Tratamentul Dispneei

Definiție. Cuvântul ”dispnee” provine din limba greacă și se referă la o respirație anormală.

Dar pacienții rareori se plâng de ”dispnee”. Mai frecvent acuză lipsă de aer (sete de aer), oboseală în respirație, efort de a respira, senzație de apăsare în piept, senzație de sufocare, panică sau oboseală.

Cauze. Există o multitudine de cauze generatoare de dispnee la un pacient oncologic, unele determinate de afecțiunea de bază sau altele asociate. Deși are multe cauze, acestea pot fi clasificate în două mari categorii și anume: dispnea cu un mecanism anormal al ventilației și dispnea cu un mecanism normal al ventilației.

În prima categorie intră următoarele afecțiuni: astenia, cașexia, miastenia gravis, sindromul Eaton-Lambert (sindrom autoimun care afectează canalele de calciu de pe membrana pre-sinaprică a joncțiunii neuro-musculare), fracturi costale, deformări ale cutiei toracice, afecțiuni neuromusculare (în special afecțiuni ale neuronului motor).

În cealaltă categorie de dispnee cu un mecanism anormal al ventilației intră: efectele directe ale tumorii pe aparatul respirator, tumora primară sau secundară la nivel pulmonar, efuziuni pleurale și/sau pericardice, sindrom de venă cavă superioară, limfangita carcinomatoasă, atelectazia, paralizia de nerv frenic, obstrucții traheale, fistule eso-traheale, infiltrarea carcinomatoasă a peretelui toracic ( carcinomul în cuirasă), efectele secundare ale diverselor terapii, fibroza postactinică, după pneumectomii, tratamente cu mitomicin, bleomicin, doxorubicin, ciclofosfamid (ultimele două pot induce cardiomiopatie), anemia, ascita, acidoza metabolică, febra, boli pulmonare cronice obstructive, astmul, embolia pulmonară, pneumonia, pneumotorax, insuficiența cardiacă, obezitatea, tireotoxicoza, factori psiho-sociale (anxietate, somatizare), alte cauze necunoscute.

Conform unei alte clasificări, dispnea poate avea cauze pulmonare și non-pulmonare.Dintre cauzele pulmonare fac parte:BPOC, fibroza pulmonară, pneumonia, cancerul, efuziuni pleurale, pneumotorax. Dintre cele non-pulmonare fac parte: insuficiența cardiacă, anemiile, acidozele, anxietatea, depresiile, durerea, tusea, dusfuncții de corzi vocale.

Patologia dispneei. Dispnea este un simptom multidimensional influențat de anxietate, oboseală și stress. Dispnea poate fi acută și reversibilă sau poate fi cronică și progresivă. Factori fiziologici, psihologici, sociali și mediul înconjurător contribuie la experiența dispneei, factori care pot apare izolat sau parte a unui grup de simptome care pot cuprinde tusea și oboseala. Relația dintre tuse, dispnee și oboseală poat fi una de interdependență, fiecare determinând pe celălalt. De exemplu, o tuse incontrolabilă poare determina dispnee și oboseală. Dintre pacienții cu boală avansată este estimat că aproximativ între 50 și 70% au experimentat dispnea.

Mecanismul precis al dispneei încă nu este cunoscut în totalitate. Dispnea este rezultatul unei interacțiuni complexe între factori fiziologici, psiho-sociali, sociali și de mediu înconjurător. Deși mai mulți receptori situați în sistemul respirator sunt responsabili pentru senzația de dispnee, nu există un receptor specific care să determine cu senzația de dispnee. Informațiile aferente de la receptori sunt prelucrați la nivelul cortexului și trunchiului cerebral dar apare o neconcordanță între comanda motoare și informațiile aferente și apare astfel dispnea. Dispnea cuprinde 3 senzații distincte: setea de aer, efort în respirație și senzație de apăsare în piept. Ca și durerea, dispnea are două dimensiuni și anume o dimensiune senzorială și una afectivă. Cercetări recente de neuroimagistică sugerează că structurile neuronale care sunt responsabile de senzația de durere sunt responsabile și de senzația de dispnee. De aici rezultă faptul că o apropiere din punct de vedere neurofiziologic și psihosocial în cercetarea durerii se poate folosi și în cazul dispneei.

Se pare că este o interacțiune între sistemele neuromusculare și cardiopulmonare. Este și logic deoarece dispnea, fiind o senzație predominant calitativă, implică și mecanismele neuro-anatomice. În acest context, este necesar a înțelege care sunt receptorii respectivi, căile de transmitere și care centrii talamici și corticali sunt responsabili de percepția dispneei.

Receptorii. Un rol important în generarea senzației de dispnee îl au chemoreceptorii. Schimbarea valorii ph-ului, a Pco2 și a Po2 în sângele arterial sunt percepuți de chemoreceptorii centrali și periferici iar această stimulare a receptorilor determină o creștere în activitatea motoare respiratorie. Senzația de ”sete de aer” prin creșterea Pco2 la pacienți cu tetraplegie și la pacienți cu musculatura respiratorie paralizată, aflați pe ventilație mecanică, este aceeași. Acest lucru dovedește că disconforul respirator asociat cu o hipercapnie mare nu este o reflexie a activității musculare a musculaturii respiratorii. Această concluzie este întărită și de faptul că pacienții cu sindrom congenital de hipoventilație la care lipsește răspunsul la creșterea Pco2 nu simt senzația de lipsă de aer la re-inspirația CO2 expirat sau în cazul când își țin respirația. Cu toate că senzația de dispnee cauzată de creșterea presiunii parțiale a CO2 este bine documentată și scăderea presiunii parțiale a oxigenului sub 6,7kPa poate induce a accentuare a senzației de lipsă de aer.

Chemoreceptorii pentru oxigen. Majoritatea receptorilor pentru oxigen sunt periferici de tipul I situați în glomusul carotidian. În cele din urmă, impulsurile aferente de la acești receptori depind de activarea canalelor de potasiu, de depolarizarea celulelor glomice, de influxul ionilor de calciu prin canalele de Ca2+ voltaj-dependente și secreția de neurotransmițători. Există câteva mecanisme prin care hipoxia poate inhiba canalele de K+ printre care creșterea intracelulară a concentrației de adenosine monofosfat (cAMP), inhibiția NADH-oxidazei în mitocondrie etc. Receptorii carotidieni trimit aferențe privind presiunea parțială a O2 la nucleul tractului solitar prin ramurile nervoase ale sinusului carotidian care fac parte din nervul IX (glosofaringian). Rata de descărcare a impulsurilor crește cu creșterea presiunii parțiale a oxigenului și această rată de descărcare scade descrește cu scăderea presiunii parțiale a oxigenului sub 100mmHg. Deși majoritatea chemoreceptorilor pentru oxigen sunt periferici, există dovezi experimentale pe animale că există și receptori centrali pentru oxigen. Sunt implicate regiuni centrale ca: grupul respirator dorsal aflat de o parte și alta a liniei mediane a bulbului, hipotalamusul, nucleul ventromedial. Totuși rolul chemoreceptorilor centrali de oxigen este redus, acest lucru fiind demonstrat de faptul că la oameni rezecția de carotidă nu dă un răspuns hipoxic.

Chemoreceptorii pentru dioxid de carbon. În timp ce chemoreceptorii pentru oxigen sunt majoritatea periferici, cei pentru CO2 sunt predominanți situați central. În experimente pe animale s-a demonstrat că anumiți chemoreceptori periferici de la nivel carotidian sunt răspunzători de maxim o treime din răspunsul total al chemoreceptorilor pentru CO2. Este dovedit faptul că sensibilitatea receptorilor pentru CO2 crește odată cu hipoxia. Există mai multe zone central-receptoare implicate în senzația de dispnee: nucleii rafe, locus coeruleus, nucleul retrotrapezoid, hipotlamusul și nucleul fastigial cerebelar. Mai ales nucleuu pafe, locul coeruleus și cel fastigial sunt implicați în medierea senzației de dispnee.

Receptorii vagali.

Există dovezi că o sursă de aer rece pe fața pacientului poate reduce senzația de dispnee la adult iar acest lucru sugerează faptul că stimularea receptorilor pentru rece localizați în partea superioară a tractului respirator ar fi responsabile pentru ușurarea senzaței de dispnee, de lipsă de aer. Unii din acești receptori pentru rece sunt inervați de nervul vag și monitorizează circulația aerului în tractul respirator superior prin detectarea schimbării temperaturii aerului.(schwarzstein, san ambrogrio doua). În plus există cel puțin patru sau cinci tipuri de receptori inervați de nervul vag care pot media dispnea dar și alte senzații, deși rolul aferențelor vagale este încă incomplet cunoscut dar este cu siguranță unul complex.

Mecanoreceptorii.

Mecanoreceptori cu adaptare lentă.

Caracteristica acestor receptori este faptul că transmit impulsuri atît timp cît stimulul este prezent și, în general, informează asupra stării corpului și a relației sale cu mediul înconjurător. Dacă stimulul rămâne absolut constant acești receptori se pot adapta după ore sau zile. Din această categorie de receptori fac parte: discurile Merkel (pielea glabră, zone cu sensibilitate mare cum ar fi degete, buze), corpusculii Ruffini (dermul profund, în țesuturi conjunctive profunde), fusurile neuromusculare (în mușchii striați), organul Golgi (situat în tendoane). Acești receptori sunt stimulați fie de presiune ( discurile Merkel, corpusculii Ruffini) fie de tensiune prin întinderea mușchiului (fusurile neuromusculare).

La nivelul aparatului respirator acești receptori cu adaptare lentă se găsesc în musculatura netedă și corespund terminațiilor aferente mielinice a nervului vag. Inhalarea de CO2, anestezice volatile, și a furosemidului au efect pe acești receptori. Inhalarea de CO2 inhibă activitatea lor prin acțiune directă pe receptorii canalelor de potasiu 4-aminopiridine-senzitivi întrucât anestezicele inhalatorii pot inhiba sau stimula acești receptori în funcție de densitatea și tipul de receptori cu adaptare lentă.

Este postulat faptul că inhalarea de furosemid acționează indirect asupra acestor receptori senzitivi prezenți în epiteliul căilor respiratorii și din vecinătatea lor iar studiile pe animale de laborator au arătat că mecanoreceptorii cu adaptare lentă sunt sensibili la inhalarea de furosemid. De asemenea s-a demonstrat faptul că furosemidul diminuă dispnea indusă experimental.

Actualmente este acceptat faptul că acești receptori scad senzația de dispnee și este posibil diminuarea senzației de dispnee la inhalarea de furosemid să fie asociată cu o creștere a activității acestor mecanoreceptori.

Mecanoreceptorii cu adaptare rapidă.

Acest tip de receptori reacționează doar când are loc efectiv o variație a stimulului. Informează asupra ratei de modificare astimulului și astfel creierul poate precedea cum va fi stimulul în viitor și poate lua decizii în consecință. De exemplu cînd o persoană aleargă receptorii din articulații și tendoane detectează rata de variație a stimulilor și astfel creierul poate să prevadă poziția membrelor, cu câteva momente înainte ca acestea să ajungă efectiv în poziția respectivă și se pot face corecțiile necesare pot fi făcute în timp util. Acești receptori cu adaptare rapidă sunt: corpusculul Pacini (imediat sub tegument, în țesuturile conjunctive profunde, cu adaptare rapidă, stimulat de atingere, vibrații și avînd o adaptare extrem de rapidă), corpusculul Meissner ( localizat în pielea glabră, zone cu sensibilitate mare, cu adaptare rapidă, stimulat de atingere rapidă și având o sensibilitate mare), terminațiile nervoase libere (difuz localizate, cu adaptare rapidă, stimulați de atingere, presiune și având o sensibilitate mare). Deși structura lor nu a fost perfect definită, se știe că acești receptori au terminații non-mielinice conectate la aferențele vagale mielinice (Aδ). Acești receptori se adaptează rapid la variațiile de volum ale cutiei toracice datorat inflației și deflației cutiei toracice. Modularea respirației datorită acestor receptori este momentană,neregulată în ambele faze ale ciclului respirator . acești receptori sunt stimulați de un mare număr de stimuli mecanici și chimici iritanți (ex. amoniac, eter, fum de țigară etc.) prin mediatori inflamatori și imuni precum și de schimbări în patologia căilor și țesutului pulmonar. Prin urmare acest tip de receptori sunt cunoscuți la nivel pulmonar ca având rol de receptori iritanți. Pneumotoraxul este cunoscut ca fiind un puternic stimul pentru dispnee la om. studii experimentale pe animale de laborator au arătat că în cazul pneumotoraxului sunt stimulați în special acești mecanoreceptori cu adaptare rapidă iar acest lucru sugerează faptul că acești mecanoreceptori au rol în generarea senzației de dispnee. Însă nu există încă dovezi clare, evidente care să demonstreze rolul stimulării directe a mecanoreceptorilor cu acțiune rapidă în geneza dispneei. În acest sens a fost demonstrat faptul că tusea indusă de inhalarea acidului citric, probabil prin activarea acestor mecanoreceptori, nu generează senzația de dispnee dar în schimb o agravează. studii experimentale pe animale de laborator au arătat că inhalarea de furosemid nu numai că sensibilizează mecanoreceptorii cu adaptare lentă dar și desensibilizează receptorii cu adaptare rapidă. Astfel influențarea dispneei prin inhalare de furosemid poate fi asociat cu o scădere a activității mecanoreceptorilor cu adaptare lentă.

Receptori cu fibre C.

Există două grupuri de asemenea receptori la nivel pulmonar.Acești receptori sunt cunoscuți și ca receptori capilari juxta-pulmonari (pe scurt receptori J). Sunt numiți astfel deoarece sunt localizați la nivelul capilarelor pulmonare și sunt stimulați și răspund la creșterea volumului lichidian din afara capilarelor. Receptorii pulmonari cu fibre C sunt acele fibre care sunt situate în terminațiile parenchimului pulmonar și sunt direct stimulați de substanțe medicamentoase injectate în artera pulmonară întrucât acești receptori, care sunt situați înainte de inervația mucoasei bronhiale, sunt accesibili la o varietate mare de substanțe medicamentoase injectate în în atriul stâng sau direct în artera pulmonară.

Congestia pulmonară este un puternic stimulent al acestor terminații nervoase dar ea în sine nu este un puternic stimulator al dispneei, cu excepția cazului cînd mai există încă un stimul. De exemplu administrarea unor doze mici intravenoase de capsaicină, care se știe că stimulează fibrele C, cauzează o senzație de disconfort toracic dar fără senzația de dispnee. Sau administrarea intravenoasă de lobeline, un alt stimulator al fibrelor C, cauzează pentru scurt timp o senzație neplăcută în laringe și piept. Aceste senzații sunt însă diferite de senzația indusă de dispnee experimental și nu sunt percepute de un pacient cu un transplant bilateral de plămâni. Aceste concluzii experimentale sugerează că senzația de dispnee nu este indusă direct de către stimularea aferențelor fibrelor C pulmonare.

Receptorii din cutia toracică.

Impulsuri suplimentare de la mecanoreceptori situați în articulații, tendoane și musculatura cutiei toracice ajund la nivel cerebral și pot contribui la geneza și modularea senzației de dispnee. Mișcările cutiei toracice activează acești receptori atunci cînd este vorba de un ciclu respirator la un om sănătos iar dacă acești receptori sunt activați în afara ciclului respirator normal popt induce senzația de dispnee, acest lucru sugerând faptul că mecanoreceptorii cutiei toracice și în special fusurile neuromusculare au un important rol în producerea senzației de dispnee. de asemenea există dovezi convingătoare că afernțele nervului frenic modulează activitatea diafragmului. Adițional, la animale de laborator la care s-a stimulat electric nervul frenic s-au înregistrat potențiale evocate în cortexul senzitivo-motor. În cazul oamenilor, potențiale similare respiratorii la nivel cortical au putut fi înregistrate prin oprirea respirației. De asemenea s-a demonstrat pe animale de laborator faptul că ”obosirea” diafragmului este asociat cu alterarea transmisiei senzoriale a nervului frenic către cortex și determină schimbări în activitatea spontană a cortexului. Deși se cunosc relativ puține despre rolul aferențelor frenice la om, este de așteptat ca ele să joace un rol în respirația mediată proprioceptiv și să participe la geneza și modularea dispneei.

Neuronii serotoninergici. Neuronii serotoninergici pot avea și un rol de chemoreceptori pentru CO2. Acest lucru a fost observat de Richerson și colab. în 1995, Wang și colab. în 2001 și Bradley și colab. în 2002. Ei au observat că neuronii serotoninergici de la nivelul rafe-ului sunt și chemosenzitivi intrinseci. Deși hipercapnia este stimulul principal pentru activarea chemoreceptorilor, cei centrali sunt stimulați de schimbarea pH-ului prin modificarea PCO2. În conformitate cu acest lucru, neuronii serotoninergici ( sau neuroni 5-HT) par să răspundă la modificările pH-ului intracelular și nu direct la modificările CO2. Mulți din acești neuroni serotoninergici CO2-senzitivi au o strânsă legătură cu artere de calibru mare, penetrante în sistemul nervos central. Acest lucru permite ca pH-ul intracelular să fie sensibil la variațiile PCO2 arterial și totodată să detecteze mai fidel modificările induse de ventilația pulmonară decât dacă ar fi fost în legătură strânsă doar la nivel capilar. Este dovedit faptul că stimularea neuronilor serotoninergici de la nivelul nucleilor rafe prin modificările de pH induse de schimbarea PCO2 determină eliberarea de la acest nivel de substanță P și TRH (thyrotropin releasing hormon) și care acționează pe neuronii responsabili de actul respirator. Acești neurotransmițători sunt cunoscuți ca fiind implicați în creșterea excitabilității neuronilor pre- și motori respirtori, crescând astfel nivelul ventilației pulmonare și astfel se încearcă restabilirea nivelului normal al PCO2. Lucrări experimentale pe animale au demonstrat faptul că prin lezarea neuronilor serotoninenrgici deprimă răspunsul ventilator hipercapnic. Aceste date experimentale evidențiază faptul că neuronii seroroninergici sunt sensibili la variațiile PCO2 și pH-ului iar prin reacția lor la aceste variații eliberează 5-HT (5-hidroxitriptamină) dar și substanță P și TRH (thyrotropin releasing hormon), substanțe care acționează pe neuronii reglatori ai respirației. Acești neurotransmițători sunt cunoscuți că prin acțiunea lor cresc excitabilitatea neuronilor din centrul respirator, crescând astfel ventilația și astfel restabilesc nivelul normal al PCO2. Recent s-a demonstrat și faptul că neuronii serotoninergici au un rol adițional în chemorecepție prin amplificarea răspunsului la hipercapnie și a celorlalți neuroni implicați în actul respirației, nu numai cei din centrii respiratori.

Recent s-a lansat și ipoteza că acești neuroni serotoninergici au și un rol în de chemoreceptori centrali ai CO2.

Rolul gazelor respiratorii și rolul chemoreceptorilor în dispnee.

Este bine cunoscut faptul că dispnea intensă poate fi indusă prin respirația unui amestec de gaze cu concentrație mare de CO2 și mică de O2. Dispnea indusă de hipercapnie este din punct de vedere subiectiv mai intensă decât dispnea indusă voluntar prin hiperventilație sau efort. Dispnea indusă de creșterea PCO2 este teoretic datorată prin acțiunea directă asupra chemoreceptorilor și indirect prin creșterea feedback-ului care rezultă din stimularea neuronilor motori responsabili de actul respirației.

Ca și hipercapnia, hipoxemia poate cauza o senzație de intensă dispnee în special în timpul efectuării unui efort fizic. Cași hipercapnia și hipoxemia este posibil să inducă dispnee prin creșterea feedback-ului aferențelor respiratorii. Este de asemenea posibil ca hipoxemia să aibă un efect direct prin intermediul chemoreceptorilor și să amplifice astfel senzația de dispnee. Diferite studii au demonstrat că hipoxia poate induce dispnee indiferent de activitatea aferențelor respiratorii. Importanța acestor aferențe versus stimularea chemoreceptorilor este încă neclară dar hipoxemia este considerată mai puțin dispneizantă decât hipercapnia.

Mecanisme care generează dispnee ca răspuns la modificările gazelor respiratorii.

Un rol important în medierea senzației de dispnee îl are așa-numitul creier anterior sau prozencefalul. Prozencefalul (din greaca proso – din fața, dinainte, + enkephalos – creier) sau creierul anterior reprezintă partea anterioară (rostrală) a encefalului care se dezvoltă din vezicula cerebrală primitivă anterioară (una din cele trei vezicule cerebrale primitive) ale tubului neural embrionar și cuprinde diencefalul și telencefalul. Prozencefalul este responsabil pentru o multitudine de functii printre care receptionarea si procesarea informatiilor senzoriale, gandirea, perceptia, producerea si intelegerea limbajului si controlul functiilor vitale. Exista doua diviziuni majore ale regiunii frontale: diencefalul si telencefalul. Diencefalul contine structuri cum ar fi talamusul si hipotalamusul care sunt responsabile pentru anumite functii cum ar fi controlul motor, receptionarea informatiilor senzoriale si controlul functiilor autonome. Telencefalul reprezinta cea mai mare parte a creierului, cortexul cerebral. Cea mai mare parte din procesarea informatiilor la nivelul creierului are loc la nivelul cortexului cerebral.

Există dovezi experimentale care sugerează că o creștere a PCO2 stimulează prozencefalul iar această stimulare are legătură cu dispnea indusă de diferiți factori. Studii experimentale care au inclus imagini funcționale furnizate de PET sau RMN au arătat că hipercapnia activează zone limbice ale creierului care includ cortexul cingulat, hipocampul, amigdala și hipotalamusul dar nu și creierul anterior care poate fi stimulat de impulsurile care reglează respirația voluntară ce provin de la cortexul motor principal, premotor și aria motorie suplimentară (liotti, branan). Rareori dispnea este indusă de impulsuri de la lobul temporal medial (cohen-cadol). Datele experimentale sugerează că dispnea indusă de hipercapnie datorită activării sistemului limbic apare prin stimularea directă sau indirectă a chemoreceptorilor din sistemul limbic.

Aferențe implicate în conștientizarea respirației.

Faptul că CO2 și dispnea pot activa, pot stimula structuri corticale și subcorticale nu este o surpriză. Există câteva posibilități despre cum hipercapnia poate fi percepută în mod conștient și anume: stimularea directă a creierului anterior de către chemoreceptori, impulsuri de la aferențe periferice pentru creierul anterior și impulsuri de la neuronii respiratori la creierul anterior.

Aferențele de la chemoreceptori.

Se poate spune că orice chemoreceptor poate influența sistemul limbic. Studii de neuroanatomie au

Arătat că mulți chemoreceptori centrali au conexiuni directe cu structuri ake sistemului limbic cum ar fi nucleul tractului solitar, nucleii rafe, locus coeruleus, hipotalamus.

Studii de imuhistochimie au demonstrat că aferențe cateco- și serotoninergice se proiectează îb sistemul limbic. Variate subcategorii de receptori de 5-HT (5-hidroxitriptamină) și pentru serotonină au fost găsiți în sistemul limbic.

Studii elaborate au elucidat de asemenea aferențele de la nucleii rafe 5-HT la structuri neuronale superioare cum ar fi cortexul, talamus și structuri limbice ca hipocampul și amigdala (Kosofski). În talamus sunt numeroase aferențe de la neuronii 5-HT care influențează regiuni care subservesc sistemul limbic, cum ar fi nucleul dorsal anterior (jacobs si azmitia). De asemenea aferențe multiple de la neuronii 5-HT primesc și amigdala, hipocampul, hipotalamusul, ganglionii bazali, substanța neagră și nucleul tractului solitar.

Sistemul neuronilor 5-HT joacă un rol cheie în controlul dispoziției și proceselor emoționale. De exemplu, scăderea concentrației triptofanului, precursor al 5-HT, scade concentrația de 5-HT iar acest lucru produce chiar depresie la subiecții sănătoși. Administrarea de inhibitori de recaptare a serotoninei (SSRIs) înbunătățește starea de depresie a acestor pacienți dar și anxietatea și chiar panica, stări considerate a fi urmarea stimulării sistemului limbic (Harmer, hensler).

Alte studii au demonstrat rolul proiecțiilor de la nivelul locus coeruleus la structurile telencefalului și diencefalului care includ cortexul, girusul cingulat, amigdala, talamusul, hipotalamusul și hipocampul. (jones and more, jones et all). Blocare recaptării norepinefrinei îmbunătățește în mod cert starea de depresie a acestor pacienți (rueter). Prin interacțiunea cu sistemul neuronilor 5-HT, sistemul norepinefrinei poate fi inplicat în stările de anxietate și panică (coplan).

Există multe aferențe în creierul anterior de la nucleii tractului solitar, inclusiv de la neuroni care sunt influențați de imppulsuri provenite de la neuronii respiratori. Studii experimentale au demonstrat că există legături între nucleii tractului solitar și nucleul central al amigdalei, (bed nucleus of stria terminalis)(stria terminalis este o bandă de substanță albă pe fața superioară a talamusului), nucleii paraventriculari, dorsomediali și arcuați ai hipotalamusului, aria preoptică ventrală și talamus (ricardo and koh). Alte studii au demonstrat legături între nucleul tractului solitar și nucleul central al amigdalei (reyes). Aferențele de la nucleul tractului solitar către creierul anterior sunt în principal catecolaminice (riche).

Neuronii secretanți de orexina (substanță care reglează somnul și stimulează apetitul) situați în partea laterală a hipotalamusului sunt conectați cu multe structuri superioare. Structuri nervoase sensibile la orexină au fost identificate în talamus, cortexul cerebral și măduva spinării. Aferențe către trunchiul cerebral provin și de la nucleii rafe mediani. Există și conexiuni aditionale cu aria prefornică (PFA), cunoscută ca o regiune orexinergică.

Prezența acestor multiple aferențe de la chemoreceptori în creierul anterior și sistemul limbic, structuri implicate în procesele de conștientizare și prelucrare a emoțiilor precum și influența unor neurotransmițători eliberați de presupuși chemoreceptori neuronali în sistemul limbic sprijină idea că aferențele directe de la diferiți chemoreceptori sunt implicați în senzația de dispnee care apare datorită schimbărilor induse de modificarea gazelor respiratorii în sânge.

În conformitate cu conexiunile menționate mai sus între nuclei neuronali cu rol de chemoreceptori și creierul anterior, hipercapnia este un important și potent stimul. Există posibilitatea ca neuronii 5-HT pot să fie stimulați de concentrații mici ale CO2 producând efecte de dispnee și anxietate identice ca și la concentrații mari de CO2.

Răspunsul de la aferențele din musculatura aparatului respirator.

Schimbări în concentrația gazelor respiratorii ar putea fi de asemenea conștientizate și de la alte surse decât chemoreceptorii. De exemplu, respirațiile ample în cazul unei respirații efectuate cu dificultate sunt monitorizate de cortex iar când ele ajung la un maxim sunt percepute ca fiind senzații neplăcute. (maning). Inforații aferente de la joncțiunea dintre musculatura intercostală și coaste conțin fusuri neuromusculare care sesizează expansiunea și revenirea cutiei toracice și informează centrii nervoși superiori. Aceste semnale aferente sunt implicate în controlul reflex al actului respirației. Similar, diafragmul conține și el fusuri neuromusculare a căror impulsuri au un rol inhibitor primar al actului respirator. Mecanoreceptorii musculari sesizează modificările în volum ale cutiei toracice (determinate de modificări ale lungimii și tensiunii la nivelul lor). Echilibrul dintre lungime-tensiune musculară este exprimat la mivel superior prin așa-numita ”lungime-tensiune adecvată”. (campbell). Orice suprasolicitare a acestui sistem este convertit într-un semnal ca fiin unul ”inadecvat”, impropriu, la nivel superior și determină o ajustare la nivelul activității motorii medulare. Recet s-a propus un mecanism care implică o ”decuplare” neuro-mecanică ar media senzația de dispnee în special în BPOC. Unul din mecanismele propuse pentru dispnee este existența unei ”nepotriviri” între eferențele de la centrul motor respirator și aferențele provenite de la receptorii periferici și care ar fi implicate în senzația de dispnee. Modificările concentrației gazelor respiratorii pot accentua această ”nepotrivire” prin efect indirect pe chemoreceptori.

În plus față de activitatea mecanoreceptorilor de la nivelul cutiei toracice, există o serie de activări ale aferențelor vagale de la nivel pulmonar. Creșterea în volum a plămânului stimulează receptorii care trimit impulsuri aferente pe lângă cele de la chemoreceptori. În mod similar există anumiți receptori în peretele bronhial cu rol în generarea impulsurilor iritante care sunt stimulați de tonusul musculaturii netede, de stimularea prin atingere a mucoasei bronhiale prin trecerea rapidă a aerului prin căile aeriene. Toate aceste aferențe modulează respirația via nucleul tractului solitar și se proiectează în regiunea creierului anterior. Dispnea poate fi cauzată în parte de creșterea activității aferente când eferențele respiratorii sunt crescute de hipercapnie.

Interacțiunea între chemoreceptor și alte aferențe.

Aferențele de la periferie pot modifica intensitatea senzației de dispnee indusă de hipercapnie (manning și schwartzstein). De exemplu, un om sănătos când are o respirație mai amplă este capabil să tolereze mai bine hipercapnia (mithoefer). Când căile aeriene sunt anesteziate va crește apare un răspuns ventilator crescut prin lipsa semnalelor inhibitorii de la mecanoreceptorii toacici (winning 1985). Acest lucru sugerează legătură dintre aferențele respiratorii și chemoreceptori.

Nucleul tractului solitar reprezintă un punct important pentru prelucrarea informațiilor pentru creierul anterior care mediază senzația de dispnee. Mai mult, nucleul tractului solitar are el însuși rol de chemoreceptor central. Astfel NTS mediază efectul gazelor respiratorii pe senzația de dispnee prin două căi: direct prin activarea neuronilor NTS dotați cu proprietăți de chemoreceptori și, altă cale, activarea neuronilor NTS datorită aferențelor respiratorii și/sau altor chemoreceptori inclusiv de la receptorii periferici și chemosenzitivi 5-HT de la nivelul nucleului rafe.

Neuronii 5-HT activează și modulează activitarea neuronală din NTS. Acești neuroni din nucleul tractului solitar conține neuroni 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT3, 5-HT4A, toți cu rol și de receptor.(manakr, fonseca). 5-HT4A inhibă de elecție fibrele C care vin spre neuronii NTS. (edward and patton). Neuronii NTS sunt modulați și de impulsurile de la substanța P situată în apropieire de neuronii 5-HT. (mutoh). Acest lucru impică un potențial efect aditiv între neuronii 5-HT din nucleul rafe și neuronii catecolaminergici din NTS în medierea chemoreceptoare care influențează dispnea.

Aceste conexiuni extinse între nuleul rafe și talamus, cortes și structurile limbice demonstrează că nucleul rafe reprezintă un important nod unde hipercapnia interacționează cu aferențele normale respiratorii iar acest lucru contribuie la apariția senzației de dispnee.

Căile neuronale ale dispneei.

Ca o concluzie se poate spune că încă se știu destul de puține lucruri despre căile neuronale ale dispneei. Deoarece dispnea implică cîtevs tipuri disctincte de senzații, este de așteptat ca mecanismele aferente responsabile pentru dispnee sunt probabil mai complicate decît la durere. Aferențele de la musculatura respiratorie și receptorii vagali ajung în trunchiul cerebral și apoi sunt proiectate în talamus. Studii de neurofiziologie au demonstrat proiecțiile rostrale de la nucleii respiratori ai trunchiului cerebral la creierul mijlociu și talamus. De asemenea studii recente de neuroimagistică au arătat că dispnea activează distinct zone din creier și anume:zona anterioară insulară, vermisul cerebelar, amigdala, cortexul cingulat anterior și posterior. Aceste arii sunt activate similar și de durere precum și de alte senzații neplăcute. Spre exemplu stimuli dureroși produc o stimulare puternică a insulei care poate fi stimulată și de alte senzații ca voma sau setea. Deși talamusul apare ca și un pivot, ca un nod central în retransmiterea durerii și a dispneei iar proiecția talamo-corticală spre regiuni specifice cortexului similare durerii și dispneei, există posbilitatea ca dispnea și durerea să nu fie declanșate de structuri neuronale identice sau să împartă aceleași căi.

Schimbul de informații între cortexul motor și cel senzitiv.

Acest schimb de informații între cortexul senzitiv și cel motor respirator ( în engleză corollary discharge) prezintă importanță deosebită în geneza și percepția senzației de dispnee deoarece este mecanismul prin care se conștientizează efortul de a respira. Proiecția rostrală de la nucleii trunchiului cerebral la creierul mijlociu (mezencefalul sau partea superioară a trunchiului cerebral) și talamus reprezintă, în prezent, tiparul acestui schimb de informații la cortezul senzitiv. Modificări în acest schimb de informații se transmit și la nivelul centrilor nervoși superiori. Acest schimb proiectează informațiile de la centrii respiratori din trunchiul cerebral la cortexul senzorial în timpul actului respirator și de la cortexul motor la cortexul senzitiv, acest circuit funcțional fiind prezent în timpul respirației voluntare (killian). Această informare are loc simultan cu impulsurile primare respiratorii de la centrii respiratori ai trunchiului cerebral (respirația involuntară, automată) și informează cortexul senzitiv despre efortul respirator depus pentru a menține informarea permanentă a acestui centru despre nivelul activității respiratorii.

Se cunoaște că acest schimb de informații stimulează cortexul, creierul mijlociu și talamusul ca răspuns la hipercapnie. Activarea mezencefalului și talamusului prin acest schimb de informații are loc independent de aferențele respiratorii primare care există într-o respirație normală iar această activare are loc în special datorită eferențelor respiratorii (chen et all). Se cunosc încă puține lucruri depsre mecanismul celular și molecular care stă la baza schimbului de informații între cortexul senzitiv și cel motor respirator. Ce se știe cu siguranță este faptul că nucleii chemoreceptori au rol important în influențarea acestui schimb de informații în parte prin creșterea, în anumite situații, a nivelului de activitate a respirației.

Diferențe între comanda motorie și aferențe respiratorii.

O teorie recentă afirmă că diferențele între comanda motorie și aferențele respiratorii sau dsociația între comanda motorie și aferențe de la diferiți receptori ar cauza senzația de dispnee. S-a afirmat că nepotrivirea între echilibrul dintre tensiunea și contracția musculaturii respiratorii ar putea fi mecanismul neurofiziologic care ar cauza dispnea (campbell and howell) și s-a propus conceptul de raport inadecvat lungime-tensiune în mușchii respiratori ca fiind trigger-ul, declanșatorul dispneei. Această teorie sugerează că in condiții normale există o strânsă legătură între tensiunea din musculatura respiratorie și debitul, volumul respirator. Acest concept de legătură inadecvată între lungime-tensiune în musculatura respiratorie este susținut de experiențe cu reținerea voluntară a respirației. Rezultatul acestor experimente de asemenea ar sugera că aferențele directe de la chemoreceptori precum și schimbul de informații între cortexul senzitiv și cel motor respirator nu ar fi percepute. Dar această teorie a dispneei cum că activitatea musculaturii respiratorii ar avea un rol esențial în declanșarea dispneei a fost contrazisă de mai multe studii care au cuprins pacienți paralizați de traumatisme înalte ale măduvei spinării. Aceste studii au demonstrat cu exactitate că activitatea contractilă a musculaturii respiratorii nu este de importanță în geneza senzației de ”sete de aer” indus de hipercapnie.

Acest concept a fost extins și rafinat cu conceptul general că dispneea ar fi rezultatul unei disociații și nepotriviri între nucleii respiratori centrali și magnitudinea ventilației rezultate. Cu alte cuvinte, dispnea ar fi rezultatul unei disociații între semnsalee eferente șa musculatura respiratorie și informațiile aferente transmise. Informațiile aferente includ nu numai cele de la musculatura respiratorie ci și de la ceilalți receptori ai aparatului respirator. Această disociație între activitatea nucleilor motori centrali respiratori și aferențele răspunzătoare de feedback a fost numită disociație neuro-mecanică. Acest concept de disociație neuro-mecanică este dificil de dovedit pentru că nu se poate cuantifica activitatea respiratorie centrală și semnalele aferente nencesare pentru feedback de la receptorii periferici. Cu toate astea, date experimentale și clinice ar susține această ipoteză. Conform acestei teorii, dacă avem o potrivire între comanda motoare centrală și aferențe nu ar mai exista senzația de dispnee. În contrast când avem o nepotrivire rezultatul acestui cuplaj neuro-mecanic contribuie la apariția dispneei.

Procesarea central neuronală și dispneea.

Deși este dovedit că dispnea nu este o senzație singulară, ci una care include două dimensiuni distincte, senzorială și afectivă, este încă neclar dacă există o diferență funcțională tre procesarea corticală și dispnee. Când un subiect sănătos experimentează o senzație severă de ”lipsă de aer” există o activitate intensă a cortexului insular. Studii recente sugerează că cortexul drept cingulat este legat de dimensiunea afectivă indusă de dispnee prin respirație greoaie. Oricum studii și mai recente sugerează că senzația neplăcută de dispnee, ca senzație subiectivă, este procesată în partea anterioară a insulei corticale și amigdala. Toate aceste studii recente demonstrează că activarea cortexului insular anterior a fost constatată frecvent, acest fapt sugerând că senzația neplăcută produsă de problemele respiratorii este procesată la acest nivel.

Se cunoaște rolul amigdalei în în producerea emoțiilor în special a emoțiilor negative și a fricii. Cortexul insular are rol important în în experiența corporală a emoțiilor, fiind conectat la alte structuri ale creierului care reglează funcții autonome ale corpului ( frecvența cardiacă, digestia etc.). Cortexul cingulat anterior are un rol important in atenție și în conștientizarea emoțională. De asemenea joacă un rol în comportamentul motivat.

Încă nu este pe deplin cunoscut modul cum insula dă senzația de dispnee. Oricum, este sugerat că schimbul de informații între cortexul senzitiv și cel motor respirator perturbat de comanda motoare crescută de la nivelul trunchiului cerebral mijlociu la musculatura respiratorie activează și insula, posibil fără fedback-ul de la mecanoreceptorii periferici. De asemenea, deși este neclar încă dacă durerea și dispnea sunt procesate de aceleași structuri corticale sau de structuri corticale alăturate, este evident că cortexul insular joacă un rol important în perceperea ambelor senzații. În acest mod de gîndire a dispneei s-a sugerat că regiuni comune ale cortexului cerebral procesează senzațiile neplăcute ale durerii și dispneei și, în particular, sistemul limbic cum ar fi cortexul insular și cortexul cingulat anterior. Oricum aceste zone nu sunt specific dedicate procesării senzațiilor neplăcute. Există dovezi din ce în ce mai convingătoare că cortexul insular anterior are rol de interocepție și că are un fundamental rol în conștientizarea răspunsului la dispnee și durere la pacienții astmatici care au avut repetat episoade de dispnee în decursul bolii pulmonare.

Deși aceste studii abordează subiecte importante, aceste rezultate trebuie interpretate cu grijă pentru că există temerea că aceste studii se limitează la o simplă extrapolare a rezultatelor pe cazurile clinice.

Calitatea dispneei.

Dovezi recente arată că dispnea este o senzație multidimensională și are cel puțin trei senzații distincte și anume: senzația de ”sete de aer”, o senzație de greutate în respirație (de efort respirator) precum și o senzație de ”strângere în piept”(constricție toracică). (simon PM, blinks). Mai multe studii au dovedit legătură dintre calitatea dispneei și mecanismele care produc direct disconfort. De exemplu senzație de ”sete de aer” a fost asociată cu creșterea amplitudinii respirației, particular în prezența hipoxiei sau hipercapniei.(banzet, shea). Prin urmare, este posibil ca senzația de ”sete de aer” să fie asociată cu stimularea chemoreceptorilor. Senzația de efort respirator se amplifică când sarcina musculaturii respiratorii este modificată datorită afectării mecanicii respiratorii sau când musculatura respiectivă este slăbită de oboseală, paralizie. Deoarece centrul respirator de comandă își crește activitatea pentru a face față problemelor aparatului respirator pentru a menține ventilația adecvată, senzația de greutate în respirație este ca urmare asociată cu o amplificare a comenzilor de la centrul respirator. Senzația de constricție toracică este asociată cu beronhoconstricția fiindcă pacienții astmatici frecvent descriu simptomele respiratorii ca o senzație deconstricție, de strângere toracică.

Este verosimil faptul că stimulare concomitentă a diferiților receptori determină efecte diferite din punct de vedere cantitativ și calitativ pe senzația de dispnee.

Ca și durerea, dispnea este influențată nu numai de aferențele senzoriale dar este nfluențată și de factori non-senzoriali cum ar fi emoțiile și atenția (burns,bogaerts). Este o observație clinică frecventă faptul că unii pacienți cu emoții negative puternice acuză senzația de dispnee proporțională cu evoluția bolii pulmonare. Emoțiile joacă un rol important în percepția dispneei nu numai la pacientul adult dar și la copii. Câteva stuii recente au cercetat influența emoțiilor și atenției pe dimensiunea percepției dispneei. De exemplu, a fost raportat o scădere a senzației de disconfort percepute datorită dispneei prin predominanța emoțiilor pozitive față de cele negative, dar că intensitatea dispneei nu a fost modificată prin stimularea emoțională. (von leupold 2006). Diferențierea între dimensiunea afectivă și senzorială a dispneei poate fi importantă pentru a mări acuratețea procesului de diagnostic și poate contribui la dezvoltarea a noi tratament psihoterapeutice cu scopul de a îmbunătății percepția senzației de dispnee.

Legătura dintre durere și dispnee.