Tratamentul Trombembolismului Pulmonar

LUCRARE DE LICENȚĂ

TRATAMENTUL TROMBEMBOLISMULUI PULMONAR CU ANTICOAGULANT ANTITROMBINIC DIRECT (DABIGATRAN)

CUPRINS

PARTEA SPECIALĂ

EMBOLIA PULMONARĂ ACUTĂ

Embolia pulmonară acută (EP) este o problemă majoră de sănătate și se poate prezenta ca o urgență cardiovasculară.

Embolia pulmonară (EP) reprezintă, cel mai adesea, o urgență medicală, posibil amenințătoare de viață, însoțită de insuficiență ventriculară dreaptă (IVD), potențial reversibilă în condițiile în care e recunoscută și tratată corect și precoce[1], dar cu o mortalitate care depășește 15% din totalul cazurilor în primele 3 luni după stabilirea diagnosticului.[2]

Tromboembolismul pulmonar (TEP) și-a câștigat "reputația" de ucigaș silențios, pe baza datelor necroptice acumulate pe parcursul anilor – mai puțin de 1/3 din pacienții care au decedat prin TEP au fost diagnosticați corect, înaintea decesului.[3] În aceste condiții, medicul trebuie să aibă în vedere în mod constant suspiciunea de TEP, mai ales că boala nu se manifestă tocmai ubicuu, printr-unul din cele 3 sindroame clinice clasice, așa cum sublinia, în urmă cu mai bine de 10 ani, Lilibeth Pineda.[3]

Epidemiologie:

EP și tromboza venoasă profundă (TVP) reprezintă două forme clinice de prezentare ale unei entități comune – tromboembolismul venos (TEV), mai ales dacă se ține seama de prezența acelorași factori predispozanți. De cele mai multe ori, EP reprezintă rezultatul (sau complicația) TVP. La aproximativ 70% din pacienții cu EP, poate fi detectată, prin diverse metode de diagnostic, prezența TVP.[4,5]

Conform ghidurilor europene actuale, datele epidemiologice au fost revizuite, pornind de la constatarea că, deși avem de-a face cu o singură entitate, TEV, EP are trăsături distincte față de TVP: riscul de deces legat de episodul inițial de EP, respectiv de recurența EP, e mai mare la pacienții care se prezintă cu EP față de cei cu TVP.[1,6] Din studiile prospective ale ultimilor ani, reiese un procent de mortalitate, în cazurile acute de EP, de 7-11%, iar recurența episoadelor de EP e de 3 ori mai mare după un prim episod de EP, față de prezența unui prim episod de TVP (60% vs 20%).[1,7]

Incidența reală a EP e dificil de estimat, datorită prezentării sale nespecifice, respectiv datorită lipsei datelor necroptice (cel puțin la nivel european). Incidența anuală în SUA a fost estimată la ~ 600.000 cazuri/an, dar aceste date au o oarecare vechime (perioada 1979 – 1999).[1,8,9]

Istoricul bolii:

Cum majoritatea cazurilor de EP reprezintă consecința TVP, TEV trebuie privit, inclusiv în ceea ce privește istoricul bolii, ca o entitate unitară, fără a se realiza o disociere a evoluției naturale între TVP și EP.

Evidențele actuale sugerează că TVP apare cel mai frecvent cu ocazia intervențiilor chirurgicale ortopedice, riscul cel mai crescut înregistrându-se în primele 2 săptămâni postoperator, el menținându-se ridicat în următoarele 2-3 luni. S-a demonstrat, deja, faptul că profilaxia antitrombotică reduce semnificativ riscul perioperator de TEV – cu cât acest interval de profilaxie e mai lung, cu atât se reduce incidența TEV.[1,4,5] Majoritatea pacienților cu TVP clinic manifestă, prezintă trombi situați proximal și, în ~ 50% din cazuri, pacienții dezvoltă EP, deseori asimptomatică sau cu simptomatologie minoră. Riscul migrării trombilor din sistemul venos profund în circulația pulmonară, cu consecințe hemodinamice semnificative, e cu atât mai mare cu cât sediul trombozei e mai proximal. EP apare la câteva zile după debutul TVP, și poate duce la deces în prima oră de la debutul simptomelor în ~ 10% din cazuri, datorită nerecunoașterii clinice a acestei complicații majore.

1.1.Factorii predispozanți

Prima mențiune importantă se referă la factorii predispozanți, întâlniți în aproximativ 80% din cazurile de EP, factori predispozanți care țin de pacient (de regulă, permanenți), respectiv factori care țin de mediu/condiții prezente într-un anumit moment (în general, temporari). Proporția pacienților cu EP așa-zis idiopatică (neprovocată) ajunge la circa 20% în registrul ICOPER (International Cooperative Pulmonary Embolism Registry).[1,2]

Factori care țin de pacient, cu predicție moderată:

insuficiența cardiacă (IC) sau respiratorie cronică,

terapia de substituție hormonală,

neoplaziile,

consumul de contraceptive orale,

accidentul vascular cerebral (AVC) sechelar (cu deficit motor major),

TEV în antecedente,

trombofilia.

La aceștia se adaugă factorii care țin de pacient, dar cu predicție slabă :

vârsta avansată (incidența TEV crește exponențial cu vârsta),

obezitatea,

sarcina/perioada antepartum,

prezența varicelor.

Factori care țin de anumite situații particulare:

factori cu predicție puternică:

fracturile (de șold sau picior),

înlocuirea (protezarea) de șold sau genunchi,

chirurgia generală majoră,

traumele majore,

traumele medulare;

factori cu predicție moderată:

chirurgia artroscopică a genunchiului,

persistența abordului liniilor venoase centrale,

chimioterapia,

sarcina/perioada postpartum;

factori cu predicție slabă:

repausul prelungit la pat (> 3 zile),

imobilizarea prelungită în poziție șezândă (călătorii lungi cu mașina sau avionul),

chirurgia laparoscopică (ex.: colecistectomia).

Sunt destul de des raportate cazuri complexe, care asociază EP idiopatică și evenimente cardiovasculare (AVC sau infarct miocardic), dar și un risc crescut de EP – la persoane obeze, la fumători, la pacienți hipertensivi sau cu sindrom metabolic, ceea ce ridică semne de întrebare cu privire la interrelaționarea tromboembolism arterial (TEA) și TEV.[1,10,11]

1.2. Anatomie patologică și fiziopatologie:

Mecanismele fiziopatologice și consecințele clinice depind de 4 factori majori: 1) extensia ocluziei din arborele vascular pulmonar, respectiv mărimea embolilor; 2) starea cardio-respiratorie preexistentă; 3) vasoconstricția datorată eliberării de serotonină și tromboxan de la nivelul plachetelor care aderă la trombi, dar și fibropeptidului B, produs al degradării fibrinogenului, cu activitate trombin-like; 4) vasoconstricția reflexă, care apare ca rezultat al dilatării arteriale pulmonare.[12]

Triada clasică de factori de risc care pot concura la apariția bolii tromboembolice, triadă descrisă de Virchow în 1856, și anume: leziunea locală a peretelui vascular, hipercoagulabilitatea și staza circulatorie, explică, în continuare, cea mai mare parte din cazurile de TVP și EP.

TVP a membrelor inferioare reprezintă sursa majoră a trombilor migrați în circulația pulmonară, consecințele acestei migrări depinzând de mărimea masei embolice și de situația circulației pulmonare.

Trombii venoși de calibru mare, de ~ 1-1,5cm, se pot opri la nivelul bifurcației arterei pulmonare, pot obstrua o arteră principală sau o arteră lobară, cu reducerea rapidă, semnificativă, a patului vascular pulmonar (> 50%), cu IVD acută, șoc și deces.

Trombii de dimensiuni mai mici pot obstrua ramuri arteriale pulmonare sublobare sau distale, cu diametrul de ~ 2-5 mm, cu posibila apariție a infarctului pulmonar, în cazul afectării circulației bronșice; în cazul unei circulații bronșice indemne, ea poate reprezenta o sursă de mentenanță și salvare a parenchimului pulmonar.

Materialul trombotic din patul arterial pulmonar poate fi supus procesului natural de fibrinoliză, se poate organiza și/sau recanaliza. Procesul de organizare duce la obstrucție vasculară semnificativă, cu hipertensiune pulmonara (HTP) secundară tromboembolică, vasculară. Ea reprezintă o complicație pe termen lung a EP simptomatice, cu o incidență de ~ 1-5% în primii 2 ani după evenimentul embolic.Cam jumătate din cazurile de HTP cronică tromboembolică au originea în TEV asimptomatic.[13,14]

Fiziopatologic, un rol important îl joacă remodelajul vascular, eliberarea de citokine și alți factori cu efect asupra tonusului și troficității patului și peretelui vascular, factori care duc la apariția unei vasculopatii pulmonare, în bună parte, similară celei din HTP idiopatică.[15,16] Un aspect important de menționat, de interes diagnostic și terapeutic: HTP cronică tromboembolică afecteaza predominent vasele mari, așadar, e pretabilă intervenției chirurgicale (embolectomiei).[13,17,18]

Tipul HTP cronice tromboembolice are implicații în evoluția postoperatorie:

tipul I – prezența unui tromb central, cu o mortalitate operatorie de 2,1%;

tipul II – intima îngroșată, rețea fibroasă consistentă, trombi în arterele lobare, cu o mortalitate operatorie de 5,3%;

tipul III – ocluzia ramurilor segmentare și subsegmentare, cu mortalitate postoperatorie de 5%;

tipul IV – trombi situați foarte distal în circulația pulmonară, cu o mortalitate de 25%.[13,19]

În zonele netrombozate se poate identifica o formă de arteriopatie pulmonară, greu de diferențiat de cea din HTP (incluzând leziunile plexiforme). Circulația colaterală (provenită din arterele bronșice, costale, diafragmatice, coronare) se poate dezvolta în vederea reperfuziei parțiale a ariilor situate distal față de zonele de obstrucție completă.[20]

HTP cronică tromboembolică implică remodelajul vascular, ca o consecință a EP simptomatice sau nu, respectiv o arteriopatie pulmonară, prin afectarea arteriolelor și vaselor precapilare cu un diametru < 200μm. Procesul de remodelaj pare să fie influențat de infecții21, mecanisme imune, disfuncție tiroidiană (sau terapie de substituție hormonală), respectiv de neoplazii.13

Consecințele TEP depind de localizarea și volumul trombilor din circulația pulmonară:

alterare locală a țesutului pulmonar sau a pleurei – trombi mici, distali (artere segmentare, subsegmentare);

alterare funcțională respiratorie – trombi care reduc patul vascular pulmonar prin excluderea mai multor segmente (a unuia sau mai multor lobi);

alterarea funcției cardiace – trombi mari, care obstruează arterele pulmonare mari. În acest sens, obstrucția masivă a trunchiului arterei pulmonare sau a arterelor pulmonare mari se asociază cu o reducere semnificativă a patului arterial pulmonar, > 50%, cu o creștere brutală a postsarcinii la nivelul ventricului drept (VD).

Dezechilibrul ventilație/perfuzie (cu zone pulmonare ventilate, dar neperfuzate din cauza obstrucției trombotice) are drept consecință și alterarea schimbului gazos, cu hipoxemie de diverse grade, vasoconstricție în circulația pulmonară, respectiv creșterea presiunii arteriale pulmonare (HTP). De la o presiune medie în artera pulmonară de > 40mmHg e depășită capacitatea adaptativă a VD, cu dilatare și disfuncție a VD, IC dreaptă și chiar moarte subită, prin disociație electromecanică (DEM). La pacienții care supraviețuiesc episodului de EPA, activarea sistemului nervos simpatic (SNS), creșterea inotropismului și cronotropismului, respectiv intervenția mecanismului Frank-Starling, duc la HTP, cu restabilirea fluxului pulmonar de repaus, ameliorarea umplerii ventriculare stângi (VS), creșterea debitului cardiac (DC), respectiv menținerea unei perfuzii VD corespunzătoare. Depășirea mecanismelor compensatorii, respectiv dezechilibrul dintre cererea și oferta de O2 de la nivelul VD, pot fi responsabile de ischemia miocardică, mai ales în cazul unor afecțiuni cardiovasculare subjacente, preexistente.

Obstrucția de la nivelul trunchiului arterei pulmonare sau de la nivelul arterelor pulmonare mari poate fi tranzitorie, cu fragmentarea trombului (spontan sau terapeutic), și migrarea fragmentelor rezultate în segmentele distale ale patului vascular pulmonar, caz în care reducerea acută, tranzitorie, a DC, se manifestă prin hipotensiune și/sau sincopă. Clinic, pacientul poate evolua spre șoc și deces, datorită IVD acute. Lărgirea cavităților drepte, cu bombarea septului interventricular în interiorul VS poate compromite suplimentar DC, ca rezultat al disfuncției diastolice acute a VS.[1,22]

O serie de factori contribuie la apariția hipoxiei, respectiv a insuficienței respiratorii, consecutiv EP: DC redus duce la desaturarea sângelui venos care ui venos care intră în circulația pulmonară, la existența zonelor pulmonare cu irigație redusă, dar și a celor hiperirigate, având ca rezultat dezechilibrul ventilație/perfuzie, care contribuie major la hipoxemie. La circa 1/3 din pacienți, shunt-ul dreapta-stânga prin foramen ovale patent, indus de un gradient presional inversat între AD și AS, poate induce hipoxemie severă, însoțindu-se și de un risc crescut de embolie paradoxală și AVC.

Trombii mai mici, distali, nu afectează semnificativ statusul hemodinamic, dar pot duce la apariția de arii de hemoragie alveolară, cu hemoptizie, pleurită și pleurezie în cantitate mică, de fapt "infarct pulmonar", cu un efect relativ minor asupra schimburilor gazoase.

Infarctul pulmonar se prezintă macroscopic sub forma unui bloc de indurație (condensare), de culoare roșietică, cu localizare subpleurală, spre vârful infarctului aflându-se artera pulmonară obstruată tromboembolic. Evoluția se face spre rezoluție în decursul a câteva zile, până la 2-3 săptămâni, cu organizare fibroasă, mult mai rar cu constituirea unei leziuni cavitare sau pseudotumorale.

Microscopic, infarctul pulmonar se prezintă, inițial, ca o zonă de congestie intensă, urmată de necroză ischemică pulmonară, constituită de un infiltrat hemoragic, interstițial și alveolar.

În unele situații, în special în TEP mediu, apare atelectazia congestivă (infarctul pulmonar incomplet), prin reducerea activității surfactantului la ~ 2-3 ore post-embolic, care devine severă în primele 24 ore, determinând colaps alveolar și transudare de lichid interstițial în spațiul alveolar. Atelectazia congestivă e o leziune reversibilă, cu extravazat hematic, edem, dar fără necroze sau distrugerea pereților alveolari. Leziunea e rapid rezolutivă, în decursul câtorva zile, putând fi confundată cu alte procese inflamatorii pulmonare.[23,24]

1.3. Clasificarea EP:

Aprecierea severității EP: ultimul ghid european de diagnostic și management în EP subliniază importanța aprecierii prioritare a riscului de deces precoce, legat de evenimentul embolic pulmonar, față de tipul și încărcătura anatomică, respectiv distribuția și extinderea embolilor la nivelul circulației pulmonare, cu renunțarea la aprecierea severității EP de tip: masivă, sub-masivă sau non-masivă. Stratificarea de risc propusă are în vedere diverse niveluri de risc precoce de deces (mortalitate intraspitalicească sau mortalitate la 30 de zile de la eveniment), pe baza prezenței markerilor de risc, clasificați, practic, în 3 categorii:

– markeri clinici:

șoc;

hipotensiune;

– markeri de disfuncție VD:

dilatație VD, hipokinezie sau semne ecocardiografice de supraîncărcare presională;

dilatație VD evidențiată tomografic;

nivel crescut de BNP sau NT-proBNP;

presiuni crescute în cavitățile drepte la cateterism cardiac drept;

– markeri de injurie (leziune) miocardică:

troponina T sau I pozitivă.

Evaluarea clinică inițială, la patul bolnavului, a prezenței markerilor clinici, permite stratificarea precoce în EP cu risc crescut sau fără risc crescut, stratificare care trebuie aplicată, inclusiv în cazul suspiciunii de EP, permițând o strategie optimă și promptă de diagnostic și tratament.[1]

EP cu risc crescut (mortalitate precoce legată de evenimentul embolic > 15%), reprezintă o urgență medicală, o stare amenințătoare de viață:

șoc/hipotensiune;

disfuncție VD prezentă;

injurie (leziune) miocardică prezentă;

→ implicații terapeutice: tromboliză sau embolectomie (percutană sau chirurgicală).

EP cu risc intermediar (mortalitate precoce legată de evenimentul embolic de 3 -15%):

fără semne clinice (șoc, hipotensiune) prezente;

disfuncție VD prezentă;

fără semne de injurie (leziune) miocardică;

→ implicații terapeutice: internare în spital și tratament specific.

EP cu risc redus (mortalitate precoce legată de evenimentul embolic < 1%):

fără semne clinice (șoc, hipotensiune);

fără disfuncție VD;

fără semne de injurie (leziune) miocardică;

→ implicații terapeutice: externare precoce sau tratament ambulator.[1]

1.4. Diagnosticul și managementul emboliei pulmonare acute

Diagnosticul de EP este dificil de stabilit și poate fi adesea nerecunoscut din cauza prezentării clinice nespecifice. Totuși, diagnosticul precoce este deosebit de important, deoarece tratamentul are o eficiență înaltă. Strategia terapeutică depinde de modalitatea de prezentare clinică.

În majoritatea cazurilor, suspiciunea de EP se ridică în fața prezenței triadei: dispnee, durere toracică și sincopă, fie izolat, fie concomitent. Sincopa e mai rar prezentă, dar e un semn clinic major de severitate, indicând o rezervă hemodinamică redusă semnificativ. Tot în aceste cazuri severe sunt prezente șocul și hipotensiunea arterială. Durerea toracică de tip pleuritic, asociată sau nu cu dispneea, reprezintă, și ea, o formă relativ frecventă de prezentare. În tabelul 1 e prezentată prevalența simptomelor și semnelor clinice în EP confirmată, conform ghidurilor actuale.[1,25]

Tabel 1 – Prevalența simptomelor și semnelor clinice la pacienții cu EP confirmată

Durerea toracică se datorează, de regulă, iritației pleurale, cauzată de prezența embolilor distali, emboli care induc infarct pulmonar, hemoragie alveolară, acompaniată, uneori, de hemoptizie. Dispneea izolată, cu debut brutal, se datorează EP centrale, cu consecințe hemodinamice, nu de puține ori, dramatice; ea se poate asocia cu durere retrosternală angina-like, care reflectă, de regulă, ischemia de VD. La pacienții cu patologie pulmonară subjacenta, preexistentă, sau cu IC de diverse cauze, agravarea dispneei poate fi singurul indiciu clinic de EP.

E importantă pentru diagnostic evidențierea factorilor de risc tromboembolic – cu cât numărul lor e mai mare, cu atât crește probabilitatea EP. Dar nu trebuie uitat că în ~ 1/3 din cazuri EP e idiopatică, fără factori predispozanți evidențiabili.

Simptomele și semnele clinice prezentate în tabelul 1 nu sunt sufiecient de sensibile sau specifice pentru EP, ceea ce înseamnă că diagnosticul de certitudine nu e foarte ușor de stabilit, iar examenele paraclinice, la rândul lor, vin, mai degrabă, să infirme alte diagnostice posibile, respectiv să crească gradul de suspiciune de EP.

Examenul radiologic toracic standard, convențional – acest examen poate oferi alternativele [26] :

Imagine toracică normală (în 50% din cazuri); sugestiv este însă, atunci când întâlnim o radiografie normală la un pacient care dispneizează în absența bronhospasmului, dar care asociază hipoxemie;

Atelectazie lamelară, în bandă, de obicei localizată bazal;

Semnul lui Hampton: o opacitate placată la

pleură, care proemină ca o ”cocoașă” spre parenchim;

Pleurezie de volum mic;

Ascensionarea unui hemidiafragm;

Semnul lui Fleischner: ”amputarea” unei artere pulmonare, artera trombozată proeminând ca un bont;

Semnul Westermark: constituirea unei teritoriu periferic fără desen vascular (din cauza olighemiei aferente arterei trombozate).

Modificările electrocardiografice (ECG) – tahicardie sinusală, semne de supraîncărcare de VD: inversarea undelor T în V1-V4, aspect QR în V1, aspectul clasic S1Q3T3, cu bloc de ramură dreaptă (BRD), complet sau incomplet, pot fi utile, mai ales dacă sunt nou apărute, dar ele apar mai frecvent în formele severe de EP, respectiv în supraîncărcarea VD de orice cauză.

Ecocardiografia transtoracică (ETT) este foarte importantă în evaluarea de urgență a suspiciunii de EP. Ea poate decela semne de disfuncție VD, HTP (pe baza jetului de regurgitare tricuspidiană) sau chiar prezența materialului trombotic la nivelul arterei pulmonare sau în cavitățile drepte. În tabelul 2 sunt sugerate criteriile arbitrare de identificare a prezenței HTP pe baza velocității maxime a jetului de regurgitare tricuspidiană, respectiv a presiunii sistolice maxime din artera pulmonară (PSAP) în repaus (presupunând o presiune normală în atriul drept de 5mmHg), asa cum au fost sugerate in Ghidul de diagnostic si tratament in HTP al Societatii Europene de Cardiologie din 2009.[27]

Tabelul 2 – Criterii arbitrare de identificare a prezenței HTP pe baza velocității maxime a jetului de regurgitare tricuspidiană

Ultrasonografia Doppler venoasă periferică – este utilă în evaluarea pacienților cu TEP, TVP evidentă clinic sau nu, în special în caz de TEP recurent. Criteriul validat de diagnostic e reprezentat de lipsa compresibilității venei, cu prezența trombului intravascular, respectiv absența semnalului Doppler..

Determinarea gazelor sanguine – în TEP sunt prezente hipoxemia și/sau normo- sau hipocapnia, hipoxemia corelându-se frecvent cu severitatea obstrucției tromboembolice vasculare (în absența unei afecțiuni cardiovasculare subjacente).

Examenele de laborator – utilitate în diagnosticul de TEP au demonstrat: D-dimerii plasmatici, troponinele cardiace și BNP sau NT-proBNP, celelalte teste de laborator fiind nespecifice pentru diagnosticul de TEP.

D-dimerii plasmatici reprezintă produși de degradare ai fibrinei, care cresc în prezența trombozelor acute intravasculare. Dar ei pot fi crescuți și în: neoplazii, traumatisme, infecții, în disecția de aortă, în sarcină, în afecțiuni și situații non-trombotice.

Troponinele cardiace sunt crescute la ~ 50% din pacienții cu TEP, posibil secundar injuriei (leziunii) miocardice secundare dilatării marcate, acute, a VD, prin creșterea brutală a presiunii în artera pulmonară, dar și secundar reducerii perfuziei coronariene, hipoxemiei prin "nepotrivirea" perfuzie/ventilație sau, pur și simplu, hipotensiunii sistemice. Au fost studii necroptice care au evidențiat infarct transmural de VD cu coronare indemne, la pacienți decedați în urma unui TEP acut.[15]

Dozarea troponinelor cardiace poate fi utilă inclusiv în stratificarea riscului la pacienții cu TEP acut: valori > 0,1ng/ml indică un risc crescut de complicații pe termen scurt, în timp ce valori normale cu ocazia evenimentului acut reprezintă un indicator de prognostic bun.

Peptidele natriuretice, BNP și NT-proBNP, contribuie la evaluarea severității disfuncției de VD, respectiv a severității deteriorării hemodinamice.

Angio-TC a devenit una din metodele larg utilizate în practica clinică curentă în cazul suspiciunii de EP – ea permite vizualizarea arterelor pulmonare, până la nivel segmentar. Inițial, s-a considerat că metoda prezintă sensibilitate și specificitate de > 90%, pentru ca, ulterior, să se raporteze o sensibilitate de 83% și o specificitate de 96% pentru sistemul cu detectare multiplă (MDCT).[1,32]

Angiografia pulmonară, clasic "standard de aur" în diagnosticul TEP, permite evidențierea directă a trombului în circulația pulmonară, fie ca defect de umplere, fie ca amputare a unui ram arterial pulmonar. Se practică în vederea identificării pacienților care pot beneficia de pe urma endarterectomiei pulmonare.

Judecata clinică este esențială în aprecierea probabilității de a ne afla în fața unui caz de TEP, respectiv în aprecierea severității și a implicațiilor prognostice. S-a încercat stabilirea unor reguli de predicție clinică a TEP, care să poată fi aplicate în practica clinică curentă. Printre cele mai uzitate se numără regula canadiană, stabilită de Wells, respectiv cea europeană, revizuită (folosită, predominent, pe vechiul continent), regula Geneva. Indiferent de regula utilizată, proporția de pacienți cu EP e apreciată în jur de 10% în categoria cu probabilitate redusă, aproximativ 30% în cea cu probabilitate moderată și de 65% în categoria cu probabilitate clinică mare.[1]

Scorul canadian Wells are în vedere următorele variabile:

Variabile Punctaj

Factori predispozanți

Antecedente de TVP și EP +1,5

Intervenție chirurgicală recentă sau imobilizare prelungită +1,5

Afecțiune malignă +1

Simptome

Hemoptizie +1

Semne clinice

Frecvența cardiacă (FC) ≥ 100b/min. +1,5

Semne clinice de TVP +3

Raționament clinic

Diagnostic alternativ mai puțin probabil decât EP +3

_________________________________________________________________________

Acest scor permite evaluarea probabilității clinice (în 3 categorii) astfel:

redusă: 0 – 1p

intermediară: 2 – 6p

înaltă: ≥ 7p

Dar și evaluarea probabilității clinice în 2 categorii:

EP puțin probabilă: 0 – 4p

EP probabilă: > 4p.

Scorul european Genevarevizuit:

Variabile Punctaj

Factori predispozanți

Vârsta > 65 ani +1

Antecedente de TVP și EP +3

Intervenție chirurgicală majoră sau fractură în ultima lună +2

Afecțiune malignă activă +2

Simptome

Durere unilaterală la nivelul membrului inferior +3

Hemoptizie +2

Semne clinice

Frecvența cardiacă:

75-94 b/min. +3

≥ 95 b/min. +5

Durere la palparea unei vene profunde a membrului inferior sau +4

edem unilateral

____________________________________________________________

Acest al 2-lea scor permite evaluarea probabilității în 3 categorii, după cum urmează:

probabilitate redusă: 0 – 3p

probabilitate intermediară: 4 – 10p

probabilitate crescută: ≥ 11p

Strategia de evaluare a prognosticului e necesară în vederea stratificării riscului, respectiv pentru adoptarea unei anumite atitudini terapeutice. Stratificarea riscului se realizează în etape: începe cu evaluarea clinică a pacientului, în special a statusului hemodinamic, și continuă cu testele de laborator, respectiv cu explorările paraclinice posibile, disponibile.

EP cu risc înalt e diagnosticată în prezența șocului sau a unei hipotensiuni arteriale persistente (TAS < 90mmHg sau o reducere a TA cu ≥ 40mmHg, pentru mai mult de 15 minute, fără a fi cauzată de o aritmie, de hipovolemie sau sepsă) și reprezintă o urgență amenințătoare de viață, care necesită intervenție rapidă și specifică.[1,34,35]

În celelalte cazuri, la pacienți normotensivi, cu EP fără risc înalt, prezența markerilor de IVD și/sau injurie (leziune) miocardică (în special de VD) identifică EP cu risc intermediar. E posibilă o mortalitate pe termen scurt de peste 30%, chiar și la această categorie de pacienți.

Pacienții stabili hemodinamic, fără evidență de IVD sau injurie (leziune) miocardică prezintă un risc redus de EP, acești pacienți putând fi clasificați în categoria cu risc redus de EP dacă cel puțin un marker de disfuncție miocardică și cel puțin un marker de injurie (leziune) miocardică sunt evaluați și modificați.

Un predictor important de supraviețuire, deși cu diferențe inter-observaționale/inter-observatori, rămâne clasa funcțională stabilita de OMS (Organizația Mondială a Sănătății):

clasa I – pacienți cu HTP, dar fără limitare a activității fizice; activitățile fizice uzuale nu induc dispnee sau fatigabilitate, durere toracică sau pre-sincopă;

clasa II – pacienți cu HTP, cu limitare ușoară a activității fizice; fără simptome în repaus; activitatea fizică uzuală induce dispnee sau fatigabilitate, durere toracică sau pre-sincopă;

clasa III – pacienți cu HTP, cu limitare marcată a activității fizice; fără simptome în repaus; activități fizice ușoare induc dispnee, fatigabilitate, durere toracică sau pre-sincopă;

clasa IV – pacienți cu HTP cu incapacitate de a efectua orice fel de activitate fizică fără a fi simptomatici; prezintă semne clinice de IVD; dispneea și/sau fatigabilitatea sunt prezente inclusiv în repaus; manifestările clinice se accentuează la cel mai mic efort.[27]

Datele clinice, de laborator și paraclinice adunate pot avea o serie de implicații prognostice în EPA (vezi tabelul 4), aici având un rol deosebit și patologia preexistentă sau comorbiditățile, inclusiv pentru luarea în considerare a externării precoce a pacientului, respectiv a opțiunii pentru tratamentul de urmat în ambulator.

Tabel 4 – Predictori clinici de mortalitate de orice cauză la 30 de zile, la pacienții cu EPA

Categorii de risc (mortalitate, %, de orice cauză la 30 de zile):

clasa I: < 65p (0%),

clasa II: 66 – 85p (1%),

clasa III: 86 – 105p (3,1%),

clasa IV: 106 – 125p (10,4%),

clasa V: > 125p (24,4%),

unde clasele I și II reprezintă clase de risc redus (mortalitate 0 – 1%).

Evaluarea anatomică (distribuția anatomică și încărcătura embolică de la nivelul patului arterial pulmonar) pare mai puțin importantă decât cea funcțională (hemodinamică) pentru stratificarea riscului, și nu e recomandată pentru utilizare în scop prognostic.[1]

Evoluție: majoritatea pacienților cu TEP acut supraviețuiesc, mortalitatea la 3 luni fiind de ~ 15%, cu excepția cazurilor inițial severe, cu șoc la debut, la care rata mortalității e de până la de 7 ori mai crescută (majoritatea deceselor survenind, în acest caz, în prima oră de la debut).

Complicații: posibilele complicații pe termen lung – recurența evenimentelor trombo-embolice, rezoluția incompletă, HTP cronică tromboembolică sau sindromul post-trombotic.

1.5. Tratament

Acesta presupune:

tratamentul trombozei în faza acută;

prevenția recurențelor pe termen mediu și lung.

Tratamentul trombozei în faza acută

Tratament nonfarmacologic: repaus la pat, dar, cum acesta nu reduce riscul de deces, unii autori recomandă, mai nou, mobilizare relativ rapidă, care se asociază cu ameliorare simptomatică. Pe timpul repausului la pat se recomandă compresia elastică a regiunilor gambier-femurale, eficientă în prevenția noilor episoade de TVP.

Tratament farmacologic: suport hemodinamic și respirator:

Epinefrina combină proprietățile benefice ale Norepinefrinei și Dobutaminei, fără efectele vasodilatatorii sistemice ale Dobutaminei, ceea ce face ca acest preparat să fie eficient la pacienții cu EP și șoc.[1,28]

Pe baza rezultatelor unor studii clinice mici, inhalarea de NO poate ameliora condiția hemodinamică și schimburile gazoase la pacienții cu EP.[1,29] Există și date, puține, referitoare la utilizarea aerosolilor cu Prostaciclină în tratamentul HTP secundare EP.[1,30]

Există un interes din ce în ce mai mare pentru antagoniștii endotelinici 1 și inhibitorii de fosfodiesterază-5 in EP. În studii experimentale, antagonizarea receptorilor endotelinici a atenuat severitatea HTP cauzate de TEP masiv[1,31,32], iar administrarea injectabilă de Sildenafil a atenuat creșterea presiunii din artera pulmonară în EP experimentală.[1,33,34]

Hipoxemia se corectează prin administrarea de O2 nazal, respectiv ventilație mecanică asistată (mai rar necesară). Ar trebui minimizat consumul de oxigen (prin reducerea febrei, a agitației), chiar prin ventilație mecanică, atunci când efortul respirator e important. Ventilația mecanică poate avea anumite dezavantaje legate de efectele sale adverse hemodinamice – presiunea intratoracică pozitivă, indusă de ventilația mecanică, poate reduce întoarcerea venoasă, și poate, astfel, agrava disfuncția VD la pacienții cu EP masivă. Cu alte cuvinte, presiunea pozitivă de la sfârșitul expirului (PEEP) trebuie aplicată cu multă precauție. Volume tidal mici (de ~ 6ml/kg) trebuie utilizate în încercarea de a menține un platou al presiunii la sfârșitul inspirului < 30cmH2O.[1]

Tromboliza sistemică – induce reducerea masei trombotice, dar cu riscul complicațiilor hemoragice. Beneficiile legate de reducerea severității obstrucției trombotice, cu ameliorare funcțională a VD, sunt evidente în special la pacienții cu instabilitate hemodinamică, cu risc vital înalt. Se preferă administrarea de rtPA, 100mg i.v. pe parcursul a 2h (sau 6mg/kg în decurs de 15 minute, cu o doză maximă de 50mg), de Tenecteplase, dar și Streptokinază sau Urokinază.

Regimurile trombolitice aprobate spre utilizare în EP1:

Streptokinază – 250.000 UI, ca doză de încărcare timp de 30', urmată de

100.000 UI/h timp de 12–24 h;

~ regim accelerat: 1,5 mil. UI timp de 2 h;

Urokinază – 4.400 UI/kg ca doză de încărcare timp de 10', urmată de 4.400 UI/kg/h timp de 12–24 h

~ regim accelerat: 3 mil. UI timp de 2 h;

rtPA – 100 mg timp de 2 h sau 0,6 mg/kg timp de 15' (maxim 50mg/doză).

Peste 90% dintre pacienții cu EP răspund la tratamentul trombolitic (pe baza criteriilor clinice și ecocardiografice) în primele 36 h. Cel mai important beneficiu se observă când tratamentul trombolitic e administrat în primele 48 h de la debutul simptomatologiei, dar tromboliza se dovedește eficientă și când se administrează mai târziu (la 6 – 14 zile de la debutul manifestărilor clinice).[1]

Nu se recomandă tromboliza pacienților cu EPA cu risc redus, fiind în discuție cea a pacienților cu risc intermediar.

2. Fibrilația atrială, boala cronic-moderată de rinichi și prevenția AVC

Boala renală cronică (IRC), afectează până la 10% din adulți[35] și poartă un risc ridicat de boli cardiovasculare, inclusiv fibrilație atriala (AF)[36]. Un studiu destinat unei mari populații monitorizate pe termen lung, implicând 10328 pacienti cu insuficiență renală, prezintă o asociere puternică între gradul de insuficiență renală și riscul de dezvoltare a AF[37].

În mod special, raportul de risc pentru dezvoltarea de AF a crescut de la 1,3 [95% interval de încredere (CI) 1.1-1.6], la pacienții cu funcție renală normală, la 3,2 (95% CI 2.0-5.0; P <0,0001), la cei cu o rată a filtrării glomerurale (eGFR) estimată la 15-29 mL/min[37].

Această creștere a resurselor umane a fost independentă de alți factori de risc cunoscuți pentru AF. Mecanismele prin care IRC duce la AF nu sunt complet elucidate, dar a crescut probabilitatea de progresare în ceea ce privește dezvoltarea hipertensiunii arteriale, retenția de lichide, activarea patologică a sistemului renină-angiotensină-aldosteron cu fibroză miocardică consolidată ulterior și alți factori susceptibili de a juca un rol important.

Întrucât este bine apreciat fapul că riscul de accident vascular cerebral în boala renală în stadiu terminal este ridicat[38], se pune problema unui risc trombo-embolic AF-asociat, mult mai controversat la pacienții cu IRC fără subtituție renală. Recent, „Go” și colegii săi au folosit o mare bază de date care conține date administrative de la 10 908 de pacienți cu AF pentru a demonstra că un nivel mai scăzut de eGFR a fost asociat cu o evaluare: risc crescut de accident vascular cerebral ischemic și alte embolii sistemice care au fost independente de factorii de risc cunoscuți în AF[39]. La pacienții cu o eGFR de <45 ml / min, riscul de accident vascular cerebral a fost de 4,22%. Mecanismele care stau la baza riscului de accident vascular cerebral crescut în IRC sunt susceptibile de a fi multiplicate, dar includ o creștere a diatezei protrombotice de bază pe mai multe terenuri[39]

În ciuda acestui risc crescut de tromboembolism – AF asociate, mulți pacienți cu IRC nu primesc tratament anticoagulant oral[40], și asta se datorează în cea mai mare parte riscului hemoragic al warfarinei. De fapt, s-a și demonastrat că riscul de sângerare asociat terapiei cu warfarină este deosebit de ridicat la pacienții cu IRC[41]. Prin urmare, există o dilemă clinică formidabilă la pacienții cu FA care concomitent sunt diagnosticați și cu boală renală.

Recent, mai multe anticoagulante orale noi au fost testate în studii mari, care implică mii de pacienți cu AF[42-44]. Toate aceste noi anticoagulante sunt parțial eliminate prin clearance renal. Prin urmare, la pacienții cu IRC, timpul de înjumătățire a acestor anticoagulante noi poate fi prelungit, rezultând o eficacitate antitrombotică avansată. Pe de altă parte, ar putea exista un risc hemoragic mai mare decât cel normal la pacienții cu IRC față de acești compuși.

2.1. Noi anticoagulante, noi speranțe

Datorită limitărilor antivitaminelor K, au fost studiați mai mulți agenți anticoagulanți care tind să înlocuiască antagoniștii vitaminei K. Agenții anticoagulanți noi prezintă o selectivitate crescută, blocând forma activă a unui singur factor din cascada de coagulare. Cei mai studiați sunt inhibitorii factorului Xa și inhibitorii direcți de trombină.

Eficacitatea și siguranța inhibitorilor direcți de trombină – factorul IIa (dabigatran etexilat) și a inhibitorilor selectivi ai factorului Xa (rivaroxaban și apixaban) pentru prevenirea accidentului vascular cerebral în fibrilația atrială precum și în profilaxia secundară a tromboembolismului venos, au fost demonstrate în studii clinice de fază III.

Anticoagulantele orale noi au proprietăți farmacocinetice previzibile, eficacitate și siguranță superioară. În prezent, au fost testate mai multe anticoagulante orale în tratamentul și prevenirea accidentului vascular cerebral și la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară.

Anticoagulantele noi cu administrare parenterală au un debut rapid de acțiune și produc un efect anticoagulant previzibil, care poate fi și rapid neutralizat (cazul idrabiotaparinux-ului care se neutralizează cu avidin).

Primul anticoagulant nou cu administrare orală a fost ximelagatranul, care nu a fost acceptat de Food and Drug Administration, datorită riscului crescut de hepatotoxicitate. Alte molecule studiate sunt dabigatran, un inhibitor direct al trombinei, rivaroxaban, apixaban și edoxaban, inhibitori ai factorului Xa. Aceste noi anticoagulante orale au diverse proprietăți care le apropie de ”anticoagulantul oral ideal”. Datorită debutului rapid de acțiune nu mai este necesară preterapia cu heparine parenterale, iar datorită efectului anticoagulant predictibil nu mai este necesară nici monitorizarea periodică a coagulări. Riscurile de interacțiuni și de efecte adverse sunt minore.

Mult timp s-a crezut că este imposibilă descoperirea unor noi anticoagulante care să fie mai eficiente și mai sigure comparativ cu warfarina, dar odată cu noile anticoagulante orale s-a renunțat la această părere. Din diverse analize s-a ajuns la concluzia că anticoagularea cu noile anticoagulante orale este preferată la pacienții cu fibrilație atrială și rată anuală de AVC de 0,9% pe an sau mai mare. [45-53]

3. Testul troponinei T la pacienții normotensivi cu embolie pulmonară acută

Studiile recente subliniază importanța unei stratificări precoce a riscului de embolism pulmonar acut (EPA)[53]. Există un consens pentru care pacienții cu hTA refractară (TAs <90 mmHg sau cu un DC ≥40 mmHg pe o durată de peste 15 minute) sau cei cu insuficiență de ventricul drept sunt expuși riscului de deces precoce, prin urmare ar trebui sa fie supuși unui tratament particular[53,54].

Biomarkerii de laborator și nivelurile deosebit de crescute ale troponinelor T cardiace au fost asociate cu un risc ridicat de deces sau complicații în timpul fazei acute a EP, dar cele mai multe dintre studiile publicate astfel, nu au reușit să excludă pacienții instabili din punct de vedere hemodinamic, care oricum prezintă un risc înalt[55].

De fapt, un studiu recent, de cohortă[56] împreună cu o metaanaliză[57] focusată pe pacienții fără risc crescut de EP, a pus la îndoială valorile prognosticului troponinelor cardiace in absența hipotensiunii arteriale. Mai mult decât atât, concentrațiile troponinei T în momentul spitalizării, anticipează rezultatul pacientului dincolo de externare.

Testele convenționale de determinare a troponinei sunt caracterizate printr-o precizie inadecvată a detecției limită inferioară[58]. Astfel, atât la pacienții care acuză durere acută toracică, cât și la cei cu EP confirmată, se efectuează măsurători repetate ale troponinei T. Pentru a depăși aceste inconveniențe, s-a dezvolatat o nouă generație de teste cu o sensibilitate crescută pentru troponină, care sunt capabile să definească 99% din populația sănătoasă cu un coeficient de variație de aproximativ 10%[58]. Studii recente la paciențtii cu infarct miocardic acut indică un diagnostic performant cu rezultate excelente datorate acestor teste și un potențial de a îmbunătății riscurile precoce ale stratificării[59,60].

Acest studiu evaluează valorile prognosticului de bază a troponinei T cardiace (cTnT), măsurate cu un test extrem de sensibil, la pacienții normotensivi cu EP acută. Mai precis decât atât, s-a investigat dacă noul test îmbunătățește sensibiltatea prognosticului și valoarea negativ- predictivă a valorii troponinei, dacă acesta crește valoarea aditivă a biomarkerului pentru alți factori ai rezultatelor precoce și dacă acesta poate fi, de asemenea, în măsură să prevadă un prognostic pe termen lung.

Din 448 de pacienți participanți la studiu, 186 (41,5%) au confirmat apariția emboliei pulmonare. Ulterior, la 30 de pacienți (16,1%) s-au exclus analize suplimentare ca urmare a: instabilității hemodinamice la spitalizare, IR cu o RFG <  <30 mL/min/1.73 m2 (n = 8) sau o descoperire accidentală a EP în urma efectuării unei tomografii computerizate. Astfel, studiul final a cuprins 156 pacienți normotensivi cu EP acută.

Protocolul de studiu a recomandat pacienților efectuarea unei ecocardiografii transtoracice. Aceasta s-a efectuat la 132 pacienți. Dintre aceștia, 59 (44,71%) au fost diagnosticați cu insuficiență ventriculară dreaptă.

Valorile troponinei T, cu o sensibilitate înaltă, au variat între 0,001 – 357,2 pg/ mL, cu o valoare medie de 27,2 pg/ mL. În general, 100 de pacienți normotensivi cu EP acută (64,1%) au avut un nivel hsTnT peste valoarea de 14pg /mL, aceștia fiind mai în vârstă și cu predispoziție spre tahicardie și sincopă. Un studiu anterior, indică și faptul că aceștia ar fi fost diagnosticați cu insuficiență cardiacă congestivă și cu o RFG <60 mL/min/1.73 m2 [61]. Prin comparație, nivelurile de cTnT determinate utilizând testul convențional, au fost detectabile la 71 de pacienți (45,5 % din întreaga populație a studiului) cu o valoare medie de 0,01 ng/ mL. Mai mult decât atât, și mai important, nivelurile crescute de cTnT, definite ca fiind peste 0,03 ng/ mL au fost detectate la doar 52 de pacienți (33,3 %), la spitalizare.

Tratamentul anticoagulant inițial al pacienților admiși la studiu a fost constituit fie din heparină i.v. sau heparină cu GM mică subcutanat sau fondaparină în doze ajustate greutății corporale. Un total de 23 de pacienți (14,7%) a primit mai devreme terapie antitrombotică, iar alți doi pacienți (1,3%) au suferit embolectomie chirurgicală.

În timpul fazei acute a EP (primele 30 de zile), opt pacienți au suferit cel puțin una dintre complicațiile majore:

1) perfuzie tisulară neadecvată, astfel administrându-se catecolamine (cu excepția dopaminei la un debit ≤5 μg/kg/min) pentru a meține perfuzia tisulară si a preveni un șoc cardiogen;

2) intubație endotraheală;

3) resuscitare cardiopulmanară

Optimizarea stratificării a riscului pacienților cu EP acută înainte de a dezvolta instabilitate hemodinamică deschisă este una dintre cele mai mari provocări în managementul modern al acestei patologii destul de des întâlnite[53,54]. Studiul a căutat să determine valoarea de cTnT măsurată cu un test nou, extrem de sensibil pentru îmbunătățirea evaluării prognosticului la pacienții cu EP acută, care sunt normotensivi la internare. Câteva date au fost obținute în urma evaluării consecutive pe 156 de pacienți:

1) valoarea limită (14 pg / ml) a hsTnT a fost asociată cu o sensibilitate excelentă a prognosticului si o valoare predictiv – negativă, ambele atingând o cotă de 100% și plasate superioar celor ale cTnT, folosind valoarea limită de 0,03 ng / ml;

2) 50% din pacienții care au primit un rezultat negativ mai devreme la testul convențional, ar fi fost clasificați incorect ca fiind cu risc scăzut;

3) hsTnT, și nu cTnT, a furnizat informații aditive a prognosticului atunci când pe ecocardiografie apar semnele unei disfuncții ale ventriculului drept;

4) de asemenea, și NT-proBNP a prezentat o sensibilitate marcată a prognostic, valoare predictiv – negativă, și valoare aditivă atașată ecocardiografiei, atunci când este testat pentru rezultatul pe termen scurt, hsTnT a fost, în afară de malignitate și insuficiență cardiacă congestivă, singura variabilă de bază asociată în mod semnificativ cu un risc crescut de deces pe termen lung.

Strategiile pentru stratificarea riscului și managementul EP acute în funcție de risc au pus un accent de interes major în ultimul deceniu. Date înregistrate anterior au apărut pentru a sprijini valorile rezultatelor electrocardiografice în diagnosticul insuficienței ventriculare drepte acute la pacienții normotensivi și identificarea unor posibili candidați pentru tratamentul antitrombotic. Cu toate acestea, criteriile ecocardiografice pentru disfuncția ventriculului drept au fost caracterizate de o lipsă de standardizare și omogenitate, care sa reflectă într-o valoare globală predicitv – moderată pozitivă și negativă față de această modalitate într-o metaanaliză recentă[62]. Acest studiu, rezultate electrocardiografice sugestive pentru insuficiența ventriculară dreaptă au fost raportate până la 14% din pacienții cu niveluri normale ale troponinei utilizând testul extrem de sensibil, dar nici unul dintre acești pacienți nu au murit sau au dezvoltat complicații majore în primele 30 de zile.

Rezultatele acestui studiu pot fi de o importanță deosebită în ceea ce privește Studiul Internațional de Embolie Pulmonară si Tromboză Venoasă (PEITHO), un studiu randomizat, care intenționează să înscrie un total de 1000 de pacienți cu EP acută și încearcă să stabilească dacă pacienții normotensivi cu disfuncție ventriculară dreaptă pe ecocardiografie (sau tomografie computerizată), plus dovada de prejudiciu miocardic indicată printr-un test de troponină pozitiv, pot beneficia de un tratament precoce trombolitic (număr EudraCT, 2006-005328-18). Rezultatele acestui studiu sugerează că alegerea testului pentru măsurarea valorilor de bază a troponinei cardiace și definirea unei valori – limită relevante a prognosticului ar necesita să fie revizuită pentru a aborda cu succes ipoteza PEITHO.

În concluzie, rezultatele acestui studiu sugerează că utilizarea unui test hsTnT poate îmbunătăți stratificarea riscului la pacienții cu EP acută. Deși studiul nu a evaluat în mod direct impactul nivelurilor troponinei T, cu privire la gestionarea EP, constatările indică faptul că testul de înaltă sensibilitate ar putea ajuta la identificarea:

(i) de pacienți cu risc scăzut și, prin urmare, posibili candidați pentru tratament la domiciliu;

(ii) de pacienți cu un risc crescut în urma unui rezultat negativ timpuriu, în special atunci când este utilizat în asociere cu o ecocardiografie;

(iii) pacienților care ar putea avea nevoie de o monitorizare pe termen lung, din cauza unui risc crescut de mortalitate în timp.

4. Studiul pe familii la nivel național în Suedia

Tromboembolismul venos (TEV) [tromboză venoasă și embolie pulmonară (PE)] și bolile arteriale tromboembolice [infarct miocardic (IM), boala coronariană, accidentul vascular cerebral ischemic, și a bolii arterelor periferice] sunt în general considerate a fi de diferite entități[63]. Trombii venoși sunt în principal compuși din celulele roșii din sânge si fibrină, așa numitele: cheaguri de sânge, în timp ce trombii arteriali au în compoziție, în principal, trombocite (cheaguri albe)[63,64]. Fibrina și plachetele sangvine joacă roluri diferite în tromboză venoasă și cea arterială: contribuind la conceptul că aceste boli provin din entități diferite[63,64]. Cu toate acestea, în ultimii ani, un număr mare de studii au asociat TEV și ateroscleroza cu diferite manifestări tromboembolice, inclusiv infarct miocardic acut și boală coronariană[63-65].

Studii de asociere ai factorilor de coagulare în infarctul miocardic și boala coronariană au produs rezultate diferite[66]. Date, în urma unei metaanalize, sugerează faptul că factorul V Leiden și mutația protrombinei G20210A, ambii factori de risc importanți pentru TEV, sunt factori de risc slabi pentru boala coronariană [risc relativ 1,17 ( 95% interval de încredere (CI), 1.08 – 1.28) și respective 1,31 (95% CI 1.12-1.52)][66]. Studiile de familie au arătat că sensibilitatea la TEV are o bază ereditară, cu riscuri familiale de aproximativ 2-3,10 – 14 transmise de mai multe gene candidate, inclusiv factorul V Leiden si protrombinei G20210A[67-72]. Cu toate acestea, riscul de infarct miocardic și boală coronariană la pacienții cu un istoric familial de TEV, nu a fost determinat. Doar două studii, ambele din Norvegia, au investigat legătura dintre istoricul familial de infarct miocardic și riscul de TEV[73,74], pornind de la premiza că un infarct miocardic ereditar poate fi un risc de TEV.

Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă factorii de risc familiali sunt împărțiți între boala coronariană și TEV. Astfel, s-a emis ipoteza că statusul protrombotic asociat cu istoricul familial de TEV[67-72] ar putea promova boala coronariană. În acest studiu, la nivel național în Suedia, riscul familial de boală coronariană și TEV a fost analizată în două moduri: risc de boală coronariană pe descendenți ai căror părinți au fost diagnosticați cu TEV, și riscul de TEV pe urmași ai căror părinți au fost diagnosticați cu boală coronariană. Analizele s-au repetat pentru frați. Pentru a investiga contribuția mediului familial, au fost evaluată și contribuția soților. Analizele au fost efectuate pentru infarct miocardic și PE / tromboza venoasa profundă (TVP).

Au fost luate în considerare doar principalele diagnostice de TEV și boală coronariană pentru a se asigura o valabilitate de înaltă siguranță. A fost construită o bază de date a acestui studiu care a inclus peste 11.8 milioane de persoane din 3,9 milioane de familii. A doua generație de pacienți a inclus 8,9 milioane de persoane, dintre care cele mai în vârstă s-au născut în 1932 și au avut la sfârșitul studiului 76 de ani.

Un total de 56 302 de pacienți au fost diagnosticați cu TEV (din numărul total de descendenți care au luat parte la studiu, pe când un total de 174 768 de persoane au fost diagnosticate cu boală coronariană și 93 799 cu infarct miocardic. Descendenții, atât de sex feminin, cât și masculin, a căror părinți au fost diagnosticați cu TEV, au prezentat un risc ușor scăzut pentru boală coronariană, respectiv infarct miocardic. O analiză și asupra TVP si PE, a dat rezultate similare.

Având un părinte cu boală coronariană crește ușor riscul de TEV (cu 2%, la bărbați și 3% la femei). Riscul de TEV a fost ușor crescut în ambele categorii: bărbați si femei, cu infarct miocardic ereditar (cu 3%, la ambele sexe). A fost un risc crescut de PE / TVP printre descendeții cu boală coronariană și pacienții cu infarct miocardic.

Nu a fost observată nici o asociere între boala coronariană și TEV între frați, la fel și analizele asupra infarctului miocardic și TVP / PE nu au înregistrat nici o asociere între frați.

Acest studiu familial reprezintă prima încercare la nivel național de a evalua legătura dintre boala coronariană si TEV. Lipsa unei agregări familiale între boala coronariană și TEV sau poate chiar una foarte slabă, în contrast cu riscurile familiale individuale a bolii coronariene și TEV, a demonstrate că pe un fundal genetic aceste două afecțiuni prezintă mecanisme diferite[70,71,75]. Într-un mod paradoxal, se pare că hipercoacubilitatea asociată cu antecedente familiale de TEV[67-72], nu reprezintă un factor de risc pentru boala coronariană, și că ar putea fi chiar un factor de protecție pentru descendenți. Cu toate acestea, bolile arteriale (boala coronariană) si cele venoase (TEV) diferă în mod semnificativ din punct de vedere epidemiologic si fiziopatologic[63-65]. Mai mult decât atât, nivelul crescut de trombină, care apare la pacienții cu trombofilie ereditară, ar putea avea, în anumite condiții (de exemplu atunci când trombina se leagă de trombomodulină), efect anticoagulant, echilibrând efectul lui procoagulant. De fapt, nivelurile crescute a factorilor 1 și 2 ai coagulării (faza de activare a protrombinei) și TAT (complexul trombină-protrombină), care sunt markeri de activare ai trombinei și sunt asociate cu TEV[76], nu reprezintă riscuri pentru boala coronariană[77].

Încă două articole, publicate anterior, au mai studiat relația dintre antcedentele familiale a infarctului miocardic și riscul spre TEV[73,74]. În aceste două studii, care au fost mai restrânse decât cel în discuție, istoricul familial al unui infarct miocardic, s-a dovedit a fi un modest factor de risc pentru TEV [73,74]. În schimb, o asociere în sens invers, nu a fost studiată (efectul TEV asupra infarctului miocardic). Studiile anterioare s-au focusat pe TVP și PE, față de cel de față, care a inclus toate manifestările TEV. Cu toate acestea, studiul actual a calculat separat riscurile infarctului miocardic pentru PE / TEV pentru a permite comparația cu studiile anterioare [73,74]. Rezultatele pentru infarctul miocardic și PE / TEV au fost similare cu cele pentru boala coronariană și TEV.

O metaanaliză asupra studiului a găsit doar asociații slabe între factorii importanți de risc ai TEV: factorul V Leiden și protrombina G20210A și infarctul miocardic, respective boala coronariană[66]. De fapt, studii de asociere pe genom (GWASs) ale infarctului miocardic și a bolii coronariane nu a identificat nici o variație genetică care sa fie asociată cu trombofilia venoasă [78]. Cu toate acestea, în urma acestei metaanalize [79], factorul V Leiden, s-a confirmat a fi un factor de risc al TEV. Rezultatele epidemiologice ale studiului prezent au fost de acord cu rezultatele GWASs [80,81].

Studiul de față are o serie de puncte forte. Acestea includ o acoperire la nivel național într-o țară cu standardele medicale ridicate, și diagnosticarea pacienților, care au luat parte la studiu, de către specialiști, în clinici specializate, pe tot parcursul studiului. Schema studiului a fost folosită cu succes înt-o serie de astfel de studii pentru a determina incidența ereditară și riscul acesteia în boli complexe, inclusiv accident vascular cerebral și TEV[70,71] Dar au fost sesizate și o serie de limitări. Diagnosticul de infarct miocardic a fost schimbat de-alungul perioadei de studiu fapt care ar fi afectat rezultatele diagnosticului final. Cu toate acestea, acest tip de părtinire ar putea afecta alte studii similare de riscuri familiale pentru infarct miocardic [73,74]. Studiul a acoperit o perioadă de 44 de ani, între 1964 și 2008. Cu toate acestea, baza de date suedeză, conține date complete începând cu anul 1987. Astfel că, evenimentele care au avut loc înainte de 1964 și unele evenimente care au avut loc între 1964 și 1986 lipsesc, ceea ce, probabil, creează o prejudecată non-diferențială cu privire la riscurile familiale estimate[70,71]. O altă limitare potențială este lipsa accesului la metodele utilizate pentru a diagnostica pacienții. Cu toate acestea, registrul suedez de externare prezintă o validitate ridicată, în special pentru tulburări cardiovasculare, cum ar fi TEV, accident vascular cerebral, și infarct miocardic, pentru care se înregistrează un procent de 95%[82]. Doar cazurile în care principalele diagnostice erau de boală coronariană sau TEV au fost verificate pentru a se asigura că analizele sunt de o înaltă calitate. Acest lucru ar putea explica numărul relativ mic de cazuri fatale de boală coronariană și EP, comparativ cu cazurile spitalizate. Mai mult decât atât, pacienții spitalizați pentru TEV sau boală coronariană, care apoi au murit din aceeași cauză, au fost numărate ca și cazuri spitalizate. O altă limitare este faptul că datele din mediul ambulatoriu nu au fost disponibile. Cu toate acestea, în Suedia, pacienții cu infarct miocardic și EP sunt rareori tratați ambulatoriu[83]. S-au înregistrat câteva cazuri constante, între 1987 și 1988, tratate ambulatoriu[83]. Așadar, rata de incidență a fost calculată pentru întreaga perioadă de monitorizare, divizată în perioade a câte 5 ani, iar posibilele ajustări au fost făcute de-alungul timpului.

Rezultatul studiului arată că asocieriile prezentate anterior între TEV și boala coronariană prezintă mai degrabă o susceptibilitate față de factorii dobândiți, decât față de cei ereditari.

5. Studiul RE-DEEM

Coagularea sângelui este esențială supraviețuirii, deoarece împiedică pierderea sângelui de la țesuturi. Fondul genetic uman este rezultatul unui proces de selecție care a favorizat o coagulare eficientă încă din vremurile preistorice. Cu toate acestea, coagularea sângelui a devenit ca o sabie cu două tăișuri. În ultimele două secole, cu o populație în curs de îmbătrânire și cu o evoluție crescută spre ateroscleroză, un sistem de coagulare prea activ a devenit o responsabilitate pentru persoanele în vârstă, deoarece poate conduce la comlicații trombotice, afectând astfel speranța de viață și calitatea vieții. În contrast cu tulburările hemoragice, este puțin probabil ca hipercoagulația să fie dezechilibrată, pe viitor, de o selecție evolutivă, deoarece aceste evenimente apar după faza de reproducere. Prin urmare, în viitorul apropiat ar trebui să se asigure o îmbunătățire a coagulării sângelui, cu ajutorul medicamentelor de noi generații.

Medicamentele anticoagulante au menirea de a înclina balanța în defavoarea formării de trombi. Utilitatea clinică a unui anticoagulant depinde de eficacitatea acestuia pentru a preveni formarea trombilor raportat efectului său adevers hemoragic, un risc trombo-embolic absolut. Foarte important este faptul că mecanismul de formare al trombilor diferă între o patologie de natură arterială si una venoasă, iar anumite aspecte trebuiesc luate în calcul după o intervenție intra-arterială.

Conform ghidului contemporan, tratamentul antitrombotic standard pentru prevenirea evenimentelor secundare ischemice post infarct miocardic, tratate intervențional sau într-un mod conservator, constă în dubla terapie antiplachetară, și anume: aspirina combinată cu un antagonist al receptorului P2Y12 pe o perioadă de un an[84]. În trecut, antagoniștii vitaminei K, au fost investigați ca și monoterapie sau în combinație cu aspirina pentru prevenția evenimentelor ischemice recurente. Această strategie s-a dovedit a fi eficace în reducerea evenimentelor ischemice – raportul internațional normalizat (INR) a fost> 2- cu toate acestea, gradul de sângerare a crescut. În schimb, mortalitatea nu a fost afectată[85,86]. Antivitaminele K împreună cu terapia dublă antiplachetară, au fost folosite ca și tratament de fond în urma procedurilor interevenționale de infacrt miocardic sau la pacienții cu fibrilație atrială și la cei cu implant de stent. Acest lucru a dus la sângerare excesivă (terapie triplă)[87] . Astfel, tratamentul anticoagulant, pe termen lung, pentru prevenirea secundară post infarct miocardic s-a dovedit a fi problematică.

Oldgren și colaboratorii săi au raportat rezultatele studiului RE-DEEM, în care dabigatranul, inhibitor oral direct al factorului IIa, a fost administrat de două ori pe zi într-un studiu de creștere a dozei de faza II pentru prevenirea secundară după un infarct miocardic[88]. În șase luni de tratament, rezultatul a fost asociat cu o creștere de două până la patru ori mai mare a riscului hemoragic la pacienții care admininstrau terapia dublă antiplachetară. În timp ce dabigatranul a redus semnificativ activitatea de coagulare, măsurată de către un laborator cu obiective surogat, nu a existat nici un semnal clar pentru o reducere a evenimentelor clinice ischemice.Acest lucru este remarcabil, deoarece, în comparație cu revascularizarea profundată a recomandată în cazul infarctului miocardic, strategia terapeutica în RE-DEEM fost relativ conservatoare.Acest lucru poate fi, într-adevăr, favorizat de un regim antitrombotic suplimentar administrat în plus de aspirină și tienopiridină, dar, cu toate acestea, nu a existat o reducere suplimentară a punctelor finale ischemice. Beneficiul clinic net aduce în balanță reducerea potențialului de evenimente trombo-embolice vs. riscul crescut de sângerare prezentat, care poate fi evaluat, numai în mod corespunzător, într-un studiu de fază III, fapt subliniat de către autorii RE-DEEM.

Două studii de fază II, cu antagoniști administrați pe cale orală ai factorului Xa completează cunoștințele actuale despre interacțiunea anticoagulant oral și tratament dublu antiagregant plachetar. Studiul APRAISSE, asupra apixabanului, a fost oprit prematur, datorită sângerării exceisve la doze mari[89]. ATLAS TIMI 46 a investigat rivaroxabanul pe subiecți stratificați în funcție de mono sau dubla terapia antiplachetară[90]. În mod special, la pacienții tratați invaziv cu terapia dublă antiagregant plachetar, rivaroxaban a condus la o creștere dependentă de doză a evenimentelor hemoragice cu o reducere nesemnificativă a numărului de evenimente ischemice. Cele două doze mai mici sunt, în prezent, testate in ATLAS II TIMI 51, studiu de fază III care este alimentat în mod adecvat pentru a evalua dacă beneficiul antitrombotic este suficient de mare pentru a contrabalansa creșterea ratei de sângerare anticipate.

Deși, datele prezentate de Oldgren și colaboratorii, nu acceptă utilizarea generală a antitromboticelor pentru prevenirea secundară a evenimentelor ischemice recurente post infarct miocardic, informațiile obținute de RE-DEEM prezintă încă o importanță majoră, având în vedere contribuția inestimabilă de noi date și cunostințe adusă în acest domeniu. Pacienții cu fibrilație atrială, care primesc, de asemenea, un stent coronarian, poate avea indicația unei terapii duble antiagregant plachetar pentru prevenirea trombozei în urma implantului de stent și în plus pentru a preveni evenimentele tromboembolice asociate cu fibrilație atrială[84]. Tripla terapie, inclusiv antagoniștii vitaminei K și terapia dublă antiagregant plachetar, a fost utilizată cu reținere din cauza riscului hemoragic crescut raportat. Datele RE-DEEM sunt un ajutor caracterisitc riscului de sângerare cauzat de tripla terapie care implică dabigatran,dovedit a fi superioar antivitaminelor K în studiul RELY[91]. Studii suplimentare vor trebui să arate dacă există într-adevăr o indicație pentru dabigatran în tripla terapie.

5.1. Apixaban

Este un inhibitor direct și reversibil al factorului Xa, înalt selectiv. Prezintă o absorbție intestinală rapidă și timp se înjumătățire de aproximativ 12 ore. Apixabanul se elimină din organism prin excreție renală directă sau prin metabolizare hepatică.

Acest medicament s-a studiat pentru prevenția trombozei venoase profunde și prevenția accidentelor vasculare embolice sistemice sau cerebrale la pacienții cu fibrilație atrială. În primul studiu efectuat, s-a comparat eficiența administrării de apixaban față de aspirină în prevenția accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu apixaban a determinat o reducere a emboliilor sistemice și cerebrale cu 55% față de tratamentul cu aspirină, fără a determina creșterea riscului de hemoragii majore[92].

În studiul ADOPT s-a comparat eficiența apixabanului față de enoxaparină în prevenirea complicațiilor tromboembolice la pacienții critici, cu insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență respiratorie și cu minim un factor de risc pentru tromboză venoasă profundă. Rezltatele au demonstrat că apixabanul nu este superior administrării de enoxaparină în prevenția complicațiilor tromboembolice la pacienții critici. Apixabanul în plus, a crescut semnificativ incidența hemoragiilor majore față de enoxaparină.[93,94]

În prezent, apixabanul a fost aprobat pentru două indicații:

prevenția primară a tromboembolismului venos la pacienții cu intervenții ortopedice majore, cum ar fi protezarea;

prevenția accidentului vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară.

Studiul AVERROES (Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke) a comparat apixabanul (n=2.809) cu aspirina (n=2.791) la pacienții care nu pot folosi antagoniștii vitaminei K. Studiul a fost încheiat prematur datorită superiorității nete a apixabanului. AVC-ul sau evenimentele embolice sistemice au scăzut cu 56% în grupul tratat cu apixaban versus aspirină. Și numărul total de decese a fost mai mic în grupul tratat cu apixaban, în timp ce hemoragiile majore au fost ușor crescute în grupul apixaban.

Studiul ARISTOTLE (Apixaban pentru profilaxia AVC-ului la pacienții cu FA) a comparat apixabanul cu warfarina la pacienții cu FA nonvalvulară și cu cel puțin un factor de risc asociat. În studiu au fost înscriși 18.206 de pacienți, urmăriți timp de 1,8 ani, acesta fiind cel mai mare studiu de acest tip în FA. Rezultatele studiului sunt:

Reducere a AVC-ului și emboliei sistemice cu 21%.

Reducere a mortalității totale cu 11%.

Reducere cu 31% a hemoragiilor majore.

Cele trei medicamente anticoagulante orale, dabigatran etexilat, rivaroxaban și apixaban, au demostrat eficacitate și siguranță în profilaxia AVC-ului și emboliei sistemice la pacienții cu FA nonvalvulară. Toate trei au demostrat o activitate anticoagulantă rapidă la o doză fixă. Rezultatul anticoagulării a fost eficient și predictibil, cu rate reduse de AVC embolic și hemoragic comparativ cu warfarina. Prin urmare, monitorizarea parametrilor de laborator nu mai este necesară.

Toate aceste condiții conferă o mai bună aderență la tratamentul anticoagulant. Rezultatele studiului din faza clinică III deja încheiate (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE) au arătat o eficacitate bună dar acestea necesită o confirmare bună în ”viața reală”.[93,94]

În plus, există situații clinice încă neevaluate în studiile noilor anticoagulante orale:

Pacienți cu FA valvulară sau valve cardiace mecanice.

Pacienți cu risc embolic moderat sau înalt.

Pacienți cu variații mari ale INR-ului în timpul tratamentului cu AVK, considerați ca având dozaje eficiente (INR cuprins între 2 și 3).

Pacienți vârstnici cu FA.

Pacienți cu AVC embolic recurent în timpul tratamentului cu AVK, cu INR optim.[93,94]

6. Dabigatran vs placebo la pacienții cu sindrom coronarian acut cu o dublă terapie antiplachetară: studiu dublu orb, randomizat

Pe parcursul primului an, atât după profilul ST, cât și după cel non-ST a sindromului coronarian acut, pacienții au rămas cu un risc ridicat față de evenimentele ischemice recurente, în ciuda tratamentelor actuale dovedite științific, incluzând revascularizarea și tratamentul antiplachetar cu aspirină și clopidogrel[94-97].

Dabigatran-etexilat este un pro-drug, admnistrat pe cale orală, transformat rapid de către o esterază în dabigatran, un inhibitor puternic, direct, competitiv de trombină.

Studiul RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) este un studiu în faza III clinică care aduce dovezi evidente ale eficacității și siguranței dabigatranului comparativ cu warfarina la pacienții cu FA non-valvulară.

Studiul prezent, evaluează siguranța și eficacitatea a patru doze diferite de dabigatran etexilat, comparativ cu placebo, atunci când este administrată în plus față de tratamentul dublu antiplachetar la pacienții cu profil ST sau profil non-ST, în urma unui recent infarct miocardic, la un risc ridicat de noi evenimente ischemice cardiovasculară.

RE-DEEM a fost un studiu prospectiv randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul s-a desfășurat între 14 martie 2008 și 02 octombrie 2009. Pacienții au fost înscriși în 161 situsuri din 24 de țări cuprinzănd continentele: Asia, Europa și America de Nord, având vizite de monitorizare în săptămânile 1, 4, 8, 12 și 16 (telefonic), 20, 26 și 28 cu prelevarea probelor sangvine și prin evaluarea evenimentelor hemoragice și a rezultatului ischemiei.

Pacienții au fost bărbați și femei, cu vârste de peste 18 ani, spitalizați cu profil ST și non-ST în urma unui infarct miocardic în ultimele 14 zile și care au primit tratament dublu antiplachetar (aspirină, clopidogrel). Indicatorii evenimentului au trebuit să cuprindă și valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (peferabil troponina T sau I), aproximativ 99% din limita superioară de referință împreună cu modificări ECG (modificări ST-T, noul bloc de ramură stângă sau noi valori ale undei Q). În plus, a fost necesar ca pacienții să aibe cel puțin un factor de risc pentru complicații cardiovasculare ulterioare:

vârsta de 65 de ani sau peste 65 de ani;

diabet zaharat

infarct miocardic;

bloc de ramură stângă;

insuficiență cardiacă congestivă care necesită tratament ca atare sau având fracția de ejecție a Vs<40%;

boală arterială periferică;

insuficiență renală moderată  (CrCl) ≥30–60 mL/min] sau fără revascularizare.

Criteriile majore de excludere au fost:

tratamentul planificat sau în curs de desfășurare cu antagoniști ai vitaminei K;

AVC sever în ultimele 6 luni sau oricare accident vascular cerebral în ultimele 14 zile;

condiții asociate cu un risc crescut hemoragic, cum ar fi intervențiile chirurgicale majore (inclusiv intervenții chirurgicale de by-pass) în luna precedentă;

ulcer gastro-intestinal în ultimele 30 de zile;

HTA necontrolată;

hemoglobina <10 g/dL sau un nmăr de trombocite <100 × 109/L;

artere coronare normale la angiografia realizată pentru evenimentul index;

insuficiență cardiacă IV NYHA;

insuficiență renală severă (clearence-ul creatininei: CrCl <30 mL/min).

Pacienților cu insuficiență renală moderată, având concentrația plasmatică de dabigatran mai mare comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, li s-au administrat dabigatran in doze mai mici si au menținut această doză pe tot parcursul studiului. În cazul episoadelor hemoragice majore, studiul clinic ar fi trebit oprit. În cazul unor hemoragii minore sau AVC, studiul poate să continue sau să fie oprit temporar sau permanent la pacienții în cauză. De altfel, administrarea de dabigatran tebuie întreruptă cu cel puțin 24 h înaintea unei proceduri invazive și reluat după întreruperea anticoagulantelor administrate parenteral la intervenții coronariene percutanate și la o distanță de o lună de la intervenții chirurgicale temporare.

Medicație concomitentă:

Doza zilnică de aspirină, ferm indicată, a fost ≤100 mg, în schimb dozele mai mari au fost autorizate în conformitate cu practica locală sau pe parcursul intervențiilor chirurgicale. Doza zilnică de clopidogrel recomandată a fost de 75 de mg, cu toate că au fost permise și doze de 300 – 600 mg pentru intervențiile coronariene percutanate. Ticlopidin și prasugrel, alternative ale clopidogrelului, nu au fost administrate nici unui pacient care a luat parte la studiu.

Rezultatul principal al studiului a fost incidența relevantă a hemoragiilor majore sau a celor minore. Hemoragiile majore au fost evaluate de către Societatea Internațională de Tromboză si Hemostază (ISTH)[98], apărute în locuri critice (intracranian, retroperitoneal, intraarticular, intramuscular, intraspinal, intraocular și pericardic) și au fost fatale sau au fost asociate cu o scădere a hemoglobinei la 2g/dL sau mai mult. Hemoragia minoră, relevantă clinic, a fost definită ca o sângerare evidentă din punct de vedere clinic, chiar dacă nu a îndeplinit criteriile unei hemoragii majore, necesitând spitalizare, tratament medical sau chirurgical sau o schimbare a tratamentului antitrombotic, inclusiv întreruperea temporară sau definitivă a medicamentului în studiu.

Ca și rezultate secundare au fost indicatorii de eficacitate, cum ar fi scăderea nivelului de D-dimer și incidența evenimentelor cadiovasculare. Concentrații de D-dimer de la nivel plasmatic au fost supuse analizei imunologice cu testul Biopool TintElize D-dimer, din probe de sânge randomizate, după săptămânile 1,4 și 26 și la 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului.

Obiectivele cardiovasculare ischemice au inclus cauze ale decesului cardiovascular, infarctului miocardic non-fatal, accidentul vascular cerebral non-hemoragic, ischemie recurentă gravă.

Ischemia recurentă severă a definit agravarea simptomelor anginoase cu o durată de cel puțin 10 minute cu cel puțin unul din următorii indici: depresiune ST sau altitudine ST, incluzând spitalizarea sau procedura de revascularizare de urgență sau neplanificată. Accidentul vascular cerebral a fost definit ca un debut al unui deficit neurologic focal de origine vasculară care presupune o durată de 24 h sau mai mult, provocând chiar moartea. Acesta a mai fost clasificat si astfel : hemoragic, non-hemoragic sau de origine necunoscută.

Toate cauzele de deces, hemoragiile și cazurile de infarct miocardic, ischemie recurentă și AVC au fost evaluate în mod independent de către doi medici cu experiență în studii dublu-orb.

În total, 73 de pacienți au prezentat cel puțin una din cauzele cardiovasculare de deces: infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral hemoragic sau nehemoragic în timpul perioadei de studiu. Pacienții care au primit cele două doze mai mari (110 mg – 3,0% și 150 mg – 3,5%) de dabigatran, s-au prezentat cu aceste efecte secundare în proporție mai redusă comparativ cu cei care au primit cele două doze mai mici de dabigatran (50 mg – 4,6% și 75 mg – 4,9%). Din grupul de pacienți placebo, 75% au înregistrat o scădere a concentrației de D-dimer după săptămâna 1 și 4 de tratament. Tot în săptămânile 1 și 4, nivelul mediu de D-dimer a fost cu aproximativ 37%, respectiv 45% mai mic la pacienții cărora li s-a administrat dabigatran, comparativ cu cei din grupul placebo.

6.1 Dabigatran etexilat

Este o moleculă care a fost aprobată în Europa. Face parte din clasa inhibitorilor direcți de trombină, iar efectul antitrombotic puternic este obținut prin blocarea specifică a activității trombinei, fracția liberă și cea fixată de trombi. Dabigatranul prelungește timpul parțial de tromboplastină activată (aPTT) care vizează calea intrinsecă de coagulare și timpul de trombină, care evaluează în mod direct actitivatea de trombină într-un eșantion de plasmă. La concentrații plasmatice relevante clinic, efectul dabigatranului este relativ mic.

Dabigatran etexilat este un prodrug, un precursor cu moleculă mică fără activitate farmacologică care se absoarbe rapid după administrarea orală și se transformă în forma plasmatică activă, dabigatran, în ficat, plasmă și în intestin. Scindarea precursorului se face prin hidroliză, catalizată de esterază. Dabigatran este principalul principiu activ, un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei.

Dabigatran etexilat este disponibil sub formă de capsule de 75mg, 110mg și 150mg, și se administrează de două ori pe zi.

Administrarea dozei de 150mg dabigatran de două ori pe zi a fost asociată cu hemoragii gastro-intestinale. Riscul a fost mai mare la vârstinici, la pacienții cu insuficiență renală, greutate corporală sub 50kg, sau la administrarea concomitentă cu inhibitori ai glicoproteinei P ce duc la concentrații crescute de dabigatran. Alți factori care cresc riscul de sângerare gastro-intestinală sunt prezența afecțiunilor ca esofagita, gastrita sau refluxul gastroesofagian, și utilizarea acidului acetilsalicilic, a clopidogrelului, sau a medicamentelor antiiinflamatoare nesteroidiene. La pacienții care prezintă risc crescut, trebuie administrată o doză mai mică, doza de 110mg dabigatran de două ori pe zi. [48,49]

Situații clinice în care este aprobată administrarea dabigatranului:

prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care au suferit o intevenție chirurgicală electivă de înlocuire completă de șold (RENOVATE, RE-NOVATE II) sau o intervenție chirurgicală de înlocuire completă a genunchiului (RE-MODEL, RE-MOBILIZE);

tratamentul tromboembolismului venos acut (RE-COVER, RE-COVER II);

prevenția accidentelor vasculare cerebrale și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială nonvalvulară ce prezintă unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc (RE-LY):

antecedente de AVC,

atac ischemic tranzitoriu sau embolie sistemică,

IC simptomatică,

fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 40%,

vârstă peste 75 de ani sau peste 65 de ani asociată cu diabet zaharat, boală arterială coronariană sau hipertensiune arterială;

prevenția secundară a tromboebolismului venos (RE-MEDY, RE-SONATE);

prevenția secundară a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu sindrom coronarian acut (RE-DEEM).

În studiile randomizate RENOVATE, RE-NOVATE II, RE-MODEL și RE-MOBILIZE, dabigatranul administrat pacienților supuși intervenției chirurgicale elective de înlocuire completă de șold sau genunchi a prezentat cel puțin aceeași eficiență ca și enoxaparina subcutanată în prevenirea tromboembolismului venos sau a decesului. Evenimentele tromboembolismului venos semnificative au inclus tromboza venoasă profundă proximală, embolismul pulmonar nonfatal și tromboembolismul venos complicat cu deces. Apariția acestora a fost de 2,2% în grupul dabigatranului comparativ cu 4,2% în grupul cu enoxaparină.

Evenimente hemoragice majore, clasificate ca fiind fatale, într-un organ critic, asociate cu o scădere de 20mg/L a hemoglobinei, au fost comparabile între cele două grupuri de tratament. 1,4% dintre pacienții din grupul dabigatran vs. 0,9% dintre cei cărora li s-a administrat enoxaparina au avut episoade de sângerare majoră.

Efectul dabigatranului în ceea ce privește profilaxia tromboembolismului venos sau frecvența sângerării nu este influențat de prezenta hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat, a bolii arteriale coronariene sau a antecedentelor de insuficiență venoasă.

În studiul RE-COVER dabigatran etexilat (în doză de 150mg de două ori pe zi) a fost evaluat în tratamentul tromboembolismului venos acut și a demonstrat non-inferioritate comparativ cu tratamentul bine controlat cu warfarină. Numărul de sângerări majore a fost comparabil între dabigatran etexilat (1,6%) și warfarină (1,9%), iar rata sângerărilor de orice natură a fost de 16,1% în grupul cu dabigatran și 21,9% în grupul cu warfarină. [48,49]

În studiul cu design dublu orb, RE-MEDY, pacienților cu tromboembolism venos li s-a administrat dabigatran în doză de 150mg de două ori pe zi sau warfarină. Dabigatranul a demonstrat noninferioritate față de warfarină, cu sângerări reduse, dar cu mai multe evenimente coronariene acute. (0,9% în grupul cu dabigatran, comparativ cu 0,2% în grupul cu warfarină). Studiul RE-SONATE compară dabigatranul de 150mg de două ori pe zi, cu placebo, pentru prevenția secundară a tromboembolismului venos. Conform rezultatelor, nu au existat diferențe între grupurile de tratament în ceea ce privește evenimentele coronariene. Au fost dou pacienți cu sângerări majore la dabigatran, comparativ cu niciunul cu placebo, iar sângerarea relevantă clinic a fost de trei ori mai crescută în grupul cu dabigatran. Diferența este nesemnificativă între grupuri pentru evenimentele cardiovasculare.

Studiul de fază II, RE-DEEM, a evaluat dabigatranul în prevenția secundară a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu sindrom coronarian acut, pentru a determina dacă asocierea dabigatranului la terapia antiagregantă plachetară reduce ischemia miocardică. Numărul de evenimente coronariene a fost similar între grupuri. Datorită riscului hemoragic dat de tripla terapie, nu s-au efectuat studii de fază III.

Conform unei metaanalize a trialurilor randomizate care au comparat dabigatranul cu alte anticoagulante sau palcebo, publicate în ianuarie 2012, dabigatranul crește riscul de infarct miocardic sau sindroame coronariene acute în general. Dabigatranul a determinat o creștere cu 33% a riscului relativ de infarct miocardic, dar creșterea în riscul absolut este foarte mică (0,27%).

Mecanismele farmacologice prin care dabigatranul crește riscul de sindroame coronariene acute sunt încă necunoscute. Încercările de elucidare se bazează pe experiența cu alte anticoagulante orale. Deoarece ximelagatranul determină creșterea markerilor inflamatorii, dabigatranul fiind membru al aceleiași clase, poate avea efecte de agravare a aterosclerozei și a complicațiilor aterotrombotice. Warfarina este un medicament care și-a demonstrat eficiența în reducerea incidenței infarctului miocardic atât în monoterapie cât și în asociere cu aspirina. În cazul dabigatranului, este posibil ca acesta să nu determine direct creșterea incidenței infarctului miocardic, ci poate să îi lipsească efectul benefic al warfarinei sau aspirinei în prevenția infarctului. [46-52]

7. Studiul ROCKET-AF

Studiul ROCKET-AF și-a propus demonstrarea noninferiorității rivaroxabanului în prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliilor sistemice față de tratamentul cu warfarină. Studiul în faza clinică III, a cuprins 14.264 de pacienți cu FA nonvalvulară. Pacienții au fost urmăriți pentru profilaxia AVC-ului și evenimentelor embolice sistemice. Au fost randomizați pentru tratament cu 20mg de rivaroxaban/zi (n=7.131) sau cu doze ajustate de warfarină corespunzătoare unui INR cuprins între 2 și 3 (n=7.133). Durata medie a tratamentului a fost de 19 luni. Vârsta medie a întregului grup a fost de 73 de ani. Aproximativ 50% din pacienți au avut un accident vascular cerebral sau TIA în antecedente.

La analizele primare, pacienții tratați cu rivaroxaban au prezentat mai puține evenimente de AVC sau embolie sistemică comparativ cu pacienții tratați cu warfarină. AVC-ul hemoragic a fost mai puțin frecvent în grupul tratat cu rivaroxaban versus grupul tratat cu warfarină. Rata de hemoragii majore a fost similară în cele două grupuri tratate (3,60% vs. 3,35%), la fel și hemoragiile majore și cele minore clinic relevante. [101,102]

Studiul ROCKET-AF a prezentat câteva avantaje ale rivaroxabanului comparativ cu dabigatranul în FA:

administrarea de doză unică pe zi, o circumstanță care poate crește aderența la tratament;

eficacitate antitrombotică prelungită (24 de ore).

Un studiu recent, ATLAS ACS 2-TIMI, utilizează doze mici de rivaroxaban (2,5 mg sau 5mg) pe termen lung la pacienții cu sindroame coronariene acute recente în asociere cu terapia standard. Rivaroxabanul a determinat reducerea cu 8,9% a decesulu de cauze cardiovasculare, infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral, față de 10,7% cu terapia standard. În comparație cu placebo, rivaroxabanul a crescut frecvența hemoragiilor majore și a hemoragiilor intracraniene. În ceea ce privește hemoragiile fatale, nu s-a observat nici o diferență semnificativă între cele două grupuri. [101,102]

7.1 Rivaroxaban

Este un inhibitor direct al factorului Xa și prezintă efect anticoagulant mai consistent și mai predictibil decât warfarina.

Rivaroxabanul se absoarbe rapid și indiferent de doza administrată nu s-a înregistrat nici un efect de acumulare. Concentrația plasmatică maximă este atinsă la 2-4 ore, iar biodisponibilitatea sa este redusă la doze mari. Biodisponibilitatea dozei de 10mg este de 80-100% și nu este influențată mult de alimentație. Metabolizarea rivaroxabanului se face cu ajutorul izoenzimei citocromului CYP450, CYP 3A4. Această izoenzimă este puternic inhibată de ketoconazol și ritonavir, care la administrare concomitentă, pot crește mult nivelul plasmatic al rivaroxabanului. S-au descris interacțiuni între rivaroxaban și aspirină sau naproxen, dar nu s-a evidențiat nici o interacțiune cu digoxinul. Timpul de înjumătățire al rivaroxabanului este de 7-11 ore. Rivaroxabanul se elimină pe cale renală, nemodificat (1/3) și pe cale hepatică (2/3).

Prin diverse trialuri randomizate s-a demonstrat că rivaroxabanul este mai eficient și mai sigur decât enoxaparina în prevenția tromboembolismului venos la pacienții care suferă o intervenție chirurgicală ortopedică, devenind un competitor important al antagoniștilor vitaminei K. În ceea ce privește riscul de sângerare nu au existat riscuri semnificative între rivaroxaban și enoxaparină.

8. Estimarea non-invazivă a rezistenței vasculare pulmonare cu rezonanță magnetică cardiac

Rezistența vasculară pulmonară (RVP) are implicații importante în evaluarea de diagnostic și în prognosticul pacienților cu hipertensiune pulmonară (HP) [103,104]. În prezent, cuantificarea RVP necesită cateterism cardiac drept (RHC) invaziv. O metodă non-invazivă pentru măsurarea precisă a RVP ar fi de ajutor pentru a elimina disconfortul, expunerea la radiații, și riscul mic, dar real al morbidității și a mortalității asociate cu RHC[105]. Ecocardiografia Doppler a devenit o examinare de rutină în estimarea non-invazivă a presiunii arteriale pulmonare sistolice (PAP)[103], dar nu este acceptată pe larg pentru estimarea RVP, din cauza obținerii unor date neconcludente și contradictorii[106-111]. Rezonanța magnetică cardiac (CMR) a fost propusă ca o alternativă ecocardiografiei pentru o evaluare a circulației hemodinamice pulmonare [112-116]. Datorită capacității sale de a evalua cu precizie anatomia și fiziologia atât a ventriculului drept (VD) cât și arterei pulmonare (AP), rezonanța magnetică cardiacă oferă un potențial de cuantificare pentru RVP. Studii preliminare au demonstrat corelații semnificative între mai mulți parametrii CMR și PVR [117-122].

Pentru evaluarea hipertensiunii pulmonare cronice suspectată sau deja constatată, în studiu, au fost incluși pacienți care au fost supuși cateterismului cardiac drept și rezonanței magnetice cardiace, în acceași zi. Pacienții cu șunturi intracardiace eu fost excluși din studiu.

Studiul de rezonanță magnetică cardiacă a fost efectuat fie cu magneți Tesla 1,5 (Magnetom Sonata ®, Siemens Medical Solutions), fie cu magneți Tesla 3,0 (Achieva ®, Philips Medical Systems), folosind bobine de suprafață și de suprimare destinate fasciculului electrocardiografic retrospectiv.

Cateterismul cardiac drept a fost efectuat cu ajutorul unui cateter Swan-Ganz introdus prin artera femurală sau prin interiorul venei jugulare după metodele standard. Măsurătorile hemodinamice au inclus presiunea medie a atriului drept, a tensiunii arteriale sistolice și diastolică, presiunea arterială pulmonară (PAP) medie, presiunea capilară pulmonară, și debitul cardiac al ventriculului drept (metoda termodiluției). Rezistența vasculară pulmonară a fost calculată ca fiind diferența dintre PAP medie și presiunile capilare împărțită la debitul cardiac al ventriculului drept. Diagnosticul de hipertensiune pulmonară a fost stabilit când PAP medie a fost mai > 25 mmHg, și o RVP crescută a fost definită ca fiind > 3 WU[103].

Au fost identificați un total de 100 de pacienți consecutivi (după excluderea a 4 pacienți cu șunturi intra-cardiace) și clasificate în mod aleatoriu în derivarea și validarea cohortei. Vârsta medie a fost de 52 ani și 73% au fost de sex feminin. Cateterismul cardiac drept a diagnosticat hipertensiune pulmonară la 79% din pacienți. Rezistența vasculară pulmonară medie a fost de 4,7, cu o variație de 0.4 – 16.4 WU. Caracteristicile inițiale au fost echilibrate între cohorte. Nu au existat diferențe semnificative statistic, cu excepția volumului net al arterei pulmonare, care a fost mai mic în cohorta de validare. În grupul de validare, corelația dintre rezistența vasculară pulmonară estimată si cea invazivă a ramas ridicată (r = 0,84; P <0,001). O analiză de subgrup a demonstrat o echivalență precisă pentru estimările rezistenței vasculare pulmonare non-invazive, indiferent de sex, vârstă sau hipertensiune pulmonară de diferite etiologii. Totuși, precizia a fost redusă la pacienții cu rezistență vasculară severă crescută (r = 0,41 vs r = 0,79, p <0,01).

Rezultatele sugerează că estimarea de rezistență vasculară pulmonară non-invazivă, folosind cateterism cardiac drept este viabilă și modelul derivat a permis detectarea unei rezistențe vasculare pulmonare crescute cu mare precizie în comparație cu cateterismul cardiac drept. Rezistența vasculară pulmonară este importantă în diagnosticul, managementul si prognosticul pacienților cu hipertensiune pulmonară[103,104]. În timp ce diagnosticul de hipetensiune pulmonară se bazează în prezent pe presiunea arterială pulmonară, a fost raportat un prognostic mai consistent pentru rezistența vasculară pulmonară, cel puțin în cazul hipertensiunii pulmonare idiopatice[104]. În plus, în stadii avansate de hipertensiune pulmonară cronică, ca eșec al progresului ventricular stâng, presiunea arterială pulmonară poate să scadă, în timp ce rezistența vasculară pulmonară continuă să crească[103]. Ecocardiografia Doppler este utilizată pe scară largă pentru măsurarea non-invazivă a presiunii arteriale pulmonare sistolice. Cu toate acestea, utilitatea ecocardiografiei Doppler pentru estimarea rezistenței vasculare pulmonare rămâne controversată. Abbas și colaboratorii săi[106] au constatat că raportul dintre viteza de vârf de regurgitare tricuspidă și cea a refluxului ventriculului drept ar putea fi folosite pentru a estima rezistența vasculară pulmonară, prezentând o corelație excelentă și limite înguste. Cu toate acestea, populația constatată a fost mică și a avut un interval îngust de severitate al hipertensiunii pulmonare, pe când a fost validată de către alții într-o populație cu hipertensiune pulmonară cu o gamă largă a rezistenței vasculare pulmonare[109], limitele de acord au fost semnificativ mai mari (-8.4-8.4 WU). În mod similar, Kouzu și colaboratorii[108] au folosit vârful tricuspidian și gradientul presiunii de regurgitare a integralei de timp, în raport cu viteza de reflux a ventricului drept la 43 de pacienți cu un nivel înalt de severitate a hipertensiunii pulmonare, având rezultate similare, dar cu limite mult mai largi de acord (aproximativ -9-9 WU).

În concluzie, estimarea completă a rezistenței vasculare pulmonare non-invazive cu rezonanță magnetic cardiacă este posibilă, cu limite acceptabile de acord și de mare precizie pentru a detecta rezistența vasculară pulmonară crescută. Această metodă originală ar putea avea aplicații clinice importante, cum ar fi un prim pas în diagnosticul de hipertensiune pulmonară și, posibil, în evaluarea schimbărilor legate de decursul bolii sau intervenții terapeutice.

9. Farmacologia dabigatranului

Pradaxa (dabigatran etexilat)

Se prezintă sub formă de capsule cu capac opac albastru deschis și corp opac, crem, de mărimea 2, umplute cu granule gălbui. Capacul este inscripționat cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim, corpul cu „R75”, „R110” sau „R150”.

Conținutul capsulei

Acid tartric

Gumă arabică

Hipromeloză

Dimeticonă 350

Talc

Hidroxipropilceluloză.

Capsula

Caragheen

Clorură de potasiu

Dioxid de titan

Indigo carmin (E132)

Galben amurg (E110)

Hipromeloză

Apă purificată.

Cerneală neagră pentru inscripționare

Shellac

Alcool N-butilic

Alcool izopropilic

Alcool metilic industrial

Oxid negru de fer (E172)

Apă purificată

Propilenglicol.

9.1. Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antitrombotic, inhibitori direcți de trombină.

Mecanism de acțiune

Dabigatran etexilat este un precursor cu moleculă mică care nu prezintă nici o activitate farmacologică. După administrarea orală, dabigatran etexilat este absorbit rapid și transformat în dabigatran prin hidroliză catalizată de esterază în plasmă și în ficat.

Dabigatran este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei și este principiul activ principal în plasmă. Deoarece trombina (proteaza serică) permite conversia fibrinogenului în fibrină în timpul cascadei coagulării, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatran inhibă de asemenea trombina liberă, trombina legată de fibrină și agregarea plachetară indusă de trombină.

Studiile in-vivo și ex-vivo la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică și activitatea anticoagulantă a dabigatranului după administrare intravenoasă și a dabigatranului etexilat după administrare orală, pe diferite modele de tromboză la animale. Dabigatran prelungește timpul de trombină. [123-125]

9.2. Proprietăți farmacocinetice

După administrare orală, dabigatran etexilat este transformat rapid și complet în dabigatran, care este forma plasmatică activă. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliză catalizată de esterază în principiul activ dabigatran, este reacția metabolică predominantă. Biodisponibilitatea absolută a dabigatranului după administrare orală de Pradaxa a fost de 6,5-7,2%.

După administrare orală de Pradaxa la voluntari sănătoși, profilul farmacocinetic al dabigatranului în plasmă este caracterizat de o creștere rapidă a concentrațiilor plasmatice cu Cmax atins în decurs de 1,5 și 2,0 ore de la administrare.

Absorbție

După administrare orală, dabigatranul este rapid absorbit de la nivelul tractului digestiv, absorbția fiind favorizată și de mediul acid creeat de acidul tartric conținut în capsule. Alimentele nu influențează biodisponibilitatea dabigatranului etexilat, dar întârzie timpul de atingere a concentrațiilor plasmatice maxime cu 2 ore.

Biodisponibilitatea după administrare orală poate fi crescută cu 75 % față de formularea de referință – capsulă, când granulele sunt administrate fără învelișul de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC) al capsulei. Ca urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie păstrată întotdeauna in utilizarea clinică pentru a evita creșterea neintenționată a biodisponibilității dabigatran etexilat. Prin urmare, pacienții trebuie sfătuiți să nu deschidă capsula și să înghită granulele separat.

Distribuție

S-a observat o legare în proporție mică (34-35%), independentă de concentrație, a dabigatranului de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuție de 60 – 70 L al dabigatranului depășește volumul total de apă din corp, indicând o distribuție moderată a acestuia în țesuturi. Concentrația maximă și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp au fost proporționale cu doza.

Concentrațiile plasmatice ale dabigatranului prezintă o scădere biexponențială cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 11 ore la voluntarii sănătoși vârstnici. După administrarea de doze multiple a fost observat un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 12-14 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică a fost independent de doză. Timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit în caz de insuficiență renală.

Biotransformare

Metabolizarea și excreția dabigatranului au fost studiate după administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subiecți sănătoși de sex masculin. După o doză intravenoasă, radioactivitatea derivată din dabigatran a fost eliminată în special prin urină (85%). În excrețiile fecale s-a regăsit 6% din doza administrată. 88 – 94% din radioactivitatea totală a dozei administrate a fost regăsită în decurs de 168 de ore de la administrarea dozei.

Dabigatran este supus conjugării formând acilglucuronoconjugați activi farmacologic. Există patru izomeri poziționali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O –acilglucuronoconjugați, fiecare reprezentând mai puțin de 10% din dabigatran plasmatic total. Urmele altor metaboliți au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat în primul rând sub formă nemodificată în urină, cu o viteză de aproximativ 100 ml/min corespunzatoare ratei de filtrare glomerulară.

Interacțiuni farmacocinetice

Precursorul dabigatran etexilat și nu dabigatran constituie substratul transportorului de eflux al glicoproteinei P. Ca urmare,a fost investigată administrarea concomitentă a inhibitorilor glicoproteinei P transportoare (amiodaronă, verapamil, claritromicină, chinidină, dronedaronă și ketoconazol) și a inductorilor (rifampicină).

Studiile de interacțiune in vitro nu au evidențiat nici un efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sănătoși, care nu au arătat nici o interacțiune între acest medicament și următoarele substanțe active: atorvastatină (CYP3A4), digoxină (interacțiune cu gp-P transportoare și diclofenac (CYP2C9). [123-125]

9.3. Indicații terapeutice

1. Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire completă de șold sau o intervenție chirurgicală de înlocuire completă a genunchiului.

2. Prevenția accidentelor vasculare cerebrale și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială nonvalvulară ce prezintă unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc:

Antecedente de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu sau embolie sistemică;

Fracție de ejecție a ventriculului stâng < 40 %;

Insuficiență cardiacă simptomatică, ≥ Clasa II New York Heart Association (NYHA);

Vârsta ≥ 75 ani;

Vârsta ≥ 65 ani și una sau mai multe dintre următoarele afecțiuni: diabet zaharat, boală arterială coronariană sau hipertensiune arterială.

9.3.1. Doze și mod de administrare

Prevenția tromboembolismului venos (TEV)

Pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire a genunchiului

Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, administrate sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie inițiat cu o singură capsulă administrată oral în interval de 1–4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale și trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile

Pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire de șold

Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, administrate sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie inițiat cu o singură capsulă administrată oral în intervalul de 1–4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale și trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 28–35 zile

Pentru următoarele grupuri de pacienți doza zilnică recomandată de Pradaxa este de 150 mg administrată sub forma a 2 capsule de 75 mg o dată pe zi:

Pacienți cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei ClCr 30 – 50 mL/ min);

Pacienți cărora li se administrează concomitent verapamil, amiodaronă, chinidină;

Pacienți cu vârsta de 75 de ani sau peste.

În ambele tipuri de intervenții chirurgicale, dacă nu se realizează hemostaza, inițierea tratamentului trebuie temporizată. Dacă tratamentul nu este inițiat în ziua intervenției chirurgicale, atunci tratamentul trebuie inițiat cu 2 capsule o dată pe zi.

Insuficiență renală (prevenția TEV)

Tratamentul cu Pradaxa la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei (ClCr) < 30 mL/min) este contraindicat!

Experiența clinică este limitată în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 mL/min). Acești pacienți trebuie tratați cu prudență. Doza recomandată este de 150 mg administrată o dată pe zi sub formă de 2 capsule a 75 mg.

Administrarea concomitentă de Pradaxa cu inhibitori puternici ai glicoproteinei P (amiodaronă, chinidină sau verapamil) – (prevenția TEV)

Doza trebuie redusă la 150 mg administrată o dată pe zi sub forma a două capsule de 75 mg Pradaxa la pacienți tratați concomitent cu dabigatran etexilat și amiodaronă, chinidină sau verapamil. În această situație Pradaxa și aceste medicamente trebuie administrate concomitent.

La pacienții cu insuficiență renală moderată cărora li s-au administrat concomitent dabigatran etexilat și verapamil, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi.

Vârstnici (prevenția TEV)

La pacienții vârstinici (> 75 ani), experiența clinică este limitată. Acești pacienți trebuie tratați cu precauție. Doza zilnică recomandată este de 150 mg administrată o dată pe zi sub forma de 2 capsule a 75 mg.

Deoarece insuficiența renală este mai frecventă la vârstnici (> 75 ani), funcția renală trebuie evaluată prin calcularea ClCr înainte de inițierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (adică ClCr <30 mL/min). În timpul tratamentului funcția renală trebuie să fie, de asemenea, evaluată în anumite situații clinice, atunci când se suspectează că funcția renală poate scădea sau se poate deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare și în cazul anumitor asocieri de medicamente).

Insuficiență hepatică (prevenția TEV)

Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice > 2 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) au fost excluși din studiile clinice care investigau prevenția tromboembolismului venos (TEV) după o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire a șoldului sau genunchiului. Nu sunt disponibile date privind administrarea la această grupă de pacienți și, de aceea, administrarea Pradaxa la această grupă de pacienți nu este recomandată. În insuficiența hepatică sau boala hepatică la care se așteaptă un impact asupra supraviețuirii administrarea este contraindicată.

Modificarea tratamentului (prevenția TEV)

De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul cu anticoagulant parenteral

Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral.

De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa

Dabigatran etexilat trebuie administrat cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracționată administrată intravenos HNF).

Copii și adolescenți (prevenția TEV)

Nu există date relevante privind utilizarea la copii și adolescenți pentru indicația: prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire completă a șoldului sau a genunchiului. [123-125]

9.4. Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;

Pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 mL/min);

Sângerări active semnificative din punct de vedere clinic;

Leziuni sau afecțiuni cu risc major de sângerare cum sunt ulcerații gastrointestinale curente sau recente, prezență a neoplasmului malign cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenții chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale;

Tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu heparine nefracționate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (enoxaparin, dalteparin, etc) derivați heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, apixaban, etc) cu excepția cazului în care se trece la sau de la tratamentul cu Pradaxa sau atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare pentru a menține funcțional cateterul venos central sau cateterul arterial;

Insuficiență hepatică sau boală hepatică la care se așteaptă un impact asupra supraviețuirii;

Tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporină, itraconazol, tacrolimus și dronedaronă cu administrare sistemică;

Proteză valvulară cardiacă mecanică ce necesită tratament cu anticoagulante;

9.5. Interacțiuni

Medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare

Nu există date sau există expieriență limitată în cazul următoarelor tratamente care pot crește riscul de sângerare atunci când sunt administrate concomitent cu Pradaxa: anticoagulate cum sunt heparine nefracționate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (HMMM) și derivați de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice, și antagoniști ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale și alte medicamente antiagregante plachetare cum sunt antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran și sulfinpirazonă. HNF poate fi administrată în doze necesare pentru menținerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat.

Clopidogrel: într-un studiu de fază I la voluntari sănătoși tineri de sex masculin, administrarea concomitentă de dabigatran etexilat și clopidogrel nu a produs o prelungire suplimentară a timpilor de sângerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrel în monoterapie.

Acidul acetilsalicilic: administrarea concomitentă de AAS și 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi poate crește riscul pentru orice sângerare de la 12 % la 18 % și 24 % cu 81 mg și respectiv 325 mg AAS.

AINS: s-a demonstrat că AINS administrate ca analgezice pentru o perioadă scurtă de timp perioperator nu se asociază cu un risc crescut de sângerare atunci când a fost administrat concomitent cu dabigatran etexilat. Utilizarea de lungă durată a AINS a crescut riscul de sângerare cu aproximativ 50% riscul de sângerare atât pentru dabigatran, cât și pentru warfarină.

HMMM: administrarea concomitentă a HMMM cum sunt de exemplu, enoxaparină și dabigatran nu a fost investigată în mod specific. După trecerea de la tratamentul de 3 zile cu o doză unică de 40 mg enoxaparină pe zi,administrată subcutanat, la 24 ore după administrarea ultimei doze de enoxaparină expunerea la dabigatran a fost ușor mai scăzută decât după administrarea în monoterapie a dabigatran etexilat (doză unică zilnică de 220 mg). După administrarea dabigatran etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparină a fost observată o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuată comparativ cu cea observată după tratamentul cu dabigatran etexilat în monoterapie.

Interacțiuni privind transportorul

Inhibitori ai glicoproteinei P

Dabigatran etexilat este un substrat pentru transportorului de eflux gp-P. Se asteaptă ca administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai gp-P (de exemplu amiodaronă, verapamil, chinidină, ketoconazol, dronedaronă și claritromicină) să producă o creștere a concentrațiilor plasmatice de dabigatran.

În cazul în care nu este menționat altfel, în cazul administrării concomitente a dabigatran etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesară monitorizare clinică atentă (în vedere decelării semnelor de sângerare sau anemie). Efectuarea unui test de coagulare ajută la identificarea pacienților cu risc crescut de sângerare ca urmare a expunerii crescute la dabigatran.

Administrarea sistemică a ketoconazol, ciclosporină, itraconazol, tacrolimus și dronedaronă este contraindicată. Administrarea altor inhibitori puternici ai gp P (de exemplu amiodaronă, chinidină, verapamil) trebuie efectuată cu prudență.

Tratamentul concomitent cu ketoconazol cu administrare sistemică este contraindicată. Administrarea concomitentă de dronedaronă este contraindicată. Se recomandă monitorizarea clinică atentă atunci când dabigatran etexilat este administrat concomitent cu amiodaronă sau chinidină, și în special în cazul apariției sângerărilor , mai ales la pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Se impune monitorizarea clinică atentă (urmărirea apariției semnelor de sângerare sau anemie) la pacienții cărora le este administrat dabigatran concomitent cu verapamil. Nu a fost observată nicio interacțiune senmnificativă la administrarea verapamil în interval de 2 ore după dabigatran etexilat (creșterea Cmax cu aproximativ 10 % și a ASC cu aproximativ 20 %). Acest lucru se explică prin absorbția completă a dabigatran după 2 ore. Se recomandă monitorizarea atentă atunci când dabigatran etexilat este administrat concomitant cu claritromicina și mai ales în cazul apariției sângerărilor, în special la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.

Inductori ai glicoproteinei P

Administrarea concomitentă a unui inductor ai gp P (precum rifampicină, sunătoarea (Hypericum perforatum), carbamazepină sau fenitoină) se așteaptă să producă o scădere a concentrațiilor de dabigatran și trebuie evitată. [123-125]

9.6. Reacții adverse

Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt sângerările. Deși rare ca frecvență în studiile clinice, pot să apară sângerări majore sau severe și indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viața în pericol sau chiar deces.

Reacții adverse frecvente (afectează 1-10 pacienți din 100):

durere abdominală

dispepsie

diaree

greață

anemie

hematoame

epistaxis

hemoragie gastro-intestinală

hemoglobină scăzută

contuzie și sângerări postoperator

hematurie.

Reacții adverse mai puțin frecvente (1-10 pacienți din 1000):

hemoragii

trombocitopenie

hemoragie rectală

hemoragie a plăgii

hematurie

hemoragie cutanată

hemoragie la locul injectării

plagă care supurează

valori serice crescute ale enzimelor hepatice.

Partea specială

10. PREMISELE STUDIULUI

În ultimele decenii, patologia reprezentată de Tromboza venoasă profundă (TVP), survenită uneori ocult, paucisimptomatic, pe fondul unor stări predispozante multiple – sanguine, locale, traumatic-chirurgicale, hemodinamice, metabolice, fenomen patologic cu înalt potențial malign, prin incidența crescută a Trombembolismului pulmonar (TEP) acut, reprezintă o amenințare cu viața foarte concretă și frecventă. S-a descoperit, astfel, că în anii 80 ai secolului trecut, doar 30% dintre TEP erau descoperite intravitam, descoperirile necroptice arătând adevărata față a evenimentelor. Mai mult decât atât, mortalitatea intraspitalicească a TEP s-a dovedit a fi, chiar în cele mai performante sisteme medicale, superioară celei de infarctul miocardic acut (IMA).

E adevărat, semnele clinice ale TEP sunt mult mai echivoce sau mai sărace decât ale unui IMA, adesea, mai ales în trombembolismul minor sau mediu ca impact hemodynamic, ele putând fi ușor eludate de pacient sau chiar de medic.

Există un risc vital acut – uneori TEP debutează cu moarte subită sau sincopă resuscitată, dar și unul a la long – al cordului pulmonar acut sau subacut instalat în primele săptămâni, ca și al hipertensiunii pulmonare instalate progresiv, în săptămânile care urmează. Această patologie secundară determină o mortalitate crescută în următorii ani post TEP, și un sindrom clinic foarte greu controlabil, cu deteriorare a circulației pulmonare, a cordului drept și a hematozei globale. Practic, e vorba despre o discrepanță între ventilație perfuzie, evidențiabilă în special pe scintigrafia pulmonară de ventilație-perfuzie, dar și pe angio-tomografia computerizată pulmonară (AngioCT), desigur, și pe angiografia invazivă pulmonară și cateterismul drept hemodinamic complet.

Desigur, un diagnostic precoce antrenează după sine soluții prompt instituite, de reperfuzie a arterei pulmonare obstruate embolic, prrin tratament anticoagulant, la nevoie chiar fibrinolitic (trombolitic), în speță în primele 2 săptămâni de la instalarea trombozei, dublat de un tratament de scădere a presiunilor drepte, eventual diuretic, oxigenoterapic, sau chiar prostaciclinic (Eproprostenol), în scopul scăderii hipertensiunii pulmonare rapid exacerbate. După episodul acut TEP, uneori este contributorie trombendarterectomia pulmonară chirurgicală – procedură cu mare impact pe supraviețuire și pe confortul de viață, singura care poate reda capacitatea pulmonară și cardiac la parametric cvasinormali. Desigur, chiar și aceestă măsură poate fi aplicată doar în cazurile cu trombi masivi proximali, și nu în cazurile cu embolism difuz pe vasele distal pulmonare, caz în care doar transplantul cord-pulmon mai poate reda speranța de viață bolnavilor cu hipertensiune pulmonară severă și hipoxie ireductibilă.

Există o mai mică experiență cu angioplastia de artere pulmonare (trombectomie cu balon intrapulmonar reiterată), procedură neintrată în uzul clinic convențional.

Unul din subiectele de controversă terapeutică este cel al utilizării trombolizei (TL) cu fibrinolitice (Tenecteplase, Alteplase, Streptokinase) în TEP acut cu imact mediu hemodinamic, în cazul TEP cu impact masiv (major) procedura fiind indicată de ghiduri drept cert favorabilă.

Un trial multicentric (PEITHO) a arătat faptul că administrarea unui fibrinolitic modern – TENECTEPLASE, în dozaj asemănător cu cel folosit în IMA – STEMI, nu aduce un beneficiu major la vârstnici cu risc de sângerare major, fiind, în schimb, utilă la cei mai tineri, cu risc scăzut hemoragic.

S-a mai opiniat asupra administrării unei doze mai mici (75% din doza pentru IMA) în cazul TEP, aceasta excluzând riscul hemoragic crescut deja precizat. Nu există un consens în această privință, atitudinea din camerele de urgență și unitățile de îngrijire a bolnavilor critici cardiaci fiind încă una relativ eclectică.

O altă întrebare important după primul impact asupra accidentului TEP este cel mai bun abord anticoagulant pe termen lung sau, în unele cazuri – definitiv.

În ultimii ani s-a tentat tratamentul anticoagulant bazat pe noile anticoagulante orale directe (NACO), date fiind multele neajunsuri ale antivitaminelor K (AVK), în speță, la noi în țară – a Acenocumarolului. Atât influența directă a NACO asupra coagulării, cât și dependența de analiza frecventă a indicelui de protrombină și a INR-ului, precum și interferența AVK cu numeroase medicamente și alimente au făcut ca interesul pentru această ultimă variantă terapeutică să crească neîncetat.

Institutul de Boli Cardio-vasculare din Timișoara, prin Unitatea de Terapie Intensivă a Bolnavilor Critici Cardio-vasculari a primit, în ultimul deceniu, numeroși bolnavi cu TEP acut sau subacut, fiind una din unitățile de profil din țară care participă la Registrul Român de Trombembolism Pulmonar (RO-TEP).

Astfel a fost posibil acest studiu de observație legată de atitudinea modernă, atât de abord agresiv prin fibrinoliză al TEP de impact hemodinamic sever sau mediu, dar cu impact volemic demonstrat de reacția ventriculară dreaptă și creșterea tensiunii în circulația pulmonară, urmat de tratament cu NACO, în speță, cu cel mai titrat prin rezultatele studiilor multicentrice DABIGATRANUL – PRADAXAR, un antifactor II-a al coagulării – antitrombinic direct, în comparație cu atitudinea conservatoare, de instituire a tratamentului anticoagulant cu AVK – ACENOCUMAROL – SINTROMR, pe perioade variabile, dar nu mai scurte de 1 an, în funcție de etiopatogenia TEP.

11. MATERIAL ȘI METODĂ

În Departamentul USTACC al Institutului de Boli cardio-vasculare din Timișoara, în perioada 1.01.2010 – 1.01.2013 s-au înregistrat înntr-un studiu observațional un număr de 29 de cazuri de TEP cu impact hemodinamic sever sau intermediar, cazuri internate și ulterior monitorizate și dispensarizate în Ambulatorul I.B.C.V. Timișoara. Toți bolnavii au fost investigați în primele 2 săptămâni de la debutul prezumtiv al evenimentului acut, în baza anamnezei, examenului clinic, al ECG, Rx toracica, Ecocardiografie 2D + Doppler, precum și AngioCT pulmonară +/- Angiografie pulmonară cu cateterism drept.

Fără randomizare, ci numai în funcție de decizia terapeuților, protocolul terapeutic a fost diferit, putând fi grupat în două loturi. Din start, Lotul 1, în care s-a aplicat în majoritatea cazurilor protocolul agresiv, bazat pe tromboliză cu METALYSER (Tenecteplase), a cuprins un număr de 15 bolnavi, 8 bărbați și 7 femei, cu vârste între 23 și 68 de ani (vârsta medie 51,3 ani), pe când Lotul 2 a cuprins 14 bolnavi cu vârste între 34 și 78 de ani (vîrsta medie 65,8 ani). Această particularitate s-a datorat rezervelor terapeuților de a aplica postacut NACO la bolnavii cu vârste mai avansate, riscul hemoragiilor cu impact vital crescând la această categorie de bolnavi.

Figura 1. Repartiția lotului I după sex

Toți bolnavii au fost internați, cu o durată medie a spitalizării de 6,7 zile, externați în stare de control bun hemodinamic, și dispensarizați după un protocol unic.

La internare, bolnavilor li s-a stabilit un protocol de diagnostic unic :

Examen clinic – semne de cianoză, de debit cardiac scăzut – TA pe manșetă, semen de IC dreaptă acută.

Examen ECG – cu urmărirea aspectelor de încărcare hemodinamică dreaptă, până la aspect de BRD.

Examen transdermic al saturației de O2.

Examen Rx toracică – aspectul de hiluri mari și eventual amputate, hipovascularizație zonală pulmonară.

Examenul ecocardiografic – diametre camerale drepte – AD și VD, presiune neinvazivă în artera pulmonară.

Examen AngioCT pulmonar, cel care a certificat TEP și a conferit gradul de afectare trombotică a arterelor pulmonare.

Lotul 1 a fost tratat după următorul protocol terapeutic :

Tenecteplase (METALYSER) administrat conform unei scheme terapeutice individualizate – o cantitate de 1 mg/kg în bolus admininistrat în 20 de minute, administrare urmată de asocierea de Enoxaparină 1 mg/kg s.c. la 12 ore, timp de 2 zile, din ziua a II-a începând tratamentul cu antifactor II-a – DABIGATRAN – PRADAXAR în doză de 2 x 110 mg/zi p.o. A existat o perioadă de 2 zile de suprapunere a tratamentului anticoagulant oral cu cel injectabil cu Enoxaparină.

Tratament suportiv în cazul afectării hemodinamice progresive – diuretic, suport volemic, amine presoare, compresie elastic a membrelor eventual aflate ssub proceesul de tromboflebită generatoare a procesului embolic etc.

Lotul 2 a fost tratat identic după protocolul Lotului 1, minus aportul NACO, anticoagularea fiind inițiată cu AVK – Acenocumarol – SINTROMR la admisie și continuată minimum 1 an, tratament început primele 2 zile cu 4 mg p.o./zi, apoi dozat în funcție de INR, primele 4 zile existând o suprapunere a AVK cu Enoxaparina, știută fiind latența îndelungată de instalare a efectelor eficiente anticoagulante, specifică oricărei AVK. Controlul INR în perioada de anticoagulare s-a făcut la 4 săptămâni, cu ținta terapeutică între 2 și 3. TTR pe otul studiat a fost de 73,4%.

Protocolul de diagnostic și evaluare prezentat mai sus a fost repetat (cu excepția AngioCT) și la externarea pacienților. Mai jos este redată schematic observația unui aspect clasic radiologic al unui TEP.

Fig. 1 – Desen radiologic în TEP acut

Fig. 2 – Aspect ECG tipic pentru TEP cu impact hemodinamic de încărcare a inimii drepte și hipertensiune pulmonară.

Fig. 3 – Imagine ecografică a trombilor în vena femurală profundă

Fig. 4 – Imagini angiografice pulmonare de trombi majori în ramurile principale lobare drepte și în ramul lobar superior stâng.

Prima reevaluare clinică, ECG și ECO s-a făcut după o lună, apoi s-a instituit un protocol de vizite clinice la 3 luni, și de reevaluare AngioCT la 6 luni după evenimentul acut.

În cazul apariției unei hipertensiuni pulmonare progresive severe, pe fondul persistentei trombilor proximali în trunchiurile pulmonare principale s-a putut opta pentru trombendarterectomie arterială pulmonară chirurgicală.

Timpul minim de anticoagulare dar și de urmărire a fost de 1 an, iar cel maxim de 3,3 ani.

La un an de zile de urmărire s-au evaluat următoarele obiective primare și secundare :

Obiective primare

Apariția și persistența unei hipertensiuni pulmonare precapilare mai mari de 50 mm Hg (sistolică).

Mortalitatea cardio-vasculară.

Mortalitatea globală.

Hemoragii amenințătoare de viață.

Hemoragie intracraniană.

Obiective secundare

Hemoragii fără impact vital.

Saturație spontană de O2 medie pe grup la începutul și la sfârșitul studiului.

Gradul de calitate a vieții notat subiectiv de bolnav de la 1 la 10 la sfârșitul studiului.

Diametrele camerale drepte medii pe grup (AD și VD) la începutul și la sfârșitul studiului.

Tensiunea sistolică pulmonară medie pe grup la începutul și la sfârșitul studiului.

12. REZULTATE ȘI DISCUȚII

În urma observării parametrilor urmăriți drept obiective primare și secundare ale studiului s-au constatat urrmătoarele :

Lotul 1

Obiective primare

Apariția și persistența HT pulmonare precapilare mai mari de 50 mmHg sistolică – 1 pacient (6,6%).

Mortalitatea cardio-vasculară – 0

Mortalitatea globală – 1 pacient (6,6%), cu cancer digestiv – cauză primară pentru TVP, urrmat de TEP (sindrom paraneoplazic).

Hemoragii amenințătoare de viață – 0

Hemoragie intracraniană – 1 pacient (6,6%) cu accident vascular cerebral hemoragic, cu sechele neuromotorii minime.

Obiective secundare

Hemoragii fără impact vital – 1 bolnav (6,6%), cu hematurie macroscopică autolimitată.

Saturație spontană de O2 medie pe grup, la începutul și la sfârșitul studiului :

La începutul studiului 88,5 %, la sfârțitul studiului 97,9 %.

Gradul subiectiv de calitate a vieții notat de bolnavi de la 1 la 10 la sfârșitul studiului – 8,3

Diametrele camerale drepte medii pe grup (AD,VD), la începutul și la sfârșitul studiului :

La începutul studiului – AD = 4,5 cm , VD = 3,9 cm

La sfârșitul studiului – AD = 3,7 cm, VD = 2,9 cm

Tensiunea sistolică pulmonară medie pe grup la începutul și la sfârșitul studiului :

TPS medie pe grup la începutul studiului – 58,7 mm Hg,

TPS medie pe grup la sfârșitul studiului – 31,2 mm Hg.

Lotul 2

Obiective primare

Apariția și persistența HT pulmonare precapilare mai mari de 50 mm Hg sistolică – 4 pacienți (28,5%).

Mortalitatea cardio-vasculară – 2 pacienți – 14,2 % (unul decedat prin HTP ireductibilă cu cord pulmonar vascular sever, celălalt post trombendarterectomie tardivă).

Mortalitatea globală – aceeași (14,2%), 0 cazuri extracardiovasculare.

Hemoragii amenințătoare de viață – 0 cazuri

Hemoragii intracraniene – 1 caz (7,1%), cu sechele neuromotorii ireversibile.

Obiective secundare

Hemoragii fără imact vital – 1 caz (7,1%) de HDS autolimitată, prin continuarea anticoagulării cu Enoxaparină 2 săptămâni + IPP+Sucralfat, urmate de trat. cu AVK – Acenocumarol, cu control strâns al INR.

Saturație spontană de O2 medie pe grup la începutul și la sfârșitul studiului :

Saturație spontană de O2 la începutul studiului : 87,9% , la sfârșitul studiului 92,3%

Gradul subiectiv de calitate a vieții, notat de bolnavi la sfârșitul studiului de la 1 la 10 – 7,2

Diametrele camerale drepte medii pe grup (AD, VD), la începutul și la sfârșitul studiului

La începutul studiului : AD = 4,6 cm, VD = 3,7 cm.

La sfârșitul studiului : AD = 4,1 cm, VD = 3,4 cm.

Tensiunea sistolică pulmonară medie pe grup la începutul și la sfârșitul studiului :

TPS medie pe grup la începutul studiului – 59,2 mm Hg

TPS medie pe grup la sfârșitul studiului – 41,7 mm Hg

Figura 5. Mortalitatea cardiovasculară si generală comparativ la cele 2 loturi de pacienți

Figura 6. Comparația între cele două loturi de pacienți a saturației spontane de O2 la începutul, respectiv sfârșitul studiului

Figura 7. Obiective secundare comparativ între cele două loturi

Figura 8. Diametrele camerale drepte la începutul și sfțrșitul studiului, comparativ între cele două loturi

Observând aceste rezultate, obținute în activitatea curentă de complexitate și dificultate crescută, dată fiind rata importantă de complicații și mortalitatea crescută la această categorie de pacienți, putem trage concluzii preliminare, chiar dacă numărul de pacienți din studiu nu este foarte crescut. Dat fiind faptul că tot registrul român – RO-TEP nu conține mii, ci sute de pacienți înrolați, numărul pacienților selecționați în gradul de afectare hemodinamică în TEP – 29, nu este, așadar, nesemnificativ.

Nici studiul european multicentric PEITHO nu a conținut cifre impresionante de pacienți, dar urmărirea lor a fost exemplară. Dat fiind faptul că înregistrarea și monitorizarea pacienților studiului nostru a urmărit, practic, aceleași criterii de evaluare pre și post terapie de urgență și de întreținere pentru Lotul 2 (cu tratament convențional anticoagulant) ca în trialul european (singurul pe tema abordului TEP de amploare medie), credem că observațiile rezultate din studiu nu sunt lipsite de importanță.

Ce s-a putut remarca în loturile studiate – fără îndoială un avantaj în privința riscului de HT pulmonară severă ireductibilă, pus pe seama efectului anticoagulant mai ferm și mai omogen în unitatea de timp dar și a prevenției mai eficiente a recidivelor de TEP, adesea frecvente la această categorie de pacienți, procentajul obținut în lotul cu PRADAXAR fiind evident mai scăzut. Studiile cu PRADAXAR au arătat o excelentă prevenție secundară în TVP emboligenă, aceasta în asociere cu un redus dezavantaj care, în lotul nostru, oricum, pre-selecționat pe criteriul vârstei și al riscului hemoragic, nu a fost nici de minimă importanță precum cel din studiile cu toate NACO.

Totuși, rata identică de hemoragii la cele două Loturi, in speță cele intracraniene, ne-a făcut să concluzionăm faptul că doar doza de Tenecteplase pe care ar fi trebuit să o utilizăm la fel de selectiv a fost vinovată de acest aspect; am recomandat, din acest motiv, cam 75% din doza administrată la pacienții cu IMA-STEMI în TEP acut. Atenție – toate hemoragiile majore postcură s-au petrecut în prima zi posttromboliză !

De altfel, aceasta a fost și opinia experților (am fost participanți ca investigatori în trialul mai sus amintit), după încheierea studiului european. Putem, așadar, consilia grupul de experți naționali și regionali, în privința acestui protocol de lucru, ca și în privința selecției mai riguroase a riscului hemoragic pre-terapeutic.

Totuși, o atitudine selectiv invazivă – de tromboliză în TEP de impact hemodinamic mediu și obligatorie în cel masiv s-a dovedit a fi productivă, HTP post TEP fiind una din cele mai dificil de controlat și tratat patologii. Hotărâtor, totuși, dat fiind procentul egal de utilizare a trombolizei cu Tenecteplase la cele două loturi, a fost utilizarea PRADAXAR, în fine, uzând chiar de oportunitatea (de loc uzuală altor centre) de a performa trombendarterectomia arterială pulmonară chirurgicală, care n-a schimbat deloc principialitatea acestor avantaje pe termen mediu și lung.

Controlul performant al accidentelor hemoragice majore sau minore (cum se știe din studiile cu PRADAXAR în fibrilație atrială sau pentru profilaxia TVP, riscul de hemoragii amenințătoare de viață, dar mai ales de hemoragie intracraniană a fost inferior AVK – Warfarinei), completează substanțial avantajele acestei atitudini noi, transformabile în protocol terapeutic standard, în viitorul apropiat.

13. CONCLUZII

TEP reprezintă azi o cauză de morbi-mortalitate extrem de concretă ca amenințare, la o largă sferă de pacienți, printr-o etiopatogenie polimorfă, începând de la risc global trombogen, postoperator, posttraumatic, paraneoplazic. TVP, episodul trombotic embolizant este adesea foarte ocultă simptomatic. Dar mortalitatea intraspitalicească a TEP este azi evident superioară celei din infarctul miocardic acut.

TEP se diagnostică și azi clinic intravitam într-o proporție inacceptabil de mică, fiind încă adesea descoperit doar necroptic.

Din punct de vedere al simptomelor clinice dar și al masivității trombozei care implică trunchiurile arterelor pulmonare, TEP se clasifică în gradele – minor, mediu și masiv – ca impact hemodinamic evident.

TEP masiv este într-o proporție încă foarte crescută letal. Din acest motiv, unitățile de terapie intensivă cardiacă aplică protocoale invazive, bazate în primul rând pe tromboliză cât mai precoce, singura capabilă să reducă semnificativ hipertensiunea arterială pulmonară urmată de șoc cardiogen ireversibil.

TEP mediu ca impact hemodinamic manifestă semnele clasice de încărcare de presiune și volum dreaptă, cu HT pulmonară progresivă și semne de insuficiență ventriculară dreaptă. Examenele AngioCT, Ecocardiografic și Angiografic+Cateterism hemodinamic drept – atestă aceste modificări, ca și saturația sângelui arterial în O2, evaluată simplu, transdermic, cu pulsoximetrul.

Un protocol mai nou, încă controversat, sugerează avantajele utilizării trombolizei cu noi agenți fibrinolitici (Tenecteplase – METALYSER) în tratamentul cât mai precoce, chiar în cazul unui TEP de impact mediu.

În studiul nostru, tromboliza aplicată unui lot de pacienți din care s-au exclus vârstnicii și cei cu risc hemoragic crescut, în ciuda unui minim impact hemoragic, a părut a fi eficient.

Totuși, la Lotul 1, care a utilizat drept anticoagulant pe termen lung un NACO – DABIGATRANUL – PRADAXAR, în doză de 2 x 110 mg/zi p.o., versus clasica administrare a unuei AVK – în speță ACENOCUMAROLUL – SINTROMR, s-a observat o mai bună evoluție a tensiunii arteriale pulmonare, a confortului de viață și chiar a mortalității cardio-vasculare și globale.

Consecință a tratamentului mai eficient, mai omogen în unitatea de timp, și fără necesar de monittorizare periodică a INR, s-a controlat mai bine risscul recidivelor de TVP și TEP, totul în comparație cu tratamentul conservator, exclusiv anticoagulant tip AVK.

Observația noastră, de altfel integrată și în studiul european PEITHO, mai conferă și propunerea pentru un nou protocol terapeutic, legat nu numai de selecția bolnavilor cu TEP mediu – în speță a riscului hemoragic, ci și cea legată de dozajul tromboliticului – la 75% din cel utilizat în STEMI.

Astfel, nu doar efectele favorabile, de reperfuzie arterială pulmonară vor fi întrunite majoritar, ci și efectele secundare hemoragice vor fi mult mai rare, și asta pe o perioadă de timp de minimum 1 an, adică perioada cea mai critică.

Cât despre cost-eficiență – scăderea morbi-mortalității post TEP, ca și a reinternărilor și procedurilor extrem de laborioase și scumpe, inclusiv trombendarterectomia arterială pulmonară chirurgicală, fac ca acest protocol terapeutic să fie eligibil și valoros.

Prețul ceva mai crescut al PRADAXAR se justifică prin lipsa necesității monitorizării periodice (la 4 săptămâni) a INR, rata mult inferioară a interferențelor medicamentoase și alimentare față de cea majoră a unei AVK, dar și prin intervalul foarte strâmt de eficacitate a Acenocumarolului (INR între 2 și 3), situație care face acest tratament clasic greu de aplicat.

Bibliografie:

Torbicki, A., Perrier, A., Stavros, K.,et al. (2008).The Task Force for the Diagnosis and

Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) – Guidelines on the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism, European Heart Journal; 29: 2276–2315;

Goldhaber, S.Z., Visani, L., De Rosa, (1999) M. Acute Pulmonary Embolism: Clinical Outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER), Lancet; 353: 1386–1389;

Pineda, L.A., Hathwar, V.S., Grant, B.J. (2001). Clinical Suspicion of Fatal Pulmonary Embolism, Chest, 2001; 120: 791–795;

Dalen, J.,E. (2002). Pulmonary Embolism: what have we learned since Virchow? Natural History, Pathophysiology, and Diagnosis, Chest; 122: 1440–1456;

Kearon. Natural History of Venous Thromboembolism, Circulation, 2003; 107 (vol. 23, suppl. 1): I 22–I 30;

Murin, S., Romano, P.S., White, R.H. (2002). Comparison of Outcomes after Hospitalization for Deep Venous Thrombosis or Pulmonary Embolism, Thromb Haemost; 88: 407–414;

Stein, P.D., Kayali, F., Olson, R.E. (2004). Estimated Case Fatality Rate of Pulmonary Embolism, 1979 to 1998, Am J Cardiol; 93: 1197–1199;

Stein, P.D., Beemath, A., Olson, R.E. (2005). Trends in the Incidence of Pulmonary Embolism and Deep Venous Thrombosis in Hospitalized Patients, Am J Cardiol; 95: 1525–1526;

Karwinski, Svendsen, E. (1989). Comparison of Clinical and Postmortem Diagnosis of Pulmonary Embolism, J Clin Pathol; 42: 135–139;

Becattini, Agnelli, G., Prandoni, P., et al. (2005). A Prospective Study on Cardiovascular Events after Acute Pulmonary Embolism, Eur Heart J; 26: 77–83;

Sorensen, H.T., Horvath-Puho, E., Pedersen L., et al. (2007). Venous Thromboembolism and subsequent Hospitalisation due to Acute Arterial Cardiovascular Events: a 20-year Cohort Study, Lancet, 2007; 370: 1773–1779;

Kostadima, Zakynthinos, E. (2007). Pulmonary Embolism: Pathophysiology, Diagnosis, Treatment, Hellenic J Cardiol; 48: 94-107;

Lang, I.M., Klepetko, W. (2009). Update on Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, a Frequently Undiagnosed Condition, Rev Esp Cardiol; 62 (2): 120-125;

Becattini, Agnelli, G., Pesavento, R., et al. (2006). Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after a First Episode of Pulmonary Embolism, Chest; 130: 172-175;

Carmen Ginghină. Mic Tratat de Cardiologie: capitolul "Tromboembolismul pulmonar", Ed. Academiei Române, București, 2010;

Lang, I.M. (2004) Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension – Not So Rare after All, N Engl J Med; 350: 2236-2238;

Moser, K.M., Auger, W.R., Fedullo, P.F. (1990). Chronic Major-Vessel Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Circulation; 81: 1735-1743;

Jamieson, S.W. (1998) Pulmonary Thromboendarterectomy, Heart, 1998; 79: 118-120;

Thistlethwaite, P.A., Kaneko, K., Madani, M.M., et al. (2008). Technique and Outcomes of Pulmonary Endarterectomy Surgery, Ann Thorac Cardiovasc Surg; 14: 274-282;

Galie, N., Kim, N.H.S. (2006). Pulmonary Microvascular Disease in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Proc Am Thorac Soc, 2006; 3: 571–576;

Bonderman, D., Jakowitsch, J., Redwan, B., et al. (2008). Role for Staphylococci in Misguided Thrombus Resolution of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Arterioscler Thromb Vasc Biol; 28: 678-684;

Jardin, F., Dubourg, O., Bourdarias, J.P. (1997). Echocardiographic Pattern of Acute Cor Pulmonale, Chest, 1997; 111: 209–217;

Tudorache, V., Mihălțan, F.D., Mihăescu, T.T. (2004). Patologia pulmonară a vârstnicului, capitolul: "Tromboembolismul pulmonar", I. Branea, S. Iurciuc, Ed. Didactică și Pedagogică, R.A., București, 2004; 149-159;

Pinckard, J.K., Wick, M.R. (2000). Tumor-related Thrombotic Pulmonary Microangiopathy: Review of Pathologic Findings and Pathophysiologic Mechanisms, Ann Diagn Pathol; 4 (3): 154-157;

Stein, P.D., Saltzman, H.A., Weg, J.G. (1991). Clinical Characteristics of Patients with Acute Pulmonary Embolism, Am J Cardiol; 68: 1723–1724;

Hamad, M.M.A., Bhatia, P., Ellidir E., et al. (2011). Diagnostic Approach to Pulmonary Embolism and Lessons from a Busy Acute Assessment Unit in the UK, Breathe; vol. 7, no. 4;

Galiè, N., Hoeper, M.M., Humbert, M. et al. (2009). Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension – The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), European Heart Journal; 30: 2493–2537;

Kostrubiec, M., Pruszczyk, P., Bochowicz, A., et al. (2005). Biomarker-based Risk Assessment Model in Acute Pulmonary Embolism, European Heart Journal; 26: 2166–2172;

Scridon, T., Scridon, C., Skali, H. et al. (2005). Prognostic Significance of Troponin Elevation and Right Ventricular Enlargement in Acute Pulmonary Embolism, Am J Cardiol; 96: 303–305;

Boulain, T., Lanotte, R., Legras, A. et al. (1993). Efficacy of Epinephrine Therapy in Shock Complicating Pulmonary Embolism, Chest; 104: 300–302;

Szold, O., Khoury, W., Biderman, P. et al. (2006). Inhaled Nitric Oxide Improves Pulmonary Functions Following Massive Pulmonary Embolism: a Report of Four Patients and Review of the Literature, Lung; 184: 1–5;

Webb, S.A., Stott, S., van Heerden, P.V. (1996). The Use of Inhaled Aerosolized Prostacyclin (IAP) in the Treatment of Pulmonary Hypertension Secondary to Pulmonary Embolism, Intensive Care Med; 22: 353–355;

Tanus-Santos, J.E., Gordo, W.M., Udelsmann, A. et al. (2000). Nonselective Endothelin-receptor Antagonism Attenuates Hemodynamic Changes after Massive Pulmonary Air Embolism in Dogs, Chest; 118: 175–179;

Lee, J.H., Chun, Y.G., Lee, I.C. et al. (2001). Pathogenic Role of Endothelin 1 in Hemodynamic Dysfunction in Experimental Acute Pulmonary Thromboembolism, Am J Respir Crit Care Med; 164: 1282–1287;

Coresh, J., Selvin, E, Stevens, L.A. (2007). Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA;298:2038-2047.

Soliman, E.Z., Prineas, R.J., Go, A.S. Xie, D., Lash, J.P, Rahman, M., Ojo, A., Teal, V.L., Jensvold, N.G., Robinson, N.L., Dries, D.L., Bazzano, L., Mohler, E.R., Wright, J.T., Feldman, H.I., (2010). Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J ;159:1102-1107.

Alonso, A. , Lopez, F.L., Matsishita, K., Loehr, L.R., Agarwal, S.K., Chen, L.Y., Soliman, E.Z., Astor, B.C., Coresh, J. (2011). Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation. Circulation;123:2946-2953. 

Seliger, S.L., Gillen, D.L., Logstreth, W.T.Jr., Kestenbaum, B., Steman-Breen, C.O. (2003) Elevated risk of stroke among patients with endstage renal disease. Kidney Int;64:603-609.

Go, A.S., Fang, M.C., Udaltsova, N., Chang, Y., Pomemacki, N.K., Borowsky, L., Singer, D.E.; for the ATRIA study investigators. (2009). Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation. Circulation;119:1363-1369.

Piccini, J.P., Hernandez, A.F., Zhao, X., Patel, M.R., Lewis, W.R., Peterson, E.D., Fonarow, G.C., of care for atrial fibrillation among patients hospitalized for heart failure.J Am Coll Cardiol 2009;54:1280-1289.

Reinecke, H., Brand, E., Mesters, R., Schabitz, W.R., Fisher, M., Pavenstädt, H., Breithardt, G. (2009). Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol;20:705-711.

Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A., Pogue, J., Reillz, P.A., Themeles, E., Varrone, J., Wang, S., Alings, M., Xavier, D., Zhu, J., Diaz, R., Lewis, B.S., Darius, H., Diener, H.C., Joyner, C.D., Wallentin, L; and the RE-LY Steering Committee and Investigators. (2009). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med ;361:1139-1151.

 Connolly, S., Eikelboom, J., Jozner, C., Diener, H., Hart, R., Golitsyn, S., Flaker, G., Hohnloser, S.H., Diaz, R., Talajic, M., Zhu, J., Pais, P., Budaj, A., Parkhomenko, A., Jansky, P., Commerford, P., Tan, R., Sim, K., Lewis, B., Van Mieghem, W., Lip, G., Kim, J., Lanas-Zanetti, F., Gonzalez, A., Hermosillo, Dans, A., Munawar, M., O’Donell, M., Lawrence, J., Lewis, G., Afzal, R., Yusuf, S. (2011). Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med; 364:806-817.

Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, J.L., Hankey, G.J., Piccini, J.P., Becker, R.C., Nessel, C.C., Paolini, J.F., Berkowitz, S.D., Fox, K.A.A., Califf, R.M. (2011) Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. in press.

Oger, E.(2000) Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. Thromb Haemost;83:657-60.

Brass, L., Krumholz L, Scinto J et al. (1998). Warfarin use following ischemic stroke among Medicare patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med.;158:2093-100.

John, W. Eikelboom and Jeffrey I. Weitz. (2010). New anticoagulants. Circulation;121:1523-1532.

Graeme, J., Hankey and John W. Eikelboom. (2011). Dabigatran Etexilate: A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation;123:1436-1350.

Steffel, J., Luscher, T.F. (2009). Novel anticoagulants in clinical development: focus on factor Xa and direct thrombin inhibitors. J Cardiovasc Med (Hagerstown, MD);10:616-623.

Rudd, K.M., Dier, J.G. (2010). Comparison of two different models of anticoagulation services with usual medical care. Pharmacotherapy.;30:330-8.

Weitz, J.I, Hirsh, J., Samama, M.M. (2008). New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest.;133:234S-256S.

Ogilvie, I.M, Newton, N., Welner, S.A., Cowell, W., Lip, G.Y. (2010). Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med; 123:638-645.

Torbicki, A., Perrier, A., Konstantinides, S., Angelli, G., Galie, N., Pruszczyk, P., Bengel, F., Brady, A.J., Ferreira, D., Janssens, U., Klepetko, W., Mayer, E., Remy-Jardin, M., Bassand J.P. (2008). Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism:The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J ;29:2276-2315.

Kearon, C., Kahn, S.R., Agnelli, G., Goldhaber, S., Raskob, G.E., Comerota A.J. (2008). Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest;133(Suppl. 6):454S-545S. .

Becattini, C., Vedovati, M.C., Agnelli, G. (2007). Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation ; 116:427-433.

Jimenez, D., Diaz, G., Molina, J., Marti, D., Del Rey, J., Garcia-Rull, S., Escobar, C., Vidal, R., Sueiro, A., Yusen R.D. (2008). Troponin I and risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism. Eur Respir J ;31:847-853.

Jimenez, D., Uresandi, F., Otero, R., Lobo, J.L., Monreal, M., Marti, D., Zamora, J., Muriel, A., Aujesky, D., Yusen R.D. (2009). Troponin-based risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism: systematic review and metaanalysis. Chest;136:974-982. 

Thygesen, K., Alpert, J.S., White, H.D. (2007).Universal definition of myocardial infarction.Eur Heart J;28:2525-2538.

Keller, T., Zeller, T., Peetz, D., Tzikas, S., Roth, A., Czyz, E., Bickel, C., Baldus, S., Wamholtz, A., Fröhlich, M., Sinning, C.R., Eleftheriadis, M.S., Wild, P.S., Schnabel, R.B., Lubos, E., Jachmann, N., Genth-Zotz, S., Post, F., Nicaud, V., Tiret, L., Lackner, K.J., Münyel, T.F., Blankenberg, S. (2009). Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med; 361:868-877. 

Reichlin, T., Hochcolyer, W., Bassetti, S., Steuer, S., Stelzig, C., Hartiwiger, S., Bieder, S., Schaub, N., Beuerge, C., Potocki, M., Noveanu, M., Breidhardt, T., Twerenbold, R., Winkler, K., Bingisser, R., Mueller, C. (2009) Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med; 361:858-867.

Latini, R., Anand, S., Missov, E., Carlson, M., Vago, T., Angelici, L., Barlera, S., Parrinello, G., Maggioni, A.P., Tognoni, G., Cohn, J.N. (2007). Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure.Circulation 2007;116:12421249

Sanchez, O., Trinquart, L., Colombet, I., Durieux, P., Huisman, M.V., Chatellier, G., G. Meyer, G. (2008). Prognostic value of right ventricular dysfunction in patients with haemodynamically stable pulmonary embolism: a systematic review. Eur Heart J;29:1569-1577. 

Agnelli, G., Becattini, C. (2006). Venous thromboembolism and atherosclerosis: common denominators or different diseases? J Thromb Haemost;4:1886-1890. 

Martinelli, Bucciarelli, P., Mannucci, P.M. (2010) . Thrombotic risk factors: basic pathophysiology. Crit Care Med 2010;38:S3-S9.

Sørensen, H.T., Horvath-Puho, E., Pedersen, L., Baron, J.A., Prandoni, P.(2007) . Venousthromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007;370:1773-1779.

Ye, Z., Liu, E.H., Higgins, J.P.,   Keavney, B.D., Lowe, G.D., Collins, R.,   Danesh, J. (2006). Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66 155 cases and 91 307 controls. Lancet 2006;367:651-658. 

Bezemer,  I.D., van der Meer, F.J., Eikenboom, J.C.J. , Rosendaal, F.R., Doggen, C.J. (2009).   The value of family history as a risk indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med;169:610-615. doi:10.1001/archinternmed.2008.589.

Noboa, S., Le Gal, Lacut, K., Mercier, B., Leroyer, C., Nowak, E., Mottier, D., Oger, E.; for the EDITH Collaborative Study Group. Family history as a risk factor for venousthromboembolism. Thromb Res 2008;122:624-629.

Dowling, N.F., Austin, H., Diley, A., Whitsett, C.,   Evatt, B.L., Hooper, W.C. (2003). The epidemiology ofvenous thromboembolism in Caucasians and African-Americans: the GATE Study. J Thromb Haemost;1:80-87.

Zöller, B., Li, X., Sundquist, J., Sundquist, K. (2011). Parental history and venousthromboembolism: a nationwide study of age and sex-specific familial risks in Sweden. J Thromb Haemost;9:64-70.

Zöller, B., Li, X., Sundquist, J. Sundquist, K. (2010). Familial risks for unusual forms ofvenous thrombosis: a nationwide epidemiological study in Sweden. J Intern Med.

Rosendaal, F.R., Reitsma, P.H. (2009). Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost;7(Suppl. 1):301-304.

 Braekkan, S.K., Mathiesen, E.B., Njølstad, I., Wilsgaard, T.,   Størmer, J., Hansen, J.B. (2008). Family history of myocardial infarction is an independent risk factor for venousthromboembolism: the Tromsø study. J Thromb Haemost;6:1851-1857.

Quist-Paulsen, P., Naess, I.A., Cannegieter, S.C., Rosendaal, F.R., Hammerstrøm, J. (2010). Arterial cardiovascular risk factors and venousthrombosis: results from a population-based, prospective study (the HUNT 2).Haematologica;95:119-125. 

Li, X., Sundquist, K. (2006). Differences in maternal and paternal transmission of coronary heart disease. Am J Prev Med;6:480-486.

Bauer, K.A. (1999). Activation markers of coagulation. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol;12:387-406.

Smith, A., Patterson, Yamell, J., Rumley, A., Ben-Shlomo, Y., Lowe, G. (2005) Which hemostatic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study. Circulation;112:3080-3087.

Erdmann, J., Linsel-Nitschke, P., Schunkert, H. (2010). Genetic causes of myocardial infarction. Dtsch Arzebl Int;107:694-699.

Trégouet, D.A., Heath, S., Saut, N., Biron-Andreani, C., Schved, J.F., Pernod, G., Galan, P., Drouet, L., Zelenika, D., Juhan-Vague, I., Alessi, M.C., Tiret, L., Lathrop, M., Emmerich, J., Morange, P.E. (2009). Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and AB0 loci to VTE risk: results from a GWAS approach. Blood;113:5298-5303. 

Risch, N. (2001) . The genetic epidemiology of cancer: interpreting family and twin studies and their implications for molecular genetic approaches. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev;10:733-741.

Seegers, W.H., McCoy, L.E., Sakuragawa, N., Agrawal, B.B.L. (1972). Purification and some properties of autoprothrombin II-A: an anticoagulant perhaps also related to fibrinolysis. Thromb Res ;1:443-460. 

Patientregistret 1987–1996. Kvalitet och innehåll. Stockholm: Epidemiologiskt Centrum, Socialstyrelsen; 1998.

Blodpropp – förebyggande, diagnostik och behandling av venös tromboembolism. Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) rapport 158, 2002 I-III.

Wijns , W., Kolh, P., Danchin, N.,  Di Mario, C., Falk, V., Folliguet, T., Garg, S., Huber, K., James, S., Knuuti, J., Lopez-Sendon, J., Marco, J., Menicanti, L., Ostojic, M., Piepoli, M.F., Pirlet, C., Pomar, J.L., Reifart, N.,. Ribichini, F.L., Schalij, M.J., Sergeant, P., Serruys, P.W., Silber, S., Sousa Uva, M., Taggart, D., Vahanian, A., Auricchio, A., Bax, J., Ceconi, C., Dean, V., Filippatos, G., Funck-Brentano, C.,  Hobbs, R., Kearney, P., McDonagh, T.,  Popescu, B.A., Reiner, Z., Sechtem, U., Sirnes, P.A., Tendera, M., Vardas, P.E., Widimsky, P.,  Kolh, P., Alfieri, O., Dunning, J., Elia, S., Kappetein, P., Lockowandt, U.,  Sarris, G., Vouhe, P., Kearney, von Segesser , L., Agewall, S., Aladashvili, A., Alexopoulos, D., Antunes, M.J., Atalar, E., Brutel de la Riviere, A., Doganov, A.,  Eha, J.,   Fajadet, J.,  Ferreira, R.,  Garot, J.,  Halcox, J., Hasin, Y., Janssens, S., Kervinen, K., Laufer, G., Legrand, V.,   Nashef, S.A., Neumann, F.J., Niemela, K., Nihoyannopoulos, P., Noc, M.,  Piek, J.J.,  Pirk, J., Rozenman, Y., Sabate, M., Starc, R., Thielmann, M.,   Wheatley,  D.J., Windecker, S., Zembala. (2010). Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J ;31:2501-2555.

Haq, S.A., Heitner, J.F., Sacchi, T.J., Brene, S.J. (2010) Long-term effect of chronic oral anticoagulation with warfarin after acute myocardial infarction. Am J Med;123:250-258.

Rothberg, M.B., Celestin, C.,  Fiore, L.D., Lawler, E., Cook, J.R. (2010). Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit. Ann Intern Med 2005;143:241-250.

Hansen, M.L., Sorensen, R.,  Clausen, M.T., Fog-Petersen, M.L.,  Raunso, J., Gadsboll, N., Gislason, G.H., Folke, F., Andersen, S.S., Schramm, T.K., Abildstrom, S.Z.,. Poulsen, H.E, Kober, L., Torp-Pedersen, C. (2010). Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med;170:1433-1441.

Oldgren, J., Budaj, A., Granger, C.B.,   Khder, Y.,  Roberts, J.,  Siegbahn, A., Tijssen, J.G.P., Van de Werf, F., L. Wallentin, L.; for the RE-DEEM Investigators. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781-2789. First published on 7 May 2011.

Alexander, J.H., Becker, R.C.,  Bhatt, D.L.,  Cools, F., Crea, F., Dellborg, M.,  Fox, K.A., Goodman, S.G., Harrington, R.A., Huber, K.,  Husted, S.,  Lewis, B.S., Lopez-Sendon, J.,  Mohan, P., Montalescot, G., Ruda, M., Ruzyllo, W.,  Verheugt, F.,   Wallentin, L. (2009). Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation;119:2877-2885.

Mega, J.L.,  Braunwald, E., Mohanavelu, S., Burton, P., Poulter, R.,  Misselwitz, F.,  Hricak, V., Barnathan, E.S.,  Bordes, P.,  Witkowski, A., Markov,  V., Oppenheimer, L., Gibson, C.M. (2009) .Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet;374:29-38.

Connolly, S.J.,  Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A., Pogue, J., Reilly, P.A., Themeles,  E., Varrone, J., Wang,  S., Alings, M., Xavier,  D., Zhu, J., Diaz, R., Lewis, B.S.,  Darius, H.,  Diener, H.C., Joyner,  C.D., Wallentin, L. (2009). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med;361:1139-1151.

Connolly, S.J., Eikelboom, J., Joyner, C., et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.

Granger, C.B., Alexander, J.H, McMurray, J.J, Lopes, R.D., Hylek, E.M., et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92.

Van de Werf, F.,  Bax J.,  Betriu, A.,  Blomstrom-Lundqvist, C., Crea, F.,  Falk, V., Filippatos, G. , Fox,  K.,  Huber, K.,  Kastrati, A.,  Rosengren. A.,  Steg, P.G., Tubaro, M., Verheugt, F., Weidinger, F.,  Weis, M. , Vahanian, A.,  Camm, J., De Caterina,  R., Dean, V.,  Dickstein, K., FunckBrentano, C., Hellemans, I., Kristensen, S.D., McGregor, K., Sechtem, U., Silber, S., Tendera,  M.,  Widimsky, P.,  Zamorano, J.L.,  Aguirre, F.V.,  Al-Attar, N., Alegria, E.,  Andreotti, F., Benzer, W., Breithardt, O., Danchin, N., Di Mario, C.,  Dudek, D.,  Gulba,  D.,  Halvorsen, S, Kaufmann, P.,  Kornowski, R., Lip, G.Y., Rutten, F. (2008). Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J ;29:2909-2945.

Bassand, J.P., Hamm, C.W., Ardissino,. D, Boersma, E., Budaj, A., Fernandez-Aviles, F.,  Fox, K.A.,  Hasdai, D.,  Ohman, E.M., Wallentin, L., Wijns, W. (2007) Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J;28:1598-1660.

Kushner, F.G., Hand, M., Smith, S.C. Jr., King, S.B. III., Anderson, J.L., Antman, E.M., Bailey, S.R.,Bates, E.R., Blankenship, J.C, Casey, D.E. Jr., Green, L.A., Hochman, J.S.,  Jacobs, A.K., Krumholz, H.M,  Morrison, D.A.,  Ornato, J.P., Pearle, D.L.,  Peterson, E.D.,  Sloan,  MA, Whitlow, P.L., Williams, D.O. (2009). Focused Updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with st-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2009;120:2271-2306.

Anderson, J.L., Adams, C.D., Antman, E.M., Bridges, C.R., Califf, R.M., Casey, D.E. Jr.,Chavey, W.E. II., Fesmire, F.M., Hochman, J.S., Levin, T.N., Lincoff, A.M., Peterson, E..D, Theroux, P. , Wenger, N.K., Wright, R.S., Smith, S.C.  Jr., Jacobs, A.K.,  Halperin, J.L.,  Hunt, S.A, Krumholz, H.M., Kushner, F.G.,  Lytle, B.W.,  Nishimura, R.,  Ornato, J.P.,  Page, R.L., Riegel B.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation 2007;116:e148-e304.

Schulman, S., Kearon, C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost2005;3:692-694.

John, W., Eikelboom and Jeffrey I. Weitz. New anticoagulants. Circulation 2010;121:1523-1532.

Graeme, J, Hankey and John W. Eikelboom. Dabigatran Etexilate: A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation 2011;123:1436-1350.

ROCKET-AF Study Investigators. Rivaroxaban – once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET-AF study. Am Heart J 2010;159(3):340.el-347.el.

Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E, et al. ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91.

McLaughlin, V..V, Archer, S.L., Badesch, D.B., Barst, R.J, Farber ,H.W., Lindner ,  J.R.,  Mathier, M.A.,  McGoon, M.D., Park, M.H., Rosenson, R.S., Rubin, L.J., Tapson, V.F., Varga, J., Harrington, R.A., Anderson, J.L.,  Bates, E.R.,  Bridges, C.R.,  Eisenberg M.J.,  Ferrari, V.A.,  Grines, C.L., Hlatky, M.A.,  Jacobs, A.K.,  Kaul, S., Lichtenberg, R.C.,  Moliterno, D.J.,  Mukherjee, D.,  Pohost, G.M., Schofield, R.S.,  Shubrooks, S.J.,  Stein, J.H., Tracy, C.M., Weitz, H.H, Wesley. (2009) D.J. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation ;119:2250-2294.

Swiston, J.R., Johnson, S.R., Granton, J. (2010)Factors that prognosticate mortality in idiopathic pulmonary arterial hypertension: a systematic review of the literature.Respir Med 2010;104:1588-1607.

Hoeper, M.M., Lee, S.H., Voswinckel, R.,  Palazzini, M., Jais, X.,  Marinelli, A.,  Barst, R.J., Ghofrani, H.A.,  Jing, Z.C.,  Opitz, C.,  Seyfarth, H.J., Halank, M., McLaughlin, V., Oudiz, R.J.,  Ewert, R., Wilkens, H.,  Kluge, S.,  Bremer, H.C., Baroke, E., Rubin, L.J. (2006). Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol ;48:2546-2552.

Abbas, A.E, Fortuin, F.D., Schiller, N.B., Appleton, C.P., Moreno, C.A,. Lester, S.J.  A simple method for noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance. J Am Coll Cardiol 2003;41:1021-1027.

Haddad, F., Zamanian, R., Beraud, A.S., Schnittger, I., Feinstein, J., Peterson, T., Yang, P.,Doyle, R., Rosenthal, D. A novel non-invasive method of estimating pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Soc Echocardiogr 2009;22:523-529. 

Kouzu, H., Nakatani, S., Kyotani, S, Kanzaki, H, Nakanishi, N, Kitakaze, M. (2009). Noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance by Doppler echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol;103:872-876. 

Rajagopalan, N., Simon, M.A., Suffoletto, M.S., Shah, H., Edelman, K., Mathier, M.A., Lopez-Candales, A. (2009) Noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance in pulmonary hypertension. Echocardiography ;26:489-494. Scapellato F, 

Temporelli, P.L., Eleuteri, E., Corra, U., Imparato, A., Giannuzzi, P. (2001). Accurate noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance by Doppler echocardiography in patients with chronic failure heart failure. J Am Coll Cardiol;37:1813-1819. 

Selimovic, N.,  Rundqvist, B.,  Bergh, C.H.,  Andersson, B.,  Petersson, S.,  Johansson, L., Bech-Hanssen, O. (2007). Assessment of pulmonary vascular resistance by Doppler echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant ;26:927-934.

Bogren, H.G., Klipstein, R.H., Mohiaddin, R.H., Firmin, D.N., Underwood, S.R., Rees, R.S., Longmore, D.B. (1989). Pulmonary artery distensibility and blood flow patterns: a magnetic resonance study of normal subjects and of patients with pulmonary arterial hypertension. Am Heart J; 118:990-999.

Laffon, E.,  Vallet, C.,  Bernard, V.,  Montaudon, M.,  Ducassou, D.,  Laurent, F.,  Marthan, R. (2004). A computed method for noninvasive MRI assessment of pulmonary arterial hypertension. J Appl Physiol;96:463-468.. 

Nogami, M., Ohno, Y., Koyama, H., Kono, A., Takenaka, D., Kataoka, T., KawaiH., Kawamitsu H,  Onishi,  Y., Matsumoto,  K.,  Matsumoto, S.,  Sugimura, K. (2009). Utility of phase contrast MR imaging for assessment of pulmonary flow and pressure estimation in patients with pulmonary hypertension: comparison with right heart catheterization and echocardiography. J Magn Reson Imaging;30:973-980.

Tardivon, A.A., Mousseaux, E., Brenot, F., Bittoun, J., Jolivet, O., Bourroul, E., Duroux, P. Quantification of hemodynamics in primary pulmonary hypertension with magnetic resonance imaging. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1075-1080.

Ohno, Y., Hatabu, H., Murase, K., Higashino, T., Nogami, M., Yoshikawa, T., Sugimura, K. (2007) Primary pulmonary hypertension: 3D dynamic perfusion MRI for quantitative analysis of regional pulmonary perfusion. AJR Am J Roentgenol;188:48-56.

Abolmaali, N., Seitz, U., Esmaeili, A., Kock, M., Radeloff, D., Ackermann, H.,  Vogl,  T.J. (2007). Evaluation of a resistance-based model for the quantification of pulmonary arterial hypertension using MR flow measurements. J Magn Reson Imaging;26:646-653. 

Bell, A., Beerbaum, P., Greil, G., Hegde, S., Toschke, A.M., Schaeffter, T.,  Razavi,  R. (2009) Noninvasive assessment of pulmonary artery flow and resistance by cardiac magnetic resonance in congenital heart diseases with unrestricted left-to-right shunt. JACC Cardiovasc Imaging 2009;2:1285-1291.

Mousseaux, E., Tasu, J.P., Jolivet, O., Simonneau, G., Bittoun J., Gaux, J.C.  (1999) Pulmonary arterial resistance: noninvasive measurement with indexes of pulmonary flow estimated at velocity-encoded MR imaging–preliminary experience.  Radiology;212:896-902.

Sanz, J., Kariisa, M., Dellegrottaglie, S., Prat-Gonzalez, S., Garcia, M,J.,  Fuster,  V., Rajagopalan, S.  (2009). Evaluation of pulmonary artery stiffness in pulmonary hypertension with cardiac magnetic resonance. JACC Cardiovasc Imaging ;2:286-295.

Sanz, J.,  Kuschnir,  P.,  Rius,  T.,   Salguero,  R.,  Sulica,  R.,  Einstein,  A.J., Dellegrottaglie, S., Fuster, V.,  Rajagopalan, S.,  Poon, M. (2007) Pulmonary arterial hypertension: noninvasivedetection with phase-contrast MR imaging. Radiology; 243:70-79.

Kondo, C.,  Caputo, G.R.,  Masui, T.,  Foster, E.,  O'Sullivan, M.,  Stulbarg, M.S.,  Golden, J., Catterjee, K.,  Higgins, C.B. (1992). Pulmonary hypertension: pulmonary flow quantification and flow profile analysis with velocity-encoded cine MR imaging. Radiology;183:751-758.

Rupprecht, H.J., Blank, R. (2010). Clinical pharmacology of direct and indirect factor Xa inhibitors. Drugs;70:2153-2170.

Stangier, J., Rathgen, K., Stahle, H., Gansser, D., Roth, W. (2007). The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol;47:285-295.

Stangier J. (2008) Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet;47:285-295.

Bibliografie:

Torbicki, A., Perrier, A., Stavros, K.,et al. (2008).The Task Force for the Diagnosis and

Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) – Guidelines on the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism, European Heart Journal; 29: 2276–2315;

Goldhaber, S.Z., Visani, L., De Rosa, (1999) M. Acute Pulmonary Embolism: Clinical Outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER), Lancet; 353: 1386–1389;

Pineda, L.A., Hathwar, V.S., Grant, B.J. (2001). Clinical Suspicion of Fatal Pulmonary Embolism, Chest, 2001; 120: 791–795;

Dalen, J.,E. (2002). Pulmonary Embolism: what have we learned since Virchow? Natural History, Pathophysiology, and Diagnosis, Chest; 122: 1440–1456;

Kearon. Natural History of Venous Thromboembolism, Circulation, 2003; 107 (vol. 23, suppl. 1): I 22–I 30;

Murin, S., Romano, P.S., White, R.H. (2002). Comparison of Outcomes after Hospitalization for Deep Venous Thrombosis or Pulmonary Embolism, Thromb Haemost; 88: 407–414;

Stein, P.D., Kayali, F., Olson, R.E. (2004). Estimated Case Fatality Rate of Pulmonary Embolism, 1979 to 1998, Am J Cardiol; 93: 1197–1199;

Stein, P.D., Beemath, A., Olson, R.E. (2005). Trends in the Incidence of Pulmonary Embolism and Deep Venous Thrombosis in Hospitalized Patients, Am J Cardiol; 95: 1525–1526;

Karwinski, Svendsen, E. (1989). Comparison of Clinical and Postmortem Diagnosis of Pulmonary Embolism, J Clin Pathol; 42: 135–139;

Becattini, Agnelli, G., Prandoni, P., et al. (2005). A Prospective Study on Cardiovascular Events after Acute Pulmonary Embolism, Eur Heart J; 26: 77–83;

Sorensen, H.T., Horvath-Puho, E., Pedersen L., et al. (2007). Venous Thromboembolism and subsequent Hospitalisation due to Acute Arterial Cardiovascular Events: a 20-year Cohort Study, Lancet, 2007; 370: 1773–1779;

Kostadima, Zakynthinos, E. (2007). Pulmonary Embolism: Pathophysiology, Diagnosis, Treatment, Hellenic J Cardiol; 48: 94-107;

Lang, I.M., Klepetko, W. (2009). Update on Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, a Frequently Undiagnosed Condition, Rev Esp Cardiol; 62 (2): 120-125;

Becattini, Agnelli, G., Pesavento, R., et al. (2006). Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after a First Episode of Pulmonary Embolism, Chest; 130: 172-175;

Carmen Ginghină. Mic Tratat de Cardiologie: capitolul "Tromboembolismul pulmonar", Ed. Academiei Române, București, 2010;

Lang, I.M. (2004) Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension – Not So Rare after All, N Engl J Med; 350: 2236-2238;

Moser, K.M., Auger, W.R., Fedullo, P.F. (1990). Chronic Major-Vessel Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Circulation; 81: 1735-1743;

Jamieson, S.W. (1998) Pulmonary Thromboendarterectomy, Heart, 1998; 79: 118-120;

Thistlethwaite, P.A., Kaneko, K., Madani, M.M., et al. (2008). Technique and Outcomes of Pulmonary Endarterectomy Surgery, Ann Thorac Cardiovasc Surg; 14: 274-282;

Galie, N., Kim, N.H.S. (2006). Pulmonary Microvascular Disease in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Proc Am Thorac Soc, 2006; 3: 571–576;

Bonderman, D., Jakowitsch, J., Redwan, B., et al. (2008). Role for Staphylococci in Misguided Thrombus Resolution of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Arterioscler Thromb Vasc Biol; 28: 678-684;

Jardin, F., Dubourg, O., Bourdarias, J.P. (1997). Echocardiographic Pattern of Acute Cor Pulmonale, Chest, 1997; 111: 209–217;

Tudorache, V., Mihălțan, F.D., Mihăescu, T.T. (2004). Patologia pulmonară a vârstnicului, capitolul: "Tromboembolismul pulmonar", I. Branea, S. Iurciuc, Ed. Didactică și Pedagogică, R.A., București, 2004; 149-159;

Pinckard, J.K., Wick, M.R. (2000). Tumor-related Thrombotic Pulmonary Microangiopathy: Review of Pathologic Findings and Pathophysiologic Mechanisms, Ann Diagn Pathol; 4 (3): 154-157;

Stein, P.D., Saltzman, H.A., Weg, J.G. (1991). Clinical Characteristics of Patients with Acute Pulmonary Embolism, Am J Cardiol; 68: 1723–1724;

Hamad, M.M.A., Bhatia, P., Ellidir E., et al. (2011). Diagnostic Approach to Pulmonary Embolism and Lessons from a Busy Acute Assessment Unit in the UK, Breathe; vol. 7, no. 4;

Galiè, N., Hoeper, M.M., Humbert, M. et al. (2009). Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension – The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), European Heart Journal; 30: 2493–2537;

Kostrubiec, M., Pruszczyk, P., Bochowicz, A., et al. (2005). Biomarker-based Risk Assessment Model in Acute Pulmonary Embolism, European Heart Journal; 26: 2166–2172;

Scridon, T., Scridon, C., Skali, H. et al. (2005). Prognostic Significance of Troponin Elevation and Right Ventricular Enlargement in Acute Pulmonary Embolism, Am J Cardiol; 96: 303–305;

Boulain, T., Lanotte, R., Legras, A. et al. (1993). Efficacy of Epinephrine Therapy in Shock Complicating Pulmonary Embolism, Chest; 104: 300–302;

Szold, O., Khoury, W., Biderman, P. et al. (2006). Inhaled Nitric Oxide Improves Pulmonary Functions Following Massive Pulmonary Embolism: a Report of Four Patients and Review of the Literature, Lung; 184: 1–5;

Webb, S.A., Stott, S., van Heerden, P.V. (1996). The Use of Inhaled Aerosolized Prostacyclin (IAP) in the Treatment of Pulmonary Hypertension Secondary to Pulmonary Embolism, Intensive Care Med; 22: 353–355;

Tanus-Santos, J.E., Gordo, W.M., Udelsmann, A. et al. (2000). Nonselective Endothelin-receptor Antagonism Attenuates Hemodynamic Changes after Massive Pulmonary Air Embolism in Dogs, Chest; 118: 175–179;

Lee, J.H., Chun, Y.G., Lee, I.C. et al. (2001). Pathogenic Role of Endothelin 1 in Hemodynamic Dysfunction in Experimental Acute Pulmonary Thromboembolism, Am J Respir Crit Care Med; 164: 1282–1287;

Coresh, J., Selvin, E, Stevens, L.A. (2007). Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA;298:2038-2047.

Soliman, E.Z., Prineas, R.J., Go, A.S. Xie, D., Lash, J.P, Rahman, M., Ojo, A., Teal, V.L., Jensvold, N.G., Robinson, N.L., Dries, D.L., Bazzano, L., Mohler, E.R., Wright, J.T., Feldman, H.I., (2010). Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J ;159:1102-1107.

Alonso, A. , Lopez, F.L., Matsishita, K., Loehr, L.R., Agarwal, S.K., Chen, L.Y., Soliman, E.Z., Astor, B.C., Coresh, J. (2011). Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation. Circulation;123:2946-2953. 

Seliger, S.L., Gillen, D.L., Logstreth, W.T.Jr., Kestenbaum, B., Steman-Breen, C.O. (2003) Elevated risk of stroke among patients with endstage renal disease. Kidney Int;64:603-609.

Go, A.S., Fang, M.C., Udaltsova, N., Chang, Y., Pomemacki, N.K., Borowsky, L., Singer, D.E.; for the ATRIA study investigators. (2009). Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation. Circulation;119:1363-1369.

Piccini, J.P., Hernandez, A.F., Zhao, X., Patel, M.R., Lewis, W.R., Peterson, E.D., Fonarow, G.C., of care for atrial fibrillation among patients hospitalized for heart failure.J Am Coll Cardiol 2009;54:1280-1289.

Reinecke, H., Brand, E., Mesters, R., Schabitz, W.R., Fisher, M., Pavenstädt, H., Breithardt, G. (2009). Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol;20:705-711.

Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A., Pogue, J., Reillz, P.A., Themeles, E., Varrone, J., Wang, S., Alings, M., Xavier, D., Zhu, J., Diaz, R., Lewis, B.S., Darius, H., Diener, H.C., Joyner, C.D., Wallentin, L; and the RE-LY Steering Committee and Investigators. (2009). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med ;361:1139-1151.

 Connolly, S., Eikelboom, J., Jozner, C., Diener, H., Hart, R., Golitsyn, S., Flaker, G., Hohnloser, S.H., Diaz, R., Talajic, M., Zhu, J., Pais, P., Budaj, A., Parkhomenko, A., Jansky, P., Commerford, P., Tan, R., Sim, K., Lewis, B., Van Mieghem, W., Lip, G., Kim, J., Lanas-Zanetti, F., Gonzalez, A., Hermosillo, Dans, A., Munawar, M., O’Donell, M., Lawrence, J., Lewis, G., Afzal, R., Yusuf, S. (2011). Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med; 364:806-817.

Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, J.L., Hankey, G.J., Piccini, J.P., Becker, R.C., Nessel, C.C., Paolini, J.F., Berkowitz, S.D., Fox, K.A.A., Califf, R.M. (2011) Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. in press.

Oger, E.(2000) Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. Thromb Haemost;83:657-60.

Brass, L., Krumholz L, Scinto J et al. (1998). Warfarin use following ischemic stroke among Medicare patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med.;158:2093-100.

John, W. Eikelboom and Jeffrey I. Weitz. (2010). New anticoagulants. Circulation;121:1523-1532.

Graeme, J., Hankey and John W. Eikelboom. (2011). Dabigatran Etexilate: A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation;123:1436-1350.

Steffel, J., Luscher, T.F. (2009). Novel anticoagulants in clinical development: focus on factor Xa and direct thrombin inhibitors. J Cardiovasc Med (Hagerstown, MD);10:616-623.

Rudd, K.M., Dier, J.G. (2010). Comparison of two different models of anticoagulation services with usual medical care. Pharmacotherapy.;30:330-8.

Weitz, J.I, Hirsh, J., Samama, M.M. (2008). New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest.;133:234S-256S.

Ogilvie, I.M, Newton, N., Welner, S.A., Cowell, W., Lip, G.Y. (2010). Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med; 123:638-645.

Torbicki, A., Perrier, A., Konstantinides, S., Angelli, G., Galie, N., Pruszczyk, P., Bengel, F., Brady, A.J., Ferreira, D., Janssens, U., Klepetko, W., Mayer, E., Remy-Jardin, M., Bassand J.P. (2008). Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism:The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J ;29:2276-2315.

Kearon, C., Kahn, S.R., Agnelli, G., Goldhaber, S., Raskob, G.E., Comerota A.J. (2008). Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest;133(Suppl. 6):454S-545S. .

Becattini, C., Vedovati, M.C., Agnelli, G. (2007). Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation ; 116:427-433.

Jimenez, D., Diaz, G., Molina, J., Marti, D., Del Rey, J., Garcia-Rull, S., Escobar, C., Vidal, R., Sueiro, A., Yusen R.D. (2008). Troponin I and risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism. Eur Respir J ;31:847-853.

Jimenez, D., Uresandi, F., Otero, R., Lobo, J.L., Monreal, M., Marti, D., Zamora, J., Muriel, A., Aujesky, D., Yusen R.D. (2009). Troponin-based risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism: systematic review and metaanalysis. Chest;136:974-982. 

Thygesen, K., Alpert, J.S., White, H.D. (2007).Universal definition of myocardial infarction.Eur Heart J;28:2525-2538.

Keller, T., Zeller, T., Peetz, D., Tzikas, S., Roth, A., Czyz, E., Bickel, C., Baldus, S., Wamholtz, A., Fröhlich, M., Sinning, C.R., Eleftheriadis, M.S., Wild, P.S., Schnabel, R.B., Lubos, E., Jachmann, N., Genth-Zotz, S., Post, F., Nicaud, V., Tiret, L., Lackner, K.J., Münyel, T.F., Blankenberg, S. (2009). Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med; 361:868-877. 

Reichlin, T., Hochcolyer, W., Bassetti, S., Steuer, S., Stelzig, C., Hartiwiger, S., Bieder, S., Schaub, N., Beuerge, C., Potocki, M., Noveanu, M., Breidhardt, T., Twerenbold, R., Winkler, K., Bingisser, R., Mueller, C. (2009) Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med; 361:858-867.

Latini, R., Anand, S., Missov, E., Carlson, M., Vago, T., Angelici, L., Barlera, S., Parrinello, G., Maggioni, A.P., Tognoni, G., Cohn, J.N. (2007). Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure.Circulation 2007;116:12421249

Sanchez, O., Trinquart, L., Colombet, I., Durieux, P., Huisman, M.V., Chatellier, G., G. Meyer, G. (2008). Prognostic value of right ventricular dysfunction in patients with haemodynamically stable pulmonary embolism: a systematic review. Eur Heart J;29:1569-1577. 

Agnelli, G., Becattini, C. (2006). Venous thromboembolism and atherosclerosis: common denominators or different diseases? J Thromb Haemost;4:1886-1890. 

Martinelli, Bucciarelli, P., Mannucci, P.M. (2010) . Thrombotic risk factors: basic pathophysiology. Crit Care Med 2010;38:S3-S9.

Sørensen, H.T., Horvath-Puho, E., Pedersen, L., Baron, J.A., Prandoni, P.(2007) . Venousthromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007;370:1773-1779.

Ye, Z., Liu, E.H., Higgins, J.P.,   Keavney, B.D., Lowe, G.D., Collins, R.,   Danesh, J. (2006). Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66 155 cases and 91 307 controls. Lancet 2006;367:651-658. 

Bezemer,  I.D., van der Meer, F.J., Eikenboom, J.C.J. , Rosendaal, F.R., Doggen, C.J. (2009).   The value of family history as a risk indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med;169:610-615. doi:10.1001/archinternmed.2008.589.

Noboa, S., Le Gal, Lacut, K., Mercier, B., Leroyer, C., Nowak, E., Mottier, D., Oger, E.; for the EDITH Collaborative Study Group. Family history as a risk factor for venousthromboembolism. Thromb Res 2008;122:624-629.

Dowling, N.F., Austin, H., Diley, A., Whitsett, C.,   Evatt, B.L., Hooper, W.C. (2003). The epidemiology ofvenous thromboembolism in Caucasians and African-Americans: the GATE Study. J Thromb Haemost;1:80-87.

Zöller, B., Li, X., Sundquist, J., Sundquist, K. (2011). Parental history and venousthromboembolism: a nationwide study of age and sex-specific familial risks in Sweden. J Thromb Haemost;9:64-70.

Zöller, B., Li, X., Sundquist, J. Sundquist, K. (2010). Familial risks for unusual forms ofvenous thrombosis: a nationwide epidemiological study in Sweden. J Intern Med.

Rosendaal, F.R., Reitsma, P.H. (2009). Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost;7(Suppl. 1):301-304.

 Braekkan, S.K., Mathiesen, E.B., Njølstad, I., Wilsgaard, T.,   Størmer, J., Hansen, J.B. (2008). Family history of myocardial infarction is an independent risk factor for venousthromboembolism: the Tromsø study. J Thromb Haemost;6:1851-1857.

Quist-Paulsen, P., Naess, I.A., Cannegieter, S.C., Rosendaal, F.R., Hammerstrøm, J. (2010). Arterial cardiovascular risk factors and venousthrombosis: results from a population-based, prospective study (the HUNT 2).Haematologica;95:119-125. 

Li, X., Sundquist, K. (2006). Differences in maternal and paternal transmission of coronary heart disease. Am J Prev Med;6:480-486.

Bauer, K.A. (1999). Activation markers of coagulation. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol;12:387-406.

Smith, A., Patterson, Yamell, J., Rumley, A., Ben-Shlomo, Y., Lowe, G. (2005) Which hemostatic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study. Circulation;112:3080-3087.

Erdmann, J., Linsel-Nitschke, P., Schunkert, H. (2010). Genetic causes of myocardial infarction. Dtsch Arzebl Int;107:694-699.

Trégouet, D.A., Heath, S., Saut, N., Biron-Andreani, C., Schved, J.F., Pernod, G., Galan, P., Drouet, L., Zelenika, D., Juhan-Vague, I., Alessi, M.C., Tiret, L., Lathrop, M., Emmerich, J., Morange, P.E. (2009). Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and AB0 loci to VTE risk: results from a GWAS approach. Blood;113:5298-5303. 

Risch, N. (2001) . The genetic epidemiology of cancer: interpreting family and twin studies and their implications for molecular genetic approaches. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev;10:733-741.

Seegers, W.H., McCoy, L.E., Sakuragawa, N., Agrawal, B.B.L. (1972). Purification and some properties of autoprothrombin II-A: an anticoagulant perhaps also related to fibrinolysis. Thromb Res ;1:443-460. 

Patientregistret 1987–1996. Kvalitet och innehåll. Stockholm: Epidemiologiskt Centrum, Socialstyrelsen; 1998.

Blodpropp – förebyggande, diagnostik och behandling av venös tromboembolism. Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) rapport 158, 2002 I-III.

Wijns , W., Kolh, P., Danchin, N.,  Di Mario, C., Falk, V., Folliguet, T., Garg, S., Huber, K., James, S., Knuuti, J., Lopez-Sendon, J., Marco, J., Menicanti, L., Ostojic, M., Piepoli, M.F., Pirlet, C., Pomar, J.L., Reifart, N.,. Ribichini, F.L., Schalij, M.J., Sergeant, P., Serruys, P.W., Silber, S., Sousa Uva, M., Taggart, D., Vahanian, A., Auricchio, A., Bax, J., Ceconi, C., Dean, V., Filippatos, G., Funck-Brentano, C.,  Hobbs, R., Kearney, P., McDonagh, T.,  Popescu, B.A., Reiner, Z., Sechtem, U., Sirnes, P.A., Tendera, M., Vardas, P.E., Widimsky, P.,  Kolh, P., Alfieri, O., Dunning, J., Elia, S., Kappetein, P., Lockowandt, U.,  Sarris, G., Vouhe, P., Kearney, von Segesser , L., Agewall, S., Aladashvili, A., Alexopoulos, D., Antunes, M.J., Atalar, E., Brutel de la Riviere, A., Doganov, A.,  Eha, J.,   Fajadet, J.,  Ferreira, R.,  Garot, J.,  Halcox, J., Hasin, Y., Janssens, S., Kervinen, K., Laufer, G., Legrand, V.,   Nashef, S.A., Neumann, F.J., Niemela, K., Nihoyannopoulos, P., Noc, M.,  Piek, J.J.,  Pirk, J., Rozenman, Y., Sabate, M., Starc, R., Thielmann, M.,   Wheatley,  D.J., Windecker, S., Zembala. (2010). Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J ;31:2501-2555.

Haq, S.A., Heitner, J.F., Sacchi, T.J., Brene, S.J. (2010) Long-term effect of chronic oral anticoagulation with warfarin after acute myocardial infarction. Am J Med;123:250-258.

Rothberg, M.B., Celestin, C.,  Fiore, L.D., Lawler, E., Cook, J.R. (2010). Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit. Ann Intern Med 2005;143:241-250.

Hansen, M.L., Sorensen, R.,  Clausen, M.T., Fog-Petersen, M.L.,  Raunso, J., Gadsboll, N., Gislason, G.H., Folke, F., Andersen, S.S., Schramm, T.K., Abildstrom, S.Z.,. Poulsen, H.E, Kober, L., Torp-Pedersen, C. (2010). Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med;170:1433-1441.

Oldgren, J., Budaj, A., Granger, C.B.,   Khder, Y.,  Roberts, J.,  Siegbahn, A., Tijssen, J.G.P., Van de Werf, F., L. Wallentin, L.; for the RE-DEEM Investigators. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781-2789. First published on 7 May 2011.

Alexander, J.H., Becker, R.C.,  Bhatt, D.L.,  Cools, F., Crea, F., Dellborg, M.,  Fox, K.A., Goodman, S.G., Harrington, R.A., Huber, K.,  Husted, S.,  Lewis, B.S., Lopez-Sendon, J.,  Mohan, P., Montalescot, G., Ruda, M., Ruzyllo, W.,  Verheugt, F.,   Wallentin, L. (2009). Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation;119:2877-2885.

Mega, J.L.,  Braunwald, E., Mohanavelu, S., Burton, P., Poulter, R.,  Misselwitz, F.,  Hricak, V., Barnathan, E.S.,  Bordes, P.,  Witkowski, A., Markov,  V., Oppenheimer, L., Gibson, C.M. (2009) .Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet;374:29-38.

Connolly, S.J.,  Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A., Pogue, J., Reilly, P.A., Themeles,  E., Varrone, J., Wang,  S., Alings, M., Xavier,  D., Zhu, J., Diaz, R., Lewis, B.S.,  Darius, H.,  Diener, H.C., Joyner,  C.D., Wallentin, L. (2009). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med;361:1139-1151.

Connolly, S.J., Eikelboom, J., Joyner, C., et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.

Granger, C.B., Alexander, J.H, McMurray, J.J, Lopes, R.D., Hylek, E.M., et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92.

Van de Werf, F.,  Bax J.,  Betriu, A.,  Blomstrom-Lundqvist, C., Crea, F.,  Falk, V., Filippatos, G. , Fox,  K.,  Huber, K.,  Kastrati, A.,  Rosengren. A.,  Steg, P.G., Tubaro, M., Verheugt, F., Weidinger, F.,  Weis, M. , Vahanian, A.,  Camm, J., De Caterina,  R., Dean, V.,  Dickstein, K., FunckBrentano, C., Hellemans, I., Kristensen, S.D., McGregor, K., Sechtem, U., Silber, S., Tendera,  M.,  Widimsky, P.,  Zamorano, J.L.,  Aguirre, F.V.,  Al-Attar, N., Alegria, E.,  Andreotti, F., Benzer, W., Breithardt, O., Danchin, N., Di Mario, C.,  Dudek, D.,  Gulba,  D.,  Halvorsen, S, Kaufmann, P.,  Kornowski, R., Lip, G.Y., Rutten, F. (2008). Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J ;29:2909-2945.

Bassand, J.P., Hamm, C.W., Ardissino,. D, Boersma, E., Budaj, A., Fernandez-Aviles, F.,  Fox, K.A.,  Hasdai, D.,  Ohman, E.M., Wallentin, L., Wijns, W. (2007) Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J;28:1598-1660.

Kushner, F.G., Hand, M., Smith, S.C. Jr., King, S.B. III., Anderson, J.L., Antman, E.M., Bailey, S.R.,Bates, E.R., Blankenship, J.C, Casey, D.E. Jr., Green, L.A., Hochman, J.S.,  Jacobs, A.K., Krumholz, H.M,  Morrison, D.A.,  Ornato, J.P., Pearle, D.L.,  Peterson, E.D.,  Sloan,  MA, Whitlow, P.L., Williams, D.O. (2009). Focused Updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with st-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2009;120:2271-2306.

Anderson, J.L., Adams, C.D., Antman, E.M., Bridges, C.R., Califf, R.M., Casey, D.E. Jr.,Chavey, W.E. II., Fesmire, F.M., Hochman, J.S., Levin, T.N., Lincoff, A.M., Peterson, E..D, Theroux, P. , Wenger, N.K., Wright, R.S., Smith, S.C.  Jr., Jacobs, A.K.,  Halperin, J.L.,  Hunt, S.A, Krumholz, H.M., Kushner, F.G.,  Lytle, B.W.,  Nishimura, R.,  Ornato, J.P.,  Page, R.L., Riegel B.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation 2007;116:e148-e304.

Schulman, S., Kearon, C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost2005;3:692-694.

John, W., Eikelboom and Jeffrey I. Weitz. New anticoagulants. Circulation 2010;121:1523-1532.

Graeme, J, Hankey and John W. Eikelboom. Dabigatran Etexilate: A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation 2011;123:1436-1350.

ROCKET-AF Study Investigators. Rivaroxaban – once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET-AF study. Am Heart J 2010;159(3):340.el-347.el.

Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E, et al. ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91.

McLaughlin, V..V, Archer, S.L., Badesch, D.B., Barst, R.J, Farber ,H.W., Lindner ,  J.R.,  Mathier, M.A.,  McGoon, M.D., Park, M.H., Rosenson, R.S., Rubin, L.J., Tapson, V.F., Varga, J., Harrington, R.A., Anderson, J.L.,  Bates, E.R.,  Bridges, C.R.,  Eisenberg M.J.,  Ferrari, V.A.,  Grines, C.L., Hlatky, M.A.,  Jacobs, A.K.,  Kaul, S., Lichtenberg, R.C.,  Moliterno, D.J.,  Mukherjee, D.,  Pohost, G.M., Schofield, R.S.,  Shubrooks, S.J.,  Stein, J.H., Tracy, C.M., Weitz, H.H, Wesley. (2009) D.J. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation ;119:2250-2294.

Swiston, J.R., Johnson, S.R., Granton, J. (2010)Factors that prognosticate mortality in idiopathic pulmonary arterial hypertension: a systematic review of the literature.Respir Med 2010;104:1588-1607.

Hoeper, M.M., Lee, S.H., Voswinckel, R.,  Palazzini, M., Jais, X.,  Marinelli, A.,  Barst, R.J., Ghofrani, H.A.,  Jing, Z.C.,  Opitz, C.,  Seyfarth, H.J., Halank, M., McLaughlin, V., Oudiz, R.J.,  Ewert, R., Wilkens, H.,  Kluge, S.,  Bremer, H.C., Baroke, E., Rubin, L.J. (2006). Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol ;48:2546-2552.

Abbas, A.E, Fortuin, F.D., Schiller, N.B., Appleton, C.P., Moreno, C.A,. Lester, S.J.  A simple method for noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance. J Am Coll Cardiol 2003;41:1021-1027.

Haddad, F., Zamanian, R., Beraud, A.S., Schnittger, I., Feinstein, J., Peterson, T., Yang, P.,Doyle, R., Rosenthal, D. A novel non-invasive method of estimating pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Soc Echocardiogr 2009;22:523-529. 

Kouzu, H., Nakatani, S., Kyotani, S, Kanzaki, H, Nakanishi, N, Kitakaze, M. (2009). Noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance by Doppler echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol;103:872-876. 

Rajagopalan, N., Simon, M.A., Suffoletto, M.S., Shah, H., Edelman, K., Mathier, M.A., Lopez-Candales, A. (2009) Noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance in pulmonary hypertension. Echocardiography ;26:489-494. Scapellato F, 

Temporelli, P.L., Eleuteri, E., Corra, U., Imparato, A., Giannuzzi, P. (2001). Accurate noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance by Doppler echocardiography in patients with chronic failure heart failure. J Am Coll Cardiol;37:1813-1819. 

Selimovic, N.,  Rundqvist, B.,  Bergh, C.H.,  Andersson, B.,  Petersson, S.,  Johansson, L., Bech-Hanssen, O. (2007). Assessment of pulmonary vascular resistance by Doppler echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant ;26:927-934.

Bogren, H.G., Klipstein, R.H., Mohiaddin, R.H., Firmin, D.N., Underwood, S.R., Rees, R.S., Longmore, D.B. (1989). Pulmonary artery distensibility and blood flow patterns: a magnetic resonance study of normal subjects and of patients with pulmonary arterial hypertension. Am Heart J; 118:990-999.

Laffon, E.,  Vallet, C.,  Bernard, V.,  Montaudon, M.,  Ducassou, D.,  Laurent, F.,  Marthan, R. (2004). A computed method for noninvasive MRI assessment of pulmonary arterial hypertension. J Appl Physiol;96:463-468.. 

Nogami, M., Ohno, Y., Koyama, H., Kono, A., Takenaka, D., Kataoka, T., KawaiH., Kawamitsu H,  Onishi,  Y., Matsumoto,  K.,  Matsumoto, S.,  Sugimura, K. (2009). Utility of phase contrast MR imaging for assessment of pulmonary flow and pressure estimation in patients with pulmonary hypertension: comparison with right heart catheterization and echocardiography. J Magn Reson Imaging;30:973-980.

Tardivon, A.A., Mousseaux, E., Brenot, F., Bittoun, J., Jolivet, O., Bourroul, E., Duroux, P. Quantification of hemodynamics in primary pulmonary hypertension with magnetic resonance imaging. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1075-1080.

Ohno, Y., Hatabu, H., Murase, K., Higashino, T., Nogami, M., Yoshikawa, T., Sugimura, K. (2007) Primary pulmonary hypertension: 3D dynamic perfusion MRI for quantitative analysis of regional pulmonary perfusion. AJR Am J Roentgenol;188:48-56.

Abolmaali, N., Seitz, U., Esmaeili, A., Kock, M., Radeloff, D., Ackermann, H.,  Vogl,  T.J. (2007). Evaluation of a resistance-based model for the quantification of pulmonary arterial hypertension using MR flow measurements. J Magn Reson Imaging;26:646-653. 

Bell, A., Beerbaum, P., Greil, G., Hegde, S., Toschke, A.M., Schaeffter, T.,  Razavi,  R. (2009) Noninvasive assessment of pulmonary artery flow and resistance by cardiac magnetic resonance in congenital heart diseases with unrestricted left-to-right shunt. JACC Cardiovasc Imaging 2009;2:1285-1291.

Mousseaux, E., Tasu, J.P., Jolivet, O., Simonneau, G., Bittoun J., Gaux, J.C.  (1999) Pulmonary arterial resistance: noninvasive measurement with indexes of pulmonary flow estimated at velocity-encoded MR imaging–preliminary experience.  Radiology;212:896-902.

Sanz, J., Kariisa, M., Dellegrottaglie, S., Prat-Gonzalez, S., Garcia, M,J.,  Fuster,  V., Rajagopalan, S.  (2009). Evaluation of pulmonary artery stiffness in pulmonary hypertension with cardiac magnetic resonance. JACC Cardiovasc Imaging ;2:286-295.

Sanz, J.,  Kuschnir,  P.,  Rius,  T.,   Salguero,  R.,  Sulica,  R.,  Einstein,  A.J., Dellegrottaglie, S., Fuster, V.,  Rajagopalan, S.,  Poon, M. (2007) Pulmonary arterial hypertension: noninvasivedetection with phase-contrast MR imaging. Radiology; 243:70-79.

Kondo, C.,  Caputo, G.R.,  Masui, T.,  Foster, E.,  O'Sullivan, M.,  Stulbarg, M.S.,  Golden, J., Catterjee, K.,  Higgins, C.B. (1992). Pulmonary hypertension: pulmonary flow quantification and flow profile analysis with velocity-encoded cine MR imaging. Radiology;183:751-758.

Rupprecht, H.J., Blank, R. (2010). Clinical pharmacology of direct and indirect factor Xa inhibitors. Drugs;70:2153-2170.

Stangier, J., Rathgen, K., Stahle, H., Gansser, D., Roth, W. (2007). The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol;47:285-295.

Stangier J. (2008) Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet;47:285-295.