele semnale motorii. De aceea, leziunile acestor zone, cu răsunet clinic predominent motor, asociază și tulburări psihice (cognitive, emotive, testarea realității) de care sunt răspunzători atât neuromediatorii implicați, cât și zonele respective (corticale anterioare, aria tegmentală ventrală, nucleul accumbens, cortexul entorinal, hipocamp). De aceea, severitatea tulburărilor motorii poate varia în funcție de nivelul stresului emotional al pacienților.
3.1.1. Boala Parkinson.
Prezintă o gama largă de tulburări psihice: afective (depresive, maniforme, mixte), psihotice (halucinații, idei delirante, delirium), demență, asociate simptomelor motorii clasice: bradikinezie, rigiditate, tremor, tulburări specifice de mers și posturale. Circa 50% din pacienți sunt depresivi (în general datorită depleției de DA în neuronii ariei tegmentale ventrale care proiectează neuroni DA-ergici în zonele emoției și cogniției, nucleul accumbens, cingulat, tuberculii olfactivi, cortexul entorinal, lobii prefrontali, hipocamp). Tulburările cognitive care duc la demență (mai frecventă la parkinsonieni decât la subiecții control de aceeași vârstă) s-ar datora deficitului colinergic. Stările psihotice apar prin perturbarea echilibrului DA-ergic (accentuată de medicația compensatoare cu L-dopa sau anticolinergică, probabil prin stimularea post-sinaptică a receptorilor D2 în tractusul mesolimbic). Pacienții prezintă vulnerabilitate mare la stări psihotice confuzive (delirium) în circumstanțe care le solicită capacitatea de adaptare (intervenții chirurgicale, intoxicații, alte terapii). Tulburările de somn sunt de asemenea întâlnite, pot fi accentuate de medicația DA-ergică, de accentuarea tremorului la trezire, de depresie sau de episoade scurte de delirium care intersectează perturbarea ritmului somn-veghe.
3.1.2. Boala Wilson (degenerarea hepatolenticulară progresivă).
Este o boală sistemică, autosomal-recesivă, datorată acumulării cuprului prin deficit de excreție, secundar deficitului de ceruloplasmină, cu degenerarea nucleilor bazali, ciroză hepatică, leziuni în alte organe. Prevalență mai crescută se înregistrează în sudul Italiei, la populația evreiască din Europa de Est și la japonezii din insulele mici ale arhipelagului nipon și este în jurul a 3.3 la o sută de mii. Simptomele apar rar înaintea vârstei de 6 ani, iar unii pacienți sunt asimptomatici până la vârsta adultă. Simptomele neurologice constau în prezența inelului Kayser-Fleischer cornean (semn patognomonic), tremor, spasticitate, rigiditate, mișcări coreice (foarte rar), disfagie, dizartrie (care este interpretată ca întârziere mentală, deși de obicei funcțiile cognitive nu sunt afectate), râs inexpresiv, cu gura deschisă. Pot apărea convulsii, come, incoordonare motorie. Simptomele psihiatrice constau în tulburări de comportament de tip frontal (maniforme, dezinhibiție), iritabilitate, alterări ale personalității. Tulburările cognitive – dacă apar – sunt tardive și relativ reduse în comparație cu cele motorii. Poate apărea, rar și tardiv, demență. Frecvent, simptomele psihiatrice sunt observate, diagnosticate eronat și tratate înainte de a se recunoaște boala ca atare. Cupremia, cupruria sunt crescute (dacă sunt căutate), ceruloplasmina serică (leagă cuprul plasmatic) este scăzută.
3.1.3. Boala Huntington.
Este o tulburare progresivă motorie, cu transmitere autosomal dominantă, caracterizată prin coree și demență. Gena Huntington (IT- , linkage pe cromozomul 4) a fost identificată în 1993 și induce neurotoxicitatea care generează boala prin intermediul efectelor glutamatului , apoptozei, efectului toxic al radicalilor liberi și, probabil, și prin alte mecanisme. Debutul bolii este la vârsta de 30-40 de ani. Simptomele neurologice clasice sunt mișcările coreice progresive, la care se adaugă mioclonii, distonii, dizartrie, ticuri, parkinsonism. Când debutul este precoce, sunt mai evidente parkinsonismul, crizele convulsive, ataxia, demența subcorticală (dificultăți în rezolvarea problemelor, de abstractizare, insight, judecată, concentrarea atenției, rememorare, perseverare). Debutul mai precoce relevă simptome psihiatrice de tip depresiv care apar chiar înaintea tulburărilor motorii, apatie, iritabilitate, labilitate, alterări ale caracterului, suicid. Stările psihotice pot apărea de asemenea înaintea apariției tulburărilor motorii.
.
3.1.4. Parkinsonismul neuroleptic.
50% dintre pacienții care au urmat tratament neuroleptic pe durate îndelungate dezvoltă tremor și rigiditate de tip parkinsonian, akatisie, instabilitate posturală. Debutul este la 2-4 săptămâni de tratament, uneori mai devreme, alteori o dată cu creșterea dozelor. Depresia și accentuarea simptomelor deficitare sunt simptomele psihiatrice. Este consecința ocupării receptorilor D2 din striat de către neurolepticele cu potență DA-blocantă mare.
3.2. Tulburări psihice în boli demielinizante.
Scleroza multiplă (scleroza în plăci) este o boală neurodegenerativă autoimună caracterizată prin demielinizare neuronală localizată, multifocală, care evoluează spre constituirea de plăci de scleroză cu localizări multiple și simptomele neurologice corespunzătoare: atrofii musculare cu evoluție centripetă la nivelul membrelor superioare, tulburări vizuale, senzitive, motorii (pareze, paralizii spastice), cerebeloase ( ataxie, nistagmus, tremurături intenționale), pierderea controlului mișcărilor fine și a îndemînării, nevrită optică, incontinență. Tulburările au la începutul bolii un caracter fluctuant, evoluția –episodică – fiind întreruptă de lungi perioade de aparentă remisiune, de fapt perioade de latență evolutivă. De aceea poate fi confundată cu tulburarea de somatizare. Procesul patologic constă în invadarea SNC de către limfocitele T, mai puțin de către limfocitele B și distrugerea difuză a mielinei, un rol important, dar incert, în inițierea procesului și terminarea preocesului jucîndu-l citokinele proinflamatorii, interleukina-1 (IL-1), factorul necrotic tumoral, interferonul gamma. Alte citokine de reglare, ca interferonul beta ar contracara efectele interferonilor proinflamatori. Nu pare lipsit de importanță rolul de trigger al stresului în declanșarea și exacerbarea bolii.
Trebuie menționat că, în cadrul bolilor demielinizante, există a mare variabilitate a simptomatologiei de la un pacient la altul în ce privește combinația simptomelor neurologice, cognitive, psihice datorită multitudinii și caracterului difuz al leziunii demielinizante care afectează o diversitate de axoni, cu diferite funcții (motorii, senzoriale, de conectare a unor diferite zone ale creierului).
85% din cazuri sunt diagnosticate între 20-50 de ani, deși –în prezent- accesibilitate crescută a RMN face ca diagnosticul să fie pus la vîrsta adolescenței sau chiar în copilărie.
Simptomele psihice ale bolii sunt dominate de depresie (prevalență 45-65 %), confundată uneori cu tulburările cognitive (de memorie, fatigabilitate cronică și zilnică în peste 80% din cazuri, hipoprosexie de concentrare), de unde și limitele atât de largi ale prevalenței. Depresia este, cel mai probabil, o consecință a procesului patologic însuși, dar nu este exclus să fie (și) o reacție psihologică a perceperii deficitelor cronice neurologice. Argumentul major pentru prima ipoteză ar fi proporția mai mare a depresiei in SM față de boli cronic invalidante, dar limitate la teritoriul măduvei spinării. În plus, depresia nu pare să fie influențată de statusul neurologic ca atare ( durata bolii, marile oscilații evolutive, severitatea disabilităților). „La belle indiference” descrisă încă de Charcot și în această boală pare să fie de fapt anozodiaforie, la fel ca pacienții prezentînd leziuni cerebrale și în alte circumstanțe etiologice.
În SM riscul pentru tulburarea bipolară tip I este de 2 ori mai mare decât în populația generală, ceea ce sugerează o sursă genetică asemănătoare. O caracteristică a oboselii cronice este accentuarea ei în a 2-a jumătate a zilei sau ca urmare a expunerii la căldură, efort fizic, stres. Oboseala îi face pe pacienții încă activi să-și programeze activitățile doar în prima parte a zilei, ceea ce – finalmente- îi face să o omită din inventarierea propriilor simptome (pentru că evită circumstanțele care ar face-o evidentă). Se presupune că ar fi consecința perturbării secreției de melatonină pentru că ar fi invers proporțional cu gradul de calcificare al hipofizei. 40-65% pacienți prezintă tulburări cognitive evidențiabile pe scala Mini Mental State Examination . Dintre tulburările de limbaj sunt prezente hipofonia, dizartria, vorbirea sacadată, explozivă
3.3. Tulburări psihice în tumorile cerebrale.
Apar la ½ din cazuri, 80% dintre acestea fiind localizate frontal și în teritoriul limbic. Tumorile cerebrale afectează în egală măsură ambele sexe, apar la orice vîrstă; deși rare în practica psihiatrică trebuie avute în vedere întrucât, uneori, simptomele psihice sunt singurele lor manifestări. Alteori sunt asimptomatice. Frecvența tumorilor cerebrale la autopsiile efectuate în spitalele de pacienți cronici psihiatrici este de 3,5%, relativ identică cu cea din spitalele generale din SUA (3,7-5%). Prevalența simptomelor psihice a fost, într-un studiu din aceeași țară, de 94% în localizările temporale, 90% în cele frontale, 47% în cele subtentoriale.
În general, tulburările psihice constau în schimbări inexplicabile ale comportamentului și personalității (la 1 din 5 pacienți), tulburări emoționale și cognitive. Glioamele constituie circa 50-60% din tumorile primare. Simptomatologia este globală sau focală. Simptomatologia globală este caracterizată de deficitul cognitiv difuz, care se accentuează lent odată cu progresia formațiunii, la care se pot asocia alte manifestări globale: depresive, maniforme, histeriforme, schizoforme, pseudodemențiale, confuzionale. Manifestări paroxistice posibile: crize uncinate, episoade halucinatorii sau de depersonalizare, derealizare cu ”dreamy states” , absențe. Simptomatologia focală depinde de localizare. Mai frecvente sunt meningioamele (25% din tumorile primare cerebrale) care comprimă zone circumscrise corticale generând simptome focale, crizele epileptice fiind frecvente. Acestea mai apar în localizările temporale, alături de episoade psihotice postcritice sau intercritice. O treime din pacienții cu tumori cerebrale prezintă crize comițiale ca simptom de prezentare la medic, trei sferturi le fac la un moment dat în evoluție. În localizarea temporală mai apar: amnezii, sindrom Korsakof, afazie, depresie, crize de tip complex parțial, schimbări de personalitate. Tumorile frontale pot prezenta dezinhibiția comportamentală moriatică, ce contrastează cu anozodiaforia și indiferență față de ambianță, alteori alternanțe afective maniform-depresive (mai frecvente în localizarea din girusul cingular), tulburări confuzionale de tip pseudo-demențial (dezorientare în locuri familiare, puerilism, avoliție, pierderea spontaneității gândirii, excentricități), incontinență urinară. În localizarea orbitară apar akinezie, pierderea inițiativei, apatie, pierderea spontaneității. Mai pot apărea halucinații vizuale, auditive, olfactive.
Localizarea parietală este săracă în simptome psihice. Dacă se află în lobul dominant asociază afazia; tumora de lob parietal nondominant prezintă neglijarea hemicorpului controlateral și anozognozie. Mai pot apărea hemipareze, agnozie, apraxii, crize senzoriale.
Localizarea occipitală poate prezenta halucinații vizuale, rareori crize senzoriale colorate, luminoase, geometrice. Joncțiunea parieto-occipitală produce agnozii vizuale (prosopagnozia-nerecunoașterea figurii umane).
Tumorile diencefalice și de ventricul III produc alterări evidente de personalitate și afectivitate, tulburări vizuale. Tumorile de ventricul III se manifestă prin sindromul de HIC cu tulburări cognitive, torpoare, pierderea voinței, inactivitate. Tumorile talamice prezintă hemipareze, deficite hemisenzoriale (inclusiv) prin secționarea funcțională a conexiunilor buclei cortico-striato-palido-talamo-corticale care suprimă aferențele și eferențele frontale. De aceea simptomele psihice frontale sunt prezente.
Tumorile hipofizare asociază sindromului acromegalic astenie, hipomnezii, tulburări intelectuale, apatie, depresie / euforie, irascibilitate, tulburări de tip delirant persistent (paranoiac – Parhon,1960).
Tumorile de trunchi produc ataxie, obnubilare, senzație de slăbiciune, mai rar vertij, greață, vomă, stări maniforme. Leziunea directă / indirectă de trunchi produce HIC (cefalee matinală, exacerbată de mișcările capului, rezistentă la analgezice, vărsături în jet care acutizează cefaleea), bradicardie, crize de tip comițial / hipertonice, stază papilară fie bilaterală, cu scăderea ușoară a acuității vizuale fie unilaterală, cu atrofie optică contro-laterală (sindromul Foster-Kennedy).
Tumorile de corp calos pot prezenta o multitudine de simptome psihice (depresive, cognitive, psihotice).
Tumorile de fosă posterioară (subtentoriale) nu se caracterizează printr-o simptomatologie psihiatrică anume. Cele mai frecvente simptome sunt ataxia, cefaleea.
Localizările cerebrale ale metastazelor prezintă mai pregnant semne generale (febră, pierdere ponderală, oboseală marcată) și tulburări de conștiință de tip delirium.
3.4.Tulburări psihice în epilepsie.
Prevalența pe durata vieții a epilepsiei este de 0,6 – 1%. Tulburările psihice se întâlnesc frecvent în forma temporală sau în alte focare din teritoriul limbic (crizele parțiale complexe).
În general sistematizarea tulburărilor psihice în această boală se raportează la criză după cum urmează:
tulburări psihice concomitente cu criza
tulburări psihice prodromale și post-critice (peri-ictale)
tulburări psihice inter-critice
Tulburări psihice concomitente cu criza. Aura psihică se manifestă prin una din manifestările următoare / combinații ale lor: tulburări disociative (depersonalizare/derealizare), schimbări bruște ale stării afective (uneori cu conținut plăcut, chiar extatic), gândirea forțată (idei și gânduri recurente intruzive, mentism, care apar stereotip, nemotivat, au caracter exogen și irațional, impus, sunt de scurtă durată, dar nu sunt neapărat ego-distonice). Aurele cu gândire forțată trebuie diferențiate de tulburarea obsesiv- compulsivă și sindromul xenopatic Kandinski-Clerambault din schizofrenia paranoidă. Cînd aura psihică este unica manifestare a crizelor simple parțiale ea trebuie diferențiată de tulburările psihice primare. O posibilitate de diferențiere este investigația EEG, precum și proba terapeutică de administrare a unui anticonvulsivant care reduce / suprimă aura psihică, dar nu și o eventuală tulburare psihică primară.
Tulburări psihice prodromale și post-critice (peri-ictale)
Simptomele prodromale preced cu cel puțin 30 min. criza și pot dura de la 10 min. pînă la 3 zile post-critic și constau în : iritabilitate, disforie, cefalee, stări confuzionale de profunzime variabilă, amnezie lacunară de amplitudine variabilă (în funcție de durata și profunzimea crizei și a tulburărilor de cunoștință consecutive crizei, sau alteori ca manifestări singulare, paroxistice ale crizelor parțiale complexe), sau alte dismnezii (falsele recunoașteri tip deja vu/ vecu, jamais vu/ vecu), stări anxioase,
Simptomele post-critice: delirium pentru minute-ore, mai rar chiar zile (consecutive adesea localizării T drepte în cazul crizelor parțiale complexe), stări crepusculare, stări depresive cu durate de zile sau chiar mai mult, tulburări cognitive, stări psihotice (mai ales după status epileptic din crizele parțiale complexe). O situație clinică particulară este așa-numita „psihoză alternativă”care se manifestă „în balanță” cu crizele epileptice, în perioadele cu simptome psihotice producîndu-se „normalizarea forțată” a traseului EEG.
Tulburări psihice inter-critice.
Psihozele schizoforme evoluează pentru durate mai lungi decît episoadele psihotice post-critice, uneori sub forma psihozelor „alternative”, înrăutățindu-și evoluția odată cu apariția mai frecventă a crizelor sau odată cu discontinuarea tratamentului anticonvulsivant. Psihozele intercritice apar adesea la pacienți cu istoric de 10- ani de crize, de obicei crize prost controlate de tip partial complex cu generalizare secundară de tip tonico-clonic. Ele mai pot evolua în timp și ca psihoze schizo-afective. Diagnosticul diferențial trebuie să aibă în vedere și posibilitatea etiologiei secundare (tumorale) a epilepsiei, focarul-primar/secundar- fiind de cele mei multe ori situat T stîng sau medio-bazal temporal.
Tulburările de personalitate pot îmbrăca forma trăsăturilor de tip dependent, evitant, borderline( cu impulsivitate, iritabilitate, imaturitate). Comportamentul lor este caracterizat de tulburări explozive de comportament, cu limitată capacitate de adaptare și integrare dificilă profesională, familială. Se descriu trăsături de personalitate inter-critice care ar însoți epilepsia temporală cu crize complexe parțiale (sindromul Gastaut- Geschwind): obsesionalitatea, rigiditatea solemnă și lipsa de umor, hiper-religiozitatea, vorbirea circumstanțială, hipermoralitatea, interesul disproporționat pentru probleme filozofice, pentru propriul destin, vîscozitate și adezivitate în relațiile interpersonale, discurs digresiv, cu insistență pe detalii nesemnificative, tendința de a consemna îm scris detalii despre preocupările intelectuale, gîndurile și ideile proprii (hipergrafie). Vâscozitatea pare o consecință a focarului lezional situat în lobul T stîng/ bilateral.
Tulburările de comportament sunt reprezentate de agresivitatea crescută datorită scăderii controlului impulsurilor și tulburărilor de personalitate, redusei capacități de înțelegere prin tulburările cognitive tardive, sau descărcărilor violente nedirecționate ictale (mai des la crize simptomatice precoce instalate într-o tumoră frontală / temporală).
3.5. Tulburări psihice în bolile cerebro-vasculare.
3.5.1.Tulburări psihice post-stroke.
Depresia apare la 30-40% din pacienții spitalizați pentru stroke și s-ar datora depleției masive a aminelor biogene (NA, 5HT) ca urmare a leziunilor produse în lobul F și ganglionii bazali. Se pare că nu există o asociere între apariția depresiei și localizarea sau gravitatea leziunii. S-au descris depresii majore la 1 din 4 pacienți cu stroke la evaluare în spital după accident și, respectiv, depresii minore la 1 din 5 pacienți în același moment al bolii. La 1 an depresia majoră diminuase de 5 ori, iar cea minoră diminuase mai puțin, aproximativ de 2,5 ori. Același studiu (cit. de Robinson și Starkstein, 2000) a relevat însă că 1 din 3 bolnavi cu stroke non-depresivi la externare deveniseră depresivi un an mai tîrziu. Se consideră că depresia majoră post-stroke evoluează un an, dar că o minoritate dintre pacienți pot dezvolta o depresie cronică. Evoluția depresiei post-stroke este considerabil ameliorată de tratamentul antidepresiv (ISRS).
Mania ( hipomania) este rară (sub 1%) și apare cu precădere la cei cu leziunile în lobul F drept/ alte zone ale emisferei drepte, inclusiv ganglionii bazali, talamus, zona medio-temporală.
Stările psihotice se întîlnesc în cazuri izolate și sunt episodice, consecutive crizelor convulsive simptomatice post-stroke. Constau din halucinații de aspect organic probabil lezării emisferei drepte (cortexul T-P) și atrofiei subcorticale. Pot fi intricate cu episoade de delirium.
Reacția catastrofică (Goldstein) constă în izbucniri anxioase disproporționate la contrarieri minore, exteriorizate prin crize de plîns și proteste / injurii/ blesteme, opoziționism, refuzul de a mai coopera, chiar hetero-agresivitate pe fondul unei labilități emoționale extreme cu embol afectiv, irascibilitate. În timpul examinării pacientul este hiperreactiv emoțional față de situația de examinare sau persoana examinatorului, chiar dacă nu se manifestă la modul paroxistic. Reacția catastrofică este urmarea perceperii subiective, anxiogene, de către pacient, a propriilor dizabilități motorii și cognitive, față de care el realizează că este neputincios; apare și în alte contexte patologice în care există leziuni cerebrale localizate sau nu, îndeosebi leziuni ale emisferului stîng și afazie de tip Broca. Unii o consideră chiar un echivalent depresiv al patologiei organice cerebrale, una din circumstanțele de apariție fiind și starea post-stroke.
Sindromul pseudo-bulbar constă în tulburări motorii (exagerarea reflexelor, spasticitate, disfagie, disfonie, sindrom piramidal bilateral) ca urmare a lezării (vasculare, degenerative, tumorale) a căilor cortico-bulbare bilaterale, la care se asociază incontinența emoțională (rîs și plîns spasmodic).
Reacția de indiferență (de tip apatic) față de persoanele din anturaj, dar și față de propria stare, cu minimalizarea dizabilităților și tendință la dezihibiție moriatică (euforie și glume inadecvate) apare în leziuni ale emisferei drepte și frontale, inclusiv în statusul post-stroke.
Demența vasculară (multiinfarct) înregistrează o prevalență de 1,5% la femeile cu vîrsta cuprinsă între 75-79 ani și ,3% la bărbații peste 80 de ani (Rocca ș.a.,1991). Debutează relativ brusc, cu deteriorare cognitivă progresivă datorată leziunilor ischemice multiple. Diagnosticul trebuie să evidențieze deficitul cognitiv multiplu prin obiectivarea pierderilor de memorie antero-retrograde și afectarea și a altor funcții de cunoaștere, manifestate cel puțin prin unul din următoarele tipuri de semne neurologice: afazia, apraxia, agnozia, afectarea funcțiile executive(planificarea, organizarea, secvențierea, finalizarea, abstractizarea). Această deteriorare gravă trebuie să invalideze pacientul în domeniul integrării sale ocupaționale, familiale, sociale suficient de smnificativ pentru a realiza declinul de la nivelul anterior de funcționare. În demența vasculară sunt prezente și simptome neurologice focale: exagerarea ROT, prezența semnului Babinski, paralizie pseudobulbară (tetrapareză piramidală, dizartrie, voce nazonată, monotonă, vorbire cu aprozodie, mers cu pași mici, târâiți, cu trunchiul flectat, membrele superioare imobile, mișcări lente, facies imobil, inexpresiv cu trăsături căzute prin pareza bilaterală de tip central a nervului facial, rîs-plîns spasmodic, diminuarea forței musculare distale). Examenele CT și RMN evidențiază leziuni vasculare multiple la nivelul cortexului și al structurilor subcorticale. În cursul evoluției se pot suprapune episoade de delirium, alteori se asociază cu depresia. Printre factorii de risc se citează HTA, hipotensiunea arterială, diabetul, boala coronariană cu/ fără aritmii, hipertrigliceridemia. Evoluția durează 3-10 ani după care pacientul devine gatos, se cașectizează, rămîne în pat, moare prin accidente noi vasculare sau unfecșii inter-curente, de obicei bronho-pulmonare.
ELEMENTE DE DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL ÎNTRE DEMENȚA SENILĂ ȘI ATEROSCLEROZĂ
ELEMENTE DE DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL ÎNTRE BOALA PICK, BOALA ALZHEIMER ȘI ALTE AFECȚIUNI
3.5.2.Tulburări psihice în hipertensiunea arterială. Stările de delirium sau tulburări mai superficiale de conștiință, de tip crepuscular pot apare pasager, uneori cu caracter paroxistic în creșterile bruște de TA. Obnubilarea conștiinței se poate însoți de lipotimii și este urmată de scurte perioade de amnezie lacunară. Episoadele confuzionale se însoțesc și de semne neurologice (disartrie, cecitate, surditate, hiper-/hipoestezii, fenomene afazice, paralizii) reversibile, ceea ce le deosebește de simptomele similare din ateroscleroza cerebrală.
3.5.3.Tulburările psihice din ateroscleroza cerebrală sunt asociate etio-patogenic HTA (de exemplu boala Binswanger). Stările depresive sunt însoțite de anxietate, idei obsesive, chiar delirante cu conținut hipocondriac, de prejudiciu de mică amplitudine (limitat la mediul familiar, imediat), tulburarări de somn. Sunt intersectate uneori de episoade confuzionale vesperale de tip delirium.
Sindromul demențial poate îmbrăca forma demenței vasculare (descrise mai sus) cu instalare bruscă / progresivă și evoluție oscilantă, cu conservarea pentru mai multă vreme, decât în demența senilă / Alzheimer, a nucleului personalității.
Boala Binswanger (leukoencefalopatia ASC subcorticală) este provocată de afectarea vaselor profunde perforante și a capilarelor substanței albe subcorticale prin ischemia cronică (datorată sclerozei hipertensive arteriolare). Are loc un proces degenerativ prin microinfarcte care antrenează demența, dilatarea ventriculilor, pierderea difuză de substanță albă subcorticală, mers cu baza lărgită. Metodele moderne de investigație (CT, RMN) au relevat frecvența mai mare a bolii decît s-a crezut și importanța factorilor de risc vasculari, prezența disfuncției subcorticale cu zone de cel puțin 2 mm de lezare a substanței albe (edem, tumefiere oligodendroglială în formele acute, distrugere mielinică- leukoarioză și glioză în forma cronică) vizibile pe CT, RMN.
4.TULBURARI PSIHICE IN AFECTIUNILE ENDOCRINE.
Anxietate și depresia sunt cele mai frecvente simptome psihiatrice asociate endocrinopatiilor, simptome care nu îmbracă forme sindromale specifice unei endocrinopatii sau alta.
4.1.Hipotiroidismul (mixedemul) se întîlnește de cel puțin 5 ori mai frecvent la femei, între 30-50 ani, cea mai frecventă cauză la adulți fiind tiroidita cronică limfocitară Hashimoto, urmată de hipotiroidismul endemic prin deficit alimentar de iod, atrofia idiopatică, insuficiența antehipofizară secundară necrozei hipofizare post-partum (sindromul Sheehan), hipotiroidismul iatrogen (după administrarea de săruri de litiu, de agenți antitiroidieni, sau prin tiroidectomie chirurgicală / radiochimică). Debutează insidios, ceea ce sugerează uneori depresia, cu somnolență, scăderea performanțelor cognitive, lentoare motorie și psihică, tendință la izolare, letargie, iritabilitate; alterările calitative ale gândirii (chiar idei delirante sistematizate, paranoiace cu teme somatice) și halucinațiile pot constitui „nebunia mixedematoasă”. Mai poate apare comportamentul cverulent, izolat sau asociat stărilor psihotice. Claritatea conștiinței este păstrată. Semnele somatice constau în aspectul caracteristic uscat, infiltrat, pufos al tegumentelor (mai ales la nivelul ochilor, feței, extremităților, oboseală, creștere ponderală, inapetență, păr uscat, voce modificată (monotonă, răgușită), simptome de tunel carpal, ștergerea 1/3 exterioare a sprîncenelor, scăderea acuității auditive și a toleranței la frig. Tulburările psihotice sunt tardive (pot lua aspect maniform sau paranoiac), dar simptomele de debut pun problema diagnosticului diferențial cu deteriorarea predemențială, depresia majoră, tulburarea bipolară I, boala Parkinson. Simptomatologia psihiatrică persistă la unii bolnavi chiar după tratamentul hormonal substitutiv. Testele de laborator relevă TSH crescut, T4 scăzut, bradicardie la eeg.
4.2.Hipertiroidismul (boala Basedow- Graves, tireotoxicoza) apare de 3 ori mai frecvent la femei, între 20-50 de ani. Una din cele mai frecvente forme clinice de tireotoxicoză este gușa multinodulară toxică. Semnele tipice sunt tremorul exoftalmia, digital fin, transpirațiile, scăderea ponderală și a toleranței la căldură, eretismul cardiac (sufluri funcționale, zgomote anormale, hiperpulsatilitatea vaselor), tahicardie, aritmii, astenie, diaree, scădere ponderală prin topirea proteinelor musculare în pofida apetitului crescut, hiperreflexie, clipit mai rar, retracția pleoaplelor. Paraclinic sunt crescuți T3, T4, TSHn scăzut, captarea T3 scăzută, eCg cu fibrilație atrială, alterări ale undelor P și T. La acestea se asociază anxietatea, disforia, labilitatea afectivă, iritabilitate, comportament grandios, chiar stări psihotice tranzitorii, insomnia, hiperactivitatea, nervozitatea. Semnele cognitive sunt scăderea concentrării atenției și a fixării mnezice, scăderea capacității de apreciere rapidă a situațiilor concrete. Pot apare halucinații vizuale, idei delirante, episoade scurte de delirium. Bruschețea variațiilor anxioase și prezența uneori a fricii de moarte pune problema diferențierii lor de atacurile de panică, iar aspectul excitat al comportamentului de episoadele maniacale. La bătrâni tabloul clinic este dominat mai curând de lentoare motorie decât de excitație, precum și de depresie, în timp ce somatic se constată topirea maselor musculare la nivelul proximal al membrelor, aritmii și chiar semne de insuficiență cardiacă. Criza tireotoxică este o stare gravă, care poate fi precipitată de boli somatice, intervenții chirurgicale, discontinuarea terapiei antitiroidiene (metiltiouracil, propiltiouracil, metimazol) de inhibare a sintezei hormonului tiroidian, sau consecutiv terapiei cu iod radioactiv a hipertiroidismului și se manifestă prin tahicardie, febră, slăbiciune generalizată,
Diagnosticul diferențial al hipertiroidismului are în vedere afecțiuni cardio-vasculare, tumori oculte, intoxicația amfetaminică și cu cocaină, mania, atacul de panică.
4.3.Hipoparatiroidismul (insuficiența secreției paratiroidelor secundară iradierii terapeutice sau chirurgicală) apare rar, dar mai frecvent la femei, între 40-60 de ani cu hiperreflexie, tetanie, spasme musculare, spasm carpopedal, laringeal, senzații de amorțeală, hipocalcemie, piele uscată, malabsorbție, diaree, dureri abdominale, simptome de insuficiență cardiacă congestivă, și simptome psihiatrice: iritabilitate, anxietate, hiperactivitate sau, dimpotrivă apatie, depresie, tendință la izolare. Aceste simptome pot fi urmate de adevărate stări psihotice de aspect organic (cu confuzie, dezorientare, scăderea acuității senzoriumului).
4.4.Hiperparatiroidismul ( cu hipercalcemie) apare de 3 ori mai frecvent la femei, între 40-60 de ani. Se manifestă prin fatigabilitate, oboseală, anorexie, greață, dispepsie, poliurie, scurtare intervalului QT, calculi renali, insuficiență renală, fracturi, ulcer peptic; simptomele psihiatrice sunt depresia, apatia, letargia, retard motor, concentrarea mai dificilă a atenției și diminuarea secundară a capacității de fixare mnezică, chiar stări confuzionale cu delirium. Tabloul psihic apare rar, la mai puțin de jumătate din pacienți.
4.5.Insuficiența adreno-corticală poate avea forme: – insuficiență primară, datorată afectării glandei (prin proces auto-imun, în boala Addison, sau prin atrofie idiopatică, proces infecțios, tumoră metastatică); – insuficiență secundară prin deficit de ACTH datorat insuficienței hipofizare; – insuficiență terțiară ( deficit hipotalamic de CRH). Ultimele două forme apar după discontinuarea corticoizilor exogeni administrați terapeutic, sau a ACTH datorită efectului de suprimare a activității axului hipotalamo-hipofizo-cortico-adreno-suprarenal pe care îl induce acest tip de medicație. Insuficiența suprarenală mai poate fi urmarea tumorilor hipofizare, traumatismelor, infecțiilor, infarctelor, ablației chirurgicale. Simptomele psihice sunt superpozabile depresiei (inapetență, oboseală, ce trebuie diferențiată de sindromul de oboseală cronică, apatie, izolare, scădere ponderală, pierderea interesului pentru activități plăcute), iar semnele fizice sunt greață, vomă, hipoTA, hipoglicemie, hiperpigmentarea tegumentelor. Pot apare stări psihotice, delirium cînd are loc acutizarea insuficienței adreno-corticale.
4.6.Hiperfuncția corticosuprarenală este consecința: – hipersecreției hipofizare de ACTH (boala Cushing din adenomul hipofizar); – sindromului Cushing paraneoplazic (din neoplasmul non-hipofizar, cu hipercorticism cronic prin hipersecreție de ACTH, întîlnit mai frecvent în neoplasmul bronșic); – hipersecreției primare de cortisol (ACTH independentă) într-o hiperplazie de cortex suprarenal. Simptomele psihice (anxietate asemănătoare tulburării anxioase generalizate sau atacului de panică, de care trebuie diferențiată, depresie, iritabilitate, insomnie, diminuarea atenției, memoriei) pot precede semnele tipice cushingoide (obezitate tronculară, facies în lună plină, hirsutism, acnee, vergeturi, slăbire musculară distală). Pot apare idei suicidare, rar episoade psihotice.
4.1.Diabetul insipid este urmarea carentei h.antidiuretic (ADH) (vasopresinei) secretat(ă) la nivelul nucleilor supraoptici și paraventriculari ai sistemului hipotalamo-neurohipofizar (neurohipofiza / retrohipofiza în denumirea clasică). Tabloul clinic psihiatric poate prezenta episoade psihotice paranoide, depresive sau simptome nevrotiforme.
5.Tulburări psihice în bolile hematologice.
5.1.Porfiria acută intermitentă este o afecțiune foarte rară, mai frecventă la femei, între -40 de ani, cu transmitere autosomal dominantă. Constă în perturbarea metabolismului porfirinei la nivel hepatic datorită deficitului de uroporfirinogen sintetază, cu creșterea și eliminarea ei și a precursorilor ei în urină. Se poate manifesta prin simptome psihice (anxietate severă cu debut acut, sugerând atacul de panică, variații dispoziționale, insomnii, halucinații, deliruri de tip paranoiac, delirium, comportament agitat, chiar violent, cu izbucniri de furie) chiar înaintea simptomelor somatice (dureri abdominale, chiar abdomen acut, neuropatii periferice, tahicardie, HTA, slăbiciune generală, crize convulsive). Diagnosticul poate fi cu atât mai dificil cu cît aceste paciente pot avea un stil de viață nevrotic, care face ca tulburările de comportament să fie etichetate eronat drept crize conversive, iar administrarea în consecință a unor medicamente psihotrope să agraveze starea lor. Boala se manifestă prin episoade acute provocate de administrarea de sedative, anestezice, hipnotice barbiturice când cresc semnificativ uroporfirina, porfobilinogenul și acidul beta-aminolevulinic urinare.
5.2.Anemiile. Anemia pernicioasă apare la femei de 40-60 de ani, cu astenie fizică, scădere ponderală, glosită, simptome gastrointestinale polineuropatii periferice, la care se asociază simptome fizice: astenie psihică, greutate în concentrare, depresie cu idei de vinovăție, autodevalorizare; examenul hematologic clarifică diagnosticul care poate fi confundat cu patologia (pre)involutivă.
6.Tulburări psihice în neoplasmul extracranian. Psiho-oncologia studiază implicațiile psihologice și psihiatrice ale cancerului. Din punct de vedere strict diagnostic trebuie amintită o circumstanță clinică cu totul particulară: cancerul pancreatic nediagnosticat, care poate debuta clinic atipic printr-o depresie majoră, de obicei fără caracterul „vital” conferit de trăirea de intensă culpabilitate și autodepreciere din depresia majoră endogenă, dar care poate oculta tulburarea somatică primară, uneori chiar pînă la instalarea icterului mecanic, anorexiei, scăderii ponderale (întîlnită și în depresia majoră) și celorlate simptome (greață, vărsături, dureri abdominale iradiate lombar). Riscul de eroare diagnostică este cu atât mai mare cu cât, dată fiind vârsta de apariție a neoplasmului pancreatic (50-70 de ani), se poate opta pentru ipoteza depresiei de involuție. Nu există încă o explicație argumentată, se presupune existența unor factori umorali depresogeni secretați de neoformația pancreatică. Sindroamele paraneoplazice (frecvent întîlnite în cancerele pulmonare, dar și cele de sân, uter, rinichi, testicol, tiroidă, colon) pot antrena modificări metabolice (hipercorticorticism, hipercalcemie, hiperparatiroidism, hipersecreție de ADH) responsabile de schimbări ale comportamentului care pot precede cu luni descoperirea cauzei primare. Aceste manifestări pot consta în: inițial apar stări tranzitorii confuzionale, chiar episoade de agitație, apoi depresie, anxietate, schimbări de personalitate, halucinații, stări catatonice, tulburări de memorie care se instalează insidios (săptămîni-luni) probabil în contextul unei suferințe difuze la nivelul zonelor limbice, temporale (encefalita limbică paraneoplazică).
Chisturile coloide benigne care se dezvoltă în ventricolul III exercită o presiune la nivel diencefalic, sfârșind prin a genera sindromul de HIC, dar înainte de acesta poate produce stări depresive, labilitate afectivă, episoade de delirium sau halucinatorii, tulburări comportamentale.
7. Tulburări psihice în intoxicația cu metale grele. Intoxicația cu Pb (saturnismul) constă în encefalopatia saturninică, rar întîlnită la adulți, în afara cazurilor cînd aceștia au ingerat tetraetil de Pb, foarte liposolubil, deci apt de a atinge concentrații crescute în SNC. Se manifestă prin greață, vomă, dureri abdominale, cefalee, amețeală, letargie, ataxie, cecitate, neuropatii predominent motorii, constipație și asociază simptome psihice (neliniște, iritabilitate, episoade de delirium, deteriorări cognitive care pot ajunge, după expuneri masive, la demență.
Intoxicația cu mercur se manifestă prin gust metalic, tremor, dermatită, vomă, diaree sanguinolentă, insuficiență renală, colaps (după ingestie acută), stomatită, la care se asociază iritabilitate, astenie, anxietate.
17. URGENȚE PSIHIATRICE
17.1. SUICIDUL. PARASUICIDUL.
Deși la cea mai mică suspiciune de risc suicidar vom îndruma pacientul către un serviciu de psihiatrie dotat cu saloane de supraveghere, evident în condiții de securitate (însoțit de membrii familiei, cu ambulanța și însoțitor, etc.) întrucât odată cu decelarea factorului de risc suicidar s-a pus eticheta de urgență psihiatrică cu risc vital pe cazul respectiv, vom trece pe scurt în revistă atitudinea terapeutică de prima intenție care va fi luată la camera de gardă psihiatrie către care a fost trimis bolnavul.
Atitudinea terapeutică în cazurile de suicid.
Deși nu există nici un criteriu absolut de predicție a suicidului, factorii de risc menționati la paragraful 2.2.8. rămân indicatori importanți, singurii de altfel pe care îi avem la dispoziție.
Dintre simptomele care indică un risc suicidar amintim: insomnia rezistentă la tratament și de lungs durata, mai ales cea matinala, agitația anxioasa, temele ideative de culpabilitate, inferioritate, autodepreciere, halucinațiile imperative, evitarea comunicarii simptomelor proprii, preocupari hipocondriace severe. Singure sau combinate, aceste simptome pot fi simptome semnal, în funcție de context, pentru suicid. Atitudinea terapeutică se bazează pe decizii rapide și îngrijiri complexe.
Spitalizarea este mijlocul cel mai sigur, într-un serviciu de supraveghere și, dacă se poate, în sistem de supraveghere continuă de către un cadru medical (ceea ce nu este în prezent posibil la noi) sau chiar de către un alt pacient care își poate asuma această sarcină. Există, de obicei, într-un salon, în orice moment, un pacient remis – de obicei cu tulburare de personalitate – dispus să sprijine echipa terapeutică, atât de redusă, din spitalele noastre prin această supraveghere „unu-la-unu". “Contractul non-suicidar" menționat în literatură, dar din nefericire, neutilizat la noi, nu este o soluție. Permisiunea acordată unui pacient de a pleca din camera de gardă după ce a semnat că nu va face o nouă TS este lipsită de sens. Riscul suicidar major se însoțește de o diminuare a acurateței conștiinței de a percepe situația existențială proprie, ceea ce face ca un astfel de angajament să fie superflu, lăsându-l pe psihiatru descoperit sub aspect etic și chiar medico-legal. Se poate insista pentru internare, epuizându-se toate resursele persuasiunii și pledând chiar pentru inițierea procedurii de internare obligatorie.
Prevenția suicidului sau a reiterării unei TS trebuie să țină cont de trei particularități ale situației de „criză” care le precede:
suicidarul are nevoie să comunice cu ceilalți în etapa presuicidară
este ambivalent și deci accesibil abordării psihoterapeutice
suicidul survine în situații dificile, dilematice, intervenția în criză fiind de aceea indicată.
Ingrijirile medicale de urgență sunt adaptate mijlocului suicidar utilizat și stării pacientului. Întrucât TS poate avea loc și în cursul spitalizarii sau pacientul este adus întâi la camera de gardă – psihiatrie, psihiatrul poate fi pus în situația de a acorda și primul ajutor: hemostaza unei venesecții, respirație artificială (asfixie), traheostomie, spălături gastrice (sub patru ore de la ingestie), aspirație, administrarea de oxigen.
Echipa terapeutică va adopta o atitudine adecvată, de securizare și comprehensiune față de pacientul aflat la risc sau care a comis o TS. „Postvenția" (antonimul prevenției") este necesară pentru a preveni recidivări la un pacient cu TS. Atitudinea psihoterapeutică de susținere, înțelegere, minimalizare a răsunetului subiectiv al eventualilor stressori care au precipitat TS este necesară, fiind mai rapid eficientă decât tratamentul psihofarmacologic, ale cărui efecte apar târziu. Astfel, tratamentul antidepresiv nici nu trebuie neaparat început în camera de garda, pentru ca riscăm să nu alegem antidepresivul potrivit, datorită unei decizii pripite. Tranchilizantele și neurolepticele sedative sunt însă necesare. De altfel, un triciclic (Imipramina) administrat singur poate crește anxietatea, iar un neuroleptic singur poate crește inhibiția la un depresiv. Benzodiazepinele pot ameliora mai rapid insomnia și anxietatea, factori de risc sau de menținere a riscului suicidar. Anxioliza produsă de ele poate ameliora semnificativ starea subiectivă a pacientului și îndepărta riscul suicidar imediat. TEC poate fi utilă într-o depresie profundă cu risc imediat.
Dozele de antidepresive trebuie adecvate când pacientul este deja spitalizat, pentru că dozele prea mici cresc riscul suicidar nerealizind efectul terapeutic, în ciuda faptului ca medicul îl asteapta considerind ca a aplicat tratamentul corect. Trebuie crescută supravegherea, pe de altă parte, după ce efectul dezinhibitor apare și înaintea instalării celui antidepresiv pentru că pacientul poate trece la TS atâta vreme cât intențiile lui suicidare nu mai sunt ,protejate" de inhibiția motorie care-l împiedică să treacă la act.
Tratamentul va ține cont de riscul acut și de tulburarea subiacentă (somatică psihică). Combinația benzodiazepine (diazepam, oxazepam, medazepam) + neuroleptice sedative (clorpromazina , levomepromazina, tioridazin) + antidepresive sedative, eventual (doxepina, amitriptilina, trimipramina) poate avea efect imediat anxiolitic. Se vor asocia imediat sau după o evaluare suplimentară (de 1-2 zile) și în funcție de indicație și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (fluvoxamina- Fevarin, paroxetina- Seroxat etc.). Mai recent, pot fi utilizate tablete liofilizate de lorazepam cu absorbție imediată la nivelul mucoasei bucale și care oferă avantajul că pacientul nu este obligat să ingere medicamentul (în cazul când există opoziție la tratament).
Intervenția va urma modelul unei psihoterapii scurte care va identifica problemele de adaptare ale subiectului, va stabili atitudinile pe care acesta trebuie să și le revizuiască, îl va ajuta să comunice mai autentic cu ceilalți, îi va ventila anxietatea, îl va ajuta să accepte ideea unui contact mai îndelungat cu un alt psihoterapeut, după ce va părăsi unitatea de criză (camera de gardă), îl va ajuta să înțeleagă și să abordeze problemele cu responsabilitate și maturitate, pentru a preîntampina noi reacții de acelasi gen. Aproximativ 10 % dintre tentative necesită îngrijire psihiatrică intensă. Acestea nu fac parte din categoria parasuicidului, prezintă risc redutabil de iteratie, scoaterea dintr-un mediu nefavorabil și tratarea unei tulburări psihiatrice vera fiind necesare. Circa 40 % din tentative au tentative anterioare, între 13 – 35 % o vor repeta în următorii doi ani. În acest interval, 7 % vor avea două tentative, 2,5 % vor avea trei sau mai multe, iar 1 % vor avea cel puțin cinci tentative. Există, așadar, un subgrup de subiecți cu tentative cronice (habituale) și altul cu tentative ocazionale. Factorii care favorizează iterația sunt: personalitatea antisocială, alcoolismul, tratamente psihiatrice anterioare, singurătatea, tentativele anterioare urmate de internare psihiatrică.
Trebuie avut în vedere riscul repetării TS la un pacient care ia antidepresive și la care efectul antidepresiv nu s-a instalat. S-a propus astfel evaluarea preventivă a cardiotoxicității în cazul intoxicației voluntare cu antidepresive prin calcularea unui „indice de toxicitate fatală" (număr de decese la un milion de prescrieri). Toxicitatea mai mare, în sens descrescator, ar avea tranilcipromina, amitriptilina, imipramina, trimipramina, maprotilina, clomipramina. Antidepresive „relativ sigure” (sub 10 decese la un milion de prescrieri) ar fi mianserina și viloxazina. Antidepresive „sigure" (doza letală mai mare de 14 doze zilnice) ar fi fluoxetina, fluvoxamina, moclobemidul, paroxetina, trazodona.
17.2. VIOLENȚA. PACIENTUL VIOLENT.
În completarea celor expuse în sectiunea 2.2.9. despre pacientul violent, vom prezenta aici atitudinea practică și planul de acțiune în față unui astfel de pacient. Precizăm de la bun început că atunci când evaluarea ne conduce la concluzia existenței unei agitații violente reale, atitudinea imediată este de a face demersurile pentru prezentarea cât mai rapidă a bolnavului la camera de gardă psihiatrie.
Abordarea terapeutică a agresivității presupune intervenția de primă instanță și mmangementul pe termen lung, care scte de competenta echipei specializate psihiatrice. Abordarea acută, de primă instanță implică tratamentul medicamentos prescris pentru situația de violență prezentă, dar care nu poate ignora exiatența unor tratamente anterioare pentru comportamente similare, sau comorbidități psihiatrice/ somatice/ dependente de substanțe psiho-active, frecvent întâlnite la pacienții violenți.
Tratamentul medicamentos al violenței este de competența psihiatrului, dar – de multe ori – este necesar de a fi aplicat de orice medic confruntat cu o situație de urgență care presupune violență comportamentală.
Se urmărește într-un prim moment tranchilizarea bolnavului cu Haloperidol(Haldol) 5-10 mg i.m./lorazepam (Lorans, Ativan) 1-2 mg i.m.,clorpromazina (Plegomazin /Prozin 25-50 mg i.m.) ‚sau Clordelazin 50-100 mg p.o., Tioridazin 50-200 mg p.o., alprazolam (Xanax, Helex) în doze de o,5-1,5mg/zi, sau chiar mai mult, dar fără să se depășeasca 4 mg/zi p.o., sau Diazepam 10-20 mg i.m.
Haloperidolul este cel mai utilizat, probabil, neuroleptic datorită rapiditații acțiunii și siguranței profilului efectelor secundare cardio-vasculare, în special (nu scade TA). Avantajele unor benzodiazepine, ca lorazepamul / alprazolamul este acțiunea lor rapidă. În plus lorazepamul beneficiază de multe forme de administrare (oral, sublingual, i.m., i.v.) ceea de îl face ideal pentru intervenția de primă instanță (din păcate, în țara noastră este mai greu disponibil, și doar în forma orala). Diazepamul are un debut rapid al acțiunii psiho-farmacologice, dar datorită semi-vietii lungi antrenează fenomenul de acumulare la administrări repetate, ceea ce necesită prudență în administrarea la pacienții vârstnici, sau la cei cu leziune psiho-organuca deteriorativă. La pacienții cu epilepsie administrarea antipsihoticelor (Haldol, Clorpromazin) se evită sau se asociază cu medicații care protejează diminuarea pragului convulsivant de de către antipsihotice. Acestea sunt: benzodiazepinele (Diazepam, Rivotril 0,5-2 mg p.o.), sau anticonvulsivantele de tip carbamazepina (Tegretol , Stazepin , Neurotop , Taver) ,Fenitoin sau valproat (Orfiril, Convulex) în doze adecvate care fie continua un tratament anterior , fie augmenteaza dozele pentru protejarea împotriva scăderii pragului convulsivant de către antipsihoticele pentru care s-a optat. Alte anticonvulsivante utilizabile sunt gabapentin (Neurontin), lamotrigin (Lamictal), topiramat (Topamax).
Dintre antipsihoticele atipice este utilizat risperidona (Risperdal / Rispolept) 2-4 mg p.o., olanzapina (Zyprexa) 10-20 mg/zi p.o. sau i.m., clozapina (Leponex, Clozaril) 25 mg în doze crescande.
Beta-blocantele în doze mari (Propranolol în doze progresiv crescande până la 1 g/zi) pot controla violenta cu evoluție cronică, mai ales cei cuagresivitate pe fondul unor tulburări cognitive (demențe, sindroame psiho-organice cronice).
Sărurile de Litiu reduc agresivitatea în administrare cronică, la pacienții cu retard mental, tulburare de comportament, tulburare antisocială de personalitate sau la cei aflați în închisori (pentru acte antisociale deja consumate), ceea ce face necesar continuarea administrării acestei medicații în situația în care sunt consultați incidental astfel de pacienți, nivelul terapeutic care trebuie menținut fiind de 0,6-0,9 mEq/l.
Buspirona (Buspar, Spitomin, Tensispes, Stressigal), un anxiolitic non-benzodiazepinic este un bun adjuvant al altor medicații în comportamentele violente, iar inhibitoarele selective ale recaptării serotoninei au de asemenea un bun efect liniștitor, dat fiind rolul serotoninei în mecanismele intime ale agresivitatii, mai ales la pacienții cu tulburăru de personalitate, retard mintal sau demențe.
17. .3. SINDROMUL NEUROLEPTIC MALIGN.
Este o reacție idiosincratică potențial gravă, o veritabilă complicație a tratamentului cu antipsihotice clasice. Apare ca urmare a tulburării grave a termoreglarii si metabolismului musculaturii netede mediate prin mecanism central.
Mortalitatea este 10% – 30%, chiar mai mare în cazul supradozării medicației depot dopaminoblocante (flufenazina decanoat, flupentixol) sau neprotejate cu antiparkinsoniene. Incidența este de 1 – 10% din totalul episoadelor psihotice, iar prevalența de 0,2 – 0,3% din pacienții cărora li se administrează antagoniști ai receptărilor dopaminici. Au fost raportate cazuri rare după întreruperea bruscă a precursorilor dopaminei, cu acțiune agonistă dopaminergică (carbidopa, levodopa, bromocriptina în doze mari) utilizate în tratamentul bolii Parkinson, dar numai în situațiile rare când pacientului i se administrau și antipsihotice. De asemenea, s-a raportat apariția rapidă (chiar sub o oră) după administrarea neurolepticelor incisive (droperidol, haloperidol) ca medicație preanestezică. Afectează în general sexul masculin, mai des la vârsta tânără. Apariția este impredictibilă, în orice moment al unei aceleiași cure neuroleptice sau tratamentului unui același bolnav în orice moment în cursul bolii.
Apare și se instalează, cu întreaga simptomatologie în 24 – 72 ore de la începerea tratamentului; durează 10 – 14 zile.
Se manifestă prin hipertermie (simptom semnal ce ar trebui să ne alarmeze imediat ce apare), rigiditate musculară, distonie, inerție, apatie, akinezie, mutism, agitație / stupor catatonic, deshidratare. Simptomele mai cuprind transpirații, tahicardie, hipertensiune art erială oscilantă. Paraclinic se constată: creșterea CPK, LDH, transaminazelor, uremiei cu peste 40%, creatinemiei cu peste 50 %; mioglobinemie, leucocitoză cu devierea la stânga a formulei Arneth, creșterea hematocritului în absența hemoragiilor, hipernatremie, hipocalcemie, hipofosfatemie, mioglobinurie (în absența contenției pacientului la pat sau a injecțiilor multiple), proteinurie, cilindrii hematice în urină. Examenul LCR este normal. Poate apărea insuficiență renală fatală.
Diagnosticul poate fi ratat în primele ore, agitația și inerția motorie fiind puse pe seama stării psihotice, dar febra și instabilitatea vegetativă trebuie adecvat apreciate.
Diagnostic diferential :a) – boli ale SNC :- infecții virale (encefalite, HIV);- tumori;- boli cerebrovasculare;- traumatisme cerebrale; – crize epileptice; – catatonia pernicioasă letală; b)- tulburări sistemice: – infecții; -tulburări metabolice; – endocrinopatii (tireotoxicoza, feocromocitom); – boli autoimune; – stroke; – intoxicații (CO, stricnina fenoli); – tetanos; -supradoze ale unor medicații sau substanțe psiho-active (salicilați, stimulante, psihedelice, anticolinergice, anestezice, inhibitori de MAO, sevraj alcoolic sau după medicații sedative).
Tratamentul constă în întreruperea imediată a antipsihoticelor, diminuarea temperaturii prin împachetări reci și antipiretice, reechilibrare hidroelectrolitică, monitorizarea funcțiilor vitale, prevenirea escarelor și trombozelor (masaje, mobilizare), protecție antibiotică, aspirația și igiena căilor respiratorii superioare, proceduri ce necesită transferul imediat în serviciul de reanimare.
Reducerea rigidității musculare prin:
antiparkinsoniene anticolinergice cu efect antimuscarinic (benztropină – Cogentin 2 – 8 mg/zi, trihexyphenidyl – Romparkin6 – mg/zi, atropină, biperiden – Akineton 2 – 6 mg/zi, orphenadrina – Disipal 50 – 250 mg/zi). Nu trebuie uitat ca glaucomul este o contraindicatie a acestor medicatii, iar la cei cu obstructii intestinale si ale tractului urinar ele trebuie administrate cu prudenta.
amantadina (Symetrel,Viregyt 100 mg de 2 ori/zi p.o.), agonist dopaminic, poate fi mai eficientă decât anticolinergicele pentru rigiditate musculară și tremor, avînd în plus și avantajul de a nu mai adăuga efecte anticolinergice adiționale la cele secundare tratamentului deja menționat (clorpromazin, amitriptilina) sau dacă este un vârstnic la care pot apărea mai ușor efectele adverse anticolinergice. Amantadina se dă în doze de 100 – 300 mg/zi. Benztropina, biperidenul, orfenadrina pot fi administrate și im, iv. Benztropina este cea mai utilizată parenteral (1 – 2 mg im/iv).
se pot administra și curarizante cu asistarea mecanică a respirației.
dantrolene, relaxant al musculaturii striate, se administrează iv (0,8 – 2,5 mg/kg corp la 6 ore, până la 10 mg/zi). Este considerat cel mai eficient în SNM catatonic, sindromul serotoninergic. Efectul apare în câteva minute. Fiind un blocant al canalelor de calciu nu trebuie administrat cu alți inhibitori ai canalelor de calciu și nici cu benzodiazepine, cărora le potențează efectul sedativ. Este utilizat în asociere cu un agonist (în doze mari) al receptorilor dopaminici, bromocriptina, care combate efectele dopamino-blocante asupra funcției termoreglatoare hipotalamice și contracturii mușchilor striați. Se începe cu 2,5 – 5 mg p.o. de 3 ori pe zi, putându-se crește treptat pînă la 45 mg/zi, realizîndu-se controlul febrei, rigidității musculare și labilității neuro-vegetative într-un interval cuprins între câteva zile – până la două luni.
Măsuri suportive de diminuare a temperaturii, asigurare a rehidratării si reechilibrării hidroelectrolitice trebuie luate din primul moment.
Monitorizarea respiratorie este importantă datorită pericolului efectelor rigiditătii musculare asupra menținerii ritmului respirator si eliminarii secrețiilor orale.
Funcția renală va fi, de asemenea, monitorizată.
Cu cât diagnosticul și tratamentul sunt mai precoce, cu atât șansele pacientului sunt mai bune.
17.4. SINDROMUL SEROTONINERGIC
Apare după supradozajul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei. Se manifestă prin apariția, adesea brusc, simultană / secvențială a următoarelor simptome:
psihice (neliniște, insomnie, cefalee, agitație, confuzie);
vegetative (transpirații profuze, hipo – / hiper TA, frisoane, tahicardie, hipertermie);
motorii (mioclonii, tremurături, hiperreflexie, hipertonie);
digestive (diaree).
În cazuri grave, când s-au administrat doze toxice, poate apărea acidoză, coagulare intravasculară diseminată, insuficiență renală.
Tratament. Oprirea imediată sau treptată a administrării antidepresivului respectiv, introducerea unui hipnoinductor / anxiolitic, la nevoie, transferul în serviciul de terapie intensivă.
17.5. INTOXICAȚIA CU SĂRURI DE LITIU
Apare după supradozarea terapiei ortotimizante cu acești agenți la depășirea nivelului plasmatic de 1,5 – 1,8 mEg/l, fiind manifestată prin vertij, greață, vărsături, dureri abdominale, vorbire dificilă, ataxie, hiperreflexie, rigiditate musculară, crize epileptiforme, în cazuri extreme. Orice medicament sau condiție metabolică ce antrenează deshidratare / scăderea balanței sodiului vor determina creșterea reabsorbției renale a litiuliu și a concentrației serice. În anotimpul cald, se recomandă o hidratare corespunzătoare a bolnavilor aflați ambulator sub acest tratament. În cazurile severe (peste 3 – 3,5 mEg/l) se indică hemodializa, pentru intoxicațiile ușoare se oprește administrarea preparatului respectiv de litiu și se asigură reechilibrarea hidroelectrolitică și susținerea sistemelor vitale (la nevoie, într-un serviciu de terapie intensivă).
17.6. DISTONIA ACUTĂ
Distonia acută este o reacție de tip extrapiramidal care apare după administrarea antipsihoticelor clasice (Haloperidol, flupentixol – Fluanxol, clorpromazin – Clordelazin, Prozin, Plegomazin, Trifluoperazin etc.), dar și a altor psihotrope. Apare mai frecvent la tineri, în primele ore / zile de tratament. Este pe cât de spectaculoasă și alarmantă pentru aparținătorii bolnavului, pe atât de benignă pentru acesta din urmă.
Se manifestă prin spasme faciale, torticolis, epistotonus, plafonarea privirii, laringospasme, protruzia limbii, simptome care se remit după administrarea medicației anticolinergice (trihexyphenidil – Romparkin 1 – 2 tb. x 4 / zi, biperidon- Akineton 1 – 4 tb. / zi, mesylat de benztropină – Cogentin 1 – 3 tb. / zi, benzodiazepine (Diazepam 1 – 2 fiole, Oxazepam 1 – 2 tb) sau amobarbital (Amital / Amobarbital 1 tb. x 2 – 3 / zi)).
18. INTERNAREA NEVOLUNTARĂ
Procedura de internare nevoluntară este rezervată situațiilor în care o persoană cu tulburări psihice refuză internarea, în pofida evidenței necesității acesteia. Modalitatea de instrumentare a acestei internări este specificată în Legea nr. 487 / 8 august 2002 (“Legea sănătății mintale și a protecției persoanelor cu tulburări psihice”).
Art. 44 – 59 ale acestei legi stabilesc criteriile și modalitățile punerii în practică a acestui tip de internare, precum și garanțiile care asigură caracterul protectiv al internării și prezervarea libertăților și drepturilor fundamentale ale persoanei respective. Aceasta lege respecta standardele moderne ale OMS si ONU in materie, constituind practic un instrument care face imposibile astazi abuzurile psihiatrice.
Reproducem mai jos principalele articole din respectiva lege privitoare la efectuarea internării nevoluntare:
Art. 44 – Procedura de internare nevoluntară se aplică numai după ce toate încercările de internare voluntară au fost epuizate.
Art. 45 – O persoană poate fi internată prin procedura de internare nevoluntară numai dacă un medic psihiatru abilitat hotărăște că o persoană suferă de o tulburare psihică și consideră că:
a). din cauza acestei tulburări psihice există pericolul iminent de vvătămare pentru sine sau pentru alte persoane;
b). în cazul unei persoane suferind de o tulburare psihică gravă și a cărei judecată este afectată, neinternarea ar putea antrena o gravă deteriorare a stării sale sau ar împiedica să i se acorde tratamentul adecvat.
Art. 46– Internarea nevoluntară se realizează numai în spitale de psihiatrie care au condiții adecvate pentru îngrijiri de specialitate în condiții specifice.
Art. 47 – (1) Solicitarea internării nevoluntare a unei persoane se realizează de către:
a). medicul de familie sau medicul specialist psihiatru care are în îngrijire această persoană;
b). familia persoanei;
c). reprezentanții serviciilor abilitate ale administrației publice locale;
d). reprezentanții poliției, jandarmeriei, parchetului sau pompierilor.
(2) Motivele solicitării internării nevoluntare se certifică sub semnătură de către persoanele menționate la alin. (1), cu specificarea propriilor date de identitate, descrierea circumstanțelor care au condus la solicitarea de internare nevoluntară, a datelor de identitate ale persoanei în cauză și a antecedentelor medicale cunoscute.
Art. 48 – Transportul persoanei în cauză la spitalul de psihiatrie se realizează, de regulă, prin intermediul serviciului de ambulanță. În cazul în care comportamentul persoanei în cauză este vădit periculos pentru sine sau pentru alte persoane, transportul acesteia la spitalul de psihiatrie se realizează cu ajutorul poliției, jandarmeriei, pompierilor, în condițiile respectării tuturor măsurilor posibile de siguranță și respectării integrității fizice și demnității persoanei.
BIBLIOGRAFIE
American Psychiatric Association – Diagnostic Criteria from D.S.M. – IV – TR, Washington D.C., 2000.
Ayd F.J.: Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000.
Brusco C., Geringer E.: Somatoform Disorders în: Stern T.A., Herman J.B. (eds.): Psychiatry, McGraw-Hill, New York, 2000.
Cummings J.L.: Clinical Neuropsychiatry, Grune &Straton , New York, 1985.
Goldberg D.(ed.): Ghid de psihiatrie practica, Ed.Fundatiei Pro, Bucuresti,1997.
Heckers S.: Delirium în : Stern T., Herman J.B. (eds.)-Psychiatry, McGraw Hill, New York, 2000.
Hillard J.R.(ed.): Manual of clinical emergency psychiatry, American Psychiatric Press Inc., Washington D.C., 1990.
I.C.D.-10 – Clasificarea tulburărilor mentale și de comportament, trad., coord.prof.dr.M.Lazarescu, Ed.All, Bucuresti,1998.
Kaplan H.I., Sadock B.J.: Synopsis of Psychiatry – Behavioral Sciences / Clinical Psychiatry, 8-th ed., Williams and Wilkins, Baltimore, 1998.
Nica-Udangiu L., Prelipceanu D., Mihailescu R.: Ghid de Urgențe în psihiatrie (Beuran M.-ed.), Scripta, Bucuresti, 2000.
Ornstein R.: Approach to the patient following atraumatic event. In: Stern T.A., Herman J.B., Slavin P,L, (eds.) : The MGH Guide to Psychiatry in Primary Care. New York: McGraw-Hill, 1998.
Predescu V.(ed.): Psihiatrie, vol.I, Ed. Medicală, Bucuresti , 1989.
Prelipceanu D.(ed.): Ghid de tratament în abuzul de substanțe psiho-active, ed.II-a, Grupul Pompidou al Consiliului Europei- Strasbourg, Ed. Infomedica, București, 2002.
Rauch S., Shin L., Pitman S.: Evaluating the effects of psychological trauma using neuroimaging techniques, în: Yehuda R.(ed.): Psychological Trauma, Washington DC: American Psychiatric Press, 1998.
Roberts J.K.A.: Differential diagnosis în neuropsychiatry, John Wiley and Sons, Chichester,1989.
Rundell JR, Wise MC: Textbook of Consultation Liason Psychiatry, Washington DC, American Psychiatric Press,1996.
Sadock B.J. Sadock V.A. : Kaplan & Sadock Pocketbook of Clinical Psychiatry, 3-rd ed., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2001.
Samuels M.A. (ed.): Manual of neurologic therapeutics, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999.
Sartorius N., Goldberg FD., de Girolamo G. s.a.(eds.): Psychological disorders în general medical settings, Hogrefe & Huber Publ., Toronto 1990.
Schmidt P.J., Rubinow D.R.: Menopause-related affective disorders: a justification for further study. Am. J. Psychiatry 1991: 148:844-852.
Schneider K.: Die Psychopatischen Personlichkeiten, Franz Deuticke, Viena, 1950.
Tasman A., Kay J., Lieberman J. A. (ed.): Psychiatry, Vol. II, W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1997.
Trimble M.R.: Biological Psychiatry, John Wiley & Sons, Chichester, 1988.
Van der Kolk B., McFarlane AC, Weisaeth L (eds.): Traumatic Stress.New York: Guilford Press, 1996.
Wise MG, Gray KF : Delirium, Demenția and amnestic disorders în: Hales RE, Yudovsky SC, Talbott JA (eds.): The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, Washington, DC:1994: 311-353.
Yehuda R.: Neuroendocrinology of trauma and posttraumatic stress disorder. În Yehuda R.(ed.): Psychological Trauma, Washington DC: American Psychiatric Press, 1998.
Terapii
Terapii biologice:
chimioterapii (medicația psihotropă)
tratamente biologice speciale (TEC)
Psihoterapii
Terapii de integrare:
terapia ocupațională
ergoterapia
socioterapia
Psihotropele
Psiholepticele
substanțe care inhibă activitatea sistemului nervos prin scăderea vigilității, reducerea performanțelor intelectuale, sedarea emoțională
– includ hipnoticele, neurolepticele, tranchilizantele
Psihoanalepticele
substanțe care stimulează activitatea SNC prin creșterea vigilității, ameliorarea dispoziției, creșterea randamentului, vigilității
includ timoanalepticele (stimulante ale dispoziției, antidepresive) și nooanalepticele (stimulante ale vigilității sau psihoenergizante)
Psihodislepticele (perturbatoare psihice) – dau tulburări calitative ale activității psihice în special în domeniul percepției, gândirii și dispoziției
Hipnoticele
Induc/facilitează instalarea somnului și menținerea lui, de fapt a unei “stări care seamănă cu somnul normal în caracteristicele sale electroencefalografice” (Nishino și col.,2001).
În cazul insomniei tranzitorii poate fi indicat un tratament farmacologic, dar care nu va dura mai mult de 3 săptămâni. Pacientul va fi monitorizat atent deoarece este expus la medicamente potențial adictive. În alte situații, hipnoticele sunt utilizate ca tratamente adiționale în combinație cu alte medicamente sau pentru insomnia cronică. Cea mai bună tactică este tratarea tulburării psihiatrice subiacentă insomniei deoarece tratarea doar a insomniei poate masca tulburarea primară și presupune riscul potențial de obișnuință și apoi dependență fizică / psihică. În majoritatea cazurilor se uită aplicarea măsurilor nefarmacologice de tratament a insomniei (măsurile de igienă a somnului – de ex. cantitate optimă de somn, standardizarea orarului și condițiilor de somn, întreruperea substanțelor care interferă cu somnul, etc.).
Un profil „ideal” de hipnotic ar presupune – debut rapid al acțiunii, durată scurtă de acțiune, asigurarea unui somn de calitate fără modificarea arhitecturii somnului, acțiune hipnotică selectivă fără efecte secundare nedorite, lipsa de metaboliți activi, efecte reziduale minime și fără fenomene de rebound, risc minim de toleranță sau dependență, fără afectarea performanețlor sau a memoriei și nu în ultimul rând o variabilitate minimă intra- și interindividuală astfel ca să nju fie necesară ajustarea dozelor sau perioade de titrare.
Se utilizează următoarele clase de hipnotice:
A. Barbiturice
Sunt ureide cu lanț închis al căror nucleu de bază e malonilureea. Traversează bariera hemato-encefalică. Barbituricele cu acțiune rapidă sau medie sunt metabolizate în ficat, cele cu acțiune prelungită se elimină 70% prin rinichi. Puternice inductoare enzimatice a microzomilor hepatici. Interferă cu metabolismul a numeroase medicamente – antidiabetice, anticoagulante, antiinflamatoare, antibiotice.Acțiune asupra somnului: scad pe EEG cantitatea totală de somn paradoxal (REM); ar acționa atât asupra centrilor veghei cât și ai somnului. Au fost mult timp utilizate înainte de apariția benzodiazepinelor. Barbituricele au o marjă mică de siguranță, sunt periculoase în supradoză, au potențial de dependență, produc inducție enzimatică (duc la . Sunt contraindicate la paceinți cu porfirie sau tulburare de hiperactivitate / deficit de atenție.
Efecte secundare: somnolență matinală, senzații vertiginoase, cefalee, tulburări de coordonare, echilibru. Efectele sunt mai slabe la compuși cu eliminare rapidă ( pentobarbital-Nembutal,Neodorm; secobarbital-Immenoctal,Seconal). La noi se utilizează, destul de rar, fenobarbitalul (Fenobarbital – 100mg și mg pentru uz infantil, așa-numitele „luminalete”; Gardenal), barbituric cu efect lent și durabil (acțiunea apare in 30-45 min, durează 10-12 ore), condiționat în tablete, fiole de 100 mg. Amobarbitalul (Amobarbital – cp.100mg, Dormital, Amital – cp 300 mg, Eunoctal) are o durată de acțiune ceva mai scurtă (5-7-ore).
Accidente – toxicomanie – administrarea IV a substanțelor cu acțiune rapidă generează o senzație de “flash” apropiată opiaceelor. În sevraj apar mioclonii și crize GM.
B. Hipnotice non-barbiturice
Benzodiazepinele hipnotice. Sunt cele mai frecvent prescrise hipnotice în prezent. Cu toate că majoirtatea BZD au efecte hipănotice, doar un grup mic au indicație de hipnotic. Au efect hipnotic bun, în special cele cu absorbție rapidă; de ex. nitrazepam (Mogadon) – supozitoare 10 mg, cp.2 și 5 mg; flunitrazepam (Rohypnol) cp.1 mg; triazolam (Halcion) cp.0,5 și 0,25 mg; estazolam (Nuctalon) 2 mg. Pot fi utilizate însă toate benzodiazepinele cu acțiune relativ scurtă – clorazepat dipotasic (Tranxene – cps. 5, 10 mg), Clobazam (Urbanyl – cp.5, 10 mg), oxazepam (Oxazepam, Seresta – 10, 50mg), temazepam (Normison). Distribuția după absorbție are loc rapid și se presupune că vârful plasmatic este cel care induce adormirea. Scăderea nivelului plasmatic face posibilă trezirea paceinților în cursul nopții chiar în prezența unor niveluri plasmatice semnificative. Dacă BZD cu timp lung de înnjumătățire duc la o posibilă sedare diurnă în ziua de după administrarea hipnoticului și la risc de aumulare, BZD cu timp scurt de înjumătățire au ca efecte secundare insomnia de rebound și amnezia anterogradă. În principiu, efectele secundare ale hipnoticelor BZD se suprapun peste efectele secundare generale ale BZD.
C. Hipnotice non-benzodiazepine și non-barbiturice. Glutetimidul (Noxyron, Glutetimid, Doriden, cp 250 mg) este o piperidindionă cu acțiune hipnotică rapidă și scurtă. Metaqualona (Revonal, Mandrax) are efect scurt-mediu și potențial de dependență mare dacă se administrează peste 3 săptămâni .Se administrează oral 100-300mg fiind puțin utilizată astăzi. Clormetiazolul (Hemineurin) are timp de înjumătățire foarte scurt, de 4 ore, utilizat încă la geriatrie. Cloralhidratul (hidratul tricloracetaldehidei) are acțiune rapidă și scurtă (6 ore) ; se administrează po sau IR, 0,5 – 2 g la adulți (rareori, întrucât sunt preferate alternativele mai sus menționate) și numai pentru 2-3 zile. O anumită utilitate ca hipnoinductoare pot avea antihistaminicele sedative ca difenhidramina și AD cu proprietăți antihistaminice ca doxepina, amitriptilina.
Clormetiazolul (hemineurin) – timp de înjumătățire foarte scurt, de 4 ore, la geriatrie
ANTIPSIHOTICE Tradiționale/convenționale (Neuroleptice)
Vechea denumire de neuroleptice se referea la capacitatea acestor medicamente de a produce efecte neurologice specifice (ex. parkinsonism) pe lângă efectul terapeutic propriu-zis antipsihotic și sedativ. Toate antipsihoticele ameliorează simptomele de psihoză, care includ halucinațiile, ideile delirante, tulburări formale de gândire, comportament bizar, agitația.
În 1957, Delay și Deniker au descris 5 criterii de activitate ale neurolepticelor : – crearea unei stări de indiferență psihomotorie, eficacitatea față de stări de excitație și agitație, reducerea progresivă a tulburărilor psihotice acute și cronice, producerea de sindroame extrapiramidale și vegetative, efecte subcorticale dominante. Neurolepticele au acțiune de blocare asupra sistemelor dopaminergice centrale (nigrostriatal, mezolimbic, mezocortical, tuberoinfundibular); unele au de asemenea acțiune colinergică, cât și noradrenergică, ceea ce duce la efecte neurologice, neurovegetative, neurohormonale, răsunet cardiovascular. Pe modelul asnimal toate NL au efect sedativ și depresor, scad motilitatea spontană, scad reacția la stimuli, scad agresivitatea, sunt hipotermizante și analgetice, provoacă ptoză palpebrală corectată prin antidepresive și amfetamine; la o doză variabilă NL provoacă întotdeauna catalepsie, simptom caracteristic care le distinge de alte psiholeptice și în special de tranchilizante; această catalepsie e legată de blocajul receptorilor dopaminergici ai nc. striați; toate NL sunt antiemetice. Ele potențează efectele sedative ale altor depresoare centrale. Activitatea asupra receptorilor dopaminergici nu rezumă efectele biochimice ale NL pentru că acționează adesea și pe receptorii alfa adrenergici, iar inconstant pot avea activitate anticolinergică, antihistaminergică, antiserotoninergică.
Prima clasificare importantă a fost cea a lui Lambert și Revol (1960), care au situat neurolepticele pe o axă de la cel mai sedativ spre cel mai incisiv. Clasificarea a fost modificată de Deniker (1977) :
neuroleptice sedative exercită de preferință o dublă activitate (antiexcitatorii – reducerea excitației delirante, antianxioase – controlul angoasei schizofrene). Se administrează în stările psihotice delirante. ex. levomepromazina (Nozinan) sau clorpromazina (Largactil).
2. neuroleptice polivalente („incisive”) prezintă atât efecte sedative (antianxioase și antiexcitatorii) cât și efecte dezinhibitoare și antipsihotice. Predominanța uneia sau alteia dintre acțiuni depinde de doza utilizată și durata tratamentului. ex. haloperidolul, flufenazina (fenotiazină piperazinată), flupentixol (Fluanxol) și forma R (decanoat de fluanxol).
3. neuroleptice dezinhibitorii. Active pe formele deficitare ale schizofreniei. Dezinhibiția se efectuează îndeosebi asupra afectelor, modificând indiferența și inerția emoțională. Sulpirid (Eglonyl, Dogmatil ) este o benzamidă substituită cu acțiune dezinhibitorie în doze mici (până la 3-400 mg pe zi) și antidelirantă în doze mari (400 – 1000 mg pe zi). Cp.de 200 mg, gelule de 50 mg, fiole de 100 mg. Pimozid (ORAP) e o difenil-butyl-piperidină – doze 1 – 12 mg/zi. Acțiune dezinhibitoare netă. Toleranță bună.
În prezent, este mai utilă o împărțire a antipsihoticelor în antipsihotice tipice (cu potență înaltă și cu potență joasă) și antipsihotice atipice, având în vedere diferențele farmacologice existente între aceste subgrupe. Termenul de „potență” înaltă sau joasă nu se referă la eficacitatea clinică a preparatului, ci la doza în mg necesară pentru un efect antipsihotic echivalent (aceste niveluri de potență pot constitui și o orientare de dozare adecvată la schimbarea antipsihoticelor între ele). Potențele sunt valori tipice, dar nu trebuie să uităm și de sensibilitatea individuală a pacienților, o realitate pe care medicul psihiatru o ia totdeauna în calcul. Antipsihoticele cu potență joasă (neurolepticele sedative) sunt caracterizate prin efecte anticolinergice mai importante, hipotensiune ortostatică și activitate sedativă mai accentuată , iar antipsihoticele cu potență înaltă (neurolepticele incisive) prin efecte extrapiramidale mai importante ,care impunea tratament corector cu antiparkinsoniene. Experiența clinică a arătat că de fapt doza sedativă este adesea mai înaltă decât doza antipsihotică necesară. Utilizarea unor doze sedative crește disconfortul pacientului deoarece cresc efectele secundare, de aceea pentru sedare se preferă asocierea la antipsihotic a unei BZD.
De la apariția neurolepticelor, tratamentul implică dozarea crescătoare până la efectul terapeutic sau apariția unor efecte secundare intolerabile. Acest mod dogmatic de dozare s-a modificat în timp odată cu studiile privind nivelurile plasmatice terapeutice, gradul de ocupare al receptorilor, etc. Antipsihoticele au în general un timp lung de înjumătățire. Aceste medicamente și metaboliții lor se vor acumula în țesuturi până se atinge un echilibru de saturare prin dozare continuă. La acești compuși cu timp lung de înjumătățire administrarea într-o priză unică este terapeutic echivalentă cu doze multiple pe zi, ceea ce este important având în vedere complianța slabă a pacienților. Administrarea la culcare poate avea avantajul utilizării proprietăților sedative ale antipsihoticelor. Trecerea de la administrarea injectabilă la administrarea orală presupune o ajustare a dozei, dată fiind biodisponibilitatea diferită, dozele fiind crescute de 1-4 ori față de echivalentul injectabil. Trecerea de la dozarea orală la injecțiile depôt nu prezintă o unitate de opinii în privința dozelor, datele fiind foarte diferite. Nu există o schemă universal aplicabilă în tratamentul de menținere, doza și intervalul dintre injecții trebuie să fie individualizate.
Majoritatea antipsihoticelor necesită o perioadă de câteva zile – săptămâni pentru a demonstra efectul, de aceea nu trebuie să ne așteptăm la efecte pozitive chiar din primele zile. O probă terapeutică trebuie să dureze cel puțin 6 săptămâni pentru a evalua eficacitate sa la un anumit pacient. În cazul clozapinei se recomandă chiar perioade mult mai lungi de probă deoarece s-a remarcat uneori o instalare mai lentă , dar progresiv favorabilă a efectelor ,chiar până la un an. Din păcate însă, efectele secundare apar din prima sau a doua zi. Poate exista o diferență de răspuns între pacienți și de aceea uneori este necesar de a schimba antipsihoticul dacă nu a dus la rezultate favorabile. Consemnarea atentă a tratamentului este utilă pentru informare ulterioară deoarece un medicament care nu a dat rezultate, în principiu nu va fi util nici mai târziu. În schimb un medicament care s-a dovedit util are șanse să fie eficient și în viitor.
Tratamentul cu doze intermitente ar putea crește riscul de diskinezie tardivă. Aceasta ar fi mai curând de corelat cu tratamentele neuroleptice intermitente efectuate la pacienți cu tulburări afective și ar reflecta o sensibilitatea a acestui tip de pacienți la neuroleptice. Oricum, pacienții care necesită tratamente neuroleptice continui vor primi cele mai mici doze posibile pentru a controla simptomatologia psihotică.
Tratamentul de menținere cu neuroleptice și-a dovedit rolul în prevenirea recurențelor psihotice și a respitalizărilor schizofrenilor. Majoritatea pacienților beneficiază de acțiunea profilactică a tratamentului continuu. Totuși, aproximativ 30 – 40% dintre pacienții pe tratament de menținere vor suferi un episod psihotic ulterior dar se pare cu apariție întârziată de administrarea tratamentului de menținere. Se recomandă 1-2 ani de tratament pentru pacienții la primul episod- Pacienții trebuie să fie informați că au în continuare un risc mare de recădere dacă medicamentul va fi întrerupt. La cei cu episoade multiple, durata ar fi de 5 ani (un standard actual), iar în cazul celor care sunt un pericol pentru sine sau alții în timpul oricăruia dintre episoade, tratamentul va dura nedefinit. Pentru a judeca importanța tratamentului de întreținere/menținere, trebuie cunoscute consecințele serioase ale recăderii la acești pacienți. Durata recăderii nu se limitează la o perioadă circumscrisă de spitalizare care urmează reapariției simptomelor pozitive sau a modificărilor comportamentale. Unii pacienți nu mai revin la nivelurile premorbide de funcționare sau suferă consecințe sociale ireversibile ale episoadelor succesive de boală. Se acumulează niveluri crescânde de morbiditate sub forma unor simptome reziduale sau persistente și scăderi ale funcționării față de statutul premorbid (sau anterior episodului). Acest proces de morbiditate acumulată în contextul exacerbărilor și remisiunilor (relative) a fost descrisă ca deteriorare. Având în vedere această evoluție, nu e surprinzător să observăm că răspunsul la tratament al pacienților în timpul primului episod de boală este diferit față de stadii ulterioare ale bolii. Pacienții la primul episod au răspunsuri terapeutice mai bune la NL, sunt mai sensibili la dezvoltarea de EPS, au nevoie de doze mai mici de NL. În plus, tratamentul eficient al primului episod poate ameliora nivelul de recuperare și rezultatul pe termen lung – deci momentul cel mai oportun pentru intervenții optime de tratament pare să fie primul episod de boală (de aici preocuparea actuală pentru identificarea timpurie și prevenirea psihozei)
La întreruperea tratamentului crește rata recăderilor, iar formele de recădere sunt mai severe, cu risc de comportament antisocial, afectarea funcționării sociale și profesionale, risc de autovătămare sau suicid. În timpul unui episod acut, antipsihoticele controlează simptomele pozitive (halucinații, idei delirante, tulburări de gândire) și nu simptomele negative sau deficitele neurocognitive. O parte însemnată vor răspunde parțial chiar cu tratament bine adaptat. De asemenea este important de recunoscut timpuriu semnele de recădere (cu prodrome ca disforie, anorexie, insomnie, retragere socială) pentru a iniția cât mai repede tratamentul. Încercarea de a trata intermitent și de a reiniția tratamentul la primele semene de recădere nu a dat rezultate favorabile, ci chiar a dus la creșterea ratei de recădere. Tratamentul cu antipsihotice depôt a avut rate de recădere mai mici decât tratamentul per os. Așa stând lucrurile, se pare că medicamentul ideal ar fi un atipic depôt. S-a văzut că pacienții pe haloperidol depôt la doze echivalente clinic cu un NL standard prezintă o reducere cu 20% a EPS măsurate pe scala Simpson – Angus (deci apare un beneficiu nu doar de complianță, ci și de reducere a efectelor secundare).
Dacă studiem evoluția schizofrenilor, observăm că o treime va recade în doi ani de la refacerea dintr-un episod acut, iar altă parte (10 – 30%) va supraviețui fără tratament, fără simptome și la un nivel similar de funcționare de-a lungul celor doi ani. Se pare că cei cu pronostic mai bun ar avea mai multe halucinații auditive, mai multe trăsături depresive, perioade mai scurte de boală și personalitate premorbidă neafectată, alături de o competență psihosocială mai bună. ,
Modul de acțiune al neurolepticelor
Antipsihoticele tipice, clasice au cel puțin patru acțiuni: blocarea D2, blocarea receptorilor colinergici muscarinici (M1), blocarea receptorilor alfa adrenergici (alfa1) și blocarea receptorilor histaminergici (H1). Antipsihoticele diferă în capacitatea lor de a bloca acești receptori de unde și diferența profilurilor terapeutice ale lor. Antagonismul D2 mediază atât efectele terapeutice cât și unele efecte secundare – antagonismul se produce la nivelul celor 4 căi dopaminergice din creier (calea mezolimbică, mezocorticală, nigrostriatală, tuberoinfundibulară) dar folositoare este doar blocarea căii mezolimbice. Restul căilor afectate vor genera efecte secundare, un preț de plătit pentru a se obține blocarea căii mezolimbice. Blocarea căii nigrostriatale, cale cheie pentru controlul mișcărilor, duce la tulburări motorii de tip parkinsonian. Odată ce calea nigrostriatală se proiectează pe ganglionii bazali, parte a sistemului extrapiramidal din SNC, efectele secundare asociate cu blocarea receptorilor dopaminergici se numesc uneori reacții extrapiramidale – incluzând akatisia , distonia, alături de tremor, rigiditate, akinezie/bradikinezie. Dopamina și acetilcolina au o legătură reciprocă la nivelul căii nigrostriatale. Neuronii dopaminergici realizează legături postsinaptice cu neuronii colinergici. Ca urmare DA blochează eliberarea de Ach de la nivelul postsinaptic al neuronilor colinergici nigrostriatali. Dacă activitatea dopaminergică scade în urma blocării receptorilor dopaminergici, atunci acetilcolina devine mult mai activă și duce la producerea de reacții extrapiramidale (mecanismul farmacologic al reacțiilor extrapiramidale este un deficit de dopamină cu exces de acetilcolină). Corectarea se face cu ajutorul unui agent anticolinergic (trihexifenidil-Romparkin, Artane,Aparkane, benztropina- Cogentin, biperiden-Akineton, Desiperiden, bornaprina-Sormodren, procyclidina-Arpicoline, Kemadrine, tropatepina-Lepticur, orphenadrina- Disipal, Orfen, Norflex, etybenzatropina-Ponalide).. La blocarea de lungă durată a căii nigrostriatale prin tratament cronic cu NL se poate produce diskinezia tardivă (se produce o up-reglare a receptorilor DA postsinaptici). Blocarea căii mezocorticale ar duce posibil la sindromul de deficit indus de neuroleptice. Calea tuberoinfundibulară controlează secreția de prolactină (PRL), blocarea DA ducând la creșterea nivelelor serice de PRL (efecte: galactoreea, amenoreea, infertilitate)..
În doze mici blocajul indus de NL ar fi mai ales presinaptic (de unde efectele dezinhibitorii și stimulante ale acestei posologii).
Efecte indezirabile ale NL. Incidente, accidente.
Efectele neurologice. efecte extrapiramidale precoce – survin chiar fără supradozaj datorită sensibilității individuale și modificării condițiilor de activitate și mediu (diskinezia acută, sd. Parkinsonian; fenomenele extrapiramidale sunt mai evidente la NL cu efect antidopaminergic marcat și efecte anticolinergice reduse, mai frecvente la doze mari și la începutul tratamentului) și fenomene ce apar la distanță de la inițierea tratamentului (diskinezia tardivă).
S-a descris o secvență temporală în trei faze: faza diskinetică acută, faza sd. parkinsonian și sd. hiperkinetic. Sindroamele diskinetice – diskinezia acută, distonii acute includ crize distonice ale globilor oculari (crize oculogire, plafonarea privirii, blefarospasm) asociate cu hiperextensie nucală, ale regiunii buco-linguale (trismus, protruzia limbii, contractura musculaturii orale și periorale, dificultăți de deglutiție), ale musculaturii axiale (torticolis spasmodic, rotația trunchiului, opistotonus, emprostotonus, camptocormie – braț fijat într-o atitudine de amenințare / rugăciune). Diskinezia acută apare cel mai des la NL dezinhibitorii / polivalente (fenotiazine piperazinate și piperidinate). Angoasează bolnavul, care e conștient, pot fi imediat corijate cu antiparkinsoniene de sinteză (Romparkin, Ponalid, Artane, Lepticur), dispar în general o dată cu creșterea dozelor. Este corelată cu blocarea receptorilor D2. Pot fi sensibile scurt timp la sugestie. Uneori această fază se limitează numai la mișcări anormale de sucțiune / masticație sau simple contracturi musculare. Sindromul parkinsonian (akinezie, sd. akinetic-hiperton, sd. hiperkinetic (tasikinezie, akatisie – imposibilitatea de a sta pe loc așezat sau alungit). Akinezia caracterizează impregnarea neuroleptică propriu-zisă. Este caracterizată prin lentoarea gesturilor, mersului, cuvintelor, mimica este puțin expresivă, diminuarea până la absență a mișcărilor automate sau voluntare, exagerarea reflexului nazo-palpebral sau a semnului Froment, indiferență afectivă, somnolență, scăderea inițiativei. Sindromul hipokinetic – hiperton (sau akinetic-hiperton) este asemănător parkinsonismului adevărat – bradikinezie, mimică redusă, tulburări posturale și ale mersului, pierderea automatismelor motorii; hipertonia musculară se traduce prin semnul roții dințate, al lamei de briceag, tremor fin, neregulat, rapid, intențional.
E de dorit de a se face o corecție antiparkinsoniană înainte de apariția unui sd. akineto-hiperton sau hiperkinetic (stadii următoare ale instalării parkinsonismului medicamentos). Sindromul akineto-hiperton – hipertonie plastică cu menținerea atitudinilor plus tremurături de repaus și atitudine cu ritm lent accentuate de emoții, sialoree. Toate NL pot dezvolta un sd. akineto-hiperton care se completează în câteva săptămâni.
Sindromul hiperkinetic – pacientul prezintă maleză generală, apare un sindrom de neliniște psihomotorie caracterizat prin imposibilitatea de a rămâne pe loc, o nevoie subiectivă a pacientului de a se mișca în permanență (tasikinezie; ex. mers de du-te vino, plimbări nesfârșite), de a nu putea rămâne așezat sau alungit (akatisie). Benzodiazepinele sau Theralene pot avea o oarecare acțiune corectoare dar uneori oprirea tratamentului NL este singura soluție.
Sindromul neuroleptic malign (sd. paloare – hipertermie) – hipertermie de peste 40 ° cu tahicardie 140 – 0 b/m, cu paloare, polipnee, transpirații profuze, instabilitate tensională (semne de disfuncție vegetativă), modificări de conștiință și adinamie extremă, mortalitate de 38%. Se remarcă creșterea CPK sau mioglobinurie, acidoza metabolică se instalează în 36 – 48 ore. Apare la un bolnav tratat mult timp cu NL, la schimbarea NL, fie la un pacient niciodată tratat și primind NL de 2-3 săptămâni. De câte ori vom vedea o creștere progresivă a temperaturii în 36 – 48 ore se impune un transfer de urgență într-un serviciu de reanimare. Tratament – suportiv iar cel farmacologic nu e bine stabilit (dantrolene – un relaxant muscular, bromocriptină care e agonist dopaminergic, amantadină, diazepam, blocanți de calciu sau ECT).
Diskinezia tardivă. Descrisă de Sigwald (1959). Se descriu modificări motorii hiperkinetice în regiunea buco-linguo-masticatorie (mișcări de masticație, molfăire), regiunea musculaturii axiale, a membrelor inferioare (balansarea trunchiului, legănat în mers, tropăit). Uneori pot apare mișcări coreiforme (bruște și imprevizibile). Apare după NL polivalente la cel puțin câteva luni, ani la cca 10% dintre pacienți. O formă specială e sindromul iepurelui (diskinezia buzelor). Antiparkinsonienele de sinteză pot să le agraveze, chiar contribuie la declanșarea lor. Singura măsură terapeutică este oprirea / schimbarea NL (în 1/3 dintre cazuri pot dispare definitiv, altă 1/3 reapare la același răstimp iar în cealaltă 1/3 persistă). Mișcările dispar în timpul somnului și sunt exacerbate de emoții. De obicei se instalează lent iar prima manifestare se produce atunci când se reduce sau se întrerupe tratamentul antipsihotic. E mai frecventă la vârstnici, la femei, la cei cu tulburări afective față de schizofrenie și contează durata de expunere la antipsihotic. E potențial ireversibilă, dar prin întreruperea tratamentului se stabilizează sau dispare la majoritatea pacienților. Se încearcă tratamente cu levodopa-carbidopa, benzodiazepine, blocanți de calciu, vitamina E, clonidină, propranolol, litiu sau clozapină.
Alte efecte secundare.
efecte anticolinergice:
sindromul anticolinergic periferic – uscăciunea gurii, disfagie, constipație, dificultăți de micțiune, creșterea presiunii intraoculare, tulburări de acomodare și midriază, scăderea transpirației (exagerarea transpirației este un efect hiperadrenergic), tulburare de reglare a temperaturii corporale – poikilotermie.
sindromul anticolinergic central (deliriumul anticolinergic) – dezorientare, confuzie, tulburări de memorie, productivitate psihotică, agitație.
– efecte cardiovasculare – efectul adrenolitic poate da hipotensiune posturală (ortostatică), care se atenuează în 2-3 săptămâni. Hipotensiunea posturală nu se corectează cu adrenalină care e betaadrenergic ci numai cu noradrenalină care e alfaadrenergic. Mai apar tahicardie, fenomene de toxicitate cardiacă prelungirea intervalului QTc (ex. tioridazina). Este necesară supraveghere cardiologică în tratamente îndelungate sau unde există cardiopatie asociată.
– accidente tromboembolice – observate la cei cu predispoziție sau la șederea la pat prelungită
– dermatologice – reacții de fotosensibilitate, pigmentare cenușie a pielii
– endocrinologice – amenoree, galactoree(prin hiperPRL secundară), ginecomastie
– hematologice – leucocitoză, leucopenie, eozinofilie
– hepatotoxicitate – ictere colestatice moderate ca intensitate, acompaniate de o creștere moderată a transaminazelor (obstrucție intracanaliculară, se vindecă la oprirea tratamentului). Fenotiazinele trebuie evitate când un pacient prezintă icter în antecedente.
– efecte digestive – hiposialoree, constipație (iar prin inacțiune, ședere îndelungată la pat se poate ajunge la ileus paralitic la subiecții în vârstă nesupravegheați).
creștere ponderală
– oftalmologice – retinopatie pigmentară la tioridazin
– disfuncție sexuală – scăderea libidoului, dificultăți în realizarea și menținerea erecției (efect colinergic), tulburări de ejaculare (control adrenergic) și de orgasm
– accidente alergice și toxice
– efecte secundare de natură psihică – indiferență, pasivitate (la fenotiazinele sedative; indiferența nu este tocmai un efect indezirabil când ea marchează retragerea bolnavului aflat în plină fază delirantă acută („dezinvestind” conținutul delirant); invers, dacă ea se instalează după un tratament prelungit, ea poate jena considerabil reluarea activității și reinserția socială); stările depresive – apar în două momente cheie ale tratamentului (a. odată cu un sd. akineto-hiperton din cadrul parkinsonismului indus de NL și dispare odată cu acesta și b. la capătul a aproximativ 6 luni de tratament și are simptomatologie depresivă săracă); stările anxioase ce se pot însoți de un sd. hiperkinetic din cadrul parkinsonismului cu nerăbdare, tahipsihie, tasikinezie.
– stările confuzionale – sunt excepționale; apar la bătrâni, mai ales datorită tratamentelor corectoare asociate (antiparkinsoniene anticolinergice)
Indicații și mod de administrare. Cura neuroleptică
Prin cura neuroleptică se înțelege tratamentul continuu, susținut și de durată cu neuroleptice. Cuprinde faza de atac, faza de menținere în platou și faza terapeutică. Faza 1, de atac (sau de neuroleptizare rapidă) presupune psihotoliză (dacă se dau de la început doze mari) sau o fază de creștere de 3-8 zile; faza 2, de menținere în platou, în care se realizează stabilizarea beneficiilor terapeutice obținute în faza 1 și asigură ameliorarea în continuare a simptomatologiei, durează 6 –8 zile. Bolnavul trece de la inhibiția inițială la o dinamizare cu apariția unei reacții simpatotone exagerate, scăderea efectelor hipnoinductoare și scurtarea somnului. Faza III, terapeutică durează – 45 de zile. În această fază se stabilesc dozele minime necesare pentru menținerea efectului terapeutic dorit. Diminuă efectele sedative, disconfortul, oboseala, reacțiile simpatolitice din fazele anterioare. Apar însă retenție hidrică (edeme), amenoree / galactoree, scăderea potenței, fenomene extrapiramidale, depresii postpsihotice (farmacogenă, nosogenă – dinamica simptomatologică a bolii relevă un fundal nu o etapă depresivă, extrapiramidală – unele reacții extrapiramidale pot mima o simptomatologie depresivă cu apatie, adinamie, aspontaneitate, reactivă de conștientizare a defectului prin boală). La sfârșitul acestei faze se stabilește prin tatonare doza optimă de întreținere care să asigure un potențial bun de recuperare. Faza 4 este cea a tratamentului de întreținere.
Indicațiile NL – în toate stările psihotice. Aceste substanțe sunt așadar antipsihotice și nu numai antischizofrenice. Pot fi prescrise în toate formele de schizofrenie, fiind cel mai eficiente clinic în formele cu simptome pozitive. Simptomele negative sunt mai puțin sau chiar minimal influențate. Dată fiind variabilitatea individuală a răspunsului terapeutic atât în cazul simptomelor pozitive, cât și a celor negative, în cazul acestora din urmă se pot chiar instala simptome negative secundare,ce constau în apariția de noi simptome negative prin adîncirea celor deja existente (akinezia este cel mai frecvent întîlnită și constă în reducerea gestualității, a mimicii, pînă la facies fijat, diminuarea ritmului verbal, diminuarea interesului pentru activitățile sociale). Sunt indicate in tratamentele de întreținere în schizofrenie, al cărui obiectiv este prevenirea recăderilor. Rata recăderilor a fost de 72% pe durata unui an la pacienții netratați, față de 23% la cei tratați, în aceeași perioadă (Kissling, 1992). Același lucru se întâmplă la pacienții la care discontinuarea tratamentului este prematură. Se acceptă, prin consensul specialiștilor, necesitatea continuării tratamentului 1-2 ani după primul episod, cel puțin 5 ani după multiple episoade, mai mult decât 5 ani (probabil indefinit) pentru cei cu istoric de repetate tentative suicidare sau comportament violent. Sunt indicate în tratamentul inițial al episodului expansiv acut, după calmarea căruia se scot progresiv și se înlocuiesc cu alți agenți antimaniacali (săruri de litiu, valproat etc.). Se recomandă utilizarea limitată în timp a neurolepticelor la pacienții cu tulburări afective, întrucât aceștia ar prezenta un risc mai mare pentru apariția diskineziei tardive.
Alte indicații: depresia cu factori psihotici, sindroame organice cu simptome psihotice (delirium tremens, demența, psihozele induse de substanțele psiho-active, agitația din coreea Huntington, maladia Gilles de la Tourette, în care sunt recomandate „ incisivele”, ca haloperidolul, pimozidul) și în general în toate sindroamele în care există un pasaj psihotic, însoțit sau nu de agitație psiho-motorie.
Contraindicațiile NL sunt limitate, puțin numeroase: boli neurologice evolutive (boala Parkinson, scleroza în plăci), coexistența glaucomului, porfiriei, insuficiența renală, hepatică, mare precauție la coronaropatii. La vârstnici se impune scăderea posologiei pentru că există riscul acumulării (la medicamente cu semiviață lungă).
Preparatele depôt (enantatul și decanoatul de flufenazină, decanoatul de haloperidol sau flupentixol) au fost introduse în terapie pentru a contracara numeroasele probleme de administrare orală a antipsihoticelor, mai ales lipsa de complianță (care se poate ridica la aproximativ 60% dintre pacienții din ambulator). Aceste preparate oferă un nivel plasmatic destul de sigur de prezis și au avantajul de a nu fi metabolizate în tractul gastrointestinal sau în ficat înainte de a ajunge la creier. În ciuda acestor avantaje, frecvența recăderilor este de 30% la schizofrenii pe un asemenea tratament studiați pe interval de doi ani. Incidența efectelor extrapiramidale pare similară.
Exemple de neuroleptice depôt :
flupentixol decanoat (Fluanxol) 20-60 mg pe doză, la 2-4 săptămâni
clopentixol decanoat (clopixol depot) – 50 mg, la 2-3 săptămâni
haloperidol decanoat – 50-200 mg, la 4 săptămâni
tabel. Doza pentru potență echivalentă cu 100 mg clorpromazină
Antipsihotice atipice
termenul de „atipice” a apărut în urma experienței clinice cu clozapină, care prezintă proprietăți farmacologice diferite de cele ale altor neuroleptice (antipsihotice tipice). Clozapina devine astfel prototipul atipicelor. Între timp au apărut mai multe medicamente care au fost încadrate în categoria antipsihoticelor atipice – risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpridul, ziprasidona.
Majoritatea atipicelor pot fi socotite antagoniști duali de dopamină și serotonină. Clozapina era diferită de agenții tipici prin efectele extrapiramidale minime sau absente, lipsa practic a diskineziei tardive, creștere minimă sau nulă a PRL, eficacitate pe simptomele negative și eficacitate în tratarea schizofreniei rezistente. Nici unul dintre noii compuși nu acoperă complet prototipul clozapină. Lipsa de specificitate a clozapinei pentru un anumit tip de receptor dopaminergic și afinitatea și față de receptori serotoninergici, muscarinici, adrenergici și histaminergici sugerează că este un NL cu o bază de acțiune extinsă. Se pare că beneficiul clozapinei (și a altor atipice ca risperidona, seroquel și sertindole) vine din efectele selective pe neuronii dopaminergici mezolimbici și mezocorticali. Studiile arată că de asemenea antipsihoticele atipice scad simptomele negative prin potențarea activității dopaminergice prefrontale, scăzând în același timp activitatea acestui NT la nivel mezolimbic, ceea ce duce la activitatea sa antipsihotică. Activitatea pe sistemul nigrostriatal este redusă ceea ce face ca efectele extrapiramidale să fie reduse. De fapt, atipicele valorifica interacțiunile 5HT-DA de la nivelul tractului nigrostriat astfel: în mod normal 5HT inhibă eliberarea DA atât la nivelul neuronilor dopaminergici din substantia nigra, cât și la cel al terminațiilor axonice din ganglionii bazali (neostriat). Nu trebuie uitat sau omis un amănunt important: controlul eliberării DA de către 5HT este posibil datorită faptului că există receptori 5HT2a și pe neuronii DA-ergici din nigrostriat. Astfel ei pot primi semnale serotoninergice de frânare a eliberării de DA pe filiera (serotoninergică) a axonilor neuronilor rafeului (locul de concentrare a neuronilor serotoninergici).
Atipicele au actiune duala antipsihotica, si anume sunt atat antagonisti ai receptorilor 5HT, cat si ai receptorilor D2. Dar in ce fel se exercita aceasta actiune duala? Atipicele sunt antagonisti DA-minici prin blocarea receptorilor D2 postsinaptici din calea nigrostriata. Dar mai sunt si antagonisti ai receptorilor 5HT2a presinaptici datorita afinitatii pentru acestia: blocindu-i pe acestia antagonizeaza activitatea 5HT-ergica, ceea ce, implicit duce la activitate DA-ergica crescuta( pentru ca, in mod normal 5HT inhiba eliberarea DA). Deci prin antagonismul 5HT atipicele inhiba propriul lor antagonism DA, sau mai exact il dezinhiba/inverseaza. Rezulta cresterea eliberarii de DA in fanta sinaptica. Prezenta DA in cantitate crescuta face ca aceasta sa intre in competitie cu atipicul insusi pentru receptorii D2 si sa-i inverseze (de fapt sa-i reduca) acestuia actiunea dopamino-blocanta. Ce rezulta? Rezulta, datorita inversarii/inhibarii actiunii de blocare a receptorilor D2 din striat, reducerea pina la absenta a efectelor secundare extrapiramidale si a diskineziei tardive, pretul actiunii DA-blocante intense a antipsihoticelor clasice. Clozapina și alte NL atipice sunt inhibitori puternici ai receptorilor 5HT2, mai ales a subtipurilor 5HT2a și 5HT2C.
Reiese din cele spuse mai sus că cea mai sumară descriere a calității de a fi atipic a unui agent antipsihotic ar fi: – antagonism dual al 5HT2a și D2; risc scăzut de fenomene extrapiramidale. Așa cum am arătat mai sus, acțiunea antipsihotică și capacitatea redusă de a da efecte extrapiramidale poate fi atribuită antagonismului pe 5HT2a combinat cu inhibiția D2 mezocorticali. (se știe din studii pe animale că stimularea 5HT2a crește sinteza și eliberarea de dopamină în creierul animalului iar antagoniștii de 5HT2a reduc efectele stimulatoare ale amfetaminei, substanță care produce în doze mari simptome de schizofrenie paranoidă, posibil datorită capacității sale de a duce la eliberarea de dopamină la nivelul regiunilor mezocorticale și mezolimbice din creier). Serotonina modifică modul de eliberare al dopaminei. Antagoniștii 5HT2 produc o activare indirectă a activității celulelor dopaminergice mezencefalice alături de o creștere a eliberării de dopamină la nivelul cortexului frontal. Consecința combinării antagonismului D2 cu 5HT2 este o întărire selectivă a activității dopaminergice în cortexul prefrontal și, ca o consecință, o corectare a dezechilibrului regional între sistemele dopaminergice corticale și mezencefalice. Plecând de la experiența acumulată prin aplicarea în tratament a clozapinei, s-au profilat două căi de dezvoltare de noi NL. Prima cale a inițiat dezvoltarea unor medicamente care să se apropie de profilul farmacologic al clozapinei dar care să nu aibă efecte adverse hematologice (un exemplu este olanzapina). Cea de a doua cale a implicat acțiunea pe receptori specifici, pe D2 sau combinații diferite de blocare D2 și 5HT2a (ex. risperidona).
Clz – clozapină, rsp – risperidonă, olz – olanzapină, qtp – quetiapină
tabel. Proprietăți ale atipicelor
scad simptomele psihotice
scad simptomele negative
scad deficitele neurocognitive
eficiente la pacienții refractari
produc puține / deloc EPS
produc puțin / deloc diskinezie tardivă
nu dau creștere susținută a PRL
tabel. Antipsihotice atipice – profil psihofarmacologic*
clozapina – 5HT2a,D2, D1, alfa1, alfa2, H1, Ach
olanzapina – 5HT2a,D1, D2, D4, alfa1, h1
risperidona –5HT2a, D2, alfa1, alfa2, H1
quetiapina – 5HT2a, D2, D1, alfa1, alfa2, Ach
sertindole – 5HT2a, D2, D1, alfa1
ziprasidona – 5HT2a, 5HT2c,5HT1d,5HT1a, D2,alfa1, H1.
*afinitatea față de diferiții receptori nu trebuie înțeleasă ca fiind strict corelată cu acțiunea psihofarmacologică, iar datele in vitro nu reflectă strict eficacitatea clinică . Ceea ce contează pentru acțiunea antipsihotică atipică este rata semnificativ crescută a activității pe receptorii 5HT2a față de cea asupra receptorilor D2, cu consecințele pozitive asupra profilului efectelor secundare (absența efectelor extrapiramidale, a hiperprolactinemiei).
ILOPERIDONA este un derivat benzisoxazol, din clasa risperidonei. Este deci un atipic, încă neintrodus în practica clinică. Are afinitate mare pentru receptorii 5HT2a, dar și pentru D2 (comparabilă cu a risperidonei, și în termeni absoluți chiar cu a haloperidolului). Este însă activ și pe receptorii 5HT1a și mai puțin pe 5ht2c și alfa1. Nu este activ pe receptorii acetilcolinici de tip M1.
Stabilizatoarele sistemului dopaminergic (aripiprazolul).
În prezent apare o clasă nouă de antipsihotice, diferită ca acțiune de antipsihoticele atipice, avînd ca prototip aripiprazolul (derivat de quinolinonă). Acesta ar exercita o acțiune de stimulare a autoreceptorilor presinaptici D2, față de care are o afinitate mare și poate fi considerat un agonist parțial la nivelul acestor receptori. Întrucât aceștia au rol inhibitor asupra eliberării de DA, stimularea lor le va accentua activitatea inhibitorie și eliberarea DA va fi stopată în căile dopaminergice mezolimbice. În plus, aripiprazolul are o acțiune antagonistă pe receptorii D2 postsinaptici (Lawler ș.a., 1999), care se adaugă celei mediate prin intermediul acțiunii pe autoreceptorii presinaptici, în sensul că rezultă- de fapt- o antagonizare modulată, în două trepte (mai puțin „brutală”decât cea a antipihoticelor tipice, dar și mai potențată decât a acelor atipice) a activității dopaminice. Are afinitate scăzută pentru receptorii D3 și D4, ca și pentru 5HT2a, dar pare să fie un agonist parțial pentru receptorii 5HT1a (ca și ziprasidona sau clozapina). Activitatea de agonist 5HT1a pare să fie un deziderat al creșterii agenților antipsihotici (Melzer,1999; Milan,2000) pentru că ar exercita acțiuni anxiolitice, antidepresive, de ameliorare a simptomelor cognitive și negative, concomitent cu diminuarea efectelor secundare extrapiramidale. În general legarea de un receptor, dacă se însoțește de activarea receptorului (ca și cum ar fi neurotransmițătorul), încadrează substanța ca agonist; dacă legarea nu se însoțește de activare, este antagonist prin faptul că intră în competiție cu neuromediatorul respectiv. Adesea, situația de mai sus era văzută ca un mecanism binar, de tip „tot sau nimic”. Toată problema în condițiile acestui efect unic era de afinitate, liganzii cu afinitate înaltă (de ex. haloperidolul pentru D2) putând fi utilizați în doze mici, pe când cei cu afinitate joasă necesitând doze mari. Totuși, mecanismul legării de un receptor nu poate fi redus și simplificat în termenii „efect / lipsă de efect”. Legarea de receptor duce la un spectru de efecte. Stabilizatoarele se leagă de receptor și odată fixate, împiedică legarea dopaminei endogene, cât sunt acolo. Au un efect slab, similar dopaminei dar mai puțin intens, datorită însumării celor doua tipuri de efecte. Dacă plecăm de la ipoteza hiperactivității în sistemul dopaminergic, folosim astfel un medicament care mimează acțiunea dopaminei, dar o face mai „soft”. De aici stabilizarea, pentru că în termenii tratamentului psihozei, scopul ar fi reducerea activității excesive dopaminergice din zone care mediază psihoza și stimularea zonelor cu activitate scăzută dopaminergică (calea mezocorticală ce mediază simptomele cognitive și negative) fără a afecta funcționarea fiziologică a neuronilor DA care reglează activitatea motorie și secretia de PRL. Rezultă o activitate de agonist parțial, adică activarea tonusului DA scăzut și inhibarea tonusului DA crescut, deci un nou tip de acțiune , denumit „stabilizare” dopaminergică (sau –după alții – „stabilizare serotonin – dopaminergică” având în vedere interacțiunile 5HT-DA din tractusurile nigrostriat, mezolimbic și mezocortical, pe de o parte și afinitatea aripiprazolului și pentru subtipul de receptor serotoninic 5HT1a).
Antidepresive
Sunt psihotrope care restabilesc dispoziția depresivă (acțiune timoanaleptică) până la normalizarea ei, fie chiar până la inversiunea ei (excitație maniacală). Se admite că depresia s-ar datora unui deficit de noradrenalină și/sau serotonină la nivelul receptorilor sistemelor respective. Acest deficit poate fi combătut în două feluri. În primul rând, prin inhibiția recaptării celor doi transmițători din fanta sinaptică, astfel încât va crește cantitatea lor în fantă cu exercitarea unei activități fiziologice mai intense. În al doilea rând, prin inhibiția catabolizării intracerebrale a neurotransmițătorilor, prin inhibiția unor enzime ce participă la acest proces (cum e cazul timoanalepticelor care inhibă MAO crescând astfel cantitatea de nA și 5HT cerebrală). Nu există diferențe mari de eficacitate între diferitele clase de antidepresive. Cu toate acestea, profilul de efecte secundare al acestor medicamente diferă și aceste profiluri pot deveni unul dintre factorii principali în decizia de prescriere a unui anumit antidepresiv.
Noile antidepresive diferă ca structură de compușii claselor anterioare ceea ce a adus o serie de avantaje în acțiune și în spectrul de efecte secundare. Aceasta a simplificat utilizarea antidepresivelor în practica clinică și a extins utilizarea unor preparate în alte patologii cum ar fi depresia atipică, tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburările de anxietate. În ciuda succeselor înregistrate, ca și în cazul antidepresivelor clasice nu mai mult de 60 – 70% dintre pacienții cu depresie majoră vor avea răspuns la un anumit medicament, iar adesea răspunsul nu se observă mai devreme de 2-3 săptămâni. Clinicianul se poate pronunța asupra eficacității unui AD la un pacient dat după aplicarea timp de 4-8 săptămâni a unei doze ce tinde spre doza maxima indicată. Dacă tratamentul antidepresiv este scos până într-un an de la remisiune, există un risc de 50% ca pacientul să aibă un alt episod de tulburare depresivă majoră. Dacă tratamentul este continuat mai mult de un an de la remisiune, există un risc de 10- % de recurență astfel că recomandările actuale indică tratarea primului episod cu un antidepresiv până la remisiune și apoi încă 6-12 luni de continuare a tratamentului. Pentru cei cu mai multe episoade, lucrurile sunt mai puțin clare. Cercetările mai noi indică și faptul că doza de AD care a indus remisiunea va fi și cea de menținere (și nu ½ din doză cum se spunea până acum). În cazul pacienților rezistenți la tratament, schemele de tratament sunt variate și de o mare diversitate, mai întâi fiind aplicate o secvență de AD, iar apoi diferite combinații. Majoritatea informațiilor sunt din comunicări disparate. ½ până la 2/3 din pacienții depresivi răspund la un antidepresiv, iar cel puțin 90% răspund finalmente, după mai multe încercări succesive cu diferite antidepresive/combinații de antidepresive. Până la jumătate din cei care răspund la tratament ajung în stadiul de remisiune completă (stadiul asimptomatic) în primele 6 luni de tratament, iar aproximativ 2/3 (după unii autori chiar ¾) se pot remite după 2 ani de tratament continuu, așa cum arată meta-analize citate de Stahl (2000). Aproximativ ½ din pacienții respondenți recad înăuntrul intervalului primelor 6 luni de remisiune dacă sunt trecuți pe medicație placebo, în comparație cu doar 10-25% în cazul celor care continuă să ia antidepresivul care le-a adus remisiunea.
Antidepresive triciclice
Primele antidepresive au fost cele triciclice și IMAO. Ulterior s-au dezvoltat și preparate încadrate în grupa antidepresivelor tetraciclice. Triciclicele și tetraciclicele au structuri similare, iar efectele biochimice sunt de asemenea similare. Inițial s-a pus accentul pe capacitatea lor de a bloca recaptarea nA și/sau 5HT. Această capacitatea a stat la baza teoriilor asupra biologiei depresiei, respectiv teoriile privind nivelul scăzut al nA și 5HT. Datele de cercetare acumulate de-a lungul anilor au dus la teorii tot mai complexe pentru că efectele farmacologice ale medicamentelor sunt mai mult decât efectul primar de recaptare a neurotransmițătorilor respectivi și include efecte pe receptorii pre- și postsinaptici, pe sistemele de mesageri secundari și alte sisteme de neurotransmițători, o modulare a sintezei neurotransmițătorilor și o reglare a expresiei genetice a celulelor. Aceste efecte complexe conduc la diferențe din punct de vedere al eficacității și efectelor secundare. La un moment dat, s-a vorbit de efectele relative de recaptare a nA (proprietăți activatoare) față de 5HT (proprietăți sedative). Sedarea, de exemplu, este acum atribuită nu numai efectelor 5HT și anticolinergice, ci și efectelor pe H1.
tabel. Principalele mecanisme de acțiune ale AD
1. mecanisme presinaptice
– blocarea recaptării monoaminelor, în principal 5HT și nA
antagonizarea inhibiției presinaptice, prin autoreceptorii alfa2 și 5HT1A
2. mecanisme postsinaptice
– desensibilizarea receptorului beta postsinaptic
– desensibilizarea receptorului 5HT2
– mecanisme de transducție intracelulară, prin intermediul formării de
mesageri secundari intracelulari și a activității tirozinkinazelor
3. mecanisme de modulare hormonală, în principal legate de glucocorticoizi
4. variații în expresia genetică, în special prin inducerea genelor c-fos în diferite localizări cerebrale
5. acțiune asupra plasticității neuronale, evitând distrugerea neuronală și protejând homeostazia sinaptică
În tratamentul cu triciclice sunt necesare câteva măsuri generale. Efectele secundare pot fi mai mici dacă se reduce doza sau pot fi evitate prin creșterea treptată a dozelor. În caz de efecte secundare persistente, se poate utiliza alt antidepresiv cu profil distinct de efecte secundare. Doza care a dus la răspuns este doza de menținere a tratamentului. La întreruperea tratamentului, este prudent de a reduce doza zilnică cu maximum 25 – 50 mg pe zi la fiecare două – trei zile. La întreruperea bruscă pot apare fenomene de rebound, de ex. colinergice (greață, crampe, transpirații, cefalee, vomă, etc.)
Efecte secundare ale antidepresivelor triciclice
La începutul tratamentului se poate produce suprasedare (somnolență, senzație de slăbiciune, apatie), mai rar supraactivare (anxietate, insomnii, neliniște care răspunde la sedative, tranchilizante). Aplicarea în asociere cu alte psihotrope sau combinarea unui AD sedativ cu unul activator (cu excepția IMAO) reduce aceste fenomene care de altfel se atenuează spontan. Dacă persistă, este necesară revizuirea dozelor.
fenomene anticolinergice – uscăciunea gurii, tahicardie, retenție urinară, constipație, creșterea presiunii intraoculare, tulburări de acomodare vizuală. AD triciclice sunt CI la prostatici și glaucomatoși, doze reduse la bătrâni.
fenomene cardio-vasculare – hipotensiune (ortostatică îndeosebi, ce poate surveni în orice perioadă de tratament), foarte rar hiperTA. IMAO poate declanșa HTA paroxistică gravă, care apare la asocierea cu medicament cu proprietăți hipertensive (efedrină, amfetamine) sau cu AD triciclice sau după alimente bogate în tiramină. De aceea asocierea AD triciclice cu IMAO este de evitat, se respectă un interval de 14 zile după întreruperea IMAO, este riscantă de asemenea asocierea IMAO cu ECT. AD triciclice nu se administrează după un IM recent și se dă cu prudență la cardiaci datorită capacității de a da aritmii și efectul inotrop negativ.
Dermatologice – vasculită cutanată, urticarie, fotosensibilitate
Complicații hepatice – mai ales la IMAO
metabolice, endocrinologice – amenoree, galactoree, creștere ponderală excesivă
neurologice, psihiatrice – atenție la “virajul” din depresie în manie sau hipomanie, tremor, scăderea pragului convulsivant, provocarea de cicluri rapide în tulburarea bipolară
Riscul de suicid – supradozaj cu triciclice e mai primejdios decât cu tetraciclice (produce tulburări cardiace, are acțiune epileptogenă care poate genera convulsii)
IMAO și RIMA
Au fost utilizate în tratarea a numeroase tulburări între care depresia majoră și cea atipică, tulburarea de panică fără/ cu agorafobie, fobia socială, neurodermatite, migrene, hipotensiunea ortostatică idiopatică. Eficacitatea mai slabă a IMAO față de triciclice e o concluzie a unor studii care utilizează doze IMAO mici. IMAO acționează prin inhibarea monoaminoxidazei, enzima responsabilă de metabolizarea neurotransmițătorilor catecolaminici și indolaminici (respectiv nA și 5HT). Inhibarea MAO duce la o acumulare de neurotransmițători în granulele presinaptice, ceea ce duce la o cantitatea mai mare de neurotransmițător disponibilă în fanta sinaptică și hipersensibilitatea receptorilor postsinaptici diminuă spre normal. Sunt necesare cel puțin 2-3 săptămâni pentru ca medicamentul să crească semnificativ nivelul monoaminelor(de ex. 5HT). Există două subtipuri de MAO, A și B. Primul subtip acționează preferențial pe nA/5HT, de aici acțiunea antidepresivă, dar și riscul crizelor hipertensive dacă există în dietă alimente ce conțin tiramină. Subtipul B acționează pe dopamină. Selegilina (Jumex, Deprenyl) este la doze mai mici cu acțiune specifică pe substratul DA și se utilizează în tratamentul bolii Parkinson. Antidepresivele IMAO nu au specificitate de substrat.
Utilizarea IMAO a necesitat precauții legate de asocierile medicamentoase și chiar de dietă (trebuiau evitate medicamente ca amfetamine, decongestionante nazale, metilfenidat, antidepresive și sunt necesare restricții dietare care privesc brânzeturile fermentate, salamuri, sos de soia, berea,vinul,băuturile tari, cu excepția vodcii, sherry, fructele prea coapte, drojdia de bere, peștele marinat, ficatul de pui/vită, produsele fermentate în general, respectiv evitarea substanțelor cu efect simpatomimetic sau a aminelor și precursorilor acestora (dopa, levodopa, histamina, tirozina) datorită riscurilor de producere a unor accidente (cefalee, creșteri mari ale tensiunii arteriale). Amina presoare în principal responsabilă de acest efect este tiramina, produsă prin decarboxilarea tirozinei. Tiramina determină eliberarea de nA din siturile de stocare din terminațiile nervoase. Înainte de a trece la alt tratament trebuie așteptat un interval de 14 zile, timp necesar refacerii enzimelor MAO (legate ireversibil de substanța inhibitoare). Unii autori recomandă ca dieta fără tiramină să dureze o lună și după întreruperea preparatului.
Recent au apărut compuși cu efect de inhibiție MAO, dar la care legarea de MAO este reversibilă (RIMAO). Compușii reversibili au avantajul că acțiunea lor pe enzimă poate fi oprită de prezența unei concentrații mari a substanței naturale, deci nu există riscul ca în cazul prezenței în alimente a tiraminei să se producă o criză hipertensivă. În plus, au față de IMAO ireversibile și o durată mai scurtă de acțiune. Astfel, brofaromina are un timp de înjumătățire de 12 ore în creier față de câteva zile cât are un IMAO ireversibil. În plus, IMAO reversibile nu numai că se metabolizează mai repede și nu se acumulează dar prin aceasta se pare că demonstrează și o mai mare specificitate față de izoenzima preferată, nu se întâmplă ca după un tratament cronic să se piardă selectivitatea ca în cazul IMAO ireversibile. Dintre IMAO reversibile, brofaromina (Consonar), cimoxatona, moclobemidul (Manerix-Roche, Aurorix), befloxatona și toloxatona sunt AD eficiente. Există dovezi că unii compuși ca moclobemidul acționează ca promedicament, respectiv formează metaboliți activi care au o afinitate mai mare față de MAO-A decât compusul inițial.
Efecte adverse IMAO
alergice – rash, erupție maculopapuloasă
cardiovasculare – scăderea ritmului atrioventricular, scăderea intervalului QT, hipotensiune ortostatică, crize hipertensive
disfuncții sexuale
psihiatrice – viraj de la depresie la manie
neurologice – determinând deficit de piridoxină duce la încordare musculară
sindrom de sevraj la întreruperea medicației – delirium, coșmaruri, halucinații, catatonie
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
După cum spune și numele clasei, acești compuși blochează selectiv recaptarea serotoninei la nivel presinaptic prin efectele lor inhibitorii pe transportorul Na/K ATP dependent. Acțiunea pe serotonină este mai puternică decât cea a triciclicelor fără a avea efecte semnificative pe receptori ca AD triciclice de unde rezultă și o mai bună tolerabilitate și a dus la creșterea complianței pacienților. Creșterea tonică a serotoninei se produce în cel puțin două etape. Inițial ISRS duc prin blocarea mecanismului de recaptare la o creștere semnificativă a disponibilității serotoninei în fanta sinaptică. Dar nu acesta este efectul eficacității antidepresive odată ce trebuie așteptat ca și la alte antidepresive apariția efectului în timp. Prin administrare repetată, apare o reducere a sensibilității autoreceptorilor somato-dendritici și terminali 5HT1. Un efect secundar este și acțiunea serotoninei pe heteroreceptorii 5HT2 ceea ce duce la o scădere a nivelului dopaminei, cu efecte de agravare a parkinsonismului, tremor și akatisie. Pot ameliora unele migrene dar pot și exacerba durerile în unele cazuri. Nu au eficacitatea AD triciclice sau duale în durerile cronice. În utilizare clinică la noi se află fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina.
Sunt indicate în tratamentul diferitelor tulburări depresive, ca medicație de primă alegere datorită eficacității comparabile cu triciclicele și profilului efectelor secundare mai favorabil decât al acestora: :-depresia unipolară, depresia din tulburarea bipolară, depresiile reactive, depresiile vârstnicului, depresiile cu risc suicidar crescut ( știut fiind că există o corelație între suicid și nivelul scăzut de serotonină și acid 5- hidroxiindolacetic la nivel cerebral). Alte indicații de primă alegere: tulburarea obsesiv – compulsivă; tulburarea de panică; bulimia nervosa; tricotilomania; tulburările de control al impulsului.
Se administrează o dată pe zi, poate cu excepția fluvoxaminei. S-a observat apariția unor recăderi sub tratament care se remit prin creșterea dozei. Dozele superioare se utilizează de obicei în TOC. Creșterea dozelor peste nivelul prezentat poate să nu amelioreze răspunsul din depresie.
Efecte adverse ISRS
efecte cardiovasculare minime
pe SNC – agitație, anxietate, insomnii, tremor, akatisie la creșterea rapidă a dozei
sindrom serotoninergic – confuzie, neliniște, mioclonii, hiperreflexivitate, transpirații, frison, tremor
disfuncții sexuale – până la 30% dintre cazuri
gastrointestinale – greață, modificări de greutate
renal – precipitarea sindromului de secreție inadecvată de ADH
crampe musculare, mioclonii și neuropatie periferică, ataxie, hiperestezie auditivă, hiperiritabilitate, sd.de tunel carpian; somnolență diurnă severă
Blocanții de recaptare nA și DA (modulatori adrenergici). Bupropionul (Wellbutrin) are proprietăți destul de slabe de blocare a recaptării D și nA, dar are un metabolit hidroxilat, compus activ, care nu numai că este un blocant al recaptării nA și DA mult mai puternic decât bupropionul, dar se și concentrează în creier. De aceea bupropionul ar putea fi socotit mai curând un precursor decât un medicament propriu-zis. Este activator sau chiar stimulant și un efect advers este provocarea de crize convulsive. Datorită lipsei componentei serotoninergice, acest medicament nu pare asociat cu disfuncția sexuală.
Inhibitorii de recaptare serotonină – nA (inhibitori duali de recaptare) – IRSN. În ciuda faptului că există numeroase medicamente cu acțiune duală, în acest grup sunt incluse venlafaxina, milnacipranul, duloxetina – încadrabile de asemenea în grupul de molecule unice cu mai multe ținte de acțiune. Venlafaxina (Effexor, Efectin), medicamentul prototip, are proprietăți de inhibare a recaptării nA și 5HT (și în mai mică măsură a DA), dar fără proprietățile de blocare a receptorilor alfa1, colinergice și histaminergice. În funcție de doză, venlafaxina are diferite grade de inhibare a recaptării 5HT (cel mai puternic și prezent la doze mici), recaptării nA (putere moderată și prezent la doze mai mari ) și recaptării DA (cel mai puțin puternic și prezent la cel mai mari doze). Se poate spune că venlafaxina are un profil asemănător cu triciclicele, dar că prezintă avantajul secvențialității efectului terapeutic, așa cum am arătat, de unde posibilitatea „ocolirii” –prin manevrarea dozajului- concomitenței efectelor, inclusiv a celor secundare, ceea ce nu se întămpla în cazul triciclicelor, în cazul cărora atât efectele terapeutice, cu ținte multiple, cât și cele secundare apăreau simultan (ceea ce le-a conferit denumirea de „droguri murdare”/ ”dirty drugs”).Venlafaxina este recomandată în depresia intensă, în cea psihotică, post-partum, depresia copilului, în fobia socială. Această categorie de antidepresive nu este utilizată în tratamentul durerilor cronice.
Blocanții de 5HT2. Exemple sunt trazodona (Trittico) și nefazodona (neînregistrată în țara noastră). Acești agenți blochează și recaptarea serotoninei dar mai slab decât triciclicele sau ISRS. Trazodona blochează de asemenea receptorii alfa1 și pe cei histaminici (poate de aici puternica sa acțiune sedativă și recomandările de a-l folosi ca hipnotic care nu dă dependență). Este antidepresiv și se deosebește de triciclice deoarece îi lipsesc proprietățile de blocare a recaptării nA și de blocare a receptorilor colinergici. Un efect secundar rar, dar important este priapismul care poate fi tratat prin injectarea de agoniști alfa-adrenergici în penis pentru a rezolva priapismul și a preveni lezarea vasculară de la acest nivel. Nefazodona nu blochează la fel de puternic receptorii histaminergici și de aceea nu este așa de sedativ. În plus, are pe lângă acțiunea de slab inhibitor al recaptării serotoninei și acțiunea de ușoară inhibare a recaptării nA. Mianserina și mirtazapina au de asemenea proprietăți de antagonizare 5HT2 dar aceasta este asociată altor acțiuni farmacologice.
Inhibitori selectivi de recaptare nA. Reboxetina este un AD nontriciclic cu acțiune selectivă pe recaptarea noradrenalinei. Este un AD mai bun ca placebo și egal cu standardul. Poate determina somnolență, tremor, hipotensiune, gură uscată dar efectele adverse sunt mai mici decât la imipramină iar efectele gastrointestinale sunt mai mici decât la ISRS.
Antagoniști alfa2. Dintre antidepresivele existente pe piață cu un efect de acest tip, sunt disponibile mianserin (are și un anumit antagonism 5HT2) și mirtazapina (are și un antagonism alfa1).
Stimulatori de recaptare serotoninică. Exemplul tip este tianeptina, un agent care modifică allosteric recaptarea serotoninei într-o manieră aproape la opusul celor ISRS. Cu toate că aceasta ar însemna din punct de vedere teoretic un potențial de producere a depresiei, tianeptina se dovedește un antidepresiv.
Mirtazapina (AD din clasa NaSSA). Este structural asemănătoare cu mianserina (Lerivon, Miansan, Mianserina), dar are un profil farmacologic unic, diferit de celelalte antidepresive – antagonist puternic al auto- și heteroreceptorilor centrali alfa2 adrenergici, antagonist al receptorilor 5HT2 și 5HT3 și efect minim pe recaptarea monoaminelor. Intensifică transmisia noradrenergică dar nu prin inhibiția recaptării ci prin blocarea autoreceptorilor presinaptici alfa2 care duce la eliberarea de nA. Blocând preferențial heteroreceptorii alfa 2 de pe neuronii serotoninergici va influența eliberarea de serotonină. Prin blocarea receptorilor 5HT2 și 5HT3 și efectele de mai sus pe heteroreceptori, efectul net este de potențare selectivă a neurotransmisiei mediată prin 5HT1. De aici și profilul diferit al efectelor secundare în raport cu ISRS, care stimulează neselectiv receptorii 5HT.
Mirtazapina (Remeron) are afinitate joasă pentru receptorii muscarinici, colinergici și dopaminergici, dar are afinitate înaltă pentru receptorii H1. Combinarea activității antihistaminice cu potențarea transmisiei noradrenergice poate explica faptul că AD este mai sedativ la doze mici decât la doze mari. Ca majoritatea AD, suprimă somnul REM. Dintre efectele secundare – somnolență, sedare excesivă, gură uscată, creșterea apetitului, creștere ponderală. De obicei, efectele secundare sunt ușoare și tranzitorii și scad în timp. Nu sunt modificări semnificative cardiovasculare sau psihosexuale. Are efecte antihistaminice.
Strategii în utilizarea AD. În ciuda descoperirilor realizate în domeniu, există puține date de aplicare clinică generală care să permită realizarea unei predicții privind care moleculă AD va fi eficientă la un pacient dat. Evidențele sunt incomplete, puțin susținute de probe concludente. Profilul simptomatic (inhibiție, anxietate, slab control al impulsului, neliniște, etc) ar trebui să ofere o orientare utilă pentru clinician în alegerea medicamentului. Caracterul „atipic” (în sensul DSM-IV-TR) al depresiei (depresia atipică- hipersomnie, hiperfagie, apetență pentru glucoză) are ca indicație IMAO. Bipolaritatea pune problema producerii de viraje maniacale la pacienții cu depresie bipolară. Unele date afirmă că ISRS și bupropion induc virajul cu o frecvență mai mică. Trăsăturile psihotice în contextul unui episod depresiv vor orienta spre utilizarea concomitentă a AD cu antipsihotice sau aplicarea ECT.
Numeroase studii clinice nu menționează totdeauna diferențe majore între diferitele antidepresive, sau față de un AD de referință, cum este considerată imipramina. Realitatea clinică nu confirmă adesea aceste afirmații și se pune în discuție superioritatea unor AD în cazurile grave spitalizate. Efectele secundare și interacțiunile sunt probabil criteriile cele mai utilizate, mai ales la pacienții vârstnici. Aceste criterii se referă la alegerea AD în funcție de tulburările concomitente ale pacientului sau tratamentele care le primește pentru aceste tulburări. Deci în prim plan trece tolerabilitatea, ca prim pas în instaurarea unui tratament AD suficient ca doză sau timp de administrare.
O problemă aparte este rezistența la tratament. S-au stabilit, fără a deveni standarde, diferite strategii de tratament ale depresiei rezistente. Motivele pentru care un pacient anume nu răspunde la un AD prescris timp suficient și în doză suficientă sunt variate și includ variații farmacogenetice între persoane, probleme de farmacocinetică, posibile interacțiuni cu alte medicamente, starea de sănătate a pacientului, prezența unor comorbidități psihiatrice sau abuz de substanțe. Și-au probat o mai bună eficacitate următoarele strategii: trecerea la alt AD dintr-o clasă diferită, combinarea AD, în general unul cu profil major serotoninergic cu unul mai noradrenergic, schimbarea cu venlafaxină la doze înalte, ceea ce conduce la obținerea unui efect similar cu varianta anterioară dar utilizând doar o moleculă, adăugarea de litiu, adăugarea de T3, adăugarea de mianserină sau mirtazapină la un AD triciclic, un IMAO etc.
ANXIOLITICE
Este un grup heterogen de psihotrope psiholeptice. Pe lângă proprietățile tranchilizante au, în funcție de posologie, și acțiuni hipnotice, sedative, miorelaxante, anticomițiale.
Primele psihotrope utilizate în stările anxioase au fost barbituricele. Ele nu aveau însă acțiune anxiolitică specifică, ci reduceau anxietatea în contextul sedării pe care o produceau. Existau probleme de dependență severă, probleme de sevraj, lipsă de siguranță în administrare mai ales în amestec cu alte medicamente sau în supradoză. Apoi s-a introdus meprobamatul (Equanil), farmacologic asemănător barbituricelor, dar cu un redutabil potențial de abuz și simptome de sevraj, asemănătoare barbituricelor și oricum mai severe ca ale BZD. Antihistaminicele s-au dovedit anxiolitice ineficiente. Între medicamentele cu acțiune în anxietate, BZD au mai puține efecte secundare decât barbituricele, sunt mai sigure în supradoză și mai puțin capabile de a induce dependență ca barbituricele.
BZD ca grup au patru acțiuni – anxiolitică, miorelaxantă, anticonvulsivantă, sedativ-hipnotică. Produsele comercializate sunt în majoritate agoniști totali la nivelul complexului receptor GABA- BZD. BZD au o largă utilizare ca anxiolitice sau hipnotice. Proprietățile lor farmacologice sunt esențial similare, fie prescrise ca hipnotice sau anxiolitice, având în vedere similaritatea lor de mecanism de acțiune și a legăturilor dintre metaboliți. Nu există o specificitate strictă pentru tratamentul anxietății sau insomniei – un anxiolitic dat la culcare poate fi un hipnotic eficient, iar o doză mică de BZD hipnotică dată dimineața poate avea o acțiune anxiolitică bună. BZD sunt medicamente cu efect rapid, în ore, față de buspironă – de exemplu- care își exercită efectul antianxios de-abia după 2-3 săptămâni. Se administrează de la o dată pe zi la câteva prize pe zi, în funcție de T ½ . În general se începe cu doze mici care se cresc treptat până la diminuarea sau eliminarea simptomelor. Se va evita asocierea BZD cu deprimantele SNC ca alcoolul, anestezicele, antihistaminicele, sedativele, miorelaxantele și unele antalgice.
În cazul BZD există un potențial de dezvoltare a dependenței și toleranței, a abuzului cât și a reacțiilor de sevraj. De aceea se preferă administrarea lor pe perioade scurte de timp, de zile – săptămâni și uneori intermitent, în situații stresante sau atacuri de anxietate. La întreruperea tratamentului cu BZD se recomandă retragerea treptată a produsului pentru a evita fenomene de sevraj (anxietate, tremor, cefalee, amețeli, insomnii, inapetență până la crize convulsive).
BZD se leagă cu afinitate înaltă de receptorul BZD și, ca rezultat, schimbă conformația structurală a receptorului GABA astfel că acțiunea inhibitorie specifică GABA asupra receptorului este potențată. Aceasta permite GABA să producă o inhibiție mai puternică a neuronului postsinaptic decât s-ar produce în absența BZD, efectul anxiolitic fiind produs de o potențare alosterică a acțiunii GABA. Alte substanțe cu acțiuni anxiolitice, ca unele barbiturice și alcoolul, facilitează de asemenea transmisia GABAergică acționând pe situri asociate mai direct cu canalul ionic de clor. Totuși se pare că nu GABA e neurotransmițătorul anxietății, ci pare să fie doar intermediarul pentru transmisia serotoninergică, noradrenergică și acetilcolinică.
Toate BZD mai vechi sunt structural legate de diazepam și clordiazepoxid . Ele potențează acțiunile inhibitorii ale GABA la nivelul creierului. Se poate spune că acțiunea primară a BZD este de a facilita transmisia GABAergică centrală dar, datorită acțiunii modulatoare a neuronilor GABAergici pe alte sisteme de NT din creier, produce modificări secundare ale căilor serotoninergice și nA care pot contribui la efectul anxiolitic. Acțiunile BZD se presupune că ar avea loc prin intermediul acestor receptori. Acțiunile terapeutice sunt cele anxiolitice, sedativ-hipnotice, anticonvulsivante, miorelaxante dar în egală măsură vor influența activitatea cerebelului (legat de echilibru și coordonare a mișcărilor), ariile limbice din creier și cortexul cerebral (gândire și luare de decizii, controlul mișcărilor fine).
Deoarece BZD acționează pe un sit existent în mod natural în creier, s-au făcut speculații privind existența unor BZD endogene. Ulterior s-au descoperit purinele hipoxantina și inozina, ca „benzodiazepine endogene” ce se leagă fiziologic de receptorii BZD.
Efecte adverse. Pot determina alergii, dar efectele cel mai frecvent descrise sunt cele neurologice și psihiatrice. Cele neurologice sunt cele mai frecvente – prin acțiune depresoare excesivă pe SNC determină somnolență, slăbiciune musculară, ataxie, nistagmus, dizartrie; afectează timpul de reacție, coordonarea motorie și funcționarea intelectuală (!atenție conducători auto) și provoacă amnezie anterogradă. Efectele psihiatrice sunt asemănătoare celor produse de etanol, barbiturice, respectiv dezinhibiție, intoxicație, excitație paradoxală, ostilitate, furie, comportament violent, distructiv.
Efectele pe termen scurt sunt în principal de sedare dar în timp apare acumularea, mai ales la compușii cu timp lung de înjumătățire datorită metaboliților activi. După săptămâni sau luni de tratament se dezvoltă toleranța, dar aceasta poate fi diferită în funcție de individ sau grupa de vârstă (bătrânii prezintă sedare excesivă, scăderea memoriei și concentrării, lipsa coordonării motorii și slăbiciune musculară). În cazuri extreme la vârstnici se poate dezvolta o stare confuzională acută care să simuleze demența. Toate sedativele, inclusiv BZD, interacționează cu alcoolul și de aceea este de evitat combinația. Pe lângă toleranță, în tratamentul pe termen lung se dezvoltă și dependența (definită ca o situație ce apare ca o consecință a modificărilor adaptative compensatorii în creier ca rezultat al administrării cronice a substanței). Dovezi ale dependenței fizice se obțin din efectele de sevraj ce apar la întreruperea medicației. Efectele rebound sunt definite ca o creștere a severității simptomelor inițiale dincolo de cele prezente la pacient înainte de inițierea tratamentului. Exemple sunt insomnia și anxietatea de rebound la pacienții la care s-a întrerupt brusc tratamentul. Aceste probleme pot fi evitate prin reducerea treptată a dozelor în câteva zile sau săptămâni.
Urmarea aparitiei dependentei sunt sindroamele de discontinuare:
simptome/sindrom de rebound : reaparitia rapida a simptomelor anxioase pentru care a fost prescris anxioliticul (anxietate, iritabilitate, insomnie, neliniste psiho-motorie) uneori intr-o forma mai severa decat s-au manifestat initial.
recaderea : reaparitia afectiunii tratate.
sindrom de sevraj: apare la intreruperea brusca a unor tratamente indelungate cu BDZ “incisive” ( alprazolam, clonazepam) si se manifesta cu semne de delirium, uneori complicat cu crize de tip epileptic. Gravitatea si riscul de aparitie variaza mult in cazul BDZ depinzind de timpul de injumatatire, dozele si durata perioadei de administrare.
Indicații. Anxioliticele se utilizează în: schizofrenie ca hipnoinductoare și pentru combaterea efectelor secundare ale NL (akatisia, tasikinezia, DT, etc.), pentru combaterea anxietății nelegată direct de procesul schizofren; delirium tremens; anxietatea din depresii; insomnii; status epilepticus; anxietatea din nevroze; cea reacțională din bolile psihosomatice sau din infarct miocardic.
Utilizarea anxioliticelor. Anxioliticele se utilizează doar dacă se cunoaște contextul clinic al anxietății. Nu trebuie mascate simptomele unei afecțiuni somatice. Anxioliticele nu trebuie utilizate ca un fel de aspirine psihologice. Având în vedere că anxioliticele sunt medicamente simptomatice, tulburările de anxietate se tratează de obicei cu antidepresive. Administrarea unui anxiolitic va ține cont de profilul de acțiuni specific fiecărei substanțe (efectele anxiolitice, anticonvulsivante, relaxante muscular și sedative). Sedarea nu este anxioliză, pentru că sedarea e opusul agitației iar anxioliza este eliminarea simptomelor de anxietate. Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt și intermitent, cu dozare individualizată și retragerea medicamentului e va face gradat. Benzodiazepinele trebuie administrate cu parcimonie în caz de antecedente de abuz de droguri sau alcool și numai când există indicații clare. Se va evita în aceste contexte nosologice flunitrazepamul (Rohypnol) și triazolamul( Halcion), recunoscute ca potențial adictive.
Anxioliticele din grupul azaspirodecanedione. Acestea nu acționează prin facilitarea funcției GABA și par să acționeze ca agoniști ai receptorilor 5HT1A. Reprezentantul cu utilizare la noi este buspirona. Aceasta se leagă cu afinitate înaltă de siturile 5HT1A și D2. Principalul metabolit al buspironei are o afinitate înaltă pentru receptorii adrenergici alfa2. Rezultă astfel o activitate farmacologică complexă. Se poate ca acțiunea pe receptorii alfa2 să fie cea care dă acțiunea antidepresivă (ex. mianserina are acțiune antagonistă pe astfel de receptori). Interacțiunea cu receptorii D2 nu e clară și nu există date că buspirona ar avea efecte neuroleptice la dozele cunoscute ca anxiolitice. Disconfortul abdominal ușor la inițierea tratamentului ar putea fi datorat stimulării receptorilor 5HT de la nivelul tractului gastrointestinal. Buspirona are o instalare a acțiunii mai lentă ca la BZD dar produce mai puțină sedare și mai puține efecte nocive pe funcția psihomotorie față de BZD. Avantajul principal al buspironei ar fi lipsa dependenței și a efectelor amnezice și sedative. În plus, nu interacționează cu alcoolul. Dezavantajul constă în intervalul lung de timp până la instalarea acțiunii (până la 2 săptămâni în unele cazuri) și eficacitatea limitată în atenuarea anxietății la pacienții care au răspuns înainte la BZD.
Buspirona (BuSpar, Stresigal, Tensispes) cp.5 și 10 mg, – 60 mg pe zi
Normotimizante, ortotimizante
Termenul s-a aplicat inițial sărurilor de litiu, în urma observațiilor eficacității atât în tratarea excitației maniacale cât și în prevenirea recurențelor tulburării bipolare. Ulterior s-au descris proprietăți timostabilizatoare la o serie de anticonvulsivante. Aceste medicamente se aplică în special în tulburarea bipolară și tratamentul durează mult dacă nu cumva trebuie luate cu scop profilactic un timp nedefinit.
Sărurile de litiu
Litiul (de obicei carbonat, mai rar citrat) este utilizat mult în psihiatrie. Terapia a fost inițiată de John Cade (medic australian) în anii ’40. Reacțiile adverse au impus observația clinică și monitorizarea nivelului plasmatic al litiului (deoarece fereastra terapeutică este relativ îngustă). Diminuarea simptomatologiei pentru care e administrat litiul se produce după un interval de timp care poate dura de la 5 zile la luni de zile. Se absorb rapid de la nivelul tractului gastrointestinal și ating o concentrație plasmatică maximă după 2-4 ore. Fluctuațiile concentrației sanguine care produc efecte secundare ca greața, diareea și crampe abdominale sunt reduse prin utilizarea unor preparate cu eliberare lentă. Litiul nu se leagă de proteine și de aceea este distribuit în apa corporală, ceea ce duce la acțiunea pe majoritatea sistemelor în caz de doze toxice. Pentru evitarea toxicității în condițiile asigurării unei eficacități optime , se monitorizează nivelul plasmatic la intervale regulate. O litemie eficace presupune valori de aproximativ 0,8 mEq/l (0,6 – 1,2 mEq / l). Litiul acționează ca un medicament, nu ca un element mineral de substituire. Litemia se obține la 12 ore de la ultima doză, atunci când se obțin niveluri stabile sanguine. Nivelul plasmatic al litiului se va interpreta totuși în context clinic, deoarece poate exista o intoleranță la litiu sau să aibă alte tulburări medicale care produc simptomele. După stabilizarea tratamentului, litemia se poate verifica mai rar, la câteva luni. Totuși, este de menționat că necesarul de litiu poate varia în timp la aceeași persoană, în funcție de evoluția bolii, de echilibrul electrolitic, de starea somatică, de alte tratamente concomitente. De exemplu, orice duce la o scădere a nivelului sodiului poate avea ca rezultat creșterea concentrației litiului și se atinge un nivel toxic (transpirații, febră, vomă, diaree). Majoritate litiului este eliminat urinar, prima fază a eliminării fiind la 6-8 ore după administrare, aceasta fiind urmată de altă fază mai lentă care poate dura până la 2 săptămâni.
Litiul este un metal alcalino-teros, deci înrudit cu cationii bivalenții Ca și Mg și apare o competiție la nivel molecular între litiu și Na, K, Mg, Ca (un sistem biologic este un sistem multiionic și introducerea unui ion duce la perturbări). Aceasta explică capacitatea medicamentului de a încetini viteza de repolarizare a țesutului nervos. Produce de asemenea o creștere a permeabilității membrane hematoencefalice care rezultă din interacțiunea litiului cu fosfolipidele membranare. Totuși aceste fenomene nu explică acțiunea globală a litiului iar farmacologia litiului este deosebit de complexă. Litiul poate acționa în diferite părți ale creierului în momente diferite, efectele sale situându-se la nivelul mai multor neurotransmițători și sisteme de mesager secundar (efectul pe proteina G, interferența litiului cu metabolismul inositol fosfaților și a adenilatciclazei-cAMP). Litiul pare să potențeze transmisia serotoninergică, prin creșterea sintezei 5HT (crescând recaptarea triptofanului la nivelul sinaptozomilor), crește eliberarea de 5HT la nivelul neuronilor cortexului parietal și hipocampici. Ar mai produce o down-reglare a subtipurilor de receptori 5HT1 și 5HT2.
Litiul acționează și pe alți neurotransmițători – de exemplu, pe nA. Inițial, litiul pare să crească sinteza de nA în unele părți ale creierului. Reduce excreția de nA la maniacali dar crește excreția de metaboliți de nA la depresivi ceea ce ar fi în legătură cu efectele sale benefice atât în manie cât și în depresie. Apoi, ar bloca suprasensibilitatea receptorilor dopaminergici postsinaptici, ceea ce se corelează cu eficacitatea litiului chiar și în cazurile de manie cu trăsături psihotice. La nivel postsinaptic, litiul reduce funcția receptorilor beta adrenergici, se pare prin afectarea cuplării dintre receptor și sistemul de mesager secundar. Acest efect devine aparent după tratamentul cronic de câteva zile până la săptămâni, ceea ce ar putea explica întârzierea în apariția efectelor benefice optime. Toate AD au efect de reducere a activității funcționale a receptorilor beta postsinaptici, ceea ce ar putea explica de ce litiul are atât efecte antimanice cât și efecte antidepresive la cei cu tulburare bipolară. Substanțele care cresc activitatea sistemului colinergic central au efecte antimaniacale. Litiul crește sinteza acetilcolinei în cortex, ceea ce este probabil asociată cu o creștere a transportului colinei la nivelul neuronului și de asemenea crește eliberarea neurotransmițătorului. Pe lângă acțiunea pe transmițătorii excitatori, facilitează transmisia inhibitorie, efect atribuit desensibilizării receptorilor GABA presinaptici, ceea ce duce la o creștere a eliberării acestuia. La acest efect poate contribui o creștere a conversiunii glutamatului în GABA. În total, litiul are acțiune de diminuare a activității transmițătorilor excitatori și o creștere a funcției GABAergice.
Dacă receptorii sunt legați direct de canalele ionice, se produc potențiale postsinaptice rapide excitatorii sau inhibitorii. Se produc și modificări lente și asemenea modificări se produc prin legăturile indirecte ale receptorului cu canalul ionic, prin intermediul unui sistem de mesager secundar. De exemplu, stimularea receptorilor adrenergici beta de către noradrenalină. Acțiunile antimaniacale și antidepresive ale litiului se leagă de reducerea activității funcționale a ciclazei postsinaptice legată de receptorul adrenergic beta combinată cu o reducere a activității neuronului noradrenergic presinaptic. Efectele adverse ale litiului pe rinichi și tiroidă se leagă de acțiune ape ciclazele legate de hormon din aceste organe. Efectul litiului asupra receptorilor neurotransmițătorilor (serotoninergică, noradrenergică, dopaminergică și GABAergică) are un rol major și aceste modificări pot fi legate de capacitatea medicamentului de a resincroniza ritmurile circadiene dereglate, o trăsătură importantă a tulburărilor afective.
Indicații. Litiul este indicat în tratamentul maniei, în profilaxia tulburării bipolare, în tulburarea schizoafectivă, potențator al antidepresivelor în depresia rezistentă la tratament cu antidepresive, în controlul agitației psihotice, în iritabilitatea episodică și alte modificări comportamentale.
Efecte adverse litiu. La inițierea tratamentului, efectele secundare sunt mai importante dar se atenuează în timp. Se descriu tulburări digestive (gastralgii, grețuri, diaree), sindrom poliuro- polidipsic, creștere ponderală, tremor digital – intențional și în repaus (ce rezistă adesea la antitremorice, asociat sau nu cu dizartrie, astenie, fatigabilitate musculară, fasciculații, mioclonii, letargie, mici tulburări sexuale, posibil răsunet pe funcțiile psihice și scăderea creativității, accidente confuzionale, gușă hipotiroidiană. Litiul este contraindicat sau se va administra cu prudență la persoane cu afecțiuni tiroidiene, renale, cardiace, epilepsie. Este contraindicat în sarcină, mai ales în primele trei luni, datorită riscului teratogen. Asocierea cu TEC dă frecvent episoade confuzionale. CI relative sunt administrarea în ultimele 2 trimestre ale sarcinii (se va menține o litemie mai mică de 0,5 – 0,6 în 5 prize), alăptare, depresii reactive, fără periodicitate.
Multe dintre efectele adverse ale litiului pot fi puse pe seama acțiunii litiului asupra adenilat ciclazei. Aceasta este o enzimă cheie de legătură între numeroși hormoni și neurotransmițători și efectele lor intracelulare. Adenilat ciclazele hormonului antidiuretic și ale celui tiroidostimulant sunt inhibate de concentrațiile terapeutice ale medicamentului care duc la diureză crescută, hipotiroidie și chiar gușă. Sinteza de aldosteron crește în tratamentele cronice cu litiu și probabil se datorează diurezei crescute produsă de inhibiția adenilat ciclazei sensibile la hormonul antidiuretic la nivelul rinichiului. Tratamentul cronic cu litiu produce o creștere a nivelurilor plasmatice ale hormonului paratiroidian și prin aceasta, a concentrațiilor de calciu și magneziu. Tot pe seama efectelor litiului asupra activității paratiroide se pune și o scădere a fosfatului plasmatic și a mineralizării osoase. Mai crește și secreția de prolactină, ca o consecință a creșterii sensibilității receptorilor postsinaptici 5HT și a scăderii sensibilității receptorilor dopaminergici. La pacienți aflați sub acțiunea unor doze terapeutice, nivelurile plasmatice de PRL nu sunt modificate semnificativ. Se mai semnalează modificarea concentrațiilor gonadotrofinelor.
Intoxicația acută este gravă. Se impune o litemie de urgență, oprirea tratamentului și internare de urgență. Prodromele sunt un tremor digital care devine amplu, o stângăcie excesivă a mișcărilor, tulburări de echilibru, vertij, încetinirea ritmului ideativ, somnolență, mioclonii; acestor semne le succede o confuzie mintală akineto-hipertonică care poate evolua spre comă. La ieșirea din intoxicație, litiul va fi contraindicat .
Anticonvulsivantele
Au fost utilizate în psihiatrie din anii ’50, în urma observațiilor privind efectele acestor substanțe pe complicațiile psihiatrice ale epilepsiei de lob temporal. Ulterior, s-a sugerat posibilitatea ca simptomele psihiatrice să provină de la crize limbice și în dezvoltarea psihozelor și tulburărilor psihiatrice să aibă un rol fenomenul de kindling. S-au utilizat compuși cu acțiune preferențială pe structurile temporale sau limbice (cum sunt carbamazepina și acidul valproic / valproatul de sodiu).
Valproatul
În comparație cu aproape toate medicamentele utilizate în psihiatrie, acidul valproic nu este un compus ciclic (carbamazepina este triciclic). Se utilizează trei variante – acidul valproic, valproatul de sodiu și un amestec de acid valproic cu valproat de sodiu. Toate aceste preparate ajung în plasmă ca acid valproic și se utilizează termenul de valproat pentru a include toate variantele. S-a aplicat la o varietate de pacienți maniacali și schizoafectivi maniacali încă din anii ’60. Indicațiile actuale cuprind : -tulburarea bipolară tip I, fiind considerat la fel de eficient ca sărurile de litiu;- mania acută; – stările mixte și cu cicluri rapide (mai puțin efect pe depresia din ciclurile rapide);- în profilaxia tulburării bipolare (mai bun în prevenirea decompensării maniacale);- în depresia majoră refractară la tratament;- ca adjuvant în depresia cu agitație accentuată;-tratamentul tulburării schizo-afective;-tratamentul tulburărilor de control al impulsurilor;-tratamentul agitației comportamentale;- în agitația din demențe;-tratament profilactic al cefaleei migrenoase;-epilepsie. Se mai încearcă aplicarea unor doze mici în ciclotimie și în tulburarea de panică refractară. Timpul de înjumătățire plasmatic este de 10 – ore. Nu își induce propriul metabolism. Doza de început este de mg/kg împărțită în două doze pe zi (având în vedere T ½). Doza se poate crește cu 10 mg/kg/zi până la atingerea unui nivel plasmatic adecvat sau până la o doză maximă de 60 mg/kg. Doze de încărcare de ordinul a 20 mg/kg par să grăbească instalarea efectului în mania acută. Valproatul se asociază cu alte psihotrope, inclusiv alte stabilizatoare de dispoziție deoarece unii pacienți au nevoie de două – trei stabilizatoare de dispoziție concomitent. Se recomandă evitarea asocierii clonazepamului cu valproatul care ar duce la status de petit mal la epileptici.
Efectele adverse includ efecte dermatologice (alopecie tranzitorie datorată se pare interferenței cu depunerea de zinc și seleniu), endocrine – creștere apetitului, creștere ponderală, pancreatită idiosincratică și creșterea transaminazelor, efecte gastrointestinale (cele mai frecvente -anorexie, pirozis, indigestie, greață, vomă, diaree), hematologice – trombocitopenie și neutropenie, neurologice – sedare, confuzie, oboseală, amețeală, cefalee, tremor.
Carbamazepina
Compus triciclic, asemănător cu imipramina, introdus de la începutul anilor ’60 în tratamentul epilepsiei, mai ales cea temporală. Ulterior, a fost mult utilizată pentru tratamentul nevralgiei de trigemen. Utilizarea în tulburarea bipolară a început în anii ’70. Se indică drept stabilizator de dispoziție în tulburarea bipolară, fără a da dovada unei acțiuni mai rapide decât litiul sau neurolepticele în mania acută. Există mai multe tipuri de răspunsuri la tratament; astfel, unii răspund doar la carbamazepină, alții au o evoluție mai bună în cazul combinării carbamazepinei fie cu litiul, fie cu un neuroleptic. Se pare că are un efect mai bun decât litiul la cei cu tulburare bipolară cu cicluri rapide (mai mult de patru episoade afective pe an). Chiar dacă se menționează astfel de rezultate, oricum acest tip de pacienți este dificil de tratat indiferent de medicamentul folosit. Carbamazepina acționează mai bine la pacienți cu manie mai severă, cu elemente paranoide, sau de irascibilitate decât în cea euforică, cu logoree, hiperactivitate, hipersociabilitate. Altă indicație este tulburarea bipolară circulară, unde nu apar perioade de eutimie între episoadele bipolare. Trebuie avut în vedere posibilitatea inducției enzimatice atunci când se utilizează combinația carbamazepină plus neuroleptic, sau carbamazepină și un AD triciclic, etc. Sunt aplicate în ultimul timp tratamente cu CBZ în cazul unor pacienți violenți nonpsihotici cât și în sevrajele după alcool și benzodiazepine. Și-a dovedit astfel utilitatea în cazul unor pacienți borderline și în alte tulburări caracterizate prin impulsivitate, explozii agresive și instabilitate afectivă, o altă situație fiind tulburarea de stres posttraumatică.
Carbamazepina ar putea fi de folos în diabetul insipid nefrogen, deoarece crește eliberarea de vasopresină. Această abilitate este blocată de litiu, de aceea nu se poate aplica în poliuria și polidipsia induse de litiu. În timpul administrării este necesară reglarea dozelor în primele săptămâni, căci nivelul sanguin stabilit la trei săptămâni poate scade cu o treime la 6 săptămâni în condițiile menținerii constante a dozelor. Se începe cu 100 de mg la culcare, pentru a vedea dacă apare sedarea excesivă. Dacă este tolerat, a doua zi se dau 200 mg de două ori pe zi. Administrarea celei mai mari părți a medicamentului la culcare poate reduce efectele secundare neplăcute. Mecanismul de acțiune al carbamazepinei este complex, fapt complicat în plus de prezența unui metabolit cu timp de înjumătățire lung, carbamazepin epoxid, care are și el efecte psihotrope evidente. Proprietățile anticonvulsivante ale medicamentului par să fie datorate capacității sale de a inhiba canalele ionice rapide de sodiu, ceea poate să nu aibă legătură cu efectele sale psihotrope. Ca și litiul, scade eliberarea de nA și reduce activitatea adenilat ciclazei indusă de nA dar se pare că nu are efect ca primul pe nivelurile de triptofan sau de 5HT la concentrații terapeutice. Reduce turnoverul dopaminei la maniacali și crește sinteza de acetilcolină în cortex. Efectul carbamazepinei în funcționarea GABAergică pare să fie legată de interacțiunea cu receptorii de tip GABA-B, relevant pentru utilitate în tratarea nevralgiei de trigemen. Nu există date că ar influența nivelurile GABA în LCR. Cu toate că se pare că nu are efecte pe receptorii BZD centrali, are în schimb o afinitate mare pentru receptorii BZD de tip periferic. Acest tip de receptori este prezent în creierul de mamifer dar diferă de receptorii centrali prin faptul că nu este legat de receptorii GABA și deci nu influențează influxul de clor. Principala funcție a tipului periferic de receptori BZD pare să fie controlul canalelor de calciu. Aceasta ar explica unele dintre efectele psihotrope ale carbamazepinei mai ales știind efectele antimaniacale ale antagoniștilor de canale de calciu ca verapamilul. Unele stimulante cum e cafeina acționează prin modificarea activității receptorilor de adenozină, iar carbamazepina exercită o acțiune mixtă, agonist-antagonistă, pe receptorii de adenozină și scăderea recaptării și eliberării de nA produse de medicament se datorează interacțiunii cu receptorii de mai sus. Există numeroase peptide ce par implicate în acțiunea carbamazepinei (de ex. opioide, vasopresine, substanța P și somatostatina), dar există dovezi că reducerea nivelurilor de somatostatină din LCR se poate pune în legătură cu efectele carbamazepinei asupra funcțiilor cognitive și pe axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Somatostatina este un inhibitor modulator major al acestui ax și hipercorticismul se produce frecvent la pacienții cărora li se administrează acest medicament.
Efecte adverse. Sunt în general ușoare. Includ efecte cardiace (scăderea vitezei de conducere atrioventriculare precum și automatismul ventricular la pacienții cu tulburări de conducere preexistente – contraindicat la pacienții cu bloc de ramură, la fel ca AD triciclice), efecte dermatologice (rash, erupție maculopapuloasă). Se descriu efecte endocrino-metabolice; fiind agonist de vasopresină, poate da hiponatremie și intoxicație cu apă (datorită hiponatremiei poate precipita intoxicația cu litiu, mai ales fenomenele neurotoxice), apoi efecte gastrointestinale (greață și vomă, mai rar – diaree, crampe), efecte hematologice – mai ales leucopenie, hepatotoxicitate. Alte efecte secundare includ pe cele neurologice – sedare, ataxie, vertij, somnolență, reacții distonice la copii, neurotoxicitate (fasciculații musculare, nistagmus, confuzie, dezorientare, hiperreflexie etc.) și psihiatrice – delirium, halucinații, insomnii, agitație, iritabilitate, labilitate emoțională (probabil prin acțiune anticolinergică).
Potențatori cognitivi (agenți promnestici) și agenți neuroprotectori
Sunt utilizate în special în tratamentul demenței. Având în vedere ipoteza deficienței funcționării colinergice drept cauză a tulburării de memorie din boala Alzheimer (bA), s-au preconizat mai multe abordări ce țintesc sistemul colinergic, respectiv: precursori de acetilcolină, medicamente care eliberează Ach, colinomimetice cu acțiune directă și inhibitori de acetilcolinesterază. In momentul de față cele mai bune rezultate s-au obținut prin inhibiția degradării Ach de către acetilcolinesterază. Acești agenți inhibitori ai acetilcolinesterazei depind de prezența unor neuroni colinergici intacți, de aceea eficacitatea lor e mai mare în stadiile precoce de boală și nu există dovezi certe că ar influența în vreun fel evoluția demenței după momentul instalării ei clinice. Efectele terapiei sunt de aceea de scurtă durată și ameliorarea dispare din cauza progresiunii procesului distructiv.
Alt abord presupune acțiunea selectivă pe receptorii colinergici cu un agonist colinergic. Sunt în studiu substanțe care acționează ca agoniști pe receptorul M1, cât și pe cel nicotinic (unele studii epidemiologice au găsit un risc mai mic de bA la fumători; numărul receptorilor nicotinici e redus în creierele pacienților cu bA).
Ipoteza excitotoxicității a condus la încercarea de a reduce procesele neurodegenerative (mecanism excitotoxic ce ar începe printr-un proces patologic care declanșează activitatea glutamatergică excesivă, cu efect excitotoxic). Efectul este de pătrundere excesivă de ioni de Ca în neuron care duce la producerea de radicali liberi care exercită o acțiune toxică pe membrană și organitele celulare.
Se încearcă protejarea prin antagoniști de glutamat, prin acțiune pe situl de glicină, de poliamină, de zinc sau substanțe care să mimeze acțiunile de blocare ale magneziului sau PCP la acest nivel.
S-a încercat utilizarea „antioxidantelor” – vitamina E sau alte substanțe – pentru a proteja de excesul de radicali liberi din creierul vârstnicilor sau a celor cu bA. Producerea excesivă a radicalilor liberi este legată de efectele neurotoxice ale beta-amiloidului (crește sinteza de peroxid și radicali hidroxid liberi care acționează direct pe membrana celulară). Se încearcă în prezent unele substanțe cu acțiune mai puternică, așa-numitele lazaroide.
Ampakinele sunt substanțe care facilitează transmisia prin stimularea receptorilor AMPA de glutamat (receptori cu un rol important în potențarea de lungă durată, proces important în formarea memoriei) și ar fi un bun tratament simptomatic în deficitul cognitiv din demență.
L-deprenyl (selegilina – Jumex) este un inhibitor ireversibil selectiv de monoaminoxidază B (care stimulează dezaminarea oxidativă a DA) și inhibitor al captării monoaminelor de către neuronii dopaminici; este utilizat în tratamentul bolii Parkinson pentru a potența acțiunea antiparkinsonienelor prin augmentarea tonusului dopaminergic, dar și pentru efectul neuroprotector antioxidant.
Nimodipina este un antagonist de canale de calciu folosit în boli cerebrovasculare datorită efectului vasodilatator asupra circulației cerebrale, de normalizare a nivelurilor de calciu intracelular sau influențării unor enzime implicate în cogniție.
În literatură se descriu și o serie de alte medicamente cu o eficacitate limitată sau nedovedită. Între acestea se numără inhibitorii de anhidrază carbonică, anticoagulantele, acidul nicotinic, piritinolul, meclofenatul, oxigenul hiperbaric, vasodilatatoarele cerebrale (papaverina, vincamina, cinarizina, pentoxifilina), potențatori metabolici cum sunt amestecurile de alcaloizi de ergotamină cu acțiune antagonistă slabă pe receptorii alfa-adrenergici și modificator al nivelurilor de AMPc, posibil și acțiune agonistă parțială pe receptorii dopaminergici, serotoninergici și nA. Vitaminele, hormonii, chelatorii au dat rezultate echivoce.
Nootropele sunt o clasă de psihotrope care au acțiune de potențare a memoriei și învățării. Acetil-L-carnitina are o structură analogă Ach și e clasificată ca agonist slab Ach. Piracetamul este un derivat de GABA; ulterior au apărut pramiracetam (Pramistar), oxiracetam, aniracetam. Se pare că mecanismul ar implica eliberare crescută de Ach, mai ales în hipocamp. Se socotește că ar fi utile la pacienți cu forme ușoare de demență, ameliorând memoria, dispoziția și comportamentul.
Psihostimulantele (de ex. Metilfenidaltul ) pot ameliora dispoziția la depresivii demenți, dar nu ameliorează cunoașterea. Procaina hidroclorid poate acționa ca slab inhibitor de MAO, având acțiuni similare.
Antiinflamatoarele nesteroidiene ar putea avea unele efecte benefice, unele studii epidemiologice arătând că aspirina, ibuprofenul și naproxenul administrate în artrita cronică au efecte protectoare contra bolii Alzheimer; e de menționat că plăcile din creierul pacientului cu bA sunt înconjurate de macrofage care produc variate citokine și prostaglandine care oferă o bază rațională pentru utilizarea antiinflamatoarelor ca agenți neuroprotectori potențiali.
Rolul neuroprotector al estrogenilor ar fi o explicație pentru modificarea vulnerabilității femeilor la bA după instalarea menopauzei.
Se încearcă metode de prevenire a formării beta-amiloidului prin inhibarea proteazei care eliberează amiloidul din precursorul proteic sau prevenirea agregării beta amiloidului în forma anormală, mai puțin solubilă și neurotoxică. Apoi să se dezvolte substanțe care să scadă concentrația de APOE4 în creier, posibil prin utilizarea de agenți hipocolesterolemianți sau să se încerce reducerea fosforilării proteinei tau.
Tabel. Modificări ale NT în creier în BoalA Alzheimer
Tabel. Ipoteze terapeutice și medicamente disponibile / în cercetare
*donepezil (Aricept), rivastigmină (Exelon), galantamină (Reminyl), raloxifen (Evista), selegilina (Deprenyl, Jumex), celecoxib (Celebrex), rofecoxib (Vioxx), leteprinim (Neotrofin)
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Tulburari Psihiatrice Asociate Ciclului Reproductiv Feminin (ID: 166488)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.