Tratamentul Hepatitei B Si C

CUPRINS

INTRODUCERE……………………………………………………………………………………………………………….4

CAPITOLUL I FICATUL…………………………………………………………………………………………………..5

1.1. Anatomia descriptivă a ficatului…………………………………………………………………………………….5

1.2. Morfologia ficatului……………………………………………………………………………………………………..9

1.3. Noțiuni de fiziologie hepatică………………………………………………………………………………………12

CAPITOLUL II HEPATITELE…………………………………………………………………………………………..16

2.1. Hepatitele cronice……………………………………………………………………………………………………….16

2.2. Etiologia hepatitelor cronice…………………………………………………………………………………………16

2.3. Hepatita cronică cu virus b…………………………………………………………………………………………..17

2.4. Tratamentul hepatitei cronice cu virus b…………………………………………………………………………19

2.5. Hepatita cronică b asociată cu virus d…………………………………………………………………………….21

2.6. Hepatita cronică cu virus c……………………………………………………………………………………………22

2.8. Tratamentul hepatitei cronice cu virus c…………………………………………………………………………24

2.9. Hepatita autoimună……………………………………………………………………………………………………..25

CAPITOLUL III TRATAMENTUL HEPATITELOR B ȘI C…………………………………………………..28

3.1. Twinrix adult suspensie injectabilă…………………………………………………………………………………28

3.2. Twinrix pediatric, suspensie injectabilă…………………………………………………………………………..30

3.3. Baraclude 0,5 mg comprimate filmate…………………………………………………………………………….32

3.4. Copegus 200 mg comprimate filmate……………………………………………………………………………..35

3.5. Hepsera 10 mg comprimate…………………………………………………………………………………………..36

3.6. Pegasys 135 micrograme soluție injectabilă…………………………………………………………………….38

3.7. Zeffix 100 mg comprimate filmate…………………………………………………………………………………39

3.8. Essentiale forte 300 mg capsule……………………………………………………………………………………..42

3.9. Farcovit b12 capsule moi………………………………………………………………………………………………42

3.10. Lagosa 150 mg drajeuri……………………………………………………………………………………………….43

CONCLUZII……………………………………………………………………………………………………………………..45

INTRODUCERE

Hepatitele reprezintă în țara noastră o problemă de sănătate publică datorită frecvenței de virus B (aprox. 5% din populație).

Se evaluează că acesta este între 5 și 8 % în țara noastră , situându-ne astfel în rândul țărilor cu endemie medie. Hepatita acută cu virus B se cronicizează în aproximativ 5-10% din situații, ceea ce constitue un rezervor important de virus. La nivel mondial, peste 2 miliarde de persoane au fost infectate cu virusul hepatitei B, numai în Europa apărând anual peste 1.000.000 de cazuri noi. La ora actuală la nivelul întregului glob există peste 350.000.000 de purtători cronici de HBV, cu tendintă de creștere spre 400.000.000. Cei mai mulți purtători cronici se află în Asia și Africa, ceea ce reprezintă peste 8-10% din cazuri. România este considerată cu o endemicitate medie de aproximativ 5-7%. Zonele cu prevalență scăzută (sub 2%) se află în Australia, SUA și Europa Occidentală.

Hepatita acuta virala este o infectie virala acuta a ficatului, în majoritatea cazurilor cu evolutie medie, uneori severa, care se soldeaza cu inflamatie si necroza.

În ultimii 25 ani s-au înscris între agentii etiologici: virusul hepatitic A (VHA), B (VHB), C (VHC), D (VHD), E (VHE), si G (VHG), iar din 1991, OMS a definit entitatile nosologice produse de virusurile hepatitice, ca: hepatite acute virale.

Sursa naturală a infecției cu HVB o constituie persoanele infectate, virusul fiind găsit în sânge, salivă și alte secreții cum ar fi secreția seminală, vaginală sau laptele matern. Sursa cea mai importantă de infecție este reprezentată de sângele infectat, deci administrarea de sânge prin transfuzie sau de produse derivate sanguine cum ar fi masa trombocitară, crioprecipitatul, factorii antihemofilici etc. insuficient controlate, pot determina infecția. Infecția se răspândește pe cale sexuală (prin spermă), prin diverse secreții sau perinatal. Receptivitatea este generală cu excepția acelora care au trecut prin boală sau a celor vaccinați.

Tabloul clinic este foarte asemanator, iar diagnosticul etiologic se bazeaza pe teste serologice specifice. Cele 6 virusuri hepatice infecteaza primar ficatul din care rezulta inflamatia hepatica si necroza hepatocelulara, prezentând hepatotropism obligatoriu.

Multe alte virusuri infecteaza ficatul secundar, în contextul altor boli generale, inducând un sindrom "hepatitis-like": virusul febrei galbene (V.F.G.) Epstein – Barr (V.E.B), citomegalic (C.M.V.) herpes simplex (V.H.S) varicelo-zosterian (V.V.Z.) ca si virusurile rujeolic, rubeolic, coxackie B si adenovirusurile care au hepatotropism facultativ.

Hepatita acuta virala este separata conventional în patru stadii clinice: incubatia, perioada preicterica, perioada icterica si convalescenta. Aspectele clinice evolueaza de la boala asimptomatica, subclinica, la insuficienta hepatica fulminanta cu rata înalta a mortalitatii. Nu exista trasaturi clinice absolut caracteristice unui tip de hepatita, desi anumite cai de transmitere sugereaza o etiologie particulara, ca anumite aspecte clinice.

Incubatia este variabila de la câteva saptamâni la 6 luni, în functie de agentul etiologic si este asimptomatica.

– hepatita A = 15-45 zile (medie 21 zile)

– hepatita B = 30-180 zile (media 70 zile)

– hepatita C = 15-150 zile (medie 50 zile)

– hepatita E = 15-60 zile (medie 40 zile)

Hepatita D nu are o incubatie bine documentata, dar deoarece apare invariabil în conjunctie cu hepatita B, probabil are o incubatie similara.

CAPITOLUL I FICATUL

1.1. ANATOMIA DESCRIPTIVĂ A FICATULUI

Ficatul prezintă o structură morfo-funcțională complexă, determinată de interpătrunderea triadei sistemelor porto-bilio-arteriale aferente și venoase eferente. Hepar (în N.A.), liver, leber, foie, denumirea acestui viscer provine din termenul latin ficatum.

Ficatul prezintă următoarele particularități:

este cea mai voluminoasă și complexă glandă a corpului uman

este anexată tubului digestiv, interpusă între sistemele venoase port și cav inferior

are o structură parenchimatos-vasculară

moale și ușor depresibil, prezintă o plasticitate specifică (dobândește forma spațiului care i se oferă), fapt permisiv modelării suprafeței sale de către organele adiacente care îi lasă diverse amprente sau impresiuni

asigură numeroase funcții biologice (o gamă largă de activități metabolice necesare homeostaziei, nutriției și apărării imunitare) și secretă bila

viscer indispensabil vieții, el poate face obiectul transplantării hepatice, parțiale sau totale

în condițiile unor factori nutriționali normali, odată cu procesul de îmbătrânire, ficatul se atrofiază natural iar fluxul sanguin, factor important în metabolizarea medicamentelor, se diminuează progresiv.

Situare – la embrion, ficatul este situat median și format din doi lobi, simetrici, drept și stâng, la nou-născut, ocupă 2/5 din cavitatea abdominală, iar la adult devine un viscer asimetric, cu lobul clasic drept dominant dimensional (cu 3/4 ale glandei situate la dreapta coloanei vertebrale).

Greutate – în săptămâna a zecea de dezvoltare, greutatea ficatului reprezintă 10% din cea a corpului, la nou-născut, 5% (150 g), iar la adult, 2-3% (1,4 – 1,8 kg la bărbat și 1,2 – 1,4 la femeie), la care se suplimentează masa sanguină de 700 – 900 ml. Ficatul atrofiat are cca. 1000 g.

Culoarea este variabilă situațional, roșie-brună (neuniformă, granitată, cu particularități cromatice diferite pentru părțile centrală și periferică ale lobulului hepatic) pentru ficatul funcțional, roșie-violacee pentru ficatul hipervascularizat sau galbenă în degenerescența grăsoasă; la cadavru, culoarea este roșie-verzuie palidă.

Forma glandei este variabilă individual (tip constituțional, vârstă, sex, conformație a bazei toracelui, valoarea presei abdominale și gradul predominant de dezvoltare, transversal sau vertical). Examinat în loja sa, după laparotomie și la cadavru, ficatul este în cea mai mare parte mascat de peretele condro-costal distal (excepție porțiunea sa epigastrică). Extras din lojă și etalat pe o suprafață plană orizontală, ficatul are forma unui hemiovoid, cu marea extremitate orientată spre dreapta. Este divizat în doi lobi, drept (voluminos, rotunjit) și stâng (efilat) separați, pe fața diafragmatică, prin inserția ligamentului falciform și fisurile ligamentelor hepatice rotund și venos.

Lobul drept reprezintă 70% din masa hepatică.

La subiectul de tip „frontal”, lobul stâng este minidimensionat, cu cel drept și cel pătrat, mai voluminoși, iar la cel de tip „sagital”, invers.

Volumul ficatului este variabil în funcție de vârstă, sex, variațiile fluxului sanguin (repleție/depleție), lungimea segmentelor de absorbție digestivă și, eventuala condiție patologică. Ficatul este voluminos și turgescent în patologia cardio-pulmonară care favorizează staza venoasă în teritoriul cav inferior.

El prezintă un volum diminuat dacă vena portă este comprimată pre- sau intrahilar sau dacă subiectul a decedat printr-un sindrom hemoragic exanguinant.

Dimensiunile ficatului sunt dificil de precizat, pentru că variază cu status-ul fiziologic sau patologic; în mod normal, diametrul frontal (lungimea medie) este de 28 – 30 cm, cel sagital (grosimea medie) este de 16 – 20 cm, iar cel vertical, de 8 – 10 cm la nivelul lobului drept, și 3 – 4 cm, la nivelul lobului stâng.

Corelat cu morfologia toracică și tipul respirator, ficatul este „bombat” la femeie. În acest caz, diametrul vertical ajunge la 10 – 12 cm pe partea dreaptă, iar abordul chirurgical este mai dificil; la persoanele cu ficatul „plat”, diametrul vertical hepatic drept poate diminua până la 5 cm (cu augmentarea compensatorie a valorilor diametrelor frontal și sagital).

Consistență – ferm la palpare și mat la percuție, ficatul are o coeziune slabă (parenchim cu particularități de sutură în patologia traumatică).

Moale, puțin elastic și friabil, țesutul hepatic permite, prin plasticitatea sa, formarea amprentelor de suprafață ale organelor adiacente (diafragmatice ca pliuri sagitale, evidente la femeie, reno-suprarenală, colică dreaptă, gastrică, esofagiană, cardiacă, duodenală, vertebrală și costale).

Poziția ficatul este variabilă cu tipul constituțional, poziția corpului (orto-, clinostatism/ de-, pro-, laterocubit), ținuta corpului (extensie, flexie, înclinare laterală) și mobilitatea respiratorie (în inspir poziție oblică, iar în expir poziție transversală).

Ficatul adultului, viu sau fixat prin formolizare, are, pe secțiunea sagitală, o formă trigonală. După extragerea din loja sa, pe masa de autopsie, consistența lui specifică nu permite definirea precisă a formei viscerului.

Segmentul venei cave, împreună cu lobul caudat al lui Spiegel, aderente la fața caudală a viscerului autopsiat, sunt ascensionate și plasate pe versantul dorsal al feței diafragmatice pe ficatul „in situ”.

Standring Susan, Ellis H., Healy J. C. îi recunosc ficatului cinci suprafețe, patru pe fața cranială și una pe fața caudală. Clasic și contemporan, fețele ficatului sunt cranială și caudală.

Fața cranială, diafragmatică, netedă, uniformă, convexă, acoperită de peritoneul visceral și orientată ventro-dorsal, este convexă în sens frontal și sagital și în contact cu fața abdominală a mușchiului a cărui denumire o poartă. Este orientată frontal între ligamentele triunghiulare drept și stâng. Corelat cu raporturile ei, această față a fost, convențional, cvadri-compartimentată în câmpuri fără delimitare precisă.

Suprafața sa ventrală este subîmpărțită în trei arii, două ventro-toracice, dreaptă și stângă, încadrând aria mijlocie, epigastrică.

Aria toracică a lobului hepatic drept are, în hipocondrul corespunzător, raport condro-costal VI – X drepte și contact direct cu fața endoparietală sub nivelul spațiului al patrulea intercostal. Este permis abordul chirurgical, pentru că recessus-ul pleural costo-diafragmatic anterior nu coboară la acest nivel.

Aria toracică a lobului hepatic stâng are, în hipocondrul stâng, raport cranial cu rebordul condro-costal al hemitoracelui stâng la nivelul cartilajelor costale VII și VIII.

În aria mijlocie, epigastrică, ficatul are raport direct cu peretele abdominal anterior, la nivelul unui trigon delimitat cranial de rebordul condro-costal IX (X), drept și VII stâng, iar caudal, de linia oblică dintre cartilajele costale IX (X) dreapta și VII stânga. El este palpabil și percutabil deasupra mijlocului spațiului xifo-ombilical.

Raportat la „bariera” superficială a ligamentului falciform dintre suprafețele celor doi lobi, drept și stâng, leziunile dezvoltate la dreapta vor prezenta un „sindrom toracic”, iar cele din partea stângă, un „sindrom epigastric”.

Suprafața cranială (a lobului stâng) are raport proximal cu centrul tendinos și parțial cu partea musculară stângă a diafragmei. La acest nivel, pelicula de fluid peritoneal permite glisarea seroaselor mezoteliale hepato-frenice, aflate în contact (funcționând ca o articulație de „tip condilian”). Porțiunea intraperitoneală a lobului hepatic stâng este plană sau discret concavă, prezintă amprenta cardiacă și a lobului hepatic drept intraperitoneal și convex în toate sensurile), are raport, mediat de hemidiafragmă, cu baza pleuro-pulmonară ipsilaterală (o pleurezie bazală dreaptă poate mobiliza caudal ficatul la fel cum un abces hepatic excentric poate fistuliza ascendent în spațiul pleural; proximitatea pleuro-hepatică dreaptă explică frecvența plăgilor toraco-abdominale care interesează uneori concomitent pleura, plămânul, difragma, peritoneul și parenchimul hepatic). La acest nivel, lobul drept poate prezenta amprente costale (figura 1.1.).

Suprafața dorsală este formată din porțiunea extraseroasă delimitată de ligamentele coronar, trigonale și peritoneul lobului caudat, între omentul hepato-gastric, la stânga și mezoul ligamentar hepato-cav, la dreapta. Are înălțimea maximă de 6 – 10 cm, în partea mediană, cu descreșterea rapidă spre cele două extremități și lărgimea (axul frontal) de 14 – 19 cm. Este o suprafață concavă transversal, deprimată în partea mijlocie, unde proemină corpurile vertebrelor toracice IX, X, XI și, uneori, XII, alături de planul vascular aortico-cav și esofagul abdominal. Versant fără formă geometrică precisă, trigonal sau elipsoidal, acesta cuprinde trei sectoare delimitate de fisura longitudinală a ductului venos aranțian, spre stânga, șanțul venei cave spre dreapta, și dispoziția cruciformă divergentă a pliurilor peritoneale care îl încadrează:

cranial, ligamentul falciform, dedublat posterior în foițele dreaptă și stângă, continuate lateral și medial cu plicile coronare superioare omonime și

caudal, inserția hepatică a omentului mic, continuat prin foițele sale cu plicile coronare inferioare, dreaptă și stângă.

Figura 1.1. Ficatul

Adițional apariției cavității entero-hepatice (ca arie de citoliză apoptotică) pe flancul drept al mezogastrului dorsal, în anatomia dezvoltării intestinului anterior, porțiunea retrohepatică a mezogastrului ventral este clivată în două structuri seroase, omentul gastro-hepatic la stânga și mezoul, virtual ligament hepato-cav, la dreapta, între care se va dezvolta ulterior lobul caudat. Expansiunea fantei de clivaj (viitor vestibul al bursei omentale) remodelează inserția omentului mic.

În partea dreaptă se află șanțul longitudinal dreapt, al venei cave caudale (uneori transformată în canal de către o langhetă de parenchim hepatic), cu câteva vase aberante pe fața sa posterioară. În partea stângă a lobului caudat se găsește fisura longitudinală stângă, a canalului venos (al lui Arantius), obliterat fibros cu foițele omentului mic inserate pe marginile sale.

Urmărite de la dreapta spre stânga, cele trei sectoare sunt:

sectorul dorsal drept, al lobului drept hepatic, plasat la dreapta șanțului venei cave, este convex în toate sensurile, extraperitoneal și în contact intim cu mușchiul diafragma în spațiul delimitat de foițele drepte ale ligamentului coronar. Zona prezintă amprentele renală și suprarenală drepte, respectiv, ligamentul hepato-suprarenal;

sectorul mijlociu, al lobului caudat (eminența portă posterioară), are forma patrulateră, cu axul dominant vertical; caudal, acesta se divide în cele două procese tuberculare, papilar, spre stânga, și caudat, spre dreapta. Raporturile lobului caudat (aflat proximal recessus-ului cranial al bursei omentale) sunt cu artera aortă, trunchiul celiac și plexul omonim spre stânga, amprenta venei cave inferioare spre dreapta, marginea cranială a pancreasului și mica curbură gastrică caudal. Acest lob este circumscris de „coroana vasculară” formată cranial de prelungirea dreaptă a ductului venos, caudal de hilul hepatic aferent, spre stânga de aortă și trunchiul celiac, iar spre dreapta de vena cavă inferioară;

sectorul dorsal stâng, aflat la stânga fisurii aranțiene, cu dimensiuni reduse care diminuează progresiv spre ligamentul trigonal stâng, prezintă amprentele esofagului abdominal și fundus-ului gastric, cu cele două trunchiuri nervoase vagale și omentul mic proximal. Raportat la conținutul celor două compartimente truncale secționate de mușchiul diafragma, torace și abdomen, ficatul se comportă ca „viscer toracic” prin fața cranială și ca „viscer abdominal” prin cea caudală .

Fața caudală, viscerală, escavată, delimitată de circumferința marginii inferioare a ficatului, este orientată dorsal și spre stânga; ea este neregulat-plană, discret concavă, cu eminențe și impresiuni pe suprafața sa. Această față este subîmpărțită în trei sectoare (drept, mijlociu și stâng), de trei șanțuri, două sagitale, drept și stâng și unul transversal, al hilului hepatic aferent. Meckel a echivalat aspectul superficial al acestor șanțuri cu litera „H” sau „K” (comparație interesantă descriptiv, dar neimportantă topografic).

Șanțul sagital drept, cavo-cistic, corespunde anterior fosei veziculei biliare iar posterior, fosei venei cave; este superficial, discontinuu, întrerupt de lama de parenchim hepatic a procesului caudat și situat între lobul drept și partea mijlocie a ficatului.

Șanțul sagital stâng este mai profund și mai îngust; el este format din două segmente, aflate în continuitate, anterior, prehilar, ocupat de fisura venei ombilicale stângi, continuate cu ligamentul rotund și posterior, retrohilar, ocupat de fisura ductului venos sau vestigiului său fibros. Acest șanț se proiectează pe linia de inserție hepatică a ligamentului falciform.

Șanțul transversal, porta hepatis, lung de 6 – 7 cm și larg de 1,2 – 2 cm, are, între cele două șanțuri sagitale, o direcție oblică posterioară spre stânga. El este mai apropiat de marginea posterioară și extremitatea stângă a ficatului. Extremitatea sa stângă întâlnește aria de continuitate omfalo-aranțiană a fisurii venoase, iar cea dreaptă ajunge la extremitatea posterioară a fosei cistice (frecvent prelungită ca fisură profundă, incizura Rouvière-Gans, pe fața viscerală a lobului drept, între amprentele renală posterior și duodeno-colică anterior), are raporturi transdiafragmatice cu baza pleuro-pulmonară stângă, ventriculii, parțial stâng, cel drept și pericardul.

Cele două versante (anterior și posterior) ale șanțului transversal sunt marcate de liniile de reflectare hepatică ale seroasei bilaminate a omentului hepato-gastro-duodenal.

Sectorul drept corespunde lobului hepatic drept; el este situat la dreapta fosei veziculare, are 8 – 10 cm în sens transversal și 15 – 20 cm în sens sagital. La acest nivel, urmărite latero-medial și ventro-dorsal, sunt următoarele impresiuni hepatice viscerale, separate de două creste:

-a flexurii colice hepatice

-amprenta reno-suprarenală, determinată de porțiunea supramezocolică a feței anterioare a rinichiului drept și capsula suprarenală adiacentă

-la stânga, impresiunea veziculei biliare

-la stânga acesteia, amprenta duodenală a porțiunii supramezocolice a duodenului descendent). Ficatul este fixat la extremitatea cranială a rinichiului prin ligamentul hepato-renal (aflat în prelungirea caudală a ligamentului coronar). Singurele amprente indirecte sunt cele renală și suprarenală pentru că sunt intermediate de marea cavitate peritoneală.

Sectorul mijlociu, liderul feței viscerale prin prezența hilului hepatic aferent (porta hepatis), are suprafața cea mai mică (7 cm diametru transversal și 12 cm sagital). El este încadrat, lateral și medial, de șanțurile sagitale.

Sectorul mijlociu, secționat de șanțul transversal și partea dreaptă a omentului mic, prezintă, pentru studiu, două porțiuni inegale, anterioară, prehilară, mai mare (eminentia porta anterior sau lobul pătrat) și posterioară, retrohilară (eminentia porta posterior) sau lobul caudat cu cei doi tuberculi, papilar și caudat. Teritoriul prehilar este rectangular, plan anterior, proeminent posterior (în raport cu fața ventrală a pars egestoria gastrică, pilorul, bulbul duodenal și partea dreaptă a colonului transvers).

Sectorul stâng este situat la stânga șanțului venos, cu incizura ligamentului rotund continuat cu fisura ombilicală, are formă trigonală (cu baza pe versantul stâng al șanțului), este ușor concav și corespunde lobului stâng. Are raport cu fețele anterioare ale esofagului abdominal și stomacului (uneori, la dreapta amprentei gastrice, se identifică proeminența rotunjită a tuber omentale hepatică, separată prin omentul mic de procesul omental pancreatic) .

Marginea inferioară sau anterioară a ficatului separă, în partea ventrală, cele două fețe ale acestuia. Ea are un traiect oblic, ascendent, de la dreapta spre stânga, este ascuțită și net marcată pe piesa de autopsie. Palparea ei este imposibilă în partea dreaptă, unde este mascată de rebordul condro-costal IX, X și în partea stângă, la nivelul coastelor VI, VII; manevra devine practicabilă infrasternal pe o înălțime de câțiva centimetri și, pe toată lungimea, atunci când ficatul normal coboară cu 1-2 cm în inspir. Marginea prezintă două incizuri corespunzătoare extremității anterioare a fiecărui șanț sagital. Cea dreaptă, cistică, corespunde fundus-ului veziculei biliare la intersecția cu marginea inferioară a ficatului.

Incizura stângă, ombilicală, corespunde ligamentului rotund și părții corespunzătoare a inserției hepatice a ligamentului falciform (transformată uneori în șanț adânc sau tunel). La făt există frecvent incizuri accesorii, variabile ca număr, profunzime și topografie.

Extremitatea stângă, a lobului stâng, este subțire, aplatizată cranio-caudal și situată la joncțiunea marginii inferioare cu versantul diafragmatic dorsal; ea se insinuează între fundus-ul gastric și diafragmă (la care este fixată prin repliul peritoneal al ligamentului triunghiular stâng sau apendicele fibros al ficatului). În viața intrauterină, această extremitate are raport cu polul cranial lienal, situație naturală rar întâlnită la adult.

1.2. MORFOLOGIA FICATULUI

Ficatul este alcătuit din stromă și parenchim, tapisate la exterior, incomplet de tella subserosa și peritoneul visceral și complet de tunica fibroasă.

Urmărite radial, acestea sunt:

Tunica seroasă, peritoneul visceral hepatic, acoperă suprafața ficatului, exceptând area nuda. Este tapisată la interior de o lamă de țesut conjunctiv (tella subserosa) și se continuă cu foițele mezoteliale ale aparatului ligamentar care îl ancorează în loja sa.

Tunica fibroasă (capsula lui Laennec) este un înveliș conjunctiv semitransparent rezistent și puțin extensibil, care acoperă parenchimul hepatic (în care trimite septuri conjunctive fine). Ea se îngroașă la nivelul hilului aferent, circumscrie elementele pediculului portal, luând numele de capsulă Glisson, și se reflectă pe ea însăși, prelungindu-se în interiorul ficatului. Capsula se îngroașă, la nivelul feței inferioare a ficatului, ca plăci hilară (detașabilă nehemoragic pentru abordul confluentului biliar superior), colecistică (capsula fibroasă îngroșată în fosa cistică, pentru clivajul paucivascular în colecistectomie), ombilicală și aranțiană. De la nivelul feței profunde a plăcii portale, emerg traveele conjunctive cilindrice periporto-bilio-arteriale (teci glissoniene) care delimitează lobulii hepatici. Prin fața lor externă, aceste teci, aflate în spațiile portale descrise de Kiernan, aderă intim la lobulul hepatic, iar prin suprafața lor interioară sunt în contact cu câte o pătură de țesut conjunctiv lax, neaderentă la structurile ductale, pe care le circumscriu, anulându-le beanța.

Stroma ficatului este formată dintr-un țesut conjunctiv lax, elastic, capilare sinusoide, țesut hematopoetic și reticulohistiocitar, care separă lobulii hepatici și circumscriu ductele portale.

Parenchimul hepatic este format dintr-o multitudine de lobuli hepatici, separați prin fisuri interlobulare, întrerupte de ariile joncționale a 3 – 4 dintre ei, numite spații portale, ocupate fiecare de câte o arteră, venă portă și un duct bilifer interlobulare, vase limfatice și fibre nervoase amielinizate. Fiecare lobul poliedric este format dintr-un contur vascular hexagonal, în interiorul căruia traveele radiare Remak de hepatocite, anastomozate între ele, diverg centrifug de la nivelul unei vene centrale. Se mai descriu celule perisinusoidale Kupfer, Ito (lipocite, celule interstițiale și stelate) celule pit și stem. Capilarele sinusoide intralobulare au dispoziție radiară spre vena centro-lobulară.

Între două lame adiacente se delimitează spațiile perisinusoidale. Succesiunea graduală a ductelor biliare intrahepatice este următoarea: canalicule biliare (fără perete propriu), ducte intra- și interlobulare, septale, intersegmentare, secționale, hepatice drept și stâng (emergente prin hil și convergente). Sunt descrise și ducte biliare aberante, situate pe suprafața ficatului, prevalent la nivelul ligamentelor falcifom, coronar și triunghiulare.

Parenchimul ficatului se particularizează prin toleranță la supurațiile endohepatice și capacitatea remarcabilă de regenerare (cicatrice albă sau calcificată intraglandular, cu depresiune superficială deasupra unui depozit fibros sau fibrocalcar, ca vestigii ale focarului supurativ resorbit sau exteriorizat).

Ficatul se găsește în partea dreaptă a nivelului supramezocolic în lofejele subfrenice drepte ocupându-le total, pe partea mediană superioară zonei celiace delimitată imperfect cu structurii încadrate spre coloana vertebrală, și pe partea stângă ce o ocupă parțial cu zona cranială.

Regiunea subfrenică dreaptă sau hipocondrul drept se găsește delimitat cranial de cupola diafragmei, față de colonul transvers este delimitat caudal, iar inserțiile costale il separă de ultimele spații intercostale și recessus-ul pleural costo-diafragmatic, drepte). Ficatul se mulează pe pereții lojei. Aceasta este închisă posterior și aderentă la peretele abdominal și pilierii frenici. Spațiul interhepato-frenic este delimitat de cupola diafragmatică și fața cranială a ficatului. Acesta este divizat complet în două de ligamentul falciform. La dreapta acestuia, spațiul suprahepatic se găsește între mușchiul diafragmei și fața cranială a lobului drept, respectiv cea a secțiunii mediale a lobului stâng. El este deschis, anterior și inferior, în marea cavitate peritoneală și se prelungește spre unghiul drept al colonului și continuă cu spațiul parieto-colic drept.

Lobul stâng al ficatului se insinuează între fața anterioară a stomacului și diafragmă (interpusă între stomac și recessus-ul pleural stâng cu marginea inferioară a plămânului).

Regiunea epigastrică, se găsește între cele 2 hipocondruri, fiind acoperită, în zona cranială, de lobul hepatic stâng, cu pasaj de la un hipocondru spre celălalt. Pe fața anterioară a stomacului și omentum-ului mic, marginea caudală a ficatului urmărește linia dintre extremitățile anterioare ale cartilajelor costale IX, X drepte și al spațiului VII intercostal stâng. Între mușchiul dafragmatic și fața cranială a lobului stțng în secțiunea sa laterală se găsește spațiul suprahepatic stâng.

Spațiile infrahepatice sunt clasificare astfel:

spațiu infrahepatic drept care se mai numește punga lui Morison sau subhepatic sau hepato–duodeno–colic, care comunică cu șanțul parieto–colic drept, și cu bursa omentală prin hiatusul Winslow și cu spațiul supra-hepatic drept;

spațiu infrahepatic stâng alcătuit din bursa omentală și un spațiu pregastric.

Loja hepatică vizibilă după extragerea ficatului din cavitatea abdominală se delimitează astfel :

cranial, dorsal și lateral de diafragma

caudal, de flexura colică dreaptă, extremitatea dreaptă a colonului transvers și a mezoului său (care o separă de masa intestinală mezenterială subiacentă) și peritoneul parietal care acoperă fața ventro-laterală, supramezocolică a rinichiului drept

ventral, ultimele 7-8 coaste și sternul distal, cu planurile anatomice aferente

medial comunică liber cu loja gastrică.

Scheletotopic, ficatul corespunde ventral ultimelor șase – șapte coaste, iar dorsal, vertebrelor toracice X, XI, XII denumite „hepatice”, datorită expunerii lor traumatice coincidentale.

Proiecția parietală toraco-abdominală corespunde hipocondrului drept, părților craniale ale epigastrului și hipocondrului stâng.

În proiecția ventrală, limita caudală (corespunzătoare marginii inferioare a glandei) oblică, ascendentă spre stânga, urmărește rebordul condro-costal drept (de la înălțimea coastelor X sau XI pe linia axilară anterioară, până la extremitatea anterioară a coastelor IX sau X drepte), traversează epigastrul (spre extremitatea anterioară a spațiului VII intercostal stâng sau cartilajele costale VII, VIII) urcă aproape vertical prin spațiile VII, VI și ajunge, pe linia medio-claviculară, în spațiul V (marginea stângă de proiecție ventrală). Linia se inflectează spre dreapta, devenind limită cranială, după un traiect orizontal, ușor ascendent, până la marginea inferioară a articulației condro-costale a IV-a dreapta (punct culminant), de unde își continuă traiectul descendent spre dreapta, tangențial cu peretele toracic lateral (marginea dreaptă de proiecție). Se delimitează astfel un patrulater neregulat, toraco-abdominal, cu axul dominant transversal. Pe partea stângă, contiguitatea cranială a ficatului cu pericardul și cordul, face dificilă identificarea limitei matității hepato-cardiace.

În proiecția dorsală, geometria ariei hepato-parietale este tot rectangulară, dar cu un contur mai regulat. Limita caudală de proiecție (concavă inferioară), urmărită de la dreapta spre stânga, pornește din partea mijlocie a spațiului XI intercostal, intersectează coloana vertebrală la înălțimea discului intervertebral XI – XII, și urcă în spațiile intercostale stângi IX sau VIII la 4 – 5 cm stânga față de linia mediană dorsală (margine stângă de proiecție). De aici, își continuă direcția spre dreapta, devenind limită cranială de proiecție; concavă, aceasta trece spre dreapta la înălțimea vertebrei toracice IX, urmează axul coastelor IX sau VIII și coboară tangent cu peretele toraco-abdominal lateral drept (margine dreaptă de proiecție). În aria hepato-parietală dorsală se suprapune zona aperitoneală de proiecție a ficatului (a ligamentelor coronar și hepato-frenic). Partea dorsală a ficatului acoperă parțial rinichiul drept, motiv pentru care matitatea celor două viscere se confundă.

În proiecția laterală, aria hepato-parietală are formă neregulată, ovoidală; limita sa cranială corespunde coastei a VII-a, pe linia axilară mijlocie și celui de-al patrulea spațiu intercostal pe linia medioclaviculară dreaptă. Insinuarea înaltă a marginii caudale, subțiri, a lobului pulmonar drept în recessus-ul pleural, nu reprezintă un obstacol pentru determinarea matității hepatice.

1.3. NOȚIUNI DE FIZIOLOGIE HEPATICĂ

Ficatul are o poziție strategică la nivelul circulației. Este primul organ care vine în contact cu sângele după expunerea acestuia la nivelul intestinului; aceasta implică faptul că nu numai că ficatul vine în contact direct cu nutrimentele absorbite, xenobioticele, toxinele și microorganismele provenite din intestin, care necesită o procesare prealabilă înainte de a pătrunde în circulația sistemică dar și faptul că ficatul intervine în procesul de excreție a compușilor în lumenul intestinal.

Figura 1.2. Tipuri de celule hepatice

Celulele parenchimale și non-parenchimale

Într-un sens mai larg termenul de „hepatocit” înseamnă toate celulele hepatice rezidente, dar frecvent termenul de „hepatocit” este utilizat numai pentru celulele parenchimale hepatice.

Din punct de vedere funcțional ficatul este alcătuit din unități micro-circulatorii, așa-numiți acini hepatici sau lobuli metabolici. Diferitele tipuri de celule sunt aranjate într-un mod sofisticat în aceste unități funcționale, care se extind de la o venulă portală aferentă de-a lungul sinusoidelor către o venulă hepatică eferentă. Aceste unități pot fi văzute ca tubi formați de către celulele parenchimatoase (de-a lungul a 20-30 celule), tubi al căror perete interior este căptușit cu celule endoteliale și celule Kupffer ce separă spațiul sinusoidal de spațiile perisinusoidale Disse (figura 1.2). Acest spațiu perisinusoidal este liber accesibil plasmei sanguine dar nu și eritrocitelor și celulelor „pit” (limfocite de tip NK specifice ficatului). În funcție de poziția lor anatomică, celulele parenchimale diferă în funcție de echipamentul enzimatic și funcția metabolică. Parenchimul hepatic conține 60% celule; celule Kupffer 25-30%, celule endoteliale 10%, celule „pit” < 5%.

Ficatul primește sânge pe calea venei porte (75-80%) și a aterei hepatice (20-25%). La om, fluxul sanguin hepatic este de aproximativ 1500 ml/minut, adică ~1/4 din debitul cardiac. Sângele venos portal provine de la intestin (75%) și splină (25%). Fluxul sanguin portal este primoedial determinat de rezistența vasculară din intestin și splină, pe când fluxul arterial hepatic este determinat de rezistența vasculară intrahepatică. Presiunea venoasă portală (normal cuprinsă între 7-12 mmHg) este modificată de rezistența la curgere prin tractul venos portal de la nivelul ficatului. Este crescută ca urmare a stimulării nervoase simpatice și a administrării de adrenalină, deoarece miocitele netede conțin numai α-adrenoceptori. Sfincterele arteriolare sunt prezente înainte de trecerea sângelui arterial în sinusoide. Rezistența arterială hepatică crește ca urmare a stimulării nervoase simpatice și a stimulării α-adrenoceptorilor, dar scade sub influența glucagonului, vasopresinei și stimulării β2-adrenoceptoare (la concentrații de adrenalină mici, fiziologice). Fluxurile sanguine hepatice arterial și venos portal au împreună rolul de a menține o perfuzie hepatică totală constantă și de a asigura necesarul de oxigen. Oxidul nitric (NO) poate juca un rol important în reglarea de ansamblu a perfuziei hepatice deoarece celulele endoteliale, atât cele venoase portale cât și cele arteriale hepatice conțin NO-sintază. În doze farmacologice, mulți compuși (cum ar fi aminele biogene și eicosanoizii) pot afecta rezistența vasculară atât în sistemul portal cât și în cel arterial hepatic. Ei determină frecvent un „răspuns transhepatic”; de exemplu aplicarea unui agent farmacologic la nivelul venei porte va determina modularea fluxului sanguin arterial și invers.

Funcțiile celulelor hepatice non-parenchimatoase sunt prezentate în tabelul I.

Tabelul 1.1. Funcțiile celulelor hepatice non-parenchimatoase

Celulele endoteliale din capilarele hepatice sunt celule autoproliferative, cu numeroase fenestre; diametrul fenestrelor (normal 150-175 nm) se modifică dinamic la etanol, modificări presionale și mediatori locali cum ar fi serotonina. Fenestrele realizează comunicarea dintre spațiul sinisoidal și perisinusoidal; de exemplu, accesul liber al souluțiilor dar nu și al particulelor >0,2 μm cum ar fi eritrocitele sau chilomicronii mari. Acest efect de filtru al fenestrelor reglează preluarea grăsimilor de către celulele parenchimale. Celulele endoteliale sunt specializate în procesele de endocitoză și posedă receptori și preluare specifică de transferină, ceruloplasmină, lipoproteine modificate și alte particule sub 0,1 μm.

Celulele Kupffer sunt macrofage hepatice rezidente care autoproliferează și care nu pot fi recrutate din surse extrahepatice. Sunt localizate predominant periportal și au rolul principal de a fagocita particule (celule moarte, paraziți, virusuri, bacterii) și de a prelua macromolecule (complexe imune, endotoxine bacteriene) prin proces de endocitoză receptor-mediată. Ele au receptori pentru 80 complexe imune (Fc și C3b), fibronectină, galactoză, manoză, N-acetilglucozamină. Astfel celulele Kupffer reprezintă o barieră fagocitară importantă pentru toxinele provenite de la intestin și microorganisme. Într-adevăr, când sângele portal evită ficatul prin anastomoze porto-cave, așa cum se întâmplă la pacienții cu ciroză hepatică, se dezvoltă endotoxemie, cu tulburări cum ar fi activarea NOS la nivelul celulelor endoteliale din circulația periferică, conducând la vasodilatație și circulație hiperdinamică. Activarea celulelor Kupffer de către endotoxine are ca rezultat o creștere a producției de citokine și eicosanoizi, molecule-semnal care acționează asupra altor tipuri de celule hepatice. Celulele Kupffer au un rol important în procesarea antingenului. Ele digeră materialul imunogenic, astfel prevenind răspunsurile imune în dieta proteică. Pe de altă parte, în cursul inflamației și infecției ele pot acționa ca celule prezentatoare de antigen, inițiatoare de imunitate mediată de limfocitele T și B.

Celulele „pit” sunt echivalentul perisinusoidal al limfocitelor și celulelor NK și au aceeași funcție ca aceste celule.

Celulele ITO au un conținut crescut de vitamina A în citoplasmă. Aceste celule pot produce componente ale matricei celulare, cum ar fi colagen (tip I, III, IV) și laminină; ele se pot transforma în celule miofibroblastice și pot prolifera sub influența CCl4. Celulele ITO, care se găsesc localizate în spațiile Disse, prezintă prelungiri lungi până la nivelul celulelor endoteliale. Aceste prelungiri se contractă sub influența tromboxanului și a endotelinului și intervin decisiv în reglarea fluxului sanguin sinusoidal.

Funcția metabolică a celulelor parenchimale

Celulele parenchimale hepatice (,,hepatocite”) au următoarele roluri:

– procesarea nutrimentelor absorbite și a xenobioticelor;

– menținerea homeostaziei glucozei, aminoacizilor, NH3 și bicarbonatului în organism;

– sinteza multor proteine plasmatice;

– sinteza acizilor biliari și formarea de bilă;

– stocarea și procesarea moleculelor semnal.

Controlul este exercitat asupra acestor procese la diferite nivele, ca urmare a adaptării rapide a metabolismului hepatic la nevoile organismului.

La nivelul acinului hepatic căile metabolice sunt compartimentate la nivel inter și intra-celular. În funcție de localizarea lor în acin, hepatocitele exprimă un pattern enzimatic specific având ca rezultat o locație predominantă a căii metabolice (heterogenitate hepatică funcțională):

– fie în arie periportală (la intrarea sângelui în patul sinusoidal);

– fie în arie perivenoasă (la ieșirea sângelui din patul sinusoidal; așa-numita ,,zonă metabolică” ).

În cadrul unui hepatocit enzimele sunt frecvent dispuse în compartimentele subcelulare specifice, cum ar fi citoplasmă, mitocondrie sau reticul endoplasmic. Aceste compartimentări stau la baza locurilor de control metabolic rezultate din necesitatea transportului substratului prin membrane. De exemplu, pH-ul în lizozomi, citoplasmă sau mitocondrie este la valori de 5-6; 6,9-7,3 și respectiv 7,4-7,6 determinat de acțiunea sistemelor de translocare a H+. Substratul extracelular poate fi transportat prin membrană sau membrana organitelor prin sisteme de transport specific. Unele substraturi (cum ar fi NH3) pot intra în celulă prin difuzie simplă; alte substraturi (cum ar fi glucoza) sunt preluate de hepatocit prin difuzie facilitată de sisteme de transport specific. Alte substraturi pătrund în hepatocit prin mecanisme consumatoare de energie; transport activ primar, secundar și terțiar; care este cuplat direct cu hidroliza ATP sau cuplat indirect cu aceasta, prin crearea unui gradient electrochimic de Na+ .

Gradientul de Na+ conduce transportorul din membrana celulelor endoteliale din capilarele sinusoidale, în cazul sistemelor de transport pentru aminoacizi A (aminoacizi mici, neutri, cum ar fi alanina, glicina, prolina, serina) și N (glutamina, asparagina), pentru acizi biliari conjugați și pentru acizi grași.

Este evident ca transportul prin membrană este un loc important de control al fluxului metabolic.

Se disting mai multe moduri:

– când rata de metabolizare a enzimei este mult mai rapidă decât rata de transport a substratului prin membrană, controlul fluxului metabolic este determinat de activitatea transportorului (de exemplu concentrația fiziologică de alanină livrată prin vena portă);

– când rata de transport a substratului depășește rata de metabolizare, transportul poate deveni un factor de control (de exemplu glutamina hidrolizată de glutaminază de la nivel mitocondrial; enzima are Km de 28 mmol/l; în ciuda concentrației extracelulare de glutamină de numai 0,6 mmol/l, enzima operează la concentrații de glutamină aproape de valoarea Km; aceasta se realizează prin activitatea de creștere a concentrației a sistemului de transport al glutaminei dependent de Na+ în membrană și prin gradientul de H+ ce transportă glutamina prin membrana mitocondrială, realizând astfel o concentrație de glutamină în citoplasmă de 8 mmol/l și de 20 mmol/l în mitocondrie).

– procesul concentrativ, în principal prin preluarea substratului dependentă de Na+, conduce la un efect osmotic în celulă; această creștere a hidratării celulare influențează mai multe procese metabolice care nu sunt neapărat legate de metabolism sau de transportul substratului; astfel rolul transportorilor membranari concentrativi este dublu: ei nu servesc numai pentru translocarea substratului prin membrană, ci modifică și funcția hepatocitului prin modificarea statusului de hidratare al acestuia).

Activitatea sistemelor de transport prin membrană este reglată de statusul nutrițional și hormonal. De exemplu inaniția crește activitatea sistemului A de transport al alaninei. Aceasta susține o creștere a alaninei provenite din mușchi pentru gluconeogeneză în cursul inaniției.

Mulți hormoni își exercită acțiunea lor reglatoarea asupra metabolismului hepatic, simultan la diferite nivele. Ei determină (a) efecte pe termen scurt asupra activității diverselor enzime sau a sistemelor de transport, prin generare de molecule de mesager secund (c-AMP sau IP3, creșterea Ca++ citosolic), inițierea unor cascade complexe de fosforilare/defosforilare proteică sau alterări ale statusului de hidratare celulară; (b) efecte pe termen lung asupra expresiei genice. De exemplu glucagonul crește activitatea sistemelor A de transport a aminoacizilor în ficat în decurs de minute, prin hiperpolarizarea membranei, iar pe termen lung prin stimularea sintezei de noi molecule transportoare. De asemenea, activează glutaminaza și induce ciclul enzimatic al ureei. Glucagonul scade sinteza proteică în țesuturile extrahepatice și stimulează eliberarea de aminoacizi din mușchi. Astfel acțiunile acestui hormon cresc preluarea de aminoacizi de către ficat și utilizarea pentru gluconeogeneză și ureogeneză.

CAPITOLUL II HEPATITELE

2.1.HEPATITELE CRONICE

Hepatitele cronice se caracterizează ca fiind procese necrotice inflamatorii și fibrotice hepatice care evoluează mai mult de 180 zile.

Diagnosticul hepatitelor cronice se bazează pe teste clinico-biologice, dar mai ales histologice. Acesta se datorează faptului că frecvent hepatitele cronice pot fi complet asimptomatice, sau cu un tablou clinic complet nesugestiv, ceea ce determină ca ele sa fie descoperite cu ocazia investigațiilor de rutină.

Aproximativ jumătate din pacienții cu hepatită cronică descoperă boala cu ocazia unor analize periodice (care vor evidenția probe biologice modificate – cel mai des întâlnite modificari fiind transaminazele) sau cu ocazia unei ecografii de rutină, care va dezvalui o splenomegalie.Cu ocazia suspiciunii de hepatită cronică, urmează o anamneză privind cauzele, din puncte vedere clinic un examen pentru hepato și splenomegalie, examen biologic pentru evidențierea afectării hepatice – privind cele patru sindroame biologice hepato-citolitic, hepato-priv, inflamator și bilio-excretor, ecografie abdominală în vederea stabilirii mărimii splinei și existența unei hipertensiuni portale.

Biopsia hepatică va determina stadiul hepatitei cronice care mai poate fi evaluată printr-io metodă non-invazivă pentru fibroza hepatică.

Biopsia va facilita încadrarea histologică, permițând un prognostic cât mai corect, iar uneori va permite evidențierea unor factori etiologici importanți și anume în hepatita cu virus B – aspect al hepatocitului de „sticlă matuită” sau în ciroza biliară primitivă și va permite în același timp o decizie terapeutică determinată de leziunile descoperite.

Recent se folosesc folosirea unor markeri noninvazivi pentru depistarea fibrozei hepatice și anume: FibroTest-ActiTest care folosește teste biologice sau FibroScan sau ARFI aceste metode de elastografia hepatică, utilizează ultrasunete. Probabil că în viitorul nu prea îndepărtat, aceste teste neinvazive de fibroză vor înlocui biopsia hepatică.

Stadializarea histologică a hepatitelor cronice necesită puncție biopsie hepatică (PBH). Biopsia hepatică constituie o metodă cu invazivitate scăzută cu un risc minim la circa 1-2% din situații apar durere post-puncție în omoplat ori foarte rar hemoperitoneu. PBH se realizează sub control ecoghidat. După fixare și colorare specifică fragmentul bioptic va fi interpretat de un medic anatomopatolog.

2.2. ETIOLOGIA HEPATITELOR CRONICE

Cu siguranță, cea mai frecventă cauză a hepatitelor cronice este cea virală. Astfel, virusul B (uneori asociat cu virusul D) și virusul C constituie cauzele cele mai importante pentru hepatitele cronice. Mai rare sunt i alte cauze posibile cum ar fi : hepatita autoimună, boala Wilson (deficitul de ceruloplasmină), cauza medicamentoasă și deficitul de alfa-1-antitripsină.

În cazul unui pacient cu hepatită cronică, se caută în primul rând markeri virusali : Atg HBs ( când este pozitiv se vor caută și anticorpii anti-D precum și anti HCV. Dacă aceștia sunt negativi, se vor căuta alte cauze posibile cum ar fi anticorpi antinucleari, LKM1 și SMA-smooth muscle antibody în cazul hepatita autoimună, dozarea ceruloplasminei în cazul boli Wilson, dozarea alfa-1 anti-tripsina în cazul determinării scăderii acesteia. Cele mai importante cauze ale hepatitelor cronice sunt reprezentate de:

virusul hepatic B

virusul hepatic D (întodeauna alaturi de virusul B)

virusul hepatic C

cauza autoimună

boala Wilson (deficitul de ceruloplasmină)

deficitul de alfa-1 antitripsină

hepatita cronica colestatică

cauz3 medicamentoasă ( izoniazida, nitrofurantoinul, alfa-metildopa ca medicamente principale)

HEPATITA B

Etiologie

Structura genomului viral VHB contine ADN si face parte din HEPADNAVIRUS. Gena C codifica polipeptidul nucleocapsidei (core) si asigura specificitatea AgHBc. O parte a acestei proteine asigura specificitatea AgHBe.

Secventa pre-C (precore) actioneaza ca un semnal si este secretat AgHBe din celula. Gena S (de suprafata sau anvelopa) care include 3 regiuni: pre-S1, pre-S2, si S codifica AgHBs, respectiv 3 proteine (mica, medie si mare). Gena P (polimeraza) codifica polipeptidul cu activitate de ADN polimeraza (sau reverstranscriptaza) si de ribonucleaza H, fiind si primer proteinic pentru sinteza ADN.

Gena X codifica un polipeptid, care transactiveaza transcriptia ordonata de VHB.

Structura virionului

Virionul HB are un diametru de aproximativ 42 nm, o anvelopa de aproximativ 7 nm, care contine proteine, glicoproteine si lipide celulare. Nucleocapsida, închisa de anvelopa este un miez (core) central, sferic, dens electronic, cu diametrul de 28 nm. Proteinele AgHBs sunt eliberate ca particule filamentoase sau sferice. AgHBs poseda un determinat specific de grup a si 2 perechi de determinanti de subtip: d, y, si w, r.

Sunt desemnate 4 subtipuri majore de AgHBs: adw, ayw, adr, si ayr, care sunt markeri virali utilizati în epidemiologie.

Secventa aminoacizilor regiunii pre-S1 reprezinta un receptor pentru atasarea de celule hepatice.

AgHBs apare în sânge ca o componenta a virionului sau ca particule incomplete virale.

AgHBe este prezent în sânge sub forma solubila. AgHBc si particulele core nu se afla sub forma libera în sânge, ci numai în particule Dane. Sângele este extrem de infectios, foarte putini virioni fiind necesari pentru a produce infectia umana.

În momentul infectiei celulei, ADN viral este convertit în ADN circular, care serveste de matrita pentru transcriptia virala. Aceasta include ARN lung si m ARN, de la care sunt transcrise proteinele virale.

Sinteza ADN necesita prezenta reverstranscriptazei. Prin imuno-fluorescenta, AgHBc a fost gasit în nucleul hepatocitelor, iar AgHBs a fost detectat în citoplasma si pe suprafata celulelor.

Replicarea VHB are loc dominant în ficat, dar ADN al VHB se gaseste si în mononuclearele sângelui periferic (monocite, celule B, CD4, si CD8+, celule T si leucocite polimorfonucleare), celule medulare si pancreatice.

VHB este patogen pentru om si primate.

Patogenie

Leziunile celulelor hepatice sunt consecinta actiunii mecanismelor imune.

Doza infectanta mare de virus produce hepatite severe, iar hepatita evolueaza mai usor la vârste mici. Cel mai important mecanism imunologic este raspunsul celulelor T citotoxice (CTL) directionat pe AgHBc/AgHBe din hepatocite. Un al doilea mecanism efectul direct citopatic al expresiei AgHBc în hepatocitele infectate. Al treilea mecanism este expresia la nivel înalt a AgHBs si secretia ineficienta, ducând la leziuni hepatice.

Coinfectia cu VHD duce la hepatite fulminante, mult mai frecvent.

Epidemiologie

Grupurile de risc pentru infectia cu VHB sunt:

• cei care utilizeaza droguri percutante

• pacientii care primesc transfuzii de sânge sau produse din sânge

• hemodializati

• personalul de laborator care lucreaza cu probe din sânge

• homosexualii

• cei care au contacte sexuale multiple cu persoane diferite

Sursa de infectie este reprezentata de persoanele infectate cu VHB: cu hepatita virala acuta, cronica sau purtator de AgHBs.

Caile de transmitere

VHB infectios se afla în sânge, saliva si sperma si este o boala cu transmitere parenterala.

Caile de transmitere includ transferul percutan si contactul cu mucoasele a sângelui infectant. Infectia cu VHB este transmisa prin contact sexual. Infectia a fost inclusa în bolile cu transmitere sexuala. Inocularea percutana directa se produce prin ace si instrumente contaminate.

Personalul medico-sanitar prezinta un risc crescut prin expunere la pacientii infectati, în special cei din unitatile de hemodializa, chirurgi si stomatologi. Transmiterea verticala se produce de la mama la sugar, prin infectie perinatala sau în primele luni de viata.

Viremia persistenta favorizeaza transmiterea prin întepaturi de insecte hematofage: tântari.

Sângele este mult mai infectant daca contine concentratii semnificative de particule Dane si/sau AgHBe, ceea ce creste frecventa transmisiei infectiei de la mame cu hepatita B în trimestrul III de sarcina sau în primele 2 luni postpartum.

Infectia cu VHB este raspândita pe tot globul, portajul de AgHBs variind dupa zonele geografice de la 0.5-1% (SUA, Europa de Vest), 3-5% (Europa Centrala si de Est), la 10-20% (Asia de Sud Est).

Se estimeaza pe glob peste 300 milioane de purtatori cronici de AgHBs.

Studiul prevalentei portajului cronic de AgHBs pe glob a dus la împartirea în 3 zone de endemicitate:

a. zona de endemicitate slaba, sub 2% purtatori de AgHBs, iar prevalenta anti-HBs sub 10% – Europa de Vest, America de Nord, Australia

b. zona de endemicitate medie, purtatori de AgHBs 2-7 %, anti-HBs 20-60% America Centrala si de Sud, Europa de Est si Sud, Africa de Nord, Orientul Mijlociu, India.

c. zona de endemicitate înalta, cu portaj AgHBs 7-15%, anti- HBs 70-95% – Africa Subtropicala si de Sud, China, Asia de Sud-Est.

Aspecte clinice caracteristice:

• hepatita acuta cu VHB este mai severa decât hepatita cu VHA, cu debut mai insidios, evolutia mai prelungita si cu grad mare de cronicizare;

• în perioada preicterica apare un sindrom asemanator bolii serului cu febra, rash si poliartrita;

• la copii apare boala Gianotti – acrodermatita papuloasa;

• formele medii evolueaza în 2 saptamâni la copii si 4-6 saptamâni la adulti, în peste 90% dintre cazuri;

• formele medii apar la sugari si copii mici, cu capacitate de regenerare crescuta;

• hepatita B poate fi acompaniata sau urmata de depresie severa; sindroame neurologice: meningita, sindrom GUILLAIN-BARRE, mielita sau encefalita; sindroame hematologice: agranulocitoza, trombocitopenie, anemie aplastica; anomalii ECG si aritmii;

• hepatite fulminate la 0.5-1% dintre cazuri acompaniate de insuficienta hepatica, cu encefalopatie – evolueaza cu mortalitate înalta, care se produce înaintea aparitiei icterului, 50% în 10 zile, 75% în 3 saptamâni. Necroza hepatica extensiva este asociata cu reducerea rapida a matitatii hepatice, prabusirea valorilor aminotransferazelor serice si a AgHBs, prelungirea TP. Apar oligurie, azotemie, edeme si ascita. Coinfectia cu VHD aduce un risc special crescut.

• hepatita acuta prelungita – 3-4 luni pâna la 12 luni, mai ales batrâni;

• recaderi de hepatita frecvente, cu evolutie ondulanta;

• infectia cu VHB persistenta în urmatorul tabel;

• frevent asimptomatica – purtatori de AgHBs (5-10%) ( peste 300 milioane pe glob);

• hepatita cronica persistena – cu cresteri persistente sau recurente ale aminotransferazelor si hepatosplenomegalie;

• hepatita cronica activa – icter episodic, cresteri ale amino-transferazelor, progresie la ciroza – <10% dintre pacienti;

• ciroza – 1%;

• carcinom hepatocelular.

Markeri virali ai VHB

AgHBs este primul marker viral care apare în sânge dupa infectia cu VHB, cu 3-6 saptamâni înaintea simptomatologiei si poate persista 20 saptamâni în infectiile autolimitate. AgHBe apare aproape simultan cu AgHBs si dispare înaintea AgHBs, persistenta sa semnificând infectie cronica. Urmeaza aparitia antiHBe, care pot persista 2 ani.

Virionii care contin ADN si ADN polimeraza apar în sânge, dupa AgHBs si dispar la debutul bolii . Anti-HBc apar la 3-5 saptamâni dupa AgHBs si cresc în perioada pozitivitatii AgHBs. Anti- HBc IgM este markerul hepatitei acute.

Anti-HBs apar dupa disparitia AgHBs, dupa un interval care se poate prelungi mai multe luni si asigura protectia contra reinfectiei.

Semnificatia markerilor serologici

– AgHBs

– infectie activa cu VHB (+);

– hepatita acuta cu VHB (+);

– hepatita acuta cu alt virus suprapusa (+);

– exacerbare a hepatitei cronice active cu VHB (+);

– negativ si cu anti-HBc IgM (+) = hepatita acuta cu VHB;

– negativ si cu anti-HBs (+) = în convalescenta;

– pozitiv si cu anti-HBc IgM (-) dar anti-HBc (IgG) în titru înalt = infectie persistenta cu VHB;

– negativ si cu anti-HBs (+), ca si anti-HBc (+), dar cu anti-HBc IgM negativ = infectie cu VHB în trecut si imunitate;

– negativ si cu anti HBc negativ, dar cu anti-HBs pozitiv = infectie cu VHB în trecutul îndepartat sau vaccinare;

– pozitiv – 6 luni infectie persistenta, purtator;

– urmarirea pacientilor în dinamica, cu probe diferite, la intervale de timp;

– particula Dane – detectare prin activitatea ADN polimerazei sau a continutului ADN prin hibridizarea acidului nucleic si cu AgHBe (+), asociat cu AgHBs (+) = stadiul recent al infectiei;

– markeri de infectiozitate crescuta si de replicare virala activa;

– ADN-VHB – reactia în lant a polimerazei (PCR) = test de mare sensibilitate; hibridizare ADN;

– anti-HBe – semn serologic favorabil de încetare a replicarii virale;

– anti-HBs – cresc în convalescenta, nu pot fi detectati pentru o perioada în convalescenta; sunt asociati cu starea de imunitate;

Masuri de control:

• educatia indivizilor AgHBs(+) si a contactilor lor, ca si a grupurilor cu risc înalt asupra surselor VHB, cailor de transmitere si a metodelor de prevenire a transmiterii;

• dezinfectia si sterilizarea materialului contaminat – fierberea la 100°C pentru 10 minute, autoclavarea la 121°C pentru 15 minute, caldura uscata la 160°C pentru 2 h, ca si utilizarea solutiilor de hipoclorit de sodiu, formaldehida apoasa, etilen oxid.

Pacientii internati cu AgHBs(+) constituie un pericol real de infectie pentru personalul medico-sanitar, sângele si secretiile bolnavilor sunt considerate infectante, ca si instrumentarul si vor fi decontaminate. Manusile de protectie sunt obligatorii, ca si mastile, ochelarii si costumele de protectie pentru manevrele sângerânde.

Eliminarea produselor de sânge infectante:

• testarea donatorilor de sânge pentru Ag HBs, anti-HBc si anti-VHC;

• folosirea exclusiva a sângelui de la donatorii voluntari;

• ambele masuri au dus la reducerea riscului infectiei cu 80% sau mai mult;

Imunizare pasiva cu imunoglobuline HB (IGHB) la indivizii cu esec al vaccinarii sau cu agammaglobulinemie cât mai rapid dupa expunere. Doza de 0.06 ml/kg I.M.

Imunizare activa:

• vaccin recombinant, care contine particule purificate de AgHBs exprimat în celule de sacharomyces cerevisiae (Recombivax HB, Engerix -B);

• peste 90% seroconversie dupa a III-a doza;

• 3 doze recomandate la 0.1 si 6 luni I.M.;

• la pacientii cu deficit imunitar 4 doze recomandate la 0, 1, 2 si 6 luni I.M.;

• vaccinarea universala a copiilor: vaccinarea nou nascutilor este strategia actuala ;

• problema potentiala – aparitia mutantelor VHB care "scapa" vaccinarii (regiunea genei virale S, care codifica epitopul a al AgHBs);

• pentru personalul medico-sanitar, dupa vaccinare se face testarea pentru anti-HBs = controlul seroconversiei. Cei care nu prezinta seroconversie, la o eventuala expunere vor primi IGHB.

• mai mult de 50% raspund la a doua vaccinare completa;

• dupa expunere la VHB se utilizeaza IGHB si în decurs de 7 zile vaccin anti VHB;

• nou nascutii din mame AgHBs(+) si AgHBe(+), care în peste 90% dintre cazuri devin purtatori – vaccinare rapida dupa nastere cu 0.5 ml vaccin I.M. si 0.5 ml IGHB I.M. A doua doza de vaccin la o luna si a treia la 6 luni.

HEPATITA C

Etiologie VHC face parte din familia FLAVIVIRIDAE genul separat HEPACAVIRUS, contine ARN, este sferic, cu un diametru de 35-50 nm si poseda anvelopa lipidica. Pe baza secventelor genomice au fost identificate 6 genotipuri. Replicarea virala limitata a fost obtinuta din linii de cultura ale celulelor T umane.

Prevalenta anticorpilor la VHC depaseste 60-70% la grupurile cu risc înalt: hemofilici cu transfuzii multiple si toxicomani I.V

VHC este responsabil pentru 70-95 % dintre hepatitele post-transfuzionale.

La 40-50% dintre hepatitele acute cu VHC, caile de transmitere ramân obscure. Boala poate fi transmisa prin contact sexual si vertical de la mama la sugar, în timpul nasterii sau la scurt timp dupa nastere, cu risc crescut de la mame infectate cu VIH, (HIV) eventual cu transmitere intrauterina.

Infectia cu VHC tinde sa devina persistenta la majoritatea indivizilor infectati, reflectând inabilitatea sistemului imun de a produce un raspuns antiviral efectiv. Se estimeaza ca 50-70-90% dintre indivizi nu se pot debarasa de virus, în faza acuta a bolii. Imunitatea dezvoltata dupa boala este incompleta, deoarece se produc reinfectii.

Aspecte clinice caracteristice

• Infectia primara cu VHC nu este bine cunoscuta, iar în afara de transmiterea parenterala, alte cai de infectie ramân oculte.

Viremia apare maximala la debutul hepatitei, anticorpii apar dupa 6-12 saptamâni, chiar daca sunt detectati cu ELISA de generatia a II-a. Anticorpii sunt directionati împotriva proteinei C (core) si mai multe proteine nonstructurale. Viremia persista la nivel redus. ARN viral este demonstrat în ficat prin tehnici PCR.

• Infectia persistenta cu VHC

Leziunile hepatice sunt mediate imunologic, asemanator hepatitei cronice B, prin activarea celulelor T citotoxice specifice viral. Hepatocarcinomul apare pe fond de hepatita cronica si ciroza.

• Hepatita acuta C

Incubatia este de aproximativ 6 saptamâni dupa transfuzie. Debutul este gradat cu semne clinice mai usoare ca în hepatita A si B, cu cresteri mai reduse de ALT, 75% dintre bolnavii fiind anicterici, iar 50% pot fi inaparenti clinic. VHC este responsabil de 65-90% dintre cazurile de hepatita acuta virala sporadica.

• Hepatita fulminanta

Eventualitate rara, la care se presupune eventuala asociere cu virusul hepatitic F.

• hepatita cronica C

Infectie cu recaderi multiple, cu evolutie ondulanta si fluctuatii periodice ale ALT. Nivelul normal al ALT poate coexista cu leziuni hepatice severe. Valorile maxime ALT sunt x 10-20 valoarea normala.

Pot aparea manifestari extrahepatice: crioglobulinemie, vasculita si glomerulonefrita membrano-proliferativa, ca si tiroidita Hashimoto, disfunctia glandelor lacrimale, xerostomie si sialadenita limfocitara. Majoritatea infectiilor cu VHC sunt depistate ca hepatite cronice.

Progresiunea la hepatita cronica se produce în 50-70% dintre cazuri, iar 20-25% dezvolta ciroza, fiind o indicatie frecventa pentru transplant la adulti.

Diagnostic serologic

Detectarea anticorpilor se face prin teste ELISA de prima si a doua generatie, anti-VHC fiind depistati în proportie de 80-90% cu primele metode si 98% cu celelalte.

Diagnosticul este mai precoce cu testele de generatia a doua. Raspunsul IgM la C ar fi util pentru diagnosticul de hepatita acuta. "Testele de confirmare" includ RIBA = test recombinant imunoblot, de generatia a doua.

Detectia ARN viral

Detectarea ARN viral circulant cu RT-PCR (reverstranscriptia/PCR), foarte laborioasa si costisitoare, atesta viremia. Detectia antigenelor virale si a acizilor nucleici este posibila pe biopsii hepatice.

Profilaxie

Nu exista un vaccin anti-VHC, greu de preparat din cauza variatiei antigenice mari între diverse tulpini.

Administrarea imunoglobulinelor asigura un oarecare nivel de protectie împotriva expunerii parenterale la VHC,în doza de 0.06 ml/kg I.M.

Supravegherea atenta a donarilor de sânge si precautiile universale pentru transmiterea parenterala sunt singurele masuri concrete de reducere a incidentei infectiei cu VHC.

TRATAMENT

– nu exista tratament antiviral eficace

– masuri suportive, ameliorarea simptomelor si decelarea formelor clinice potential severe (TP/CP)

– spitalizarea pentru pacientii cu deshidratare prin aport redus oral, TP prelungit, bilirubinemie > 15-20mg/dl, cu semne clinice de "alarma"

– repaus la pat pe perioada simptomatica si la recaderi

– dieta nutritiva, respectând toleranta gastrica, saraca în grasimi si bogata în hidrocarbonate

– vitamine din grupul B la cei cu carente

– medicamente – vor fi evitate sedativele, se dau simptomatice pentru greturi si dureri; va fi evitata clorpromazina

Dintre analgezice este preferabila acetaminofena, în loc de aspirina.

La TP prelungit se administreaza vitamina K (1-5 mg IM). Corticoterapia amplifica replicarea VHB cu cresteri ale titrului AgHBs, AgHBe si ale particulei Dane sau reaparitia lor la purtatorii sanatosi.

Corticosteroizii predispun la prelungirea bolii, recaderi multiple si cronicizarea hepatitei.

Persista 2 recomandari: hepatita colestatica si insuficienta hepatica fulminanta.

Interferonul -a recombinant se utilizeaza în hepatitele cronice B si C, cu încercari recente în hepatitele acute fulminante. Utilizarea interferonului – b în hepatitele acute cu VHC previne cronicizarea.

Hepatita virala fulminanta

– repaus la pat, internare în sectia de terapie intensiva;

– dieta cu proteine reduse la 20-30g/zi;

– clisme;

– neomicina oral 1-1.5 g la fiecare 6 h sau lactuloza 30-60 cc în sorbitol la fiecare 2-6h;

– sunt contraindicate sedativele;

– PEVC, o linie venoasa centrala, tub nasogastric, cateter urinar;

– defectele de coagulare se corecteaza cu plasma proaspata congelata;

– sângerarile digestive – cimetidina (300-500 mg I.V. la fiecare 6 h) sau terapie viguroasa antiacida;

– balanta hidroelectrolitica si acido-bazica – mentinere cu PEV; (ionograma si EAB)

– transplantul hepatic de urgenta; 1-2 ani supravietuire la 60-90% dintre pacienti.

CAPITOLUL III TRATAMENTUL HEPATITELOR B ȘI C

3.1. TWINRIX ADULT SUSPENSIE INJECTABILĂ

Vaccin hepatitic A (inactivat) și vaccin hepatitic B recombinant (ADNr) (adsorbite).

1 doză (1 ml) conține: virus hepatitic A (inactivat)1,2 720 Unități ELISA, antigen de suprafață al virusului hepatitic B3,4 20 micrograme, produs pe celule diploide umane (MRC-5), adsorbit pe hidroxid de aluminiu hidratat 0,05 miligrame Al3+, produs pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae) modificate prin inginerie genetică, prin tehnologie ADN recombinant, adsorbit pe fosfat de aluminiu 0,4 miligrame Al3+

Vaccinul poate conține urme de neomicină care este folosită în cursul procesului de fabricație .

Forma farmaceutică suspensie injectabilă, albă lăptoasă.

Indicații terapeutice

Twinrix Adult este indicat la adulții și adolescenții cu vârsta mai mare de 16 ani care nu sunt imunizați și care prezintă riscul infectării atât cu virusul hepatitic A, cât și al hepatitei B.

Doze și mod de administrare

La adulți și adolescenți cu vârsta mai mare de 16 ani este recomandată o doză de 1,0 ml.

– Schema de vaccinare primară

Ciclul de vaccinare primar standard cu Twinrix Adult constă din trei doze, prima fiind administrată la data aleasă, a doua cu o lună mai târziu și a treia cu șase luni după prima doză.

La adulți, în circumstanțe excepționale, când se anticipează o călătorie la o lună sau mai mult după inițierea programului de vaccinare, dar nu mai este suficient timp pentru a completa schema obișnuită de vaccinare la 0, 1 și 6 luni, se poate aplica o schemă de trei injecții intramusculare la 0, 7 și 21 zile. Când se aplică această schemă, se recomandă o a patra doză la 12 luni după prima doză.

Schema pentru care s-a optat va fi respectată. Odată inițiat, ciclul primar de vaccinare trebuie completat cu același vaccin.

– Doza de rapel

Sunt disponibile date cu privire la persistența anticorpilor pe termen lung după vaccinarea cu TWINRIX Adult, pe o perioadă de până la 15 ani după vaccinare. Titrurile de anticorpi anti-HBs și anti-VHA observate după ciclul de vaccinare primar cu vaccinul combinat sunt de același ordin de mărime cu titrurile de anticorpi observate după vaccinarea cu vaccinurile monovalente. De asemenea, cinetica declinului titrului de anticorpi este similară. Prin urmare, recomandările generale pentru rapel pot fi extrase din experiența cu vaccinurile monovalente.

Hepatita B

Nu a fost încă stabilită necesitatea unei doze de rapel pentru vaccinul hepatitic B la persoane sănătoase care au primit un ciclu primar de vaccinare complet; totuși, în prezent, unele programe oficiale de vaccinare includ recomandarea administrării unei doze de rapel de vaccin hepatitic B și acest lucru trebuie respectat.

Pentru anumite categorii de subiecți sau pacienți expuși la HVB (cum sunt: pacienții hemodializați sau cei imunocompromiși) trebuie luate în considerare măsuri de precauție, astfel încât să se asigure un nivel de anticorpi ≥ 10 UI/l.

Hepatita A

Nu a fost încă complet stabilit dacă persoanele imunocompetente care au răspuns la vaccinarea hepatitică A necesită doze de rapel, deoarece, în absența anticorpilor detectabili, protecția poate fi asigurată de memoria imunologică. Recomandările pentru rapel se bazează pe presupunerea că anticorpii sunt necesari pentru protecție; se presupune că anticorpii anti-VHA persistă cel puțin 10 ani.

În situația când sunt necesare doze de rapel de vaccin hepatitic A și hepatitic B, se poate administra Twinrix Adult. În mod alternativ, persoanelor cărora li s-a administrat Twinrix Adult în ciclul primar de imunizare li se poate administra o doză de rapel din ambele vaccinuri monovalente.

Mod de administrare – Twinrix Adult este destinat injectării intramusculare, preferabil în regiunea deltoidiană.

În mod excepțional, vaccinul poate fi administrat subcutanat la pacienții cu trombocitopenie sau tulburări hemoragipare. Totuși, această cale de administrare poate determina un răspuns imun sub optim la vaccin .

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la neomicină.

Hipersensibilitate apărută după administrarea anterioară a vaccinurilor hepatitice A și/sau B.

Administrarea Twinrix Adult va fi amânată la pacienții cu boli febrile acute severe.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri hepatitice, codul ATC: J07BC20

Twinrix Adult este un vaccin combinat formulat prin asocierea unor cantități de virus hepatitic A (HA) inactivat și purificat cu antigen de suprafață purificat al virusului hepatitei B (AgHbs), adsorbite separat pe hidroxid de aluminiu, respectiv fosfat de aluminiu. Virusul hepatitei A este cultivat pe celule diploide MRC5 de origine umană. AgHBs este produs prin cultură, în mediu selectiv, din celule de drojdie modificate genetic.

Twinrix Adult conferă imunitate împotriva infecției cu VHA și HVB prin inducerea anticorpilor specifici anti-VHA și anti-HBs.

Protecția împotriva hepatitei A și B se dezvoltă în decurs de 2-4 săptămâni.. În studiile clinice, au fost observați anticorpi specifici împotriva hepatitei A la aproximativ 94% din adulți, la o lună după prima doză și la aproximativ 100%, la o lună după a treia doză (adică luna 7). Anticorpi umorali specifici împotriva hepatitei B au fost observați la 70% dintre adulți după prima doză și la aproximativ 99% după a treia doză.

Schema de vaccinare primară la 0, 7 și 21 zile plus o a patra doză la 12 luni se utilizează în circumstanțe excepționale la adulți. Într-un studiu clinic în care Twinrix Adult a fost administrat conform acestei scheme, 82% și 85% din cei vaccinați aveau niveluri seroprotectoare de anticorpi anti-HVB la 1 și 5 săptămâni, respectiv, după cea de a treia doză (adică la 1 lună și la 2 luni după doza inițială). Rata seroprotecției împotriva hepatitei B a crescut la 95,1% la trei luni după doza inițială.

Rata seropozitivității anticorpilor anti-VHA a fost de 100%, 99,5% și 100% în lunile 1, 2 și 3 după doza inițială.

La o lună după cea de-a patra doză, toate persoanele vaccinate au demonstrat niveluri seroprotectoare de anticorpi anti-HBs și au fost seropozitivi pentru anticorpii anti-VHA.

În studiile clinice realizate la subiecți cu vârsta mai mare de 40 ani, la care s-a administrat Twinrix Adult conform schemei de vaccinare la 0, 1, 6 luni, rata de seropozitivitate pentru anticorpii anti-VHA și rata seroprotecției împotriva hepatitei B au fost comparate cu ratele de seropozitivitate și seroprotecție obținute cu vaccinuri monovalente hepatitice A si B, atunci când au fost administrate în brațe diferite.

Rata de seroprotecție împotriva hepatitei B după administrarea Twinrix Adult a fost de 92% și 56% în luna a 7-a, respectiv a 48-a, comparativ cu 80% și 43% după vaccinul hepatitic B monovalent 20 μg al GlaxoSmithKline Biologicals, și 71% și 31% după alt vaccin hepatitic B monovalent 10 μg autorizat. Concentrațiile de anticorpi anti-HBs au scăzut pe măsură ce vârsta și indexul masei corporale au crescut; de asemenea, au fost mai mici la bărbați decât la femei.8

Rata de seropozitivitate pentru anticorpii anti-VHA după administrarea Twinrix Adult a fost de 97% atât în luna a 7-a cât și în a 48-a, comparativ cu 99% și 93% după vaccinul hepatitic A monovalent al GlaxoSmithKline Biologicals și 99% și 97% după un alt vaccin hepatitic A monovalent autorizat.

3.2. TWINRIX PEDIATRIC, SUSPENSIE INJECTABILĂ

Vaccin hepatitic A (inactivat) și vaccin hepatitic B recombinant (ADNr) (adsorbite).

1 doză (0,5 ml) conține: virus hepatitic A (inactivat)1,2 360 Unități ELISA, antigen de suprafață al virusului hepatitic B3,4 10 micrograme, produs pe celule diploide umane (MRC-5) , adsorbit pe hidroxid de aluminiu hidratat 0,025 miligrame Al3+, produs pe celule de drojdie (Saccharomyces Cerevisiae) modificate prin inginerie genetică, prin tehnologie ADN recombinant, adsorbit pe fosfat de aluminiu 0,2 miligrame Al3+.

Vaccinul poate conține urme de neomicină care este folosită în cursul procesului de fabricație .

Forma farmaceutică suspensie injectabilă, albă lăptoasă.

Indicații terapeutice

Twinrix Pediatric este indicat la sugarii, copiii și adolescenții cu vârsta mai mare de 1 an, până la vârsta de 15 ani inclusiv, care nu sunt imunizați și care prezintă riscul infectării atât cu virusul hepatitic A, cât și al hepatitei B.

Doze și mod de administrare

Doza de 0,5 ml (360 Unități Elisa HA/10 μg AgHbs) este recomandată la sugarii, copiii și adolescenții cu vârsta mai mare de 1 an, până la vârsta de 15 ani, inclusiv.

– Schema de vaccinare primară

Ciclul de vaccinare standard primar cu Twinrix Pediatric constă din trei doze, prima fiind administrată la data aleasă, a doua cu o lună mai târziu și a treia cu șase luni după prima doză. Schema pentru care s-a optat trebuie respectată. Odată inițiat, ciclul primar de vaccinare va fi completată cu același vaccin.

– Doza de rapel

În situații în care se dorește administrarea unei doze de rapel pentru vaccinul hepatitic A și/ sau B, se poate administra un vaccin monovalent sau combinat. Nu a fost evaluată siguranța și imunogenitatea Twinrix Pediatric administrat ca doză de rapel după încheierea ciclului primar de vaccinare de 3 doze.

Titrurile de anticorpi anti-HBs și anti-VHA observate după ciclul de vaccinare primar cu vaccinul combinat sunt de același ordin de mărime cu titrurile de anticorpi observate după vaccinarea cu vaccinurile monovalente. Prin urmare, recomandările generale pentru rapel pot fi extrase din experiența cu vaccinurile monovalente, după cum sunt prezentate în continuare.

Hepatita B

Nu a fost încă stabilită necesitatea unei doze de rapel pentru vaccinul hepatitic B la persoane sănătoase care au primit un ciclu primar de vaccinare complet; totuși, în prezent, unele programe oficiale de vaccinare includ recomandarea administrării unei doze de rapel de vaccin hepatitic B și acest lucru trebuie respectat.

Pentru anumite categorii de subiecți sau pacienți expuși la HVB (cum sunt pacienții hemodializați sau cei imunocompromiși) trebuie luate în considerare măsuri de precauție, astfel încât să se asigure un nivel de anticorpi ≥ 10 UI/l.

Hepatita A

Nu a fost încă complet stabilit dacă persoanele imunocompetente care au răspuns la vaccinarea hepatitică A necesită doze de rapel deoarece, în absența anticorpilor detectabili, protecția poate fi asigurată de memoria imunologică. Recomandările pentru rapel se bazează pe presupunerea că anticorpii sunt necesari pentru protecție.

În situația când sunt necesare doze de rapel de vaccin hepatitic A și hepatitic B, se poate administra Twinrix Pediatric. În mod alternativ, subiecții cărora li s-a administrat Twinrix Pediatric în ciclul primar de imunizare li se poate administra o doză de rapel din ambele vaccinuri monovalente.

Mod de administrare

Twinrix Pediatric este destinat administrării intramusculare, preferabil în regiunea deltoidiană la adolescenți și copii și în regiunea anterolaterală a coapsei, la sugari.

În mod excepțional, vaccinul poate fi administrat subcutanat la pacienții cu trombocitopenie sau tulburări hemoragipare. Totuși, această cale de administrare poate determina un răspuns imun sub optim la vaccin .

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la neomicină.

Hipersensibilitate apărută după administrarea anterioară a vaccinurilor hepatitice A și/sau B.

Administrarea Twinrix Pediatric va fi amânată la pacienții cu boli febrile acute severe.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sincopa (leșinul) poate să apară după, sau chiar înaintea oricărei vaccinări, în special la adolescenți, ca un răspuns psihogen la acul de seringă. Aceasta poate fi însoțită de câteva simptome neurologice, cum sunt tulburarea temporară a vederii, paraestezie și mișcări tonico-clonice ale membrelor în timpul recuperării. Pentru a preveni rănirea ca urmare a leșinului, este important să fie luate măsuri de precauție. Este posibil ca subiecții să fie în perioada de incubație a hepatitei A sau B la momentul vaccinării. Nu se cunoaște dacă Twinrix Pediatric va preveni apariția hepatitei A sau B în aceste cazuri.

Vaccinul nu va preveni infecția determinată de alți agenți cum sunt: virusul hepatitic C sau hepatitic E și de alți agenți patogeni cu tropism hepatic.

Twinrix Pediatric nu este recomandat pentru profilaxia postexpunere (de exemplu înțepături de ac).

Vaccinul nu a fost testat la pacienții cu imunitate afectată. La pacienții hemodializați, la cei cărora li se administrează tratament imunosupresor și la persoanele cu sistem imunitar afectat, este posibil să nu poată fi obținut răspunsul imun anticipat după imunizarea primară. Acești pacienți pot necesita doze suplimentare de vaccin; în plus, la pacienții imunocompromiși poate să nu apară un răspuns adecvat.

Ca și în cazul celorlalte vaccinuri injectabile, trebuie să fie la îndemână tratament și supraveghere medicală adecvate pentru cazul apariției unui eveniment anafilactic rar după administrarea vaccinului.

Deoarece administrarea intradermică sau intramusculară în mușchiul gluteal poate determina un răspuns sub cel optim la vaccin, aceste metode de administrare trebuie evitate. Totuși, în mod excepțional Twinrix Pediatric poate fi administrat subcutanat la pacienți cu trombocitopenie sau tulburări hemoragipare deoarece în cazul administrării intramusculare la acești subiecți pot să apară hemoragii .

În nici o circumstanță Twinrix Pediatric nu va fi administrat intravascular.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri hepatitice, codul ATC: J07BC20

Twinrix Pediatric este un vaccin combinat formulat prin asocierea unor cantități de virus hepatitic A (HA) inactivat și purificat cu antigen de suprafață purificat al virusului hepatitei B (AgHbs), adsorbite separat pe hidroxid de aluminiu respectiv fosfat de aluminiu. 7 Virusul hepatitei A este cultivat pe celule diploide MRC5 de origine umană. AgHBs este produs prin cultură, în mediu selectiv, din celule de drojdie modificate genetic.

Twinrix Pediatric conferă imunitate împotriva infecției cu VHA si HVB prin inducerea anticorpilor specifici anti-VHA și anti-HBs.

Protecția împotriva hepatitei A și B se dezvoltă în decurs de 2-4 săptămâni. În studiile clinice, au fost observați anticorpi specifici împotriva hepatitei A la aproximativ 89% din subiecți, la o lună după prima doză și la aproximativ 100%, la o lună după a treia doză (adică luna 7). Anticorpi umorali specifici împotriva hepatitei B au fost observați la 67% dintre pacienți după prima doză și la aproximativ 100% după a treia doză.

În cadrul a două studii clinice cu durată lungă a fost demonstrată persistența anticorpilor anti-HAV și anti-HBs până la 10 ani, la copii cu vârste între 12 și 15 ani, și până la 5 ani, la copii cu vârste între 1 și 11 ani.

La 10 ani de la inițierea unei scheme de administrare a Twinrix Paediatric la 0, 1 și 6 luni, la copii cu vârste între 12 și 15 ani, toți subiecții urmăriți îndeaproape au înregistrat titruri ale anticorpilor anti-VHA de ≥15 mUI/ml, și 85% dintre aceștia titruri de anticorpi anti-HBs ≥ 10 mUI/ml.

La 5 ani de la inițierea unei scheme de administrare a Twinrix Paediatric la 0, 1 și 6 luni, la copii cu vârste între 1 și 11 ani, toți subiecții urmăriți îndeaproape au înregistrat titruri ale anticorpilor anti-VHA de ≥15 mUI/ml, și 97% dintre aceștia titruri de anticorpi anti-HBs ≥ 10 mUI/ml.

Cinetica scăderii anticorpilor anti-HAV și anti-HBs s-a dovedit a fi similară cu cea a vaccinurilor monovalente.

3.3. BARACLUDE 0,5 MG COMPRIMATE FILMATE

Fiecare comprimat conține 0,5 mg entecavir (sub formă de monohidrat).

Excipienți cu efect cunoscut: fiecare comprimat conține lactoză 120,5 mg.

Forma farmaceutică comprimat filmat alb până la aproape alb și de formă triunghiulară, marcat cu “BMS” pe o față și cu “1611” pe cealaltă.

Indicații terapeutice

Baraclude este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitei B (HVB) la adulți cu:

boală hepatică compensată și dovezi de replicare virală activă, valori serice persistent crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) și dovezi histologice de inflamație activă și/sau fibroză.

boală hepatică decompensată

Atât în cazul bolii hepatice compensate cât și decompensate, această indicație se bazează pe datele din studiile clinice la pacienți netratați anterior cu nucleozide cu infecție cu HVB cu AgHBe pozitiv și AgHBe negativ. În ceea ce privește pacienții cu hepatită B refractară la lamivudină.

De asemenea, Baraclude este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu HVB la pacienți copii și adolescenți netratați anterior cu nucleozide, cu vârsta între 2 și < 18 ani și boală hepatică compensată care au dovezi de replicare virală activă și valori serice persistent crecute ale ALT sau dovezi histologice de inflamație moderată până la severă și/sau fibroză. În ceea ce privește decizia de inițiere a tratamentului la pacienți copii și adolescenți.

Doze și mod de administrare

Terapia trebuie inițiată de un medic specializat în tratamentul infecției hepatice cronice de tip B.

Doze

Boală hepatică compensată

Pacienți netratați anterior cu nucleozide: doza recomandată la adulți este 0,5 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Pentru pacienții care nu răspund la tratament cu lamivudină (de exemplu: cu dovezi de viremie în timpul tratamentului cu lamivudină sau cu evidențierea rezistenței la lamivudină [mutații rLVD]) : doza recomandată la adulți este de 1 mg în priză unică zilnică, care trebuie administrată în condiții de repaus alimentar (cu mai mult de 2 ore înainte și cu mai mult de 2 ore după o masă) . În prezența mutațiilor rLVD, utilizarea entecavir în asociere cu un al doilea medicament antiviral (care nu are rezistență încrucișată la lamivudină sau entecavir) trebuie considerată preferabilă monoterapiei cu entecavir .

Boală hepatică decompensată

Doza recomandată pentru pacienții adulți cu boală hepatică decompensată este de 1 mg o dată pe zi, care trebuie luată fără alimente (cu mai mult de 2 ore înainte de și cu mai mult de 2 ore după masă),

Durata tratamentului

Durata optimă a tratamentului nu se cunoaște. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare în următoarele cazuri:

La pacienții adulți cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la 12 luni după obținerea seroconversiei HBe (dispariția AgHBe și a ADN HVB cu evidențierea anticorpilor anti-HBe în două probe serice consecutive recoltate la interval de cel puțin 3-6 luni), până la seroconversia HBs sau până la pierderea eficacității .

La pacienții adulți cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia HBs sau până la apariția unei dovezi de pierdere a eficacității. În cazul tratamentelor cu durată mai mare de 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a dovedi că utilizarea în continuare a terapiei stabilite este adecvată pentru pacient.

La pacienții cu boală hepatică decompensată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți

Decizia de inițiere a tratamentului la pacienți copii și adolescenți trebuie să se bazeze pe o analiză atentă a necesităților individuale ale pacientului cu referire la recomandările actuale de tratament la această grupă de pacienți, inclusiv valoarea datelor histologice inițiale. Beneficiile supresiei virusologice pe termen lung cu tratament continuu trebuie evaluate comparativ cu riscul asociat tratamentului prelungit, inclusiv apariția virusului hepatitic B rezistent la tratament.

Concentrațiile serice ale ALT trebuie să fie persistent crescute timp de cel puțin 6 luni înainte de inițierea tratamentului la pacienții copii și adolescenți cu boală hepatică compensată ca urmare a hepatitei cronice B cu AgHBe pozitiv; și, respectiv, timp de cel puțin 12 luni la pacienții cu AgHBe negativ.

La pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 32,6 kg trebuie să se administreze un comprimat de 0,5 mg sau 10 ml (0,5 mg) de soluție orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Soluția orală trebuie utilizată la pacienții cu greutatea corporală sub 32,6 kg.

Durata tratamentului la pacienții copii și adolescenți

Durata optimă a tratamentului nu este cunoscută. Conform ghidurilor actuale de tratament la copii și adolescenți, întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează:

La pacienții copii și adolescenți cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat timp de cel puțin 12 luni după obținerea ADN HVB nedetectabil și a seroconversiei AgHBe (dispariția AgHBe și depistarea anticorpilor anti-HBe la testarea a două probe serice consecutive efectuată la interval de minimum 3-6 luni) sau până la seroconversia HBs sau pierderea eficacității.

Concentrațiile serice ale ALT și ADN HVB trebuie determinate periodic după întreruperea tratamentului .

La pacienții copii și adolescenți cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat până la seroconversia HBs sau până când există dovezi de pierdere a eficacității.

Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală sau hepatică.

Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Doza trebuie ajustată în conformitate cu funcția renală a pacientului .

Sexul și rasa: nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex sau rasă.

Insuficiență renală: clearance-ul entecavirului scade o dată cu scăderea clearance-ului creatininei. Ajustarea dozei este recomandată la pacienții cu clearance al creatininei < 50 ml/min, inclusiv la cei tratați prin hemodializă sau prin dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD). Se recomandă reducerea dozei zilnice utilizând Baraclude soluție orală, după cum se prezintă în tabelul de mai jos. În cazul în care soluția orală nu este disponibilă, ca alternativă, doza poate fi ajustată prin creșterea intervalului dintre doze, de asemenea, prezentat mai jos în tabel. Siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate din punct de vedere clinic, propunerile de modificare a dozelor fiind bazate pe extrapolarea datelor limitate disponibile. Din acest motiv, răspunsul virusologic trebuie atent monitorizat.

Baraclude trebuie administrat pe cale orală.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Femeile aflate la vârsta fertilă: având în vedere faptul că riscul potențial asupra dezvoltării fetale nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri de contracepție eficace.

Sarcina: nu există date adecvate privind utilizarea entecavir la gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Baraclude nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Nu există date privind efectul entecavirului asupra transmisiei HVB de la mamă la nou-născut. Ca urmare, trebuie utilizate măsuri adecvate pentru a preveni infectarea neonatală cu HVB.

Alăptarea: nu se cunoaște dacă entecavir se excretă în laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidențiat excreția entecavirului în lapte . Nu poate fi exclus un risc la sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Baraclude.

Reactii adverse conform tabelului 3.1.

Tabel 3.1. Reactii adverse

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF10.

Mecanism de acțiune: entecavir, un analog nucleozidic guanozinic cu acțiune împotriva HVB polimerazei, este fosforilat eficient la forma de trifosfat activ (TF), care are un timp de înjumătățire intracelular de 15 ore. Prin competiție cu substratul natural dezoxiguanozin TF, entecavir-TF inhibă din punct de vedere funcțional cele 3 acțiuni ale polimerazei virale: (1) activarea polimerazei HVB, (2) reverstranscripția lanțului negativ ADN de pe ARN-ul mesager pregenomic și (3) sinteza lanțului pozitiv ADN HVB. Ki entecavir-TF pentru polimeraza ADN HVB este de 0,0012 μM. Entecavir-TF este un inhibitor slab al polimerazelor ADN celulare α, β și δ, cu valori ale Ki între 18 și 40 μM. În plus, expunerile mari la entecavir nu au prezentat reacții adverse relevante asupra polimerazei γ sau sintezei ADN-ului mitocondrial în celulele HepG2 (Ki > 160 μM).

Acțiunea antivirală: entecavir inhibă sinteza ADN HVB (reducere cu 50%, CE50) la o concentrație de 0,004 μM în celulele umane HepG2, pe care s-a transferat HVB-tipul sălbatic. Valoarea mediană a CE50 a entecavirului asupra HVB rLVD (rtL180M și rtM204V) a fost de 0,026 μM (interval 0,010-0,059 μM). Virusurile recombinante care codifică substituții de rezistență la adefovir la nivelul rtN236T sau rtA181V au rămas pe deplin sensibile la entecavir.

O analiză a activității inhibitorii a entecavir față de o varietate de tulpini HIV-1 izolate clinic și de laborator, utilizând o varietate de celule și de condiții de testare a găsit valori ale CE50 cu limite de la 0,026 până la > 10 μM; cea mai mică valoare pentru CE50 a fost observată în cadrul testelor în care sau utilizat niveluri descrescătoare virale. În culturile celulare, entecavirul selectat pentru substituția M184I la concentrații micromolare, a confirmat presiunea inhibitorie a concentrațiilor mari de entecavir. Variantele de HIV conținând substituția M184V au prezentat pierderea sensibilității la entecavir .

În cadrul testărilor pe culturi celulare privind asocierile utilizate în tratamentul HVB, abacavirul, didanozina, lamivudina, stavudina, tenofovirul sau zidovudina, într-un interval larg de concentrații, nu au prezentat acțiune antagonistă asupra acțiunii anti-HVB a entecavirului. În studiile antivirale HIV, entecavir în concentrații micromolare nu a avut acțiune antagonistă asupra acțiunii anti-HIV pe culturi celulare a acestor șase INRT sau emtricitabină.

3.4. COPEGUS 200 MG COMPRIMATE FILMATE

Fiecare comprimat filmat conține ribavirină 200 mg.

Forma farmaceutică comprimat filmat plat, oval, de culoare roz deschis, marcat pe una dintre fețe cu „RIB” „200” și pe cealaltă față cu „ROCHE”.

Indicații terapeutice

Copegus este indicat în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC).

Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul hepatitei C cronice.

Mod de administrare

Copegus comprimate filmate se administrează oral, divizat în două prize, concomitent cu ingestia de alimente (dimineața și seara). Din cauza potențialului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate.

Dozele recomandate

Doza de Copegus depinde de greutatea pacientului, genotipul viral și de medicamentul care este utilizat în asociere . Copegus comprimate filmate se administrează oral, zilnic, divizat în două prize (dimineața și seara), concomitent cu ingestia de alimente.

Contraindicații

Copegus este contraindicat în următoarele cazuri:

hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienți

gravide . tratamentul cu Copegus nu trebuie început, până când nu se obține un test de sarcină negativ imediat înainte de inițierea terapiei.

femei care alăptează .

afecțiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecțiuni cardiace instabile sau necontrolate terapeutic în ultimele 6 luni.

hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).

Reacții adverse

Cea mai mare problemă de siguranță a ribavirinei este anemia hemolitică care apare în primele săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu ribavirină poate determina deteriorarea funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți s-a observat, de asemenea, o creștere a valorilor acidului uric și bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza .

Evenimentele adverse raportate la pacienții cărora li se administrează Copegus în asociere cu interferon alfa-2a sunt esențial aceleași cu cele raportate pentru Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Nucleozide și nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază), codul ATC: J05AB04.

Mecanism de acțiune: Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN și ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina își manifestă efectele împotriva HVC.

Nivelurile ARN HVC scad bifazic la pacienții cu hepatită C care au răspuns la tratament și cărora li s-au administrat 180 μg peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până la 36 de ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a și este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienții cu răspuns susținut. Copegus nu a avut efecte semnificative asupra cineticii virale inițiale în primele 4 – 6 săptămâni la pacienții tratați cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.

În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru tratamentul hepatitei C cronice. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN HVC) sau în ameliorarea histologiei hepatice după 6 – 12 luni de tratament și 6 luni de monitorizare.

3.5. HEPSERA 10 MG COMPRIMATE

Fiecare comprimat conține adefovir dipivoxil 10 mg.

Forma farmaceutică comprimat de culoare albă până la aproape albă, rotunde, cu fețe netede, cu margini teșite, cu diametrul de 7 mm, marcate cu „GILEAD” și „10” pe una dintre fețe și forma stilizată a unui ficat pe cealaltă față.

Indicații terapeutice

Hepsera este indicată în tratamentul hepatitei B cronice la pacienți adulți cu:

• boală hepatică compensată cu semne ale replicării virale active, valori crescute în mod constant ale concentrației serice a alaninaminotransferazei (ALAT/GPT) și dovezi histologice de inflamație activă și fibroză hepatică. Trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu Hepsera numai când nu este disponibilă sau adecvată utilizarea unui medicament antiviral alternativ, cu o barieră genetică mai ridicată din punct de vedere al rezistenței .

• boală hepatică decompensată, în asociere cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la Hepsera.

Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul hepatitei B cronice.

Adulți: Doza recomandată de Hepsera este de 10 mg (un comprimat) o dată pe zi, administrat oral, cu sau fără alimente.

Nu trebuie administrate doze mai mari.

Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului. Nu se cunoaște nici relația dintre răspunsul la tratament și evoluția pe termen lung, cum ar fi apariția carcinomului hepatocelular sau a cirozei decompensate.

La pacienții cu boală hepatică decompensată, adefovirul trebuie utilizat întotdeauna în asociere cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la adefovir, pentru a reduce riscul rezistenței și a obține supresia virală rapidă. 3 Pacienții trebuie monitorizați la intervale de șase luni pentru evidențierea markerilor biochimici, virusologici și serologici ai hepatitei B.

Mod de administrare

Comprimatele de Hepsera trebuie administrate o dată pe zi, pe cale orală, cu sau fără alimente.

Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.

Tratamentul cu adefovir dipivoxil trebuie însoțit de utilizarea unor măsuri contraceptive eficace.

Alăptarea

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Se recomandă ca mamele tratate cu adefovir dipivoxil să nu alăpteze.

Reactii adverse conform tabelului 3.2.

Tabel 3.2. Reactii adverse

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori nucleozidici și nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC: J05AF08.

Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice

Adefovirul dipivoxil este un precursor oral al adefovirului, un analog nucleotidic aciclic fosfonat al adenozinei monofosfat, care este transportat activ în celulele de mamifer, unde este convertit de către enzimele gazdă în adefovir difosfat. Adefovirul difosfat inhibă polimerazele virale prin competiție cu substratul natural (dezoxiadenozină trifosfat) pentru situsurile de legare directă; după încorporarea în ADN-ul viral, determină întreruperea lanțului de ADN. Adefovirul difosfat inhibă selectiv ADN-polimerazele HVB la concentrații de 12, 700 și 10 ori mai scăzute decât cele necesare pentru inhibarea ADN-polimerazelor umane α, β, și, respectiv γ. Adefovirul difosfat are un timp de înjumătățire la nivel intracelular de 12 până la 36 de ore în limfocitele activate și latente. 10 Adefovirul este activ asupra hepadnavirusurilor atât in vitro, inclusiv asupra tuturor formelor comune de HVB rezistent la lamivudină , a mutațiilor asociate cu famciclovirul și a mutațiilor de „scăpare” (escape mutations) ce conferă rezistență la imunoglobulinele anti-hepatită B , cât și in vivo, pe modele de studiu la animale a replicării hepadnavirusului.

3.6. PEGASYS 135 MICROGRAME SOLUȚIE INJECTABILĂ

Fiecare flacon cu 1 ml soluție conține peginterferon alfa-2a 135 micrograme. Concentrația indică cantitatea părții de interferon alfa-2a din molecula de peginterferon alfa-2a, fără a lua în considerare pegilarea.

Substanța activă, peginterferon alfa-2a, este un conjugat covalent al proteinei interferon alfa-2a produsă prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli, cu bi-[monometoxi polietilenglicol]. Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu a altei proteine pegilate sau non-pegilate, din aceeași clasă terapeutică.

Excipient cu efect cunoscut: Alcool benzilic (10 mg/1 ml)

Forma farmaceutică soluție injectabilă limpede și incoloră până la galben deschis.

Indicații terapeutice

Hepatită B cronică

Pegasys este indicat pentru tratamentul hepatitei B cronice (HBC) cu antigen e (AgHBe) pozitiv sau AgHBe negativ, la pacienții adulți cu boală hepatică compensată și cu dovada replicării virale, valori ALT crescute și cu inflamație hepatică documentată histologic și/sau fibroză

Hepatită C cronică

Pacienți adulți

Pegasys este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienții cu boală hepatică compensată .

Adolescenți și copii cu vârsta de 5 ani sau peste:

Pegasys este indicat în asociere cu ribavirină pentru tratamentul adolescenților și copiilor cu vârsta de 5 ani și peste cu hepatită C cronică, care nu au mai fost tratați anterior și care prezintă ARN-HVC în ser.

Când este luată decizia de a iniția tratamentul în copilărie, este important să fie luată în considerare inhibarea creșterii indusă de terapia asociată. Reversibilitatea inhibării creșterii este nesigură. Decizia de a iniția tratamentul trebuie luată pentru fiecare caz în parte .

Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat doar de către un medic specializat în tratarea pacienților cu hepatită B sau C.

Monoterapia este indicată pentru tratamentul hepatitei C doar în cazurile în care alte medicamente sunt contraindicate.

Doze

Hepatită B cronică – pacienți adulți Doza recomandată de Pegasys și durata tratamentului, atât pentru hepatita B cronică cu AgHBe pozitiv, cât și pentru cea cu AgHBe negativ este de 180 micrograme o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei. Hepatită C cronică – pacienți adulți care nu au mai fost tratați anterior

Doza recomandată de Pegasys este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei, în asociere cu ribavirină administrată oral sau în monoterapie.

Doza de ribavirină trebuie administrată în timpul mesei.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă, interferoni alfa sau la oricare dintre excipienți.

Hepatită autoimună

Disfuncție hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată

Antecedente de boală cardiacă severă, incluzând boală cardiacă instabilă sau necontrolată în ultimele 6 luni

Pacienții infectați concomitent cu HIV-HVC, cu ciroză și scor Child-Pugh > 6, cu excepția cazului în care hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir și indinavir

Asocierea cu telbivudină

Nou-născuți și copii în vârstă de până la 3 ani din cauza excipientului alcool benzilic

La copii și adolescenți cu afecțiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea peginterferonului alfa-2a la femeile gravide. Studiile cu interferon alfa-2a la animale au evidențiat efecte toxice asupra procesului de reproducere ; riscul potențial pentru om este necunoscut. Pegasys trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial asupra fătului.

Alăptarea

La om, nu se cunoaște dacă peginterferon alfa-2a/metaboliții săi sunt excretați în lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse la sugarii alăptați, alăptatul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB11

Mecanism de acțiune

Conjugarea reactivului PEG (bi-monometoxipolietilenglicol) cu interferonul alfa-2a formează interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys). In vitro, Pegasys are acțiune antivirală și antiproliferativă care sunt caracteristice interferonului alfa-2a.

Interferon alfa-2a este conjugat cu bi-[monometoxi polietilenglicol] cu un raport de substituție de un mol polimer/mol proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 60,000, din care restul de proteină constituie aproximativ 20,000.

Efecte farmacodinamice

Valorile ARN-HVC scad în manieră bifazică la pacienții cu hepatită C care au răspuns la tratamentul cu 180 micrograme Pegasys. Prima fază de scădere apare la 24 până la 36 ore de la administrarea primei doze de Pegasys și este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienții care obțin un răspuns susținut. Ribavirina nu a avut efect semnificativ asupra cineticii virale inițiale în primele 4 până la 6 săptămâni la pacienții tratați cu asociere de ribavirină și interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa.

3.7. ZEFFIX 100 MG COMPRIMATE FILMATE

Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 100 mg.

Forma farmaceutică comprimate filmate colorate caramel, filmate, cu formă de capsulă, biconvexe, având dimensiuni aproximative de 11 mm x 5 mm și inscripționate cu “GX CG5” pe o față.

Indicații terapeutice

Zeffix este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adulții cu:

boală hepatică compensată cu replicare virală activă dovedită, nivele serice de alanin-aminotransferază (ALT) persistent crescute și dovezi histologice de inflamație hepatică activă și/sau fibroză. Inițierea tratamentului cu lamivudină trebuie luată în considerare doar atunci când utilizarea unui medicament antiviral alternativ cu o barieră genetică de rezistență mai mare nu este disponibil sau adecvat

boală hepatică decompensată în combinație cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină

Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Zeffix trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratarea hepatitei cronice de tip B.

Doze

Adulți

Doza recomandată de Zeffix este de 100 mg o dată pe zi.

La pacienții cu boală hepatică decompensată, trebuie să fie luată în considerare utilizarea lamivudinei în asociere cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină, pentru a reduce riscul rezistenței și pentru a realiza rapid supresia virală.

Durata tratamentului

Durata optimă a tratamentului este necunoscută.

La pacienții cu hepatită cronică de tip B (HCB) cu Ag HBe pozitiv, neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 6-12 luni după ce obținerea seroconversiei AgHBe (dispariția AgHBe și ADN HVB, cu detectare de AcHBe) a fost confirmată, pentru a limita riscul recăderii virusologice, până la seroconversia Ag HBs, sau până la pierderea eficacității . După întreruperea tratamentului, valorile serice ale ADN HVB și ALT trebuie monitorizate periodic pentru a detecta orice recădere virusologică tardivă.

La pacienții cu HCB cu AgHBe negativ (forma pre-core mutantă), neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia AgHBs sau până când există dovezi ale pierderii eficacității. În cazul tratamentului prelungit, se recomandă evaluări periodice pentru a confirma că terapia selectată este potrivită pentru pacient.

La pacienții cu boală hepatică decompensată sau ciroză, și la pacienții cu transplant hepatic, nu se recomandă oprirea tratamentului .

Dacă se oprește tratamentul cu lamivudină, pacienții trebuie monitorizați periodic pentru a evidenția apariția hepatitei recurente .

Contraindicații

Hipersensibilitate la lamivudină sau la oricare dintre excipienți.

Sarcina

Un set amplu de date privind femeile gravide (mai mult de 1000 de expuneri) nu a indicat toxicitate malformativă. Zeffix poate fi folosit în timpul sarcinii, dacă utilizarea clinică este justificată.

Pentru pacientele care ramân gravide în cursul tratamentului cu lamivudină, trebuie avută în vedere o posibilă reapariție a hepatitei în momentul încetarii tratamentului cu lamivudină.

Alăptarea

Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentrațiile serice de lamivudină la sugarii alăptați de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (mai puțin de 4% din concentrațiile serice materne) și scad progresiv, până la valori nedetectabile când copiii alăptați ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Valoarea totală a lamivudinei ingerată de un copil alăptat este foarte scăzută și, prin urmare, este probabil să conducă la expuneri care să exercite un efect antiviral sub nivelul optim. Hepatita B maternă nu este o contraindicație pentru alăptarea nou-născutului, dacă acesta este tratat în mod adecvat pentru prevenirea hepatitei B la naștere, și nu există nicio dovadă că concentrația scăzută de lamivudină în laptele uman conduce la reacții adverse la copiii alăptați. Prin urmare, la mamele cărora li se administrează lamivudină pentru HVB se poate lua în considerare alăptarea, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru femeie. În cazul în care există transmitere maternă a HVB, în ciuda profilaxiei adecvate, trebuie luată în considerare întreruperea alăptării, pentru a reduce riscul apariției de mutanți rezistenți la lamivudină, la sugar.

Reacții adverse conform tabelului 3.3.

Tabel 3.3 Reacții adverse

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică – Ativirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF05.

Lamivudina este un antiviral activ împotriva virusului hepatitic B în toate liniile celulare testate și la animalele infectate experimental.

Lamivudina este metabolizată atât de celulele infectate, cât și de cele neinfectate la derivatul trifosfat (TP) care reprezintă forma activă a medicamentului. Timpul de înjumătățire intracelular al trifosfatului, la nivelul hepatocitului, este de 17-19 ore in vitro. Lamivudina – TP reprezintă un substrat pentru ADN polimeraza HVB.

Formarea ulterioară de ADN viral este blocată prin încorporarea de lamivudină – TP în lanț și oprirea consecutivă a acestuia.10 Lamivudina – TP nu interferă cu metabolizarea celulară normală a deoxinucleotidelor. Reprezintă de asemenea un inhibitor slab al ADN polimerazei alfa și beta la mamifere. Mai mult, lamivudina – TP are un efect redus asupra conținutului de ADN din celulele de la mamifere.

În studii legate de efectele potențiale ale substanței asupra structurii mitocondriale și conținutului și funcției ADN-ului, lamivudina nu a prezentat efecte toxice importante. Are un potențial foarte scăzut de a reduce conținutul de ADN intramitocondrial, nu este încorporată în mod permanent în ADN-ul mitocondrial și nu acționează ca un inhibitor al ADN polimerazei mitocondriale gama.

3.8. ESSENTIALE FORTE 300 MG CAPSULE

Fiecare capsulă de Essentiale Forte conține fosfolipide esențiale extrase din semințe de soia, conținând 76% (3-sn-fosfatidil) colină (extractant: etanol 96% (V/V)) 300 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: ulei de soia 36 mg, ulei de ricin hidrogenat 1,6 mg, etanol 96% 8,1 mg.

Forma farmaceutică capsule tari, oblongi, opace, de culoare kaki, conținând o masă omogenă păstoasă, având aspectul mierii de albine.

Indicații terapeutice

Essentiale Forte este un medicament indicat în tratamentul afecțiunilor hepatice.

Essentiale Forte este utilizat pentru ameliorarea simptomelor, cum sunt inapetență și senzație de presiune în hipocondrul drept, apărute ca urmare a afectării toxico-nutriționale a ficatului și în hepatite.

Doze și mod de administrare conform tabelului 3.4.

Tabel 3.4. Doze si mod de administrare

Capsulele de Essentiale Forte se înghit întregi, în timpul mesei, cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă, 200 ml).

Contraindicații

Hipersensibilitate la preparate din semințe de soia sau la oricare dintre excipienții

Reactii adverse

Mai puțin frecvent, administrarea de Essentiale Forte poate provoca tulburări gastro-intestinale, cum sunt disconfortul gastric, scaunele moi sau diareea.

În cazuri foarte rare, pot să apară reacții alergice, cum sunt exantemul sau erupția cutanată și urticaria. Poate să apară prurit, dar frecvența acestei reacții nu este cunoscută.

Tratamentul cu Essentiale Forte trebuie întrerupt în cazul apariției vreuneia dintre reacțiile adverse menționate, în special a reacțiilor de hipersensibilitate.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hepatoprotectoare, codul ATC: A05BA.

Printre proprietățile farmacodinamice au fost raportate efectele hepatoprotectoare constatate în numeroase modele experimentale de afectare acută a ficatului, de exemplu indusă prin etanol, alcool alilic, tetraclorură de carbon, paracetamol sau galactozamină. În plus, în cazul afectării cronice (etanol, tioacetamidă, solvenți organici), s-a constatat și inhibarea steatozei și a fibrozei. Ca mecanisme de acțiune, au fost sugerate accelerarea regenerării și stabilizării membranei, inhibarea peroxidării lipidelor și inhibarea sintezei de colagen. Nu sunt disponibile date clinice de farmacodinamie.

3.9. FARCOVIT B12 CAPSULE MOI

O capsulă moale conține fosfolipide esențiale 10 mg, vitamina B1 (tiamină mononitrat) 2 mg, vitamina B2 (riboflavină) 1 mg, vitamina B6 (clorhidrat de piridoxină) 2 mg, vitamina B12 (ciancobalamină) 10 μg, extract de Cynara 50 mg, pantotenat de calciu 5 mg, nicotinamidă 10 mg, inozitol 50 mg, acid orotic 20 mg, acid folic 0,5 mg, D(+)biotină 0,1 mg, ulei de șofrănel 150 mg.

Formă farmaceutică capsule moi

Indicații terapeutice

Afecțiuni hepatobiliare asociate cu colestază, pentru a induce colereză și a preveni formarea calculilor biliari.

Adjuvant în dislipidemii, malnutriție, afecțiuni dermatologice.

Adjuvant în profilaxia și/sau tratamentul complicațiilor cirozelor hepatice; util că hepatoprotector.

Doze și mod de administrare

În absența altor indicații de dozaj, doză recomandată este de 1-2 capsule moi Farcovit B12 de 3 ori pe zi, după mese.

Contraindicații

Hipersensibilitate la oricare dintre componentele medicamentului sau la plante din familia Compositae.

Hipersensibilitate la arahide sau soia (datorită conținutului în soia).

Ca și în cazul altor produse cu efect coleretic, Farcovit B12 este contraindicat în doze mari la pacienții cu obstrucții de căi biliare.

Copii sub 6 ani.

Reactii adverse

Există raportări de reacții adverse la unele vitamine din compoziția medicamentului dar la concentrații cu mult mai mari decât cele din Farcovit B12. Majoritatea componentelor din Farcovit B12 nu prezintă reacții adverse. Datorită prezenței propilhidroxibenzoatului sodic în compoziția medicamentului pot să apară reacții alergice (chiar întârziate) după administrarea acestuia. Datorită prezenței extractului de Cynara în compoziția medicamentului, pot să apară colici biliare după administrarea Farcovit B12 la pacienții cu litiază biliară.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Terapia ficatului, combinații. Cod ATC: A05B AN2

Farcovit B12 conține o formulă echilibrată de fosfolipide esențiale și acizi grași polinesaturati combinați cu complexul vitaminic B, extract de anghinare și acid orotic fiind util pentru ameliorarea funcțiilor hepatice.

Farcovit B12 conține diverse componente, unele având activitate lipotropă, altele fiind coleretice iar altele având o acțiune hipocolesterolemianta.

Farcovit B12 ameliorează activitatea metabolică și susține funcțiile fiziologice vitale.

3.10. LAGOSA 150 MG DRAJEURI

Fiecare drajeu conține silimarină 150 mg sub formă de extract uscat metanolic de fruct de armurariu (Carduus marianus fructus) 240 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: lactoză 93,00 mg, zahăr 84,741 mg.

Forma farmaceutică drajeuri de culoare albă strălucitoare, biconvexe, cu suprafață omogenă, netedă (figura 3.1).

Indicații terapeutice

Lagosa este indicată ca tratament adjuvant hepatoprotector în:

– cazuri de expunere la substanțe cu risc hepatotoxic;

– hepatite cronice și ciroza hepatică.

Doze și mod de administrare

Doza uzuală recomandată este de 300 mg silimarină (2 drajeuri Lagosa) pe zi. Drajeurile se vor înghiți cu o cantitate mică de lichid.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții

Reactii adverse

Foarte rar, pot să apară reacții alergice. Ocazional, s-a observat un ușor efect laxativ (diaree) sau gastralgii.

Figura 3.1. Lagosa

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hepatoprotector cu acțiune lipotropă, codul ATC: A05BA03

Silibina este parte constituentă a silimarinei, flavonoid natural extras din fructele de Silybum marianum Gaertn. sinonim cu Carduus marianus L – armurariu, familia Compositae.

La animalele de laborator, silimarina exercită acțiune hepatoprotectoare față de agresiunea prin substanțe toxice (tetraclorură de carbon, tioacetamidă, D-galactozamină, alcool etilic, α-amanitină, falocidină), inclusiv medicamente cu risc toxic hepatic.

Eficacitatea terapeutică a silimarinei se bazează pe două mecanisme de acțiune: în primul rând, silimarina protejează structura externă a membranei celulei hepatice, astfel încât substanțele hepatotoxice nu pătrund în hepatocit; în al doilea rând, silimarina stimulează activitatea polimerazei A cu efect de stimulare a sintezei proteice ribozomale. Aceasta determină creșterea capacității de regenerare hepatică și stimularea neogenezei hepatocitelor.

CONCLUZII

Pacientul care suferă de hepatită cronică cu virus B trebuie să aibă un regim de viață apropiat de un individ sanatos. Mișcarea, activități fizice ușoare sunt recomandate. Repausul prelungint la pat nu aduce beneficii . În cazurile ușoare sau moderate pacientul poate să-și continue activitatea profesională, în special în profesii care nu necesită efort fizic intens. Este contraindicat toaș consumarea de băuturi alcoolice din cauza efectelui hepatotoxic sinergic

Se recomandă un aport suficient de proteine vegetale și fructe asemănător cu dieta unui individ normal . Se va evita administrarea de alte medicamnte din cauza efectului hepatotoxic

Produsele „hepatotrope” nu influențează evoluția bolii și nu prezintă efect antiviral. Se folosesc: Essentiale forte, Liv 52, Lagossa, Metaspar, Silimarina, Essentin etc. Membrii familiei pacientilor cu hepatită B, vor fi vaccinați împotriva hepatitei B . Totodată este obligatorie vaccinarea tuturor persoanelor cu risc pentru hepatită B: personalul medical, stomatologii, hemodializații cronic etc.

Pacienții care prezintă necesitatea tratamentului antiviral trebuie sa îndeplinească o serie de condiții:

a) parametrii virusologici – Ag-HBs pozitiv, Ag-HBe pozitiv/anti-HBe pozitiv (HVB mutant), ADN HVB pozitiv în ser.

b) parametrii biologici – TGO și TGP mărite.

c) parametrii histologici – scorul de activitate Knodell mai mare de cinci.

Prin administrarea PegInterferonului (PegIFN-Pegasys) care este un interferon de tip retard, odată la 7 zile, apare atât efect antiviral cât și efect imonumodulator. Pacienții nereplicativi, cu leuco-trombocitopenie, cu tulburări psihice (depresie severă), cât și la cei cu ciroză decompensată le este contraindicată administrarea interferonului.

Cantitatea de interferon folosită va fi: Pegasys 180 micrograme/7 zile subcutan, pentru 48 de săptămâni.

În timpul terapiei se vor monitoriza numărul de leucocite și trombocite lunar deoarce interferonul poate realiza leucopenie și trombocitopenie. Deasemnea se verifică lunar valorile transaminazelor. De obicei, la 60 zile poate apărea creșterea transaminazelor la valori mari, prin hepatocitoliza celulelor infectate.

După tratament dispar Atg Hbs la circa 10% din pacienți, dar la peste jumătate din situații apare seroconversia pe „e”, urmată de obicei de dispariția spontană a Atg HBs.

Normalizarea TGO, TGP dispariția din ser a martorilor de replicare virală și seroconversia AgHBe/antiHBe, și reducerea scorului Knodell cu cel puțin două puncte apar ca urmare a unui răspuns terapeutic complet.

Cele mai importante reacții adverse ale administrării de interferon sunt : sindrom pseudo-gripal (post-injectare), leuco- și trombo-citopenie, afectare tiroidiană (hipo-tiroidie), depresie (chiar severă, uneori cu tendință suicidală).

Azi în cazul bolnavilor cărora li se administrează o terapie cu analogi, se va începe cu Entecavir (care nu generează rezistență). În cazul celor care au dezvoltat rezistență pentru lamivudină se va adauga Adefovir.

Interferonul prezintă avantajul de a putea fi administrat 48 de săptămâni dar determină efecte adverse mari. Analogii nucleotidici se pot administra cu ușurința pe cale orală, determină efecte adverse minime dar medicația se administrează o perioadă îndelungată – toată viața.

BIBLIOGRAFIE

1. Curs de gastroenterologie și hepatologie Ioan Sporea, Adrian Goldiș Editura Victor Babeș 2012

2. Anatomia ficatului, Popescu I, editor Chirurgia ficatului,vol. I, Voiculescu B., Iliescu C.A., Ed. Universitară „Carol Davilla”, 2004

3.Manual de medicină internă dr. C. Borundel, dr. T. Procopiescu Editura medicală 2009

4. www.anm.ro

5.Anatomia chirurgicală a ficatului.E. editor, Patologie hepatică. Tumori hepatice, Târcoveanu E., Ed. UMF „Gr.T.Popa”, Iași, 2008,

6. Chirurgie hepatică. Aspecte actuale, Vlad I Ed. Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca, 1993,