Tuberculoza încă pune probleme numeroase și [607511]

PREFA ȚĂ

Tuberculoza încă pune probleme numeroase și
complexe generând multiple discu ții și dezbateri pe aceast ă
temă.
Tuberculoza care are diferite și multiple localiz ări, dar
în special cea pulmonar ă, încă reprezint ă o problem ă major ă de
sănătate public ă, ftiziologia fiind o ramur ă a pneumologiei care
a apărut, la noi în țară, ca urmare a num ărului mare de cazuri
de boal ă mai ales cu afectare pulmonar ă și din necesitatea de a
contro la mai bine infec ția și boala .
Lucrarea de fa ță își propune s ă trateze t eme legate de
istoricul acestei boli , o afec țiune cu o bogat ă și îndelungat ă
istorie care culmineaz ă cu descoperirea agentului cauzal și a
celorlalte mycobacterii care alc ătuiesc genul Mycobacterium , o
serie de probleme generate de patogeneza tuberculozei care
reprezintă încă o temă de di scuții și controverse, continuând s ă
fie cercetat ă și aprofundat ă. Capitolele care trateaz ă
tuberculoza primar ă și tuberculoza secundar ă, subliniaz ă o
serie de i nforma ții deja cunoscute , dar aduc și informa ții de
ultim ă oră, ceea ce contribuie la valoarea acestui material.

2
Tratamentul și metodele de diag nostic sunt abordate
punctual în capitolul dedicat acestei teme , unde sunt expuse
succint atât metode le clasice de diagnostic cât și o serie de
metode recente prin care se po ate face o stabilire mult mai
rapid ă a diagnosticului de boal ă prin identificarea tulpinilor
implicate . Radiografia pulmonar ă și examenul de sput ă (cultur ă
și microscopie) r ămân și în ziua de ast ăzi metodele cele mai
utilizate pentru stabilirea diagnosticu lui.
Tratamentul afec țiunii implic ă o serie de combina ții
medicamentoase care alc ătuiesc a șa numitele regimuri standard
și care sunt prezentate în capit olul dedicat acestei teme .
Lucrarea de fa ță se încheie cu o bibliografie selectiv ă care
cuprinde referi nțe esen țiale și de actualitate ale literaturii de
specialitate.
Acest material se adreseaz ă studen ților facult ății de
asisten ță medicală dar și asistenților medicali generaliști sau cu
diferite specializări fiind o bogat ă sursă de informa ții despre
tuberc uloză în termeni simpli și accesibili asistenților medicali.
Doresc s ă mulțumesc colegului meu dr . Rațiu-Duma
Bogdan pentru sprijinul acordat în redactarea acestei c ărți.

3

4

Cuprins
1. INTRODUCERE ………………………….. …………………………. 13
2. ISTORIC ………………………….. ………………………….. ………… 16
3. EPIDEMIOLOGIE ………………………….. ……………………… 22
3.1. Epidemiologie la nivel global. ………………………….. … 22
3.2. Epidemiologia tuberculozei în România ……………… 24
4. BACTERIOLOGIE SPECIALĂ ………………………….. ….. 29
4.1. Genul Mycobacterium și complexul Mycobacterium
tuberculosis ………………………….. ………………………….. …….. 29
4.1.2. Clasificare ………………………….. ………………………. 29
4.1.3. Micobacteriile și mediul ………………………….. …… 35
4.1.4. Metabolismul micobacteriilor ………………………. 36
4.1.5. Micobac teriile și antigenele ………………………….. 38
4.1.6. Structura celulară ………………………….. …………… 39
4.1.7. Complexul Mycobacterium Tuberculosis ……… 42
4.1.8. Determinan ții virulenței și patogenității ……….. 43
4.2. Micobacteriile netuberculoase. ………………………….. . 45

5
4.2.1. Patogene za micobacteriilor netuberculose ……. 47
5. PATOGENEZA TUBERCULOZEI …………………………. 53
5.1. Căile și mecanismele de transmitere …………………… 53
5.1.1 Calea aeriană ………………………….. …………………… 54
5.1.2. Calea digestivă ………………………….. ………………… 56
5.1.3 Alte căi de infec ție ………………………….. ……………. 57
5.2. Patogeneza tuberculozei la imunoindemni ………….. 57
5.2.1. Tuberculoza primară ………………………….. ………. 58
5.2.2. Tuberc uloza secundară ………………………….. ……. 62
5.3. Patogeneza tuberculozei la imunocompromi și …….. 64
6. TUBERCULOZA PRIMARĂ ………………………….. ……… 67
6.1. Tuberculoza primară ocultă ………………………….. ….. 67
6.2. Tuberculoza primară manifestă …………………………. 69
6.2.1. Primoinfec ția pulmonară manifes tă simplă
(necomplicată) ………………………….. …………………………. 70
6.2.2. Primoinfec ția pulmonară manifestă cu
complica ții ………………………….. ………………………….. …… 72
6.2.3. Primoinfec ția pulmonară manifestă cu
complica ții hematogene generalizate ……………………… 73

6
6.2.3.1. Tuberculoza miliară. ………………………….. ………. 73
6.2.3.2. Tuberculoza sistemului nervos central. ………….. 80
7. TUBERCULOZA SECUNDARĂ ………………………….. …. 93
7.1. Ftiziogeneza ………………………….. ………………………….. 94
7.2. Manifestări clinice ………………………….. …………………. 95
7.3. Forme anatomo -clinico -radiologice …………………….. 97
7.3.1. Tuberculoza infiltrativă ………………………….. …… 98
7.3.2. Tuberculoza nodulară ………………………….. ……. 101
7.3.3. Tuberculoza cavitară ………………………….. …….. 102
7.3.4. Tuberculoza cazeos circumscrisă ……………….. 106
7.3.5. Tuberculoza fibroasă ………………………….. …….. 108
7.3.6. Tuberculoza cazeos extensivă …………………….. 109
7.3.7. Tuberculoza bron șică ………………………….. ……. 110
7.4. Complica țiile tuberculozei pulmonare secundare . 112
7.4.1. Pleurezia și empiemul ………………………….. ……. 113
7.4.2. Hemoptizia și anevrismul Rasmunssen ……….. 120
7.4.3. Tuberculoza laringiană ………………………….. ….. 125
7.4.4. Aspergilomul ………………………….. …………………. 125

7
7.4.5. Bron șiectazia ………………………….. …………………. 126
7.4.6. Cancerul pulmonar și alte forme de neoplazie 128
7.4.7. Pneumotoraxul tuberculos …………………………. 129
7.4.8. Fistula bronhopleurală ………………………….. ….. 130
7.4.9. Amiloidoza ………………………….. ……………………. 131
7.4.10. Tuberculoza intestinală ………………………….. .. 132
7.4.11. Afectarea renală ………………………….. ………….. 133
7.4.12. Cordul pulmonar și insuficiența respiratorie
cron ică ………………………….. ………………………….. ………. 134
8. METODE DE DIAGNOSTIC ………………………….. …….. 137
8.1. Metoda microbiologică ………………………….. ………… 137
8.1.1. Microscopia ………………………….. …………………… 139
8.1.2. Cultura ………………………….. …………………………. 140
8.1.3. Metode de detectarea a antigenelor …………….. 141
8.1.4. Antibiograma ………………………….. ………………… 142
8.2. Metode imunologice ………………………….. …………….. 143
8.2.1. Testul cutanat la tuberculină ……………………… 143
8.2.2. Teste bazate pe IFN -γ ………………………….. ……. 150
8.3. Metoda amplificării acizilor nucleici …………………. 152

8
8.4. Metode imagistice ………………………….. ………………… 152
8.4.1. Tuberculoza primară ………………………….. …….. 153
8.4.2. Tuberculoza secundară ………………………….. ….. 154
9. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI …………………….. 158
9.1. Medicamentele antituberculoase ………………………. 158
9.2. Regimuri terapeutice ………………………….. …………… 163
9.3. Tuberculoza rezistentă ………………………….. ………… 168
9.4. Rezultatele tratamentului ………………………….. …….. 169
10. BIBLIOGRAFIE ………………………….. ……………………… 173

9

ABREVIE RI

ADA – adenozin de zaminaza
ADN – acid dezoxiribonucleic
ARN – acid ribonucleic
ARDS – acute respiratory distress syndrome
BAAR – bacili acid alcool o rezisten ți
BCG – bacilul Calmette Guerin
BK – Bacilul Koch
BPOC – bronhopneumopatie obstructiv ă cronic ă
CFP-10 – culture filtrate protein 10
CMA – complexul Mycobacterium avium
CMI – concentra ție minim ă inhibitorie
CMIp – concentra ție minim ă inhibitorie a probei
CMIs – concentra ție minim ă inhibitorie a standardului
CPA – celul ă prezentatoare de antigen
CPC – cord pulmonar cronic
CRP – proteina C reactiv ă
CT – tomografie computerizat ă
DOTS – Directly Observed Treatment, Short -course
ESAT -6 – early secreted antigenic target 6

10
EspA – ESX -1 substrat protein A
ESX -I – early secretory antigenic target 6 system 1
FC – fibroz ă chistic ă
GCS – Glasgow coma score
HIC – hipertensiune intracranian ă
HIV – virusul imunodeficien ței umane
HPF – high power field
HPLC – high-performance liquid chromatography
HRCT – tomografia computerizată cu înaltă rezolu ție
ICD – International Classification of Disease
IDR – intradermo reac ție
IFN-γ – interferon gamma
IL – interleukin ă
ÎH – înainte de Hristos
LAM – lipoarabinomannan
LCR – lichid cefalorahidian
LDH – lactat dehidrogenază
MDR – multidrug rezisten ță
MGIT – Mycobacteria growth indi cator tube
MHC – major histocompatibility complex
MNT – Mycobacterii netuberculoase
My T – Mycobacterium Tuberculosis
NAAT – nucleic acid -based amplification test

11
NALC -NaOH – N-acetil-L-cistein hidroxid de sodiu
NaOH – hidroxid de sodiu
NK – natural killer
NR – număr
OMS – Organiza ția Mondial ă a Sănătății
PCR – polymerase chain reaction
PET-CT – tomografie computerizată cu pozitroni
PNCT – Programul Na țional de Control al Tuberculozei
RD1 – region of difference 1 -regiune de diferen țiere 1
RMN – rezonan ță magnetic ă nuclear ă
SIADH – secre ția inadecvat ă de hormon antidiuretic
SIDA – Sindromul de Imunodeficien ță Dobândit ă
SNC – sistemul nervos central
TB – tuberculoz ă
Th – celule T helper
TLR – receptorii Toll -like
TNF – tumor necrosis factor
UV – ultraviolete
VD – ventricul drept
VSH – viteza de sedimentare a hematiilor
ZN – colora ția Ziehl -Neelsen

12

13

1. INTRODUCERE

Tuberculoza este o boal ă infec țioasă comun ă și în unele
cazuri letal ă, cauzat ă de diferite tulpini de Mycobacterii , de
obicei Mycobacterium tuberculosis . Are o larg ă răspândire
geografic ă și se transmite de la individul bolnav la cel s ănătos,
persoana infectat ă putând s ă dezvolte boala imediat sau dup ă
un timp de laten ță care este foarte variabil și care depinde de o
serie de factori.
Tuberculoza este considerat ă azi cea mai important ă
boală transmisibil ă, care conduce la cele mai multe decese.
Tuberculoza afecteaz ă de obicei pl ămânii , dar poate afecta și
alte organe. Se transmite prin intermediul aerului, cel mai
frecvent, câ nd persoana infectat ă tușește, str ănută sau când
poate elimina, în aer, în orice mod saliv ă sau fragmente de
saliv ă (vorbire) .
Simptomele clasice ale bolii sunt tusea cronic ă cu/fără
hemoptizie, febr ă sau subfebrilitate, transpira ții nocturne și
scădere p onderal ă (aceasta din urm ă dând na ștere la termenul

14
folosit în trecut de boal ă consumptiv ă). Infec ția localizat ă la
nivelul altor organe d ă naștere la diferite semne și simptome.
Această boală infecto -contagioas ă afecteaz ă un num ăr
mare de persoane și a impus dezvolta rea unui program
standardizat de prevenire și tratament al acestei boli numit
Programul Na țional de Control al Tuberculozei care are ca
scop creșterea stării de s ănătate a popula ției României prin
micșorarea diseminării infec ției și a formelor de tuberculoz ă în
popula ție. Obiectivele PNCT pân ă în 2011 sunt:
 menținerea actualei acoperiri a DOTS la 100% din
popula ție;
 menținerea frecven ței de identificare a TB la un prag de
peste 70%;
 atingerea și conservarea nivelului de reușită de 85%
printre formele de tuberculoz ă cu localizare pulmonar ă
și atestată bacteriologic ;
 diminuare a pragului de mortalitate prin tuberculoz ă la
8% 000.

15

16

2. ISTORIC

Cele mai timpurii dovezi de tuberculoz ă uman ă dateaz ă
de acum 5500 ani și provin de la egipte ni și de la mumii unde
s-au descoperit indicii de tuberculoz ă a coloanei vertebrale
(morbul Pott). Consump ția, ftizia, scrofulismul, morbul Pott
sau Ciuma Alb ă sunt to ți term eni care s -au folosit pe parcu rsul
timpului când s -a făcut referire la tuberculoz ă. Termenul de
ftizie care semnific ă consump ție adic ă pierdere ponderal ă, a
apărut pentru prima dat ă în literatura greac ă și în jurul anului
460 ÎH, Hippocrate a identificat aceast ă boală ca fiind una
dintre cele mai r ăspândite boli ale timpului său care ap ărea, de
obicei , la vârsta de 18 – 35 ani. Galen a definit ftizia ca fiind o
boală manifestat ă prin ulcera ții la nivelul pl ămânilor, pieptului
și gâtului și care se înso țește de tuse, subfebrilitate și
malnutri ție.
Eforturile ini țiale de a vind eca boala s -au bazat pe o
judecat ă greșită și au fost ineficiente. Apari ția sanatoriilor a
reprezentat o prim ă etapă de r ăspândire a tratamentului
antituberculos. Hermann Brehmer, un tân ăr student la botanic ă,
bolnav de tuberculoz ă, și care a fost într -o expedi ție în

17
Himalaya pentru a studia flora, s -a întors vindecat și acest fapt
l-a determinat s ă se apuce s ă studieze medicina și în 1854 și-a
prezentat teza numit ă Tuberculoza este o boal ă curabil ă.
Medicul italian Carlo Forlanini a descoperit c ă prin cola barea
plămânului afectat boala avea o evolu ție favorabil ă și a propus
reducerea volumului pulmonar prin inducerea unui
pneumotorax iatrogen și interven ție chirurgical ă. Aceste
metode au devenit larg r ăspândite dup ă 1913. Alte metode de
tratament folosite ( care azi sunt considerate a fi periculo ase) au
fost pneumotoraxul bilateral, toracoplastia, terapia cu aur
(sanocrisin un compus de tip dublu tiosulfat de aur și sodiu).
Epidemia de tuberculoz ă din Europa, cunoscut ă ca și
„Marea Cium ă Albă”, a început în s ecolul al XVII -lea și a
continuat înc ă 200 de ani. Undeva la jum ătatea secolului,
decesul cauzat de tuberculoz ă se considera a fi inevitabil.
O descriere anatomic ă și patologic ă a bolii a început s ă
apară în secolul al XVII -lea. Primul care a identificat p rezen ța
tuberculilor, o modificare constant ă și caracteristic ă a
plămânilor și a altor zone din corpul bolnavilor de tuberculoz ă,
a fost Franciscus Sylvius de la Böe iar Richard Morton a
confirmat c ă tuberculuii sunt întotdeauna în tuberculoza
pulmonar ă și a propus trei faze: inflama ție cu formare de

18
tuberculi, ulcera ția și ftizia. Cele mai timpurii referin țe la
natura infec țioasă a bolii au ap ărut în secolul XVII .
Rancke a propus o sistematizare a evolu ției tuberculozei
în trei stadi i: afectul primar – ganglio -pulmonar , faza
secundar ă de diseminare și faza a treia de ftizie.
În 1869, Jean Antoine Villemin a demonstrat c ă boala
este una contagioas ă printr -un experiment în cadrul c ăruia a
injectat extract tuberculos din cadavre umane la iepuri care
ulterior au devenit infecta ți iar pe 24 martie 1882 Robert Koch
dezv ăluia c ă boala este cauzat ă de un agent infec țios. S -au
născut în cele din urm ă premiz ele definirii unei boli
contagioase și s-au dezvoltat postulatele lui Henle și Koch :
1. organismul trebuie s ă se găseasc ă în toate animalele
care sufer ă de boal ă dar nu la animalele s ănătoase;
2. organismul trebuie s ă fie izolat dintr -un animal mort și
crescut în cultur ă pură;
3. organismul din cultur ă ar trebui s ă cauzeze boal ă când
este introdus într -un animal s ănătos,
4. organismul trebuie s ă fie reizolat din animalul infectat
experimental.
După ce s-a stabilit c ă boala era una de tip contagios și o dat ă
cu descoperirea razelor X de c ătre Wilhelm Konrad von

19
Röntgen, progresia și severitatea bolii puteau fi documentate,
diagn osticate și revizuite cu acurate țe.

Koch a anun țat și apari ția unui compus care inhib ă
creșterea bacililor tuberculo și la cobai când se administreaz ă
pre și post expunere. Se numea tuberculin ă și se producea din
extractul de gl icerol din culturile lichide de bacili tuberculo și.
Au început studiile clinice folosind tuberculina ca și vaccin
terapeutic dar rezultatele au demonstrat c ă doar pu ține persoane
au fost vind ecate. Cu toate acestea tuberculina s -a dovedit de
valoare în diagnosticul tuberculozei.
Primele succese autentice în vaccinarea împotriva
tuberculozei s -au ob ținut în urma dezvolt ării ac estora din
tulpini de Mycobacterii de la bovine c ătre Albert Calmette și
Camille Guérin în 1906. Se numea vaccinarea BCG și primele
vaccin ări ale omului au avut loc în Fran ța în anul 1921 dar abia
după al doilea R ăzboi Mondial vaccinarea BCG a fost
acceptat ă pe scar ă largă în țări ca S tatele Unite ale Americii,
Marea Britanie și Germania.
În 1944 Albert Schatz, Eliza Albert Schatz , Elizabeth
Bugie , Selman Waksmanbeth Bugie și Selman Waksman au
izolat din Streptomyces griseus streptomicina, primul antibiotic
și primul agent efectiv anti Mycobacterium Tuberculosis. Prin

20
apari ția rifampicinei în anii ’70 num ărul de cazuri de
tuberculoz ă și timpul de vindecare s -au redus ef icient pân ă în
anii ’80. Tot în anii ’80 s -au năruit speran țele eradicării
tuberculozei odată cu apari ția cazurilor rezistente ca urmare a
faptului că mul ți pacienți nu -și duceau până la capăt curele de
tratament atituberculos.

21

22

3. EPIDEMIOLO GIE

3.1. Epidemiologie la nivel global .

Inciden ța tuberculozei este dificil de a fi măsurată direct
la nivel na țional deoarece necesit ă urmărirea îndelungat ă a
unor cohort e mari de popula ție și implic ă multă logistic ă și
costuri ridicate.
În anul 2010, se estimeaz ă că ar fi existat un num ăr de
8,8 milioane de cazuri de tuberculoz ă ca și inciden ță care
reprezint ă 128 de cazuri la 100.000 de locuitori. Cele mai
multe cazuri erau în Asia (59%) și Africa (26%); propor ții mai
mici se reg ăsesc în regiunea med iteranean ă de est (7%), Europa
(5%) și pe continentul American (3%). Grupul primelor 22 de
țări din lume ca inciden ță a tuberculozei are 81% din cazurile
estimate la nivel global. Prim ele 5 țări cu cea mai mare
inciden ță estimat ă, în 2010, erau India (2 – 2,5 milioane de
cazuri), China (0,9 – 1,2 milioane de cazuri), Africa de Sud
(0,4 – 0,59 milioane de cazuri), Indonezia (0,37 – 0,54
milioane de cazuri) și Pakistanul (0,33 – 0,48 milioane de
cazuri). Doar India reprezint ă un sfert (26%) din inciden ța

23
estimată la nivel mondial, iar India și China împreun ă
reprezint ă 38% din inciden ța estimat ă la nivel global .
Din cele 8,8 milioane de cazuri , 12 – 14% erau cazuri la
persoane HIV pozitive . Propor ția de coinfec ție tuberculoz ă –
HIV este ce mai mare în Africa . Per ansamblu africanii
reprezint ă 82% din cazurile de tuberculoz ă la persoanele
infectate cu HIV. La nivel global inciden ța a sc ăzut u șor din
1990 pân ă în 1997 și apoi a cre scut pân ă în 2001 pe baza
numărului în cre ștere a cazurilor de tuberculoz ă din Af rica
favorizat ă de epidemia de HIV. Din 2002 inciden ța a sc ăzut la
1,3% pe an. S -au făcut estim ări ale num ărului de cazuri pe
grupe de vârst ă și sex. Inciden ța estimat ă printre feme i este de
3,2 milioane ceea ce reprezint ă 36% din num ărul total de
cazuri. Estim ările num ărului de cazuri de tuberculoz ă la femei
și copii necesită o permanentă reevaluare .
Prevalen ța tuberculozei poate fi m ăsurat ă direct prin
studii de supraveghere ale popula ției, dar poate fi estimat ă doar
indirect în majoritatea țărilor, cu to ate c ă datele de prevalen ță
din studii ample de supraveghere sunt disponi bile în principal
din regiunea Pacificului de vest .
La nivel mondial rata de prevalen ță a scăzut din 1990
cu un declin mai rapid dup ă 1997.

24
Mortalitatea prin tuberculoz ă poate fi apreciată ca
produs al inciden ței și al ratei fatalității cazurilor de
tuberculoz ă. În 2010, se estimeaz ă un număr de 1,1 milioane de
decese printr e pacien ții HIV negativ i, incluzând 0,32 milioane
de decese la femei, r eprezentând echivalent ul a 15 decese la
100.000 locuitori. Alte 0,35 milioane de decese s -au produs
printre pacien ții care erau HIV pozitivi (decesele celor HIV
pozitivi sunt clasificate conform ICD ca și decese de cauz ă
HIV). Ratele de mo rtalitate sunt în declin în cele șase regiuni
ale lumii.
În 2010 se estimeaz ă că ar fi exista t o prevalen ță de
650.000 de cazuri de tuberculoz ă MDR din cele 12 milioane de
cazuri de prevalen ță.

3.2. Epidemiologia tuberculozei în România

În România, TB reprezint ă o problem ă major ă de
sănătate public ă, iar St rategia Na țional ă de Control al
Tuberculozei a indus coordonatele elabor ării noului Program
Național de Control al Tuberculozei pentru perioada 20 15 –
2020. Obiectivul major al Programului îl constituie oprirea cât

25
mai rapid ă a răspândirii infec ției și a bolii în rândul popula ției,
prin diagnosticarea și tratarea bolii.
Inciden ța global ă a bolii a avut dup ă anul 1985 o
evolu ție constant ascendent ă, ajungând în anul 2002 la valoarea
maxim ă de 142,2%ooo. În anii urm ători s -a înregistrat o
tendin ță de stabili zare și chiar de u șoară scădere a valorilor
acestui indicator (Figura 1).
Cu toate acestea, în anul 2004 România se situa, dup ă
numărul de cazuri noi și recidive raportate (28.570), pe locul 3
din 52 de țări ale Regiunii Europa a OMS – după Federa ția
Rusă (cu 121.426 de cazuri) și Ucraina (cu 38.403 de cazuri) –
iar ca inciden ță pe locul 42 din 211 țări din întreaga lume și pe
locul 2 (dup ă Kazahstan ) în Regiunea Europa a OMS.
126,4142,2
102,6
70
55,861110138,8
020406080100120140160
1972 1975 1980 1985 1990 1995 2002 2005%ooo
2001 -134,1
2002 -142,2
2003 -135,7
2004 -134,6

26
Figura 1 . Evolu ția inciden ței globale a TB în România
(sursa: PNCT)
În 2009, tuberculoza a avut o inciden ță de 99,9 %ooo ,
dintre care: 83, 2%ooo cazuri noi, iar inciden ța recidivelor
16,7%ooo , față de anul 2008, când inciden ța a fost de
105,5%ooo, dintre care: 87 %ooo cazuri noi și 18,4%ooo
recidive. Rata de confirmare bacteriologic ă a bolnavilor de
tuberculoz ă pulmonar ă, prin microscopie a fost de 61,3% în
2008 și s-a men ținut constant ă în 2009, iar prin cultur ă, a fost
adus un surplus de confirm ări de 13,8% în 2008 și de 13,2% în
2009. Inciden ța tuberculozei variaz ă în func ție de med iu,
vârst ă, sex, zon ă geografic ă. În urma analizei inciden ței
tuberculozei în anul 2008 pe medii de trai, rezult ă următoarea
structur ă: din inciden ța total ă (global ă), 48,3% din cazuri sunt
în mediul urban și 51,7% în mediul rural.
În anul 2009, din incid ența total ă, 53,1% din cazuri sunt
în mediul rural și 46,9% în mediul urban, deci au crescut în
rural comparativ cu urba n. Structura pe medii pentru anul 2009
a prevalen ței instantanee la 31 decembrie prin tuberculoz ă,
arată o frecven ță mai mare în mediul rural (54,29%) decât în
cel urban (45,71%). În cazul tuberculozei aparatului respirator
raportarea anului 2009 cuprindea : în mediul rural 54,69% și
45,31% în urban, ceea ce ne arat ă că în mediul rural condi țiile

27
economic o – sociale sunt precare și educa ția sanitar ă este
deficitar ă. În cazul tuberculozei extrapulmonare în 2009: în
mediul rural 47,79 % și 52,21 % în urban. Prevalen ța prin
tuberculoz ă în anul 2009, în România are valoarea 113,1%ooo
locuitori .
În anul 2009 au fost înregistrate 257.213 decese
generale, din care 2.358 decese au fost prin boli infec țioase și
parazitare, iar din tre acestea 1.523 au fost decese prin
tuberculoz ă. Pentru sexul masculin în anul 2009 au fost
137.550 decese generale, din tre acestea 1.750 prin boli
infec țioase, din care 1.278 prin tuberculoz ă. La sexul feminin
în anul 2009 au fost înregistrate 119.663 decese generale,
dintre acestea 608 prin boli infec țioase, din care 245 prin
tuberculoz ă.

28

29

4. BACTERIOLOGIE SPECIALĂ

Scopul acestui capito l este de a cunoa ște mai bine
famili a de M ycobacterii și structur a acestora , cunoa ștere
necesar ă înțelege rii procesul ui de patogenez ă și a
mecanismelor imune implicate în acest proces.

4.1. Genul Mycobacterium și complexul
Mycobacterium tuberculosis

Myco bacterium este un gen care apar ține familiei
Mycobacteriace ae, subordinul Corynebacterineae , ordinul
Actinomycetales , gen Mycobacterium . Acest gen include
agen ți patogeni cunoscu ți a produce boal a la mamifere
determinând tuberculoza (Mycobacterium tubercu losis) și lepra
(Mycobactrium leprae). Prefixul grec myco semnific ă ciuperc ă,
făcând aluzie la modul de cre ștere al mycobacteriilor
asem ănător mucegaiurilor când sunt cultivate pe medii de
cultur ă lichide.

4.1.2. Clasificare

30

Genul Mycobacterium se împar te în dou ă grupuri:
a) un grup cu cre ștere lentă
b) un grup cu cre ștere rapid ă
care la nivel genomic și antigenic sunt subgenuri distincte,
astfel c ă grupul cu cre ștere rapid ă este mai aproap iat de genul
Nocardia.
Membrii complexului Mycobacterium tubercu losis sunt
împărțiți în șapte specii din cauza micilor diferen țe genomice –
diferen țe care sunt mai mici de 0,1%, cu toate c ă nu exist ă
diferen țe majore în bolile pe care le cauzeaz ă la om și la
animal.
Cel mai clar sistem de diviziune al genului
Mycobact erium în subgenuri și specii este cel bazat pe
distribu ția antigenelor citoplasmatice solubile determinat prin
imunodifuzie.
Clasificarea micobacteriilor
1. Cu cre ștere înceat ă
Complexul Mycobacterium tuberculosis:
M. tuberculosis
M. bovis
M. bovis BCG
M. africanum

31
M. canetti
M. caprae
M. microti
M. pinnipedii
Complexul Mycobacterium avium
M. avium
M. avium paratuberculosis
M. avium silvaticum
M. avium "hominissuis"
M. colombiense
M. indicus pranii
Mycobacterium gordonae clade
M. asiaticum
M. gordonae
Myco bacterium kansasii clade
M. gastri
M. kansasii
Mycobacterium nonchromogenicum/terrae clade
M. hiberniae
M. nonchromogenicum
M. terrae
M. triviale
Mycobacterii produc ătoare de Mycolactone

32
M. ulcerans
M. pseudoshottsii
M. shottsii
Mycobacterium simiae clade
M. triplex
M. genavense
M. florentinum
M. lentiflavum
M. palustre
M. kubicae
M. parascrofulaceum
M. heidelbergense
M. interjectum
M. simiae
Negrupate
M. branderi
M. cookii
M. leprae
M. lepraemurium
M. lepromatosis

2. Cu rat ă de cre ștere intermediar ă
M. intermedium

33

3. Cu cre ștere rapid ă
Mycobacterium chelonae clade
M. abscessus
M. chelonae
M. bolletii
Mycobacterium fortuitum clade
Clasificarea micobacteriilor (conti nuare)
M. fortuitum
M. fortuitum subsp. acetamidolyticum
M. boenickei
M. peregrinum
M. porcinum
M. senegalense
M. septicum
M. neworleansense
M. houstonense
M. mucogenicum
M. mageritense
M. brisbanense
M. cosmeticum
Mycobacterium parafortuitum clade
M. para fortuitum

34
M. austroafricanum
M. diernhoferi
M. hodleri
M. neoaurum
M. frederiksbergense
Mycobacterium vaccae clade
M. aurum
M. vaccae
Negrupate
M. confluentis
M. flavescens
M. madagascariense
M. phlei
M. smegmatis
M. goodii
M. wolinskyi
M. thermoresistibi le
M. gadium

35

4.1.3. Micobacteriile și mediul

Genul este alcătuit din mai multe tulpini care pot fi
agen ți condi ționat patogeni și multe specii care tr ăiesc în
mediul înconjur ător. Micobacteriile din mediul înconjur ător se
găsesc în medii umede cum ar fii în mla știni, lacuri și râuri .
Unele specii cum sunt Mycobact erium marinum și
Mycobacterium gordone (anterior numite Mycobacterium
aquae ), prefer ă mediul apos iar altele cum sunt Mycobacterium
terrae prefer ă pământul. Clorinarea apei distruge alte
microoorganisme și astfel poate favoriza dezvoltarea
micobacteriilor la nivelul țevilor. Micobacterii le sunt hidrofobe
și astfel se pot îngloba u șor în aerosolii genera ți prin dușuri,
spa, jaccuzi și pot fi inhalate. Deci, folosirea b ăilor care
genereaz ă aerosoli este un factor de risc pentru dezvoltarea
bolii datorit ă lui M. avium, boal ă numit ă uneori pl ămânul de
spa.
Două specii sunt capabile s ă produc ă boală pe cale
cutanat ă și anume M. ulcerans care produce ulcerul de Buruli și
M. marinum care produce g ranulomul de piscin ă.

36
Expunerea popula ției umane la micobacteriile din
mediul înconjur ător poate fi suficient ă pentru a determina
reacții din partea sistemului imun la nivele decelabile .
Membrii complexului M y. avium sunt capabili de a se
replica în nume roase protozoare și să supravie țuiasc ă în
chist urile de amoeba în condi ții vitr ege de mediu.
Cu toate c ă se presupune c ă transmiterea se face direct
între oameni, 50 – 70% din cazurile sporadic e de lepr ă apar la
cei care nu au avut contact cu surse umane, sugerând o surs ă
din mediul înconjur ător, probabil terestr ă.
Trăsăturile comu ne cu micobacterii și protozoare
confirmă caracterul de agent condi ționat patogen al M y. leprae
care nu cre ște pe nici un mediu de cultur ă in vitro.

4.1.4. Metabolismul micobact eriilor

Micobacteriile sunt microorganism e nesporulate și
neflagelate. Celulele au form ă dreapt ă sau u șor curbate iar unii
membrii ai specie i au aspect de cocc. M y. xenopi, M y.
marinum și My. kansasii pot fi lun gi, filamentoase în anumite
condi ții de cre ștere și ultimele dou ă pot avea granule cu
depozite de lipide în citoplasm ă ce determină aspectul de
mărgele. Morfologia micobacteriilor care produc manifest ări

37
clinice este variabil ă și este determinată de tratamentul
antibiotic anterior . Deci, exprimarea medical ă trebuie doar s ă
includ ă că sunt prezen ți BA AR (bacili acid alcoolo rezisten ți).
Micobacteriile sunt microorganism e Gram negative, cu
toate c ă se coloreaz ă slab prin aceast ă metod ă. Colorarea Ziehl
Nielsen nu reușește să diferen țieze mem brii comp lexului M y.
tuberculosis de micobacteriile din mediu.
Marea majoritate a micobacteriilor, atât cu cre ștere
lentă cât și cu cre ștere rapid ă, are nevoi nutri ționale simple și
micobacteriile sunt capabile s ă foloseasc ă ca surse de carbon o
gamă largă de zahar uri iar ca surse de azot diverse amide și
aminoacizi. Astfel majoritatea speciilor sunt capabile s ă
creasc ă pe medii sintetice. Cel mai comun mediu de cultur ă
pentru micobacterii folosit în laboratoare este mediul
Löwenstein – Jensen (LJ) care con ține:
– glicerol
– săruri minerale
– ou întreg.
Acest mediu de cultur ă, pe lâng ă că este o surs ă de
nutrien ți, permite mediului s ă se solidifice prin înc ălzire la 80 –
85˚C și este potrivit pentru cultivarea marii majorit ăți a
micobacteriilor întâlnite în practica clinic ă, cu excep ția lui M y.
bovis.

38
Mediile de cultur ă simple con țin suficient fier și urme
de alte microelemente pentru a sus ține cre șterea. M y.
hemophillum necesit ă o suplimentare cu sânge sau alte
substan țe bogate în fier pentru a sus ține cre șterea.
Micobact eriile sunt aerobe, cu toate c ă exist ă și specii cum este
My. bovis care cresc mai bine în condi ții cu concentra ții
scăzute de oxigen.

4.1.5. Micobacteriile și antigenele

Antigenele micobacteriene provin din trei surse și
anume:
– prin secre ție activ ă,
– din peretele cel ular,
– din citoplasm ă.
Primele dou ă sunt cele întâlnite prima dată de c ătre
sistemul imun și joac ă un rol în induc ția mecanismelor de
apărare și în patogenez ă. Antigenele polizaharidice sunt acidul
lipoarabinomanan, glicolipidul fenolic și dim icolat ul de
trehaloz ă. Antigenele proteice sunt definite dup ă dimensiunile
lor în kilodaltoni, dup ă secven ța aminoacidului N terminal și
modelul masei spectroscopice.

39
S-au descri s numeroase antigene , dar foarte pu ține au
fost caracterizate func țional. Antigenele solubile se împart în
patru categorii:
– antigene comune tuturor micobacteriilor și
antigene variabile ale genurilor înrudite (grupul I),
– antigene ale speci ilor cu cre ștere lentă
(grupul II),
– antigene ale speciilor cu cre ștere rapid ă și
comune cu rep rezentan ți ai genului Nocardiae (grupul III),
– antigene unice a le fiec ărei specii (grupul
IV).

4.1.6. Structura celular ă

Asemenea altor bacteri i, micobacteriile au o membran ă
celular ă alcătuită din dou ă straturi de fosfolipide și prezint ă o
serie de enz ime implicate în producerea de energie. Pigmen ții
responsabili de determinarea culorii galbene a unor tulpini de
micobacterii se g ăsesc între cele dou ă straturi de fosfolipide.
Stratul intern, comun tuturor micobacteriilor , este
format din lan țuri lungi de polizaharide încruci șate cu peptide
scurte formate din 4 aminoacizi. Acest strat confer ă celulei
bacteriene, forma și rigiditatea specifice . Trăsătura

40
caracteristic ă a micobacteriilor, cea care confer ă acido -alcoolo –
rezisten ța, rata lentă de cre ștere și un ele aspecte ale
patogenit ății, este determinat ă de peretele celular extern cu
structur ă complex ă și bogat ă în lipide.
Arabinogalactanul este un polizaharid ramificat format
din arabinoz ă și galactoz ă. De acest strat sunt ata șați acizii
micolici care sunt acizi gra și cu lan ț lung și care ofer ă peretelui
celular grosimea și rezisten ța la acizi.
Una dintre cele mai importante molecule, d in punct de
vedere biologic, apar ținând peretelui celular bacterian este
lipoarabinomanan (LAM). LAM este antigenul micobact erian
dominant și joac ă un rol important în determinarea naturii
răspunsului imun al gazdei.
S-au descris dou ă tipuri de LAM:
– AraLAM
– ManLAM.
La aceste dou ă tipuri, ramurile sunt legate de arabinoz ă
și manan. Tipul Man LAM, care se întâlne ște la complexul M y.
tuberculosis favori zează intrarea bacilului în macrof age și
supravie țuirea în aceste celule . Stratul cel ma i extern al
peretelui celular mi cobacterian con ține un complex de
molecule numite micozide.

41

Figura 2. Reprezentarea schematic ă a peretelui celu lar
micobacterian (sursa: Tuberculosis – A Comprehensive clinical
Reference, Saunders Elsevier, 2009)

Micozidele con țin o varietate de zaharuri antigenice,
unele chiar neobi șnuite care provin din serotipurile de
aglutinare, în principal de la M y. avium.

42
4.1.7. Complexul Mycobacterium Tuberculosis

Membrii complexului Mycobacterium tuberculosis sunt
reprezenta ți de:
My. Tuberculosis – principala gazdă: omul
My. Bovis – principala gazdă: bovine, c ăprioare, elan, bizon,
bursuc, oposum .
My. Caprae – principal a gazdă: capra
My. Africanum – principala gazdă: omul
My. Microti – principala gazdă: șoarecele de câmp
My. Canetti – principala gazdă: omul
My. Pinnipedii – principala gazdă: foca.
Mycobacterium tuberculosis este inomogen ca specie . Una
din primele varian te a fost descris ă în sudul Indiei și a fost
denumit ă variant ă Asiatic ă sau indian ă de sud.
O alt ă variant ă rară de M y. tuberculosis, este M y.
canetti care produce, pe mediul de cultur ă solid cu ou, colonii
netede.
Varia ții ale speciei sunt întâlnite și la My. bovis dintre
cea mai important ă este cea cu rezisten ță la pirazinamid ă. În
ultimii ani au fost izolate, de la om în Spania și de la c apre în
Germania , tulpini de M y. bovis care sunt sensibile la

43
pirazinamid ă și aceste tulpini au primit nume separat, My.
caprae.
Bacilul Calmette -Guerin (BCG) provine de la un bacil
tuberculos, izolat de c ătre Nocard la sfâr șitul secolului al XIX-
lea de la un caz de mastit ă bovin ă. Tulpinile de BCG difer ă de
My. bovis prin faptul c ă sunt aerobe spre deosebire de My.
bovis care sunt microaerofile și folosesc ca surs ă de carbon
glicerolul spre deosebire de M y. bovis.
Mycobacterium pinnepedii a fost izola t din diferite
leziuni tuberculoase de la specii de foci și lei de mare atât
sălbatice cât și captive din Australia, Noua Zeeland ă și
America de Sud.

4.1.8. Determinan ții virulen ței și patogenit ății

Posibili determinan ți ai virulen ței în cadrul
reprezentan ților complexului Mycobacterium tuberculosis sunt:
– secre ția de antigene și alte molecule,
– componen ți ai supraf eței cel ulare,
– enzime implicate în metabolismul celular
general și
– regulatori transcrip ționali.

44
Interac țiunile gazd ă – agent patogen sunt multifactoriale
și implic ă intrarea organismului infectant în macrofag și alte
celule ale gazdei și determinarea r ăspunsului i mun al gazdei,
inclusiv inducerea r ăspunsurilor care ac ționeaz ă în favoarea
agentului patogen.
Virulen ța micobacteriilor se datore ază în mare parte
interac țiunilor imune dintre gazd ă și bacil și mai pu țin din
cauza propriet ăților toxice ale bacilului. Pe de alt ă parte , un
antigen secretat (ESAT -6) de c ătre M y. tuberculosis poate avea
un efect
Etapele patogenit ății sunt intrarea ini țială în celule , în
particular macrofage, supravie țuirea intracelular ă și
replicarea , stabilirea st ării de persisten ță, „trezi rea din
starea de persisten țăˮ și subminarea r ăspunsului sistemului
imun pentru a induce necroza tisular ă observat ă în tuberculoza
postprimar ă.
Etapa i ncipient ă. Prima etap ă după infec ție este
intrarea My în macrofage și în alte celule. Fagocitoza M y.
tuberculosis implic ă și activarea complementului și legarea de
manoz ă.
Locusul ESX -I (lipse ște din BCG, M y. microti și alte
tulpini atenuate) din regiunea RD1 a genomului, codific ă două
antigene, ESAT -6 și CFP -10 și o protein ă EspA, care este

45
esențială și participă la secre ția celor dou ă antigene. Func ția lui
ESAT -6 este de a rupe membranele celulare ale gazdei
determinând liza celulelor infectate, diseminarea infec ției de la
celul ă la celul ă și împiedicarea fagozomilor de a distruge
agen ții patogeni intacelu lari.
O dat ă înglobate de c ătre macrofage, urm ătoarea etap ă
crucial ă pentru patogenez ă este supravie țuirea și replicarea în
aceste celule.
Persisten ța, laten ța și dorman ța. Bacilii persisten ți
sunt cu adev ărat dorman ți și sunt sechestra ți în țesutul
cicat ricial, anoxic și dens. Stabilirea și trezirea din starea de
dorman ță sunt controlate de ge ne transcrise în mediul hipoxic .
Unii bacil i tuberculo și se adapteaz ă la un statut de dorman ță
fiziologic ă în condi ții anoxice .
Etapa final ă. Principala diferen ță între tuberculoza
primar ă și postprimar ă este prezen ța în ultimul caz a unei
necroze tisulare extensive și excesive, având ca rezultat
formarea de caverne și diseminarea bolii.

4.2. Micobacteriile netuberculoase.

Micobacteriile netuberculoase determină patru sindroame
clinice distincte:

46
– boală pulmonar ă progresiv ă în special la
persoanele în vârst ă produs ă în principal de complexul M y.
avium și My. kansasii,
– limfadenit ă superficial ă cervical ă, la copii
produs ă în special de micobacteriile complexului M y.
avium, M y. scrofulaceum, și, în nordul Europei, M y.
malmoense and M y. haemophilum.
– boală diseminat ă la pacien ții
imunocompromi și,
– infec ție a țesuturilor moi și a pielii ca o
consecin ță a inocul ării directe.
MNT sunt bacterii ubicuitare a c ăror surs ă de inf ecție o
reprezint ă expunerea la mediul înconjur ător. Transmiterea de la
om la om nu este descris ă.
Complexul M y. avium reprezint ă cea mai frecve ntă
cauză de boal ă pulmonar ă cauzat ă de MNT.
Mycobacterium marinum se g ăsește în mediile cu ap ă
dulce , dar și în apa marin ă și infec ția este condi ționat ă de
inocularea într -unul dintre aceste medii.
Ulcerul de Buruli (descris pentru prima dat ă în Africa)
apare în zonele tropicale umede de tip rural și afecteaz ă copii
de vârste cuprinse între 5 și 15 ani, dar poate să apară la orice
vârst ă și se întâlne ște în anumite p ărți din Africa dar și în

47
Papua Noua Guinee, Guiana Francez ă, Mexic și sud estul
Australiei. Boala apare în zonele în cu ap ă stătătoare sau cu
mișcare lin ă.
Pacien ții care au boal ă pulmonar ă produs ă de MNT de
cele mai multe ori au și o altă boală pulmonar ă cum ar fi:
– BPOC,
– bronșiectazii,
– fibroz ă chistic ă,
– pneumoconioze,
– tuberculoz ă în antecedente,
– proteinoze alveolare și
– sindrom de aspira ție cronic ă.
Exist ă și o serie de factori predispozan ți cum ar fi boli
pulmonare pre existente și deficien țe imune. Infec ția cu MNT
poate să apară la pacien ți fibroz ă chistic ă (FC) și anumite
fenotipuri de deficit de α1-antitripsin ă, minerii din minele de
aur din sudul Africii (M y. kansasii a fost cea mai frecvent ă).

4.2.1. Patogeneza micobacterii lor netuberculose

Micobacteriile au fost izolate din apele de suprafa ță,
apa de la robinet, p ământ, de la animale s ălbatice și domesti ce,
lapte și produse alimentare . Aceste organisme pot tr ăi pe

48
suprafa ța corpului și în secre ții fără a produce boal ă. Infec ția se
produce ca urmare a expunerii la mediul înconjur ător iar
transmiterea infec ției de la om la om nu este posibil ă. În cele
mai multe cazuri sursa de infec ție este apa iar pe locul secund
se situeaz ă, cu un num ăr mai mic de cazuri, solul .
Odat ă ce organismul a p ătruns în corp, exist ă trei
direc ții posibile de urmat :
1. gazda poate elimina microorganismul,
2. microorganismul poate coloniza c ăile respiratorii sau
3. microorganismul genereaz ă infec ție și boal ă.
Evolu ția către una din cele trei variante depinde de
interac țiunea dintre gazd ă și microorganism.
MNT cauzeaz ă patru sindroame clinice distincte:
– afectare pulmonar ă progresiv ă mai ales la
persoanele în vârst ă indus ă de complexul M y. avium și My.
kansasii,
– limfadenit ă superficial ă, în special
limfadenit ă cervical ă, la copii produs ă în special de
micobacteriile complexului M y. avium, M y. scrofulaceum și
în nordul Europei, M y. malmoense și My. Haemophilum,
– boală diseminat ă la pacien ții
imunocompromi și,

49
– infec ție a țesuturilor moi și a pielii ca o
consecin ță a inocul ării directe.
Dacă CMA se întâlne ște cu macrofagele alveolare și
dacă supravie țuiește întâlnirii, sunt atrase din circula ția
sanguin ă, limfocitele și macrofagele.
Limfocitele interac ționeaz ă cu macrofage le infectate și
induc fie distrugerea intracelular ă a micobacteriilor fie
distruge a macrofagul ui infectat.
Macrofagele se leag ă de CMA . Serul amplific ă
fagocitoza micobacteriilor pri n fixarea complementului pe
suprafa ța micobacteriilor. Micobacteriile le gate sunt înglobate
în fagozomi , fagozomii fuzioneaz ă cu vacuolele din citoplasma
fagocitelor și se încearc ă distrugerea con ținutului lor prin
acidifiere, radicali de oxigen toxici, defensine (în neutrofile,
mici molecule de proteine care duc la ruper ea per etelui celular
bacterian) și posibil alte mecanisme.
Macrofagele secret ă citokine și alți mediatori chimici
care recruteaz ă limfocite și alte macrofage la locul infec ției,.
Interleukina -12 și TNF -α sunt importante în răspunsul imun
antimicobacterian.
Macr ofagele , în urma fagocit ării micobacteriil or,
produc IL -12, care activeaz ă limfocitele T și celulele NK.
Celulele NK , care sunt activate de CMA intracelular sau

50
extracelular , sunt stimulate de IL -2, IL -12 și TNF -α, să
elibereze enzimele citotoxice din gran ule care vor liza celulele
infectate și să secrete TNF -α și IFN -γ, care amplific ă
capacitatea micobactericid ă a macrofagelor.
Limfocitele T helper CD4 recrutate la locul infec ției,
secret ă IL-2 și IFN -γ care activeaz ă macrofagele și amplific ă
activitatea citotoxic ă a limfocitelor.
Macrofagele proceseaz ă antigenele mi cobacteriene și le
prezint ă, pe suprafa ța lor în colaborare cu moleculele MHC de
clasă I și II, limfocitelor T. Aceasta are c a rezultat creșterea
numărului clonelor de limfocite T care recun osc aceste
antigene și formeaz ă baza r ăspunsului imun dobândit și
memoria imunologic ă ce are un rol central în ap ărarea ga zdei
împotriva micobacteriilor.
Aceste evenimente celulare dinamice au ca și oglind ă la
nivel histopatologic formarea de granuloame în ca re loc urile
infectate devin înconjurate de celule inflamatorii mononucleare
și celule epiteloide. Eliberarea de enzime citolitice și alte
proteine citotoxice au ca rezultat necroza și fibroza de
încapsulare a țesuturilor infectate și țesuturilor adiacente.
Aceste evenimente conduc la dou ă forme majore de boal ă
pulmonar ă CMA, la adul ți: forma fibrocavitar ă și
fibronodular ă.

51
MNT și SIDA . Infec ția cu MNT la pacien ții cu SIDA
se prezint ă ca și boal ă diseminat ă în asociere cu nivele sc ăzute
de limfocite T CD4 ( de obicei sub 100/µL). Infec ția cu MNT la
pacien ții HIV pozitivi apare la 5,5% din cazurile de SIDA și
dintre acestea 96% sunt datorate CMA. Profilaxia cu
claritomicin ă și azitromicin ă precum și apari ția terapiei
antiretrovirale înalt active au dus la sc ăderea inciden ței bolii.

52

53

5. PATOGENEZA TUBERCULOZEI

Tuberculoza este o infec ție mi cobacterian ă care
afecteaz ă cel mai frecvent pl ămânul și ale c ărei consecin țe sunt
multiple distrugeri tisulare pulmonare și diferite fo rme de
disfunc ție pulmonar ă. Tuberculoza ca și boal ă se poate asocia
de cele mai multe ori cu deficien țe imune preexistente fie
dobândite , fie congenitale cum sunt HIV/SIDA, malnutri ția,
tratament cu imunosupresoare.

5.1. C ăile și mecanismele de transmite re

Porțile de intrare pot fi c ăile aeriene și digestive
superioare (inclusiv gingival ă), pentru infec țiile aeriene sau
digestive (ex. pipe cu ap ă, de tip narghilea, bronh oscopii,
endoscopii digestive) etc. pentru infec țiile digestive. În cazul
manipul ării unor obiecte infectate, c ăile pot fi cutanat ă, nazal ă,
conjunctival ă. Transmisia intrauterin ă a infec ției TB prin
placent ă (vena ombilical ă) este excep țional ă.
Diseminarea infec ției în cadrul popula ției depinde de :
mărimea ofertei de M y. tuberculosis, de gravitatea și num ărul

54
cazurilor surs ă, respectiv prevalen ța bolnavilor contagio și;
durata și intimitatea con tactului cu sursele de infec ție.
5.1.1 Calea aerian ă

Este cea mai frecvent ă cale de contaminare (peste 90%
din cazuri), infec ția aerogen ă implicând 3 mecanisme
principale:
 picături de sput ă bacilifer ă,
 nucleosoli,
 particule de praf contaminate.
Contaminarea prin pic ături de sput ă bacilifer ă.
Bolnavul, la momentul la care vorbe ște, tu șește, str ănută,
răspânde ște în jur, pe o raz ă de 80 cm (sau chiar mai mult) o
„ploaie de pic ături” (Pflügge), constituit ă din 800 -40000 de
picături de m ărimi variabile, cu dimensiuni 100 -500µm; fiecare
picătură poate con ține 1 -20 bacili (sau chiar mai mul ți).
Picăturile peste 20µm plutesc în aer 5 -10 minute, cele sub
20µm pot r ămâne suspendate mai multe ore; pic ăturile sub
5µm pot ajunge pân ă la nivelul alveolelor pulmonare.
Aceast ă contaminare direct ă prezint ă un grad de
infectivitate foarte ridicat, contaminarea f ăcându -se cu bacili
virulen ți, neatenua ți în mediul exter n (raze solare, raze UV,

55
desica ție etc.), ea fiind limitat ă la un areal restrâns în jurul
focarului.
Contaminarea cu nucleosoli. Picăturile de sput ă
pulverizate în aer sufer ă un proces de evaporare a apei,
conținutul densificându -se prin uscare, transform ându -se în
„nucleosoli”, adic ă nuclei de pic ături ( „droplet nuclei”);
nucleosolii se formeaz ă din pic ături mai mici de 100µm, care
rămân mai mult timp în aer datorit[ us cării.
După uscare r ămân la dimensiunea de 1µm, persistând
suspenda ți în aer un timp î ndelungat, ajungând u șor la nivelul
alveolelor (având deci un grad de infectivitate ridicat).
Din ploaia de pic ături, doar 50% se transform ă în
nucleosoli. Un bolnav care tu șește produce mai mul ți
nucleosoli decât unul care nu tu șește (care și-a calmat tu sea
medicamentos). Nucleosolii pot fi vehicula ți la distan ță de
sursă, acționând pe o raz ă mai lung ă decât pic ăturile Pflügge ca
atare.
Contaminarea prin particule de praf bacilifer . Praful
se contamineaz ă prin c ăderea pic ăturilor de sput ă și a
nucleosolil or baciliferi; bacilii usca ți și atașați de particulele de
praf î și men țin virulen ța 8-20 zile; particulele pot fi
resuspendate prin curen ți de aer, pot persista în atmosfer ă 30-
60 minute, putând fi inhala ți de cei din preajm ă.

56
Cea mai mare parte a partic ulelor vor fi re ținute de
filtrul naz al sau se depun pe mucoasa traheo -bronșică, fiind
eliminate de escalatorul muco -ciliar. Doar particulele sub 6µm,
pot ajunge la nivelul alveolei, determinând infec ții.

5.1.2. Calea digestiv ă

Infec țiile pe cale digest ivă se realizeaz ă în special prin
alimente contaminate provenite de la animale bolnave; este
posibil ca alimentele s ă se infecteze și de la personalul ce
manipuleaz ă aceste alimente. Aceast ă cale de infec ție are o
semnifica ție mai mic ă, doar aproximativ 5% din cazuri.
Laptele nefiert , provenit de la vaci cu mastit ă
tuberculoas ă, conține aproximativ 100000 – 1 milion BK/ml;
bacilii apar în lapte înainte ca mastita s ă devin ă macroscopic
vizibil ă.
Laptele se poate contamina și dup ă mulgere, prin lipsa
de igi enă.
Infectarea pe cale digestiv ă se poate face în trei feluri –
trei modalit ăți de contaminare a laptelui:
– laptele infectat direct de la vacile bolnave de
mastit ă tuberculoas ă,

57
– lapte infectat prin contaminare cu praf
bacilifer din grajd ,
– lapte contaminat de mâinile murdare din
zootehnie.

5.1.3 Alte c ăi de infec ție

Infec ția prin obiecte sau prin mâna contaminat ă cu
bacili este o cale excep țional ă, la fel prin folosirea obiectelor de
toalet ă, lenjerie, batiste etc., ce au apar ținut bolnavilor. Se mai
pot produce infec ții prin disec ția cadavrelor, prin manipularea
mater ialelor de laborator infectate.
Calea genital ă este o cale mai rar ă, căile intrauterine și
intrapartum sunt rare , dar pot fi posibile.

5.2. Patogeneza tuberculozei la imunoindemni

Elementul de baz ă din patogeneza tuberculozei este
granulomul tuberculos. Acesta reprezint ă un conglomerat de
celule epitel ioide – adică acele macrofage care au suferit un
proces de activare la momentul contactul ui cu M y. tuberculosis
– care sunt flancate de limfoc ite fie într -un num ăr mare fie mai
puține. Celulele implicate în formarea granulomului sunt:

58
1. celula prezentatoare de antigen ( CPA ) reprezentată de
 macrofagele
 celulele dendritice
2. limfocitele T
1. CPA sunt celule a c ăror func ție principal ă este de a
captura microorganisme și alte structuri antigenice, de a le
procesa și de a le prezenta limfocitelor și astfel stimuleaz ă
proliferarea și diferen țierea limfocitelor .
2. Limfocitele T. Limfocitele sunt singurele celule care
sunt capabile s ă recunoasc ă diferitele antigene. Limfocitele
care nu au fost stimulate prin prezentarea antigenului sunt
celule mici și se numesc limfocite naive.
După activare devin celule mai mari și se diferen țiază
în celule cu memorie – care vor memora antigenul prezentat și
care v or recunoa ște antigenul la urm ătoarea întâlnire cu acesta
– și celule efectoare – care vor trece la inducer ea distrugerii
antigenului.

5.2.1. Tuberculoza primar ă

Apare la o gazd ă care nu a fost expus ă niciodat ă la M y.
tuberculosis. Poarta de intrare a i nfecției este reprezentat ă cel

59
mai frecvent de pl ămân, dar mai rar întâlnite pot fi pielea,
cavitatea bucal ă și tractul gastrointestinal.
În cazul tuberculozei pulmonare primare, M y.
tuberculosis este inhalat (particulele aeriene de 1 – 5µm
diametru în urma contactului direct sau droplet nuclei) iar
aceste particule pot ajunge pân ă la nivelul alveolelor
pulmonare unde stimuleaz ă celulele dendritice și macrofagele
care vor ini ția procesul de fago citoză care va avea ca rezultat
scindarea M y. tuberculosis în diferite fragmente antigenice.
Acestea din urm ă vor fi preluate de c ătre celulele dendritice
care vor migra în nodulii limfatici region ali, cei din hilurile
pulmonare și vor fi prezentate limfocitelor T naive și astfel, se
va ini ția procesul de activare, p roliferare și diferen țiere a
limfocitelor T. Rezultatul final este distrugerea
microorganismului.
Dacă în urma acestui proces nu se realizeaz ă
distrugerea în totalitate a microorganismului atunci se ini țiază
reacția de hipersensibilizare întârziat ă la loc ul infec ției care
presupune un exsudat inflamator cu neu trofile în num ăr mic
pentru început . Ulterior apar macrofagele care vor încerca s ă
țină sub control infec ția. Dac ă nu vor reu și, va începe formarea
de granulom ca variant ă secundar ă de menținere a infecției sub
control.

60
Macrofagele vor forma o re țea și apoi prin activare se
vor transforma în celule epitel ioide și vor fuzi ona formând
celule epitel ioide gigante multinucleate. În aceast ă rețea vor fi
atrase și limfocite. În centrul granulomului se formea ză necroz ă
de obicei cazeoas ă prin ac țiunea unor enzime de coagulare și
lichefiere . Pe lâng ă granulomul ini țial pot s ă mai apar ă alte
granuloame care pot fuziona și astfel pot duce la extinderea
leziunilor tisulare pulmonare.
Leziunea granulomatoas ă primar ă se nume ște focarul
lui Ghon (afectul primar) și apare de obicei la periferia
plămânului aproape de pleur ă și este modul prin care infec ția
este comb ătută prin fibroz ă. Apoi are loc un proces de
calcifiere care apare pe radiografia toracic ă la 9 – 16 luni .
Diseminarea infec ției la nodulii limfatici hilari d ă
naștere la limfadenită (limfangită ) granulomatoas ă cu
limfadenopatie hilar ă. Complexul Rancke este format astfel din
leziunea primar ă calcifiat ă, limfangita granulomatoas ă și
adenopatia hilar ă. My. tub erculosis poate supravie țui și poate
persista ca bacil dorman t, viabi l, în afectul primar calcificat și
nodulii limfatici hilari.
În unele cazuri, datori tă imunosupresiei, poate ap ărea
boala activ ă – tuberculoz ă primar ă progresiv ă, care poate
disemina. Pro gresia bolii, prin inflama ție și necroz ă, duce la

61
eliminarea, prin eroziune, de detritusuri infec țioase în bronhii
sau într -un vas de sânge, generând tuberculoz ă miliar ă și
bronhopneumonie tuberculoas ă.
În unele cazuri nodulii limfatici se m ăresc atât de mult
încât pot determina obstruc ție sau compresie generând
atelectazie lobar ă sau segmentar ă. În cazul m ăririi nodulilor
limfatici paratraheali se produce compresia traheei și stridor.
Uneori ruperea unui nodul limfatic într -o bronhie duce la
obstruc ție ac ută și asfixie iar în cazul bronhiilor din apropierea
esofagului se poate produce o fistul ă esobron șică.
Dacă inflama ția granulomatoas ă este limitat ă la un
segment pulmonar și progreseaz ă segmentar apare tuberculoza
segmentar ă.
În tuberculoza primar ă uneor i se poate produce
bacteriemie. Alteori necroza cazeoas ă din afectul primar poate
produce e roziunea celui mai apropiat vas de sânge și vărsarea
de detritusuri infectate în torentul sanguin și astfel r ăspândirea
My.tuberculosis pe cale sanguin ă și apari ția tuberculozei
miliare. Acest proces este favorizat de angeita granulomatoas ă
care se dezvolt ă. Tuberculoza miliar ă se caracterizeaz ă prin
mici noduli de 2 mm în diametru care apar în diferite organe
ficat, splin ă, măduva osoas ă, plămâni și meninge (meningit a
tuberculoas ă).

62
O alt ă posibilitate evolutiv ă este ruptura în aort ă cu
hemoragie masiv ă și moarte subit ă.
Se pot asocia limfadenopatii și efuziune pleural ă.
Se poate realiza diseminare și pe cale limfatic ă.

5.2.2. Tuberculoza secundar ă

Tuberculoza secu ndară poate s ă apară în trei moduri și
anume:
– Primoinfec ție ftiziogen ă
– Reactivare endogen ă
– Reinfec ție exogen ă.
În cazul reactiv ării endogene aceasta se produce în
condi țiile în care apare o imu nosupresie și permite și
transmiterea bolii la o alt ă persoan ă. Inflama ția granulomatoas ă
din tuberculoza secundar ă are loc cel mai frecvent în pl ămân și
se localizeaz ă la vârfurile pulmonare care sunt mai slab
ventilate și au o circula ție limfatic ă mai slab ă.
Inflama ția granulomatoas ă nu reu șește să țină sub
control infec ția și ca re zultat se dezvolt ă distruc ții tisulare și
necroz ă cazeoas ă extensiv ă și progresiv ă.
Evolu ția tuberculozei pulmonare secundare poate fi:

63
– organizare și vindecare a inflama ției locale
prin fibroz ă, cicatrici și calcificare rezultând no duli
fibrocalcari;
– progresia procesului inflamator și de
necroz ă cazeoas ă cu tendin ță la confluare care duce la
formarea de caverne ce favorizeaz ă creșterea de
My.tuberculosis prin lipsa oxigenului și pH alcalin;
– cavernele pulmonare vor fi încapsulate prin
fibro ză și cicatrizare ;
– diseminare de material infec țios la nivel
extrapulmonar prin diferite c ăi (una sau mai multe c ăi în
acela și timp).
Căile de diseminare sunt:
 ruptura în bronhie – permite diseminarea î n
tractul respirator și tractul gastrointestinal.
 ruptura în artera pulmonar ă – are ca rezultat
hemoptizia. Uneori se poate forma, prin
dezvoltarea rapid ă a angeitei granulomatoase,
un anevrism al peretelui vascular (anevrismul
lui Rasmunssen) care se poate rupe.
 ruptura în vase limfatice – duce la diseminare a
în ganglionii limfatici și/sau în ambii pl ămâni și
apari ția limfangitei.

64
 ruptura în venele pulmonare – duce la
hemoptizie și diseminare pe cale hematogen ă în
organele sistemice rinichi, glandele suprarenale,
măduva osoas ă, meninge, ficat și splin ă.
Compl icațiile locale ale tuberculozei pulmonare
secundare sunt:
– pierdere de parenchim pulmonar cu sc ăderea
capacit ății pulmonare totale și evolu ția către insuficien ță
respiratorie progresiv ă,
– formarea de cavit ăți cu pere ți groși fibrotici ,
– abcedare,
– colonizarea cavit ății cu fungi, Aspergillus
flavus, cu formare de aspergilom ,
– formare de bron șiectazii ,
– implicarea pleurei cu formare de pleurezie,
empiem tuberculos sau pleurit ă fibroas ă obliterativ ă masiv ă.

5.3. Patogeneza tuberculozei la imunocompromi și

Caracte risticile tuberculozei la pacien ții HIV pozitivi,
dar cu imunitate p ăstrată (cu num ăr normal de limfocite T
CD4) nu difer ă de cele ale pacien ților HIV negativi cu
tuberculoz ă. Imunodeficien ța progresiv ă se asociaz ă cu forme

65
miliare și tuberculoz ă diseminat ă ceea ce arat ă incapacitatea
sistemului imun de a combate infec ția. R ăspunsul inflamator
alterat are ca rezultat modificarea caracteristicilor radiologice
ale bolii rezultând astfel mai pu țină fibroz ă, consolidare și
caverne dar afecteaz ă și caracteristic ile microscopice astfel c ă
frotiul din sput ă este în mai multe cazuri negativ.
Infec ția cu HIV și My. tuberculosis se asociaz ă și cu
anergie cutanat ă la IDR ceea ce indic ă afectarea unei alte
caracteristici a bolii și anume reac ția de hipersen sibilitate
întârziat ă la antigenele micobacteriene.
Se descriu trei stadii histologice ale r ăspunsului imun
celular care se coreleaz ă cu sc ăderea num ărului de limfocite T
CD4 din sângele periferic:
1. pacien ții inumoindemni cu infec ție HIV -1 formeaz ă
granuloame tubercu loase cu macrofage epitel ioide, celule
gigante Langerhans, limfocite T CD4 și un num ăr redus de M y.
Tuberculosis .
2. pacien ții cu imunodepresie moderat ă au o mai mic ă
diferen țiere a macrofagelor c ătre celule epitel ioide și activare,
celulele Langerhans sun t absente, limfocitopenie T CD4 și un
număr mai mare de M y. Tuberculosis .
3. pacien ții cu imunosupresie sever ă și SIDA formeaz ă
foarte pu ține granuloame și aceste a cu pu ține celule, pu ține

66
limfocite T CD4 și un num ăr și mai mare de Mycobacterium
tuberculos is.

67

6. TUBERCULOZA PRIMAR Ă

Tuberculoza primar ă reprezint ă un ansamblu de
manifest ări generate de primul contact al organismului uman
indemn cu M. tuberculosis.
Tuberculoza primar ă se clasific ă în func ție de
manifest ările clinice în:
– tuberculoz ă ocultă
– tuberculoz ă manifest ă.

6.1. Tuberculoza primar ă ocult ă

Tuberculoza primar ă ocult ă are dou ă elemente
definitorii:
– IDR pozitiv și

68
– prezen ța unui contact în antecedente (adic ă
copilul s ă fi venit în contact cu o persoan ă bolnav ă de
tuberculoz ă).
Depistarea acestei forme este ocazional ă și se face o
dată cu test ările efectuate în colectivit ățile de copii sau în urma
testărilor efectuate la contac ții de tuberculoz ă identifica ți în
urma anchetei epidemiologice. Diagnosticul este unul de tip
retrospectiv.
Tuberculoza primar ă ocult ă reprezint ă 80 – 85% din
totalul primoinfec țiilor. Vârstele cele mai frecvent afectate sunt
reprezentate de intervalul 6 – 12 ani și peste 16 ani afectare a
justificându -se printr -o rezisten ță nespecific ă crescut ă la care se
adaug ă o contaminare paucibacilar ă și vaccinarea BCG care
confer ă protec ție.
Manifest ările clinice sunt absente iar di agnosticul se
stabile ște pe baza celor dou ă elemente definitorii. În cadrul
grupului de risc cu viraj tuberculinic exist ă o ierarhizare a
priorit ăților:
– convertori recen ți, contac ții cu surse
bacilifere, expu și la infec ții repetate și masive,
– copii sub 3 ani și cei la pubertate ,
– reacții tuberculinice mari (peste 20 mm,
flictene) .

69
Evolu ția este în general favorabil ă și majoritate a se
vindec ă spontan prin calcific area leziunilor (fiind singurul
indiciu c ă pacientul a trecut prin infec ția cu M y. tuberculosis,
descoperit accidental la o investiga ție radiologic ă), dar pot s ă
evolueze și către o tuberculoz ă primar ă manifest ă, tuberculo ză
miliar ă sau mai rar localizări în alte organ e.

6.2. Tuberculoza primar ă manifest ă

Tuberculoza primar ă manifest ă este acea form ă de
tuberculoz ă care prezint ă pe lâng ă IDR pozitiv la tuberculin ă și
manifest ări clinice și paraclinice (bacteriologi ce, radiologi ce și
hematologice ). Tuberculoza primar ă manifest ă reprezint ă 15 –
20% din totalul primoinfec țiilor. Manifest ările clinice generale
comune sunt reprezentate de :
1. adenopatie regional ă,
2. sindromul de impregnare bacilar ă format din febr ă sau
subfebrilit ăți, denutri ție (inapeten ță, anorexie și scădere
ponderal ă) și astenie marcat ă,
3. alergoze vasculare cutanate și mucoase (eritem nodos,
eritem polimorf, keratoconjunctivita flictenular ă).

70

6.2.1. Primoinfec ția pulmonar ă manifest ă simpl ă
(necomplicat ă)

Debut ul clinic este insidios, cu evolu ție lent ă,
progresiv ă, instalându -se în decurs de câteva s ăptămâni. Ini țial
simptomele sunt neglijate sau atribuite unor afec țiuni
respiratorii nespecifice apoi devin semnificative. Uneori
debutul clinic poate fi precedat d e un prodrom caracterizat prin:
tulbur ări de caracter, iritabilitate, somnolen ță, fatigabilitate,
cefalee, paloare, artralgii, mialgii.
Simptomatologia general ă este nespecific ă și const ă în
sindromul de impregnare bacilar ă format din febr ă sau
subfebrilit ăți, denutri ție (inapeten ță, anorexie și sc ădere
ponderal ă) și astenie marcat ă. Simptomatologia respiratorie
este reprezentat ă de tuse în general seac ă care, dac ă persist ă sau
nu cedeaz ă la tratament, impune efectuare a unei radiografii
toracice.
Se pot aso cia alergoze vasculare cutanate și mucoase:
sindrom poliarticular ( reumatism de primoinfec ție),
keratoconjunctivit ă flictenular ă, eritem nodos.
Pe radiografia toracic ă se depisteaz ă elementele
complexul primar. Acestea sunt:

71
– afectul primar sau șancrul de inoculare
care este o zon ă de condensare, o opacitate de intensitate
subcostal ă cu diametrul 5 -10 mm, de aspect nodular, rotund,
cu margini slab delimitate, localizat la periferie , adeseori în
câmpurile pulmonare mijlocii și inferioare , unică sau
multipl ă,
– adenopatia satelit ă hilar ă și/sau
mediastinal ă poate fi unilateral ă homolateral sau bilateral ă,
se prezint ă ca și opacitate rotund ă sau ovalar ă, bine
delimitat ă situat ă laterotraheal sau hilar,
– limfangita care se observ ă ca benzi opace
cu contur șters la început, intensitatea este subcostal ă și pe
măsură ce evolueaz ă spre resorb ție sau fibroz ă intensitatea
se modific ă în sens cresc ător. Reprezint ă inflama ția căilor
limfatice, care fac leg ătura între afectul primar și adenopatia
hilară satelit ă.
Alte elemen te care se pot identifica pe radiografia toracic ă sunt
atelectazie sau hiperinfla ție, hipertransparen ță hilară dată de
caverne ganglionare și opacit ăți pleurale.
Diagnosticul se stabile ște prin eviden țierea BK
(confirmarea bacteriologic ă este rar ă, 10%), p e baza
examenului radiologic, bronhoscopiei, IDR pozitiv hiperergic
și anchetei epidemiologic e.

72

6.2.2. Primoinfec ția pulmonar ă manifest ă cu complica ții

Reprezint ă o form ă de primoinfec ție care se prezint ă
prin complica ții din partea complexului primar.
Complica țiile primoinfec ției tuberculoase pot fi:
– localizate ,
– generalizate.
Complica țiile primoinfec ției tuberculoase pot fi localizate:
1. la nivelul bronhiilor (fistule ganglio -bronșice, stenoz ă
bronșică extrinsec ă prin compresie , atelectazie ,
emfizem ),
2. la n ivel pleural (epituberculoza pleural ă, pleurezia
serofibrinoas ă),
3. la nivelul ganglionilor limfatici loco -regionali (caverna
ganglionar ă, fistula ganglio -bronho -esofagian ă,
ganglio -pericardic ă, ganglio -pleural ă, ganglio -venoasă
și ganglio -arterială ),
4. la ni vel pulmonar (epituberculoza pulmonar ă,
atelectazia, pneumonia și bronhopneumonia cazeoas ă,
cazeomul și caverna primar ă, ftizia primar ă prin
însămânțare bronhogen ă)

73
Complica țiile generalizate ale primoinfec ției tuberculoase se
pot produce pe:
1. cale limfogen ă,
2. cale bronhogen ă (brohno -pneumonia pseudolobar ă),
3. cale hematogen ă (mici – noduli Simon, Ashoff – Pull,
noduli Malmross -Hedvall și generalizat ă – tuberculoza
miliar ă, meningita și meningoencefalita tuberculoas ă).

6.2.3. Primoinfec ția pulmonară manifestă cu complica ții
hematogene generalizate

Complica ții hematogene generalizate sunt:
1. tuberculoza miliară
2. tuberculoza sistemului nervos central.

6.2.3.1. Tuberculoza miliar ă.

Tuberculoza miliar ă se datoreaz ă disemin ării hematogene a
bacililor tuberculo și. La copii aceast ă form ă este consecin ța
unei infec ții primare recente. La adult se poate datora fie unei
infec ții recente, fie reactiv ării unui focar vechi provenit din
diseminare hematogen ă.

74
Factori de risc. Cei mai importan ți factori de risc sunt
vârsta și afecțiunile medicale preexistente. Nou – născuții sunt
foarte susceptibili la a dezvolta tuberculoz ă miliar ă din cauza
imaturit ății sistemului imun. De asemenea vârstnicii sunt
susceptibili la boal ă deoarece sistemul imun celular este în
descre ștere. Un al t vârf de vârst ă susceptibil este reprezentat de
adultul tân ăr ca urmare a cre șterii inciden ței infec ției HIV și a
altor cau ze natural e sau iatrogene care contribuie la sc ăderea
imunit ății.
Afec țiunile medicale prezente la un pacient și care pot
conduce la tuberculoz ă miliar ă sunt:
– afecțiuni maligne ,
– administrarea de medica ție
imunosupresoare ,
– boală mixtă de țesut conjunctiv cu sau f ără
imunosupresie ,
– boala cronic ă de rinichi ,
– diabetul zaharat ,
– sarcina ,
– consumul excesiv de alcool ,
– pierder ea ponderal ă și mal nutri ția,
– HIV/SIDA ,
– rujeola ,

75
– standardul socio -economic sc ăzut,
– transplantul de m ăduvă osoas ă.
Alți factori mai pu țin importan ți sunt sexul (b ărbații
sunt mai afecta ți decât femeile) și rasa (afro -americanii sunt
mai susceptibili la a dezvolta boal ă).
Patogeneza. Tuberculoza miliar ă poate lua na ștere din
primoinfec ția progresiv ă, din reactivare și diseminare și mai rar
poate avea cauz ă iatrogen ă. În cazul primoinfec ției progresive,
se produce mai întâi o diseminare bacilar ă limfatic ă apoi
hematogen ă din afe ctul primar cu afectarea principalelor
organe ficat, splin ă, măduva osoas ă și creier. Focarele rezultate
în urma disemin ării pot evolua în dou ă feluri: fie spre
vindecare cu formare de granuloame î ncapsulate , fie progresie
către boal ă diseminat ă ca urmare a sistemului imun care nu
reușește să combat ă infec ția. În cazul reactiv ării, ulterior se
produce eroziunea în vasele limfatice sau sanguine adiacente
conducând la diseminare și la tuberculoza miliar ă de reactivare.
Originea iatrogen ă este rar ă și poate ap ărea în urma:
– litotri ției extracorporale ,
– cateteriz ării uretrei ,
– implanturilor de valve cardiace homogene ,
– transplantului de organ infectat (nedepistat).

76
Manifest ările clinice. Manifest ările clinice sunt
variabile și o pot divide în tuberculoz ă miliar ă acută atunci
când apare în timpul primoinfec ției (evolu ția poate fi
fulminant ă cu multiple insuficien țe de organ, șoc septic și mai
rar ARDS) și în tuberculoz ă miliar ă cronic ă atunci când se
produce în tuberculoza secundar ă.
Se poate prezenta cu sindrom de i mpregnare bacilar ă cu
febră până la 40 ˚C sau subfebrilit ăți cu transpira ții nocturne,
denutri ție (inapeten ță, anorexie și scădere ponderal ă) și astenie
marcat ă.
Pulmonar. Dispnea , tusea seac ă sau mucopurulent ă,
hipoxemia , durere a de tip pleuritic , cu frec ătură pleural ă sunt
simptomele pulmonare. La examenul fizic se constat ă raluri
ronflante, frec ătură pleural ă, matitate la percu ție.
Gastrointestinal. Dureri le abdominale difuze, dureri le
abdominale localizate la nivelul hipocondrului drept, grea ță,
vărsături, diaree, icter sunt simptomele întâlnite. Paraclinic se
constat ă: cre șteri ale transaminazelor, colestaz ă. La examenul
fizic: hepato -splenomegalie .
SNC. Meningit ă sau tuberculom.
Cutanat. Afectarea cutan ată este rar ă. Totu și se poate
prezenta ca tubercul osis cutis miliaris disseminata (erup ție
maculopapular ă).

77
Cardiac . Cea mai frecvent ă afectare este pericardita. Se
mai pot asocia anevrisme micotice ale aortei ascendente sau
descendente.

Tabelul 1. Simptome ale tuberculozei miliare
1. febr ă și/sau transp irații nocturne
2. anorexie
3. astenie
4. simptome respiratorii: tuse, dispnee, durere toracic ă de tip
pleuritic
5. simptome gastrointerstinale: dureri abdominale, grea ță,
vărsături, diaree
6. simptome din partea SNC și cefalee
7. simptome musculosch eletale

Tabelul 2. Semne fizice întâlnite în tuberculoza miliar ă
1. febr ă
2. raluri ronflante și sibilante, frec ătură pleural ă, alte semne de
pleurezie
3. hepatomegalie
4. splenomegalie
5. meningism, status m ental alterat

78
6. ascit ă
7. icter
8. IDR pozitiv

Paraclinic.
Biologic se constat ă:
– anemie normocrom , normocitar ă,
– pancitopenie (prin infiltrarea m ăduvei
hematogene) ,
– VSH crescut ,
– tulbur ări de coagulare care în cazuri severe
pot merge pân ă la CID ,
– hiponatremie ,
– transaminaze crescute ,
– fosfat ază alcalin ă crescut ă,
– hiperbilirubinemie ,
– piurie steril ă.
Imagistic . La radiografia toracic ă se poate observa:
– infiltrat reticulomicronodular diseminat ,
– adenopatie mediastinal ă sau hilar ă,
– pleurezie ,
– alte sechele tuberculoase – cavit ăți.

79
La examenul CT toraci c cu rezolu ție înalt ă se pot
identifica multiplii noduli de 2 – 3 mm cu distribu ție difuz ă la
nivelul pl ămânului și îngro șarea septurilor.
Imagistica abdominal ă poate eviden ția de asemenea un
pattern care s ă fie sugestiv pentru tuberculoza miliar ă. La
ecog rafia abdominal ă se pot observa multiple leziuni cu
localizare visceral ă, ecogenice care sunt înconjurate de un
halou hipoecogen.
Frotiu și cultură. Eviden țierea BK din diferite produse
fiziologice (urin ă, sput ă, aspirat gastric, LCR ) prin frotiu
colorat Ziehl -Neelsen și prin cultura pe mediile de cultur ă
pentru BK.
IDR. Poate fi pozitiv.
Examen fund de ochi. Eviden țiază tuberculi coroidieni.
Diagnostic diferen țial.
 Boli infec țioase:
– fungice
– bacteriene
 legionela
 nocardia
 psitacoza
 tularemie

80
 bruceloz ă
– virale
 CMV
 Influenza virus
 V. varicelei
– parazitare
 toxoplasmoza
 strongiloidiaza
 schistostomiaza
 Boli neoplazice:
– limfom
– carcinomatoz ă
– mezoteliom
 Alte boli
– sarcoidoza
– amiloidoza
– pneumoniile de hipersensibilizare
– pneumoconioze
– granulomatoza Wegener
– vasculite imu ne.

6.2.3.2. Tuberculoza sistemului nervos central.

81

Tuberculoza sistemului nervos central apare la cca 1% din
pacien ții cu tuberculoz ă activă și poate afecta atât creierul cât și
măduva spin ării. Boala poate fi:
 localizat ă (leziuni înlocuitoare de spa țiu) sub form ă de
tuberculoame și
 generalizat ă ca meningit ă tuberculoas ă și arahnoidit ă,
tuberculoas ă spinal ă.
Patogeneza. La scurt timp dup ă infec ția primar ă,
diseminarea limfohematogen ă duce la îns ămânțarea de bacili în
zonele cu concentra ție de oxigen cr escut ă cum ar fi termina țiile
osoase, rinichi, meninge și apexurile pulmonare. Dezvoltarea
bolii în aceste zone est e împiedicat ă de sistemul imun. Dac ă
interven ția sistemului imun nu este eficace a tunci bola poate s ă
apară. În cazul meningelui și a altor s tructuri adiacente , apari ția
meningitei este întârziat ă deoarece focarele granulomatoase
numite focarele Rich sufer ă un proces de maturare înainte de a
începe s ă își descarce con ținutul în spa țiul subarahnoidian.
În func ție de cantitatea de material desc ărcat și reac ția
sistemului imun al gazdei, se produce un r ăspuns inflamator și
o dat ă cu el apar primele simptome prodromale, acesta fiind un
proces cu evolu ție insidioas ă. Dac ă cantitatea de material
descărcat în LCR este mare atunci se produce o reac ție acută

82
din partea LCR cu cre șterea celularit ății, cu predominen ța
leucocitelor polimorfonucleare. În aceast ă etapă copilul este
iritabil și apoi apar semne de focar odat ă cu formarea
exsudate lor gelatinoase de la baza creierului care înglobeaz ă
aceste structuri, ob strucționeaz ă fluxul LCR și produc
periarterita arterelor cerebrale și principalelor sale ramuri
perforante. Ca rezultat, se produce cre șterea presiunii
intracraniene care se traduce în limbaj clinic prin apari ția
cefaleei, paralizii lor de nervi c ranieni, convulsii lor și
pierderi lor de cuno ștință, infa rcte și deficite neurologice
variate, hemiplegie – prin vasculita vaselor cerebrale.
Obstruc ția fluxului LCR poate conduce la hidrocefalie
obstructiv ă. Hidrocefalia poate fi de dou ă feluri:
– hidrocefal ie comunicant ă când exsudatul
care se acumuleaz ă la nivelul cisternelor bazale produce o
obstruc ție asem ănătoare gâtului de sticl ă în calea fluxului
LCR la nivelul tentoriumului – cea mai frecvent ă cauză de
HIC din meningita tuberculoas ă.
– hidrocefalie non -comunicant ă când
exsudatul bazal produce obstruc ția foramenului extern al
ventricu lului al patrulea sau mai rar obstruc ția foramen
Munro sau aqueductul lui Munro.

83
HIC se mai poate produce prin edem cerebral, tubercu –
loame intracerebrale gigante și abcese t uberculoase gigante.
Arahnoidita proliferativ ă, situat ă cel mai frecvent la
baza creierului , produce mase fibroase care afecteaz ă nervii
cranieni și vasele penetrante.
În concluzie cele mai importante tr ăsături ale
meningitei tuberculoase sunt hidrocefalia obstructiv ă și
hipertensiunea intracranian ă.
Manifest ările clinice. Pacientul cu meningit ă dată de
mycobacterium tuberculosis se prezint ă cu o boal ă febril ă
subacut ă care evolueaz ă în trei faze.
– Faza prodromal ă cu durat ă de 2 – 3
săptămâni , se caracteri zează printr -un debut insidios cu
indispozi ție, oboseal ă, cefalee, subfebrilit ăți și modific ări
ale personalit ății.
– Faza meningean ă apare după faza
prodromale și se caracterizeaz ă prin tr ăsături neurologice
mai accentuate cum sunt meningismul, cefalee prel ungit ă,
vărsături, letargie, confuzie și grade variate de semne
neurologice și ale tracturilor nervoase.
– Faza paralitic ă reprezint ă faza în care
evolu ția bolii se poate accelera rapid. Confuzia este
înlocuit ă de stupoare și com ă, convulsii și adeseori

84
hemi pareze. Pacien ții care nu sunt trata ți decedeaz ă în
decurs de 5 – 8 săptămâni de la debutul bolii.
Afectarea motorie este rezultatul modific ărilor
ischemice din ganglionii bazali și capsula intern ă unilateral
(hemiparez ă) sau bilateral (te traparez ă) prin obstruc ția uneia
sau mai multor ramuri penetrante ale arterei cerebrale medii.
Mai pu țin frecvent este întâlnit infarctul cerebral cu
hemiparez ă.
Infarctul ganglionilor bazali este frecvent în meningita
tuberculoas ă și are ca rezultat tulbur ări de mi șcare
extrapiramidale ca tremor, coree și distonie. Afectarea nucleilor
subtalamici cauzeaz ă hemibalism de partea opus ă hemiplegiei.
Manifest ări clinice atipice pot fi: sindrom meningitic
acut, rapid progresiv sugerând meningit ă piogenic ă, demen ță
ușor progresiv ă în luni sau zile cu modific ări de personalitate
retragere social ă, pierderea libidoului și deficite de memorie.
Mai pu țin frecvent ă este evolu ția encefalitic ă, manifestat ă prin
stupoare, com ă și convulsii f ără semne de meningit ă suprapuse.
Pentru prognos ticul bolii și pentru o bun ă triere a pacien ților
cu meningit ă tuberculoas ă la prezentare a fost necesar ă
stabilirea unor s tadii clinice ale bolii în func ție de statusul
mental și semne le neurologice de focar :

85
Stadiul 1: pacient lucid f ără semne neurolog ice de focar
sau hidrocefalie , GCS 15 ,
Stadiul 2: pacient letargic, confuz, poate avea u șoare
semne neurologice de focar cum ar fi paralizii de nervi cranieni
sau hemipareze , GCS 11 -14,
Stadiul 3: pacient cu delir, stupoare, com ă, convulsii,
paralizii mult iple de nervi cranieni și/sau hemiplegie dens ă,
GCS ≤ 10.
Tuberculomul se define ște din punct de vedere
anatomopatologic ca și un conglomerat de focare cazeoase la
nivelul substan ței cerebrale c are iau na ștere din tuberculii
recen ți sau rezulta ți în urma u nei bacilemii hematogene. Ele
sunt silen țioase clinic iar radiologic apar ca leziuni nodulare
unice sau multiple la examenul CT al pacien ților cu meningit ă
sau tuberculoz ă miliar ă fără meningit ă.
Tuberculomul se poate manifesta și ca un sindrom
clinic dis tinct cu semne și simptome neurologice de focar f ără
semne de boal ă sistemic ă sau inflama ție meningean ă.
Arahnoidita spinal ă tuberculoas ă se întâlne ște mai
frecvent în țările din afara Europei și Americii. Patogeneza este
similar ă cu cea a meni ngitei tube rculoase , ca boal ă inflamatorie
focal ă la un singur nivel sau la nivele multiple producând

86
încastrarea gradual ă a măduvei spin ării prin exsudatul fibros
sau gelatinos.
Simptomele se dezvolt ă și evolueaz ă în decursul
săptămânilor sau lunilor și se po t finaliza cu un sindrom
meningean. Pacien ții pot prezenta debut subacut al semnelor și
simptomelor de r ădăcină nervoas ă și compresie medular ă:
durere radicular ă sau spinal ă, hiperestezie sau hipoestezie,
paralizii de neuron motor periferic, disfunc ții sfincterie ne
rectale sau ale vezicii urinare . Vasculita poate provoca
tromboza arterei spinale anterioare și infarctul m ăduvei
spinării. De asemenea pot s ă mai apar ă tuberculoame
intradurale sau extradurale și abcese epidurale.
Examenul fizic.
Dermografismul (dunga meningitic ă Trousseau) apari ția
unei dungi albe, m ărginite de dou ă linii ro șii, în urma unei
excita ții de tip mecanic cu un obiect ascu țit pe piele.
Hiperestezia cutanat ă: dureri la atingerea tegumentelor.
Rahialgia: este o durere difuz ă lancinant ă care s e
accentueaz ă în timpul mi șcărilor active și pasive.
Radiculalgiile : dureri de tip spontan sau care pot fi
provocate , cu caracter radicular , mai ales la nivelul membrel or
inferioare.
Contracturile musculare :

87
a. poziția antalgic ă = "în coco ș de pu șcă" sau opi stotonus ,
b. redoarea de ceaf ă reprezintă hiperextensia capului
însoțită de contractura precoce a musculaturii bilaterale
a cefei ,
c. redoarea trunchiului , contractura musculaturii
paravertebrale ,
d. contractura musculaturii lombare și a membrelor
inferioare
 semnul Kernig I
 semnul Kernig II
 semnul Brudzinski I
 semnul Brudzinski II
 semnul "trepiedului"
 semnul Lasegue meningian cu durere și flexia
membrului inferior opus
 semnul nucomidriatic (Flatan) .
Staza papilar ă. Este mai rar întâlnit ă în meningita
tuberculoas ă. Uneori apar "eclipse vizuale" = ambliopie sau
amauroz ă intermitent ă (care poate avea o durat ă variabil ă de la
secunde la 2 – 3 minute). Dac ă HIC scade, staza papilar ă
dispare în 2 – 3 săptămâni.

88
Turgescen ța arterial ă care poate fi foarte intens ă și
poate in duce hipertensiune arterial ă.
Turgescen ță venoas ă. HIC duce la îngreunarea circula ției
sanguine de întoarcere care duce la rândui ei la staz ă ce accentueaz ă
HIC creându -se astfel un cerc vicios.
Fotofobia : se produce prin iritarea nervilor optici și a
chiasmei optice iar lumina m ărește cefaleea și diminu ă
acuitatea vizual ă.
Diagnostic diferen țial. Se face cu afec țiunile care
genereaz ă un sindrom meningean cronic sau subacut cu un
conținut al LCR bogat în pleocitoz ă limfocitic ă, glicorahie
scăzută și protein orahie crescut ă.
Diagnosticul diferen țial se face cu:
1. Meningita fungic ă:
– Criptococcoz ă
– Histoplasmoz ă
– Blastomicoz ă
– Coccidiomicoză
2. Meningoencefalit ă virală:
– Herpes simplex
– Oreion
3. Infec ții parameningee ne:
– Sinuzita sfenoid ală

89
– Abcese cerebrale
– Abcese e pidurale spinale
4. Meningit ă bacterian ă parțial tratat ă
5. Neurosifilis
6. Meningita neoplazic ă?
– Limfoame
– Carcinoame
7. Neurosarcoidoza
8. Neurobruceloza
Diagnostic pozitiv. Diagnosticul de tuberculoz ă a
sistemului nervos central este dificil.
Analiza LCR . Este o examinare de mare importan ță. Se
constat ă proteinorahie crescut ă 100 – 500 mg/dl și poate ajunge
la 2 – 6 g/dl în caz de blocaj subarahnoidian. Glicorahia este
scăzută, mai pu țin de 45 mg/dl. , celularitatea este de 100 –
500/µL. Celulele sunt PNM. Diagnosticul de arahnoidit ă
tuberculoas ă spinal ă se bazeaz ă pe modific ările proteice din
LCR care indic ă obstruc ție spinal ă și modific ările pe RMN de
arahnoidit ă nodular ă, împreun ă cu biopsia tisular ă.
Bacteriologia. Sunt foar te importante controalele
repetate și examinarea atent ă, precum și culturile din LCR.
Demonstrarea prezen ței BAAR reprezint ă cea mai eficient ă și
rapid ă metod ă de diagnostic timpuriu. Sensibilitatea frotiului

90
BAAR di n LCR poate fi crescut ă având în vedere urm ătoarele
principii:
1. Cel m ai bine se folose ște por țiunea final ă a LCR
recoltat la punc ția lombar ă, iar organismul î și revine
mai repede dac ă se extrage un volum mai mare de LCR
(10 – 15 ml).
2. Microorganismele se pot observa cel mai bine pe un
frotiu dintr -un cheag sau sediment. Dac ă nu se
formeaz ă cheag, ad ăugarea de 2 ml de alcool 95%
determin ă un precipitat proteic mare , care orienteaz ă
bacilii c ătre baza eprubetei în urma centrifug ării.
3. O cantitate de cca 0,02 ml din sedimentul rezultat în
urma centrifug ării se aplic ă pe o lamel ă, pe o suprafa ță
nu mai mare de un cm în diametru și apoi aceast ă
lamel ă să se coloreze Kinyoun sau Ziehl -Neelsen.
4. Ar trebui examinate cca 200 – 500 HPF, de preferat de
mai mul ți examinatori.
PCR. Metodele rapide de depistare a M y. tuberculosis
în LCR sunt NAAT care are la baz ă PCR. Are ca și avantaje
apari ția rapid ă a rezultatelor și capacitatea de a stabili un
diagnostic de pân ă la o lun ă de la începutul tratamentului.
Neuroimagistica. CT c ranian cu contrast are un rol
important în diagnosticul și prognos ticul meningitei

91
tuberculoase a copilului. Cele mai importante tr ăsături
radiologice sunt hidrocefalia, intensificarea circula ției
meningiene bazale, infarcte ganglionare bazale și
tuberculoame. Toate aceste tr ăsături sunt mai frecvente în
meningita tuberc uloas ă decât în meningita bacterian ă. Un semn
radiologic re cent descris, mai specific, de meningit ă
tuberculoas ă este hiperdensitatea precontrast în cisternele
bazale.
Majoritatea tr ăsăturilor radiologice ale meningitei
tuberculoase sunt absente sau sunt slab conturate în stadiile
inițiale ale bolii. Infarctele bil aterale ale materiei cenu șii
centrale au un prognostic prost. RMN cerebral este superior CT
cerebral în depistarea patologiei trunchiului cerebral și
cerebelului în meningita tuberculoas ă. Mărimea modific ărilor
ischemice, intensificarea circula ției meningiene bazale și
tuberculoamele se identific ă cu mai mare u șurință de c ătre
RMN fa ță de CT.

92

93

7. TUBERCULOZA SECUNDAR Ă

Cea mai frecventă formă de tuberculoză este TB
pulmon ară secundar ă și la nivel pulmonar determină necroz ă
tisular ă și cavita ție. Tuberculoza secundar ă cu localizare în alte
organe, c um sunt măduva spin ării și rinichi , se caracterizeaz ă
de asemenea prin distruc ții tisulare extensive. Trăsătura
caracteristic ă a tuberculozei secundare este granulomul.
Tuberculoza pulmonar ă secundar ă apare după
primoinfec ție și pe un organism sensibilizat prin primoinfe cție.
Evolu ția este către cronicizare, este discontinu ă, capricioas ă,
între puseele acute intercalându -se perioa de de acalmie relativ ă
sau absolut ă, care sunt vindec ări imperfecte (remisiune clinic ă
și remanieri fibroase ale leziunilor), f ără să se ajung ă la o
vindecare real ă. Diseminarea se face pe c ăi canaliculare
preformate (foarte rar hematogen ă) rezultând tuber culoz ă
bronșică, laringian ă în cazul disemin ării bronhogene,
tuberculoz ă digestiv ă în cazul disemin ării intestinale,
tuberculoz ă urogenital ă prin diseminarea pe cale urinar ă. Ftizia
este o boal ă izolat ă, limitat ă la un organ și nu disemineaz ă cum
se întâmp lă în cazul tuberculozei secundare .

94

7.1. Ftiziogeneza

Ftiziogeneza prezintă mecanisme endogene și exogene
care stau la baza dezvoltării tuberculozei secundare .
1. Endogen. Prin două merode:
a. primoinfec ția ftiziogen ă (mecanismul lui
Schwartz) . Însămânțarea b ronhogen ă se produce
prin perfora ție gangliobron șică și evacu area
conținutului infec țios. Focarele care rezult ă în urma
însămânțării se pot vindeca spontan și sub tratament
sau pot evolua nefavorabil spre cavern ă (ftizie
primar ă). Primoinfec ția ftiziogen ă apare la adultul
tânăr (17 -20 ani) și va trece direct în ftizie.
b. reactivare endogen ă. Focarele infec țioase care apar
în urma disemin ării și vindec ării primoinfec ției
tuberculoase vor con ține bacili în stare dormant ă
care, în anumite condi ții favorizante, își vor relua
activitatea și vor începe s ă se multiplice . Printre
complica țiile hematogene generalizate, mici, care
dau na ștere la focare ce pot duce la reactivare sunt:
1. Nodulii Simon – au riscul ftiziogen cel mai redus .

95
2. Nodulii Aschoff – Pull au potențial ftiziogen
variabil .
3. Nodulii Malmross -Hedvall au ce mai mare
potențial ftiziogen cel mai mare.
2. Exogen . Acest mecanism presupune o suprainfec ție sau
o reinfec ție cu M y.tuberculosis cu teoria infiltratului
precoce, sus ținută de Assmann și Raedeker . Se
caracterizeaz ă printr -un debut acut sau subacut .

7.2. Manifest ări clinice

Debutul tuberculozei secundare poate fi:
 Acut. Debutul acut se poate manifesta cu:
 Hemoptizie.
 Debut de tip gripal.
 Pneumonie.
 Insidios sau lent progresiv. Fără simptomatolo gie
specifică.
 Latent sau asimptomatic. Nu sunt semne și simptome
care să orienteze diagnosticul către tuberculoză.
Simptomatologia. Simptomatologia este necaracteristic ă
și nu se coreleaz ă cu severitatea și extensia bolii.

96
Tusea. Are o durat ă de persiste nță de circa 3 s ăptămâni,
se înso țește sau nu de expectora ție. La început tusea nu este
productiv ă abia apoi devine productiv ă mucoas ă,
mucopurulent ă sau cu striuri de sânge și cantitatea de sput ă este
mică.
Durerea toracic ă poate fi surd ă, localizat ă sau vie.
Dispneea. Boala extins ă poate produce dispnee și
uneori insuficien ță respiratorie acută.
Simptomatologie general ă asociat ă reprezentată de :
astenie, fatigabilitate, febr ă, subfebrilitate vesperal ă, transpira ții
nocturne profuze, inapeten ță și /sau pi erdere ponderal ă, stare
general ă alterat ă.
Hemoptiz ia. Poate fi simptom de debut acut sau poate
apare a oricând pe parcursul evolu ției bolii. Hemoptiziile
masive se produc prin eroziun ea unui vas localizat la nivelul
peretelui unei caverne, prin ruptura ane vrismului Rasmunssen
sau prin formarea unui aspergilom într -o cavern ă veche.
Amenoreea ridică suspiciunea dezvolt ării unei
tuberculoze.
Examenul fizic. Examenul fizic poate fi normal sau
poate decela modific ări discrete. În formele avansate de boal ă
se po t depista urm ătoarele modific ări:
– subfebrilitate

97
– paloare muco -tegumentar ă sau un aspect teros,
pământiu,
– pierdere ponderal ă până la cașexie,
– degetele hipocratice,
– la ausculta ție: se pot auzi raluri ronflante sau raluri
crepitante; poate s ă apară wheezing , suflu amforic
clasic.
Examenul de laborator. Examenele de laborator sunt
normale la începutul bolii. În formele avansate de boal ă poate
apărea anemi a normocitare, leucocitoz ă sau monocitoz ă. Cresc
reactan ții de faz ă acută cum sunt VSH, CRP . Pot să apară
tardiv, hipoalbuminemia și hipergamaglobulinemia.
Examenul radiologic. Are un rol esen țial în stabilirea
diagnosticului . Tuberculoza secundar ă pulmonar ă afecteaz ă de
obicei segmentul apical posterior al lobilor superiori, urmat ca
frecven ță de segmentul sup erior al lobilor inferiori și segmentu l
anterior al lobilor superiori .
Dintre pacien ții fără infiltrate pulmonare în lobul
superior, unii prezintă adenopatii hilare , efuzii pleurale și
noduli solitari.

7.3. Forme anatomo -clinico -radiologice

98
Aceste forme sunt:
1. tuberculoza infiltrativ ă
2. tuberculoza nodular ă
3. tuberculoza cavitar ă
4. tuberculoza cazeos circumscris ă (tuberculomul)
5. tuberculoza fibroas ă
6. tuberculoza cazeos extensiv ă
7. tuberculoza bron șică

7.3.1. Tuberculoza infiltrativ ă

Tuberculoza infiltrativ ă este o form ă de debut
radiologic al tuberculozei pulmonare secundare și are drept
caracteristici infiltrate pulmonare care nu au dat na ștere la
caverne pulmonare.
Manifest ările clinice. Debutul poate fi acut cu cele trei
variante sau poate fi un debut lent, in sidios cu manifest ări de
impregnare bacilar ă.
Examenul radiologic poate identifica:
1. infiltratul rotund Assmann , localizat în segmentul
dorsal, retro sau subclavicular, cu aspect de opacitate
rotund ă, unic ă sau multipl ă, cu un diametru de 1 – 3

99
cm, cu struc tură omogen ă, contur șters iar intensitatea
este mic ă. Posibilitatea de evolu ție este :
 către resorb ție
 excava ție care se petrece în circa 2 – 3 săptămâni
 resorb ție par țială urmat ă de fibroz ă cu calcificare;
 cazeificare plus închistare în țesut fibros.
Diagnosticul diferen țial radiologic al acestor infiltrate se face
cu:
 tuberculomul
 nodulul pulmonar solitar periferic malign
 chistul hidatic pulmonar
 metastazele pulmonare unice
 infiltratul fugace Loffler
 caverna neevacuat ă.
2. Infiltratul nebulos periferic Rae deker , o opacitate care
cuprinde tot segmentul pulmonar afectat în principal al
lobilor inferiori și uneori poate afecta dou ă segmente
ale unui lob inferior. Evolu ția este lent ă:
– fie către vindecare lentă și parțială
– fie gene rează zone de emfizem cu supap ă, zone
care vor c ăpăta aspect hipertransparent.
Diagnosticul diferen țial radiologic se face cu:

100
 abcesul pulmonar neevacuat
 atelectazia pulmonar ă
 infarctul pulmonar
 pneumonia lobar ă, viral ă
 tumori pulmonare cu localizare segmentar ă sau lobar ă.
3. Infiltratul pneumonic segmentar limita t la unul sau
mai multe segmente, uneo ri cu afectarea unui lob
întreg ; radiologic se prezint ă ca și opacitate omogen ă
lobar ă și se face diagnosticul diferen țial radiologic cu:
 atelectazia segmentar ă sau lobar ă,
 bronhopneumonia ,
 pneumoniile de diferite etiologii ,
 supura țiile pulmonare .
4. Infiltratul precoce perihilar apare când o fistul ă
gangliobron șică determină alveolit ă exsudativ ă care
radiologic se prezint ă ca și opacitate nesistematizat ă.
Diagnosticul diferen țial radiologic se fa ce cu:
 pneumonia segmentului apical inferior ,
 infiltratul pulmonar virotic ,
 cancerul pulmonar central .
Diagnosticul. Se stabile ște prin examenul bacteriologic
(frotiu colorat Ziehl – Neelsen din sput ă, din sput a indus ă, lavaj

101
bronșic sau brohioloalveolar ). Examenul microscopic este rar
pozitiv și de aceea se efectuează cultura care este pozitiv ă. IDR
este pozitiv.
Diagnosticul diferen țial. Pe lângă afec țiunile prezentate la
diferitele tipuri de infiltrate se mai adaugă:
 silicoza pulmonar ă,
 micoze pulmonare la pacien ții imunodeprima ți fie
iatrogen (prin medicame nte imunosupresoare) fie prin
anumite boli preexistente . Speci ile cele mai implicate
sunt Candida, Criptococcus și Aspergillus.

7.3.2. Tuberculoza nodular ă

Tuberculoza pulmonar ă nodular ă apare prin reactivare a
in situ a unor leziuni care apar țin tuberculozei pulmonare
primare și în care persist ă bacili în stare dormant ă.
Manifest ările clinice. Simptomatologia este una
nespecific ă și redus ă. În principal apar simptome ale
sindromului de impregnare baci lară.
Examenul fizic este normal sau s ărac în elemente
patologice. Poate s ă apară un aspect de status phtisicus .

102
Examenul radiologic . Noduli i pulmonari vechi încep s ă
crească în dimensiuni, s ă se multiplice ca num ăr și să aibă
tendin ță de confluare .
Exame nul bacteriologic din sput ă confirmă diagnosticul
prin cultură .
IDR este pozitiv și nu ofer ă un diagnostic cert.
Alte examin ări de laborator pot pune în eviden ță un
sindrom biologic inflamator .

7.3.3. Tuberculoza cavitar ă

Tuberculoza pulmonar ă cavitar ă reprezint ă un stadiu al
tuberculozei pulmonare care apare dup ă infiltratul precoce și
care va suferi un proces de exsudare, cazeificare, ramolire și
apoi excavare. Evacuarea con ținutului cavernei se poate realiza
pe cale bron șică avânt totodat ă posibilitate a de extindere a
infec ției în parenchimul adiacent s ănătos prin îns ămânțare
direct ă. Este forma cea mai frecventă.
Patogeneza cavernei tuberculoase . Caverna tubercu –
loasă ia na ștere în urma unui proces de necroz ă de cazeificare
ce se produce ca rezultat a l răspunsului sistemului imun la
agresiunea indus ă de M ycobacterium tuberculosis . Cavernele
au dimensiuni variate de la milimetri , la caverne care prind în

103
întregime un lob sau mai mul ți lobi (caverne gigante) și pot fi
unice sau multiple.
O cavern ă este f ormat ă din trei straturi:
 intern în care exist ă necroz ă cazeoas ă, cu un con ținut
bogat de bacili .
 mijlociu reprezint ă un țesut de granula ție care are
tendin ță de evolu ție lung ă, cronic ă.
 extern este format din țesut atelectatic sau infiltrat
inflamator nes pecific.
Exist ă mai multe tipuri de caverne:
 caverna neagresiv ă nu are perete propriu
 caverna precoce sau elastic ă este caverna are un perete
propriu.
 caverna rigid ă sau încapsulat ă are un perete format din
toate cele trei straturi ,
 caverna fibroas ă
 caverna deterjat ă
 caverna buloas ă
 caverna rezidual ă sau cicatricial ă reprezint ă stadiul de
vindecare al unei tu berculoze cavitare
Stadiile evolutive ale u nei caverne tuberculoase pot fi :
 caverna de gradul I – nu are perete propriu

104
 caverna de gradul II – are perete propriu
 caverna de gradul III – este o cavern ă veche care are un
perete mai pu țin elastic .
Manifest ările clinice. Evolu ția este sub formă de pusee .
Puseul de activitate se poate manifesta cu febr ă ridicat ă 39 –
40˚C, astenie, inapeten ță, transpira ții profuze nocturne, tuse cu
expectora ție mucopurulent ă sau hemoptoic ă. Puseul de
remisiune se caracterizeayă prin dispar iția febrei, reapare
apetitul apetitul.
Tusea este ini țial seac ă iritativ ă și produs ă prin
mecanism reflex , apoi poate deveni productiv ă, în special când
se evacueaz ă o cavern ă. Tusea apare mai frecvent diminea ța, la
schimbarea pozi ției bolnavului.
Transpira țiile sunt predominant nocturne , sunt profuze
și determin ă o stare general ă alterat ă. Pot să aprară dureri
toracice și dispnee, hemo ptizie.
Examenul fizic. Examenul fizic este necaracteristic .
Constitu ția poate fi astenic ă, cu țesut celular subcutanat redus
până la dispari ție în formele ca șectice, inclusiv cu topirea bulei
lui Bichat și proeminen țe osoase vizibile , atrofii musculare,
tegumente și mucoase palide , teroase, cu turgescen ță redus ă.
Pot s ă apară degetele hipocratice. La ausculta ție se pot auzi

105
raluri ronflante sau raluri subcrepitante. În zonele în care exist ă
caverne se poate decela un suflu amforic clasic .
Examenul radiolo gic. Are un rol important în stabilirea
diagnosticului de tuberculoz ă pulmonar ă secundar ă cavitar ă și
se completeaz ă cu examenul bacteriologic. Se pot decela
leziuni premerg ătoare cavernei sau caverne în diferite stadii de
evolu ție, alte modific ări cum sun t zone cu infiltrate , zone de
atelectazie și emfizem perilezional, zone de fibroze pulmonare
care determin ă retrac ția țesuturilor adiacente, calcifie ri,
scizurite și diverse simfize pleurale.
Examenul bacteriologic din sput ă este pozitiv la
microscopie și cultur ă. Dac ă exist ă caverne dar examenul
bacteriologic este negativ atunci caverna are alt ă etiologie.
IDR la tuberculină este pozitiv și nu ofer ă un diagnostic
cert.
Spirometria pune în eviden ță oricare dintre cele trei
disfunc ții ventilatorii cunoscute : obstructiv ă, restrictiv ă și
mixtă. Cele mai frecvente forme întâlnite sunt însă cele
restrictive și mixte.
Diagnosticul diferen țial. Diagnosticul diferen țial al
caverne lor din tuberculoza pulmonar ă secundar ă se face cu:
 Bron șiectaziile ampulare.
 Tumoril e pulmonare primitive.

106
 Chistul hidatic.
 Pneumonia abcedat ă și abcesul pulmonar.
 Bule de emfizem suprainfectate care determin ă
imagini radiologice hidroaerice.

7.3.4. Tuberculoza cazeos circumscris ă

Tuberculoza cazeos circumscris ă sau tuberculomul
reprezint ă o etap ă evolutiv ă a tuberculozei pulmonare
secundare. Tuberculoza cazeos circumscris ă poate lua na ștere
fie prin activarea unui focar remanent din perioada tuberculozei
primare , fie reprezint ă un stadiu avansat al tuberculozei
pulmonare secundare cavitare cu o cavern ă plină, neevacuat ă
care se afl ă în proces de remaniere, cu migrare de fibroblaste și
formare de țesut fibros în jurul leziunii.
Anatomie patologic ă. Tuberculomul este o mas ă de
cazeum solid , în centru , care este înconjurat ă de unul sa u mai
multe straturi fibroase.
Manifest ările clinice. În principal simptomele care apar
sunt cele care formeaz ă sindromul de impregnare bacilar ă –
astenie, fatigabilitate, inapeten ță care poate merge pân ă la
anorexie cu cașexie, transpira ții nocturne prof uze.

107
Examenul fizic este normal sau s ărac în elemente
patologice. Poate s ă apară un aspect de status phtisicus.
Examenul radiologic eviden țiază o opacitate omogen ă
sau inomogen ă, de intensitate supracostal ă sau costal ă, rotund ă,
ovalar ă sau de alte forme g enerate prin tendin ța la confluar e a
mai multor tuberculoame, care poate avea dimensiuni variabile
de la 2 – 5 cm, uneori putând ajunge chiar și pân ă la 8 cm.
Examenul bacteriologic din sput ă este pozitiv la
microscopie și cultur ă dacă tuberculomul este a ctiv.
IDR la tuberculină este pozitiv și nu ofer ă un
diagnostic cert.
Diagnosticul se stabile ște pe baza examin ării
radiologice, examenului bacteriologic și mai pu țin pe
pozitivitatea IDR la tuberculină .
Diagnosticul diferen țial. Se face cu:
 Alte forme de tuberculoz ă.
 Tumori maligne primare pulmonare
 Nodulul pulmonar solitar benign sau malign
 Metastazele pulmonare unice
 Tumorile benigne pulmonare
 Tumorile granulomatoase: xantom
 Abcesul pulmonar neevacuat

108
 Aspergilom intracavitar
 Silicomul.
Evolu ția tubercu lomului. Tuberculomul poate îmbr ăca
mai multe forme evolutive:
1. staționar.
2. activare.
3. regresie.
4. blocare evolutiv ă.

7.3.5. Tuberculoza fibroas ă

Tuberculoza fibroasă este s tadiul final evolutiv al unui
focar tuberculos cazeos exsudativ . Această evolu ție către
fibrozare se consider ă a fi una favorabil ă și este una lent ă în
absen ța tratamentului.
Exist ă mai multe forme anatomo –clinico –radiologice:
 Fibroz ă nodular ă în principal apical ă.
 Fibroz ă intersti țială difuz ă sistematizat ă.
 Fibroza dens ă. Acest tip de v indecare poate afecta un
întreg lob – lobită fibroas ă retractil ă sau un întreg
hemitorace generând fibrotorax care pe radiografie
apare ca o opacitate inomogen ă, ce ocup ă întregul
hemitorace afectat, care determin ă bombarea

109
diafragmului și cu apari ția unor zone de calcificare și
pahipleurit ă.
IDR la tuberculină este pozitiv și nu ofer ă un diagnostic
cert.
Examenul bacteriologic din sput ă este pozitiv și rămâne
pozitiv sub tratament antituberculos corect efectuat.
Diagnosticul se stabile ște pe baza examenu lui radiologic și
a examenului bacteriologic.

7.3.6. Tuberculoza cazeos extensiv ă

Este o form ă cu gravitate ridicat ă printre copii , dar din
fericire rar întâlnit ă. La adult exist ă forme cu una sau mai
multe imagini cavitare care nu dep ășesc un lob și au șanse bune
de vindecare folosind regimuri le terapeutice standard. Are
totuși un risc crescut de selec ție a unor tulpini rezistente la unul
sau mai multe medicamente .
IDR la tuberculină este pozitiv și nu ofer ă un diagnostic
cert.
Examenul bacteriologic din sput ă este pozitiv la
microscopie și cultur ă.
Diagnosticul se stabile ște pe baza examenului
radiologic și a examenului bacteriologic.

110

7.3.7. Tuberculoza bron șică

În tuberculoza pulmonar ă secundar ă afectarea
bronhiilor este aproape o regul ă, dar cu v ariații în ceea ce
prive ște gradul de extindere și form a de manifestare. Este o
complica ție mai pu țin frecvent ă a tuberculozei pulmonare
secundare cavitar e.
Anatomie patologic ă. Leziunile bron șice evoluează în
mai multe etape:
 leziunile ini țiale apar la ni velul jonc țiunii bronho –
cavitare și se extind retrograd ,
 apar granulomul tuberculos care poate suferi un proces
de cazeificare și de eliminare a cazeumului și apare o
ulcera ție epitelială.
 procesului inflam ator muco s duce la eroziuni pe
suprafe țe extinse .
 se asociaz ă și o metaplazie de celule epiteliale bron șice.
Procesul inflamator se extinde și în profunzimea
peretelui bron șic și peribron șic rezultând secre ții bron șice

111
vâscoase, aderente, mai abundente care sunt dificil de eliminat
și ca urmare genereaz ă o tuse chinuitoare și reprezintă un
mediu prielnic pentru dezvoltarea infec țiilor supraad ăugate
care pot conduce la stenoze cicatriceale cu atelectazii
segmentare sau lobare care pot genera disfunc ții ventilatorii
mixte .
Manifest ări clinice. Debutul este l ent cu sindrom de
impregnare bacilar ă și hemoptizie. Perioada de stare se prezintă
tuse chintoas ă, persistent ă sau tuse strident ă, lătrătoare care nu
cedeaz ă la tratament, wheezing, dispnee și cianoz ă.
Examenul fizic. La examenul fizic se constat ă
wheezin g, tiraj, cornaj în formele avansate, raluri bron șice
sibilante , tahipnee sau tahicardie, frecături pleurale .
Spirometria pune în eviden ță o disfunc ție ventilatorie
mixtă.
IDR la tberculină este pozitiv și nu ofer ă un diagnostic
cert.
Examenul bacteriologi c din sput ă este pozitiv la
microscopie și cultur ă.
Alte examin ări de laborator , generale, pot pune în
eviden ță un sindrom biologic inflamator cu cre ștere a VSH ,
anemie normocitar ă, normocrom ă, leucocitoz ă, hiponatremia
care se asociaz ă SIADH sau mai rar c u insuficien ță adrenal ă;

112
creșterea TGO, TGP, fosfatazei alcalin e din cauza
disemin ărilor hematogene la nivel hepatic, din cauza
tratamentului medicamentos, din cauza alcoolismului sau a
denutri ției.
Diagnosticul se stabile ște pe baza examenului
radiologic și a examenului bacteriologic, dar și pe baza
anamneze i amănunțite.

7.4. Complica țiile tuberculozei pulmonare secundare

Tuberculoza secundar ă pulmonar ă se poate complica cu
distru geri tisulare pulmonare mari, afectare pleural ă și infec ții
cu My cobacteri um tuberculosis în afara pl ămânului.
Aceste complica ții sunt:
1. pleurezia și empiemul tuberculos ,
2. hemoptizia și anevrismul Rasmunssen ,
3. tuberculoza laringian ă,
4. aspergilomul ,
5. bron șiectazia ,
6. cancerul pulmonar și alte forme de neoplazie ,
7. pne umotoraxul ,
8. fistula bronhopleural ă,
9. amiloidoza ,

113
10. tuberculoza intestinal ă,
11. afectarea renal ă,
12. cordul pulmonar cronic și insuficien ța respiratorie cronic ă.

7.4.1. Pleurezia și empiemul

Tuberculoza este cea mai frecvent ă cauză de pleurezie
la adultul tân ăr în țările în care tuberculoza este endemic ă.
Pleurezia din tuberculoz ă reprezint ă o acumulare de
lichid în cavitatea pleural ă, virtual ă, în urma ac țiunii specifice a
Mycobacterium tuberculosis la acest nivel. Pleurezia
tuberculoas ă este con siderat ă ca și tuberculoz ă extrapulmonar ă
și reprezint ă mai mult de 20% din cazurile de tuberculoz ă
extrapulmonar ă.
Epidemiologie. În România, se constat ă o scădere a
inciden ței pleureziei tuberculoase de la 36% 000 în 1960 la 6,8
%000 în 1998 iar ca ponde re de manifestare a tuberculozei
aparatului respirator se situeaz ă la 11%. Per ansamblu,
pleurezia tuberculoas ă este mai frecvent diagnosticat ă la
bărbați decât la femei , având un raport pe sexe, ♀/♂ = 2/1.
Patogeneza. Spațiul pleural normal con ține circa 20 ml
de lichid. Acumularea de lichid pleural se produce atunci când
se produce un dezechilibru între permeabilitatea capilar ă,

114
drenajul limfatic și presiunile hidrostatic ă și osmotic ă. În cazul
unei pleurezii tuberculoase, cre șterea permeabilit ății capila re
prin intermediul r ăspunsului inflamator este responsabilă de
acumularea de lichid pleural în cantit ăți variabile .
O a doua modalitate de apari ție a pleurezie i
tuberculoase este prin hipersensibilitatea întârziat ă ca răspuns
la acțiunea agresoare a Mycob acterium Tuberculosis .
A doua form ă de afectare a pleurei în infec ția
tuberculoas ă este empiemul care se define ște ca și prezen ța de
puroi în cavitatea pleural ă. Este mai pu țin frecvent decât
pleurezia. Empiemul este un lichid gros, tulbure și poate ar ăta
ca puroiul sau chilul , datorit ă nivel elor mari de colesterol din
lichid. Lichidul are de obicei și un num ăr mare de leucocite cu
predominen ța limfocitelor. Microscopia direct ă a frotiului și
cultura sunt pozitive .
Manifest ări clinice. Pleurezia tuberculoa să este
unilateral ă. Debutul este de obicei acut . Pacien ții infecta ți cu
HIV au o simptomatologie mai sever ă și de durat ă mai mare
decât a pacien ților fără infec ție HIV.
Durerea sub form ă de junghi toracic este puternic ă,
intens ă și are caracter pleuritic adică se accentueaz ă în inspir
făcând pacientul să stea pe partea s ănătoasă, din cauza durerii,

115
apoi pe partea bolnav ă, pentru a menaja partea s ănătoasă pentru
a compense a funcția plămânului de pe partea afectat ă.
Dispneea este direct propor țional ă cu cantitatea de
lichid.
Febra apare la debut și apoi scade.
Tusea este de tip iritativ, seac ă, chintoas ă și este
declan șată și accentuat ă de schimbarea pozi ției bolnavului.
Empiemul tuberculos se prezint ă cu simptomatologie
gravă cu febr ă rapid ascendent ă, disp nee, durere toracic ă și tuse
cu expectora ție.
Examenul fizic. Se pot decela semnele fizice clasice ale
pleureziei. La inspec ție poziția bolnavului poate fi sau nu de
tip antalgic . Apare o asimetrie toracic ă dată de bombarea
hemitoracelui afectat prin lich idul acumulat. Mi șcările
respiratorii sunt mai reduse.
La a usculta ție se constat ă diminuarea sau abolirea
murmurului vezicular, frec ătură pleural ă, suflu pleuretic și
egofonie.
Examenul paraclinic. Examenul radiologic. Lichidul
acumulat în cavitatea pleura lă determin ă o opacitate omogen ă,
unilateral ă, de dimensiuni variabile și care fie este limitat ă la
sinusul costodiafragmatic , fie poate ocupa un hemitorace în
totalitate sau par țial.

116
Ecografia toracic ă are un rol important în
diagnosticarea îngro șării ple urale, colec ției lichidiene pleurale,
benzilor de fibrin ă și septurilor și poate fi folosit ă la
diferen țierea colec țiilor libere de cele închistate.
IDR. IDR la tuberculin ă este pozitiv ă în propor ție de 70
– 90% ca reac ție de intensitate medie sau slab ă.
Examenul lichidului pleural . Sub aspect macroscopic
lichidul pleural din pleurezia tuberculoas ă este serocitrin și mai
rar hemoragic. Con ținutul proteic este mai mare de 30 g/l și cu
o glicorahie mai mic ă decât glicemi a. Lichidul pleural este de
tip exsudat dacă îndepline ște unul sau mai multe din criteriile:
1. proteine în lichidul pleural ≥ 30 g/l
2. proteine lichid pleural/proteine serice ≥ 0,5
3. LDH lichid pleural ≥ 200 U/L și LDH lichid pleural/LDH
seric ≥ 0,6
Alte teste biochimice folosite în diagnost icul pleureziei
tuberculoase:
1. activi tatea ADA
2. nivelele de IFN -γ
3. estimarea lizozimului .
Citologia lichidului pleural. Citologia este important ă
în diferen țierea rev ărsatelor pleurale și stabilirea etiologiei
micobacteriene. Num ărul de leucocite est e variabil , între 800 și

117
5000×106 celule/l și aproximativ 50 – 90% sunt limfocite. La
pacien ții cu infec ție HIV+ num ărul de leucocite este cu 30 –
40% mai mic decât la cei HIV negativi. Prezen ța unui num ăr
mare de celule mezoteliale este un argument care p ledeaz ă
împotriva etiologiei tuberculoase a rev ărsatului pleural , la fel
ca și prezen ța de celule neoplazice.
Examenul bacteriologic. Procesul de stabilire a
diagnosticului ar trebui s ă cuprind ă și examenul bacteriologic,
frotiu colorat BAAR și cultura ca re sunt pozitive în propor ție
de < 15%, respectiv 12 – 70%. Un examen bacteriologic
pozitiv reprezint ă sursa unui diagnostic de certitudine a
etiologiei.
Punc ția biopsi e pleural ă. Este o metod ă simpl ă de
diagnostic . Prin combinarea biopsiei pleurale cu ef ectuarea
unei culturi din țesutul pleural cre ște randamentul diagnostic la
90%.
Diagnosticul diferen țial. Diagnosticul diferen țial se
face cu rev ărsate pleurale de alte etiologii:
 transsudat
 insuficien ță cardiac ă congestiv ă
 sindrom nefrotic
 ciroz ă hepatic ă
 trombembolism pulmonar

118
 dializ ă peritoneal ă
 hipotiroidism
 obstruc ția venei cave superioare
 pericardit ă constrictiv ă
 urinotorax
 exsudat
 boli infec țioase
 tuberculoz ă
 infec ții bacteriene
 infec ții cu parazi ți
 infec ții cu fungi
 infec ții virale
 boli neoplazice
 metastaze
 mezoteliom
 sarcom Kaposi
 limfom
 boli de țesut conjunctiv
 pleurezie reumatic ă
 lupus eritematos sistemic
 lupus indus medicamentos
 boala Still a adultului

119
 granulomatoza Wegener
 boli gastrointestinale
 boli pancreatice
 amoebiaza
 abcese intraabdominale
 post interven ții chirurgiale abdominale
 perfora ție esofagian ă
 post scleroterapie endoscopic ă a
varicelor
 posttransplant hepatic
 hemotorax
 sarcoidoz ă
 cauze variate
 uremie
 revărsate pleurale induse medicamentos
 Amiodaron ă
 Bromocriptin ă
 Dantrolen
 Metisergid
 Nitrofurantoin
 Procarbazin ă
 expuneri la azbest

120
 chilotorax
 sindrom lezional post cardiac
 radioterapie .
Tratament. În primul rând tratamentul este unul
etiologic care se face cu antibioticele antituberculoase aplicate
în regimurile standard.
Se poate recurge la un tratament antiinflamator de tip
corticoid , folosindu -se prednisonul în doz ă de 30 – 40 mg/zi
care apoi se scade progresiv de -a lungul a 4 s ăptămâni cu 5 mg
la 4 zile. Scoaterea progresiv ă a tratamentului antiinflamator
steroidian este necesar ă, deoa rece la întreruperea brusc ă apare
fenomenul de „rebound” adic ă reapari ția pleureziei.
Tratamentul simptomatic este adresat combaterii
durerii, tusei.
Punc ția evacuatorie este folosit ă atunci când cantitatea
de lichid este mare și determin ă o simptomatologi e sever ă sau
când sub tratamentul etiologic ea nu cedeaz ă.

7.4.2. Hemoptizia și anevrismul Rasmunssen

Hemoptizia reprezint ă eliminarea pe gur ă a unei
cantit ăți de sânge ro șu, proasp ăt, aerat provenind din
parenchimul pulmonar și/sau arborele bron șic și trahee.

121
Manifest ări clinice. Debutul hemoptiziei este de obicei
brutal și este declan șat de o tuse puternic ă care determin ă un
efort mare .
Pacientul poate fi anxios , tahipneic, tahicardic , din
cauza agita ției și poate s ă apară paloarea prin instal area
anem iei, lipotimia cu hipotensiune arterial ă.
În func ție de cantitatea de sânge eliminat ă prin
hemoptizie, se clasific ă în:
 hemoptizie mic ă când cantitatea total ă de sânge
eliminat este de 50 – 100 ml.
 hemoptizie medie când cantitatea de sânge eliminat ă
este d e 100 – 200 ml ,
 hemoptizie mare când cantitatea de sânge eliminat ă este
de pân ă în 500 ml ,
 hemoptizie foarte mare, fudroaiant ă când cantitatea de
sânge eliminat ă depășește 500 ml .
Examenul fizic. La examenul fizic se constat ă anxietate,
paloare mucotegumen tară, tahicardie, tahipnee hipo sau
hipertensiune arterial ă.
Examenul paraclinic. Examenul radiologic pune în
eviden ță o serie de modific ări sau sechele caracteristice
tuberculozei pulmonare .

122
Hemoleucogram a pune în eviden ță o anemie
normocrom ă, normocitar ă și se asociaz ă cu o cre ștere a
numărului de reticulocite care atinge cea mai mare valoare la 7
– 10 zile dup ă hemoragie.
Bronhoscopia. Poate fi utilizat ă în scop diagnostic
pentru stabilirea sediului hemoragiei și în scop terapeutic
pentru tratament loc al hemostatic medicamentos sau mecanic.

Diagnosticul diferen țial. Se efectueaz ă în principal
când de butul unei boli se realizeaz ă cu o hemoptizie , la un
bolnav care este f ără antecedente patologice.
 Cauze traheobron șice
 Boala Dieulafoy
 Bron șiectazii
 Bron șită
 Corp străin
 Fistule bronhovasculare
 Neoplasm pulmonar
 Traumatismul c ăilor aeriene
 Cauze parenchimatoase pulmonare
 Defecte genetice ale țesutului conjunctiv (sdr.
Ehlers -Danlos de tip vascular)

123
 Infec ții
 Abcese pulmonare
 Micetoame
 Pneumonie
 Tuberculoza
 Afecțiuni imune sau inflamatorii
 Granulomatoza Wegener
 Hemosideroz ă pulmonar ă idiopatic ă
 Pneumonie lupic ă
 Sindrom Goodpasture
 Cauze vasculare pulmonare
 Supraînc ărcare atrial ă stâng ă (valvulopatii
mitrale)
 Malforma ții arteriovenoase
 Trombembolism pulmonar
 Cauze res piratorii superioare
 Amigdalite ulcerative
 Epistaxis
 Stomatogingivoragii
 Tumori orofaringiene
 Cauze non respiratorii
 Sânger ări gastrointestinale

124
 Cauze rare
 Anticoagulante
 Coagulopatie
 Consum de cocain ă
 Criptogenic ă
 Endometrioz ă pulmonar ă
 Hemoptizia catamenial ă
 Iatrogenic ă
Tratamentul. Tratamentul hemoptiziei const ă în
aplicarea mai multor m ăsuri terapeutice. M ăsurile generale care
se impun sunt:
– Repaus la pat ,
– Suprimarea par țială a tusei pentru înl ăturarea efortului
și presiunii care pot duce la rupt ura altor vase sau a
aceluia și vas.
Tratamentul medicamentos al hemoragiei presupune
administrarea unui amestec l de trei medicamente administrate
în perfuzie endovenoas ă, la 8 ore interval până la oprirea
hemoragiei : Fitomenadion ă, Etamsilat și Adrenostaz in.
În cazul hemoragiilor mari este necesar ă administrarea
de mas ă eritrocitar ă sau sânge integral.

125
7.4.3. Tuberculoza laringian ă

Tuberculoza laringian ă apare frecvent la pacien ții
cronici și care nu au făcut tratamentul corespunzător .
Infec ția laringi ană se realizeaz ă prin îns ămânțarea
direct ă a micobacteriilor provenite din sputa expectorat ă, fie pe
cale limfatic ă sau hematogen ă.

7.4.4. Aspergilomul

Apergilomul este o forma țiune rotundă format ă din
specii de Aspergillus, detri tusuri celulare, mucus și fibrin ă
(ocazional și cristale de oxalat) care se g ăsește într -o cavitate
pulmonar ă preformat ă, secundar ă unei afec țiuni și care a fost
colonizat ă cu Aspergillus spp.
Manifest ările clinice. Manifest ările clinice ale
aspergilomului se suprapun și sunt in tricate cu cele ale
tuberculozei pulmonare.
Examenul fizic. Poate fi normal sau s ărac în elemente
patologice.
Examenul paraclinic. Examenul radiologic ne arat ă
una sau mai multe caverne tuberculoase , de obicei la nivelul
lobilor superiori care pot sau nu conține aspergiloame.

126
Anticorpii antiaspergillus. Certitudinea diagnostic ă
pentru aceast ă afecțiune este un test pozitiv pentru anticorpii
antiaspergillus din ser, respectiv nivele serice crescute de IgE
la Aspergillus.
Tratamentul. Este unul etiologic și se bazeaz ă pe
administrarea de antifungice ca I traconazol (OMICRAL,
ORUNGAL, SPORILIN), V oriconazol (VFEND) oral, 200 mg
de dou ă ori pe zi. În cazuri mai severe este necesar ă terapie
injectabil ă cu voriconazol 6 mg/kgc de dou ă ori în prima zi și
apoi 4 mg /kgc de dou ă ori pe zi, ca tratament de continuare .

7.4.5. Bron șiectazia

Bron șiectaziile („ektasis” = dilatare) reprezint ă dilatări
patologice ale bronhiilor , cu acumularea unei secre ții bron șice
abundente care uneori poate fi greu de eliminat prin tuse.
Patogeneza. Apari ția unei bron șiectazii presupune
prezen ța a doi factori: o infec ție și un drenaj alterat sau o
obstruc ție.
Manifest ările clinice. Elementele clinice clasice ale
unei bron șiectazii sunt tusea și expectora ția mucopurulent ă de
lungă durat ă, luni sau ani de zile.

127
Examenul fizic. La ausculta ție se deceleaz ă raluri
crepitante și wheezing , degetele hipocratice.
Examenul paraclinic. Examenul radiologic este
anormal decelându -se modific ări care pot ridica o suspiciune
de diagnostic: atelectazii li niare, c ăi aeriene dilatate și
îngro șate.
Singura examinare care poate stabili cu certitudine
diagnosticul este CT toracic (HRCT) . Caracteristicile CT care
pledeaz ă pentru o bron șiectazie sunt o cre ștere a diametrului
mai mare de 1,5 ori fa ță de normal, în groșarea pere ților
bronhiilor și apari ția de dopuri mucopurulente. Dilata ția căilor
aeriene apare post obstruc ție.
Testele func ționale respiratorii. Spirometria
prebronhodilatator și post bronhodilatator arat ă o disfunc ție
ventilatorie obstructiv ă care es te ireversibil ă sau pu țin
reversibil ă.
Testul de mers 6 minute poate aduce informa ții
suplimentare.
Biopsia tractului respirator poate ajuta la stabilirea
etiologiei bron șiectaziei.
Tratamentul bronșiectaziei presupune administrarea
unei medica ții antiinf ecțioase cu antibiotice țintite pe etiologie ,

128
prin efectuarea examenului bacteriologic și a antibiogramei
fiind în scop curativ cât și profilactic.
O alt ă component ă a tratamentului este toaleta bron șică
prin hidratare și cre șterea cleareance -ului mucos cu ajutorul
agen ților mucolitici, fizioterapiei și exerci țiului respirator.
O alt ă component ă a tratamentului este reabilitarea
pulmonar ă. Interven ția chirurgical ă reprezint ă etapa final ă a
tratamentului și presupune rezec ția zonelor pulmonare cu
bronșiectaz ii.

7.4.6. Cancerul pulmonar și alte forme de neoplazie

Cancerul pu lmonar se întâlne ște destul de frecvent la
pacien ții cu tuberculoz ă, datorit ă factorilor de risc existen ți la
acești pacien ți, în specia l expunerea la fumul de țigară, dar și la
alți fact ori determinan ți cum sunt : lucrul în mediul toxic,
condi țiile socioeconomice precare , precum și existen ța unei
predispozi ții și a unor antecedente familiale.
De asemenea și tuberculoza poate să apară la pacien ții
cu cancer pul monar dar și cu alte forme de cancer : limfom
Hodgkin, alte forme de cancere hematologice datorit ă
imunosupresiei care apare ca o consecin ță a acestor boli.

129
Trăsăturile clinice ale tuberculozei și ale neoplasmelor
pulmonare sunt similare și aspectele radiologice vor fi dificil
de difer ențiat, inclusiv acelea care apar pe examinarea
computer tomograf ică.

7.4.7. Pneumotoraxul tuberculos

Pneumotoraxul se define ște ca și acumulare de aer în
spațiul pleural. Pneumotoraxul tuberculo s este un pneumotorax
spontan secundar .
Patogeneza. Se poa te produce prin:
– ruptura unei bule de emfizem apicale subpleurale ,
– ruptura unor zone de minim ă rezisten ță existente la
nivelul unor zone de cicatrici fibroase ,
– perforarea în cavita tea pleural ă a unui focar cu necroz ă
cazeoas ă sau a unei caverne .
Manifest ări clinice. Principalele simptome care apar la
un pneumotorax sunt durerea toracic ă și dispneea.
Examenul fizic. La examenul fizic se po ate decela
murmur vezicular diminuat și hipersonoritate pulmonar ă.
Semnele vitale sunt de obicei normale cu excep ția une i
tahicardii moderate.

130
Examenul paraclinic. Gazometria arterial ă arată
hipoxemie. Pe EK G la cei cu pneumotorax stâng pot s ă apară
semne care s ă sugereze un infarct miocardic anterolateral . Pe
radiografie diagnosticul de pneumotorax se stabile ște prin
prezența marginii externe a pleurei viscerale separat ă de pleura
parietal ă printr -un spa țiu gazos lucent , fără vase pulmonare.
Tratamentul. În cazul unui pneumotorax mic nu este
necesar un tratament deoarece se produce resorb ția spontan ă a
aerului p ătruns în c avitatea pleural ă. În cazul unui
pneumotorax mare este necesar ă aspirarea și pleurodeza prin
instilarea de agent sclerozant (tet raciclin ă, doxiciclin ă) printr-
un tub inserat în cavitatea pleurală .

7.4.8. Fistula bronhopleural ă

Cavit ățile care se m ăresc rapid se pot rupe în pleur ă
rezultând un rev ărsat pleural tuberculos sau o fistul ă
bronhopleural ă. Fistula bronhopleural ă era întâlnit ă înainte de
terapia antituberculoas ă.
Ca și consecin ță a fistulei bronhopleurale poate s ă apară
un pneumotorax.

131
Tratament ul const ă în drenaj toracic prelungit , cu
aspira ție și dac ă se asociaz ă cu terapia antituberculoas ă
eficient ă, în cele din urm ă fistula se va închide.

7.4.9. Amiloidoza

Amiloidoza reprezint ă depozite de fibrile la nivelul
țesutului extracelular.
Există două tipuri de amiloidoz ă: amiloidoz ă primar ă și
amiloidoz ă secundar ă. Amiloidoza din tuberculoz ă este o
form ă secundar ă de amiloidoz ă.
Manifest ări clinice. Amiloidoza este o boal ă sistemic ă
și poate afecta mai multe organe determinând simptomatologie
specific ă organului afectat. Organele care pot fi afectate sunt:
rinichiul, inima , sistemul gastrointestinal, sistemul nervos,
sistemul muscular, pl ămânul, sistemul hematologic și pielea .
Examenul fizic. La examenul fizic se pot decela
modific ări generale, nespecifice.

132
Examenul paraclinic. Examenul radiologic poate pune
în eviden ță sechele ale tuberculozei. Diagnosticul de
certitudine se stabile ște numai pe baza biopsiei tisulare care
deceleaz ă amiloidul în urma colora ției cu ro șu de Congo.
Tratament. Tratam entul diferitelor forme de amiloidoz ă
este variat și în principal țintește cauza produc ției de fibrile,
deci tratamentul se adreseaz ă afecțiunii de baz ă care a
determinat apari ția amiloidozei.

7.4.10. Tuberculoza intestinal ă

Tuberculoza intestinal ă este o form ă rară a bolii.
Patogeneza. Tuberculoza intestinal ă apare prin
însămânțărea directe a mucoasei intestinale prin înghi țirea
sputei bacilifere expectorate fie mai rar prin diseminare pe cale
hematogen ă.
Manifest ări clinice. Simptomatologia descris ă în
tuberculoza intestinal ă nu este specific ă. Apar dureri la nivel
abdominal , tulbur ări de tranzit intestinal , cu scaun de aspect
modificat, pierdere ponderal ă.
Examenul fizic. Este s ărac și nespecific.
Diagnosticul se stabile ște prin efectuarea examenului
bacteriologic din materiile fecale .

133
Tratamentul este reprezentat de t ratamentul etiologic al
micobacteriilor în regimuri terapeutice standardizate.

7.4.11. Afectarea renal ă

Afectarea renal ă este o consecin ță a răspunsului imun al
organismului la prezen ța Mycobacterium tuberculosis precum
și a reac țiilor alergice la anumite componente din structura
micobacterian ă. Rezultă un sindrom nefritic cu următoarele
caracteristici:
 clinic
 edeme ale membrelor inferioare ,
 hipertensiune arterial ă,
 oligurie ,
 hematurie mac roscopic ă.
 biologic
 proteinurie de 1 – 3 g/24h ,
 hematurie ,
 cilindri hematici și leucocitari ,
 retenție azotat ă cu cre șteri de uree și
creatinin ă,
 hipoalbuminemie ,
 hiperlipemie .

134
Tratamentul const ă în regim igienodietetic cu diet ă
hiposodat ă, hipolipidic ă, repaus la pat, tratamentul edemelor,
hipertensiunii, dislipidemiei și prevenirea trombozelor.

7.4.12. Cordul pulmonar și insuficien ța respiratorie cronic ă

Cordul pulmonar se refer ă la o structur ă alterat ă
(hipertrofie sau dilata ție) și/sau func ție alterat ă a ventricului
drept care rezult ă în urma unei hipertensiuni pulmonare care
apare ca o consecin ță a unei afec țiuni pulmonare (BPOC,
tuberculoz ă), a unei boli vasculare pulmonare (hipertensiune
pulmonar ă idiopatic ă), a unei boli de căi aeriene superioare
(apnee în somn obstructi vă) sau a unei boli a peretelui toracic
(cifoscolioza).
Patogeneza. Mecanismul care st ă la baza dezvolt ării
CPC este fibroza cu scleroz ă care conduc la hipertensiun ea
arterial ă pulmonar ă care va determina hipertrofie și dilata ție.
Manifestările clinice. Simptomele care pot s ă apară în
cordul pulmonar cronic sunt dispneea de efort, fatigabilitatea,
letargia, sincopa de efort și angina de efort.
Angina de efort poate s ă apară la pacien ții cu cord
pulmonar cronic chiar și în absen ța unei boli vasculare
coronariene.

135
Examenul fizic. Arată semne de staz ă sistemic ă:
tegumente reci , palide , cianotice, edeme declive, icter sau
subicter prin citoliza indus ă de staza hepatic ă. Se mai pot
depista hepatomegalia de staz ă, rev ărsat lichidian pleural care
determin ă dispnee, ortopnee. La nivelul cordului accentuarea
componentei pulmonare a zgomotului II, aria matit ății cardiace
mărită spre dreapta, deplasarea în jos și în stânga a șocului
apexian, suflu de insuficien ță tricuspidian ă. Jugularele pot fi
turgescente , cu reflux hepatojugular.
Examenul paraclinic. Pe radiografia toracic ă
posteroanterioar ă se poate observa o m ărire a cordului . Pe EKG
se poat e identifica un bloc de ramur ă dreapt ă și alte modificări
nespecifice.
Ecocardiografia Doppler identifi că modific ările
structurale și func ționale ale ventricului drept adică hipertrofie
și dilata ție.
Cateterizarea cordului drept reprezint ă standardul de
aur pentru diagnosticul de CPC eviden țiindu -se disfunc ție
ventricular ă dreapt ă, hipertensiune pulmonar ă.
Tratamentul în cordul pulmonar cronic are trei ținte:
– reducerea supraînc ărcării VD,
– scăderea presiunii VD,
– creșterea cont ractilit ății VD.

136

137

8. METODE DE DIAGNOSTIC

Suspiciunea de tuberculoz ă este indicată de
simptomatologie, contextu l epidemiologic și de particularitățile
individuale ale pacientului, dar este necesar ă confirmarea
bacteriologică pentru diagnostic ul de certitudine .
Metode folosite pentru a st abili diagnosticul sunt
reprezentate de :
1. metode microbiologice ,
2. metode imunologice ,
3. metoda amplific ării acizilor nucleici ,
4. metode imagistice .

8.1. Metod a microbiologic ă

138
Metoda microbiologică este de foarte mare importan ță,
deoarece permi te identificarea și izolarea agentului cauzal al
afecțiunii și astfel diag nosticul de certitudine.
Metodele microbiologice folosite pentru identificarea
agentului cauzal al afec țiunii sunt reprezentate de:
1. microscopie,
2. cultură,
3. metode de detectare a antigenelor ,
4. antibiograma .
Exist ă specimene care se pot colecta prin biopsie,
excizie chirur gical ă sau aspirat al unor fluid e din organism sau
țesuturi cum ar fi LCR, nodulii limfatici, m ăduvă osoas ă, lichid
sinovial etc.
Specimenele cele mai folosite sunt:
1. sputa: poate fi ob ținută spontan prin tuse spontană
sau provoc ată (prin utilizarea unei solu ții saline hipertone 3%
admini strată prin intermediul unui nebulizator cu ultrasunete) .
Se recolteaz ă în 3 recipiente de plastic , sterile și transparente ,
câte 3 – 5 ml de sput ă.
2. bronhoscopia: simplă sau cu lavaj bronhoalv eolar
(dacă e nevoie și biopsie) iar lichidul de lavaj și sputa pot fi
folosite ca specimen de analiz ă.

139
3. aspiratul gastric: este o metod ă care se folose ște
mai al es la copiii care nu expectorează și presupune
introducerea unei sonde nazogastrice la nivel ul stomacului cu
aspirarea de conținut gastric dup ă ce în prealabil copilul nu a
mâncat și băut nimic timp de 6 – 8 ore.
4. fluidele organismului: cum sunt LCR , lichi d
sinovial, lichid pleural , urin ă etc.
5. biopsia tisular ă: la nivel de plămân, m ăduvă osoasă,
pericard, noduli limfatici, ficat, intestin, dar cele mai bune
rezultate se ob țin la biopsia pleural ă.

8.1.1. Microscopia

Microscopia este o metodă foarte des folosită. My.
tuberculosis este un agent Gram pozitiv , dar este greu de
decelat pe froti ul colorat G ram.
Specimenele ob ținute sunt supuse color ării pentru a
eviden ția proprietatea de acido-alcoolo-rezisten ță a acestor
bacili . Exist ă două metode folosite:
1. colora ția Ziehl – Neelsen în care bacilii se v ăd ca
niște bastona șe roșii, pe un fond albăstrui.
2. colora ția auramin ă – O în care examinarea se
efectueaz ă la microscopul cu fluorescen ță unde bacilii apar ca

140
niște bastona șe de culoare galben fluorescent , pe un fond
negru.
După identificarea pe frotiu a BAAR ar trebui s ă se
continue cu ident ificării speciei (prin cultur ă și amplificarea
acizilor nucleici), deoarece BAAR pot fi atât MNT cât și My.
tuberculosis.

8.1.2. Cultura

Specimenele care se consider ă a fi contaminate sunt
supuse proces ului de decontaminare . Se consider ă acceptabil ă
o contaminare de 3 – 5%. Pentru decontaminare se folosesc
două metode una pe baz ă de NaOH care este și mucolitic și alta
pe baz ă de NALC -NaOH care realizeaz ă digestia mucusului și
a altor detritusuri organice.
După deco ntaminare, se realizeaz ă însămânțarea p e
mediul de cultur ă. Mediile de cultur ă sunt medii solide și medii
lichide.
Mediul solid de cultur ă cel mai cunoscut este mediul
Lowenstein –Jensen (coloniile apar în interval de 15 – 30 zile,
sunt de tip R , rugoase, cu suprafa ță neregulată , uscate , cu
aspect conopidiform , culoarea coloniilor este crem , gălbui-
palid ) și principalul component este oul. Un alt mediu de

141
cultur ă este Middlebrook 7H10 sau 7H11 care con ține în
principal agar și este un mediu de cultur ă transparent , care
permite o identificare mai rapid ă decât pe mediul de cultur ă
Lowenstein –Jensen .
Mediul lichid cel mai folosit este Middlebrook 7H9.
Alte medii de cultur ă lichide folosite sunt:
– BACTEC 460 TB
– BACTEC MGIT 960
– VersaTREK (ESP II)
– MB/BacT
După însămân țarea și creșterea de micobac terii,
urmeaz ă etapa de identi ficare a tipului de micobacterie, care se
realizeaz ă prin diferite metode:
– metode fenotipice care identific ă micobacteriile pe baza
ratelor de cre ștere, cre șterea la diferite temperaturi și
pigmentarea,
– analiza acizilor mi colici se realizeaz ă prin HPLC ,
– analiza genotipului.

8.1.3. Metode de detectarea a antigenelor

Aceste metode se bazeaz ă pe identificarea unor
fragmente din structura M y. tuberculosis în diferite fluide ale

142
organismului. Un astfel de fragment care poate fi identificat din
urină este LAM.

8.1.4. Antibiograma

Testarea sensibilit ății micobacteriilor identificate în
cultur ă este necesar ă pentru a identifica medicamentele cele
mai eficace la care micobacteriile sunt susceptibile de a fi
distruse și este ne cesară datorită apari ției tulpinilor rezistente.
Rezisten ța poate s ă apară și spontan. Rezisten ța se poate evalua
prin mai multe metode:
– metode fenotipice
 metoda raportului de rezisten ță care presupune
compararea CMI a probei cu CMI standard pentru o
tulpină. Dac ă raportul CMIp/CMIs ≤2, proba este
sensibil ă iar dac ă CMIp/CMIs ≥8 proba este rezistent ă.
 metoda concentra ției absolute se bazeaz ă în principal pe
determinarea concentra ției minime inhibitorii a unui
medicament.
 metoda propor ției constă în însămânțarea unei probe pe
două medii de cultur ă, unul f ără medicament și unul cu
medicament, pentru 3 s ăptămâni și se va compara
numărul coloniilor produse pe mediul f ără medicament

143
cu num ărul coloniilor produse pe mediul cu
medicament. Astfel rezult ă propor ția d e colonii
rezistente.
– metode genotipice și moleculare care se bazeaz ă pe decelarea
mutațiilor care genereaz ă rezisten ță la rifampicin ă și mai
dificil, la izoniazid ă.
– metode pe baz ă de fagocitoz ă – testul luciferazei .
8.2. Metode imunologice

Principale le metode imunologice folosite pentru a se
depista prezen ța de Mycobacterium tuberculosis în organismul
uman sunt repreze ntate de:
1. testul cutanat la tuberculin ă,
2. teste bazate pe IFN -γ.
Aceste metode au la baz ă decelarea r ăspunsului imun
și/sau a reac ției răspunsului imun al organismului uman la
prezen ța și agresiunea indus ă de M ycobacterium tuberculosis.

8.2.1. Testul cutanat la tuberculin ă

Testul cutanat la tuberculin ă este unul din cele mai
vechi teste diagnostice și se bazeaz ă pe reac ția de
hipersensibilitate întârziat ă ca urmare a reac ției în lan ț produs ă

144
de limfocitele T care sunt activate la contactul cu
Mycobacterium tuberculosis , care genereaz ă această
sensibilizare fa ță de unele comp onente proteice din structura
micobacteriei.
Prima tubercu lină folosit ă a fost ob ținută de c ătre
Robert Koch prin filtrarea și încălzirea unei cultur i de My
bovis (denumit ă tuberculina veche ) iar în 1908 Mantoux a
introdus tehnica de testare intradermic ă.
În prezent , testul IDR Mantoux este folosit și acceptat,
acesta fiind un test intradermic de tip cantitativ care presupune
injectarea unei cantit ăți standardizate de tuberculin ă. Acesta
produce la un organ ism care a venit în contact cu
Mycobacterium tuberculosis (în special contact cu
componentele sale proteice) o reac ție de tip hipersensibilitate
întârziat ă la nivel local care se traduce prin apari ția unei reac ții
inflamatorii la locul inject ării.
Exist ă trei scopuri pentru care se folose ște IDR la
tuberculină :
1. diagnostic ,
2. verificarea vaccin ării BCG ,
3. indicator d e endemie necesar pentru investigarea
prevalen ței infec ției și a riscului anual de infec ție.
Indica țiile IDR la tuberculină sunt:

145
1. toți contac ții unei persoan e cu TB pulmonar din familie
sau colectivitate, selecta ți prin anchetă epidemiologică,
2. copii simpto matici și cu suspiciune de tuberculoz ă,
3. toți cei cu infec ție HIV,
4. toți copii i înainte de intrarea în colectivitate.
Avantajele sunt reprezentate de faptul c ă este o metod ă
ieftin ă, sigur ă și este singura metod ă de depistare a co ntactului
organismului uman cu M ycobacterium tuberculosis la care se
adaug ă predictivitatea pozitiv ă crescut ă în cazul folosirii
metodei la categorii țintă de popula ție.
Dezavantajele metodei sunt reprezentate de:
1. apariția unei serii de erori generate de modul de
efectuare și de inte rpretare,
2. variabilitatea sensibilit ății și specificit ății (depinde de
locul endemiei de tuberculoz ă),
3. nediferen țierea infec ției de vaccinarea BCG (vaccinarea
BCG altereaz ă sensibilitatea IDR),
4. varia ții ale reac ției pe m ăsura trecerii timpului
(dispari ția răspunsului fie sponta n, fie sub influen ța
unor factori),
5. vulnerabilitatea tuberculinei la condi ții inadecvate de
transport și păstrare (se degradeaz ă la lumin ă și căldură)
și folosirea dup ă expirarea termenului de valabilitate ,

146
6. defecte de produc ție a tuber culinei (care nu ajunge în
cantitate suficient ă în fiol ă),
7. necesitatea rechem ării pacientului, după efectuarea
testării, la circa 72 ore pentru citirea și interpretarea
rezultatului.
Pentru a putea efectua testarea IDR sunt necesare
următoarele materiale: tuberculina – fiole de 2 ml, ro șii cu
2UI/0,1 ml și albastre cu 10UI/0,1 ml – sering ă steril ă de unic ă
folosin ță cu ac mic pentru injectare strict intradermic ă (de
preferat de 1 ml cu grada ții de 0,1 ml pentru o mai bun ă
dozare), alcool sanitar, vat ă și cutii pentru strângerea de șeurilor
biologice.
De obicei injectarea se realizeaz ă la nivelul antebra țului
stâng, pe fa ța anterioar ă, la nivelul tegumentului s ănătos de la
joncțiunea 1/3 superioar ă cu 1/3 medie; se întinde pielea și se
injecteaz ă strict intrad ermic 0,1ml de PPD în urma c ăreia apare
o papul ă hiperemic ă, cu o suprafa ță asem ănătoare cu coaja de
portocal ă și care are o dimensiune de 5 – 6 mm.
Citirea ideal ă a rezultatului se face la 72 h deoarece
reacția este maxim ă (când apare o papul ă dermic ă dură,
reliefat ă, de culoare roz pal sau ro șu) dar se poate face la un
interval de 48 – 72 h de la injectare și const ă în m ăsurarea
diametrului transversal al indura ției. Citirea nu se realizeaz ă

147
mai târziu de 72 h deoarece duce la subestimarea dimensiunilor
pentru c ă reacția sa diminu ează în 4 – 7 zile. Citirea
rezultatului trebuie efectuat ă de către personal cu experien ță.
Se consider ă rezultat pozitiv apari ția unei reac ții
inflamatorii cu indura ție și o dimensiune mai mare de 10 mm
(10 – 14 mm) la locul inoc ulării la 72 h după testare .
O reac ție mai mic ă de 9 mm poare s ă apară secundar
vaccin ării BCG sau în cazul infec ției cu MNT.
O reac ție mai mare de 15 mm semnific ă tot infec ție dar
nu și o form ă activ ă de boal ă ci doar posibilitatea de a evolua
către forme lezionale. La cei HIV pozitiv i o reac ție de 5 mm se
consider ă ca și rezultat pozitiv care atest ă o infec ție cu
Mycobacterium tuberculosis.
Pot s ă apară o serie de reac ții adverse generale cum
sunt: febr ă, astenie , reacții care au o durat ă scurt ă și care d ispar
spontan în circa 24 – 48 ore. La cei la care apare o reac ție
pozitiv ă după una negativ ă acesta semn ifică fie o infec ție
tuberculoasă recent ă, fie o vaccinare BCG (apărute în perioada
dintre cele două testări) și fenomenul se nume ște viraj
tuberculin ic. Dacă IDR se repet ă la intervale mai mici de 12
luni, în special la persoanele în vârst ă, poate s ă apară așa
numitul efect booster care se traduce prin cre șterea intensit ății
și implicit a diametrului reac ției (cu 3 – 8 mm). În cazul în care

148
are loc tra nsformarea infec ției în boal ă atunci apar convertorii
care se traduc prin cre șterea reac ției cu 10 mm la 24 luni.
Reac țiile negative, anergice, reprezint ă lipsa unui
răspuns la injectarea de tuberculin ă și se poate datora:
 lipsei infec ției,
 prezența infec ției în faza prealergic ă,
 prezen ța infec ției în asociere cu o afec țiune anergizant ă,
 dispari ției spontan e sau dup ă tratament a reac ției de
hipersensibilitate întârziat ă.
Pot s ă apară reacții fals pozitive și reac ții fals negative:
1. reacții fals pozitive dete rminate de:
a. Efect booster ,
b. Reac ții încruci șate,
c. Vaccinare BCG ,
d. Infec ții cu MNT ,
e. Tehnic ă de efectuare și citire defectuoas ă.
2. Reac ții fals negative depind de:
a. Factori umani
 Tehnic ă de efectuare defectuoas ă,
 Tehnic ă citire defectuoas ă.
b. Factori individuali
 Hiposensibilizare prin IDR repetate ,

149
 Alte vaccin ări,
 Tratamente cu imunosupresoare ,
 Cazuri de șoc (arsuri, interven ție
chirurgical ă, diferite tipuri de
traumatisme) ,
 În prezen ța unor afec țiuni asociate
infec țioase (grip ă, HIV, rujeol ă, tuse
convulsiv ă, infec ții micotice) sau
sistemice neinfec țioase dar care produc
imun osupresie (neoplasme, leucemii,
insuficien ță renal ă în stadii terminale cu
dializ ă, diabet zaharat, AVC, malnutri ție,
cașexie, distrofie ),
 Expunere la radia ții ultraviolete și raze
X,
 Deficite i mune congenitale ,
 Stări fiziologice – nou n ăscuți, sarcin ă
incipient ă, menstrua ție, vârstnici,
 Etilism cronic ,
 Pleurezia TB și formele severe de boal ă
la persoane imun ocompromise (vârstnici
și copii sub 2 ani) .

150
c. Factori ce țin de produs
 Cantitate insuficient ă,
 Produs inactivat prin p ăstrare
necorespunz ătoare .

8.2.2. Teste bazate pe IFN -γ

Testele bazate pe IFN -γ reprezint ă o alternativ ă nouă la
testul cutanat la tuberculin ă și au la baz ă măsurarea IFN -γ
produs de limfocitele T stimulate de c ătre contactul cu
antigenele de M ycobacterium tuberculosis. Actualmente se
folosesc ca și antigen stimulant ESAT – 6, CFP – 10 și TB7.7
iar în trecut se folosea PPD. Astfel la proba d e sânge venos
recoltat ă de la pacient , se adaugă un amestec de peptide
sintetice care s ă stimuleze produc ția de ESAT – 6, CFP – 10 și
TB7.7. Dac ă exist ă infec ție, urma interac țiunii dintre proteinele
antigenice și limfocitele T cu memorie se va produce IFN -γ
care se va determina cantitativ.
Avantaje:
– specificitate mai mare (deoarece ESAT – 6, C FP – 10 și
TB7.7 se g ăsesc numai în tulpinile de M ycobacterium
tuberculosis și în tulpinile patogene de My bovis ),

151
– vaccinarea BCG nu influen țează rezultatul (deoarece ESAT
– 6, CFP – 10 și TB7.7 nu se g ăsesc în tulpinile de BCG),
– nu apare efect booster la repetarea analizei,
– testarea presupune doar o singur ă vizită din partea
pacientului,
– diferen țiază infec ția de vaccinarea BCG (rezultat negativ în
cazul vaccin ării BCG),
– rezultat disponibil în 24 ore,
– nu apar erori de citire și interpretare ,
– nu are efecte a dverse locale și generale .
Dezavantaje:
– cost mai ridicat ,
– necesit ă prelucrare rapid ă a probelor de sânge prelevate în 12
– 16 ore pentru a p ăstra viabile limfocitele T din prob ă,
– nu diferen țiază formele active de cele latente,
– pot s ă apară, totu și, rezulta te fals negative la pacien ții cu
tratament imunosupresor, afec țiuni hematologice maligne
(leucemii, limfoame), alte tumori (pulmonare), diabet
zaharat, stadii terminale de insuficien ță renal ă cu dializ ă,
infec ție HIV ,
– nu se poate folosi la femeile gravide (explicat prin efectul
imunosupresor),
– nu exist ă date suficiente pentru vârste mai mici de 17 ani.

152

8.3. Metoda amplific ării acizilor nucleici

Amplificarea acizilor nucleici reprezin tă o nou ă metod ă
în identificarea speciilor de M ycobacterium tuberculos is și
MNT și este o metod ă complementar ă de diagnostic metodelor
conven ționale.
Specificitatea metodei începe de la 80% și surse le de
eroare sunt cele care rezultă din cantitatea mic ă de bacili din
proba analizat ă și manevrarea inadecvat ă a probelor de
analizat.
Este folosit ă pentru diferen țierea între boala cauzat ă de
MNT și My T. Metoda folose ște secven țe de acizi nucleici pe
care îi amplific ă și-i identific ă cu ajutorul unei sonde.

8.4. Metode imagistice

Imaginile generate de tuberculoz ă sunt variate și depind
de numero și factori printre care imunitatea, vârsta și expunerea
anterioar ă la Mycobacterium tuberculosis.

153

8.4.1. Tuberculoza primar ă

Imaginea cel mai întâlnit ă în tuberculoza primar ă este
limfadenopatia , localizat ă la nivelul hilului drept sau
paratraheal sau în ambele loca ții. Uneori se pot asocia sau pot
fi prezente opacit ăți parenchimatoase , care pot fi liniare sau
rotunde și care sunt slab delimitate și pot prinde un segment
sau un lob pulmonar . Focarul pulmonar (opacitate nodular ă),
adenopatia satelit ă și cordoanele de limfa ngită (opacit ăți liniare
care fac leg ătura afectului primar cu adenopatia) formeaz ă
împreun ă complexul primar TB (Ranke) care determin ă o
imagine de halter ă, uneori aspect ul poate fi pseudotumor al la
nivelul hilului pulmonar afectat .
Dacă tuberculoza primar ă se complic ă și evolueaz ă spre
tuberculoz ă miliar ă atunci v or apărea imaginile caracteristice.
În fazele avansate apar nodulii milari care apar radiologic ca
opacit ăți rotund ovalare , bine delimitate , difuz disemi nate pe
toată suprafa ța pulmonar ă, având circa 1 – 3 mm diametru
(imagini reticulonodu lare miliare).

154
În cazul disemin ării pe cale hematogen ă, apical pot
apărea nodulii Simon (4 – 5 ca și num ăr). Nodulii Aschoff –
Pull sunt leziuni fibrotice apicosubapicale în număr de 2 – 5
focare nodulare pu lmonare de 4 – 5 mm, cazeoase, î ncapsulate
și localizate apical sau subapical.
Nodulii Malmross -Hedvall au potețialul ftiziogen cel
mai mare și apar ca opacit ăți nodulare multiple, de form ă
neregulat ă, cu aspect stelat , cu dimensiuni variabile (2 – 5
mm), intensitate subcostal ă, contur slab delimitat, înconjurate
cel mai frecvent de un halou perifocal. Ace ști noduli sunt
localiza ți, ca și preceden ții, apical sau supraclavicular și sunt
unilaterali, cu tendin ță la conflu are și extindere.
În cazul în care organismul reu șește să țină sub control
infec ția și chiar să o vindece iau na ștere leziunil e Ghon – un
nodul calcificat bine delimi tat.

8.4.2. Tuberculoza secundar ă

Tuberculoza infiltrativ ă se caracterizeaz ă prin infilt rate
pulmonare care au urm ătoarele aspecte radiologice :
 infiltratul rotund Assmann – leziune în segmentul
dorsal, retro sau subclavicular, sub form ă de focar
exsudativ; opacitate rotund ă, unic ă sau multipl ă, cu un

155
diametru de 1 – 3 cm, cu structur ă omogen ă, conturul
este șters, iar intensitatea este mic ă.
 infiltratul neb ulos periferic Raedeker – opacitate care
cuprind e tot segmentul pulmonar apical al lobilor
inferiori sau poate afecta dou ă segmente ale unui lob
inferior. Evolu ția este lent ă către vindecare lentă și doar
parțială sau către de emfizem cu supap ă, zone care vor
căpăta aspect hipertransparent.
 infiltratul precoce perihilar – opacitate nesistematizat ă.
Tuberculoza pulmonar ă nodular ă radiologic se
caracterzează prin opacit ăți mai mari, cu contu r imprecis care
pot c ăpăta în timp un aspect inomogen prin ulcerare cu
eliminare de material necrotic și apari ția de aer în aceste zone ,
ce va da aspectul de transparen ță în interiorul opacit ăților.
O imagine des întâlnit ă este caverna pulmonar ă în
regiunil e pulmonare superioare, unilateral sau bilateral. Alte
modific ări sunt zone cu infiltrare, zone de atelectazie și
emfizem perilezional, zone de fibroze pulmonare care
determin ă retrac ția țesuturilor adiacente, calcif ieri, scizurite și
diverse simfize pleur ale. De asemenea, se pot identifica aspecte
radiologice care pot ridica suspiciunea de bron șiectazie care
trebuie confirmat ă prin efectuarea unui CT toracic.

156
Pentru a stabili cu certitudine prezen ța sau absen ța unei
caverne s -a introdus un scor cavitar al tuberculozei secundare
pulmonare:
 0 – cavern ă este absent ă,
 ? – existen ța cavernei este incer tă, nu sunt dovezi
concrete sau are un volum ˂ 2 cm ,
 1 – una sau mai multe leziuni cu pierdere de
substan ță de 2 – 4 cm ,
 2 – una sau mai multe leziuni cu pierdere de
substan ță ≥ 2 – 4, dar ˂ 8 cm,
 3 – una sau mai multe leziuni cu pierdere de
substan ță totală ˃ 8 cm .
Stadiul final evolutiv al unui focar tuberculos cazeos
exsuda tiv este reprezentat de fibrozare .
Exist ă mai multe forme anatomo –clinico –radiologice:
 fibroză nodular ă în principal apical ă,
 fibroz ă intersti țială difuz ă sistematizat ă,
 fibroza dens ă.

157

158

9. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI

Tratamentul tuberculozei are ca scop vindecarea
pacien ților cu diferite forme și localiz ări de tuberculoz ă,
împiedic area răspând irii bolii la alte persoane, scăderea
inciden ței apari ției chimiorezisten ței tulpinilor de
Mycobacterium tuberculosis, preve nirea complica țiilor,
recidivel or și decesel or.
Terapia antituberculoas ă este standardizat ă și
reglementat ă prin Programul Na țional de Control al
Tuberculozei – PNCT, în care sunt stabilite dozele și frecv ența
de administrare. Tratamentul se face în etape și constă în
administrarea de medica ție numai în asociere pentru a evita
apari ția chimiorezisten ței. M edica ția trebuie administrat ă
continuu și regulat, tratamentul trebuie individualizat și se
administreaz ă sub stricta observa ție a unui cadru medical
(DOTS) .

9.1. Medicamentele antituberculoase

Medicamentele antituberculoase se doresc a avea
următoarele caracte ristici:

159
 sterilizarea rapidă a leziunilor tuberculoase cât mai
rapid ă (distrugerea germenilor activi și dorman zi),
 combaterea apari ției rezisten ței medicamententoase,
prin adminis trare în asociere.
Medicamentele antituberculoase se împart în:
 medica ție esențială, de prim ă linie:
 Izoniazida (H)
 Rifampicina (R)
 Etambutol (E)
 Streptomicina (SM)
 Pirazinamida (Z)
 medica ție de rezerv ă, de linia a doua:
 Kanamicina (Km)
 Amikacina (Am)
 Capreomicina (Cm)
 Ciprofloxacina(Cfx)
 Ofloxacina (Ofx)
 Cicloserina (Cs)
 Etionam ida (Et)
 Protionamida (Pt)
 Para-aminosalicilic acid (PAS)

160
Izoniazida (H) este un precursor inactiv care este
transform at în medicament activ de c ătre o peroxidaz ă catalaz ă
Mycobacterium tuberculosis dependent ă. Acțiunea este
bactericidă și se realizează prin inhibarea form ării de lan țuri ale
acizilor micolici. Rezisten ța poate s ă apară prin muta ții la
nivelul genei care codifică peroxidaza catalaz ă și astfel nu se
mai transform ă în substan ță activ ă. Se elimin ă predominant pe
cale renal ă.
Se prezint ă ca și tablete de 100 mg și 300 mg și solu ție
injectabil ă de 100 mg/ml.
Efecte adverse: neurotoxicitate, cre șterea tranzitorie a
transaminazelor , rareori hepatit ă toxic ă cu evolu ție fatal ă,
grețuri, v ărsături.
Rifampicina (R) are efect bactericid . Se leagă de A RN
polimeraz ă și blocheaz ă sinteza ARN mesager ADN
dependent ă. Se prezint ă ca și tablete de 150 mg și 300 mg.
Efecte adverse: hepatotoxicitate, reduce eficacitatea
medicamentelor administrate concomitent și le crește
toxicitatea . Pacien ții trebuie s ă fie inform ați că acest
medicament coloreaz ă urina în ro șu. Contraindica ție absolut ă
de administrare este trombocitopenia.

161
Etambutolul (E) este un medicament bacteriostatic
care inhib ă formarea de arabinogalactan , deci inhib ă formarea
peretelui bacterian. Se e limin ă predominant pe cale renal ă.
Se prezint ă ca și tablete de 250 mg și 400 mg.
Efecte adverse: nevrita retrobulbar ă unilateral ă sau
bilateral ă, la doze ≥ 25 mg/kg corp/zi.
Streptomicina (SM) este un medicament cu efect ul
bactericid cel mai mare care i nhibă secre ția de proteine. Se
elimin ă predominant pe cale renal ă.
Se prezint ă ca și solu ție injectabil ă în fiole de 1g care se
administreaz ă i.m./i.v., iar administrarea i.m. se realizeaz ă în
profunzimea mu șchiului.
Efecte adverse: to xicitate asupra ner vului cranian nr.
VIII, dependent ă de doz ă – surditate, nefrotoxicitate.
Pirazinamida (Z) este un medicament cu efect bactericid
care, ca și izoniazida, este un precursor inactiv ce se activeaz ă
sub ac țiune enzimatic ă (nicotinaminidaz ă/pirazinaminidaz ă)
după intrarea în Mycobacterium tuberculosis.
În Mycobacterium tuberculosis acesta se acumuleaz ă
deoarece mecanismele de eliminare din celul ă sunt ineficiente.
Forma activ ă se nume ște acid pirazinoic.
Se metabolizeaz ă și se elimin ă la nivel hepatic.
Se prezint ă ca și tablete de 500 mg.

162
Efecte adverse: hepatotoxicitate, creșterea acidului uric,
grețuri, v ărsături, inapeten ță.
Kanamicina și amikacina sunt bactericide cu efecte
ototoxice și nefrotoxice.
Kanamicina se prezint ă sub form ă de pulbere pentru
soluție injectabil ă de 1 g și se administre ază i.v., iar amikacina
se prezint ă ca solu ție injectabil ă în fiole de 2 ml cu 50 mg/ml,
100 mg/ml, 125 mg/ml și 250 mg/ml sau fiol ă de 4 ml cu 250
mg/ml.
Capreomicina se leag ă de ribozomi și inhib ă secre ția
prote ică.
Ciprofloxacina și ofloxacina sunt bactericide și au ca
și efecte adverse cefalee, insomnie, gre țuri, v ărsături,
inapeten ță.
Ciprofloxacina se prezint ă ca și tablete de 200 mg, 250
mg, 500 mg și 750 mg și solu ție injectabil ă în fiole cu 2 ml/mg
de 50 ml, 100 ml, 200 ml și fiole cu 10 mg/ml de 10 ml.
Ofloxacina se prezint ă ca și tablete de 200 mg, 400 mg și
soluție injectabil ă de 200 ml.
Cicloserina are efect de inhibare a perete lui bacterian.
Se prezint ă sub form ă de tablete de 250 mg.
Efecte adverse: somnolen ță, cefalee, tremor, ame țeală,
confuzie, hipotensiune arterial ă.

163
Etionamida este un prodrug care inhib ă sinteza acizilor
micolici dup ă activare. Efecte adverse: grea ță, vărsături,
anorexie, gust metalic, disco nfort abdominal, diaree.
Protionamida inhib ă sinteza acizilor micolici.
Afecteaz ă germenii atât intracelulari cât și pe cei extracelulari.
Se prezint ă sub form ă de tablete de 250 mg.
Efecte adverse: cefalee, vertij, grea ță, vărsături,
anorexie, gust metalic.
PAS este un medicament bacteriosta tic. Efecte adverse:
greață, vărsături, diaree, hepatit ă indus ă medicamentos.

9.2. Regimuri terapeutice

Conform PNCT exist ă mai multe regimuri terapeutice
care s ă asigure vindecarea tuturor forme lor și localiz ărilor de
tuberculoz ă. Medicamentele se pot a dministra zilnic (în faza de
atac) și se noteaz ă 7/7 sau se administreaz ă doar trei zile pe
săptămână (în faza de continuare) și se noteaz ă 3/7. Faza
inițială, de atac are o durat ă de 2 – 3 luni , iar durata, în luni, se
noteaz ă cu o cifr ă înaintea combina ției de medicamente. Faza
de continuare are o durat ă de 3 – 5 luni , iar durata, în luni, se
noteaz ă cu o cifr ă înaintea combina ției de medicamente.
Regimul terapeutic I:

164
 Indica ții:
 Caz nou de tuberculoz ă pulmonar ă
 Caz nou de tuberculoz ă extrapulmonar ă
 Trata ment:
 În faza de atac, 7/7:
 2HRZE sau
 2HRZS sau
 3HRZE(S) la cazurile cu microscopie
pozitiv ă la T 3
 În faza de continuare, 3/7:
 4HR sau
 3HR
 în cazurile cu forme extrapulmonare
grave durata fazei de continuare poate fi
de 6 – 10 luni.
Regimul terapeutic II:
 Indica ții:
 Tuberculoz ă pulmonar ă cu microscopie pozitiv ă
la prim retratament ,
 Recidive la cazuri la care nu s -a confirmat o
chimiorezisten ță,
 În caz de e șec al primului tratament administrat ,

165
 Cazurile de abandon al tratamentului care
necesit ă tratament .
 Tratament:
 În faza de atac, 7/7:
 2HRZ SE + 1 HRZE (se recomand ă
înainte de a începe tratamentul și la
cazurile pozitive la T 3 efectuarea de
antibiogram ă)
 În faza de continuare, 3/7:
 5HRE
Regimul terapeutic individualizat:
 Indica ții:
 Tuberculoz ă multidrug rezi stent ă,
 Cazuri cu reac ții adverse severe la tratamentul
administrat .
 Tratament: individualizare.
Regimul terapeutic pentru tuberculoza latent ă:
 Indica ții:
 IDR ≥ 10 mm la contac ți (ai pacien ților cu TB
pulmonar ă cu microscopie pozitiv ă) cu vârsta de
până în 15 ani ,

166
 IDR ≥ 10 mm la cei cu tare asociate cu
imunodeprimare ,
 IDR ≥ 5 mm la cei HIV pozitivi .
 Tratament: H, 5 mg/kg corp (max. 300 mg), 10 mg/kg
corp la copii, administrat zilnic, timp de 9 luni,
respectiv 12 luni la cei HIV pozitivi.
Dozele de medicame nt recomandate a se administra în
faza de atac și în faza de continuare sunt prezentate în tabelul
nr. 7.
Monitorizarea eficacit ății tratamentului se face clinic,
radiologic și bacteriologic. Examenul bacteriologic de control
se face după cum urmează:
 la sfârșitul fazei de atac – prin recoltarea a 2 produse
(pentru reg imul I în luna 2 – notat T 2 și pentru regimul
II în luna 3 – notat T 3);
 în faza de continuare – prin recoltarea a 2 produse
(pentru reg imul I și II în luna 5 – notat T 5);
 la sfâr șitul tratamen tului – prin recoltarea a 2 produse
(pentru reg imul I în luna 6 – notat T 6 și pentru regimul
II în luna 8 – notat T 8);

167
Tabelul nr. 3 Dozele pe mod de administrare al
medicamentelor antituberculoase
Medicamentul Mod de administrare
7/7 (mg/kg) 3/7 (mg/k g)
Izoniazida (H) 5-10 10-15
Rifampicina (R) 10 10
Etambutol (E) 15-25 30-50
Streptomicina (SM) 20 20
Pirazinamida (Z) 20-30 35- 40

Chimioprofilaxia are un rol în combaterea apari ției unei
forme de tuberculoz ă la contac ții unei surse de infec ție
bacilifer ă și este indicat ă la nou -născuți, la copii de 0 – 14 ani
(în caz de IDR negativ sau neconcludent se face
chimioprofilaxie 3 luni, apoi se repet ă IDR care dac ă de ace astă
dată este pozitiv chimio profilaxia se continu ă încă 3 luni iar în
caz de IDR po zitiv se face chimioprofilaxie 6 luni ), între 15 –
35 ani doar dac ă au IDR pozitiv și factori de risc (afec țiuni
sistemice care genereaz ă imunosupresie, imunosupresie indus ă
medicamentos, diabet zaharat slab cont rolat, în special cel
insulinonecesitant, ul cer duodenal cronic sau gastric cu
gastrectomie, malabsorb ție, boal ă cronic ă de rinichi în stadiile
4 și 5, pneumoconioze).

168
Se realizeaz ă cu izoniazid ă – 6H 7/7 10 mg/kg corp/zi
la copii și 5 mg/kg corp/zi la adult (se administreaz ă zilnic timp
de 6 luni) . În caz de rezisten ță la H se poate face cu R – 10
mg/kg corp/zi, administrat ă zilnic timp de 6 – 12 luni.

9.3. Tuberculoza rezistent ă

De-a lungul evolu ției sale și datorită unor factori
favorizan ți, Mycobacterium tuberculosis a dezvoltat rezisten ță
la medicamentele antituberculoase. Aceast ă rezisten ță poate fi
rezisten ța la un singur medicament sau rezisten ță la mai multe
medicamente .
Monorezisten ța define ște rezisten ța la un singur
medicament, polirezisten ța define ște rezisten ța la dou ă sau mai
multe s ubstan țe, multidrog rezisten ța (MDR) define ște
rezisten ța la HR ± alte substan țe. În ultima perioad ă a apărut un
nou concept, rezisten ța extensiv ă – XDR care define ște
rezisten ța la HR + rezisten ță la o quinolon ă și
aminoglicozid/capreomicin ă.
Chimiorezist ența poate fi primar ă sau secundar ă (apare
la pacien ții trata ți anterior cel pu țin o lun ă pentru tuberculoz ă).
Tratamentul tuberculozei MDR presupune efectuarea
antibiogramei și se face în dou ă etape:

169
 faza de atac care este empiric ă și se folosesc 5 – 7
medicamente (din linia I și II), dintre care unul
injectabil;
 faza de continuare va fi individualizat ă în func ție de
rezultatele antibiogramei și va con ține 4 medicamente.
Tratamentul tuberculozei MDR presupune și administr area
medica ției injectabile 6 luni de la negativarea culturii iar
tratamentul total dup ă negativarea culturii va avea o durat ă de
18 luni.

9.4. Rezultatele tratamentului

După efectuarea tratamentului care poate fi complet sau
incomplet și după 12 luni de la luarea în eviden ță a cazului de
tuberculoz ă, statusul pacientului trebuie s ă fie încadrat într -o
anumit ă categorie . PNCT a introdus mai mul ți termeni care s ă
defineasc ă rezultatul tratamentului efectuat astfel:
1. Vindecat (V) este acel pacient care a urmat un
tratament antituberculos comp let și care la un control
anterior sfâr șitului tratamentului și la sfâr șitul
tratamentului are un examen bacteriologic negativ.

170
2. Tratament complet (T) este acel pacient care a urmat
un tratament antituberculos complet dar nu are criterii
de a fi considerat vindecat sau un e șec.
3. Eșec (E) este acel pacient care, la diagnostic, a avut
suspiciunea de tuberculoz ă dar la care examenul
bacteriologic a ie șit negativ, a urmat totu și tratament și
la controlul de la sfâr șitul fazei de atac este pozitiv la
examenul bact eriologic.
4. Abandon (A) este acel pacient care nu a luat mai mult
de 20% din totalul dozelor de medica ție sau a întrerupt
tratamentul > 2 luni consecutiv.
5. Decedat (D) este acel pacient care, din orice cauz ă,
moare în timpul tratamentului antituberculos.
6. Mutat (M) este acel pacient care, din diferite motive,
își schimb ă domiciliul și nu se mai afl ă pe raza unit ății
antituberculoase care l -a luat în eviden ță.
7. Pierdut (P) este acel pacient care nu mai este de g ăsit
la adresa declarat ă și a întrerupt tratamentul
antituberculos.
8. Continu ă tratamentul (C) este acel pacient care are o
durat ă a tratamentului mai mare de 12 luni.
Este important de re ținut faptul că tuberculoza pulmonară
sau extrapulmonară este o afec țiune care poate fi prevenită, dar

171
mai ales tratată c u succes atunci când sunt respectate anumite
criterii minimale și anume urmarea tratamentului conform
indica țiilor, corect și complet (prevenindu -se astfel recăderile
sau formele chimiorezistente), prezentarea la controalele
solicitate de către medicul de specialitate.

172

173
10. BIBLIOGRAFIE

1. "Tuberculosis Fact sheet N°104". World Health
Organization. November 2010. Retrieved 26 July 2011.
2. Abbas AK, Lichtman AH, Prober JS. Effector mechanisms
of T cell -mediat ed immune reactions. In: Abbas AK,
Lichtman AH, Prober JS (eds). Cellular and Molecular
Immunology, 4th edn. Philadelphia: Saunders, 2000: 278 –
296.
3. Aggarwal S, Gurney AL. IL -17: prototype member of an
emerging cytokine family. J Leukoc Biol 2002;71:1 –8.
4. Aguado JM, Herrero JA, Gavaldá J, et al. Clinical
presentation and outcome of tuberculosis in kidney, liver,
and heart transplant recipients in Spain. Spanish
Transplantation Infection Study Group, GESITRA.
Transplantation 1997; 63:1278.
5. Ahn CH, Ahn SS, Ande rson RA, et al. A four -drug
regimen for initial treatment of cavitary disease caused by
Mycobacterium avium complex. Am Rev Respir Dis 1986;
134:438.

174
6. Ahuja SS, Ahuja SK, Phelps KR, et al. Hemodynamic
confirmation of septic shock in disseminated tuberculosi s.
Crit Care Med 1992; 20:901.
7. Akan H, Arslan O, Akan OA. Tuberculosis in stem cell
transplant patients. J Hosp Infect 2006; 62:421.
8. Akira S, Takeda K. Toll -like receptor signalling. Nat Rev
Immunol 2004;4:498 –511.
9. Alam R, Gorska M. Lymphocytes. J Allergy Clin Immunol
2003;111(2 Suppl):S476 –485.
10. Al-Deeb SM, Yaqub BA, Sharif HS, Motaery KR.
Neurotuberculosis: a review. Clin Neurol Neurosurg 1992;
94 Suppl:S30.
11. Algood HM, Chan J, Flynn JL. Chemokines and
tuberculosis. Cytokine Growth Factor Rev 2003;14: 467 –
477.
12. Aliagaoglu C, Atasoy M, Karakuzu A, et al. Rapidly
developing giant sized lupus vulgaris on the chest
associated with bilateral scrofuloderma on the neck. J
Dermatol 2006;33:481 –485.
13. Allen EA. Tuberculosis and other mycobacterial infections
of the lung . In: Thurlbeck W, Churg A (eds), Pathology of
the Lung, 2nd edn. New York: Thieme Medical, 1995:
229–265.

175
14. Alvarez S, McCabe WR. Extrapulmonary tuberculosis
revisited: a review of experience at Boston City and other
hospitals. Medicine (Baltimore) 1984; 63 :25.
15. Andronikou S, Smith B, Hatherhill M, et al. Definitive
neuroradiological diagnostic features of tuberculous
meningitis in children. Pediatr Radiol 2004;34:876 –885.
16. Antinori S, Galimberti L, Tadini GL, et al. Tuberculosis
cutis miliaris disseminata due to multidrug -resistant
Mycobacterium tuberculosis in AIDS patients. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 1995; 14:911 –914.
17. Antonucci G, Girardi E, Raviglione MC, Ippolito G. Risk
factors for tuberculosis in HIV -infected persons. A
prospective cohort study. The Gruppo Italiano di Studio
Tubercolosi e AIDS (GISTA). JAMA 1995; 274:143.
18. Anyanwu CH, Nassau E, Yacoub M. Miliary tuberculosis
following homograft valve replacement. Thorax 1976;
31:101.
19. Aranaz A, Cousins D, Mateos A, et al. Elevation of
Mycobacterium tub erculosis subsp. caprae Aranaz et al.
1999 to species rank as Mycobacterium caprae comb. nov.,
sp. nov. Int J Syst Evol Microbiol 2003;53:1785 –1789
20. Armitige LY, Jagannath C, Wanger AR, et al. Disruption
of the genes encoding antigen 85A and antigen 85B of

176
Mycobacterium tuberculosis H37Rv: effect on growth in
culture and in macrophages. Infect Immun 2000;68:767 –
778.
21. Aspergilloma and residual tuberculous cavities –the results
of a resurvey. Tubercle 1970; 51:227.
22. Autran B, Carcelain G, Li TS, et al. Positive effects of
combined antiretroviral therapy on CD4 T cell
homeostasis and function in advanced HIV disease.
Science 1997;277:112 –116.
23. Badri M, Wilson D, Wood R. Effect of highly active
antiretroviral therapy on incidence of tuberculosis in South
Africa: a c ohort study. Lancet 2002; 359:2059.
24. Bahemuka M, Murungi JH. Tuberculosis of the nervous
system. A clinical, radiological and pathological study of
39 consecutive cases in Riyadh, Saudi Arabia. J Neurol Sci
1989; 90:67.
25. Baldwin GC, Fleischmann J, Chung Y, e t al. Human
immunodeficiency virus causes mononuclear phagocyte
dysfunction. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:3933 –
3937.
26. Barnes PF, Verdegem TD, Vachon LA, et al. Chest
roentgenogram in pulmonary tuberculosis. New data on an
old test. Chest 1988; 94:316.

177
27. Barron MA, Blyveis N, Palmer BE, et al. Influence of
plasma viremia on defects in number and
immunophenotype of blood dendritic cell subsets in
human immunodeficiency virus 1 -infected individuals. J
Infect Dis 2003;187:26 –37.
28. Barton GM, Medzhitov R. Control o f adaptive immune
responses by Toll -like receptors. Curr Opin Immunol
2002;14:380 –383.
29. Barton GM, Medzhitov R. Toll -like receptor signalling
pathways. Science 2003;300:1524 –1525.
30. Bates JH, Stead WW. The history of tuberculosis as a
global epidemic. Med Cli n North Am 1993; 77: 1205 -17.
31. Bates MN, Khalakdina A, Pai M, et al. Risk of
tuberculosis from exposure to tobacco smoke: a systematic
review and meta -analysis. Arch Intern Med 2007; 167:335.
32. Becerra MC, Appleton SC, Franke MF, et al. Tuberculosis
burden in households of patients with multidrug -resistant
and extensively drug -resistant tuberculosis: a retrospective
cohort study. Lancet 2011; 377:147.
33. Benedek TG. The history of gold therapy for tuberculosis.
J Hist Med Allied Sci 2004; 59: 50 -89.

178
34. Berk JL, Kea ne J, Seldin DC, et al. Persistent pleural
effusions in primary systemic amyloidosis: etiology and
prognosis. Chest 2003; 124:969.
35. Bermudez LE, Champsi J. Infection with Mycobacterium
avium induces production of interleukin -10 (IL -10), and
administration o f anti -IL-10 antibody is associated with
enhanced resistance to infection in mice. Infect Immun
1993; 61:3093.
36. Bermudez LE, Martinelli J, Petrofsky M, et al.
Recombinant granulocyte -macrophage colony -stimulating
factor enhances the effects of antibiotics a gainst
Mycobacterium avium complex infection in the beige
mouse model. J Infect Dis 1994; 169:575.
37. Bermudez LE, Wu M, Young LS. Interleukin -12-
stimulated natural killer cells can activate human
macrophages to inhibit growth of Mycobacterium avium.
Infect I mmun 1995; 63:4099.
38. Bermudez LE, Young LS, Enkel H. Interaction of
Mycobacterium avium complex with human macrophages:
roles of membrane receptors and serum proteins. Infect
Immun 1991; 59:1697.

179
39. Bermudez LE, Young LS. Natural killer cell -dependent
mycobact eriostatic and mycobactericidal activity in human
macrophages. J Immunol 1991; 146:265.
40. Bermudez LE, Young LS. Oxidative and non -oxidative
intracellular killing of Mycobacterium avium complex.
Microb Pathog 1989; 7:289.
41. Bermudez LE, Young LS. Tumor necrosi s factor, alone or
in combination with IL -2, but not IFN -gamma, is
associated with macrophage killing of Mycobacterium
avium complex. J Immunol 1988; 140:3006.
42. Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol Immunol
2004;40:845 –859.
43. Blanchard DK, Michelini -Norris MB, Friedman H, Djeu
JY. Lysis of mycobacteria -infected monocytes by IL -2-
activated killer cells: role of LFA -1. Cell Immunol 1989;
119:402.
44. Blander JM, Medzhitov R. On regulation of phagosome
maturation and antigen presentation. Nat Immunol
2006;7:10 29–1035.
45. Blander JM, Medzhitov R. Regulation of phagosome
maturation by signals from toll -like receptors. Science
2004;304:1014 –1018.

180
46. Bloch AB, Cauthen GM, Onorato IM, et al. Nationwide
survey of drug -resistant tuberculosis in the United States.
JAMA 1994; 271:665 –671.
47. Boehm U, Klamp T, Groot M, Howard JC. Cellular
responses to interferon -gamma. Annu Rev Immunol 1997;
15:749.
48. Boelaert JR, Vandecasteele SJ, Appelberg R, Gordeuk VR.
The effect of the host's iron status on tuberculosis. J Infect
Dis 2007; 195:1 745.
49. Bogdan MA – Pneumologie. Editura Universitară Carol
Davila, 2008: 133 – 172
50. Bourgarit A, Carcelain G, Martinez V, et al. Explosion of
tuberculin -specific Th1 -responses induces immune
restoration syndrome in tuberculosis and HIV co -infected
patients. A IDS 2006;20:F1 –F7.
51. Braun MM, Coté TR, Rabkin CS. Trends in death with
tuberculosis during the AIDS era. JAMA 1993; 269:2865.
52. Brennan PJ, Nikaido H. The envelope of mycobacteria.
Annu Rev Biochem 1995;64:29 –63.
53. British Medical Research Council, Streptomycin treatment
of tuberculous meningitis. Lancet 1948; 1:582.

181
54. Broom WH, Canaday DH, Fulton SA, et al. Human
immunity to M. tuberculosis: T cell subsets and antigen
processing. Tuberculosis 2003;83:98 –106.
55. Brown, BA, Wallace, RJ Jr, Onyi, GO, et al. Activities of
four macrolides, including clarithromycin, against
Mycobacterium fortuitum, Mycobacerium chelonae, and
Mycobacterium chelonae -like organisms. Antimicrob
Agents Chemother 1992; 36:180.
56. Brown -Elliott BA, Griffith DE, Wallace RJ Jr. Newly
described or emer ging human species of nontuberculous
mycobacteria. Infect Dis Clin North Am 2002; 16:187.
57. Brown -Elliott BA, Wallace RJ Jr. Clinical and taxonomic
status of pathogenic nonpigmented or late -pigmenting
rapidly growing mycobacteria. Clin Microbiol Rev 2002;
15:716.
58. Bruce RM, Wise L. Tuberculosis after jejunoileal bypass
for obesity. Ann Intern Med 1977; 87:574.
59. Bunyon J. The Life and Death of Mr. Badman.New York:
R.H. Russell, 1900. Krause AK. Tuberculosis and public
health. Am Rev
60. Cain KP, Haley CA, Armstrong LR, et al. Tuberculosis
among foreign -born persons in the United States:

182
achieving tuberculosis elimination. Am J Respir Crit Care
Med 2007; 175:75.
61. Cantwell MF, McKenna MT, McCray E, Onorato IM.
Tuberculosis and race/ethnicity in the United States:
impact of socioeconomic status. Am J Respir Crit Care
Med 1998; 157:1016.
62. Casal M, Casal MM. Multicenter study of incidence of
Mycobacterium marinum in humans in Spain. Int J Tuberc
Lung Dis 2001;5(2):197 –199.
63. Casanova JL, Abel L. Genetic dissection of immunity to
mycobacteria: the human model. Annu Rev Immunol
2002;20:581 –620.
64. Cave AJE. The evidence for the incidence of tuberculosis
in ancient Egypt. Br J Tuberc 1939; 33:142 –152
65. CDC, reported tuberculosis in the United States, 2004.
Atlanta, GA. US Department of Health and Human
Services, CDC. September 2005.
66. Cegielski JP, McMurray DN. The relationship between
malnutrition and tuberculosis: evidence from studies in
humans and experimental animals. Int J Tuberc Lung Dis
2004; 8:286.

183
67. Centers for Disease Control (CD C). Drug -resistant
tuberculosis among the homeless –Boston. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep 1985; 34:429.
68. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
Nontuberculous mycobacteria reported to the public health
laboratory information system by state public he alth
laboratories United States 1993 –1996. Atlanta: US
Department of Health and Human Services, CDC, 1999.
Available at URL:
http://www.cdc.gov/tb/Laboratory_Services/Nontuberculo
usMycobacteria.pdf
69. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
Reported HIV status of tuberculosis patients –United
States, 1993 -2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;
56:1103.
70. Centers for Disease Control and Prevention. Tuberculosis
outbreak among persons in a residential facility for HIV –
infected persons, Florida and New Yor k. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep 1991;40:585 –591.
71. Centers for Disease Control. Extrapulmonary tuberculosis
in the United States 1969 -1973. DHEW publication no
CDC 78 -8260. Atlanta: Department of Health, Education
and Welfare, 1978.

184
72. Chaco´ n -Salinas R, Serafin -Lo´pez J, Ramos -Paya´n R, et
al. Differential pattern of cytokine expression by
macrophages infected in vitro with different
Mycobacterium tuberculosis genotypes. Clin Exp
Immunol 2005;140:443 –449.
73. Chakrabarty AN, Dastidar SG. Is soil an alternative source
of leprosy infection? Acta Leprol 2001 –2002; 12:79 –84.
74. Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, et al. Effect of
vitamin D3 on phagocytic potential of macrophages with
live Mycobacterium tuberculosis and lymphoproliferative
response in pulmonary tuberculosis. J Clin Immunol 2004;
24:249.
75. Chaplin DD. Overview of the immune response. J Allergy
Clin Immunol 2003;111(2 Suppl):S442 –459.
76. Chapman JS. The ecology of the atypicalmycobacteria.
Arch Environ Health 1971; 22:41.
77. Chapman, J. The Atypical Mycobacteria. Plenum
Publishing, New York 1977.
78. Chatterjee D, Hunter SW, McNeil M, et al. Structure and
function of mycobacterial glycolipids and
glycopeptidolipids. Acta Leprol 1989;7(suppl 1):81 –84.
79. Chatterjee D, Khoo KH. Mycobacterial
lipoarabinomannan: an extraordinary li poheteroglycan

185
with profound physiological effects. Glycobiology
1998;8:113 –120.
80. Cho S -N, Cellona R, Villahermosa LG, et al. Detection of
phenolic glycolipid I of Mycobacterium leprae in sera
from leprosy patients before and after start of multidrug
therap y. Clin Diagn Lab Immunol 2001;8:138 –142.
81. Choudhuri K, Kearney A, Bakker TR, et al. Immunology:
How do T cells recognize antigen? Curr Biol
2005;15:R382 –R385.
82. Clark DR, de Boer RJ, Wolthers KC, et al. T cell dynamics
in HIV -1 infection. Adv Immunol 1999;7 3:301 –327.
83. Co DO, Hogan LH, Il -Kim S, et al. T cell contributions to
the different phases of granuloma formation. Immunol Lett
2004;92:135 –142.
84. Cobelens FG, Egwaga SM, van GT, et al. Tuberculin skin
testing in patients with HIV infection: limited benefit o f
reduced cutoff values. Clin Infect Dis 2006;43:634 –639.
85. Collins CH, Grange JM, Yates MD. Mycobacteria in
water. J Appl Bacteriol 1984;57:193 –211.
86. Collins CH, Grange JM, Yates MD. Tuberculosis
Bacteriology. Organization and Practice, 2nd edn. Oxford:
Butterworth Heinemann, 1997.

186
87. Comstock GW. Epidemiology of tuberculosis. Am Rev
Respir Dis 1982; 125:8.
88. Corbett EL, Blumberg L, Churchyard GJ, et al.
Nontuberculous mycobacteria: defining dissease in a
prospective cohort of South African miners. Am J Respir
Crit Care Med 1999;160:15 –21.
89. Corbett EL, Charalambous S, Moloi VM, et al. Human
immunodeficiency virus and the prevalence of
undiagnosed tuberculosis in African gold miners. Am J
Respir Crit Care Med 2004; 170:673.
90. Corbett EL, Churchyard GJ, Clayton TC, et a l. HIV
infection and silicosis: the impact of two potent risk
factors on the incidence of mycobacterial disease in South
African miners. AIDS 2000; 14:2759.
91. Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden
of tuberculosis: global trends and interac tions with the
HIV epidemic. Arch Intern Med 2003; 163:1009.
92. Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden
of tuberculosis: global trends and interactions with the
HIV epidemic. Arch Intern Med 2003; 163:1009.
93. Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et a l. The growing burden
of tuberculosis: global trends and interactions with the
HIV epidemic. Arch Intern Med 2003; 163:1009 –1021.

187
94. Cousins DV, Bastida R, Cataldi A, et al. Tuberculosis in
seals caused by a novel member of the Mycobacterium
tuberculosis comp lex: Mycobacterium pinnipedii sp. nov.
Int J Syst Evol Microbiol 2003;53:1305 –1314.
95. Cowie RL. The epidemiology of tuberculosis in gold
miners with silicosis. Am J Respir Crit Care Med 1994;
150:1460.
96. Curr Opin Urol 2001;11(1):93 –96.
97. Daikos GL, Uttamchandan i RB, Tuda C, et al.
Disseminated miliary tuberculosis of the skin in patients
with AIDS: report of four cases. Clin Infect Dis
1998;27:205 –208.
98. Dailloux M, Abalain ML, Laurain C, et al. Respiratory
infections associated with nontuberculous mycobacteria in
non-HIV patients. Eur Respir J 2006;28(6):1211 –1215.
99. Daley CL, Hahn JA, Moss AR, et al. Incidence of
tuberculosis in injection drug users in San Francisco:
impact of anergy. Am J Respir Crit Care Med 1998;
157:19.
100. Daley CL, Small PM, Schecter GF, et al. An outbreak of
tuberculosis with accelerated progression among persons
infected with the human immunodeficiency virus. An

188
analysis using restriction -fragment -length polymorphisms.
N Engl J Med 1992; 326:231.
101. Dannenberg, AM Jr, Rook, GAW. Pathogenesis of
pulmonary tuberculosis: an interplay of tissue -damaging
and macrophage -activating immune responses — dual
mechanisms that control bacillary multiplications. In
Tuberculosis: Pathogenesis, Protection, and Control,
Bloom, BR (Ed), ASM Press, Washington, DC, 19 94, p.
459.
102. Darnell JE Jr. Studies of IFN -induced transcriptional
activation uncover the Jak -Stat pathway. J Interferon
Cytokine Res 1998; 18:549.
103. Dastur DK, Lalitha VS. The many facets of
neurotuberculosis: an epitome of neuropathology. In:
Zimmerman HM ( ed.). Progress in Neuropathology. New
York: Grune and Stratton, 1973: 351 –408.
104. Davies P, Barnes P, Gordon S – Clinical Tuberculosis
Hodder Arnold, 2008.
105. De Groote MA, Pace NR, Fulton K, et al. Relationships
between Mycobacterium isolates from patients with
pulmonary mycobacterial infection and potting soils. Appl
Environ Microbiol 2006;72 (12):7602 –7606.

189
106. De La Salle H, Mariotti S, Angenieux C, et al. Assistance
of microbial glycolipid antigen processing by CD1e.
Science 2005;310:1321 –1324.
107. De Libero G, Mori L. Mechanisms of lipid -antigen
generation and presentation to T cells. Trends Immunol
2006;27:485 –492
108. De Valliere S, abate G, Blazevic A, et al. Enhancement of
innate and cell -mediated immunity by antimycobacterial
antibodies. Infect Immun 2005;73:6711 –6720.
109. Dean C, Crick DC, Mahapatra S, et al. Biosynthesis of the
arabinogalactan –peptidoglycan complex of
Mycobacterium tuberculosis. Glycobiology 2001;
11:107R –118R.
110. Denis M. Interleukin -6 is used as a growth factor by
virulent Mycobacterium avium: presence of specific
receptors. Cell Immunol 1992; 141:182.
111. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H.
Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural
aspergillosis: case series, proposed nomenclature change,
and review. Clin Infect Dis 2003; 37 Suppl 3:S265.
112. Deretic V, Singh S, Master S, et al. Mycobacterium
tuberculosis inhibition of phagolysosome biogenesis and

190
autophagy as a host defence mechanism. Cell Microbiol
2006;8:719 –727.
113. Di Perri G, Cruciani M, Danzi MC, et al. Nosocomial
epidemic of active tuberculosis among HIV -infected
patients. Lancet 1989;2:1502 –1504.
114. Diacon AH, Van de Wal BW, Wyser C, et al. Diagnostic
tools in tuberculous pleurisy: a direct comparative study.
Eur Respir J 2003;22:589 –591.
115. Diagnosis and treatment of disease caused by
nontuberculous mycobacteria. This official statement of
the American Thoracic Society was approved by the Board
of Directors, March 1997. Medical Section of the
American Lung Association. Am J Respir Crit Care Med
(United States), Aug 1997; 156:S1.
116. Diagnosi s and treatment of disease caused by
nontuberculous mycobacteria. Am Rev Respir Dis 1990;
142:940.
117. Dickens C. Nicholas Nickleby. London: Penguin Books,
1986.
118. Dlugovitzky D, Fiorenza G, Farroni M, et al.
Immunological consequences of three doses of heatkill ed
Mycobacterium vaccae in the immunotherapy of
tuberculosis. Respir Med 2006;100:1079 –1087.

191
119. Doherty TM, Arditi M. TB or not TB: that is the question –
does TLR signalling hold the answer? J Clin Invest
2004;114:1699 –1703.
120. Donald PR, Victor TC, Jordaan AM, et al. Polymerase
chain reaction in the diagnosis of tuberculous meningitis.
Scand J Infect Dis 1993;25:613 –617.
121. Dooley SW, Villarino ME, Lawrence M. Nosocomial
transmission of tuberculosis in a hospital unit for HIV –
infected patients. JAMA 1992;267:2632 –2635.
122. Dorman SE, Holland SM. Interferon -gamma and
interleukin -12 pathway defects and human disease.
Cytokine Growth Factor Rev 2000;11:321 –333.
123. Dorman SE, Holland SM. Interferon -gamma and
interleukin -12 pathway defects and human disease.
Cytokine Growth Fa ctor Rev 2000; 11:321.
124. Durante AJ, Selwyn PA, O'Connor PG. Risk factors for
and knowledge of Mycobacterium tuberculosis infection
among drug users in substance abuse treatment. Addiction
1998; 93:1393.
125. Edelstein H. Mycobacterium marinum skin infections.
Report of 31 cases and review of the literature. Arch Intern
Med 1994;154(12):1359 –1364.

192
126. Edwards LB, Livesay VT, Acquaviva FA, Palmer CE.
Height, weight, tuberculous infection, and tuberculous
disease. Arch Environ Health 1971; 22:106.
127. Ehlers MRW, Daffe´ M. Interactions between
Mycobacterium tuberculosis and host cells: are
mycobacterial sugars the key? Trends Microbiol
1998;6:328 –335.
128. Ejaz A, Aurangzeb, Awan Z. Scrofuloderma neck with
chest wall abscess. J Coll Physicians Surg Pak
2006;16:420 –421.
129. El-Etr SH, Subbian S, Cirillo SLG, et al. Identification of
two Mycobacterium marinum loci that affect interactions
with macrophages. Infect Immun 2004;72:6902 –6913.
130. Elliott AM, Halwiindi B, Hayes RJ, et al. The impact of
human immunodeficiency virus on presentation and
diagnosis of tuberculosis in a cohort study in Zambia. J
Trop Med Hyg 1993;96:1 –11.
131. Elmrabet F, Ferhati D, Amenssag L, et al. Breast
tuberculosis. Med Trop (Mars) 2002;62:77 –80.
132. Ernst JD. Macrophage receptors for Mycobacterium
tuberculosis. Infect Imm un 1998;66:1277 –1281.

193
133. Evolu ția Tuberculozei în anii 1999 – 2009 în România –
Institutul Na țional de Sănătate Publică, Centrul Național
de Statistică și Informatică în Sănătatea Publică
134. Falkinham JO, Norton CD, Lechavallier MW. Factors
influencing numbers o f Mycobacterium avium,
Mycobacterium intracellulare, and other mycobacteria in
Chapter The genus Mycobacterium and the
Mycobacterium tuberculosis complex 6 drinking water
systems. Appl Environ Microbiol 2001;67:1225 –1231.
135. Farinha NJ, Razali KA, Holzel H, e t al. Tuberculosis of
the central nervous system in children: a 20 -year survey. J
Infect 2000; 41:61.
136. Farman DP, Speir WA Jr. Initial roentgenographic
manifestations of bacteriologically proven Mycobacterium
tuberculosis. Typical or atypical? Chest 1986; 8 9:75.
137. Fayyazi A, Eichmeyer B, Soruri A, et al. Apoptosis of
macrophages and T cells in tuberculosis associated
caseous necrosis. J Pathol 2000;191:417 –425.
138. Federmann M, Kley HK. Miliary tuberculosis after
extracorporeal shock -wave lithotripsy. N Engl J Med
1990; 323:1212.
139. Feng CG, Collazo -Custodio CM, Eckhaus M, et al. Mice
deficient in LRG -47 display increased susceptibility to

194
mycobacterial infection associated with the induction of
lymphopenia. J Immunol 2004;172:1163 –1168.
140. Fine Pem. Variation in protect ion by BCG: implications of
and for heterologous immunity. Lancet 1995;346:1339 –
1345.
141. Flesch IE, Hess JH, Huang S, et al. Early interleukin 12
production by macrophages in response to mycobacterial
infection depends on interferon gamma and tumor necrosis
factor alpha. J Exp Med 1995; 181:1615.
142. Flutter B, Gao B. MHC class I antigen presentation –
recently trimmed and well presented. Cell Mol Immunol
2004;1:22 –30.
143. Flynn JL. Immunology of tuberculosis and implications in
vaccine development. Tuberculosis (Edin b) 2004;84:93 –
101.
144. Formation and resuscitation of ‘non -culturable’ cells of
Rhodococcus rhodochrous and Mycobacterium
tuberculosis in prolonged stationary phase. Microbiology
2002;148:1581 –1591.
145. Fortune SM, Jaeger A, Sarracino DA, et al. Mutually
dependent secretion of proteins required for mycobacterial
virulence. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:10676 –
10681

195
146. Foudraine NA, Hovenkamp E, Notermans DW, et al.
Immunopathology as a result of highly active antiretroviral
therapy in HIV -1-infected patients. AIDS 19 99;13:177 –
184.
147. Fowler SJ, French J, Screaton NJ, et al. Nontuberculous
mycobacteria in bronchiectasis: Prevalence and patient
characteristics. Eur Respir J 2006;28(6):1204 –1210.
148. Fujii T, Kimura M, Yanagita Y, et al. Tuberculosis of
axillary lymph nodes wit h primary breast cancer. Breast
Cancer 2003;10:175 –178.
149. Fulton SA, Johnsen JM, Wolf SF, et al. Interleukin -12
production by human monocytes infected with
Mycobacterium tuberculosis: role of phagocytosis. Infect
Immun 1996; 64:2523.
150. Gallietti F, Georgis GE, Oliaro A, et al. Tuberculosis of
the larynx. Panminerva Med 1989;31:134 –136.
151. Gallin JI, Farber JM, Holland SM, Nutman TB. Interferon –
gamma in the management of infectious diseases. Ann
Intern Med 1995; 123:216.
152. Gandhi NR, Moll A, Sturm AW, et al. Extensiv ely drug –
resistant tuberculosis as a cause of death in patients co –
infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South
Africa. Lancet 2006; 368:1575.

196
153. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al. Antitumour
necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms
of action and clinical management. Lancet Infect Dis
2003;3:148 –155.
154. Gardy JL, Johnston JC, Ho Sui SJ, et al. Whole -genome
sequencing and social -network analysis of a tuberculosis
outbreak. N Engl J Med 2011; 364:730.
155. Garnier T, Eiglmeier K, Ca mus J -C, et al. The complete
genome sequence of Mycobacterium bovis. Proc Natl
Acad Sci USA 2003;100:7877 –7882
156. Gately MK, Renzetti LM, Magram J, et al. The
interleukin -12/interleukin -12-receptor system: role in
normal and pathologic immune responses. Annu Rev
Immunol 1998; 16:495.
157. Geisel RE, Sakamoto K, Russell DG, et al. In vivo activity
of released cell wall lipids of Mycobacterium bovis
bacillus Calmette -Gue´rin is due principally to trehalose
mycolates. J Immunol 2005;174:5007 –5015.
158. Geldmacher C, Schuet z A, Ngwenyama N, et al. Early
depletion of Mycobacterium tuberculosis -specific T helper
1 cell responses after HIV -1 infection. J Infect Dis 2008;
198:1590.

197
159. George KM, Chatterjee D, Gunawardana G, et al.
Mycolactone: a polyketide toxin from Mycobacterium
ulcerans required for virulence. Science 1999; 283:854 –
857.
160. Gherasim L – Medicină Internă. Editura Medicală, 2003;
vol. 1: 349 – 432
161. Ghidul pentru diagnosticul și tratamentul tuberculozei la
copii – Institutul Na țional de Cercetare – Dezvoltare în
Sănătate Bucure ști, 2006
162. Gibney KB, MacGregor L, Leder K, et al. Vitamin D
deficiency is associated with tuberculosis and latent
tuberculosis infection in immigrants from sub -Saharan
Africa. Clin Infect Dis 2008; 46:443.
163. Gilks CF, Brindle RJ, Otieno LS, et al. Ext rapulmonary
and disseminated tuberculosis in HIV -1-seropositive
patients presenting to the acutemedical services in Nairobi.
AIDS 1990;4:981 –985.
164. Glatman -Freedman A, Casadevall A. Serum therapy for
tuberculosis revisited: Reappraisal of the role of antibod y-
mediated immunity against Mycobacterium tuberculosis.
Clin Microbiol Rev 1998;11:514 –532.

198
165. Goette DK, Jacobson KW, Doty RD. Primary inoculation
tuberculosis of the skin. Prosector’s paronychia. Arch
Dermatol 1978;114:567 –569.
166. Golub JE, Saraceni V, Cavalca nte SC, et al. The impact of
antiretroviral therapy and isoniazid preventive therapy on
tuberculosis incidence in HIV -infected patients in Rio de
Janeiro, Brazil. AIDS 2007; 21:1441.
167. Good RC, Snider DE Jr. Isolation of nontuberculous
mycobacteria in the Un ited States, 1980. J Infect Dis
1982;146:829 –833.
168. Good, RC, Silcox, VA, Kilburn, JO, et al. Identification
and drug susceptibility test results from mycobacterial spp.
Clin Microbiol Newsletter 1985; 7:133.
169. Goren MB, Grange JM, Aber VR, et al. Role of lipi d
content and hydrogen peroxide susceptibility in
determining the guinea -pig virulence of Mycobacterium
tuberculosis. Br J Exp Pathol 1982;63:693 –700.
170. Goslee S, Wolinsky E. Water as a source of potentially
pathogenic mycobacteria. Am Rev Respir Dis 1976;
113:287.
171. Grange JM, Bishop PJ. “U¨ ber tuberculose.” A tribute to
Robert Koch’s discovery of the tubercle bacillus, 1882.

199
Tubercle 1982;63:3 –17. Also published, in part, in Bull Int
Union Tuberc 1982;57:116 –121.
172. Grange JM, Lethaby JI. Leprosy of the past an d today.
Semin Respir Crit Care Med 2004;25:271 –282
173. Grange JM, Noble WC, Yates MD, et al. Inoculation
mycobacterioses. Clin Exptl Dermatol 1988;13: 211 –220.
174. Grange JM, Yates MD, de Kantor IN. Guidelines for
Speciation within the Mycobacterium tuberculosis
Complex. Second edition. Geneva: World Health
Organization, 1996. WHO/EMC/ZOO/96.4.
175. Grange JM. Would you know one if you met one? Int J
Tuberc Lung Dis 2001;5:1162 –1163.
176. Greenberger ME, Wershub LP, Auerbach O. The
incidence of renal tuberculosis in five hu ndred autopsies
for pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. JAMA
1935;104:726 –730.
177. Griffith DE, Aksamit T, Brown -Elliott BA, et al. An
official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and
prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am
J Respi r Crit Care Med 2007; 175:367.
178. Griffith DE, Aksamit T, Brown -Elliott BA, et al. An
official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and

200
prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am
J Respir Crit Care Med 2007; 175:367.
179. Griffith DE, Girard WM, Wallace RJ Jr. Clinical features
of pulmonary disease caused by rapidly growing
mycobacteria. An analysis of 154 patients. Am Rev Respir
Dis 1993; 147:1271.
180. Gruft, H, Falkinham, JO III, Parker, BC. Recent
experience in the epidemiology of disease caused by
atypical mycobacteria. Rev Infect Dis 1981; 3:990.
181. Gubler JGH, Salfinger M, von Graevenitz A.
Pseudoepidemic of non -tuberculous mycobacteria due to a
contaminated bronchoscope cleaning machine – report of
an outbreak and a review of the literature. Chest
1992;101:1245 –1249.
182. Guelar A, Gatell JM, Verdejo J, et al. A prospective study
of the risk of tuberculosis among HIV -infected patients.
AIDS 1993; 7:1345.
183. Gumperz JE, Brenner MB. CD1 -specific T cells in
microbial immunity. Curr Opin Immunol 2001;13:471 –
478.
184. Gunnels JJ, Bates JH. Shifting tuberculosis care to the
general hospital. Hospitals 1977; 51: 133 -8.

201
185. Gutierrez MC, Brisse S, Brosch R, et al. Ancient origin
and gene mosaicism of the progenitor of Mycobacterium
tuberculosis . PLoS Pathog 2005; 1(1): e5.
186. Haddad N, Ostyn A, Karoni C, et al. Spoligotype diversity
of Mycobacterium bovis strains isolated in France from
1979 -2000. J Clin Microbiol 2001;39:3623 –3632.
187. Hadjiliadis D, Adlakha A, Prakash UB. Rapidly growing
mycobacterial lung infection in association with
esophageal disorders. Mayo Clinic Proc 1999; 74(1):45 –
51.
188. Happel KI, Lockhart EA, Mason CM, et al. Pulmonary
interleukin -23 gene delivery increases local T -cell
immunity and controls growth of Mycobacterium
tuberculosis in the lungs. Infect Immun 200 5;73:5782 –
5788.
189. Harley RA. Pathology of pleural infections. Semin Respir
Infect 1988;3:291 –297.
190. Harrison – Principii de medicina interna, Editia 14, Editura
Teora, Bucure ști 2003; 1: 1109 – 1121.
191. Hart DN. Dendritic cells: unique leukocyte populations
which control the primary immune response. Blood
1997;90:3245 –3287.

202
192. Hart PD, Sutherland I. BCG and vole bacillus vaccines in
the prevention of tuberculosis in adolescence and early
adult life. Br Med J 1977; 2:293 –295.
193. Hasleton PS. Pulmonary bacterial infection . In: Hasleton
PS (ed.). Spencer’s Pathology of the Lung, 5th edn. New
York: McGraw -Hill, 1996: 189 –255.
194. Hayashi T, Catanzaro A, Rao SP. Apoptosis of human
monocytes and macrophages by Mycobacterium avium
sonicate. Infect Immun 1997; 65:5262.
195. Hayashi T, Ra o SP, Takabayashi K, et al. Enhancement of
innate immunity against Mycobacterium aviuminfection
by immunostimulatory DNA is mediated by indoleamine
2,3-dioxygenase. Infect Immun 2001;69:6156 –6164.
196. Hayman J. Mycobacterium ulcerans: An infection from
Jurassi c time? Lancet 1984; 2:1015 –1016.
197. Hazenberg MD, Hamann D, Schuitemaker H, et al. T cell
depletion in HIV -1 infection: how CD4 T cells go out of
stock. Nat Immunol 2000;1:285 –289.
198. He H, Zahrt TC. Identification and characterization of a
regulatory sequence recognized by Mycobacterium
tuberculosis persistence regulator MprA. J Bacteriol
2005;187:202 –212

203
199. Heath WR, Carbone FR. Cross -presentation, dendritic
cells, tolerance and immunity. Annu Rev Immunol
2001;19:47 –64.
200. Heifets LB, Iseman MD. Individualized thera py versus
standard regimens in the treatment of Mycobacterium
avium infections. Am Rev Respir Dis 1991; 144:1.
201. Hernandez -Pando R, Jeyanathan M, Mengistu G, et al.
Persistence of DNA from Mycobacterium tuberculosis in
superficially normal lung tissue during latent infection.
Lancet 2000;356:2133 –2138.
202. Herzog H. History of tuberculosis. Respiration 1998; 65:
5-15
203. High WA, Evans CC, Hoang MP. Cutaneous miliary
tuberculosis in two patients with HIV infection. J Am
Acad Dermatol 2004;50:S110 –S113.
204. Hinman AR. Tub erculous meningitis at Cleveland
Metropolitan General Hospital 1959 to 1963. Am Rev
Respir Dis 1967; 95:670.
205. Hirsh AE, Tsolaki AG, DeReimer K, Feldman MW, Small
PM. Stable association between strains of Mycobacterium
tuberculosis and their human population s. Proc Natl Acad
Sci USA 2004;101:4871 –6.

204
206. Holland SM. Host defense against nontuberculous
mycobacterial infections. Semin Respir Infect 1996;
11:217.
207. Holmes CB, Wood R, Badri M, et al. CD4 decline and
incidence of opportunistic infections in Cape Town, So uth
Africa: implications for prophylaxis and treatment. J
Acquir Immune Defic Syndr 2006; 42:464.
208. Holscher C, Ho lscher A, Ruckerl D, et al. The IL -27
receptor chain WSW -1 differentially regulates
antibacterial immunity and survival during experimental
tuberculosis. J Immunol 2005;174: 3534 –3544.
209. Hope JC, Thom ML, McCormick PA, et al. Interaction of
antigen presenting cells with mycobacteria. Vet Immunol
Immunopathol 2004;100:187 –195.
210. Horsburgh CR Jr, Selik RM. The epidemiology of
disseminated nontuberculou s mycobacterial infection in
the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Am
Rev Respir Dis 1989; 139:4.
211. Horsburgh CR, Moore M, Castro KG. Epidemiology of
tuberculosis in the United States. In: Tuberculosis, 2nd,
Rom WN, Garay SM. (Eds), Lippincott Willi ams and
Wilkins, Philadelphia 2004. p.31.

205
212. Howard ME, Ireton J, Daniels F, et al. Pulmonary
presentations of amyloidosis. Respirology 2001; 6:61.
213. http://en.wikipedia.org/wiki/Tuberculosis
214. http://www.insp.gov.ro/cnepss//wp –
content/themes/PressBlue/campanii/T BC/CRSPI_tb_Situat
iaactualaTBC_final.pdf
215. http://www.who.int/tb/publications/global_report/2011/gtb
r11_full.pdf
216. Husain AN, Kumar V. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N
(eds). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th
edn. Philadelphia: Elsevier, 2005: 711–772.
217. Hussein MM, Mooij JM, Roujouleh H. Tuberculosis and
chronic renal disease. Semin Dial 2003; 16:38.
218. Ichihashi K, Katoh N, Takenaka H, et al. Orificial
tuberculosis: presenting as a refractory perianal ulcer. Acta
Derm Venereol 2004;84:331 –332.
219. Ieong MH, Reardon CC, Levitz SM, et al. Human
immunodeficiency virus type 1 infection of alveolar
macrophages impairs their innate fungicidal activity. Am J
Respir Crit Care Med 2000;162:966 –970.
220. Imperiali FG, Zaninoni A, La Maestra L, et al. Increased
Mycoba cterium tuberculosis growth in HIV -1- infected

206
human macrophages: role of tumour necrosis factor -alpha.
Clin Exp Immunol 2001;123:435 –442.
221. Iseman MD, Buschman DL, Ackerson LM. Pectus
excavatum and scoliosis. Thoracic anomalies associated
with pulmonary dis ease caused by Mycobacterium avium
complex. Am Rev Respir Dis 1991;144:914 –916.
222. Jaisankar TJ, Garg BR, Reddy BS, et al. Penile lupus
vulgaris. Int J Dermatol 1994;33:272 –274.
223. James H. Kerr and Terry L. Barrett, “Atypical
Mycobacterial Diseases”, Military D ermatology Textbook,
p. 401.
224. Jasmer RM, Nahid P, Hopewell PC (2002). "Clinical
practice. Latent tuberculosis infection". N. Engl. J. Med.
347 (23): 1860 –6. doi:10.1056/NEJMcp021045.
PMID 12466511., which cites Dolin PJ, Raviglione MC,
Kochi A (1994). "Glo bal tuberculosis incidence and
mortality during 1990 -2000". Bull World Health Organ 72
(2): 213 –20. PMC 2486541. PMID 8205640.
225. Jawahar MS. Current trends in chemotherapy of
tuberculosis. Indian J Med Res 2004;120:398 –417.
226. Jick SS, Lieberman ES, Rahman MU, Choi HK.
Glucocorticoid use, other associated factors, and the risk
of tuberculosis. Arthritis Rheum 2006; 55:19.

207
227. Jimborean G, Iano și E – Tuberculoza Pulmonară Și
Extrapulmonară. Litografia UMF Târgu – Mure ș, 2010
228. Jordaan HF, Schneider JW, Schaaf HS, et al.
Papulonecrotic tuberculid in children. A report of eight
patients. Am J Dermatopathol 1996; 18: 172 –185.
229. Judson MA, Stevens DA. The treatment of pulmonary
aspergilloma. Curr Opin Investig Drugs 2001; 2:1375.
230. Jung Y, LaCourse R, Ryan L, et al. Evidence inc onsistent
with a negative influence of T helper 2 cells on protection
afforded by a dominant T helper 1 response against
Mycobacterium tuberculosis lung infection in mice. Infect
Immun 2002;70:6436 –6443.
231. Kalaria VG, Kapila R, Schwartz RA. Tuberculous gumma
(cutaneous metastatic tuberculous abscess) with
underlying lymphoma.Cutis 2000;66:277 –279
232. Kallenius G, Koivula T, Rydgard KJ, et al. Human
immunodeficiency virus type 1 enhances intracellular
growth of Mycobacterium avium in human macrophages.
Infect Immu n 1992;60:2453 –2458.
233. Kamboj M, Sepkowitz KA. The risk of tuberculosis in
patients with cancer. Clin Infect Dis 2006; 42:1592.
234. Kaminska AM, Huitt GA, Fulton KE, et al. Prevalence of
alpha -1-antitrypsin (AAT) mutations in 100 bronchiectatic

208
patients with rap id-growing mycobacterial (RGM)
infections. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:A708.
235. Kamyshan IS, Stepanov PI, Ziablitsev SV, et al. Role of
polymerase chain reaction in diagnosing tuberculosis of
the bladder and male sex organs. Urologia 2003;(3):36 –39.
236. Kang PB, Azad AK, Torrelles JB, et al. The human
macrophage mannose receptor directs Mycobacterium
tuberculosis lipoarabinomannan -mediated phagosome
biogenesis. J Exptl Med 2005;202:987 –999.
237. Kanitakis J, Audeffray D, Claudy A. Squamous cell
carcinoma of the skin complicating lupus vulgaris. J Eur
Acad Dermatol Venereol 2006;20:114 –116.
238. Kartmann B, Stengler S, Niederweis M. Porins in the cell
wall of Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol
1999;181:6543 6546.
239. Katz P, Yeager H Jr, Whalen G, et al. Natural kill er cell –
mediated lysis of Mycobacterium -avium complex -infected
monocytes. J Clin Immunol 1990; 10:71.
240. Kaufmann SH, Schaible UE. 100th anniversary of Robert
Koch´s Nobel Prize for the discovery of the tubercle
bacillus. Trends Microbiol 2005; 13: 469 -75.
241. Kaufmann SH, Schaible UE. A dangerous liaison between
two major killers: Mycobacterium tuberculosis and HIV

209
target dendritic cells through DC -SIGN. J Exp Med
2003;197:1 –5.
242. Kaufmann SHE, Schaible U. Antigen presentation and
recognition in bacterial infections . Curr Opin Immunol
2005;17:79 –87.
243. Kaufmann SHE. How can immunology contribute to the
control of tuberculosis? Nat Rev Immunol 2001;1:20 –30.
244. Kazda J, Irgens LM, Kolk AH. Acid -fast bacilli found in
sphagnum vegetation of coastal Norway containing
Mycobacter ium leprae -specific phenolic glycolipid -I. Int J
Lepr Other Mycobact Dis 1990;58:353 –357.
245. Kedzierska K, Crowe SM. The role of monocytes and
macrophages in the pathogenesis of HIV -1 infection. Curr
Med Chem 2002;9:1893 –1903.
246. Kennedy DH, Fallon RJ. Tuberculo us meningitis. JAMA
1979; 241:264.
247. Kent PT, Kubica GP. Public Health Mycobacteriology: A
Guide for the Level III Laboratory. Atlanta, GA: Centers
for Disease Control, 1985.
248. Kent SJ, Crowe SM, Yung A, et al. Tuberculous
meningitis: a 30 -year review. Clin In fect Dis 1993;
17:987.

210
249. Kheiry J, Ahmed ME. Cervical lymphadenopathy in
Khartoum. J Trop Med Hyg 1992;95:416 –419.
250. Khoo KK, Meadway J. Fibreoptic bronchoscopy in rapid
diagnosis of sputum smear negative pulmonary
tuberculosis. Respir Med 1989;83:335 –338.
251. Khoor A, Leslie KO, Tazelaar HD, et al. Diffuse
pulmonary disease caused by nontuberculous
mycobacteria in immunocompetent people (hot tub lung).
Am J Clin Pathol 2001;115:755 –762.
252. Kim JS, Tanaka N, Newell JD, et al. Nontuberculous
mycobacterial infection: CT scan findings, genotype, and
treatment responsiveness. Chest 2005;128(6): 3863 –3869.
253. Kleinschmidt I, Churchyard G. Variation in incidences of
tuberculosis in subgroups of South African gold miners.
Occup Environ Med 1997; 54:636.
254. Klingler K, Tchou -Wong KM , Brändli O, et al. Effects of
mycobacteria on regulation of apoptosis in mononuclear
phagocytes. Infect Immun 1997; 65:5272.
255. Koch R. An address on bacteriological research. Br Med J
1890;2:380 –383.
256. Konstantinos A (2010). "Testing for tuberculosis".
Austr alian Prescriber 33 (1): 12 –18.

211
257. Koul A, Herget T, Klebl B, et al. Interplay between
mycobacteria and host signaling pathways. Nat Rev
Microbiol 2004;2:189 –202.
258. Krutzik SR, Modlin RL. The role of toll -like receptors in
combating mycobacteria. Semin Immunol 2004;16:35 –41.
259. Kubica T, Ru¨sch -Gerdes S, Niemann S. Mycobacterium
bovis subsp. caprae caused one -third of human M. bovis –
associated tuberculosis cases reported in Germany
between 1999 and 2001. J Clin Microbiol 2003;41:3070 –
3077.
260. Kulkarni NS, Gopal GS, Gh aisas SG, et al.
Epidemiological considerations and clinical features of
ENT tuberculosis. J Laryngol Otol 2001; 115:555 –558.
261. Kumar P, Sharma N. Primary MDR -TB of the breast.
Indian J Chest Dis Allied Sci 2003; 45:63 –65.
262. Kumar R, Kohli N, Thavnani H, et al . Value of CT scan in
the diagnosis of meningitis. Indian Pediatr 1996;33:465 –
468.
263. Kumar V, Abbas A, Fausto N. Acute and chronic
inflammation. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N(eds).
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edn.
Philadelphia: Else vier Saunders, 2005: 47 –86.

212
264. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN (2007).
Robbins Basic Pathology (8th ed.). Saunders Elsevier.
pp. 516–522. ISBN 978-1-4160 -2973 -1.
265. Ladel CH, Blum C, Dreher A, et al. Protective role of
gamma/delta T cells and alpha/beta T cells in tuberculosis.
Eur J Immunol 1995;25:2877 –2881.
266. Langrish CL, McKenzie BS, Wilson NJ, et al. IL -12 and
IL-23: Master regulators of innate and adaptive immunity.
Immunol Rev 2004;202:96 –105.
267. Lawn SD, Bekker LG, Miller RF. Immune reconstitution
disease associated with mycobacterial infections in HIV –
infected individuals receiving antiretrovirals. Lancet Infect
Dis 2005;5:361 –373.
268. Lawn SD, Bekker LG, Wood R. How effectively does
HAART restore immune responses to Mycobacterium
tuberculosis? Implicatio ns for tuberculosis control. AIDS
2005;19:1113 –1124.
269. Lawn SD, Butera ST, Folks TM. Contribution of immune
activation to the pathogenesis and transmission of human
immunodeficiency virus type 1 infection. Clin Microbiol
Rev 2001;14: 753 –777.
270. Lawn SD, Butera ST, Shinnick TM. Tuberculosis
unleashed: the impact of human immunodeficiency virus

213
infection on the host granulomatous response to
Mycobacterium tuberculosis. Microbes Infect 2002;4:635 –
646.
271. Lawn SD, Butera ST, Shinnick TM. Tuberculosisn
unleashed: the i mpact of human immunodeficiency virus
infection on the host granulomatous response to
Mycobacterium tuberculosis. Microbes Infect 2002;4:635 –
646.
272. Lawn SD, Evans AJ, Sedgwick PM, et al. Pulmonary
tuberculosis: radiological features in west Africans
coinfect ed with HIV. Br J Radiol 1999;72:339 –344.
273. Lawn SD, Macallan DC. Hypercalcemia: a manifestation
of immune reconstitution complicating tuberculosis in an
HIV-infected person. Clin Infect Dis 2004;38:154 –155.
274. Lawn SD, Rudolph D, Coulibaly D, et al. Lack of
induction of interleukin -2-receptor alpha expression in
patients with tuberculosis and human immunodeficiency
virus coinfection: implications for pathogenesis. Trans R
Soc Trop Med Hyg 2001;95; 449 –452.
275. Lawn SD, Rudolph D, Wiktor S, et al. Tuberculosis and
HIV infection are independently associated with elevated
serum concentrations of tumour necrosis factor receptor

214
type 1 and b -microglobulin, respectively. Clin Exp
Immunol 2000;122:79 –84.
276. Leckie WJH, Tothill P. Albumin turnover in pleural
effusions. Clin Sc i 1965;29:339 –352.
277. Lee JJ, Chong PY, Lin CB, et al. High resolution chest CT
in patients with pulmonary tuberculosis: characteristic
findings before and after antituberculous therapy. Eur J
Radiol 2008; 67:100.
278. Lee W, Riley LW. Of mice, men, and elephants:
Mycobacterium tuberculosis cell envelope lipids and
pathogenesis. J Clin Invest 2006;116:1475 –1478.
279. Lee Y, Huang W, Huang J, et al. Efficacy of
chemotherapy for prostatic tuberculosis —a clinical and
histologic follow -up study. Urology 2001; 57(5):872 –877.
280. LENTINO W, JACOBSON HG, POPPEL MH. Segmental
localization of upper lobe tuberculosis; the rarity of
anterior involvement. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl
Med 1957; 77:1042.
281. Leung CC, Lam TH, Chan WM, et al. Lower risk of
tuberculosis in obesity. Arch I ntern Med 2007; 167:1297.
282. Leung CC, Lam TH, Ho KS, et al. Passive smoking and
tuberculosis. Arch Intern Med 2010; 170:287.

215
283. Levenson MJ, Ingerman M, Grimes C, et al. Laryngeal
tuberculosis: review of twenty cases. Laryngoscope
1984;94:1094 –1097.
284. Lewinsohn D M, Grotzke JE, Heinzel AS, et al. Secreted
proteins from Mycobacterium tuberculosis gain access to
the cytosolic MHC class -I-antigenprocessing pathway. J
Immunol 2006,177: 437 –442.
285. Li L, Bannantine JP, Zhang Q, et al. The complete genome
sequence of Mycoba cterium avium subspecies
paratuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA
2005;102:12344 –12349.
286. Li TS, Tubiana R, Katlama C, et al. Long -lasting recovery
in CD4 T -cell function and viral -load reduction after
highly active antiretroviral therapy in advanced HIV -1
disease. Lancet 1998;351: 1682 –1686.
287. Lichtenstein IH, MacGregor RR. Mycobacterial infections
in renal transplant recipients: report of five cases and
review of the literature. Rev Infect Dis 1983; 5:216.
288. Lin HH, Ezzati M, Chang HY, Murray M. Association
between tobacco smoking and active tuberculosis in
Taiwan: prospective cohort study. Am J Respir Crit Care
Med 2009; 180:475.

216
289. Linell F, Norden A. Mycobacterium balnei: a new acid fast
bacillus occurring in swimming pools and capable of
producing skin lesions in humans. Acta Tuberc Scand
1954;33 (Suppl):1 –84.
290. Lockhart E, Green AM, Flynn JL. IL -17 production is
dominated by gammadelta T cells rather than CD4 T cells
during Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol
2006;177:4662 –4669.
291. Lönnroth K, Williams B G, Stadlin S, et al. Alcohol use as
a risk factor for tuberculosis – a systematic review. BMC
Public Health 2008; 8:289.
292. Lucas SB, Hounnou A, Peacock C, et al. The mortality and
pathology of HIV infection in a west African city. AIDS
1993;7:1569 –1579.
293. Luca s SB, Nelson AM. Pathogenesis of tuberculosis in
human immunodeficiency virus -infected people. In:
Bloom BR (ed.). Tuberculosis: Pathogenesis, Protection
and Control. Washington DC: ASM Press, 1994: 503 –513.
294. Ludvigsson JF, Wahlstrom J, Grunewald J, et al. Coeliac
disease and risk of tuberculosis: a population based cohort
study. Thorax 2007; 62:23.
295. Lupus vulgaris: a case diagnosed more than 20 years after
onset. J Dtsch Dermatol Ges 2006;4:958 –960.

217
296. MacIntyre CR, Kendig N, Kummer L, et al. Impact of
tubercul osis control measures and crowding on the
incidence of tuberculous infection in Maryland prisons.
Clin Infect Dis 1997; 24:1060.
297. MacMicking JD. Immune control of phagosomal bacteria
by p47 GTPases. Curr Opin Microbiol 2005;8:74 –82.
298. Maeno T, Sando Y, Tsukag oshi M, et al. Pleural
amyloidosis in a patient with intractable pleural effusion
and multiple myeloma. Respirology 2000; 5:79.
299. Majlessi L, Brodin P, Brosch R, et al. Influence of ESAT –
6 secretion system 1 (RD1) of Mycobacterium tuberculosis
on the interac tion between mycobacteria and the host
immune system. J Immunol 2005;174:3570 –3579.
300. Mantoux MC. La voie intradermique en
tuberculinotherapie. Presse Med 1912;20: 146 –148
301. Marica C, Didilescu C, Murgoci G, Tănăsescu M, Arghir
O – Compendiu de tuberculoză. Ed . Curtea Veche 2011
302. Marks SM, Taylor Z, Qualls NL, et al. Outcomes of
contact investigations of infectious tuberculosis patients.
Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2033.
303. Marras TK, Chedore P, Ying AM, et al. Isolation
prevalence of pulmonary non -tubercul ous mycobacteria in
Ontario 1997 –2003. Thorax 2007;62 (8):661 –666.

218
304. Marsollier L, Brodin P, Jackson M, et al. Impact of
Mycobacterium ulcerans biofilm on transmissibility to
ecological niches and Buruli ulcer pathogenesis. PLoS
Pathog 2007;3(5):e62.
305. Martine au AR, Nhamoyebonde S, Oni T, et al. Reciprocal
seasonal variation in vitamin D status and tuberculosis
notifications in Cape Town, South Africa. Proc Natl Acad
Sci U S A 2011; 108:19013.
306. Martinic M. The meeting of two cultures. In: McEwan C,
Borrero LA, P rieto A (eds). Patagonia: Natural History,
Prehistory and Ethnography at the Uttermost End of the
Earth. Princeton, NJ: Princeton University Press, 1997:
110–126.
307. McGuirk P, Mills KHG. Pathogen -specific regulatory T
cells provoke a shift in the Th1/Th2 par adigm in immunity
to infectious diseases. Trends Immunol 2002;23:450 –455.
308. Means TK, Jones BW, Schromm AB, et al. Differential
effects of a Toll -like receptor antagonist on
Mycobacterium tuberculosis -induced macrophage
responses. J Immunol 2001;166:4074 –4082.
309. Medzhitov R, Janeway C Jr. Innate immunity. N Engl J
Med 2000;343:338 –344.

219
310. Merritt, HH, Fremont -Smith, F. The cerebrospinal fluid.
WB Saunders, Philadelphia 1938.
311. Mert A, Bilir M, Ozturk R, et al. Tuberculous
subcutaneous abscesses developing during mil iary
tuberculosis therapy. Scand J Infect Dis 2000; 32:37 –40.
312. Meyers BR, Halpern M, Sheiner P, et al. Tuberculosis in
liver transplant patients. Transplantation 1994; 58:301.
313. Miceli MC, Parnes JR. Role of CD4 and CD8 in T cell
activation and differentiatio n. Adv Immunol 1993;53:59 –
122.
314. Miller RA, Lanza LA, Kline JN, Geist LJ. Mycobacterium
tuberculosis in lung transplant recipients. Am J Respir Crit
Care Med 1995; 152:374.
315. Miller WT, MacGregor RR. Tuberculosis: frequency of
unusual radiographic findings. AJ R Am J Roentgenol
1978; 130:867.
316. Miteva L. Alopecia: a rare manifestation of lupus vulgaris.
Int J Dermatol 2001;40:659 –661.
317. Mohan A, Sharma SK, Pande JN. Acute respiratory
distress syndrome (ARDS) in miliary tuberculosis: a
twelve year experience. Indian J Chest Dis Allied Sci
1996; 38:157.

220
318. Morano Amado LE, Amador Barciela L, Rodriguez
Fernandez A, et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy
complicated with miliary tuberculosis. J Urol 1993;
149:1532.
319. Morse D, Brothwell DR, Ucko PJ. Tuberculosis in ancie nt
Egypt. Am Rev Respir Dis 1964;90:5224 –5241.
320. Morse D. Tuberculosis. In: Brothwell D, Sandison AT
(eds). Diseases in Antiquity. A Survey of the Diseases,
Injuries and Surgery of Early Populations. Springfield, IL:
CC Thomas, 1967.
321. Moussa OM, Eraky I, El -Far MA, et al. Rapid diagnosis of
genitourinary tuberculosis by polymerase chain reaction
and non -radioactive DNA hybridization. J Urol
2000;164(2):584 –588. Lenk S, Schoereder J.
Genitourinary tuberculosis.
322. Mukherjee JS, Joseph JK, Rich ML, et al. Clinical and
programmatic considerations in the treatment of MDR -TB
in children: a series of 16 patients from Lima, Peru. Int J
Tuberc Lung Dis 2003;7:637 –644.
323. Muñoz P, Palomo J, Muñoz R, et al. Tuberculosis in heart
transplant recipients. Clin Infect Dis 1995; 21: 398.
324. Muñoz P, Palomo J, Muñoz R, et al. Tuberculosis in heart
transplant recipients. Clin Infect Dis 1995; 21:398.

221
325. Murthy JM. Management of intracranial pressure in
tuberculous meningitis. Neurocrit Care 2005;2: 306 –312.
326. Muttarak M, Pattamapaspong N. Clini cs in diagnostic
imaging (97). Right renal tuberculous autonephrectomy.
Singapore Med J 2004;45:239 –241. Njeh M, Jemni M,
Abid R, et al. La tuberculose
327. Muttarak M, Peh WC, Lojanapiwat B, et al. Tuberculous
epididymitis and epididymo -orchitis: sonographic
appearances. AJR Am J Roentgenol 2001;176:1459 –1466
328. Nagasawa M, Maeda H, Okawa H, Yata J. Pulmonary
miliary tuberculosis and T -cell abnormalities in a severe
combined immunodeficient patient reconstituted with
haploidentical bone marrow transplantation. Int J Hematol
1994; 59:303.
329. Nardell E, McInnis B, Thomas B, Weidhaas S. Exogenous
reinfection with tuberculosis in a shelter for the homeless.
N Engl J Med 1986; 315:1570.
330. NCCLS (formerly National Committee for Clinical
Laboratory Standards) Susceptibility Te sting of
Mycobacteria, Nocardiae, and Other Aerobic
Actinomycetes; Approved Standard (M24 -A) 2003.
331. Netea MG, Azam T, Lewis EC, et al. Mycobacterium
tuberculosis induces interleukin -32 production through a

222
caspase -1/IL-18/interferon -g-dependent mechanism. P los
Med 2006;3:e277. URL: http://www.plosmedicine.org
332. Nishizaki T, Yanaga K, Soejima Y, et al. Tuberculosis
following liver transplantation: report of a case and review
of the literature. Transpl Int 1996; 9:589.
333. Nolan CM, Elarth AM, Barr H, et al. An outb reak of
tuberculosis in a shelter for homeless men. A description
of its evolution and control. Am Rev Respir Dis 1991;
143:257.
334. Oeltmann JE, Kammerer JS, Pevzner ES, Moonan PK.
Tuberculosis and substance abuse in the United States,
1997 -2006. Arch Intern Med 2009; 169:189.
335. Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R, et al. MRI in
tuberculous meningoencephalitis: Report of four cases and
review of the neuroimaging literature. J Neurol
1991;238:340 –344.
336. Ogata K, Linzer BA, Zuberi RI, et al. Activity of defensins
from human neutrophilic granulocytes against
Mycobacterium avium -Mycobacterium intracellulare.
Infect Immun 1992; 60:4720.
337. Olakanmi O, Schlesinger LS, Britigan BE. Hereditary
hemochromatosis results in decreased iron acquisition and

223
growth by Mycobacterium t uberculosis within human
macrophages. J Leukoc Biol 2007;81:195 –204.
338. Oliver A, Maiz L, Canton R, et al. Nontuberculous
mycobacteria in patients with cystic fibrosis. Clin Infect
Dis 2001;32:1298 –1303.
339. Olivier KN, Weber DJ, Wallace RJ Jr, et al.
Nontubercul ous mycobacteria in cystic fibrosis study
group. Nontuberculous mycobacteria. I. Multicenter
prevalence study in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care
Med 2003;167:828 –834.
340. Orme IM. The latent tubercle bacillus (I’ll let you know if
I ever meet one). Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:589 –593.
341. Pablos -Méndez A, Blustein J, Knirsch CA. The role of
diabetes mellitus in the higher prevalence of tuberculosis
among Hispanics. Am J Public Health 1997; 87:574.
342. Pablos -Mendez A, Raviglione MC, Battan R, Ramos –
Zuniga R. Dr ug resistant tuberculosis among the homeless
in New York City. N Y State J Med 1990; 90:351.
343. Pai M, Kalantri S, Dheda K. New tools and emerging
technologies for the diagnosis of tuberculosis: Part II.
Active tuberculosis and drug resistance. Expert Rev Mol
Diagn 2006;6:423 –432.

224
344. Pallamary P. Translation of Gerhard Armauer Hansen:
Spedalskheden Aarsager (Causes of leprosy). Int J Leprosy
1955;23:307 –309.
345. Palmer CE, Jablon S, Edwards PQ. Tuberculosis morbidity
of young men in relation to tuberculin sensitivity and body
build. Am Rev Tuberc 1957; 76:517.
346. Palmer CE, Long MW. Effects of infection with atypical
mycobacteria on BCG vaccination and tuberculosis. Am
Rev Respir Dis 1969;94:553 –568.
347. Park JS, Tamayo MH, Gonzalez -Juarrero M, et al.
Virulent clinical isola tes of Mycobacterium tuberculosis
grow rapidly and induce cellular necrosis but minimal
apoptosis in murine macrophages. J Leukocyte Biol
2006;79:80 –86.
348. Pease AS. Some remarks on the diagnosis and treatment of
tuberculosis in antiquity. Isis 1940; 31: 380 -93.
349. Pena TA, Soubani AO, Samavati L. Aspergillus lung
disease in patients with sarcoidosis: a case series and
review of the literature. Lung 2011; 189:167.
350. Pereira MB, Gomes MK, Pereira F. Tuberculosis
verrucosa cutis associated with tuberculous lymphadeni tis.
Int J Dermatol 2000;39:856 –858.

225
351. Pevzner ES, Robison S, Donovan J, et al. Tuberculosis
transmission and use of methamphetamines in Snohomish
County, WA, 1991 -2006. Am J Public Health 2010;
100:2481.
352. Pfeffer K. Biological functions of tumour necrosis fa ctor
cytokines and their receptors. Cytokine Growth Factor Rev
2003;14:185 –191.
353. Pfyffer GE, Auckenthaler R, van Embden JD, et al.
Mycobacterium canettii, the smooth variant of M.
tuberculosis, isolated from a Swiss patient exposed in
Africa. Emerg Infect D is 1998;4:631 –634.
354. Pien FD, Younoszai BG, Pien BC. Mycobacterial
infections in patients with chronic renal disease. Infect Dis
Clin North Am 2001; 15:851.
355. Pino GM, Velasco M, Vilata JJ, et al. Primary tuberculous
chancre: an unusual kind of skin tuberculos is. J Am Acad
Dermatol 1994; 31:108 –109.
356. Piqueras AR, Marruecos L, Artigas A, Rodriguez C.
Miliary tuberculosis and adult respiratory distress
syndrome. Intensive Care Med 1987; 13:175.
357. Polyak S, Chen H, Hirsch D, et al. Impaired class II
expression and an tigen uptake in monocytic cells after
HIV-1 infection. J Immunol 1997;159:2177 –2188.

226
358. Poppius H, Thomander K. Segmentary distribution of
cavities; a radiologic study of 500 consecutive cases of
cavernous pulmonary tuberculosis. Ann Med Intern Fenn
1957; 46: 113.
359. Portaels F, Elsen P, Guimaraes -Peres A, et al. Insects in
the transmission of Mycobacterium ulcerans infection.
Lancet 1999;353(9157):986.
360. Primm TP, Lucero CA, Falkinham JO. Health impacts of
environmental mycobacteria. Clin Microbiol Rev
2004;17:98 –106.
361. Programul Na țional de Control al Tuberculozei 2007 -2011
362. Qunibi WY, al -Sibai MB, Taher S, et al. Mycobacterial
infection after renal transplantation –report of 14 cases and
review of the literature. Q J Med 1990; 77:1039.
363. Ramachandra L, Noss E, Boom WH, et al. Phagocytic
processing of antigens for presentation by class II major
histocompatibility complex molecules. Cell Microbiol
1999;1:205 –214.
364. Rao V, Fujiwara N, Porcelli SA, et al. Mycobacterium
tuberculosis controls host innate immune activation
throu gh cyclopropane modification of a glycolipid effector
molecule. J Exptl Med 2005;201:535 –543.

227
365. Ratledge C. Iron, mycobacteria and tuberculosis.
Tuberculosis (Edinb) 2004;84:110 –130.
366. Raulet DH, Held W. Natural killer cell receptors: the offs
and ons of NK ce ll recognition. Cell 1995; 82:697.
367. Raviglione MC, O’Brien RJ. Tuberculosis. In: Harrison’s
Principles of Internal Medicine, 15th edn. New York:
McGraw -Hill, 2001: 1024 –1035.
368. Raynaud C, Laneelle MA, Senaratne RH, et al.
Mechanisms of pyrazinamide resistance in mycobacteria:
importance of lack of uptake in addition to lack of
pyrazinamidase activity. Microbiology 1999;145:1359 –
1367.
369. Reddy P. Interleukin -18: recent advances. Curr Opin
Hematol 2004;11:405 –410.
370. Reed C, von Reyn CF, Chamblee S, et al. Environment al
risk factors for infection with Mycobacterium avium
complex. Am J Epidemiol 2006;164(1):32 –40.
371. Reed MB, Domenech P, Manca C, et al. A glycolipid of
hypervirulent tuberculosis strains that inhibits the innate
immune response. Nature 2004;431:84 –87.
372. Reese O Jr, Mclean RL, Raaen TD. Acid -fast bacilli in
pleural biopsy specimens. Arch Intern Med 1961;108:438 –
441.

228
373. renale a forme pseudo tumorale. J Urol (Paris)
1993;99:150 –152.
374. Restrepo BI, Fisher -Hoch SP, Pino PA, et al. Tuberculosis
in poorly controlled type 2 diabetes: altered cytokine
expression in peripheral white blood cells. Clin Infect Dis
2008; 47:634.
375. Rich AR, McCordock HA. The pathogenesis of
tuberculous meningitis. Bull Johns Hopkins Hosp
1933;52:35 –37.
376. Roecklein JA, Swartz RP, Yeager H Jr. Nonopson ic
uptake of Mycobacterium avium complex by human
monocytes and alveolar macrophages. J Lab Clin Med
1992; 119:772.
377. Rogall T, Flohr T, Bottger EC. Differentiation of
mycobacterium species by direct sequencing of amplified
DNA. J Gen Microbiol 1990;136:1915 –1920
378. Rook GAW, Hernandez -Pando R, Dheda K, et al. IL -4 in
tuberculosis: implications for vaccine design. Trends
Immunol 2004;25:483 –488.
379. Rook GAW, Zumla A. Advances in the
immunopathogenesis of pulmonary tuberculosis. Curr
Opin Pulmon Med 2001;7:116 –123.

229
380. Ross JC. Calcification in genito -urinary tuberculosis. Br J
Urol 1970;42:656 –660
381. Ross P Jr, Magro CM. Clonal light chain restricted
primary intrapulmonary nodular amyloidosis. Ann Thorac
Surg 2005; 80:344.
382. Runyon EH. Anonymous mycobacteria in pulmonary
disease. Med Clin North Am 1959; 43:273.
383. Russell DG. Mycobacterium tuberculosis: Here today, and
here tomorrow. Nat Rev 2001;2:1 –9.
384. Ryan KJ, Ray CG (editors) (2004). Sherris Medical
Microbiology (4th ed.). McGraw Hill. ISBN 0-8385 -8529 –
9.
385. Sakhuja V, Jha V, Va rma PP, et al. The high incidence of
tuberculosis among renal transplant recipients in India.
Transplantation 1996; 61:211.
386. Sallusto F, Lanzavecchia A. The instructive role of
dendritic cells on T -cell responses. Arthritis Res 2002;
4(Suppl 3):S127 –S132.
387. Sammain A, Jocher A, Bruckner -Tuderman L, et al.
388. Sammain A, Jocher A, Bruckner -Tuderman L, et al. Lupus
vulgaris —a case diagnosed more than 20 years after onset.
J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4:958 –960.

230
389. Schaaf HS, Gie RP, Beyers N, et al. Primary drugresistant
tuberculosis in children. Int J Tuberc Lung Dis
2000;4:1149 –1155.
390. Schaaf HS, Marais BJ, Hesseling AC, et al. Childhood
drug-resistant tuberculosis in the Western Cape Province
of South Africa. Acta Paediatrica 2006;95:523 –528.
391. Schaff H. S., Zumla A. Tube rculosis A Comprehensive
clinical Reference, Saunders Elsevier, 2009
392. Schieffelbein CW Jr, Snider DE Jr. Tuberculosis control
among homeless populations. Arch Intern Med 1988;
148:1843.
393. Schluger NW, Lawrence RM, McGuiness G, et al.
Multidrug -resistant tuber culosis in children: two cases and
a review of the literature. Pediatr Pulm 1996; 21:138 –142.
394. Schluger NW, Perez D, Liu YM. Reconstitution of
immune responses to tuberculosis in patients with HIV
infection who receive antiretroviral therapy. Chest
2002;122 :597–602.
395. Schneider JW, Geiger DH, Rossouw DJ, et al.
Mycobacterium tuberculosis DNA in erythema induratum
of Bazin. Lancet 1993;342:747 –748. Schneider JW,
Jordaan HF, Geiger DH, et al. Erythema induratum of
Bazin. A clinicopathological study of 20 cases a nd

231
detection of Mycobacterium tuberculosis DNA in skin
lesions by polymerase chain reaction. Am J Dermatopathol
1995;17:
396. Schneider JW, Jordaan HF. The histopathologic spectrum
of erythema induratum of Bazin. Am J Dermatopathol
1997;19:323 –333.
397. Schoeman JF, Fieggen G, Seller N, et al. Intractable
intracranial tuberculous infection responsive to
thalidomide: a report of 4 childhood cases. J Child Neurol
2006;21:1 –8.
398. Schoeman JF, Van Zyl LE, Laubscher JA, et al. Serial CT
scanning in childhood tuberculous meni ngitis: Prognostic
features in 198 cases. J Child Neurol 1995;10:320 –329.
399. Schultze -Robbicke R, Janning B, Fischeder R. Occurrence
of mycobacteria in biofilm samples. Tuberc Lung Dis
1992;73:141 –144.
400. Seiler P, Ulrichs T, Bandermann S, et al. Cell -wall
alterations as an attribute of Mycobacterium tuberculosis
in latent infection. J Infect Dis 2003;188:1326 –1331.
401. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, et al. A prospective
study of the risk of tuberculosis among intravenous drug
users with human immunodeficiency virus infection. N
Engl J Med 1989; 320:545.

232
402. Shah HN, Jain P, Chibber PJ, et al. Renal tuberculosis
simulating xanthogranulomatous pyelonephritis with
contiguous hepatic involvement. Int J Urol 2006;13:67 –68.
403. Shuchman M. Improving global health –Margaret Chan at
the WHO. N Engl J Med 2007; 356:653.
404. Silcox VA, Good RC, Floyd MM. Identification of
clinically significant Mycobacterium fortuitum complex
isolates. J Clin Microbiol 1981; 14:686.
405. Sinigaglia F, D’Ambrosio D. Regulation of helper T cell
differentiation an d recruitment in airway inflammation.
Am J Respir Crit Care Med 2000;162 (4 Pt 2):S157 –160.
406. Sita-Lumsden A, Lapthorn G, Swaminathan R, Milburn
HJ. Reactivation of tuberculosis and vitamin D deficiency:
the contribution of diet and exposure to sunlight. Tho rax
2007; 62:1003.
407. Skerman VDB, McGowan V, Sneath PHA. Approved lists
of bacterial names. Int J Syst Bacteriol 1980;30:225 –420.
408. Sledzik PS, Bellantoni N. Brief communication:
bioarcheological and biocultural evidence for the New
England vampire folk belief . Am J Phys Anthropol 1994;
94: 269 -74.

233
409. Smith HV, Vollum RL, Cairns H. Treatment of
tuberculous meningitis with streptomycin. Lancet
1948;1:627 –636.
410. Smith NL, Denning DW. Underlying conditions in chronic
pulmonary aspergillosis including simple aspergillo ma.
Eur Respir J 2011; 37:865.
411. Smith PG. The serodiagnosis of leprosy. Lepr Rev
1992;63:97 –100.
412. Smith S, Jacobs RF, Wilson CB. Immunobiology of
childhood tuberculosis: a window on the ontogeny of
cellular immunity. J Pediatr 1997; 131:16.
413. Smith T. A compar ative study of bovine tubercle bacilli
and of human bacilli from sputum. J Exp Med
1898;3:451 –511.
414. Smuts NA, Beyers N, Gie RP, et al. Value of the lateral
chest radiograph in tuberculosis in children. Pediatr Radiol
1994;24:478 –480.
415. Soda A, Rubio H, Salaza r M, et al. Tuberculosis of the
larynx. Clinical aspects of 19 patients. Laryngoscope
1989;99:1147 –1150. Ramadan HH, Tarazi AE, Baroudy
FM. Laryngeal tuberculosis: presentation of 16 cases and
review of the literature. J Otolaryngol 1993;22:39 –41.

234
416. Sonnenbe rg MG, Belisle JT. Definition of Mycobacterium
tuberculosis culture filtrate proteins by two -dimensional
polyacrylamide gel electrophoresis, N -terminal amino acid
sequencing, and electrospray mass spectroscopy. Infect
Immun 1997;65:4515 –4524.
417. Sonnenberg P, Glynn JR, Fielding K, et al. How soon after
infection with HIV does the risk of tuberculosis start to
increase? A retrospective cohort study in South African
gold miners. J Infect Dis 2005; 191:150.
418. Sonnenberg P, Murray J, Glynn JR, et al. Risk factors fo r
pulmonary disease due to culture -positive M. tuberculosis
or nontuberculous mycobacteria in South African gold
miners. Eur Respir J 2000; 15:291.
419. Sowden J, Paramsothy Y, Smith AG. Malignant melanoma
arising in the scar of lupus vulgaris and response to
treatment with topical azelaic acid. Clin Exp Dermatol
1988;13:353 –356.
420. Spellberg B, Edwards JE. Type 1/Type 2 immunity in
infectious diseases. Clin Infect Dis 2001;32:76 –102.
421. Stanford JL, Grange JM. The meaning and structure of
species as applied to mycoba cteria. Tubercle 1974;55:143 –
152.

235
422. Stanford JL, Shield MJ, Rook GAW. How environmental
mycobacteria may predetermine the protective efficacy of
BCG. Tubercle 1981;62:5 –62.
423. Starke JR. Pediatric tuberculosis: time for a new approach.
Tuberculosis 2003;83:208 –212.
424. Stead WW, Eichenholz A, Stauss HK. Operative and
pathologic findings in twenty four patients with syndrome
of idiopathic pleurisy with effusion, presumably
tuberculous. Am Rev Respir Dis 1955;71:473 –502.
425. Stead WW, Lofgren JP, Warren E, Thomas C.
Tuber culosis as an endemic and nosocomial infection
among the elderly in nursing homes. N Engl J Med 1985;
312:1483.
426. Steadham JE. High -catalase strains of Mycobacterium
kansasii isolated from water in Texas. J Clin Microbiol
1980; 11:496.
427. Steiger Z, Nickel WO, Shannon GJ, et al. Pulmonary
tuberculosis after gastric resection. Am J Surg 1976;
131:668.
428. Steiner P, Rao M, Mitchell M, et al. Primary drugresistant
tuberculosis in children. Emergence of primary drug –
resistant strains of M. tuberculosis to rifampin. Am Rev
Respir Dis 1986;134:446 –448.

236
429. Stenger S. Immunological control of tuberculosis: role of
tumour necrosis factor and more. Ann Rheum Dis
2005;64:24 –28.
430. Stevens DL, Everett ED. Sequential computerized axial
tomography in tuberculous meningitis. JAMA 1978;
239:642.
431. Swartz RP, Naai D, Vogel CW, Yeager H Jr. Differences
in uptake of mycobacteria by human monocytes: a role for
complement. Infect Immun 1988; 56:2223.
432. Swenson JM, Wallace RJ Jr, Silcox VA, Thornsberry C.
Antimicrobial susceptibility of five subgro ups of
Mycobacterium fortuitum and Mycobacterium chelonae.
Antimicrob Agents Chemother 1985; 28:807.
433. Sydow M, Schauer A, Crozier TA, Burchardi H. Multiple
organ failure in generalized disseminated tuberculosis.
Respir Med 1992; 86:517.
434. Takayama K, Wang C, Besra GS, et al. Pathway to
synthesis and processing of mycolic acids in
Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev
2005;18:81 –101.
435. Targeted tuberculin testing and treatment of latent
tuberculosis infection. This official statement of the
American Thor acic Society was adopted by the ATS

237
Board of Directors, July 1999. This is a Joint Statement of
the American Thoracic Society (ATS) and the Centers for
Disease Control and Prevention (CDC). This statement
was endorsed by the Council of the Infectious Disea ses
Society of America. (IDSA), September 1999, and the
sections of this statement. Am J Respir Crit Care Med
2000; 161:S221.
436. Taylor GB, Paviour SD, Musaad S, et al. A
clinicopathological review of 34 cases of inflammatory
breast disease showing an associa tion between
corynebacteria infection and granulomatous mastitis.
Pathology 2003;35(2):109 –119.
437. Tessma TA, Hamasur B, Bjune G, et al. Diagnostic
evaluation of urinary lipoarabinomannan at an Ethiopian
tuberculosis centre. Scand J Infect Dis 2003;33:279 –284.
438. Thorn PA, Brookes VS, Waterhouse JA. Peptic ulcer,
partial gastrectomy, and pulmonary tuberculosis. Br Med J
1956; 1:603.
439. Thwaites GE, Caws M, Chau TTH, et al. Comparison of
conventional bacteriology with nucleic acid amplification
(Amplified Mycobacteri um Direct Test) for diagnosis of
tuberculous meningitis before and after inception of

238
antituberculosis chemotherapy. J Clin Microbiol
2004;42:996 –1002.
440. Thwaites GE, Chau TT, Farrar JJ. Improving the
bacteriological diagnosis of tuberculous meningitis. J Cl in
Microbiol 2004; 42:378.
441. Torriani FJ, Behling CA, McCutchan JA, et al.
Disseminated Mycobacterium avium complex: correlation
between blood and tissue burden. J Infect Dis 1996;
173:942.
442. Torriani FJ, McCutchan JA, Bozzette SA, et al. Autopsy
findings in A IDS patients with Mycobacterium avium
complex bacteremia. J Infect Dis 1994; 170:1601.
443. Tortoli E. Impact of genotypic studies on mycobacterial
taxonomy: the new mycobacteria of the 1990s. Clin
Microbiol Rev 2003;16:319 –354.
444. Traub M, Colchester AC, Kingsley DP, Swash M.
Tuberculosis of the central nervous system. Q J Med 1984;
53:81.
445. Trinchieri G, Scott P. Interleukin -12: basic principles and
clinical applications. Curr Top Microbiol Immunol 1999;
238:57.

239
446. Trinchieri G. Interleukin -12 and the regulation of in nate
resistance and adaptive immunity. Nat Rev Immunol
2003;3:133 –146.
447. Tuberc 1928;18:271 –322.
448. Tverdal A. Body mass index and incidence of tuberculosis.
Eur J Respir Dis 1986; 69:355.
449. Ulrichs T, Kaufmann SHE. New insights into the function
of granulomas in human tuberculosis. J Pathol
2006;208:261 –269.
450. Updated Guidelines for the Use of Nucleic Acid
Amplification Tests in the Diagnosis of Tuberculosis.
MMWR. 2009. 58(01);7 -10
451. Ustianowski A, Shaffer R, Collin S, et al. Prevalence and
associations of vitamin D deficiency in foreign -born
persons with tuberculosis in London. J Infect 2005;
50:432.
452. Van Crevel R, Ottenhoff THM, van der Meer JWM. Innate
immunity to Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol
Rev 2002;15:294 –309.
453. Van der Merwe PA, Davis SJ. Molecular interactions
mediating T cell antigen recognition. Annu Rev Immunol
2003;21:659 –684.

240
454. Van Kooyk Y, Geijtenbeek TBH. DC -SIGN: Escape
mechanisms for pathogens. Nat Rev Immunol 2003;3:697 –
709.
455. Van KY, Appelmelk B, Geijtenbeek TB. A fatal attraction:
Mycobacter ium tuberculosis and HIV -1 target DC -SIGN
to escape immune surveillance. Trends Mol Med
2003;9:153 –159.
456. Velasco -Vela´zquez MA, Barrera D, Gonza´lez -Arenas A,
et al. Macrophage -Mycobacterium tuberculosis
interactions: role of complement receptor 3. Microbia l
Pathogenesis 2003;35:125 –131.
457. Verani A, Gras G, Pancino G. Macrophages and HIV -1:
dangerous liaisons. Mol Immunol 2005;42: 195 –212.
458. Vidal R, Mayordomo C, Miravitlles M, et al. Pulmonary
and laryngeal tuberculosis: a study of 26 patients. Rev Clin
Esp 199 6;196:378 –380.
459. Viera OV, Botelho RJ, Grinstein S. Phagosome
maturation: aging gracefully. Biochem J 2002;366: 689 –
704.
460. Villarino AV, Hunter CA. Biology of recently discovered
cytokines: discerning the pro – and anti -inflammatory
properties of interleukin -27. Arthritis Res Ther
2004;6:225 –233.

241
461. von Andrian UH, Mackay CR. T -cell function and
migration. Two sides of the same coin. N Engl J Med
2000;343:1020 –1034.
462. Wadia NH, Dastur DK. Spinal meningitides with radiculo –
myelopathy. 1. Clinical and radiological feat ures. J Neurol
Sci 1969; 8:239.
463. Wallace RJ Jr. The clinical presentation, diagnosis, and
therapy of cutaneous and pulmonary infections due to the
rapidly growing mycobacteria, M. fortuitum and M.
chelonae. Clin Chest Med 1989; 10:419.
464. Wang NS. The preforme d stomas connecting the pleural
cavity and the lymphatics in the parietal pleura. Am Rev
Respir Dis 1975;111:12 –20.Ellner JJ, Barnes PF, Wallis
RS, et al. The immunology of tuberculous pleurisy. Semin
Respir Infect 1988;3:335 –342.
465. Wansbrough -Jones M, Phill ips R. Buruli ulcer: emerging
from obscurity. Lancet 2006;367(9525): 1849 –1858.
466. Warren R, Victor TC, Streicher EM, et al. Patients with
active tuberculosis often have different strains in the same
specimen. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:610 –614.
467. Wayn e LG, Good RC, Krichevsky MI, et al. Fourth report
of the cooperative, open -ended study of slowly growing
mycobacteria by the international Working Group on

242
Mycobacterial Taxonomy. Int J Syst Bacteriol
1991;41:463 –472.
468. Wayne LG. Numerical taxonomy and coop erative studies:
roles and limitations. Rev Infect Dis 1981;3:822 –828.
469. Wei J, Dahl JL, Moulder JW, et al. Identification of a
Mycobacterium tuberculosis gene that enhances
mycobacterial survival in macrophages. J Bacteriol
2000;182:377 –384.
470. Weisberg LA. Gr anulomatous diseases of the CNS as
demonstrated by computerized tomography. Comput
Radiol 1984; 8:309.
471. WHO. The Stop TB Strategy: Building on and Enhancing
DOTS to meet the TB -Related Millennium Develpment
Goals http://www.who.int/tb/publications/2006/en/
(Accessed on December 08, 2011).
472. Wilkinson RJ, Llewelyn M, Toossi Z, et al. Influence of
vitamin D deficiency and vitamin D receptor
polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in
west London: a case -control study. Lancet 2000; 355:618.
473. Winau F, Ka ufmann SHE, Schaible UE. Apoptosis paves
the detour path for CD8 T cell activation against
intracellular bacteria. Cell Microbiol 2004;6:599 –607.

243
474. Winthrop KL, Yamashita S, Beekmann SE, et al.
Mycobacterial and other serious infections in patients
receiving anti-tumor necrosis factor and other newly
approved biologic therapies: case finding through the
Emerging Infections Network. Clin Infect Dis 2008;
46:1738.
475. Witty LA, Tapson VF, Piantadosi CA. Isolation of
mycobacteria in patients with pulmonary alveolar
proteinosis. Medicine 1994;73(2):103 –109.
476. Wolinsky E, Rynearson TK. Mycobacteria in soil and their
relation to disease -associated strains. Am Rev Respir Dis
1968; 97:1032.
477. Wood R, Maartens G, Lombard CJ. Risk factors for
developing tuberculosis in HIV -1-infected adults from
communities with a low or very high incidence of
tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:75.
478. Woodley CL, Kilburn JO. In vitro susceptibility of
Mycobacterium avium complex and Mycobacterium
tuberculosis strains to a spiro -piperidyl rifamycin. Am Rev
Respir Dis 1982; 126:586.
479. Woodring JH, Vandiviere HM, Fried AM, et al. Update:
the radiographic features of pulmonary tuberculosis. AJR
Am J Roentgenol 1986; 146:497.

244
480. World Health Organization. Anti -tuberculosis drug
resistance in t he world: Third global report. The
WHO/IUATLD global project on anti -tuberculosis drug
resistance surveillance, 1999 –2002. Geneva: World Health
Organization, 2004. WHO/HTM/ TB/2004.343. Swanson
DS, Starke JR. Drug -resistant tuberculosis in pediatrics.
Pediatr Clin North Am 1995;42:553 –581.
481. Wozniacka A, Schwartz RA, Sysa -Jedrzejowska A, et al.
Lupus vulgaris: report of two cases. Int J Dermatol
2005;44:299 –301.
482. Yates MD, Collins CH, Grange JM. ‘Classical’ and
‘Asian’ variants of Mycobacterium tuberculosis is olated in
South -East England, 1977 -1980. Tubercle 1982;63:55 –61.
483. Yekanath H, Gross PA, Vitenson JH. Miliary tuberculosis
following ureteral catheterization. Urology 1980; 16:197.
484. Yesilkaya H, Dale JW, Strachan NJC, et al. Natural
transposon mutagenesis of clinical isolates of
Mycobacterium tuberculosis: how many genes does a
pathogen need? J Bacteriol 2005;187:6726 –6732.
485. Zembala M, Pryjma J, Plucienniczak A, et al. Modulation
of antigen -presenting capacity of human monocytes by
HIV-1 gp120 molecule fragment s. Immunol Invest
1994;23:189 –199.

245
486. Ziedalski TM, Kao PN, Henig NR, et al. Prospective
analysis of cystic fibrosis transmembrane regulator
mutations in adults with bronchiectasis or pulmonary
nontuberculous mycobacterial infection. Chest
2006;130(4):995 –1002.
487. Zouhair K, Akhdari N, Nejjam F, et al. Cutaneous
tuberculosis in Morocco. Int J Infect Dis 2007; 11:209 –
212.