TRATAMENTUL CU ANTIC OAGULANTE ORALE DIRE CTE [617858]

741

Capitolul II.43

TRATAMENTUL CU ANTIC OAGULANTE ORALE DIRE CTE
-ASPECTE PRACTICE –

Laurențiu Șorodoc, Victorița Șorodoc, Cătălina Lionte

DATE GENERALE
Anticoagulantele orale directe (DOAC – direct oral anticoagulant ), numite și NOAC ( new oral
anticoagulant ) sunt o clasă terapeutică deja larg utilizată în România și în lume în ultimii 10 ani.
Apariția dabigatranului (antitrombinic) și a xabanilor (anti factor X activat: apixaban, rivaroxaban,
edoxaban) a reprezentat un important progres terapeutic în anticoagulare, prin multiplele avantaje
ale acestor molecule comparativ cu antivitaminele K (warfarină, acenocumarol). Numărul în
constantă creștere al pacienților aflați sub aceste terapii reflectă dovezile științifice acumulate
referitoare la eficacitatea și siguranța lor. Interesul medicului practician este permanent ancorat de
necesitatea cunoașterii de detaliu a medic amentului prescris, cu scopul de a obține efectul
terapeutic dorit, dar, nu în ultimul rând, și de a evita pe cât posibil reacțiile adverse. Fiind
anticoagulante, efectele secundare de temut ale DOAC sunt hemoragiile. Indicațiile de utilizare,
precauțiile de dozaj în situații particulare sau patologice, interferența de metabolizare cu alte
medicamente, perioadele de coadministrare cu alte substanțe necesare, dar cu risc hemoragic,
precum și măsurile eficiente de oprire ale unei eventuale sângerări sunt info rmații fundamentale
pentru medicul prescriptor.

DOZE ADMINISTRATE
1. Vârsta și funcția renală. Pentru evitarea supradozării anticoagulantului, se recomandă
reducerea dozei terapeutice în relație cu declinul funcției renale (Tabel II.43.1).
2. Post AVC ischemic (prevenția secundară). Rațiunea administrării DOAC în
fibrilația/fluterul atrial este prevenția AVC. Acțiunea anticoagulantă scade riscul apariției
unui astfel de eveniment cerebral, nu îl exclude în totalitate. În primele ore/zile post AVC
există riscul t ransformării hemoragice, situație în care mortalitatea este foarte mare, iar
administrarea DOAC în această perioadă poate facilita sau agrava acest risc. Anticoagularea
trebuie inițiată sau reinițiată în funcție de tipul leziunii cerebrale și întinderea ac esteia,
apreciate imagistic și clinic (scorul NIHSS). RMN este de preferat CT pentru a evidenția
prezența eventuală a angiopatiei amiloide, situație cu risc hemoragic foarte inalt.
Regula Dinner (1, 3, 6, 12):
• Atac ischemic tranzitor: se inițiază DOAC dup ă 1 zi.
• AVC ușor (NIHSS <8): se inițiază DOAC după 3 zile.
• AVC moderat (NIHSS 8 -15): se inițiază DOAC după 6 zile și control RMN/CT.
• AVC sever (NIHSS >16): se inițiază DOAC după 12 zile și control RMN/CT.
3. Post AVC hemoragic se va evalua clinic și imagistic leziunea și se poate reiniția
anticoagularea la pacientul fibrilant doar după 4 -8 săptămâni.
4. Oprirea DOAC înaintea unei intervenții chirurgicale planificate (ghid EHRA 2018).
Ultima doză de DOAC se va administra în funcție de riscul hemoracic al intervenției
chirurgicale sau exploratorii, de tipul de anticoagulant și de funcția renală (Tabel II.43.2).

742

Tabel II.43.1: Recomandări de dozare conform RCP în func ție de v ârstă și func ția renal ă.

Apixaban1
Dabigatran2
Rivaroxaban3
Edoxaban4

Insuficiență renală
ușoară
(CrCl 50 -80
ml/min) 5 mg x 2/zi 150 mg x 2/zi 20 mg/zi 60 mg/zi
Insuficiență renală
moderată
(CrCl 30 -50
ml/min) 5 mg x 2/zi 300 mg sau 220 mg pe zi în
funcție de evaluarea
individuală a riscului
tromboembolic și a riscul ui
hemoragic Se reduce la
15 mg/zi Se reduce la
30 mg/zi
Insuficiență renală
severă
(CrCl 15 -29
ml/min) Reducerea dozei la
2,5 mg x 2/zi Contraindicat Se reduce la
15 mg/zi Se reduce la
30 mg/zi
Insuficiență renală
terminală
(CrCl <15 ml/min) Nerecomandat în
Europa.
Utilizat la
hemodializați în SUA Contraindicat Nu
se recomandă Nu
se recomandă
Vârstnic 5 mg x 2/zi
(2,5 mg x 2/zi dacă
2 din 3 criterii
sunt prezente:
1. Vârsta >80 ani
2. Greutatea <60 kg
3.Cr serică >1,5 mg/dl) Vârstă 75-80 ani:
300 mg sau 220 mg /zi
în funcție de evaluarea
individuală a riscului
tromboembolic și
a riscul ui hemoragic
Vârstă ≥80 ani:
reducere la 110 mg x 2/zi 20 mg/zi 60 mg/zi

1. Apixaban RCP. Disponibil la http://www.ema.europa.eu; 2. Dabigatran RCP. Disponibil la
http://www.ema.europa.eu; 3. Rivaroxaban RCP. Disponibil la http://www.ema.europa.eu; 4. Edoxaban RCP.
Disponibil la http://www.ema.europa.eu.

Tabel II.43.2: Oprirea DOAC preoperator.

Dabigatran Apixaban, Edoxaban
Rivaroxaban
Risc redus Risc crescut Risc redus Risc crescut
CrCl ≥80 ml/min ≥24 ore ≥48 ore ≥24 ore ≥48 ore
CrCl 50 -80 ml/min ≥36 ore ≥72 ore ≥24 ore ≥48 ore
CrCl 30 -50 ml/min ≥48 ore ≥96 ore ≥24 ore ≥48 ore
CrCl 15 -30 ml/min neindicat neindicat ≥36 ore ≥48 ore

Intervenții ce nu impun oprirea anticoagulării:
1) Intervenții stomatologice (extracții 1 -3 dinți, chirurgia parodontală, incizia abceselor,
poziționarea implantelor).
2) Intervenții oftalmologice (chirurgia cataractei sau glaucomului).
3) Endoscopia fără biopsie.
4) Chirurgia țesuturilor superficiale (incizia abceselor, excizii dermatologice mici).

743

Intervenții cu risc hemoragic redus:
1) Endoscopie cu biopsie.
2) Biopsie prostatică sau de vezică urinară.
3) Studiu electrofiziologic sau ablație cu radiofrecvență (inclusiv puncția transeptală).
4) Angiografia.
5) Implantarea de pacemaker sau defibrilator (excepție: cardiopatii congenitale).

Intervenții cu risc hemoragic înalt:
1) Ablație complexă (cavități stângi). Izolarea venelor pulmonare. Ablația TV.
2) Anestezie spinală sau epidurală. Puncție lombară diagnostică.
3) Chirurgie toracică/abdominală/ortopedică majoră.
4) Biopsie hepatică.
5) Rezecție prostatică transuretrală.
6) Biopsie renală.

Reluarea anticoagulării postchirurgical:
1) Proceduri cu hemostază imediată și completă: 6 -8 ore post -intervenție.
2) Proceduri cu risc postoperator de sângerare sau cu imobilizare: după realizarea hemostazei
se inițiază doză mică/intermediară de LMWH 6 -8 ore post -intervenție. Se reia DOAC 48 –
72 ore postoperator după realizarea hemostazei complete.

5. Interferențe medicamentoase. Farmacocinetica DOAC determină precauții de
administrare sau de dozaj cu multiple alte medicamente care utilizează aceeași cale de
absorbție (P -gp) sau metabolizare (CYP3A4). Ghidul EHRA 2018 folosește o scală de
culori cu semnificație practică în administrarea DOAC (Tabel II.43.3):
✓ Alb: Nu interferă
✓ Galben: Reducerea dozei dacă sunt ≥2 factori galbeni
✓ Orange: Reducerea dozei
✓ Roșu, ma ro: Contraindicat
✓ Albastru: Coadministrare posibilă, dar de evitat

6. Tratamentul cu NOAC la pacienții cu sindroame coronariene acute (SCA).
Pacienții cu SCA care au fost revascularizați prin angioplastie primară, cu indicație de tratament
anticoagulant ora l (ACO), primesc triplă terapie (aspirină, clopidogrel și ACO), timp de 1 lună,
terapie care poate fi prelungită până la 3 -6 luni (Tabel II.43.4), în funcție de riscul estimat pentru
evenimente ischemice coronariene, AVC și hemoragii, pe baza scorurilor va lidate: CHA 2DS 2-
VASC, HASBLED, REACH și GRACE.
Dacă se folosesc antivitaminele K (AVK) ca parte a triplei terapii, se recomandă menținerea
INR în zona inferioară a intervalului terapeutic (INR 2 -2,5), cu timpul în interval terapeutic (TTR)
peste 70%. Dacă se aleg DOAC, care au dovedit un risc mai scăzut de sângerare comparativ cu
AVK și sunt astfel de preferat în absența contraindicațiilor, sunt recomandate: Apixaban 5 mg x
2/zi, Dabigatran 150 mg x 2/zi, Edoxaban 60 mg/zi sau Rivaroxaban 20 mg/zi. Dacă î ngrijorările
cu privire la riscul de sângerare predomină față de cel ischemic, se vor alege dozele reduse (Ghid
ESC Sindrom coronarian cronic 2019).

744

Tabel II.43.3: Interferențele medicamentoase ale DOAC (ghid EHRA 2018).

Medicație Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
Amiodarona
Digoxin
Diltiazem
Dronedarona
Chinidina Necunoscut
Verapamil
Atorvastatina
Ticagrelor
Claritromicină
Eritromicină
Rifampicină
Ritonavir (HIV)
Fluconazol Necunoscut Necunoscut Necunoscut
Ketoconazol
Naproxen Necunoscut Necunoscut
H2B, PPI, Al
Paclitaxel
Vinblastină
Vincristină
Metotrexat
Doxorubicină
Idarubicină
Ciclofosfamidă
Imatinib
Vandetanib
Tamoxifen
Ciclosporină
Dexametazonă
Tacrolimus
Prednison
Vârsta ≥80 ani
Vârsta ≥75 ani
Greutatea ≤60 kg
BRC
AINS, steroizi HDS, HDI,
fragilitate, anemie,
trombocitopenie

Tabel II.43.4: DOAC ca parte a dublei/triplei terapii antitrombotice după STEMI revascularizat prin PCI la
pacienții cu FA (ghid STEMI 2018).

Gradul de risc 1 lună 6 luni 12 luni >12 luni
Risc trombotic crescut‡ și risc
hemoragic scăzut ACO + A +C
≥1 lună până la 6
luni ACO + C
>6 luni până
la 12 luni >12 luni – ACO cronic

Risc hemoragic crescut ACO+
A+C ACO + C >1 lună până la
12 luni >12 luni – ACO cronic

sau ACO + C 12 luni >12 luni – ACO cronic
‡risc aterotrombotic crescut – scor GRACE >140, stentarea trunchiului principal, a segmentului proximal al arterei descendente anterioare, a
bifurcației proximale, IM recurente etc . și risc scăzut de sângerare; A aspirină; C clopidogrel; ACO anticoagulare o rală cu DOAC sau AVK
(TTR>70%); TTR – timpul în intervalul terapeutic (INR 2 -3).

745

TERAPIA SÂNGERĂRILOR DOAC -induse

Tabel II.43.5: Managementul hemoragiei la pacienții aflați în tratament cu DOAC.

Strategii de management al hemoragiei Dabigatran Apixaban,
Edoxaban,
Rivaroxaban
Estima ți normaliza rea hemostazei :
Solicitați date privind regimul terapeutic și ultima
doză administrată Funcție renală n ormal ă: la 12 -24 ore
Cl Cr 50-80 ml/min: la 24 -36 ore
Cl Cr 30-50 ml/min: la 36 -48 ore
Cl Cr <30 ml/min: la ≥48 ore La 12 -24 ore
Mențineți diureza √
Aplicați măsuri de hemostază locală √ √
Administrați tratament de resuscitare volemică
agresivă cu soluții cristaloide izotone i.v.
(ser fiziologic 0,9% sau Ringer lactat); coloidele
nu par a avea superioritate față de cristaloide √ √
Corecția hipotermiei și acidozei (agravează
coagulopatia și perpetuează sângerarea) √ √
Substituție eritrocitară (Hb sub 7 g/dl) √ √
Substituție trombocitară (în caz de
trombocitopenie ≤60 x 109/l sau trombopatie ) √ √
Plasmă proaspătă congelată √ √
Acid t ranexamic consider at ca adjuvant √ √
Desmopresin ă – luată în considerare în cazuri
speciale (coagulopat ie sau trombopatie ) √ √
Dializă Fracția principală a medicamentului
a fost eliminată : 68% după 4 ore
Hemoperfuzie cu cărbune √ √
Concentrat de complex protrombinic (PCC)
25 U/kg ( poate fi repetat o dată sau de două ori ) √ √
PCC activat 50 IE/kg ; max imum 200 IE/kg/ zi.
Poate fi utilizat prioritar față de PCC √ √
Factor VII activat
(Factor VIIa recombinant Novo Seven ) 90 µg/kg √ √
ANTIDOT Idarucizumab 2 x 2,5 g/50 ml i.v. Andexanet*
*Administrarea andexanet alfa (Andexxa) se realizează în două regimuri:
Doza redusă : Bolus i.v. inițial 400 mg cu ritm 30 mg/min, urmat de perfuzie i.v. 4 mg/min maxim 120 minute. Indicații:
1) Ultima doză de Apixaban >5 mg/necunoscută, sau rivaroxaban >10 mg/necunoscută, administrată în urmă cu ≥8
ore. 2) Ultima doză Apixaban ≤5 mg sau Rivaroxaban ≤10 mg indiferent de momentul administrării.
Doza crescută : Bolus i.v. inițial 800 mg cu ritm 30 mg/min, urmat de perfuzie i.v. 8 mg/min maxim 120 minute.
Indicații: Ultima doză de Apixaban >5 mg/necunoscută, sau rivaroxaban >10 mg/necunoscută, administrată în urmă
cu < 8 ore/nu se poate afla momentul administrării .

746

Figura II.43.1: Antidoturile DOAC. Ciraparantag , antidot în cercetare, va putea fi utilizat pentru toate DOAC.

DE REȚINUT

Situații la care DOAC nu sunt indicate:
• EP masivă sau TVP proximală extensivă (candidați pentru tromboliză sau terapie
nefarmacologică; acest tip de pacienți au fost excluși din trialuri; DOAC nu au fost studiați
împreună cu terapia trombolitică). Se preferă Heparina.
• Pacienți cu risc inițial ridicat de sângerare (TEP postoperator, traumă). De preferat cu
precauții Heparin a (doza se titrează, efect scurt, antidot eficient și disponibil – sulfatul de
protamină).
• Clearance de creatinină sub 15 ml/min (Apixaban se folosește la hemodializați în SUA).
• Stenoza mitrală reumatismală moderată și severă.
• Pacienți purtători de v alve mecanice.
• Pacienți cu disfuncție hepatică severă (timp de protrombină/INR crescut, hipoalbuminemie)
clasa Child C. De preferat AVK.
• Sarcina. Se utilizează HGMM. Heparina și DOAC traversează placenta.

Situații clinice la care DOAC pot fi utilizate:
✓ INR labil, greu de controlat: Orice DOAC.
✓ Bioproteze valvulare (după 3 luni): Orice DOAC.
✓ Plastia valvei mitrale (după 3 luni): Orice DOAC.
✓ TAVI: Orice DOAC.

747

✓ Clearance de creatinină 15 -30 ml/min: Dozele reduse de Apixaban (R, E).
✓ Clearance de creatinină 30 -50ml/min: Un DOAC anti factor Xa, sau Dabigatran 110 mg x
2/zi.
✓ Terapia anticoagulantă în embolia pulmonară acută – DOAC sunt prima alegere.
✓ Preferința pentru terapie orală de la început la un pacient cu tromboembolism venos:
Apixaban sau Rivaroxaban.
✓ Risc crescut de sângerare gastrointestinală: Apixaban.
✓ Sindrom coronarian acut recent: orice DOAC ca element component în cadrul dublei sau
triplei terapii antitrombotice, alături de clopidogrel sau clopidogrel și aspirină.
✓ Complianță redusă la tratamentul extins cu două administrări/zi: Rivaroxaban sau
Edoxaban.
✓ Vârstnici peste 75 ani: Apixaban, Dabigatran (doza redusă) sau AVK.
✓ Dispepsie: Apixaban, Rivaroxaban, sau Edoxaban. La 10% din pacienți, dabigatranul
determină dispepsie, combătută în timp prin adm inistrare în timpul meselor.

NB! Utilizarea DOAC nu mai necesită dozarea periodică a INR! Pacienții necesită în schimb
evaluarea periodică a funcției renale. Intervalul de timp: Cl Cr/10 luni!

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ:
1. Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, et al. Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in
individual patients with non -valvular atrial fibrillation: part 2. Eur Heart J. 2017;38(12):860 -868.
2. Haas S. 10 Years of Anticoagulation wit h the NOACs. https://www.thrombosisadviser.com/10 -years -of-noacs/
3. Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in
patients presenting with ST -segment elevation. Eur Heart J 2018;39(2):119 -177.
4. Knuuti J. et al 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and managemen t of chronic coronary syndromes.
European Heart Journal (2019) 00, 1_71 doi:10.1093/eurheartj/ehz425.
5. Konstantinides S. V. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonaryembolism
developed in collaboration with the European R espiratory Society (ERS) Eur Heart J 2019; 00, 1_61
doi:10.1093/eurheartj/ehz405.
6. Lip GYH, Collet JP, Haude M, et al. 2018 Joint European consensus document on the management of
antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute c oronary syndrome and/or undergoing
percutaneous cardiovascular interventions: a joint consensus document of the European Heart Rhythm Association
(EHRA), European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Association of Percutaneous
Cardi ovascular Interventions (EAPCI), and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by
the Heart Rhythm Society (HRS), Asia -Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), Latin America Heart Rhythm
Society (LAHRS), and Cardiac Arrhythmia Society of Sout hern Africa (CASSA). Europace. 2019;21(2):192 -193.
7. Lyp G.Y.H, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation. CHEST Guideline and Expert Panel Report
CHEST 2018;154(5):1121 -1201.
8. Steffel J. et al. 2018 EHRA Practical Guide on NOACs in AF. Eur Heart J 2018;39:1330 –1393
doi:10.1093/eurheartj/ehy136.
9. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2017 ACC expert consensus decision pathway on management of
bleeding in patients on oral anti coagulants: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert
Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017;70:3042 -3067.