Tratamentul cu Neuroprotectori In Patologia Cerebrala Ischemica

CAPITOLUL 1

PATOLOGIA CEREBRALĂ VASCULARĂ

1.1 PARTICULARITĂȚILE FIZIOLOGICE ȘI FIZIOPATOLOGICE

ALE CIRCULAȚIEI CEREBRALE

Particularitățile circulației cerebrale

Circulația sanguină cerebrală se realizează într-un sistem vascular cu caractere morfofuncționale particulare, față de circulația sanguină din alte organe. Există trei aspecte particulare majore:

1. Circulația cerebrală realizează cu metabolismul cerebral un sistem funcțional cuplat, care se condiționează promt, reciproc și permanent. Metabolismul cerebral se află în totalitate dependent de oxigen și de glucoza circulantă (creierul nu dispune, practic, de rezerve energetice). Deși reprezintă doar 2% din greutatea corporală, creierul preia din circulația arterială cerebrală 15-20% din oxigenul captat de plămâni, ceea ce reprezintă 3,5ml/100g țesut/minut și 17% din totalul glucozei circulante, respectiv 5g/oră, în condiții de repaus.

2. Circulația cerebrală se realizează într-un organ care plutește într-o cutie rigidă, închisă, astfel încât, în raport și de presiunea intracraniană, debitul sanguin cerebral nu se poate modifica nelimitat, rămânînd variabil volumul vaselor.

Sistemele arteriale carotidian și vertebro-bazilar dispuse între aortă și creier suportă forțe compresive prin coloana vertebrală și musculatura gâtului. Până la atingerea sistemului nervos central, cele două sisteme au mai multe sinuozități, deosebit de importante în desfășurarea unei circulații arteriale normale. Diferit de alte sisteme arteriale, ele se unesc într-un sistem arterial la baza creierului – poligonul lui Willis – care constituie platforma de plecare a principalelor vase cerebrale. El reușește să omogenizeze și să echilibreze presiunea de perfuzie a celor 3 surse de perfuzie cerebrală (arterele carotide interne și artera bazilară). Astfel se amortizează o parte din șocul produs de unda sanguină.

Rezistența vasculară este mai crescută în sistemul vertebro-bazilar și prin aceasta diferențiază timpii de circulație în cele 2 sisteme de aport sanguin. Cu toate acestea, timpul de circulație, pe ansamblu, este de 3-4 ori mai redus decât cel pulmonar și e estimat la 7 secunde, ceea ce permite o reciclare sanguină de 9 ori/minut, necesară metabolismului intens cerebral.

Capilarele cerebrale sunt mai puțin permeabile decât a celorlalte țesuturi. Ele sunt înconjurate în întregime de mici proiecții citoplasmatice ale celulelor gliale, asigurând astfel protecție în cazul supratensionării lor, la creșterea presiunii sanguine. Mai mult, persoanele hipertensive sunt protejate prin îngroșarea pereților arteriolelor, din care se formează capilarele, aceste arteriole rămânînd contractate în permanență și astfel previn transmiterea presiuni crescute până la nivelul capilarelor. Când cedează aceste sisteme de protecție împotriva transudării lichidelor se dezvoltă edemul cerebral acut, care poate duce rapid la instalarea stării de comă și moarte.

Circulația venoasă cerebrală este favorizată de gravitație, poziția ortostatică, aspirația toracică, de pulsațiile arterelor, dar prezintă și particularități. Sistemul venos nu dispune de valve și nu posedă tunica musculară, care să-i confere vasomotricitate și, din această cauză, este dependent de factorii favorizanți. Sistemul venos nu este strict localizat, o parte din sânge provenind din partea opusă (în vena jugulară 1/3 din sânge este heterolateral, iar 2/3 ipsilateral)

3. Circulația cerebrală dispune de un sistem propriu de reglare a metabolismului cerebral, care îi conferă o homeostazie evidentă, în concordanță cu stabilitatea permanentă, în condiții normale.

Parametrii hemodinamicii cerebrale

Circulația cerebrală este caracterizată prin 3 elemente primordiale:

1 presiunea de perfuzie cerebrală

2 rezistența vasculară cerebrală

3 debitul sanguin cerebral

Relația dintre ele se exprimă astfel: debitul sanguin cerebral variază în funcție directă de presiunea de perfuzie cerebrală și în funcție inversă de rezistența vasculară cerebrală.

Celor 3 factori li se pot adăuga viteza de circulație transcerebrală și capacitatea patului vascular cerebral.

1.Presiunea de perfuzie cerebrală

Este reprezentată de gradientul de presiune arterio-venoasă dintre presiunea arterială din carotida internă și presiunea de ieșire a sângelui din creier, prin vena jugulară internă. Presiunea jugulară, în condiții fiziologice, este mică (9mmHg în clinostatism, 0mmHg în ortostatism), motiv pentru care se consideră ca fiind neglijabilă.

2.Rezistența vasculară cerebrală

Reprezintă forța care se opune presiunii de perfuzie a creierului și este rezultatul intervenției factorilor extrinseci și intrinseci, care se opun trecerii fluxului sanguin prin arterele cerebrale. Cei mai importanți factori sunt: calibrul și tonusul arterelor cerebrale, vâscozitatea sângelui, presiunea intracraniană. Ea se ajustează permanent, astfel încât debitul sanguin cerebral se menține constant la un nivel fiziologic.

3.Debitul sanguin cerebral

Reprezintă parametrul fiziologic care oglindește cel mai fidel circulația cerebrală și se corelează cel mai fidel cu metabolismul cerebral.

Deoarece presiunea venoasă cerebrală este neglijabilă, presiunea de perfuzie a creierului se consideră egală cu presiunea arterială medie, măsurată la nivelul antebrațului. Debitul sanguin cerebral al adultului aflat în repaus este 15% din debitul sanguin cardiac și reprezintă 50-60ml/100g/minut; în condițiile unei greutăți medii de 1350g, este de 750-800ml. În condiții obișnuite, la adultul sănătos, între 25-55 ani, debitul este deosebit de stabil, indiferent de circulația sistemică. Activitatea cerebrală intensă determină creșteri ale debitului cu peste 40-50%.

Odată cu înaintarea în vârstă, reactivitatea vasculară cerebrală se reduce, iar capacitatea de a menține un echilibru homeostatic devine mai mică. Scăderea debitului, admisă de toți autorii, se realizează, în parte, pe seama atrofiilor neuronale si, în parte, pe seama aterosclerozei cerebrale, mai ales în teritoriul arterei cerebrale mijlocii. După vârsta de 50 ani are loc o reducere progresivă a umplerii vasculare în teritoriul vertebro-bazilar și o creștere a ei în regiunea frontală.

A. Variații regionale ale debitului sanguin cerebral

Debitul sanguin cerebral regional reprezintă debitul sanguin la nivelul variatelor structuri superficiale sau profunde. El este considerat un indicator al stării funcționale cerebrale regionale.

Debitul substanței albe este destul de uniform în toate ariile și la toate nivelurile cerebrale, 20+/-3 ml/100g/min, față de cel al substanței cenușii, care e în medie de 80+/- 8ml/100g/min. Valoarea lui la adultul tânăr în lobii cerebrali descrește în ordinea: parietal, occipital, frontal, temporal.

Activitățile stresante generează o ischemie cerebrală regională, care determină deteriorarea activității centrilor nervoși corespunzători zonelor implicate, precum și o deteriorare a activității psihice.

B. Reglarea debitului sanguin cerebral

Se realizează prin autoreglare, reglare metabolică și reglare nervoasă.

Autoreglarea este un mecanism intrinsec cerebral, cu rol în menținerea constantă a irigației cerebrale, prin modificările tonusului vascular, împotriva variațiilor intervenite în presiunea intracraniană, sau sanguină arterială și venoasă.

Controlul metabolic al debitului sanguin cerebral deține o deosebită importanță fiziologică, deoarece tonusul vascular este extrem de labil la variația concentrațiilor de O2, CO2 și H din sânge (1).

1.2 PATOLOGIA CEREBRALĂ ISCHEMICĂ

Bolile cerebrovasculare reprezintă a treia cauză de deces după afecțiunile cardiace și cancer. În țările dezvoltate au o prevalență medie de 794 la 100 000. 5% din pacienții de peste 65 ani au un accident vascular cerebral. În SUA se estimează că peste 400 000 pacienți sunt spitalizați în fiecare an pentru un accident vascular. Segmentul de vârstă interesat preferențial este grupat în jurul vârstei medii de 63,8 ani.(2) Dar se constată o tendință de scădere a vârstei de debut a accidentului vascular.

Incapacitatea profesională a acestor pacienți și durata spitalizării explică faptul că impactul economic este unul dintre cele mai severe în medicină.(3)

Clasificarea ischemiilor cerebrale

Ischemia cerebrală este scăderea dramatică a debitului sangvin cerebral sub nivelul critic de 18 +/- 2 ml/100g/minut (4), fapt ce implică 2 consecințe: aport scăzut de oxigen și glucoză spre parenchimul cerebral și îndepărtarea defectuoasă de la nivelul acestuia a produșilor de metabolism.

Clasificarea tipurilor de ischemie cerebrală este dificilă datorită varietății simptomatologiei, desfășurării variate, în timp, a tabloului clinic, prognosticului și recuperării clinice specifice fiecărui caz în parte.

Din punct de vedere anatomo-clinic, patologia cerebrală ischemică se clasifică in:

1.Ischemia “focală”

2. Ischemia “silențioasă”

3. Leziuni cerebrale mixte, în care alături de zone de ischemie cerebrală se găsesc și focare hemoragice.

4. Ischemia cerebrală globală.

ISCHEMIA CEREBRALĂ „FOCALĂ”

Apariția unei zone de ischemie cerebrală focală poate avea răsunet metabolic funcțional sau circulator la distanță în parenchimul cerebral.

Există două tipuri de leziune focală, care, în principiu, se realizează prin mecanisme diferite sau prin intricarea de mecanisme.

a. Ischemia cerebrală focală axată pe un teritoriu arterial cerebral „terminal" (realizată printr-o obstrucție arterială embolică sau trombotică). Consecințele clinice și neuropatologice ale acestui tip de obstrucție arterială depinde de mecanismul de apărare al patului vascular cerebral, precum și de atitudinea terapeutică instituită în primele momente ale debutului ischemiei.

b. Ischemia cerebrală de tip „watershed" sau „în cumpănă de ape". Leziunea ischemică este amplasată la limita dintre două teritorii arteriale și este de obicei consecința unei hipoperfuzii cerebrale, în cadrul unui puseu de hipotensiune arterială, cu o extindere temporală suficientă. Prototipul este reprezentat de instituirea unei terapii hipotensoare drastice la pacienți vârstnici.

Apariția leziunilor cerebrale ischemice focale descrise, depinde fundamental de existența unor condiții preexistente: leziune vasculară aterosclerotică, prezența unei surse emboligene, existența unei hipoplazii arteriale, instituirea unei terapii hipotensoare energice, apariția hipotensiunii arteriale (5)etc.

Cel mai frecvent există o evoluție premergătoare, uneori cu durată lungă de timp, care precede episodul deficitar. Este o evoluție anatomo-clinică, de la stenoza asimptomatică de arteră carotidă, până la infarctul cerebral. Nu întotdeauna este manifestă clinic, etapă de etapă. Unii pacienți pot rămâne la etapa de stenoză de arteră carotidă, sau pot prezenta direct un infarct cerebral.

Prognosticul pacientului depinde de:

• tipul anatomo-patologic de ischemie focală

• condițiile care au dus la instalarea sa

• momentul prezentării la medic

• calificarea medicului în patologia cerebro-vasculară.

• rapiditatea cu care sunt aplicate metode terapeutice eficiente.

Etapele ischemiei focale:

a. Stenoza carotido-vertebrală

Leziunea ateromatoasă carotido-vertebrală este precedată , în medie, cu 15 ani de leziunea ateromatoasă coronariană. Acest interval de timp oferă creierului un avantaj temporal în domeniul patologiei. Evoluția naturală a leziunii aterosclerotice carotido-vertebrale este lentă, de 20-30 de ani. Prin progresie, placa aterosclerotică diminuăipotensoare drastice la pacienți vârstnici.

Apariția leziunilor cerebrale ischemice focale descrise, depinde fundamental de existența unor condiții preexistente: leziune vasculară aterosclerotică, prezența unei surse emboligene, existența unei hipoplazii arteriale, instituirea unei terapii hipotensoare energice, apariția hipotensiunii arteriale (5)etc.

Cel mai frecvent există o evoluție premergătoare, uneori cu durată lungă de timp, care precede episodul deficitar. Este o evoluție anatomo-clinică, de la stenoza asimptomatică de arteră carotidă, până la infarctul cerebral. Nu întotdeauna este manifestă clinic, etapă de etapă. Unii pacienți pot rămâne la etapa de stenoză de arteră carotidă, sau pot prezenta direct un infarct cerebral.

Prognosticul pacientului depinde de:

• tipul anatomo-patologic de ischemie focală

• condițiile care au dus la instalarea sa

• momentul prezentării la medic

• calificarea medicului în patologia cerebro-vasculară.

• rapiditatea cu care sunt aplicate metode terapeutice eficiente.

Etapele ischemiei focale:

a. Stenoza carotido-vertebrală

Leziunea ateromatoasă carotido-vertebrală este precedată , în medie, cu 15 ani de leziunea ateromatoasă coronariană. Acest interval de timp oferă creierului un avantaj temporal în domeniul patologiei. Evoluția naturală a leziunii aterosclerotice carotido-vertebrale este lentă, de 20-30 de ani. Prin progresie, placa aterosclerotică diminuă lumenul vascular, fapt compensat de poligonul lui Willis, dacă leziunea stenozantă este unică. Pot exista stenoze unice sau supraetajate pe un trunchi vascular sau pot exista stenoze (unice sau multiple) pe una, două, trei sau patru artere. Progresia stenozei pe o arteră duce la o scădere de debit, care poate deveni simptomatică la o stenoză de 75% din lumenul arterial. Stenozele bilaterale de carotidă pot deveni simptomatice dacă gradul stenozei este de 50% (6).

Pe lângă progresia lentă a leziunii aterosclerotice, în istoria naturală a stenozei pot interveni și evenimente acute care pot avea consecințe clinice cerebrale prompte. Este vorba despre complicația plăcii ateromatoase, ulcerația cu formarea unui tromb mural în lumenul vascular și hemoragia în placă (7).

Riscul de ischemie cerebrală la pacienții cu stenoză carotido-vertebrală asimptomatică este de 6% pe an. Pacientul trebuie urmărit clinic și paraclinic la interval de 6 luni pentru reevaluarea indicațiilor terapeutice (8).

Accidentul ischemic tranzitor (AIT)

Definește un deficit neurologic focal episodic, secundar unui debit sanguin cerebral regional diminuat. Deficitul neurologic este de obicei de durată scurtă, de minute, zeci de minute, cu o durată maximă de 2-4 de ore. Rar, AIT-ul este o manifestare clinică izolată. Cel mai adesea precede (cu câteva episoade) instalarea infarctului cerebral. Cauza obișnuită a AIT-ului este embolia arterială (8) .

c. Ischemia cerebrală prelungită reversibilă (ICPR)

Reprezintă un deficit neurologic focal, secundar unui debit cerebral diminuat și care se prelungește mai mult de 24 de ore. Sub tratament, simptomatologia se remite lent, până la dispariție. De obicei, durata maximă a simptomatologiei neurologice este de 72 de ore(7).

d. Ischemia cerebrală cu simptomatologie parțial reversibilă (ICSPR)

Este un deficit neurologic focal, secundar unui debit sanguin cerebral regional diminuat și caracterizat prin remisia incompletă a simptomatologiei neurologice. Intervalul de timp până la stabilizarea și eventual remisia parțială a tabloului clinic neurologic este de aproximativ 2-3 săptămâni (9).

e. Ischemia cerebrală cu simptomatologie progresivă (ICSP)

Este echivalentul terminologiei „stroke în evolution" sau „progresive stroke". Această varietate anatomo-clinică reprezintă de fapt o posibilitate de instalare a simptomatologiei infarctului cerebral, în anamneza acestor pacienți nu se recunoaște un moment de debut acut, caracteristic ischemiei cerebrale. Simptomatologia neurologică deficitară se instalează progresiv, de obicei în zile, sugerând o leziune cerebrală expansivă. Mecanismul de apariție al acestui tip de accident vascular cerebral nu este decât parțial cunoscut. La progresia simptomatologiei pot contribui: o stenoză arterială carotido-vertebrală în curs de obstrucție, o insuficiență a sistemelor arteriale anastomotice, creșterea vâscozității sângelui, edemul cerebral, etc.

Infarctul cerebral (IC)

Din punct de vedere neuropatologic, infarctul cerebral reprezintă necroza bine circumscrisă a unei porțiuni de țesut cerebral. Pe plan clinic, leziunea se manifestă prin deficit neurologic focal, cu debut acut și cu remisie sub tratament, de obicei neglijabilă.

Există patru cauze majore de infarct cerebral. Fiecare dintre ele duce la un tablou anatomo-clinic diferit:

1. ocluzia unei artere cerebrale (cauza cea mai frecventă), determină infarct atunci când durează o perioadă de timp suficient de lungă. Ocluzia arterială se poate realiza prin tromboză sau embolie. Zona infarctată are o întindere variabilă, de la tot teritoriul arterei ocluzionate, până la un infarct care interesează doar aria centrală de vascularizație.

2. hipotensiunea arterială sistemică sau regională cefalică sau furtul sanguin arterial în regiunea cefalică, determină apariția de infarcte cerebrale în zonele de graniță dintre teritoriile arteriale cerebrale, atunci când capacitatea de autoreglare a circulației cerebrale este depășită. Acest tip de infarct „în cumpănă de ape" reprezintă aproximativ 10% din totalul de infarcte cerebrale. De asemenea, 40% din pacienți prezintă stenoze carotido-vertebrale de grade variabile (9).

3. anoxia-hipoxia – encefalopatia hipoxică se poate manifesta prompt sau progresiv, în contextul unei hipoxii severe. Prototipul este reprezentat de consecințele cerebrale ale stopului cardio-respirator reanimat după mai mult de 5 minute. Din punct de vedere anatomo-patologic apare o infarctizare centrată pe fiecare emisferă cerebrală (interesând genunchiul capsulei interne, palidul și în grade variabile putamenul), dar și cortexul cerebral (mai ales hipocampic).

4. hipoglicemia – pe fondul unui debit sanguin normal, cu PaO2 normală, în condițiile unei hipoglicemii sub 27 mg%, duce la apariția unor necroze laminare subcorticale caracteristice. (10)

ISCHEMIA CEREBRALĂ SILENȚIOASĂ

Se întâlnește sub două forme: "lacuna cerebrală" și leukoaraiozis.

a) Lacuna cerebrală

Este generată de ocluzia (trombotică sau embolică) a arterelor penetrante cu diametrul cuprins între 100 și 400 microni, cu originea în arterele cerebrale anterioară, mijlocie și posterioară. Rezultă un mic infarct sferic, cu diametrul sub 15 mm – lacuna cerebrală. Prezența a mai multe lacune de vârste diferite, definește lacunarismul cerebral. Lacunele sunt localizate în nucleul lenticulat, capsula internă, talamus, punte etc.

2/3 din lacunele cerebrale evoluează asimptomatic, constituind descoperiri accidentale la examenul anatomo-patologic sau la examinările neuroimagistice (8),(11) . Lipsa simptomatologiei neurologice 1-a făcut pe W. Alvarez în 1966 să le numească „silent stroke". 1/3 din lacune pot prezenta simptomatologie clinică: deficit senzitiv sau motor izolat, ataxie, amnezie, sindrom confuziv, ce sunt, în principiu, pasagere.

Un tablou clinic dramatic, caracteristic lacunarismului cerebral și, din păcate, tot mai frecvent întâlnit, având potențialități terapeutice mici, este demența multi-infarct.(12) (Demența multi-infarct este definită ca o deteriorare a funcțiilor mentale prealabil normale datorată ischemiei sau infarctelor cerebrale(13))

b) Leukoaraiozis

Este termenul propus de Hachinski și col în 1987, pentru a defini rarefacția substanței albe relevată de tomografia computerizată sau rezonanța magnetică nucleară (14). Criteriile neuroimagistice care definesc starea de leukoaraiozis sunt: hipodensități (la tomografia computerizată) și hipersemnal (pe imaginile T2 ponderate la examenul RMN), dispuse în arii difuze sau discontinui în regiunile juxta și paraventriculare (ventriculii laterali) (15),(16). Peste vârsta de 70 de ani aceste criterii se întâlnesc la examenul RMN într-un procent de 59% din cazuri.

Aceste modificări sunt corelate cu o evoluție asimptomatică. La baza acestor modificări stă probabil vulnerabilitatea ariilor paraventriculare descrise la hipoxie. Zonele paraventriculare constituie o „cumpănă de ape" între vasele corticale și sistemul arterial profund, paraventricular.(12)

BOALA BINSWANGER

Boala Binswanger, encefalopatia subcorticală cronică progresivă, este o afecțiune rară caracterizată printr-un infarct subacut al substanței albe subcorticale. CT și RMN arată zone periventriculare cu leziuni în substanța albă și glioză. O lipohialinoză se dezvoltă constant în micile artere ale substanței albe profunde că și în hipertensiunea arterială. I se poate asocia un accident vascular lacunar sau embolic. Această boală poate provoca infarcte joncționale în substanța albă și cenușie profundă, între arterele perforante ale poligonului lui Willis și ale cortexului.

Fiziopatologia rămâne necunoscută și leziunile microvasculare subiacente pot fi diferite la bolnavii tineri fără hipertensiune și în cazurile tipice la pacienții în vârstă cu HTA veche. Reprezintă una din cauzele tulburărilor de mers și de abulie a oamenilor în vârsta.(3)

Evoluția este punctată de atacuri ischemice tranzitorii și episoade ictale.

Este necesar diagnosticul diferențial cu hidrocefalia internă normotensivă, care este o suferință tratabilă.(13)

LEZIUNI CEREBRALE MIXTE (ALĂTURI DE ZONE DE ISCHEMIE SE GĂSESC ȘI FOCARE HEMORAGICE)

Există 4 situații în care se găsesc zone de ischemie alături de focare hemoragice (cu excepția consecințelor traumatismului cerebral) :

I Transformarea hemoragică a unui infarct cerebral

Este un eveniment frecvent în infarctele consecutive unei embolii cerebrale (50-70%), față de infarctele post-trombotice (2-20%)(8). Transformarea hemoragică este condiționată de vârsta pacientului, de patologia asociată, de aplicarea corectă a medicației cu impact asupra structurii care produce obstrucția arterială. Fereastra de timp pentru transformarea hemoragică a infarctului cerebral este de aproximativ 3-7 zile (8). Transformarea hemoragică este condiționată de reperfuzia zonei infarctate. Există două tipuri de transformare hemoragică :

• transformare hemoragică în periferie, interesând cu predilecție substanța cenușie, situația cea mai frecvent întâlnită;

• ruptura unei artere din zona centrală infarctată, incidentul luând aspectul unui hematom (la examinarea computer tomografică), situație mai rară.

II Encefalopatia hipertensivă

Reprezintă urmarea directă a unor valori tensionale arteriale care depășesc capacitatea de autoreglare a sistemului arterial cerebral (tensiunea arterială diastolica peste 120 mmHg). Simptomatologia este pasageră: cefalee, grețuri, vărsături, deficite neurologice focale. Pe plan neuropatologic se constată arii de ischemie, puncte peteșiale și edem cerebral cu extensie topografică variabilă.

III Leziunea ischemică ce apare pe fondul unei hemoragii subarahnoidiene

Hemoragia subarahnoidiană reprezintă prezența sângelui în spațiul subarahnoidian (ruptura de anevrism, malformație arterio-venoasă, traumatism cranian, extensia unei hemoragii intraparenchimatoase, etc). În primele 10 zile pot apare zone de ischemie cerebrală în teritoriul arterei ce a suferit ruptura sau în alte teritorii.

Există 3 condiții ce pot conduce la ischemie cerebrală în acest tip de accident cerebral vascular:

-scăderea debitului vascular cerebral secundară creșterii presiunii intracraniene, a pierderii autoreglării și a instalării edemului cerebral

-instalarea vasospasmului secundar prezenței sângelui în spațiul subarahnoidian

-fragmentarea materialului trombotic de la nivelul unui anevrism și migrarea lui distal de arteră.

Într-o hemoragie cerebrală pură, cantonată emisferic, instalarea sindromului de hipertensiune intracraniană poate determina la nivelul trunchiului cerebral apariția unor hemoragii secundare (hemoragii Durret).

IV Infarctul cerebral „roșu"

Este de fapt o leziune necrotică însoțită de edem cerebral și revărsat sanguin, consecutivă unei obstrucții venoase (tromboflebită cerebrală). Necroza și modificările de la nivelul vascularizației cerebrale sunt secundare stagnării coloanei de sânge și lipsei de drenaj a produșilor de metabolism cerebral (element mult timp neglijat). Zona de distribuție anatomică a infarctului „roșu" corespunde teritoriului de distribuție venos (nu arterial). (12)

4. ISCHEMIA CEREBRALĂ GLOBALĂ

Este cel mai frecvent cauzată de stopul cardio-respirator. La apariția stopului cardio-respirator trebuie luate toate măsurile de reanimare (atât cardio-respiratorie, cât și de reanimare cerebrală), cât mai prompt. După stabilirea circulației, ischemia cerebrală este urmată de o perioadă hiperemică (debitul sanguin cerebral crește de 2-3 ori față de normal). O bună recuperare a funcțiilor cerebrale este condiționată de o perioadă de hiperemie mai lungă de 60 de ore.

Dacă ischemia cerebrală a durat mai mult de 5 minute, după o scurtă perioadă de hiperemie, debitul sanguin cerebral scade din nou, iar recuperarea nu mai are loc sau este minimă. Concomitent se instalează edemul cerebral, care reduce și mai mult perfuzia cerebrală. Această ultimă scădere a debitului cerebral (fenomenul no-reflow) este responsabilă de accentuarea ischemiei cerebrale și în final de moartea cerebrală.

Tabloul clinic este variabil: de la tetrapareză, sindrom extrapiramidal hipertonico-hipokinetic, până la stare vegetativă persistentă.

1.3 ETIOLOGIA ACCIDENTELOR VASCULARE CEREBRALE ISCHEMICE

1. boli cerebrovasculare : ateroscleroza, lipohialinoză, embolismul cerebral, disecția

arterelor cerebrale, displazia fibromusculară, anevrismul

sacular, malformații vasculare, vasculite

2. statusul de hipercoagulabilitate.

Originea accidentului vascular cerebral poate fi:

Trombembolismul a. emboli aterosclerotici

b. cardioembolism

c. de sursa necunoscută

Vasoconstricția – reversibilă

– după hemoragia cerebrală

De cauză nedeterminată.

a. Ateroscleroza este cauza cea mai frecventă de deces și disabilitate în țările dezvoltate prin relația ei cu cardiomiopatia ishemică și AVC. Procesul aterosclerotic pare că începe cu 15 ani mai repede în teritoriul coronarian.(17) Evoluția procesului aterosclerotic începe în copilărie. Progresiunea leziunilor histologice spre leziuni relevante clinic este cu atât mai precoce cu cât sunt însumați la aceeași persoana mai mulți factori de risc. (18)

Factorii de risc pentru ateroscleroză și AVC ischemic și mecanismul lor de acțiune

Factorii de risc ai unei boli se pot defini ca fiind acele condiții de habitat sau stări patologice care se asociază cu o incidența crescută a acelei maladii. Adesea factorii de risc ai aterosclerozei și implicit ai accidentului vascular cerebral nu sunt clar delimitați între ei și acționează prin mecanisme intrincate.

– factori genetici – anomalii ale receptorilor, ale apoproteinelor, proliferarea

anormală a celulelor musculare netede, anomalii plachetare

– sexul masculin – femeile, înainte de menopauză, sunt protejate prin

estrogeni, care prezervă sinteza de NO și atenuează stresul

oxidativ. După menopauză, tratamentul cu estrogeni scade

riscul comparativ cu femeile netratate.

– de asemenea, hormonii ovarieni stimulează angiogeneza.

– senescența – induce formarea de lipoperoxizi toxici ce se înglobează în LDL,

care-i transferă celulelor, unde ei produc disfuncții ale

semnalelor;

– alte mecanism este metilarea aberantă a ADN-ului, accelerarea

fomării speciilor reactive ale oxigenului, rezistența scăzută la

insulină.

– hipertensiunea arterială prin vasoconstricție, vasodilatație, stres

hemodinamic;

– dislipidemii – hipercolesterolemia, creșterea LDL, LDL-like (ce inhibă

activarea plasminogenului)(19), scăderea HDL;

– hiperhomocisteinemia – crește tonusul simpatic; 300mg folați/zi scad

homocisteinemia și reduc AVC cu 20%;(20)

– nivelul plasmatic scăzut al hormonilor estrogeni după menopauză

– fumatul activ și pasiv – crește stresul oxidativ și secreția de citokine

proinflamatorii, peroxidarea lipidelor,

– scade nivelul substanțelor antioxidante (vit. E),

– favorizează vasoconstricția crescând rezistența

vasculară periferica,

– tulburări de vasomotricitate prin superproducția de vasoconstrictori și

hipertensiune arterială sau de vasodilatatori, cu creșterea proceselor

inflamatoare(17);

– rezistența vasculară la insulină;

– diabet zaharat – alterează sinteza de NO, crește rezistența arteriolară,

hiperinsulinemia augmentează expresia unor molecule de

adeziune endoteliale,

– hiperglicemia determină vasoconstricție cronică

augumentată de endoteline, ce vor contribui la

proliferarea celulelor musculare netede și, de asemenea,

favorizează legarea LDL de proteoglicanii din structura

peretelui vascular

– în DZ tip 2, rezistența la insulina determină

hipertrigliceridemie

– obezitate – ca boală de metabolism, se cumulează cu ceilalți factori de risc ai

aterosclerozei

– depozitul grăsimilor se constituie într-un organ endocrin ce

eliberează în circulație substanțe ce favorizează aterogeneza

– sedentarism – prin scăderea consumului de oxigen , favorizarea depunerii

depozitelor lipidice și creșterea rezistenței la insulină;

– dieta – influențează colesterolul plasmatic, dar și alte lipide. O dietă

hipolipidică poate stabiliza o placă ateromatoasă;

-Una mai bogată în acid linoleic cu 5% reduce riscul AVC cu

28% (21)

– K mai puțin de 4 g/zi crește riscul AVC de 1.5 ori;

– stres – determină hipersecretie de glucocorticoizi și predominanța

simpaticului;

– afecțiuni inflamatorii și imune: infecția cu Chlamydia pneumoniae,

Cytomegalovirus, Herpes Simplex, boala periodontală, boala Takayashu;

(inițierea și progresiunea aterosclerozei poate fi indusă și accelerată prin

intermediul mecanismului imun (22)).

În aterogeneză intervin:

endoteliul vascular

macrofagele și limfocitele

celulele musculare netede vasculare

LDL oxidate

plachetele sanguine.

b. Embolia cerebrală este cauza a 20% din ischemiile cerebrale. 50% din ele au ca punct de plecare cordul.

Surse emboligene sunt:

1 precardiace: -vene pulmonare

– venele membrelor inferioare (în trombangeita obliterantă)

2 cardiace:

– infarct miocardic

– valvulopatii (prolaps, proteze valvulare)

– boli congenitale cianogene

-cardiomiopatii

– aritmii (bolile valvei mitrale asociate cu fibrilația reprezintă

cea mai frecventă cauză a emboliilor) (16)

– intervenții chirurgicale pe cord sau sistemul aorto-coronarian

– mixom atrial

-cauze rare – endocardita bacteriană, traumatisme toracice cu

interesare cardiacă și aortică;

3. postcardiace – aorta

– sistemul carotidovertebral

4. embolii rare – la cei expuși reducerii mari și bruște de presiune (scufundători ce revin rapid la suprafață, piloții supuți decompresiunii rapide a cabinei). În timpul decompresiei în tot arborele circulator se formează microbule de azot cu mare potențial emboligen, interesînd concomitent mai multe ogane, mai ales SNC.

1.4 ASPECTE MORFOPATOLOGICE ÎN ISCHEMIA CEREBRALĂ

Din punct de vedere neuropatologic se întâlnesc următoarele modificări ale țesutului cerebral asociate ischemiei cerebrale: autoliza, infarctizarea țesutului cerebral, necroza generalizată, necroza selectivă, demielinizarea postanoxică întârziată (23) :

– autoliza cerebrală – apare când o parte sau toate structurile cerebrale rămân la o temperatură apropiată de temperatura corporală după o ischemie completă: apare de obicei după moartea clinică, când există suport cardiorespirator.

– infarctul cerebral – se descrie ca fiind aria de țesut cerebral, bine delimitată, în care ischemia a produs leziuni ireversibile la nivelul neuronilor, celulelor gliale și celulelor endoteliale; se produce cel mai frecvent prin mecanism embolic sau trombotic.

– necroza neuronală generalizată – reprezintă o zonă îngustă la marginea infarctului cerebral, în care se produce necroza neuronală, dar astrogliile sunt viabile; se presupune că această arie corespunde zonei de penumbră ischemică.

– necroza neuronală selectivă – apare numai în ariile cerebrale care conțin populații neuronale mai vulnerabile la hipoxie/anoxie.

– demielinizarea postanoxică întârziată – predomină demielinizarea și un grad redus de necroză a axonilor, celulele oligodendrogliale scad dramatic sau lipsesc; apare în caz de hipotensiune severă prelungită sau encefalopatie postanoxică.

Consecințele patologice ale fenomenului ischemic variază în funcție de gradul reducerii aportului sanguin către țesutul cerebral, durata ischemiei și teritoriul în care se instalează fenomenul ischemic.(12)

Există diferențe regionale în ceea ce privește vulnerabilitatea neuronală la ischemie. Neuronii din hil sunt mult mai vulnerabili decât neuronii din hipocamp. Există o diferență de vulnerabilitate la ischemie de-a lungul axului temporoseptal din hipocamp. Neuronii ventrali sunt mult mai rezistenți la ischemie, decât cei din regiunea dorsală. Când ischemia globală e prelungită, moartea neuronilor survine și în structurile din afara hipocampului.(24)

Din momentul instalării ischemiei cerebrale globale, primii neuroni mor în 4-5 minute. Răspunsul favorabil la tratamentul instituit în primele 2 ore după instalarea acestui eveniment sugerează că procesul de moarte neuronală nu este complet mai devreme de 2-3 ore. După acest interval de timp, cu rare excepții, leziunile neuronale apărute devin permanente.(25)

În ischemia cerebrală focală modificările lezionale la nivelul neuronilor apar în intervalul 6-24 ore. La 24-36 ore apar infiltrate cu PMN în țesutul cerebral afectat. La 48 ore apar proliferări ale microgliei care ingeră produșii rezultați din degradarea mielinei. După aproximativ 3 saptămâni, numărul lor începe să scadă. La 2-3 luni, materialul necrotic se resoarbe, în locul lui rămânînd o cavitate.(8)

1.5 ASPECTE NEUROFIZIOPATOLOGICE ÎN ISCHEMIA CEREBRALĂ

Volumul infarctului cerebral crește pe parcursul a câtorva zile. Modificările acute sunt observate la 30 minute după ischemia cerebrală focală experimentală.

In aria de penumbră ischemică, dacă fluxul sanguin nu este restabilit, se produc modificări ireversibile, care contribuie la lărgirea volumului infarctului. Aria de penumbră este protejată metabolic în primele 6 ore, conferind „fereastra terapeutică, în acest interval, au loc modificări ale gradientului ionic, la nivelul membranei neuronale, potențial reversibile(26). Pe parcursul acestui interval de timp, prezervarea statusului histologic neuronal este determinat de menținerea statusului funcțional de „vita minima".(27)

Mecanisme ale morții neuronale

Moartea neuronală în cursul ischemiei cerebrale poate fi primară sau secundară.

Moartea neuronală primară

Suprimarea abruptă a aportului de oxigen și glucoză produce într-o primă etapă leziuni reversibile, iar dacă ischemia se prelungește, apar leziunile ireversibile (28).

1. Leziunile reversibile – respirația aerobă a celulei (fosforilarea oxidativă din mitocondrii) este sever afectată. Producția de ATP e isuficientă. Scade activitatea ATP-azei Na+/K+ dependentă de la nivelul membranei celulare și se acumulează în consecință sodiu și apă intracelular, în timp ce potasiul se pierde în spațiul extracelular; rezultatul este un edem acut al celulelor nervoase. Crește cantitatea de AMP și este stimulată fosfofructokinaza. Rezultă creșterea sintezei de ATP din glicogen. Glicoliza anaerobă duce la creșterea pH-ului intracelular, datorită acumulării de metaboliți cum sunt acidul lactic și fosfați anorganici.

Dacă hipoxia/anoxia continuă, au loc perturbări funcționale la nivelul tuturor organitelor celulare. Dacă oxigenarea neuronală este restabilită în timp optim, aceste leziuni sunt reversibile.

2. Leziuni ireversibile – apar leziuni mitocondriale, la nivelul membranei neuronale care devine hiperpermeabilă, lizozomale. Calciul intră în celulă. Dacă are loc reperfuzia, crește influxul și consecutiv, concentrația intracelulară de calciu. Rolul influxului crescut de calciu (prin hiperpermeabilitatea membranei neuronale și, ulterior, prin fenomenul de reperfuzie) în determinarea leziunilor ireversibile, nu este încă pe deplin stabilit. Scăderea pH-ului intracelular datorită acumulării produșilor rezultați din metabolismul anaerob duce la lezarea membranelor lizozomale și revărsarea conținutului acestora intracelular. Revărsarea enzimatică în citoplasmă, activarea enzimelor lizozomale determină distrucția celulei (28).

Moartea neuronală secundară

În timpul expunerii la metaboliții rezultați din distrucția celulelor ischemiate, neuronii din jur prezintă dificultăți de supraviețuire. Supraviețuirea este asigurată de aportul sanguin generat de colateralele arborelui arterial obstruat. Chiar dacă aportul sanguin la limită le-ar asigura supraviețuirea, injuria exercitată de produșii rezultați din „cascada ischemică" este masivă, ducînd la o supraviețuire a acestora limitată la câteva ore. La aceasta, se adaugă și faptul că aportul sanguin limitat nu poate asigura un timp mai îndelungat necesarul energetic pentru funcția neuronală. Dacă medicația corespunzătoare este instituită în timp optim (fereastra terapeutică de circa 2-6 ore), funcția acestora poate fi restabilită. Mai ales autorii americani pledează pentru o fereastră terapeutică mai scurtă, datorită utilizării frecvente a activatorilor tisulari ai plasminogenului (principiu terapeutic mai agresiv, cu risc de transformare hemoragică crescut).

Unul din mecanismele implicate în moartea neuronală secundară este leziunea aminoacizilor excitatori de tipul glutamatului sau aspartatului. Studiul acestor aminoacizi și interacțiunea lor cu receptorii specifici conferă noi perspective terapeutice în reducerea acestui fenomen. Tratamentul cu antagoniști ai NMDA poate reduce moartea neuronală secundară ischemiei. (12)

Modificări metabolice neuronale secundare fenomenului ischemic

În urma ischemiei,curenții citoplasmatici axonali centripeți și centrifugi sunt aboliți. Aceste fenomene determină abolirea abruptă a transmiterii impulsului nervos la nivelul teritoriului cerebral ischemiat (29).

Ischemia cerebrală este în general un trigger pentru supresia sintezei proteice, controlată de reticulul endoplasmic a cărui funcție este perturbată după instalarea ischemiei(30). În disfuncția neuronală generată de fenomenul ischemic este importantă participarea aminoacizilor excitatori și ai radicalilor liberi.

Răspunsul inflamator în țesutul ischemiat

Fenomenul inflamator asociat ischemiei contribuie la injuria de reperfuzie prin : • adeziunea leucocitelor la peretele vascular și infiltrarea lor în țesutul cerebral;

• eliberarea de citokine;

• eliberarea de radicali liberi;

• alterarea membranei neuronale.

Citokinele sunt eliberate în țesutul nervos ischemiat de către celulele inflamatorii, celulele nervoase și celulele endoteliale.

IL-6 poate determina în cursul infarctului cerebral 2 tipuri de efecte, opuse. În cantități mari potențează injuria de reperfuzie, în doze mici însă, promovează neuroprotecția prin inhibarea excitotocixității determinată de activarea receptorilor NMDA. Efectele neuroprotectoare induse de IL-6 apar în primele momente ale ischemiei cerebrale. După 6-12 ore, apar nivelele maxime cu consecinte negative. După 7 zile, nivelul IL-6 scade semnificativ, exercitîndu-se din nou efectele neuroprotectoare (31).

Blocarea efectelor fenomenului inflamator la nivel molecular în neuroni (prin scăderea activării factorului nuclear NF-KB de către stimuli inflamatori) duce la descreșterea ariei infarctate, scăderea degenerării astrocitelor, și o recuperare mai bună a deficitului neurologic. Acest fapt demonstrează că efectul neuroprotector poate fi exercitat atât de terapii care inhibă eliberarea de mediatori ai inflamației, cât și de preparate care reduc efectele distructive induse de mediatorii proinflamatori la nivel celular(32).

Astfel devine certă implicarea importantă a fenomenului inflamator în determinarea severității leziunilor țesutului cerebral în cursul ischemiei. „Cascada citokinelor" pare a fi o arie importantă pentru studiul neuroprotecției în cursul ischemiei cerebrale.

Radicalii liberi determină leziuni majore în aria ischemiată și în penumbra ischemică, ce sunt accentuate de produșii de metabolism (acid lactic, CO2).

Plasticitatea neuronală

Plasticitatea sistemului nervos se referă la abilitatea sa de a se adapta modificărilor impuse de stimuli externi sau interni. Fenomenul plasticității este un fenomen fiziologic, care are loc începînd cu procesul de formare și dezvoltare a sistemului nervos și continuă pe tot parcursul vieții.

Rațiunea plasticității neuronale este reducerea consecințelor unei pierderi neuronale, prin modificări morfologice și funcționale ale neuronilor adiacenți leziunii (si uneori prin modificări ale neuronilor aflați la distanță de locul injuriei).

Neuroplasticitatea poate cuprinde inițial modificări structurale – modificarea numărului de neuroni funcționali, modificarea numărului și direcției creșterii axonale, modificări ale dezvoltării dendritelor, a numărului de contacte sinaptice, apoptoza – ce au repercursiuni asupra funcționarii neuronilor .(23)

După ischemia cerebrală, procesul de recuperare este dependent de fenomenul plasticității neuronale. Prin examinări neinvazive s-a demonstrat reorganizarea hărții corticale după injurii atât la emisfera afectată, cât și la cea contralaterală (33). Studiile histologice au arătat modificările neuronale apărute după ischemie, încadrate în fenomenul plasticității neuronale. Reorganizarea implică în unele cazuri preluarea funcției deficitare de ariile corticale adiacente ariei afectate (34).

Mecanismele neuroplasticității

În urma injuriei neuronale sunt activate gene responsabile de sinteza și eliberarea unor factori neurotrofici, enzime, neurotransmițători, capabili de a se constitui în semnale extracelulare care influențează plasticitatea neuronală. Este astfel accelerată remodelarea sinaptică, recuperarea funcțională (35). Se modifică reprezentarea corticală a activității senzoriale și motorii (36). Se presupune că recuperarea funcțională neurologică este strâns corelată cu capacitatea funcțională a țesutului cerebral rămas indemn.

Au loc modificări neurobiochimice care determină modelarea neuroexcitabilității sau neuroinhibiției, precum și stabilirea de noi conexiuni ale celulelor nervoase (16).

După instalarea fenomenului ischemic este caracteristică apariția următoarelor fenomene la nivelul țesutului cerebral :

• inițierea unei reacții inflamatorii cu invazia țesutului cerebral de PMN și limfocite T;

• activarea imediată a microgliei;

• invazia țesutului cerebral de către macrofage activate (are loc mai târziu).

Contactul strâns al neuronilor cu celulele inflamatorii activate determină apoptoza acestora.

La baza fenomenului de plasticitate stă și modelarea balanței glutamat – receptori NMDA pe de o parte și GABA pe de altă parte. Fenomenul ischemic produce creșterea excitabilității și scăderea inhibiției GABA-ergicen. Activarea caspazei (fenomen caracteristic apoptozei) poate duce la clivarea unor receptori pentru glutamat, ceea ce afectează major fenomenul plasticității neuronale. Există însă căi de semnal celulare care pot avea un efect antiapoptotic și pot contribui astfel la favorizarea neuroplasticității (ex: factori neurotrofici – cascada kinazelor, activarea transcripției factorului nuclear NF-kappaB )

Rolul neurotransmițătorilor în plasticitatea neuronală

Stimularea funcției adrenergice poate favoriza neuroplasticitatea, iar inhibitorii de MAO pot avea efecte adverse (37).

Stimularea receptorilor pentru dopamină duce la amplificarea potențării neuronale pe termen lung (38).

Efectul glutamatului se exercită prin intermediul receptorilor NMDA (N-metil-D-aspartat), care reglează influxul celular de Ca2+ și Na+, condiționînd activitatea neuronală presinaptică și postsinaptică astfel: stimulul care atinge nivelul prag determină eliberarea presinaptică a glutamatului. Se produce depolarizarea postsinaptică. Sunt activați receptorii NMDA și are loc influxul de calciu și sodiu. Calciul activează sinteza de NO, care difuzează în fanta sinaptică și stimulează eliberarea glutamatului de la nivelul neuronului presinaptic.

Efectul glutamatului se poate exercita și prin legarea sa de alte tipuri de receptori, mGluR (receptori metabotropici pentru glutamat), a căror activare determină generarea de potențiale mai lente, contribuind la modularea transmiterii sinaptice și astfel la neuroplasticitate. Descoperirea acestor tipuri de receptori, relevă faptul că glutamatul nu are numai rolul de neurotransmițător exclusiv excitator, ci el poate activa mecanisme inhibitoare, care au efect neuromodulator (13).

Balanța dintre inhibiția și excitația receptorilor NMDA duce la neuroplasticitatea necesară pentru refacerea controlului senzorio-motor după un AVC, dar și la neuroplasticitatea din timpul unor procese fiziologice cum sunt învățarea și memoria (39),(40).

Rolul factorilor neurotrofici în plasticitatea neuronală

Fenomenul ischemic este un trigger pentru inducția expresiei diferitelor gene la nivelul creierului, o parte din ele, răspunzătoare pentru sinteza factorilor neurotrofici. Se consideră că factorii neurotrofici sunt implicați în asigurarea supraviețuirii celulelor nervoase în condiții de stres, intervenind în remodelarea sinapselor, precum și în expresia diferitelor tipuri de receptori (24).

Există mai mulți factori neurotrofici cu rol benefic în perioada imediată după instalarea ischemiei, aceștia fiind angajați în acțiunea de prelungire a supraviețuirii neuronilor: – BDNF (brain-derived neurotrophic factor);

– NGF (nerve growth factor);

– IGF-l (insulin growth factor -1);

– TGF-beta (transforming growth factor beta);

– factorul neurotrofic derivat din celulele gliale;

– bFGF (basic fibroblastic growth factor).

Transplantul de celule nervoase

Implantarea de celule neocorticale fetale după leziunile corticale a fost efectuată cu succes de unii cercetători. Celulele transplantate pot interacționa cu celulele gazdă formînd noi conexiuni. Ele constituie și o sursă de factori neurotrofici, care pot facilita neuroplasticitatea. Aceste efecte nu mai apar la transplantul efectuat după 3 săptămâni.(17)

Neuroplasticitatea spontană și efectul măsurilor de recuperare

După câteva minute de la apariția leziunilor cerebrale postischemice focale, încep modificări funcționale la nivelul zonelor cerebrale indemne și se întind pe parcursul a luni de zile. Evenimentele care duc la aceste modificări funcționale pot fi condiționate de procese cum sunt dezaferentația, abolirea stimulilor inhibitori, modelarea sinapselor, modificări în excitabiliatea membranei neuronale, formarea de noi conexiuni interneuronale și „demascarea" conexiunilor preexsitente. Acest ultim fenomen, „demascarea" conexiunilor preexistente, susține ideea conform căreia neuroplasticitatea ar fi facilitată de utilizarea diferitelor tehnici de recuperare după AVC (20). Există anumite tehnici de recuperare care pot avea efect facilitator pentru neuroplasticitate:

– exerciții terapeutice tradiționale de readaptare la efort (ETRA),

– recuperarea forței musculare prin activitate izometrică (RAI),

– facilitarea proprioceptivă neuromusculară (FPN), (combinarea dintre contactul manual, rezistență, intindere, exerciții fizice, tracțiune, stimulare verbală, aplicate pentru stimularea producerii de mișcări sinergice ale maselor musculare, necesare pentru mișcarea normală (32))

– exerciții terapeutice funcționale (ETF) (31), (combinarea terapiei fizice cu terapia ocupațională și cu exercițiului logopedic).

Rolul conceptelor experimentale de neuroreabilitare asupra neuroplasticității

Se presupune că îmbogățirea mediului în variați stimuli poate avea un rol benefic în neuroreabilitare, deoarece noile experiențe pot îmbunătăți fenomenul neuroplasticității. ETRA poate influența creșterea sintezei de factori neurotrofici, contribuind la favorizarea supraviețuirii neuronale după ischemie. De asemenea, s-a constatat că poate duce la îmbogățirea arborizației dendritice și la îmbunătățirea abilităților motorii (41),(23).

Terapia RAI este axată pe restricționarea mișcărilor la nivelul membrului indemn, pentru a forța membrul afectat să execute diferite mișcări facilitînd neuroplasticitatea (33).

Deși fenomenul neuroplasticității este încă incomplet cunoscut, în clinica neurologică sunt întâlnite situații care merg cu recuperare „ad integrum" după leziuni cerebrale, probabil grație acestui fenomen (34).

1.6 INVESTIGAREA CLINICĂ ȘI PARACLINICĂ ÎN PATOLOGIA CEREBRALĂ ISCHEMICĂ

Examenul obiectiv

Palparea vaselor carotidiene se face comparativ la gât. Ea poate evidenția o diminuare sau lipsa pulsațiilor carotidei afectate. Se poate efectua tușeul retroamigdalian pentru a constata pulsațiile carotidei interne.

Prin palparea carotidei se poate percepe un freamăt sau existența unei plăci de scleroză. Palparea se face cu blîndețe pentru a nu provoca detașarea unui fragment embolizant sau a nu declanșa un reflex sino-carotidian. Se caută, deasemenea, pulsul subclavicular și radial pentru măsurarea tensiunii arteriale, pentru a depista o stenoză a trunchiului brahiocefalic sau a arterei subclaviculare.

Pentru leziunile cervicale de tipul cervicartrozei ce influențează debitul circulator vertebral se pot face mișcări de hiperextensie și rotație a capului care pot comprima arterele vertebrale influentînd circulația din trunchiul cerebral și determinînd apariția semnelor de suferință a formațiunilor nervoase din teritoriul respectiv. Manevrele trebuie făcute cu prudență!

Auscultația arterelor gîtului poate pune în evidență prezența unui suflu sistolic pe carotide sau vertebrale care semnifică prezența unei stenoze. Lipsa suflului sistolic semnifică obstrucția respectivei artere. (10)

Explorări paraclinice

· lichidul cefalorahidian – examenul LCR se impune cu scop diagnostic în toate AVC, fiind singura modalitate disponibilă de diferențiere a unui AVCI de unul hemoragic. Deși nu dă un diagnostic de certitudine, fiind relativ în multe cazuri de hematoame intraparenchimatoase, un LCR clar, în context clinic, orientează, totuși diagnosticul.

· ecoarteriografia Doppler, ultrasonografia Doppler pentru testarea structurii și estimarea debitului circulator extracranian ca și transcranial Doppler care apreciază modificările vasculare intracraniene cu implicarea fluxului sanguin. Importanța pentru aprecierea fluxului intracranian și a posibilităților de supleere între circulația carotidiană internă și externă este cercetarea neurosonografică a arterei oftalmice;

· gamangioencefalografia reprezintă metoda de explorare globală vasculo-cerebrală cu folosirea unui izotop radioactiv, îndeosebi radiația gama introdusă în circulația sistemică și utilizarea camerei de scintilatie. Ea pune în evidență stenoza sau ocluzia arterială. În infarctul constituit apare hipercaptarea de diferite intensități. Informațiile cele mai precise le putem însă obține la un interval de 3-4 ore de la injectare, fenomenele apărînd la aproximativ 7-14 zile de la debutul bolii.

· EEG – deși nu dă un diagnostic etiologic, orientează asupra extinderii leziunii. În infarctele cerebrale nu există paralelism între evoluția clinică și cea electroencefalografică;

· examenul oftalmoscopic arată starea vaselor retiniene care pot fi de tip aterosclerotic sau hipertensiv, papila poate fi atrofiată în cazul sindromului optico-piramidal sau tromboza arterei centrale a retinei;

· angiografia cerebrală – realizată după injectarea extracraniană selectivă după cateterismul femural, rămâne metoda cea mai sigură pentru explorarea sistemului cerebro-vascular. Ea permite detectarea leziunilor ulcerate, stenozelor severe și formarea unui trombus mural la nivelul bifurcației carotidiene, vizualizarea directă a leziunilor ateromatoase, circulația în poligonul lui Willis și în periferia corticala, arată ocluziile embolice ale ramaurilor arteriale cerebrale;

· imageria cerebrală

tomografia axială computerizată

Permite diagnosticul de natură, localizare, extensie și de evoluție a procesului patologic intracranian. Are rol important în diagnosticul diferențial, privind, în special, originea hemoragică față decea ischemică a unui AVC.

În AVCI și infarctele cerebrale, substanța cerebrală nu suferă modificări vizibile în primele 12-24 ore. Între 2 zile și 2 săptămâni se instalează maximum de densitate scăzuta. Este posibilă și evaluarea imaginilor cu ajutorul substanței de contrast.

2. rezonanța magnetică nucleară

Pune în evidență AVCI mai bine decât CT. Anomaliile de semnal apar la câteva ore de la instalarea procesului ischemic. Poate localiza malformația în parenchimul cerebral. Arată focarele vechi hemoragice sau ischemice.

3. tomografia cu emisie de pozitroni

Determină debitul sanguin cerebral în ml/min/100g țesut, fracțiunea de oxigen extras, metabolismul cerebral, permițînd astfel măsurarea cantității de sânge transmisă țesutului cerbral și gradul metabolismului aerob sau anaerob.

4. tomografia cu emisie de unic foton

Permite investigarea debitului circulator cerebral și a metabolismului ceerebral, în zonele cu infarct, invizibile la CT axială și RMN. Se folosește iod sau Technetiu activ și gamacamera cu înaltă rezoluție.

În primele 2 zile de la instalarea infarctului cerebral, când CT axială și RMN au aspecte normale, tomografia cu emisie de foton unic reflectă modificările debitului sanguin cerebral și ale metabolismului cerebral, în zona afectată.(43)

1.7 DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL ÎNTRE PROCESELE ISCHEMICE ȘI HEMORAGIA CEREBRALĂ

De cele mai multe ori un examen clinic și paraclinic permite stabilirea cu precizie a unui atac ischemic cerebral. Există situații în care instalarea brutală a unui atac ischemic cerebral, însoțită de alte simptome și de mare gravitate, poate orienta diagnosticul în mod greșit spre o hemoragie cerebrală. Implicațiile terapeutice sunt, desigur și ele derutante. S-a arătat că există 6 elemente clinice ce ar putea orienta diagnostiul spre o hemoragie cerebrală: hipertensiunea arteriala, debutul brusc, cu intrarea dramatică în coma profundă, instalarea rapidă, în câteva secunde sau minute, a hemiplegiei sau a semnelor de focar, declanșarea ictusului în condiții de efort fizic sau stres psihic, cefalee violentă apărută în momentul apoplexiei, LCR sanguinolent sau hemoragic. Dacă ultimul element este într-adevăr revelator în majoritatea cazurilor cu hemoragie cerebrală, celelalte cinci pot fi întâlnite în multe cazuri cu infarcte cerebrale. că urmare, numeroase cazuri cu infarcte cerebrale severe (până la 30%) pot sugera la debut un fals diagnostic de hemoragie cerebrală. Arseni și colab. au precizat că, întrucât în general se admite că debutul brutal și grav ne sugerează o hemoragie, în foarte multe cazuri de infarct cerebral cu evoluție gravă există o tendință firească de a se stabili tot diagnosticul de hemoragie cerebrală. Astfel se explică tendința exagerată a medicilor din teren de a stabili în mod prioritar diagnosticul de hemoragie cerebrală când în realitate majoritatea accidentelor sunt reprezentate de infarcte.

I Criterii estimative de diagnostic diferențial sugerate de datele clinice

1. vârsta – infarctele cerebrale trombotice se produc îndeosebi după vârsta de 60 ani, dar mai ales după 70 ani. în schimb, hemoragiile cerebrale se întâlnesc la vârstele medii, între 40 și 60 ani

– la persoanele tinere, cu valvulopatii sau afecțiuni cardiace cu fibrilatie se întâlnesc mai frecvent infarctele prin embolie cerebrală. în aceste cazuri debutul este brutal, ictusul producindu-se de multe ori în stare de plina sanatate. Coma este frecvent superficiala, rapid reversibilă, sau poate lipsi. Alte semne de diagnostic pozitiv și diferențial în infarctele embolice sunt: rapida ameliorare a simptomatologiei generale și focale; surprinderea suferinței cardiace emboligene; lipsa semnelor vegetative; lipsa sângelui în LCR.

2. prezența unor facori de risc – hipertensiunea arterială și alcoolismul cronic sunt mai frecvent întâlnite la cei cu hemoragie decât la cei cu ischemie

– abuzul alimentar, de nicotina, diabetul, obezitatea sunt consemnate mai mult în antecedentele pacienților cu ischemie cerebrală

– ateroscleroza, insuficiența coronariană, infarctul miocardic, aortitele, bolile cardiace și valvulare, arteriopatiile membrelor inferioare din antecedentele bolnavilor îndrumă diagnosticul spre un accident vascular de tip ischemic.

3. preexistența unor ictusuri anterioare precum și repetarea atacurilor cu aceeași localizare sugerează ischemia cerebrală.

4. prezența unor semne premonitorii

a) cefalee violentă – simptom prodromal ce poate precede cu citeva ore sau zile, mai frecvent, hemoragiile cerebrale, fiind adesea unilaterală, de partea focarului hemoragic. Când ea precede cu mult timp înainte un accident apoplectic poate fi revelatoare pentru un anevrism care s-a rupt, pentru o encefalopatie hipertensivă sau pentru un proces ocluziv vascular.

b) simptome prodromale focale tranzitorii și/sau intermitente sunt caracteristice ictusului ischemic. Dar vertijul brutal este mai frecvent în hemoragii, cu excepția sindroamelor de insuficiența vertebro-bazilară.

c) vărsături și crize convulsive sunt mai frecvente în hemoragii, în perioada imediat premergătoare atacului

5. brutalitatea instalării reprezintă un element de diagnostic de mare valoare pentru hemoragia cerebrală în raport cu modul de debut, de obicei intermitent sau progresiv, al ischemiei cerebrale. Dar și un atac ischemic se poate instala brusc, precum și o hemoragie se poate transforma uneori ictiform, fără tulburări de conștiență, sau chiar în mod lent. Deci, pentru diagnosticul diferențial, modul de debut este un element prețios numai estimat critic în ansamblul constelației simptomatice.

6. constituirea progresivă și lentă, în decurs de câteva ore, a deficitelor neurologice, a tulburărilor de conștientă este revelatoare îndeosebi pentru atacul ischemic

7. starea de comă instalată rapid, odată cu debutul ictusului, profundă și gravă, însoțită de tulburări vegetative este revelatoare pentru hemoragia cerebrală. În schimb, menținerea stării de conștiență sau o comă superficială, tranzitorie, eventual doar somnolență, într-un context neurologic de focar, cu instalare bruscă sau relativ bruscă, sugerează un atac ischemic.

Există situații de hemoragie cerebrală cu evoluție bi sau tri fazica: coma profundă, revenire treptată în 2-3 zile, ameliorare progresivă apoi înrăutățire progresivă și moarte. Aici, un rol important îl are declanșarea unui nou accident vascular și patologia asociată. Prezența unei importante obnubilări, asociate cu o hemiplegie incompletă sugerează un hematom intracerebral.

8. orarul nocturn sau diurn de producere a ictusului – hemoragia se instalează de obicei în cursul zilei, de obicei în plină activitate, iar atacul ischemic se produce mai des în timpul nopții.

9. crizele convulsive localizate sau generalizate la debut se întâlnesc mai frecvent în tabloul hemoragiei cerebrale.

10. tulburări vegetative – vărsături, transpirații, tulburări vasomotorii, facies vultuos, bradicardia (la debut), tulburări respiratorii sunt mai des observate în hemoragia cerebrală

11. tensiunea arterială – când este foarte ridicată, pledează pentru hemoragie cerebrală

12. febra – precoce și ridicată, (peste 38ºC) caracterizează hemoragia, ea fiind declanșată și întreținută de leziunea centrilor diencefalici. În cazul pătrunderii sângelui în ventriulii III, sau IV, ea este foarte ridicată (41-42C) și apare din primele ore. În unele cazuri cu ictusuri ischemice, febra apare tardiv și se datorează, în general, complicațiilor pulmonare.

13. tulburări sfincteriene – mai ales retenția urinară, este foarte marcată în ictusulul hemoragic

14. anizocoria –cu midriază ipsilaterală este revelatoare pentru ictusul hemoragic

15. prezența semnelor meningiene – pledează pentru hemoragie cerebrală, dar în hemoragiile cu comă profundă ele pot lipsi

16. bilateralitatea semnului lui Babinschi – mai freceventă în hemoragie

17. instalarea precoce a unei contracturi musculare bilaterale – argument pentru hemoragie

18. reflexele de apărare – absente în ischemie, precoce în hemoragie

19. reflexele osteotendinoase – modificate unilateral, cu accentuare în infarcte și diminuare în hemoragie; hemoragia cerebrală determină în general modificări bilaterale;

20. hemoragii retiniene și edem papilar – impune excluderea unei tumori cerebrale, encefalopatii hipertensive, hematom.(40)

II Criterii estimative de diagnostic diferențial furnizate de datele investigațiilor paraclinice

creșterea bilirubinei ar putea sugera hemoragia;

examenul LCR – De vreme ce pacienții au, tipic, semne neurologice focale și obnubilare, și, cum adesea prezintă semne de presiune intracraniană crescută, puncția lombară trebuie evitată, putînd induce herniere cerebrală. Deși LCR va fi singvinolent câteva ore după hemoragie, mai ales în hemoragiile mari, nu aduce informații diagnostice definitive.(44)

hipercoagulabilitatea poate sa apară în ictusurile prin obstrucție arterială (45)

creșterea transaminazelor plasmatice, teste de dislipidemie (46),(47)

imageria cerebrală, mai ales in urgențe: noncontrast head CT (48)

III Diagnosticul diferențial față de alte revărsate sanguine și afecțiuni cerebrale: hemoragia subarahnoidiană, encefalopatia hipertensivă, hematomul intraparenchimatos netraumatic, subdural, subdural încapsulat, subdural de fosa posterioară, epidural, epidural de fosa posterioară, ictusul din paralizia generală progresivă, coma epileptică postaccesuală, tumorile cerebrale (forma pseudovasculară)(40).

1.8 EVOLUȚIA SINDROAMELOR CEREBRALE ISCHEMICE

Evoluția este în raport cu modul de instalare și felul accidentului ischemic:

– AIT-ul este de scurtă durată, are caracteristic faptul că poate recidiva, de obicei în același teritoriu și se finalizează printr-un AVC major (infarct sau hemoragie);

– atacul ischemic progresiv, după o perioadă de 2-3 săptămâni regresează, uneori bolnavul restabilindu-se complet;

– AVC complet poate duce la exit în primele 4 săptămîni de evoluție (13-42%), cei mai mulți în primele 3-10 zile;

– bolnavii în vârstă nu pot fi recuperați datorită complicațiilor pulmonare;

Pentru prognosticul de viitor există factori de risc: hipertensiunea arterială, boli cardiace și în special infarctul miocardic, acești factori ducând la sfirsit letal ulterior AVC-ului ischemic.

Recidivele sunt posibile, ele apar în primii 5 ani (25%); în aceasta perioadă unele tulburări psihice, că și gradul mare de instabilitate fizică, pot favoriza de asemenea exitul, accidentele vasculare de trunchi cerebral și cei cu leziuni bilaterale au un prognostic rezervat. Dintre bolnavii care au supraviețuit accidentului vascular cerebral cea mai mare parte prezintă un deficit motor de tip hemiplegic care trece după 3-8 săptămâni, din faza flască în cea spastică; la început reapar mișcările din articulațiile mai mari, mai ales la membrul inferior, ceea ce dă posibilitate bolnavului să meargă.

Evoluția ulterioară a bolnavului hemiplegic depinde de mai mulți factori: vârsta peste 70 ani, deficit motor accentuat la început, tulburări prelungite ale conștienței, afazie în special senzorială, prezența tulburărilor sfincteriene și întârzierea regresiunii fenomenelor neurologice. Acestea toate reflectă intensitatea și localizarea focarului ischemiat.

În raport cu sechelele rămase și care conferă bolnavului o diminuare sau o pierdere totală a autoservirii, a inserției sociale și a capacității de muncă, bolnavii se pot încadra în urmatoarele 4 grupe:

1. independența totală, reluarea vieții socio-profesionale totale;

2. reducerea activității profesionale anterioare, dar se pot autoservi;

3. dependența accentuată cu reducerea considerabilă a activității profesionale;

4. dependența totală pentru toate activitățile.(40)

CAPITOLUL 2

MĂSURI TERAPEUTICE ÎN PATOLOGIA CEREBRALĂ ISCHEMICĂ

2.1 Tratament profilactic

Măsurile ce se impun în prevenirea accidentelor cerebrale privesc în primul rând cunoașterea și influențarea unor factori de risc (profilaxia primară): afecțiunile cardiace, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, arteriopatiile, hipotensiunea arterială, ateroscleroza cerebrală. Cunoașterea și tratarea corespunzătoare și din timp a unor tulburări metabolice, a modificărilor de coagulabilitate, sedentarismului, stresului, tabagismului, alcoolismului, pot duce la scăderea frecvenței accidentelor vasculare cerebrale.(49)

2.2 Măsuri generale

Există un consens privitor la importanța tratamentului general, nespecific, la bolnavii cu accident vascular cerebral. Măsurile sunt aplicabile oricărei forme de accident vascular cerebral, indiferent de natura și manifestarea să anatomo-clinică. Ele trebuie instituite rapid după debutul manifestărilor de accident vascular cerebral. Ele au drept scop optimizarea perfuziei cerebrale, ameliorarea oxigenării și metabolismului neuronal și prevenirea complicațiilor.(38),(50)

Monitorizarea funcțiilor vitale prin:

–asigurarea permeabilității căilor aeriene superioare prin dezobstrucție, administrarea de bronhospasmolitice și fluidificant-expectorante; dacă există secreții abundente se recomandă aspirația nazo-traheală, manevră ce necesită asigurarea asepsiei (51);

–oxigenarea prin sondă nazală, pe mască și la nevoie intubație și ventilație mecanică asistată. O presiune parțială a bioxidului de carbon mai redusă se însoțește de scâderea presiunii intracerebrale datorită reducerii volumului de sânge intracerebral (50),(52),(38)

-așezarea bolnavului în pat se va face cu extremitatea cefalică ridicată la 30˚-40˚C pentru favorizarea întoarcerii venoase și reducerea presiunii intracraniene. În caz de comă va fi așezat în decubit dorsal sau lateral, cu hiperextensia capului și subluxația anterioară a mandibulei. Se va aplica o pipă orotraheală Gaudel pentru împiedicarea alunecării posterioare a limbii

-controlul presiunii arteriale sistemice și a frecvenței cardiace. Restabilirea ritmului sinusal în caz de aritmii utilizînd medicamente antiaritmice, cardioversia sau implantarea unui pacemaker la bolnavi cu bradiaritmii ce nu răspund la tratamentul medicamentos (53)

-asigurarea abordului venos prin puncție venoasă sau prin introducerea unui cateter în vena subclaviculară, măsură necesară pentru asigurarea tratamentului în situații de instalare a unei complicații de tipul insuficienței circulatorii periferice acute

-supravegherea deglutiției, a tranzitului intestinal, a diurezei și a temperaturii; la nevoie, aplicarea unei sonde de aspiratie gastrică.

Reechilibrarea hidroelectrolitică și acidobazică în funcție de starea clinică, bolile asociate și parametrii de laborator

Reechilibrare hematologică, dacă este cazul

Asigurarea echilibrului nutritiv printr-un aport caloric și vitaminic adecvat necesităților metabolice

Diagnosticul și tratamentul bolilor asociate

Profilaxia și tratamentul complicațiilor infectioase și trombembolice

7. Tratamentul simptomatic

~ combaterea hiperpirexiei

~ combaterea stării de agitație psihomotorie

~ combaterea vărsăturilor

~ controlul episoadelor epileptice focale sau generalizate

~ controlul tulburărilor sfincteriene (37)

8. Instituirea precoce a măsurilor de reabilitare neuro-motorie. Mobilizarea activă se indică cât mai curând, în funcție de starea clinică. La acestea se adaugă măsurile logopedice și terapia ocupațională.(50),(52) O atenție deosebită trebuie acordată membrului paralizat. Trebuie evitate pozițiile vicioase în vederea preevenirii contracturilor musculare și a redorilor raticulare. Plasarea nejustificată de perne sub genunchiul membrului paralizat trebuie combatută pentru riscul de contractură (genu flexum), membrele și degetele mâinilor vor fi așezate cât mai aproape de poziția anatomică, în extensie.

9. Asigurarea reinserției sociale.(37)

2.3 Măsuri specifice

Sunt contraindicate:

substanțe hipotensoare – se administrează când tensiunea medie a atins valori

de 170-180mmHg, Nifedipin, (Adalat) 10mg sublingual.(37) Hipotensoarele lipsesc zona ischemiată de singurul mecanism ce-i mai aduce oxigen. Nu se scade tensiunea sistolică sub 160mmHg. De obicei, ea se normalizează în câteva ore.(41) Rar întâlnim infarct cerebral cu hipertensiune.

preparate de cortizon – induc modificări hidro-electrolitice la nivelul membranei neuronale, fazorizînd leziunea ischemică

diuretice – produc hipotensiune sau dezechilibre hidroelectrolitice. Sunt permise cele osmotice (Manitol)

fibrinolitice și anticoagulante după 3-6 ore cresc riscul de transformarea a

zonei ischemice în una de infarct hemoragic. Heparina se poate introduce

după minim 3 săptămâni;

glucoza – crește cantitatea de acid lactic în zona de penumbră și astfel zona de infarct se mărește. Se administrează la pacienții ce necesită susținere hidtoelectrolitică și calorică. Este de preferat totuși alimentația pe sondă naso-gastrică

vasodilatatoare cerebrale – produc furt cerebral intracranian. Xantinol, Nicotinat, Vitamina PP realizează vasodilatație pe artera cerebrală externă, nu internă.

I Dacă pacientul ajunge în primele 6 ore de la atac în serviciul specializat se impune examinarea CT pentru a exclude procesele hemoragice intracraniene. Apoi se începe terapia cu Heparina. Aceasta este strict contraindicată după 6 ore și la ulceros.

Heparina cu moleculă mică se administrează 2-3 săptămâni de la episodul acut și numai sub controlul coagulogramei pentru a proteja pacientul de dezvoltarea embolilor la nivelul sistemului venos profund al membrelor inferioare. După o săptămână sau 2 se poate trece la anticoagulante orale, exemplu Sintrom, doza de 1mg/zi, doză de control ce nu necesită controlul coagulogramei. Acesta previne reobstrucția arterială. Nu este indicat la hipertensivi și ulceroși.

II Asigurarea debitului sanguin cerebral adecvat – tensiunea este crescută cu Dextran 70, 500ml/zi. Când hipotensiunea este accentuată se administrează Dopamina.

III Terapia neuroprotectoare

Conceptul modern al neuroprotecției a fost formulat relativ recent, însă baza acestei abordări a fost pusă acum 4 decenii când Zakuskov a inițiat studiul mecanismelor implicate în acțiunea neuroprotectoare a metaboliților GABA (acidul alfa hidroxi butiric și aldehida succinică) în timpul hipoxiei. Acești agenți au fost considerați neuroprotectori endogeni. Plecînd de la conceptul inițial de imitare a acțiunii neuroprotectorilor, prin structuri oligopeptidice, A. P. Skoldinov și T. A. Gudasheva, în 1980, au obținut dipeptide biologic active (bazate pe piroglutamat și prolină), cu înaltă specificitate pentru creier. (54)

Agenții neuroprotectori au rolul de a diminua leziunile tisulare în absența unui aport sanguin adecvat. Pentru un beneficiu maxim al terapiei, administrarea lor trebuie realizată într-un interval scurt de timp în raport cu producerea ischemiei. Deși multe medicamente s-au dovedit eficiente în studii experimentale, puține însă au rezistat studiilor clinice. (36)

Antagoniștii glutamatului

Agenții blocanți ai receptorilor NMDA și antagoniștii NMDA care au fost evaluați în studii clinice sunt: Aptiganel hidroclorid (Cerestat), Selfotel (original CGS 19755) și Eliprodil.

Inhibitorii PARP (enzima poli ADR-ribose polimeraza)

Lubeluzolul (Prosynap) un compus benzothiazolic creat recent, s-a dovedit a exercita un efect protector împotriva toxicității induse de glutamat.

Glicina și antagoniștii AMPA

Agenți care neutralizează radicalii liberi (Tirilazadul)

Alte strategii neuroprotectoare

Există un număr important de medicamente cu potențiale proprietăți neuroprotectoare, care au fost testate în studii clinice. Efectele lor sunt cel mai frecvent multiple fiind dificil de identificat modalitatea prin care ele își exercită efectul neuroprotector (Nimodipina, antagoniștii opioizi, Citicolina).

Nimodipin (Nimotop) crește toleranța la ischemie în zona de penumbră. În AVC este eficace în primele 12 ore. Are acțiune îndoielnică în inițierea terapiei între 12 și 24 ore după apariția ischemiei, apoi este ineficient. Se administrează 30-60mg/zi, în funcție de tensiunea arterială, timp de 4 săptămâni; în perfuzie- 5ml/ora. Valorile tensiunii nu trebuie să scadă sub cele anterioare accidentului ischemic. Este contraindicată în edemul cerebral, HTIC, tulburări hepatice grave, sarcina(39)

Flumarizin

Thiogamma

Cerebrolysin(55)

Factorul de creștere endotelial exogen (VEGF), pentru neuroprotecție și angiogeneză. Dar sunt studii ce demonstrează că neuroprotecția ar putea fi compromisă de angiogeneză(56)

Cerebrolisyn determină o stimulare imediată a metabolismului energetic, crescînd semnificativ metabolismul aerob. Această stimulare este neuronospecifică si nu a fost constată și în alte celule sau organe. Efectul acut poate fi explicat prin stimularea activității hexokinazei și fosfofructokinazei, ambele fiind enzime cu rol in limitarea vitezei glicolizei. Intensificarea metabolismului energetic facilitează procesele de sinteză ale proteinelor și funcția pompelor celulare. El scade semnificativ concentrația lactatului în creier, sugerînd un efect protector în cursul episoadelor ischemice-hipoxice. Aceasta determină o reducere a formării radicalilor liberi ai oxigenului, care se află în cantități mari în mitocondriile din neuronii lezati. De asemenea, Cerebrolisyn modulează compoziția moleculară a barierei hematoencefalice.

Se mai studiază:

efectul asupra metabolismului și neuroprotecția în hipotermie

terapia genică

stimularea magnetică transcranială, ce ar putea să crească palsticitatea neuronală și să accelereze recuperarea post ischemică(57)

factorii de creștere – Neregulina-1, controlează apoptoza, asemănător citokinelor și expresia genelor induse de ischemie, și, administrată în primele 5 ore, blochează moartea neuronală în ischemia focală(58)

IV Antiagregantele plachetare – se administrează din prima zi.

Aspirina 250mg/zi (când nu există ulcer gastro-duodenal). După unii autori, tratamentul are efciența maximă dacă se asociază Dipiridamol. Se mai poate administra Clopidogrel ( Clavix) 75mg/zi.

V Medicația pentru combaterea edemului cerebral.

Orice leziune ischemică se însoțește de edem cerebral. El apare după 24 ore și este maxim în ziua 4-6. Intensitatea lui este strict corelată cu starea pacientului. Edemul cerebral este cauza de moarte în ziua 5-6. Se poate vizualiza bine CT. În infarctele cerebrale el dispare lent în 3-4 săptămâni. (13)

Se administrează Manitol 1,5g/zi, în prize de 0,5g.

Se practică și craniotomia în urgență, cu volet osos subcutanat abdominal

VI Medicația reologică – Pentoxifilina crește deformabilitatea celulelor

VII Antibioterapia – în stări severe.

VIII Alte medicamente

Sermion, (nicergolina sau 1,6-dimetil-8-beta-(5-bromonicotinoil-oximetil)-10-alfa-metoxiergolin) are acțiune alfa-blocanta și de stimulare a metabolismului.
Reduce rezistența vasculară și crește fluxul arterial și consumul de oxigen și glucoză. (59)

Tanakan, conține extract standardizat și titrat de Ginkgo Biloba (EGb761) 40 mg/comprimat, 40 mg/ml (soluție buvabilă), 1,2 g/flacon. Are un mod de acțiune complex la nivel vascular, exercitînd un efect vasoreglator asupra arterelor. Crește rezistența vasculară și scade permeabilitatea capilarelor. Crește tonusul pereților venoși. Hemoreologic, scade hiperagregabilitatea plachetară (efect anti-FAP) și eritrocitară (efect antisludge). La nivel tisular protejează integritatea membranelor celulare prin neutralizarea radicalilor liberi. Are efect neurotropic, stimulînd procesele de compensare neuronală, turn-over-ul neuromediatorilor, creșterea densității receptorilor sinaptici. Ameliorează metabolismul energetic bazal, stimulînd captarea oxigenului și consumul aerob al glucozei și favorizînd epurarea lactaților. Administrare orală: 3 doze (3 ml)/zi.(60)

Tratamentul chirurgical

După atacul/atacurile tranzitorii se recomandă endarterectomia carotidiană.

Au indicație de endarterectomie stenozele ce depășesc 70% din lumen. Aici probabilitatea apariției ictusului ischemic complet ce depășește cu mult riscul de 5-10% de agravare sau deces prin endarterectomia în sine.

Ocluzia carotidiană este inoperabilă.

Operarea stenozei de arteră subclavie, cauză a furtului subclavian, înlătură simptomele.

Chirurgia stenozelor sau ocluziilor arterelor vertebrale reduce frecvența atacului ischemic tanzitor vertebrobazilar.

În infarctul cerebral nu există tratament chirurugical. (13)

2.4 Profilaxia secundară

După un AIT sau un prim ictus la pacienții cu stenoză carotidiană depășind pe echo Doppler 70% din lumenul vascular și tratați medical și cu endarterectomie se observă o scădere a incidenței unui nou AVCI cu 65%. Pentru stenozele asimptomatice sau sub 30% este recomandată doar supravegherea Doppler.

O mare proporție a recurențelor ar trebui sa fie prevenită prin contolul presiunii arteriale, tratamentul fibrilației atriale, oprirea fumatului.

Anticoagularea orală cu Warfarina este indicată in profilaxia primară și secundară a accientului ischemic la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară. (61)

Antiagregantele acceptate ca profilaxie sunt: Aspirina- reduce riscul ictusului cu 20%-, Ticlopidina – cu 21%, dar este mai costisitoare și expune pacienții la riscul neutropeniei reversibile- sau Dipiridamol, 300mg/zi.(49)

CAPITOLUL 3

CONTRIBUȚII PERSONALE

3.1 PREMISE, SCOP, OBIECTIVE

1.Premisele lucrării

Patologia cerebrală vasculară este încă sursa a numeroase incertitudini, tatonări, erori. Pentru accidentul vascular cerebral ischemic, declanșat, se ridică 3 mari obiective terapeutice:

ameliorarea debitului sanguin arterial spre zona ischemică;

combaterea edemului cerebral consecutiv leziunii ischemice;

măsuri care țintesc realizarea neuroprotecției.

Pentru a realiza toate aceste obiective majore este necesar un diagnostic cât mai rapid, neinvaziv și specific.

2.Scopul lucrării

Scopul lucrării a fost să urmărim efectul unor modalități de terapie neuroprotectivă, la pacienți diagnosticați cu accident vascular cerebral ischemic în antecedente. Am urmărit ameliorarea recuperării neurologice precoce pe termen scurt (3 săptămâni).

3.Obiective

Având în vedere numărul relativ mare de principii terapeutice considerate ca având efecte neuroprotectoare, am încercat în lucrarea de față să testăm rezultatele asocierii la terapia de bază neurologică (conservatoare) a 3 tipuri de neuroprotectoare:

-Tanakan

-Thiogamma

-Cerebrolysin.

La medicația neurologică s-a asociat la fiecare caz kinetoterapia și psihoterapia adecvate. Am încercat să stabilim scheme terapeutice cât mai riguroase, adaptate subiecților urmăriți. Un alt obiectiv a fost să încercăm o ierarhizare a mijloacelor de neuroprotecție în patologia cerebro-vasculară ischemică.

3.2 MATERIAL ȘI METODĂ

Am efectuat un studiu retrospectiv pe un eșantion de pacienți cu patologie cerebrală vasculară de tip ischemic ce a fost ales pe baza adresabilității în clinica de Neurologie- Recuperare din Cluj în perioada ianuarie 2004- mai 2005. Din numărul total de pacienți suferind de ischemia cerebrală internați în această perioadă (1450 pacienți) au selectat un eșantion cât mai omogen, cuprinzînd 80 de pacienți. Pacienții selectați trebuiau să prezinte criteriile de includere:

– un singur episod ischemic cerebral;

– respectarea riguroasă a profilaxiei secundare;

– omogenitatea de vârstă (în limitele posibilului);

– omogenitatea clinică: interesare a teritoriului carotidian, grade de deficit neurologic apropiate, posibilitatea stabilirii comunicației cu pacienții;

– un nivel de cooperare pacient-medic cât mai uniform;

– absența unor afecțiuni care să necesite măsuri terapeutice de urgență;

– interval de la debutul cunoscut al patologiei cerebrale cât mai omogen;

– posibilitatea examinării repetate neurologice și neuro-psihologice.

Diagnosticul clinic de infarct cerebral s-a bazat pe următoarele elemente:

– debut nocturn în cazul unui pacient cu ocluzie arterială de tip traumatic;

– debut diurn la un pacient cu ocluzie arterială de tip embolic;

– aspectul clinic relativ benign cu păstrarea stării de conștiență;

– prezența semnelor neurologice de focar;

– absența semnelor meningiene, a manifestărilor vegetative, a alterării stării de constiență.

Diagnosticul de certitudine a fost oferit de examenul neuroimagistic (efectuat la 90% dintre pacienții incluși în studiu). Examinarea cel mai frecvent utilizată a fost tomografia computerizată cerebrală.

Planul de studiu

Cei 80 de pacienți au fost împărțiți în 4 grupe de studiu:

-grupa A – lotul martor. A primit în cadrul schemei de tratament nici un principiu neurotrofic cu o limită de timp de 3 luni. – 21 de paienti.

– grupa B – 20 de pacienți care au primit Tanakan în doza de 120 mg/zi (3x40mg/zi)

– grupa C – 20 de pacienți care au primit Thiogamma, 1 tb a 600mg/zi,

– grupa D – 9 pacienți care au primit Cerebrolysin 1 f/zi a 10 ml.

S-au facut 3 evaluări succesive:

Evaluare la includerea în studiu a cuprins:

– anamneza

– examen clinic general

– examen neurologic

– examen neuro-psihologic

– investigatii paraclinice.

Evaluare la 10 zile:

– examen clinic general

– examen neurologic

– examen neuro-psihologic.

Evaluare la 21 zile:

– examen clinic general

– examen neurologic

– examen neuro-psihologic.

Închiderea studiului.

La fiecare subiect în parte s-a completat o grilă care cuprinde următoarele date:

datele includerii în studiu

datele anamnestice:

date personale ale pacientului

date morfometrice (greutate, înălțime)

antecedente patologice personale (HTA, diabet zaharat, dislipidemii, cardiopatii);

factori de risc (sedentarism, fumat, etilism cronic).

examen clinic general

bilanț articular

aparat respirator

aparat cardiovascular (alura ventriculară, tensiune arterială, puls periferic, sufluri pe artera carotidă, etc)

examen neurologic complet

evaluare neuro-psihologică

investigații paraclinice:

EKG

Rx toracic

Probe de laborator:

hemoleucograma

glicemie

uree

creatinina

ionograma

enzime hepatice

CPK

LDH

coagulograma

colesterol

trigliceride

VSH

fibrinogen

bilirubina

gama-GT

fosfataza alcalina

Examinare neuroimagistică

EEG

Evaluarea bilanțului articular este esențială pentru a depista un fals deficit motor sau o leziune articulară care poate influența evoluția unui deficit motor neurologic.

Evaluarea deficitului motor a fost făcută după Van Allen.

TEST MOTOR

Probele pentru membrul superior:

I flexia antebrațului pe braț

II extensia antebrațului pe braț

III flexia mâinii pe antebraț

IV flexia pumnului

V extensia pumnului

Probele pentru membrul inferior:

I flexia coapsei pe gambă

II flexia gambei pe coapsă

III extensia gambei pe coapsă

IV flexia piciorului pe gambă

V extensia piciorului pe gambă.

Cuantificarea răspunsului motor (a puterii musculare):

5 – Normal

4 – Mișcare completă posibilă, dar contracția poate fi învinsă de examinator

3 – Mișcarea împotriva gravitației este normală, dar nu și împotriva unei

rezistențe

2 – Mișcarea se poate realiza cînd nu este împotriva forței de gravitație.

1 – Schițează mișcarea

0 – Fără mișcare.

Am cuantificat răspunsul motor conform „Van Allen’s «Pictorial Manual of Neurologic Tests»”, Robert L. Rodnitzky, Third Edition.

Evaluarea neuro-psihologică a cuprins:

– evaluarea capacității de înțelegere și comunicare (teste pentru afazie, pentru calcul);

– Mini Mental State Examination care trec în revistă foarte eficient orientarea, înregistrarea informatiilor, atenția, memoria, limbajul, aprecierea simțului spațial. Am ales această evaluare pentru mai multe rațiuni practice:

– acest test este relativ simplu, rapid și acoperă o sferă largă de interes;

– testul conduce la rezultate similare la același pacient, în aceleași condiții

– testul este aprobat de Societatea Națională de Neurologie.

MINI TEST PENTRU EXAMINAREA STĂRII MENTALE

(Mini Mental State Examination)

I ORIENTARE

În ce (an), (anotimp), (zi a săptămânii), (zi din lună), (lună) suntem?

Unde ne aflăm – (țara), (județul), (orașul), (spitalul), (etajul)?

II ÎNREGISTRAREA INFORMAȚIILOR

Rostiți numele a 3 obiete obișnuite (de ex. „măr”, „masă”, „monedă”). Între fiecare cuvânt faceți o pauză de câte o secundă. Cereți-i pacientului să le repete pe toate 3. Acordați câte un punct pentru fiecare răspuns corect. Apoi relatați-le până le învață pe toate 3.

Evaluați din câte încercări a reușit și notați. Încercări:….

III ATENȚIE ȘI CALCUL

Numărarea inversă de la 100 scăzînd câte 7. Opriți-l după 5 răspunsuri corecte.

Test alternativ: rostirea cuvântului „avion” în sens invers.

Punctajul este în funcție de numărul de litere așezate în ordine corectă (noiva)

IV REPRODUCEREA INFORMAȚIILOR

Întrebați-l cele 3 nume de obiecte pe care le-a auzit anterior.

Acordați câte un punct pentru fiecare răspuns corect (Notă: învățarea nu poate fi testată daca cele 3 cuvinte nu au fost memorate în timpul testarii memoriei)

V LIMBAJ

Denumirea unui „creion” și a unui „ceas”.

Repetarea propoziției: „Capra neagră calcă piatra”.

Înțelegerea unei comenzi: „Luați o foaie de hîrtie, împăturiți-o în doua și așezați-o pe podea”.

Citirea și executarea comenzii: „Închide ochii”.

Scrierea unei propoziții.

Copierea desenului:

Scorul maxim este 30. Recomandarea pentru evaluarea severității cognitive:

Ușoară: MMSE ≥ 21

Moderată: MMSE 10-20

Severă: MMSE ≤ 9

MMSE prezentat în Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R., „Mini-mental state-exam: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician”

J. Psychiatr. Res. 1975

Selecția pacienților

accidentul vascular cerebral ischemic cu debut între 1 an și 3 luni în urmă;

vârsta între 50-70 ani;

localizare în teritoriul carotidian a leziunii ischemice;

certitudinea diagnostică.

Criterii de excludere din studiu

-vârsta sub 50 ani;

-prezența unei leziuni hemoragice

-ischemie cerebrală în teritoriul vertebro-bazilar;

-AIT sub 3 luni (în antecedente);

-afecțiuni severe care pot afecta evoluția suferinței neurologice: infarct miocardic, arteriopatie cronică cu indice de claudicație mic, hemoragie digestivă, ciroză hepatică, insuficiență renală acută sau cronică.

Evaluarea eficacității terapiei asociate

Clinic: – examen general (bilanț articular, etc.);

examen neurologic (test muscular);

examen neuropsihologic (MMSE).

Analiza finală se va efectua cu ajutorul testelor statistice (student). Se va utiliza drept interval de încredere p<0,05.

3.3 REZULTATELE STUDIULUI

Am pornit de la premiza unui diagnostic de certitudine în cele 4 grupe de pacienți studiati. În rezultatele obținute am ținut seama de experiența în recuperarea neurologică a întregului colectiv al Clinicii de Neurologie-Recuperare în fapt a unor grupe de pacienți cât mai omogene.

Alcătuirea grupelor (sex, vârsta)

Structura grupelor studiate:

Intervalul mediu trecut de la evenimentul ischemic cerebral pe grupe.

Tabelul 1. Intervalul de timp în care pacienții au fost incluși in studiu

Grupa A

Grupa B

Grupa C

Grupa D

Factori de risc implicați la grupele studiate (cazurile cu un singur factor de risc)

Tabelul 2. Factori de risc

Cazurile care au prezentat asocieri a 2 factori de risc sunt prezentate în tabelul urmator.

Tabel 3. Factori de risc cuplați.

Cazurile care au prezentat mai mult de 2 factori de risc au fost excluși din studiu. Din cei 80 de pacienți au prezentat factori de risc 92,5% (un singur factor sau 2 factori de riscc). La 7,5% din cazuri nu s-au identificat factori de risc, deci etiopatogeneza ischemică cerebrală pe lotul studiat nu a putut fi clasificată.

Figura 5. Repartizarea cazurilor cu și fara factori de risc

4.Bilanțul articular. Au fost excluse din studiu cazurile cu un bilanț articular sever, care ar fi putut să-și pună amprenta asupra evoluției neurologice. Au fost acceptate cazurile cu redori articulare cel puțin moderate și care interesa doar una sau maxim 2 articulații. Au fost excluse de asemenea cazurile cu gripaj articular distal la membrul superior, chiar dacă era de mică intensitate. Experiența de recuperare neurologică arată că astfel de cazuri necesită o durată mai mare de activitate kinetoterapeutică și de masaj.

5.Topografia lezională reiese din figurile nr. 6-9.

6.Evaluarea testingului muscular a reprezentat o provocare atât pentru pacienții din studiu cât și pentru executant. Am apreciat evoluția în cursul terapiei pe grupe, în 3 etape: inițial, la 10 zile și la 21 zile.

Tabelul 4. Evaluarea testingului muscular.

Pentru a simplifica și ușura urmărirea rezultatelor terapeutice am făcut media scorului de la testul muscular pe hemicorpul afectat. Constatăm că pe parcursul studiului rezultatele obținute la testingul muscular au evidențiat o modificare semnificativă din punct de vedere statistic. Dar trebuie să subliniem că ameliorarea resimțită de pacienți în mod global și subiectiv ar arăta rezultatele mult mai favorabile studiului. Însă noi am cuantificat doar modificările de forță musculară pe hemicorpul cu deficit motor.

7.Evaluarea MMSE pe cele 4 grupe la intervalele propuse de studiu.

Tabelul 5. Evaluarea MMSE

Evaluarea neuropsihologică evidențiază cu certitudine un efect benefic al terapiei neuro-protective la pacienții din grupul D. Acest fapt poate să fie corelat doar parțial cu evoluția favorabilă înregistrată la testingul muscular la același grup de pacienți.

Trebuie să remarcăm faptul că toate tipurile de terapie neuroprotectivă au fost foarte bine tolerate de către pacienți. A fost semnalat un singur incident – o reacție de tip flebitic la un pacient din grupa D. Acesta s-a rezolvat prin schimbarea locului de injectare a preparatului Cerebrolysin și prin utilizarea unui unguent antiinflamator.

Un alt aspect important de semnalat este buna toleranță la nivelul biochimic și perfecta compatibilitate cu celelalte tipuri de medicație aplicate în cadrul patologiei cerebro-vasculare de tip ischemic.

3.4 DISCUȚII ȘI INTERPRETĂRI REFERITOR LA REZULTATELE OBȚINUTE

Se consideră că factorii neurotrofici și neuroprotectivi sunt implicați în asigurarea supraviețuirii celulelor nervoase în condiții de stres ischemic. Chiar ischemia declanșează eliberarea de factori neurotrofici și de creștere specifici sistemului nervos central și care pot contribui la ameliorare funcțională a deficituui motor și cognitiv. Factorii neuroprotectivi sunt implicați în fenomenele de neuroplasticitate prin:

-remodelarea sinaptică (înmugurirea sinaptică);

-reeliberarea funcțională a neuromediatorilor;

-remodelarea prelungirilor citoplasmatice ale neuronilor;

-diminuarea stresului oxidativ.

Rezultă că rațiunea utilizării neuroprotectoarelor este limitarea consecințelor pierderilor neuronale, atât prin modificări micro-anatomice cât și funcționale.

Recuperarea neurotrofică după accidentul vascular cerebral ischemic depinde de numeroși factori:

-vârsta pacientului,

-patologia asociată,

-topografia leziunii,

-extinderea leziunii,

-intervalul trecut de la instalarea ischemiei cerebrale,

-motivația pacientului,

-implicarea familiei pacientului.

Toate aceste elemente au limitat accesul pacienților la studiul executat de noi. De asemenea limitarea a fost dată și de extinderea perioadei de diaskizis. De fapt și extinderea fenomenului de diaskizis este tot un versant al plasticității neuronale.

Dovezi neuroimagistice oferă date certe asupra extinderii fenomenelor de neuroplasticitate și în emisferul contralateral leziunii. Acest aspect oferă de fapt un potențial de acțiune nou al medicației neuroprotectoare.

De asemenea, neuroplasticitatea se extinde și asupra structurilor subcorticale – cum de altfel reiese și din studiul nostru.

In alcătuirea grupelor de studiu au intrat pacienți cu vârsta medie mai mică decât a majorității pacienților internați în serviciul nostru. Acest fapt este datorat criteriilor de includere în studiu. Dar repartiția pe sexe relevă un fapt cunoscut – frecvența mai mare a accidentul vascular cerebral ischemic la sexul masculin.

Intervalul mediu de la evenimentul ischemic a fost de 16,8 săptămâni. De fapt, intervalul de epuizare al fenomenului de diaskizis este în principiu mai scurt decât este citat în literatură.

Dintre factorii de risc unici decelați cel mai frecvent întâlnit este HTA, urmat de fumat, cardiopatia ischemică, dislipidemia, diabetul zaharat. Dintre factorii asociați remarcăm obezitate-HTA.

Constatăm prezența unui procent ridicat de factori de risc pe lotul studiat (92,5%).

Topografia lezională nu este relevantă pentru dispoziția ischemiei cerebrale pe grupe mai largi de pacienți. Acest fapt se datorează criteriilor stricte de includere în studiu (au fost eliminate cazurile cu tulburări severe de vorbire, deci cu leziuni ale emisferului major). Dacă au fost acceptate cazuri cu leziune de teritoriu sylvian stâng, acestea au fost în principiu de teritoriu profund. Se remarcă frecvența scăzuta a cazurilor cu topografie lezională în teritoriul arterei cerebrale anterioare.

Evaluarea testingului muscular nu arată la toate cele 4 grupe creșteri semnificative statistic. Dar abilitățile kinetice ale pacienților s-au îmbunătățitit în mod global, probabil prin componenta ameliorării bilanțului articular, a ameliorării tonusului psiho-afectiv al pacientului. Nu se constată ameliorări semnificative la grupele cu factori neuroprotectivi față de grupa martor.

Evaluarea MMSE oferă însă marea surpriză a acestui studiu. Aplicarea terapiei susținute (pentru 3 săptămâni) a Cerebrolysinului oferă semnificație statistică atât față de lotul martor, dar și față de grupul B (Tanakan) și C (Thiogamma). Această observație vine în concordanță cu alte studii clinice. Dar se referă la o posibilitate de activare mai rapidă a preparatului Cerebrolysin, față de alte medicamente ce efect neuroprotector. De asemenea studiul nostru pune în evidență efecte favorabile din partea Tanakanului și preparatului Thiogamma. Acestea acționează probabil pe fondul unei administrări de cursă lungă, fapt ce urmează să fie dovedit.

În ce privește preparatul Cerebrolysin remarcăm posibilitatea administrării în cura cronică (o fiolă de 10ml în fiecare săptămână). Acest fapt are o anumită logică. Factorii neurotrofici conținuți de Crebrolysin se consumă relativ rapid. Astfel administrarea intermitentă are o bază neurofarmacologică foarte precisă.

De fapt, factorii neurotrofici studiați intervin în concomitență cu proceduri de bază destinate funcției motorii, dar și cognitive. Combinarea între masaj, kinetoterapie pasivă și activă, facilitare verbală, sunt sinergice.

Utilizarea coerentă și concomitentă a mijloacelor tradiționale de recuperare cu factori neuroprotectori moderni și eficienți are în numeroase cazuri un rezultat favorabil, permițând frecvent reinserția socială și profesională.

Toate acestea urmăresc de fapt ameliorarea confortului pacientului neurologic.

CAPITOLUL 4

CONCLUZII

1. Am încercat să selectăm cazuri cât mai apropiate din punct de vedere clinic care să confere omogenitate lotului studiat. În alcătuirea grupelor de studiu au intrat pacienți cu o vârstă medie mai mică decât vârsta medie a pacienților internați pe secție cu patologie vasculara cerebrală ischemică. Acest fapt se datorează criteriilor de includere în studiu.

2. Cu toată grila strânsă de criterii de includere se constată o frecvență mai mare a sexului masculin.

3. Intervalul mediu de la evenimentul ischemic a fost de 16,8 săptămâni. În general am constatat că de fapt fenomenul de diaschizis se epuizează mai rapid decât este menționat în datele din literatură (până la 3 luni).

Se constată o frecvență crescută în grupul studiat, a factorilor de risc. 92,5% mai mare deci prezența medie întâlnită în pacienții internați pe secție. Acest fapt s-ar putea datora, de asemenea, criteriilor de includere în studiu.

Topografia lezională nu este relevantă pentru dispoziția ischemiei cerebrale pe grupe mai largi de pacienți, fapt care se datorează criteriilor de includere (au fost excluse cazurile ce au prezentat tulburări de vorbire severe consecutive leziunilor ischemice a emisferului major).

Evaluarea testingului muscular la nivelul hemicorpului deficitar nu arată creșteri semnificative statistic la grupele tratate cu neuroprotectoare față de grupa martor dar abilitățile kinetice ale pacienților s-au îmbunătățit în mod global probabil prin componenta ameliorării bilanțului articular, a ameliorării capacității de efort a pacienților și a ameliorării tonusului psihoafectiv.

Evaluare MMSE oferă însă o comodă semnificație statistică față de lotul martor la grupa tratată cu Cerebrolysin.

Nu se constată însă semnificații statistice semnifictive între cele 3 grupe tratate cu neurotrofice din punct de vedere a ameliorării scorului cu MMSE.

Diferența de acțiune între cele 3 principii neurotrofice urmărite ca și efect terapeutic poate să fie legat de modul de acțiune farmacologic al acestora, noi fiind convinși de fapt că toate 3 sunt principii terapeutice importante în arsenalul neurologic.

Avînd în vedere faptul că preparatul Cerebrolysin conține factori neurotrofici care se consumaă relativ rapid, opiniem pentru o administrare acută, fermă, urmată de administrarea cronică: o fiolă de 10ml/săptămână.

Pe parcursul studiului am constatat că cele 3 principii terapeutice cu proprietăți neuroprotective au fost foarte bine tolerate în cadrul terapiei convenționale neurologice. De asemenea, considerăm că terapia neuroprotectivă are efecte benefice asupra neuroplasticității și de la nivelul structurii subcorticale precum și de la nivelul structurilor emisferului nelezat, ischemic.

Utilizarea coerentă și concomitentă a mijloacelor tradiționale de recuperare, asociată cu factori neuroprotectori moderni și eficienți are, în numeroase cazuri, rezultate favorabile, permit o mai bună integrare socială și profesională, toate acestea avînd ca scop ameliorarea calității vieții pacientului cu ischemie cerebrală.

BIBLIOGRAFIE

MARILENA KORY-MERCEA, Stefania Kory Calomfirescu, Circulația cerebrală. . Aspecte normale si patologice Cluj-Napoca, Ed. Risoprint, 2003

BULBOACĂ Angelo., BULBOACĂ ADRIANA, Urgențe vasculare Cerebrale în urgențele cardiovasculare sub redacția Zdrenghea D.Editura Clusium, Cluj-Napoca [263-296]

POPA C., Neurologie, Ed. Național, 1997, [319]

Plum F., Pusinelli WA, Cerebral metabolism and hypoxic-ischemic brain injury in Asbury A și col., Disease of the nervous system, clinical neurobiology, WB Saunders Co., Philadelphia, 1992, p.1002

Murat Sumer M., Ertuk O., Ischemic stroke subtypes:risk factors, functional outcomes and recurrence, Neurol Sci, 2002, 22: 449-54

ABURAHMA AF, WULU JT, CROTTY B- Carotid Placue ultrasonic heterogeneity and severity of stenosis, Stroke, 2002, 33:1772-5.

KRIEGSTEIN J, Hirnleinstungsstorungen, WVG- Stuttgart, 1990,p.235

TOOLE JF, Cerebrovascular Disorders, Raven Press, New York,1990

MEYER RUGE W., Die pathophysiologie des Schlagfalls în Die vaskulare Hirnerkrankung, Karger, Basel, 1990, p.43-96.

Hume AJ, Graham DI, Vascular and Hypoxic Disorders in a Introduction to Neuropathology, Churchill Livingstone, Edinburgh,1994, p.63-90

vad Dijk EJ, Prins ND, Vermeer SE, și col., Frequency of White Matter Lesions and Silent Lacunar Infarcts, J Neural Transm Suppl, 2002, 62:25-39

BULBOACĂ A., Patogeneza accidentului vascular cerebral ischemic, Ed. Echinox, 2003

WEATHERALL D.J., Tratat de medicină.Neurologie, Ed. Tehnică, București 2000 [168-178]

HACHINSKY VC, POTTER P, MERSKEY H, Leuko-araiosis- Arch Neurol, 1987,44:21-3

HACHINSKY VC, Advances in Stroke 2002: introduction, Stroke, 2003, 34:323

KATO H, IZUMIYAMA M, IZUMIYAMA K și COL., Silent cerebral microbleeds on T2-weighted MRI: correlation with stroke subtypes, stroke recurrence, and leukoaraiosis, Stroke, 2002, 33:1526-40.

SCHACHINGER V, ZEIHER AM, Atherosclerosis Associated Endothelial Disfuncțion, Z Kardiol, 2000, 89:70-74

VELICAN C, VELICAN D, Etiopatogenia aterosclerozei, Ed. Medicală, București, 1981, :30

HABER E, Molecular Cardiovascular Medicine, Scientific American, New York, 1995,[11-13];

BAZZANO LA, HE J, OGDEN LG & col. Dietary Intake of Folate and Risk of Stroke in Men and Women, National Health and Nutritional Examination Survey, Stroke, 2002 , 33:[1183-1189];

ISO H, SATO S, UMEMURE U & col., Lynoleic Acid and Other Fatty Acids în Stroke, Stroke, 2002, 33:[2086-93]

MATSUURA E, KOBAYSSI K, KASAHARA J & COL, Anti B2-glicoprotein Autoantibodies and Atheroclerozis, Int Rev Immunol, 2002 21: 51-56

Asbury A, McKhann G, McDonald WI, Disease of the nervous System, Clinical Neurobiology, WB Saunders Co., Philadelphia, 1992, p.1004-5, 63

COLBOURNE F., SUTHERLAND G.R., ANER R.N, Electronic microscop evidence against apoptosis as the mecanism of neuronal death in global ishemia, J Neurosci,1999, 19:4200-4210

DIETRICH W.D, Neurobiology of Stroke, Int Rev Neurobiol, 1998, 42:55-101

PUURUNEN K, The efects of Pharmacotherapy and Trening on Functional Recovery After Global and Focal Cerebral Ischemia in Rats, Doctoral Thesis, Kuopio University, 2001.

DUVAL V., CHABAUND S., GIRARD P., și COL, Physiologically based model of acute stroke, J cerebral Blood Flow Metab, 2002, 22:1010-1018

KUMAR VY , COTRAN RS, Basic Pathology, WB Saunders Co, Philadelphia, 1992, [5-7]

BECKSTEAD R, A Survey of Medical Neuroscience, New Tork, Springer – Verlag, 1995, [397-398]

MENGESDORF T, PROUD DD, MIES G and col, Mechanism Underlying Suprssion of Protein Synthesis Induced by Transient Focal Cerebral Ischemia in Mouse Brain, Exp Neurol, 2002, 177:[538-46]

CLARK WM, RINKER LG, LESSOV NS, Time course IL-6 expression in experimental CNS ischemia, Neurosci,1993, 21:[287-92]

WILLIAMS AJ, HALE SL, MOFFET JR & col., Delayed Treatment with MLN519

GOMEZ FERNANDEZ L, Cortical Plasticity and Restauration of Neurologic Funcțion: an update of this topic, Rev. Neurlol, 2000, 31:749-56

CHEN L, COHEN LG, HALLET M, Nervous System Reorganisation Following Injury, Neuroscience, 2002, 111:761-73

CLAYTON F, Genomic Action Potential, Neurobiology of Learning and Memory, 2000, 74:185-216

BOROOJERDI B, ZIEMANN U, CHEN R & Col., Mechanisms Underlaying Human Motor System Plasticity, Muscle Nerve, 2001, 24:602-13

COMES L., Accidentul vascular cerebral ischemic. Profilaxie și tratament medical. Actualități și controverse, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1996, [194-206]

HACKE W, KRIEGER D., HIRSCHBERG M., General principles in the Treatment of Acute Ischemic Stroke, Cerebrovascular Dis, 1:93-99, 1991

HUFSCHMIDT A., Neurologie integrală. De la simptom la tratament, Ed. Polirom, Iasi, 2002 [390-426]

ARSENI C., Boli vasculare ale creierului, vol2, partea a II-a, Ed. Academiei Române, București,1984

DOROTHE BERGFELD, DARMSTADT, BETTINA ASSMANN-SAUERBREY, OBERURSEL, Ghid de urgențe medicale, Ed. Medicală, București, 1998 [440-443]

PENDENFUNDA L., Neurologie practică , Iași, 1993, [396-399]

MOS ADELA MARIA, KORY CALOMFIRESCU STEFANIA, Cercetări privind corelațiile clinico-paraclinice în accidentele vasculare cerebrale ischemice și hemoragiile cerebrale , (teza de doctorat) 1998, [34-44]

Harrison Principii de medicină internă, Ediția 14, Ed. Teora, București, 2003 (Retipărire a ediției din 2001). vol.2, p2579

Pascu I., Popoviciu L., Tomsa A., Studiu anatomo-clinic al cazurilor cu boli crebro-vasculare decedate în primele 72 ore de la debut, 1980

Arseni I., Popoviciu L., Semiologie neurologică, Ed. Didactică si pedagogică , Bucuresti, 1981

Merrit H. H., A textbook of Neurology, Sixth Edition, Philadelphia, 1979

Elbert S. Huang, MD, W.H. Wilson Tang, David S. Lee, Internal Medicine, handbook For Clinicians, 2000

PENDEFUNDA L., Terapia maladiilor neurologice. Ghid practic, Ed. Contact, Iasi,1995 [90-98]

HUND W., HACKE W. Current Trends in Therapy of Acute Ischemic Stroke, Ann. Med. 27:1, 9-12, 1995

Smith R. A., Respiratory Care: Mechanical, in Miller, R.D., Anesthesia, Churchill Livingstone, 1986

Adams H.P., Brott T. G., Crowell R.M., Furlan A.J., Gomez C.,R., Guidelines for the Management of Patients With Acute Ischemic Stroke, 1994

Shapiro, B.A., Respiratory Care: Specific Clinical syndromes in Miller, R.D., Anesthesia, 1986

OSTROVSKAIA RU, Evolution of the neuroprotection concept, Zakusov Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Eksp Klin Farmakol. 2003 66(2):32-7.

MUREȘAN DAFIN, Factorii neurotrofici, București: Libripress, 2002

Manoonkitiwongsa PS, Schultz RL, McCreery DB, Whitter EF, Lyden PD Neuroprotection of ischemic brain by vascular endothelial growth factor is critically dependent on proper dosage and may be compromised by angiogenesis, Neural Engineering Program, Huntington Medical Research Institutes 2004 ;24(6):693-702

www.healthnewsflash.com/conditions/stroke.php

BYRON FORD, The Role of Neuregulins în Neuroprotection Following Acute Stroke, 2004, www.niehs.nih.gov/dert/council/2004

BULBOACĂ Angelo., Curs de neurologie – [Terapia în patologia cerbrală ischemică], 2003

http://www.farma.ro/action/medicamente

Walter G. B., Robert B., Gerald M., Joseph Jankovic, Neurology in Clinical Practice, Fourth Edition, 2004, p.203

4. STROESCU V. – Bazele farmacologice ale practicii medicale Editia VIII, Ed Medicala, Bucuresti 2001, pg. 475 – 506

5. COMAN O.A – Interactiuni medicamentoase, Ed Medicala, Bucuresti 1998, pg. 15 – 264

6. DOBRESCU D. – Farmacoterapia practica, Ed Medicala, Bucuresti 1998, pg. 351 – 354

DOBRESCU D., MANOLESCU E., SUBTIRICA V., DRAGAN A., NEGRES S. – Memo Med 2003 Editia IX, Ed. Minesan

28. DUMBRAVA P.L – Strategii moderne in AVC ischemic acut, Ed. Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu" Cluj Napoca 1998, pg. 54-69