Tratamentul multidisciplinar în cazul tumorilor cerebrale primitive Îndrumător: Conf.Dr. Laura Rebegea Absolvent: Ioana Varvari 2016 Cuprins… [306101]

LUCRARE DE LICENȚĂ

Tratamentul multidisciplinar în cazul

tumorilor cerebrale primitive

Îndrumător:

Conf.Dr. Laura Rebegea

Absolvent: [anonimizat]

2016

Cuprins

Argument………………………………………………………………………………………………………………….5

Partea generală………………………………………………………………………………………………………..6

Capitolul I: Noțiuni introductive…………………………………………………………………………..7

1.Noțiuni teoretice despre SNC………………… …………………………………………….7

1.1.Dezvoltarea sistemului nervos central……………………………………….7

1.2.Anatomia și fiziologia sistemului nervos central………………………….7

1.3.Histologia sistemului nervos central………………………………………….9

2.Scurt istoric al evolutiei tratamentului tumorilor cerebrale………………………..12

Capitolul II: Tumorile cerebrale primare în secolul XXI………………………………………….14

1.Etiologie și Epidemiologie…………………………………………………………………..14

1.1. Tendințe pe sex și vârstă………………………………………………………15

1.2. Tendințe pe loc și etnie…………………………………………………………17

1.3.Tendințe ce țin de gazdă……………………………………………………….17

1.4. Clustering familial și genetică………………………………………………..18

1.5. Ipoteza de cancer de celule stem…………………………………………..20

1.6. Factori de mediu………………………………………………………………….20

2. Clasificarea tumorilor cerebrale primare………………………………………………21

3. Prezentarea clinică a tumorilor cerebrale primare………………………………..25

3.1. Examinarea clinică a tumorilor cerebrale primare……………………25

3.2. Diagnosticul imagistic………………………………………………………….30

Capitolul III: Tratamentul tumorilor cerebrale primare…………………………………………..32

1.Mijloace de tratament………………………………………………………………32

1.1.Mijloace clasice…………………………………………………………32

1.2.Mijloace în decurs de cercetare……………………………………37

2.Tratamentul glioamelor……………………………………………………………43

3.Tratamentul ependimoamelor…………………………………………………..45

4.Tratamentul meningioamelor …………………………………………………..46

5.Tratamentul meduloblastomului………………………………………………..46

6.Tratamentul hemangioblastomului…………………………………………….47

Capitolul IV: Efecte adverse ale tratamentului și combaterea acestora……………………47

Capitolul V: Recidivele tumorale și tratamentul acestora………………………………………51

Partea Specială……………………………………………………………………………………………………….55

Capitolul I: Material și metode…………………………………………………………………………..56

Capitolul II: Rezultate……………………………………………………………………………………..57

Analiza în funcție de anul efectuării tratamentului………………………………..57

Analiza pe categorii de vârsta…………………………………………………………..58

Analiza în funcție de sex………………………………………………………………….62

Date privind mediul de proveninență………………………………………………….64

Analiza în funcție de pașii de diagnosticare folosiți……………………………….66

Simptomatologia prezentată la debut…………………………………66

Tipul histopatologic…………………………………………………………70

Analiza în funcție de studiile neuro-imagistice …………………….73

Localizarea intra sau extra axiala reieșită din CT………………….80

Alte investigații paraclinice efectuate………………………………….81

Analiza în funcție de localizarea tumorilor cerebrale primare…………………82

Analiza complicațiilor datorate caracterului expansiv al tumorii………………85

Comorbiditățile asociate lotului de pacienți studiat……………………………….87

Analiza pe parametri ai tratamentului…………………………………………………92

Analiza în funcție de regimul de spitalizare…………………………92

Analiza în funcție de categoriile terapeutice aplicate…………….94

Analiza în funcție de schema de tratament urmată……………….97

Tratamentul chirurgical aplicat………………………………………….98

Tratamentul radioterapeutic……………………………………………..99

Analiza pacienților în funcție de regimul radioterapiei………….100

Analiza pacienților în funcție de intentia radioterapiei………….101

Analiza în funcție de completarea schemei de radioterapie….102

Analiza în funcție de tratamentul simptomatic urmat…………..103

Efectul tratamentului depletiv pe o perioadă de 10 zile………..104

Analiza statistică a reacțiilor adverse……………………………………………….105

Reacții adverse ale radioterapiei asupra SNC……………………105

Reacții adverse cutanate ale radioterapiei…………………………107

Reacții hematologice în urma tratamentului RT și CMT……….108

Reacții adverse hepatice în urma administrării de CMT……….109

Toxicitatea gastro-intestinală survenită în urma CMT………….110

Analiza recidivelor tumorale……………………………………………………………112

Timpul liber de boală……………………………………………………..113

Capitolul III: Discuții…………………………………………………. …………………. ……………..114

Capitolul IV: Concluzii…………………. …………………. …………………. ………………………116

Capitolul V: Anexe…………………. …………………. …………………. ……………………………119

Argument

Conceptul de tumoare cerebrală este pentru cele mai multe persoane cât și pentru cei mai mulți doctori, unul dintre cele mai dramatice forme de boală. Practic fiecare familie a fost expusă acestei patologii fie că este vorba despre un membru al familiei, fie că este vorba despre un prieten apropiat sau de o persoană din cercul de cunoștiințe.

Acest diagnostic, prin consecințele pe care le prezintă – a unei degradări a minții umane combinată cu o dizabilitate fizică și în cele din urmă moarte – este un diagnostic terifiant pentru pacienți, familie și prietenii acestora. Din acest motiv, managementul tumorilor cerebrale este, în prezent, cel mai important rol al echipei formate din neurochirurg și neuro-oncolog care încearcă să păstreze impactul asupra individului și familiei acestuia cât mai scăzut, prin continua dezvoltare a metodelor și a tratamentului de combatere a tumorii și a tuturor problemelor derivate.

Cunoștiințele teoretice și practice în acest domeniu sunt într-o continuă schimbare. Pe măsură ce noi cercetări și experiențe ne extind înțelegerea în acest domeniu, schimbări în metodele de cercetare, practicile profesionale și tratamentul medical pot fi necesare.

PARTEA GENERALĂ

Capitolul I: Noțiuni introductive

Noțiuni teoretice despre Sistemul Nervos Central

Noțiuni generale. Definiție

Sistemul nervos este, de departe, cel mai complex sistem din corpul uman și este format dntr-o rețea ce conține peste 100 de milioane de celule nervoase (neuroni), susținute de o reațea de celule gliale care le depășesc numeric.

În medie, fiecare neuron prezintă cel puțin 1000 de interconexiuni cu alte celule nervoase, formând astfel un sistem de comunicare intercelulară foarte complex. Aceștia sunt grupați sub formă de circuite ce pot fi asemănate cu circuitele electrice.

Sistemul nervos (systema nervosum) controlează și regulează toate funcțiile organismului, coordonează activitatea acestuia ca un singur întreg și asigura o reacție adecvată la stimuli.

În organismul viu, sistemul nervos central are ca rol preluarea informației, analiza și sintetizarea acesteia, integrarea și înmagazinarea acesteia și conducerea semnalelor la organele efectoare.

Unitatea anatomo-fiziologică care stă la baza acțiunii sistemului nervos central este neuronul sau celula nervoasă.

Sistemul nervos central este constituit dintr-o parte din punct de vedere filogenetic mai în vârstă, măduva spinării, situată în interiorul canalului vertebral și din porțiunea mai nouă, encefalul localizat la nivelul cutiei craniene. Ambele sunt înrudite din punct de vedere genetic, morfologic și funcțional și prezintă continuitate.

Sistemul nervos central (SNC) este alcătuit din substanță cenușie ( substanția grisea) și substanță albă (substantia alba). Substanța cenușie este reprezentată în cea mai mare proporție de către colecții de celule nervoase pe când materia albă este formată din axonii neuronilor.

Noțiuni de embriologie

Sistemul nervos ia naștere din stratul germinal extern denumit și ectodem. Inițial este organizat sub formă plăcii neurale sau medulare, care în fapt, reprezintă o îngroșare a ectodermului la nivelul fetei dorsale. În timp, marginile plăcii se îngroașă treptat, apropiindu-se una de cealaltă, în timp ce placa în sine devine din ce în ce mai adâncă, luând naștere astfel șanțul neural. Marginile plăcii, care iau formă unor pliuri neuronale îngroșate, fuzionează pentru a forma tubul neural. Urmează apoi aprofundarea acestuia și separarea acestuia de către ectoderm.

Figura 1.1 Embriologia SNC

Celulele de la nivelul de tubului neural se diferențiază în neuroblasti, care vor forma neuronii și procesele acestora, și în spongioblasti ce vor da naștere elementelor de la nivelul nevrogliei (țesut auxiliar cu importantă trofică).

Dezvoltare iregulata și înalt diferențiată a tubului neural duce la schimbări importanate nu numai la nivelul structurilor interne, dar de asemenea își modelează și înfățișarea și formă cavității. Porțiunea cranială, expandată a tubului neural devine encefalul (encephalon), iar porțiunea rămasă servește drept origine pentru măduva spinării (medulla spinalis).

Encefalul se dezvolta de la nivelul partii cefalice a tunului neural. Aceasta portiune este separata de catre doua portiuni ingustate în trei vezicule primare:

vezicula anterioară sau cefalica care va deveni prozencefalul sau creierul anterior care va cuprinde emisferele cerebrale, talamusul și hipotalamusul);

vezicula mijlocie care se va dezvolta în mezencefal;

vezicula posterioară ce va forma rombencefalul (bulb rahidian, puntea lui Varolio și cerebelul);

Mai târziu din acestea vor lua naștere cinci vezicule, atunci când prozencefalul se va separă în alte două vezicule-telencefalon și diencefal, mezencefalul devenind astfel a treia veziculă și romencefalul în metencefal și mielencefal.

Noțiuni de anatomie și fiziologie ale encefalului

Din punct de vedere anatomo-funcțional, encefalul este divizat în trei nivele:

I – cortexul cerebral – nivelul cel mai înalt ce se ocupă cu coordonarea activităților senzoriale și motorii și a funcțiilor intelectuale înalte;

II – sistemul limbic – nivelul ce controlează centrul emoțional și regularea endocrină (hipocampul, hipotalamusul, hipofiza, girusul cinguli, nucleul amigdalian);

III – formațiunea reticulară și trunchiul cerebral – nivelul inferior ce coordonează funcțiile autonomice ale organismului și care transmite semnale centrilor localizați la nivel mai înalt;

Encefalul, fără duramater la un adult cântărește aproximativ 1375 gr și prezintă o dimensiune sagitală de 17-17 cm, transversală de 13-14 cm și verticală de 10,5-12,5 cm. Volumul sau este de 1200cm cubi.

Encefalul este divizat în cerebrum, cerebel și trunchiul cerebral. Fiecare parte diferă una față de cealaltă din punct de vedere filogenetic, funcțional și anatomic.

Cerebrum este subdivizat în două emisfere cerebrale, dreaptă și stângă, care la rândul lor sunt împărțite în 4 lobi a căror denumire corespunde și cu numele porțiunii calotei corespunzătoare: lobul frontal, lobul parietal, lobul temporal și lobul occipital. Unii autori descriu insula ca fiind un al cincilea lob. Aceasta se află la nivelul fosei cerebrale laterale și separă lobul frontal de cel parietal.

Noțiuni de histologie

Din ceea ce cunoaștem până în prezent, țesutul nervos este constituit din două tipuri de celule nervoase, neuronul și celula neuroglială și capilare.

Ca particularitate a țesutului nervos față de celelalte tipuri de țesuturi din organism, din punct de vedere histopatologic, este faptul că acesta nu conține fibre de colagen.

Până de curând se credea că la nivelul țesutului nervos nu există există vase limfatice, credință ce a fost dezbinată la începutul anului curent, 2015, atunci când doctorul profesor Aleksanteri Aspelund și colegii săi de la Institutul de Cercetare Helsinki, Finlanda au descoperit existența unei rețele limfatice ce comunică cu rețeaua limfatică a întregului organism la nivelul sistemului nervos central.

Țesutul nervos de la nivelul SNC, din punct de vedere histopatologic, are în alcătuirea sa neuroni care sunt înconjurați de neuroglia cu rol trofic și de susținere.

Figura 1.2 Histopatologia tesutului nervos de la nivelul SNC

Un neuron obișnuit este alcătuit dintr-un corp celular care conține nucleul, și din două tipuri de prelungiri – axonul și dendritele.

Neuronii se împart în:

Neuroni unipolari

Neuroni bipolari

Neuroni multipolari

Neuroni pseudounipolari

Neuroni anaxonici

Figura 1.3 Diferite tipuri de neuroni si alcătuirea lor

Neuroglia este constituită din mai multe tipuri de celule nervoase: astrocite, oligodendrocite, microglii, celule ependimale.

Scurt istoric al evoluției tratamentului

Prima abordare a unei tumori cerebrale a fost cea neurochirurgicală. Sunt documentate încă din timpuri Neolitice și din Epoca de Piatră. Există dovezi (Figura 2.1) că acești pacienți au supraviețuit intervenției chirurgicale întrucât marginile plăgii osoase sunt vindecate prin apariția de țesut osos neoformat și prin apectul lor rotunjit.

Figura 1.4 Craniu neolitic trepanat cu dovezi de neoformare osoasă, indicând faptul că pacientul a supraviețuit procedurii. (De la Lyons AS, Petrucelli JR II, Petrucelli RJ, Medicină: O ilustrată Istorie Abradale Press, Australia)

Deși au existat datări și mai recente, chirurgia modernă a tumorilor cerebrale a debutat pe data de Noiembrie 25, anul 1884 când chirurgul londonez, Rickman Godlee, a operat un pacient de 25 de ani care prezenta simptome de epilepsie motorie focală și hemipareză progresivă. Operația a fost realizată în cadrul Spitalului pentru Paralizie, Regent’s Park, London (Fig.2) iar pacientul a decedat după 28 de zile în urma unei meningite dezvoltate postoperator.

Figura 1.5 Spitalul de epilepsie și paralizie, Regent Park, Londra, publicarea primei intervenții chirurgicale a unei tumori cerebrale în 1884. (De la Spillane J, Doctrina nervilor: capitole în istoria de Neurologie Oxford University Press)

Tumoarea a avut caracterele histopatologice corespunzătoare unui oligodendrogliom de „mărimea unei nuci” și o localizarea la nivelul fisurii lui Rolando. Chirurgia modernă a tumorilor cerebrale a fost făcută posibilă cu ajutorul a 3 descoperiri ale secolului XIX: anestezia, asepsia și localizarea neurologică a leziunilor cerebrale. Rickman Godlee nu a fost primul care a realizat îndepărtarea chirurgicală a unei formațiuni tumorale cerebrale, dar a fost pentru prima dată când s-au utilizat mijloace precum asepsia și localizarea neurologică.

Următoarea descoperire în câmpul neurochirurgiei este dezvoltarea chirurgiei stereotaxice de către Ernest Spiegel în 1947, urmată de invenția lui Lars Leskell în 1950, care a inventat aparatul ce îi poartă numele și care permite iradierea țintită a unei formațiuni tumorale. De aici a luat naștere și conceptul de chirurgie stereotaxică utilizant cuțitul “Gamma Knife” . În 1960 Gazi Yagarsil, care a fost proclamat omul secolului 1950-1999 de către jurnalul științific Neurosurgery, a dezvoltat conceptul de microchirurgie. A dezvoltat ideea de a opera pe țesuturile mici și delicate cu ajutorul unui microscop, permitand astfel dezvoltarea neurochirurgiei printr-o abordare mai sigură și mai precisă.

Mai departe, evoluția neurochirurgiei a pus bazele unei noi specializări, Neuro-oncologia. Inițierea în acest domeniu s-a realizat în trei pași.

În prima etapă s-a realizat combinarea chirurgiei cu radioterapia. În acest scop s-a realizat un studiu de caz radomizat și controlat, realizat de către Brain Tumor Study Group și de National Cancer Institute, Canada care a urmărit evoluția pacienților cu gliom anaplazic, aceștia prezentând rate de supraviețuire crescute.

A doua etapa este reprezentată de combinarea chirurgiei și chimioterapiei, pentru pacienții cu gliom malign. Stiudiul a fost realizat tot de către Brain Tumor Study Group (BTSG) și National Cancer Institute (NCI), fiind un stiudiu randomizat multinațional care a folosit plăcuțe Gliadel (BCNU) în completarea unei intervenții chirurgicale (studiu publicat în 2003). Rezultatele au indicat că introducerea unui polimer biodegradabil în cavitatea de rezecție la momentul intervenției chirurgicale a crescut rata de supraviețuire de la 11,4 luni la 13,1 luni față de grupul placebo.

A treia etapa a fost combinația dintre chirurgie, chimioterapie și radioterapie. În martie 2005, Stupp și colegii săi au publicat rezultatele obținute dintr-un stidiu randomizat realizat la nivel internațional privind abordarea multidisciplinară în tratamentul gliomului multiform. În acest studiu pacienții au fost împărțiți în două grupe. După tratamentul chirurgical, prima grupă a primit tratament cu radiații și cu chimioterapie concomitent cu Temozolamide urmată de 6 cicluri de adjuvant Temozolamide; și un al doilea grup care după intervenția chirurgicală a primit numai radiații. Valoarea medie a supraviețuirii în grupul de radiații plus Temozolomide a fost de 14,6 luni, comparativ cu 12,1 luni la cei care au primit doar radiații.

Capitolul II: Tumorile cerebrale primare în secolul XXI

Epidemiologie și Etiologie

Studiul epidemiologic al tumorilor cerebrale primare este un studiu complex dar necesar prin nevoia noastră de a înțelege acest grup heterogen de maladii.

Estimarea incidenței este influențată de disponibilitatea serviciilor medicale, precum și de normele care guvernează înregistrarea cancerului. (ex: Populațiile care sunt bine deservite de modalități moderne de imagistică tind să aibă niveluri crescute de detecție care să conducă la o incidența raportată mai mare).

Există două tipuri de studii epidemiologice care ajută la îmbogățirea cunoștiințelor despre acestă patologie tumorală și anume studiile de tip descriptiv ce furnizează informații despre incidența și ratele de mortalitate și de supraviețuire asociate cu aceasta în ceea ce privește tipul histologic al tumorii și caracteristicile demografice ale pacienților afectați cum ar fi vârsta, sexul, regiunea geografică etc. și studii de tip analitic ce studiază etiologia posibilă a acestora, pentru a oferi informații cu privire la o gama largă de posibili factori de risc.

Tendințe pe vârsta și sex

Ratele de incidenta standardizate pe vârstă, pentru toate tumorile maligne ale SNC sunt prezentate în figura 4.1, care ilustrează ratele de incidență până la vârsta de 85 de ani și peste. Datele au fost culese de la Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS) (2008), și comparate cu cele de la Victorian Cancer Registry (Australia), pentru toate tumorile SNC inclusiv cele benigne sau cu comportament nesigur.

Figura 2.2 Rata incidenței în funcție de sex și vârstă pentru principalele grupe histopatologice ale tumorilor SNC. (Registrul de cancer Victorian, date nepublicate, 2009)

Distribuția incidenței tipurilor histopatologice a tumorilor SNC în funcție de vârstă este caracterizată de un vârf în copilărie, o creștere exponențială de la începutul anilor 20 până la vârsta de 70 de ani, și apoi o scădere odata cu creșterea vârstei; Incidența pentru bărbați fiind mai mare decât cea pentru femei la toate vârstele.

Tendințe pe loc și etnie

Incidența tumorilor SNC variază de la populație la populație și această variație este uneori considerată o dovadă ecologică a importanței factorilor de risc din mediul înconjurător.

Ratele standardizate pentru populația lumii sunt ilustrate în figura 1.6 pentru bărbați și femei separat. Unele dintre variațiile ratelor prezentate în figură se datorează diferenței la nivel de depistare, legate de disponibilitatea și accesul la tehnologia medicală.

Este interesant faptul că Japonia, care are o dezvoltare tehnologică crescută, comparabilă cu țările vestice industrializate, prezintă rate de incidența a cancerului cu o treime mai mici față de cele din SUA. Incidența pentru alte țări din Asia este de asemenea redusă. În mod similar, variația ratelor de incidența ale tumorilor SNC între grupuri cu etnie diferită pot da indicii cu privire la o posibilă influență genetică.

Mediul rural a fost raportat ca fiind asociat cu un risc înalt de gliom în unele studii, precum (Choi et al 1970a; Musicco et al 1982; Mills et al 1989b), dar nu toate (Burch et al 1987). Această asociere a permis emiterea ipotezei expunerii agricole, de exemplu, virusuri zoonotice și pesticide (Sanderson et al 1997).

Tendințe ce țin de gazdă

Caracteristicile personale, istoricul medical, starea și istoria familiei, factorii imunologici și factorii genetici au fost raportate ca fiind asociate cu riscul apariției tumorilor SNC. În cele mai multe cazuri însă, aceste asocieri sunt slabe și inconsistente ca urmare a prea multor studii mici care încearcă să acopere mai mulți factori.

Cele mai puternice asocieri observate în ceea ce privește factorii ce țin de gazdă, sunt sindroamele genetice rare, un istoric familial de tumori ale SNC, și malformații congenitale.

Au fost raportate asocieri pozitive cu antecedentele de avort (Choi et al 1970a) și vârsta mamei crescută (Selvin & Garfinkel 1972).

Apariția neoplasmelor în timpul sarcinii a fost revizuită de către Roelvink și Colab (1987), care au concluzionat că unele neoplasme SNC sunt hormon sensibile și ar putea răspunde la schimbarea mediului hormonal în timpul sarcinii. Multe tumori ale SNC s-au dovedit a poseda receptori hormonali (Romic' Stojkovic' et al 1990). Este interesant faptul că meningioamele, care au o incidență crescută la femei față de bărbați, au fost asociate cu antecedente de cancer la sân (Schoenberg et al 1975; Smith et al 1978), o malignitate hormon-dependentă. Schlehofer și colegii săi (1992b) au raportat că femeile aflate la menopauză au avut un risc mult mai redus de meningiom, care a scăzut și mai mult pentru femeile care au suferit ovarectomie bilaterală înainte de menopauză. Aceste constatări sprijină ipoteza cum că hormonii feminini au un rol în dezvoltarea tumorilor SNC.

Vârsta inaintată (≥14 vs <12 ani), la menarhă a fost asociată cu un risc crescut de gliom (Hatch et al 2005). Huang et al. (2004) au raportat de asemenea acest risc, dar numai pentru femeile aflate la menopauză, în timp ce un alt studiu nu a raportat nici o asociere (Lee et al 2006).

Având o prima naștere înainte de 20 de ani comparativ cu nici una nu a fost raportată că fiind asociată cu un risc redus de gliom (Hatch et al 2005).

Alăptarea a fost asociată cu un risc crescut de gliom, pentru femeile care alăptează 36 de luni sau mai mult, comparativ cu femeile care alăptează 3 luni sau mai puțin (Wigertz et al 2008).

Asocierea între alergie și neoplasme ale SNC a fost de mult timp recunoscută (Vena et al 1985; McWorther 1988). De asemenea acesta asociație a fost gasită în alte studii ca fiind un factor de risc scăzut pentru glioame (Hochberg et al 1990; Ryan et al 1992; Schlehofer et al 1992a, 1999).

Clustering familial și genetica

Clustering-ul familial a fost asociat cu o istorie de tumori CNS în familie (Wrensch et al 1997a). Anumite boli ereditare și congenitale sunt cunoscute să se asocieze cu un risc crescut de tumori SNC (Farrell & Plotkin 2007). Acestea includ:

neurofibromatoza (Blatt et al 1986);

Boala lui Bourneville;

Sindromul tumorii Li-Fraumeni (de asemenea, cunoscut sub numele de sindrom SBLA) (Lynch et al 1989);

Ataxie telangiectazie (Swift et al 1986);

Sindromul Gorlin

Sindromul Turcot (Bolande 1989).

Tabel 2.1 Sindroame genetice cu tipurile de tumori corespondente (current diagnosis & treatment)

Un risc mai mare de neoplasme ale SNC, pentru persoanele cu grupa de sânge A nu a fost justificat (Yates &amp; Pearce 1960; Choi et al 1970b). Câteva studii citogenetice ale tumorilor SNC au arătat anomalii, în special pierderea sau translocarea de părți ale cromozomului 22 în meningiomul familial și neurinomul acustic; câștigurile pe cromozomul 7, sau pierderile din 9 sau 10, în gliom, dar și tulburări care implică cromozomii 1, 6, 17, și 19 în alte tumori SNC (Zang & Singer 1967; Bigner et al 1984; Bolger et al 1985; Seizinger et al 1986; Black 1991a, 1991b; Sehgal 1998; Ohgaki & Kleihues 2007; Ney & Lassman 2009).

Pierderea de gene supresoare tumorale pare a fi un mecanism fundamental în dezvoltarea mai multor tipuri tumorale ale SNC (Bansal et al 2006; Tomkova et al 2008). În ultimele decenii, înțelegerea biologiei moleculare a acestor tumori a crescut; exemplele includ determinarea receptorului factorulului de creștere epidermic crescut, precum și semnalizarea receptorului factorului de creștere derivat din trombocite și inactivarea p53, p16, și PTEN, supresoare ale tumorii, care reglementează negativ activitățile enzimatice specifice în celulele gliale normale (Rao & James 2004; Koul 2008). Rolul altor factori de creștere și a altor căi similare în geneza și progresia tumorilor SNC continuă să fie elucidate (Ohgaki & Kleihues 2007; Hlobilkova et al 2007; Luwor et al.)

Ipoteza cancerului de celule stem

Două observații experimentale au sprijinit în mod special ipoteza de cancer de celule stem. Prima, un număr mare de celule (> 200 000), fie recoltate direct din țesutul tumorilor primare sau derivate din linii celulare care au fost cultivate în ser suplimentat prin tehnici de rutină, sunt necesare pentru a produce xenogrefe în șoareci imunodeprimati. Acest comportament biologic este în contradicție cu tradiționalul model stochastic (Bruce & Van Der Gaag 1963; Hamburger & Salmon 1977).

A doua observație, liniile celulare cultivate în ser derivate din glioame umane de grad înalt, nu reprezintă toate caracteristicile fenotipurilor și multitudinea de aberații genetice precum în tumoarea umană primară corespunzătoare (Lee et al 2006). O explicație ar fi că, condițiile din culturile ce conțin ser, utilizate pentru a stabili linii celulare tumorale umane, acționează, de fapt, împotriva celulelor inițiatoare tumorale, sau modifică ireversibil potențialul lor malign. Alternativ, numai sub-populațiile de celule tumorale ar putea avea capacitatea proliferativă suficientă pentru a produce xenogrefe de tumori, dar condițiile de cultură cu prezența de ser poate selecta împotriva acestor subpopulatii maligne. Sprijin suplimentar pentru modelului ierarhic de tumorogeneză este asigurat de heterogenitatea fenotipică și distincta capacitate de proliferare din celulele canceroase, care este o reminiscență a liniilor de celule stem normale a creierului.

Factori de mediu

Literatura de specialitate conține multe rapoarte legate de asocierile dintre agenți de mediu și un risc crescut de tumori ale SNC. Având în vedere numărul mare de studii, puterea lor statistică scăzută, si numărul comparațiilor multiple realizate, trebuie să fie de așteptat ca multe dintre acestea sunt doar asociații întâmplătoare.

Amintim cațica factori de mediu posibili: radiatiile ultraviolete, radiadiitile electromagnetice, pesticide, noxe poluante, etc.

Clasificarea tumorilor cerebrale primare.

Clasificarea tumorilor cerebrale primare a fost încă de la început dominată de criteriul histopatologic, având la bază celulele de origine ale sistemului nervos central, tumoarea luând numele după tipul celular predominant găsit la nivelul acesteia.

Adesea, tumorile sunt reprezentate de un mix de celule tumorale cu caracteristici diferite, dar o tumoare este considerată mixtă numai atunci când există o componentă signifiantă din fiecare tip neoplazic în parte.

Cea mai timpurie clasificare pentru tumorile cerebrale a fost aceea realizată de Bailey și Cushing (fig 1.8). Deși utilă deoarece a atras atenția asupra procesului de diferențiere, această schemă a suferit din cauza caracterului hipotetic și a realizării că celulele la fiecare etapă a histopagenezei sunt dificil de recunoscut din punct de vedere morfologic. Din aceste motive neuropatologii au găsit această scheme dificil de aplicat .

Figura 1.8 Bailey și Cushing clasificarea Gliomului. ( De la Bailey P & H Cushing (1926) O clasificare a Tumorilor grupului glioamelor pe baza histogenetica. Philadelphia: J B Lippincott)

Astăzi este recunoscută clasificarea WHO (World Health Organization) sau OMS (Organizația mondială de Sănătate) care este cel mai larg acceptat sistem pentru clasificarea tumorilor de SNC. Ultima revizuire a fost publicată în 2007.

Această clasificare le împarte pe de o parte după țesutul de origine și pe de altă parte după grading-ul de diferențiere.

Gradul I OMS – leziunile prezintă potențial proliferativ scăzut, cu o posibilitate de tratament curativ doar prin intervenție chirurgicală.

Gradul II OMS – neoplasmele sunt infiltrative, adeseori recidivează și tind să progresese către grade de malignitate mai mari (ex: astrocitom grad 2 => astrocitom grad 3 anaplazic) în ciuda nivelui scăzut de proliferare.

Gradul III OMS – reprezentat prin grad mai mare de atipii citologice, pleomorfism nuclear și celularitate crescută.

Gradul IV OMS – în general ne referim la glioblastoame. Acestea sunt impărțite în glioblastoame primare și secundare (Kleihues & Ohgaki 1999; Watanabe și colab 1996). Glioblastoamele primare apar la pacientii mai în vârstă (medie de 62 ani) pe o durată relativ scurtă (de obicei mai puțin de 3 luni), fără un antecedent de leziune de grad mai mic, în timp ce glioblastoamele secundare se dezvoltă la pacienții mai tineri (medie 45 de ani), ce prezintă la nivel de antecedente gliome de grad mic, cel mai frecvent astrocitoame.

De asemenea se poate face și o clasificare topografică care cuprinde tumorile supratentoriale, tumorile infratentoriale sau de fosă posterioară și tumorile extinse pe două nivele.

Prezentarea clinică a tumorilor cerebrale primare

Examinarea Clinică: simptome și semne

Pacienții cu tumori cerebrale se prezintă deseori cu cefalee, crize comițiale, deficite neurologice focale și schimbări de personalitate. Aceste simptome, inițial subtile, devin graduat din ce în ce mai aparente odată cu evoluția bolii. Este important să acordăm atenție până la cele mai mici detalii acestor simptome deoarece neoplasmele pot fi detectate încă din stagii incipiente prin teste de diagnostic senzitive.

Semnele și simptomele apar atât datorită naturii distructive și compresive a tumorii, cât și datorită efectelor secundare ce le exercită tumoarea asupra țesutului nervos precum edem peritumoral, hidrocefalee și efectul de masă.

Simptomele particulare precum deficitele neurologice focale sunt diferite în funcție de locația tumorii. Acest lucru poate conduce la localizarea tumorii.

În prezentarea simptomatologiei unei tumori cerebrale, volumul și rata de creștere a tumorii reprezintă factori importanți întrucât masa cerebrală este conținută într-un volum limitat de către cutia craniană. Astfel, o tumoare cerebrală cu ritm de dezvoltare lent poate avea un volum mare la diagnosticare, deoarece creierul se poate acomoda la un volum în creștere într-o anumită perioada de timp, pe când, în contrast, o tumoare cu volum mic dar cu rată de dezvoltare crescută care determină și edem perilezional poate avea o prezentare mai dramatică.

Cu cât este adăugat mai mult volum la nivelul cutiei craniene, volumul altor compartimente precum spațiul fluidelor cerebro-spinale poate compensa moderat pentru această creștere. Când capacitatea acestor spații este epuizată, hipertensiunea intracraniană crește exponențial cu creșterea volumului tumoral. Acest lucru poate determina simptome precum: cefalee, greață, vărsături, pierderea conștienței, amețeli, hipoacuzie sau tinitus. O hipertensiune intracraniană foarte crescută poate duce la alterarea conștienței sau la apariția reflexului Cushing sau hiper/ hipo–tensiune.

Cefaleea reprezintă o treime din simptoamele inițiale și mai mult de 70% dintre pacienți dezvoltă cefalee pe parcursul bolii. Nu exită un anumit patern sau tip specific de cefalee pentru tumori; majoritatea sunt nespecifice și intermitențe, intensitate progresivă și cu durata mai lungă. Există anumite caracteristici care ar putea crește suspiciunea de tumoare, și anume cefalee exacerbată de tușe, somn, poziția orizontală; care trezesc pacientul noaptea, și sunt asociate cu vărsături, grețuri și deficite neurologice. Durerea își are originea din presiunea crescută ce apasă pe vasele de sânge , duramater și nervii cranieni.

Greața și vărsăturile sugerează creșterea presiunii intracraniene sau, în cazuri mai rare, efectul direct al tumorii asupra chemoreceptorilor din „trigger zone” de la nivelul trunchiului cerebral. Statusul mental alterat este simptomul de debut în aproximativ 10-20% dintre pacienți și variază de la probleme subtile de comportamnet, memorie și concentrație până la nivel de conștiență scăzută. Schimbările în statusul mental pot rezultă din efectul direct al tumorii asupra cortexului cerebral, în special al lobului frontal, sau, mai comun, în urmă unei presiuni intracraniene crescute. Dacă hipertensiunea intracraniană nu este tratată, starea pacientului poate progresa către stupor și comă. Un alt factor care poate determina schimbări în statusul mental precum letargie, comă și sindroame de herniere este hemoragia intratumorală.

Crizele comițiale apar ca simptom de debut în aproximativ o treime dintre pacienți, iar 50-75% dintre pacienți dezvoltă crize în decursul evoluției bolii. La jumătate dintre pacienți, crizele comițiale sunt generalizate și la jumătate sunt parțiale. Însoțesc de obicei tumorile ce afectează cortexul cerebral precum oligodendroglioamele și astrocitoamele. Apariația de crize comițiale la adult sugerează puternic prezența unei tumori cerebrale și necesită realizarea unui RMN.

Deficitele neurologice sunt grupate în sindroame neurologice de focalizare, care în raport cu sediul leziunii sunt: sindrom de lob frontal, sindrom de lob parietal, sindrom de lob temporal și sindrom de lob occipital.

Dezvoltraea tumorilor conturează în perioada de stare caracteristici specifice lobului respectiv din care fac parte în funcție și de localizarea și extinderea tumorii.

Sindrom de lob frontal

Din punct de vedere funcțional, suprafața lobilor frontali este alcătuită din trei sectoare majore: cortexul motor primar, cortexul premotor, cortexul prefrontal.

Simptomatologia este dictată și de natura histologică a tumorii, volumul acesteia și rata de dezvoltare;

Simptome de focar prezente:

Epilepsia se întâlnește în proprtie de 60% din cazuri; cele mai frecvente sunt crizele grand mal cu care debutează 30% din pacienții ce prezintă tumori cerebrale. Se mai întâlnesc și crize de tip jacksonian, urmate de generalizare și crize adverse.

Tulburările motorii cresc în intensitate în proximitatea ariei motorii, producând deficit motor contralateral: hemipareză sau hemiplegie;

Simptoamele extrapiramidale apar atunci când aria prefrontală este interesată și constau în semne precum semnul roții dințate, grasping reflex și o hipertonie plastică;

Afazia și agrafia;

Tulburările psihice sunt simptomul de debut în majoritatea cazurilor; evouluează în două etape: prima, modificarea afectivității cu stare de euforie și labilitate afectivă urmată apoi de starea de indiferență în care scade randamentul profesional și apar tulburările de atenție și memorie. Caracteristic stării de afectivitate crescută este sindromul moria definit ca fiind tendința spre glume și remarci neadecvate, cu tentă sexuală.

Sindromul de lob parietal

Are mai multe prezentări în funcție de localizarea tumorii :

Parietală propriu-zisă

Parieto-frontală

Parieto-temporală

Parieto-occipitală

Tumorile parietale propriu zise dau tulburări de sensibilitate, crize epileptice focale de tip senzitiv sau motor, sau tulburări motorii ce constau în pareze grave și semne piramidale constante. Semnele clinice cele mai frecvente pentru diagnosticul neurologic al tumorilor parietale sunt: tulburări ale sensibilității tactile, tulburări vizuale, apraxia constructivă, tulburările somato-gnozice și agnozia spațială.

Tumorile parieto-frontale se caracterizează prin tulburări de sensibilitate, în special sensibilitate cutanată epicritică și crize senzitivo-motorii;

Tumorile parieto-temporale se caracterizează prin apariția la nivelul emisferului dominant a Sindromului Gerstmann ce presupune următoarele simptome: dezorientare spațială, agnozie digitală, afazie, acalculie, alexie și agrafie și prin apariția la nivelul emisferei nedominante a sindromului Anton Babinski cu apariția de crize epileptice, hemiasomatognozie, sindrom HIC, anozognozie și apraxie de îmbracare.

Tumorile parieto-temporo-occipitale sunt caracterizate prin prezența sindromului Gerstmann, prin imposibilitatea desenării și manipulării hărților și a planurilor și prin indiferența față de spațiu. Mai puțin frecvent, simptomatologia este însoțită și de tulburări vestibulare, tulburări de sensibilitate și pareză. În cazul acestor tumori sindromul HIC este destul de frecvent întâlnit.

Sindromul de lob temporal

Este caracterizat prin prezența de :

Tulburări motorii de pareză facială și a extremităților.

Tulburări auditive pot aparea ca tulburări subiective sub forma acufenelor.

Tulburări vestibulare se constată sub forma acceselor paroxistice de vertij, latero-deviații și retropulsiuni.

Tulburări olfactive și gustative: apar paroxistice în cadrul crizelor uncinate.

Tulburări vizuale ce constau în modificări de câmp vizual, halucinații vizuale, ambliopii pasagere sau permanente.

Tulburări psihice. În tumorile temporale, au o mare frecvență. Ele pot fi modificări ale caracterului, modificări ale stării de conștiență, tulburări ale afectivității, activității și intelectului. Specifice localizării temporale a tumorii sunt scăderea activității și vitezei gândirii, labilitatea afectivă, tulburări de memorie și scăderea capacității auditiv-verbale de învățare și modificarea caracterului în sensul instalării unei iritabilități cu reacții colerice.

Sindromul tumoral de lob occipital

Simptomele focale reunesc tulburări vizuale, tulburări motorii, tulburări de echilibru și crize epileptice:

Tulburările vizuale constau în modificările de câmp vizual și halucinații vizuale elementare (scotoame luminoase sau flash-uri tranzitorii) sau complexe (obiecte luminoase).

Tulburările motorii apar prin afectarea nervului oculomotor extern și nervului trigemen.

Tulburările de echilibru sunt nesistematizate și constau în tendința de deviere sau latero și retropulsie.

Sindromul HIC – în forma completă este rar întâlnit; consecința hipertensiunii intracraniene este diminuarea globală și lentă a funcțiilor psihice.

Diagnosticul clinic al tumorilor occipitale este dificil din cauza lipsei semnelor de focar propriu-zise. De exemplu, un bolnav cu tumoare cerebrală de lob occipital spre deosebire de cel cu o afecțiune vasculară este rareori conștient de deficitul vizual. Deoarece tumora se dezvoltă lent, hemianopsia se instalează treptat iar celelalte semne pot fi mascate de alterarea psihică a pacientului.

Tabel 2.2 Semne clinice asociate cu tumori cerebrale supratentoriale

Tabel 2.3 Semne clinice asociate cu tumori cerebrale infratentoriale (current diagnosis & treatment)

Diagnosticul imagistic

La un pacient suspectat că prezintă o tumoare CNS, imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) cu substanță de contrast intravenoasă (IV) este examenul preferat și singurul necesar. Tomografia computerizată (CT) și IRM fără contrast nu sunt adecvate pentru o evaluare completă, însă atunci când pacientul nu poate fi supus unui examen IRM, trebuie efectuat CT (de exemplu, pacienții care au un stimulator cardiac). Un IRM cerebral cu substanță de contrast exclude, în esență, un diagnostic de tumoare pe creier. Odată ce o tumoare este identificată, este necesară o biopsie chirurgicală sau o rezectie pentru diagnosticul histologic, deoarece caracteristicile imagistice nu sunt definitive. Ocazional, tomografia cu emisie de pozitroni (PE ), perfuzie MR, sau spectroscopie MR (MRS) sunt utilizate pentru a ghida biopsia chirurgicală către regiunea cu cel mai mare potențial malign al tumorii.

Imagistica tumorii pe creier este compusă din imagistica anatomică cu CT sau RMN cu perfuzie, și imagistica funcțională cu PET. Medicii au nevoie atât de informațiile anatomice cât și de imagistica funcțională să fie evaluate în același timp pentru planificarea tratamentului adecvat. Viitorul imagisticii tumorilor depinde de dezvoltarea calității optime a imaginilor înregistrate și strategiile de segmentare imagistică, precum și de marcatori PET noi. Această abordare joacă de asemenea un rol în radioterapia cu modulare de intensitate, și este probabil să aibă importante aplicații clinice și de cercetare în planificarea radioterapiei la pacienții cu tumori cerebrale.

Rolul diagnosticului imagistic în evaluarea tumorală

În managementul pacienților cu tumori intracraniene confirmate sau suspecte, diagnosticul imagistic este adesea indicat în diferite stagii ale bolii și prezintă un rol signifiant la fiecare nivel. În scop didactic au fost elaborate mai multe stadii, deși practic adeseori acestea sunt integrate unul cu celalalt.

Detecția/ conformarea unei abnormalități structurale;

Localizarea și evaluarea gradului de infiltrare/extindere al tumorii;

Caracterizarea tumorii prin distingerea intre leziunile neoplazice și non neoplazice și dacă neoplazice, distincție dintre neoplazii benigne și maligne;

Stadializarea tumorii;

Identificarea unei zone cerebrale vitale ce ar putea reprezenta un impediment în planificarea terapiei ( ex: tumoare la nivel hipotalamic);

Facilitarea stabilirii unui plan chirurgical sau a altor intervenții terapeutice;

Control intraoperator al procedurii de ablație tumorală;

Monitorizarea prognosticului și a evoluției pacientului ;

Imagistica este utilă în precizarea diagnosticului tumorii, în planning-ul preoperator, în desfășurarea activității intraoperatorii, pentru verificarea postoperatorie și pentru a verifica răspunsul la tratament. Rezultatul diferă în funcție de fiecare tip histopatologic în parte. Important de menționat este faptul că imagistica nu poate substitui diagnostihul histopatologic deoarece este foarte dificil de diferențiat histologia glioamelor doar pe baza unor imagini. Buletinul anatomo patologic este necesar ( obținut prin biopsie sau prin rezectie intraoperatorie) pentru a stabili un diagnostic definitiv.

Capitolul III: Tratamentul tumorilor cerebrale primare

Tumorile cerebrale, fie primare, fie secundare, necesită o abordarea terapeutică multidisciplinară, colaborarea a mai multor discipline medicale fiind necesară pentru optimizarea rezultatelor. Atunci când o tumoare cerebrală este diagnosticată, se va forma o echipă de doctori care vor studia toate posibilitățile de tratament și o vor alege, împreună cu pacientul și aparținătorii săi, pe cea mai potrivită pentru aceștia. În mod ideal, această echipă este formată dintre un neuro-oncolog, neurochirurg și un neurolog.

De cele mai multe ori atunci când este vorba despre o tumoare cerebrală primară, sediul acesteia – localizarea la nivelul encefalului și caracterele histologice specifice, exclud opțiunea de a aștepta și a observa.

Alegerea atitudinii terapeutice depinde de starea pacientului, de localizară și gradul de extindere al leziunii, vârstă și deficitul neurologic prezentat. Extirparea radicală a tumorii este, atunci când este posibilă, cea mai bună abordare și conferă șansa cea mai mare de efect pozitiv pe termen lung.

În cadrul tratamentului tumorilor primare de sistem nervos central se deosebesc două generații de tratament: cea clasică ce cuprinde mijloace chirurgicale și oncologice precum radioterapia și chimioterapia și generația relativ nouă, ce a fost posibilă odată cu progresul tehnologiei și a noilor descoperiri în domeniul neuroștiinței, precum: imunoterapia, terapia genetică, terapia biologică etc. Acestea din urmă sunt încă în decurs de cercetare, în momentul de față fiind mijloace de tratament experimentale a căror eficacitate este încă testată prin intermediul studiilor clinice.

Mijloace de tratament

Metode clasice de abordare a leziunii intracraniene

Neurochirurgicale

Principul fundamental care sta la baza interventiei neurochirurgicale a unei tumori cerebrale este ablația maximală fără a aduce nici un prejudiciu țesutului inconjurator sau un prejudiciu minim. În acest sens, o gama variata de proceduri neurochirurgicale au fost create cu scopul de a oferi un acces cat mai bun la tumoare cu un grad mic de daune cerebrale.

Tehnicile imagistice moderne au oferit o abordare cu totul diferită și mai valoroasă a localizării tumorale atât înainte cât și în timpul intervenției chirurgicale. Acest fapt a revoluționat lumea intervențiilor neurochirurgicale.

Un alt principiu de ghidare al neurochirurgului este reprezentat de plasarea opțiunii neurochirurgicale intr-o perspectiva informată și cu alte metode de tratament. Ca de exemplu, în cazul unei tumori pituitare secretoare de prolactina deși se poate trata chirurgical prin abord transfenoidal, tratamentul simplu, oral, cu bromocriptina este preferat.

Este de asemenea importantă individualizarea fiecărei operații în parte ținându-se cont de prognosticul și nevoile pacientului implicat. Poate apărea o situație în care, deși accesul tumoral este posibil, expectanța de viață a pacientului după aceasta să nu fie atât de bună incât acesta să reziste spitalizării și discomfortului creat. În alte cuvinte neurochirurgul trebuie să aibă în considerare și calitatea vietii pe care o ofera pacientului.

Factorii cheie a unei intervenții chirurgicale includ: poziționarea atentă a pacientului, o expunere bine planificată, familiaritatea chirurgului cu tehnicile microchirurgicale, evitarea retractiei excesive a creierului, expunerea minimă a creierului față de normal, și închiderea meticuloasă.

Neurochirurgia modernă poate aborda leziunile neoplazice cerebrale în diferite modalităti precum cea tradițională – craniotomia, abordarea stereotactică și abordarea endoscopică. Odată cu evoluția tehnologiei, limitele dintre aceste tehnici incep să devină neclare.

A. Abordarea tradiționala – craniotomia (Sau intervenția deschisă): În mod tradițional, tumorile intracraniene au fost accesate printr-o craniotomie deschisă, de mărime considerabilă, cu  vizualizarea directă a leziunii. Metodele de localizare au fost mult îmbunătățite prin  tomografie computerizata (CT) și prin imagistica cu rezonanță magnetica (IRM), dar  definirea leziunii la momentul intervenției chirurgicale a fost în mare parte încă o problemă  de raționament a chirurgului și de  disponibilitate a reperelor anatomice. Ecografia intraoperatorie, introdusa la începutul anilor 1980, a fost prima metodă de localizare  intraoperatorie a tumorilor. Această tehnică este încă utilizată pe scară largă și oferă singurul adevărat aspect, în timp real al localizarii anatomice a unei tumori. Odată cu dezvoltarea legăturii dintre imagistica computerizată și echipamentele stereotactice la mijlocul anilor 1980, chirurgii au început să efectueze craniotomii cu pacienții intr-un cadru stereotactic, oferind astfel localizarea exactă a leziuni cerebrale profunde. La mijlocul anilor 1990, au proliferat dispozitive sofisticate "stereotactice fără rama", oferind o localizare continuă și precisă. Aceste sisteme stereotactice fără ramă funcționeaza pe baza unei legături tridimensionale făcute pe calculator între imagistica preoperatorie a tumorii și reperele de suprafață din timpul intervenției chirurgicale. Aceasta oferă chirurgului feedback tridimensional imediat, care arată exact unde este introdus un instrument sau unde se indreaptă acesta în întregul spațiu intracranian. Acest lucru permite mult mai precisa identificarea a limitelor tumorii cerebrale și, permite astfel rezecția mai precisă și mai sigură de țesut tumoral. Cea mai recentă tehnică imagistică pemite desfășurarea rezecției tumorale înăuntrul unui scanner RMN. Acest lucru permite evaluarea în timp real a gradului de rezecție a tumorii. Utilizarea acestui echipament este scump și greoi, dar este mai avantajos decât tehnicile stereotaxice încadrate sau fără ramă, deoarece evaluează tumoră reziduală reală în locația să anatomică actuală, și nu se bazează pe date preoperatorii. Deși cele mai multe proceduri deschise sunt efectuate sub anestezie generală, un număr tot mai mare de proceduri operative necesită că pacientul să fie treaz. La pacienții care sunt treji, se realizează cartografierea zonelor creierului pentru vorbire și a zonelor cu funcție motorie vitală pentru a putea delimita în condiții de siguranță granițele dintre tumoare și zonele elocvente ale creierului.

B. Abordarea stereotactică : Conceptul și tehnicile stereotactice au fost folosite în localizarea tumorilor intracraniene de secole. poate fi folosită atât în scop diagnostic (biopsie), cât și în rezecție tumorală. Procedura folosește un sistem rigid și tridimensional pentru a controla localizarea leziunilor cerebrale identificate pe imaginile CT și IRM. Aceasta are ca indicație biopsia tumorilor localizate profund sau la nivele în care intervenția chirurgicală agresivă poate produce deficite neurologice iremediabile. Un dezavantaj al acestei tehnici este cantitatea mică de țesut biopsiat. Stereotaxia poate fi folosită pentru rezecția tumorilor bine delimitate.

Structurile (de exemplu, talamusul pentru thalamotomie) au fost calculate în raport cu al treilea ventricol și comisura anterioară, bazate pe definiția localizării structurilor în atlase. Cu ajutorul acesor sisteme relativ brute, ar putea fi obținută o acuratețe surprinzătoare. Odată cu apariția scannerelor CT, structurile anatomice și leziunile patologice profunde au fost observate pentru prima dată în detaliu. Aceste structuri identificabile au putut fi plasate într-o relație matematică cu markerii atașați pe craniu. O varietate de cadre au fost concepute pentru a profită de aceste relații măsurabile, permițând astfel localizarea stereotactica exactă în sala de operație. Apariția MR1a făcut firească includerea aceastei modalități detaliate în sistemele stereotactice. Majoritatea sistemelor stereotactice implică atașarea unui dispozitiv de metal, RMN-compatibil, pe craniul pacientului folosind anestezie locală, apoi scanarea zonei de interes, fie cu CT, fie cu scanner RMN. Pacientul este apoi dus la sala de operație, și se efectuează procedura sub anestezie locală. Cea mai frecventă procedură stereotactică efectuată este biopsia unei leziuni cerebrale profunde, de obicei, o tumoare suspectă. Sistemele moderne stereotactice pot oferi precizie de până la 1 mm în spațiul intracranian. Dispozitivele stereotactice sunt de asemenea folosite pentru a drena chisturi tumorale și pentru administrarea chimioterapiei sau materialelor radioactive în chisturile tumorale. Un exemplu în acest sens este administrarea de P32 radioactiv cu ajutorul sistemelor stereotactice în chisturile craniofaringiomului. Dispozitivele stereotactice sunt, de asemenea, folosite pentru a plasa electrozi EEG adânc în creier sau elemente radioactive pentru brahiterapie în tumori.

C. Abordarea endoscpică: Oportunitățile de a utiliza tehnici endoscopice pentru observarea tumorilor intracraniene sunt limitate din cauza spațiului relativ mic extracerebral în craniu. Aceste tehnici încep să fie acceptate și folosite din ce în ce mai mult datorită dezvoltării unor instrumente endoscopice mai mici și mai rafinate. De exemplu, pacienții care au o tumoare cu invadare a sistemului ventricular și care au hidrocefalee pot fi candidați pentru biopsie endoscopică prin sistemul ventricular .

Radioterapeutice

Radioterapia ( RT ) este utilizată frecvent ca o componentă a schemei de terapie a tumorilor cerebrale primare, împreună cu rezecția chirurgicală și chimioterapia. Cel mai adesea, radioterapia este utilizată pentru a trata celulele neoplazice care rămân în situ după o procedura neurochirurgicala. Radioterapia este folosită în general pentru leziunile invazive care sunt dacă nu imposibil, greu de rezecat complet la microscop (de exemplu, cele mai multe astrocitoame) sau pentru leziuni care sunt inoperabile din punct de vedere tehnic (de exemplu, anumite meningioame de la nivelul bazei craniului sau glioblastomul „în fluture”)

Fracționarea radiației

Termenul se referă la numărul de tratamente individuale folosit pentru a furniza o doză totală planificată de radiații. De exemplu, pentru a se obține o doză de 40 Gy la o tumoare,

s-ar putea prescrie 40 Grey (Gy) într-o singură ședința de tratament (sau o fracție) sau 2 Gy / fracție administrată o dată pe zi timp de 20 zile de tratament, 1 Gy / fracție dată de două ori pe zi timp de 20 de zile, și așa mai departe. "Dimensiunea fracțiunii este factorul dominant în determinarea efectelor tardive, în timp ce timpul total de tratament are o influență redusă. În contrast, atât dimensiunea fracțiunii cât și timpul de tratament determina răspunsul țesuturilor cu răspuns acut." (Hall și colab.)

Aceste principii, studiate de zeci de ani în mod empiric, explică încercările de a spori eficacitatea radioterapiei (RT) prin modificarea regimului standard de fracționare de 1.8-2.0 Gy / zi. Încercările de a spori efectul asupra tumorii și limitarea afectării țesutului normal, se fac prin administrarea de două fracțiuni pe zi, așa-numitele hiperfractionari.

Radiochirurgia este o modalitate de tratament ce utilizează calcule computerizate pentru a focaliza radiațiile pe tumoarea propriu zisă în timp ce minimizează doză de radiații ce ajunge pe țesutul cerebral vecin. Poate fi folosită ca terapie adjuvantă pentru alte tumori sau poate fi principala metodă de tratament pentru unele tumori. Unul dintre subtipurile de radiochirurgie este radiochirurgia stereotactica precum Gamma Knife, Cyberknife sau Novalix Tx.

Chimioterapeutice

Un neurochirurg nu poate rezecta în totalitate tumora, până la marginea normală a creierului, și, deși radioterapia poate prelungi în mod semnificativ supraviețuirea, aceasta nu produce suficientă citotoxicitate pentru a vindeca tumorile cerebrale. Scopul chimioterapiei și imunoterapiei este de a vindeca sau de a oferi un răspuns prelungit, cu o calitate sporită a vieții și minimizarea suferinței. Eficacitatea chimioterapiei și imunoterapiei sunt împiedicate insă de bariera hemato-encefalica („bloodbrain barrier” BBB), care limitează accesul medicamentelor solubile în apă, a modificatorilor raspunsurilor biologice și reduce fluxul sanguin tumoral variabil, diminuand expunerea tumorii la agenții liposolubili.

Citoreducția tumorii

La momentul diagnosticului, tumorile cerebrale intraparenchimatoase, variază de la 30 până la 60 g, sau de la 3 până la 6 ori 1010 celule, cu 100 g sau 1011 celule fatale. Dacă neurochirurgul elimină între 90 % și 99 % din tumoră , sarcina celulară rămasă va fi de 108 – 109 celule. Frecvent, din cauza localizării tumorii, procentul de rezecție posibilă a tumorii este de mai puțin de 50 %. După rezecția chirurgicală, radioterapia poate fi recomandată pentru a produce o eliminare suplimentară celulă 2 log până la 107 celule. Se speră că chimioterapia va elimina un număr suplimentar de celule 2 log , lăsând 104 sau 105 celule .

Sistemul de livrare a chimioterapeuticelor

Transportul medicamentelor către tumoarea cerebrală este o funcție indeplinită de bariera hemato-encefalică („brainblood barrier” BBB) și bariera hemato-tumorală („bloodtumor barreir” BTB). Celulele normale endoteliale ale creierului s-au observat a fi continue, cu joncțiuni strânse între celulele endoteliale capilare. Lipsesc lacunele, crăpăturile, și deschiderile. Caracteristicile principale ale drogurilor care sporesc livrarea prin bariera hemato-encefalică sunt: solubilitatea mare lipidcă, legarea slabă a proteinelor, și ionizarea scăzută. Transportul medicamentelor la tumori depinde de permeabilitatea și suprafața celulelor endoteliale capilare.

Rezistența tumorii la chimioterapeutice

Tumorile maligne gliale au diferențe regionale în morfologie și genotip. Heterogenitatea tumorală poate fi o mutație spontană într-o clonă de celule care produce celulele de diferite genotipuri. Celulele umane clonate în vitro din mai multe zone ale ale aceleiasi tumori pot avea diferite sensibilități chimioterapice pentru diferite medicamente.

Metode în decurs de cercetare

Terapia biologică

În ultimii ani, prin dezvoltarea biologiei moleculare, s-a ajuns la o mai bună înțelegere a biologiei tumorilor cerebrale, fapt ce a condus la o nouă abordare terapeutică în acest domeniu.

Obiectivul acesteia este acela de a perturba proprietățile tumorilor de a prolifera, de a evita apoptoza și de a declanșa angiogeneza. Identificarea căilor pe care aceste tumori proliferează, evită apoptoza și declanșează angiogeneza, a dus la dezvoltarea unor inhibitori moleculari ai kinazei (kinaza= important mediator celular ce intervine în cascadă de traducere a semnalelor intracelulare având roluri cheie în diverse procese biologice, precum creșterea și diferențierea celulară, metabolismul celular și apoptoza) și ai unor anticorpi monoclonali care perturbă aceste abilități prin blocarea activității celulelor canceroase.

Potențiale ținte de interes sunt receptorii, liganzii sau componente ale cascadelor intracelulare ce sunt inițiate de către activarea receptorilor.

Exemple de căi relevante în cadrul tumorilor cerebrale sunt căile factorului de creștere plachetar (PDGF), factorului de creștere epidermal (EGF), factorului de creștere hepatocitar (HGF), factorului de creștere insulin-lke (IGF), factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF ), factorului de creștere placentar, etc.

Majoritatea terapiilor cu țintă moleculara disponibile în prezent se incadrează în două mari categorii : anticorpi monoclonali împotriva fie a factorilor de creștere sau liganzii factorilor de creștere și inhibitori cu moleculă mică ai kinazelor intracelulare și efectorilor acestora.

Există un optimism crescut că acești agenți cu țintă moleculară vor duce la o creștere semnificativă a ratei de supraviețuire a pacienților cu tumoare cerebrală

Tabel 3.1 Studii clinice pentru terapia biologică

Terapia genetică

Tumorile sunt definite ca o creștere necontrolată a celulelor rezultată în urmă alterării funcției genetice.

Ipoteza clasică a inițierii unei tumori presupune fie câștigarea în funcție a unor gene preexistente numite preoncogene, acestea devenind oncogene, fie pierderea în funcție a genelor tumoral supresoare. Aceste schimbări au ca rezultat un ciclu celular și o diviziune celulară necontrolată, ducând astfel la acumularea de celule canceroase ce vor forma masa tumorală.

Din punct de vedere tehnic, terapia pe bază de gene este definită ca fiind utilizarea de acid nucleic, fie ARN, fie ADN pentru a trata sau preveni bolile. Pentru a trimite materialul genetic la nivelul celulelor se folosesc diferiți vectori de transport dintre care cei mai folosiți sunt virusurile precum retrovirusurile și adenovirusurile.

Strategiile terapiei genetice au la baza tratării cancerului două tipuri de intervenții:

Directă: prin intervenția directă asupra oncogenelor sau prin înlocuirea genelor supresoare.

Indirectă : prin inducerea de mecanisme endogene de moarte celulară;

Conceptul de terapie genetica acum se extinde și la nivelul

tratarea tumorilor cu virusuri oncolitice

administrearea unei terapii citotoxice regulată proenzimatic

stimularea raspunsului imun local impotriva tumorii

fiecare dintrea acestea putând fi combinată cu cea mai promițătoare terapie pana în prezent, cea a celulelor stem.

Considerații pentru terapia genetică

Creierul, văzut ca un organ țintă este considerat organ cheie pentru studiul terapiei genetice întrucât acesta este din punct de vedere fiziologic și imunologic separat de restul organismului prin barieră hemato – encefalică. Livrarea unor medicamente pe cale sistemică atât prin bariera hemato encefalică cât și prin bariera tumorii propriu zise este atât o provocare cât și un avantaj. Prin această modalitate se urmărește livrarea medicamentului direct la nivelul tumorii, păstrând țesutul neuronal sănătos din vecinătate intact, neafectat de medicament dar nu numai, ci și întreg organismul.

În cadrul subtipurilor tumorilor pe creier (revizuit în Sanai et al 2005), glioamele de nivel înalt sunt o țintă evidentă pentru terapia genetică împotriva cancerului, dată fiind natura lor difuză, proliferarea celulară rapidă, și migrarea celulară extinsă pe un fundal de țesut neural post-mitotic normal (DeAngelis 2001). Multe dintre abordările directe în terapia gentică sunt specifice pentru divizarea activă a celulelor, furnizând un sistem de localizare a celulelor tumorale la nivelul creierului. Livrarea se bazează în general pe injectarea directă a vectorului genetic în masa tumorală sau în marginea rezectiei chirurgicale ce urmează a fi efectuată. Studiile clinice care utilizează terapie genetică au inclus gene ‚pro-drug’ (gene sinucigașe), gene citokine, și genele de supresie tumorală.

Tabel 3.2 Impedimentele care intervin în terapia genetică in tumorile cerebrale

Tabel 3.3 Studii clinice publicate și în curs de desfasurare despre terapia genetica în tumorile cerebrale

Terapia imunologica

Terapia imunologică în cadrul tumorilor cerebrale primare a fost considerată posibilă datorită existenței unor corelații între sistemul imun și al apariției tumorilor. Această corelație a reieșit în urma următoarelor 3 observații:

Tumorile cerebrale apar mai frecvent la pacienții imunocompromiși (Schiff et al 2001)

Un istoric cu alergii și boli autoimune este legat de un risc scăzut de dezvoltare a tumorilor cerebrale (Linos et al 2007 & Wigertz et al 2007)

În mod surprinzător, pacienții ce dezvoltă infecții locale după intervenția chirurgicală au un prognostic mai bun (Bowels & Perkins 1999 și Walker & Pamphlett 1999)

Până de curând, imunoterapia a contribuit cu îmbunătățiri modeste în evoluția tratamentelor unor cancere. Speranța este în continuare că imunoterapia va reuși să caute și să înlăture specific celulele tumorale în timp ce celulele normale sunt neafectate. Întradevăr, rezultatele studiilor recente au fost mult mai promițătoare decât încercările anterioare de imunoterapie pentru cancer, inclusiv pentru gliomul malign.

Imunoterapia poate fi pasivă și activă, iar cea activă la rândul ei specifică și nespecifică.

Imunoterapia pasivă implică transferul de efectori imunitari pentru a căuta un impact imediat. Cele mai multe implică transferul de anticorpi specifici tumorii sau a celulelor T activate împotriva tumorii. Măsurile pasive pot fi de scurtă durată cu toate acestea. Imunoterapia activă încearcă să obțină un răspuns potențial imun al tumorii. Măsurile active, ar trebui, teoretic, sa prevină pe termen lung recurențele viitoare.

Abordări în imunoterapie

Imunoterapia pasivă implică transferul de efectori imunitari pentru a căuta un impact imediat. Cele mai multe implică transferul de anticorpi specifici tumorii sau a celulelor T activate împotriva tumorii. Cu toate acestea, măsurile pasive pot fi de scurtă durată. Imunoterapia activă încearcă să obțină un potențial răspuns imun al tumorii. Măsurile active conferă imunitate pe termen lung.

Concluzie

Pe parcursul ultimelor trei decenii, au fost făcute progrese considerabile în înțelegerea biologiei moleculare, imunologiei, și cel mai recent în biologia celulelor stem. Cunoașterea acestor sisteme a fost făcută posibilă cu ajutorul numeroaselor studii semnificative de cercetare și, în multe cazuri, au fost traduse sub formă de terapii specifice pentru tratamentul bolii. Acest lucru este valabil și pentru eforturile de a crește rata de supraviețuire la pacienții cu gliom malign, tendința tumorilor de a recidiva reflectă probabil natură lor extrem de invazivă, dereglarea multiplelor ținte moleculare, și poziția privilegiată din spatele barierei hemato-encefalică. Încercările de a depăși aceste obstacole sunt în curs de desfășurare în cadrul diferitelor strategii de terapie genetică și imunoterapie, care vor progresa cât de curând la stagiul de studiu clinic. În timp ce abordările de tratament actuale ale glioamelor continuă să fie îmbunătățite, este imperativ că doctorii să rămână deschiși noilor posibilități ce se ivesc și să le studieze cu aceeași determinare care a fost demonstrată și până în prezent.

Tratamentul glioamelor

Glioamele sunt un grup heterogen de neoplasme ale SNC de origine glială cu o histologie, comportament, caracteristici moleculare, istorie naturală, și prin urmare prognostic diferit.

Gliomele pot fi de grad mic (OMS I și II) și de grad înalt (OMS III și IV). Tumorile de grad înalt pot lua naștere din leziunile de grad scăzut (secundare) sau pot lua naștere de novo (tumori primare). Deși tumorile de grad mic se dezvoltă greu, nu sunt considerate tumori benigne datorită infiltrării difuze în țesutul sănătos.

În timp (luni-ani), toate tumorile de grad mic vor căpăta caracteristici agresive și, deși o tumoare poate avea arii de grad mic și arii de grad înalt, tratamentul este dictat de către gradul cel mai mare identificat.

Low grade High grade

dezvoltare lentă incidență 40-50 ani

incidența crescută la adultul tânăr în jur de 40 de ani raportu B:F= 1,8 : 1

raportul B:F = 1:5 celularitate crescută

grad de proliferare scăzut atipii acelulare

neoangioneza scăzută activitate mitotică crescută

Tratamentul glioamelor de grad mare

Terapia standard pentru gliomele de grad înalt (OMS III și IV) include ablația totală a tumorii, urmată de radioterapia focală într-o doză totală de 60 Gy în combinație cu chimioterapie cu (75mg/m2 zilnic în timpul iradierii, urmată de alte 6 până la 18 cicluri de temozolamide adjuvant (150-200mg/m2) așa numitul protocol STUPP.

Acest tratament este bazat pe un studiu cooperativ de faza III publicat de către Stupp în 2005, care a fost primul care a demonstrat îmbunătățirea ratei de supraviețuire în glioamele maligne tratate cu radioterapie și chimioterapie concomitente, față de radioterapie singură. Pacienții din acest studiu au fost împărțiți în 2 grupe: o grupă care primea numai radioterapie cu 60Gy, 2 fr, 5zile pe săptămână, peste 6 săptămâni și o grupă care a primit radioterapie cu chimioterapie adjuvantă. Grupa 2 a avut o medie de supraviețurie la 14.6 luni și o rată de supraviețuire de 26% față de grupa 1 care au avut media de supraviețuire 12.1 luni și o rată de supraviețuire de 10 % .

Tratamentul glioamelor de grad mic

Pentru glioamele de grad scăzut tipul de tratament și alegerea momentului oportun este controversat. Acest lucru se datorează, în parte, cursului clinic, care este dificil de precizat întrucât progresia tumorii este foarte variabilă. Mai mult decât atât, studiile sunt dificil de interpretat deoarece sunt de natură retrospectivă și includ proporții variabile de subgrupupe de glioame de grad mic.

Tratamentul ideal este extirparea radicală a tumorii, conferind șansa unui rezultat pozitiv cu efect pe termen lung. Pentru pacienții cu vârstă de peste 40 de ani , rezecția parțială asociată cu radioterapie este eficientă.

În cazul astrocitoamelor clar delimitate și situate în profunzime sau ȋn zone elocvente, este recomandată radioterapia interstițială dupǎ efectuarea biopsiei stereotactice prin care se confirmǎ diagnosticul. Atitudinea diferă în cazul astrocitoamelor care se manifestă prin crize epileptice, fără deficit neurologic și la care examenul CT sau IRM nu evidențiază efect de masă. Acestea beneficiază de tratament antiepileptic și vor fi evaluate prin examene CT/IRM la interval de trei luni timp de doi ani și la șase luni în următorii ani. Supraviețuirea medie este de aproximativ cinci ani. Pacientii cu factori de prognostic favorabil pot avea o durata de supraviețuire de peste 15 ani. Numai astrocitomul pilocitic are un prognostic bun, cu conditia realizării unei exereze complete.

În cazul oligodendrogliomului abordarea leziunii este dictată de localizarea anatomică

evidențiată prin examenul CT și IRM. În tumorile situate strict în lobul frontal, temporal sau occipital este recomandată lobectomia. Cel mai adesea, în localizări profunde și arii elocvente se asociază rezectia subtotala cu radioterapia și chimioterapia.

Tratamentul ependimoamelor

Ependimoamele intracraniene sunt tumori derivate din celulele ependimare și aparțin grupei de tumori gliale, reprezentând 3% din tumorile intracraniene și 10% din tumorile de fosa posterioară. Originea ependimară a acestui tip de tumoră implică în general o localizare intraventriculară supra sau subtentorială, deși în literatură au fost descrise și forme intraparenchimatoase.

Tratament

Odată stabilit diagnosticul de proces expansiv localizat la nivelul ventriculului IV, se impune tratamentul chirurgical. Atitudinea terapeutică trebuie să ia în considerare următoarele elemente:

Exereza tumorii. Ablarea totală a tumorii constituie soluția ideală. Cu toate acestea, actul chirurgical poate fi limitat de posibila infiltrare a planșeului ventriculului IV. Cu cât ependimomul este de un grad mai mic, cu atât străduința de a practică o exereză totală este mai importantă.

Montarea unui șanț ventriculo-peritoneal pentru derivația LCS: se impune ca necesitate în raport direct cu gravitatea HIC. Acesta se constituie într-un act chirurgical pregătitor ce trebuie urmat de extirparea tumorii, întrucât aceasta va produce o distrugere a parenchimului nervos ce evoluează independent de rezolvarea hidrocefaliei.

Radioterapia are o eficacitate recunoscută de majoritatea autorilor. Succesul ei depinde de gradul exerezei tumorale și de gradul histologic al tumorii.

Dozele uzuale sunt între 50-60 Gray. În cazul ependimoamelor de grad II și III, care dau într-un procent ridicat metastaze pe cale lichidiană, se va practica și o iradiere spinală. Radioterapia focală în condiții stereotaxice se recomandă în cazul unui rest tumoral mai mic de 30 mm în diametru.

Chimioterapia are o eficacitate insuficient demonstrată.Indicația ei este rară și se adresează ependimoamelor de gradul III.

Tratamentul meningiomului

Este o tumoră benignă dezvoltată din celulele meningoteliale ale arahnoidei. Ca frecvență reprezintă 20% din tumorile primitive intracraniene, fiind pe locul doi după glioame. Este o tumoră a vârstei medii și afectează predominant femeile. În mod obișnuit meningiomul este o tumoră solitară, dar uneori se descoperă multiple meningioame.

Fiind vorba despre o tumoră în general benignă, exereza chirurgicală este singurul tratament curativ.

Meningioamele de talie mică, cu simptomatologie modestă, la un pacient în vârstă sau tarat, pot benefi cia de o simplă supraveghere clinică și CT.

Radioterapia convențională este recomandată recidivelor, în cazul meningioamelor anaplazice și atunci când s-a efectuat doar o biopsie.

Radioterapia multifasciculară „gamma knife” se adresează micilor meningioame cu diametrul sub 3 cm, a căror localizare presupune un abord chirurgical riscant.

Terapia hormonală este considerată un tratament de susținere după o exereză incompletă sau în cazul recidivelor meningiomatoză cu numeroase tumori de talie variabilă.

Tratamentul meduloblastomului

Este o tumoră malignă localizată în general la nivelul vermisului și care ocupă ventriculul IV. Tumora manifestă o tendință marcată de extensie în vecinătate și de diseminare în spațiile subarahnoidiene, în particular spre regiunea rahidiană. Această capacitate de diseminare secundară implică întotdeauna, completarea exerezei chirurgicale printr-o chimioterapie și radioterapie complementară tumorii, cât mai radicală. Dacă starea generală a pacientului este alterată, cu hidrocefalie importantă și activă iar fenomenele de HIC sunt severe, o derivație internă sau externă a lichidului cefalorahidian, este necesară.

În toate cazurile, ținând cont de malignitatea tumorii și riscul frecvent de diseminare prin LCR, un tratament complementar prin chimioterapie și radioterapie va fi necesar. La copilul mic, sub 3 ani, se va efectua doar chimioterapie din cauza efectelor nefaste asupra dezvoltării fizice și psihice produse de radioterapie. La copilul mare și adult, radioterapia va viza întreg axul sistemului nervos central: encefal, fosă posterioară, coloană. Urmărirea evoluției postoperatorii necesită examene IRM de control timp de 3 ani, aceasta fiind perioada cu risc maxim de recidivă.

Tratamentul hemangioblastomului

Hemangioblastomul este o tumoră vasculară a sistemului nervos benignă din punct de vedere histologic. Hemangioblastomul posedă caractere anatomice, clinice, biologice și epidemiologice care îl diferențiază de alte tumori vasculareale SNC (meningioame angioblastice, hemangioendotelioame,hemangiopericitoame):

Hemangioblastoamele solide vor fi abordate prin exereza progresivă după coagularea sau cliparea pediculilor arteriali, urmată de cea a venelor de drenaj. Pe cât posibil, nu este indicată incizia tumorii în scopul reducerii masei tumorale, deoarece este posibilă declanșarea unei hemoragii masive, dificil de oprit, dacă tumorii nu i-au fost întrerupte principalele surse arteriale.

Capitolul IV: Reacții adverse post terapie și tratamentul acestora

4.1. Reacțiile adverse post radioterapie

Radiațiile ionizante produc lezarea moleculei ADN pentru a determina moartea celulei tumorale sau alterarea funcțiilor sale, dar în acest proces pot altera și alte molecule intracelulare precum lipide sau proteine. Deasemenea, radiațiile ionizante nu au specificitate și pot leza și țesutul cerebral sănătos din împrejurimi. În urma iradierii sistemului nervos central, pot apărea efecte acute, efecte acute cu întârziere sau efecte tardive.

Efectele acute

Apar în timpul sau la o scurtă perioada după iradiere (primele 6 săptămâni). Simptomele includ următoarele:

fatigabilitate progresivă, este cel mai comun simptom și poate persisita pe durata a câtorva săptămâni; este în general reversibilă.

encefalopatie, care este cu mult mai rară decât precedentă și presupune apariția de amețeli, semne de hipertensiune intracraniană sau deficite neurologice.

Simptomele pot apărea în urmă dezvoltării unui edem sau secundar unei disruperi ai barierei hemoto-encefalice;

Tratamentul cu steroizi duce la îmbunătățiri din punct de vedere clinic a fatigabilității și ale altor simptome ușoare, dar pentru presiunea intracraniană crescută sunt necesare intervenții mai agresive de natură chirurgicală.

Efecte acute cu întarziere

Acestea apar la 6-12 săptămâni după realizarea iradierii. Simptomatologia este reprezentată de apariția slăbiciunii, fatigabilității, somnolenței și a disfuncției cognitive. Majoritatea acestor simptome sunt tranzitorii și reversibile și apar în general secundar demielinizării tranzitorii, a edemului și a disrupției barierei hemato-encefalice;

Efecte cu întarziere mare

Acestea apar după luni sau ani de la realizarea iradierii iar manifestările clinice pot include:

disfuncție neurocognitivă care poate varia de la minoră la severă;

necroză focală post iradiere a parenchimului cerebral

necroză difuză post iradiere a parenchimului cerebral;

mielopatie cronică progresivă datorită lezării măduvei spinării;

disfuncție endocrinologică datorită lezării hipotalamusului;

tumori cerebrale induse de radiații;

ateroscleroza a arterelor carotide după iradiere la nivelul gâtului;

Aceste manifestări sunt adesea ireversibile. Nu sunt cunoscute în totalitate căile fiziopatologice pe care acestea se produc, dar următorii factori sunt cel mai probabil implicați:

Generarea în exces a speciilor reactive de oxigen de către celulele inflamate și / sau lezate;

Lezarea endoteliului vascular;

Lezarea pe termen lung a celulelor neuronale;

Factori de risc pentru toxicitatea post iradiere

Doză de iradiere totală > 50 Gy;

Mărimea fracțiunii > 2 Gy;

Volumul țesutului iradiat;

Administrarea radioterapiei concomitent cu chemoterapie;

Chirurgia stereotactică;

Vârstă înaintată > 60 ani;

Factori de risc vasculari;

Sindrome genetice (ex: neurofibromatoză);

Localizarea în apropierea unor structuri precum hipotalamusul;

Tumori ce au o viață lungă;

Difunctia neurocognitiva

Radiația poate avea atât efecte nefavorabile pe termen lung asupra funcției neurocognitive cât și efecte benefice pe termen scurt datorită controlului tumorii. Din punct de vedere clinic se manifestă cu: deficite de memorie pe termen scurt, dificultate în stabilirea relațiilor spațiale, dificultate în procesarea motorie vizuală, dificultate în abilitățile cantitative, deficite de atenție, demență subcorticală.

Este adesea dificil de a determina dacă scăderea funcției neurocognitive se datorează radioterapiei sau are o altă etiologie precum progresia bolii, chimioterapie, sindroame paraneoplazice, medicamentație precum corticosteroizi etc.

Tratament:

Inhibitori ai colesterazei precum Donepazil pot duce la îmbunătățirea funcției cognitive și a calității vieții;

Șunt ventriculo-peritoneal este o opțiune pentru hiderocefalia indusă de iradiere;

Reabilitare cognitivă;

Necroza focală

Formă severă de leziune indusă de radioterapie, afectează în majoritaea cazurilor materia albă, deși leziunile se pot extinde și la nivelul cortexului sau materiei gri profunde. Este relativ mai comună după chirurgia stereotactică sau brahiterapie. Se prezintă cu simptomatologie nespecifică: deficite neurologice, crize comițiale, confuzie sau cefalee. Cauzele potențiale sunt leziunile vasculare ce conduc la microvasculopatie, insuficiență vasculară și infarct urmat de necroză și leziunile gliale care conduc la necroză prin demielinizare.

Tratament: intervenția chirurgicală nu este întotdeauna necesară, dar este o opțiune bună pentru controlul simptomatic în cazul unei hiperstensiuni intracraniene sau în cazul progresiei acesteia în ciuda tratamentului conservator.

În tratarea radio-necrozei s-au folosit agenți terapeutici precum corticosteroizii și bevacizumab care au dus în anumite cazuri la vindecarea bolii dar a căror eficacitate nu a fost demostrată. O analiză a 6 pacienți cu gliom care au prezentat radio-necroză, confirmată bioptic, au arătat îmbunătățiri imagistice în 6 din 6 cazuri și îmbunătățiri clinice în 3 din 6 cazuri în urmă acestor tratamente. Un alt studiu făcut asupra a 8 pacienți a demosnstrat îmbunătățiri imagistice în postconstrast și imagini FLAIR.

O altă metodă folosită a fost anticoagularea – studiu mic de 8 persoane cu biopsie confirmată; au fost tratați cu heparină urmată de warfarin pe o perioada de la 3 la 6 luni. S-au constatat îmbunătățiri clinice la 5 din 8 pacienți dar simptomele au revenit la încetarea tratamentului.

Terapia cu oxigen hiperbaric: oxigenul a fost administrat la o presiune atmosferică de 20-24 pe o perioada de 20-30 de ședințe, fiecare ședință durând între 90-120 de minute. Un studiu realizat pe 10 pacienți (8 confirmați bioptic) a prezentat îmbunătățiri clinice confirmate la 6 din 10 persoane cu 3 răspunsuri radiografice confirmate, dar au fost administrate deasemenea și doze de steroizi.

4.2. Efectele determinate de către chimioterapie

Natura și gradul de extensie al alterării funcției cognitive de către chemoterapie este încă necunoscută.

Caracteristici clinice: simptomele pot fi subtile dar afectează calitatea vieții, simptomatologia putând lua naștere la scurt timp după începerea chemoterapiei dar se poate sfârși și la mult timp după încheierea acesteia. Poate conduce la disrupția rețelelor frontale-subcorticale cu apariția unor tulburări la nivelul memoriei de termen scurt, funcției executive, memoriei de lucru, atenției.

Factori de risc:

Doză ridicată de chemoterapie;

Chemoterapie multiplă ( cu mai mulți agenți terapeutici);

Chemoterapie intratecală ( în interiorul unei teci nervoase sau în interiorul meningelor măduvei spinării);

Tratament – nu există tratament standard datorită lipsei de studii. Există terapii empirice care includ psihostimulante și terapia cognitivă.

Capitolul V: Abordarea terapeutica în cazul recidivelor tumorale

Reapariția masei tumorale în același loc ridică probleme la nivelul indicațiilor terapeutice și a deciziilor de tratament care au fost urmate și care ar trebui urmate pe viitor. Considerațiile cele mai importante includ următoarele:

Este masa tumorală o recurență a tumorii originale?

De ce a reapărut tumora?

Acestă recreștere tumorală reprezintă o amenințare pentru funcția neurologică a pacientului și pentru supraviețuirea acestuia?

Ce terapie adițională este recomandată?

Prima atitudine care trebuie urmată atunci când o recidivă tumorală este suspectată, este confirmarea diagnosticului de recidivă, prin analiză amănunțită a unui set întreg de teste imagistice. De asemenea ar trebui revăzute și documentele specimenului tumoral inițial.

Se va realiza un diagnostic diferențial. O nouă masă tumorală ce apare inntr-o arie tratată anterior anti tumoral cel mai adesrea reprezintă o nouă creștere o tumorii dezvoltate mai degrabă decât dezvoltarea unei noi entități patologice. Bineînțeles sunt și excepții, foarte rar, dar care trebuiesc luate în considerare:

O masă tumorală distinctă se poate dezvoltă atunci când există o predispoziție genetică către dezvoltarea tumorală împărtășită de celulele din zona respectivă; ex: sindromul Bourneville sau sindromul de scleroză tuberoasă care permite dezvoltarea mai multor gliome, în general beningne.

O tumoare înrudită din punct de vedere histopatologic poate înlocui tumoarea inițială, ca de exemplu în cazul gliosarcoamelor care se pot dezvolta într-o arie unde a fost tratat înainte un glioblastom, sau un alt exemplu este atunci când componenta astrocitică poate înlocui componenta oligodendrocitică în cazul unui gliom mixt.

Terapia inițială poate induce formarea unei tumori secundare, cu un tip histopatologic diferit, ca de exemplu un sarcom paraselar care ia naștere după iradierea unui adenom pituitar sau un glioblastom care se poate dezvolta secundar iradierii unei arii tratate pentru meningiom.

Leziuni non-neoplazice pot mima creșterea tumorală precum în cazul unui abces sau granulom ce pot apărea secundar tratamentului tumorii originale; sau un alt exemplu, constituit de apariția necrozei post iradiere după doze de radiatii focale de mare intensitate ( Byckley &amp; Broome 1995; Vogelsang et al 1998).

Aceste diagnostice alternative trebuiesc excluse înainte ca prognosticul să fie pronunțat, și aleasă modalitatea de tratament. În general, diagnosticul neuro-imagistic permite predicția prognosticului cu acuratețe. Majoritatea recidivelor tumorale prezintă aceleași caracteristici imagistice ca și cele inițiale. Aceste caracteristici sunt în general caracteristici standard de recunoaștere ale tumorilor. În unele cazuri, totuși, trebuie acordată atenție detaliilor subtile care pot face diferența între două patologii distincte: o coadă durală poate diferenția un meningiom indus de radiație de un adenom pituitar recent; o formă mai mult sferică și bine delimitată poate sugera un abces mai degrabă decât recidiva unui gliom malign și în cele din urmă, un contur iregulat a edemului înconjurător poate indica necroză de iradiere mai degrabă decât o recidivă tumorală.

Pentru confirmare, cel mai indicat procedeu paraclinic pentru o evaluare histopatologică este biopsia.

Dificultățile și particularitățile diagnosticului unei recidive tumorale sunt reprezentate de progresia malignă a tumorii și efectele tumorale.

În cazul progresiei maligne cel mai bun exemplu ar fi cel al dezvoltării unei recidive a unei tumori de grad mic, deoarece, în general, atunci când glioamele de grad mic recidivează după tratament, jumătate dintre acestea rămân non-anaplazice în timp ce cealaltă jumătate progresează către o formă malignă – gliom de grad înalt ( McCormack et al 1992)

În cazul scenariului numărul doi, efectele radiațiilor provoacă dificultate în stabilirea diagnosticului datorită influențării creșterii masei tumorală în urmă tratamentului. Des, CT și RMN nu fac o distincție clară între o masă recidivată si o leziune post iradiere. De obicei, creșterea masei tumorale ar trebui să apară doar la tumorile cu un grad de malignitate foarte crescut. Iradierea poate determina creșterea masei tumorale prin :

O reacție acută la radioterapie, apărută în timpul tratamentului sau la o scurtă perioadă după, frecvent fiind vorba despre edem.

Printr-o reacție ce poate apărea la câteva săptămâni-luni ce implică dezvoltarea edemului și demielinizare.

Printr-o reacție întârziată care apare între 6-24 de luni după efectuarea tratamentului și care reflectă necroză indusă de radiații (Leibel &amp; Sheline 1987).

Cauzele recurenței

Reapariția unei mase tumorale sugerează eșecul terapiilor folosite precum cea chirurgicală, radioterapie și chemoterapie de a reduce volumul tumoral la o mărime mică și un număr de celule scăzut ce ar fi permis eradicarea acestora de către sistemul imun al pacientului. Eșecul poate apărea datorită mai multor factori ce țin de fiecare metodă de tratament folosită în parte.

1) Recurența după chirurgie: considerații anatomice, caracteristici patologice sau erori în judecată și tehnică. O recidivă tumorală poata sa ibă loc chiar și în prezența unei ablații totale microscopice, dacă nu s-a luat in calculposibilitatea infiltrării țesuturilor adiacente. Vă reamintesc că și glioamele de grad mic au un potențial infiltrativ foarte mare.(Borovich et al 1986; Sallinen et al 2000; Rokni-Yazdi et al 2009).

2) Recurența după radioterapie: țintire inadecvată, utilizarea unei doze mai mici decât cea tolerată sau datorită rezistenței tumorală la iradiere, apropierea de către structuri anatomice sensibile și critice din punct de vedere vital ce pot limita doza.

3) Recurența dupa chimioterapie: chimioterapia eșuează ca urmare a livrării inadecvate a drogului, a toxicității, sau a rezistenței celulare crescută. Bariera hematoencefalica este deficitară în regiunea tumorii, dar creierul din jur are de obicei o barieră hematoencefalica intactă; medicamentele insolubile în lipide, astfel, au un acces limitat la celulele tumorale din regiunile periferice de infiltrare. Marja dintre eficacitatea drogurilor și neurotoxicitate, supresia măduvei osoase, leziunea pulmonară, și efectele secundare gastrointestinale este adesea scăzută.

Tratamentul recidivelor tumorale

Alegerea modalității de tratament este bazată pe o comparație între istoria naturală a recidivei cu calculul riscurilor și a beneficiilor potențialelor terapii. Dacă pacientul are o stare de sănatate în general bună si nu prezintă deficite cognitive si disfuncții neurologice atunci el poate beneficia, și este și recomandată o abordare multimodata agresivă. (Salcman et al 1982).

Partea specială

Motto: “Nullius in verba”

I.Obiective

În realizarea acestei lucrări am avut ca obiective, următoarele:

Investigarea rolului caracteristicilor demografice in istoria naturală a tumorilor cerebrale primare;

Aducerea de noi informații descriptive ale acestui grup heterogen de neoplasme, având în vedere existența unui număr mic de astfel de studii preexistente;

Investigarea eficacității radioterapiei si chemoterapiei;

Aducerea de informatii cu privire la tumorile cerebrale primare intr-un singur stiudiu, neexistând un precedent în literatura de specialitate din România;

II. Material și metode

Pentru analiza tratamentului tumorilor cerebrale am luat în studiu un lot de 209 pacienți adulți cu vârste cuprinse între 20 și 86 de ani.

Am realizat un studiu retrospectiv, descriptiv și analitic, desfășurat pe perioada ianuarie 2006 – decembrie 2015, datele fiind obținute din foile de observație ale departamentului de Radioterapie și Oncologie din cadrul Spitalului Județean de Urgență “Sf. Apostol Andrei”, Galați. În cadrul acestui studiu am analizat pacienții în funcție de următoarele criterii: Anul efectuarii tratamentului, grupe de varsta, mediul de provenienta, sex, metode de diagnosticare, localizare, complicatii, tratament, reactii adverse si recidive.

Pentru a favoriza analiza statistică, am centralizat cazurile într-o baza de date pe care am realizat-o în programul Microsoft Access în conformitate cu datele extrase din fișele de observație ale pacienților. Pentru analiza datelor colectate am mai folosit programe precum: SPSS™ v. 22.0 (IBM) și Microsoft Excel.

III. Rezultate

Analiză în funcție de anul efectuării tratamentului

Am extras din arhivă un număr de 209 cazuri de pe o perioada de 10 ani (2006-2015). Am implementat un grafic care să arate numărul de cazuri distribuit pe fiecare an în parte.

Tabel 3.1.1 Analiză în funcție de anul efectuării tratamentului.

Figura 3.1.1 Analiză în funcție de anul efectuării tratamentului.

În anul 2015 observăm un număr mult mai scăzut de cazuri ce au fost tratate în cadrul departamentului de radioterapie a spitalului județean “SF. Apostol Andrei” Galați, datorită faptului că pacienții au fost redirecționați către centre modernizate ce dispun de aparatură perfomantă de tratament cu radiații precum acceleratorul liniar (LINAC) care este superior aparatelor clasice, fiind mai precis, mai eficient și care oferă o durată a tratamentului mai scurtă. Aceste caracteristici reduc apariția efectelor adverse în urma iradierii.

Analiza pe categorii de vârstă

După grupa de vârstă, am împărțit pacienții în 7 grupe (20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, 70-79, 80-89). Putem observa predominanță cazurilor înregistrate în grupele de vârstă 50-59 și 60-69. Aceste rezultate sunt în conformitate cu literatura de specialitate. Incidența tumorilor cerebrale crește odată cu vârsta, de la aproximativ 25 de ani înainte, în comun cu aproape toate celelalte tipuri de cancer la adulți. Curba incidenței pe vârstă ilustrată în figura 3.2.1 arată, însă, o scădere a incidenței în grupele de vârstă de peste 70 ani. Acest lucru poate reprezenta un artefact, consecință a probabilității scăzute ca tumorile cerebrale să fie investigate și detectate la vârstnici. Simptomele la persoanele în vârstă pot fi explicate prin alte comorbidități, cum ar fi accidente vasculare cerebrale, sau pentru că medicii pot fi reticenți în a efectua anchete minuțioase în acest sens.

Figura 3.2.1 Distribuția pacienților pe categorii de vârstă.

Tabel3.2.1 Distribuția pacienților pe categorii de vârstă.

Figura 3.2.2 Media de vârstă a lotului studiat.

Vârsta media pe întreg lotul de pacienți (209) este de 54,69 ani, cu o vârstă minimă de 20 de ani și o vârstă maximă de 86 de ani.

Mai departe am realizat analiza în funcție de vârstă, distribuită pe fiecare an în parte pentru a vedea dacă se observă o creștere sau o scădere a apariției tumorilor pe anumite categorii de vârstă în timp.

Figura 3.2.3 Distribuția grupelor de vârstă în funcție de anul efectuării tratamentului.

În urma analizei datelor am constatat că nu există nicio schimbare în incidența tumorilor pe categorii de vârstă de-a lungul perioadei de timp studiate, de 10 ani.

Analiza în funcție de sex

În urma analizei datelor în funcție de sex, am observat că bărbații sunt mai susceptibili de a fi diagnosticați cu tumori cerebrale decât femeile, raportul incidenței fiind de aproximativ 1,5 bărbați la 1 femeie. 61% din numărul total de cazuri extrase, care prezintă tumori ale SNC sunt bărbați și 39% femei.

Tabel 3.3.1 Incidența tumorilor cerebrale primare în funcție de sex.

Figura 3.3.1 Incidența tumorilor cerebrale primare în funcție de sex.

Am completat acest rezultat mai departe prin analiza sexelor pe categorie de vârstă.

Figura 3.3.2 Distribuția sexelor pe categorii de vârstă.

Media de vârstă a femeilor din lotul de pacienți studiat este de 55,25 ani, iar a bărbaților este de 54,33 ani, cu un raport pe sex înregistrat al bărbaților față de femei: B:F -1,5:1.

Tabel 3.3.2 Distribuția sexelor pe categorii de vârstă.

Această analiză a urmărit să dovedească faptul că indiferent de categoria de vârstă, afirmația că sexul masculin este cel mai susceptibil la dezvoltarea unui neoplasm cerebral este adevărată.

Este de menționat că în Figura 3.3.2 apar artefacte datorită numărului relativ mic de cazuri studiate pe grupa de vârstă respectivă (doar 3 cazuri înregistrate) – grupa de vârstă 80-89 ani nu coincide cu incidența patologică regăsită în mod normal în acea grupa.

Analiza în funcție de mediul de proveniență

Mai departe am analizat grupul de pacienți în funcție de mediul de proveniență. În urma analizei am constatat că numărul pacienților proveniți din mediul urban este sesizabil mai mare – de 57% față de 43% din mediul rural.

Tabel 3.4.1 Incidența tumorilor cerebrale primare în funcție de mediul de proveninenta.

Figura 3.4.1 Incidența tumorilor cerebrale primare în funcție de mediul de proveninenta.

Până în prezent nu este dovedită o asociere între mediul de proveniență și dezvoltarea neoplasmelor cerebrale. Sunt multe studii realizate pe grupuri de populație relativ restrânse ce oferă rezultate diferite. Deși multe dintre acestea ar indica o incidență crescută în mediul urban se pune întrebarea dacă acest lucru nu ar fi datorat faptului că multe persoane din mediu rural, deși sunt simptomatice, nu se prezintă la doctor pentru consultație și diagnosticare fie din cauza lipsei de educație medicală fie din cauza condiției financiare.

Un studiu publicat de NCBI (Național Center of biotechnology information din cadrul US Național Institute of Health) cu privire la incidența tumorilor SNC a găsit o incidența mai mare în mediul urban, asemănător rezultatelor pe care le-am obținut analizând cazurile din Galați, de pe secția de radioterapie a Spitalului Județean “SF. Apostol Andrei”.

În studiile realizate de către Choi și colab. 1970a, Musicco și colab. 1982 și Mills și colab. 1989b, mediul rural a fost raportat cu o incidență mai mare a glioamelor, motivul cel mai probabil fiind expunerea la pesticide și alți factori de risc prezenți în mediul agricol. Alte studii însă nu susțin această teorie, de exemplu studiul realizat de Burch și colab. 1987.

În acest sens, am întocmit un grafic care arată incidența glioamelor în funcție de mediul de proveniență și a reieșit că numărul glioamelor diagnosticate la pacienții proveniți din mediul rural este mai mic (41%) decât la cei proveniți din mediul urban (59%), spre deosebire de studiile menționate mai sus care susțin opusul.

Tabel 3.4.2 Incidența glioamelor în funcție de mediul de proveniență.

Figura 3.4.2 Incidența glioamelor în funcție de mediul de proveniență.

Analiza în funcție de pașii de diagnosticare folosiți

Analiza în funcție de simptomatologia prezenta la debut

Acuzele principale ale pacienților cu un neoplasm intracranian tind să fie similare pentru tumorile cerebrale primare și metastazele intracraniene. Debutul simptomelor este de obicei insidios, dar se poate întâlni și un episod acut atunci când există sângerare la nivelul tumorii sau atunci când de exemplu o tumoare intraventriculară produce ocluzia bruscă a ventricolului al treilea.

Manifestările pot fi nespecifice și includ următoarele:

Figura 3.5.1 Manifestări nespecifice ale tumorilor cerebrale primare.

De asemenea există situații în care manifestările clinice ale pacienților constituie sindroame clinice, că de exemplu sindromul de lob temporal, care oferă un grad de specificitate referitor la locația leziunii.

Figura 3.5.2 Sindroame encefalice prezente în tumorile cerebrale primare

Exceptând pacienții din anul 2010 a căror fișe au fost pierdute în urma unui incident, am analizat semnele și simptomele prezente la debut și în perioada de stare a bolii pe un număr de 130 de pacienți care au avut menționată simptomatologia.

Dintre aceștia am găsit un număr de 47 de pacienți a căror simptomatologie a putut fi grupată în sindroame și un număr de 83 de pacienți care s-au prezentat cu un număr redus de simptome care nu au avut specificitate clinică.

Tabel 3.5.1 Distribuția cazurilor studiate în funcție de simptomatologie.

Figura 3.5.3 Distribuția cazurilor studiate în funcție de simptomatologie.

Figura 3.5.4 Dominanța simptomelor nespecifice.

În urma analizei se observă predominanță sindromului de hipertensiune intracraniană (HIC), prezent la 63 % dintre pacienți, care presupune prezența de cefalee, greață și vărsături, urmat de deficitul motor (hemiplegie, hemipareză), prezent la 41% dintre pacienți și de către sindromul cefalalgic prezent la 24% dintre pacienți. Pe locurile patru și cinci se situează afazia, la 19% din pacienți și crizele de epilepsie la 16 % dintre pacienți.

Analiza în funcție de tipul histopatologic

Menționez că această analiză este realizată doar pe un număr de 193 de pacienți din numărul total de 209, deoarece cei 16 pacienți din anul 2010 nu au rapoarte histopatologice.

Din cei 193 de pacienți, 15 nu prezintă buletin histopatologic deoarece, datorită localizării neoplasmelor, acestea sunt inoperabile, iar riscurile realizării unei biopsii sunt prea mari.

În funcție de tipul histologic al tumorii am întocmit o reprezentare grafică ce arată incidența fiecărui tip de tumoare cerebrală bazata pe cazuistica analizată , de 178 de cazuri.

Figura 3.5.5 Distribuția tumorilor cerebrale în funcție de tipul histopatologic al acestora.

Tabel 3.5.2 Distribuția tumorilor cerebrale în funcție de tipul histopatologic al acestora.

În urma analizei se poate observa incidența crescută a astrocitoamelor, 78%, (glioblastoame, astrocitoame anaplazice, astrocitoame difuze și astrocitoame pilocitice) față de celelalte tipuri histopatologice diagnosticate, 22%. Dintre acestea se poate observa și incidența mai mare a glioblastoamelor, care reprezintă tumorile cerebrale cele mai agresive. Acest rezultat este în conformitate și cu alte studii mai vaste (“Brain and CNS cancer incidence in Navarre, Spain, 1973-2008” publicat de departamentul de statistică, Universitatea publică din Navarre, Spania, pe un lot de 1755 de pacienți).

Tabel 3.5.3 Tipul histopatologic al tumorilor cerebrale primare pe categorii de varsta.

Se poate observa în tabelul 3.5.3 că maximul incidenței, cel puțin în cazul glioblastoamelor – unde am avut cele mai multe date colectate, se întâlnește la grupele de vârstă 50-59 și 60-69 (reprezentate cu culoare mai închisă în tabel), urmate de grupele 30-39, 40-49, 70-79, iar minimul de incidență se observă la grupele limită 20-29 și 80-89. Menționez că sunt prezente artefacte din cauza lotului mic de pacienți analizați.

Analiza în funcție de studiile neuro – imagistice realizate

Investigațiile neuroimagistice precum CT-ul (Tomografia computerizată) și IRM-ul (Imagistica prin rezonanta magnetică) reprezintă pasul următor după o examinarea neurologică în urma careia doctorul a considerat necesară o investigație mai amănunțită.

În cazul tumorilor cerebrale primare, pentru evaluarea caracteristicilor lor, cele mai folosite analize imagistice sunt Computer Tomografia sau Ct-ul și Rezonanța Magnetică sau IRM-ul.

CT-ul reprezintă examenul de elecție deoarece precizează forma și localizarea tumorii, dar și datorită costurilor scăzute ce le presupune această analiză față de IRM. Totuși, în unele cazuri examenul imagistic necesită completarea și cu IRM, care poate oferi detalii anatomice mai precise și diferențe subtile între diferite forme de țesuturi moi. În tumorile de fosă posterioasa realizarea unui IRM este obligatorie.

Figura 3.5.6 Distribuția pacienților în funcție de metoda neuroimagistică folosită.

Tabel 3.5.4 Distribuția pacienților în funcție de metoda neuroimagistică folosită.

Din cele 209 de cazuri totale, exceptând acele cazuri în care documentele au fost distruse în cazul inundatiei ce a avut loc, doar 169 de pacienți au prezentat atașat rezultatul examenului neuro-imagistic.

Din figura 3.5.5 și tabelul 3.5.4 se observa ca toți pacienții au efectuat examen neuroimagistic cu CT unde s-au constatat modificări în raport cu tipul leziunii și că doar un procent de 43 % au efectuat și examen complementar cu IRM.

Din arhiva doamnei Conf. Dr. Laura Rebegea am extras rezultatele neuro imagistice a unui număr de trei pacienți.

Primul pacient M.N, de sex masculin, 66 de ani a cărui caz datează din anul 2013 a fost diagnosticat cu gliosarcom cu localizarea la nivelul lobului frontal drept. În figura 3.5.7 putem observa aspectul leziunii tumorale la CT fără substanță de contrast .

Figura 3.5.7 Aspectul unui gliosarcom la CT fără substanță de contrast din lotul studiat preluat din arhiva personală a a doamnei Conf. Dr. Laura Rebegea.

Se obervă o formațiune intraaxială, opacă, omogenă ,hipodensă cu localizarea la nivelul lobului frontal drept, cu contur neregulat și care nu implică structurile din jur (os, meninge) și care nu produce efect de masă. Se poate observa o ușoară compresie la nivelul cornului frontal al ventricolului lateral drept.

În imaginea următoare, figura 3.5.8, se poate oberva aspectul aceluiași gliosarcom vizualizat la CT cu substanță de contrast.

Figura 3.5.8 Aspectul CT cu substanță de contrast a unui gliosarcom din lotul studiat preluat din arhiva personală a doamnei Conf. Dr. Laura Rebegea.

Se observă prezența unui proces tumoral cu o formă neregulată, cu o zonă periferică circulară (ring-like) care captează intens substanța de contrast (inel iodofil) ce inconjoară o zonă centrală hipodensă ce reprezintă necroza.

Cazul numărul doi este reprezentat de pacienta D.V, sex feminin, diagnosticată în anul 2007 cu tumoare inoperabilă localizată la nivel temporal drept cu extensie la nivelul nucleilor bazali (figura 3.5.9)

Figura 3.5.9 Aspect CT cu contrast al unui pacient cu tumoare inoperabilă din lotul studiat, preluat din arhiva personală a doamnei Conf. Dr. Laura Rebegea.

Am ales aceste imagini deoarece este reprezentat foarte bine la nivelul lor efectul de masa.

Se poate constata o formatiune tumorală temporala dreaptă cu aspect neomogen ce determina :

Devierea liniei mediene;

Ștergerea șanțurilor cerebrale;

Compresiunea până la ștergerea ventricolelor;

Efect de masă contralateral;

Am realizat analiza lotului nostru de pacienți în funcție de cați dintre aceștia au fost sesizați cu efect de masă în urma examinarii neuro-imagistice. Din cei 169 de pacienți ce au avut precizat rezultatul examenului imagistic, un număr de 63 de pacienți au prezentat efect de masă, reprezentând un procent de 37.2 %

Figura 3.5.10 Distribuția pacienților în funcție de nr.cazurilor de efect de masa observate la CT.

În figura 3.5.11 putem observa aspectul pre și post operator al celui de al trei-lea caz selectionat din arhiva. Pacient IG, de sex masculin, diagnosticat în anul 2006 cu o tumoare de tip glioblastom multiform.

Figura 3.5.11 Aspect pre și post operator preluat din arhiva personală a doamnei Conf. Dr. Laura Rebegea.

Cazul numărul 4, pacienta P.C, sex feminin, 77 de ani, pacienta cu tumoare inoperabilă de nuclei bazali stângi fără confirmare histopatologică.

Figura 3.5.12 Aspect CT cu contrast al unui pacient cu tumoare inoperabila din lotul studiat, preluat din arhiva personală a doamnei Conf. Dr. Laura Rebegea A)Plan axial B)Plan coronar C) Plan sagital;

Figura 3.5.13 Imaginea CT al aceluiași pacient în care s-a folosit funcția de masurare preluată din arhiva personală a doamnei Conf. Dr. Laura Rebegea

Analiza pacienților în funcție de localizarea intra sau extra axiala în funcție de rezultatele Tomografiei Computerizate.

Extra-axial este un termen descriptiv pentru a indica leziuni care sunt exterioare parenchimul cerebral, în contrast cu intra-axial care descrie leziuni în substanță cerebrală.

Când o masă intracraniană este studiată, primul lucru care trebuie știut este dacă masa se ​​află înauntru sau în afara creierului.

Dacă este în afara creierului sau extra-axial, atunci leziunea nu este de fapt o tumoare cerebrala, ci derivat din mucoasa creierului sau din structurile din jur.

Aproximativ 80% din aceste leziuni extra-axiale vor fi fie un meningiom sau un schwanom. Pe de altă parte, la adult, o tumoare intra-axială va fi astrocitom sau metastază în 75 % din cazuri. (conform publicației adaptate de „Radiology Assistant” a lui Walter Montanera, 2 iulie 2008).

Tabel 3.5.5 Distribuția în funcție de localizarea intra și extra-axială.

Figura 3.5.14 Distribuția în funcție de localizarea intra și extra-axială.

Distribuția pacienților în funcție de alte investigații paraclinice folosite

Dintre pacienții care au efectuat alte analize paraclinice în afara de cele imagistice, 66.9% au efectuat examen oftalmologic, 49.2% au efectuat electroencefalograma, iar 9.2% dintre aceștia au efectuat examen angiografic în alte centre specializate pentru angiografie.

Figura 3.5.15 Distribuția pacienților în funcție de alte analize paraclinice efectuate.

Tabel 3.5.6 Distribuția pacienților în funcție de analizele paraclinice efectuate.

Analiza în funcție de localizare a tumorilor

În funcție de localizarea topografică am analizat mai întâi împărțirea acestora în tumori supratentoriale și infratentoriale (Figura 3.6.1). Se poate observa împărțirea topografică a encefalului în supratentorial și infratentorial despărțite de către tentorium cerebelli.

Figura 3.6.1 Reprezentarea topografica a tentorium cerebelli.

Tabel 3.6.1 Impărțirea în funcție de localizarea infra – și supra tentorială.

Figura 3.6.2 Distribuția în funcție de localizarea infra- și supratentorială

Figura 3.6.3 Distribuția detaliată în funcție de localizarea infra și supratentorială.

Din această analiză a reieșit o incidență predominant supratentorială de 95%, respectiv 178 din totalul cazurilor, față de doar 5% sau 9 cazuri cu localizare infratentorială.

Tabel 3.6.2 Distribuția în funcție de localizarea emisferică.

Figura 3.6.4 Localizarea tumorilor cerebrale primare la nivelul emisferelor.

Analiza complicațiilor datorate caracterului expansiv al tumorii

Complicații ale caracterului expansiv

Figura 3.7.1 Distribuția complicațiilor ale caracterului expansiv.

Tabel 3.7.1 Distribuția complicațiilor ale caracterului expansiv al tumorii.

În urma analizei am constatat o predominanță a hipertensiunii intracraniene, întâlnită în 71 de cazuri, urmată de edem cerebral în 38 din cazuri, hidrocefalee în 3 cazuri și un singur caz de sindrom de angajare. Cel din urmă, reprezintă o complicație gravă care necesită că presiunea intracraniană să aibă valori foarte mari și este întâlnit mai rar.

Creierul este un organ de o complexitate imensă. În craniu, reflecțiile durale și reperele osoase împart creierul în regiuni anatomice. Sindromul de angajare reprezintă deplasarea mecanică a creierului în raport cu o altă regiune anatomică secundar efectului de masă.

Din lotul nostru de pacienți studiat am avut documentat un singur caz de sindrom de angajare. Acesta a prezentat o hernie cerebrală supratentorială de tip cingular (figura 3.7.2) care este dată de edemul cerebral unilateral, produce o deplasare a emisferei cerebrale de la linia mediană prin marginea liberă a coasei creierului imobile.

Figura 3.7.2 Reprezentarea schematica a tipurilor de hernii intracraniene: 1) Uncala 2) Centrala 3) cingulara 4) transcalvariana 5 ) cerebeloasa 6) tonsilara

Analiza comorbidităților asociate lotului de pacienți studiat

Se observă o predominanță a cazurilor de boli cardiovasculare, în număr de 105 de cazuri, dintre care cele mai importante ca număr sunt Hipertensiunea arterială și Diabetul zaharat de tip II.

Figura 3.8.1 Sistematizarea grafică a comorbidităților.

Tabel 3.8.1 Sistematizarea comorbidităților.

Figura 3.8.2 Cele mai frecvent întâlnite comorbidități din lotul studiat.

Cardio-vasculare

Tabel 3.8.2 Comorbidități cardio-vasculare.

Cardiace

Tabel 3.8.3 Comorbidități cardiace.

Digestive

Tabel 3.8.4 Comorbidități Digestive.

Renale și de aparat urinar

Tabel 3.8.5 Comorbidități renale și de aparat urinar.

Osoase

Tabel 3.8.6 Comorbidități osoase.

Respiratorii

Tabel 3.8.7 Comorbidități ale aparatului respirator.

Altele

Tabel 3.8.8 Alte comorbidități întâlnite.

Analiza pe parametri a tratamentului

Analiza în funcție de regimul de spitalizare

Din cazurile studiate, observăm că pacienții au fost tratați în regimuri diferite – fie în regim de spitalizare continuă pe secția de oncologie sau neurochirurgie, fie în regim ambulator (spitalizare de zi).

Tabel 3.9.1 Distribuția cazurilor în funcție de regimul efetuării tratamentului.

Figura 3.9.1 Distribuția cazurilor în funcție de regimul efetuării tratamentului.

Spitalizarea continuă este recomandată în anumite situații acute sau cronice din punct de vedere clinic, atunci când pentru vindecarea bolii, prevenirea complicațiilor, recuperarea sau ameliorarea suferinței, este necesară îngrijirea și asistență medicală 24/24h.

Acest tip de regim se acordă în special pacienților care nu au posibilitatea de a fi urmăriți la domiciliu sau de a se prezenta conform schemei de tratament la spital. Sunt persoane care prin gravitatea manifestărilor clinice necesită o observație atentă.

În continuare, am analizat distribuția acestora pe mediul de proveniență, de unde am obeservat că pacienții ce provin din mediul rural au un procent mai mare (62%) de spitalizare față de pacienții din mediul urban (34 %).

.

Figura 3.9.2 Distrubutia cazurilor în funcție de spitalizare pe mediul de proveniență.

Tabel 3.9.2 Distribuția cazurilor în funcție de regimul de spitalizare pe mediul de proveniență.

Această diferență se poate datora dificultății de deplasare a pacientului din mediul rural pentru primirea tratamentului în regim ambulator. Astfel, aceștia sunt mai des spitalizați chiar dacă tratamentul poate fi efectuat și în regim ambulator. Pacienții din mediul urban beneficiază de tratament predominant în regim ambulator (66%).

Analiza în funcție de categoriile terapeutice ale cancerului cerebral primar

În funcție de criteriul de operabilitate al tumorilor cerebrale primare și nu numai, ci și al tumorilor în general acestea pot fi împărțite în trei categorii terapeutice (fig 3.9.3). În funcție de aceste categorii se realizează și adaptarea schemei de tratament concepută. Criteriul de operabilitate stă la baza acestei împărțiri întrucât constituie tratamentul de elecție atunci când acesta este posibil.

Figura 3.9.3 Distribuția pacienților în funcție de categoria terapeutică.

Figura 3.9.4 Distribuția pacienților în funcție de categoriile terapeutice de cancer în care se încadrează.

Tabel 3.9.3 Distribuția pacienților în funcție de categoriile terapeutice de cancer în care se incadrează.

Din totalul de 193 de pacienți diagnosticati, un procent de 92.2% au prezentat tumori cerebrale primare operabile și au primit tratament chirurgical. Dintre aceștia, 42 de pacienți sau 23.5%, au prezentat recidivă tumorală. Un procent de 7.7% sau 15 pacienți s-au prezentat la doctor cu tumori inoperabile.

Criteriul de operabilitate este dat de către localizarea tumorală și de gradul acesteia de extindere. De exemplu un gliom în fluture (figura 3.9.5), care invadează ambele emisfere cerebrale are un status inoperabil față de un alt tip de gliom sau meningiom cu o localizare mai bine focalizată, ca de exemplu, la nivel frontal. Un alt impediment este dezvoltarea tumorală în vecinătatea unor structuri cerebrale importante precum hipotalamusul.

.

Figura 3.9.5 Gliom în fluture. Imagine preluata de pe site-ul Radiology MasterClass.

Analiza în funcție de schema de tratament urmată.

Tratamentul tumorilor cerebrale primare este un tratament multimodal, care presupune colaborarea unei echipe formate dintr-un neuro-oncolog, neurolog și neurochirurg.

`

Figura 3.9.6 Distribuția pacienților în funcție de schema de tratament urmată.

Tabel 3.9.3 Distrubitia pacienților în funcție de schema de tratament urmată.

Din figura 3.9.6 și tabelul 3.9.3 reiese faptul că majoritatea pacienților au primit schema de tratament Chirurgie + Radioterapie adjuvanta, în proporție de 45% , urmață apoi de către schema de tratament Chirurgie + Radioterapie adjuvantă + Chimioterapie, cu un procent de 43%, care a fost propusă în special pacienților cu astrocitoame maligne. Radioterapia paliativă a fost administrată în 11 % din cazuri.

Tratamentul chirurgical aplicat

Interventia neurochirurgicala consta în trei tipuri de abordari și anume:

Ablația totala;

Ablația cvasitotala;

Biopsie stereotaxică;

Ablația totala, ori de cate ori este posibila, reprezinta principalul scop al interventiei

chirurgicale, dar în majoritatea cazurilor datorită limitelor difuze ale acestor tipuri de tumori nu este practicabilă. Se practică de obicei, la pacienții cu gliome de grad mic.

În cazul pacienților studiați de către noi s-a constat un număr de 90 de cazuri din 193 totale care au fost supuși unei intervenții chirurgicale de tip ablație totala.

Ablația cvasitotală sau subtotală, chiar daca nu indepartează în totalitate țesutul tumoral, ajută considerabil la creșterea speranței de viață și la ameliorarea simtomatologiei și imbunătățirea calității vieții. Acestea se practică de obicei la pacienții cu gliome de grad înalt sau la pacienții a căror limite tumorale sunt difuze în general.

În cadrul lotului de pacienți studiați de către noi au fost puse în evidență un număr de 76 de cazuri de ablație subtotală.

Biopsia stereotactică reprezintă în sine o metodă de ablație minimală. De această tehnică beneficiază tumorile cu localizare profundă sau tumorile multifocale.

În cazul nostru doar 7 pacienți au fost supuși acestui tip de tehnică.

Tabel 3.9.4 Distribuția pacienților în funcție de intervenția neurochirurgicală la care au fost supuși.

Figura 3.9.7 Distribuția pacienților în funcție de interventia neurochirurgicala la care au fost supusi.

Tratamentul radioterapeutic:

Radioterapia adjuvantă se administrează în

DT = 50 – 60 Gy/25-28 fracții/ 30 – 33 fracții pe o perioadă de 5 – 6 săptamâni.

D/fr = 180 – 200 cGy

Radioterapia concomitentă :

Protocolul STUPP : RT (30 * 2 Gy) + Temozolomidă 75mg/m2 sc înainte de RT sau dimineața în zilele fără RT+Temozolomidă adjuvant – 150 la 200 mg/m² x 5 zile la fiecare 28 de zile timp de 6 cure, la o lună de la incheierea RT.

Radioterapia paliativă constă în administrarea:

DT = 30 Gy/10 fracții timp de 2 săptămâni.

D/fr = 300 cGy

Analiza pacienților în funcție de regimul radioterapiei

Figura 3.9.8 Distribuția pacienților în funcție de regimul radioterapiei.

Tabel 3.9.5 Distribuția pacienților în funcție de regimul radioterapiei.

S-a constatat în urma analizei datelor disponibile că un procent de 51% dintre pacienți au realizat radioterapie fără CMT ca tratament adjuvant tratamentului neurochirurgical. Acest lucru se datorează faptului că numărul pacienților cu tumori cerebrale primare cu agresivitate mare, grad IV OMS este ușor mai mic decât al celor de grad mic. Conform analizei în baza de date creată cu ajutorul programului Microsoft Access numărul celor cu tumori mai puțin agresive este de 99 de pacienți față de 79.

Analiza pacienților în funcție de intenția radioterapiei.

Figura 3.9.9 Distribuția pacienților în funcție de intenția cu care s-a administrat radioterapia.

Tabel 3.9.6 Distribuția pacienților în funcție de intenția cu care s-a administrat radioterapia.

Radioterapia paliativă este administrată pacienților care prezintă un indice de performanță scazut și cu deficit neurologic marcat.

Din lotul studiat de noi, un procent de 90 % au realizat terapie cu intenție curativă și doar 10 % cu intenție paliativă.

Analiza pacienților în funcție de completarea schemei de radioterapie

Figura 3.9.10 Distribuția pacienților în funcție de completarea schemei de radioterapie.

Tabel 3.9.7 Distribuția pacienților în funcție de completarea schemei de radioterapie.

Din figura 3.9.10 reiese faptul ca 23% dintre pacienții care au ca tratament radioterapia, fie ea cu intenție paliativă sau curativă, administrată fără CMT sau concomitent cu CMT nu au reușit completarea schemei de tratament.

Printre motivele care au determinat acest lucru se regasesc:

neprezentarea la tratament;

lipsa de cooperare cu doctorul și fizicianul;

înrăutățirea statusului neurologic;

Analiza pacienților în funcție de tratamentul simptomatic urmat.

Tratamentul simptomatic al pacienților cu tumori cerebrale primitive constă în tratament depletiv cerebral care este administrat în scopul diminuării sau prevenirii edemului cerebral și din tratamentul simptomelor prezentate de pacient cauzate de către boala în sine sau de către efectuarea tratamentului.

Tratamentul depletiv cerebral constă în administrarea de Manitol 20%-125 ml soluție perfuzabilă 250 ml/zi cu un ritm de 40 picături/minut și administrarea de Dexametazona 8mg 1 flacon pe zi . Dexametazona este preferată celorlalte medicamente din clasa corticosteroidelor datorită faptului că are activitate mineralocorticoida mai scăzută .

Dacă pacienții au prezentat crize epileptice sau sunt considerați cu risc de a dezvolta o criză epileptică în decursul intervenției chirurgicale, atunci li se administrează medicamente antiepileptice de tip:

Fenitoină 300 – 400 mg /zi;

Acid Valproic – 750 – 1500 mg /zi;

Carbamazepină 600 – 100 mg/zi (preferat în crizele focale);

Alte medicamente simptomatice sunt de tipul Metoclopramid care este administrat pentru obținerea unui efect antiemetic și Tramadol 100 mg care este un opioid folosit în tratarea durerii moderat severe . Este de obicei folosit în managementul durerii postoperatorii.

Dintre cei 193 de pacienți studiați toți au prezentat tratament simptomatic.

Figura 3.9.11 Distribuția pacienților în funcție de tratamentul simptomatic

Un procent de 34.7% au fost tratați cu Manitol 20%-125ml, 26.9% dintre pacienți au beneficiat de tratament cu Dexametazonă, 21.2% au fost tratați cu Carbamazepină, 13.4% cu Tramadol și 10.8% dintre aceștia cu Metoclopramid.

Analiza în funcție de efectul tratamentului depletiv pe o perioada de 10 zile.

Figura 3.9.12 Efectul în timp al tratamentului depletiv cerebral.

Se observă o scădere cantitativă a edemului cerebral de la 100 ml la 10 ml pe o perioadă de 7 zile.

Analiza statistică a reacțiilor adverse

Reacții adverse asupra SNC ale radioterapiei

Figura 3.9.13 Reacțiile adverse post RT asupra SNC

Figura 3.9.15. Distribuția pacienților în funcție de reacțiile adverse post iradiere asupra SNC

Deterioararea cognitivă reprezentată prin tulburări ale atenției, ale memoriei pe termen scurt, prin probleme în localizarea spațială, etc. o reacție ce survine tardiv după efectuarea tratamentul radioterapeutic.

Studiile asupra funcției neurocognitive pot fi alterate de alți factori, cum ar fi progresia tumorii și disfuncțiile cognitive de bază.

Mai multe studii raportează tulburări cognitive la pacienții cu cancer, chiar dinaintea efectuării radioterapiei.

Rezultatele altor studii sugerează că controlul tumorii este puternic asociat cu stabilitatea neurocognitivă a pacientului.

Este important de luat în considerare riscul de declin neuro cognitiv indus de radiații față de degenerarea cognitivă generată de progresia tumorii atunci când se stabilește tratamentul de radioterapie.

În lotul nostru de pacienți, am găsit documentate doar un număr de 64 de cazuri din totalul de 193, acest lucru nefiind în conformitate cu literatura de specialitate în care se menționează procente crescute ale acestor pacienți, în special pe categoriile de vârstă înaintate. Valoarea obținută de noi poate fi un artefact odată datorită numărul mic de cazuri conținut în studiul nostru și pe de altă parte, datorită duratei de timp necesară să se manifeste. Din acest motiv, medicul clinician nu a putut consemna aceste simptome întrucât o parte din pacienți fie nu s-au prezentat la tratament, fie nu s-au prezentat la consultații ulterioare.

Reacții adverse cutanate:

Figura 3.9.16. Distribuția pacienților în funcție de reacțiile adverse post iradiere cutanate

Tabel 3.9.8 Distribuția pacienților în funcție de reacțiile adverse post iradiere cutanate

Dintre reacțiile adverse cutanate incidența cea mai mare o are alopecia cu un număr de 27 de cazuri înregistrate urmat de edemul țesuturilor moi în număr de 15, din numărul total de 193 de pacienți.

Reacții hematologice în urma tratamentuluiu radioterapic și CMT

Tabel 3.9.9 Distribuția pacienților în funcție de reacțiile hematologice.

Figura 3.9.17 Distribuția pacienților în funcție de reacțiile hematologice.

Dintr-un număr total de 37 de reacții hematologice în urma tratamentului, 30 sau 81% sunt anemii, găsite la 15.4% din cazurile studiate. Numai 5 cazuri de Leucopenie (14%) au fost găsite, adică 2.5% din totalul cazurilor și 2 cazuri de Trombocitopenie (5%) sau 1% din totalul numarului de pacienți care au primit tratament.

Reacții adverse hepatice în urma administrării de CMT

Figura 3.9.18 Pacienți care au prezentat sindrom hepatocitotoxic în urma administrării CMT.

Din totalul de 47 de pacienți care au urmat tratament concomitent radioterapie + chimioterapie, un număr de 19 pacienți au dezvoltat sindrom hepatocitotoxic.

Toxicitate gastro – intestinală

Figura 3.9.19 Pacienți care au prezentat toxicitate gastro-intestinală în urma administrării CMT.

Din totalul de 47 de pacienți care au urmat tratament concomitent radioterapie + chimioterapie, un număr de 30 pacienți au dezvoltat toxicitate gastro-intestinală

Tabel 3.9.10 Reacții adverse ale tratamentului cu CMT

Figura 3.9.20 Reacții globale la tratament.

Tabel 3.9.11 Reacții globale la tratament.

Din numărul total de 193 de pacienți care au primit tratament sub forma de radioterapie și chimioterapie, o proportie de 37% au manifestat reacții hematologice, 24% manifestari generale, 20% au avut reactii adverse hepatice si 19% reactii adverse cutanate.

Analiza recidivelor

Recidiva tumorilor după răspunsul inițial (diminuarea sau stabilitatea volumului tumoral) la chirurgie și radioterapie este de rău augur. Acest lucru este valabil mai ales în cazul în care creșterea este mai rapidă sau mai infiltrativă decât cea a tumorii originale. O astfel de creștere produce, de multe ori, schimbări în biologia de bază a tumorii, care o fac mai puțin receptivă la terapia ulterioară.

Un interval scurt între tratamentul inițial și reapariția simptomelor indică de cele mai multe ori creștere rapidă și un prognostic nefavorabil.

Din totalul de 178 de cazuri evaluate, un număr de 38 de pacienți au prezentat recidive tumorale.

Figura 3.9.21 Numărul pacienților ce au prezentat recidive după tratarea primei tumori.

Tabel 3.9.12 Numărul pacienților ce au prezentat recidive după tratarea primei tumori.

Dintre aceste 38 de cazuri patru pacienți au prezentat alt sediu la recidivă după cum este precizat în tabelul 3.9.8.

Tabel 3.9.13 Localizarea recidivelor diferite de sediul initial al tumorii.

Analiza în funcție de timpul liber de boala

Figura 3.9.22 Timpul liber de boala al pacienților ce au prezentat o recidiva tumorală

Cel mai scurt timp până la o recidiva a fost de 1 lună (3 cazuri) iar cel mai lung timp liber de boală înregistrat a fost de 24 de ani (1 caz). După cum se observă din figura 3.9.22, timpul până la recidiva unei tumori cerebrale poate varia considerabil de la luni de zile până la decenii.

Tabel 3.9.14 Timpul liber de boala a pacienților care au prezentat două recidive

Ceea ce am observat din tabelul 3.9.12 este ca timpul liber de boală dintre recidive a rămas relativ neschimbat. Timpul de la apariția tumorii initiale și până la prima recidivă este egal cu timpul dintre apariția primei recidive și celei de-a doua recidive.

Capitolul IV. Discuții

Valorile găsite în urma analizei datelor epidemiologice ce țin de sex, vârstă, mediu sunt în conformitate cu studiul realizat de către Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS);

În ceea ce privește mediul de proveniență, au existat contradicții în literatura de specialitate între studii, referitor la incidența glioamelor. Unele studii precum cel realizat de Choi și colaboratorii săi prezintă o incidență crescută a glioamelor in mediul rural în timp ce alte studii precum cel realizat de către Burchet și colaboratorii săi au constatat o incidență crescută in mediul urban. Prin studiul nostru am întărit ipoteza lui Burchet.

Este important de știut incidența in mediul de proveniență deoarece ne atrage atenția asupra posibililor factori cauzali de mediu care diferă între mediul rural și cel urban. Cunoașterea și înțelegerea mecanismelor prin care acești factori acționează, pot duce la mijloace de prevenție și tratament mai performante.

Predominanța histopatologică a astrocitoamelor difuze (26 cazuri) este regăsită și în literatura de specialitate, într-un articol medical publicat de către departamentul de statistică al Universității publice din Navarre, Spania, pe un lot de 1755 de pacienti “Brain and CNS cancer incidence in Navarre, Spain, 1973-2008”.

Neoplasmele cerebrale ce au ca celulă de origine astrocitul sunt considerate umanim în literatura de specialitate ca fiind cel mai agresiv tip, acestea având o predilecție spre evoluția anaplazică și malignă, putând evolua dintr-o tumoră de grad I OMS spre o tumoră de grad III OMS (anaplazică) sau grad IV OMS, cu cel mai mare caracter de malignitate.

Conform studiului realizat de către Duffau H. Capelle intitulat ”Preferential brain location of low-grade gliomas” 2004 acestea prezintă o localizare tipică la nivel supratentorial. Pe lotul studiat de noi s-a observat aceași preferință supratentorială, cu un număr de 46 de pacienți din 49.

În România nu este folosită și chimioterapia ca terapie adjuvantă în tratamentul glioamelor de grad mic (grad I si II OMS), deși in Europa sunt disponibile studii care arată o eficiență a temozolomidei in creșterea ratei de supraviețuire fără progresie tumorală precum studiul realizat in Elveția de către Everhard S, Kaloshi G, Criniere E, et al. „MGMT methylation: a marker of response to temozolomide in low-grade gliomas”. Ann Neurol. 2006;

Incidența tumorilor cerebrale crește odată cu vârsta, de la aproximativ 25 de ani înainte, în comun cu aproape toate celelalte tipuri de cancer la adulți. Curba incidenței pe vârstă, însă, în lotul studiat de noi, se găsește o scădere a incidenței în grupele de vârstă de peste 70 ani. Este posibil ca acest lucru să apară ca un artefact, consecință a probabilității scăzute ca tumorile cerebrale să fie investigate și detectate la vârstnici. Simptomele la persoanele în vârstă pot fi explicate prin alte comorbidități, cum ar fi accidente vasculare cerebrale, sau pentru că medicii pot fi reticenți în a efectua anchete minuțioase în acest sens.

Glioblastomul multiform, este un gliom de grad înalt (grad IV OMS), fiind cunoscut ca cea mai agresivă tumoră a sistemului nervos central și prezintă un grad foarte mare de vascularizație cu nivele foarte crescute înregistrate ale VEGF (Vascular endothelial growing factor) sau factorul de creștere entotelial vascular. Terapia cu Bevacizumab, care este un anticorp monoclonal care atacă acest factor de creștere endotelial a fost găsit eficace în asocierea cu Irinotecan, care este un chemoterapeutic. Acest tratament nu a fost incă aprobat de către protocoalele de la noi din țară.

Durata medie de supraviețuire a pacienților diagnosticați cu gliome de grad IV OMS și mai ales a celor cu diagnosticul histopatologic de glioblastom este de aproximativ 12 luni. Totuși sunt unii pacienți care supraviețuiesc mai mult de această perioadă, fiind descrise cazuri in literatura americană si japoneză (Fukushima S.) de supraviețuire de 20 de ani. Aceste persoane au fost denumite generic „Long Term Survivors” – supraviețuitori pe termen lung.

Tratamentul propus pentru gliomele de grad mic, a fost in primul rând chirurgical, unde s-a reușit ablația totală doar pentru 18 dintre pacienti, intervenția chirurgicală predominantă fiind ablația subtotală pentru un număr de 31 de pacienti. Pentru pacienții la care s-a reușit ablația totală nu a mai fost necesară radioterapia, cei cu ablație subtotală urmând terapie adjuvantă cu radioterapie cu o doză recomandata de 50-60 Gy (Grey).

Deși în momentul actual aceasta este schema de tratament, încă există controverse în ceea ce privește momentul oportun de aplicare al acestuia, pentru a optimiza eficacitatea si rezultatele.

Nu există studii de nivel 1 în ceea ce privește tratamentul glioamelor de grad mic; așadar nu pot fi susținute recomandări de grad 1.

Pentru tumorile de grad mic, metoda de elecție este considerată a fi rezecția chirurgicală maximală pe cât posibil cu o recomandare de grad 2 susținută de studii de nivel 2-4.

Pe lângă aceste metode clasice de tratament există și metode experimentale care sunt încă în curs de cercetare. Printre acestea se regăsesc terapia biologică, terapia neurogenetică și moleculară și imunoterapia.

Capitolul V. Concluzii

1. Din studiul retrospectiv realizat pe lotul de 209 pacienți, cu vârste cuprinse între 20 și 86 de ani și o medie de vârstă de 54,69 de ani, realizat în perioada ianuarie 2006 – decembrie 2015, am observat o pondere crescută la subgrupa de vârstă 50-59 ani, urmată de pacienții cu vârsta cuprinsă între 60-69 ani.

2. Am observat în urma studiului că bărbații sunt mai predispuși la dezvoltarea tumorilor cerebrale primare cu un raport B:F de 1.5:1, adevărat pentru toate grupele de vârstă analizate.

3. În urma analizei în funcție de mediul de proveniență am aflat că cei mai mulți pacienți (57%) provin din mediul urban și doar 43% provin din mediul rural. De asemenea aplicarea aceleiași metode a redat și incidența glioamelor ca fiind crescută în mediul urban (59%) față de mediul rural (41%).

4. Pentru diagnosticarea tumorilor cerebrale primare s-au folosit examinarea clinică, analiza tipului histopatologic și metode neuro-imagistice. Am evidențiat că majoritatea pacienților au prezentat simptomatologie nespecifică cu un procent de 64%, față de cei ce au prezentat sindroame specifice (36%). Cel mai întâlnit simptom nespecific este hipertensiunea intracraniana, urmat de deficitele motorii si cefalee.

5. Analiza tipului histopatologic a evidențiat o predominanță a astrocitoamelor cu un procent de 78% urmate de meningioame cu doar 8%, oligodendroglioame cu 5% și restul (oligoastrocitoame, ganglioglioame anaplazice, ependimoame, meduloblastoame, hemangioblastoame) într-un procent de 9%.

6. Studiile de neuroimagistică s-au realizat în principal cu ajutorul tomografiei computerizate (CT) (169 dintre pacienți) și cu ajutorul imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM) (57 dintre pacienți), acestea punând în evidență localizarea tumorilor, predominant extra-axial (88%) și supratentorial (95%), cu o distribuție aproximativ egală între localizarea dintre emisfera dreaptă cu 81 de cazuri și dintre emisfera stângă cu 78 de cazuri.

7. Complicațiile caracterului expansiv al tumorii sunt în principal hipertensiunea intracraniană care a apărut în 71 dintre cazurile studiate, urmată de edemul cerebral în număr de 38 și hidrocefalee cu 3 cazuri înregistrate.

8. Comorbiditățile cel mai des întâlnite sunt cele cardio-vasculare, prezente la 105 sau 54.4% dintre cei 193 de pacienți dintre care enumerăm hipertensiunea arterială, diabetul zaharat și obezitatea. De menționat sunt și comorbiditățile cardiace (35), digestive (19), osoase (14) și renale (10).

9. Regimul în care s-a efectuat tratamentul a fost de 54% ambulator și de 46% în condiții de spitalizare continuă, însă în urma divizării acestui rezultat în funcție de mediul de proveniență, am constatat că pacienții din mediul rural au fost mai des tratați în regim de spitalizare continuă, într-un procent de 62% față de 38% ambulator, iar în mediul urban am constatat că regimul de tratament ales a fost predominant ambulator cu 66%.

10. Un număr de 178 sau 92.2% dintre tumorile cerebrale primare identificate au fost operabile în timp ce doar 15 s-au considerat inoperabile.

11. Tratamentul de elecție a fost fie chirurgie + radioterapie adjuvantă (45%) sau chirurgie + radioterapie adjuvantă + chimioterapie (43%) în funcție de patologia prezentată și doar 11% dintre pacienți au primit radioterapie paliativă.

12. Tratamentul chirurgical aplicat cel mai des dar și cel preferat în astfel de tumori a fost ablația totală intr-un procent de 52% dintre toți pacienții care au beneficiat de tratament chirurgical urmat apoi de ablație cvasitotală 43% și biopsie stereotactică 5%.

13. Intenția cu care s-a administrat radioterapia a fost în proporție de 90% curativă și doar 10% paliativă.

14. În funcție de rata completării schemei de radioterapie, 77% dintre pacienți au finalizat tratamentul și 23% nu au dus la bun sfârșit tratamentul din cauza unor motive precum abandonul si înrăutățirea deficitului neurologic cu alterarea calității vieții.

15. Împotriva simptomatologiei, pacienții au fost tratați, în ordinea celui mai întâlnit tratament utilizat, cu Manitol, Dexametazonă, Carbamazepină, Tramadol, Meoclopramid.

16. Reacțiile adverse radioterapeutice asupra sistemului nervos central întâlnite au fost acute, acute cu efect întârziat și tardive. Dintre aceste efecte adverse, cel mai întâlnit a fost astenia care s-a regăsit la majoritatea pacienților ce au primit tratament radioterapeutic (186 de cazuri), urmat de encefalopatie cu un număr de cazuri de 143, apoi disfuncție cognitivă cu 64 de cazuri documentate. Pacienții au suferit si reacții cutanate de tipul alopecie în număr de 27 și edem de țesuturi moi în număr de 15. De asemenea reacțiile hematologice resimțite au fost anemie apărută la 30 dintre pacienți, leucopenie la 5 pacienți si trombocitopenie la 2 dintre pacienți.

17. Reacțiile adverse la tratamentul cu chimioterapice au fost sindromul hepatocitotoxic regăsit la 19 dintre cei 47 de pacienți tratați cu chimioterapie și toxicitatea gastro-intestinală la 30 dintre acești pacienți.

18. Unii pacienți au prezentat recidive tumorale, mai precis 21% sau 38 dintre aceștia, pe când majoritatea nu au prezentat urme de recidivă. Dintre cei care au dezvoltat recidive tumorale, doar 4 s-au dezvoltat într-un sediu diferit față de tumoarea inițială. De asemenea 3 pacienți au suferit câte două recidive tumorale, care s-au dovedit a se forma la distanțe egale în timp față de tumora precedentă.

Capitolul VI. Anexe

Bibliografie

Brain Tumors An Encyclopedia Approach, Andrew H. Kaye;

CURRENT Diagnosis & Treatment Neurology, 2nd Ed, John C. M. Brust;

Diagnostic Techniques and Surgical Management of Brain Tumors;

Controverses in Neuro-Oncology 2014;

Dx/Rx Brain tumors Eudocia Quant, MD;

http://jnnp.bmj.com/ Journal of Neurosurgery, Neurology and Psychiatry;

www.cbtrus.org Central Brain Tumor Registry of the United States;

Low grade gliomas in adults, Jeanine T. grier and Tracy Batchelor;

Low grade gliomas, Deborah A. Forst, Brian V. Nahed, Jay S Loeffler;

Chang EF, Potts MB, Keles GE, et al. Neurosurgery 2008;

Duffau H, Capelle L Preferntial brain location of low-grade gliomas. Cancer 2004;

"Brain and CNS cancer incidence in Navarre, Spain, 1973-2008", department of statistics of Public university of Navarre;

A marker of response to temozolomide in low-grade gliomas. Ann Neurol 2006, Everhard S, Kaloshi G, Criniere E, et al. MGMT methylation;

A case of more than 20 years survival with glioblastoma, and development of cavernous angioma as a delayed complication of radiotherapy.

Gherman, Diomid. Neurologie și neurochirurgie : manual / D. Gherman, I. Moldovanu, G. Zapuhlâh ;