Tratamentul Chirurgical al Cancerului de Col Uterin. Rezultate Imediate Si Tardive
Tratamentul chirurgical al
cancerului de col uterin
rezultate imediate și tardive
CUPRINS
INTRODUCERE
PARTEA GENERALĂ
CAPITOLUL 1
EPIDEMIOLOGIA ȘI FACTORII DE RISC PENTRU APARIȚIA ȘI DEZVOLTAREA CANCERULUI COLULUI UTERIN
1.1. Epidemiologia cancerului colului uterin
1.2. Factorii de risc pentru apariția și dezvoltarea cancerului colului uterin
1.2.1. Infecția cu virusul papilomatozei umane (HPV)
1.2.2. Tabagismul ca factor de risc pentru apariția și dezvoltarea cancerului de colul uterin
1.2.3. Partenerul cu risc crescut
1.2.4. Grupuri de populație cu risc
1.2.5. Predispoziția familială
1.2.6. Leziuni inflamatorii ale colului uterin
1.2.7.Factori hormonali
1.2.8. Factori alimentari
CAPITOLUL 2
ANATOMIA ONCOLOGICA A COLULUI UTERIN
CAPITOLUL 3
ANATOMIA PATOLOGICA A CANCERULUI COLULUI UTERIN
CAPITOLUL 4
DIAGNOSTICUL CANCERULUI COLULUI UTERIN 26
4.1. Date generale
4.2. Examenul clinic
4.3. Examinarea citologică
4.5. Diagnosticul histologic
4.6. Diagnosticul cromozomial
4.7. Imunodiagnosticul
4.9. Diagnosticul diferențial
CAPITOLUL 5
STADIALIZAREA CANCERULUI COLULUI UTERIN
CAPITOLUL 6
TRATAMENTUL CANCERULUI COLULUI UTERIN
6.1. Prevenția cancerului colului uterin prin vaccinare
6.2. Conduita terapeutică în cazul leziunilor precursori ai malignității
6.3. Tratamentul specific al cancerului colului uterin
6.3.1. Tratamentul chirurgical în cancerul colului uterin
6.3.2. Radioterapia în cancerul colului uterin
6.3.3. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia în cancerul colului uterin
6.3.4. Chimioterapia în cancerul colului uterin
6.3.5. Terapia cu agenți biologici în cancerul colului uterin
6.3.6. Tratamentul cancerului colului uterin individualizat pe stadii
6.3.7. Cancerul de col uterin, asociat sarcinii
6.3.8. Tratamentul recidivelor în cancerul colului uterin
6.3.9. Cancerul de col descoperit accidental dupa histerectomia simplă
6.3.10. Tratamentul paliativ în cancerul colului uterin
6.4. Complicații postterapeutice în cancerul colului uterin
6.4.1. Complicații postchirurgicale
CAPITOLUL 7
PROGNOSTICUL CANCERULUI COLULUI UTERIN
BIBLIOGRAFIE PARTEA GENERALĂ
PARTEA SPECIALĂ
CAPITOLUL 8
MOTIVAȚIA STUDIULUI
CAPITOLUL 9
MATERIAL ȘI METODĂ
CAPITOLUL 10
REZULTATE
10.1. Locul neoplasmului de col uterin în cazuistica clinicii
10.2. Parametrii lotului studiat.
10.2.1. Repartiția pe ani a cazurilor studiate
10.2.2. Repartiția pe decade de vârstă a pacientelor
10.2.3. Vârsta medie a cazurilor studiate pe anii de studiu
10.2.4. Distribuția pacientelor în funcție de mediul de proveniență, pe ani
10.2.5. Comparații între proporțiile stadiilor pe ani pe grupe de vârstă
10.2.6. Repartiția pacientelor pe stadii ale bolii
10.2.7. Repartiția cazurilor după stadiu și vârstă
10.2.8. Repartiția pacientelor pe stadii și ani
10.2.9. Repartiția stadiilor în funcție de mediul de proveniență
10.3. Caracteristicele clinice, histologice și paraclinice ale bolii neoplazice
10.3.1. Distribuția pacientelor în funcție de acuzele acestora în momentul diagnosticului
10.3.2. Repartiția cazurilor după tipul histopatologic
10.3.3. Repartiția cazurilor după gradul de diferențiere a tumorii
10.3.4. Repartiția cazurilor după complicațiile preoperatorii, în momentul internării
10.4. Diagnosticul și tratamentul neoplasmului de col uterin
10.4.1. Indicațiile privind examenele paraclinice
10.4.2. Diagnosticul diferențial al pacientelor cu tumoră de col uterin
10.4.3. Tratamentul radical
10.4.4. Tratamentul paliativ
10.4.5. Tratamentul pacientelor stadiile 0-IIB
10.4.6. Examenul histopatologic al pacientelor operate
10.4.7. Tratamentul neoplasmului de col uterin avansat stadiile III-IV
10.4.8. Tratamentul paliativ al pacientelor aflate în stadiile III-IV
10.5. Complicațiile intraoperatorii
10.6. Complicații postoperatorii imediate
10.7. Complicațiile postoperatorii tardive
10.8. Supraviețuirea pacientelor cu cancer de col uterin
10.9. Scor de diagnostic precoce al recidivei locale după tratamentul chirurgical al neoplasmului de col uterin
10.9.1. Tratamentul recidivelor
CAPITOLUL 11
DISCUȚII
CAPITOLUL 12
CONCLUZII
BIBLIOGRAFIE PARTEA SPECIALĂ
INTRODUCERE
Pe plan mondial cancerul de col uterin ocupă locul doi (după cancerul mamar) în cadrul tumorilor maligne la femei, reprezentând 6% din totalul cancerelor la femei. Introducerea în SUA și țările din vestul Europei a programului de screening, constând în examenul clinic și citologia cervicală, a determinat reducerea considerabilă a morbidității și mortalității prin cancer de col uterin. Continuă însă să reprezinte una din principalele cauze de deces prin cancer la femei în țările din America Latina, Africa, India și estul Europei.[1]
Cancerul colului uterin a fost și rămâne o importantă problemă de sănătate publică în România, atât prin incidența crescută, cât și prin rata mortalității care se menține încă la cote mari față de restul țărilor din Uniunea Europeană. Astfel, din cele 60.000 de cazuri noi de cancer diagnosticate anual în țara noastră, 3.700 sunt cancere ale colului uterin (incidență de 16,43% la 100.000 de locuitori), iar din cele 43.000 de decese anuale cauzate de boli neoplazice maligne, 1.800 sunt paciente cu cancer al colului uterin.[2]
Aceste date epidemiologice subliniază importanța implementării unor programe coerente de screening prin care diagnosticul acestei afecțiuni neoplazice maligne să fie realizat în stadii care să permită efectuarea unui tratament oncologic cu intenție de curativitate.
Datorită programelor de screening și depistare precoce, în țările din Europa de Vest și în S.U.A., mortalitatea prin cancer al colului uterin este în scădere, în timp ce, în alte țări, din care face parte din păcate și România, mortalitatea este în creștere continuă de la an la an. Acest lucru se datorează diagnosticului frecvent în stadii avansate de boală, secundar lipsei de eficacitate a programelor de screening pentru această afecțiune.
Cancerul colului uterin este una dintre puținele localizări ale bolii neoplazice maligne care are o evoluție preclinică îndelungată. Apariția acestuia este precedată de anomalii ale epiteliului malpighian, denumite leziuni precursori al malignității. Perioada lungă evolutivă face posibilă diagnosticarea leziunilor preclinice prin citologie exfoliativă. Întrucât prin metoda clasică există un număr foarte mare de rezultate fals negative (20%) s-a avut în vedere modificarea atât a metodelor de recoltare cât și a celor de prelucrare și raportare. În prezent, recoltarea în mediul lichid asigură păstrarea întregului material celular recoltat, lichidul de recoltare având proprietăți mucolitice și hemolitice.
Examenul de citologie exfoliativă este unul orientativ și se poate efectua în sistem de screening, conducând la depistarea leziunilor precursori ai malignității sau cancerului colului uterin în stadii cât mai precoce.
PARTEA GENERALĂ
CAPITOLUL 1
EPIDEMIOLOGIA ȘI FACTORII DE RISC PENTRU APARIȚIA ȘI DEZVOLTAREA CANCERULUI COLULUI UTERIN
1.1. Epidemiologia cancerului colului uterin
Cancerul colului uterin este una dintre cele mai frecvente neoplazii maligne întâlnite la femei, reprezentând 6% din toate cancerele feminine.
De asemenea, reprezintă 14,71% din decesele prin cancer la femeie, ocupând astfel locul 2 după cancerul glandei mamare.
În România, după cum am amintit mai sus, din cele aproximativ 60.000 de cazuri noi de cancer diagnosticate anual în țara noastră, 3.700 sunt cancere ale colului uterin (incidență de 16,43‰ la 100.000 de locuitori), iar din cele 43.000 de decese anuale cauzate de boli neoplazice maligne, 1.800 (4,2%) sunt paciente cu cancer al colului uterin. [2]
1.2. Factorii de risc pentru apariția și dezvoltarea cancerului colului uterin
Cercetările privind factorii de risc în cancerul colului uterin datează încă din 1713. Această informație ajunge la noi prin lucrările lui Newel în 1985 care îl citează pe Ramazzini. [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11] Acești doi autori susțin frecvența ridicată a acestui tip de cancer la prostituate și absența cu desăvârșire a acestuia la călugărițe.
La mijlocul secolului trecut, studiile [12, 13, 14,15, 16, 17] au făcut o sinteză a datelor din literatura din aceeași perioada și au ajuns la concluzia că incidența bolii este mai mare la femeile căsătorite față de cele necăsătorite. Aceste fapte dovedesc un adevăr de netăgăduit și anume influența vieții sexuale în etiologia cancerului uterin.
Perioada anilor 1940 este dominată de teoria conform căreia bolile cronice sunt datorate factorilor de mediu, sociali și epidemiologici. Cercetările efectuate în jurul anului 1960 au investigat morbiditatea prin cancer al colului uterin pe grupe geografice și status socioeconomic al populației [18, 19, 20]. Tot în această perioadă Gagnon și Towne, constată observația cu privire la importanța căsătoriei ca factor de risc pentru apariția bolii.
În afară de starea maritală sunt importante în apariția cancerului de col uterin și vârsta scăzută la căsătorie, debutul precoce al vieții sexuale, partenerii sexuali multipli, asocierea bolilor cu transmitere sexuală, igiena deficitară, multiparitate, leziuni ale colului netratate la timp.
Întreaga activitate de cercetare, trecută și prezentă, a relevat faptul că partenerul sexual transmite către femeia care poarta un risc un agent carcinogen care ar putea fi de natură virală. Este cunoscut faptul că poți contrazice o opinie căutând contra-argumentul. Pentru a verifica acest lucru Stadler a căutat în literatură cancerul de col uterin la virgine și a descoperit până în 1966 un număr total de 12 cazuri de cancer de col uterin.
În anul 1968 studiile arată o incidență crescută a cancerului de col la femeile cu numeroși parteneri sexuali, iar un studiu remarcă, un an mai târziu, incidența cea mai crescută de pe glob a cancerului de col uterin în Puerto-Rico, caracterizat de altfel printr-o promiscuitate a vieții sexuale[21, 22, 23].
Datele din literatură prezintă două modele epidemiologice: cel clasic și cel actual.
Modelul clasic incriminează printre factorii de risc ca și factori favorizanți: parteneri sexuali multipli, debutul precoce al vieții sexuale, nivelul socioeconomic redus, promiscuitatea sexuală, igiena deficitară, multiparitatea. La polul opus factorii protectori sunt reprezentați de activitatea sexuală redusă sau absentă și circumcizia partenerului.
Studiul datelor recente privind factorii de risc în apariția cancerului colului uterin semnalează un fapt foarte important și anume, scăderea semnificativa a vârstei debutului neoplaziei maligne.
Clasic, era bine cunoscut faptul că frecvența maximă a cancerului de col uterin este în perimenopauză, cu tendința scăderii acestuia la sfârșitul perioadei active și mai ales cu scădere maximă sub 35 de ani. În Marea Britanie s-au efectuat două studii, în 1974 și altul la distanta de 10 ani, care au evidențiat faptul că la primul studiu vârful de frecvență a fost între 55-65 ani iar în al doilea studiu vîrful frecvenței a fost între 35-44 ani și se menține până la vârste avansate. Scăderea vârstei de diagnostic și menținerea unei incidențe relativ constante pe tot parcursul vieții sugerează intervenția unui factor carcinogen suplimentar, probabil un agent viral sau chimic transmisibil prin contact sexual în condiții de igienă precară[24, 25].
Anul 1990 a marcat o schimbare de optică față de modelul clasic întrucât studiile demonstrează asocierea infecției cu papillomavirus uman (HPV) cu apariția cancerului colului uterin [26, 27]. Descrierea modificărilor citologice și morfologice la nivelul mucoasei cervicale a fumătoarelor precum și explicarea rolului partenerului în transmiterea virusului sunt alte progrese care completează modelul clasic al cancerogenezei.
Un rol la fel de important îl are și starea de imunodepresie, infecția HIV precum și insuficiența renală. Modelul actual al cprivind factorii de risc în cancerul colului uterin datează încă din 1713. Această informație ajunge la noi prin lucrările lui Newel în 1985 care îl citează pe Ramazzini. [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11] Acești doi autori susțin frecvența ridicată a acestui tip de cancer la prostituate și absența cu desăvârșire a acestuia la călugărițe.
La mijlocul secolului trecut, studiile [12, 13, 14,15, 16, 17] au făcut o sinteză a datelor din literatura din aceeași perioada și au ajuns la concluzia că incidența bolii este mai mare la femeile căsătorite față de cele necăsătorite. Aceste fapte dovedesc un adevăr de netăgăduit și anume influența vieții sexuale în etiologia cancerului uterin.
Perioada anilor 1940 este dominată de teoria conform căreia bolile cronice sunt datorate factorilor de mediu, sociali și epidemiologici. Cercetările efectuate în jurul anului 1960 au investigat morbiditatea prin cancer al colului uterin pe grupe geografice și status socioeconomic al populației [18, 19, 20]. Tot în această perioadă Gagnon și Towne, constată observația cu privire la importanța căsătoriei ca factor de risc pentru apariția bolii.
În afară de starea maritală sunt importante în apariția cancerului de col uterin și vârsta scăzută la căsătorie, debutul precoce al vieții sexuale, partenerii sexuali multipli, asocierea bolilor cu transmitere sexuală, igiena deficitară, multiparitate, leziuni ale colului netratate la timp.
Întreaga activitate de cercetare, trecută și prezentă, a relevat faptul că partenerul sexual transmite către femeia care poarta un risc un agent carcinogen care ar putea fi de natură virală. Este cunoscut faptul că poți contrazice o opinie căutând contra-argumentul. Pentru a verifica acest lucru Stadler a căutat în literatură cancerul de col uterin la virgine și a descoperit până în 1966 un număr total de 12 cazuri de cancer de col uterin.
În anul 1968 studiile arată o incidență crescută a cancerului de col la femeile cu numeroși parteneri sexuali, iar un studiu remarcă, un an mai târziu, incidența cea mai crescută de pe glob a cancerului de col uterin în Puerto-Rico, caracterizat de altfel printr-o promiscuitate a vieții sexuale[21, 22, 23].
Datele din literatură prezintă două modele epidemiologice: cel clasic și cel actual.
Modelul clasic incriminează printre factorii de risc ca și factori favorizanți: parteneri sexuali multipli, debutul precoce al vieții sexuale, nivelul socioeconomic redus, promiscuitatea sexuală, igiena deficitară, multiparitatea. La polul opus factorii protectori sunt reprezentați de activitatea sexuală redusă sau absentă și circumcizia partenerului.
Studiul datelor recente privind factorii de risc în apariția cancerului colului uterin semnalează un fapt foarte important și anume, scăderea semnificativa a vârstei debutului neoplaziei maligne.
Clasic, era bine cunoscut faptul că frecvența maximă a cancerului de col uterin este în perimenopauză, cu tendința scăderii acestuia la sfârșitul perioadei active și mai ales cu scădere maximă sub 35 de ani. În Marea Britanie s-au efectuat două studii, în 1974 și altul la distanta de 10 ani, care au evidențiat faptul că la primul studiu vârful de frecvență a fost între 55-65 ani iar în al doilea studiu vîrful frecvenței a fost între 35-44 ani și se menține până la vârste avansate. Scăderea vârstei de diagnostic și menținerea unei incidențe relativ constante pe tot parcursul vieții sugerează intervenția unui factor carcinogen suplimentar, probabil un agent viral sau chimic transmisibil prin contact sexual în condiții de igienă precară[24, 25].
Anul 1990 a marcat o schimbare de optică față de modelul clasic întrucât studiile demonstrează asocierea infecției cu papillomavirus uman (HPV) cu apariția cancerului colului uterin [26, 27]. Descrierea modificărilor citologice și morfologice la nivelul mucoasei cervicale a fumătoarelor precum și explicarea rolului partenerului în transmiterea virusului sunt alte progrese care completează modelul clasic al cancerogenezei.
Un rol la fel de important îl are și starea de imunodepresie, infecția HIV precum și insuficiența renală. Modelul actual al cancerogenezei recunoaște caracterul său multifactorial. Zona în care apar primele modificări este joncțiunea exocol-endocol la nivelul căruia se produce o metaplazie pavimentoasă în momentul menarhei cu apariția unei relative sensibilizări a epiteliului la acțiunea cancerigenă a diverșilor factori precum infecția cu HPV sau tabagismul.
1.2.1. Infecția cu virusul papilomatozei umane (HPV)
Human papilloma virus are o mare specificitate pentru diverse țesuturi. Se cunosc aproximativ 100 de tipuri de virus HPV. Din cele două categorii de virusuri oncogene, virusuri ADN și ARN, papilloma virusurile sunt virusuri ADN.
Tipurile HPV 16, 18, 33, 39 sunt implicate în apariția cancerelor anogenitale dar și în o parte din cancerele căilor aeriene superioare spre deosebire de acestea, tipurile HPV 5, 8, 17, sunt implicate în apariția cancerului cutanat. În oricare din tipurile de virusuri descrise capacitatea oncogenă este dată de posibilitatea integrării materialului genetic viral în genomul celulei gazda. După intergrarea materialului genetic viral în genomul celulei gazdă se produce diviziunea celulelor și prelucrarea caracterelor genetice ale virusului. Dacă în cazul virusurilor ARN (retrovirusurile) transformarea malignă se produce prin acțiunea unor polipeptide implicate direct în transformarea malignă; în cazul virusurilor ADN acțiunea de transformare malignă se produce indirect, prin activarea unei oncogene celulare-c-onc.
Virusul, în general, este format dintr-un virion, care reprezintă corpul virusului matur, alcătuit dintr-o singură moleculă de acid nucleic. Acest virus este învelit de o capsidă de natură proteică formată din capsomeri de natură polipeptidică. Virusurile Papiloma sunt un grup heterogen de virusuri cu tropism epitelial având implicații în etiologia cancerului cutanat, col uterin, laringe și cancer ano-genital. Genomul viral este format din 8000 perechi de baze și are două regiuni distincte: regiunea timpurie “ EARLY” și regiunea tardivă “LATE”.
Regiunea timpurie “ EARLY” codifică proteinele virale implicate în replicare, reglează transcripția și transformarea celulară. Regiunea tardivă “LATE” codifică proteinele capsidei virale. Genele “EARLY” se notează cu E și prezintă deasemenea un indiciu numeric, iar genele ”LATE” se notează cu L. La nivelul regiunilor active infectate, acolo unde are loc replicarea virală, ARN-ul mesager este transcris atât după regiunea tardivă (L) cât și după cea precoce (E). Trebuie menționat faptul că deși la începutul acestui secol, prin folosirea filtrelor celulare libere s-a demonstrat natura virală a verucilor la om, cultura lui în laborator nu a fost însă obținută. Studiile virusurilor Papiloma umane au fost efectuate cu destul de mare succes studiind virusul papiloma bovin (BPV-1).
La nivelul genomului BPV-1 au loc două modificări independente: una la nivelul lui E5 și două la nivelul genelor E6 și E7. Activarea receptorului PDGF produce modificări la nivelul E6 și E7. Cercetările efectuate au arătat faptul că un rol important îl are legarea de către E6 a PAXILINEI, care este o proteină de adeziune ce produce întreruperea citoscheletului actinic și generează astfel transformarea fenotipică celulară. E2 are mai multe roluri, atât în replicarea ADN-ului viral cât și în menținerea plasmidei în celula infectată. Gena E1 codifică o proteină necesară replicării extracromozomiale a ADN-ului având proprietăți de: ADN helicază, adenozin-trifosfatază și de ligand ADN.
Virusul papiloma bovin-4 produce papilomatoza esofagiană, carcinoamele scuamocelulare ale tractului digestiv superior. Celulele neoplazice recoltate din carcinoamele scuamoase bovine nu prezintă urme de ADN viral. Este posibil ca în acest tip de infecție procesul carcinogenetic să nu necesite prezența continuă a ADN-ului viral în genom.
Cercetările efectuate au demonstrat faptul că între papiloma virus uman și cel bovin există diferențe mici, dar semnificative, în ceea ce privește funcțiile de transformare a celulelor[28, 29]. Principala transformare genetică implicată în asocierea infecției HPV – cancer este legată de secvențele E6 și E7 ale genomului. E7 poate transforma singură sau asociată unei oncogene ras activate. Exprimarea lui E6 și E7 este suficientă pentru inhibarea apoptozei celulelor umane.
Studiile epidermodisplaziei veruciforme a adus prima dovadă a implicării HPV uman în carcinogeneză la om. S-a constatat faptul că mai mult de jumătate din purtătorii acestei afecțiuni dezvoltă în a treia sau a patra decadă de viață cancere de piele multiple.
Particulele virale au fost depistate în leziunile benigne și nu în cele maligne.
Studiile efectuate pe subiecți cu epidermodisplazie veruciformă au constatat apariția carcinoamelor cutanate pe arii expuse la radiațiile solare ceea ce susține asocierea RUV ca și factor carcinogen.
În leziunile pacientelor cu epidermodisplazie veruciformă au fost identificate peste 20 de tipuri de HPV iar în cursul vieții au fost diagnosticate carcinoame “în situ” sau carcinoame scuamocelulare invazive. Examinând piesele de exereză pentru carcinoamele scuamocelulare sau bazocelulare s-au descoperit numeroase tipuri de HPV.
Deși există o prevalență mare a papilomavirusurilor la nivel populațional nu s-a putut determina cu precizie implicația directă a virusurilor în apariția bolii neoplazice la persoanele imunosupresate sau doar persistența acestora întracelular.
Dintre virusurile papiloma umane, specifice pentru țesuturile genitale sunt tipurile 6, 11, 16, 18, 31, 33 și 45, cu predilecție egală atât pentru femei cât și pentru bărbați. Transmiterea virușilor se face atat prin contact sexual cat și prin infecție verticală, de la mamă la făt.
Aproximativ 90% din cancerele cervicale exprimă ADN-ul viral. HPV poate prezenta atât tulpini cu risc scăzut, respectiv tipurile 6 și 11 care determină leziuni benigne cât și tulpini cu risc crescut, tipurile 16, 18, 31 și 45, asociate cu apariția și dezvoltarea leziunilor maligne. Infecția virală apare inițial la nivelul celulelor bazale în continuare răspunsul fiind foarte variabil, în funcție de starea imunologică a gazdei și sediul infecției.
Clinic infecția cu HPV produce condilomul, dar cel mai adesea epiteliu este normal la examenul clinic. Expresia citologică a infecției virale este koilocitul, celula cu vacuole citoplasmatice situate în halou perinuclear.
Diagnosticul este stabilit prin microscopia electronică care vizualizează particulele virale introcitoplasmatice sau prin tehnici imunologice moderne care identifică antigenele virale sub membrană celulară.
Prin tehnici de biologie moleculară se poate demonstra existența ADN-ului viral intra nuclear integrat în genomul celular sau sub formă episomală. Genele E6 și E7 sunt identificate la nivelul celulelor tumorale. Proteinele codificate de cele două gene perturbă ciclul celulelor prin cuplarea cu proteinele reglatoare P53 și Rb. În momentul blocării proteinele reglatoare nu-și mai pot exercita rolul de control și celulele devin astfel nemuritoare.
Un al doilea mecanism al cancerizării îl constituie pierderea rolului reglator exercitat de gena E2 asupra genelor E6 și E7 ca urmare a integrării ADN-ului viral în genomul celulei gazdă. Prin integrarea genomului viral se produce o instabilitate a ADN-ului gazdei cu posibilitatea apariției altor mutații care contribuie la transformarea celulelor. Există o serie de argumente care sprijină intervenția HPV, mai ales a celor cu risc crescut în apariția cancerului cervical:
virusurile papiloma umane induc transformarea celulară în module experimentale;
aceste virusuri sunt asociate cu diverse tumori umane la bărbați și femei;
este cunoscută posibilitatea transmiterii virusului pe cale sexuală.
Este importantă infecția cu virusurile papiloma umane cu risc crescut dar, nu este suficientă întrucât prevalența infecției este mult mai mare decât incidența cancerului colului uterin.
Deși mult mai importantă pare să fie corelația dintre intensitatea infecției cu HPV și riscul dezvoltării de leziuni intraepiteliale, numărul destul de redus al cancerelor invazive, sugerează intervenția și a altor factori printre care un rol important pare să-l dețină tabagismul.
1.2.2. Tabagismul ca factor de risc pentru apariția și dezvoltarea cancerului de colul uterin
Aproape toate studiile efectuate în ultima vreme relevă incidența mai mare a cancerelor cervicale la persoanele fumătoare. Un fapt subiectiv poate fi și acela că persoanele de genul feminin care fumează pot face parte și din segmentul populational care are o viață sexuală tumultuoasă, care consuma alcool și chiar droguri, care prezintă boli venerice. Cu toate acestea rolul tutunului pare să fie cauza importantă.
Statistica demonstrează faptul că femeile fumătoare au un risc de patru ori mai mare de a face cancer cervical. [30, 31] Produșii fumului de țigară pot fi eliminați prin fluidele vaginale, scăldând cervixul și acționând ca și cofactor cu infecția virală, ca și infecția simultană cu herpes- virus. Gudroanele din foița de țigară, prin componentele bogate în benzipren pot induce modificări mutagene la nivelul ADN-ului interferând cu bazele azotate purinice și pirimidinice normale, pe care le substituie. Acest efect mutagen constituie un inductor pentru oncogene și un represor pentru acțiunea antioncogenelor. Bazele azotate normale fiind substituite apar sinteze proteice aberante care duc la apariția unor noi populații de celule, diferite de celulele originare. Examenul secreției cervicale și vaginale a evidențiat nicotină, hidrocarburi aromatice policiclice, amine aromatizate și N-nitrozamine bine cunoscute pentru efectul lor mutagen și genotoxic.
Dozarea acestor produși la fumătoare a relevat o concentrație de patru ori mai mare la fumătoare comparativ cu femeile nefumătoare. Infecția HPV și fumatul reprezintă principalii factori implicați în geneza cancerului cervical.
Acești factori acționează sinergic atât în etapa de inițiere cât și în cea de promoție.
1.2.3. Partenerul cu risc crescut
Odată cu incriminarea virusului HPV în geneza cancerului cervical se ridică întrebarea: cine vehiculează acest virus? Rolul raportului sexual este capital iar bărbatul care efectuează acest transport pare să fie o persoană cu risc crescut.
Echivalentul infecției HPV la bărbat este cancerul penian care, deși cu o incidență de 20 ori mai mică decât a cancerului cervical, el rămâne constant în toate regiunile geografice.
Prevalența cancerului penian nu este influențată de prevalența ridicată, medie sau scazută a leziunilor benigne sau maligne care apar și se dezvolta la nivelul colului uterin.
Constanța raportului dintre cancerul penian și cel cervical este un argument în favoarea existenței unor agenți etiologici comuni, precum infecția HPV. Pentru același lucru pledează și faptul că partenerele unui bărbat a cărei soție a decedat de cancer cervical prezintă un risc de două ori mai mare de a prezenta o astfel de afecțiune comparativ cu populația feminină generală. Aceste observații epidemiologice identifică un partener bărbat cu risc crescut caracterizat prin aceleși elemente descrise pentru femei: partenere multiple, promiscuitate sexuală, fumători, infecții latente sau manifeste cu HPV, printre care boala Bowen fiind cea mai importantă.
Contribuția altor factori precum infecția cu HIV, imunodeficiența, insuficiența renală, poate fi importantă în situații particulare dar este mai puțin probabila în cazul formelor obișnuite de cancer cervical.
1.2.4. Grupuri de populație cu risc
Majoritatea studiilor epidemiologice susțin o creștere a frecvenței cancerului cervical începând cu decada 20-29 ani cu un maxim în decada 45-55 ani, urmată de scăderea lentă a frecvenței. Incidența cancerului cervical se suprapune peste perioada de îmbătrânire a organismului, perioadă care predispune la apariția mutațiilor cu rol în apariția clonelor celulare maligne.
Toate aceste fapte duc la concluzia că, în procesul lent de cancerizare a colului uterin, vârsta ca factor intrinsec acționează nu numai prin tulburările hormonale, de o deosebită varietate în perioada premenopauzei, ci și prin modificări structurale legate de procesul de involuție și senescență biologică a organismului.
Incidența maximă înregistrată în perioada perimenopauzală are tendința de a descrește sub 40 ani, motiv suficient pentru a considera posibilitatea unei degenerări maligne în cazul unei leziuni de col, indiferent de vârstă.
1.2.5. Predispoziția familială
În general nu există o predispoziție familială, dar, recent s-a descris o anume susceptibiliate individuală legată de locusul DQB1+03 și DRB1+04 al sistemului HLA clasa II. Corelația acestui locus care prezintă susceptibilitate apariției carcinomului în situ la persoane HPV pozitive poate reprezenta, în viitor, o metodă de evaluare a riscului individual.
1.2.6. Leziuni inflamatorii ale colului uterin
Genomul viral este integrat în celulele stratului bazal și stimulează proliferarea de keratinocite manifestată sub formă de papilom și condilom. Probabilitatea evoluției unei infecții latente către un neoplasm depinde de tipul de virus și de rezistența imună a gazdei.
Datorită mijloacelor de diagnostic există posibilitatea identificării aspectului microscopic al epiteliului infectat normal sau clasicul condilom, fără a se putea identifica ADN-ul viral integrat în celulele gazdă.
Pentru moment, metoda diagnostică cea mai accesibilă este citologia vaginală, care permite identificarea koilocitelor prin tehnici de imunologie sau biologie moleculară dar, din rațiuni economice are aplicare redusă.
1.2.7. Factori hormonali [32, 33]
Numeroase studii au evaluat utilizarea prelungită a contraceptivelor orale, demonstrând dublarea riscului cancerului cervical la femeile care au folosit 5 ani sau mai mult contraceptive orale. Riscul de cancer invaziv este crescut la femeile HPV-pozitive, care au folosit contraceptive orale, sugerând intensificarea carcinogenicitatii virale de către hormoni.
Studii recente au demonstrat o corelație mai intensă între apariția adenocarcinoamele cervicale și utilizarea contraceptivelor orale, ceea ce ar explica apariția acestui tip histologic la femeile tinere. Astfel corelația dintre expunerea prenatala la DES (dietilstilbestrol) și dezvoltarea la femei tinere a adenocarcinomul cu celule clare al colului uterin și vaginului este bine cunoscută. Vârsta la prezentare a acestor paciente variază între 10 și 30 ani (medie 19 ani), aproximativ 90% fiind diagnosticate în stadiul II.
Factori alimentari
Rolul alimentației în etiologia cancerului cervical a fost analizată în numeroase studii: alimentația cu conținut scăzut în provitamina A și carotenoizi pare să crească riscul leziunilor precanceroase și a cancerului invaziv. Alte studii nu au găsit o corelație între acești factori și cancerul cervical.
Un singur studiu prospectiv a demonstrat cresterea de trei ori a riscului cancerului cervical în cazul nivelului seric scăzut al alfa și beta carotenoizilor. [34]
Interesul pentru vitamina C, se datorează în primul rând efectului sau antioxidant, legat de imunitate, și protecția față de efectul carcinogen al fumatului. Mai multe studii au aratat incidența scăzută a displaziei și a cancerului invaziv în cazul consumului crescut de vitamina C. [34]
Studii prospective au obținut rezultate contradictorii privind efectul vitaminei E, unele aratând un efect protector slab, iar altele nu au aratat nici un efect profilactic față de cancerul invaziv, decît față de leziunile preinvazive. [35]
Cauzele cancerului colului uterin nu sunt cunoscute în prezent, însă factorii favorizanți pot fi împărțiți în:
factori aparținând mediului înconjurător
factori ce țin de gazdă.
În etiologia oricărei localizări de cancer intervin factori multiplii care țin de gazdă. Faptul că are o anumită gazdă, că locuiește în mediul rural sau cel urban nu are nici o influență. Acești factori acționează complex, concomitent și succesiv.
Numeroși autori au indicat o incidență foarte scăzută a cancerului colului uterin la anumite populații, grupuri etnice și religioase, a căror viața sexuală este legată de anumite practici și obiceiuri rituale: – Haentzel-Hillhouse în 1959 la evreice – Khmet în 1963 la musulmane – Leon și colaboratorii în 1964 la anumite secte adventiste – Cross și colaboratorii în 1970 la secta protestanta «Amish» o sectă foarte puritană – Gardner și Lyon în 1977 la mormoni.
Incidența este mai scazută la japoneze, probabil datorită imunității ereditare sau circumciziei partenerilor și a unei igiene corespunzătoare (Lange -1987).
Cancerul colului uterin este mai frecvent la femeile din Africa de Nord comparativ cu apariția la femeile europene, evreice sau americane, probabil datorită igienei corespunzătoare [36, 37, 38, 39, 40]
Capitolul 2
ANATOMIA ONCOLOGICă A COLULUI UTERIN
Uterul este un organ cavitar, muscular, situat în axul cavității pelvine, între vezică și rect, având o formă tronconică. Topografic prezintă trei segmente:
Corpul uterin, cea mai voluminoasă parte a uterului, turtit antero-posterior, cu o față anterioară, una posterioară, două margini și două coarne (unghiuri tubare);
Colul uterin reprezintă porțiunea cea mai accesibilă a uterului pentru diagnostic și tratament și este reprezentat de extremitatea inferioară a uterului. Acesta are o formă cilindrică și este împărțit într-o porțiune supravaginală și una intravaginală. Ostiul uterin (orificiul extern al colului) variază ca formă la virgine, nulipare sau multipare.
Istmul uterin (segmentul mijlociu) face legătura între celelalte două segmente având o față anterioară și una posterioară. Dimensiunile uterului la femeia adultă sunt: ax longitudinal – 8 cm, ax transversal – 5 cm și ax antero-posterior – 3,5 cm.
Poziția uterului are o importanță deosebită pentru asigurarea unei statici pelvigenitale optime (cel mai frecvent acesta se găsește în anteversoflexie). Uterul poate fi situat și în retroversoflexie sau în poziție intermediară (aceasta este cea mai nefavorabilă poziție și poate conduce la apariția prolapsului genital).
La examenul genital, uterul este palpabil, de consistență ferm elastică, cu o mobilitate crescută și revenire spontană la poziția inițială, indiferent de mișcările imprimate în timpul examinării.
Uterul este menținut în poziție normală prin diferite mijloace de suspensie și de susținere care conțin în interiorul lor formațiuni arteriale, venoase, limfatice și nervoase (extinderea procesului neoplazic de la nivelul colului uterin se face prin aceste benzi conjunctive bogate în limfatice și vase). Mijloacele de suspensie sunt reprezentate de:
peritoneu
ligamentele largi
ligamentele rotunde
aderența la vezică și rect
Mijloacele de susținere sunt reprezentate de:
planșeul pelviperineal
țesutul conjunctiv pelvisubperitoneal (plicile sacrorectogenitopubiene)
ligamentele cardinale Mackenrodt (parametre)
Parametrele reprezintă principala cale de invazie a cancerului de col; în interiorul fiecărui parametru se găsesc artera uterină, vene și vasele limfatice cele mai importante ale uterului.
Ureterul, în traiectul lui postero-anterior prin grosimea țesutului conjunctiv laterouterin, împarte acest țesut într-un spațiu supraureteral (acesta conține artera uterină și reprezintă o cale importantă de diseminare a procesului neoplazic) și altul subureteral (bogat în vene, vase limfatice și filetele nervoase destinate vezicii urinare; acest spațiu poate fi iradiat pe cale vaginală).
Raporturile colului uterin. Structuri anatomice vecine care pot fi invadate intr-un cancer al colului uterin
Cu excepția porțiunii intravaginale, restul uterului este situat în cavitatea peritoneală. Porțiunea supravaginală are raport anterior cu vezica urinară, posterior cu rectul și fundul de sac Douglas, lateral cu ligamentele largi; ureterul trece oblic spre inferior, medial și anterior pe sub artera uterină pentru a ajunge la vezica urinară.
Conformația interioară a uterului
cavitatea corpului uterin
canalul cervical, de formă cilindrică, se întinde între orificiul cervical intern și cel extern
orificiul cervical extern, rotund, circular, la nivelul căruia se găsește zona de tranziție între epiteliul exocervical și cel endocervical.
Structura uterului
Peretele uterului conține următoarele structuri:
Tunica seroasă
Tunica musculară (miometru) alcătuită din fibre musculare netede dispuse în trei straturi: extern – longitudinal, mijlociu – plexiform și intern – circular
Tunica mucoasă sau endometrul format din epiteliu cilindric unistratificat, ciliat (inclusiv la nivelul porțiunii supravaginale a colului).
Vascularizația uterului este asigurată de:
artera uterină – principala sursă, ram din artera hipogastrică
arcada subtubară și paraovarienă
artera ovariană, direct din aortă
secundar, prin artera ligamentului rotund și a ligamentului uterosacrat
Drenajul limfatic. Căi limfatice de diseminare
Vasele limfatice au o importanță clinică deosebită și provin din trei rețele: mucoasă, musculară și seroasă; ele reprezintă calea principală de diseminare a procesului neoplazic uterin. Ganglionii reprezintă veritabile bariere în calea diseminării celulelor canceroase, prinderea lor se face în etape, respectând stațiile ganglionare:
Limfaticele anexelor drenează aproape exclusiv spre ganglionii juxtaaortici.
Limfaticele din ¾ superioară a corpului drenează prin vase care merg prin foițele ligamentelor largi în ganglionii iliaci comuni, iliaci interni și externi. Pe măsură ce ne apropiem de col și ne depărtăm de fundul uterin, limfaticele au mai puține legături cu ganglionii juxtaaortici și mai multe cu cei iliaci externi.
Limfaticele din ¼ inferioară a corpului, istmul uterin, colul, 1/3 superioară a vaginului drenează în limfatice care urmează traiectul parametrelor în trei stații:
Stația I – grupe ganglionare situate anterior de un plan transversal ce trece prin bifurcația arterei iliace comune (ganglionul Lucas Championniere, ganglionii iliaci interni și externi, în special ganglionul obturator descris de Thoma Ionescu și Leveuf-Godard).
Stația II – ganglionii iliaci comuni, promontorieni, latero și presacrați; acești ganglioni sunt situați profund în jurul arterei și venei iliace comune, sacrului, rectului și a plexului hipogastric inferior.
Stația III – ganglionii lomboaortici și pericavi. În cancerul colului uterin, diseminarea microscopică se poate face și la nivelul porțiunii superioare a vaginului, de aici necesitatea de a extirpă sistematic, cel puțin 1/3 superioară a vaginului, cu ocazia histerectomiilor totale lărgite; invazia ascendentă primitivă spre ganglionii lomboaortici este excepțională.
Practica a demonstrat că nu toate grupele ganglionare sunt invadate cu aceeași frecvență în cancerul de col; de aceea este foarte important de cunoscut frecvența și ordinea în care sunt invadate aceste grupe.
În publicațiile recente de specialitate, tot mai frecvent se citează calea de drenaj spre ganglionii paracervicali și parametriali.
Ordinea și frecvența invaziei ganglionare în cancerul de col uterin ramâne un subiect controversat. În urma unui studiu cuprinzând 918 paciente cu cancer de col uterin s-a arătat că cele mai multe metastaze sunt la nivelul ganglionilor anteriori [41]
Pe baza mai multor studii Sîrbu și Chiricuță au concluzionat că prima stație ganglionară este reprezentatată de ganglionii iliaci externi și hipogastrici (iliaci interni, obturatori), a doua stație ganglionii iliaci comuni (primitivi) și presacrati, iar a treia stație este reprezentată de ganglionii paraaortici, care, sunt rar interesați în lipsa invaziei ganglionilor pelvini [42].
Incidența invaziei ganglionilor pelvini este de 15%, 30%, respectiv 50% pentru stadiile FIGO IB, IIB, IIIB.
Incidența metastazelor ganglionare paraaortice crește cu stadiul bolii fiind de 5%, 20% și 30% în stadiile FIGO IB, IIB și IIIB.
Riscul invaziei ganglionare este corelat cu dimensiunea tumorii.[43]
Inervația colului uterin
Inervația este asigurată de filete nervoase de plexul vegetativ uterin care provine din plexul hipogastric. Din plexul hipogastric pleacă filete nervoase ce merg la organele pelvisului; toți acești nervi conțin filete simpatice și parasimpatice. Plexul hipogastric nu trebuie extirpat bilateral în cursul histerectomiilor totale lărgite datorită consecințelor grave asupra dinamicii vezicale (retenție, distensie vezicală, stază urinară).
Căi de diseminare Carcinomul colului uterin evoluează local și la distanță prin:
extensie directă
extensie limfatică
hematogenă.
Diseminarea prin continuitate interesează canalul cervical, corpul uterin, fundurile de sac vaginal și porțiunea înaltă a vaginului. Deasemenea diseminarea prin contiguitate poate interesa parametrele, vezica și rectul
Diseminarea limfatică este precoce și reprezintă calea principală de diseminare la distanță, cancerul colului uterin fiind un cancer limfofol.
Diseminarea hematogenă. Metastazele hematogene sunt rar diagnosticate, la prezentarea inițială a pacientelor, fiind însă frecvent asociate cu recidivele pelvine. Fagundes a raportat o rată a metastazelor la distanță la 10 ani de 16%, 26%, 31% și 39% la pacientele în stadiul FIGO IB, IIA, IIB și III iradiate.[44]
Cele mai frecvente localizări ale metastazelor extrapelvine sunt plămânul, ganglionii paraaortici, scheletul și ficatul.[45] Deși coloana lombară este relativ frecvent citată ca sediu al metastazelor scheletice, studii recente bazate pe examinarea computer tomografică, au arătat că metastazele izolate la nivelul coloanei lombare în realitate sunt extensii directe ale ganglionilor paraaortici la structurile osoase vertebrale [46]
Plămânul reprezintă localizarea cea mai frecventă (20-30%) a metastazelor viscerale [47].
Localizările ganglionare (lomboaortice, supraclaviculare, inghinale) apar în cca 30% cazuri, urmate de metastazele osoase în cca 15% a cazurilor și cavitatea abdominala în mai putin de 8%.
Metastazele survin în 75% a cazurilor în primii 3 ani și doar 10% din metastaze apar după 5 ani de la tratamentul inițial [46, 44].
Cei mai importanți factori de prognostic corelați cu apariția metastazelor sunt stadiul bolii, volumul tumoral, statusul ganglionilor pelvini și extensia endometrială [44, 46].
Capitolul 3
ANATOMIA PATOLOGICă A CANCERULUI COLULUI UTERIN
Leziunea malignă se poate dezvolta la nivelul oricărei zone a colului, dar, mai frecvent afectează joncțiunea scuamo-cilindrică sau scuamo-columnară, linia de joncțiune a epiteliului pavimentos exocervical cu epiteliul cilindric endocervical.
MACROSCOPIC – trei forme anatomopatologice se întâlnesc mai frecvent.
Nodulară sau indurată. Colul are un aspect macroscopic de butoiaș, de consistență dură (indurat), evoluția neoplasmului caracterizându-se prin extensia în profunzime a țesutului cervical.
Ulcerată. Leziunea se caracterizează prin lipsa de substanță, sfacele și fund murdar sângerând, evoluția crateriformă fiind spre profunzime.
Vegetantă. Leziunea ia forma unor muguri cu aspect conopidiform, foarte friabili, sângerânzi spontan și la cea mai mică atingere.
MICROSCOPIC se deosebesc patru mari grupe:
Epiteliomul pavimentos (carcinomul epidermoid). Leziunea cariochinetică interesează epiteliul pavimentos al exocolului și excepțional, în funcție de nivelul zonei scuamocolumnare, se extinde la nivelul endocolului.
Are o incidență de 88-90% din toate cancerele colului, manifestându-se sub forma a cel puțin șase variante cito-histologice:
epiteliomul nediferențiat caracterizat prin celule atipice, canceroase cu o diferențiere foarte slabă, mici și rotunde;
epiteliomul spinocelular oarecum similar ca aspect cito-histopatologic cu celulele spinale din tegumentele de înveliș, celule de tip spinos, malpighian cuprinde celule mari, diferențiate, care evoluează spre keratinizare formând de cele mai multe ori globi sau corpi cornoși. Este deosebit de agresiv, având un mare potențial metastazant.
epiteliomul spinocelular cu keratinizare caracterizat printr-o diferențiere integrală a celulelor, procesul de keratinizare al celulei neoplazice fiind complet, asemănător celulelor epiteliale de înveliș tegumentar. În timp ce la nivelul tegumentelor keratinizarea constituie un test de maturitate biologică, pentru neoplazia exocervicală aceasta reprezintă un test de cariochineză.
epiteliomul bazocelular caracterizat printr-un epiteliu cu aspect tubulat, celulele fiind asemănătoare celor din stratul bazal, stratul cel mai profund al epiteliului pavimentos exocervical. Are agresivitate redusă și o evoluție foarte lentă. Nu metastazează și are radiosensibilitate mare.
epiteliomul intermediar nu realizează un tablou cito-histopatologic intermediar, celulele atipice maligne având aspect intermediar între celulele bazale și celulele spinoase;
epiteliomul muco-secretor se caracterizează prin depozite de mucină la nivelul celulelor atipice maligne. Reprezintă una dintre cele mai grave forme histolologice, caracterizată printr-o malignitate deosebită.
Adenocarcinomul. Leziunea malignă interesează epiteliul cilindric al endocolului punctul de plecare fiind la nivelul glandelor endocervicale. Incidența sa este de 10%. Trei variante se disting în această grupă:
adenomul malign forma cea mai diferențiată; în plin țesut de origine glandulara apar atipii și monstruozități celulare cu modificări semnificative ale nucleilor cu spargerea membranei bazale, distrugerea arhitecturii glandulare normale;
carcinomul masiv forma cea mai puțin diferențiată, aglomerarea glandelor neoplazice îngreunând precizarea diagnosticului de formă cito-histopatologică;
adenoacantomul formă mai rară, caracterizată prin prezența incluziilor pavimentoase la nivelul adenocarcinomului datorită heperplaziei stratului celulelor spinoase, ale epiteliului malpighian adiacent.
Sarcomul are originea la nivelul țesutului conjunctiv al colului uterin și o incidență mai mică de 1%.
Melanomul malign cu punct de plecare la nivelul celulelor exocolului,similar melanocitelor,cu incidența mai mica de 1%. După studii, două forme histopatologice ale cancerului colului uterin sunt mai importante din punct de vedere al incidenței: [48, 49]
Carcinomul epidermoid (epiteliomul) dezvoltat predominant la nivelul exocolului. Are o incidență de circa 90% și reprezintă varianta de ”cancer lent”, trecerea de la o leziune precanceroasă intraepitelială la carcinomul invaziv fiind estimată în timp la 10-12 ani. Agentul etiologic cel mai frecvent întâlnit este HPV, tipurile 16 și 18. Poate fi depistat precoce prin citologie exfoliativă, colposcopie și mai ales examen histopatologic prin biopsie.
Adenocarcinomul (dezvoltat în endocol). Are o incidență de 10%. Reprezintă varianta de ”cancer rapid” sau ”cancer de interval”, foarte agresivă, ce interesează în special femeile tinere. Intervalul de timp în care se dezvolta este foarte scurt, 1-3 ani. Agentul etiologic cel mai frecvent incriminat este HPV, tipul 18.
Capitolul 4
DIAGNOSTICUL CANCERULUI COLULUI UTERIN
4.1. Date generale
Cancerul reprezintă un proces biologic complex prin care o clonă celulară dobândește proprietățile de creștere continuă, scapă de sub controlul mecanismelor de reglare homeostatică, devine invazivă local și metastazează. Pornind de la o singură celulă, transformarea malignă parcurge mai multe etape, dintre care cele mai multe nu prezintă o expresie clinică.
Deși o mare parte a evoluției este silențioasă, la un moment dat aceasta determină semne și simptome care conduc la stabilirea diagnosticului.
Diagnosticul reprezintă procesul prin care se urmărește stabilirea certitudinii prezenței bolii.
Diagnosticul reprezintă elementul de bază deoarece permite ulterior stabilirea tratamentului și evaluarea prognostică a pacientelor Diagnosticul este sugerat de datele anamnestice, este susținut de examene paraclinice și este confirmat de examenul histopatologic.
În oncologie, stabilirea diagnosticul trebuie sa urmărească următoarele principii:
1. certitudinea diagnosticului de cancer
2. precocitatea diagnosticului
3. formularea completă a diagnosticului. [50]
4.2. Examenul clinic
După ce anamneza urmărește evidențierea elementelor de suspiciune: vârsta de risc cuprinsă între 40 și 54 ani; antecedentele personale obstetricale precum numărul de sarcini și nașteri la o vârstă foarte tânără, numărul avorturilor, vârsta menarhei, debutul activității sexuale, vârsta la prima căsătorie; antecedente patologice: infecții locale, leziuni cervical diagnosticate anterior, tratate sau ignorate; examinări profilactice oncologice; simptome deosebite în sfera genitală: sângerări anormale pe cale vaginală, leucoree, durere pelvină, tulburări micționale, tulburări rectale, urmează examenul clinic, primul gest care trebuie efectuat în vederea precizării diagnosticului. Acesta presupune inspecția colului, tactul vaginal, și tactul rectal.
Pentru efectuarea corectă a acestei examinări este necesară o expunere a regiunii cu ajutorul valvelor și o iluminare corectă.
La examenul obiectiv colul poate fi vizualizat cu ochiul liber. Astfel se poate vizualiza o eritroplazie fără o semnificație patologică deosebită, care poate fi întâlnită la femeile care au născut și la cele care folosesc contraceptive orale. Atunci când o leziune sângerează la atingere cu spatula se suspicionează o leziune neoplazica precursoare sau chiar un cancer.
Examenul cu valve are o valoare prospectivă pentru diagnosticul pozitiv prin vizualizarea macroscopică a colului. La exprimare între cele 2 valve se poate scurge sânge sau o secreție serosangvinolentă.
Testul Chrobak constă în pătrunderea cu un stilet în fundul leziunii: în caz de benignitate, stiletul nu pătrunde, nu apare sângerare; în leziunile neoplazice, din cauza friabilității, țesutul cervical nu opune rezistență, stiletul pătrunde cu ușurință iar sângerarea apare foarte rapid – rezultat pozitiv. Acest test are valoare diagnostică, dar nu pentru depistarea precoce.
Testul Lahm-Schiller determină orientarea biopsiei la nivelul regiunilor cervixului. Acest test este folosit adeseori simplu dar mai ales sub colposcop. Întrucât epiteliul cervical normal conține glicogen, soluția iod-iodurată îl va păta în brun închis, spre deosebire de epiteliul pavimentos patologic care nu se va colora. Regiunile macroscopic aparent anormale dar care nu iau colorația brună (test iod negativ) sunt regiuni suspecte și necesită investigații suplimentare, deși frecvent se confirmă numai modificări de tip inflamator.
Carcinoamele invazive pronunțate sunt vizibile cu ochiul liber și se caracterizează prin creșteri exofitice, leziuni ulcerative sau infiltrative situate la nivelul exocolului.
Orice leziune vizibilă trebuie să fie biopsiată.
Palparea este necaracteristică în cazul carcinomului intraepitelial și în stadiile evolutive precoce ale unui carcinom. În momentul în care tumora interesează colul și se extinde la structurile învecinate, prezența carcinomului este indicată de:
col neregulat, consistență crescută, lipsă de mobilitate cu infiltrarea parametrelor,
col mărit de volum chiar cu suprafață regulată
Tușeul rectal permite decelarea extensiei procesului neoplazic în afara uterului (parametre, ligamente utero-sacrate) și este mai puțin traumatizantă pentru leziunea cervicală care sângereaza la atingere.
Colul uterin prin particularitățile anatomice și evoluția lungă a modificărilor neoplazice la acest nivel face posibilă depistarea precoce a bolii neoplazice cu această localizare.
Examinarea de bază în acest caz este examinarea citologică.
4.3. Examinarea citologică
Începuturile acestui procedeu datează din 1927 când Victor Babeș și C. Daniel [ 51, 52] pun bazele teoretice ale metodei iar lansarea în practică se realizează în 1943 de către Papanicolau și Trant.
Conform schemei preconizate de Papanicolau, celularitatea frotiului citologic se poate prezentă în 5 tipuri:
clasa I – celule normale fără atipii
clasa II – celule cu unele atipii dar fără suspiciune
clasa III – celule cu atipii care ridică unele suspiciuni, fără să se poată afirma malignitatea (frotiu suspect)
clasa IV – celule izolate cu atipii sugerând în mod cert malignitatea
clasa V – celule maligne în placard.
Citodiagnosticul de malignitate este bazat pe evaluarea devierilor de la normal a mai multor caracteristici.
Raportul Walton 1976 [53, 54] rezumă 20 de ani de experiență privind acțiunile de depistare întreprinse în Canada:
frotiu nesatisfăcător fără celule anormale
celule anormale sugerând o leziune benignă (metaplazie, inflamație, trichomoniaze, micoze, acțiune virotică)
celule anormale sugerând o displazie (ușoară, moderată, severă)
celule anormale sugerând carcinomul intraepitelial
celule anormale sugerând un carcinom invaziv
celule anormale sugerând un adenocarcinom
celule anormale neclasificabile.
În majoritatea cazurilor, carcinomul invaziv al colului uterin este de tip pavimentos, se dezvoltă la joncțiunea scuamo-cilindrică și este frecvent asociat cu cervicita, displazie severă sau cu un carcinom "în situ", leziuni care au o durată lungă de evoluție.
Sistemul de clasificare Bethesda creat în 1988 și completat în 1991, [55, 56, 57] provine din dorința de a standardiza modalitatea de raportare a rezultatelor examenului citoexfoliativ.
Pentru acest lucru a fost necesară elaborarea, pe lângă metoda clasică de colorare May Grunwald Giemsa și interpretare în cele cinci clase Papanicolau, a unei metode de colorare Papanicolau și interpretare în sistem Bethesda.
Modificările celulare de la nivelul colului uterin sunt:
1. Modificări celulare benigne:
1.1. Infecția
Trichomonas vaginalis,
Organisme fungice morfologic – compatibile cu Candida Spp;
Predominanța coco-bacililor compatibili cu schimbare în flora vaginală;
Bacterii morfologic compatibile cu Actinomyces Spp,
Schimbări celulare asociate cu virusul Herpes Simplex;
Altele.
1.2. Modificări reactive: Schimbări celulare reactive asociate cu:
Inflamații (incluzând repararea tipică);
Atrofii cu inflamație (vaginita atrofică);
Radiații;
Dispozitive intrauterine pentru contracepție (IUD);
Altele.
2. Anormalii ale celulelor epiteliale:
2.1. Celule scuamoase:
Celule scuamoase atipice cu semnificații nedeterminate (ASCUS);
Leziunea intraepitelială scuamoasă de grad redus (LSIL), incluzând papilloma virusul uman (HPV), displazia benignă/neoplazia intraepitelială cervicală (CIN);
Leziunea intraepitelială scuamoasă de grad înalt (HSIL), incluzând displazia moderată, displazia severă și carcinomul "în situ"/ CIN2 și CIN3;
Carcinomul celular scuamos.
2.2. Celule glandulare:
Celule endometriale, benigne din punct de vedere citologic la femeile cu status postmenopauzal;
Celule glandulare atipice cu semnificație nedeterminată (AGUS);
Adenocarcinom endocervical;
Adenocarcinom endometrial;
Adenocarcinom extrauterin;
Adenocarcinomul NOS.
Termenul ASCUS prin care se interpretează celulele scuamoase atipice cu semnificație nedeterminată prezintă modificări celulare mult mai marcate decât cele atribuite modificărilor reactive dar care, cantitativ sau calitativ, nu pot conferi diagnostic definitiv de leziune intraepitelială scuamoasă (SIL).
Se folosește termenul de "semnificație nedeterminată" întrucât modificările celulare din ASCUS pot să reflecte o leziune benignă exuberantă sau o leziune potențială care însă, nu poate fi clasificată.
Mărirea nucleului este de 2,5-3 ori mărimea nucleului celulei scuamoase intermediare normale, cu o ușoară creștere a raportului nucleocitoplasmatic. Există de asemenea variații ale formei și mărimii nucleului, binucleere, hipercromazie benignă cu cromatină distribuită fără granulație, componentele nucleare sunt netede și regulate cu foarte mici neregularități.
ASCUS reprezintă un diagnostic de excludere și nu prezintă suficiente modificări care să permită un diagnostic specific. În cadrul unui laborator frecvența diagnosticului ASCUS nu ar trebui sa depășească de 2-3 ori rata SIL.
ASCUS nu este sinonim cu "atipie", "atipie benignă", "atipie inflamatorie", termeni ce includ modificări celulare clasificate în sistemul Bethesda ca "modificări celulare".
Adesea ASCUS implică mărirea nucleului celulelor scuamoase cu citoplasmă matură de tip superficial intermediar. Se impune astfel diagnosticul diferențial între o modificare reactivă, benignă, la un stimul și SIL. Aspectele citopatologice ale infecției cu Human Papilloma virus, caracterizat prin imagini bine definite, clare optic, prezentând o cavitate perinucleară asociată cu o margine de citoplasmă îngroșată, cât și alterări nucleare sunt clasificate LSIL.
Atunci cand modificările nu sunt prezente în totalitate se clasifică frotiul ca fiind de tip ASCUS.
În practica clinică pot fi întâlnite vacuolizări citoplasmatice fără nici o atipie nucleară, considerate schimbări celulare benigne care nu trebuie clasificate ca LSIL și nici o leziune a ASCUS. Modificările celulare care includ fragmente de țesut sau straturi de celule scuamoase imature, așa numita "reparare atipică" sunt incluse în categoria ASCUS. Repararea atipică mai poate prezenta nuclei în palisadă, anizonucleoză semnificativă, neregularități în distribuția cromatinei.
Reacțiile reparatorii atipice lipsesc atât în diateză tumorală, cât și în numeroase celule anormale izolate care reprezintă caracteristici ale carcinomului scuamos. Reacțiile reparatorii tipice prezintă celule în straturi unice și sub formă de sincițiu și conțin nucleoli proeminenți.
Leziunea intraepitelială scuamoasă (SIL) cuprinde leziuni de grad scăzut și leziuni de grad înalt.
În leziunea scuamoasă de grad scăzut (LSIL), celulele sunt dispuse într-unul sau mai multe straturi, anomaliile nucleare sunt în general limitate la celulele cu citoplasmă de tip matur sau superficială. Raportul nucleocitoplasmatic este mărit prin creșterea nucleului cu cel puțin de 3 ori aria nucleilor intermediari normali; există variații moderate în mărimea și forma nucleară, este prezentă binucleerea sau multinucleerea, hipercromazia, iar cromatina este uniform distribuită, degenerată sau pătată atunci când se asociază cu modificări citopatologice ale HPV. Membranele nucleare sunt fie perfect vizibile, fie inaparente atunci când cromatina are un aspect pătat. Dacă sunt prezenți nucleolii, aceștia sunt discreți, marginile celulare sunt distincte. Celulele care au o cavitate perinucleară clară optic, bine definită, o zonă de citoplasmă dispusă periferic diagnosticată ca L-SIL trebuie să prezinte anormalități nucleare pentru a fi, un halou perinuclear în absența anomaliilor nucleare nefiind suficient pentru diagnostic.
Infecția cu HPV reprezintă un factor important în patogeneza carcinomului scuamos cervical.
Un procent de 25-75 % din cancerele cervicale invazive conțin anumite tipuri de HPV; acești viruși pot fi considerați de risc înalt.
Caracteristica citologică a infecției cu HPV este koilocitul. În clasificarea Bethesda nu sunt incluși termeni precum "coilocitoză", "atipia coilocitică" și "atipia condilomatoasă".
În leziunea scuamoasă de grad înalt (H-SIL) celulele apar de obicei unice, în straturi sau ca agregate sincițiale. Anomaliile nucleare se întâlnesc predominant în celulele scuamoase cu citoplasmă metaplazică "imatură", dantelată, difuză sau densă; ocazional citoplasma este matură și dens keratinizată.
Mărimea celulei în HSIL este inferioară față de LSIL, raportul nucleocitoplasmatic este crescut, mărimea nucleului obișnuit poate fi mai mică decât în LSIL, aria citoplasmatică este scăzută, hipercromazia este evidentă, cromatina fiind granulată fin sau grosolan cu o distribuție uniformă, nucleolii absenți iar conținutul nuclear este neregulat.
Observațiile arată faptul că cele mai multe displazii ușoare/CIN I, regresează și aproximativ jumătate din cazurile clasificate ca displazie moderată/CIN II nu progresează; displazia severă, CIS/CIN III nu progresează în mod invariabil; apare astfel necesitatea introducerii termenului de leziune intraepitelială scuamoasă pentru a înlocui displazia/carcinomul "în situ" (CIS) și CIN. Anormalitățile citologice în această clasificare sunt împărțite în două categorii față de 3 sau 4 categorii, din urmatoarele motive:
studiile anterioare au arătat o reproductibilitate scăzută inter- și intrastudiu cu sistemele convenționale de gradul 3 și 4,
în U.S.A., în tratamentul HSIL nu sunt relevante diferitele nuanțe ale gradului leziunii, date provenite din studiile de istorie naturală, comparând leziuni de grad scăzut și înalt, arată diferențe între leziunile intraepiteliale de grad scăzut și înalt, deși comportamentul biologic nu poate fi anticipat.
Carcinomul celular scuamos nekeratinizant
În această formă, celulele apar unice sau agregate sub formă de sincițiu. Se întâlnesc toate caracteristicile HSIL existând în plus macronucleoli proeminenți, distribuție neregulată a cromatinei, cromatină grosolană și o paracromatină clară. Este prezentă o diateză tumorală care constă în resturi necrotice și sânge.
Carcinomul celular scuamos keratinizant
Această formă prezintă frecvent celule unice și rar în agregate celulare. Nucleii variază în mărime și configurație avand frecvent forme opace și dense. Atunci cand este vizibila cromatina, prezintă o granulație grosolană și este distribuită neregulat cu o paracromatină clară. Se pot observa macronuclei dar mai puțin frecvent decât în cazul carcinomului celular scuamos nekeratinizant. Diateza tumorală este prezentă.
Celule glandulare atipice cu semnificație nedeterminată – AGUS
Reprezintă celule cu diferențiere endometrială sau endocervicală cu atipie nucleară care depășește modificările reactive sau reparatorii dar, nu prezintă caracteristicile lipsite de echivoc ale adenocarcinomului invaziv.
celule endocervicale atipice cu aspect reactiv – celulele apar în straturi cu o suprapunere nucleară, determinând o intensificare nucleară, cu valoare de 3-5 ori mai mare față de aria nucleului endocervical normal. Hipercromazia, prezența nucleolilor, citoplasma abundentă cu margini celulare distincte sunt caracteristicile celulelor atipice prezente endocervical.
celule endocervicale atipice, probabil neoplazice (maligne) – caracterizate prin raport nucleo-citoplasmatic modificat în sensul creșterii acestuia, reducerea citoplasmei, margini celulare imprecise, nuclei dispuși la periferia celulelor în formă de ciorchine, mărirea nucleului, alungirea și stratificarea acestuia. Se întâlnește de asemenea o hipercromazie asociată cu cromatina care prezintă granulații fine până la moderate și nucleoli mici.
Dacă originea celulelor glandulare nu poate fi determinată se folosește diagnosticul de AGUS.
În mod normal, celulele endocervicale prezintă un aranjament în formă de fagure cu citoplasmă abundentă, margini celulare bine definite și o suprapunere nucleară minimă. Leziunile din aceasta categorie merg de la procese benigne, atipice, aparent reactive până la adenocarcinoame"în situ" (AIS).
Adenocarcinomul endocervical
Această formă de cancer pornește de la celule de tip endocervical individuale, până la straturi bidimensionale sau ciorchine de celule. Prezența nucleilor măriți demonstrează distribuția neregulată a cromatinei precum și o paracromatină clară; tabloul citologic este completat de prezența macronucleolilor și a diatezei tumorale. Uneori se păstrează forma cilindrică a celulei. Majoritatea adenocarcinomelor cervicale invazive sunt precedate de leziuni precursoare, denumite AIS. În prezența unei diateze tumorale, cu un nucleu clar, cu o distribuție neuniformă a cromatinei și existența unor macronucleoli se ridică suspiciunea unui adenocarcinom invaziv.
4.4. Examenul colposcopic
Colposcopia este metoda prin care se examinează colul uterin cu ajutorul unui sistem optic. Germania este țara în care s-a folosit prima dată acest sistem iar Hinselmann este personalitatea medicală care l-a folosit inițial în 1950. Puterea de mărire a obiectivului folosit a crescut an de an, de la 40X, până la 240X pentru ca în prezent colpomicroscopul utilizat vizualizează detaliile citologice. Examenul colposcopic are trei etape: examinarea fără pregătire, testul la acid acetic și testul la Lugol.
Obiectivele colposcopiei sunt:
recunoașterea caracterelor infecției cu papilloma virusul uman (HPV)
precizarea diagnosticului
abord terapeutic
monitorizarea leziunilor tratate
Efectuarea unei colposcopii se impune în cazul existenței leziunilor minore la examenul citoexfoliativ, a semnelor evidente de infecție cu HPV, a două frotiuri successive cu anomalii minore de tipul diskeratoze, parakeratoze, anomalii glandulare, precum și în prezența condiloamelor acuminate genitale sau genito-anale, displazii vaginale, vulvare sau anale, a hemoragiilor postcoitale, și a partenerilor cu infecții HPV.
Interpretarea colposcopiei
Aspecte colposcopice tipice și atipice
Modificările atipice progresează către carcinomul invaziv, cunoscând diverse perioade de staționare în stadii intermediare și în stadiul de neoplazie intraepitelială cervicală, (CIN) de diferite grade.
Carcinomul scuamos se dezvoltă în interiorul zonei de transformare atipică. Principalul obiectiv al examinării colposcopice îl reprezintă evaluarea epiteliului vaginului, colului și canalului endocervical. Epiteliul scuamos acoperă regiunea vulvară și vaginul, cranial către epiteliului cilindric, dispus endocervical, realizând joncțiunea scuamocilindrică. Există dovezi ale transformării epiteliului cilindric în epiteliu scuamos într-o anumită etapă a dezvoltării lor. Această transformare este cunoscută pentru histologi ca metaplazie, iar zona implicată este denumită de colposcopiști ca zonă de transformare.
Zona de metaplazie se extinde progresiv cranial unde apare o noua joncțiune scuamocilindrică. Procesul de metaplazie este un proces dinamic în desfășurarea căruia poate avea loc transformarea atipică cu posibilități de deviere displazică și malignă. În cadrul examinării coploscopice se urmăresc următoarele elemente:
modelul de suprafață epitelială
tonul culorii și opacitatea
claritatea demarcației
modelul vascular
distanța intercapilară Zona de transformare reprezintă cheia realizării celei mai recente terminologii.
În 1990,,,International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy" a ratificat o nouă terminologie colposcopică după cum urmează:
A. Aspecte colposcopice normale:
Epiteliul scuamos original
Epiteliul cilindric
Zona de transformare normală
B. Aspecte colposcopice anormale:
1. În interiorul zonei transformate:
epiteliu aceto- alb – forma plată
forma micropapilară
punctația
mozaic
leucoplazia
zonele iod negative
vase atipice
2. În afara zonei transformate:
epiteliul aceto- alb – forma plată
forma micropapilară
punctația
mozaicul
leucoplazia
zone iod negative
vase atipice
C. Carcinom invaziv suspect colposcopic
D. Colposcopie nesatisfăcătoare:
joncțiune scuamo-cilindrică nevizibilă
inflamație severă sau atrofie severă
col nevizualizabil
E. Aspecte variate:
suprafețe non alb acetat
condiloma exofitic
inflamație
atrofie
ulcer
altele
A. Aspecte colposcopice normale
Epiteliul scuamos original este de culoare roz, uniformă, care contrastează cu culoarea roșie a epiteliului cilindric, devenind mai palid doar postmenopauzal. Suprafața este netedă, structura vasculară slab vizibilă, cu capilare de două tipuri:,,ac de păr" și ,,în rețea". Epiteliul este scuamos, stratificat, bine diferențiat și intens pozitiv pentru glicogen.
Epiteliul cilindric este de culoare roșie, cu cili vizualizabili. Culoarea roșie este dată de vasele sangvine subiacente. Zona acoperită de celule cilindrice este variabilă de la caz la caz, existând tendința distribuirii circular la nivelul canalului cervical. Cilii sunt vizualizabili colposcopic și prezintă un centru vascular acoperit de celule cilindrice.
Zona de transformare normală – în faza inițială, cilii epiteliului cilindric se opacifiază la vârf și, ulterior fuzionează determinând excrescențe în formă de deget. Treptat, această configurație viloasă a epiteliului cilindric preexistent se pierde și suprafața devine netedă. În zona de transformare bine dezvoltată, epiteliul devine mai gros și își pierde paloarea pe măsura maturizării sale. În timpul proceselor de maturizare caracteristic este aspectul vaselor stromale în formă de,,ramuri de arbore" sau în formă de,,șanțuri preexistente".
B. Aspecte colposcopice anormale:
Epiteliul alb acetat – zona de transformare atipică are o culoare alb-gri, reprezentând zone acoperite sau nu, cu keratină, cu, sau fără alterări evidente ale patului capilar. Acest aspect durează mai multe minute. Schimbarea culorii poate fi lentă. Există o legatură generală între gradele de alb și gradul anormalităților histologice. Cu cât leziunea este mai opacă, cu atât va fi un CIN mai semnificativ.
Leucoplazia (keratoza) – creșterile keratozice albe, continue, întinse sau discontinue, vizibile cu ochiul liber sunt numite leucoplazii, diferite de epiteliul alb acetat. Leucoplazia din interiorul zonei de transformare poate reflecta și infecția benignă cu HPV (subclinică și condiloma) sau CIN. Leucoplazia întâlnită la nivelul epiteliului scuamos original este fără semnificație clinică.
Punctația – acest termen este folosit pentru a indica aspectele punctate din interiorul epiteliului, produse de vizualizarea perpendiculară a capilarelor intraepiteliale, dispuse sub formă de grilă. Forma punctată pronunțată are semnificația unei creșteri în calibru și în majoritatea exemplarelor, reprezentând o dilatare mai mare și o dispunere neregulată a capilarelor intraepiteliale. În această situație vasele sunt în mod frecvent spiralate și direcționate la întâmplare.
Mozaicul – vasele strălucitoare formează linii sau despărțituri între blocuri de epiteliu alb acetat, cel mai adesea de formă și mărime regulată. În formele mai avansate apar neregularități în blocurile epiteliale, evidențiate prin septuri cu vase groase mai evidente și o creștere a distanței intercapilare. Mozaicul și punctația interferează adesea în interiorul zonei atipice.
Vase cu aspect verucos – vasele cu caracteristici,,verucoase" pot fi dispuse vertical sau orizontal față de planul epiteliului. Cele verticale seamănă cu un capilar în formă de ac de păr, au calibru uniform și aspect punctat. Vasele orizontale produc un aspect de mozaic, delimitat neclar în comparație cu mozaicul autentic. Rețelele verticale și orizontale interferează în mod obișnuit, iar vasele cu aspect verucos sunt adesea distribuite în interiorul și exteriorul zonei de transformare.
Vasele atipice – pe măsură ce leziunile sunt mai severe, vasele prezintă variații mari în calibru și direcție, având distribuție arborescentă care sugerează aspectul tipic de carcinom.
Formele iod negative – datorită lipsei de glicogen, CIN și majoritatea leziunilor provocate de papilloma virus nu se colorează intens atunci când se aplică o soluție de iod Schiller sau Lugol. Anumite leziuni subclinice determinate de papilloma virus, care conțin glicogen, determină o intensificare a iodului, producând un aspect punctat sau mozaic, cu valoare în aprecierea gradului distrucțiilor.
Coroborând aspectele descrise se poate prezenta urmatoarea clasificare practică:
Gradul I al modificărilor vizualizate la examenul colposcopic (nesemnificativ, fără suspiciune) – se caracterizează prin epiteliul aceto –alb alb acetat care apare în mod obișnuit strălucitor sau semitransparent cu margini prost delimitate, cu, sau fără vase bine calibrate, adesea cu structuri neclare; absența vaselor atipice, și distanța intercapilară mică.
Gradul II (semnificativ, suspects) – epiteliul alb acetat are o opacitate mai mare, cu margini bine delimitate; vasele sunt de formă regulată cu, sau fără calibru dilatat; structuri bine delimitate; absența vaselor atipice; distanța intercapilară crescută.
Gradul III (deosebit de semnificativ, suspiciune clară) – epiteliul este foarte alb sau gri opac, bine delimitat; vase dilatate, formă neregulată, adesea în spirală; distanța intercapilară este crescută și variabilă; uneori conturul suprafeței este neregulat, epiteliul microexofitic.
Aspectul colposcopic în suspiciunea unui carcinom
Printr-o bună iluminare și datorită posibilităților de amplificare proprii colposcopului este posibilă suspicionarea unui carcinom după aplicarea acidului acetic. Acest lucru este reliefat prin punerea în evidență a unei suprafețe neregulate, cu o margine proeminentă, realizând așa numitul aspect de,,lanț de munte". Vasele de sânge au un aspect bizar cu modificări clare ale formei, mărimii, calibrului, direcției și aranjamentului.
Aspectul colposcopic de carcinom
În prezența cancerului invaziv, toate caracteristicile descrise anterior pot fi considerate exagerate. Conturul suprafeței este neregulat, prezentând ulcerații și noduli. Vasele de sânge cu pereți subțiri prezintă variații bruște ale calibrului, adesea cu dilatări mari și fără ramificații pe distanțe mari. Este prezentă sângerarea la contact.
Clinic neoplazia malignă se poate prezenta și ca un condilom exofitic.
Aspectul colposcopic al adenocarcinomului în situ (AIS) și al adenocarcinomului invaziv.
Aspectele colposcopice ale carcinomului celular scuamos invaziv și ale adenocarcinomului invaziv pot fi similare. Configurațiile de suprafață pot semăna cu epiteliul cilindric normal dar adesea apare distorsionarea și unirea cililor, cât și prezența vaselor atipice.
În cazul adenocarcinomului în situ sunt prezente creșteri exterioare ale cililor care urmăresc strâns configurația suprafeței epiteliului cilindric normal.
Este specifică culoarea albă.
Leziunile AIS pot fi multifocale și coexistă adesea cu CIN.
În fața oricărei leziuni a colului uterin biopsia este mijlocul diagnostic indispensabil. Aceasta se poate realiza ghidată colposcopic sau cu ajutorul oncotomului, efectuată cu ochiul liber din zonele suspecte identificate colposcopic. Biopsia multiplă efectuată cu oncotomul din 4 cadrane prestabilite se indică doar în leziunile voluminoase, sângerânde asociate cu riscul de prelevare din zone nesemnificative.
Dacă investigația colposcopică nu pune în evidență joncțiunea scuamocilindrică, sau în cazul unei leziuni endocervicale se efectuează microcolpostereoscopia cu biopsie sau chiuretajul canalului cervical.
Alte aspecte colposcopice:
Papiloma sau Condiloma sunt structuri exofitice prezente în zona de transformare și la nivelul epiteliului scuamos cervical. Există dificultăți ale diagnosticului diferențial cu un carcinom invaziv datorită suprafeței neregulate și datorită prezenței unor rețele vasculare spiralate. Deasemenea există posibilitatea coexistenței unui carcinom invaziv cu o neoplazie intraepitelială sau un condilom, diferențierea dintre ele fiind dată de regularitatea distribuției spațiale la cea din urmă.
Cervicitele vaginale sunt leziuni inflamatorii caracterizate prin alterări proeminente ale capilarelor epiteliului, care devin spiralate, mult dilatate și uneori multiplicate. Se prezintă sub aspect punctiform sau în mozaic.
Ectopia edematoasă exofitică și zonele de transformare cu aspect folicular pot caracteriza infecția cu Chlamydia.
Modificări post iradiere – culoarea albă a colului iradiat este înconjurată de aspecte bizare ale vaselor de sânge, caracteristici ce pot fi dificil sau chiar imposibil de diferențiat de vasele atipice din neoplazii.
4.5. Diagnosticul histologic
Un diagnostic de neoplazie malignă nu poate fi considerat complet și corect decât în prezența unui examen histopatologic. Pentru a se stabili diagnosticul și markerii tisulari prognostici, din proba bioptică fixată într-un fixator universal, formol 10%, sau într-un amestec fixator tip carnoz, și inclusă la parafină se vor efectua multiple secțiuni. Secțiunile se colorează cu hematoxilină-eozină sau după o tehnică tricromică. Examenul microscopic precizează:
tipul leziunii – inflamație, displazie (ușoară, moderată, severă), tumoră benignă sau malignă. Diagnosticul de carcinom „în situ” se formulează doar în momentul evidențierii membranei bazale.
grading-ul proliferării
factorii de prognostic precum invazia intravasculară (V) sau intralimfatică (L)
Carcinomul,,în situ" – criterii de diagnostic morfologic
Această leziune nu prezintă fenomene clinice sau mai bine zis pot fi semne funcționale legate de o infecție cervico-vaginală sau de sângerări vaginale. Se poate suspiciona prin examen citologic. Incidența este maximă la vârste cuprinse între 25-35 ani.
Leziunea începe de la joncțiunea scuamocilindrică și se poate extinde sub forma unui cerc integrând endocervixul și porțiunea vaginală.
Carcinomul în situ poate avea origine la nivelul celulelor bazale ale epiteliului scuamos al exocervixului, sau la nivelul celulelor de rezervă a căror hiperplazie intervine în apariția epiteliului anormal displazic.
Macroscopic, colul nu prezintă anomalii, rar fiind semnalate modificări precum cervicite, colpite, ectropion. Colposcopic se semnalizează frecvent zone leucoplazice, remanieri atipice, zone iod negative.
Din punct de vedere microscopic se evidențiază:
proliferarea celulelor cu anomalii marcate, precum anaplazii, nuclei anormali, mitoze frecvente, atipice, la nivelul epiteliului din zona superficială.
anomalii structurale, respectiv dezordine în structura epiteliului cu pierderea stratificării pe toată grosimea lui.
Carcinom invaziv – criterii macroscopice de diagnostic
forma ulcerativă – endofitică – prezintă zona centrală ulcerată, margini ușor reliefate, iar pe secțiune un aspect infiltrativ cu adâncime variabilă în raport cu etapa evolutivă
forma exofitică – tumora se prezintă ca o masă compactă sau papilară care protruzionează la nivelul vaginului.
forma nodulară – expresia histogenezei endocervicale, se prezintă sub forma unei mase compacte cu expansiune în exocervix.
Trepiedul de certitudine în stabilirea diagnosticului de cancer al colului uterin este reprezentat de examenul citologic, examenul colposcopic și biopsia leziunilor decelate.
4.6. Diagnosticul cromozomial
Prin analiza cromozomilor s-a impus ipoteza unei posibile filiații: displazie-carcinom în situ – carcinom microinvaziv – carcinom invaziv și s-a evidențiat o corelație între potențialul de malignizare a leziunilor și aneuploidie sau prezența unui cromozom Api.
S-au efectuat studii pe leziuni ale colului mergând de la displazie până la cancer, care au demonstrat o creștere progresivă a conținutului de ADN pe măsură ce displazia se transformă în cancer invaziv prin intermediul stadiului de cancer intraepitelial.
În carcinomul,,în situ" există o variabilitate mai mare a numărului de cromozomi cu regiuni hiperdiploide și hipertetraploide, ceea ce arată că invazia este asociată cu selectarea anumitor tipuri de celule din populația heterogenă a carcinomului,,în situ". Apariția celulei canceroase este rezultatul unei mutații genetice.
O multitudine de factori intrinseci și extrinseci pot determina instabilitatea materialului genetic. Există un lot apreciabil de femei cu un cariotip cu cromozomi marker (cromozomul Api) care au o predispoziție mai mare de malignizare la nivelul colului uterin.
Examenul citogenetic ar putea permite evidențierea malignității într-un stadiu precursor ,,malignității” histologice, evidențiindu-se o,,malignitate” cromozomială încă din faza de displazie.
4.7. Imunodiagnosticul
Antigenele tumorale, atunci când se exprimă, produc reacții la nivelul organismului gazdă și oferă date diagnostice privind relația infecție virotică genitală și cancerul cervical uman. Atunci când celula este modificată, sinteza proteică este influențată, producându-se glicoproteine noi precum enzime, globuline care favorizează o nouă diferențiere celulară. Această modificare duce la apariția în organismul gazdei a unor reacții imunitare mediate umoral sau celular. Evidențierea acestora poate sugera un diagnostic preclinic.
4.8. Alte examene diagnostice
Pentru aprecierea extensiei reale a bolii neoplazice sunt necesare investigații radiologice.
Radiografia toracică evaluează morfologic câmpurile pulmonare.
Urografia intravenoasă evaluează răsunetul obstacolului tumoral asupra arborelui pielocaliceal precum și a funcționalității renale. Atunci când se evidențiază un hidroureter bilateral se modifică stadiul și prognosticul bolii. Pentru stabilirea câmpurilor de iradiere abdomino-pelvină este necesară poziționarea rinichilor.
Limfografia poate evidenția metastazele ganglionare pelvine sau paraaortice, chiar într-un stadiu incipient. Examenul ecografic tinde să înlocuiască această examinare suficient de complicată dar a cărei acuratețe diagnostică ajunge până la 90%. Examinarea limfografică este pozitivă la 10% din pacientele cu stadiul evolutiv IB, la 30% din pacientele cu stadiul evolutiv II, și la 60% din pacientele cu stadiul evolutiv III și IV. Cel mai frecvent interesați sunt ganglionii iliaci externi.
Computer tomografia (CT) abdomino-pelvină este foarte utilă în planificarea tratamentului radic cu radiații. În privința aprecierii statusului ganglionar are o acuratețe diagnostică sub 70%.
Rezonanța magnetică nucleară este un examen neradiologic utilizat pentru determinarea extensiei cancerelor de col. Această examinare poate distinge bine densitățile tisulare și evaluează ganglionii și afectarea pelvină.
Cistoscopia și sigmoidoscopia sunt utilizate în stadializările TNM și FIGO pentru evaluarea organelor viscerale adiacente, vezica urinară și rectul.
Examinări de laborator obligatorii în cadrul bilantului preterapeutic includ hemoleucograma cu tabloul sanguin, creatinina și ureea serică, probe funcționale hepatice (transaminaze, bilirubina serica), examenul sumar de urină.
Diagnosticul metastazelor
Localizarile predilecte ale metastazelor hematogene sunt pulmonare (20-30%), osoase (15%) și hepatice (8%), dar survin rar la prezentarea initială, în general fiind apanajul stadiilor avansate sau recidivante, sau asociate unei evoluții ganglionare lomboaortice.
Radiografia toracică ramâne totuși o investigație de rutină, dar celelalte proceduri, ca tomografia computerizată, scintigrafia osoasa sau ecografia hepatică se indica în funcție de simptomatologia bolnavei.
Markeri tumorali
Întrucât în cancerul cervical există metode eficace de screening și diagnostic, markerii tumorali pot fi utili numai pentru monitorizarea tratamentului sau pentru diagnosticul precoce al recidivelor, dar și în aceste situații valoarea lor este limitată.
În tumorile epidermoide a fost studiat antigenul carcinomului spinocelular (squamous cell carcinoma) a carui valoare standard este de 1,5-2,5 ng/ml, persoane sănătoase cu valori crescute fiind sub 5%. Cele mai frecvente cauze de valori SCC fals pozitive sunt afecțiunile cutanate benigne (psoriazis, eczeme) și afecțiuni ginecologice benigne. [58, 59]
Valori crescute la diagnostic variază între 33-49% pentru stadiul I și 86-92% pentru stadiul IV. Însă cancerul cervical recidivat determină creșterea valorilor serice la aproximativ 50-75% din paciente [60, 61, 62]. Valorile SCC sunt deasemenea corelate cu evoluția tumorii în cursul radioterapiei sau chimioterapiei (răspuns favorabil=scăderea sau normalizarea valorilor vs, rezistența la tratament=menținerea în platou sau creșterea valorilor). [63, 64]
Deasemenea supraviețuirea pacientelor este corelată cu valorile SCC.
Un studiu recent arată supraviețuire semnificativ mai bună la pacientele cu valori scăzute ale SCC, în comparație cu cele cu valori inițial crescute.[65]
În numeroase studii au fost investigați și alti markeri tumorali, de obicei împreună cu SCC, cu scopul evaluarii acuratetei lor în monitorizarea pacientelor cu cancer de col uterin.
Astfel s-a analizat fragmentul gonadotropin urinar (UGF=Urinary Gonadotropin Fragment), care s-a dovedit a avea senzitivitate și specificitate comparabilă cu a SCC.
Comparând UGF cu SCC s-a constatat, că fiecare reflectă raspunsul tumorii la tratament, dar cea mai buna corelație s-a observat în cazul asocierii celor doi markeri.
Recidiva a fost diagnosticată în 60-70% a cazurilor înainte de manifestarea clinică a bolii când cei doi markeri au fost utilizați împreună [66].
Un alt studiu a demonstrat, că asocierea cu CA125 poate crește valoarea SCC. Pacientele în stadiul IB cu metastaze ganglionare pelvine au incidența semnificativ crescută a ambilor markeri în 88% a cazurilor [67].
Pentru adenocarcinomul cervical, SCC nu este un marker sensibil, fiind crescut în doar o treime a cazurilor [68].
Markerii tumorali cel mai frecvent utilizati în adenocarcinom sunt: antigenul carcino-embrionar (ACE), crescut în 48-68% a cazurilor cu invazie ganglionară și CA 125 cu valoare în urmărirea potterapeutică.
Astfel, nivelul seric se menține constant sau scade în toate cazurile cu regresie tumorală și crește în 71% a cazurilor de evoluție sau recidivă.[68]
4.9. Diagnosticul diferențial
Întrucât nici un simptom de debut al cancerului de col uterin nu este specific, multe alte leziuni pot fi confundate cu carcinomul colului uterin. Până la proba contrarie în formularea diagnosticului se evaluează ca posibil semn de neoplazie cervicală orice scurgere hemoragică intermenstruală și postcoitală.
Pentru a se evita orice eroare, toate leziunile prezente la nivelul colului se supun examenului colposcopic.
Se impune diagnosticul diferential în special cu leziunile cervicale care, prin aspectul clinic pot mima un neoplasm al colului uterin.
Leziunile cervicale din infecțiile specifice și nespecifice:
TBC (foarte rar) – datele anamnestice (vârsta, antecedente), explorările complementare (cito-diagnosticul, culturile cervicale, însămânțările, intradermoreacția) clarifică diagnosticul.
Leziunile luetice pot mima chiar la biopsie, prin leziunile de vascularită sifilitică, unele variante de neoplasm cervical, serologia fiind însă pozitivă.
Actinomicoza – manifestările cutanate sau viscerale (granuloame produse de Actinomices bovis care abcedează, eliminându-se printr-unul sau mai multe orificii fistuloase un puroi cremos ce conține grăunți galbeni) la nivelul feței și gâtului, pleuro-pulmonar sau abdominal, orientează diagnosticul, care poate fi confirmat și prin cultură microbiană.
Șancrul moale din boala venerică produsă prin infectarea cu streptobacilul Petersen- Ducrey. Ulcerațiile au formă neregulată, cu margini dezlipite și fundul murdar. Pot mima un cancer al colului uterin, forma ulcerată dar, leziunile din șancrul moale sunt extrem de dureroase, infecția putându-se localiza nu numai cervical ci și vulvovaginal, labial, perianal. Examenul bacteriologic confirmă prezența bacilului Ducrey, celelalte teste citologice, colposcopia, biopsia infirmând existența neoplasmului.
Cervicitele cronice- leziuni infecțioase benigne
Displaziile cervicale – citologia, examenul bacteriologic, colposcopia, și biopsia, confirmă diagnosticul de CIN/SIL.
Cancerul corpului uterin: incidență mai mare la vârste mai înaintate, în ginopauză; prezența unor semne indirecte – obezitatea, HTA, diabetul, precum și colposcopia, citologia, dar mai ales chiuretajul bioptic endometrial precizează sediul neoplaziei maligne.
Cancerul trompei uterine – în pofida unui aspect normal, clinic, citologic, colposcopic și bioptic al colului uterin o tumoră dezvoltată latero-uterin, prezența unei hemoragii intermitente, sau a unei hidrorei, se poate orienta diagnosticul unui cancer dezvoltat la nivelul trompei uterine.
Laparotomia sau pelviscopia cu biopsie extemporenee confirmă însă sediul neoplasmului.
Endometrioza cervicală – caracteristice sunt endometrioamele care sângerează concomitent cu menstra, mai puțin provocat. Colposcopia, examenul bioptic confirmă etiologia.
Polipii endocervicali, endometriali, deciduali – citologia, colposcopia, histeroscopia, biopsia precizează diagnosticul.
Hiperplaziile de endometru – chiuretajul bioptic și histeroscopia-biopsia precizează natura modificărilor endometriale, infirmând și sediul cervical al unei eventuale leziuni maligne.
Capitolul 5
STADIALIZAREA CANCERULUI COLULUI UTERIN
Sistemul de stadializare a fost conceput și utilizat la începutul anilor ’50 incluzând evaluări ale volumului tumoral.
În acest sistem, leziunile endocervicale ”bulky”, cu diametru mai mare sau egal cu 6 cm, sunt incluse în stadiul special II B (” II B barrel”), chiar în situația în care leziunea pare limitată la col și vaginul superior.
Deși mărimea tumorii este corelată puternic cu supraviețuirea, într-un studiu recent, care a cuprins cercetări efectuate la M.D. Anderson Cancer Center legate de stadiile FIGO I, II A și IIB pentru leziunile endocervicale ( toate considerate stadiul M.D. Anderson II B) nu a fost găsită nici o legătură între stadiul FIGO și rezultatele supraviețuirii [67, 69, 70].
Sistemul M.D. Anderson reflectă importanța volumului tumoral prin diferențierea leziunilor stadiului IIB, care invadează parametrul medial sau lateral și prin separarea leziunilor stadiului III B în leziuni ce invadează unul sau ambii pereți pelvini. Mai puțin de 5 % din cancerele colului uterin, stadiul III M.D. Anderson pot intra în categoria stadiului FIGO III A.
Literatura de specialitate prezintă diferențe mici între ratele de supraviețuire ale pacientelor în stadiile FIGO III A și III B.
Deși mai multe centre din Europa utilizează un sistem de stadializare similar cu sistemul M.D. Anderson, acesta nu a fost încă în întregime acceptat.
Sistemul de stadializare propus de ”American Joint Comitte on Cancer ”
Este un sistem de stadializare clinică TNM care se referă, în primul rând, la clasificarea pacientelor tratate chirurgical.
Acest sistem nu poate fi utilizat într-un mod eficient, fără deplină evaluare chirurgicală a bolii primare și regionale și, deci, nu poate fi utilizat pentru clasificarea unor paciente tratate inițial prin radioterapie.
Sistemul este ocazional folosit pentru clasificarea pacientelor tratate chirurgical, putând conduce la confuzie datorită dificultății de transpunere în sistemul FIGO, ceea ce exclude posibilitatea de comparare a rezultatelor studiilor referitoare la carcinomul colului uterin.
Sistemul de stadializare TNM propus de UICC
Una din primele clasificări TNM, a fost elaborată de P.Dennox, între anii 1943-1952. [71]
În 1979, a fost adoptat sistemul TNM de către UICC (Uniunea Internațională Contra Cancerului).
Clasificarea TNM a suferit modificări acceptate în 1987 de către Comitetul TNM al UICC.
Astfel, au fost clasificate tumorile următoarelor organe:
cap și gât: glande salivare și sinus maxilar;
tract gastro-intestinal: ficat, vezică urinară, canale biliare extrahepatice, ampula lui Vater, pancreas;
tumori urologice: pelvis renal și ureter, uretră;
oase;
creier.
În ediția a IV-a, clasificarea TNM a tumorilor ginecologice coincide cu clasificarea Federației Internaționale de Obstetrică și Ginecologie[71].
TNM este un sistem dual care include o clasificare clinică (preterapeutică) și una patologică (histopatologică postchirurgicală).
Diferențierea este absolut necesară întrucât se bazează pe metode diferite de examinare ce au roluri diferite.
Clasificarea clinică este notată cu cTNM, cea patologică cu pTNM.
În suplimentul TNM 1993 editat de UICC sunt aduse completări regulii nr 2 a sistemului TNM. Acestea constau în descrierea a două clasificări pentru fiecare localizare[71]:
a. clasificarea clinică ( clasificarea clinică preterapeutică), notată cu TNM (sau cTNM), se bazează pe rezultatele obținute înaintea tratamentului, în urma examinării fizice, imagistice, endoscopie, bioptice și a explorării chirurgicale;
b. clasificarea patologică ( clasificarea histopatologică postchirurgicală, notată pTNM), se bazează pe rezultatele obținute înaintea tratamentului, suplimentate sau modificate de alte rezultate obținute din examinarea chirurgicală și patologică.
Evaluarea patologică a tumorii primare ( pT) presupune rezecția tumorii primare sau o biopsie adecvată, pentru evaluarea celei mai înalte categorii pT.
Evaluarea patologică a ganglionilor limfatici regionali (pN) presupune îndepărtarea teritoriului limfatic regional, pentru validarea absenței metastazelor limfatice, (pN) și pentru evaluarea categoriei celei mai înalte pN.
Evaluarea patologică a metastazelor la distanță (pM) presupune examinare microscopică.
Reguli de clasificare
Clasificarea se aplică numai pentru carcinoame. Este necesară confirmarea histologică a malignității.
Pentru o clasificare corectă conform recomandărilor UICC sunt necesare următoarele mijloace de investigații:
Examenul clinic genital – prin tușeu bimanual, sub anestezie, efectuat de către trei specialiști.
Examenul citologic în urma puncției aspirative de la nivelul ganglionilor regionali palpabili.
Verificarea histopatologică, cazurile fără examen histopatologic fiind raportate separat.
Pentru aprecierea diferitelor categorii TNM sunt necesare următoarele investigații:
pentru T – examen clinic genital, cistoscopie, examen imagistic, inclusiv urografie;
pentru N – examen clinic, examen imagistic, inclusiv urografie și limfografie;
pentru M – examen clinic și examen imagistic.
Atunci când condițiile de examinare nu se întrunesc, se folosesc simbolurile Tx, Nx, Mx, codificând faptul că nu s-au efectuat examenele minime necesare pentru stabilirea bolii metastazaze la distanță.
În vederea stabilirii extensiei neoplaziei maligne se recomandă următoarele investigații:
opțional: cistoscopie, rectoscopie, urografie intravenoasă, tomografie computerizată abdomino- pelvină sau MRI pelvin;
obligatoriu: radiografia pulmonară.
Tomografia computerizată abdomino-pelvină sau rezonanța magnetică nucleară au următoarele indicații:
tumoră primară mai mare de 3 cm;
creștere exofitică sau infiltrativă;
evaluarea invaziei paracervicale, rectale, vezicale și a peretelui pelvin;
masa pelvină concomitentă;
starea de gravidie ( RMN );
planul de iradiere terapeutică.
Imagistica prin rezonanță magnetică depinde, în mod esențial, de cartografierea densității protonice. Aceasta se bazează pe faptul că anumiți nuclei atomici, plasați într-un câmp magnetic puternic și stimulați ulterior de unde cu frecvență radio, emit energii în forma radio-undelor, care pot fi identificate și măsurate. Protonii de hidrogen, numeroși la nivelul țesuturilor biologice sunt utili datorită faptului că emit un semnal înalt. Utilizarea radio-undelor pulsatorii aplicate asupra protonilor va produce rezonanță magnetică, atunci când frecvența lor coincide cu frecvența precizională a protonilor. Imaginile sunt create prin cartografierea unei serii de răspunsuri, bazate pe timpul necesar revenirii la starea de repaus de la starea excitantă. Aspectele reprezentate de diferențierea tisulară și de rezoluție sunt dovada clară a invaziei tumorii la nivelul țesuturilor parametriale.
Diferența între stadiile evolutive IIA și IIB se face cu o precizie mai mare prin RMN, decât în cazul CAT.
Intensitatea semnalului pentru carcinomul scuamos este intermediară pentru aceste secvențe.
Diagnosticarea invaziei limfatice poate fi dificilă ca și în cazul tomografiei computerizate. Banda de intensitate scăzută apare în interiorul colului, ușurând identificarea lui. Distorsionarea lui, dată de extensia tumorală, este un semn important. Se poate demonstra progresia bolii prin invazia pereților laterali ai pelvisului, cât și la nivelul vezicii urinare și a rectului. Uneori,în cazul unor leziuni avansate, este posibilă demonstrarea prezenței invaziei ganglionilor limfatic.
Diferențierea între fibroza post-radică și recidiva tumorală este foarte importantă și constituie problema majoră pentru CT.
RMN are o precizie de 65 % în diagnosticul recidivei tumorale, rezultatele fals negative apărând în cazul unui diametru tumoral mai mic de 1 cm.
De la introducerea CAT, în 1970, mai mulți autori au recomandat utilizarea sa în cazul cancerului dezvoltat la nivelul colului uterin [72, 73, 74, 75].
Într-un studiu retrospectiv, s-a considerat ușor de recunoscut tomografic infiltrarea parametrelor, în pofida necesității unui diagnostic diferențial post-terapeutic al fibrozei postradice față de o recidivă tumorală.
Walsh și Golperud au realizat un studiu prospectiv, găsind și ei o corelație cu stadiul chirurgical în 65 % de cazuri, concluzionând astfel că Tomografia Computerizată Axială (CAT ) nu are o precizie suficientă pentru diferențierea leziunilor IB și IIB, aceasta conducând la alterarea deciziilor terapeutice.
În cadrul unor serii de studii prospective, al căror obiect au fost tumorile primare și recidivele loco-regionale s-a infirmat folosirea Tomografiei Computerizate Axiale ca și modalitate de rutină pentru stadializarea cancerului dezvoltat la nivelul colului uterin, dar a susținut beneficiul acesteia pentru suspiciunile de recidivă locoregională[76].
În carcinomul colului uterin, viteza ultrasunetelor la nivelul țesutului malign nu pare a fi suficient de diferită de viteza ultra sunetelor la nivelul țesutului fibromuscular. Marginile unui carcinom ulcerat limitat la col nu sunt, prin urmare, totdeauna prezentate nefiind astfel posibilă diferențierea certă la nivelul parametrului a unei infiltrații de tip inflamator sau carcinomatos. În cazurile în care tumora se întinde la col sau îl depășește, invadând vezica, se poate observa mai clar distorsionarea anatomiei normale.
Tabel 5.1. Clasificarea clinică preterapeutică TNM
Categorie TNM Stadii FIGO Descriere
Tx Tumoră primară nu poate fi evaluată
T0 Tumora primară nu se evidențiază
Tis 0 Carcinom în situ
T1 Carcinom limitat la nivelul colului uterin
T1 A
I A
Carcinom microinvaziv diagnosticat numai prin microscopic
T1 A1
I A1 Invazie stromală mai mică de 3 mm în profunzime și mai mică sau egal cu7 mm pe orizontală
T1 A2
I A2
Tumoră ce invadează 5 mm sau mai puțin în adâncime începând de la baza epiteliului și 7 mm sau mai puțin pe orizontală
T1 B1
IB1
Tumoră mai mare ca T1 A2, dar limitată la col, vizibilă clinic de 4 cm sau mai puțin în diametru
T1B2 IB2 Leziune mai mare de 4 cm
T2
II
Carcinom extins dincolo de uter, dar nu până la peretele pelvin sau treimea inferioară a vaginului
T2 A
II A
Fără invazie parametrială, dar cu invazia a 2/3 superioare din vagin
T2 B
II B
Cu invazie parametrială dar nu până la peretele pelvin
T3
III
Carcinom extins la peretele pelvic și/sau 1/3 inferioară a vaginului și/sau prezența hidronefrozei sau rinichi nefuncțional
T3 A
III A
Carcinom invadând 1/3 inferioară a vaginului fără extensie la peretele pelvin
T3 B
III B
Tumora extinsă la peretele pelvic și/sau prezența hidronefrozei sau a rinichiului nefuncțional
T4
IV A
Tumora invadează mucoasa vezicii sau a rectului și/sau tumoră extinsă dincolo de pelvis
M1 IV B Metastază la distanță
N – ganglioni limfatici;
Nx – ganglionii nu au putut fi evaluați;
N0 – fără metastaze ganglionare la distanță;
N1 – cu metastaze la nivelul ganglionilor regionali.
Ganglionii limfatici regionali sunt:
1. ganglionii paracervicali
2. ganglioni parametriali
3. ganglioni hipogastrici (obturatori), ganglionii iliaci interni
4. ganglionii iliaci externi
5. ganglionii iliaci comuni
6. ganglionii presacrați
M – metastaze la distanță
Mx – prezența metastazelor nu poate fi precizată
M0 – fără metastaze la distanță
M1- cu metastaze la distanță
G – grading-ul histopatologic
Gx – gradul diferențierii nu poate fi precizat
G1 – celule bine diferențiate
G2 – celule cu diferențiere moderată
G3.- celule cu diferențiere scazută
G4 – celule nediferențiate
Tabel 5.2. Clasificarea stadială
STADIUL 0 T is N0 M0
STADIUL I A1 T1a1 N0 M0
STADIUL I A2 T1a2 N0 M0
STADIUL I B T 1b N0 M0
STADIUL I B1 T1b1 N0 M0
STADIUL I B2 T1b2 N0 M0
STADIUL II A T 2a N0 M0
STADIUL II B T 2b N0 M0
STADIUL III A T 3a N0 M0
STADIUL III B
T 1,T 2,T 3A,T 3B orice NM0
STADIUL IV A T4 orice N M0
STADIUL IV B Orice T orice N M1
Absența sau prezența tumorii reziduale după tratament se notează cu simbolul R.
R x – prezența tumorii reziduale nu poate fi precizată
R 0 – nu există tumoră reziduală
R l – tumoră reziduală microscopică
R 2 – tumoră reziduală macroscopică
Clasificarea patologică pTNM
Categoriile pT, pN și pM corespund celor de T, N și M, dar sunt apreciate după examenul histopatologic. Pentru stabilirea categoriei pN0, examenul histologic al piesei de exereză trebuie să evalueze 10 sau mai mulți ganglioni limfatici.
pN1a-metastaze în 1-2 ganglioni situati sub artera iliaca comuna
pN1b-metastaze în 3 sau mai multi ganglioni situati sub artera iliaca comuna
pN1c-metastaze în orice ganglion situat dea lungul arterei iliace comune
capitolul 6
TRATAMENTUL CANCERULUI COLULUI UTERIN
6.1. Prevenția cancerului colului uterin prin vaccinare
Vaccinul produce anticorpi capabili să neutralizeze un antigen viral înainte de a intra în celula gazdă. Având în vedere că ciclul de dezvoltare al unui virus răspunde umoral prin producție de anticorpi, aceștia pot fi direcționați împotriva proteinelor L1 și L2. Anticorpii acționează la nivelul mucoasei genitale – locul natural al infecției.
Vaccinul terapeutic
Este folosit pentru pacienții infectați în antecedente cu virus HPV. Acest vaccin poate induce stimularea imunității celulare și face posibilă recunoașterea celulelor deja infectate. Acest proces pleacă de la supraexpresia lui E 6 și E 7.
Vaccinul profilactic
Proteinele L1 și L2 reprezintă baza de lucru în vederea obținerii vaccinului profilactic. Există anumite probleme în prepararea vaccinului întrucât virusul nu poate fi obținut în cultură, neputându-se administra la om un produs oncogenic necodat. Observația potrivit căreia L1 are abilitatea intrinsecă de a se autoasambla într-o particulă,,virus like”, VLP a reprezentat un beneficiu în această cercetare. Această particulă “ virus like”, VLP, care mimează structura naturală a virusului, dă naștere la un răspuns imun dar nu produce modificări patologice în corpul uman. Pe baza acestor cercetări s-au efectuat vaccinuri cu risc crescut, high risk HPV vaccin, folosite în trialuri.
Vaccin monovalent
Scopul trialului HPV – 16 VLP L 1 trial l-a reprezentat verificarea prevenției infecției cu HPV 16 prin vaccinul monovalent[77]. Prima analiză s-a limitat la femeile care s-au tratat conform protocolului și care au fost negative pentru HPV 16 ADN și anticorpi anti HPV 16 la înrolare și la testarea față de HPV ADN la 7 luni. A doua analiză s-a efectuat în lotul de paciente la care protocolul a fost încălcat. În trial au fost incluse două loturi: unul vaccinat și urmărit 18 luni și unul dublu orb, urmărit 27 luni.
Concluziile au fost publicate la un interval de monitorizare de 48 luni după vaccinare [78]. Rezultatul trialului a relevat eficiența vaccinului în prevenirea leziunilor CIN II – III produse de HPV 16. Trialul clinic cu VACCIN HPV – 16 și 18 VLP L 1 investighează vaccinul care folosește tulpina HPV -16, HPV 18, cu durată între 6 – 18 luni la paciente sero-negative pentru HPV 16 și 18, evaluate prin test ELISA și sero-negative pentru HPV 16/18 ADN prin PCR (Polimerase Chaine Reaction) [79, 80] . Un obiectiv important l-a reprezentat evaluarea eficacității vaccinului în prevenirea infecției persistente cu HPV 16,18 și asupra modificării citologiei sau histologiei modificate prin infecție HPV 16,18 în lunile 6 și 18 și 6 și 27 luni. Un alt deziderat l-a reprezentat prevenirea ASCUS precum și testarea imunogenicității, a siguranței și a tolerabilității acestui vaccin. Studiul a fost publicat după o perioadă de monitorizare de 48 luni [130]. În acest studiu au participat numai pacientele incluse în studiul inițial și pentru care tratamentul a rămas dublu orb.
Vaccinul cvadruplu
În prezent se desfășoară un studiu de faza II și III care evaluează un vaccin cvadruplu, HPV (16,11,16,18) L1 VLP trial [81]. Studiul de faza II a fost împărțit în două secvențe. Partea A a studiului a prevăzut o creștere secvențială a dozei de vaccin, iar partea B a studiului a avut ca obiectiv determinarea imunogenicității și eficacității vaccinului în prevenția infecției persistente cu HPV 6,11,16,18 și a inclus un lot de paciente tratate dublu orb. Rezultatele prezentate la partea B au fost publicate după 36 luni, concluziile fiind prezentate la 60 de luni de monitorizare. Un alt studiu FUTURE I a evaluat eficacitatea, imunogenicitatea și tolerabilitatea vaccinului LOW – DOSE, în prevenția displaziei cervicale și a leziunilor genitale externe[82]. Ulterior studiul FUTURE II a stabilit impactul vaccinului în rata neoplaziei cervicale intraepiteliale 2/3 și a cancerului cervical [83]. Ca și adjuvant pentru vaccin s-a folosit MONO-PHOSPHORYL LIPID A (MPL) ALUMINIUM HYDROXIDE [84]. Asocierea adjuvantului monophosphoryl lipid A și a sărurilor de aluminiu induce o creștere a răspunsului imun atât umoral cât și a răspunsului celular comparativ cu cel obținut atunci când se folosește numai antigenul viral sau numai asocierea cu aluminiu. Trialurile publicate recent susțin eficacitatea vaccinurilor împotriva infecției persistente cu HPV.
Gradul cel mai mare de protecție al vaccinului la interval de 4,5-5 ani de la administrare sprijină ipoteza conform căreia persistența infecției este importantă din punct de vedere virusologic.
Tot aceste studii au subliniat efectul deosebit al vaccinului asupra leziunilor asociate inclusiv CIN.
În aceste studii timpul de urmărire a reducerii leziunilor de grad înalt este scurt. Pentru a aprecia corect impactul vaccinului asupra leziunilor de grad înalt urmărirea trebuie să fie de cel puțin 5 ani.
Nu există date care să arate rolul vaccinului în incidența cancerului.
US-Food And Drug Administration Vaccines Advisory Committee recomandă folosirea leziunilor de grad înalt ca marker pentru apariția cancerului cervical în trialurile de vaccinare, întrucât aceste leziuni sunt precursorii ale cancerului cervical.
Vaccinul contribuie la reducerea incidenței și mortalității prin cancer cervical dacă se administrează în decadele 3-4 de viață, înaintea apariției infecției cu HPV.
Până la acest moment screeningul prin citologie exfoliativă trebuie să continue. În prezent nu există indicii că acest vaccin ar produce selecția sau mutația tipurilor de HPV. Două dintre tulpinile de HPV produc 71% din cancerele cervical
Prin protecția încrucișată împotriva HPV 45 și 31 procentul crește la 76%. Pentru a explica mecanismele care intervin în apariția protecției încrucișate se impun multe alte studii axate pe asocierea a mai multe tipuri de HPV cu scopul de a depăși diferențele regionale.
În prezent un vaccin care conține 8 dintre cele mai comune tipuri HPV poate preveni 89% din toate cancerele cervicale.
Prin protecția femeii vaccinul produce și protecția barbatului.
Deși nu există o certitudine asupra duratei protecției induse de către vaccin, aceasta este estimată la un interval mai mic de 10 ani.
Inițierea vaccinării se recomandă la tinere cu vârstă mai mică de 15 ani, titrul de anticorpi corelându-se cu perioada de protecție [85].
6.2. Conduita terapeutică în cazul leziunilor precursori ai malignității
Una din premizele care au condus la adaptarea sistemului Bethesda l-a reprezentat observația faptului că neoplazia cervicală intraepitelială, CIN, nu reflectă morfologic întotdeauna un proces continuu biologic, acesta fiind un proces discontinuu cu tendință fie spre regresie fie spre evoluție.
Practic, această terminologie are ca principal obiectiv facilitarea comunicării dintre histopatolog și clinician. În sistemul Bethesda leziunile de grad scăzut, LSIL, asociază atipia condilomatoasă cu displazia ușoară (CIN 1) iar, leziunile de grad înalt, HSIL asociază displazia moderată (CIN 2) cu cea severă (CIN 3).
Deși controlul de calitate consideră că rata frotiurilor ASCUS nu trebuie să depășească 5%, în practică cifrele sunt mult mai mari. Astăzi se încearcă rezolvarea acestei situații prin utilizarea testului ADN – HPV ca triaj pentru pacientele ce necesită investigații suplimentare.
Rolul infecției cu virusul papilomatozei umane
Există aproximativ 200 de tipuri de HPV care pot fi divizate în tipuri cutanate și tipuri mucoase. Cele mucoase cuprind aproximativ 35 de tipuri HPV și pot fi grupate în tipuri oncogene cu risc crescut și tipuri non-oncogene sau cu risc scăzut.
În cancerul invaziv și în CIN 3 (forma cea mai avansată de leziune precanceroasă a colului) au fost depistate numai tipuri oncogene de HPV, în timp ce, tipurile cu risc scăzut se întâlnesc numai în CIN 1 și CIN 2.
De asemenea, studiile citomorfologice au arătat că infecția cu HPV trebuie să aibă un caracter persistent pentru a putea genera o leziune neoplazică.
O bună colaborare între examenul clinic, examenul citoexfoliativ și colposcopie duce la depistarea cancerului cervical în stadii incipiente.
Este utilă diagnosticului, în majoritatea cazurilor, perioada lungă de apariție a leziunilor precanceroase și de evoluție a acestora în leziune canceroasă. Evoluția rapidă a unor leziuni, așa numitul cancer de interval, impune o riguroasă urmărire a tuturor frotiurilor suspecte și o largă individualizare a cazurilor. Această schemă arată corelația dintre infecția HPV și patogeneza cancerului cervical.
Odată cu începerea activitătății sexuale o femeie poate dobândi și infecția HPV. Aproximativ 80% din aceste femei au o infecție cu HPV tranzitorie fără a dezvolta o infecție CIN, virusul fiind eliminat.
Capacitatea organismului de a produce anticorpi neutralizanți pare să fie crucială pentru apariția infecției HPV fără CIN. La aproximativ 20% din femeile infectate HPV apar leziuni CIN, în timp ce la 80% din acestea se produce epurarea virusului și regresia leziunilor CIN.
Atunci când virusul nu este epurat, infecția persistentă cu virus Papilloma cu risc crescut va duce la o leziune de tip CIN 3 și după o perioadă de aproximativ 13 ani poate fi diagnosticat un cancer cervical invaziv. Această perioadă lungă de timp indică faptul că pe lângă virusul oncogen HPV și factorii imunologici sunt necesare în apariția neoplaziei maligne și modificări ale genomului celular.
În concluzie, HPV cu risc crescut este cauza principală a cancerului de col uterin acesta fiind o consecință a infecției persistente cu HPV la epiteliului cervical.
Pentru depistarea HPV în practica clinică se folosesc două metode de depistare: una se bazează pe detectarea HPV după amplificarea prin reacția de polimerizare în lanț (PCR) iar cealaltă folosește sistemul Hybrid Capture II, care se bazează pe detectarea directă a ADN-HPV folosind un semnal de amplificare.
Testarea HPV cu risc crescut poate fi recomandată în următoarele situații:
triajul leziunilor ASCUS/ AGCUS,
selectarea pacientelor cu CIN 1/CIN 2 care vor fi îndrumate spre colposcopie,
depistarea leziunilor CIN reziduale sau recidivate,
asocierea screening-ului primar al cancerului de col uterin,
Folosirea testării virale are o serie de avantaje practice:
crește acuratețea screeningu-ului în special prin valoarea predictivă negativă,
reduce incidența supra-tratamentului,
rentabilizează financiar programul de screening întrucât crește intervalul dintre testări,
scade numărul pacientelor trimise pentru colposcopie. Urmărirea citologică este criticată deoarece nu rezolvă problema rezultatelor fals pozitive. Aproximativ 50% din pacientele urmărite citologic vor avea în continuare un frotiu ASCUS și vor trebui îndrumate pentru o colposcopie. Aceste paciente pot fi purtătoare ale unui virus HPV oncogen, pot avea o leziune H-SIL sau chiar un cancer invaziv.
Într-o populație cu frotiuri fals negative, 25% au în realitate leziuni de tip H-SIL. Colposcopia imediată este cea mai sensibilă metodă de detectare a unei leziuni HSIL, cu o acuratețe de 90%. Aceasta necesită personal experimentat cu un exercițiu zilnic.
Subiectivismul medicului determină supraevaluarea unor leziuni minore și inutilitatea biopsiilor efectuate în 50% din cazuri. Screeningul ADN/HPV are marele avantaj că recunoaște colul nepatologic (valoare predictiv negativă) în 95% din cazuri. Acesta poate depista peste 90% din leziunile H-SIL la pacientele cu un frotiu ASCUS.
Crește specificitatea colposcopiei și evită supraevaluările diagnostice și terapia excesivă.
Leziunile de grad scăzut LG-SIL
Dificultatea stabilirii unei conduite clare în cazul frotiului L-SIL (ca și a celui ASCUS) constă în imposibilitatea stabilirii unei semnificații prognostice clare a unui astfel de frotiu. Conduita față de un frotiu L-SIL diferă în funcție de posibilitățile de testare a prezenței HPV. Testul ADN-HPV este folosit ca un test de triaj pentru paciente, cele cu test negativ vor fi urmărite prin examen citologic de rutină, în timp ce, pacientele cu test pozitiv vor fi trimise la colposcopie și tratate adecvat. Femeile cu vârstă mai mică de 30 ani au o incidență mare a infecțiilor HPV, însă, cu caracter tranzitoriu. Numai femeile cu test ADN/HPV pozitiv PERSISTENT la interval de 6 luni vor fi trimise la colposcopie. Pacientele care sunt urmărite citologic vor fi supuse biopsiei, atunci când anomaliile citologice au caracter persistent.
Leziunile de grad înalt (H-SIL)
Leziunea de grad înalt atunci când este diagnosticată de un patolog cu experiență, reprezintă un adevărat precursor al cancerului cervical. În mod unanim este contraindicată atitudinea numai de monitorizare a pacientelor care prezintă o astfel de leziune. O leziune de grad înalt va fi tratată oriunde și oricând atunci când este identificată cu excepția situației când este diagnosticată la gravide. Acestea se examinează citologic și colposcopic și atâta vreme cât nu sunt depistate semnele unui cancer invaziv leziunile vor fi tratate postpartum. Dacă la colposcopie se sugerează un cancer invaziv se impune biopsia care va orienta tratamentul Adenocarcinomul în situ (AIS) este rar întâlnit și dificil de depistat atât prin citologie cât și prin colposcopie. Diagnosticul e stabilit întâmplător în cursul tratamentului unei leziuni preinvazive a exocolului care coexistă adesea cu un AIS.
Spectrul leziunilor cervicale intraepiteliale glandulare a fost împărțit în două grupe:
leziuni cu grad scăzut (LG-CIGN)
leziuni cu grad înalt (HG-CIGN), echivalente cu AIS (adenocarcinom în situ)
Istoria naturală a AIS este neclară datorită rarității afecțiunii. În general diagnosticul adenocarcinomului în situ (AIS) se efectuează concomitent cu diagnosticul neoplaziei cervicale intraepiteliale (CIN) în proporție de 2/3.
Deși în Statele Unite ale Americii chiuretajul endocervical reprezintă conduita standard în cazul AIS, puține studii susțin această atitudine. Conduita optimă în fața leziunilor glandulare premaligne ale colului uterin ramâne un subiect în dezbatere.
Deoarece adenocarcinomul în situ poate fi o leziune multifocală, există studii care susțin necesitatea efectuării histerectomiei totale[83, 84, 93, 105, 102]. Deoarece AIS este întâlnit frecvent în intervalul de vârstă 30-35 de ani, atunci când se impune conservarea fertilității, tot mai frecvent, se recurge la conizație pentru tratamentul acestei leziuni.
Conizația se efectuează cu bisturiul sau, tot mai frecvent cu ansa diatermică. Atunci când marginile rezecției sunt negative, riscul de recidivă este scăzut, în jur de 14%.Acest risc crește la 51% atunci când marginile rezecției sunt pozitive.
După tratamentul AIS este necesară urmărirea colposcopică și citologică. În fața unui caz, alegerea modalității terapeutice depinde de:
gradul leziunii,
dimensiunea ei,
topografia,
mărimea colului,
vârsta pacientei,
experiența medicului.
Scopul urmărit este:
îndepărtarea completă a leziunii,
prevenirea recidivei,
reducerea la minim a complicațiilor postoperatorii.
În fața acestei leziuni se evită folosirea metodelor distructive – crioterapia, electrocoagularea, vaporizarea laser, termocoagularea – deoarece nu permit examenul histopatologic al leziunii.
Se pot folosi ca metode de excizie locală: conizația cu bisturiul, conizația laser și excizia cu ansa diatermică (LEEP, LLETZ). LLETZ este metoda cea mai răspândită datorită simplității și accesibilității. Excizia cu ansa diatermică are avantaj asupra exciziei cu bisturiul pentru că se efectuează sub colposcop și marginile pot fi examinate colposcopic după excizia inițială. Operatorul poate reexciza orice țesut rezidual patologic.
Histerectomia, în tratamentul CIN este rar indicată:
coexistența unor afecțiuni ginecologice,
leziune la limita piesei de conizație (margini pozitive),
frotiu Papanicolau anormal, persistent după tratament conservator,
leziunea extinsă la bolta vaginală,
rațiuni de tehnică deosebite care nu permit conizația,
solicitarea pacientei (cancerofobie)
monitorizare îndoielnică.
În concluzie, conduita în fața leziunilor precursoare ale cancerului de col uterin, depinde de recunoașterea atât a leziunilor cu risc scăzut (LG-SIL) cât și a celor cu risc crescut (HG – SIL).
Protocolul terapeutic presupune un screening optim, o examinare colposcopică pertinentă a anomaliilor depistate, un tratament adecvat și eficient precum și o urmărire pe termen lung.
Tratamentul leziunilor precursorii previne cancerul invaziv. Există dovezi clare că anumite genotipuri de HPV sunt factori etiologici independenți ai cancerului de col uterin. Infecția HPV persistentă este un factor de risc cunoscut asociat cu leziunile precanceroase și cu cancerul invaziv al colului uterin.
În ultima vreme, prin introducerea unor noi tehnologii precum Thin-prep, Liquid Based Citology sau testul ADN-HPV, s-a redus mult numărul erorilor de laborator și a crescut sensibilitatea detectării leziunilor premaligne.
În viitor, se estimează că asociind examenul citologic cu testul ADN-HPV va crește eficiența screeningului cancerului de col uterin și va fi selectat lotul de femei cu risc crescut asupra căruia se va concentra efortul de screening.
Diagnosticul precoce duce la reducerea morbidității și a mortalității și reprezintă o provocare pentru ginecologi și oncologi.
6.3. Tratamentul specific al cancerului colului uterin
Prin particularitățile anatomice, accesibilitatea examenului ginecologic și istoria naturală a bolii, cancerul cervical face parte dintre localizările oncologice care, depistate la timp, pot fi tratate cu șanse mari de vindecare.
Perfecționarea metodelor chirurgicale și asocierea radioterapiei, cresc procentele de vindecare în această localizare a bolii neoplazice.
Radioterapia se folosește atât ca iradiere externă cât și ca brahiterapie, cancerul cervical fiind radiosensibil.
Chimioterapia în tratamentul cancerului cervical are o indicație precisă, și anume în cazurile avansate.
O problemă mult cercetată în ultima vreme este folosirea chimioterapiei ca radiosensibilizator.
6.3.1. Tratamentul chirurgical în cancerul colului uterin
Principiile tratamentului chirurgical în cancerul cervical sunt aceleași ca și în alte cazuri de tumori maligne, trebuie tratate atât leziunea primară, cât si căile de diseminare.
Tratamentul de elecție în carcinoamele în situ și în carcinoamele preinvazive îl reprezintă intervenția chirurgicală. În aplicarea tratamentului este analizat stadiul evolutiv al bolii neoplazice, vârsta și bolile asociate. În comparație cu alte localizări neoplazice, indicele de operabilitate este de peste 95%.
Tratamentul chirurgical este prima opțiune la femeile tinere în stadiile evolutive I B și II A de boală și atunci când se dorește conservarea funcției ovariene.
Contraindicațiile majore ale tratamentului chirurgical sunt: obezitatea, bolile asociate grave și vârsta înaintată.
În general, se recomandă evitarea chirurgiei în cazurile în care tumora este mai mare de 4 cm. dacă se tine seama de acești factori, rata mortalitații operatorii scade sub 1%.
Chirurgia este metoda terapeutică aleasă și pentru tratamentul recidivelor centrale post radioterapie în cazul în care nu există metastaze la distanță.
Tipurile de intervenție chirurgicală utilizate în cancerul colului uterin
Conizația – această intervenție presupune înlăturarea unui "con de țesut" în care circumferința mare trece în afara zonei iod negative.
Biopsiile conice înlătură canalul cervical, specimenul prezentând margini superioare și în profunzime la 2-3 cm în jurul canalului endocervical incluzând zona de transformare de pe exocervix. Înălțimea conului este corelată cu vârsta pacientei și starea de fertilitate. La pacientele tinere atunci când joncțiunea scuamocilindrică este situată în vecinătatea orificiului extern nu este necesară o aprofundare a conului. La femeile în vârstă, care prezintă o joncțiune scuamo-cilindrică înaltă, conizația va fi înaltă, aproximativ 2,5-3cm.
Riscurile acestei intervenții sunt minime iar cicatrizarea este rapidă. Dacă examenul histopatologic decelează prezența invaziei neoplazice la marginile și/sau la vârful conului se impune intervenția de tip histerectomie totală simplă. De asemenea prezența la nivelul conului de țesut a unei zone de carcinom invaziv necesită completarea intervenției chirurgicale.
Practica a demonstrat faptul că la femeile în vârstă, datorită poziției înalte a zonei de tranziție, nu este corectă indicația de conizație.
În scop terapeutic, conizația este recomandată în tratamentul leziunilor preinvazive atunci când există motive întemeiate de conservare a uterului: paciente tinere cu dorința de procreere. Acest lucru este posibil numai în absența afecțiunilor ginecologice concomitente (fibrom uterin, chist ovarian).
Histerectomia totală reprezintă terapia clasică a carcinomului preinvaziv (conform definiției clasice – profunzimea invaziei mai mică de 3 mm (T1a1). În această situație clinică unică intervenția chirurgicală se efectuează pe cale vaginală, cale prohibită în general în oncologie; nefiind necesară limfadenectomia.
Histerectomia radicală cu limfadenectomie presupune extirparea uterului, a trompelor, a ovarelor, a parametrelor și treimea superioară a vaginului asociată cu limfadenectomie sistematică extinsă de la fosa obturatorie la lamina presacrată și la regiunea paraaortică.
Histerectomia radicală a reprezentat tratamentul standard pentru stadiile evolutive I B1 și II A. Aplicarea histerectomiei simple a determinat rezultate slabe întrucât păstrarea ligamentelor uterine și a limfaticelor pelvine prezintă un risc crescut de recidivă. În 1900 Wertheim a descris histerectomia radicală [86] . Aceasta era folosită în cazurile în care ganglionii pelvini prezintă suspiciunea invaziei maligne. Tehnica histerectomiei radicale începe prin explorarea abdomenului, a suprafețelor peritoneale, ficatului, intestinului, ovarelor și a celorlalte organe pelvine. Lanțurile ganglionare pelvine și paraaortice trebuie palpate atent pentru depistarea bolii metastatice. Spațiile paravezicale și pararectale sunt deschise și se palpează ligamentele cardinale și uterosacratee. Se palpează cervixul între police, situat anterior si celelalte degete situate posterior pentru a determina dimensiunea acestuia. Atunci când există extensie extrauterină a bolii se limitează intervenția chirurgicală la explorare și se inițiază radioterapia.
Indicație pentru histerectomia radicală o prezintă în general pacientele tinere cu stare generală bună, care nu sunt obeze atunci când tumorile au un diamentru mai mic de 4 cm. În cazul leziunilor cu diametru mai mare de 4 cm se impune radioterapia. Întrucât eventualitatea metastazelor ovariene este foarte rară în cancerele cervicale incipiente, la pacientele cu status premenopauzal pot fi conservate ovarele.[87, 88]
Supraviețuirea pacientelor după histerectomia radicală cu evidare limfoganglionară pelvină depinde de mai mulți factori:
Statusul ganglionilor pelvini
Dimensiunile tumorii
Afectarea tesuturilor paracervicale
Profunzimea invaziei
Emboli tumorali în vase
Pacientele cu ganglioni limfatici pelvini negativi au o rata de supraviețuire la 5 ani de 85-90%, în timp ce rata de supraviețuire în caz de limfonoduli cu metastaze este de 20-74%, în funcție de numărul ganglionilor matastazați, localizare și dimensiuni.
Dimensiunile tumorii reprezintă factor de prognostic independent al supraviețuirii. Când tumora are mai puțin de 2 cm, la 5 ani supraviețuirea este de 90%, în timp ce în caz că leziunea are mai mult de 2 cm, supraviețuirea la 5 ani e de doar 60%.
Profunzimea invaziei este alt factor predictive al supraviețuirii. Cele ce au invazie sub 1 cm, la 5 ani au o supraviețuire de 90%, în timp ce peste 1 cm rata este de 63-78%.
Afectarea parametrelor influențează supraviețuirea, rata la 5 ani este de 95% în caz de neafectare a parametrelor, de 69% în caz de afectare și de 39-42% în caz de afectare parametrială asociată cu metastaze limfonodale.
Embolii tumorali în vasele sanguine și limfatice influențează supraviețuirea, dar fară a fi factor independent. Unii autori arată rate de 50-70% în caz de emboli, față de 90% în absența lor, alți autori nu raportează rezultate diferite în cazul supraviețuirii raportat acestui factor.
Exenterația pelvină (eviscerația pelvină) reprezintă o eventualitate terapeutică în tratamentul stadiului IV A de cancer cervical. Tehnica operatorie constă fie în eviscerație anterioară, înlăturarea vezicii urinare cu crearea unui conduct urinar din sigmoid fie în eviscerație posterioară, îndepărtarea rectosigmoidului cu crearea unei colostome, fie în eviscerație totală cu îndepărtarea vezico-recto-sigmoidului, histerectomie și colpectomie.
În prezența metastazelor extrapelviene intervenția chirurgicală este foarte mutilantă și asociată cu probleme importante de reabilitare și tulburări psihologice.
Morbiditatea postoperatorie este de 25% și constă în apariția a multiple fistule. Morbiditatea în astfel de intervenții, în prezent este de 3-4%. Eviscerația pelvină este privită astăzi ca o intervenție chirurgicală de "salvare".
Din punct de vedere tehnic exenterația pelvină îndepărtează uterul, trompele, vezica urinară, ureterele distale, rectul, anusul, planșeul pelvin și mușchii ridicători. Această procedură se poate efectua în trei faze: evaluarea operatorie, extirparea chirurgicală și reconstrucția.
În cursul evaluării operatorii, după incizia mediană, se face explorarea cavității abdominale, urmată de spălături peritoneale cu studiul citologiei pentru evaluarea metastazelor peritoneale. În acestă intervenție se inspectează cu grijă ficatul, splina și alte organe abdominale pentru depistarea eventualelor leziuni ce vor fi biopsiate; în același timp lanțurile ganglionare paraaortice sunt selectiv biopsiate (sampling).
Un procent de aproximativ 20-30% din laparatomiile exploratorii în vederea exentrației se limitează în acest stadiu atunci când se descoperă importante leziuni inoperabile. Dacă nu se identifică alte leziuni importante se efectuează extirparea "în bloc" a organelor menționate mai sus.
În ultimii ani, tehnicile de reconstrucție au progresat foarte mult. Se poate efectua reconstrucția conductului urinar; anastomoza rectală joasă poate fi efectuată păstrând anusul și permițând continența rectală.
Reconstrucția vaginală poate fi efectuată utilizând o varietate de lambouri musculare. În ceea ce privește complicațiile acute ale exenterației pelvine, acestea sunt asemănătoare cu cele asociate histerectomiei radicale incluzând și decompensarea cardiacă, embolia pulmonară primară, tromboza venoasă profundă și hemoragia.
Orice efort de lărgire a intervenției chirurgicale este benefic având în vedere faptul că aceste cazuri în trecut erau lăsate fără tratament.
Supraviețuirea la 5 ani, inclusiv decesele prin alte cauze, se ridică la 44%.
După Piver, tipurile de intervenție chirurgicală efectuate curent în cancerele de col uterin sunt:
histerectomie extrafascială clasa I.
histerectomie lărgită cu manșetă vaginală (colpohisterectomie clasa II) sau Wertheim classic
histerectomie radicală modificată clasa III cu limfadenectomie pelvină bilaterală (MEIGS)
histerectomie tip IV cu cistectomie trigonală (pelvectomie anterioară conservatorie)
exenterație pelvină anterioară și posterioară totală
6.3.2. Radioterapia în cancerul colului uterin
Radioterapia reprezintă tratamentul principal al cancerului de col uterin diagnosticat în stadiile II, III, IV
A. Obiectivele propuse sunt:
sterilizarea leziunii primare și limitarea extensiei locoregionale,
evitarea chirurgiei mutilante și a complicațiilor acesteia.
Radioterapia poate trata toate pacientele indiferent de vârstă și chiar de stare generală, permițând ulterior intervenția chirurgicală după doze moderate. Ca și tehnici de aplicare, radioterapia presupune:
1. radioterapia externă
2. implantarea interstițială (curieterapie, brahiterapie, terapia interstițială)
Se disting:
a. radioterapia radicală "definitivă" cu doze crescute, "full therapy"
b. radioterapia adjuvantă postoperatorie
c. radioterapia paliativă
Volumele țintă de iradiat sunt:
1. de ordinul I: tumora primară
2. de ordinul II: pelvis plus ganglioni pelvini
3. de ordinul III: ganglioni paraaortici
Pelvisul se iradiază prin două câmpuri (două anteroposterioare) sau patru câmpuri ortogonale (două anteroposterioare și două laterale) utilizând tehnica izocentrică. Iradierea cu două câmpuri anteroposterioare are avantajul simplicității, fiind o tehnică ușor reproductibilă cu risc minim de a provoca erori de centrare. Se realizează o doză relativ omogenă în întreg volumul tumoral, situat între cele două porți de intrare, dar cu o supraîncarcare la nivelul țesutului subcutanat și o îngustare a izodozelor în regiunea centrală. Izodoza de referința este plasată la jumătatea distanței dintre porțile de intrare, iar îngustarea izodozei este cu atât mai mare cu cât separarea câmpurilor depășește 15 cm.
Indicațiile acestei tehnici sunt limitate la stadiile incipiente cu un volum tumoral mic (preoperator sau pentru reducerea volumului tumoral înaintea brahiterapiei) și o separare a câmpurilor mai mică de 20 cm. Iradierea cu patru câmpuri-tehnica " box ", permite reducerea iradierii anselor intestinale și a rectului.
Studiul tehnicilor de iradiere a demonstrat o corelație pozitivă între utilizarea mai multor câmpuri de iradiere pentru acelasi volum țintă, iradierea zilnică a tuturor câmpurilor și reducerea frecvenței complicatiilor pelvine (14% vs 8%, p=0.03) [89]
Limitele câmpurilor anterorior și posterior [ 90, 91]
Superioară – tumori stadiul IB de mici dimensiuni la nivelul joncțiunii L5-S1 – tumori mai avansate la nivelul spațiului intervertebral L4-L5 în vederea includerii ganglionilor iliaci externi și hipogastrici –spațiul intervertebral L3-L4 sau chiar L2-L3 daca este recomandată iradierea ganglionilor iliaci comuni
Inferioară – în lipsa extensiei vaginale la nivelul marginii inferioare a găurilor obturatorii – în prezența invaziei vaginale la nivelul introitusului
Externă la 1,5-2 cm în afara excavației pelvisului osos. Pentru reducerea iradierii intestinului se plasează blocuri de protecție (blocuri de plumb) pe colțurile superioare ale câmpurilor anterior și posterior. Limita internă a acestor blocuri se determină în funcție de topografia lanțurilor ganglionare pelvine. Deasemenea se plasează blocuri de protecție în cele două unghiuri inferioare ale câmpurilor anterior și posterior pentru protejarea capului femural. Daca iradierea externă se efectuează după brahiterapie este obligatorie utilizarea unei protecții mediane în funcție de câmpul iradiat prin brahiterapie.
Limitele câmpurilor laterale:
Anterioară: marginea posterioară a simfizei pubiene, limita care este paralelă cu proiecția lanțurilor ganglionare iliace externe și comune cu o margine de siguranță de cca. 2 cm.
Posterioară: mijlocul vertebrei S2 sau spațiul intervertebral S2-S3 cu adaptare în funcție de invazia ligamentelor uterosacrate (extensia limitei posterioare posibil până la scobitura sacrată)
Observațiile clinice au arătat ca centrul tumoral raspunde mai lent la iradiere decât periferia și necesită doze mai mari pentru obținerea controlului local.
Supraimpresiunea la nivelul volumului tumoral central se poate realiza prin brahiterapie uterovaginală sau prin iradiere externă, în situațiile în care anatomia cervicovaginală este asimetrică sau distorsionată și creează dificultăți tehnice pentru brahiterapie.
O optimizare a radioterapiei a fost posibilă prin tehnologia modernă, cu ajutorul acceleratoarelor de particule cu posibilitatea achiziționării directe a imaginilor multiplan (sectiuni CT) cu obținerea unei imagini tridimensionale a volumului tumoral (geometria reală a tumorii) [92, 93, 94]. Față de tehnica standard prezintă avantajul unei poziționări mai precise (limita posterioară a câmpurilor laterale slab definită în cazul cobaltroanelor–spațiul intervertebral S2-S3) Deasemenea, permite iradierea corectă a volumului țintă, totodată diminuând cu 7% volumul tratat, reducerea volumului vezical și intestinal inclus în câmpul de iradiere (cu 13,5% respectiv 10%), în schimb crește volumul rectal iradiat [95]. Un alt avantaj îl reprezintă posibilitatea utilizării fotonilor cu energii înalte (10, 15 Mv, comparativ cu aparatele de telecobaltoterapie cu energii de 1,25 Mev), cu posibilitatea reducerii iradierii țesuturilor periferice nomale (vezică, rect) și o distribuție omogenă a dozei în centrul volumului tumoral, avantaj oglindit în creșterea ratei de supraviețuire și reducerea incidenței complicațiilor postiradiere. [96, 97, 98]
Astfel tehnica de iradiere conformațională bazată pe achiziția datelor anatomice imagistice (CT) crează posibilitatea optimizării radioterapiei printr-o veritabilă personalizare a iradierii externe.
Radioterapia cu intensitate modulata (IMRT=intensity modulated radiation therapy) reprezintă o noua tehnologie de iradiere, care combina imagistica de rezoluție mare, progresele tratamentului computerizat, capacitatea de colimare a acceleratorului liniar și modularea debitului fasciculului de radiații în vederea producerii distribuției conformaționale a dozei. Evaluarea dozimetrică a aratat că IMRT reduce expunerea intestinului și vezicii urinare, determinând reducerea semnificativă a toxicității acute gastrointestinale, însă aplicarea practică este înca controversată datorită problemelor legate de definirea volumului tumoral și timpul necesar pentru elaborarea planului terapeutic. [99]
În prezența sau în caz de suspiciune de metastaze ganglionare paraaortice se iradiază regiunea lomboaortică prin două câmpuri anterior și posterior sub forma unui câmp extins "extended field " care include atât regiunea lomboaortică cât și pelvisul sau sub forma unui câmp limitat la regiunea lomboaortica.[100]
Limitele pentru câmpul extins "extended field"
superior-spațiul intervertebral D12-L1
inferior-limita inferioară a simfizei pubiene
lateral-1-1,5 cm lateral de pereții excavației pelvine. Se vor plasa blocuri de protecție pe colțurile superioare pentru reducerea iradierii intestinului și pe cele inferioare.
Limitele pentru câmp limitat la regiunea lomboaortică
superior-spatiul intervertebral D12-L1
inferior-tangent la limita superioară a câmpului pelvin dar cu calcularea lărgimii zonei de joncțiune
lateral-extremitatea apofizelor transverse ale vertebrelor lombare (lărgime câmp=8-10 cm). Iradierea postoperatorie a ganglionilor paraaortici cu scop profilactic se va face, când există dovada invaziei lanturilor ganglionare iliace interne și externe. În caz contrar radioterapia ganglionilor lomboaortici crește morbiditatea (complicații postiradiere), fără a crește însă supraviețuirea.
Doze, etalare, fracționare
Prescrierea dozei se va face conform recomandarilor ICRU în punctul de intersecție a fasciculelor.
Calcularea timpilor de expunere pentru doza administrată/sedință/câmp de iradiere se va face în punctul de referință conform recomandărilor ICRU50 pe izodoza de 100% și în bilanțul tratamentului se va specifica doza de referință, precum și doza maximă în punctele de interes și la nivelul organelor critice.
Dosarul tehnic va cuprinde toate informatiile indispensabile executării, raportării și evaluarii ulterioare a rezultatului și calitatii tratamentului aplicat.
DT administrata pe pelvis RTE asociată cu chirurgia 40-50 Gy (de rutină 44-46 Gy). RTE exclusivă 64-70 Gy, (de rutină 64 Gy), iar pentru reducerea iradierii anselor intestinale la DT=50 Gy se modifică câmpul de iradiere prin reducerea limitei superioare la nivelul promontoriului (câmp de 12/15 cm). Ponderație 60% din doza zilnică se administrează prin câmpurile anteroposterioare și 40% prin cele transverse respectiv 0,6-0,6 și 0,4-0,4 Gy. 2 Gy/fr, 5 fr/săpt, 41/2 săptămâni în cazul asocierii RTE cu chirurgia 61/2 săptămâni în cazul RTE exclusivă.
prin supraimpresiunea pendulara pe volumul central (col+parametre) se va administra 10 Gy în cazul asocierii cu chirurgia și 14 Gy în cazul iradierii exclusive 2 Gy/fr, 1 fr/săptamână concomitent cu iradierea pe pelvis
iradierea ganglionilor lomboaortici se va face cu DT=44-45 Gy; în tehnica extended field volumul iradiat fiind mare și toleranța redusă se vor administra 1,8 Gy/fr (ponderație 0,9-0,9 Gy)
Câmp antero-posterior 1,8 Gy/fr, 4 fr/săptamână DT=45 Gy/25 fr/5 săptămâni pe regiunea lomboaortică și pelvis
Completarea dozei: Câmp pelvin laterolateral (limite- tehnica box) 1 Gy/fr, 1 fr/săptamână DT=55 Gy/pelvis Tehnica box pe pelvis 2 Gy/fr, 5 fr/săptamână, 1 săptamână DT=65 Gy/pelvis
Brahiterapia
Brahiterapia permite suplimentarea (booster) dozei la nivelul tumorii în asociere cu radioterapia externă. Iradierea se efectuează la circa 2-3 săptămâni după radioterapia externă. Uneori acest tratament reprezenta modalitatea unică. Se folosește o doză de 20-25 Gy.
Efectul biologic se produce prin:
iradierea cu surse radioactive situate în apropierea tumorii, realizând distribuții optime ale dozei în structurile învecinate,
radiație produsă continuu în perioada de aplicație, cu repararea leziunilor subletale în timpul tratamentului și repopulare minimă.
timpul total de tratament este mai scăzut decât la iradierea externă, brahiterapia acționând ca un tratament cu fracționare accelerată.
Pentru a administra o doză intensă de radioterapie în centrul pelvisului se folosesc o varietate de aplicatoare cu protecția țesuturilor din jur. Cel mai utilizat aplicator este Fletcher – Suit Delacros "afterlooding" [101]. Aplicația se efectuează la două săptămâni după iradierea externă. Sistemul constă dintr-un sistem de sonde în tandem, plasate în cavitatea uterină și două ovoide care se aplică în fundurile de sac vaginale superioare. Lungimea tandemului intrauterin (determinata de lungimea canalului cervical), dimensiunea ovoidelor vaginale (determinată de anatomia vaginului) și poziția surselor influentează distribuția dozei. Amplasarea sistemului uterin și a ovoidelor vaginale în mod ideal produce o distribuție a dozei în formă de pară. În acest fel se produce o distribuție omogenă a energiei înalte care tratează vaginul superior, cervixul și cavitatea uterină, zone mai puțin iradiate prin iradierea externă în care doza centrală este mai redusă. Debitul dozei rezultat din aranjamentul surselor este de 0,45-0,55 Gy/oră în punctul A.
Substanțele radioactive de la nivelul sondelor sunt izotopii de Radium și, mai frecvent Cesium. Este necesară plasarea dispozitivului de către un medic experimentat întrucât majoritatea intensității dozei este asigurată în imediata vecinătate a implantelor iar iradierea scade repede, proporțional cu distanța.
Tratamentul determină în stadiul IB rezultate comparabile cu cele obținute prin chirurgia radicală. Indicațiile depind de dimensiunea tumorii. În cazul tumorilor sub 1 cm diametru prin brahiterapia exclusivă se administrează 80-100 Gy în două fracțiuni.
Pentru tumorile între 1-3 cm cu sau fară extensie vaginala sau parametrială proximală iradierea externă 20-40 Gy este completata cu brahiterapie 30-60 Gy.
Tumorile voluminoase de 3-6 cm, cu sau fără extensie vaginală sau parametrială proximală sunt iradiate extern 40 Gy în asociere cu brahiterapie 40-60 Gy.
În cazul stadiilor avansate tratamentul constă din iradiere externă 40-50 Gy asociată cu brahiterapie endocavitară cu doza de 50-70 Gy. În toate cazurile debitul dozei este de 0,8-1 Gy/oră.
În cazul tehnicii Manchester aplicatoarele includ o sonda intrauterina și ovoide de diferite dimensiuni[102]. Unghiul dintre sondele uterine și ovoide variază în funcție de poziția uterului de la 0 la 45 grade.
În caz de stenoză vaginală, ovoidele sunt înlocuite prin cilindre. Metoda Manchester se bazează pe utilizarea radiumului.
În stadiile IB și IIA, tumori de volum mic, tratamentul constă din brahiterapie exclusivă, administrând doza de 75 Gy în punctul A, în două fracțiuni la 7-12 zile interval. Fiecare aplicație durează 70 ore, cu debit de doza de 0,53 Gy/oră. În cazul înlocuirii radiumului -226 prin surse de cesium -137, doza se reduce la 65 Gy în punctul A, cu un debit de doză 1,4-1,8 Gy/oră. Această reducere a dozei este urmarea modificării debitului dozei care a determinat reducerea dozei cu 10-17%.
Doza vezicală și rectală este cuprinsă 50% și 60% din doza în punctul A. Pentru tumorile voluminoase brahiterapia se asociază cu radioterapie administrată în 4 săptămâni, iar doza de brahiterapie complementară constă dintr-o aplicație de 30-32,5 Gy în punctul A. În sistemul Manchester sunt posibile diferite aranjamente ale surselor, dar debitul dozei la nivelul punctului A se menține constant între 1,4 Gy/oră și 1,8 Gy/oră. Distribuția dozei este standardizată și nu se modifică decât dacă doza rectală masurată în 5 puncte este mai mare decât 2/3 din doza în punctul A. Volumul izodozei de 60 Gy în cazul brahiterapiei exclusive variază între 120 și 183 cmc. În acest sistem nu există modificări ale aranjamentului standard al surselor în funcție de volumul tumoral.
Tehnica mulajului cervicovaginal are avantajul adaptării aplicației la topografia tumorii și anatomia pacientei[103]. Indicația terapeutică depinde de extensia tumorală. La pacientele cu tumora mai mică de 4 cm tratamentul constă din brahiterapie uterovaginala cu doza de 60 Gy, urmată la 6 saptamâni interval de colpohisterectomie cu limfadenectomie pelvină.
Pentru tumori peste 4 cm se indică radioterapie externă 45 Gy concomitent cu Cisplatin 40 mg/mp/saptămână, completată cu brahiterapie uterovaginală 15 Gy. Această doză de brahiterapie este administrată într-un volum stabilit în funcție de tumora reziduală după radioterapia externă și extensia tumorala initială, precum și de doza la nivelul organelor critice, respectiv vezică și rect. Debitul dozei este de 0,4 Gy/oră.
În sistemul bazat pe mulaj vaginal poziția și lungimea surselor depinde de topografia și dimensiunea tumorii. Lungimea surselor vaginale este aproximativ egală cu distanțarea lor și în general variază între 24 și 40 mm. Lungimea surselor uterine depinde de dimensiunea uterului, dar mai ales de extensia tumorala endocervicală, variind între 48 și 64 mm. În caz de brahiterapie exclusivă se administrează 60 Gy la nivelul tumorii, ținînd cont de doza la nivelul organelor critice. Dozimetria se bazează pe radiografiile efectuate în a doua zi a aplicației, ținind cont de modificarea poziției mulajului vaginal, în primele 24 ore [104].Volumul mediu iradiat este de 130 cmc. În asociere cu radioterapia externă doza de brahiterapie este de 10-15 Gy, în funcție de doza primită prin iradierea externă. În toate cazurile doza totală este de 60 Gy.
În general în brahiterapie este posibilă utilizarea dozimetriei standard, corespunzătoare unei geometrii date a aplicației, incluzând încarcarea prestabilită a surselor vaginale și uterine, dar la ora actuală se preconizează tratamente mai sofisticate, adaptate fiecarui caz. Aceasta se datorează în mare parte dezvoltării metodelor imagistice, imagini de tomografie computerizată sau de rezonanța magnetică care permit o dozimetrie tridimensională.
Actual, indiferent de metoda utilizată se recomanda calculul dozei în punctele de referința A (col uterin) și punctele corespunzatoare organelor critice, vezicale și rectale. În plus, trebuie raportat volumul izodozei de referință corespunzatoare completării iradierii externe până la doza totală de 60 Gy. Aceste recomandari necesită pentru fiecare aplicație efectuarea de radiografii standard ortogonale de față și de profil. Brahiterapia a fost administrată cu debit scăzut al dozei (low dose rate, LDR) de 0,2 până la 0,4 Gy/oră.
În ultimele două decenii, utilizarea tehnologiei computerizate a dus la introducerea brahiterapiei cu debit de doză ridicat (high dose rate, HDR).
În HDR se administrează doze de 10 Gy / minut, utilizând surse de Co60 sau Ir192, cu rată similară radioterapiei externe. În cazul brahiterapiei cu debit de doză ridicat la problema definirii dozei se adaugă și cea a echivalarii dozei.
În tratamentul tumorilor de mici dimensiuni Potter efectuează 6 aplicații de 7 Gy cu debit de doză ridicat în punctul A, în completarea iradierii externe cu 25 Gy. În cazul tumorilor avansate sunt administrate 4 fracțiuni de 7 Gy în completarea dozei de 45 Gy iradiere externă, cu protecție mediană pe fasciculele anteroposterioare.[105]
Avantajele brahiterapiei cu doze înalte sunt următoarele:
durata aplicației mai scurtă, 10-15 minute,
cost mai mic
evitarea anesteziei,
minimalizarea poziționării aplicatoarelor
La ora actuală exista câteva întrebări legate de brahiterapie:
este recomandată chimioterapia concomitentă cu brahiterapia;
este indicată intervenția chirurgicală dupa radio-chimio-brahiterapie în caz de răspuns tumoral complet?[106].
Doza optimală de iradiere, contribuția radioterapiei externe, respectiv a brahiterapiei în tratamentul stadiilor incipiente și a celor avansate, precum și ordinea cronologică a celor două metode este mult discutată și la ora actuala. Doza optimală pentru cancerele invazive este obținută prin combinarea radioterapiei externe pelvine cu brahiterapia intracavitară.
Unele centre preferă administrarea unei doze reduse la nivelul întregului pelvis (10- 20 Gy), completată prin supraimpresiune parametrială realizată prin iradierea pelvină cu protecție mediană. Doza totală astfel obținută ajunge la 50 Gy în stadiile IB-IIA și la 60 Gy în stadiile avansate. Prin iradierea intracavitară se administrează 60-70 Gy în punctul A pentru tumori în stadiul I și 70-75 Gy pentru stadiile IIA, IIB și III.
Alte centre preferă iradierea externă a întregului pelvis cu doze mai mari (în mod uzual 40 Gy), tehnica box, cu supraimpresiune parametrială până la doza 50 Gy în stadiile IB-IIA și la 55-60 Gy în stadiile avansate. Iradierea externă se asociază cu aplicații intracavitare, până la doza de 40-55 Gy în punctul A, în funcție de volumul tumoral.
Tehnicile de iradiere diferite, la doze și volume identice, par sa nu aibă impact semnificativ asupra rezultatelor. Astfel Hunter și colab. au comparat două metode de iradiere, într-una a predominat brahiterapia, iar în cealaltă iradierea externă, doza totală fiind identică.
Supraviețuirea la 5 ani a fost de 38,6% respectiv 40,3 % cu rata comparabilă a recidivelor pelvine și a complicațiilor majore[107]. Bazat pe studii legate de raportul doză-timp se discută tot mai mult importanța factorului timp în iradierea colului uterin.
Astfel într-un studiu retrospectiv incluzând 386 paciente cu stadiul IIB și III, analiza multivariată a identificat durata totală a tratamentului ca factor independent pentru controlul local (risc relativ de 1,6 pentru o durată a iradierii peste mediană de 52 zile, p<0.005) și supraviețuirea globală (risc relativ de 1,6, p<0,01). S-a constatat că în cazul prelungirii duratei totale a tratamentului peste 52 zile, controlul local și supraviețuirea scad cu 1% pe zi[108].
La o serie de 800 paciente în stadiile III și IV s-a demonstrat reducerea controlului local cu 1% pe zi în cazul prelungirii iradierii peste 32 zile.[109]
Într-un studiu efectuat la M.D. Anderson Cancer Center care a cuprins 1007 paciente iradiate pentru cancer de col uterin stadiul IIIB, supraviețuirea la 5 ani a fost de 43% în cazul asocierii iradierii externe cu cea intracavitară, față de 21% la pacientele tratate numai prin iradiere externă.
Deși unii clinicieni amână iradierea intracavitară până la obținerea reducerii semnificative a volumului tumoral după radioterapia externă, este recomandată renunțarea la acest interval în vederea încheierii tratamentului în timp optim de 7-8 săptămâni, prelungirea duratei tratamentului determinând scăderea controlului local și a supraviețurii.[110]
Rezultatele unui studiu cuprinzind 38 paciente tratate prin iradiere externă hiperfracționată 2×1,5 Gy pe zi, urmată de 2 aplicații de brahiterapie, arată un răspuns tumoral rapid, fără scăderea toleranței digestive, dar rezultatele pe termen lung nu au fost încă publicate. [111]
Radioterapia externă postoperatorie la nivelul ariilor ganglionare pelvine invadate
În cazurile în care postoperator se confirmă prezenta factorilor hitopatologici cu risc crescut pentru recidiva locală: invazia ganglionilor loco-regionali, invazia parametrială, margini de rezecție pozitive se recomandă iradierea cu energii înalte pe un volum țintă de ordinul II (ganglioni pelvini și iliaci comuni) în doze asemănătoare ca în RT curativă. Doza totală preconizată este de 45-50 Gy într-un interval de 5-6 săptămâni. Terapia se inițiază la aproximativ o lună după intervenția chirurgicală. RT ganglionilor lomboaortici se efectuează profilactic, postoperator, atunci când există dovada invaziei lanțurilor ganglionare iliaci externi și iliaci interni, volumul lomboaortic primind o doză de 45 Gy.
6.3.3. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia în cancerul colului uterin
Asocierea unor substanțe cu rol radiosensibilizant concomitent radioterapiei externe în carcinoamele de col uterin, stadiile evolutive II B și III a determinat o creștere a ratei locale de răspuns. Inițial s-a folosit Hidroxiureea ca radiosensibilizator, apoi Misonidazol și Amifostina (Ethyol). Asocierile de genul acesta dau rezultate promițătoare.
În prezent Cisplatinul cu, sau fără, 5 Fluorouracil, asociat simultan radioterapiei externe tinde să devină un tratament standard în formele local avansate de boală (II B-IV A).
În literatura de specialitate există cinci trialuri prospective care au relevat faptul că asocierea Cisplatinului la radioterapia standard are un rol important în controlul local și creșterea supraviețuirii; iar pentru stadiile local avansate reduce cu 30-50% riscul de recidivă. [114, 115, 116, 117, 118, 119]
Un studiu al Gynecology Oncology Group, (GOG) compară efectuarea radioterapiei singure cu radioterapia asociată cu Hidroxiuree [120] . În acest studiu criteriile de includere nu sunt clare, unele cazuri neefectuând brahiterapie. Astfel rezultatele nu au fost cele estimate.
Un alt substudiu asociază Hidroxiureea sau Cisplatinul, în brațul cu Cisplatin rezultatele fiind mai bune[121, 122, 123, 124].
Un studiu efectuat pe un lot de paciente cu stadiul I B, cu tumori mai mici de 4 cm, care compară radioterapia administrată izolat cu asocierea radioterapie externă – Cisplatin, înaintea histerectomiei extrafaciale, relevă un răspuns histologic mai bun la pacientele tratate cu Cisplatin[125, 126]. Southwest Oncology Group, a evaluat pacientele tratate cu histerectomie radicală cu ganglioni pelvini pozitivi, margini de rezecție pozitivă, parametrul invadat în două loturi: unul tratat postoperator numai cu radioterapie și altul cu asocierea radioterapie – Cisplatin – 5 FU. În lotul de paciente supus asocierii radioterapie – Cisplatin – 5 FU, rezultatele terapeutice au fost mai bune, rata supraviețuirii fiind superioară[127].
Radiation Therapy Oncology Group evaluează într-un trial folosirea izolată a iradierii profilactice la nivelul ganglionilor paraaortici comparativ cu radioterapia externă asociată cu Cisplatin și 5 FU [128, 129]. Acesta este singurul studiu care asociază chimioterapia cu brahiterapia. În aceste cazuri au fost evidențiate rate crescute ale răspunsului local, scăderea ratei apariției metastazelor la distanță, cu un interval liber de boală mai mare. În brațul cu chimioterapie toxicitatea a fost mai mare, doza și timpul de iradiere fiind aceleași.
Acest lucru demonstrează faptul că asocierea chimioterapiei are un rol mai mare în cazurile local avansate. Toate studiile exclud pacientele cu ganglioni paraaortici pozitivi, status de performanță slab, disfuncții renale.
Alte droguri cu rol radiosensibilizator sunt Paclitaxel, Carboplatin, Mitomicina C [ 130, 131, 132].
Se studiază de asemenea extensia câmpurilor de radioterapie incluzând ganglionii aortici, fapt limitat de efectele toxice tardive, apreciabile, în lotul la care se asociază și chimioterapia.
6.3.4. Chimioterapia în cancerul colului uterin
Tratamentul cancerului de col uterin este prin excelență chirurgical și radiologic.
În ciuda rezultatelor obținute cu terapia locală, există un procent considerabil de paciente care prezintă metastaze și recidive după tratamentul local. Acest lucru face necesară aplicarea tratamentului sistemic la cazurile incipiente dar cu risc crescut.
Teoretic chimioterapia este indicată în stadiul IV A atunci când eviscerația pelvină este exclusă, în stadiul IV B în asociere cu chirurgia și RT la nivelul tumorii primare, în recidivele izolate care nu pot fi abordate prin chirurgie sau radioterapie precum și în recidivele multiple.
Pacientele cu forme avansate și recidivate de boală prezintă câteva particularități care fac dificilă utilizarea chimioterapiei sistemice precum:
istoria naturală a cancerului de col presupune invazia organelor vecine, inclusiv a ambelor uretere care determină obstrucție urinară și disfuncția renală, factor nefavorabil pentru chimioterapicele cu excreție preponderent renală (Cisplatin)
majoritatea pacientelor cu forme avansate de boală au efectuat anterior radioterapie sau au fost supuse intervenției chirurgicale cu perturbarea circulației sanguine, calea majoră de aport a chimioterapiei
Mielosupresia indusă de radioterapia prealabilă, afectează rezerva medulară și reduce toleranța la dozele de chimioterapie
RT prealabilă modifică sensibilitatea celulelor neoplazice la anumite citostatice. RT acționează după un mecanism similar cu al agenților alkilanți astfel încât acestea și alte citostatice vor fi mai puțin eficace după radioterapie.
Monochimioterapia
S-au studiat peste 52 de chimioterapice la pacientele cu boală local avansată. În timp ce 19 agenți citostatici au prezentat o activitate definitivă printr-o rată de răspuns de 15%, numai patru citostatice au reușit să depășească acest prag: sărurile de platină, Ifosfamida, Doxorubicina.
Procentul răspunsului la tratamentul monoterapic nu a depășit 30-40%, cu o durată de menținere a răspunsului de 4-6 luni, iar supraviețuirea a rămas nemodificată. La monochimioterapie, durata răspunsului este scurtă, 4-6 luni, la fel ca și supraviețuirea, de 6 – 9 luni cu excepția unui lot mai mic de 10% la care s-a obținut răspuns complet[125, 132].
În concluzie se apreciază faptul că în prezent nici un studiu randomizat nu a demonstrat superioritatea asocierii chimioterapicelor față de monochimioterapie.
Cisplatinul este în prezent cel mai studiat citostatic în tratamentul monochimioterapic al cancerului de col uterin. Doza de 100 mg/m2 se asociază cu rate crescute de răspuns față de dozele de 50 mg/m2, (31% versus 21%) dar cu o toxicitate mai mare fără ameliorarea semnificative a supraviețuirii. Perfuzia continuă timp de 24 ore cu Cispaltin este mai bine tolerată decât perfuzia de două ore, fără nici o diferență în eficacitatea terapeutică.
Ifosfamida determină rate de răspuns cuprinse între 33% – 50% în variate doze de administrare. Uzual se folosesc 1,5 g/m2 i.v, în interval mai mare de de minute, timp de cinci zile consecutiv (asociat cu Mesna). Această administrare produce o rată a răspunsului de 40%, cu 20% răspunsuri complete. Ratele de răspuns sunt mai bune la paciente care nu au fost tratate anterior radiologic sau chimioterapic – fapt valabil pentru toate citostaticele utilizate în tratamentul cancerului de col uterin.[142, 152]
Adriblastina produce o rată a răspunsului de 20%. [133]
Taxanii au demonstrat o bună activitate la pacientele cu cancer al colului uterin. [134,130, 135] Un studiu cu Taxol 175 mg/m2 timp de 24 de ore a demonstrat rate de răspuns de 17%, iar dozele de 250 mg/m2 în trei ore au arătat rate de răspuns obiectiv de 25%. [136, 137]
Irinotecan a demonstrat la pacientele cu cancer cervical o activitate bună chiar și în cazul rezistenței la alte tratamente, ratele răspunsului obiectiv fiind de 27%.[138, 139, 140]
Gemcitabina este activă la pacientele cu cancer cervical tratate în prealabil cu Cisplatin. [138, 141, 142]
Polichimioterapia
Au fost folosite mai multe asocieri chimioterapice în tratamentul cancerului de col uterin, unele determinând rate de răspuns de 50% chiar și la paciente tratate anterior cu radioterapie [143, 144, 145, 146]. Studiile de fază III care evaluează asocierea Bleomicin –Ifosfamida – Cisplatin în cazurile local avansate nu au confirmat rata de răspuns estimată la 72% [147].
Până în prezent nici un studiu de fază III nu a confirmat faptul că polichimioterapia oferă o supraviețuire mai bună asupra monochimioterapiei. [149, 150]
Schemele de monochimioterapie utilizate în tratamentul cancerului colului uterin [151, 152, 153, 154]
Cisplatin, 50-100 mg/m2 i.v., ziua l. Se repetă la intervale de trei săptămâni.
Cisplatin, 20 mg/m2 i.v., zilele 1-5. Se repetă la intervale de trei săptămâni.
Ifosfamida, 1.200-1.500 mg/m2 i.v., zilele 1-5. Mesna pentru uroprotecție. Se repetă la intervale de trei săptămâni.
Ifosfamida, 5.000 mg/m2 i.v., în perfuzie continuă, ziua 1. Mesna pentru uroprotecție. Se repetă la intervale de trei săptămâni.
Gemcitabina, 1.250 mg/m2 i.v., în perfuzie de 30 de minute, zilele 1, 8, 25. Se repetă la intervale de patru săptămâni.
Schemele de polichimioterapie utilizate în tratamentul cancerului colului uterin [154,155, 156, 157, 158, 159]
Cispaltin, 50 mg/m2 i.v., ziua 1. Ifosfamida, 5.000 mg/m2 i.v., în perfuzie de 24 ore, ziua 1. Mesna pentru uroprotecție. Se administrează șase cicluri la intervale de trei săptămâni.
Cisplatin, 20 mg/m2 i.v., în perfuzie de o oră, zilele 1-5. Ifosfamida, 1.200 mg/m2 i.v. în perfuzie de 30 de minute, zilele 1-5. Mesna pentru uroprotecție. Se administrează neoadjuvant două cicluri, la intervale de trei săptămâni.
Carboplatin, 300 mg/m2 i.v., ziua 1. Ifosfamida, 5.000 mg/m2 i.v., în perfuzie de 24 de ore, ziua 1. Mesna pentru uroprotecție. Se repetă la intervale de patru săptămini.
Bleomicina, 30 mg i.v., în perfuzie de 24 de ore, ziua 1. Cisplatin, 50 mg/m2 i.v., în ziua 2. Ifosfamida, 5.000 mg/m2 i.v, în perfuzie de 24 de ore, ziua 2. Mesna pentru uroprotecție. Se repetă la intervale de patru săptămâni.
Paclitaxel, 175 mg/m2 i.v., în perfuzie de trei ore, ziua 1. Cisplatin, 50-75mg/m2 i.v., ziua 1. Ifosfamida, 5.000 mg/m2 i.v., în perfuzie de 24 de ore, ziua 2. Mesna pentru uroprotecție.
Cispaltin, 50 mg/m2 i.v., ziua 1. 5-FU, 750 mg/m2 i.v., în perfuzie continuă, zilele 1-5. Se repetă la intervale de 3-4 săptămâni cu radioterapie.
Paclitaxel, 135 mg/m2 i.v. sau 175 mg/m2 i.v., în perfuzie de trei ore, ziua l. Se repetă la intervale de trei săptămâni. Cisplatin, 50 mg/m2 i.v., ziua 4. Bleomicina, 10 mg/m2 i.v/zi zilele 1, 8, 15. Metotrexat, 40 mg/m2 i.v., zilele 1 și 15. Acid folinic, 15 mg/m2 i.v. la 24 și 48 ore după Metotrexat. Se repetă la intervale de 4 săptămâni.
Ifosfamida, 2.000 mg/m2 i.v., în perfuzie de o oră, zilele 1 – 3. Mesna pentru uroprotecție. Vinorelbina, 25 mg/m2 i.v., în perfuzie de 20 de minute, zilele 1 și 8. Cisplatin, 75 mg/m2 i.v., ziua 3. Se administrează trei secvențe la intervale de patru săptămâni.
Cisplatin, 30 mg/m2 i.v., zilele 1 și 2. Epirubicina, 30 mg/m2 i.v., zilele 1 și 2. Etoposid, 30 mg/m2 i.v., zilele 1 și 2. Bleomicina, 15 mg/m2 i.v., zilele 1 și 2. Se administrează trei secvențe la intervale de patru săptămâni.
Paclitaxel, 175 mg/m2 i.v., în perfuzie de trei ore, ziua 1. Cisplatin, 75 mg/m2 i.v., ziua 1. Se repetă la intervale de trei săptămâni.
Bleomicina, 30 mg/zi i.v., ziua 1. Ifosfamida, 2.000 mg/m2 i.v., în zilele 1- 3. Mesna pentru uroprotecție.
Ciclofosfamida, 600 mg/m2 i.v., ziua 1. Adriamicina, 45 mg/m2 i.v., în ziua 1. Cisplatin, 50 mg/m2 i.v., ziua 1. Se repetă la intervale de trei săptămâni.
5 – FU, 500 – 800 mg/m2 i.v, zilele 1-3. Adriamicina, 15 mg/m2 i.v., zilele 1-3. Cisplatin, 50 mg/m2 i.v., ziua 1. Se repetă la intervale de patru săptămâni.
Megestrol acetat, 3 x 80 mg/zi p.o., zilele 1 și 8. Ciclofosfamida, 400 mg/m2 i.v., ziua 1. Adriamicina, 40 mg/m2 i.v., ziua 1. Se repetă la intervale de patru săptămâni.
Mitomicina C, 6 mg/m2 i.v., ziua 1. Ifosfamida, 3.000 mg/m2 i.v., ziua 1. Cisplatin, 50 mg/m2 i.v., ziua 1. Se repetă la intervale de trei săptămâni.
Mitomicina C, 8 mg/m2 i.v., ziua 1. Vindesina, 3 mg/m2 i.v., zilele 1 și 8. Cisplatin, 60 mg/m2 i.v., în perfuzie de o oră, ziua 1. Se repetă la intervale de patru săptămâni.
Bleomicina, 10 U/m2 i.v., zilele 1-5. Cisplatin, 20 mg/m2 i.v., zilele 1-5. Vincristina, 1 mg/m2 i.v., ziua l. Metotrexat, 40 mg/m2. Se repetă la intervale de patru săptămâni.
Bleomicina, 10 U/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36. Vincristina, 1 mg/m2 i.v., ziua 1, 8, 22, 29. Mitomicina C, 10 mg/m2 i.v., ziua 1. Cisplatin, 50 mg/m2 i.v., zilele de 1 și 22. Se repetă la intervale de șase săptămâni.
Vincristina, 1,5 mg/m2 i.v., ziua l. Adriamicina, 40 mg/m2 i.v., ziua 1. Ciclofosfamida, 500 mg/m2 i.v., ziua 1. 5 – FU, 500 mg/m2 i.v., zilele 2 – 3. Se repetă la intervale de trei săptămâni.
Chimioterapia neoadjuvantă
Utilizarea chimioterapiei primare neoadjuvante în cancerul de col uterin a fost cercetată și în stadiile local avansate de boală.
Au fost în studiu paciente cu stadii evolutive de boală II B – IV A la care s-au utilizat diverse asocieri terapeutice din care nu a lipsit Cisplatinul. Unul dintre cele patru studii randomizate a demonstrat creșterea toxicității și scăderea supraviețuirii în grupul tratat cu chimioterapie neoadjuvantă[160, 161, 162].
Un alt studiu raportează o scădere a controlului local și chiar a supraviețuirii la pacientele randomizate să primească chimioterapie primară comparativ cu cele supuse numai radioterapiei[163]. De asemenea s-a observat faptul că o creștere a toxicității prin administrarea chimioterapiei neoadjuvante poate limita administrarea dozelor optime de RT.
Chimioterapia neoadjuvantă asociată cu chirurgia poate determina scăderea invaziei ganglionilor pelvini față de studiile istorice[164, 165] . Chimioterapia neoadjuvantă urmată de radioterapie a fost folosită sub următoarele combinații:
PVB (Cisplatin, Vinblastin, Bleomicin) – rată de răspuns (R.R.) 21 % [166]
PF (Cisplatin, 5FU) – R.R. 27% [167, 168]
BOMP (Bleomicină, Oncovin, Metotrexat, Cisplatin) – R.R. 26% [167, 169]
Ca și chimioterapie neoadjuvantă urmată de histerectomie radicală, asocierile chimioterapice și ratele de răspuns sunt următoarele:
PB 11%
BOMP 36%
PUB 46%
BOP 19%
P – Cisplatin O – Oncovin B – Bleomicin V – Vinblastin M – Metotrexat
Chimioterapia neoadjuvantă reprezintă etapa terapeutică inițială pentru tumorile local avansate.
Mai multe studii au relevat că folosirea chimioterapiei neoadjuvante nu influențează supraviețuirea, unicul beneficiu fiind asupra răspunsului local[170, 171, 172].
Chimioterapia intraarterială, oferă teoretic, avantajul efectului la nivelul tumorii cu creșterea concentrației de citostatic la nivel local și scăderea concentrației de citostatic diseminată sistemic.
S-a folosit calea aortei sau arterei iliace, inclusiv perfuziile continue [173, 174]. Ratele de răspuns obținute prin chimioterapia intraarterială nu au fost superioare administrării intravenoase.
Toxicitatea chimioterapicului precum și incidentele legate de plasarea cateterelor au fost mai mari pentru chimioterapia intraarterială.
Unele studii au raportat rezultate bune la pacientele tratate cu Cisplatin, Mitomicin C, Bleomicin și Floxouridină[174, 175].
Chimioterapia adjuvantă
Chimioterapia adjuvantă se aplică după histerectomia radicală la pacientele cu carcinom de col uterin cu ganglioni locoregionali pelvini invadați. Rezultatele nu au fost cele așteptate.[176, 177]
6.3.5. Terapia cu agenți biologici în cancerul colului uterin
În cancerul colului uterin a fost studiat efectul tratamentului cu Interferon, (IFN), Interleukina 2, anticorpi monoclonali neobținându-se însă rezultate spectaculare.
Asocierea acidului 13-cis-retinoic și Interferon α 2a a determinat rate de răspuns de 50% (12% răspunsuri complete) la 32 de paciente prealabil netratate, cu boală local avansată. Justificarea asociației dintre Interferon și retinoizi este aceea că ambele prezintă o activitate antivirală ca și proprietăți imunoreglatorii, inhibă angiogeneza, iar biopsiile seriate la pacientele tratate au indicat o reducere a densității vaselor de neoformație (indice angiogenetic).
Inhibitorii angiogenezei Inhibarea angiogenezei reprezintă un abord terapeutic nou în neoplaziile maligne. În cancerele cervicale a fost evaluat agentul TNP – 470, un analog de Fumagilin, cu acțiune de inhibiție a angiogenezei. În studiile de faza I, la pacientele cu metastaze tratate cu inhibitori ai angiogenezei s-au obținut rezultate complete stabile pe o perioadă de doi ani.
6.3.6. Tratamentul cancerului colului uterin individualizat pe stadii
Stadiul 0
Estimativ tratamentul corect al carcinomului în situ asigură o vindecare aproape la 100% din cazuri.
Înainte de inițierea tratamentului trebuie să se excludă prezența unui cancer invaziv.
Pentru acest lucru se efectuează examenul colposcopic direct sau biopsia prin conizație. Rezultatele obținute trebuie corelate cu examenele citologice și colposcopice efectuate înainte de initierea tratamentului radical.
Cauza majoră a eșecului în tratamentul acestui stadiu este nerecunoașterea carcinomului invaziv și tratamentul inadecvat gradului de invazie al neoplaziei. În alegerea metodei de tratament trebuie luat în considerație vârsta, starea generală și de dorința de conservare a fertilității. Există un număr redus de cazuri, atent selecționate, la care se poate propune ca alternativă la conizație o excizie prin electrocauterizare (electrosurgical excision procedure LEEP).
Daca pentru efectuarea conizației este nevoie de anestezie generală, pentru efectuarea electrocauterizării este necesară numai anestezie locală.
Un studiu nerandomizat care a comparat electrocauterizarea cu conizația nu a indicat diferențe în eficacitatea exciziei complete a displaziei de col, electrorezecția prezentând însă dezavantajul major ca nu poate fi apreciată profunzimea invaziei tumorale.
Tratamentul carcinomului în situ ”carcinom preinvaziv” include: conizație, terapia laser, excizia electrochirurgicală (LEP), crioterapia cu CO2, histerectomia simplă pe cale vaginală sau abdominală, brahiterapia intracavitară.
Histerectomia este recomandată atunci când procesul neoplazic se extinde în interiorul marginilor canalului endocervical.
Brahiterapia intracavitară se recomandă la pacientele care prezintă din punct de vedere medical contraindicația intervenției chirurgicale. Dozele preconizate sunt de 5.500 cGy în punctul A.
În SUA cea mai frecventă atitudine față de leziunile displazice cu grad înalt de risc (HGSIL) este conizația.
În leziunile displazice cu risc scăzut (low grade-LG) sau CIN II tratamentul este cel expus sau simplă monitorizare la fiecare 6 luni cu repetarea frotiului citovaginal și colposcopiei.
Stadiul I A
Indicațiile și tipul de tratament în cancerul colului uterin stadiul I A sunt:
histerectomie totală atunci cand profunzimea invaziei este mai mică de 3 mm, apreciată în urma biopsiei conice cu margini libere și fără invazia vaselor sanguine și limfatice; întrucât în această situație, frecvența metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici pelvini este redusă limfadenectomia pelvină nu este necesară
anexectomia este opțională și nu se recomandă la femeile tinere
conizația, atunci cand profunzimea invaziei este mai mică de 3 mm, fără invazie vasculară sau limfatică și margini de rezecție libere, conizația singură este suficientă pentru a conserva fertilitatea la femeile tinere
histerectomie radicală la pacientele care prezintă invazie între 3-5 mm. La aceste paciente riscul de apariție al metastazelor ganglionare pelvine depășește 10%.
Histerectomia radicală cu limfadenectomie pelvină se recomandă și pacientelor cu carcinom de col uterin cu un nivel de invazie necunoscut atunci cand sunt prezente celule tumorale și în marginile biopsiei conice;
brahiterapia intracavitară (singură) se efectuează atunci cand invazia la nivelul colului uterin este mai mică de 3 mm; frecvența afectării metastatice a ganglionilor pelvini este suficient de redusă pentru a nu fi necesară RT adjuvantă. Brahiterapia intracavitară constă în aplicarea unor sonde în tandem sau,,perle’’ cu administrarea unei doze de 6.500 – 8.000 cGy, doza măsurată la suprafața vaginului.
Radioterapia este rezervată pacientelor cu contraindicație pentru un gest chirurgical.
Stadiul I B
Sunt utilizate următoarele proceduri:
Radioterapia externă pelvină asociată cu două sau mai multe aplicații întrucât studiile au demonstrat ameliorarea rezultatelor terapeutice atunci când curieterapia foloseste două implante intracavitare față de unul[178, 179, 180].
Utilizarea unor doze mari prin brahiterapie pentru tratamentul intracavitar este în curs de experimentare [181]
Histeretomie radicală și limfadenectomie pelvină
RT pelvină totală preoperator asociată cu chimioterapie și apoi histerectomie și limfadenectomie pelvină
RT externă în doza totala de 50 Gy pe o perioadă de cinci săptămâni asociată cu chimioterapie cu Cisplatin, cu sau fără 5-FU, recomandată la pacientele cu ganglioni pelvini invadați cu margini de rezecție pozitive și prezența neoplaziei reziduale la nivelul parametrelor.
RT asociată cu chimioterapie cu Cisplatin sau Cisplatin – 5-FU pentru pacientele cu tumori voluminoase
Stadiul II A
Radioterapie intracavitară asociată cu iradierea pelvină externă. Iradierea grupelor ganglionare paraaortice este indicată atunci când tumora primară depașește 4 cm în diametrul maxim;
Utilizarea brahiterapiei cu doze mari este în curs de studiu în tratamentul stadiilor II A
Histerectomie totală lărgită cu limfadenectomie pelvină.
Iradierea totală pelvină asociată cu chimioterapie, urmată de histerctomie radicală și limfadenectomie pelvină.
RT cu doze totale de 50 Gy în cinci săptămâni asociată chimioterapiei cu Cisplatin cu, sau fără, 5-FU indicata la pacientele cu ganglioni pelvini invadati, cu margini de rezecție pozitive și boala neoplazică reziduală la nivelul parametrelor.
RT asociată chimioterapiei cu Cisplatin sau Cisplatin – 5-FU pentru pacientele cu tumori voluminoase;
Tratamentul chirurgical sau RT determină rate de vindecare de 75 – 80% la 5 ani de zile.
Stadiul II B [1]
Conduita standard in stadiul IIB este radioterapia. Radioterapie: iradiere externă pe pelvis concomitent cu chimioterapie bazată pe cisplatin asociată cu 2 sau mai multe aplicații de brahiterapie intracavitară. Chirurgia (HRLP) va fi utilizată numai în cazuri bine selecționate, evaluate după radioterapie.
Dacă în urma radioterapiei, cazul este convertit la operabilitate, se indică intervenția chirurgicală la 4-6 săptămâni după terminarea radioterapiei.
Radioterapie: externă: DT=54-56 Gy/pelvis, tehnica "box" + supraimpresiune pe volumul tumoral central prin brahiterapie intracavitara (până la DT=85 Gy în punctul A) + chimioterapie concomitentă (cu cisplatin)
Opțiuni [1]
Supraimpresiune pe volumul tumoral central: prin iradiere externă tehnica "pendulară" (DT=10-14 Gy).
Iradiere paraaortică profilactică + chimioterapie bazata pe cisplatin: la bolnavele operate, dacă examenul histologic al piesei operatorii evidențiază ≥ 3 ganglioni pelvini pozitivi.
Iradierea ganglionilor paraaortici (44-50 Gy) măriți (>1 cm) la examenul computer tomografic: tehnica "extended-field" asociat cu chimioterapie cu cisplatin – dacă există șansa obținerii controlului tumorii primare prin radio-chimioterapie
Stadiul III [1]
Radioterapie: externă (DT=60 Gy/pelvis, tehnica "box") + supraimpresiune pe volumul tumoral central (brahiterapie intracavitară până la DT=85 Gy în punctul A) + Chimioterapie concomitentă (bazată pe cisplatin)
Opțiuni[1]:
Supraimpresiune pe volumul tumoral central: prin iradiere externă tehnica "pendulară" (DT=10-14 Gy).
Reevaluare la doza de iradiere de 44-46 Gy/ pelvis + supraimpresiune pe tumora centrală (10-14 Gy): în cazul raspunsului favorabil la nivelul parametrelor (= operabilitate) dar cu relicvat tumoral central care nu poate fi controlat cu radioterapie exclusivă – intervenție chirurgicală cu intenție de radicalitate (Histerectomie radicală cu biopsie ganglionară para-aortică) după un interval de 4-6 săptămâni. Dacă se confirma histologic invazia ganglionilor para-aortici: postoperator iradierea ganglionilor para-aortici + chimioterapie.
Iradierea ganglionilor paraaortici (44 – 50 Gy) măriți (> 1 cm) la examenul computer tomografic: tehnica "extended-field" asociată cu chimioterapie bazată pe cisplatin – dacă există șansa obținerii controlului tumorii primare prin radio-chimioterapie
Stadiul IV A
Radioterapie asociată chimioterapiei
Radioterapie intracavitară asociată cu radioterapie externă plus Cisplatin sau Cisplatin – 5-FU
Mărimea tumorii primare reprezintă un important factor prognostic și trebuie evaluată atent ca factor de decizie în alegerea tratamentului optim. După stadializarea chirurgicală pacientele cu volum tumoral redus al adenopatiilor paraaortice pot fi vindecate prin iradierea ariilor ganglionare paraaortice.
Tratamentul în stadiile II B, III, IV A constă în radioterapie ca tratament primar pentru cei mai mulți pacienți cu boală avansată loco-regional. Succesul terapiei depinde de balanța dintre RT externă și brahiterapie, optimizarea dozelor și durata tratamentului precum și de organismul pe care se grefează boala.
Supraviețuirea la 5 ani este următoarea:
pentru stadiul evolutiv II B, supraviețuiesc circa 65 -75% din paciente,
în stadiul III B, circa 35 – 50%,
stadiul IV, supravietuirea se reduce la 15 – 20%.
Stadiul IV B beneficiază de următoarele opțiuni terapeutice:
Radioterapie paliativă pentru tumorile localizate central sau cu metastaze la distanță
Chimioterapie pe baza de:
Cisplatin asociat cu o rată a răspunsului (R.R.) de 15 – 25%
Ifosfamidă asociată cu o R.R. de 31%
Paclitaxel asociat cu o R.R. – 17%
Ifosfamidă + Cisplatin, Irinotecan + Cisplatin, Irinotecan asociate cu o R.R. de 21 % la paciente tratate anterior cu alte chimioterapice.
Supraviețuirea în cancerul colului uterin este în funcție de stadiul evolutiv al bolii și se corelează cu tratamentul efectuat.
6.3.7. Cancerul de col uterin, asociat sarcinii[1]
Indicația terapeutică depinde de stadiul bolii și de vârsta sarcinii, precum și dorința pacientei.
Cancerul in situ diagnosticat histologic, prin biopsie, în timpul sarcinii, poate fi urmărit până la termen, iar dupa naștere se poate aplica terapia definitivă.
Trimestrul I de sarcina
St I si IIA:
Chirurgie: Histerectomie radicală cu limfadenectomie pelvină
Radioterapie externă pelvis, tehnica "box"+ brahiterapie. Are caracter adjuvant și se aplică doar în cazurile cu invazie ganglionară sau parametrială ( a se vedea terapia stadiilor I si II A)
St IIB-III:
Evacuarea fătului (se recomandă folosirea prostaglandinelor).
Radioterapie (RTE + intracavitara) + chimioterapie
Trimestrul II de sarcină
Maturitatea fetala este atinsă între 32-34 saptamani, fătul putându-se adapta, de obicei, fără probleme la viața extrauterina. Decizia depinde foarte mult de dorinta mamei. Dacă se optează pentru întreruperea cursului sarcinii, aceasta se va face cu prostaglandine administrate intravaginal. După evacuarea fetală, tratamentul se va face în funcție de stadiul bolii.
Dacă se optează pentru supraviețuirea fătului, se va efectua operația cezariană între 32-34 săptămâni, iar terapia va fi adaptată stadiului bolii.
Trimestrul III de sarcina
Se practică operația cezariană începând cu 32-34 săptămâni, iar tratamentul se adaptează stadiului bolii.
Pentru stadiile IB-IIA, histerectomia radicală se va efectua în continuarea operației cezariene. Se practică operația cezariană începând cu 32-34 săptămâni, iar tratamentul se adaptează stadiului bolii.
Pentru stadiile IB-IIA, histerectomia radicală se va efectua în continuarea operației cezariene.
Nașterea naturală nu este contraindicată în stadiile operabile, exceptând tumorile exofitice care pot determina hemoragii importante postpartum. Prognosticul nu este influențat de calea de naștere ci de stadiul bolii.
În stadiile IIB-IIIB se preferă operația cezariană urmata de terapia obișnuită acestor stadii.
Morbiditatea legată de chirurgia radicală practicată în timpul sarcinii este similară celei constatate la pacientele negravide. Supraviețuirea la distanță este identică cu cea a pacientelor negravide.[1]
6.3.8. Tratamentul recidivelor în cancerul colului uterin
Recidiva și boala metastatică pot surveni în unul din următoarele sedii: peretele pelvin, ganglioni paraaortici sau alte grupe ganglionare, plămâni sau oase (cel mai frecvent corpii vertebrali). O parte din paciente prezintă recidive pelvine centrale.
Scopul controlului postterapeutic îl reprezintă identificarea pacientelor candidate la terapia curativă printr-o procedură chirurgicală radicală precum exenterația pelvină.
Tratamentul bolii recidivate este în funcție de tratamentul inițial administrat. La pacientele supuse radioterapiei pelvine nu este posibilă suplimentarea dozelor de iradiere.
Pentru pacientele care prezintă recidive localizate în afara pelvisului, RT joacă rol paliativ în controlul diseminării bolii metastatice.
Atunci când pacienta prezintă o recidivă pelvină de mici dimensiuni după tratamentul primar cu RT se poate indica histerectomia radicală ca și alternativă mai puțin radicală la exenterația pelvină.
Întrucât riscul complicațiilor este foarte crescut, pacientele vor fi selectate cu grijă.
Majoritatea pacientelor cu recidivă pelvină centrală după iradierea colului uterin vor fi propuse pentru exenterație pelvină. Exenterația pelvină în boala recidivată poate determina rate ale supraviețuirii la cinci ani de 32% până la 62% la pacientele bine selectate.
Intervenția poate fi anterioară, reprezentând excizia vezicii urinare, vaginului, colului și a uterului, posterioară, constând din excizia rectului, vaginului, cervixului și uterului, cât și totală, fapt ce include o porțiune perineală extinsă, rectul(colostomă permanentă), precum și efectuarea ureterostomiei. În unele cazuri poate fi efectuată păstrarea unui bont rectal inferior de ridicătorul anal, putându-se efectua anostomoză cu sigma, evitându-se colostoma.
Excluderea eventualelor metastaze este obligatorie. În acest scop se vor efectua o serie de examene imagistice, examene clinice complete incluzând palparea atentă a ganglionilor periferici. A fost recomandată citologia aleatorie a limfonodulilor supraclaviculari, dar nu a fost o practică intrată în rutină.
Triada clinică reprezentată de edem unilateral de membru inferior, durere de tip sciatic și hidronefroză este patognomonică pentru afectarea nerezecabilă a peretelui pelvin.
În cazuri bine selecționate, când recidiva apare post terapie radiochirurgicală, ea este localizată centropelvin, mobilă, nu există afectarea peretelui pelvin, boala metastatică este obligatoriu exclusă, la fel și invazia organelor învecinate ca rectul și vezica urinară, se poate propune tratamentul chirurgical reprezentat de excizia tumorii cu examenul histopatologic al marginilor acesteia. Rezultatele acestui tratament variază fiind dependente de stricta selecție a cazurilor.
Se poate concluziona faptul că, în cancerul colului uterin recidivat opțiunile terapeutice sunt:
Radioterapie asociată cu chimioterapia în cazul în care recidiva pelvină apare după chirurgia radicală,
Excizia recidivei centropelvine în cazuri strict selecționate
Chimioterapie ca tratament paliativ
6.3.9. Cancerul de col descoperit accidental dupa histerectomia simplă[1]
De cele mai multe ori diagnosticul nu este suspectat preoperator, iar alteori histerectomia simplă se efectuează pentru o leziune in situ, dar examenul patologic descoperă o leziune invazivă.
Dacă examenul histopatologic definitiv arată doar un carcinom în stadiul 0 sau IA1, nu este necesară o terapie adjuvantă.
În cazul unei leziuni invazive se indică radioterapie externă + chimioterapie concomitentă ± brahiterapie
Reintervenția poate consta din evidarea limfoganglionară pelvină, excizia parametrelor și a treimii superioare a vaginului. Ea este indicată la pacientele ce doresc păstrarea funcției ovariene. Nu se indică intervenția în caz de margini pozitive sau boală reziduală evidențiabilă, supraviețuirea după reintervenția radicală nu diferă față de histerectomia efectuată pentru boala stadiul I.
6.3.10. Tratamentul paliativ în cancerul colului uterin
Asigurarea calității vieții, combaterea durerii pelvine, a insuficienței renale și a infecției sunt principalele deziderate ale tratamentului paliativ.
Invazia peretelui pelvin cu afectarea rădăcinilor nervoase ale plexului sacrat duce la apariția durerii în această localizare a bolii neoplazice. O astfel de durere iradiază frecvent la nivelul membrului pelvin ipsilateral.
Schema de tratament trebuie să cuprindă obligatoriu antiinflamatoare, antialgice, opioide, narcotice și antidepresive.
În tratamentul metastazelor osoase se poate asocia radioterapia. Atunci cand există rezistență la această terapie se poate apela la analgezia epidurală sau la analgezia intravenoasă cu dispozitive care pot fi controlate chiar de pacienți.
Recidiva sau evoluția bolii poate determina obstrucția ureterală-bilaterală, cu suprainfecția urinii ce impune antibioterapia nonnefrotoxică.
La bolnavele neiradiate în antecedente, se poate efectua derivația urinară prin nefrostomie percutană sau reconstrucția ureterului, ceea ce va permite pacientei să suporte ulterior radioterapia.
Iradierea paliativă hipofracționată poate controla hemoragia sau durerea pelvină. Au fost studiate diferite scheme de fracționare.
RTOG a publicat rezultatele unui studiu de faza I/II cuprinzând paciente cu boala avansată locoregional, care au fost iradiate cu 3 fracțiuni de 10 Gy, la interval de o lună, concomitent cu administrarea de misonidazol [182]. S-a obținut un răspuns obiectiv în 57% a cazurilor, dar cu rată crescută (45%) a toxicitatilor de gradul 3 și 4.
La MD. Anderson Cancer Center s-a obținut remisia simptomatogiei la aproximativ 75% a pacientelor iradiate cu 2 fracțiuni de 10 Gy. O rată inacceptabilă a complicațiilor majore a fost înregistrată în cazul iradierii cu 4 fracțiuni.[183]
Într-un alt studiu RTOG s-a utilizat iradierea accelerată secvențială (splitcourse) pentru tratamentul paliativ al pacientelor cu tumori pelvine. Pacientele au primit 3 secvențe de 14,8 Gy, administrate în două fracțiuni de 3,7 Gy pe zi, 2 zile consecutive. Intervalul dintre secvențe a fost de 3-6 săptămâni. Pacientele care au efectuat 3 secvențe de iradiere au avut o rată de răspuns obiectiv de aproximativ 60%, cu remisia completa a durerii în 50% a cazurilor.
O altă schemă utilizată cu scop paliativ, cu rezultate considerabile, adoptată de majoritatea clinicienilor este cea de 30 Gy administrată în 10 fracțiuni.
6.4. Complicații postterapeutice în cancerul colului uterin
Complicațiile postterapeutice cele mai frecvente interesează tractul urinar postoperator sau rectul postradioterapie. La pacientele cu tumori mai mari de 4 cm există un risc crescut de invazie profundă stromală astfel încât, tratamentul chirurgical este asociat radioterapiei postoperatorii cumulându-se efectele secundare celor două terapii.
6.4.1. Complicații postchirurgicale
Postoperator, imediat, atunci cand tehnica chirurgicală nu este reglată hemoragia poate să apară la nivelul colului restant.
Complicațiile tardive ale conizației sunt: stenoza canalului cervical, infertilitatea și complicațiile care survin în cursul unei eventuale sarcini: avortul, nașterea prematură, nașterea distocică.
Complicațiile intraoperatorii sunt: vasculare, neurologice și urologice.
Complicațiile vasculare sunt determinate de limfadenectomie; se produc atunci când sunt interesate vasele arteriale sau limfatice, care impun sutura fără reducerea lumenului vascular.
Complicația neurologică cea mai frecventă este secționarea nervului obturator. Acesta trebuie individualizat cu minuțiozitate pentru a se evita paralizia mușchilor abductori. O altă complicație tranzitorie este sciatalgia traumatică datorită iradierii rădacinii a III-a a nervului sciatic. Remisiunea este de durată.
Dintre cele mai frecvente complicații ale chirurgiei mari, limfocelul este cea mai frecventă datorită întreruperii căilor limfatice. Acesta poate fi prevenit lăsând în retroperitoneu două tuburi de dren cu aspirație continuă.
Apariția limfedemului se întâlnește la 10% din cazuri.
O altă complicație este subocluzia intestinală datorită manipularii anselor intestinale în cursul limfadenectomiei.
Una dintre cele mai grave complicații asociate histerectomiei radicale este fistula uretrală (frecvență de 2-10% din cazuri).
Mai rare sunt stenozele ureterale (circa 3%) tranzitorii (prin edem postoperator) și definitive. Complicațiile sunt cu atât mai frecvente cu cât limfadenectomia este mai extinsă.
Mortalitatea legată de chirurgia radicală este sub 1 %.
Complicațiile postradioterapie
Complicațiile radioterapiei sunt și acestea imediate și tardive.
Complicațiile imediate se produc la interval de până la o lună postradioterapie. Acestea sunt reprezentate de acutizarea suferinței hemoroidale, enterocolită cu diaree, proctosigmoidopatie acută, cistită acută cu tenesme și foarte rar pancreatită acută.
Complicațiile tardive survin dupa prima lună postradioterapie pe durata unui interval de 5 ani. Sunt reprezentate de:
sterilitate
stenoză cervicală
stenoză vaginală cu dispareunemie
rectită sau cistită cronică
fistule rectovaginale și vezicovaginale
ocluzie intestinală
fistule enterice
Complicațiile imediate postradice sunt controlate prin sistarea temporară a radioterapiei și prin terapia simptomatică simplă.
Terapia complicațiilor radioterapice tardive este mai complexă.
Stenoza vaginală se va trata prin dilatări ale vaginului sub anestezie
Cistopatia postradică asociata cu tenesme vezicale va fi tratată prin administrarea de sedative și dezinfectante urinare
Proctita cronică este dificil de tratat; o ameliorare a tenesmelor poate fi obținută prin clisme cu corticosteroizi, antispastice și opiozi
Pentru fistulele recto-vaginale cu debit semnificativ este necesară efectuarea anusului iliac temporar
Fistulele vezico-vaginale pot fi reparate cu mare dificultate datorită devascularizației țesuturilor iradiate.
Factori favorizanți ai complicațiilor
Factori independenti de tratament
Impactul vârstei asupra complicatiilor a fost dezbătut în mai multe studii legate de radioterpia exclusivă. Un studiu [184] a descris o descris o rată a complicațiilor în mod paradoxal crescută la femeile sub 40 ani, în timp ce alt studiu [185] a evidențiat creșterea semnificativă a complicațiilor vaginale (stenoza, sceroza) la pacientele peste 70 ani
antecedentele chirurgicale abdominale sau pelvine favorizează complicațiile chirurgicale, iar aderențele postoperatorii sunt factori favorizanți ai complicațiilor postiradiere.
obezitatea și tarele asociate sunt factori de risc pentru intervențiile chirurgicale abdominale sau pelvine.
Rolul factorilor terapeutici
Complicațiile datorate chirurgiei variază ca frecvența și gravitate în funcție de calea de abord și extensia chirurgiei, iar radioterapia postoperatorie este un factor de risc în plus pentru apariția complicațiilor.
În cazul radioterapiei externe riscul complicațiilor digestive severe este crescut în cazul iradierii " extended field ", lucru demonstrat în cadrul unor studii randomizate care au comparat iradierea pelvină cu iradierea extinsă (pelvină și lomboaortică) [186, 187, 188]. Rata globală a complicațiilor a fost de 30% în brațul cu iradiere extinsă și 10% în brațul cu iradiere pelvină. Un studiu a raportat 7% ocluzii intestinale în funcție de extensia câmpului, iar altul a descris 6% complicații letale în brațul cu iradiere extinsă, față de numai 1% în brațul cu iradiere pelvină. [188, 189].
În cazul brahiterapiei Lambin și Haie-Meder au fost primii care au evaluat impactul debitului asupra complicațiilor acute și tardive pe baza a două studii randomizate care au comparat două debite de doză diferite:0,38 Gy/oră și 0,73 Gy/oră [190, 191]. Brahiterapia cu debit mai ridicat a fost asociată cu o rată globală a complicațiilor de 45% la 2 ani, față de numai 30% în cazul debitului mai redus.
Complicațiile severe au survenit în 13% și respectiv 7% a cazurilor. Aceste constatări au fost confirmate de Perez în cadrul unui studiu care a cuprins 1456 paciente, observând creșterea semnificativă a complicațiilor în cazul debitului de peste 0,80 Gy/oră [192]. Reducerea dozei de brahiterapie pentru compensarea creșterii debitului peste 1 Gy/oră nu a determinat reducerea semnificativă a complicațiilor severe.
O metaanaliza efectuată de Petereit a concluzionat că rezultatele publicate nu sunt atât de precise încât să permită definirea fracționarii ideale și a factorilor de risc pentru complicații [192].
Capitolul 7
PROGNOSTICUL CANCERULUI COLULUI UTERIN
Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast, de la practica clinică curentă la analiza complexă a unor parametri (variabile: clinice, biologice, terapeutice) susceptibil să influențeze evoluția bolii, decizia terapeutică sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice.
După stabilirea diagnosticului cert de malignitate și a extensiei bolii (stadializare), un moment important, înaintea deciziei terapeutice, îl reprezintă identificarea factorilor prognostici.
Un factor prognostic este definit ca acea variabilă clinică, biologică sau terapeutică existentă în momentul diagnosticului sau a tratamentului inițial, asociată cu influență semnificativă statistic asupra supraviețuirii generale sau a supraviețuirii fără semne clinice de boală.
Un factor predictiv este definit ca variabila asociată răspunsului sau absenței răspunsului la o anumită terapie.
Rolul factorilor prognostici în oncologie este concretizat în:
stabilirea unei prognoze de supraviețuire a pacienților, de predicție a răspunsului terapeutic
identificarea unor subgrupe de pacienți cu evoluție particulară care beneficiază de o anumită terapie (individualizarea tratamentului)
interpretarea critică a studiilor clinice prin identificarea unor factori care pot influența rezultatele finale în termenii răspunsurilor terapeutice și datelor de supraviețuire
diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la pacienții cu prognostic favorabil
Există factori prognostici comuni majorității neoplaziilor (gradul de diferențiere tumorală, extensia anatomică, vârsta) factori specifici anumitor tipuri de tumori (tipul histologic, localizarea, gradul de rezecabilitate) și factori absolut specifici unei singure leziuni (tipul de imunoglobulină secretată, etc).
Unii factori generali precum stadiul bolii, gradul de diferențiere tumorală, pot avea o importanță variabilă în funcție de tipul histologic sau sediul tumorii. Rezultă astfel o constelație variabilă și heterogenă de factori prognostici care caracterizează fiecare neoplazie.
Factorii prognostici pot fi grupați în 4 mari categorii:
factori legați de boală,
factori în legătură cu pacientul,
factori în relație cu terapia și personalul medical,
factori legați de monitorizarea postterapeutica.
Pentru cancerul colului uterin, cei mai importanți factori prognostici sunt: stadiul, dimensiunea tumorii, gradul de diferențiere, forma histologică, diseminarea limfatică și invazia vasculară.
Rata supraviețuirii generală la 5 ani este cuprinsă între 95-100% pentru pacientele aflate în stadiul IA și de 75-90% pentru stadiul evolutiv IB. Pentru stadiile IV rata supraviețuirii este mai mică de 5%.
Dimensiunea tumorii influențează foarte mult supraviețuirea; astfel, pentru formațiunile tumorale mai mici de 4 cm, supraviețuirea la patru ani este de 90%, comparativ cu 62% pentru formațiunile mai mari de 4 cm.
Volumul tumoral, ca factor prognostic infuențează și răspunsul tumoral la curieterapie. În acest tip de tratament pentru tumori mai mici de 4 cm sterilizarea este de 89%, iar pentru tumori mai mari de 4 cm, sterilizarea după curieterapie este de 70%.
Un alt factor prognostic îl reprezintă sterilizarea leziunii în urma radioterapiei. Supraviețuirea la 4 ani este de 86% în cazul piesei operatorii sterile comparativ cu 65% pentru cazurile cu piesa nesterilă.
Localizarea relicvatului tumoral după radioterapie este importantă. Astfel supraviețuirea la 4 ani este de 84% pentru pacientele cu relicvat tumoral la nivelul colului comparativ cu 42% în cazul persistentei invaziei ganglionilor loco-regionali.
Prezența invaziei ganglionare are un impact statistic semnificativ asupra supraviețuirii și controlului local atât la pacientele operate cât și la cele neoperate.
Putem sistematiza cei mai importanți factori prognostici astfel:
stadiul evolutiv al bolii,
numărul tumorilor (criteriu neinclus în clasificare),
diametrul tumorii, mai ales la cele iradiate,
invazia mediană și laterală a parametrului,
ganglionii invadați.
La pacientele cu histerectomie radicală pentru stadiul I B, supraviețuirea este de 85 – 95%, în cazul absenței invaziei ganglionilor loco-regionali și 45 -55% la cele cu ganglioni pozitivi. Un procent de 20% din pacientele cu ganglioni paraaortici pozitivi au metastaze supraclaviculare.
Supraviețuirea se corelează și cu numărul sediul și mărimea ganglionilor invadați. Rata de supraviețuire pentru pacientele cu ganglioni paraaortici pozitivi, tratate cu radioterapie cu câmpuri extinse, este cuprinsă între 10 – 50%.
Un alt parametru histologic demn de apreciat la pacientele cu histerectomie totală este invazia limfo-vasculară, profunzimea invaziei stromale, extensia parametrială. Prezența unei reacții inflamatorii la nivelul stromei cervicale relevă un bun răspuns terapeutic.
Referitor la tipul histologic, unii autori apreciază supraviețuirea mai bună pentru carcinomul scuamos fată de un adenocarcinom, fapt neconfirmat însă de alți autori.
În stadiul IA tratamentul chirurgical este standard pentru carcinomul în situ și microinvaziv. Pacientele cu probleme medicale severe sau alte contraindicații pentru tratamentul chirurgical vor efectua radioterapie.
Tratamentul cancerului de col uterin stadiu IB și IIA îl reprezintă asocierea radioterapiei externă-brahiterapie sau histerectomie totală cu limfadenectomie. Rata supraviețuirii pentru stadiul IB tratat cu chirurgie sau radioterapie este cuprinsă între 80 – 90%, deci rezultate comparabile. În 1997 Landomi și colegii săi publică rezultatele unui studiu prospectiv care compară chirurgia radicală cu RT singură.
Examenul histopatologic postoperator poate evidenția:
invazia parametrului,
marginile de rezecție
invazia profundă stromală,
statusul ganglionilor loco-regionali.
În literatură există două trialuri randomizate care indică faptul că pacientele tratate cu radioterapie pentru "bulky central disease" au beneficiat de administrarea chimioterapiei pe baza de Cisplatin[193, 194].
Radioterapia radicală oferă o supraviețuire crescută controlând boala pelvină la bolnavele cu stadiul evolutiv IB1 cu tumoră mai mică de 4 cm. Eifel descrie o perioadă liberă de boală de cinci ani, în proporție de 90% pentru pacientele tratate cu radioterapie singură, în stadiul I B (carcinom scuamos cu diametrul tumorii mai mic de 4 cm) [195, 196, 197]. Controlul central a fost de 99% și cel pelvin de 98%.
Supraviețuirea la cinci ani a fost de 86% la tumori cu diametrul cuprins între 4,0 – 4,9 cm și 67% pentru tumori mai mari de 5 cm.
Controlul tumorii pelvine este obținut în proporție de 82% din cazuri la pacientele cu tumori mai mari de 5 cm.
Și alte studii arată rezultate similare pentru stadiul I B[198, 199].
Supraviețuirea bolnavelor cu stadiul evolutiv II A FIGO tratate cu RT este de 70-85% și se coreleaza puternic cu sediul tumoral.
Pentru pacientele cu "bulky tumors" studiile arată că rezultatele pot fi îmbunătațite asociind chiomioterapia.
Supraviețuirea la 5 ani de zile
IA 100%
IB 88%
IIA 68%
IIB 44%
III 18%-39%
IVA 18%-34%
În plus, numărul limfonodulilor metastazați este un factor predictiv. Studii retrospective au demonstrat rata de supraviețuire semnificativ crescută la pacientele ce aveau un singur limfonodul metastazat, față de mai multe metastaze. La fel, impactul prognostic negativ al metastazelor limfonodale și în stadiile mai avansate, (st IIB-IV), a fost demonstrat de mai mulți autori. În general, invazia microscopică are prognostic mai bun decât cea macroscopică.
Bibliografie partea generală
Ministerul Sănătații Ghid terapeutic de diagnostic si tratament al cancerului de col uterin Ordin pentru aprobarea ghidurilor de practică medicală Monitorul oficial al României nr 0608 Actul nr. 1059 Anexa 8bis 3.09.2009
Ursuleanu D., Bădulescu F., Scortan M., et al – Tendințe ale patologiei oncologice în România, Conferința Națională de Oncologie Medicală volum Rezumate, 2004, pag 23
Bădulescu F., Diță V., Dănciulescu M.:Some aspects of conserving therapy, Fourth International Congress on anti-cancer chemotherapy, 1993,5:59.
Creasman WT,Zaino RJ,Major FJ,et al.Early invasive carcinoma of the cervix (3 to 5 mm invasion ):risk factors and prognosis.A Gynecologic Oncology Group study.Am J Obstet Gynecol 1988, 72:399,.
De Vita V.T. jr., On the value of response criteria in therapeutic research, Blull. Cancer, 1988, pag. 863-869
Hogy M, Burk R.,Klein S.,et al-Persistent genital human papilloma virus infection as a risk factor for persistent cervical displasia.J.Nat.Cancer Inst.1995,87:1365-75.
Lartigau E., Castaigne D., Duvillard P., Lhomme C., Gerbaulet A., Factori de pronostic biologic în cancerul de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:38-43
Meanwell CA., The epidemiology and etiology of cervical cancer in Blackledge GRP Textbook of gynecologic oncology, Jordan JA, Shingleton HM, eds. Saunders Philadelphia:WB, 1991, pg 250.
Vîrtej P, Factorii de risc în cancerul colului uterin în ”Ginecologie “ Editura All, București, , 1997, pag. 55-58.
Weiss GR, Green S, Hannigan EV et al. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamous carcinoma of the uterine cervix: a Southwest Oncology Group study Gynecol Oncol 1990; 39: 332-336.
Walker J, Bloss JD, Liao SV, Berman M,Bergen S, Wilczynski SP.Human papillomavirus genotype as a prognostic indicator în carcinoma of the uterine cervix.Obstet Gynecol 1981 74:78
Arends M., Donaldson Y., Duvall E.et al-Human Papillomavirus type 18 associates more advanced cervical neoplasia than human papillomavirus type 16.Hum.Pathol., 1993, 24:432
Ban Teodor, Oncovademecum 2000, Cancerul colului uterin, Ed. Consult, București, 2001, pag. 60-71
Ban Teodor, Vandemcum în cancerologie, Cancerul colului uterin, Ed. Științifică, București, 1997, pag. 59-105
Chiricuță I., Munteanu S. ,Bolba Gh. Îndreptar de citologie pentru diagnosticul precoce al colului uterin”,Editura Medicală, București, 1978, pag. 16-29
Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ et al.: Phase III evaluation of doses of megestrol acetate as therapy for patients with cancer anorexia and/or cachexia. J Clin Oncol 1993 11: 762-67.
Mann M, Koller, Murgo A et al.: Glucocorticoid-like activity of iegestrol. Arch Intern Med 1997, 157:1651-1656,.
Ghilezan N., Factori de risc, grupe de populație cu risc crescut și profilaxia cancerului de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:1-9
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002, CA Cancer J Clin 2005; 55: 174-78.
Patricia J. Eifel, MD and Peter G. Rose, MD, Chemoteraphy and Radiation Therapy for Cervical Cancer, ASCO, Educational Book, 2000, pg. 198-214
Bădulescu F., Luiza Pîrvulescu, L. Pop, Adriana Dragușin, I. Pană, G. Moraru, Ioana Târcobu, Nelly Cherciu-, Dinamica incidenței neoplasmelor maligne în județele Dolj și Mehedinți (studiu comparativ 1992- 1994) Oncologia și radioterapia 1996, 33:55 – 64.
Bădulescu F., D. Georgescu, Ileana Bărbălan Studiul duratelor de supraviețuire a pacientelor spitalului clinic județean din Craiova, cu neoplasm al colului uterin, decedate între anii 1997-2000, Craiova medicală, anul 20013:100-105
Pignata S, Silvestro G, Ferrani E et A phase II study cisplatin and vinorelbine as first line chemotherapy în patients with carcinoma of the uterine cervix. J Clin Oncol 1999; 17: 756-760.
Ayre J.-Role of the halo cell în cervical carcinogenesis-Obstet.Gynecol.1960, 15:481-491.
Bloss JD, Thigpen JT. Chemotherapy of gynaecological cancers. In Perry MC The hemotherapy Source Book, 3rd edition. Philadelphia, Lippincott 2001, 732-738
Burnett AF, Roman LD Garcia AA et al.A phase II study of gemcitabine and cisplatin în patients with advanced persistent or recurrent scuamous cell carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol, 2000; 76: 63-66
Dargent D. “Cancers”.In:Gynecologie,Papiernik E.,Rozenbaum H.,Belaisch Allart J., Medecine Science Flammarion, edit. Paris, 1990, 485-514,.
Ferenczy A.-Viral testing for genital human papillomavirus infection:recent progress and clinical potentials. Int.J.Gynecol.Cancer,1995;5:321-328
Fu YS, Reagan J., Pathology of uterine cervix, vagina, and vulva.WB Saunders, Philadelphia 1989, pag 123-139.
Bădulescu F, Florin Gorunescu, – Informatică Oncologică sub redactia M. Georgescu-Brăila, ed. Didactica și Pedagogica, Bucuresti, 2000, pag 78-101
Berek JS, Hacker NF. Practical gynecologic oncology.Baltimore:Williams & Wilkins, Tratamentul cancerului de col uterin, 1994, pag. 77-79.
Brinton LA, Huggins GR, Lehman HF:Long term use of oral contraceptives and risk of invasive cervical cancer. Int. J. Cancer, 1986, pag 338-339.
Herbst AL, Cole P, Norusis MJ:Epidemiologic aspects and factors related to survival în 384 registry cases of clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix Am. J. Obstet. Gynecol, 1979, 13:875-6
Batieha AM, Armenian HK, Norkus EP:Serum micronutrients and the subsequent risk of cervical cancer în a population based nested case-control study. Cancer epidemiol. Biomarkers Prev, 1993, 12:2-3.
Knekt P: Serum vitamin E level and risk of female cancers. Int. J. Epidemiol, 1988, 17:281.
Ban Teodor, Oncovademecum 2000, Cancerul colului uterin, Ed. Consult, București, 2001, pag. 60-71
Bădulescu F., D. Georgescu, Ileana Bărbălan – Studiul duratelor de supraviețuire a pacientelor spitalului clinic județean din Craiova, cu neoplasm al colului uterin, decedate între anii 1997-2000, Craiova medicală, 2001, 3: 100-105
Bădulescu F., Oncologie generală, Curs pentru studenți, Universitatea din Craiova, 1997, pag. 38-51
Chiricuță I., Munteanu S., BOLBA GH.(GALATÎR NATALIA subred),” Îndreptar de citologie pentru diagnosticul precoce al colului uterin”,Editura Medicală, București, 1978, pag. 16-29
Arends M., Donaldson Y., Duvall E.et al-Human Papillomavirus type 18 associates more advanced cervical neoplasia than human papillomavirus type 16. Hum.Pathol., 1993, 24:432
Magara M, Iwaya H, Senda T: Abdominal radical operations for cancer of the cervix. IXth Intern Cancer Congres, Tokyo, 1966
Sârbu P., Chiricuță I., Pandele A., Setlacec D: Chirurgie ginecologică Editura Medicală, București, 1981, pag. 674
Eifel PJ, Morris M, Wharton JT: The influence of tumor size anf morphology on the outcome of patients with FIGO stage IB squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994, 9:9-29
Fagundes H, Perez CA, Grigsby PW:Distant metastases after irradiation alone în carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 24:197
Carlson V, Delclos L, Fletcher GH: Distant metastases în squamous-cell carcinoma of the uterine cervix. Radiology, 1967, 88:961
Kim RY, Weppelmann B, Salter MM: Skeletal metastases from cancer of the uterin cervix: frequency, patterns, and radiotherapeutic significance Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1987, 13:705.
Fagundes H, Perez CA, Grigsby PW:Distant metastases after irradiation alone în carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 24:197.
Dimopoulos MA, Papadimitriou CA, Sarris K et al.Combination of ifosfamide, paclitaxel and cispaltin for the treatment of metastatic and recurrent carcinoma of the uterine cervix: a phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group Gynecol Oncol 85: 476-482
Jan N.,Walboomers M.,Jacobs V.,Manos N.,et al-HPV is a necessary cause of invasive cervical cencer worldwide J.of Pathol,1999,189:12-19
Pleșan C. Ghid terapeutic în afecțiunile oncologice cancerul colului uterin, Editura Scrisul romanesc, Iași 2003, pag. 162-171
Ciucu P., Neoplasmul colului uterin asociat cu sarcina, Teză de doctorat, UMF Carol Davila, București, 1997, pag. 69-81
Coza O., Nagay V., Cancerul de col uterin stadiul III A, Decizie terapeutică, Prezentare de caz, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1995, 3:39- 44
Crișan N., Nanu D.”Ginecologie”, Etiologia cancerului de col uterin, Societatea Știință și Tehnică, București 1995 pag. 29-37.
Eifel PJ, Morris M,Wharton JT,Oswald MJ.The influence of tumor size and morphology on the outcome of patiens with FIGO stage IB squamous cell carcinoma of the uterine cervix.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994, 29:9,.
Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16 and 18) L1 virus-like particle vaccine în young woomen: a randomised double –bind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-278.
Vîrtej P – Factorii de risc în cancerul colului uterin, Ginecologie, Editura All, București, 1997 pag. 55-58,
Vorsteher N, Buhler H, Duvnjak B et al. Expression patterns and prognostic signifiance of human epidermal growth factor receptors (HER family) în squamous cell carcinoma of the cervix.J Clin Oncol 2004, 22: 503.
Duk JM, van Voorst VPC, tenHoor KA: Elevated levels of squamous cell carcinoma antigen în patients with a benign disease of the skin Cancer, 1989,64:1652
Gocze PM, Vahrson HW, Freeman DA: Serum levels of squamous cell carcinoma antigen and ovarian carcinoma antigen (CA125) în patients with benign and malignant disease of the uterin cervix. Oncology, 1994, 51:430
Bolli JN, Doering DL, Bosscher JR: Squamous cell carcinoma antigen:clinical utility în squamous cell carcinoma of the uterin cervix. Gynecol Oncol, 1994, 55:169
Duk JM, de Brujin HW, Groenier KH, Hollema H, ten Hoor K, Krans M: Cancer of the uterin cervix:sensitivity and specificity of serum squamous cell carcinoma antigen determinations. Gynecol Oncol, 1990, 39:186
Kato H: Markers of squamous cell neoplasia. Tumor Marker Update, 1992, 4:27.
Scambia G, Panici PB, Baiocchi G: The value of squamous cell carcinoma antigen în patient with locally advanced cervical cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy. Am J Obstet Gynecol,1991,34: 613-14.
Nam JH, Chang KC, Chambers JT: Urinary gonadotropin fragment, a new tumor marker.III. Use în cervical and vulvar cancers. Gynecol Oncol, 1990, 38:66.
Avall-Landqvist EH, Sjovall K, Nillson BR: Prognostic significance of pretreatment serum levels of squamous cell carcinoma antigen and CA125 în cervical carcinoma. Eur J Cancer, 1992, 28:1695.
Leminien A: Tumor markers CA125, carcynoembryonic antigen and tumorassociated trypsin inhibitor în patients with cervical adenocarcinoma. Gynecol Oncol. 1990, 39:358
Berek JS,Hacker NF. Practical gynecologic oncology.Baltimore:Williams & Wilkins, Tratamentul cancerului de col uterin, 1994, pag. 77-79,.
Leminien A: Tumor markers CA125, carcynoembryonic antigen and tumor associated trypsin inhibitor în patients with cervical adenocarcinoma. Gynecol Oncol. 1990, 39:358.
Kessler I.Epidemiological aspects of uterine cervix cancer.In:Lurain JR,Sciarra J,eds Gynecology and obstetrics.Philadelphia:JB Lippincott 1990,12:543
Tubiana M., Depistarea cancerului de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997,3:18-23
Sîrbu P., Pandele A., Chiricuță I., Setlacec D. Tratamentul cancerului de col uterin “Chirurgie ginecologică”, Editura Medicală,București, 1982 pag. 81-85,
Alverez RD,Gelder MS,Gore H,Soong S,Pastridge EE.Radical hysterectomy în the tratment of patiens with bulky early stage carcinoma of the cervix uteri.Sug Gynecol Obstet 1993, 176:539.
Bădulescu F., Pop L.M., Voicu V., Bădulescu A., Vademecum de chimioterapie antineoplatică, Ed. Medicală, București, 1999 pag 122-147
Bădulescu F., Ghid terapeutic de referință în oncologia medicală., Recomandări pentru tratementul cancerului de col uterin, Editura Medicală București 2002 pag. 163-167.
Bădulescu, V. Voicu, L.M. Pop, Adriana Bădulescu, Vademecum de chimioterapie antineoplazică Ed. medicala, Bucuresti, 1999, pag 447-516
Thomas L, Chacon B, Kind M, Lasbareilles O, Muyldermans P, Chemin A: Magnetic resonance imaging în the treatment planning of radiation therapy în carcinoma of the cervix treated with the four-field pelvic technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 37:827.
Koutsky LA, Ault KA, Weeler CM et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347:1645-1651
Mao C, Koutsky LA, Ault KA et al. Eficacy of human papillomavirus – 16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trail. Obstet Gynecol 2006; 107: 18-27
Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. Efficacy of a bivalent L 1 virus – like particle vaccine of infection with human papillomavirus types 16 and 18 în young women: a randomised controlled trial., Lancet Oncol 2004; 364: 1757 – 1765.
Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus – like particle vaccine against human papillomavirus type 16 and 18: follow –up from a randomised control trial., Lancet Oncol 2006; 367: 1247 – 1255
Villa LL, costa RL, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16 and 18) L1 virus-like particle vaccine în young woomen: a randomised double –bind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-278.
Sattler C for the FUTURE I investigators. Efficacy of prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) (Types 6,11,16,18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine for prevention of cervical dysplasia and external genital lesions (EGL). Presented at the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington DC, USA, 2005, 45:125-32
Skjeldestad FE for the FUTURE II investigators. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) (types 6,11,16,18) L 1 virus-like particle (VLP) vaccine (Gardasil ™) reduces cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2/3 risk. Presented at: Infectious Disease society of America 43rd Annual Meeting, San Francisco, California, USA, 2005, pag 45
Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. Efficacy of a bivalent L 1 virus – like particle vaccine of infection with human papillomavirus types 16 and 18 în young women: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2004; 364: 1757 – 1765
Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus – like particle vaccine against human papillomavirus type 16 and 18: follow –up from a randomised control trial. Lancet Oncol 2006; 367: 1247 – 1255
Dargent D., Diagnosticul, clasificarea și prognosticul cancerelor de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3: 23-32
De Vita V.T. jr., Helmon S., Rosemberg S.A., Cancer Principles and Practice of Oncology, 3rd Ed. J.B. Lippincott Comp., Philadelphia, Toronto 1989, pag. 1213- 1270.
Klein and Koretz: Nutrition support în patients with cancer: what do the data really show? Nutrition în Clinical practice 1994, 9:91-100.
Hanks GE, Diamond JJ, Kramer S: The need for complex technology în radiation oncology. Corelations of facility characteristics and structure with outcome.Cancer,1985, 55:2198
Horiot JC: Cancers du col de l”uters In:Le Bourgeois JP, Chovaudra J, Eschwege F: Radioterapie oncologiquen, eds. Paris, Hermann, 1992 pag. 132-139
Perez CA, Uterine cervix. In: Perez CA, Brady LW, eds. Principles and practice of radiation oncology2nd ed. Philadelphia:JB Lippincott, 1992, pg145-154
Pleșan C. Ghid terapeutic în afecțiunile oncologice cancerul colului uterin, Editura Scrisul romanesc, Craiova, 2003, pag. 162-171
Johns M: Optimization of energy and equipment. In:Kramer S, eds, High-energy photons and electrons:clinical applications în cancer management. New York:John Wiley, 1976, pg 333
Allt WE: Supervoltage radiation treatment în advanced cancer of the uterine cervix. A preliminary report. Can Med Assoc J, 1969, 100:792.
Kim RY, Mcginnis LS, Spencer SA, Meredith RF, Jennella RL, Salter MM:Conventional four-field pelvic radiotherapy technique without compared tomography –treatment planning în cancer of the cervix:potential geographic miss and its impact on pelvic control. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 31:109.
Thomas L, Chacon B, Kind M, Lasbareilles O, Muyldermans P, Chemin A: Magnetic resonance imaging în the treatment planning of radiation therapy în carcinoma of the cervix treated with the four-field pelvic technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 37:827.
Gerstner N, Wachter S, Knocke TH, Fellner C, Wambersie A, Potter R: The benefit of Beam _seye view based 3D treatment planning for cervical cancer. Radiother Oncol, 1999, pg 51-71.
Portelance L, Chao KSC, Grisby PW: Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) reduced small bowell, rectum, and bladder doses în patients with cervical cancer receiving pelvic and paraaortic irradiation Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, p51-261
Russell AH, Walter JP, Anderson MW, Zukowski CL: Sagital magnetic resonance imaging în the design of lateral radiation treatment portals for patients with locally advanced squmous cancer of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, p23- 449.
Perez CA Uterine cervix. In: Perez CA, Brady LW, eds. Principles and practice of radiation oncology2nd ed. Philadelphia:JB Lippincott, 1992.
Cernea V., Ghilezan N. Radioterapia cu fracționare modificată, Baze biologice, aplicații clinice, Radioterapie și oncologie Medicală,, 1995, 1:44-52
Delouche G, Milhaud F: Col de l _ uterus Methode de Saint-Cloud. In:Pierquin B, Marinello G, ed.: A practical guide manual of brachytherapy. Wisconsin: Medical Physics Publishing Madison,1997, p182
International Comission on radiation units and measurements. Doseand volume specification for reporting intracavitary therapy în gynecology Rapport no 38, 1985
San Filippo N, De Crevoisier R, Kafroni H, Briot E, Petit C, Haie-Meder C: Three dimensional assessment of applicator movement în brachytherapy for cervical carcinoma. Radiotion Oncol, 2001, 60:S23.
Potter R, Van Limbergen E, Gerstner N, Wambersie A:Survey of the use of the ICRU 38 în recording and reporting cervical cancer brachytherapy.Radiother Oncol, 2001, 44:58-62.
Haie-Meder C, de Crevoisier R, Petrow P, Fromm, S, Delapierre M, Albano M, Petit C, Briot E: Curietherapie dans les cancer du col uterin: evolution des techniques et des concepts. Cancer /Radiotherapie, 2003, 7:42
Hunter RD, Cowie VJ, Blair V, Cole MP: A clinical trial of two conceptually different radical radiotherapy treatments în stage III carcinoma of the cervix. Clin Radiol, 1986, 23:37.
Girinsky T, Rey A, Roche B, Haie C, Gebaulet A, Rondriandrivello H: Overall treatment time în advanced cervical carcinomas: acritical parameter în tretment outcome. Int. J. Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 25:1051.
Fyles A, Keane TJ, Barton M, Simm J: The effect of treatment duration în the local control of cervix cancer. Radiother Oncol., 1992, 25:273.
Lanciano RM, Pajak TF, Martz K, Hanks GE:The influence of treatment time on outcome for squamous cell cancer of the uterin cervix treated with radiation: a patterns-of-care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 25:391.
Calkins A, Stitt JA, Fowler JF: Naw approaches to radiation therapy în locally advanced carcinoma of the cervix. Semin Oncol, 1994, 21:42.
Ladoni F., Maneo A., Colombo A., et all., Randomised study of radical surgery versus radioterapy for stage Ib-Ia cervical cancer, Lancet, 1997, pg. 535- 540
Lamond JP, Wang M, Kinsella TJ, Boothman DA. Concentration and timing dependence of lethality enhancement between topotecan, a topoisomerase inhibitor, and ionizing radiation. Int J radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 361-368
Lanciano R, Calkins A,Bundy B et al.Randomized comparison of of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil în combination with pelvic radiation în advanced cervix cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2005; 23:8289-8295.
Landis SH,Murray T,Bolden S,et al Cancer statistics,1999.CA Cancer J Clin 1999, 49:8.
Landoni F,Maneo A,Colombo A, et.al.Radical surgery or radiotherapy for cervical carcinoma stage IB-IIA.IntJ Gynecol Cancer 1995 5:14,
Lartigau E., Castaigne D., Duvillard P., Lhomme C., Gerbaulet A., Factori de pronostic biologic în cancerul de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:38-43
Lartigau E., Haie-Meder C., Marsiglia H., Gerbaulet A., Radioterapia cancerelor ginecologice, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3: 83-92.
Lartigau E., Simon J.M., Bazele biologice ale asocierii radio-chimioterapie, fracționare și chimioterapie, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3: 59-68
Long HJ, III, Bundy BN, Grendys EC Jr.Randomized phase III trial of cisplatin withor without topotecan în carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005; 23:4626-4366
Bădulescu. Neoplazia Curs de morfopatologie generală.sub redactia B. Zaharia, reprografia Universității din Craiova, 1998 p. 159 – 184.
Bădulescu, V. Voicu, L.M. Pop, Adriana Bădulescu, Vademecum de chimioterapie antineoplazică Ed. medicală, Bucuresti, 1999, pag 447-516
Benedet J.L., Beneder H., Jones M., Ngan H.Y.S., Pecorelli S., Figo Committee on Gynecologic Oncology, Figo staging classifications and clinical practice guidelines în the management of gynecologic cancers, Internațional Journal of Gynecology and Obstretrics 2000, 70:209-228
Bobin J.V., Zinzindohoue C., Cauvin I., Thirion A., Tratamentul leziunilor preinvazive ale colului uterin (CIN II și CIN III), Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:43-49
Ghilezan N., Factori de risc, grupe de populație cu risc crescut și profilaxia cancerului de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 114: 1-9
Ghilezan N., Mecanismele moleculare ale cancerogenezei și progresiei tumorale, Nota II, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1995, 3:1-19
Tracey et al.: Metabolic effects of cachectin /tumor necrosis factorsecreting tumor în skeletal muscles induces chronic cachexia, while implantation în brain produces predominantly anorexia. Journal of Clinical Investigation 1990, 86: 2014-24
Brinton L.A., Epidemiologia cancerului de col uterin, IARC Scientific Publication, 1992, pag. 3-119
Dargent D., Diagnosticul, clasificarea și prognosticul cancerelor de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:23-32.
De Vita V.T. jr., Helmon S., Rosemberg S.A., Cancer Principles and Practice of Oncology, 3rd Ed. J.B. Lippincott Comp., Philadelphia, Toronto 2000, pg. 1522-1602
De Vita V.T. jr., On the value of response criteria în therapeutic, Cancer Principles and Practice of Oncology, 3rd Ed. J.B. Lippincott Comp., Philadelphia, Toronto 1989, , Blull. Cancer, 1988, pg. 863-869
Ghilezan N., Mecanismele moleculare ale cancerogenezei și progresiei tumorale, Nota II, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1995, 3:1-19
Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi S et al. Concurrent mitomycin o, 5- fluorouracil, and radiotherapy în the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial.Int J Radiation Oncology Biol 2003; 55: 1226-1232
Engblom P., Rantanen V., Kulmala J., Helenius N., Additive and supraadditive cytotoxicity of cisplantin – taxane combinations în ovarian carcinoma cell lines, British Journal of Cancer, 1999, 79: 286-293
Chen MD, Paley PJ, Potish RA, Twiggs LB Phase I trial of Taxol as a radiation sensitizer with cisplatin în advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1997; 67: 131
Liebmann J, Cook JA, Fisher J et al.în vitro studies of taxol as a radiation sensitizer în human tumor cells. J Nati Cancer Inst 1994;86: 441-446.
Lamond JP, Wang M, Kinsella TJ, Boothman DA. Concentration and timing dependence of lethality enhancement between topotecan, a topoisomerase inhibitor, and ionizing radiation. Int J radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 361-368
Ohwada M,Macliada H, Fujiano R et al. Phase I and II studies of combination chemotherapy using irinotecan and neplatin for advanced or recurrent cervical cancer. Proc ASCO 2003; 22: 478
Takera M, Experimental and clinical study on chemotherapy for cervical adenocarcinoma. Sopporo Med J 1996; 65: 433-444.
Thomas G.M., Improved tratament for cervical cancer concurrent chemotherapy and radiotherapy, New england Journal of medicine, 1999, 340: 1198-1200
Blum A., Curtailing the tabacco pandemic dans cancer, Priciples and Practice of Oncology, Ed. Lippincott Comp., Philadelphia, 1993, 4: 480-491
Pleșan C., Găvănescu M., Moraru G., Egher D., Tratament chimioterapic în cazuri de boală neoplazică malignă însoțită de insuficiență renală, A treia conferință națională de oncologie medicală, Mamaia, 2004 volum rezumate, pag 43.
Gelin et al.: The role of endogenous TNFα and interleukin 1 for experimental tumor progressin and development of cancer cachexia. Cancer Research 1991, 51:415-21.
Ladoni F., Maneo A., Colombo A., et all., Randomised study of radical surgery versus radioterapy for stage Ib-Ia cervical cancer, Lancet, 1997, 77:535- 540
Lamond JP, Wang M, Kinsella TJ, Boothman DA. Concentration and timing dependence of lethality enhancement between topotecan, a topoisomerase inhibitor, and ionizing radiation. Int J radiat Oncol Biol Phys 1996, 36: 361-368
Takera M, Experimental and clinical study on chemotherapy for cervical adenocarcinoma. Sopporo Med J 1996; 65: 433-444.
Curtin JP, Blessing JA, Webster KD et al.Paclitaxel, an active agent în nonscuamous carcinomas of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group study.J Clin Oncol 2001; 19: 1275-1278
Monk BJ, Huang HQ, Cella D, Long HJ III Quality of life outcomes from a randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan în advanced carcinoma of the cervix: a Gynaecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005; 23: 4617-4625
Onishi Y, Yamamoto F, Nakamura T, Hatae M, First – line treatment of cervical adenocarcinoma with pacliataxel and carboplatin. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 24: 5146.
Bădulescu F., Ghid terapeutic de referință în oncologia medicală., Recomandări pentru tratementul cancerului de col uterin, Editura Medicală București 2002 pag. 163-167.
Bădulescu F., Pop L.M., Voicu V., Bădulescu A., Vademecum de chimioterapie antineoplatică, Ed. Medicală, București, 1999, pag 112-132.
Bădulescu F., Alice Draganescu, Constanța Dobrescu, Z. Mogdan, M. Georgescu- Brăila Considerații asupra depistării cancerului colului uterin prin examen citologic în județul Dolj (1981-1996), Cancerul, 1997, 7:15-22
Cernea V., Ghilezan N. Radioterapia cu fracționare modificată, Baze biologice, aplicații clinice, Radioterapie și oncologie Medicală, 1995, 11: 44-52
Chumworathayi B, supraset P, Charoenkwan K et al. weekly versus three-weekly cispaltin as an adjunct to radiation therapy în high-risk stage I-IIA cervical cancer after surgery: a randomized comparison of treatment compliance. J Med Assoc Thai 2005; 88: 1483-1492
Pleșan C, Georgescu C.V., Moraru G, Egher D, Pleșan D.M., Găvănescu M., Aspecte imunohistochimice ale adenomocarcinoamelor colorectale A patra conferință națională de oncologie medicală, Sinaia, 2005 pag. 34
Onishi Y, Yamamoto F, Nakamura T, Hatae M, First – line treatment of cervical adenocarcinoma with pacliataxel and carboplatin. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 24: 5146.Mose S, Karapetian M, Juling –Pohlit L et al. The intensification of the radiotherapeutic effect on HeLa cells by gemcitabine. Strahlentherpie Onkologie 1999; 175: 78-83
Stitt J.A., Fowler J.F., Thomadsen B.R., High dose rate intracavitary brahytherapy for carcinoma of the cervix, International Journal of Radiation Oncology, Biology Physics, 1992, 24:335-348
Thomas G.M., Improved tratament for cervical cancer concurrent chemotherapy and radiotherapy, New england Journal of medicine, 1999, 340:1198-1200
Craighead PS, Pearcey R, Stuart G. A phase I/II evaluation of tirapazamine administered intravenously concurrent with cisplatin and radiotherapy în women with locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 791- 795.
Duenas –Gonzalez A, Cetina-Perez L, Lopez –Graniel c et. al. Pathologic responsiv and toxicity assessment of chemoradiotherapy with cisplatin versus cisplatinum – gemciatbine în cervical cancer: a randomized phase II study. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61: 817-823.
Disilvestro P,Walker J, Morrison A et al. phase I/II study of radiation therapy with concomitant paclitaxel and cisplatin chemotherapy în patiens with cervical carcinoma limited to the pelvis, a Gynecologic Oncologic Group study. Gynecol Oncol 2005; 96: 957
Keys HM, Bundy BM, Stehman FB et al.A comparison of weekly cisplatin during radiation therapy versus irradiation alone each followed by adjuvant hysterectomy în bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group.N Engl J Med 1999; 34:1154-1161
Keys HM,Bundy BN, Stehman FB et al.Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 341-342
Bonzil K, Malfouf H, A phase II study of gemcitabine and cisplatin combination în the treatment of recurrent cervical squqmous cell carcinoma. Proc ASCO 2003; 22: 473
Buda A, Fossati R, Colombo N et al.Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery în patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the SNAP01 ( Studio Neo-Adjuvante Portio) Italian Collaborative Study. J Clin Oncol 2005; 23: 4137-4145.
De Wys et al.: Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy în cancer patients. American Journal of Medicine 1980, 69: 491 – 497.
Michel G., Gerbaulet A., Lhomme C., Castaigne D., Prade M., Tratamentul carcinomului invaziv al colului uterin: experiența Institutului Gustave-Roussy, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:76-83
Monk BJ, Huang HQ, Cella D, Long HJ III Quality of life outcomes from a randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan în advanced carcinoma of the cervix: a Gynaecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005; 23: 4617-4625
Bădulescu, V. Voicu, L.M. Pop, Adriana Bădulescu, Ed. medicala, Bucuresti, 1999 Vademecum de chimioterapie antineoplazică pag 447
Bobin J.V., Zinzindohoue C., Cauvin I., Thirion A., Tratamentul lweziunilor preinvazive ale colului uterin (CIN II și CIN III), Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:43-49
Curtin JP, Blessing JA, Webster KD et al.Paclitaxel, an active agent în nonscuamous carcinomas of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group study.J Clin Oncol 2001; 19: 1275-1278
Pană I., Ghilezan N., „Prevent or perish” – Al doilea atelier OMS asupra problemei cancerului, Viața Medicală, 1990, 2:3-4
Lamond JP, Wang M, Kinsella TJ, Boothman DA. Concentration and timing dependence of lethality enhancement between topotecan, a topoisomerase inhibitor, and ionizing radiation. Int J radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 361-368
Takera M, Experimental and clinical study on chemotherapy for cervical adenocarcinoma. Sopporo Med J 1996; 65: 433-444.
De Vita V.T. jr., On the value of response criteria în therapeutic research, Blull. Cancer, 1988, 75:863-69
De Vita V.T. jr., Cervical and vulvar cancer, 2000, pg. 1522-1602
Umanzor J, Aguiluz M, Pineda C et al.Concurrent cisplatin /gemcitabine chemotherapy along with radiotherapy în locally advanced cervical carcinoma A phase II trial. Gynecol Oncol. 2006; 100: 70-75
Bădulescu, V. Voicu, L.M. Pop, Adriana Bădulescu, Vademecum de chimioterapie antineoplazică, Ed. medicală, Bucuresti, 1999, pag. 447
Burghardt E,Girardi F,Lahouse M,Pickel H,Tamussino K.Microinvasive carcinoma of the uterine cervix (International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IA).Cancer 1991 64:1037.
Crook JM, Esche BA, Chaplain G, Isturiz J, Sentenac I, Horiot JC: Dose volume analysis and the prevention of radiation sequelae în cervicalcancer. Radiother Oncol, 1987, 8:321.
Lambin R,Brickner TJ, Hanlon AL, Owen JB, Hanks GE:Long-termresults of treatment of cervical carcinoma în the United States în 1973, 1978 and 1983. Patterns of Care Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 31:973.
Perez CA, Grigsby PW, Lockett MA, Chao KSC, Williamson J: Radiation therapy morbidity în carcinoma of the uterine cervix:dosimetric and clinical correlation. Int J Radiat Oncol Biol PHYS, 1999, 44:855
Padilla LA Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervix cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 21 randomized controlled trials. Eur J Cancer 2003; 39: 2470-2486
Umanzor J, Aguiluz M, Pineda C et al.Concurrent cisplatin /gemcitabine chemotherapy along with radiotherapy în locally advanced cervical carcinoma A phase II trial. Gynecol Oncol. 2006; 100: 70-75
Eifel PJ, Berek JS, Thigpen JT,: Cancer of the cervix, vagina and vulva. In de Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA,: Cancer. Principles & Practice of Oncology. 6th ed Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,2001, pg1526
Eifel PJ, Moughan J, Erickson B et al Patterns of radiotherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: a patterns of study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 1144 – 1153.
Miller B.Control of carcinoma of the cervix by exfoliative cytology screening.In:Coppleson M.ed.Gynecologic oncology:fundamnetal principles and clinical practice.Churchill Livinstone, Edinburgh, 1981 pg381
Perez CA, Camel HM, Kao MS, Askin F: Randomized study of preoperative radiation and surgery or irradiation alone în the treatment stage IB and IIA carcinoma of the uterine cervix:final report. Gynecol Oncol, 1987, 229:34-206.
Perez CA, Grigsby PW, Nene SM, et al. Effect of tumor size on the prognosis of carcinoma of the uterine cervix treated wirh irradiation alone.Cancer 1992, 69:2796,
PARTEA SPECIALĂ
CAPITOLUL 8
Motivația studiului
În secolul nostru, cancerul continuă să fie una dintre cele mai grave boli cu care se confruntă omenirea. Incidența cancerului a avut o creștere impresionantă în ultimii ani, în prezent situându-se, împreună cu bolile cardiovasculare și accidentele în primele trei locuri în ce privește mortalitatea în țările lumii, fără excepție.
Cercetările din ultimii ani au adus elemente care, clarificând din aspectele patogeniei cancerului, au relevant complexitatea mecanismelor moleculare ce guvernează proliferarea și diferențierea celulară.
Astăzi, fără să existe totuși o definiție unanim acceptată, cancerul poate fi definit ca o boală a celulelor somatice care se manifestă printr-o acumulare de celule, ca rezultat al unei expansiuni clonale, și totodată o boală a diferențierii celulare, deoarece aceste celule care continuă să prolifereze rămân relativ imature funcțional, ieșind de sub controlul mecanismelor care în mod normal reglează funcția și structura țesuturilor organismului.
Privind din punct de vedere genetic, Stein postulează în 1971: “cancerul este o boală a reglării genelor, presupunând funcționarea greșită a mecanismelor complexe care determină expresia genelor într-o celulă dată,într-un anumit timp al ciclului ei de viață. Dereglarea acestor mecanisme ar permite depresia sau represia genelor într-un mod care nu se întâlnește în celulele normale diferențiate”.
În cazul în care boala a fost depistată la timp și tratată corespunzător, rezultatele sunt deosebit de bune, ducând la scăderea mortalității specifice și la evitarea intervențiilor chirurgicale mutilante. Astfel s-ar putea realiza dezideratul medicinii moderne-vindecarea biologică a bolii fără mutilarea fizică și/sau psihică a bolnavului.
Scopul acestei lucrari constă în analiza statistică a rezulatelor imediate și la distanță a pacientelor cu neoplasm al colului uterin operate, în funcție de mai multi parametrii ca stadiul evolutiv, vârstă, mediul din care provine pacienta, rezultatele histopatologice și a asocierii cu alta patologie.
În cadrul rezultatelor imediate am urmărit în primul rând caracterul radical sau paliativ al tratamentului chirurgical al pacientelor cu cancer de col uterin. Pacientele au fost împărțite în mai multe loturi conform tratamentului efectuat, după rezultatul histopatologic. Am evaluat pacientele operate după factorii de prognostic implicați, reprezentați de tipul histopatologic, metastazele limfonodale pelvine, gradul de diferențiere al tumorii, extinderea invaziei carciomatoase(nu am avut la dispoziție relații despre invazia stromală, dimensiunile tumorii, nici clasificarea pTNM). Am acordat atenție deosebită tratamentelor neoadjuvante utilizate în tratamentul neoplasmului de col uterin, tratamente ce au reușit în combinație cu tratamentul chirurgical să amelioreze rezultatele la distanță ale acestor paciente. În contextul noilor descoperiri în domeniul radioterapiei ca acceleratoarele liniare, iradierea și în cea mai mare măsură scăderea semnificativă a complicațiilor postradice, fac ca tratamentul radioterapic să aibă un cuvânt greu în tratamentul cancerului de col uterin. Nu am avut date în legătură cu tipul radioterapiei efectuate(externă cu/fără asociere cu brahiterapie, așa că pacientele au fost notate doar că au efectuat iradiere neoadjuvantă). Chimioterapia ca tratament neoadjuvant este folosit în ultima perioadă, fiind asociată radioterapiei. Nu am reușit culegerea completă a datelor pacientelor care au efectuat asocierea tratamentelor amintite, așa că nu au fost amintite date despre chimioterapia asociată radioterapiei.
Am urmărit în cadrul factorilor de prognostic evaluarea pacientelor și cu variabile ce nu influențează independent rezultatele ca patologiile asociate, mediul de proveniență.
Tot în cadrul rezultatelor imediate am avut în vedere complicațiile intraoperatorii, complicațiile postoperatorii imediate. Complicațiile intraoperatorii au fost amintite doar cele majore, cu impact direct asupra evoluției pacientei. Complicațiile postoperatorii imediate au fost definite în cadrul studiului ca acele complicații care apar în primele 6 luni de la intervenția chirurgicală. Intervalul de 6 luni reprezintă limita de evaluare și a complicațiilor postoperatorii tardive.
Rezultatele tardive au avut în vedere evaluarea supraviețuirii pacientelor cu cancer de col uterin, în funcție de factorii independenți, complicațiile bolii, patologia asociată, mediul de proveniență. Tot în cadrul rezultatelor tardive au fost evaluate complicațiile postoperatorii tardive.
Alt scop al acestui studiu este de a imagina un model clinic de urmărire si diagnostic al recidivelor și bolii metastatice după tratamentul chirurgical al cancerului de col uterin, această descoperire a recidivei să fie cât mai precoce, în stadiul în care tratamentul propus să fie cu caracter cât mai radical.
Datorită faptului că pacientele se prezintă în stadii mari evolutive, stadiul IIB marea majoritate este de la sine înțeles că riscul să apară recidiva este crescut. Scopul este de a le descoperii precoce, înaintea manifestărilor clinice, când tratamentul să mai poată avea tentă radicală și nu când datorită stadiului avansat, să nu mai poată fi utilizate decât tratamente paliative. O parte dintre paciente operate, evită să se mai prezinte la control, urmarirea acestora fiind foarte dificil de făcut. Medicul de familie reprezintă prima linie de control si urmărire în cazul acestora, iar acesta trebuie să le îndrume la control la medicul specialist. Din păcate, nu toate pacientele înțeleg importanța controlului după intervenția chirurgicală, acestea nemaiprezentându-se la control.
De asemenea, am urmărit identificarea factorilor de risc în a dezvolta recidivă, pacientele încadrate în grupul de risc crescut trebuind să fie urmărite cu mai mare strictețe.
Studiile statistice și corelațiile matematice ale rezultatelor au devenit teste indispensabile în medicină, în ultimii ani, pentru elucidarea unor rezultate și încadrarea loturilor în funcție de factorii de risc.
Lucrarea de față concretizează eforturile pentru a reliefa o serie de corelații între datele statistice, clinice și diagnosticul histologic, evidențiind supraviețuirea în urma tratamentului, rezultatele imediate si tardive.
CAPITOLUL 9
Material și metodă
Lucrarea de față își propune să analizeze rezultatele tratamentului chirurgical al cancerului de col uterin la pacientele operate in Clinica de Chirurgie Generală și Oncologică a Spitalului Municipal de Urgență Timișoara pe o perioadă de 10 ani de zile, de la 1 ianuarie 1999 până în 31 decembrie 2008.
Lotul urmărit este format din 1543 de paciente cu neoplasm de col uterin internate și tratate în clinică. În acest lot sunt integrate și recidivele. Toate pacientele tratate au fost diagnosticate prin examen histopatologic efectuat anterior internării sau în cursul internării.
Ea se bazează pe analiza retrospectivă a foilor de observație, a registrelor de externare, a registrelor de consultație din Ambulator, a protocoalelor operatorii, a buletinelor histopatologice și a fișelor oncologice.
Perioada de supraviețuire a fost analizată prin consultarea registrelor Serviciului de Evidență Informatizată a Populației și a Institutului Național de Statistică, ținându-se cont de procentul dat de mortalitatea generată de alte cauze extrinseci bolii de bază, care este menționat pentru indivizii aflați în grupe de vârstă similare și care nu au prezentat neoplasm de col uterin.
Datele urmărite au fost, la fiecare pacienta, a vârstei, a mediului din care provine, a diagnosticului de bază și complicațiilor acestuia, a stadiului, a diagnosticelor secundare, a tratamentului radioterapic neoadjuvant efectuat, procedura chirurgicală efectuată, examenul histopatologic complet incluzând clasificarea pTNM, a grading-ului, complicațiilor postoperatorii, zile de spitalizare, reinternări, diagnostic la următoarele internări, procedura și tratamentul efectuat la internările ulterioare, data decesului și supraviețuirea.
Model de tabel ce cuprinde datele pacientelor utilizat în colectarea datelor.
Colectarea datelor pacientelor din studiu
La stadiul bolii am utilizat stadializarea FIGO, aceasta fiind stadializarea folosită în clinică. La căsuța hemoragie, am notat pacientele ce s-au prezentat cu hemoragii vaginale în momentul internării. Casuțele hipertensiune, diabet, cardiopatie, reprezintă cele mai frecvente boli asociate ale pacientelor internate. Complicațiile evolutive ale bolii au fost inscrise în categoriile hidronefroză, fistule, edem de membru inferior,anemie. La categoria altele, au fost amintite alte neoplazii, antecedente semnificative personale, alte patologii asociate, altele decât cele sus amintite. Au fost paciente reinternate, carora li s-au administrat alte tratamente corespunzător stadiului evolutiv, complicațiilor bolii, date notate la reinternări, diagnostic 2,3, procedura 2,3. Cazurile carora li s-a montat cateter intraarterial pe cameră Braun și cele cărora li s-a administrat chimioterapie intraperitoneală hipertermică au fost notate separat. Supraviețuirea s-a calculat în luni de zile de la data primului tratament instituit în clinică.
Supraviețuirea s-a calculat în ani de zile de la data primului tratament instituit în clinică.
Data la care au fost raportate perioadele supraviețuirii a fost 1 ianuarie 2010, la un an de zile de la tratamentul instituit ultimei paciente din studiu.
La căsuța Recidiva/clinic am notat data când a apărut boala recurențială și manifestarea clinică și locul recidivei. La căsuța HB/VSH am notat apariția anemiei și creșterea VSH la recidive. La căsuța Citologie am notat rezultatul examenului citologic al pacientelor reinternate și cele cu recidive.
Criterii de introducere în studiu
Au fost introduse în studiu pacientele care, la diagnosticul de externare era documentat histopatologic neoplasmul de col uterin. Aceste paciente au fost tratate în clinica noastră sau au fost îndrumate în clinica de radioterapie pentru efectuare tratamentului neoadjuvant, revenind în clinică pentru operație.
Am inclus în studiu paciente transferate din alte clinici pentru tratament chirurgical, acestea fiind tratate inițial în acele clinici.
În studiu am utilizat datele pacientelor referitor la vârstă, mediu, culese din registrele de externare.
Diagnosticul complet și stadiul FIGO au fost cele ce apar la externarea pacientei în foaia de observație.
Datele despre protocoalele terapeutice utilizate au fost culese din foile de observație ale pacientelor.
Complicațiile intraoperatorii au fost culese din registrele de operație.
Complicațiile postoperatorii imediate au fost strânse din foile de evoluție din foaia de observație.
Datele despre tipul histopatologic al tumorii, clasificare pTNM, gradingul au fost culese din baza de date a clinicii.
Complicațiile postoperatorii tardive și tratamentul acestora au fost culese din registrele de consultație din ambulatorul secției. Date despre pacientele cu recidivă după operație au fost culese din baza de date a Clinicii de Radioterapie.
În studiu au fost incluși și acele paciențe la care nu s-a intervenit chirurgical ca urmare a refuzului categoric al acestora, sau datorită contraindicațiilor majore date de statusul clinico-paraclinic al acestora, chiar dacă nu s-a putut face o evaluare exactă a bolii neoplazice prin lipsa diagnosticului intraoperator și a celui histopatologic.
Au fost incluse în studiu și pacientele ce au fost internate ulterior pentru evaluare de control sau suspiciuni de recidivă.
Au fost incluse în studiu pacientele care au fost operate în alte clinici și care s-au internat cu recurențe despre care am avut date complete.
Criterii de excludere din studiu
La capitolul Supraviețuire am exclus din studiu pacientele la care nu am avut data decesului sau dovada că acestea traiesc.
La capitolul Recidive, am exclus din studiu pacientele cărora recidiva le-a apărut la mai puțin de 6 luni de la data operației, fiind considerat faptul că era vorba de boală reziduală, nu de recidivă.
Am exclus pacientele cu recidive care au suferit histerectomii cu evidare ganglionară cu caracter paliativ.
Nu am inclus în studiul recidivelor, pacientele aflate în stadii care nu erau operabile. Am considerat stadiu operabil stadiile IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB. În cazul acestor paciente, au fost incluse recidivele apărute după histerectomiile radicale.
Au fost excluse din studiu pacientele operate în alte clinici și care s-au internat ăn clinică cu complicații sau boală recurențială, dar la care nu am avut date complete despre tumoră sau intervenție.
Datele au fost încărcate și prelucrate cu ajutorul funcțiilor statistice din EXCEL
Au fost realizate prelucrările statistice primare – respectiv, pentru variabilele calitative am calculat distribuțiile de frecvențe, exprimate sub forma frecvenței absolute, procentuale și procentuală cumulată, iar pentru variabilele cantitative am calculat parametrii de statistică descriptivă: media aritmetică și intervalul de încredere al mediei 95%, mediana, varianța, deviația standard, valorile minimă și maximă, respectiv asimetria și boltirea (pentru caracterizarea distribuției normale corespunzatoare).
În cadrul analizei statistice am aplicat teste de determinare a modelului de regresie, comparare a mediilor ANOVA, testul Chi pentru compararea proporțiilor. Astfel s-a permis evidențierea unor asocieri, relații și interdependențe între variabile.
Estimarea procentelor
Distribuția procentului în eșantion.
În cazul variabilelor calitative (nominale), indivizii dintr-un eșantion sunt grupați în clase; distribuția de acest gen se numește distribuție binominală. În cazul unei populații avem câte un procent real i pentru fiecare clasă i:
1 2 … i … k
i 2 … i … k
La extragerea unui eșantion din populație vom obține procentele , cu deviațiile standard ale procentelor date de relația:
Dacă repetăm extragerea eșantionului, fiecare procent pi va prezenta variații. Pentru eșantioane mari procentele prezintă o repartiție normal (nu se poate lucra pe eșantioane mici!).
Vom putea aplica “scorul Z”, la fel ca în cazul mediilor, astfel:
Diferențe între procente.
Pentru estimarea diferenței a două procente: dp = p2 – p1 avem eroarea standard a diferenței:
Iar intervalul de încredere al estimării va fi:
Statistica are o distribuție normala, deci intervalul de acceptare al ipotezei de zero va fi condiția:
adică pentru = 5%,
Programele de calculator ne dau valoarea lui p, ca ipoteza de zero să fie adevărată, interpretabilă conform tabelului urmator:
Analiza supraviețuirii
Un succes indiscutabil al medicinei moderne îl prezintă rezultatele tratamentelor în cazurile cu diagnostice severe. Depistarea precoce a afecțiunilor grave și lărgirea paletei ș eficienței tratamentelor au generat extinderea sensibilă a speranței de viață după diagnosticarea bolii. Estimarea eficienței unor terapii și compararea tratamentelor se realizează prin studii epidemiologice. Deși pot fi retrospective, majoritatea studiilor sunt în general prospective, o serie de date necesare pentru analiza statistică nefiind disponibile pentru studiile retrospective. Capitolul din epidemiologie referitor la aceste studii, numit “analiza supraviețuirii” și-a extins sfera de aplicabilitate și asupra altor tipuri de studii în care se urmărește pe o durată mare de timp (luni, ani) rezultatul unei terapii.
Studiile de acest gen au fost inițial solicitate de companiile de asigurări, ulterior devenind un capitol bine definit în epidemiologie.
Metodologia acestor studii a fost standardizată, OMS publicând în 1974 recomandările UICC (“Union Internationale Contre le Cancer”): regulile TMN (tumori, noduli, metastaze).
Caracteristicile studiilor de lungă durată
Studiile recomandate sunt de tip “cohort prospectiv”, însă în cazul unor perioade îndelungate (5-20 ani) apar o serie de factori de care trebuie să ținem seama:
o serie de indivizi din lotul ințial pot fi pierduți din evidență (își mută domiciuliul, intervin alte tratamente etc.); aceste “date lipsă” pot să reprezinte uneori un procent însemnat din ansamblul de date; pentru prelucrări aceste cazuri nu se abandonează ci se iau în considerare, dar numai pentru intervalul de timp pentru care situația individului este clar cunoscută;
persoanele din lot trăiesc în condiții diferite asfel încât această heterogenitate face mai greu vizibil efectul datorat numai factorului de risc;
foarte des din ansamblul condițiilor putem desprinde unele care pot fi de asemenea considerate “factor de risc”, ce acționează sinergic sau competitiv cu factorul urmărit de noi.
Prezentarea și prelucrarea datelor
Metodologia OMS sugerează coletarea datelor pentru prelucrare sub forma unor “tabele de viață” (“life tables”):
Anul de observație (i ÷ i+1): se calculează numărul de ani de la data începerii tratamentului;
În viață la începutul intervalului (li ): primul număr indică numărul total de pacienți studiați; nu înseamnă că toți au început tratamentul în aceeași zi; ei sunt luați în evidență pe măsură ce sunt depistați și încep tratamentul; în tabel intervalele se măsoară pentru oricare pacient pornind de la ziua primului tratament. Numărul de indivizi cunoscuți a fi în viață la începutul fiecărui interval (început de nou an de la luarea în evidență) se calculează din precedentul scăzând di, ui și wi, deci: )
Cei decedați (di) datorită bolii în intervalul i i + 1
Pierduți din urmărire (ui): aici se includ cei a căror situație, la data încheierii studiului nu este cunoscută, însă pentru care este cunoscută starea până la un moment dat după care nu se mai știe nimic, va fi considerat pierdut în intervalul 2-3. Aici sunt de obicei incluși și cei decedați din alte cauze.
Scoși din urmărire fiind în viață la sfârșitul perioadei analizate (wi).
Numărul efectiv al celor expuși la riscul de deces (ni). Pacienții pierduți din urmărire (ui) și cei scoși din urmărire (wi) sunt considerați ca fiind distribuiți uniform de-a lungul întregului an, deci pot fi considerați ca expuși timp de jumătate de interval. Se presupune că probabilitatea de supraviețuire pentru cei pierduți sau scoși din urmărire este aceeași ca și pentru cei rămași în evidență.
Rata anuală de mortalitate (qi) reprezintă proporția celor decedați în fiecare an calculată ca probabilitate de deces:
Rata anuală de supraviețuire (pi ) reprezintă probabilitatea de a supraviețui în intervalul i i+1 (calculată pentru cei în viată la începutul intervalului):
Rata cumulativă de supraviețuire de la început până la inclusiv intervalul i i + 1 se calculează cu:
Curbele de supraviețuire se ridică pe baza acestor valori Pi .
Aranjarea datelor sub forma unui tabel de acest tip este foarte convenabilă în studiile de acest gen.
Metoda actuarială
Faptul ca practic nu dispunem de un lot pentru a începe un studiu de tip “cohort-prospectiv” în analiza supraviețuirii impune colectarea datelor pe măsură ce apar noile cazuri. Pentru efectuarea calculelor vom considera o nouă origine a timpului si toate intervalele se calculează în funcție de acest moment considerat 0 pentru fiecare individ. Metoda de calcul în funcție de această origine se numește metodă actuarială.
Pentru rata cumulativă ale supraviețuirii se poate calcula și eroarea standard conform relației lui Greenwood:
Tabelele de viață construite sunt adaptate pentru metoda actuarială care este mai exactă decât așa numita “metodă directă” în care apar doar rapoartele privind supravițuirea pe un interval larg (5 ani, 10 ani).
Concluziile pentru interpretarea ratelor de supraviețuire se obțin prin comparație, fie între diferite grupe de vârstă, fie cu rata generală de supraviețuire. În calcule pentru perioade îndelungate sau cuprinzând și pacienți mai în vârstă este recomandabil a se face corecții în raport cu rata generală de supraviețuire.
Curbe Kaplan-Mayer
Cea mai sugestivă formă de prezentare a rezultatelor unui studiu de supraviețuire îl constituie reprezentarea grafică, în funcție de timp a ratei cumulate de supraviețuire Pi = f(i) sau a ratei cumulate de mortalitate Qi = 1 – Pi = g(i), cunoscute sub numele de curbe Kaplan-Mayer.
Pentru compararea a două rate de supraviețuire se pot folosi diverse teste statistice, fie cel corespunzător comparării proporțiilor, fie testul t sau Wilcoxon.
CAPITOLUL 10
Rezultate
10.1. Locul neoplasmului de col uterin în cazuistica clinicii
Tratamentul neoplasmului de col uterin ocupă un loc important în cazuistica Clinicii II de Chirurgie Generală și Oncologică a Spitalului Municipal de Urgență Timișoara. Din 1800 de intervenții chirurgicale efectuate în Clinica noastră anual, intervențiile chirurgicale pentru afecțiuni ginecologice reprezintă 25% din totalul intervențiilor, cu 450 de intervenții pe an.
Fig. 1 Repartiția intervențiilor chirurgicale pentru afecțiuni ginecologice în Clinică
Dintre aceste 450 de intervenții anuale efectuate pentru boli ginecologice, neoplaziile reprezintă 270 de intervenții (60%). Neoplaziile ginecologice ocupă un loc important în cadrul cazuisticii anuale, cu o medie de 15% dintre operațiile efectuate anual(270 de cazuri), iar neoplasmul de col uterin, reprezintă aproximativ 9% (155 de cazuri) din totalul operațiilor efectuate anual.
10.2. Parametrii lotului studiat.
Am studiat parametrii clinici ca vârsta, mediul de proveniență, stadiul bolii, motivele prezentării pacientelor la medic și stabilirea diagnosticului, tipul histopatologic al tumorii, gradingul tumoral, tratamente neoadjuvante, procedura chirurgicală.
10.2.1. Repartiția pe ani a cazurilor studiate
În studiul retrospectiv, au fost incluse 1543 de paciente cu neoplasm de col uterin internate și operate în cadrul clinicii noastre.
Tabel 1
Repartiția pe ani a cazurilor studiate
În anul 1999, au fost 144 de cazuri internate și tratate în clinica noastră, în anul 2000, 179 de paciente, anul 2001 cu 132 de paciente. Anii 2002, 2008 și 2007 cu 139, 138 și 137 paciente. Anii 2003, 2005 și 2006 cu 163, 161, respectiv 155 de paciente. Cele mai multe paciente au fost în anul 2004, respectiv 195 de paciente.
Numărul cazurilor se menține constant cu o medie de 155 de cazuri tratate pe an, cu mici variații.
Procentual, cazurile se distribuie uniform de-a lungul perioadei de 10 ani a studiului. În ultimii ani, observăm o ușoară scădere a numărului de cazuri.
Parametrii clinici ca vârsta, mediul de proveniență reprezintă primii care ne furnizează date despre pacientele studiului și despre epidemiologia boli.
Diagnosticul clinic și stadializarea neoplaziei reprezintă cei doi poli între care gravitează tratamentul specific bolii și rezultatele la distanță ale tratamentului.
Factorii ce țin de statusul clinico-biologic și psihic al pacientei ca apariția menarhei, perioada scursă între ultimul control în cadrul cabinetului medicului specialist și internarea în clinică cu diagnostic de neoplazie, reprezintă alte discuții.
În Tabelul 1 avem numărul pacientelor cu neoplazie a colului uterin tratate în Clinica II de Chirurgie Generală și Oncologică a Spitalului Municipal Timișoara. Acesta reprezintă o medie de 155 de cazuri pe an, respectiv 9% din operațiile practicate într-un an de zile în clinică.
Fig 2 Repartiția procentuală a cazurilor pe an
Acest număr mare de paciente cu cancer de col uterin oglindește numărul mare de paciente cu cancer de col de la noi din țară.
Din aproximativ 60.000 de cazuri noi de cancer diagnosticate anual în țara noastră 3.700 sunt cancere ale colului uterin (incidență de 16,43‰ la 100.000 de locuitori), iar din cele 43.000 de decese anuale cauzate de boli neoplazice maligne, 1.800 (4,2%) sunt paciente cu cancer al colului uterin. [1]
Procentual, cazurile se distribuie uniform de-a lungul perioadei de 10 ani a studiului. În ultimii ani, observăm o ușoară scădere a numărului de cazuri, de la 195 de cazuri în 2004, la 138 de cazuri în 2008.
10.2.2. Repartiția pe decade de vârstă a pacientelor
Am împărțit pacientele din studiu pe decade de vârstă. Limitele de vârstă au fost 23 și 89 de ani.
Tabel 2.
Numărul de paciente repartizate pe decade de vârstă
În decada 20-29 de ani avem 18 cazuri, reprezentând 1,2%din total.
Între 30-39 de ani, sunt 149 de cazuri, reprezentând 9,7% dintre paciente.
Pacientele aflate în perioada de premenopauză, adică între 40-49 de ani și cea de postmenopauză, între 50-59 de ani reprezintă 82,7% din totalul cazurilor studiate, respectiv 968 de paciente.
Decada 60-69 de ani reprezintă 18,5% din totalul cazurilor, respectiv 285 de paciente, decada 70-79 reprezintă 7% din cazuri, respectiv 108 paciente. Pacientele aflate între 80-89 de ani sunt în număr de 15, respectiv 1% din totalul cazurilor.
În tabelul 2, avem distribuția cazurilor pe decade de vârstă. Majoritatea studiilor epidemiologice susțin o creștere a frecvenței cancerului cervical începând cu decada 20-29 ani cu un maxim în decada 45-55 ani, urmată de scăderea lentă a frecvenței. Incidența cancerului cervical se suprapune peste perioada de îmbătrânire a organismului, perioadă care predispune la apariția mutațiilor cu rol în apariția clonelor celulare maligne.
În Europa, incidența cancerului cervical începe să aibă o curbă ascendentă începând cu vârsta de 20-29 de ani, creste apoi rapid si atinge un maxim la vârsta de 45-49 de ani [2]. În populația SUA riscul de a dezvolta un carcinom cervical este de asemenea crescut la grupul de vârstă cuprins între 40 si 49 de ani [3,4].
Fig. 3 Grafic evolutiv al cazurilor pe decade de vârstă
Toate aceste fapte duc la concluzia că, în procesul lent de cancerizare a colului uterin, vârsta ca factor intrinsec acționează nu numai prin tulburările hormonale, de o deosebită varietate în perioada premenopauzei, ci și prin modificări structurale legate de procesul de involuție și senescență biologică a organismului.
Incidența maximă înregistrată în perioada perimenopauzală are tendința de a descrește sub 40 ani, motiv suficient pentru a considera posibilitatea unei degenerari maligne în cazul unei leziuni de col, indiferent de vârstă. Clasic, era bine cunoscut faptul ca frecvența maximă a cancerului de col uterin este în perimenopauză, cu tendința scăderii acestuia la sfârșitul perioadei active și mai ales cu scădere maximă sub 35 de ani. În Marea Britanie s-au efectuat două studii, în 1974 și altul la distanta de 10 ani, care au evidențiat faptul că la primul studiu vîrful de frecvență a fost între 55-65 ani iar în al doilea studiu vîrful frecvenței a fost între 35-44 ani și se menține până la vârste avansate.[5,6,7, 8]
Observăm numărul mare de pacientele aflate în studiu în decada a șasea de viață. Studiul datelor recente privind factorii de risc în apariția cancerului colului uterin semnalează un fapt foarte important și anume, scăderea semnificativă a vârstei debutului neoplaziei maligne, 18 dintre paciente având între 20 si 30 de ani. Era bine cunoscut faptul că neoplasmul de col uterin are un maxim de frecvență în perioada de premenopauză, în studiu avem 27,1%dintre cazuri în acea perioadă, dar frecvența maximă a neoplazie în studiul nostru, este perioada 50-59 de ani, în conformitate cu datele din literatură.
În decada 80-89 de ani, în studiul nostru sunt doar 15 paciente, fapt explicabil prin scăderea incidenței neoplaziei de col în postmenopauză.
10.2.3. Vârsta medie a cazurilor studiate pe anii de studiu
Tabel 3
Vârsta medie a cazurilor pe ani
În anul 1999, media de vârstă este de 50,1 ani, în 2000, aceasta este 51,09 ani. Anul 2001 este anul în care media de vârstă este cea mai scăzută din studiu, aceasta fiind 48,34 ani. Anii 2002, 2003 și 2004 reprezintă creșterea mediei de vârstă de la 53,32 la 54,39, respectiv la 55,74 de ani. Urmează o pantă descendentă cu anii 2005, 2006, 2007 la 54,9, 53,87 și 52,67 ani, urmată de o nouă creștere a mediei de vârstă în anul 2008 până la 54,09 ani.
Fig. 4 Media si deviația standard a varstei pe cei 10 ani
Am calculat media de vârstă a pacientelor cu cancer de col pe ani, pentru a vedea dacă această rămâne cvasiconstantă, sau variază. În Tabelul 3 avem media de vârstă a cazurilor pe anii de studiu, iar în Fig. 3, graficul de evoluție a vârstei pe ani.
Fig 5. Grafic de evoluție a vârstei pe ani
Vârsta medie de diagnostic al cancerului de col uterin este 52 de ani conform datelor din literatură. În cazul studiului nostru, vârsta medie a cazurilor este de 52,9 ani, cu câteva luni mai mare decât a datele din literatură[9].
În prima parte a studiului observăm o scădere a vârstei medii a pacientelor de la 50 de ani la 48 de ani, dar în restul anilor studiați, vârsta medie crește pânăla 54-55 de ani, conform datelor din literatură. În incidența cancerului de col uterin, avem 2 vârfuri, la 40-49 de ani și după 50 de ani. Înainte de 50 de ani, în premenopauză, între 40 și 50 de ani avem 418 cazuri, iar între 50 și 59 de ani avem în studiu 550 de paciente.
Studiul datelor recente privind factorii de risc în aparitia cancerului colului uterin semnalează un fapt foarte important și anume, scăderea semnificativă a vârstei medii a neoplaziei maligne[8,9]. În discordanță cu datele recente din literatură, vârsta medie a pacientelor din studiul nostru are o tentință crescătoare în timp, de la 50 la 53 de ani pe perioada studiului.
Vârsta de la care se dezvoltă această neoplazie este în general mai mică decât a altor neoplazii. Vîrsta medie este conform literaturii situată în intervalul 40-59 de ani, iar la pacientele aflate în decada 20-39 de ani, reprezintă cauza a 2-a de deces prin cancer.[10].
Alt factor implicat în diagnosticul, dar și rezultatelor pe termen lung al tratamentului este mediul de proveniență al pacientelor.
10.2.4. Distribuția pacientelor în funcție de mediul de proveniență, pe ani
Tabel 4.
Numărul și procentul cazurilor pe ani, în funcție de mediu
Anul 1999 are 67 de paciente din mediul rural și 77 de paciente din mediul urban. Sunt 79 de paciente din mediul rural în 2000 și 100 din mediul urban. În anul 2001 sunt 56 de paciente din mediul rural și 76 din urban. Anul 2002 are 64 de cazuri din mediul rural și 75 din mediul urban. Anul 2003 are tot 64 de cazuri din mediul rural și 99 din urban. Sunt 78 de paciente din mediul rural și 117 din mediul urban în 2004. Anul 2005 este anul când procentele se inversează, fiind mai multe paciente din mediul rural, respectiv 87 de paciente, față de 74 din mediul urban. În anul 2006 sunt 57 paciente din rural și 98 din mediul urban. În 2007 sunt 57 de paciente din rural și 80 din mediul urban, iar în 2008 sunt 60 de paciente din mediul rural și 78 de paciente din mediul urban.
În tabelul 4 observăm distribuția cazurilor pacientelor din studiu și procentul acestora în funcție de mediul de proveniență.
Cauzele cancerului colului uterin nu sunt cunoscute în prezent, însă factorii favorizanți pot fi împărțiți în:
factori aparținând mediului inconjurător
factori ce țin de pacientă.
Fig 6. Repartiția cazurilor după mediul de proveniență
În privința factorilor ce țin de mediul înconjurător, unii autori nu consideră mediul ca factor important în diagnosticul și evoluția postterapeutică, și nici în incidența cancerului. În lucrare am urmărit și acest factor, care a fost semnificativ în rezultate terapeutice la distanță.
Fig. 7 Grafic comparativ al cazurilor pe mediul de proveniență, pe anii de studiu
Numărul pacientelor, (în afara anului 2005, când pacientele din mediul rural reprezentau majoritatea), este în favoarea mediului urban. Prin urmare, numărul mai mare a pacientelor cu neoplasm ce col uterin ce provin din mediul urban, poate fi explicat printr-o mai mare adresabilitate a pacientelor de la oraș la medic, cât și a altor factori independenți de gazdă ca poluarea. Acești factori acționează complex, concomitent și succesiv.
10.2.5. Comparații între proporțiile stadiilor pe ani pe grupe de vârstă
Am corelat vârsta pacientelor și stadiul și le-am urmărit pe anii de studiu. De-a lungul celor 10 ani de studiu totalul pacientelor a fost de 1543.
Tabel 5
Proporția stadiilor pe anii de studiu, pe decada 20-29
În studiul nostru, au fost 18 paciente cu neoplasm de col uterin cu vârste între 20-29 de ani, acestea reprezintă 1,2% din totalul pacientelor cu cancer de col. Acestea au fost internate în anii 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2006 și 2007. În 1999 au fost 4 cazuri, dintre acestea 2 cazuri stadiul IB, câte un caz stadiul IIA și IIB. În 2000 au fost tot 4 cazuri, câte unul în stadiile IIB, IIIA, IIIB, IVB. În anul 2001 au fost un caz stadiul IIIA și unul IIIB. În 2002 au fost 4 cazuri, 2 cazuri stadiul IIB, un caz stadiul IIIA și unul IIIB. În 2003 și 2002 au fost câte un caz, unul stadiul 0, celălalt stadiul IIB. În 2007 au fost 2 cazuri, unul stadiul IA, celălalt IIIA. În 2004, 2005 și 2008 nu au fost cazuri operate cu vârsta între 20-29 de ani.
Tabel 6.
Proporția stadiilor pe anii de studiu, pe decada 30-39 de ani
În studiu sunt 149 de paciente aflate în decada 30-39 de ani. Numărul de paciente în decada 30-40 de ani cu stadiul 0 este de 1 caz(0,7%din totalul cazurilor). Pacientele cu stadiul IA sunt în număr de 19(13%). Din totalul de 149 de paciente(9,7% din totalul cazurilor), 16(10,7%) sunt în stadiul IB. 6 paciente respectiv 4% sunt în stadiul IIA. Stadiul IIB are 83 (55,7%) dintre paciente. În stadiul IIIA sunt 7 paciente(4,7%) din cazuri. Stadiul IIIB are 16 paciente(10,7%) din cazuri, iar stadiul IVA 1 caz(0,7%), stadiul IVB nu l-a avut nici o pacientă.
Tabel 7.
Proporția stadiilor pe anii de studiu, pe decada 40-49 de ani
În decada 40-49 de ani, în studiul nostru au fost 418 paciente, reprezentând 27,1% din totalul cazurilor. Stadiul 0 e reprezentat de 6 cazuri(1,4%), stadiul IA au 36 de cazuri(8,6%), stadiul IB au 40 de cazuri(9,6%). Stadiul IIA au 34 de cazuri(8,1%), stadiul IIB de majoritatea(54,3%), respectiv 227 de cazuri. Stadiul IIIA au prezentat 17 paciente(4,1%), iar stadiul IIIB 43 de paciente(10,3%). Stadiul IVA au prezentat 15 paciente, stadiul IVB nu a avut nici o pacientă.
Tabel 8.
Proporția stadiilor pe anii de studiu, pe decada 50-59 de ani
Decada de vârstă 50-59 de ani are cele mai multe paciente, respectiv 550 de cazuri, 35,6% din totalul cazurilor.
Pacientele aflate în stadiul 0 au fost 4 (0,7%), cele ce au prezentat stadiul IA sunt 76 de cazuri (6,7%), stadiul IB au 28 de cazuri (5,1%). Stadiul IIA are 34 de cazuri (6,2%), stadiul IIB de majoritatea (60,2%), respectiv 331 de cazuri. Stadiul IIIA au prezentat 31 paciente(5,6%), iar stadiul IIIB 57 de paciente (10,4%). Stadiul IVA au prezentat 25 paciente (4,5%), stadiul IVB au prezentat 3 cazuri (0,5%).
Tabel 9.
Proporția stadiilor pe anii de studiu, pe decada 60-69 de ani
285 de cazuri au avut vârste între 60 și 69 de ani(18,5% din totalul cazurilor).
Pacientele aflate în stadiul 0 au lipsit, cele ce au prezentat stadiul IA sunt 24 de cazuri (8,4%), stadiul IB au 13 cazuri (4,6%). Stadiul IIA are 26 de cazuri (9,1%), stadiul IIB au majoritatea (53,7%), respectiv 153 de cazuri. Stadiul IIIA au prezentat 27 paciente(9,5%), iar stadiul IIIB 27 de paciente(9,5%). Stadiul IVA au prezentat 11 paciente (3,9%), stadiul IVB au prezentat 4 cazuri (1,4%).
Tabel 10.
Proporția stadiilor pe anii de studiu, pe decada 70-79 de ani
108 paciente din studiu au avut între 70 și 79 de ani (7%).
Pacientele aflate în stadiul 0 au lipsit, cele ce au prezentat stadiul IA sunt 8 cazuri (7,4%), stadiul IB are 1 caz (0,9%) din cazuri. Stadiul IIA are 6 cazuri (5,6%), stadiul IIB de majoritatea (54,6%), respectiv 59 de cazuri. Stadiul IIIA au prezentat 13 paciente(12%), iar stadiul IIIB 14 de paciente (13%). Stadiul IVA au prezentat 4 paciente (3,7%), stadiul IVB au prezentat 3 cazuri (2,8%).
Tabel 11.
Proporția stadiilor pe anii de studiu, pe decada 80-89 de ani
15 cazuri reprezentând 1% din totalul cazurilor au avut vârste între 80-89 de ani. Au fost înregistrate 2 cazuri(13%) ce prezentau st1A, un caz(6,7%) ce prezenta stadiul IIA, alte 6 cazuri(40%) ce aveau stadiul IIB, un caz(6,7%) ce prezenta stadiul IIIA. Câte 2 paciente (13,3%) au prezentat stadiul IIIB și IVA. Nu a fost nici o pacientă cu stadiul IVB.
Comparațiile pe ani între proporțiile stadiilor bolii pe grupe de vârstă s-au facut cu testul χ2 iar valorile p și semnificațiile sunt trecute în tabelul următor:
Tabel 12.
Valoarea p
ns – diferențe nesemnificative
s – diferențe semnificative
În tabelele 5-11 am reprezentat numărul și procentul pacientelor ce sufereau de cancer de col uterin. Pe ani între proporțiile stadiilor bolii pe grupe de vârstă s-au facut cu testul χ2 iar valoarea lui p a fost semnificativă pe decadele 40-49, 50-59 și 60-69 de ani.
Întrucât pe grupele 40-49, 50-59 și 60-69 de vârstă diferențele pe ani între stadiile bolii sunt semnificative (α<0.001) se vor rafina comparațiile în cadrul grupelor de vârstă. Astfel:
Grupa de vârstă 40-49 ani:
St0: în 2003 si 2005 au fost semnificativ mai multe cazuri (p=0.0014, respectiv p=0.026)
StIA: în 2005 sunt semnificativ mai puține cazuri (p=0.0427)
stIB: diferentele sunt nesemnificative p=0.17
stIIA: în 1999 si 2000 au fost semnificativ mai multe cazuri (p=0.046, p=0.0208)
stIIB: în 2007 si 2008 sunt semnificativ mai puține cazuri (p=0.0034, p=0.0016)
stIIIA: diferențele sunt nesemnificative p=0.08
stIIIB: în 2000 sunt semnificativ mai multe cazuri (p=0.0205)
stIVA: în 1999 sunt semnificativ mai multe cazuri (p=0.0073)
Grupa de vârstă 50-60 ani:
stIB: în 1999 au fost semnificativ mai multe cazuri (p=0.018)
stIIA: în 2000 au fost semnificativ mai multe cazuri (p=0.058)
stIIB: în 1999 si 2000 sunt semnificativ mai putine cazuri (p=0.044, p=0.0096)
stIIIA: diferentele sunt nesemnificative p=0.0705
stIIIB: în 2001 sunt semnificativ mai multe cazuri (p=0.045)
stIVA: în 2000 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001)
stIVB: diferentele sunt nesemnificative p=0.093
Grupa de vârstă 60-70 ani:
StIA: diferențele sunt nesemnificative (p=0.067)
stIB: diferențele sunt nesemnificative (p=0.838)
stIIA: diferențele sunt nesemnificative (p=0.121)
stIIB: în 2000 sunt semnificativ mai puține cazuri (p=0.013)
stIIIA: în 2000 și 2008 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001, p=0.0073)
stIIIB: diferențele sunt nesemnificative (p=0.081)
stIVA: diferențele sunt nesemnificative (p=0.271)
stIVB: în 2000 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001)
În cazul decadelor 20-29, 30-39, proporția stadiilor nu variază semnificativ statistic, în cazul decadei 20-29 de ani, valoarea p este 0,22. În cazul decadei 30-39 de ani, similar decadei precedente, diferențele nu sunt semnificativ statistic, valoarea p este 0,187.
În cazul decadelor 40-49, 50-59 și 60-69 de ani, când proporția cazurilor este majoritară din totalul cazurilor din studiu, adică este 81,2%, diferențele proporțiilor stadiilor devin semnificative.
Fig. 8 Grafic comparativ al cazurilor după decadă și stadiu
În cazul pacientelor cu vârsta între 40-49 de ani(Tabelul 7), pacientele cu stadii avansate de boală, respectiv stadiile IIIB si IVA sunt semnificativ mai puține în a doua jumătate a studiului față de prima jumătate. Similar se întâmplă și în cazul pacientelor aflate în stadiul IIB, aceste fiind semnificativ statistic mai puține în ultimii ani ai studiului, față de începutul acestuia.
Nu se întâmplă similar cu pacientele aflate în stadii mai mici, respectiv stadiile IIA acestea fiind în proporție mai mare în primii 2 ani ai studiului. Proporția pacientelor cu stadiu O este mai crescută în al 5-lea, respectiv al 7-lea an al studiului.
În cazul decadei 40-49 de ani, pe parcursul studiului se observă o scădere a proporției stadiilor avansate local, diagnosticul se stabilește mai rapid, ameliorând durata de supraviețuire.
În cazul pacientelor aflate în decada de vârstă 50-59 de ani (Tabelul 8), datele problemei sunt similare în cazul pacientelor diagnosticate cu stadii avansate. Astfel în cazul stadiilor IVA și IIIB, în primii ani de studiu, respectiv anii 2000 și 2001, acestea sunt semnificativ statistic mai multe decât în cazul anilor următori. În cazul pacientelor cu stadiul IIB, perioada de început a studiului descrie mai multe cazuri decât anii mai recenți. Contrar datelor din literatură ce relatează paciente cu stadii mici diagnosticate mai frecvent în ultimii ani, în studiul nostru pacientele cu stadiul IB și IIA au fost semnificativ mai multe în primii ani ai studiului, respectiv anii 1999 și 2000[9,11].
În cazul pacientelor cu vîrsta cuprinsă între 60-69 de ani(18,5% din cazuri), pacientele cu stadiu IVB sunt semnificativ mai multe în al 2-lea an al perioadei studiate, decât în ultima perioadă. În cazul pacientelor cu stadiile IIIA, nu se poate face o comparație între proporțiile pe cele 2 jumătăți ale studiului, pacientele fiind semnificativ mai multe în anii 2000 și 2008. În cazul stadiului IIB, la începutul studiului, în anul 2000, acestea au fost semnificativ statistic mai puține decât în ultimii ani.
Am putea concluziona faptul că în cazul pacientelor cu vârsta între 40-69 de ani, în ultimii ani au scăzut semnificativ proporțiile pacientelor aflate în stadii avansate, respectiv IVB, IVA și IIIB, fapt explicabil printr-o mai bună adresabilitate a acestor paciente la medic.
În cazul pacientelor aflate în stadiul IIB, proporția acestora nu a scăzut în ultimii ani ai studiului ci a sporit (decada 40-49 p=0.0034, p=0.0016; decada 50-59 p=0.044, p=0.0096; decada 60-69 p=0.013).
Proporția cazurilor pacientelor cu carcinom preinvaziv a crescut doar în cazul pacientelor aflate în decada 40-49 de ani. Acest lucru este explicat printr-o mai bună adresabilitate a acestei clase de paciente la medicul specialist, fapt datorat cel mai probabil tulburărilor hormonale din perioada de premenopauză,fapt ce le determină pe aceste paciente să se prezinte la cabinet.
În rest, proporția pacientelor cu carcinom preinvaziv nu s-a modificat pe perioada studiului.
Momentul diagnosticului reprezintă piatra de încercare în tratamentul acestei neoplazii.
Diagnosticul pacientelor în stadii precoce este crucial în scopul creșterii supraviețiurii și evitarea complicațiilor date de această boală.
Cancerul colului uterin este una dintre puținele localizări ale bolii neoplazice maligne care are o evoluție preclinică îndelungată. Apariția acestuia este precedată de anomalii ale epiteliului malpighian, denumite leziuni precursori al malignității. Perioada lungă evolutivă face posibilă diagnosticarea leziunilor preclinice prin citologie exfoliativă, efectuată facil și cu costuri scăzute aproape în orice unitate spitalicească. Chiar și așa, motivele ce le determină pe paciente să se prezinte la medicul specialist iar acesta să tranșeze diagnosticul, trădează stadii evolutive mari.
Țările din Europa de Vest și SUA relatează creșterea supraviețuirii pacientelor tratate pentru neoplasm de col uterin printr-un diagnostic al cazurilor incipiente. Acest diagnostic se face în stadii precoce datorită programelor de screening eficiente și o mai bună educație sanitară a persoanelor[12]
Din păcate, în România, mortalitatea și incidența sunt în continuă creștere. [1]
Aceasta este cauza ce duce la diagnosticul neoplasmelor în stadii avansate local.
10.2.6. Repartiția pacientelor pe stadii ale bolii
Tabel 13.
Repartiția pacientelor pe stadii
Stadiul 0 este reprezentat de 12 cazuri (0,8%).
Stadiul IA au prezentat 127 de paciente (8,2%).
Stadiul IB au avut 101 paciente (6,5%).
Stadiul IIA a reprezentat 7% din cazuri (108 paciente).
Stadiul IIB a fost majoritar cu 864 de cazuri (56%) din cazuri.
Stadiul IIIA a fost descoperit la 100 de paciente (6,5%), iar
Stadiul IIIB în cazul a 162 de paciente (10,5%).
Stadiul IV au avut 69 de paciente -58 dintre ele stadiul IVA (3,8%), respectiv -11 paciente cu stadiul IVB (0,7).
Carcinoamele in situ sunt în număr de 12 cazuri, stadiul I 228 de cazuri, stadiul II 972 de paciente, stadiul III are 262 de paciente, iar pacientele aflate în stadiul IV sunt în număr de 69.
Fig. 9 Grafic evolutiv al distribuției cazurilor după stadiul bolii
Carcinoamele in situ reprezintă doar 12 cazuri(0,8%) din totalul de 1543 de cazuri internate și tratate în clinică. Acest procent foarte mic este explicat de slaba educație sanitară a populației din România.
Pacientele cu stadii operabile radical (stadiul 0, stadiul I și IIA), reprezintă mai puțin de un sfert (22,6%)din totalul pacientelor din studiu, respectiv 348 de cazuri.
Stadiul IIB (864 de cazuri, respectiv 56%) reprezintă mai mult decât celelalte stadii împreună. Având în vedere că pacientele se prezintă la medicul specialist doar când apar complicații ale bolii ca hemoragia, este de la sine înțeles faptul că diagnosticul va fi tardiv, iar neoplasmul nu va fi limitat doar la nivelul colului uterin, ci va invada structuri și sisteme noi, cu complicațiile ce apar din acestea(hemoragii, insuficiență renală, fistule, infecții).
Procentul mare de cazuri care necesită tratament complex, interdisciplinar reprezentat de chirurgie, radioterapie și chimioterapie, este reprezentat de mai mult de 90% dintre cazurile din studiu.
Fig. 10 Comparația procentuală a cazurilor după stadiul bolii
Diagnosticul bolii în stadiul preclinic, cand leziunea este preinvazivă, se face în cazuri nesemnificative procentual(0,7%). Stadiul IA este reprezentat de 8,23% din cazuri, stadiul IB de 6,55% din cazuri, stadiul IIA de 7% din cazuri, stadiul IIB de marea majoritate a cazurilor, stadiul IIIA de 6,48% din cazuri, stadiul IIIB de 10,5% din cazuri, stadiul IVA de 3,76 din cazuri, iar stadiul IVB cu 0,71% din totalul cazurilor.
După Peterson, proporția stadiilor clinice ale pacientelor diagnosticate cu cancer de col uterin este de 38% stadiul I, 32% stadiul II, 26% stadiul III și 4% stadiul IV. [9, 11] Studiul reprezintă raportul anual al cazurilor de cancer ginecologic al FIGO în Suedia.
Fig. 11 Repartiția stadiilor clinice după Pettersson și Parker
Similitudinea față de distribuția cazurilor după autorii sus menționați se întâlnește doar în stadiul IV(în studiul nostru, procent de aprox. 4,4%, în literatură de 4%). În restul cazurilor, ponderea stadiilor II în cazul nostru(66,99%) este mult mai mare decât procentele din literatură(32%). Stadiul I, în cazul nostru este de 14,88%, față de 38%, iar stadiul III în cazul studiului nostru de aproape 17%, față de 26% în cazul datelor din literatură.[9,11]
Clasificarea stadială are un caracter relativ, existând un procent de eroare în aprecierea clinică a extinderii procesului canceros. Există uneori reale greutăți în încadrarea stadială corectă a unui caz. Ne referim îndeosebi la cazul de infiltrare a parametrelor care nu întotdeauna poate fi în mod exact apreciat. Faptul că un parametru este infiltrat nu indică invazie sigură neoplazică; este greu să se stabilească precis cât anume este infiltrație neoplazică și cât infiltrare inflamatorie, preexistentă sau concomitentă unei leziuni cervicale neoplazice exofitice, de obicei suprainfectată. În aceste cazuri palparea este uneori extrem de dureroasă, fapt ce determină să se facă palparea sub narcoză pentru a evita contracția reflexă a musculaturii abdominale.
În clinică nu am avut suportul de a efectua aceste examene ginecologice sub anestezie, ele au fost efectuate fără efectul narcozei.
Diagnosticul precoce semnifică descoperirea într-un stadiu incipient a bolii deja existente. [12]
Definiția OMS a prevenției primare reprezinta depistarea pacienților înainte de declanșarea bolii. Scopul principal al prevenției primare îl reprezintă diminuarea apariției cancerelor prin identificarea și eventual suprimarea factorilor de risc.
Boala neoplazică malignă diagnosticabilă printr-un program de screening va trebui să îndeplinească urmatoarele caracteristici:
să prezinte o problemă serioasă de sănatate publică
istoria naturală a acestuia să prezinte o fază preclinică (asimptomatică) cu o durată care să permită detectarea bolii prin screening înaintea instalării simptomelor clinice
să existe tratamente eficace pentru boala diagnostică prin screening
să existe teste de screening eficace
Astfel, cancerul colului uterin îndeplinește condițiile necesare pentru efectuarea unui screening. [13,14]
Rațiunea contrololului ginecologic de rutină este de a diagnostica acest cancer cât mai precoce. Citologia vaginală descoperă leziunile precanceroase, înaintea instalării malignității. Candidatele cu risc crescut în a dezvolta neoplazia sunt cele cu multiplii parteneri sexuali, cele ce au avut debut precoce a vieții sexuale, cele infectate cu HPV, pacientele cu HIV, cele cu istoric de boli cu transmitere sexuală, cele imunodeprimate(transplant), fumătoare sau cele cu etilism cronic, cele cu displazii cervicale sau alte leziuni inflamatorii, cele ce suferă de altă boală neoplazică în special a aparatului genital(neoplasme vulvare), cele cu nivel socioeconomic scăzut. [15]
Este adevărat, ca și în alte neoplazii maligne, sunt tipuri histologice ce au tendința de dezvoltare rapidă într-un timp relativ scurt, față de alte tipuri histologice. Baza acestor diferențe de dezvoltare a anumitor subtipuri histologice este dincolo de înțelegerea noastră de a prognoza creșterea tumorală. Chiar subtipurile histologice ce au timp de creștere relativ îndelungat, dacă au destul timp, ajung să învadeze structuri și sisteme de vecinătate, care face imposibilă exereza radicală. Cu cât este diagnosticat mai precoce, cu atât șansa de curabilitate este mai crescută. Citologia cervico-vaginală și colposcopia reprezintă examene de mare valoare în diagnosticul și screeningul acestei patologii. Orice oportunitate de a implementa programe anticancer, de a implementa programe moderne în screeningul acestei neoplazii trebuie exploatată la maxim, pentru că este încă nevoie de mai mult efort coordonat în această direcție.
Criteriile de excludere din programul de screening reprezintă dezacordul pacientei, alte neoplazii în stadii avansate, altă patologie cu complicații majore(infarct, AVC), vârsta înaintată fără factori de risc, femeile sub 21 de ani.
10.2.7. Repartiția cazurilor după stadiu și vârstă
În continuare, am căutat un model de distribuție al cazurilor în funcție de stadiul FIGO raportat la vârsta pacientelor.(Tabel 14)
Tabel 14.
Repartiția pacientelor în funcție de stadiu și vârstă
În decada 20-29 de ani au fost 18 paciente. Stadiul 0 a fost doar un caz, la fel și stadiul IA. Au fost 2 cazuri ce aveau stadiul IB. 6 cazuri au prezentat stadiul II, un caz au prezentat stadiul IIA, iar cinci cazuri au prezentat stadiul IIB. Șapte paciente au prezentat stadiul III, 4 paciente stadiul IIIA, respectiv 3 paciente cu stadiul IIIB. Nu a fost nici o pacientă cu stadiul IVA, dar a existat o pacientă cu stadiul IVB. Proporția pacientelor cu neoplasm de col aflate în decada 20-29 de ani a reprezentat 1,2% din totalul cazurilor. Cea mai tânără pacientă a avut 23 de ani.
Decada de vârstă 30-39 de ani a fost reprezentată de 149 de paciente, respectiv 9,7% din totalul pacientelor aflate în studiu. O singură pacientă a prezentat carcinom in situ și 19 paciente stadiul IA. Au existat 16 paciente cu stadiu IB. Stadiu IIA au avut 6 paciente, stadiu IIB au fost 83 de paciente. 7 paciente au prezentat stadiu IIIA, iar 16 dintre ele stadiu IIIB. O singură pacientă a avut stadiu IVA, stadiu IVB nu a fost reprezentat în această decadă.
Pacientele cu vârsta între 40-49 de ani au fost 418 cazuri(27,1%) din totalul pacientelor. 6 cazuri au fost preinvazive, 36 de cazuri au fost stadiul IA, 40 de paciente au avut stadiul IB. 34 de paciente au avut stadiul IIA și 227 de paciente stadiul IIB. 17 cazuri au fost stadiu IIIA și 43 stadiul IIIB. Stadiul IVA au fost în număr de 15, nu a existat în această decadă nici o pacientă cu stadiul IVB.
Decada 50-59 de ani a reprezentat un număr de 550 de cazuri. Dintre acestea, 4 au prezentat carcinom preinvaziv. Stadiul IA l-au prezentat 37 de paciente, stadiul IB, 28 dintre paciente. Au fost 38 de paciente ce se încadrau în stadiul IIA și 331 de paciente ce prezentau stadiul IIB. Stadiul IIIA l-au prezentat 31 de paciente, iar stadiul IIIB, 57 dintre ele. Au existat 25 de cazuri stadiul IVA și 3 cazuri prezentând stadiul IVB.
În perioada de vârstă 60-69 de ani au fost 285 de paciente, niciuna dintre ele nu a prezentat stadiul 0. Au fost 24 de cazuri cu stadiul IA și 13 cazuri stadiul IB. Stadiul IIA au fost 26 de paciente, iar stadiul IIB 153 de cazuri. Au fost proporții egale între stadiile IIIA și IIIB, respectiv 27 de paciente. Stadiul IVA au fost 11 de cazuri, iar IVB 4 cazuri.
70-79 de ani esta decada în care au fost în studiu 108 paciente. Dintre acestea 8 au prezentat stadiul IA, un caz IB, 6 cazuri stadiul IIA, 59 de cazuri stadiul IIB, 13 cazuri stadiu IIIA, 14 cazuri stadiul IIIB, 4 cazuri stadiul IVA și 3 cazuri stadiul IVB.
În decada 80-89 de ani au fost 15 cazuri, 2 cazuri stadiul IA, un caz IB, unul IIA, 6 cazuri stadiul IIB, 1 caz stadiul IIIA, 2 cazuri stadiul IIIB, 2 cazuri stadiul IVA și nici un caz stadiul IVB. Cea mai vârstică pacientă a avut 89 de ani.
Fig. 12 Grafic comparativ al repartiției cazurilor pe vârstă și stadii
Cazurile de neoplasm al colului uterin la pacientele aflate în decada 80-90 de ani reprezintă 1%(15 cazuri) din totalul neoplasmelor, urmând decada 3 de viață și în ordine, decadele 8, 4, 7, 5 și 6, date similare cu cele din literatură. [9, 11]
Am constatat proporția foarte scăzută a pacientelor cu boală microscopică, adică cele aflate în stadiul 0. Sunt doar 12 cazuri0 (78%), acest lucru oglindind din nou slaba educație sanitară a pacientelor.
Din totalul de 18 cazuri ce au avut vârste între 20 și 29 de ani, doar 6 cazuri(33%) sunt în stadiu operabil (stadiile 0-IIA), restul de 66% sunt cazuri avansate local. Este de menționat proporția mare de paciente aflate în studiu în această decadă cu stadiul III, numărul acestora fiind de 7 cazuri. Cazuri operabile radical au fost în număr de 5(27,77%).
Avînd în vedere faptul că avem un caz al unei paciente de 23 de ani cu boală terminală (stIVB), nu putem sa nu ne întrebăm când a debutat aceasta. Este cunoscut faptul că trec ani de zile în apariția cancerului de col de la acționarea factorilor favorizanți[16]. Astfel nu putem decât să deducem faptul că acțiunea factorilor implicați a debutat precoce. Astfel datele din literatură referitoare la începerea vieții sexuale la vârste tinere, când colul nu este suficient maturat, infecția cu HPV, parteneri sexuali multiplii, pot determina apariția acestei neoplazii le vârste mici[16].
În anul 1968 Moghiși arată o incidență crescută [17, 18, 19] a cancerului de col la femeile cu numeroși parteneri sexuali, iar Martinez remarcă, un an mai târziu, incidența cea mai crescută de pe glob a cancerului de col uterin în Puerto-Rico, caracterizat de altfel printr-o promiscuitate a vieții sexuale [20].
Contrar acestei idei, au fost autori în literatură, astfel, Stadler a cautat cancerul de col uterin la virgine și a descoperit până în 1966 un număr total de 12 cazuri de cancer de col uterin.
Concepția modernă privind factorii de risc în apariția cancerului colului uterin semnalează un fapt foarte important și anume, scăderea semnificativă a vârstei debutului neoplaziei maligne.
Decada următoare 30-39 de ani ne arată creșterea incidenței acestel neoplazii, aceste paciente reprezentând 9,7% din totalul cazurilor. Cazuri operabile au fost 42(28,18%) din totalul cazurilor.
Decadele următoare, respectiv 40-49 de ani și 50-59 de ani reprezintă maximum din incidența cancerului de col. Proporția cazurilor în aceste decade este 62,7% din totalul cazurilor, adică 968 de paciente. Similar datelor din literatură [9], incidența este maximă în aceste decade. În studiul nostru, avem două maxime ale incidenței, una în jurul vârstei de 42 de ani, iar alta în jurul vârstei de 55 de ani. Aceste date variază ușor față de lucrările lui Parker și Petterson [12], în studiul acestora, cele 2 maxime de incidență sunt 35-39 de ani și 60-64 de ani. În concluzie, aceste 2 maxime de incidență, în cazul nostru sunt mai grupate, fiind mai apropiate de perioada de instalare a menopauzei.
În decada 40-49 de ani, numărul de cazuri este de 418, reprezentând 27,1% din totalul de cazuri. Dintre acestea, mai mult de jumătate sunt reprezentate de stadiul IIB. Doar 116 paciente au fost în stadii operabile (27,75%).
Decada 50-59 de ani are 550 de cazuri, reprezentând 35,6% din totalul cazurilor studiate. Ponderea majoritară o reprezintă, similar cu decada anterioară, pacientele aflate în stadiul IIB(406 cazuri 73,8%). Numărul de cazuri operabile au fost de 144(26,18%).
După vârsta de 60 de ani, incidența cancerului de col înregistrează o scădere, pacientele cu vârste între 60-69 de ani fiind în număr de 285 (18,4%). Stadiul IIB este majoritar cu 153 de paciente (53,7%). Pacientele în stadiu operabil radical sunt în număr de 63 de cazuri, 22,1% dintre paciente.
În decada 70-79 de ani au fost 108 paciente (7%) dintre cazuri. 59 de paciente (54% din cazuri) au fost încadrate în stadiul IIB. Pacientele operabile au fost 15 cazuri (13,88%).
În decada 80-89 de ani incidența cazurilor a fost de 1%, respectiv 15 cazuri. Stadiul IIB l-au prezentat 6 paciente(40%). Pacientele aflate în stadii operabile au fost 4(26,66%).
Observăm un vârf al incidenței cazurilor înaintea vârstei de 40 de ani, și încă un vârf al incidenței în decada 50-60 de ani, similar datelor din literatură.
Ponderea cea mai mare pe decadă de vârstă a stadiului IIB, cel mai frecvent în acest studiu, o observăm între 50 și 59 de ani (38,3% din totalul de 550 de cazuri). Aceiași pondere mare o are și stadiul IIA între 40 și 59 de ani (63% din totalul de 108 paciente cu acest stadiu)
88,3% dintre pacientele cu stadiul 0 au fost descoperite între 40 și 60 de ani. Nu am avut nici o pacientă cu stadiul 0 după vârsta de 60 de ani.
Privitor stadiului IA, aproximativ jumătate dintre cazuri sunt paciente cu vârste cuprinse înte 40 si 60 de ani. Din 58 de paciente ce prezintă stadiul IVA, două treimi au vârste cuprinse între 40 și 60 de ani, iar din 11 paciente cu stadiul IVB, două treimi au vârste între 50 și 70 de ani.
Similar stadiului II, stadiul III are maximum de incidență vârstele 50-60 de ani, dar el reprezintă și jumatate din cazurile de cancer la tinere între 20 si 30 de ani(6 cazuri).
Încercând să explicăm acest fenomen, respectiv ponderea atât de mare a stadiilor avansate local la paciente cu vârste mici, nu putem decât deduce faptul că neoplazia colului uterin respectă și ea, ca și în restul cancerelor, faptul că la vârste mici, caracterul este mai agresiv, timpul de tranziție de la un stadiu la altul mai avansat, este mai redus.
Am urmărit proporția cazurilor de paciente aflate în stadii operabile, stadiile FIGO 0, IA, IB, IIA, pe decade de vârstă.
În decada 20-29 de ani, procentul de paciente operabile este de 27,77% (6 paciente) din totalul cazurilor. Acest procent este într-o ușoară creștere în decada 30-39 de ani, respectiv 28,18% din totalul cazurilor. Procentul scade ușor până la 27,75% în cazul pacientelor cu vârste între 40-49 de ani, scade în continuare până la 26,18% în cazul pacientelor cu vârste cuprinse între 50-59 de ani. În cazul pacientelor cu vârste între 70-79 de ani, procentul de paciente operabile este cel mai scăzut din studiu, respectiv 13,88% din cazuri. În cazul pacientelor cu vârste între 80-89 de ani, stadiile operabile sunt reprezentate de 26,6% din cazuri, deci o creștere semnificativă.
Concluzionăm faptul că, odată cu avansarea în vârstă, scade procentul pacientelor operabile. Acest lucru nu poate fi explicat decât datorită faptului că pacientele nu merg la medicul specialist de la primele simptome ale bolii, ci atunci când tumora crește, infiltrând organele din jur, scăzând operabilitatea.
10.2.8. Repartiția pacientelor pe stadii și ani
Am urmărit distribuția pacientelor în funcție de stadiu, raportat anilor din studiu. În Tabelul 15 este notată distribuția pacientelor pe stadii FIGO pe anii de studiu.
Tabel 15.
Distribuția stadiilor pe anii de studiu
În anul 1999 au fost 144 de paciente, dintre acestea stadiul 0 nu a fost niciuna, stadiul IA au fost 8 paciente, stadiul IB au fost 20 de paciente, stadiul IIA au fost 17 cazuri, stadiul IIB au fost 49 de cazuri, stadiul IIIA 6 cazuri, stadiul IIIB 28 de cazuri, stadiul IVA 16 cazuri, stadiul IVB nici un caz.
În anul 2000 au fost 179 de paciente, dintre acestea stadiul 0 nu a fost niciuna, stadiul IA au fost 3 paciente, stadiul IB au fost 7 de paciente, stadiul IIA au fost 28 de cazuri, stadiul IIB au fost 65 de cazuri, stadiul IIIA 22 de cazuri, stadiul IIIB 28 de cazuri, stadiul IVA 17 cazuri, stadiul IVB 9 cazuri.
În anul 2001 au fost 132 de paciente, dintre acestea stadiul 0 nu a fost niciuna, stadiul IA au fost 6 paciente, stadiul IB au fost 14 paciente, stadiul IIA au fost 14 cazuri, stadiul IIB au fost 70 de cazuri, stadiul IIIA 6 cazuri, stadiul IIIB 17 cazuri, stadiul IVA 5 cazuri, stadiul IVB nici un caz.
În anul 2002 au fost 139 de paciente, dintre acestea stadiul 0 nu a fost niciuna, stadiul IA au fost12 paciente, stadiul IB au fost 2 paciente, stadiul IIA au fost 7 cazuri, stadiul IIB au fost 97 de cazuri, stadiul IIIA 3 cazuri, stadiul IIIB 16 cazuri, stadiul IVA 2 cazuri, stadiul IVB nici un caz.
În anul 2003 au fost 163 de paciente, dintre acestea stadiul 0 au fost 7 cazuri, stadiul IA au fost 18 paciente, stadiul IB au fost 15 paciente, stadiul IIA au fost 10 cazuri, stadiul IIB au fost 93 de cazuri, stadiul IIIA 1 caz, stadiul IIIB 12 cazuri, stadiul IVA 6 cazuri, stadiul IVB 1 caz.
În anul 2004 au fost 195 de paciente, dintre acestea stadiul 0 a fost un caz, stadiul IA au fost 10 paciente, stadiul IB au fost 14 paciente, stadiul IIA au fost 9 cazuri, stadiul IIB au fost 136 de cazuri, stadiul IIIA 10 cazuri, stadiul IIIB 12 cazuri, stadiul IVA 3 cazuri, stadiul IVB nici un caz.
În anul 2005 au fost 161 de paciente, dintre acestea stadiul 0 au fost 4 cazuri, stadiul IA au fost 10 paciente, stadiul IB au fost 9 paciente, stadiul IIA au fost 7 cazuri, stadiul IIB au fost 96 de cazuri, stadiul IIIA 12 cazuri, stadiul IIIB 16 cazuri, stadiul IVA 6 cazuri, stadiul IVB un caz.
În anul 2006 au fost 155 de paciente, dintre acestea stadiul 0 nu a fost niciuna, stadiul IA au fost 19 paciente, stadiul IB au fost 9 de paciente, stadiul IIA au fost 12 cazuri, stadiul IIB au fost 85 de cazuri, stadiul IIIA 11 cazuri, stadiul IIIB 17 cazuri, stadiul IVA 2 cazuri, stadiul IVB nici un caz.
În anul 2007 au fost 137 de paciente, dintra acestea stadiul 0 nu a fost niciuna, stadiul IA au fost 22 paciente, stadiul IB au fost 8 paciente, stadiul IIA au fost 2 cazuri, stadiul IIB au fost 87 cazuri, stadiul IIIA 11 cazuri, stadiul IIIB 6 cazuri, stadiul IVA un caz, stadiul IVB nici un caz.
În anul 2008 au fost 138 de paciente, dintre acestea stadiul 0 nu a fost niciuna, stadiul IA au fost19 paciente, stadiul IB au fost 3 paciente, stadiul IIA au fost 2 cazuri, stadiul IIB au fost 86 de cazuri, stadiul IIIA 18 cazuri, stadiul IIIB 10 cazuri, stadiul IVA și stadiul IVB nici un caz.
Comparațiile pe stadii după ani au fost făcute cu testul χ2, iar pentru că au ieșit diferențe semnificative a fost nevoie să se rafineze comparațiile de proporții (testul Z). Rezultatele sunt prezentate mai jos:
St0: în 2003 și 2005 semnificativ mai multe cazuri (p=0.006, respectiv p=0.028)
St IA: în 2003, 2006, 2007 și 2008 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001, p<0.001, p=0.003, respectiv p=0.016); în rest, diferențele sunt nesemnificative (p=0.141).
St IB: în 1999 și 2001 semnificativ mai multe cazuri (p=0.014, respectiv p=0.049); în rest, diferențele sunt nesemnificative (p=0.159).
St IIA: în 2000, 2001 si 2002 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001, p<0.001 si p=0.009); în rest, diferențele sunt nesemnificative (p=0.096).
St IIB: în 1999, 2000, 2001 și 2006 sunt semnificativ mai puține cazuri (p<0.001, p=0.011, p=0.029 și p=0.041); în rest, diferențele sunt nesemnificative (p=0.086).
St IIIA: în 2008, 2000 si 2007 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001, p=0.029 si p=0.036); în rest, diferențele sunt nesemnificative (p=0.057).
St IIIB: în 1999 si 2000 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001 si p=0.016); în rest, diferențele sunt nesemnificative (p=0.138).
St IVA: în 1999, 2000 si 2001 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001, p<0.001 si p=0.034); în rest, diferențele sunt nesemnificative (p=0.113).
St IVB: în 2000 sunt semnificativ mai multe cazuri (p<0.001)
Concluzia ce se poate trage din aceste calcule statistice este că, pentru stadiile în care tratamentul este radical(stadiile 0-IIA), procentul are tendința de scădere odată cu anii. Excepție face stadiul IA, care are un număr mai mare de cazuri spre sfârșitul perioadei studiate.
Stadiile IIB și IIIA au o mai mare reprezentare în anii terminali ai studiului, adică anii 2007-2008.
În cazul stadiilor IIIB și IV, ponderea cea mai crescută este în prima perioadă a studiului, anii 1999-2001.
În continuare, am urmărit distribuția cazurilor stadiile 0, IA, IB, IIA, stadii în care tratamentul instituit are caracter radical.
Tabel 16.
Distribuția cazurilor stadiile 0-IIA pe anii de studiu
În anul 1999 au fost 45 de cazuri (31,25%) stadiile 0-IIA din totalul de 144 de paciente incluse în studiu. Dintre acestea, stadiul IA au fost 8 paciente, stadiul IB 20 de paciente, iar stadiul IIA au fost 17 cazuri. Nu a fost nici un caz de carcinom preinvaziv.
În anul 2000 au fost 38 de cazuri (21,23%) din totalul de 179 de cazuri internate. Dintre acestea, 3 cazuri au fost stadiul IA, 7 cazuri stadiul IB, 28 de cazuri au fost stadiul IIA. Din nou, nu a existat nici un caz stadiul 0.
În anul 2001 au fost 34 de cazuri (25,76%) din totalul de 132 de cazuri. Dintre acestea, 6 paciente au prezentat stadiul IA, 14 cazuri stadiul IB, tot 14 cazuri stadiul IIA, din nou, nici un carcinom preinvaziv.
În 2002 au fost 29 de cazuri (15% cazuri) din totalul de 139 de cazuri:stadiul IA – 12 cazuri, stadiul IB – 2 cazuri, stadiul IIA – 7 cazuri.
În 2003 au fost 50 de cazuri (30,67%), dintre acestea stadiul 0 au fost 7 cazuri, stadiul IA au fost 18 cazuri, stadiul IIB au fost 15 cazuri, iar stadiul IIA au fost 10 cazuri.
În 2004 au fost 34 de cazuri (17,44%), dintre acestea un caz de carcinom preinvaziv, 10 cazuri stadiul IA, 14 cazuri stadiul IB, iar 9 cazuri au fost stadiul IIA.
În anul 2005 au fost 30 de cazuri (18,63%), dintre acestea 4 cazuri au fost stadiul 0, 10 cazuri stadiul IA, 9 cazuri stadiul IB, 7 cazuri stadiul IIA.
În 2006, 40 de cazuri (25,81%) din totalul de 155 de paciente au fost în stadiile operabile. Dintre acestea, 19 au fost stadiul IA, 9 au fost stadiul IB, 12 cazuri au avut stadiul IIA.
În 2007 au fost 133 de cazuri, dintre acestea, 32 de cazuri (23,36%) au fost operabile, 22 de cazuri stadiul IA, 8 cazuri stadiul IB, 2 cazuri stadiul IIA.
În anul 2008 au fost 24 de cazuri (17,39%) operabile, dintre acestea, 19 au prezentat stadiul IA, 3 cazuri stadiul IB, iar 2 cazuri stadiul IIA.
Fig. 13 Procentul de cazuri stadiile 0-IIA pe anii de studiu
Din totalul de 348 de paciente aflate în stadiile 0-IIA, reprezentând 7% din totalul pacientelor aflate în studiu, 19,93% au fost operate în 1999, 10,92% în 2000, 9,77% în 2001, 6,03% în 2002, 14,37% în 2003, 9,77% în 2004, 8,62% în 2005, 11,49% în 2006, 9,20% în 2007, iar în 2008 6,9%.
Mai jos este reprezentat grafic evolutiv al cazurilor stadiile 0-IIA FIGO.
Fig. 14 Grafic evolutiv al procentelor de operabilitate
Între procentele de operabilitate pe ani sunt diferențe semnificative (test Z, p=0.002, α=0.01); în anii 2002, 2004 și 2005 sunt semnificativ mai puține cazuri operabile radical față de restul anilor (p=0.0089; 0.011; respectiv 0.034) iar între anii 1999, 2000, 2001, 2003, 2006, 2007 și 2008 diferențele sunt nesemnificative (p=0.0697). Între anii 2002, 2004 și 2005 diferențele sunt nesemnificative (p=0.717).
Tendința generală este de scădere a proporției acestor stadii operabile, lucru foarte îngrijorător în evaluarea terapeutică a acestor paciente.
10.2.9. Repartiția stadiilor în funcție de mediul de proveniență
Tabel 17.
Repartiția cazurilor în funcție de mediu și stadiu
În mediu rural sunt 7 paciente cu stadiu 0, 54 de paciente cu stadiul IA, 46 de paciente cu stadiul 2A, 354 de paciente cu stadiul IIB, 56 de paciente cu stadiul IIIA, 85 de cazuri cu stadiul IIIB, 25 de cazuri cu stadiu IVA, 8 cazuri cu stadiul IVB.
În mediul urban sunt 5 cazuri cu stadiul 0, stadiul IA 73 de cazuri, stadiul IB 66 de cazuri, stadiul IIA 62 de cazuri, stadiul IIB 509 cazuri, stadiul IIIA 45 de cazuri, stadiul IIIB 77 de cazuri, stadiul IVA 33 de cazuri, stadiul IVB 3 cazuri.
Din totalul de 1543 de paciente, 873 sunt din mediul urban (57%), restul de 670 sunt din mediul rural (43%). În stadiul IIB sunt semnificativ mai multe paciente în mediul urban față de rural. (p<0.001, α=0.001)
Fig 15 Grafic de comparație a stadiilor pe medii de proveniență
Există diferențe semnificative între stadiile bolii în funcție de mediul de proveniență al pacientelor (testul χ2, p=0.006, α=0.01).
Din mediul urban sunt semnificativ mai multe paciente în stadiul IA decât din mediul rural (p=0.024, α=0.01)
Din mediul urban sunt semnificativ mai multe paciente în stadiul IB decât din mediul rural (p<0.001, α=0.001)
Din mediul urban sunt semnificativ mai multe paciente în stadiul IIA decât din mediul rural (p=0.041, α=0.05)
Din mediul urban sunt semnificativ mai multe paciente în stadiul IIB decât din mediul rural (p<0.001, α=0.001)
Restul diferentelor sunt nesemnificative (p>0.05)
Concluzia este că proporția stadiilor IA, IB este mai mare în mediul urban decât în mediul rural. (p=0.024, α=0.01), similar acestui lucru, stadiile IIA și IIB sunt semnificativ mai multe în mediul urban decât rural.( p=0.041, α=0.05, p<0.001, α=0.001)
Tabel. 18.
Repartiția pacientelor din mediul rural pe ani și stadiu
Au fost 669 de paciente (43% din total) aflate în studiu din mediul rural.
În anul 1999 au fost 2 paciente cu stadiul IA, 7 paciente având stadiul IB, 10 paciente cu stadiul IIA, 17 paciente cu stadiul IIB, 4 paciente cu stadiul IIIA, 18 paciente cu stadiul IIIB si 9 paciente ce prezentau stadiul IVA. Nu a fost internată nici o pacientă cu stadiul IVB.
În anul 2000 s-au internat 79 de paciente din mediul rural, dintre acestea câte 3 au avut stadiul IA și IB, 10 paciente au avut stadiul IIA, 28 dintre acestea au avut stadiul IIB. Câte 13 paciente au avut stadiul IIIA și IIIB. Stadiul IV au fost 11 paciente, dintre acestea 4 au prezentat stadiul IVA, iar 7 au avut stadiul IVB FIGO.
În 2001 au fost 56 de paciente cu neoplasm de col în clinică. Dintre acestea, 2 cazuri au prezentat stadiul IA, 3 cazuri cu stadiul IB, 5 cazuri stadiulIIA, 30 de cazuri cu stadiul IIB, 5 cazuri cu stadiul IIIA, 9 cazuri cu stadiul IIIB, iar 2 cazuri au prezentat stadiulIVA.
În 2002 au fost 64 de cazuri cu neoplasm de col uterin internate în clinică. 7 cazuri au prezentat stadiul IA, 3 cazuri stadiul IIA, 40 de cazuri stadiul IIB, 2 cazuri stadiul IIIA, 12 cazuri stadiul IIIB. Nu au fost paciente în stadiul IV.
În 2003, au fost 64 de paciente cu neoplasm de col internate în clinică. Au fost 3 paciente cu boală microscopică in situ, 8 cazuri cu stadiul IA, 4 paciente având stadiul IB, 6 dintre cazuri au prezentat stadiul IIA. Cea mai mare pondere o are stadiu IIB cu 35 de cazuri. Stadiul IIIA a fost o pacientă, iar stadiul IIIB, 4 paciente, stadiul IVA 2 cazuri, iar stadiul IVB un caz.
În anul 2004 au fost internate 78 de cazuri din mediul rural. Un caz a avut boală microscopică in situ, 5 cazuri stadiul IA, 3 cazuri stadiul IB, 5 cazuri stadiul IIA, iar stadiul IIB l-au prezentat 52 de paciente. 9 paciente au avut stadiul III, 4 dintre ele stadiul IIIA, iar 5 au avut stadiul IIIB. 8 paciente au avut stadiul IV, 5 dintre ele au avut stadiu IVA, iar 3 cazuri au avut stadiul IVB.
În 2005 au fost internate 87 de paciente din rural. 3 cazuri au avut carcinom preinvaziv, 6 cazuri stadiul IA, 8 cazuri stadiul IB, 3 cazuri stadiul IIA, iar stadiul IIB l-au prezentat 48 de paciente. 15 paciente au avut stadiul III, 5 dintre ele stadiul IIIA, iar 10 au avut stadiul IIIB. 4 paciente au avut stadiul IVA, stadiul IVB nu a fost reprezentat.
În 2006 au fost internate 57 de paciente din rural. Nu a fost nici un caz cu carcinom preinvaziv, 7 cazuri stadiul IA, 4 cazuri stadiul IB, 3 cazuri stadiul IIA, iar stadiul IIB l-au prezentat 29 de paciente. 13 paciente au avut stadiul III, 7 dintre ele stadiul IIIA, iar 6 au avut stadiul IIIB. Un caz a fost stadiul IVA, nu a fost internată nici o pacientă cu stadiu terminal.
Tot 57 de paciente au fost internate și în 2007. Nu a fost nici un caz cu carcinom preinvaziv, 7 cazuri stadiul IA, 3 cazuri stadiul IB, un caz stadiul IIA, iar stadiul IIB l-au prezentat 38 de paciente. 8 paciente au avut stadiul III, 4 dintre ele stadiul IIIA, iar 4 au avut stadiul IIIB, nici o pacientă cu stadiul IV.
Anul 2008 a adus 60 de cazuri de cancer de col în clinică. Nu a fost nici un caz cu carcinom preinvaziv, 8 cazuri stadiul IA, un caz stadiul IB, nici un caz stadiul IIA, iar stadiul IIB l-au prezentat 37 de paciente. 14 paciente au avut stadiul III, 10 dintre ele stadiul IIIA, iar 4 au avut stadiul IIIB, nici o pacientă cu stadiul IV.
Tabel 19.
Repartiția pacientelor din mediul urban pe ani și stadiu
Au fost 874 de paciente cu neoplasm de col uterin provenind din mediul urban (57% din totalul cazurilor).
În 1999 au fost 77 de paciente, nici un caz de carcinom preinvaziv, 6 cazuri paciente cu stadiul IA, 13 paciente stadiul IB, 7 paciente cu stadiul IIA, 32 dintre ele au prezentat stadiul IIB, 3 cazuri stadiul IIIA, 10 cazuri stadiul IIIB, 7 stadiul IVA, nici un caz stadiul IVB.
În 2000 au fost 100 de paciente, nici un caz de carcinom preinvaziv, un caz al unei paciente cu stadiul IA, 5 paciente stadiul IB, 18 paciente cu stadiul IIA, 37 dintre ele au prezentat stadiul IIB, 9 cazuri stadiulIIIA, 15 cazuri stadiul IIIB, 13 stadiul IVA, două cazuri stadiul IVB.
În 2001 au fost 76 de paciente, nici un caz de carcinom preinvaziv, 4 cazuri paciente cu stadiul IA, 11 paciente stadiul IB, 9 paciente cu stadiul IIA, 40 dintre ele au prezentat stadiul IIB, un caz stadiulIIIA, 8 cazuri stadiul IIIB, 3 stadiul IVA, nici un caz stadiul IVB.
În 2002 au fost 75 de paciente, nici un caz de carcinom preinvaziv, 5 cazuri paciente cu stadiul IA, 2 paciente stadiul IB, 4 paciente cu stadiul IIA, 57 dintre ele au prezentat stadiul IIB, un caz stadiulIIIA, 4 cazuri stadiul IIIB, 2 stadiul IVA, nici un caz stadiul IVB.
În 2003 au fost 99 de paciente,4 cazuri de carcinom preinvaziv, 10 cazuri paciente cu stadiul IA, 11 paciente stadiul IB, 4 paciente cu stadiul IIA, 58 dintre ele au prezentat stadiul IIB, niciun caz stadiulIIIA, 8 cazuri stadiul IIIB, 4 stadiul IVA, nici un caz stadiul IVB.
În 2004 au fost 117 de paciente, nici un caz de carcinom preinvaziv, 5 cazuri paciente cu stadiul IA, 11 paciente stadiul IB, 4 paciente cu stadiul IIA, 84 dintre ele au prezentat stadiul IIB, 6 cazuri stadiulIIIA, 7 cazuri stadiul IIIB, nici o pacientă cu stadiul IV.
În 2005 au fost 74 de paciente, un caz de carcinom preinvaziv, 4 cazuri paciente cu stadiul IA, un caz al unei paciente stadiul IB, 4 paciente cu stadiul IIA, 48 dintre ele au prezentat stadiul IIB, 7 cazuri stadiulIIIA, 6 cazuri stadiul IIIB, 2 cazuri stadiul IVA, un caz stadiul IVB.
În 2006 au fost 98 de paciente, nici un caz de carcinom preinvaziv, 12 cazuri paciente cu stadiul IA, 5 paciente stadiul IB, 9 paciente cu stadiul IIA, 56 dintre ele au prezentat stadiul IIB, 4 cazuri stadiulIIIA, 11 cazuri stadiul IIIB, o pacientă stadiul IVA, nici un caz stadiul IVB.
În 2007 au fost 80 de paciente, nici un caz de carcinom preinvaziv, 15 cazuri paciente cu stadiul IA, 5 paciente stadiul IB, o pacientă cu stadiul IIA, 49 dintre ele au prezentat stadiul IIB, 7 cazuri stadiulIIIA, 2 cazuri stadiul IIIB, o pacientă stadiul IVA, nici un caz stadiul IVB.
În 2008 au fost 77 de paciente, nici un caz de carcinom preinvaziv, 11 cazuri paciente cu stadiul IA, 2 paciente stadiul IB, 2 paciente cu stadiul IIA, 49 dintre ele au prezentat stadiul IIB, 8 cazuri stadiulIIIA, 6 cazuri stadiul IIIB, nici o pacientă cu stadiul IV.
Comparațiile pe stadii și ani, între rural și urban s-au realizat cu testul χ2 iar valorile p și semnificațiile sunt trecute în tabelul următor:
Tabel 20.
Valoarea p, rural-urban, pe ani
Între proporțiile pacientelor provenite din mediul rural comparat cu mediul urban, pe ani și stadiile bolii, nu există diferențe semnificative (s-a folosit un prag de semnificație de 5%).
10.3. Caracteristicele clinice, histologice și paraclinice ale bolii neoplazice
10.3.1. Distribuția pacientelor în funcție de acuzele acestora în momentul diagnosticului
Tabel 21.
Manifestările bolii în momentul diagnosticului
Sângerarea la contacul sexual și apariția lecoreei reprezintă, de departe motivele pentru care se prezintă pacientele la medic.
Din totalul de 1543 de paciente internate cu cancer de col uterin, 131(8,6%) nu au prezentat la momentul diagnosticului nici un simptom clinic, diagnosticul a fost pus în urma unui control la medicul specialist.
Restul pacientelor au prezentat manifestări clinice ale bolii neoplazice, manifestări ce trădează caracterul invaziv al acestei boli.
Sângerarea la contactul sexual reprezintă principala acuză a pacientelor ca primă manifestare a bolii neoplazice, 494 (32,4%) dintre paciente s-au prezentat la medic datorită acestui simptom. 338 de paciente au prezentat în momentul diagnosticului metroragii, 386 de paciente (25,3%) au prezentat leucoree cu miros fetid, 174 de paciente(11,4%) au prezentat dureri abdomino-pelvine în momentul diagnosticului.
Factorii ce duc la prezentarea pacientelor la medic și la diagnosticul bolii sunt în proporție de peste 75% reprezentați de metroragii, sângerări la contactul sexual, leucoree și dureri abdominale, doar 8,62% dintre paciente au fost diagnosticate în timpul unui control de rutină, manifestările clinice lipsind. Aceasta este cauza ce duce la diagnosticarea neoplasmelor în stadii avansate.
Fig. 16 Simptomele ce determină prezența pacientelor la medic
Cauzele ce determină pacienta să se prezinte la medic sunt în ordinea frecvenței sângerările post contact sexual, metroragii în climax și leucoree cu miros fetid datorită necrozei și infecției tumorii(fig. 21).
O pacientă tipică ce prezintă cancer de col uterin arată în felul următor: pacientă multipară, între 45-55 de ani, căsătorită ce a avut primul copil la vârste mici, de obicei înainte de vârsta de 20 de ani. Simptomele pe care le acuză pacienta sunt în cea mai mare frecvență sângerări postcoitale, apoi leucoreea. Simptomele clasice sunt întermitente, nedureroase, dar odată cu evoluția neoplaziei apar metroragiile ce sunt din ce în ce mai fracvente și mai îndelungate. În final, sângerările ajung să devină continue. În menopauză, aceste simptome ajung să fie alarmante pentru pacientă, prezența acesteia la specialist să fie mai devreme decât pacientele aflate în perioada activă. Mai târziu, simptomele trădează boala avansată, pacientele relatând dureri pelvine, dureri ce iradiază la nivelul membrului inferior, ele fiind de obicei datorită implicării în procesul neoplazic a uterului, peretelui pelvin sau a căilor nervoase sciatice. Multe paciente reclamă disurie, hematurie, sau rectoragii, aceste semne trădând invazie vezicală sau rectală. Hemoragiile masive cu apariția uremiei odată cu inaniția pot apare în stările terminale. [22]
Mult timp neoplasmul de col rămâne fără o simptomatologie evidentă, „mut clinic", si trebuie depistat prin consultație activă si screening.
Durerile abdominale și mai precis cele localizate abdomino-pelvin sunt relatate de 9% dintre cazurile internate în clinică, acuze ce le-a determinat să se prezinte la medic.
Boala asimptomatică a fost diagnosticată 8,5% dintre cazuri (131 de paciente), aceasta fiind diagnosticată în cabinetul specialistului după istoric de leziuni inflamatorii, displazii sau întâmplător în urma unui control de rutină. Dacă urmărim această pondere a cazurilor asimptomatice, observăm faptul că procentul pacientelor asimptomatice se suprapune peste proporția cazurilor de carcinoame preinvazive și stadiile IA FIGO.
Scădere în greutate au relatat aproape 2% dintre paciente.
Simptomatologia relatată de paciente la momentul diagnosticului trădează nu doar carcinomul invaziv, ci stadii mari evolutive, simptomele relatate de pacientele datând de luni de zile anterior consultului. Procent mare de paciente relatează neefectuarea vreunului control ginecologic de la ultima naștere care era la distanță de 20-30 de ani.
În cazul studiului nostru, nu au fost diferențe, referitor la simptomatologia ce le-a determinat pe paciente să se prezinte la medic.
10.3.2. Repartiția cazurilor după tipul histopatologic
În continuare, am împărțit cazurile după tipul histopatologic al tumorii.
Tipurile histopatologice au fost carcinomul scuamos și adenocarcinomul. Examenul histopatologic a fost cules din buletinele histopatologice ale pacientelor operate.
Tabel 22.
Repartiția cazurilor după tipul histopatologic
Carcinomul scuamos reprezintă 1358 de cazuri (88,02%) din totalul cazurilor de neoplasm de col uterin, restul de 173 (11,2%) o reprezintă adenocarcinomul, carcinomul in situ reprezintă doar 12 cazuri (0,77%).
Fig. 17 Repartiția procentuală a cazurilor după tipul histologic
Proporția carcinomului scuamos în studiul nostru este de 88,02% din totalul neoplasmelor de col uterin(1388 cazuri), a adenocarcinomului este de 11,2%(173 cazuri), iar a carcinomului in situ de 0,77% din cazuri(12 paciente).
Subclasificarea tipului scuamos nu a fost luată în considerare în studiul nostru. Subtipurile histologice de carcinoame scuamoase secretante de keratină, nonsecretante de keratină și carcinoamele cu celule mici au fost încadrate la carcinoame scuamoase. Menționăm faptul că din totalul lotului nostru (1543 de cazuri), numărul de carcinoame anaplazice, a fost de 4 paciente (0,2%). Agresivitatea acestui subtip histopatologic este explicată de invazia rapidă a limfaticelor, vaselor sanguine, invazia în profunzime a stromei și parametrelor și rata de metastazare rapidă în limfonodulii pelvini. Ponderea acestui tip histopatologic în studiul nostru este de 0,3% din cazuri(4 cazuri), nesemnificativ statistic. Tipurilor histopatologice secretante de keratină și cele nonsecretante de keratină au fost considerate doar ca și carcinoame scuamoase, neexistând în literatură deosebiri în ceea ce privește tratamentul și evoluția postterapeutică a acestur subtipuri.
Incidența adenocarcinoamelor pare să aibă o tendință de creștere la nivel mondial, conform unor rapoarte mai vechi, conform cărora 5% din cancerele de col erau adenocarcinoame, rapoartele, mai noi relatează prezența adenocarcinoamelor în 18,5-27% din cazuri[23]. În studiul nostru, ponderea adenocarcinomului reprezintă 11,2% din totalul cazurilor (173 de cazuri).
Și studii mai noi, relevă scăderea incidenței carcinomului scuamos și creșterea incidenței adenocarcinomului. Aceste schimbări ale prevalenței ar putea fi explicate prin utilizarea sistemelor de screening și descoperirea formelor preinvazive.[24]
Alt subtip histopatologic a fost carcinomul adenoscuamos, reprezentat în studiul nostru la 2 paciente (0,1% din cazuri). Există date controversate în legătură cu prognosticul acestui tip, unii autori relatează prognostic nefavorabil acestei forme, alții din contră, relatează că prognosticul nu este influențat decât de dimensiunea tumorii decât de tipul adenoscuamos.[24]
10.3.3. Repartiția cazurilor după gradul de diferențiere a tumorii
Am urmărit gradul de diferențiere celulară a cazurilor din studiu, date culese din examenul histopatologic al pacientelor. Gradul de diferențiere a tumorii reprezintă, după unii autori factor de prognostic în evoluția bolii neoplazice a colului uterin. Gradingul tumoral are valoare dacă este evaluat în momentul diagnosticului, înainte de radioterapie neoadjuvantă, această iradiere modifică aspectul celulei neoplazice.
În concluzie, gradingul tumoral corect și real este cel stabilit odată cu biopsia ce pune diagnosticul de neoplazie.
Tabel 23.
Distribuția cazurilor după gradul de diferențiere a tumorii
Fig. 18 Distribuția procentuală a cazurilor după grading
Din totalul pacientelor aflate în studiu, 601 cazuri (31%) au prezentat o diferențiere bună a celulelor maligne G1, 740 (48%) au prezentat diferențiere moderată G2, iar 202 (3%) din cazuri carcinom slab diferențiat G3.
10.3.4. Repartiția cazurilor după complicațiile preoperatorii, în momentul internării
A. Hemoragia vaginală reprezintă una dintre principalele complicații ale neoplasmului de col uterin.
Tabel 24.
Distribuția cazurilor după hemoragia în momentul internării
Din totalul de 1543 de paciente cu cancer de col uterin, 227 de cazuri reprezentând 14,7% au prezentat hemoragii vaginale în momentul internării.
Dintre pacientele cu hemoragie vaginală la internare, adică 227 de paciente(14,7% dintre cazuri), 141 (62%) au efectuat radioterapie neoadjuvantă, restul de 86 de paciente (38%), neefectuând această procedură.
Hemoragia, inițial este în cantitate mică, apare postcoital, pacienta nu se prezintă la specialist până metroragiile devin abundente, repetitive cu impact asupra stării clinice a pacientei.
Din totalul pacientelor aflate în studiu, 227(14,7%) au prezentat hemoragii vaginale, de la forme ușoare la abundente, chiar cataclismice.
Fig. 19 Repartiția procentuală a pacientelor cu hemoragii vaginale
227 de paciente, respectiv 14,7% din total au prezentat forme de hemoragie vaginală în momentul internării. Dintre aceste 227 de paciente, 141(62,11%) au efectuat radioterapie neoadjuvantă anterior. Restul de 86 de cazuri (37,89%), nu au efectuat acest tip de terapie.
Managementul terapeutic al pacientelor internate cu neoplasm de col uterin hemoragic este radioterapia și chirurgia. Dacă stadiul este IA, tratamentul constă în histerectomie radicală cu limfadenectomie pelvină odată cu normalizarea valorilor biologice, respectiv al hemoglobinei. În acest scop sunt folosite meșaje vaginale în scop hemostatic, transfuzii sanguine izogrup izo-rh, tratament cu hemostatice. Dacă stadiul este mai avansat, atunci tratamentul primar este cel radioterapic neoadjuvant. Radioterapia are și rol hemostatic. Ulterior, dacă condițiile locale o permit, adică stadiul este operabil, tratamentul devine chirurgical, constând în histerectomia radicală la 4-6 săptămâni de la iradiere. Dacă boala nu este controlabilă local prin chirurgie(se evaluează cazul după 44-46Gy), dar la nivelul parametrelor nu se îndeplinesc condițiile de operabilitate, se continuă iradierea până la efectuarea dozei totale în asociere cu chimioterapie(cisplatin). Dacă stadiul este IV, tratamentul este radioterapia și chimioterapia. Paliativ se poate efectua radioterapia paliativă la nivelul tumorii primare sau a metastazelor.[1]
Excluderea vasculară a uterului și colului uterin, efectuate în scop paliativ pentru oprirea hemoragiilor nu se vor efectua înainte de radioterapie, ci doar după terminarea acesteia, este cunoscut faptul că răspunsul la iradiere este condiționat de fluxul sanguin din acea zonă. Aceste ligaturi vasculare nu și-au demonstrat valoarea terapeutică în timp, neprelungind durata de viață a pacientelor tratate în acest mod.
În continuare am urmărit existența unei corelații între stadiul bolii și prezența sau absența hemoragiei. Nu există diferențe semnificative între stadiile bolii în funcție de prezența hemoragiei la paciente (testul χ2, p=0.592, α=0.05).
B. Anemia reprezintă principala complicație la pacientele cu neoplasm de col uterin internate în clinică.
Tabel 25.
Distribuția cazurilor după prezența anemiei la internare
Din totalul de 1543 de paciente aflate în studiu, 1154 (74,8%) nu au fost anemice la momentul internării. 389 de paciente internate în clinică (25,2%) au prezentat diferite grade de anemie, de la ușoară până la severă.
Fig. 20. Procentul pacientelor anemice în studiu
Faptul că mai mult de un sfert din pacientele internate au avut scăderi ale hemoglobinei, este explicabil prin rata mare de carcinoame cu stadii avansate local, ce determină hemoragii repetate și importante. Altă explicație este faptul că 78,48% din totalul pacientelor internate au efectuat radioterapie neoadjuvantă, fiind cunoscut faptul că iradierea măduvei hematogene are ca efect anemia.
În continuare, am căutat o legătură a anemiei cu stadiul FIGO al neoplaziei.
Corelația anemie-stadiu
Tabel 26.
Prezența anemiei după stadiul FIGO la pacientele din studiu
Din totalul de 389 de paciente anemice din studiu, una a fost cu carcinom preinvaziv, 12 cazuri au fost în stadiul IA, 12 cazuri în stadiul IB, 24 au fost în stadiul IIA, 162 de paciente au fost anemice în stadiul IIB, 44 de paciente au fost din stadiul IIIA, 87 de paciente din stadiul IIIB au avut anemie, 40 de paciente din stadiul IVA și 9 paciente din stadiul IVB au fost anemice.
Stadiile IIIB-IVB sunt stadiile în care pacientele anemice reprezintă majoritatea față de cele fără anemie.
Dacă atribuim pentru fiecare raspuns “DA” valoarea 1 si pentru NU valoarea 0, întrucât stadiile bolii pot fi distribuite pe o scară de valori (variabilă ordinală), atunci coeficientul de corelație Gamma=0.528 ne semnifică o corelație directă și medie între prezența anemiei și stadiul avansat al bolii.
Tabelul pacientelor anemice se scrie în procente sub forma:
Tabel 27.
Procentul pacientelor anemice pe stadii
Observăm faptul că, în cazul pacientelor cu stadii mai mari ca stadiul IIIB, proporția pacientelor neanemice scade, fiind mai mică decât a celor anemice, raportul se inversează. O creștere marcantă a procentelor pacientelor anemice apare în cazul evoluției la stadiul III. Acest lucru se datorează faptului că tumora ajunge să invadeze vaginul inferior, cu declanșarea hemoragiilor masive.
Fig. 21. Corelația anemie-stadiu
Concluzia este că anemia este un factor important de urmărit în cazul pacientelor cu cancer de col uterin, proporția acesteia crește odată cu dezvoltarea tumorii. Exista o asociere între anemie și stadiile bolii (test χ2, p<0.001, α=0.001). Proportia pacientelor anemice crește semnificativ odată cu stadiile avansate.
C. Uretero-hidronefroza reprezintă altă complicație evolutivă a bolii.
Uretero-hidronefroza este altă complicație a extensiei bolii neoplazice. Aceasta apare datorită faptului că neoplasmul de col uterin are în principal calea de diseminare prin continuitate, odată cu creșterea tumorii, apare diseminarea în parametre, cu invazia ureterelor și implicit stenoza acestora. În era modernă, cauza principală de deces a pacientelor cu neoplasm de col este insuficiența renală obstructivă, datorită invaziei ureterelor.
Tabel 28.
Distribuția cazurilor după hidronefroză
197 de paciente (12,8%) au prezentat uretero-hidronefroză datorită extinderii bolii neoplazice. Din totalul de 231 de cazuri cu stadiile IIIB-IVB, 197 (85,2%) au prezentat obstrucție ureterală.
Fig. 22 Repartiția cazurilor de ureterohidronefroză
D. Edem de membru inferior
23 de paciente(1,49%) au avut ca și complicație evolutivă a bolii, edemul de membru inferior, asociat sau nu cu fenomene inflamatorii. Edemul de membru inferior poate fi de origine venoasă, limfatică sau ambele. Apariția edemului membrului inferior poate fi asociat sau nu de fenomene inflamatorii. 23 de paciente au manifestat ca o complicație evolutivă a bolii, edemul de membru inferior. Procentul este de 1,49% din totalul cazurilor. În general este asociat cu durere localizată la acel nivel, triada clinică reprezentată de edem unilateral de membru inferior, durere de tip sciatic și hidronefroză este patognomonică pentru afectarea nerezecabilă a peretelui pelvin.
Concluzia este că odată apărut edemul, șansele de nerezecabilitate a cazului, cresc exponențial.
E. Fistulele
Altă complicație evolutivă a cancerului de col este apariția fistulelor rectovaginale, vezico-vaginale și recto-vezicale.
Nu au fost incluse în studiu, fistulele apărute după radioterapie, acele paciente au fost scoase din studiu.
Extensia bolii la peretele vezical sau rectal, este asociată cu manifestări de tipul disuriei, polakiuriei, hematuriei și rectoragiei. În cazuri avansate poate apărea exteriorizare de materii fecale prin micțiune, odată cu apariția fistulei recto-vezicale, a urinii în vagin odată cu apariția fistulei vezico-vaginale, apariția rectoragiei, odată cu invazia rectului de procesul tumoral, sau apariția de materii fecale în vagin, odată cu apariția fistulei recto-vaginale.
Apariția acestor fistule complică mult cazul, nu neaparat prin stadiul evolutiv avansat al tumorii sau apariția metastazelor, ci mai ales prin apariția infecțiilor, stărilor septice, ce pot evolua cu șoc septic.
În studiu au fost 8 cazuri (0,5%) de fistule rectovaginale și recto-vezicale(7 cazuri fistule rectovaginale și un caz de fistulă rectovezicală),la 7 paciente aflate în stadiul IVA și o pacientă aflată în stadiul IVB. Restul fistulelor (23 cazuri) au apărut datorită bolii recurențiale.
Au fost practicate colostome pe baghetă la nivelul sigmei și un caz al unei paciente la care s-a practicat cura chirurgicală a fistulei vezico-vaginale.
F. Repartiția cazurilor după boli asociate
Având în vedere numărul mare de paciente cu cancer de col uterin, vârsta de maximă incidență, este de la sine înțeles că și patologiile asociate sunt numeroase.
boli în sfera genitală (fibroame uterine sau ovariene, chiste ovariene, endometrioză, boală inflamatorie pelvină): 384 cazuri (25% din cazuri)
boli ale aparatului cardio-vascular (cardiopatie ischemică, insuficiență cardiacă, infarcte miocardice sau cerebrale, hipertensiune, tulburări de ritm și conducere, etc.): 285 cazuri (18,5%)
boli ale aparatului respirator (astm bronșic, bronhopneumonie cronică obstructivă, fibroză pulmonară extinsă, TBC active, etc.): 35 cazuri (2,2%)
boli ale metabolismului și sistemului endocrin (diabet zaharat, hipertiroidism, obezitate): 123 cazuri (8%)
boli hepatice (ciroză hepatică, hepatopatii cronice virale sau toxic-nutriționale): 9 cazuri(0,5%)
boli renale, (insuficiență renală cronică, sau acută): 62 cazuri (4%)
alte neoplasme în antecedente: 13 cazuri, din care 7 neoplasme de sân, 2 neoplasme vezicale, 2 neoplasme colo-rectale, un caz de neoplasm ovarian și un caz de neoplasm vulvar.(0,8%)
Au fost înregistrate și alte boli asociate, dat fără impact asupra bolii maligne a colului uterin ca boala hemoroidală(30 de cazuri), chiste primitive hepatice sau renale(8 cazuri).
Aceste ultime boli asociate nu inflențează în nici un fel pregătitea preoperatorie, complicațiile sau evoluția postoperatorie a pacientelor cu neoplasm de col uterin.
Dintre bolile asociate, cele mai frecvente sunt bolile aparatului genital. Fibroamele uterine sunt cele mai frecvente tumori benigne la pacientele aflate în studiu, asociate sau nu de alte patologii ginecologice ca și chistele ovariene, endometrioza și bolile inflamatorii pelvine. 384 de cazuri (28.8%)au avut ca patologii asociate, cele ginecologice.
Ca și în populația generală, patologiile cardiovasculare au pondere crescută în populația lotului nostru, 285 de paciente (18,4%) au prezentat cardiopatie ischemică, hipertensiune arterială, tulburări de ritm sau conducere, infarcte cerebrale.
Bolile aparatului urinar este reprezentată de insuficiența renala acută, insuficiența renală cronică obstructivă în 62 de cazuri(4%). Insuficiența renală este secundară obstrucției ureterale apărută datorită extensiei directe a bolii, cu invazia ureterelor. Este o insuficiență renală cronică, ce evoluează în timp, odată cu boala. Aceasta reprezintă principala cauză de deces al pacientelor cu neoplasm de col uterin în epoca modernă.
Boli ale metabolismului și sistemului endocrin ca diabetul zaharat, obezitatea, hipotiroidismul, au apărut în 132 de cazuri (8,5%). Menționăm ca rata obezității a fost mult mai ridicată în studiul nostru, dar, nu au fost consemnate decât pacientele cu obezitate mai mare decât garadul II.
Hapatopatii au fost întâlnite la 9 paciente. Acestea au fost reprezentate de ciroze hepatice virale pe fondul unor hepatite cronice virale declarate de către pacientă, numărul real de paciente cu hepatopatii cronice virale sau toxice neputând fi evaluat. Nu este o regulă în cadrul Clinicii noastre ca în evaluarea pacienților chirurgicali să fie determinați markerii virali.
Au existat în studiu și 13 paciente (0,8%) cu alte neoplazii în antecedente. Au existat 7 neoplasme mamare, 2 neoplasme vezicale, 2 neoplasme colo-rectale, un caz de neoplasm vulvar și un neoplasm ovarian.
Boli ale aparatului respirator ca astm bronșic, bronhopneumopatii cronice, fibroze pulmonare, TBC au prezentat 35 de paciente din studiu (2,26%).
Fig. 23 Repartiția procentuală a patologiilor asociate în studiu
Cea mai frecventă patologie este cea a aparatului genital urmată de patologia cardiacă. Este bine de menționat faptul că, insuficiențele renale nu sunt decât rezultatul evolutiv al bolii neoplazice, ponderea populației cu patologie renală independentă de neoplazia de col este mică.
În cazul pacientelor supraponderale sau obeze, numărul mic din studiu este explicat de faptul că doar pacientele cu obezitatea de grad 2 sau mai mare a fost notată la diagnostic.
Au fost înregistrate și alte boli asociate la nivelul populației lotului, dar fără impact asupra bolii maligne a colului uterin ca boală hemoroidală, chiste hepatice și renale primitive, aceste boli nu au impact nici asupra evaluării terapeutice, a tratamentului efectuat sau rezultatelor postterapeutice.
G. Asocierea cu sarcina
Au fost 5 paciente (0.3%) ce prezentau sarcină de prim trimestru, 4 proveneau din mediul rural, iar un caz din mediul urban. Stadiile neoplaziei erau în 2 cazuri st IB, 2 cazuri stadiul IIB, iar într-un caz stadiul IA.
Chiar dacă aceste paciente au avut o situație specială, fiind însărcinate, tratamentul a fost unul similar cu alte paciente negravide de același stadiu evolutiv.
Mențiunea pe care trebuie să o subliniem este că, din nou, educația medicală lipsește cu desăvârșire, aceste 5 paciente nici nu știau că sunt gravide la data prezentării la specialist.
H. Metastazele la distanță
Cancerul de col uterin este un cancer ce rar ajunge să metastazeze. Căile principare de extensie, fiind reprezentate de diseminarea prin continuitate și cea limfatică, diseminarea hematogenă reprezintă cale secundară de diseminare. Metastazele hematogene sunt rar diagnosticate, la prezentarea initiala a pacientelor, fiind însă frecvent asociate cu recidivele pelvine. Fagundes a raportat o rata a metastazelor la distanta la 10 ani de 16%, 26%, 31% și 39% la pacientele în stadiul FIGO IB, IIA, IIB și III iradiate.[26]
În studiu, au fost internate și tratate 11 paciente (0,78% din cazuri) stadiul IVB. Localizările principale ale metastazelor au fost în 3 cazuri pulmonare, tot 3 cazuri adenopatie metastatică supraclaviculară, 2 cazuri cu metastaze hepatice, 2 cazuri cu metastaze în limfonodulii inghinali, un caz de carcinomatoză peritoneală.
Localizarile predilecte ale metastazelor hematogene conform literaturii de specialitate sunt pulmonare (20-30%), osoase (15%) și hepatice (8%), dar survin rar la prezentarea inițială, în general fiind apanajul stadiilor avansate sau recidivante, sau asociate unei evoluții ganglionare lomboaortice.
Deși coloana lombară este relativ frecvent citată ca sediu al metastazelor scheletice, studii recente bazate pe examinarea computer tomografică, au arătat că metastazele izolate la nivelul coloanei lombare, în realitate, sunt extensii directe ale ganglionilor paraaortici la structurile osoase vertebrale [27]. În cazul studiului nostru, nu am avut nici un caz de metastază osoasă.
Fig. 24 Repartiția metastazelor la distanță în studiu
Radiografia toracică ramâne totuși o investigație de rutină, dar celelalte proceduri, ca tomografia computerizată, scintigrafia osoasă sau ecografia hepatică se indica în funcție de simptomatologia bolnavei. Au fost efectate radiografii sau radioscopii pulmonare tuturor pacientelor la internare.
10.4. Diagnosticul și tratamentul neoplasmului de col uterin
Diagnosticul neoplasmului de col
Diagnosticul reprezintă procesul prin care se urmărește stabilirea certitudinii prezenței bolii.
Diagnosticul reprezintă elementul de bază deoarece permite ulterior stabilirea tratamentului și evaluarea prognostică a pacientelor Diagnosticul este sugerat de datele anamnestice, este susținut de examene paraclinice și este confirmat de examenul histopatologic.
În oncologie, stabilirea diagnosticul trebuie sa urmărească următoarele principii:
certitudinea diagnosticului de cancer
precocitatea diagnosticului
formularea completă a diagnosticului. [28]
Stabilirea diagnosticului de cancer de col uterin a fost primul pas în evaluarea terapeutică a pacientelor.
După ce anamneza atentă efectuată pacientei urmărește evidentierea elementelor de suspiciune: vârsta de risc cuprinsă între 40 și 54 ani; antecedentele personale obstetricale precum numărul de sarcini și nașteri la o vârstă foarte tânară, numărul avorturilor, vârsta menarhei, debutul activității sexuale, vârsta la prima casatorie; antecedente patologice: infecții locale, leziuni cervical diagnosticate anterior, tratate sau ignorate; examinări profilactice oncologice; simptome deosebite în sfera genitală: sângerări anormale pe cale vaginală, leucoree, durere pelvină, tulburări micționale, tulburări rectale, urmează examenul clinic, primul gest care trebuie efectuat în vederea precizării diagnosticului.
Acesta presupune inspecția colului, tușeul vaginal și tușeul rectal. Odată cu examenul ginecologic s-a practicat și biopsia leziunilor suspecte sau a tumorii care de cele mai multe ori era clinic decelabilă.
Marea majoritate a pacientelor (95% dintre cazuri) s-au internat în clinică având diagnosticul de tumoră malignă a colului uterin stabilită anterior de medicul ginecolog prin biopsie. Restul au fost biopsiate în clinică.
După ce diagnosticul a fost stabilit cu ajutorul biopsiei, următorul pas important a constat din formularea completă a acestui diagnostic, adică a stadializării și stabilirea complicațiilor ce de multe ori au fost prezente.
Rezultatul biopsiei a fost cunoscut la aproximativ 10-14 zile de la prelevarea probei. Această perioadă nu a rămas nefolosită, citologia vaginală a fost utilizată în clinică orientativ, este cunoscută valoarea acestui test în stabilirea diagnosticului. Dacă examenul citologic vaginal sugera proces malign, stadiul tumoral fiind avansat, rezultatul histopatologic nefiind gata, pacienta a fost îndrumată, pentru a se programa în vederea efectuării radioterapiei neoadjuvante, ea revenind ulterior după rezultatul histopatologic definitiv.
Stadializarea corectă a bolii neoplazice este cel mai important factor inițial în vederea efectuării schemei terapeutice. De acest pas important este dependentă evoluția ulterioară a pacientei.
Stadiul clinic a fost stabilit la prima apariție a pacientei în clinică. Acesta nu a fost modificat în urma eventualelor investigații paraclinice utilizate în evaluarea completă a cazului.
Procedee la nivelul tumorii de col uterin: S-a practicat biopsia, colposcopie, și chiuretaj endocervical;
Examenul fizic general: După evaluarea la inspecție a colului uterin și efectuarea eventualei biopsii, s-a completat examenul ginecologic.
În cursul consultului ginecologic s-a făcut inspecția vulvei pentru a descoperi eventualele procese patologice(condiloame, papiloame), evaluarea tactilă a pereților vaginali, a fundurilor de sac vaginali, examenul bimanual al uterului, anexelor și evaluarea parametrelor și ligamentelor uterosacrate. Evaluarea clinică a parametrelor s-a efectuat prin tușeu rectal, aceasta fiind maniera corectă de evaluare. Nu am avut posibilitatea de efectuare a acestor examinări sub anestezie generală, acesta fiind recomandarea datorită durerilor apărute în cursul acestor examinări.
După consultul ginecologic a fost efectuat unexamen clinic general, incluzând examenul sânului, palparea ganglionilor limfatici, în special a celor supraclaviculari.
Odată efectuat examenul clinic, s-a putut stabili stadiul clinic FIGO. Această stadializare este folosită în cadrul clinicii noastre, fiind cea mai acceptată la nivel mondial.
Pacientelor cu tumori voluminoase, sau cele ce prezentau clinic alte tumori abdominale, suferințe urologice, suspiciune de determinări secundare hepatice, li s-a efectuat în cadrul clinicii ecografie abdomino-pelvină.
Dacă pacientele se aflau în stadii în care chirurgia putea fi utilizată ca tratament primar, acestea au fost internate în vederea intervenției chirurgicale. Acestor paciente li s-au efectuat restul investigațiilor ce sunt utilizate în scopul evaluării și stadializării cazului. Ele au constat din:
Examene radiologice: radiografia toracică, în vederea depistării eventualelor diseminări secundare, pulmonul fiind conform literaturii principalul disemenare la distanță. Tuturor pacientelor internate li s-a efectuat această evaluare radiologică. Examinarea radiologică urologică a fost efectuată pacientelor cu stadii avansate, care relatau suferință urinară. Această evaluare a constat din pielografie intravenoasă. Urografia intravenoasă evaluează răsunetul obstacolului tumoral asupra arborelui pielocaliceal precum și a funcționalității renale. Atunci când se evidențiază un hidroureter bilateral se modifică stadiul și prognosticul bolii.
Alte proceduri diagnostice:
cistoscopia nu a fost o investigație de rutină efectuată pacientelor internate, ea a fost efectuată pacientelor ce prezentau hematurie, fistule vezico-vaginale sau vezico-rectale, sau în cazul unor tumori voluminoase despre care se suspiciona invazia vezicii la examenul clinic sau ecografic.
Rectoscopia sau rectosigmoidoscopia a fost efectuată pacientelor suspicionate de invazia rectală, tumori voluminoase și fistule rectale.
Computer tomografia, examenul RMN au fost efectuate în cazuri selecționate, tumori voluminoase, diagnostice diferențiale. Pacientele cu stadii avansate, cu tumori voluminoase au efectuat anterior internării în clinica noastră radioterapie neoadjuvantă, iar la internare pentru operație s-au prezentat cu CT sau RMN efectuat. Computer tomografia (CT) abdomino-pelvină este foarte utilă în planificarea tratamentului radic cu radiații. În privința aprecierii statusului ganglionar are o acuratețe diagnostică sub 70%.
Scintigrafia osoasă nu a fost o investigație folosită la stabilirea diagnosticului decât în cazuri rare
Markerii tumorali nu au fost utilizați la stabilirea diagnosticului pacientelor în clinică, au fost utilizați preponderent în evaluarea de control
10.4.1. Indicațiile privind examenele paraclinice
Tomografia computerizată abdomino-pelvină sau rezonanța magnetică nucleară au următoarele indicații:
a. tumoră primară mai mare de 3 cm;
b. creștere exofitică sau infiltrativă;
c. evaluarea invaziei paracervicale, rectale, vezicale și a peretelui pelvin;
d. masa pelvină concomitentă;
e. starea de gravidie ( RMN );
f. planul de iradiere terapeutică
Imagistica prin rezonanță magnetică depinde, în mod esențial, de cartografierea densității protonice. Aceasta se bazează pe faptul că anumiți nuclei atomici, plasați într-un câmp magnetic puternic și stimulați ulterior de unde cu frecvență radio, emit energii în forma radio-undelor, care pot fi identificate și măsurate. Protonii de hidrogen, numeroși la nivelul țesuturilor biologice sunt utili datorită faptului că emit un semnal înalt. Utilizarea radio-undelor pulsatorii aplicate asupra protonilor va produce rezonanță magnetică, atunci când frecvența lor coincide cu frecvența precizională a protonilor. Imaginile sunt create prin cartografierea unei serii de răspunsuri, bazate pe timpul necesar revenirii la starea de repaus de la starea excitantă. Aspectele reprezentate de diferențierea tisulară și de rezoluție sunt dovada clară a invaziei tumorii la nivelul țesuturilor parametriale.
Diferența între stadiile evolutive IIA și IIB se face cu o precizie mai mare prin RMN, decât prin CT.
Intensitatea semnalului pentru carcinomul scuamos este intermediară pentru aceste secvențe.
Diagnosticarea invaziei limfatice poate fi dificilă și în cazul tomografiei computerizate. Banda de intensitate scăzută apare în interiorul colului, ușurând identificarea lui. Distorsionarea lui, dată de extensia tumorală, este un semn important. Se poate demonstra progresia bolii prin invazia pereților laterali ai pelvisului, cât și la nivelul vezicii urinare și a rectului. Uneori,în cazul unor leziuni avansate, este posibilă demonstrarea prezenței invaziei ganglionilor limfatic.
Diferențierea între fibroza post-radică și recidiva tumorală este foarte importantă și constituie problema majoră pentru CT.
RMN are o precizie de 65 % în diagnosticul recidivei tumorale, rezultatele fals negative apărând în cazul unui diametru tumoral mai mic de 1 cm. [105]
De la introducerea CT, în 1970, mai mulți autori [29, 30, 31, 32] au recomandat utilizarea sa în cazul cancerului dezvoltat la nivelul colului uterin.
Într-un studiu retrospectiv, autorii au considerat ușor de recunoscut tomografic infiltrarea parametrelor, în pofida necesității unui diagnostic diferențial post-terapeutic al fibrozei postradice față de o recidivă tumorală[33, 34].
Alte studii prospective au relatat o corelație cu stadiul chirurgical în 65 % de cazuri, concluzionând astfel că Tomografia Computerizată Axială (CT ) nu are o precizie suficientă pentru diferențierea leziunilor IB și IIB, aceasta conducând la alterarea deciziilor terapeutice[35, 36].
În cadrul unor serii de studii prospective, [36, 37, 38] al căror obiect au fost tumorile primare și recidivele loco-regionale Engelshoven a infirmat folosirea Tomografiei Computerizate Axiale ca și modalitate de rutină pentru stadializarea cancerului dezvoltat la nivelul colului uterin, dar a susținut beneficiul acesteia pentru suspiciunile de recidivă locoregională.
Ecografia
În carcinomul colului uterin, viteza ultrasunetelor la nivelul țesutului malign nu pare a fi suficient de diferită de viteza ultrasunetelor la nivelul țesutului fibromuscular. Marginile unui carcinom ulcerat limitat la col nu sunt, prin urmare, totdeauna prezentate nefiind astfel posibilă diferențierea certă la nivelul parametrului a unei infiltrații de tip inflamator sau carcinomatos. În cazurile în care tumora se întinde la col sau îl depășește, invadând vezica, se poate obseva mai clar distorsionarea anatomiei normale. [29, 32]
10.4.2. Diagnosticul diferențial al pacientelor cu tumoră de col uterin
Întrucât nici un simptom de debut al cancerului de col uterin nu este specific, multe alte leziuni pot fi confundate cu carcinomul colului uterin. Până la proba contrarie în formularea diagnosticului se evaluează ca posibil semn de neoplazie cervicală orice scurgere hemoragică intermenstruală și postcoitală. Pentru a se evita orice eroare, toate leziunile prezente la nivelul colului se supun examenului biopsic.
Dificultatea diagnosticului diferențial la pacientele internate a fost la stabilirea recidivei tumorale după tratament, atunci când, clinic apare dificultatea evaluării tranșei vaginale, care este împăstată datorită radioterapiei efectuate, clinic este indurată, congestivă, inflamată. Această dificultate constă în a face diagnosticul diferențial cu inflamații, colpite supurate, granuloame de fir de sutură, modificări postradice, etc.
Biopsia leziunii suspecte elucidează și de această dată diagnosticul.
Tratamentul neoplasmului de col uterin
Cele două modalități de tratament primar sunt tratamentul chirurgical și radioterapia. În timp ce radioterapia poate fi folosită în orice stadiu al bolii, tratamentul chirurgical ca metodă de primă intenție de tratament poate fi folosit doar în stadiile preinvazive, stadiul I și IIA.
Există avantajul folosirii tratamentului chirurgical în locul radioterapiei în stadii precoce la pacientele tinere, care consideră păstrarea ovarelor importantă.
Prin particularitățile anatomice, accesibilitatea examenului ginecologic și istoria naturală a bolii, cancerul cervical face parte dintre localizările oncologice care, depistate la timp, pot fi tratate cu șanse mari de vindecare.
Radioterapia se folosește atât ca iradiere externă cât și ca brahiterapie, cancerul cervical fiind radiosensibil.
Chimioterapia în tratamentul cancerului cervical are o indicație precisă, și anume în cazurile avansate, având doar caracter paliativ.
O problemă mult cercetată în ultima vreme este folosirea chimioterapiei ca radiosensibilizator.
Principiile chirurgicale în tratamentul neoplasmului de col uterin sunt aceleași ca în restul neoplaziilor maligne, trebuie tratate atât leziunea primară, cât și căile de extensie.
Cele 2 modalități de tratament radical sunt radioterapia și tratamentul chirurgical. În timp ce radioterapia poate fi folosită în toate stadiile bolii, chirurgia poate fi folosită doar în cazul stadiilor 0, I și IIA. Chimioterapia este doar cu caracter paliativ.
Tratamentul neoadjuvant în cazul neoplasmului de col uterin este tratamentul radioterapic, asociat sau nu, cu chimioterapie pe bază de cisplatin ce acționează ca radiosensibilizator. Perfecționarea metodelor chirurgicale și asocierea radioterapiei, cresc procentele de vindecare în această localizare a bolii neoplazice.
Avantajele asocierii tratamentului radiochirurgical în tratamentul neoplasmului de col sunt cele ce ghidează în prezent conduita terapeutică. Pacientele aflate în stadiile 0 și IA pot fi tratate doar prin tratament chirurgical, deoarece neoplazia nu a invadat rețeaua limfatică pelvină, dar, situația se schimbă în totalitate atunci cînd neoplazia diseminează în parametre, limfonoduli și organele din jur.
Particularitățile de tratament ale neoplasmului de col
Tratamentul cancerului de col uterin se bazează pe următoarele particularități biologice ale acestei localizări maligne, întâlnite și la majoritatea cancerelor epidermoide:
Sensibilitatea crescută la radiații a acestui țesut canceros, în comparație cu țesuturile normale.
Carcinoamele scuamoase, întâlnite în studiul nostru în peste 88% (1537) din cazuri sunt radiosensibile. Adenocarcinoamele, întâlnite în studiu la 11,2%(185) dintre paciente, sunt considerate de unii autori ca fiind radiorezistente. Și acest tip de carcinoame beneficiază de tratament radioterapic, dar au o radiosensibilitate ceva mai scăzută decât a carcinoamelor epidermoide.
Malignitatea loco-regională. Cancerul colului uterin are de obicei o evoluție lentă, fiind limitat multă vreme la țesutil conjunctiv periuterin și limfonodulii pelvini tributari colului.
Metastazarea la distanță este excepțională, spre deosebire de alte tipuri de cancer. Complicațiile apărute în evoluția neoplasmului de col reprezentate de hemoragii, insuficiență renală obstructivă, dureri prin invazia sciaticului, sunt datorate extinderii loco-regionale a acestei neoplazii.
Pe această particularitate se bazează și tratamentul chirurgical, ce tide să extirpe în bloc organul lezat, țesutul conjunctiv de vecinătate și limfonodulii regionali.
Cunoașterea clasificării stadiale este indispensabilă chirurgului, deoarece neoplasmul de col se împarte după stadiul evolutiv în:
Cancere în care tratamentul tinde spre radicalitate – stadiile 0, I, II, cazuri selectate stadiul III
Cancere în care tratamentul radical este depășit, extinderea bolii depășind resursele terapeutice actuale – stadiile III, IV
În prima categorie, tratamentul efectuat este curativ sau rezecabil, iar în a doua categorie, tratamentul este paliativ, nerezecabil.
Două metode terapeutice, chirurgia și radioterapia își dispută încă superioritatea în tratamentul cancerului de col uterin. În realitate, niciuna dintre aceste terapii, singură, nu poate asigura tratamentul curativ al neoplaziei de col. Experiența acumulată de mai bine de 80 de ani a demonstrat faptul că asocierea acestor 2 modalități terapeutice pot asigura curabilitatea acestei neoplazii.
Dacă tratamentul exclusiv chirurgical poate obține vindecări într-un procent apreciabil, atunci când este practicat cu intenție de radicabilitate în stadiile I-II, dar net inferioare asocierii cu tratamentul radioterapic, chirurgia este total ineficientă în stadiile III-IV. În schimb, în aceste stadii avansate, tratamentul asociat radiochirurgical sau radioterapic exclusiv, furnizează rezultate foarte bune în ciuda gravității bolii.
Asocierea unor substanțe cu rol radiosensibilizant concomitent radioterapiei externe în carcinoamele de col uterin, stadiile evolutive II B și III a determinat o creștere a ratei locale de răspuns. Inițial s-a folosit Hidroxiureea ca radiosensibilizator, apoi Misonidazol și Amifostina (Ethyol). Asocierile de genul acesta au dat rezultate promițătoare.
În prezent Cisplatinul cu, sau fără, 5 Fluorouracil, asociat simultan radioterapiei externe tinde să devină un tratament standard în formele local avansate de boală (II B-IV A).
Concluzia este că, în epoca modernă a medicinii, asocierea acestor două modalități terapeutice, chirurgia și radioterapia este cea care a reușit obținerea celor mai bune rezultate în cazul neoplaziei colului uterin.
Altă modalitate terapeutică folosită în tratamentul neoplaziei este chimioterapia. În ciuda rezultatelor obținute cu terapia locală, există un procent considerabil de paciente care prezintă metastaze și recidive după tratamentul local. Acest lucru face necesară aplicarea tratamentului sistemic la cazurile incipiente dar cu risc crescut.
Teoretic chimioterapia este indicată în stadiul IV A atunci când eviscerația pelvină este exclusă, în stadiul IV B în asociere cu chirurgia și RT la nivelul tumorii primare, în recidivele izolate care nu pot fi abordate prin chirurgie sau radioterapie precum și în recidivele multiple.
Tabel 29.
Repartiția cazurilor după efectuarea radioterapiei neoadjuvantă
Au efectuat radioterapie neoadjuvantă 1211 cazuri din totalul de paciente internate (78,5%). Radioterapia a constat din radioterapie externă, asociată sau nu de radioterapie internă de tipul brahiterapiei. Din totalul de 1543 de paciente, 332(21,52%) nu au efectuat radioterapie neoajuvantă, restul beneficiind de această procedură 1211 (78,5% din cazuri).
Tratamentul chirurgical a fost aplicat inițial la 332 de cazuri (21,5%).
Fig. 25 Distribuția procentuală a cazurilor ce au efectuat RT neoadjuvantă
Datorită bolii avasate local, tratamentul radioterapic a fost de primă intenție la 78,48% din cazuri (1211 cazuri). Restul de 21,52% (332 cazuri) dintre paciente au fost supuse inițial terapiei chirurgicale, ulterior, în funcție de rezultatele histopatologice, au fost îndrumate spre radioterapie adjuvantă. Intervenția chirurgicală a fost efectuată la 4-6 săptămâni de la terminarea iradierii.
În tabelul următor sunt expuse tratamentele efectuate pacientelor cu neoplasm de col uterin și recidivelor în clinică.
Tabel 30.
Tratamentul efectuat pacientelor în clinică
Acest tabel reprezintă totalitatea tratamentelor pacientelor cu cancer de col uterin internate în clinică, incluzând și reinternările datorită complicațiilor sau recidivelor apărute postoperator.
Pe parcursul studiului au fost 80 de paciente (5,2%) ce nu erau documentate histopatologic la internare ca neoplasm de col uterin sau recidivă locală, aceste cazuri au fost biopsiate în clinică. Dintre aceste paciente, 56 de cazuri(70%) au prezentat boală primară de col uterin, 15 cazuri (18.7%) au fost paciente cu recidivă care au fost îndrumate la chimioterapie, 3 cazuri (3,7%) când s-a suspicionat recididivă după operație, infirmându-se histopatologic și 6 cazuri (7,5%) paciente ce au refuzat intervenția chirurgicală.
Dacă până în momentul actual, terapia pacientelor cu neoplasm de col uterin s-a efectuat după stadiul clinic FIGO, evaluarea terapeutică este corect a se efectua în urma evaluării examenelor histopatologice ale pacientelor operate. Examenul histopatologic al pieselor excizate este cel ce relevă cel mai fidel rezultatul terapiei instituite și efectuarea tratamentelor adjuvante. În urma acestui rezultat, de multe ori s-a schimbat tactica terapeutică a cazurilor, rezultatele fiind uneori neașteptate. În urma rezultatului histopatologic de pe piesa operatorie s-a recomandat sau nu continuarea terapiei complexe a cancerului. Acest rezultat este cel ce definește evoluția ulterioară a pacientei.
Tratamentul pacientelor au fost adaptat stadiilor bolii. Au fost utilizate ghidurile de diagnostic și tratament emise de Ministerul sănătății.
Tratamentul carcinomului în situ include: conizație, histerectomia simplă pe cale vaginală sau abdominală, brahiterapia intracavitară.
Tratamentul carcinoamelor stadiile IA au constat în histerectomie radicală cu evidare limfogangionară pelvină. În funcție de rezultatul histopatologic urmează radioterapie adjuvantă.
Stadiile IB și IIA au beneficiat de radioterapie neoadjuvantă inițial, ulterior tratament chirurgical radical la 4-6 săptămâni de la terminarea radioterapiei.
Stadiul IIB, IIIA și IIIB au beneficiat de iradiere neoadjuvantă 44-46 de Gy cu evaluarea operabilității. În caz de convertire la operabilitate(parametre), s-a practicat histerectomia radicală cu evidare ganglionară pelvină.
Stadiul IV beneficiază doar de tratament paliativ.
Tratamentul complicațiilor bolii neoplazice a colului este adaptat fiecărui caz individual.
Toate pacientele internate în clinică au semnat un acord privind informarea despre boală și acord asupra procedurii chirurgicale și tipului de anestezie folosit și a complicațiilor ce pot apărea în cadrul acestor proceduri. Pe perioada studiului au fost 21 de paciente diagnosticate cu neoplasm de col uterin în clinică sau cu radioterapie neoadjuvantă, internate pentru operație, care au refuzat intervenția chirurgicală. Acestea au fost externate și nu au fost incluse în studiu.
Tratamentul chirurgical a fost efectuat de un operator, cu unul sau două ajutoare. Perioada medie a intervenției chirurgicale a fost de 90 de minute cu limite de 45 și 200 de minute. Media zilelor de spitalizare a fost de 11,5 zile cu limite de 3 și 32 de zile.
Pacientelor internate li s-au efectuat la internare analize sanguine uzuale ca hemoleucograma, VSH, glicemie, uree, creatinina, transaminaze, acid uric, timpi de coagulare, sumar de urină, EKG-ul, radiografia pulmonară. Monitorizarea tensiunii arteriale și temperaturii au fost efectuate tuturor pacientelor.
Pacientele cu boli asociate au beneficiat de consulturi interdisciplinare cu lărgirea paletei de investigații în funcție de recomandări. Tratamentele recomandate au fost prescrise preoperator cât și postoperator.
În preziua intervenției chirurgicale s-a practicat dezinfectarea vaginului prin toaleta locală cu soluții betadinate. S-au efectuat clisme evacuatorii în ajunul intervenției și dimineața în ziua operației. Eventualele focare infecțioase ca infecții urinare, respiratorii au fost tratate preoperator. Tuturor pacientelor operate li s-a montat sondă vezicală preoperator.
Au fost corectate valorile hemoglobinei, 389 cazuri (25,21%) din totalul de 1543 de paciente aflate în studiu au fost anemice. Gradele anemiei au fost de la ușoară până la severă. Pacientele au fost transfuzate preoperator, intraoperator și postoperator, în funcție de situație. Transfuziile au constat din sânge integral, masă eritrocitară, masă trombocitară și plasmă.
227 dintre pacientele aflate în studiu (14,7%) s-au internat cu hemoragii vaginale, cu diferite anemii. Aceste paciente au beneficiat de tratament hemostatic, transfuzii sanguine, meșaje vaginale în scop hemostatic.
Biopsiile de col uterin au fost efectuate fără anestezie sau cu anestezie locală, conizațiile cu rahianestezie, restul intervențiilor au fost efectuate cu anestezie generală cu intubație orotraheală.
Pacientele internate ’’la rece’’ au fost operate când valorile biologice au fost normale sau cvasinormale, în cazul hemoragiilor masive 5 cazuri (0,4%) intervenția a fost de urgență.
Postoperator au fost urmăriți parametrii ca puls, TA, diureză, evoluția plăgii postoperatorii. Au fost repetate hemograma, biochimia dacă situațiile intraoperatorii sau statusul pacientului o impuneau.
În cazul intervențiilor care s-au soldat cu colostome, s-a practicat pansamentul separat față de plaga postoperatorie, iar în momentul reluării tranzitului acesta s-a deschis și s-au montat pungi de colostomă.
Pacientele care incidental au suferit cistotomie sau cistectomie parțială în timpul intervenției, sonda urinară a fost menținută 10-14 zile, sub protecție antibiotică.
Pacientele au fost mobilizate postoperator în prima zi. Pansamentele au fost efectuate zilnic, iar dacă situația o cerea, de mai multe ori pe zi.
10.4.3. Tratamentul radical
În cadrul tratamentului cu caracter radical sunt incluse histerectomia radicală cu evidare ganglionară pelvină, colpocervicectomiile lărgite în cazul cancerului de col pe bont restant, conizațiile pentru pacientele cu cancer preinvaziv. Tratament radical a fost efectuat la 967 de paciente (67,1%).
Au fost efectuate 943 de histerectomii radicale cu evidare ganglionară pelvină, reprezentând 61,1% din totalul cazurilor, 18 colpocervicectomii lărgite cu evidare ganglionară pelvină la paciente histerectomizate subtotal în antecedente pentru leiomioame uterine (1,2%).
Tot în acestă categorie s-a inclus și tratamentul chirurgical efectuat pacientelor cu boală stadiul 1A și cele cu carcinom in situ, în cazul acestor paciente s-a efectuat odată cu histerectomia și biopsie ganglionară pelvină (139 de cazuri, reprezentând 9%).
Au fost efectuate 5 conizații ale colului uterin pentru carcinom in situ și o histerectomie vaginală pentru același stadiu (0,4%).
La pacientele cu stadiile 0-IIB au fost efectuate 887 de procedee radicale(76,2% din totalul intervențiilor chirurgicale).
În cazul pacientelor stadiile III, au fost efectuate 80 de procedee radicale (6,8% din totalul intervențiilor).
Fig. 26 Tratamentul chirurgical radical al pacientelor cu neoplasm de col
Din cele 967 de intervențiile radicale efectuate în clinică (61,9% din totalul cazurilor), histerectomiile radicale au reprezentat 943 de cazuri(98%), colpocervicectomiile 18 cazuri(1,2%), conizațiile 5 cazuri(0,5%), iar histerectomia vaginală un caz(0,1%).
10.4.4. Tratamentul paliativ
Fig. 27 Tipul tratamentului paliativ efectuat în clinică
Tratament paliativ a fost efectuat în cazul a 474 de paciente, reprezentând 32,9% din totalul tratamentelor efectuate.
Histerectomii paliative au fost practicate în 22 de cazuri (1,4%), intervenția radicală neputând fi efectuată.
Laparotomii exploratorii au fost efectuate la 59 (3,8%) de cazuri cu cancer de col uterin, un caz stadiul IB neiradiat, 26 de cazuri stadiul IIB, 3 cazuri stadiu IIA, 9 cazuri stadiul IIIA, 12 cazuri stadiul IIIB, iar 8 cazuri stadiul IVA. 6 dintre ele au fost efectuate la paciente cu recidivă postoperatorie.
Au fost efectuate 27 de colostome (1,7%) datorită fistulelor recto-vaginale și recto-vezicale apărute datorită recidivei bolii(19 cazuri), iar 8 cazuri datorită invaziei tumorale cu apariția fistulei la pacientele cu stadiul IVA în 7 cazuri și IVB un caz.
62 de paciente (4%) au fost îndrumate în clinica de Chimioterapie pentru tratament paliativ, dintre aceste, în 47 de cazuri a fost boală recidivată sau metastatică, restul de 15 cazuri fiind în stadiu terminal.
Au fost 19 cazuri (1,2%) în care pacienta a fost îndrumată în clinica Radioterapie, în 13 cazuri fiind vorba de recidivă locală la paciente ce nu au avut efectuată doza totală.
Au fost montate în 5 cazuri (0,3%) dispozitive port-a-cat pentru chimioterapie intraarterială, efectuându-se până la 6 cure de chimioterapie în acest mod. În 2 cazuri a fost boală recurentă, într-un caz stadiul IIIA, un caz stadiul IVA.
În 5 cazuri (0,3%) s-a practicat excizia recidivei de la nivelul tranșei vaginale la paciente stadiul IIB-4 cazuri, stadiul IIA-un caz.
Excluderea vasculară a uterului și colului uterin a fost practică în 18 cazuri (1,1%). În aceste cazuri, metroragia a fost abundentă cu anemie severă la paciente ce au efectuat doza totală de iradiere. Stadiul IIIB-9 cazuri, stadiul IIB-5 cazuri, stadiul IVA-3 cazuri și un caz de recidivă posttratament operator și radioterapic adjuvant.
În 5 cazuri a fost practicată administrarea intraperitoneală de chimioterapie hipertermică la 3 paciente cu recidivă postoperatorie cu carcinomatoză peritoneală, un caz stadiu IVA și în cazul unei paciente cu boală metastatică.
În 31 de cazuri (2%)au fost practicate proceduri urologice ca montare cateter ureteral pentru uretero-hidronefroză, nefrostome. Nefrostome efectuate au fost 7 cazuri(6 în caz de recidivă), restul de 24 au fost montări de catetere uretrale datorită ureterohidronefrozei.
217 (14% dintre cazuri) paciente cu neoplasm de col uterin au armat tratament de reechilibrare volemică, hidroelectrolitică, meșaje vaginale în scop hemostatic cu administrare de soluții hemostatice, tratamentul infecțiilor renale, evaluare postoperatorie, înlocuirea stentelor uretrale.
Tabel 32.
Tipul tratamentului efectuat în clinică
Tratamentul cu intenție radicală constând din histerectomie radicală, colpocervicectomie lărgită, conizație și histerectomie vaginală, s-a putut face la 967 de paciente(67,1%), și tratament paliativ în 477 de cazuri(32,9%).
Fig. 28 Tipul tratamentului efectuat pacientelor din studiu
Proceduri instituite în funcție de stadiul bolii:
Tabel 32.
Procedurile pe stadii ale bolii
Tratamentul bolii neoplazice s-a facut în funcție de stadiul bolii neoplazice și complicațiilor acesteia, conform ghidurilor de tratament.
Tratamentul radical constând din histerectomie radicală cu evidare ganglionară pelvină s-a efectuat în cazul a 943 de paciente (61,1%). În cazul a 12 paciente în stadiul 0 s-a practicat conizație, histerectomie vaginală, histerectomie totală cu anexectomie bilaterală și biopsie ganglionară pelvină. 113 cazuri au prezentat stadiul 1A, 84 de cazuri au prezentat stadiul 1B, 67 de cazuri cu stadiul IIA, 587 de paciente au prezentat stadiul IIB, 51 de paciente au prezentat stadiul IIIA, iar 39 de paciente stadiul IIIB.
Colpocervicectomiile lărgite cu evidare ganglionară pelvină s-au practicat în 18 cazuri (1,1%), 2 cazuri paciente cu stadiul IB și 16 paciente prezentând stadiul IIB.
Conizația s-a practicat în 5 cazuri, 3 cazuri de carcinom preinvaziv și 2 cazuri de paciente stadiul 1A. În cazul unei paciente cu stadiu 0, s-a practicat histerectomie vaginală.
Tratamentul paliativ constând din histerectomia paliativă s-a practicat în 22 de cazuri, 4 paciente stadiul IIA, 7 paciente stadiul IIB, 5 paciente stadiul IIIB și 6 paciente cu stadiul IIIA. În cazul pacientelor stadiile III și IV complicația evolutivă a cancerului manifestată prin hemoragie masivă a forțat intervenția chirurgicală.
Ligaturi vasculare au fost practicate la 19 paciente – stadiul IIIA-2 cazuri; Stadiul IIIB-7 cazuri; stadiul IIB-5 cazuri; stadiul IVA-3 cazuri și un caz de recidivă stadiul IIA posttratament operator și radioterapic adjuvant.
Montare de cateter intraarterial pentru chimioterapie s-a efectuat în 5 cazuri, 2 paciente cu recidivă stadiul IIB, 1 pacienta cu stadiul IIIA și 2 stadiul IVA.
Chimioterapie hipertermică a fost efectuată în 5 cazuri, 3 dintre ele prezentând recidivă postoperatorie stadiile IIA(un caz), stadiul IIB(2 cazuri), iar celelalte 2 paciente erau stadiile IVA și IVB.
Laparotomii exploratorii cu biopsie ganglionară s-au practicat la 59 de pacientele cu cancer de col uterin, un caz stadiul IB neiradiat preoperator, 26 de cazuri stadiul IIB, 3 cazuri stadiu IIA, 9 cazuri stadiul IIIA, 12 cazuri stadiul IIIB, iar 8 cazuri stadiul IVA. 6 dintre ele au fost efectuate la paciente cu recidivă postoperatorie.
Transfer în clinica de Radioterapie a fost în cazul a 19 paciente. Dintre acestea, 13 au fost recidive astfel: un caz stadiul IA,un caz stadiul IIA, 11 cazuri stadiul IIB. Restul pacientelor au fost stadiul IIIA -3 cazuri, stadiulIVB un caz, stadiul IVA un caz și un caz stadiul IIB.
În 31 de cazuri au fost practicate proceduri urologice ca montare cateter ureteral pentru uretero-hidronefroză, nefrostome, rezecția transuretrală a neoplasmului vezical la o pacientă ce a dezvoltat a 2-a neoplazie. Nefrostome efectuate au fost 7 cazuri(6 în caz de recidivă), restul de 24 au fost montări de catetere uretrale datorită ureterohidronefrozei.
S-au efectuat 27 de colostome datorită fistulelor recto-vaginale și recto-vezicale apărute datorită recidivei bolii(19 cazuri), iar 8 cazuri datorită invaziei tumorale cu apariția fistulei la pacientele cu stadiul IVA în 7 cazuri și IVB un caz.
62 de paciente au fost trimise în clinica de chimioterapie, dintre acestea 4 au prezentat metastaze, 43 au fost recidive postoperatorii iradiate cu doza maximă, iar restul au fost în stadiu terminal, anemice, cașectice.
Excizia recidivei a putut fi efectuată în 5 cazuri, un caz al unei paciente cu stadiul IIA și 4 cazuri stadiul IIB. Recidiva a fost localizată centropelvin, la nivelul bontului vaginal.
Biopsia colului uterin s-a efectuat în 80 de cazuri, acestea prezentau tumoră la nivelul colului uterin(56 de cazuri), 15 cazuri ale unor paciente cu recidivă ce au fost îndrumate la chimioterapie, 3 cazuri când s-a suspicionat recididivă după operație, infirmându-se histopatologic și 6 cazuri ce au refuzat intervenția chirurgicală. Distribuția acestora a fost stadiul IA 4 cazuri, stadiul IB 2 cazuri, stadiul IIA 4 cazuri, stadiul IIB 42 de cazuri, stadiul IIIA 14 cazuri, stadiul IIIB 12 cazuri, stadiul IVA 2 cazuri.
28 de paciente (1,8%) au prezentat eventrație postoperatorie. Stadiul IA un caz, stadiul IB un caz, stadiul IIB 19 cazuri, stadiul IIIA un caz și stadiul IVB un caz.
10.4.5. Tratamentul pacientelor stadiile 0-IIB
Din totalul de 925 de paciente aflate în stadiile 0-IIB operate radical și paliativ, date complete referitoare la examenul histopatologic am găsit la 711 paciente (76.86%). Prin examen histopatologic complet, înțelegem toate rezultatele despre tumora de col, incluzând tipul histopatologic, gradingul(la biopsia de diagnostic), examenul microscopic al piesei de rezecție, limfonodulii pelvini, prezența sau absența embolilor limfatici sau sanguini. Dacă oricare dintre aceste date lipseau, cazul a fost scos din studiu.
Dintre aceste 711 paciente aflate în stadiile 0-IIB, au efectuat radioterapie neoadjuvantă 579 de cazuri (72,5%), iar 132 de cazuri (18,5%) nu au efectuat această iradiere preoperator.
Fig. 29 Repartiția procentuală a pacientelor stadiul 0 și IA
Pacientele ce nu au efectuat radioterapie neoadjuvantă au fost pacientele ce prezentau stadiile 0 și IA. Date complete am avut la dispoziție la 132 de cazuri. Dintre acestea, 12 au fost stadiul 0, iar 121 au prezentat stadiul IA.
Fig. 30 Distribuția pacientelor iradiate neoadjuvant stadiile IB-IIB
Au fost 62 de paciente (11%) stadiul IB, 54 de paciente 9(9%) stadiul IIA, iar stadiul IIB au fost 463 de cazuri (80%) ce au efectuat iradiere neoadjuvantă.
Tratamentul paliativ a fost ca urmare a substadializării cazului. Ponderea tratamentelor paliative este mică la nivelul lotului. Procedeele radicale reprezintă 95% dintre intervenții.
Fig. 31 Ponderea intervențiilor chirurgicale stadiile 0-IIB
Am considerat pacientele operabile cele aflate în stadiile 0-IIA conform normelor date de Ministerul Sănătății, dar pe lângă aceste paciente, au fost incluse pacientele stadiului IIB care după efectuarea radioterapiei neoadjuvante, s-au convertit la operabilitate.
În studiu au fost internate în clinică 1211 paciente ce prezentau aceste stadii (78,4%din total). Acest lot numără și recidivele apărute după tratament(114 cazuri respectiv 9,3%).
Aceste paciente au fost operate, intervenția chirurgicală s-a efectuat conform stadiului clinic. Operațiile au fost cu intenție radicală în 885 de cazuri și paliative în 48 de cazuri.
Repariția cazurilor în funcție de stadiu este stadiul 0 -12 paciente, stadiul IA-115 paciente, stadiul IB- 87 de paciente, stadiul IIA- 75 de paciente, stadiul IIB- 644 de cazuri.
Tabel 33.
Repartiția cazurilor operate stadiile 0-IIB
Intervențiile practicate au fost cu intenție radicală în 885 de cazuri (95%) și paliative în 48 de cazuri (5%).
Intervențiile radicale au constat din histerectomii radicale cu evidare ganglionară pelvină în cazul a 861 de paciente, colpocervicectomii lărgite cu evidare ganglionară pelvină la 18 paciente histerectomizate subtotal în antecedente pentru fibroame uterine, 5 conizații și o histerectomie vaginală.
În 6 cazuri de carcinom preinvaziv s-au practicat histerectomii totale cu anexectomii bilaterale și biopsii limfonodulii pelvini, în 5 cazuri s-a practicat conizație, iar într-un caz histerectomie vaginală. În restul stadiilor s-au practicat histerectomii radicale cu limfadenectomii pelvine.
Intervențiile paliative au constat din 6 ligaturi vaculare în cazul unor paciente cu stadiu IIB iradiat hemoragic inoperabile, 11 histerectomii paliative în cazul a 2 paciente stadiul IIA și 9 paciente stadiul IIB și 30 de laparotomii exploratorii la paciente 26 în stadiul IIB, 3 paciente stadiul IIA și o pacientă stadiul IB neiradiat practicându-se doar biopsii blocuri adenopatice pelvine.
Tabel 34.
Proceduri radicale stadiile 0-IIB
În cadrul histerectomiilor radicale am inclus și cele 6 histerectomii totale cu biopsii ganglionare pelvine, realizate pentru neoplazie preinvazivă.
Tabel 35.
Proceduri paliative stadiile 0-IIB
Tratamentul chirurgical efectuat a fost histerectomia radicală cu limfadenectomie pelvină, histerectomie paliativă, laparotomia exploratorie, ligaturile vasculare.
Histerectomia radicală a fost efectuată conform principiilor oncologice, excizându-se în bloc uterul cu parametrele, ligamentele uterosacrate până la jumătate, treimea superioară a vaginului, anexectomie bilaterală, evidare ganglionară pelvină incluzând grupul iliac comun.
Histerectomia paliativă am considerat-o atunci când:
Histerectomia s-a efectuat de necesitate datorită hemoragiei
Histerectomia nu s-a reușit a se efectua într-o manieră radicală datorită invaziei tumorale în vecinătate
Nu s-a putut executa excizia radicală a parametrele invadate,
Limfadenectomia pelvină nu a putut fi completă, rămânând blocuri adenopatice pelvine ce infiltrează vasele mari
În cadrul examenului histopatologic, s-au relatat tranșe de rezecție invadate
Laparotomia exploratorie a reprezentat intervenția chirurgicală în care nu s-a reușit efectuarea histerectomiei totale. În aceste cazuri s-a practicat anexectomia și după caz, evidarea limfonodală pelvină sau biopsia limfonodulilor sau blocurilor adenopatice pelvine. În cadrul recidivelor, prin laparotomie s-au efectuat biopsiile de diagnostic al recurenței.
Tabel 36.
Repartiția procedurilor chirurgicale pe anii de studiu
Fig. 32 Grafic evolutiv al intervențiilor paliative-radicale stadiile 0-IIB pe ani
În 1999 nu au fost intervenții paliative pentru stadiile 0-II, în anul 2000 au fost 8 intervenții paliative, în 2001 au fost 3 intervenții paliative, în 2002 au fost 7 intervenții paliative, în 2003 au fost 5 intervenții paliative, în 2004 au fost 8 intervenții paliative, în 2005 au fost tot 8 intervenții paliative, în 2006 au fost 5 intervenții paliative, în 2007 au fost 3 intervenții paliative, iar în 2008 a fost un caz în care intervenția a fost paliativă.
Datele histopatologice care au fost utilizate în analiza lotului pacientelor au fost:
Tumoră prezentă la nivelul colului sau carcinom in situ
Limfonodulii pelvini fără/cu metastaze
Histopatologia parametrelor cu/fără invazie carcinomatoasă,
Emboli tumorali în vasele limfatice sau sanguine
Prezența/absența metastazelor la distanță
În funcție de aceste variabile, lotul de 711 cazuri a fost randomizat, iar rezultatele sunt expuse în tabelul următor:
Tabel 37.
Tratamentul radical efectuat pacientelor cu stadiile 0-IIB
În categoria T0 am încadrat pacientele care la examenul histopatologic nu au prezentat invazie carcinomatoasă la nivelul colului uterin. În categoria Tis am încadrat pacientele stadiul 0.
În categoria T+ am încadrat pacientele care la examenul histopatologic prezintă invazie carcinomatoasă la nivelul colului uterin.
În categoria Parametru + am încadrat pacientele care prezintă invazie carcinomatoasă la nivelul parametrelor.
În categoria N1 am încadrat pacientele care prezintă limfonoduli pelvini cu metastaze.
În categoria Emboli+ am încadrat pacientele care prezintă pe piesele de rezecție emboli tumorali limfatici sau sanguini.
Tratament radical a fost efectuat la 697 de paciente(95% dintre cazuri). Pacientele au fost împărțite în funcție de rezultatele histopatologice ale pieselor de exereză în mai multe grupuri.
Grupul A este format din 334 de paciente (46,22%). Pacientele iradiate neoadjuvant ce nu au prezentat la nivelul pieselor operatorii carcinom la nivelul colului au fost 322 (45,28%). Tot în acest grup a fost incluse și pacientele cu boală stadiul 0(12 cazuri, 1,7%). Limfonodulii nu au prezentat metastaze, nu a existat invazie carcinomatoasă în parametre, iar embolii tumorali limfatici și vasculari au fost absenți. Nu au prezentat metastaze la distanță.
În grupul B au fost incluse pacientele ce prezentau insule de celule carcinomatoase la nivelul colului uterin în cazul pacientelor iradiate neoadjuvant și cele ce au prezentat carcinom preclinic IA în cazul pacientelor neiradiate. Nu au prezentat limfonoduli cu metastaze, parametrele nu au fost infiltrate carcinomatos, fără emboli tumorali, iar metastazele la distanță lipsesc. În acest grup se regăsesc 223 de cazuri (32%) dintre pacientele operate radical. Au fost 131 de cazuri (58,7%) care au efectuat radioterapie neoadjuvantă. Tot în această categorie au fost incluse și 92 de paciente (41,3%) cu stadiul IA, acestea neefectuând radioterapie, iar la examenul histopatologic, carcinomul de col era doar microscopic decelabil. Nu au fost descoperite metastaze în limfonodulii pelvini sau emboli tumorali, parametrele au fost fără invazie carcinomatoasă, fără metastaze la distanță. Procentul de paciente grup B din totalul de 711 paciente operate cu stadiile 0-IIB este de 31,36% (223 cazuri).
În grupul C au fost încadrate pacientele ce nu prezentau celule maligne la nivelul colului în cazul pacientelor iradiate, sau prezentau insule de celule maligne și cele ce au prezentat limfonoduli cu metastaze dar care au fost excizați, sau prezența invaziei carcinomatoase în parametre sau pereți vaginali, cu sau fără emboli tumorali în vase, fără metastaze la distanță. Tot în acest grup au fost incluse pacientele care au prezentat invazie carcinomatoasă depășind colul din categoria pacientelor neiradiate. Criteriul important la includerea pacientelor în acest grup a fost intervenția chirurgicală radicală cu limite de rezecție fără invazie carcinomatoasă microscopic R0.(pT1-2N0-1M0l1v1R0).
Grupul C al pacientelor neiradiate (22 de cazuri) a fost format din 7 paciente ce au prezentat tumoră la nivelul colului asociată cu metastaze limfonodale, cinci paciente ce au prezentat pe lângă tumora de col și invazie parametrială și, în 10 cazuri, pe lângă colul cu invazie carcinomatoasă, au fost prezenți embolii tumorali.
Din totalul de 118 paciente iradiate preoperator încadrate în grupul C, în 7 cazuri(6%), nu s-au descoperit invazie tumorală în col sau parametre, dar au existat limfonoduli metastatici pelvini. În 30 de cazuri(26%), a fost descoperită invazie carcinomatoasă la nivelul colului asociată cu metastaze limfonodale pelvine. În cazul a 57 de paciente(48%), histopatologic s-a descoperit invazie carcinomatoasă parametrială fără metastaze limfonodale pelvine. În cazul a 24 de paciente(20%), a fost descoperită invazie parametrială asociată cu metastaze pelvine în ganglioni.
Fig. 34. Distribuția procentuală a cazurilor iradiate,
nesterilizate complet după invazia tumorală
Observăm că parametrele au fost locul cu invazie carcinomatoasă în 68% din cazuri(81 de paciente), în asociere cu metastaze limfonodale în 20%(24 de paciente), sau, fără metastaze în cazul a 48% din cazuri(57 paciente). Col uterin fără aspecte tumorale maligne dar cu metastaze limfonodale fost în 6% din cazuri (7 paciente), invazie carcinomatoasă în col cu metastaze N1 în 26% din cazuri (30 de paciente).
Dintre pacientele grupului C (118 cazuri iradiate operate radical), iar tumora nu a fost sterilizată în totalitate, dar care au fost operate radical, examenele histopatologice nu au relatat restanță de țesut tumoral microscopic R0, rata de invazie a limfonodulilor a fost de 52% din cazuri(61 de paciente 51,7%)(T0N1, T+N1, Param+N1). Dintre pacientele iradiate neoadjuvant, dar tumora nu s-a sterilizat, 23,7% (61 de cazuri) prezintă metastaze limfonodale pelvine. Metastazele pelvine sunt un factor de prognostic nefavorabil în evoluția ulterioară a acestor paciente.
Am observat legătură strânsă între răspunsul parțial și nonresponderii la radioterapie și rata de metastaze limfonodale. Astfel, cu cât invazia tumorală crește, cu atât crește rata de metastaze în limfonodulii pelvini(testul Z, p<0.001, α=0.001), aceste date sunt extrem de semnificative statistic.
Fig. 35 Repartiția invaziei carcinoamatoase în afara colului stadiul 0-IA
În cazul pacientelor neiradiate, 32% din cazuri, respectiv 7 paciente din cele 22 aparținând grupului C, au prezentat metastaze limfonodale pelvine, 23% respectiv 5 paciente au prezentat invazie carcinomatoasă în parametre, iar 45% dintre cazuri, respectiv 10 paciente au prezentat emboli tumorali.
Din cele 22 de paciente stadiile 0-IA operate care au prezentat invazie tumorală în afara colului, embolii tumorali sunt prezenți în cazul a 45% dintre cazuri pe piesele de exereză. Acești emboli tumorali, includ pacientele în grupa de risc pentru apariția recidivei.
Pacientele aparținând stadiilor IA operate (121 de cazuri), care au prezentat invazie carcinomatoasă în afara colului (22 de cazuri, 18%), au prezentat invazie în parametre 5 cazuri(23%).
Tratamentul paliativ al pacientelor cu neoplasm de col uterin a fost reprezentat de histerectomii paliative, laparotomii exploratorii și ligaturi vasculare în scop hemostatic. Rezultatele histopatologice ale pacientelor operate paliativ sunt disponibile doar în cazul pacientelor histerectomizate(25 de cazuri, reprezentând 52% dintre pacientelor operate paliativ). Restul pacientelor nu au putut fi evaluate histopatologic, histerectomia neputându-se efectua(23 de cazuri reprezentând 48% dintre cazurile operate paliativ)
Tabel 38.
Histerectomiile paliative efectuate pacientelor stadiile 0-IIB
În categoria R1 au fost incluse pacientele care prezentau invazie carcinomatoasă microscopică a limitelor de rezecție a vaginului sau parametrelor.
În categoria R2 am inclus pacientele care prezentau rest tumoral macroscopic în pelvis după efectuarea histerectomiei.
În categoria N1 nerezecabil am inclus pacientele care prezentau limfonoduli inexcizabili în pelvis datorită invaziei vasculare.
Grupul D a fost format din paciente cu tumori ce depășeau colul cu invazia structurilor vecine, inexcizabile oncologic, blocuri adenopatice ce invadau vasele mari, inexcizabile complet, parametre cu invazie până la peretele pelvin, emboli tumorali în vasele limfatice și sanguine, ce prezentau sau nu metastaze la distanță. Intervenția chirurgicală a fost histerectomia totală cu anexectomie bilaterală, însă marginile de rezecție a piesei, a prezentat invazie microscopică de carcinom R1. (pT0-T+N1M0-11v1R1).
Grupul E a fost format din pacientele ce prezentau tumoră neoperabilă oncologic, metastaze ganglionare pelvive, emboli tumorali prezenți, parametrele infiltrate, cu sau fără metastaze la distanță. S-a practicat histerectomie paliativă cu biopsie ganglionară pelvină, dar macroscopic, au fost restante fragmente de parametre sau limfonoduli aderenți la vasele mari.
Fig. 36 Histerectomiile paliative R1 efectuate în stadiile I-II
Grupul D al pacientelor operate paliativ este format din 10 paciente iradiate neoadjuvant și din 6 paciente neiradiate, respectiv din 1,71% dintre pacientele stadiul 0-IIB. Variabilele implicate în etalonarea acestui grup a fost nerezecabilitatea oncologică a tumorii, a parametrelor sau blocurilor adenopatice pelvine. Prezența embolilor tumorali în circulație sau a metastazelor la distanță sunt de la sine înțeles ca și criterii de includere în acest grup.
Principala variabilă după care au fost catalogate aceste paciente ca făcând parte din acest grup este imposibilitatea rezecției complete a tumorii, cu rest de țesut tumoral microscopic R1. Datorită faptului că blocurile adenopatice pelvine au invadat vasele mari, nu s-a putut efectua evidarea ganglionară completă în 3 cazuri ale unor paciente neiradiate. Datorită invaziei tumorale a colului în vezică sau ale parametrelor până la peretele pelvin, nu s-a putut executa intervenția radicală, examenul histopatologic relevând acest lucru microscopic, în 10 cazuri de paciente iradiate și 3 cazuri(2,2% din 132 de cazuri) paciente neiradiate.
Grupul E de paciente operate paliativ a însemnat 9 cazuri (1% din lotul 0-IIB) în care, la paciente iradiate inițial, histerectomia nu s-a putut efectua radical datorită invaziei tumorii în vezică, cu parametre infiltrate până la peretele pelvin. În aceste cazuri, s-au practicat histerectomii de necesitate cu evidare limfonodală pelvină. Criteriile de includere a pacientelor în această categorie au fost nerezecabilitatea tumorii sau limfonodulilor datorită invaziei vasculare în contextul invaziei locoregionale.
Rata de răspuns la radioterapia neoadjuvantă
Fig. 33 Rata de răspuns la iradierea neoadjuvantă
Am evaluat radioterapia neoadjuvantă raportat la examenul histopatologic pe piesa de excizie, iar rata de răspuns total(pT0N0) a fost de 55,6% (322 cazuri) din totalul lotului de paciente. Rata de răspuns parțial a fost de 40%( 25,5%(pT+, pT0N1), iar la pacientele cu invazie parametrială au fost 17,4%). Tumora s-a dezvoltat sub tratament radioterapic neoadjuvant în cazul a 8 paciente(1,38%).( pT3).
10.4.6. Examenul histopatologic al pacientelor operate
Din totalul pacientelor operate în clinică, în stadiile 0-IIB s-au practicat 933 de operații radicale sau paliative. Rezultatele histopatologice complete au fost adunate în cazul a 711 paciente (76,2% din cazuri, test Z p=0,01). Restul de paciente, respectiv 222 (23,79%), au avut examenul histopatologic incomplet, aceste paciente nefiind introduse în analiza histopatologică a cazurilor. Dintre aceste paciente, stadiul 0 au fost 12 cazuri(1,5%), stadiul IA au fost 109 de paciente(12,8%), stadiul IB au fost 62 de cazuri (9,7%), stadiul IIA au fost 54 de cazuri (5,7%), iar stadiul IIB au fost 493 de cazuri(69,9%).
Tabel. 39.
Frecvența metastazelor limfonodale pelvine pe stadiile 0-IIB
Procentul metastazelor în stadiul IA este de 5,8% din 109 cazuri. Au fost inițial în stadiu 120 de cazuri cu stadiul IA.
În cadrul pacientelor stadiilor IB-IIB, rata de metastaze limfonodale variază între 9,6% și 11,01%. În cazul pacientelor cu stadiul IB, rata de metastaze pelvine este de 9,6%. În cadrul pacientelor stadiul IIA, rata este de 7,27%, iar în cadrul pacientelor stadiile IIB, rata este de 11,01%. Suprasert, relatează rată de metastazare în stadiile IIA de 9,5% din cazuri[43].
Dintre aceste 711 paciente, au efectuat radioterapie neoadjuvantă 579 dintre ele, restul de 132 neefectuând această procedură.
Distribuția cazurilor după stadiu la pacientele cu RT adjuvantă este următoarea:
Tabel 40.
Distribuția cazurilor iradiate neoadjuvant
80% (463 de cazuri) dintre pacientele iradiate neoadjuvant în grupul nostru, aparțin stadiului IIB, 11% din cazuri (62 de paciente) aparține stadiului IB, iar 9% din cazuri (54 de paciente) aparțin stadiului IIA.
Evaluare histopatologică a pacientelor iradiate neoadjuvant
Tabel 41.
Evaluarea histopatologică a pieselor pacientelor iradiate neoadjuvant, stadiile IB-IIB
Din totalul de 579 de cazuri, au răspuns total la radioterapie(fără aspecte tumorale maligne în materialul examinat), 322 de cazuri(pT0N0)(55,6%). Dintre 329 de cazuri ce au prezentat pT0, șapte paciente au prezentat ganglioni pelvini metastatici(2,12%); emboli tumorali în vasele limfatice și/sau sanguine au prezentat 3 paciente(0,9%). 320 de cazuri au fost carcinom scuamos, iar 9 cazuri au fost adenocarcinom(97,2%vs2,8%).
Răspuns parțial(pT+N0-1 și pT0N1), au prezentat 141 de paciente(pT+N0-1 și pT0N1) (24,35%). Dintre acestea, 30 cazuri au prezentat limfonoduli pelvini metastatici(21,2%). Emboli tumorali au prezentat 14 paciente(9,45%); 119 dintre ele sunt carcinoame scuamoase, iar 22 sunt adenocarcinoame(81%vs19%)
101 paciente(17,4%) au fost considerate ca nonresponderi la iradierea neoadjuvantă, 19 dintre ele au prezentat metastaze limfonodale pelvine(17,4%), dintre ele, carcinoame scuamoase au fost 67, iar adenocarcinoame au fost 37 de paciente(66%vs34%). Emboli tumorali în vase au fost detectați în 17 cazuri(15,6%)
În lotul de paciente iradiate neoadjuvant în stadiile IB-IIB, 8 cazuri au fost tumori care s-au dezvoltat în urma radioterapiei efectuate, conform examenului histopatologic. Acestea reprezintă 1,38% din cazurile iradiate.
Tabel 42.
Repartiția tipurilor histopatologice la pacientele iradiate
Între proporțiile de carcinom scuamos și adenocarcinom după prezența invaziei tumorale post radioterapie, diferențele sunt semnificative (test χ2, p<0.001)
Fig. 37 Ponderea tipurilor histopatologice după invazia tumorală
Din figura de mai sus, observăm cum crește ponderea adenocarcinomului(roșu), față de carcinomul scuamos(albastru), la pacientele iradiate ce au mai prezentat invazie malignă.
Semnificativ sunt mai multe cazuri de carcinom scuamos în cazul tumorilor sterilizate decât adenocarcinom (test Z, p<0.001).
Nesemnificativ sunt mai puține cazuri de carcinom scuamos în cazul prezenței tumorii la nivelul colului după radioterapie, decât adenoarcinom (test Z, p=0.095).
Semnificativ sunt mai puține cazuri de carcinom scuamos în cazul invaziei parametriale la pacientele iradiate decât adenoarcinom (test Z, p<0.001).
Semnificativ sunt mai puține cazuri de carcinom scuamos în cazul pacienelor cu invazie profundă regională, decât adenoarcinom (test Z, p=0.003).
Concluzia este că adenocarcinomul este mai puțin sensibil la iradiere decât carcinomul scuamos.
Embolii tumorali
Semnificația afectării spațiului limfo-vascular este controversată. Există studii contradictorii ce leagă supraviețuirea de prezența embolilor tumorali în circulație.
În cazul studiului nostru, am remarcat o corelație între creșterea invaziei tumorale cu creșterea numărului de cazuri ce prezintă emboli tumorali în vase (test Z p=0,0332)
Evaluarea histopatologică a pacientelor fără radioterapie neoadjuvantă
Tabel 43.
Rezultatele histopatologice la pacientele operate în stadiile 0-IA
Pacientele ce nu au efectuat radioterapie neoadjuvantă au fost pacientele aflate în stadiile 0 și IA FIGO. Au fost 132 de cazuri pe perioada studiului.
12 cazuri au fost cu carcinom in situ, fără emboli tumorali în vasele limfatice sau sanguine, fără metastaze în limfonodulii pelvini. Din aceste 12 cazuri, doar un caz a fost adenocarcinom, restul de 11 cazuri au fost carcinoame scuamoase.
În stadiul IA au fost 109 paciente, dintre acestea, metastaze limfonodale pelvine au prezentat 7 paciente, emboli tumorali au prezentat 10 paciente, 7 cazuri au fost adenocarcinoame, iar restul de 102 cazuri au fost carcinoame scuamoase.
Au existat 11 paciente ce au fost substadializate, ele au aparținut stadiilor II și III FIGO. Dintre acestea, stadiul IIB au fost 8 cazuri, N1 au prezentat 3 paciente, emboli tumorali 3 cazuri, un adenocarcinom și 7 carcinoame scuamoase. Stadiului III FIGO au aparținut 3 paciente, metastaze limfonodale au prezentat 2 cazuri, unul a fost N0, toate 3 cazurile au prezentat emboli tumorali în vasele limfatice.
Chiar dacă tratamentul în lotul pacientelor fără radioterapie neoadjuvantă s-a considerat cu intenție radicală conform intervenției efectuate, de fapt, în cazul a 3 paciente, tratamentul a fost paliativ, au rămas tranșe vaginale sau parametre cu invazie carcinomatoasă microscopic. Realitatea este că, în cazul pacientelor fără iradiere neoadjuvantă, în cadrul terapiei radicale, histerectomia paliativă a fost reprezentată de 2,2% din cazuri.
Prezența embolilor tumorali în vasele sanguine a fost de 11,36% din totalul cazurilor stadiul 0 și IA(15 paciente din 132).
Tratamentul paliativ aplicat pacientelor 0-IIB
Tratamentul paliativ urmărește prelungirea vieții sau calității acesteia. Din totalul de 925 de intervenții practicate pacientelor cu stadiile 0-II, tratamentul paliativ a fost aplicat în cazul a 44 de cazuri (5%).
Histerectomiile paliative au fost practicate fără a se putea aplica principiile oncologice datorită invaziei tumorale în organele din vecinătate.
Laparotomiile exploratorii au constat din biopsii ale blocurilor adenopatice pelvine, histerectomia nu s-a putut efectua datorită invaziei neoplazice.
Excluderea vasculară a uterului și colului s-a efectuat în cazul unor paciente iradiate neoadjuvant, inoperabile, care, după efectuarea dozelor de iradiere, au continuat să prezinte hemoragii importante. Nu au efect asupra prelungirii supraviețuirii, dar necesitatea acestora a fost incontestabilă. După aceste ligaturi vasculare, chimioterapia are efect minim datorită scăderii fluxului sanguin în acea zonă, prognosticul acestor paciente este unul nefavorabil.
Tabel 44.
Tipul intervenției paliative stadiile II
Laparotomia exploratorie a fost efectuată în cazul unei paciente stadiul IB neiradiat care intraoperator a fost cu invazie de vezică, 3 cazuri stadiul IIA și 21 de cazuri stadiul IIB. În cazul acestor intervenții, s-au practicat biopsii din adenopatiile pelvine, pacientele ulterior au fost îndrumate la Radioterapie. Histerectomiile paliative au fost practicate în cazul a 11 paciente stadiile II. Au existat margini de rezecție cu invazie carcinomatoasă. Ligaturile vasculare au fost efectuate în cazul a 5 paciente cu stadiul IIB iradiate hemoragice. Hemoragiile s-au oprit, pacientele au fost îndrumate la Chimioterapie.
Fig. 38 Proporția procedeelor paliative stadiile I-IIB
Tratamentul paliativ intervențional aplicat pacientelor stadiile 0-IIB (925 de cazuri, reprezentând 61% din totalul pacientelor), a fost efectuat la 44 de cazuri(5% dintre pacientele acestui grup). Histerectomiile paliative au fost efectuate în cazul a 11 paciente (27% dintre intervențiile paliative), laparotomiile exploratorii au fost efectuate la 25 de cazuri(61%), iar ligaturile vasculare la 5 cazuri (12%).
10.4.7. Tratamentul neoplasmului de col uterin avansat stadiile III-IV
Tratamentul radical
Stadiile III-IV FIGO au reprezentat 331 de cazuri din totalul pacientelor internate, reprezentând 21,5% din totalul de 1543 de cazuri al lotului.
Tabel 45.
Numărul de cazuri stadiile III-IV
Stadiul IIIA au fost 100 de paciente (30,2%), stadiul IIIB au fost 162 de paciente (48,9%), stadiul IVA au fost 58 de cazuri (17,5%), iar stadiul IVB au fost 11 cazuri (3,32%).
În studiul nostru, au existat 331 de cazuri (21,45% din cazuri) ce aparțineau stadiilor III-IV FIGO.
Fig. 39 Repartiția cazurilor stadiile III-IV
Din totalul lotului, 30%, respectiv 100 de paciente au prezentat stadiul IIIA. De remarcat este rata mare de paciente aparținând stadiului IIIB la nivelul lotului. Numărul acestor paciente este de 162 de cazuri, reprezențând 49% din totalul pacientelor cu boală avansată. Ponderea mare, de aproape jumătate din totalul pacientelor cu boală avansată, este explicat prin slaba educație a pacientelor din acest lot, aceste paciente au trenat apariția la medicul specialist până ce au apărut sângerări importante, dureri pelvine și lombare (hidronefroza). Este de neconceput rata mare de paciente ce se prezintă atât de târziu la spital, de cele mai multe ori, tratamentul neputând fi decât paliativ.
Pacientele cu stadiul IV reprezintă 21% (69 de cazuri) din totalul pacientelor stadiile III-IV. Au fost 58 de cazuri stadiul IVA și 11 cazuri de boală metastatică.
Tratamentul acestor paciente a fost alcătuit din radioterapie neoadjuvantă, 270 de paciente (86,8%) efectuând această procedură, ulterior tratament chirurgical dacă tumora s-a convertit la operabilitae, sau tratament paliativ al complicațiilor.
Tabel 46.
Tipul tratamentului efectuat în stadiile III-IV
Tratamentul radical a constat din histerectomie radicală cu limfadenectomie pelvină, efectuat după radioterapie neoadjuvantă. Au beneficiat de acest tratament 51 de paciente aflate în stadiul IIIA și 29 de paciente aflate în stadiul IIIB.
Pacientele tratate prin histerectomie radicală au efectuat radioterapie neoadjuvantă externă și brahiterapie, iar după efectuarea iradierii externe și supraimpresie prin brahiterapie, cazul a fost evaluat chirurgical și operat dacă cazul s-a convertit la operabilitate.
Din totalul de 262 de paciente aflate în stadiile IIIA și IIIB FIGO, de tratament cu intenție de radicalitate au beneficiat 80 de paciente(30,5% din cazuri).
Restul de 182 de paciente au beneficiat de tratament paliativ a complicațiilor date de evoluția bolii.
Pacientele aflate în stadiul IV (69 de cazuri) au beneficiat doar de tratament paliativ.
Fig. 40 Tipul tratamentului în stadiile III-IV
Ponderea tratamentelor paliative este, după cum era de așteptat, mult mai mare decât ponderea tratamentelor cu intenție radicală. Tratament radical reprezentat de histerectomie radicală cu evidare ganglionară pelvină a fost urmat de 51 de paciente stadiul IIIA și 29 de paciente stadiul IIIB. Restul pacientelor stadiile III-IV au beneficiat de tratamente paliative.
Din totalul lotului, paciente cu stadiul III-IV au fost internate în clinică fără diagnostic histopatologic 28 de cazuri(1,8%), aceste cazuri prezentau hemoragie. S-a practicat biopsie de col uterin și tratament conservator. Pacientele erau distribuite în felul următor: 14 paciente stadiul IIIA, 12 paciente stadiul IIIB, 2 paciente stadiul IVA, 5 dintre ele fiind îndrumate în clinica de Radioterapie, restul beneficiind de tratament de reechilibrare.
Complicațiile evolutive ale bolii la pacientele stadiile III-IV cele mai frecvente au fost anemia, înregistrată la 180 de cazuri(54,3%), metroragia înregistrată la 106 cazuri(32,2%), dintre cazurile hemoragice, 72 au efectuat radioterapie, iar 42 nu au efectuat acest tratament. Altă complicație a fost uretero-hidronefroza, existentă la 134 de cazuri(43.08%). Trei cazuri (0,9%) au prezentat edem de membru inferior asociat cu tromboză(2 cazuri IVA și un caz IVB).
Au fost efectuate 14 proceduri urologice, 11 montări cateter ureteral double j datorită stenozelor și 3 nefrostome. Double j a fost montat la 3 cazuri stadiul IIIA și 8 cazuri stadiul IIIB. Nefrostome au fost efectuate în cazul a 2 paciente stadiul IIIB și o pacientă stadiul IVA.
Au fost îndrumate la chimioterapie 7 paciente stadiul IIIA, 11 paciente stadiul IIIB, 17 paciente stadiul IVA și 4 paciente stadiul IVB. Aceste paciente au efectuat anterior radioterapie neoadjuvantă, tratamentul chirurgical neintrând în discuție.
5 paciente au fost îndrumate la Radioterapie, 3 paciente stadiul IIIA, o pacientă stadiul IIIB și una stadiul IVA.
95 de paciente au urmat tratament conservator de reechilibrare hidroelectrolitică, echilibrare volemică, tratament cu soluții hemostatice, tratamentul infecțiilor, tratament antalgic. Au fost 25 cazuri stadiul IIIA, 49 de cazuri stadiul IIIB, 16 cazuri stadiul IVA, 5 cazuri stadiul IVB.
Tratamentul paliativ a constat din 11 histerectomii paliative la 6 paciente aflate în stadiile IIIA și 5 paciente aflate în stadiul IIIB.
29 de paciente aflate în stadiile III-IVA au beneficiat de laparotomii exploratorii, intervenția chirurgicală nefiind optimă datorită extensiei locale a bolii și metastazelor limfonodale. 9 paciente stadiul IIIA, 12 paciente stadiul IIIB, 8 paciente stadiul IVA au fost supuse acestui procedeu, practicându-se laparotomie cu biopsie.
Chimioterapie hipertermică locală a fost administrată în 2 cazuri, o pacientă stadiul IVA, altă pacientă stadiul IVB.
8 paciente s-au prezentat cu fistule recto-vaginale și recto-vezicale, practicându-se colostome și cura chirurgicală a fistulei recto-vezicale. Au fost 7 paciente stadiul IVA și o pacientă stadiul IVB.
Excludere vasculară a uterului și colului uterin a fost practicată în cazul a 12 paciente, 2 paciente stadiul IIIA, 7 paciente stadiul IIIB și 3 paciente stadiul IVA.
Majoritatea pacientelor au prezentat complicații ale bolii. Principalele complicații ale bolii avansate au fost anemia, hemoragia și uretero-hidronefroza. Au existat și 3 cazuri, respectiv 0,9% din lot ce au prezentat la internare edem de membru inferior.
Tabel 47.
Rata complicaților evolutive la bolnavele în stadiile III-IV
Mai mult de jumătate din pacientele lotului au prezentat anemie secundară. Anemia apărută în stadiile avansate este, se știe, pe lângă anemia secundară hemoragiei, o anemie consumptivă, de impregnare neoplazică, și anemia postradică. Astfel, dintre cele 180 de paciente anemice, doar 106 prezentau hemoragie la momentul internării.
Uretero-hidronefroza este următoarea comlicație a bolii la pacientelor din acest stadiu. Această uretero-hidronefroză este consecința invadării sau compresiei uteterului pelvin de către procesul neoplazic. 197 (59,51%) dintre pacientele acestui lot au prezentat uretero-hidronefroză. Observăm ca nu toate pacientele stadiului IIIB au prezentat hidronefroză.
În cazul pacientelor prezentate cu hemoragii vaginale masive, după biopsia leziunii și stabilirea clinică a stadiului, este indicat să se practice meșajul vaginal în scop hemostatic. Acesta s-a efectuat în cadrul clinicii noastre prin folosirea unor tampoane de tifon presate și legate într-o compresă, astfel să aibă formă sferică. Diametrul acestor tampoane este de 5-6 cm. Se introduc forțat 3-4 astfel de tampoane sferice compresive peste colul uterin, în funcție de conformația vaginală la paciente, astfel, colul este presat, iar tamponamentul este eficient. Este necesară spălarea cu ser fiziologic al vaginului, apoi cu apă oxigenată. În urma acestor manevre este remarcat de cele mai multe ori sediul hemoragiei, tamponamentul putându-se concentra pe acea zonă. De multe ori este necesară înlocuirea tampoanelor la aceeași ședință. S-au încercat montarea unor fire de sutură la nivelul țesutului hemoragic, uneori manevra a fost o reușită de moment, dar de cele mai multe ori a fost abandonată datorită friabilității tisulare.
Asociat tamponamentului vaginal, este indicată administrarea de soluții hemostatice perfuzabile. Pacienta este îndrumată la radioterapie, aceasta având și scop hemostatic Tampoanele vaginale sunt păstrate în vagin 48 de ore. Dacă hemoragia reapare, meșajul vaginal se repetă. În cazul apariției febrei, meșele se scot.
De-a lungul timpului, s-au încercat mai multe manevre pentru oprirea sângerării. Menționăm ligaturile vasculare la nivelul uterului. Astfel, s-a practicat ligatura vaselor hipogastrice, această manevră nu a reușit oprirea hemoragiilor, ulterior s-au ligaturat și pediculii ovarieni și vasele uterine. Rezultatele ligaturilor vasculare nu au fost cele scontate. În plus, iradierea, ca să fie eficientă, depinde de fluxul sangiun la acel nivel,ocluzia vasculară scade eficiența radioterapiei. Alte manevre de hemostază pot fi embolizările vasculare sub control fluoroscopic. Acestea pot exclude necesitatea laparotomiei. Și în cazul embolizărilor, fluxul sanguin scăzut, determină scăderea eficienței radioterapiei.
Obstrucția ureterală este altă complicație evolutivă la aceste paciente. Tratamentul acesteia, cu evitarea excluderii rinichiului afectat, trebuie individualizat. În cazul pacientelor fără semne de diseminare la distanță, se poate efectua montare de catetere transvezicale ureterale (în cadrul clinicii s-a utilizat sonda double j) cu instituirea iradierii curative. La cele cu boală metastatică, se pot monta aceste catetere pentru prezervarea funcției renale, cu îndrumarea pacientelor spre radioterapie paliativă, sau chimioterapie. Sondele double J pot fi păstrate timp de 3 luni de zile. În cazul că aceste catetere nu pot fi introduse, se practică nefrostoma.
Edemul de membru inferior este datorat compresiunii tumorale la nivelul circulației venoase și limfatice. Aceste paciente relatează și durere de tip sciatic la nivelul aceluiași membru.
Triada formată de hidronefroză, edem de membru unilateral asociat de dureri de tip sciatic, este patognomonică pentru afectarea peretelui pelvin lateral, fapt ce contraindică terapia chirurgicală.
Tratamentul pacientelor cu stadii avansate trebuie induvidualizat în funcție de pacientă. Datorită complicațiilor, de cele mai multe ori nu se poate interveni într-o manieră mai radicală. Pacientele internate sunt tarate, cele mai multe sunt anemice, cu semne de infecție. Să nu uităm faptul că, neoplasmul de col este un cancer infectat, mai mult rate mare de dezvoltare implică creșterea exponențială a ratelor de infecție. Înaintea începerii oricărei terapii, trebuie avută în vedere caracterul de urgență a cazului.
Indicația terapeutică dată de ghidul terapeutic, care se suprapune peste terapiile din clinică, este în stadiul III efectuarea radioterapiei, iar la doza de 44-46Gy, evaluare în vederea stabilirii operabilității. În caz de operabilitate, se practică histerectomia radicală cu limfadenectomie pelvină. În caz de nerezecabilitate, se continuă iradierea până la efectuarea dozei totale. În cazul pacientelor aflate în stadiul IV, tratamentul este strict paliativ.
În continuare, o să avem în discuție tratamentul cu intenție de radicalitate al pacientelor în stadiile III.
Din cele 262 de paciente aflate în stadiul III(16,9%), au beneficiat de tratament cu intenție de radicalitate, 80 dintre acestea(30%). Tratamentul radical a fost precedat de iradiere neoadjuvantă externă, cu asociere sau nu de brahiterapie, cu sau fără chimioterapie.
Fig. 41 Tratament efectuat pacientelor cu stadiile III
Din pacientele stadiilor III, doar 80 de paciente (30%) au beneficiat de tratament cu intenție de radicabilitate. Din cele 80 de histerectomii radicale efectuate, 59 au fost paciente custadiile IIIA(73,7%), iar 21 de cazuri au fost stadiul IIIB(26,3%).
Fig. 43 Repartiția tratamentelor pacientele stadiile III-IV
Fig. 42 Repartiția tratamentelor radicale la pacientele cu stadiul III
Proporția de aproape 75% din paciente ca fiind în stadiul IIIA, este de înțeles, deoarece, în cazul stadiului IIIB, invazia ajunge pînâ la peretele pelvin, fapt ce reduce răspunsul la radioterapie datorită dimensiunilor tumorii.
Evaluarea histopatologică a pacientelor operate radical stadiul III
Din totalul de 80 de intervenții radicale, date complete despre examenul histopatologic am avut la 28 de paciente (35%). Dacă variabile ca gradingul tumoral, prezența sau absența embolilor tumorali în vase, tipul histopatologic lipseau, pacienta a fost exclusă din lot.
Tabel 48.
Evaluarea histopatologică a pacientelor operate radical stadiile III
Distribuția pacientelor după evaluarea terapeutică în cazul pacientelor stadiul III, relevă grupul de paciente cu piese fără aspecte tumorale maligne în proporție de 35,7%(10 cazuri). În acest grup, se regăsesc pacientele ce au răspuns complet la radioterapie. Aceste paciente sunt considerate vindecate după evaluarea examenului histopatologic.
Pacientele grupului B au fost în proporție de 28,5% din lot (8 paciente), aceste paciente având pe piesă, invazie tumorală, dar doar la nivelul colului uterin. Nu au prezentat emboli tumorali în vasele sanguine sau limfatice.
Pacientele grupului C au reprezentat 35,7% din totalul lotului. Aceste paciente au prezentat col fără aspecte maligne în 2 cazuri(20%), dar cu adenopatie metastatică pelvină, o pacientă ce prezenta col cu invazie și metastaze în limfonoduli(10%), 3 paciente(30%) ce au prezentat aspecte maligne la nivelul colului uterin și parametrelor, dar fără metastaze și 4 paciente (40%) ce prezentau pe lângă col tumoral și emboli în vasele sangiune și limfatice.
Tabel 49.
Evaluarea terapeutică a pacientelor stadiile III operate paliativ
În categoria T+ în cadrul pacientelor operate, am inclus pacientele la care examenul histopatologic relevă prezența invaziei carcinomatoase la nivelul colului.
În categoria N1nerezecabil am inclus pacientele ce au prezentat limfonoduli restanți nerezecabili la nivelul vaselor mari.
În categoria de paciente ce prezentau P+ am inclus pacientele ce prezentau invazie carcinomatoasă la nivelul parametrelor, iar P+nerezeccabil, pacientele au prezentat limite de rezecție cu invazie carcinomatoasă.
Grupul D al pacientelor operate paliativ a reprezentat 62,2% (28 de cazuri) din totalul cazurilor operate paliativ (45 de cazuri). Au fost 13 paciente (28,8%) ce prezentau tumoră de col, cu parametre infiltrate neoplazic, cu adenopatie nerezecabilă la nivelul vaselor mari și 15 paciente (30%) ce prezentau pe lângă tumora de col, parametre invadate la care examenul microscopic a relatat invazia limitelor R1.
În grupul E al pacientelor nerezecabile, a fost inclusă o pacientă (2,2%) ce a prezentat invazie vasculară a unui bloc adenopatic pelvin și 16 paciente care au prezentat resturi tumorale macroscopice în pelvis după histerectomie (35,55%)
În funcție de examenul histopatologic, a putut fi evaluat și răspunsul la radioterapie. Pacientele au efectuat radioterapie externă 44-46Gy, cu sau fără supraimpresie locală și asociere cu chimioterapia.
Din totalul de 96 de paciente operate III (histerectomii radicale sau paliative), rezultate histopatologice complete am adunat la 72 de paciente(75%). Restul pacientelor, respectiv 24 de cazuri (25%) la care rezultatul histipatologic nu a fost complet nu au fost incluse în studiu.
Tabel 50.
Rata de metastaze limfonodale pelvine stadiul III
Rata de metastaze în limfonodulii pelvini a fost de 34,04% din totalul cazurilor operate radical. Limfonoduli negativi au fost în 73,75% din cazuri.
Fig. 44 Rata de metastazare în limfonoduli stadiul III
Rata de metastazare în cazul pacientelor cu stadiul III, este de 34,04%(25 de cazuri) din totalul cazurilor. Limfonoduli negativi au existat în 65,96% din cazuri(47 de paciente).
Fig. 45 Rata de răspuns la radioterapie pacientele stadiul III
În grupul pacientelor ce au răspuns complet la radiotetapie se află 21,28% din totalul cazurilor. Grupul pacientelor cu răspuns parțial reprezintă 38,3% din cazuri. Am inclus în acest grup pacientele ce prezentau histopatologic invazie a colului sau a parametrelor, cu sau fără ganglioni metastatici.
În grupul pacientelor fără răspuns la iradiere, au fost incluse pacientele ce prezentau pe lângă invazia în col, parametre inexcizabile datorită infiltrării neoplazice, sau blocuri limfonodale ce nu au putut fi excizate complet datorită invaziei.
Am remarcat creșterea ratei de metastazare limfonodală pelvină cu scăderea răspunsului la radioterapie. Scăderea răspunsului terapeutic la iradiere apare datorită dimensiunilor mari ale tumorii, astfel, rata de metastazare este strâns corelată de invazia tumorală(testul Z, p=0.027, α=0.05).
Fig. 46 Proporția pacientelor stadiile III după tipul histopatologic
Proporția după tipul histopatologic este de 80,85% (58 de cazuri) carcinoame scuamoase și 19,15% adenocarcinoame (14 cazuri). Aceste date ce relevă oarecum ponderea crescută a adenocarcinoamelor față de ponderea în lotul pacientelor stadiul III, față de lotul total de paciente, în care este de aproximativ 11% pentru adenocarcinoame și 89% pentru carcinoame scuamoase, sunt nesemnificative statistic. Între proporțiile de carcinom scuamos și adenocarcinom după prezența invaziei tumorale post radioterapie, diferențele nu sunt semnificative (test χ2, p=0.167).
Concluzia este că odată cu scăderea răspunsului terapeutic, chiar dacă crește și proporția adenocarcinomului la nivelul lotului nostru aceasta nu este o creștere semnificativă. Acest lucru, exprimă faptul că, în stadiile III, sensibilitatea adenocarcinomului la radioterapie nu este semnificativ statistic diferită de cea a carcinomului scuamos.
10.4.8. Tratamentul paliativ al pacientelor aflate în stadiile III-IV
Din totalul de 331 de paciente (21,45%) aflate în stadiile III-IV, de tratament cu intenție radicală au beneficiat 80 de paciente(30%), toate aceste paciente aflându-se în stadiile III. Restul pacientelor, (251 de cazuri, 70%) au beneficiat de tratament paliativ. Pacientele aflate în stadiul IV, au beneficiat doar de tratament paliativ.
Dintre pacientele stadiul III, de tratament paliativ au beneficiat 70% din cazuri(251 cazuri).
Pacientele cu stadiu avansat, datorită homeostaziei alterate datorită invaziei bolii, necesită o mai bună și atentă reanimare din partea specialiștilor. Marea majoritate a pacientelor sunt anemice. Valoarea hemoglobinei la pacientele anemice a fost cu limite de 4,5 grame la 11,5 grame.
Tratamentul de reechilibrare volemică, hidroelectrolitică și antibiotic fost instituit în cazul a 95 de paciente(28% din cazuri). S-au administrat soluții de substituție sanguină la pacientele anemice, iar la cele hemoragice, s-au administrat și soluții hemostatice pe lângă tamponamentele vaginale. Tratamentul de echilibrare a fost administrat pe toată perioada internării, ulterior, aceste paciente au fost îndrumate spre clinicile de oncologie.
Repartiția procentuală a pacientelor ce au beneficiat tratamentul complicațiilor bolii este:
Fig. 47 Repartiția procentuală a cazurilor ce au beneficiat de tratament paliativ
Din totalul de 95 de cazuri astfel tratate, stadiul IIIB reprezintă mai mult de jumătate (52%).
Dintre pacientele stadiul III-IV, 5 cazuri(1,5%) care au prezentat hemoragii vaginale, au fost îndrumate la radioterapie. Au existat și 28 de cazuri (8,5%) ale unor paciente ce nu au avut diagnostic histopatologic stabilit, în cazul acestor paciente s-a practicat biopsie de col uterin, și au fost îndrumate în clinica de radioterapie.
În clinica de Chimioterapie au fost îndrumate 39 de paciente(11,8%) cu stadii terminale, cașectice. Dintre aceste paciente, trei cazuri au fost recidive stadiul IIIA, iar 5 au fost recidive stadiul IIIB.
Tratamentul paliativ intervențional a fost adaptat nevoilor specifice ale cazului.
Fig. 48 Repartiția procedurilor paliative intervenționale stadiile III-IV
În 15% din cazuri, respectiv în cazul a 6 paciente stadiul IIIA și 5 paciente stadiul IIIB, care au efectuat radioterapie, s-au practicat histerectomii paliative datorită invaziei bolii în structuri vasculare importante. S-au practicat și biopsii structurile limfonodale pelvine. Intervenția a fost de necesitate datorită hemoragiilor vaginale importante.
Laparotomii exploratorii au fost efectuate în cazul a 41% din cazuri(16 paciente). O parte dintre aceste cazuri sunt eșecuri ale unor exenterații pelvine, boala metastatică la distanță contraindicând intervenția. Aceste intervenții sunt foarte mutilante pentru paciente, în ultimii ani nu au existat paciente cu neoplasm de col care să fie de acord cu handicapurile ulterioare intervenției.
Ligaturile vasculare de excludere uterină au fost practicate în 17%(12 paciente) din cazuri. Au fost paciente cu hemoragii importante la care histerectomia nu putea fi efectuată. Au fost practicate ligaturi bilaterale ale vaselor hipogastrice, ale pediculilor ovarieni și vaselor uterine în ultimă instanță. A fost cazul pacientelor cu hemoragii masive. Problema care se pune în vederea tratamentului ulterior al acestor paciente este că iradierea nu mai are efectul scontat datorită scăderii fluxului sanguin. Fără efectul radioterapiei, prognosticul acestor paciente este extrem de prost.
Procedurile urologice au reprezentat 20% din intervențiile paliative ale pacientelor stadiile III-IV. A fost urmărit tratamentul insuficienței renale. Au fost efectuate montări de catetere ureterale(sondă double J), nefrostome.
Au fost efectuate în cazul a 2 paciente (0,6%) stadiu IV, chimioterapie hipertermică locală. Au fost paciente cu invazie de organe învecinate, adenopatii voluminoase pelvine, inoperabile.
În cazul a 0,9% din cazuri (2 paciente stadiul IVA și un caz IIIA nerezecabile), s-au montat catetere în arterele hipogastrice pentru administrarea de chimioterapie intraarterială.
În cazul pacientelor ce prezentau fistule recto-vaginale sau vezico-vaginale, s-au practicat colostome și cura chirurgicală a fistulei. Ulterior, pacientele au fost îndrumate în clinica de radiologie pentru iradiere. Este indicată devierea materiilor fecale prin colostome datorită infecțiilor și septicemiilor consecința contaminării cu acestea. Radioterapia poate avea un efect bun în multe cazuri.
Invazia tumorii în vezică sau rect poate indica o exenterație pelvină. Acest tip de operație este rareori practicată datorită în primul rând caracterului mutilant, cât și complicațiilor postoperatorii ce pot ajunge pănă la 50% din cazuri. [96]
10.5. Complicațiile intraoperatorii
Rata de complicații intraoperatorii majore la nivelul lotului nostru a fost de 2,23%, acestea au apărut la 26 de cazuri.
Histerectomia totală lărgită cu evidare ganglionară pelvină este o intervenție de mare amploare cu o tehnică operatorie și anestezie dificilă, efectuată pacientelor care suferă multiple dezechilibre biologice datorită bolii de multe ori avansată, ce anterior intervenției în majoritatea cazurilor au efectuat radioterapie, complicațiile fiind mai frecvente decât cele din restul chirurgiei ginecologice.
Evoluția, căile de diseminare și diagnosticarea tardivă a acestor patologii, în condițiile anatomo-funcționale regionale și a frecventei modificări patologice a acesteia, implică atât coafectarea celorlalte organe pelvine adiacente, cât și a altor organe extrapelvine, cu expunerea acestora la leziuni directe (anatomice), sau indirecte (funcționale), în procesul de exereză chirurgicală a tumorii primare și a extensiei loco-regionale a acesteia.
În cadrul studiului nostru, eliminând procedeele de biopsie ale colului și procedeele urologice, au fost 1164 de intervenții chirurgicale: histerectomii radicale, histerectomii paliative și vaginale, conizații, laparotomii exploratorii, colostome. Raportat la acest număr de intervenții, am evaluat complicațiile intra și postoperatorii
Leziunile iatrogene intraoperatorii pot fi clasificate în funcție de doi parametri principali: aparatul din care face parte organul lezat (digestiv, urinar, vascular) și mecanismul de producere al leziunii (direct – anatomic, indirect – funcțional)
Tabelul 51.
Clasificarea leziunilor iatrogene
Incidentele și accidentele intraoperatorii, cât și complicațiile postoperatorii au la baza mecanismelor de producere trei principale grupe de factori determinanți sau favorizanți: particularități anatomice loco-regionale (congenitale/dobândite), particularități ale bolii de bază (primare/secundare), respectiv particularități ale manevrelor intervenționale (deliberate/neintenționate).
Evoluția, căile de diseminare și diagnosticarea tardivă a acestor patologii, în condițiile anatomo-funcționale regionale, implică atât coafectarea celorlalte organe pelvine adiacente, cât și a altor organe extrapelvine.
În acest context, la care se adaugă efortul de extirpare radicală a leziunii neoplazice, prin procedee de exereză largă loco-regională, riscul lezării directe sau indirecte a organelor coafectate (tradus prin accidentele și incidentele intra-operatorii, respectiv a unor complicații postoperatorii), reprezintă o problematică de real interes în ceea ce privește riscurile generate, abordarea terapeutică și posibilitățile de evoluție a acestora.
În funcție de incidența leziunilor iatrogene din chirurgia neoplasmelor pelviene, primul loc este ocupat de lezarea porțiunii terminale a aparatului urinar (uretero-vezical), care în funcție de autori este prezentă într-un procent de 2,5-12% din totalul intervențiilor [49], la nivelul lotului nostru, reprezentând însă o valoare de 1,8%. Alți autori relatează rate mult mai mici de leziuni intraoperatorii ale aparatului urinar, respectiv de 0,33%.[48] Locul doi este ocupat, de leziunile iatrogene enterale (datorate coafectării intestinului subțire la procesul neoplazic pelvin de origine genitală în 5 cazuri) cu un procent de 0,44%. Leziunile vasculare majore ocupă ultimul loc, cu un procent minim de 0,8‰(un caz) deoarece coafectarea vaselor mari de la nivelul pelvisului, în procesul neoplazic, este considerată, în majoritatea cazurilor, ca un factor de inoperabilitate.
Utilizarea radioterapiei și/sau a chimioterapiei neoadjuvante a determinat o scădere a riscului iatrogeniei chirurgicale, prin efectul de reducere a stadiului bolii neoplazice pelvine (în principal, ameliorarea factorului de risc reprezentat de invazia tumorală loco-regională), permițând o chirurgie de exereză pe un fond anatomic relativ păstrat. După unii autori, însă, terapia neoadjuvantă, care, în majoritatea cazurilor, are un efect benefic din punctul de vedere al abordării operatorii, ar transfera riscul iatrogeniei din domeniul chirurgical în cel oncologic, funcțional, al complicațiilor (iatrogenia amânată), la care pot fi adăugate și leziunile acute majore post-terapie neoadjuvantă (iatrogenia non-chirurgicală imediată), cât și cazurile la care riscul chirurgical se suprapune peste cel al terapiei neoadjuvante, la care tumora primară nu a avut un răspuns favorabil.
Tratamentul leziunilor iatrogene apărute în urma chirurgiei oncologice pelvine a putut fi efectuată în același timp operator la 88,5 % din cazuri (când leziunea a fost depistată în momentul producerii în 23 de cazuri) sau printr-o intervenție ulterioară la 11,5 % din cazuri (când aceasta nu a fost depistată în momentul producerii și s-a manifestat postoperator, ca o complicație imediată, sau când mecanismul de producere a fost unul indirect în 3 cazuri).
Tabelul 52.
Cauzele leziunilor iatrogene
Complicațiile intraoperatorii adică incidentele și accidentele mojore în cazul intervențiilor chirurgicale au fost de 26, rata lor fiind de 2,23%.
Acestea sunt reprezentate de:
leziuni uretero-vezicale (20 de cazuri)
plicaturarea ureterală prin ligatură parțială (4 cazuri)
deschiderea vezicii urinare prin plagă totală (8 cazuri)
secționarea ureterală parțială (4 cazuri)
secționarea ureterală totală (4 cazuri)
leziuni enterale (5 cazuri)
deschiderea anselor intestinului subțire acolate pelvin
leziuni vasculare: un caz de secțiune parțială prin plagă totală la nivelul venei hipogastrice
Fig. 49 Proporția incidentelor intraoperatorii pe aparate
Aparatul urinar reprezintă 65% dintre leziunile incidentale în chirurgia neoplasmului de col uterin. Această proporție este explicată prin tendința de invazie locală a acestui tip de neoplazie, invadând după col, parametrele. În parametru se încrucișează ureterul cu artera uterină, iar manevra de disecție a acestor structuri, poate produce leziuni. Vezica urinară poate fi invadată datorită procesului neoplazic, disecția acesteia de pe col și vagin, poate cauza deschiderea acesteia. Un caz particular al aderențelor vezicale ce pot cauza prin disecția lor leziuni vezicale, sunt pacientele cu intervenții ginecologice pentru alte patologii, în care chirurgul peritonizează pelvisul, aducând vezica urinară peste bontul restant după histerectomiile subtotale. Această manevră trebuie evitată pentru că, în cazul reintervențiilor, odată cu aderențele formate, vezica adusă peste bontul restant poate provoca incidente grave prin nerecunoașterea acestui lucru. Pentru a evita tendința aceasta, în principal manevra este apanajul colegilor ginecologi, peritonizarea pelvisului și aducerea vezicii peste bontul vaginal, nu considerăm a fi util efectuată. Prevenirea aderențelor ileale poate fi făcută în mod total fiziologic, prin așa zisa umplere a pelvisului cu rectosigma. Acest procedeu previne și lezarea intestinului subțire în cazul radioterapiei ulterioare. Problema ce se pune este recunoașterea leziunii și tratarea acesteia în același timp operator. După efectuarea histerectomiei, trebuie inspectat traiectul ureterului din lombă până la abușarea în vezică, în cazul unei leziuni, se trece la tratarea ei chirurgical. În cazul unor plăgi parțiale se practică sutura pe caterer, iar în cazul plăgilor totale reimplantarea în vezică sau sutura, în funcție de situație și segmentul lezat. În cadrul studiului nostru, leziunile ureterale reprezintă 1,71%, iar leziunile vezicale, 0,68% din totalul intervențiilor
În cadrul studiului nostru, incidentele recunoscute au fost tratate în același timp operator la 23 de cazuri, iar la 3 cazuri, reintervenția s-a efectuat printr-o relaparotomie. Pacientele pentru care s-a reintervenit au prezentat hematurie macroscopică, iar la relaparotomie, s-au descoperit secționarea parțială a utererului într-un caz și fistule uretero-vaginale în 2 cazuri. S-au practicat suturi cu protecție pe cateter ureteral, cura chirurgicală a fistulei, evoluția ulterioară a fost una favorabilă. În cadrul pacientelor cu leziuni intraoperatorii de uretere și vezică urinară, postoperator, s-a menținut sonda urinară timp de 14 zile, sub protecție antibiotică, schimbându-se la 3-4 zile.
Ansele intestinale pot fi acolate în pelvis prin aderențe în cazul pacientelor cu alte intervenții chirurgicale în special la nivelul pelvisului sau în cazul bolilor inflamatorii pelvine. Disecția exhaustivă sau aderențele strânse pot avea rezultat deschiderea intestinului, care după cum se știe, are conținut septic. În cadrul studiului nostru, suturile intestinului lezat sau rezecțiile segmentare, au avut o evoluție ulterior favorabilă, prelungind perioada de spitalizare cu o medie de 3-4 zile. Tratamentul individualizat al acestor paciente a fost utilizarea cu precădere a antibioticelor, în special a metronidazolului, temporizarea reluării alimentației solide cu 1-2 zile față de restul pacientelor. Eroarea majoră în deschiderea incidentală al unui segment al tubului digestiv, este nerecunoașterea leziunii și netratarea acestui incident imediat. Odată leziunea dscoperită, se trece la rezolvarea ei urgentă, orice timp pierdul înseamnă posibilă infecție ulterioară.
Leziunile vaselor mari sunt rare în chirurgia pelvină oncologică, considerându-se inoperabile cazurile ce prezintă invazii vasculare. În cadrul studiului nostru, în timpul evidării ganglionare pelvine, a avut loc secțiunea incidentală a venei hipogastrice. Hemoragia este masivă, de primă intenție este manevra de compresiune. După compresiune, s-a reperat sediul plăgii, s-a dispus sutura acesteia cu fire separate prolene 5-0. Evoluția ulterioară a pacientei a fost una favorabilă. Ca particularitate a cazului, tratamentul anticoagulant a fost amânat cu 12 ore.
Tabel 53.
Organul lezat și procedura folosită
Fig. 50 Organele lezate în chirurgia neoplasmului de col în studiu
Evoluția leziunilor iatrogene din chirurgia neoplasmelor pelvine depinde de organul lezat, tipul și gravitatea leziunii, ea putând fi autolimitantă, caz în care abordarea terapeutică este conservatoare (un caz), sau persistentă, respectiv, agravantă, cazuri în care abordarea leziunii trebuie efectuată prin manevre invazive, cum a fost și cazul a 26 dintre pacienții studiați pentru leziuni iatrogene și care au necesitat o corecție chirurgicală imediată (88,5%) sau ulterioară 11,5%), prin abord clasic (re-laparotomie).
Manevrele invazive de tratament al acestor leziuni au depins, de asemenea, de organul lezat, tipul și gravitatea leziunii, variind de la metode minime de cateterizare, stentare sau mobilizare prin perivisceroliză, cele 4 cazuri, (15,38% – plicaturări ale ureterului ), la suturi in situ – cu sau fără plastie (53,84%-sutura vezică-6 cazuri, sutura ureter secționat parțial-3 cazuri, sutură ileon lezat-4 cazuri, sutură venă-1 caz), reimplantări (23,07%-secțiune totală de ureter și 2 cazuri cistectomie parțială in lezare de trigon), până la rezecții viscerale parcelare (7,69%-vezica urinară lezată la trigon), segmentare (3,84%-rezecție ileon). Se observă că suma acestor procente depășește 100%, fapt explicat prin suprapunerea procedeelor de reimplantare ureterală peste cele de rezecție parcelară vezicală din cadrul leziunilor de trigon vezical.
Procedeele chirurgicale folosite în cadrul incidentelor chirurgiei neoplasmului de col au fost:
cateterizare, stentare, mobilizare prin perivisceroliză – în plicaturările ureterului(4 cazuri)
suturi in situ cu sau fără plastie– în cazul secționării ureterului, vezicii urinare, ileonului și venei hipogastrice, reimplantări ureter(19 cazuri)
rezecții parcelare – în leziunile vezicii urinare la nivelui trigonului(2 cazuri)
rezecții segmentare – în leziunile întinse de ileon(1 caz)
Fig. 51 Rata procedeelor folosite în incidentele operatorii
Procedeele de sutură in situ cu plastie(reimplantare de uretere), au reprezentat 73% dintre procedeele chirurgicale folosite în cazul incidentelor. Procedeele de stentare(montare sondă ureterală), au reprezentat 15% din totalul intervanțiilor. Rezecțiile parcelare au reprezentat cistectomii parțiale datorită leziunilor vezicii urinare la nivelul trigonului. În cazul acestor procedee, s-au practicat și reimplantări ale ureterelor. Rezecțiile segmentare au fost folosite în leziunile întinse de anse ileale, reprezentând 4% din totalul intervențiilor.
Concluzia ce trebuie trasă este faptul că, în cazul intervențiilor chirurgicale ale neoplaziei de col, incidența accidentelor chirurgicale este mai mare decât în cadrul chirurgiei pentru bolile benigne. Boala avansată loco-regional, situațiile particulare ca alte intervenții chirurgicale sau reintervenții pentru aceeași neoplazie, fac ca tratamentul chirurgical al acestor paciente să aibă caracter diferit decât alte intervenții. Discuția ce se impune este recunoașterea leziunilor directe și prevenirea leziunilor indirecte cu rezolvarea în același timp chirurgical. [50, 51]
10.6. Complicații postoperatorii imediate
Complicațiile postoperatorii imediate au apărut la 145 de cazuri (12,5%).
Cauzele complicațiilor postoperatorii sunt diferite:
cauze date de boală
cauze date de intervenția chirurgicală
cauze date de pacient
Dintre cauzele date de boala de bază fac parte complicațiile locale ce pot apare ca infecții(cancerul de col este un cancer infectat), colecții pelvine, insuficiențe renale. Cauzele date de intervenția chirurgicală sunt hemoragiile apărute postoperator, fistulele digestive sau urinare prin disecții și depolisări. Cauzele date de pacient sunt atribuite patologiilor asociate ale acestuia, ca diabetul, obezitatea, alte patologii infecțioase.
Complicațiile postoperatorii se împart în funcție de perioada de manifestare din momentul intervenției, în complicații imediate și tardive. Complicațiile imediate sunt cele ce apar în primele 30 de zile postoperator. Ele sunt reprezentate în ordinea frecvenței de hemoragii, infecții, limfocele, ocluzii, eviscerații.
Complicațiile tardive sunt cele ce apar la mai mult timp de la intervenția chirurgicală. Sunt reprezentate în ordinea frecvenței de hipotonii ale vezicii urinare, incontinențe urinare, eventrații, tromboflebite.
Tabel 54.
Complicațiile postoperatorii imediate
Procentul complicațiilor postoperatorii imediate au apărut la 145 de paciente(12,45% dintre paciente).
Hemoragia este cea mai frecventă complicație postoperatorie apărută în studiul nostru. Aceasta a apărut în toate formele de manifestare, la 59 de cazuri(5%). Hemoragia, după manifestare, a fost intraperitoneală în 11 cazuri, vaginală din bont în 8 cazuri, iar în cazul a 40 de paciente, a fost la nivelul plăgii postoperatorii.
Am avut 11 cazuri de hemoragii intraperitoneale, acestea apărând precoce, în primele 12 ore postoperator. Pacientele au prezentat sângerări la nivelul tuburilor de dren asociat cu semne clinice de hipovolemie. Tratamentul inițial a fost inițial unul conservator, prin reechilibrare volemică prin administrarea de sânge izogrup izo-rh, reechilibrare hidroelectrolitică, amânarea efectuării tratamentului anticoagulant cu 12 ore. Toate pacientele au primit postoperator tratament anticoagulant pe cel puțin 7 zile, făcându-se profilaxia bolii trombo-embolice. Pacientele cu factori de risc crescut ca obezitatea, cardiacele, cele ce prezentau tulburări de ritm au primit tratament anticoagulant pe toată perioada internării. Chirurgia ginecologică, fiind cunoscută ca având numeroase complicații tromboembolice, tratamentul de prevenire a trombembolismului, a fost constant.
S-a reintervenit operator în scop hemostatic în 8 cazuri. Intraoperator s-au descoperit hemoragii apărute la nivelul pediculilor uterini și ovarieni, sângerări de la nivelul tranșei vaginale, sângerări din țesuturi disecate, modificate postradioterapie, cartonate, sângerânde. Reintervenția în scop hemostatic a fost cea cu cea mai mare pondere dintre reintervenții.
Au fost 12 cazuri în care hemoragia a fost de la nivelul tranșei vaginale, exteriorizată prin vagin. Tratamentul a fost în toate cazurile unul conservator cu tratament de reechilibrare, meșaj vaginal, reechilibrare volemică.
Hemoragiile produse de la nivelul peretelui abdominal la nivelul plăgii de laparotomie au fost 36 de cazuri. Acestea au fost tratate conservator prin pansamente locale compresive, meșaje, iar dacă hemoragia nu s-a oprit, am dispus suturi la acest nivel.
Fig. 52 Sediile hemoragiilor postoperatorii
Infecțiile au reprezentat un alt capitol al complicațiilor postoperatorii. Au apărut la 51 de paciente (4,4%). Acestea au fost infecții ale plăgilor postoperatorii(28 cazuri), peritonite datorită unor limfocele infectate(3) și infecții urinare(23 de cazuri). Ele au apărut în primele zile postoperator, asociate cu semne celsiene.
Manifestarea infecțiilor plăgilor postoperatorii a fost prin apariția unor secreții tulburi-purulente asociate cu semne de inflamație locală. Tratamentul a fost conservator prin pansamente locale în cazul infecțiilor ale plăgii cu administrarea de antibiotice. S-au practicat evacuarea colecțiilor supraaponevrotice, dacă acestea au existat, cu debridări ale plăgilor. Pansamentul plăgii s-a efectuat de 2-3 ori pe zi. Rata mult mai mică din studiul nostru îl punem pe faptul că nu orice secreție a plăgii postoperatorii am interpretat-o ca infecție. Am luat în considerare doar plăgile ce au prezentat secreții purulente, cu sau fără colecții supraaponevrotice, asociate cu semne de inflamație. În cazul peritonitelor s-a reintervenit în 3 cazuri. S-a practicat toaleta cavității peritoneale, liza aderențelor, evacuarea abceselor și drenaj multiplu. Pacientele au avut ulterior o evoluție favorabilă, externându-se la 19, respectiv 28 de zile postoperator. Aceste cazuri în care au apărut colecții pelvine asociate cu semne de infecție au apărut și tulburări de tranzit intestinal. S-a practicat evacuarea colecților și prin tranșa vaginală într-un caz, toaletă, aceasta a rămas deschisă, ulterior s-au făcut lavaj aspirație. Evoluțiile au fost lent favorabile, una dintre paciente a dezvoltat și un ulcer de stres, tratat și el separat.
Fistulele uretero-vaginale au fost în număr de 2(0,17%). Au apărut precoce în primele 24 de ore postoperator. Tratamentul a fost chirurgical. Una dintre paciente a prezentat strictură ureterală cu hidronefroză, tratamentul a fost de montare sondă double j. Ulterior evoluția a fost favorabilă.
Limfocelul pelvin a apărut în 5 de cazuri(0,42%). Relatăm această incidență a limfocelelor doar la pacientele ce manifestare clinică. Nu am urmărit ecografic rata limfocelelor, care se apropie de 20% în literatură[57]. Această pondere mică în studiul nostru, a fost obținută prin neperitonizarea pelvisului, drenaje multiple, o atentă hemostază. Tuburile de drenaj au fost menținute până când cantitatea de lichid exteriorizat a fost de maxim 20-30ml. Au fost scoase în medie în zilele 7-9 postoperator. Au fost aproximativ 20% dintre paciente cărora le-au fost montate 2 tuburi de drenaj. Acestea au fost scoase alternativ. Tuburile de dren au fost exteriorizate în toate cazurile prin plaga postoperatorie și nu prin contraincizii. Nu au fost înregistrate complicații date de acest lucru.
Embolia pulmonară a apărut într-un caz(0,08%). Pacienta respectivă era cu factori de risc majori și a decedat a 10-a zi postoperator. Riscul apariției trombembolismului pulmonar crește cu durata intervenției și a anesteziei. O altă complicație întâlnită a fost ocluzia intestinală, aceasta a fost în cele mai multe cazuri paralitică, dar au existat și cazuri de ocluzie mecanică. Ileusul paralitic este considerat ca una dintre cele mai frecvente complicații postoperatorii, acesta este frecvent la obeze, vîrstnice. Este reprezentat în cazul studiului nostru în 14 (1,2%) din cazuri. Tratamentul a fost unul conservator. Dacă pacienta nu a prezentat reluarea tranzitului intestinal postoperator a 4-a zi, a fost tratată consrevator prin administrarea medicației prokinetice, reechilibrare hidroelectrolitică, iar dacă a prezentat vărsături, montare de sondă nazogastrică. Ileusul dinamic a fost mai frecvent la pacientele cu vârste mai mari de 60 de ani(raport 3/1). Aceste paciente prezintă o reluare a tranzitului intestinal mai tardivă decât cele mai tinere. Tranzitul a fost reluat până la maxim 7 zile de la intervenție în cazul tuturor ileusurilor dinamice. Dacă după 72 de ore de tratament conservator, tranzitul intestinal nu apare, s-a intervenit operator pentru rezolvarea complicației. În 2 cazuri (0,017%) s-au descoperit aderențe entero-enterale și entero-parietale care s-au lizat, într-un caz s-a descoperit colecție intraperitoneală care s-au evacuat. S-a practicat toaleta cavității peritoneale, evacuarea conținutului gastric, drenaje multiple.
Au fost 2 cazuri de eviscerații (0,017%), acestea au apărut în primele 3 zile postoperator. În cazul unei paciente eviscerația a apărut pe fondul unei obezități morbide,cardiacă, hipertensivă, iradiată neoadjuvant. Este cunoscut faptul că iradierea externă are consecințe asupra peretelui abdominal. Al doilea caz a fost o pacientă diabetică, stIIB. Tratamentul a constat din refacerea peretelui abdominal pe straturi anatomice. Pacienta cu obezitate morbidă a decedat a 10-a zi postoperator prin trombembolism pulmonar.
Infecțiile urinare sunt printre cele mai frecvente complicații postoperatorii, apărând în 1,97% (23 de paciente) dintre cazurile operate. Acestea apar în majoritatea cazurilor prin infecția ascendentă la nivelui sondei urinare. Toate pacientele operate au avut montată sondă urinară care a fost menținută cel puțin 48 de ore. Tratamentul infecțiilor urinare a fost prin administrare de antibiotice, în special chinolone, antispastice, suplimentarea perfuziilor pentru forțarea diurezei. Concluzionăm faptul că antibioterapia profilactică scade mult incidența infecțiilor urinare, ca și în cazul celorlalte infecții. Din nou, subliniem faptul că, neoplasmul de col uterin este un cancer infectat. Dacă până în momentul tăierii vaginului în cursul histerectomiei, cavitatea peritoneală este sterilă, aceasta se contaminează prin bontul vaginal odată cu această manevră. De aceea, antibioterapia nu trebuie să lipsească.
Tromboflebitele membrului inferior au apărut în 3 cazuri (0,25% din cazuri). Perioada de apariție a variat de la 4 săptămâni de la operație până la câteva luni. Au fost tratate prin administrarea de heparină, antiinflamatorii, antibiotice. Nu au fost incluse în această categorie, pacientele ce au prezentat recidivă și care au prezentat tromboze și tromboflebite, dar prin mecanism compresiv, independent de intervenția chirurgicală. Flebitele au fost altă complicație postoperatorie. Au apărut la 5 de cazuri (0,42% din cazuri). Au fost tratate prin schimbarea branulei în alt vas, prișnițe locale cu rivanol, antiinflamatoare, antibiotice.
Fig. 53 Procentul complicațiilor postoperatorii imediate
Complicațiile postoperatorii imediate au fost reprezentate la 59 de cazuri (43% dintre paciente) de hemoragii la nivelul plăgii, intraperitoneale, vaginale. Infecțiile plăgii, peritonitele, infecțiile urinare au apărut la 53 de cazuri (39%) din totalul complicațiilor postoperatorii. Ocluziile dinamice și mecanice au reprezentat 12% din complicații (16 cazuri). Acumulările limfatice pelvine au reprezentat 0,4% din totalul complicațiilor, un caz de trombembolism pulmonar și două cazuri de eviscerații au reprezentat 2% dintre complicații. Aceste rate mari de complicații postoperatorii imediate sunt consecința stadiului avansat cu care se prezintă pacienta cu neoplasm de col la chirurg, iar intervențiile mari, cu durate lungi de anestezii, pe persoane obeze, diabetice, nu fac decât să crească complicațiile.
10.7. Complicațiile postoperatorii tardive
Complicațiile tardive apărut la 42,01% din cazuri (489 paciente), au constat din eventrații, hipotonii ale vezicii urinare și incontinențe urinare, dispareunii.
Eventrațiile au fost în numar de 28 de cazuri(2,4%). Odată cu cura chirurgicală a eventrației s-a efectuat și explorarea atentă a pelvisului în vederea unei eventuale recidive loco-regionale, fiind efectuat un veritabil second-look. Cura chirurgicală a eventrației s-a efectuat cu plasă de întărire în mai mult de 90% dintre cazuri. Alte studii relatează mult mai multe eventrații posthisterectomii pentru cancere oncologice. Astfel, Franchi și colaboratorii, în 2001 relatează eventrații în 16,9% dintre paciente. În cazul pacientelor studiului nostru, închiderea abdomenului s-a efectuat cu fire separate de nailon nr.5, iar în cadrul studiului respectiv, cu surjet. Cauzele eventrațiilor sunt cunoscute, ele reprezentând în ordinea cauzelor, obezitatea, infecțiile plăgilor, diabetul. Hipotonia vezicii urinare a fost înregistrată la 73 de paciente(6,27%). A fost reprezentată de disurie, polakiurie, senzație de micțiune incompletă. Tratamentul a fost medicamentos. Tratamentul acestor paciente a fost unul simptomatic.
Dispareunia a fost altă complicație. Aproximativ 10% dintre pacientele (112 cazuri) aflate la control au relatat acest simptomatologie. Apare datorită scurtării vaginului și stenozelor vaginale. Scurtarea vaginului apare postoperator datorită caracterului radical al intervenției, iar stenozele vaginale apar postradioterapie.O viață sexuală activă rezolvă situația în timp. Funcția sexuală este parte de bază a calității vieții. Chiar dacă există puține studii referitoare la viața sexuală a pacientelor histerectomizate pentru neoplazii maligne ale colului, aceste studii, sunt legate de modificările anatomice și fiziologice, ce pot cauza disfuncții sexuale în cazul acestor paciente. O bună consiliere sexuală oferă acestor paciente și partenerilor acestora, a mai bună calitate a vieții, și scade impactul psihologic al bolii neoplazice.[67, 68].
Incontinența urinară este o complicație ce apare conform literaturii la mai mult de jumătate din cazurile cu neoplasm de col operat[65, 66].
Dintre pacientele aflate la control, incontinențe urinare au relatat mai puțin de un sfert dintre paciente 276 cazuri (23%). Acestă complicație a histerectomiei este frecventă în cadrul lotului datorită absenței structurilor de susținere ale vezicii urinare și modificării unghiului vezicouretral. Acest neajuns a fost încercat a se diminua prin colposuspensia bontului vaginal la ligamentele rotunde după histerectomie în cazul a peste 80% dintre pacientele operate. A fost practicată colposuspensia bontului vaginal și ligamentelor uterosacrate la ligamentele rotunde, deși, nici această modalitate de suspensie, în timp nu este suficientă în prevenția incontinenței urinare.
10.8. Supraviețuirea pacientelor cu cancer de col uterin
Rapoartele anuale ale rezultatelor supraviețuirilor după tratamentul cancerului de col uterin, înregistrează o largă distribuție.
Supraviețuirea pacientelor cu neoplasm al colului uterin depinde de mai mulți factori legați de boală și bineînțeles, de statusul biologic al pacientelor, respectiv de bolile asociate.
Perioada de supraviețuire a fost calculată în ani de zile, de la data operației până la data culegerii datelor referitoare la supraviețuire, respectiv martie 2010. Din cele 1543de paciente ale lotului doar la 929 de cazuri a putut fi confirmată, sau infirmată supraviețuirea până în luna martie a anului 2010 (60,2%), restul fiind pierdute din studiu, fie din momentul externării, fie pe parcurs.
Distribuția pacientelor la care a fost cunoscută supraviețuirea este următoarea:
Tabel 55.
Lotul pacientelor la care a fost cunoscută supraviețuirea
Din cele 12 paciente aflate în stadiul 0, date despre supraviețuire am avut la 11 cazuri (91,6%), din cele 127 de paciente cu stadiul IA, supraviețuirea a fost cunoscută la 51 de cazuri (40,5%), dintre cele 101 cazuri cu stadiul IB, am avut date despre 44 dintre ele (43,5%), din cele 108 cazuri cu stadiul IIA, date certe despre supraviețuire am avut la 78 dintre paciente(72,2%). Din cele 863 de paciente cu stadiul IIB, avem date despre 525 dintre ele (68,8%), din cele 101 paciente cu stadiul IIIA, date despre supraviețuire am avut la 77 de cazuri(76,2%), din cele 162 de paciente ce prezentau stadiul IIIB, am avut date despre 93 de cazuri (57,4%), dintre cele 58 de cazuri cu stadiul IVA, am avut date despre 43 dintre ele (74,3%), iar dintre cele 11 paciente cu stadiul IVB, a fost cunoscută supraviețuirea la 7 cazuri(63,6%).
Supraviețuirea pacientelor este în strânsă legatură cu stadiul bolii, respectiv cu dimensiunea tumorii, statusul ganglionilor limfatici, profunzimea invaziei, dar și cu gradul de diferențiere al celulelor, prezența sau absența embolilor tumorali în vasele sangvine sau limfatice. În cadrul unui raport pe un lot de 22.428 de paciente cu cancer de col uterin din 1987, rata de supraviețuire a fost în stadiul I de 85%, stadiul II de 66%, stadiul III de 39%, iar în stadiul IV, aproximativ 8-10% [75]. Alte rapoarte individuale, arătau supraviețuire în stadiul I între 69-90% când tratamentul a fost doar chirurgical, și de 60-93%, când tratamentul a fost exclusiv radioterapic[76]. Privind strict la datele supraviețuirii, am putea trage concluzia că un anumit tratament este superior celuilalt, dar combinația celor două modalități de tratament, are rezultatele cele mai bune la nivelul lotului.
Prognosticul pacientelor cu cancer de col uterin, este, în realitate dependent de multiplii factori. Dintre acești factori, unii influențează independent supraviețuirea, alți factori, influențează prognosticul în combinații cu alte stări.
Factori ce influențează supraviețuirea independent:
Dimensiunea tumorii; în studiul nostru, nu am avut date histopatologice despre dimensiunea tumorii pentru că lipseau din buletinele histopatologice. În loc de acest lucru, am considerat stadiul FIGO, ca cel mai important factor independent în supraviețuire.
Statusul ganglionilor limfatici; metastazele limfonodale pelcine influențează direct și independent supraviețuirea pacientelor cu cancer de col.
Tipul histologic al leziunii; unii autori, relatează tipul histopatologi ca factor independent în supraviețuire.
Gradul de diferențiere a tumorii; acest grad de diferențiere influențează supraviețuirea, conform unor studii
Embolii tumorali în vase; prezența embolilor tumorali în vasele sanguine și limfatice pe piesa de rezecție, este considerat factor de prognostic negativ al supraviețuirii
Răspunsul la iradierea neoadjuvantă; în cadrul pacientelor ce au efectuat iradiere neoadjuvantă, am urmărit supraviețuirea în cadrul răspunsului terapeutic al pacientei, relevat de piesa de rezecție. În cadrul acelei evaluări, am urmărit supraviețuirea în cadrul pacientelor cu T0), a celor cu invazie neoplazică la nivelul colului, a celor ce prezentau invazie paramentrială și a celor ce prezentau resturi tumorale microscopice sau macroscopice
Vârsta pacientelor
Factori ce țin de complicațiile și evoluția locoregională a bolii neoplazice a colului:
Hemoragia
Anemia
Hidronefroza
Edem de membru inferior
Factori ce nu influențează independent supraviețuirea:
Mediul de proveniență
Patologia asociată: hipertensiunea arterială, cardiopatia ischemică, diabetul zaharat
Lotul de studiu al pacientelor privind supraviețuirea a fost randomizat, iar datele sale au fost folosite în cadrul rezultatelor de supraviețuire.
A. Factori ce influențează independent supraviețuirea
1. Supraviețuirea în funcție de stadiul bolii
Fig. 54 Probabilitatea de supraviețuire în funcție de stadiul bolii
Stadiul bolii este un factor puternic de prognostic al supraviețuirii. Datele despre supraviețuirea după stadiul FIGO, variază ușor între diferitele studii de specialitate.
Diferențele sunt semnificative între curbele de supraviețuire după stadiile bolii (test Wilcoxon, p<0.001). La 5 ani probabilitățile de supraviețuire pe stadii sunt:
Stadiul 0: din cele 11 paciente, la 5 ani supraviețuiesc 100%, respectiv 11 paciente
Stadiul IA: din cele 127 de paciente, la 5 ani supraviețuiesc 92%, respectiv 117 paciente
Stadiul IB: din cele 44 de paciente, la 5 ani supraviețuiesc 86%, respectiv 38 de paciente
Stadiul IIA: din cele 78 de paciente, la 5 ani supraviețuiesc 70%, respectiv 55 de cazuri
Stadiul IIB: din cele 525 de cazuri, la 5 ani supraviețuiesc 68%, respectiv 357 de paciente
Stadiul IIIA: din cele 77 de paciente, la 5 ani supraviețuiesc 34%, respectiv 26 de paciente
Stadiul IIIB: din cele 93 de paciente, la 5 ani supraviețuiesc 26%, respectiv 24 de paciente
Stadiul IVA: din cele 43 de paciente, la 5 ani supraviețuiesc 8%, respectiv 4 paciente
Stadiul IVB: din cele 7 paciente la 5 ani supraviețuirea este de 0%
Aceste rate de supraviețuire sunt în concordanță cu cele din literatura de specialitate și cu cele date de Ministerul Sănătății în cadrul Ghidului de tratament publicat în Monitorul Oficial în 2009.
Fig. 55 Grafic evolutiv al supraviețuirii pe stadiile FIGO
Decesele apărute la pacientele cu cancer de col uterin, survin în cea mai mare pondere în primii ani de tratament. Parker și colaboratorii [19], relatează faptul ca rata de deces în primii 5 ani după efectuarea tratamentului este de 92,5% din totalul pacientelor decedate din cauza cancerului de col. Mai mult, curba de supraviețuire după 10 ani de zile este staționară. Decesele apărute după terapia cancerului de col uterin sunt în proporție de 50% apărute în primul an după tratament, 25% în al doilea an, iar până în al treilea an, proporția pacientelor decedate din cauza cancerului de col ajunge la 85%. Restul anilor, au pondere scăzută de deces, aceasta scăzând cu trecerea anilor.
În cazul studiului nostru, 10 paciente (8% cazuri) în stadiul IA au decedat la 5 ani de zile de la operație, 70% dintre decese (7 paciente) au intervenit în al 2-lea an după intervenție, iar restul de 30%(3 paciente) până în anul al 3-lea.
În cazul pacientelor în stadiul IB(44 de cazuri), 6 paciente au decedat la 5 ani de la tratament (14% din cazuri), decesul a survenit în primii doi ani de la intervenție la toate pacientele(100%).
În cazul pacientelor în stadiul IIA(78 de cazuri), 23 de paciente(30% din cazuri) au decedat până la 5 ani de zile de la intervenția chirurgicală, în anul 2 după tratament, ponderea deceselor a fost de 87%(20 de paciente), restul de 13%(3 paciente) apărând în al treilea an.
În cazul pacientelor cu stadiul IIB (525 de cazuri), rata de deces la 5 ani a fost de 32%(168 de paciente). Dintre aceste paciente decedate, în primii doi ani au decedat 69% dintre cazuri(116 paciente), în anul al 3-lea au decedat 19% dintre cazuri(52 de paciente), iar restul, până la 5 ani.
În cazul pacientelor cu stadiul IIIA (77 de paciente), la 5 ani au decedat 66% dintre paciente(51 de paciente). În primii 2 ani ponderea deceselor a fost de 90%(46 de paciente), în anul al 3-lea 6%(3 paciente) dintre paciente, iar în până în anul 5, restul de 4%(2 paciente).
În cazul pacientelor cu stadiul IIIB (93 de paciente), la 5 ani au decedat 74% dintre paciente (68 de paciente). În primii 2 ani ponderea deceselor a fost 81% (55 de paciente) din numărul de decese, în anul al doilea au decedat 16% (10 cazuri), iar până la 5 ani, restul de 3% (3 cazuri).
În cazul pacientelor cu stadiul IVA(43 de paciente), au decedat la 5 ani de zile de la începerea tratamentului, 92% din cazuri(39 de paciente). În primul an au decedat 92% dintre paciente(35 de paciente), în al 2-lea an 4%(2 paciente), iar până la 5 ani, restul de 4%(2 paciente).
Pacientele cu stadiul IVB (7) au decedat 88% din cazuri la un an de la începerea tratamentului (6 cazuri), restul de 12% au decedat în anul al 2-lea(un caz).
În evoluția postterapeutică a pacientelor cu cancer de col uterin, în primii trei ani de la inițierea tratamentului apar 95% dintre decesele cauzate de boală până la 5 ani (348 de cazuri). În primii 2 ani, în cadrul studiului nostru, apar aproximativ 80% dintre decese(294 de paciente). În al treilea an după tratament, apar 9,5% dintre decese(35 de paciente), în al patrulea an de la tratament apar 6,5% dintre decese (24 de paciente), iar restul de 5%(18 paciente) apar până în anul 5 de la tratament.
Fig. 56 Distribuția deceselor pe ani de la terapia inițială
În cadrul studiului nostru, rata de deces al pacientelor cu cancer de col uterin de 80% în primii 2 ani de la terapia inițială este mai mare decât cea din studiile similare. Explicația este dată de faptul că, în studiul nostru, ponderea de cazuri avansate loco-regional, respectiv stadiile IIB, III și IV este mai mare decât în studiile similare reprezențând aprope 80% din lotul pacientelor la care am avut data decesului. În continuare, am urmărit duratele medii de viață în funcție de stadiul bolii.
2. Media de supraviețuire în luni de zile după stadiul bolii
Tabel 56.
Media de supraviețuire în funcție de stadiul bolii
Pentru stadiul 0, media de supraviețuire este 120 de luni, în cazul stadiului IA este de 111,29 luni, pentru stadiul IB este de 103,4 luni. Media de luni de supraviețuire pentru stadiul IIA este de 85,45 de luni, iar pentru stadiul IIB, de 85,15 luni. Supraviețuirea medie în stadiul IIIA este de 42,81 de luni, pentru IIIB de 35,01 luni. Pentru stadiul IVA, supraviețuirea medie este de 14,09 luni, iar pentru stadiul IVB de 8,57 luni. Observăm diferență mică de supraviețuire între stadiul IIA și stadiul IIB la supraviețuire, media fiind de mai puțin de o lună.
Fig. 57 Grafic evolutiv al lunilor de supraviețuire pe stadiile bolii
În cazul tratamentului cancerului în stadiul 0, supraviețuirea este la 5 ani de 100%. Singura discuție este stabilirea diagnosticului corect de cancer preinvaziv, problemele apar dacă acest diagnostic este pus într-un mod eronat, leziunea având caracter invaziv microscopic. Supraviețuirea în stadiul IA este 92%la 5 ani, media de supraviețuire este de 111,29 luni, iar în cazul stadiului IB, de 103,64 de luni. În cazul pacientelor cu stadiul II, media lunilor de supraviețuire diferă puțin. În cazul stadiilor III, supraviețuirea scade drastic, media lunilor de supraviețuire scade de la 85 de luni în cazul stadiilor II, la 42, respectiv 35 de luni. În cazul stadiului IVA, supraviețuirea medie la nivelul grupului este de 14,09 luni, iar în cazul pacientelor în stadiul IVB, nu a fost nici o pacientă în viață la 5 ani de la stabilirea diagnosticului.
În continuare am încercat să determin dacă vârsta pacientelor cu un anumit stadiu determină variații în supraviețuire.
Pentru stadiul IA – durata medie de supraviețuire este semnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 60-70 ani fata de 50-60 ani (test t nepereche, p=0.022)
Pentru stadiulIB – durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 50-60 ani față de 40-50 ani (test t nepereche, p=0.165)
Pentru stadiul IIA – durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 50-60 ani față de 40-50 ani (test t nepereche, p=0.879)
Pentru stadiul IIB – durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 40-50 ani față de 30-40 ani (test t nepereche, p=0.354)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 50-60 ani față de 40-50 ani (test t nepereche, p=0.31)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 60-70 ani față de 50-60 ani (test t nepereche, p=0.75)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 70-80 ani față de 60-70 ani (test t nepereche, p=0.35)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 70-80 ani față de 50-60 ani (test t nepereche, p=0.17)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 70-80 ani față de 40-50 ani (test t nepereche, p=0.052)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 70-80 ani față de 30-40 ani (test t nepereche, p=0.456)
Pentru stadiul IIIA – durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 60-70 ani fata de 50-60 ani (test t nepereche, p=0.13)
Pentru Stadiul IIIB – durata medie de supravietuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 40-50 ani fata de 30-40 ani (test t nepereche, p=0.655)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 50-60 ani față de 40-50 ani (test t nepereche, p=0.125)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 50-60 ani față de 30-40 ani (test t nepereche, p=0.068)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 60-70 ani față de 50-60 ani (test t nepereche, p=0.203)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 60-70 ani față de 40-50 ani (test t nepereche, p=0.125)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 60-70 ani față de 30-40 ani (test t nepereche, p=0.068)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 70-80 ani fata de 60-70 ani (test t nepereche, p=0.493)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mică pentru grupa de vârstă de 70-80 ani față de 50-60 ani (test t nepereche, p=0.653)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 70-80 ani față de 40-50 ani (test t nepereche, p=0.351)
durata medie de supraviețuire este nesemnificativ mai mare pentru grupa de vârstă de 70-80 ani față de 30-40 ani (test t nepereche, p=0.21)
După datele obținute în urma studiului nostru, supraviețuirea pacientelor dintr-un anumit stadiu nu este influențată de vârsta pacientelor semnificativ statistic în afară de stadiul IA în care, pacientele aflate în decada 60-69 de ani au supraviețuirea mai scăzută semnificativ față de pacientele cu același stadiu cu vârstele în decada 50-59 de ani.
Acest lucru nu este semnificativ în cadrul supraviețuirii pacientelor cu cancer de col uterin, faptul că cele cu vârste cuprinse între 50-59 de ani în stadiul IA cu o supraviețuire mai mare decât alte paciente cu același stadiu dar cu vârste diferite nu ne permite să tragem concluzii asupra impactului vârstei în supraviețuirea pacientelor cu cancer de col.
3. Supraviețuirea în funcție de invazia tumorală
Fig. 58 Probabilitatea de supraviețuire în funcție de invazia tumorală
Probabilitatea de supraviețuire la 5 ani de zile în lotul studiat este:
t0: din cele 353 de paciente (45,6% din cazuri) care nu au prezentat pe piesele de rezecție celule maligne, la 5 ani supraviețuiesc 324 de paciente(92%)
t+: dintre cele 266 de paciente(34,4% din cazuri) care au prezentat pe piesele de rezecție invazie carcinomatoasă la nivelul colului, la 5 ani supraviețuiesc 208 paciente(78%)
param+: dintre cele 84 de paciente (10,8% din cazuri) care prezintă pe piesele de rezecție invazie parametrială, la 5 ani supraviețuiesc 47 de paciente (56%)
R1: dintre cele 44 de paciente (5,7%) care au prezentat margini pozitive microscopice ale pieselor de exereză, la 5 ani supraviețuiesc 28 de paciente(57%)
R2: dintre cale 26 de cazuri (3,6% din cazuri) care au prezentat rest tumoral macroscopic în pelvis postoperator, la 5 ani supraviețuiesc 5 paciente(17%)
Am urmărit supraviețuirea pacientelor în funcție de prezența invazie tumorale la nivelul colului, a parametrelor, în funcție de prezența sau absența resturilor tumorale microscopice(R1), sau macroscopice(R2) după piesele de rezecție.
Astfel, în cazul pacientelor ce au efectuat radioterapie neoadjuvantă și care nu au prezentat invazie tumorală pe piesele de rezecție(T0), supraviețuirea la 5 ani este de 92%(324 de paciente). Este cazul pacientelor stadiile I, II, III, care au efectuat radioterapie neoadjuvantă internă sau externă, cu sau fără chimioterapie și care, pe piesele de rezecție nu au mai prezentat aspecte tumorale maligne. Aceste paciente fac parte din loturile operate radical ale evaluării tratamentului radio-chirurgical.
În cazul pacientelor care au efectuat radioterapie neoadjuvantă, sau pacientele stadiile IA, care nu au efectuat radioterapie, deci paciente ce prezentau invazie carcinomatoasă la nivelul colului uterin (T+), supraviețuirea la 5 ani de zile este de 78%(208 paciente). În acest grup sunt incluse pacientele operate radical.
Pacientele ce au prezentat invazie carcinomatoasă la nivelul parametrelor(Parametru+), au avut supraviețuire la 5 ani de zile de 56%(47 de paciente). În cadrul acestui grup au fost integrate pacientele operate radical, grupul R0.
Pacientele ce au prezentat invazie carcinomatoasă microscopică a limitelor pieselor de rezecție(R1), au supraviețuire la 5 ani de zile de 57%(28 de paciente). Sunt pacientele grupului operate paliativ. Este cel puțin bizar faptul că grupul acestor paciente are durata de supraviețuire mai mare cu 1% decât grupul de paciente ce aveau parametre infiltrate, dar care au fost excizate în totalitate. În cadrul grupului paliativ au rămas resturi tumorale microscopice în pelvis(infiltrarea microscopică a limitei de rezecție). Explicația este dată de faptul că aceste paciente(R1), au beneficiat de radioterapie neoadjuvantă indiferent de alți factori, pe când celelalt grup(Param+) au beneficiat de radioterapie în cazuri selecționate. În concluzie, radioterapia a crescut supraviețuirea la pacientele operate paliativ.
Grupul pacientelor ce au prezentat invazie macroscopică neoplazică pe tranșa de rezecție, sau cu rest tumoral macroscopic inexcizabil în pelvis, (R2) a prezentat rată de supraviețuire la 5 ani de zile de 17%(26 de paciente). Restul pacientelor decedează în primul an postoperator. Discuția care se impune este forțarea rezecabilității, tratamentele neoadjuvante ulterioare, nereușind să crească supraviețuirea acestor paciente. Au un prognostic mult mai bun, pacientele ce prezintă invazie microscopică pe piesa de rezecția decât pacientele ce prezintă invazie macroscopică.
În primul an de zile, supraviețuirea pacientelor nu variază mult, ci doar câteva procente. Dintre pacientele cu T0 (324 de paciente), cele mai multe decedează în primul și al doilea an (). După al doilea an, rata de deces este doar de 3 procente(9 paciente), pe an, până în anul 5. După al 5-lea an, rata de deces scade.
În cazul pacientelor cu T+(208 de paciente), în primul și al doilea an, decedează 18% dintre paciente(37 de paciente). După anul 2, rata scade cu 4%(8 paciente) până în anul al 3-lea, iar după aceea, scăderea este nesemnificativă, la 5 ani, supraviețuirea fiind de 78%(162 de paciente).
În cazul pacientelor cu parametrul invadat carcinomatos pe piesa de exereză (47 de paciente), în primul an decedează 28% dintre paciente(13 cazuri). În anul 2, rata este de 6% pe an(3 paciente). În anul al 3-lea, rata este de tot 6%(3 cazuri) deces pe an, iar al 4-lea și al 5-lea, rata de 2%(un caz)
În cazul pacientelor cu invazie microscopică a limitei tranșei vaginale sau parametrului(R1), rata de deces este de 29% în primul an(13 paciente), iar al 2-lea și al 3-lea an, neglijabilă. După al 3-lea an postoperator, rata de deces este de 14% (6 paciente) în anul al 4-lea, iar în anul al 5-lea, nesemnificativ. Discuția este recunoașterea ratei foarte bune de creștere a supraviețuirii pe care o are radioterapia adjuvantă în cazul acestor paciente, ele, având la 5 ani rata de supraviețuire de 57%, având în vedere caracterul de neradicabilitate pe care l-a avut intervenția chirurgicală.
Grupul pacientelor operate care au prezentat rest macroscopic tumoral în pelvis (26 de cazuri) post histerectomie totală cu evidare limfonodală pelvină a avut o rată de deces în primul an de peste 90%(25 de paciente). Prognosticul este foarte slab, recidiva a apărut rapid. De fapt, nici nu a fost vorba de recidivă, ci de boală reziduală.
4. Supraviețuirea în funcție de statusul ganglionilor limfatici pelvini
Statusul limfonodulilor limfatici reprezintă factor cu variabilitate independent asociat ratei supraviețuirii.
Fig. 59 Probabilitatea de supraviețuire în funcție de statusul limfonodulilor pelvini
Diferențele sunt semnificative între curbele de supraviețuire dupa N (test Wilcoxon, p<0.001). La 5 ani probabilitățile de supraviețuire sunt:
N0: dintre cele 823 de paciente (88,6% din lot) care au prezentat limfonoduli pelvini fără metastaze, la 5 ani supraviețuiesc 724 dintre paciente(88%)
N1: din cele 103 paciente (11,4%) care au prezentat metastaze limfonodale pelvine, la 5 ani supraviețuiesc 31 de paciente(30%)
Parker și colaboratorii [19], relatează decesul a 69% dintre pacientele cu metastaze ganglionare până la 5 ani, supraviețuirea fiind de 31%. Aceasta este identică cu cea a studiului nostru. În cadrul aceluiași studiu, embolii tumorali au fost un factor predictiv independent în supraviețuire, pacientele cu emboli tumorali, având supraviețuire semnificativ scăzută. Autorii, nu au reușit să demonstreze dacă radioterapia a avut un rol în creșterea supraviețuirii. Pacientele ce au efectuat radioterapie adjuvantă au părut să aibă un răspuns pelvin mai bun, dar au demonstrat că diseminarea este și sistemică, prin embolii tumorali. Într-un studiu similar, Abdulhayogu și colaboratorii, au demonstrat faptul că dimensiunile tumorii, invazia stromală sunt mai importante în apariția recidivei chiar dacă nu a fost determinare secundară limfonodală, decât chiar invazia parametrelor. Aceste date au fost reconfirmate de Gauthier, demonstrând că invazia stromală este cel mai important factor de prognostic al pacientelor cu cancer de col uterin.[114].
Am ajuns la concluzia că metastazele limfonodale sunt un semn al agresivității neoplasmului de col, iar iradierea pelvină postoperatorie poate crește supraviețuirea pacientelor, distrugând boala reziduală.
În plus, numărul limfonodulilor invadați este un factor de prognostic în supraviețuirea pacientelor. Astfel, este semnificativă mai mare supraviețuirea în cazul invaziei unui singur limfonodul pelvin, față de metastaze în mai mulți limfonoduli[113]. Similar, acestui lucru, în cazurile avansate, supraviețuirea scade cu numărul limfonodulilor metastazați. Este demonstrat de mai mulți autori că micrometastazele au un mai bun prognostic, decât metastaza macroscopică[79].
Alte date referitoare la statusul limfonodulilor pelvini sunt următoarele [113]
Când limfonodulii iliaci comuni sunt pozitivi, supraviețuirea la 5 ani ste de 25%, comparativ cu 65% când sunt afectați doar limfonodulii pelvini
Metastaze limfonodale pelvine bilateral reprezintă prognostic nefavorabil (supraviețuirea de 22-40%) comparativ cu metastaze pelvine unilaterale (supraviețuire 59-70%)
Mai mult de 3 ganglioni pelvini metastatici, cresc rata recidivelor la 68% comparativ cu 30-50% când sunt mai puțin de 3 limfonoduli pozitivi [80]
Probabilitatea de supraviețuire după prezența sau absența metastazelor la distanță
Fig. 60 Supraviețuirea în funcție de metastaze
Diferențele sunt semnificative între curbele de supraviețuire dupa M (test Wilcoxon, p<0.001). La 5 ani probabilitățile de supraviețuire sunt:
M0: dintre cele 906 paciente (97,5%) care nu au prezentat metastaze la distanță, la 5 ani de la operație, supraviețuiesc 740 dintre paciente(82%)
M1: dintre 22 de paciente (2,4%) care au prezentat stadiul IVB inițial sau au dezvoltat recidive la distanță, la 5 ani de zile de la operație supraviețuiesc 4 paciente(20%)
Pacientele fără metastaze la distanță în cancerul de col uterin au o rată de supraviețuire la 5 ani de 82%, iar cele ce dezvoltă boală recurențială la distanță, au o rată de supraviețuire de 20%.
Procentul de 20% (4 cazuri) reprezintă paciente cu metastaze la distanță apărute după intervenția chirurgicală. Aceste paciente se aflau în stadiile I-III. După operație, aceste paciente prezintă boală recurențială la distanță, nefiind vorba de paciente cu stadiul IVB inițial.
6. Supraviețuirea în funcție de gradul de diferențiere tumorală
Fig. 61 Probabilitatea de supraviețuire după garding
Gradul de diferențiere tumorală este, după unii autori, factor de prognostic în evoluția ulterioară a pacientelor. În cadrul studiului nostru, pacientele ce prezentau o mai bună diferențiere tumorală, au avut durata de viață mai mare, iar statistic, datele au fost semnificative.
Diferențele sunt semnificative între curbele de supravietuire după grading (test Wilcoxon, p=0.0302). La 5 ani probabilitățile de supraviețuire sunt:
G1: dintre cele 303 paciente (32,6%)ce prezintă diferențiere bună a celulelor, la 5 ani de la operație supraviețuiesc 191de paciente (63%)
G2: dintre cele 452 de paciente (48,6%) care prezintă diferențiere medie a celulelor, la 5 ani supraviețuiesc 249 de paciente(55%)
G3: dintre cele 174 de cazuri (18,2%) care au prezentat diferențiere slabă celulară, la 5 ani de zile supraviețuiesc 87 de paciente(50%)
După intervenția chirurgicală, încă din primul an, supraviețuirea diferă în funcție de gradingul tumoral. Alți autori, nu au relatat rezultate similare ca cele din studiul nostru, în cazul diferențelor semnificative ale supraviețuirii în funcție de grading. Aceștia consideră gradingul ca nefiind factor ce influențează supraviețuirea.
7. Supraviețuirea în funcție prezența embolilor tumorali vasculari și limfatici
Prezența embolilor tumorali este considerată de unii autori ca fiind factor de prognostic în supraviețuire.
Aceste date oferite de studiul nostru, relatează faptul că, prezența embolilor tumorali în vasele limfatice și sanguine nu influențează în mod independent supraviețuirea. Considerăm ca evoluție a bolii prezența embolilor tumorali în vase, aceasta putând crește rata de metastazare a limfonodulilor pelvini, iar metastazele limfonodale sunt factor ce influențează puternic supraviețuirea pacientelor cu cancer de col uterin.
Fig. 62 Supraviețuirea în funcție de emboli tumorali
Curbele de supraviețuire după emboli nu sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p=0.399) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele cu l1v1 este de 72% si pentru cele fara emboli este de 68%.
Dintre cele 51 de paciente (5,5%)care au prezentat emboli tumorali vasculari și limfatici, la 5 ani de la operație supraviețuiesc 37 de paciente(72%).
Dintre cele 878 de paciente (94,5%) care nu au prezentat emboli tumorali limfatici sau pelvini, la 5 ani supraviețuiesc 597 de paciente (68%)
8. Supraviețuirea după tipul histopatologic
Am analizat cazurile în funcție de tipul histopatologic al tumorii. Nu am ținut cont față de tipul keratinizat sau nekeratinizat, întrucât nu are importanță nici în evoluția bolii, tipul tratamentului instituit, nici nu influențează supraviețuirea sau complicațiile postoperatorii.
Fig. 63 Supraviețuirea în funcție de tipul histopatologic
Supraviețuirea în cazul carcinomului scuamos este mai mare (69,5%) la 5 ani de zile față de adenocarcinom (64%). Până la un an de zile de la operație, nu există diferență între tipul anatomopatologic. După un an de zile, pacientele cu carcinom scuamos au supraviețuire mai mare decât pacientele cu adenocarcinoame cu 5,5%.
Diferențele sunt nesemnificative între curbele de supraviețuire după examenul histopatologic (test Wilcoxon, p=0.67). La 5 ani probabilitățile de supraviețuire sunt:
adenocarcinom: dintre cele 188 de cazuri (20,6%) ce paciente care au prezentat adenocarcinoame, la 5 ani supraviețuiesc 119 paciente(64%)
carcinom scuamos: dintre cele 741 de cazuri (79.3%) ce prezentau carcinoame scuamoase, la 5 ani supraviețuiesc 515 paciente (69.5%)
Evidențele descriind supraviețuirea în cazul celor 2 tipuri de cancer de col uterin, sunt contradictorii.
B. Factori ce țin de complicațiile și evoluția locoregională a bolii neoplazice a colului:
Multe dintre paciente se prezintă la medicul specialist atunci când apar complicații ale neoplasmului, cele mai frecvente fiind hemoragia, anemia, hidronefroza, tromboze. Aceste complicații influențează supraviețuirea, scăzând odată cu apariția acestora.
1. Hemoragia
Am urmărit supraviețuirea pacientelor ce prezentau la internare hemoragii vaginale, față de pacientele ce nu prezentau acestă complicație
Fig. 64 Supraviețuirea pacientelor cu hemoragie vaginală
Curbele de supraviețuire după hemoragie sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p<0.001) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele fără hemoragie este de 70% și pentru cele cu hemoragie este de 29%.
Dintre cele 159 de cazuri (17,2%) care au prezentat hemoragie vaginală la momentul internării, la 5 ani supraviețuiesc 46 de paciente.
Dintre cele 770 de paciente (82,7%) care nu au prezentat hemoragie vaginală la internare, la 5 ani supraviețuiesc 539 de paciente (29%).
2. Anemia
Fig. 65 Supraviețuirea pacientelor anemice
Curbele de supraviețuire după anemie sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p<0.001) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele neanemice este de 76%, iar pentru cele anemice este de 29%.
Dintre cele 184 de paciente (19,8%) ce prezintă diferite grade de anemie, la 5 ani de la operație supraviețuiesc 53 de paciente (29%).
Dintre cele 745 de paciente care nu au prezentat anemie la internare, la 5 ani de la operație supraviețuiesc 566 de paciente (76%).
Anemia, ca și complicație a bolii neoplazice este un factor foarte important ce scade supraviețuirea pacientelor. Anemia este asociată cu o scădere a eficienței radioterapiei. Trombocitoza este asociată cu o scădere a ratei de supraviețuire.
Discuția ce se impune este dacă în contextul anemiei neoplazice se încadrează și anemia secundară iradierii și asocierii cu chimioterapia, în acest studiu, nu au fost analizate aceste aspecte.
Hidronefroza
Fig. 66 Supraviețuirea în caz de hidronefroze
Hidronefroza apare în caz că boala este avansată local, invadând ureterul și determinând insuficiență urinară cronică obstructivă. Supraviețuirea acestor paciente este scăzută datorită stadiului evolutiv avansat prin complicațiile date de apariția insuficiența urinară prin obstrucția ureterală datorită invaziei locoregionale.
Curbele de supraviețuire după hidronefroză sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p<0.001) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele fără hidronefroză este de 68%, iar pentru cele cu hidronefroză este de 24%.
Din cele 104 paciente (11,2%) care prezentau uretero-hidronefroză la internare, la 5 ani de la operație supraviețuiesc 25 de paciente.(24%)
Dintre cele 825 de paciente care nu au prezentat hidronefroză (88,8%), la 5 ani după operație supraviețuiesc 561 de paciente(68%).
4. Edemul de membru inferior
Cauzele edemului de membru inferior sunt date de evoluția loco-regională a bolii, aceasta împiedicând drenajul limfatic și sangvin. Pot apare în evoluție și tromboflebite.
Curbele de supraviețuire după edemul de membru sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p<0.001) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele care nu prezintă tromboză este de 64%, iar pentru cele cu edem este de 18%.
Dintre cele 23 de paciente (2,5%) care au prezentat edem de membru inferior, la 5 ani de la diagnostic trăiesc 4 paciente.
Dintre cele 906 paciente din lot (97,5%) care nu au prezentat edem de membru inferior, la 5 ani de la operație trăiesc 580 de paciente (64%)
C. Factori ce țin de boli asociate, nu influențează supraviețuirea independent
Dintre patologiile asociate am încercat să le identific pe cele mai frecvente, acestea fiind cardiopatia, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat.
1. Supraviețuirea în asociere cu cardiopatia ischemică
Fig. 67 Probabilitatea de supraviețuire la cardiopate
Patologia cardiacă este printre cele mai frecvente patologii în cadrul lotului nostru. Cardiopatia ischemică, în asociere cu boala neoplazică are efecte de scurtare a supraviețuirii la nivelul lotului.
Curbele de supraviețuire după pacientele cu cardiopatie sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p=0.0045) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele fără cardiopatie este de 64%, iar pentru cele cu cardiopatie este de 53%.
Dintre cele 58 de paciente (6,3%) care au prezentat cardiopatie ischemică, la 5 ani de la operație trăiesc 30 de paciente (53%).
Din cele 871 de paciente (93,7%) care nu au suferit de cardiopatie, la 5 ani de la operație supraviețuiesc 557 de paciente (64%).
2.Supraviețuirea în asociere cu hipertensiune arterială
Fig. 68 Supraviețuirea la pacientele cu hipertensiune arterială
Hipertensiunea arterială este, ca și cardiopatia una dintre patologiile cele mai frecvente ale pacientelor. Aceasta, scade supraviețuirea dar nu semnificativ statistic. Curbele de supraviețuire după hipertensiune nu sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p=0.354) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele normotensive este de 70%, iar pentru cele hipertensive este de 63%.
Dintre cele 40 de paciente (4,3%) care au prezentat hipertensiune arterială, la 5 ani de zile supraviețuiesc 25 de paciente.(63%)
Dintre cele 889 de paciente care nu au prezentat hipertensiune arterială(95,6%), la 5 ani de la operație supraviețuiesc 622 de paciente(70%).
3. Supraviețuirea la pacientele cu diabet zaharat
Fig. 69 Probabilitatea de supraviețuire la pacientele cu diabet zaharat
Curbele de supraviețuire după diabetul zaharat nu sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p=0.772) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele fără DZ este de 63%, iar pentru cele cu DZ este de 60%. Diabetul zaharat scade supraviețuirea pacientelor la nivelul lotului dar nu semnificativ statistic.
Din cele 15 paciente (1,6%) care au prezentat diabet zaharat, la 5 ani de la operație supraviețuiesc 9 paciente(60%).
Dintre cele 914 paciente (98,3%) care nu prezentau diabet zaharat (98,3%), la 5 ani supraviețuiesc 575 de cazuri (63%).
4. Mediul de proveniență
Fig. 70 Probabilitatea de supraviețuire după mediul de proveniență
Curbele de supraviețuire după mediul de proveniență al pacientelor sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p=0.036) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele din mediul urban este de 66%,iar pentru cele din mediul rural este de 57%.
Dintre cele 560 de paciente (60,2%) care provin din mediul urban, la 5 ani de zile de la operație supraviețuiesc 369 de paciente (66%).
Din cele 469 de paciente (39,8%) ce provin din mediul rural, la 5 ani de la operație supraviețuiesc 267 de paciente (57%).
Mediul de proveniență rural/urban nu este un factor independent în prognosticul pacientelor. Supraviețuirea pacientelor din mediul rural este mai scăzută decât a acelor din mediul urban datorită stadiului mai avansat în care pacientele de la sat ajung la medic, datorită lipsei sau trenării acestor paciente de a veni la control. Educația medicală este mai scăzută în mediile rurale, acest lucru se răsfrânge asupra supraviețuirii acestor paciente.
10.9. Scor de diagnostic precoce al recidivei după tratamentul chirurgical al neoplasmului de col uterin
Numărul total de recidive post tratament a fost de 114, respectiv 11,9% dintre pacientele operate radical(histerectomie radicală) au dezvoltat recidivă locoregională post tratament sau boală metastatică.
Deși există numeroase și evidente progrese în tratamentul pacientelor cu neoplasm de col uterin, tratamentul optim al recidivelor si bolii metastatice este încă problematic.
Pacientele cu neoplasm de col uterin pot dezvolta recidivă, metastaze sau ambele. S-a raportat rată de recidivă de 10-20% la pacientele cu stadiul IB-IIA care au suferit tratament radio-chirurgical si la rezultatul histopatologic nu au prezentat metastaze limfonodale(N0) și până la 70 % recidivă la cele care examenul histopatologic relevă boală avansată loco-regional sau metastaze limfonodale (N1). Cu cât tumora este mai voluminoasă, cu atât crește rata de recidivă versus apariția metastazelor [92]
Se estimează faptul că, aproximativ 35% dintre pacientele cu forme de cancer invaziv vor dezvolta boală recurențială sau persistentă după tratamentul efectuat, iar rata de supraviețuire la 5 ani de la dezvoltarea recidivei este între 3,5 și 13%[93].
Diagnosticul recidivei este, de cele mai multe ori, dificibil de stabilit. În cadrul unui studiu pe un lot de 664 de paciente la Spitalul Național de Cancer din Tokio, efectuat în 2005, stadiile I-IVA, operate sau iradiate rata de recidive a fost de 29%. Dintre aceste recurențe, 35% au fost la nivelul pelvisului, restul de 65% au fost recurențe la distanță. [95] Recurențe centropelvine au fost 35% dintre recidivele loco-regionale, iar lateropelvine au fost 65%, în acest studiu, nu este precizat câte dintre pacientele cu recidive au fost operate radical.
Alte studii efectuate, relatează o rată crescută a recidivelor odată cu creșterea stadiului clinic [93, 94, 95].
În Clinica de Chirurgie Generală și Oncologică a Spitalului Municipal din Timișoara în perioada 1 ianuarie 1999 – 31 decembrie 2008, au fost internate 1543 de paciente ce prezentau neoplasm al colului uterin
Acestea au suferit tratament chirurgical specific fiecărui stadiu evolutiv conform ghidurilor terapeutice.
Dintre aceste paciente, de tratament radical chirurgical au beneficiat 887 de cazuri în stadiile 0, IA, IB, IIA, IIB. Fără pacientele aparținând stadiului 0, avem 875 de intervenții radicale pentru stadiile I-II. Dintre pacientele în stadiile III, au beneficiat de tratament chirurgical cu intenție de radicalitate 80 de paciente. Numărul total de paciente ce au beneficiat de tratament cu intenție de radicalitate au fost de 955 cazuri. La acest număr este corect să raportăm numărul de recidive postoperatorii.
Se consideră ca acceptabilă o rată de recidive între 10-20% din cazurile tratate radical prin histerectomie radicală cu limfadenectomie pelvină [93, 94]. Nu putem vorbi de recidivă în cazul pacientelor cărora li s-a efectuat histerectomie paliativă, ci de boală reziduală. Orice recidivă apărută la mai puțin de 6 luni de la data operației nu este o recidivă reală, ci boală reziduală. Pacientele internate în clinică cu recidive la mai puțin de 6 luni de la intervenția chirurgicală(55 cazuri), nu au fost incluse în statistica recidivelor. Boala recurențială locală, am considerat-o ca prezența unei tumori în pelvis la mai mult de 6 luni de la operația cu caracter radical, la care examenul histopatologic al pieselor nu releva resturi tumorale.
Putem discuta despre un nou cancer de col uterin, dacă acesta apare la mai mult de 10 ani de la tratamentul radical inițial.
Din lotul pacientelor cu cancer de col uterin operate în clinica noastră, la alte 55 de cazuri au apărut recidive la pacientele operate paliativ la mai puțin de 6 luni de la operație, la histerectomie boala reziduală fiind prezentă. Aceste cazuri nu au fost considerate ca fiind recurențe reale, ci boală reziduală. Aceste cazuri nu au fost incluse în lotul recurențelor, datorită caracterului neradical al intervenției chirurgicale, boala a reapărut la mai puțin de 6 luni. Alte două cazuri de recidivă au fost excluse, find recidive postradioterapie curativă, pacientele nefiind operate.
Am considerat stadiile IIB, IIIA, IIIB ca fiind operabile dacă după radioterapie și chimioterapie de radiosensibilizare neoadjuvantă, tumora s-a convertit la operabilitate, iar tratamentul chirurgical instituit a avut caracter radical.
Procentul de recidive din lotul nostru este de 11,9% (115 recidive din 955 de cazuri) Acest procent este atât de ridicat, datorită faptului că în cadrul clinicii s-au prezentat paciente cu stadii evolutive avansate.
Tabel 57.
Repartiția recurențelor pe anii de studiu
În cazul studiului nostru, rata de recidivă de 11,9% este acceptabilă, având în vedere faptul că numeroase paciente au fost în stadii avansate de evoluție.
Toate recurențele internate au fost confirmate histopatologic sau imagistic.
Fig. 71 Graficul recidivelor pe anii de studiu.
Frecvența recurențelor pe anii de studiu este costantă, cu mici variații în primii ani. Chiar dacă în ultimii ani a scăzut ponderea pacientelor cu stadii I-IIA, rata de recidive rămâne constantă.
Majoritatea recidivelor apar în primii 2-3 ani de la momentul diagnosticului și marea majoritate a pacientelor decedează datorită tratamentului ineficient.
Repartiția cazurilor de recidivă dupa momentul diagnosticului
Tabel 58.
Apariția recidivei după tratamentul radical
Din acest tabel, rezultă faptul că aproape jumătate din cazurile de recidive (51 de cazuri) apar în primul an după intervenția chirurgicală iar o treime apar în al doilea an de la operație (39 cazuri), în concluzie, aproape 80% dintre cazurile de recidivă (90 cazuri) apar în primii doi ani de la intervenția chirurgicală, date conforme cu literatura de specialitate[93, 94]. Într-un studiu retrospectiv, 31%dintre pacientele tratate radio-chirurgical dezvoltă recidivă, dintre acestea, 58% în primul an, respectiv 76% în primii 2 ani. În acest studiu doar 6% dintre paciente ajung să trăiască 3 ani de zile da la momentul tratamentului [93].
Tabel 59.
Repartiția recidivelor după stadiile FIGO
Două treimi dintre recidivele și metastazele apărute au fost după stadiul IIB, fapt explicabil și datorită proporției mari de paciente în stadiul acesta.
Fig. 72 Distribuția recurențelor după stadiul FIGO
Pacientele cu risc crescut în dezvoltarea de recidive sunt cele care prezintă margini pozitive(R1) la examenul histopatologic postoperator, metastaze în limfonodulii pelvini(N1), emboli tumorali în vasele limfatice (l1) și vasele sanguine (v1 tumoră voluminoasă, invazie parametrială. Conform datelor noastre, pacientele cu adenocarcinom de col pot fi încadrate și ele în grupa de risc crescut la recidivă.
Tabel 60.
Repartiția recidivelor dupa tipul histopatologic
Carcinomul scuamos este responsabil de o rata mare de recidivă locală sau metastaze datorită frecvenței crescute a acestui tip histopatologic, adenocarcinomul, care reprezintă doar 11% din cancerele de col uterin, are o proporție scăzută datorită distribuției mult mai redusă în cazuistică.
Rata de răspuns scăzut la iradiere relatat de literatură în cadrul adenocarcinomului față de răspunsul carcinomului scuamos este explicația prezenței acestui tip histologic în lotul recidivelor mai crescut decât în lotul general. Concluzia este că adenocarcinomul de endocol recidivează mai des decât carcinomul scuamos.(test χ2 p=0,034).
Tabel 61.
Frecvența metastazelor limfonodale la pacientele ce au dezvoltat recidivă
Dintre pacientele cu cancer de col uterin ce au dezvoltat boală recurențială, metastaze limfonodale pe piesa de rezecție au prezentat 20,1% dintre cazuri. Restul cazurilor au dezvoltat recidivă fără a fi prezente metastaze limfonodale pelvine pe piesele de rezecție. Exista corelație între apariția recidivei și prezența N1 (test χ2, p=0.018, α=0.05).
Tabel 62.
Invazia parametrială a pacientelor care au dezvoltat recidivă
Dintre cele 114 recurențe apărute în studiu, 43 dintre paciente au avut pe piesele histopatologice invazie parametrială (37,7%), restul de 71(62,3%) nu au prezentat această incazie carcinomatoasă.
Tabel 63.
Emboli tumorali la pacientele care au recidivat
Embolii tumorali în vasele limfatice sunt considerați de unii autori factor de prognostic nefavorabil în apariția recidivei, scăzând astfel supraviețuirea. Astfel dintre cele 114 recurențe, embolii tumorali au fost prezenți în doar 23 de cazuri, restul cazurilor neprezentând această caracteristică. Nu exista corelație între recidivă și prezența de emboli tumorali. (test χ2, p=0.244, α=0.05).
Gradul de diferențiere tumorală în cadrul pacientelor aflate în studiul nostru, nu a fost un factor de risc în apariția recidivelor.( test χ2, p=0.347, α=0.05).
Din totalul de 114 recidive, în grupul de risc al pacientelor operate s-au aflat doar 73 dintre paciente (64%). Dacă adunăm cazurile ce au prezentat criteriile de includere, suma este mai mare decât numărul de recidive, deoarece au fost paciente care au prezentat și N1 și emboli, parametre infiltrate cu emboli tumorali.
În grupul de risc scăzut de recidivă, adică paciente ce nu prezentau invazie parametrială, metastaze limfonodale sau emboli s-au aflat 41 (36%) dintre paciente. Acestea au fost paciente fără invazie carcinomatoasă în colul uterin(pT0 în cazul a 322 de paciente), anterior acestea beneficiind de radioterapie și 29 de paciente ce au prezentat la examenul histopatologic invazie carcinomatoasă în colul uterin (pT+) fără a prezenta emboli tumorali limfatici sau în vasele sanguine.
Fig. 73 Distribuția recidivelor după factori de risc
Dintre pacientele ce au prezentat recidivă, doar 64% s-au aflat în grupul pacientelor ce prezentau factori de risc (invazie parametrială, metastaze limfonodale, emboli tumorali, tipul adenocarcinomatos), restul pacientelor au fost cu factori de risc scăzuți în apariția recidivelor.
Din aceste date, observăm că și pacientele care au avut piese de rezecție sterile au potențial de recidivă. Din cele 332 de paciente care la examenul histopatologic nu au mai prezentat invazie malignă pe piese, au recidivat 3,6% dintre ele (41de cazuri).
Concluzia este că pacientele operate trebuie urmărite periodic ca și restul pacientelor, chiar dacă piesele de rezecție au fost sterile.
În continuare, am urmărit calcularea unui risc relativ în apariția recurențelor. Am împărțit loturile pacientelor operate radical în funcție de factorii de risc cunoscuți în apariția recidivelor.
În grupul pacientelor cu factori de risc scăzut în apariția recurențelor, am inclus loturile pacientelor tratate curativ corespunzător stadiilor I-III, din care le-am exclus pe cele ce prezentau tipul histopatologic de adenocarcinom și pacientele cu boală stadiul 0, fiind recunoscut faptul că aceste paciente dezvoltă recidive.
În grupul pacientelor cu risc crescut de a dezvolta recidivă, am inclus pacientele aparținând loturilor cu invazie extinsă pe piesele de rezecție, paliativ(R1), nerezecabil (R2) și pacientele ce prezentau adenocarcinom.
Tabel 64.
Frecvența recidivei pe grupe de grupe de risc
Riscul relativ de recidivă în cadrul grupului cu risc crescut este de 27,7%, iar în cazul grupului cu risc scăzut este de 7,7%.
Probabilitatea de recidivă în alte studii este de 26% în cazul pacientelor cu factori de risc crescut și de 5 % în cadrul grupului cu risc scăzut [98].
Tabel 65.
Repartiția cazurilor după tipul recidivei
Neoplasmul de col uterin este un cancer cu rată scăzută de metastazare, recidiva fiind reprezentată de recidiva loco-regională, fapt explicabil prin modul de diseminare principal, reprezentat mai frecvent de diseminarea prin contiguitate și pe cale limfatică, diseminarea hematogenă fiind rară.
După sediul recurenței locală, aceasta se împarte în recidive centropelvine și lateropelvine.
Tabel 66.
Sediul recidivei locale
Din totalul de recurențe locale, centropelvine au fost 39,3%, procent mai mare decât alti autori, ce relatează procent de doar un sfert dintre recidive apărute centropelvin.[99].
În raport cu implicarea mucoasei vaginului, recidivele se împart în:
Extramucoase
Cu implicarea mucoasei
Tabel 67.
Repartiția metastazelor în funcție de localizare
Această localizare a metastazelor la distanță este în concordanță cu localizările din literatura de specialitate, cea mai frecventă localizare, fiind reprezentă de metastazele pulmonare și cele din limfonodulii supraclaviculari.
Fig. 74 Distribuția recidivelor la distanță
Diagnosticarea precoce este esențială, prognosticul ulterior fiind nefavorabil, scopul fiind diagnosticul precoce, atunci când recidiva este subclinică.[101]
Pacientele cu recidivă sau boală metastatică prezintă numeroase semne si simptome clinice și psihologice. Simptomatologia suspectă de recidivă este prezentă la aproximativ 70-75% din pacientele cu recurența vaginală. Simptomatologia variată a acestor paciente cu recidive face anamneza un examen important în evaluare.
Detecția recidivelor
În detecția recidivei locale avem elemente de probabilitate:
Examinarea clinică
Citologia vaginală
Markeri tumorali(CA 125, squamous cell carcinoma, în carcinoamele epidermoide, UGF=Urinary Gonadotropin Fragment, ACE)
Și examene de confirmare:
Biopsia
Tomografia cu emisie de pozitroni(PET-CT)
Rezonanța magnetică nucleară(RMN) și CT
Diagnosticul de recidivă, în majoritatea cazurilor, trebuie confirmat histopatologic.
Analizele efectuate pacientelor aflate la control au urmărit în special parametrii ca numărul de hematii, hemoglobina și hematocritul,VSH. Am urmărit evidențierea unor stereotipuri în cadrul analizelor sanguine ale pacientelor internate în clinică cu recurențe. Anemia
Am observat că, 18 paciente (85,7%) din 21 de paciente cu recidive asimptomatice(18,4% dintre recidive), au prezentat anemie. Există din punct de vedere statistic o corelație strânsă între anemie și recidivă. Anemiile au fost forme ușoare, valorile hemoglobinei au variat în cadrul lotului de recurențe de la 11g la 9g..
După intervenția chirurgicală toate pacientele au fost anemice. Dacă valorile hemoglobinei postoperatorii o impuneau, se efectua transfuzia de sânge. Dacă nu ere necesar, valoarea hemoglobinei la 6 luni de zile la o pacientă fără recurențe, este în limitele normale. Nu toate pacientele cu recidivă au fost hemoragice, astfel că anemiile în recurențe sunt în primul rând în cadrul bolii neoplazice, anemii de consumpție. Pacientele operate vin la control la o lună și apoi la 3 luni de la intervenție cu analize uzuale efectuate. Valorile hemoglobinei la pacientele cu recidive înregistrează variații în scădere față de valorile anterioare. În concluzie, valoarea hemoglobinei este în strânsă corelație cu apariția bolii recurențiale(p<0,001).
VSH
În cadrul sindromului paraneoplazic mai ales și în cazul tumorilor infectate în cancerul de col uterin, viteza de sedimentare a hematiilor crește până la valori mari. După intervenția chirurgicală, VSH-ul înregistrează scăderi constante până la valorile normale în primele 6 luni de la intervenție. Tendința de creștere a VSH-ului la pacientele cu neoplasm de col operat este un semn suspect de recidivă. În 19 cazuri (90,4%), cu recidivă asimptomatică am înregistrat creșteri ale valorilor VSH-ului față de examinările anterioare. VSH-ul are corelație strânsă cu boala recurențială(p<0,028).
Decesul survine în cazul recidivei după cancerul de col uterin cel mai frecvent în primii doi ani de la apariția recidivei [93]. În consecință, examinarea de control a pacientelor operate trebuie să se facă cât mai des posibil în primii 2 ani. În următorii ani, controlul, pot fi efectuat la 4-6 luni de zile. Din moment ce 81,5% (93 de cazuri) dintre recidivele apărute sunt clinic evidente, în primii doi ani, considerăm necesară evaluarea de control la interval de 3 luni.
Examenul clinic
Examenul clinic a fost efectuat la toate pacientele aflate la control, include examenul clinic al abdomenului și examen ginecologic. În cadrul examenului clinic, trebuie acordată atenție sporită tușeului rectal. În cadrul oricărui examen de control, trebuie efectuată palperea atentă a regiunilor supraclaviculare pentru evidențierea eventualelor adenopatii.
Examenul ginecologic decelează recidiva în mai puțin de 20% din cazuri[103]. Se descoperiră la palpare tumora, împăstare, hemoragie vaginală, etc.
Triada formată din scăderea în greutate, edem de membru și dureri pelvine este frecvent prezentă la pacientele cu recidivă pelvină. Edemul limfatic (23 de cazuri, 20% dintre recidive) este rezultatul obstrucției progresive a drenajului limfatic, ocluzia sistemului venos ilio-femural, sau ambele. Clinicianul poate să aibă în vedere și apariția unei tromboflebite, dar în mai mult de 95% din cazuri, recurența bolii este mai probabilă [102]. Pacientele descriu durere lombo-sacrată ce iradiază pe fața posterioară a coapse sau gambei. Alte paciente descriu durerea în pelvisul inferior. Apariția hemoragiilor, leucoreei cu necroze tumorale asociate cu miros fetid, sugerează cel mai frecvent recidivă centropelvină. Aceste manifestări stabilesc diagnosticul cel mai facil.
Simptomele și semnele recurențelor variază, de la scădere aparent inexplicabilă a greutății, edem de membru inferior de cele mai multe ori unilateral, dureri abdominale mai frecvent localizate în pelvis, hemoragii vaginale sau leucoree, dureri lombare cel mai frecvent unilateral, adenopatii supraclaviculare, cel mai frecvent pe partea stângă, tuse, hemoptizie, durere toracică. Bolile recurențiale fi și asimptomatice.
Pacientele ce dezvoltă uretero-hidronefroză, relatează dureri lombare. Acestea sunt în 95% din cazuri unilaterale și cauzate de obstrucția ureterală. Recidiva centropelvină poate să nu fie evidentă, iar investigațiile radiologice să nu fie capabile de a diagnostica recidiva în unele cazuri. Atunci laparotomia exploratorie are indicația de a pune diagnosticul prin biopsie. Dacă nu este vorba de boală recurențială, stenoza ureterală fiind din alte cauze(postradică, postcicatricială), derivația urinară sau cateterizarea ureterală este indicată în cazul acestor paciente.
Pacientele prezente la control cu fistule recto-vaginale trebuie investigate suplimentar, în ultimii ani, în literatură s-a semnalat creșterea frecvenței suferințelor intestinale postradice. În general, aceste efecte secundare ale iradierii, apar la doze mari de iradiere, peste 65Gy. Nu orice pacientă care se prezintă cu fistule trebuie catalogate ca recidive, ci explorate în continuare. Oricum, tratamentul fistulei este unul chirurgical, iar colostoma efectuată este tratamentul optim al acestei complicații, dar în cazul fistulelor prin boală recurențială, tratamentul complex în asociere cu chimioterapia este indicația terapeutică.
În toate cazurile în care există suspiciunea de recidivă, biopsia trebuie să fie metoda care stabilește diagnosticul.
Citologia vaginală de la nivelul tranșei vaginale postoperatorii a fost efectuată la fiecare control la toate pacientele. Acest examen evidențiază recidiva tumorală la până la 13% din cazurile examinate, având numeroase rezultate fals negative, dar si fals pozitive, datorită în special radioterapiei efectuate.[102, 103]. Autopsiile efectuate pacientelor decedate datorită recurențelor după neoplasmul de col uterin, au demonstrat faptul că recidiva apărută în porțiunea superioară a vaginului, apare doar la un sfert dintre cazurile de recidivă. Acest lucru, explică și el de ce rata de detecție a recidivelor centro-pelvine folosind citologia vaginală este surprinzător de mică..[102, 103]
Terapia prin iradiere pe care pacientele o primesc postoperator, face de multe ori dificilă interpretarea corectă a citologiei vaginale datorită modificărilor, de cele mai multe ori este dificil a face diferențierea între exfolierile celulare produse postradioterapie și recurența neoplaziei. De aceea, este bine ca examenul citologic să se efectueze la mai mult de 3 luni de la radioterapie. Biopsia, se poate efectua prin puncție aspirativă din zona suspectă înainte de trecerea celor 3 luni
Alt studiu, relatează aceleași date referitor la sensibilitatea diagnosticului pus de citologia vaginală în cazul recidivelor după cancerul cervical, relatând rate de sensibilitate în diagnosticul recidivei pelvine de 16%, cu o specificitate de 96% și acuratețe de 46% față de biopsie.[104]
Ecografia
Ultrasonografia este o investigație care a fost efectuată de rutină tuturor pacientelor aflate la control. Daca recidiva este localizată centropelvin, este decelabilă ecografic direct sau prin vizualizarea amprentei acesteia la nivelul peretelui vezical, iar dacă este localizată lateral, apar ecografic doar indirecte de tipul hidronefrozei.
Computer tomografia
Computer tomografia este o investigație mai frecvent folosită in identificarea hidronefrozei, a metastazelor și stabilirea planului de tratament. Decelează cu dificultate recidiva tumorală datorită fibrozei postradice, cicatricilor postoperatorii, având sensibilitate de 60-65%.[105]
PET-CT
Tomografia cu emisie de pozitroni(PET-CT), este o investigatie mai recent introdusă în practică în urmărirea recidivei, sensibilitatea ei variază între 80-90% și o specificitate de 76-100%, și are o sensiblitate net superioară CT în detecția recidivelor. [105]
Rezonanța magnetică
RMN are o sensibilitate de 65 % în diagnosticul recidivei tumorale, rezultatele fals negative apărând în cazul unui diametru tumoral mai mic de 1 cm [105].
Markerii tumorali
În tumorile epidermoide a fost studiat antigenul carcinomului spinocelular (squamous cell carcinoma) a carui valoare standard este de 1,5-2,5 ng/ml, persoane sănătoase cu valori crescute fiind sub 5%. Cele mai frecvente cauze de valori SCC fals pozitive sunt afecțiunile cutanate benigne (psoriazis, eczeme) [86] și afecțiuni ginecologice benigne. [119] Valorile crescute la diagnostic variază între 33-49% pentru stadiul I și 86-92% pentru stadiul IV. Însă cancerul cervical recidivat determină creșterea valorilor serice la aproximativ 50-75% din paciente [37, 85, 146]. Valorile SCC sunt deasemenea corelate cu evoluția tumorii în cursul radioterapiei sau chimioterapiei (raspuns favorabil=scăderea sau normalizarea valorilor vs, rezistența la tratament=menținerea în platou sau creșterea valorilor). [134, 303]. Studiile au demonstrat sensibilitatea în diagnosticul recidivelor doar la pocientele ce au avut valori crescute ale SCC înaintea tratamentului.[106]. În numeroase studii au fost investigați și alti markeri tumorali, de obicei împreună cu SCC, cu scopul evaluarii acuratetei lor în monitorizarea pacientelor cu cancer de col uterin.Astfel s-a analizat fragmentul gonadotropin urinar (UGF=Urinary Gonadotropin Fragment), care s-a dovedit a avea senzitivitate și specificitate comparabila cu a SCC.
Comparind UGF cu SCC s-a constatat, că fiecare reflectă raspunsul tumorii la tratament, dar cea mai buna corelație s-a observat în cazul asocierii celor doi markeri. Recidiva a fost diagnosticata în 60-70% a cazurilor înainte de manifestarea clinică a bolii când cei doi markeri au fost utilizați împreună [107].
Un alt studiu a demonstrat, ca asocierea cu CA125 poate creste valoarea SCC. Pacientele în stadiul IB cu metastaze ganglionare pelvine au incidența semnificativ crescută a ambilor markeri în 88% a cazurilor [108].
Tabel 68.
Repartiția simptomatologiei la pacientele cu recidivă regională
Recunoașterea acestor simptome este prioritară pentru diagnosticul precoce al pacientelor cu recidivă. Observăm că numărul simptomelor apărute la pacientele cu recidivă depășește numarul pacientelor din lot, lucru explicabil datorită prezenței mai multor semne la aceiași pacientă. Durerea pelvină asociată cu scăderile în greutate sunt semnele ce apar la 75 de paciente(65,2%) dintre paciente. Hemoragia vaginală este rezultatul recidivelor centropelvine, apărând la 11 paciente (11,1%). Au fost și 21 de paciente asimptomatice (18,2%).
În cazul recidivelor centropelvine, manifestările pot lipsi(5 cazuri de recidivă pe bont vaginal, 12,8%), se pot manifesta prin hemoragii vaginale(11 cazuri, 28,2%), sau prin fistule recto-vaginale sau recto-vezicale(23 de cazuri, 59%). În cazul recidivelor lateropelvine, manifestările pot fi reprezentate de dureri abdomino-pelvine, lombalgii datorită uretero-hidronefrozelor(36 de cazuri, 60%), dintre care 18 (30%) au prezentat și edem de membru inferior, dureri de tip sciatic 11 cazuri(18,3%), iar 5 cazuri(8,3%) au prezentat hidronefroză asociată cu edem de membru inferior, iar cașexia a apărut la 11 cazuri (18,3%).
Tabel 69.
Recurența loco-regională și manifestările clinice
Dificultatea majoră o constituie diagnosticul formele asimptomatice în cazul recidivelor centropelvine. Aceste localizări nu dau în general modificări clinice evidente decât târziu. În cadrul recidivelor centropelvine, apariția fistulelor și hemoragiilor indică stadiul avansat al bolii.
Am făcut o clasificare a simptomelor și semnelor decelate la bolnavele cu recidive:
Paciente cu simptome necaracteristice: dureri pelvine sau abdominale difuze, astenie, fatigabilitate. Citologia normală, ecografia normală, iar hemograma și VSH-ul normale
Paciente suspecte de recidivă locală: pacientele prezintă astenie, fatigabilitate, scăderea apetitului. Tranșa vaginală este ușor infiltrată sau congestivă, dar fără mase tumorale palabile. Hemograma relevă anemie cu VSH crescut, iar ecografic nu sunt semne clare de masă tumorală. Acest grup de paciente necesită evaluare ulterioară, computer tomografie, markeri tumorali. Se practică biopsii din leziunile suspecte.
Paciente cu recidivă pelvină evidentă: dureri pelvine, scădere în greutate, hemoragie vaginală sau leucoree, prezența triadei dureri sciatice, edem unilateral de membru inferior, lombalgii; examenul ginecologic decelează tumora pelvină, fistule recto-vaginale; ecografic semne tumorale evidente. Pentru confirmare și evaluare se practică biopsie și CT.
În cadrul pacientelor din prima grupă, semnele clinice, exemenul citologic, ecografia și hemograma și VSH-ul sunt normale, probabilitatea recidivei este minimă.
La pacientele din a treia grupă, unde semnele clinice sunt revelatoare, stabilirea diagnosticului prin biopsia tumorii sau imagistic este facilă.
În cazul pacientelor din a două grupă, evaluarea trebuie să se facă atent și corect datorită multiplilor factori perturbatori. După radioterapia adjuvantă, tranșa vaginală este mai dură, mai infiltrată, congestivă. Fibrozele postcicatriciale pelvine pot da clinic interpretări eronate, infecțiile la fel. Examenul citologic nu are valoare, la mai puțin de 3 luni de la iradiere. Simptomatologia pacientei, cu caracter nespecific poate fi dată de multe afecțiuni. Scăderea hemoglobinei cu sau fără creșterea VSH-lui trebuie să motiveze continuarea explorărilor în vederea stabilirii diagnosticului de recidivă sau a excluderii acestuia.
Pacientele au fost la control postoperator la 1 lună și la 3 luni. Li s-a efectuat examen clinic cu examen citologic vaginal, ecografie pelvi-abdominală, hemoleucogramă și VSH.
Bolnavele cu recidivă, au fost împărțite în 2 subgrupe:
Paciente cu recidivă evidentă clinic
Paciente ce nu prezintă recidivă evidentă clinic: sunt pacientele asimptomatice, sau cu simptomatologie nespecifică, care la controalele periodice postoperatorii s-a decelat recidiva
La 28 de pacientele (24,5%) cărora li s-a suspectat o recidivă sau la examinarea clinică nu s-a descoperit tumoră vizibilă clinic, li s-a practicat biopsie și computer-tomografie in ultimii ani, iar aceste investigații au stabilit diagnosticul.
În cazul 18 paciente (85,7%) din pacientele asimptomatice, hemograma, VSH-ul, ecografia pelvină au indicat rezultate suspecte de recidivă. Au fost înregistrate anemii, creșteri ale VSH-ului, examenul citologic cu rezultat suspect, iar ecografic au fost semne indirecte.
Din cele 114 recidive după tratamentul chirurgical al cancerului de col uterin, anemia a apărut la 103 paciente(90,3%). VSH-ul a înregistrat valori crescute la 109 paciente(95,6%).
La pacientele fără simptomatologie de recidivă sau asimptomatice (21 de cazuri confirmate ulterior biopsic sau imagistic cu recidivă), hemograma, examenul citologic vaginal și ecografia au înregistrat modificări la 18 dintre ele. Acest lucru înseamnă o rată de sensibilitate a acestorvinvestigații de 85,7%, rate comparabile cu PET-CT. În cadrul lotului de recidive internate și ulterior confirmate, trei paciente (14,3%) nu au avut modificări ale acestor teste.
Am înregistrat la 14,3% dintre cazuri(3 paciente confirmate ulterior prin biopsie sau imagistic cu recidivă), iar rate fals pozitive am înregistrat la 2 cazuri(10,1%), la bolnave cu modificări postradice, granuloame la nivelul tranșelor vaginale posthisterectomie, infecții vaginale.
Am încercat cuantificarea acestor metode utilizate în cadrul acestui scor pentru diagnosticul precoce al bolii recurențiale. Am atribuit puncte fiecărui parametru după cum urmează:
Anemia: 1 punct
VSH crescut: 1 punct
Ecografia pelviabdominală sugestivă pentru recidivă: 1 punct
Examenul ginecologic cu suspiciune de recidivă: 1 punct
Examenul citologic vaginalcu elemente de suspiciune: 4 puncte
Întrucât examenul citologic vaginal pozitiv are o specificitate de peste 90%, am considerat că merită notat cu suma celorlalte examene indirecte, fiind singurul examen direct în detecția bolii.
În funcție de punctele atribuite pacientele, consider că se pot clasifica după cum urmează:
Paciente fără suspiciunea de recidivă: 0 puncte -3 cazuri(14,3%) din cazurile fără suspiciune de recidivă confirmate ca recidivă
Paciente cu suspiciune de recidivă: 1-3 puncte -18 cazuri suspecte(85,7% din cazurile asimptomatice și 15,8% din totalul recidivelor)
Paciente cu suspiciune majoră sau recidivă prezentă: ≥4 puncte -93 de cazuri (81% din cazurile de recidive)
Pentru a crește supraviețuirea pacientelor cu recidive, este important diagnosticul precoce. Detectate în stadii precoce, atunci când manifestările clinice lipsesc, durata de viață crește de 4 ori față de cazurile diagnosticate tardiv [109].
Scopul este de a diagnostica aceste paciente în stadii incipiente ale recidivei, când tratamentul complex al acestora să poată avea rezultate. Pacientele cu suspiciune de recidivă(cele cu 1-3 puncte) trebuiesc diagnosticate precis cât mai urgent. Computer Tomografia, RMN nu sunt folosite de rutină în urmărirea pacientelor operate de cancer de col uterin, datorită rezultatelor false frecvente datorită iradierii, în cazul acestor paciente cu suspiciune, diagnosticul de recidivă trebuie stabilit sau exclus. Astfel aceste paciente sunt îndrumate la CT sau RMN, pentru confirmare[105]. Dacă se confirmă diagnosticul, pacientele sunt supuse tratamentului. Dacă investigațiile efectuate exclud recurența, se continuă urmărirea la 3 luni.
Pacientele ce au mai mult de 4 puncte în cadrul acestui model clinic prezintă suspiciune majoră sau tumoră prezentă. Trebuie stabilit diagnosticul prin biopsie sau imagistic.
Concluzia este că modelul de diagnostic precoce a recidivelor nemanifeste clinic format din examenul citologic vaginal, hemograma, ecografia pelvi-abdominală, are o rată de diagnostic al recidivelor asimptomatice de 85,7%. Sunt investigații puțin costisitoare, ușor de efectuat în orice spital.
Scopul acestui model, ușor de efectuat, fără a implica costuri mari, este urmărirea pacientelor prin efectuarea acestor teste sanguine lunar de către pacientă și interpretate de către medicul de familie. Dacă orice semn de anemie sau de creștere a VSH este prezentă, acesta trebuie să îndrume pacienta la specialist pentru elucidarea cauzei. Este important faptul ca o pacientă care a fost văzută la control, de exemplu la 9 luni de la operație și nu au existat suspiciuni de recidivă, în cadrul setului de analize efectuat la 10 luni să fie urmăriți acești parametrii, iar dacă apar modificări, pacienta să nu aștepte vizita de la 12 luni și să se prezinte urgent la medicul specialist.
Procentul mare de cazuri în care recidiva este descoperită la examenul clinic(81% dintre recidive), este explicat prin proporția mare de paciente care amână prezentarea la medicul specialist până la simptome și semne care trădează stadiul avansat al bolii.
În ciuda tuturor tratamentelor efectuate, supraviețuirea pacientelor cu recidive este foarte mică fată de supraviețuirea pacientelor fără recidivă același stadiu.
Fig. 75 Supraviețuirea pacientelor cu recidivă față de pacientele fără recidivă cu același stadiu
Curbele de supravietuire dupa recidiva dupa operație sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p<0.001) iar la 5 ani probabilitatea de supravietuire pentru pacientele fără recidivă este de 65% si pentru cele cu recidivă operate este de 10%. Dintre pacientele ce au suferit recidivă, probabilitatea de supraviețuire la 2 ani de zile este de 10% dintre cazuri. Această rată este aproape similară cu a pacientelor internate cu stadiul IVA(8%).
Supraviețuirea pacientelor cu recurențe din studiul nostru care au fost diagnosticate înainte ca manifestările clinice să apară(21 de cazuri, reprezentând 18,42% din totalul recidivelor) au avut o durată medie de viață de 27,6 luni de zile cu limite de 12 zile și 46 de luni. Pacientele cu recidivă manifestă clinic (93 de cazuri, respectiv 81,6% din totalul recidivelor) au avut o durată medie de viață de 7,53 luni.
Supraviețuirea pacientelor diagnosticate precoce este de 3,68 ori mai mare decât al pacientelor diagnosticate când apar manifestările clinice. Date similare, dar cu raport supraviețuire sensibil mai crescut (4) relatează și Borduka-Bevers și colaboratorii[109].
Concluzia care se poate nota este că detecția recidivelor asimptomatice crește supraviețuirea de 3,6 ori față de supraviețuirea bolii la bolnavele cu recidive clinic manifeste.
10.9.1. Tratamentul recidivelor
Posibilitățile terapeutice ale pacientelor cu recidive sunt limitate. Pacientele cu recidive care nu au efectuat doza totală de radiații, pot efectua radioterapie și chimioterapie. Pacientele care au efectuat radioterapie în doza totală, beneficiază de tratament chirurgical paliativ al complicațiilor și chimioterapie.
Dintre pacientele cu recidivă (114 cazuri), 21 de cazuri(18,42%) fără manifestări clinice au fost trimise la radioterapie pană la efectuarea dozei totale. Aceste cazuri au efectuat anterior operației radioterapie neoadjuvantă. La 3 dintre aceste cazuri(7%) s-a montat sondă double j datorită prezenței hidronefrozei, ulterior fiind îndrumate la radioterapie. Aceste cazuri au fost depistate precoce, când recidivele aveau dimensiuni mici. Durata medie de viață a acestor paciente a fost de 27,6 luni.
Cinci cazuri (4,3%) au prezentat recidive la nivelul tranșei vaginale. Tratamentul a fost excizia recidivei, aceste bolnave nemaiputând efectua radioterapie.
Pacientele care nu au avut efectuată doza totală (5 cazuri reprezentând 23,8% dintre pacientele fără simptomatologie caracteristică), au fost îndrumate la radioterapie. Durata de viață a pacientelor a fost de 1,3 luni, 6 luni, 8,5 luni, 12 luni, și o pacientă operată în 2006 luna mai care trăiește la data culegerii datelor(februarie 2010).
Tratamentul simptomatic, de reechilibrare volemică și electrolitică, antibiotic, antalgic a fost efectuat la 21 de paciente. Ulterior, pacientele au fost îndrumate în Clinica de Chimioterapie.
Au fost efectuate 6 laparotomii exploratorii cu biopsie. Pacientele au fost îndrumate ulterior la chimioterapie.
La 2 cazuri de recidive (1,8%), s-au montat cateter pentru chimioterapie intraarterială. După chimioterapie intraarterială, durata de viață a fost de 6 luni, respectiv 4 luni.
La trei cazuri de recidive (2,6%), au fost administrate chimioterapie intraperitoneală în regim hipertermic. Durata de viață a pacientelor a fost de 3, 7, respectiv 8 luni.
23 paciente (20,17% dintre recidive) s-au prezentat cu fistule recto-vaginale și recto-vezicale, s-au practicat colostome. La unul dintre aceste cazuri s-a practicat și nefrostomă, iar la 2 cazuri montare sondă double j.
În cazul a două paciente (1,7% dintre recidive) s-au practicat ligaturi vasculare datorită hemoragiei. Dozele de iradiere totale erau efectuate anterior. Ulterior, s-a făcut chimioterapie.
S-au practicat nefrostome la 5 cazuri (4,3% dintre recidive) datorită insuficienței renale obstructive secundară stenozelor ureterale și invaziei vezicale, ulterior pacientele au fost îndrumate la Chimioterapie, doza totală de iradiere fiind efectuată anterior.
La 24 dintre paciente (21,05% dintre recidive) s-au montat catetere ureterale tot datorită hidronefrozei, manifestată prin insuficiență renală. Au fost îndrumate ulterior în Clinica de Chimioterapie.
6 paciente (5,26% dintre recidive) au fost îndrumate la Clinica de chimioterapie, după ce au fost confirmate prin biopsie sau imagistic.
Fig. 76 Tratamentul recidivelor după cancerul de col
Tratamentul recidivelor este paliativ. Dintre toate procedeele terapeutice amintite, radioterapia efectuată pacientelor cu recidivă de dimensiuni mici, fără manifestări clinice are cele mai bune rezultate. Indicație de chimioterapie au toate pacientele cu recidivă după cancerul de col uterin operat. Nu toate pacientele cu recidivă ajung să efectueze aceste tratamene cu citostatice datorită complicațiilor apărute. Rolul chirurgiei în tratamentul recurențelor după cancerul de col operat radiotratat neoadjuvant, este relativ minor. Acesta se rezumă la rezolvarea chirurgicală a complicațiilor apărute și la stabilirea diagnosticului prin biopsie. O parte dintre recidive au fost diagnosticate imagistic, laparotomia cu biopsie nu s-a justificat datorită stării degradate a pacientelor.
În cadrul clinicii, au fost cinci cazuri care au prezentat recidivă centropelvină dezvoltată la nivelul tranșei vaginale, au avut efectuată doza totală de radioterapie ca tratament adjuvant postoperator și în care leziunea era mobilă, fără invazie în rect sau vezică,. S-a practicat excizia recidivei vaginale, ulterior pacientele au efectuat chimioterapie. Durata medie de supraviețuire a fost de 11 luni, cu limite între 4 luni și 4 ani.
Pacientele cu recidivă fără simptomatologie (21 de cazuri, reprezentând 18,42% dintre recidive), au fost tratate prin iradiere și excizia recidivei vaginale. Durata medie de supraviețuire a fost de 27,6 luni cu limite între 10 zile și 4 ani.
Durata medie de supraviețuire în cazul bolnavelor cu recidive manifeste clinic este de 7,54 luni.
Pacientele cu recidive asimptomatică diagnosticată cu ajutorul triadei citologie-hemogramă-ecografie cu au perioada medie de supraviețuire de 3,6 ori mai mare decât cele decelate clinic (raport supraviețuire=3,68).
Capitolul 11
Discuții
În secolul nostru, cancerul continuă să fie una dintre cele mai grave boli cu care se confruntă omenirea. Incidența cancerului a avut o creștere impresionantă în ultimii ani, în prezent situându-se, împreună cu bolile cardiovasculare și accidentele în primele trei locuri în ce privește mortalitatea în țările lumii.
În Europa, incidența cancerului cervical începe să aibă o curbă ascendentă începând cu vârsta de 20-29 de ani, atinge un maxim la vârsta de 45-49 de ani [2]. În populația SUA riscul de a dezvolta un carcinom cervical este de asemenea crescut la grupul de vârstă cuprins între 40 si 49 de ani[3,4]
Tratamentul neoplasmului de col uterin ocupă un loc important în cazuistica Clinicii II de Chirurgie Generală și Oncologică a Spitalului Municipal de Urgență Timișoara. Pe o perioadă de 10 ani (1999-2008) au fost internate și tratate un număr de 1543 de bolnave cu neoplasm de col uterin.
Din aproximativ 60.000 de cazuri noi de cancer diagnosticate anual în țara noastră 3.700 sunt cancere ale colului uterin (incidență de 16,43‰ la 100.000 de locuitori), iar din cele 43.000 de decese anuale cauzate de boli neoplazice maligne, 1.800 (4,2%) sunt paciente cu cancer al colului uterin. [1]
Pacientele aflate în perioada de premenopauză și cea de postmenopauză formează 82,7% din totalul cazurilor studiate, respectiv 968 de paciente.
Clasic, era bine cunoscut faptul ca frecvența maximă a cancerului de col uterin este în perimenopauză, cu tendința scăderii acestuia la sfârșitul perioadei active și mai ales cu scădere maximă sub 35 de ani. În Marea Britanie s-au efectuat două studii, în 1974 și altul la distanta de 10 ani, care au evidențiat faptul că la primul studiu vîrful de frecvență a fost între 55-65 ani iar în al doilea studiu vîrful frecvenței a fost între 35-44 ani și se menține până la vârste avansate.[5,6,7, 8]
Vârsta medie de diagnostic al cancerului de col uterin este 52 de ani conform datelor din literatură[9]. În cazul studiului nostru, vârsta medie a cazurilor este de 52,9 ani, cu câteva luni mai mare decât a datele din literatură.
Vârsta de la care apare cancerul de col este în general mai mică decât a altor neoplazii. Vîrsta medie este conform literaturii situată în intervalul 40-59 de ani, iar la pacientele cu vârste între 20 și 39 de ani, reprezintă a 2-a cauză de deces prin cancer.[10]
În privința factorilor ce țin de mediul înconjurător, unii autori nu consideră mediul ca factor important în diagnosticul și evoluția postterapeutică, și nici în incidența cancerului[5,7,9].. În lucrare am urmărit și acest factor, care a fost semnificativ în rezultate terapeutice la distanță.
Contrar datelor din literatură ce relatează paciente în stadii precoce diagnosticate mai frecvent în ultimii ani, în studiul nostru pacientele cu stadiul IB și IIA au fost semnificativ mai numeroase în primii ani ai studiului, respectiv anii 1999 și 2000 [9,11].
Țările din Europa de Vest și SUA relatează creșterea supraviețuirii pacientelor tratate pentru neoplasm de col uterin printr-un diagnostic al cazurilor incipiente. Diagnosticul în stadiile incipiente datorită programelor de screening eficiente și printr-o mai bună educație sanitară a populației[12]. În România, incidența și mortalitatea sunt în continuă creștere. [1]
Diagnosticul bolii în stadiul preclinic, cu leziuni preinvazive se face în 12 cazuri (0,7%). Stadiul IA este reprezentat de 127 de cazuri (8,23%), stadiul IB de 101 cazuri (6,55%), stadiul IIA de 108 cazuri (7%), stadiul IIB de 864 de cazuri(56%), stadiul IIIA de 100 de cazuri (6,48%), stadiul IIIB de 162 de cazuri (10,5%), stadiul IVA de 58cazuri (3,76%), iar stadiul IVB de 11 cazuri(0,71%).
După Peterson, diagnosticul de cancer de col uterin se pune în 38% stadiul I, 32% stadiul II, 26% stadiul III și 4% stadiul IV din cazuri. [9,11]
Tendința generală este de scădere a proporției stadiilor operabile radical (stadiile 0-IIA), lucru foarte îngrijorător în evaluarea terapeutică a acestor paciente. Au fost internate în 1999 31,5% de paciente în stadiile operabile radical, iat în 2008, procentul este de 17,39%.
În țări ca SUA, Canada, Germania cu sisteme de screening eficiente, procentul carcinoamelor invazive scade semnificativ după anul 1970, mortalitatea prin formele invazive a scăzut cu 70%. În țările în curs de dezvoltare ca America de Sud, Africa de sud, unde screeningul este ineficient, frecvența formelor invazive au tendință de creștere.[21]
În cazul studiului nostru, incidența pacientelor însărcinate este de unul la 308 cazuri. Hacker și colaboratorii au relatat incidență de un caz de sarcină la 2200 de cazuri de neoplasm de col. [25]
Lotul nostru include 11 paciente (0,78% din cazuri) în stadiul IVB. Localizările principale ale metastazelor au fost pulmonare în 3 cazuri (27%), adenopatie metastatică supraclaviculară 3 cazuri (27%), metastaze hepatice 2 cazuri(18%), metastaze în limfonodulii inghinali în 2 cazuri cu (18%), carcinomatoză peritoneală(9%), un caz.
Localizarile predilecte ale metastazelor hematogene conform studiilor sunt pulmonare (20-30%), osoase (15%) și hepatice (8%), în general apar în stadiile avansate sau recidive, sau sunt asociate unei adenopatii lomboaortice. Deși coloana lombară este relativ frecvent citată ca sediu al metastazelor scheletice, studii recente bazate pe examinarea computer tomografică, au arătat că metastazele izolate la nivelul coloanei lombare, în realitate, sunt extensii directe ale ganglionilor paraaortici la structurile osoase vertebrale [27]. În cazul studiului nostru, nu am avut nici un caz de metastază osoasă. Metastazele survin în 75% a cazurilor în primii 3 ani și doar 10% din metastaze apar dupa 5 ani de la tratamentul initial [27, 26].
În cazul pacientelor în stadiul III, rata de metastaze în limfonodulii pelvini a fost de 26,25% din totalul cazurilor operate. Limfonoduli negativi au fost găsiți în 73,75% din cazuri. Rata de metastazare limfonodală pelvină este mai mică decât în alte studii. Potter și colaboratorii, relatează rata de metastaze limfonodale la pacientele în stadiului III, de 44,8%. Delgado și colab. relatează rate de metastaze pelvine de peste 45% din cazuri. [47]. Ratele mai mici de metastazare în grupul nostru pot fi explicate printr-o mai intensă iradiere a pacientelor. În prima perioadă a studiului, rata de metastaze limfonodale a fost mai mică pentru același stadiu clinic, decât în ultimii ani. Lucrul acesta nu poate fi explicat decât printr-o diferență în aplicarea tratamentului neoadjuvant, pentru că tipul intervenției și radicalitatea acesteia s-au modificat pe perioada studiului.
Cei mai importanti factori de prognostic corelați cu apariția metastazelor sunt stadiul bolii, volumul tumoral, statusul ganglionilor pelvini și extensia endometrială [26, 27]
Am evaluat radioterapia neoadjuvantă în cadrul pacientelor în stadiile IB-IIB raportat la examenul histopatologic pe piesa de excizie, iar rata de răspuns total(pT0N0) a fost de 55,6% (322 cazuri) din totalul lotului de paciente. Rata de răspuns parțial a fost de 40%( 25,5%(pT+, pT0N1), iar paciente cu invazie parametrială au fost 17,4%). Tumora a crescut sub radioterapie neoadjuvantă au prezentat 8 paciente(1,38%).
A. Jacinto și colaboratorii relatează o rată de sterilizare a tumorii în stadiile IB-IIB după radioterapie neoadjuvantă de 40%, mai mică decât în studiul nostru, unde rata este de 55,6% din cazuri. În studiul citat, răspuns parțial la iradiere au prezentat 43% dintre paciente, acestea prezentând insule de celule maligne la nivelul colului sau invazie în parametre. În cadrul studiului nostru, procentul de paciente cu răspuns parțial este de 43%, respectiv 242 de paciente.[39]
Alte studii(Rouzier R și colab) în 2005, relatau o rată de sterilizare a tumorilor de 52% în cazul asocierii radioterapiei cu chimioterapia de radiosensibilizare, aproape similară cu cea din grupul nostru, și o rată de răspuns parțial de 37% față de 43% în cazul pacientelor noastre. [40]
Blake și colaboratorii, relatează o rată de răspuns complet la iradiere de 60%, mai mare decât în stadiul nostru și rata de răspuns parțial de 40%, similară ratei studiului nostru.[41]
Alți autori relatează rate de răspuns apropiate de rata noastră de răspuns la radioterapie. Astfel, Myrna și colab, afirmă că rata de răspuns complet are o, medie de 50%, lotul a cuprins preponderant paciente stadiile IB-IIB.[42]
Dintre pacientele în stadiile III care au răspuns complet la radiotetapie se află 21,28% din totalul cazurilor(10 paciente). Pacientele cu răspuns parțial reprezintă 38,3% din cazuri(18 cazuri). Am inclus în acest grup pacientele ce prezentau pe piesele de exereză invazie a colului sau a parametrelor, cu sau fără ganglioni metastatici. Rate similare de răspuns au relatat și alți autori, astfel, pe un studiu de 124 de paciente ce prezentau stadiul IIIB, rata de răspuns parțial este de 36,5%, aproape de rata de răspuns parțial al lotului nostru. Același studiu, relatează rata de nonresponderi de 10,8%. Această rată este mai mică decât rata pacientele nonrespondere ale grupului nostru (19 cazuri, 40,4% din cazuri).
Frecvența metastazelor limfonodale pelvine în cadrul studiului nostru este în stadiul IA este de 5,8% din 109 cazuri. În cadrul pacientelor stadiilor IB-IIB, rata de metastaze limfonodale variază între 9,6% și 11,01%. În cazul pacientelor cu stadiul IB, rata de metastaze pelvine este de 9,6%. În cadrul pacientelor stadiul IIA, rata este de 7,27%, iar în cadrul pacientelor stadiile IIB, rata este de 11,01%. Suprasert relatează o rată de metastazare în stadiile IA de 7,3%, în stadiul IB de 8,2%, stadiul IIA de 9,5% din cazuri, stadiul IIB de 15,3%[43]. Frecvența metastazelor limfonodale pelvine în lotul nostru este mai mică decât cea din literatură.
Carcinomul scuamos reprezintă 1358 de cazuri (88,02%) din totalul cazurilor de neoplasm de col uterin, restul de 173 (11,2%) o reprezintă adenocarcinomul, carcinomul in situ reprezintă doar 12 cazuri (0,77%). Incidența adenocarcinoamelor pare să aibă o tendință de creștere la nivel mondial, conform unor rapoarte mai vechi, conform cărora 5% din cancerele de col erau adenocarcinoame, rapoartele, mai noi relatează prezența adenocarcinoamelor în 18,5-27% din cazuri[23]. În studiul nostru, ponderea adenocarcinomului reprezintă 11,2% din totalul cazurilor (173 de cazuri). Studii mai recente, relevă scăderea incidenței carcinomului scuamos și creșterea incidenței adenocarcinomului. Aceste schimbări ale prevalenței ar putea fi explicate prin utilizarea sistemelor de screening și diagnosticului formelor preinvazive.[24]
Adenocarcinomul este mai puțin sensibil la iradiere decât carcinomul scuamos în cadrul studiului nostru (test Z, p<0.001 test Z, p=0.003). La aceste rezultate au ajuns și alte studii.[44] Alte studii, au atribuit adenocarcinoamelor o rată de radiorezistență relativă, ele nefiind diagnosticate când tumora are un volum mare. Se știe că eficiența radioterapiei scade odată cu creșterea volumului tumoral. Aceste studii au relatat că nu există diferențe semnificative între rata de metastazare și supraviețuirea pacientelor ce prezintă acest tip histologic.[45]
Proporția pacientelor cu stadiul III după tipul histopatologic este de 80,85% (58 de cazuri) carcinoame scuamoase și 19,15% adenocarcinoame (14 cazuri). Aceste date ce relevă oarecum ponderea crescută a adenocarcinoamelor față de ponderea în lotul pacientelor stadiul III, față de lotul total de paciente, în care este de aproximativ 11% pentru adenocarcinoame și 89% pentru carcinoame scuamoase, sunt nesemnificative statistic. Între proporțiile de carcinom scuamos și adenocarcinom după prezența invaziei tumorale post radioterapie, diferențele nu sunt semnificative (test χ2, p=0.167). Acest lucru, exprimă faptul că, în stadiile III, sensibilitatea adenocarcinomului la radioterapie nu este semnificativ statistic diferită de cea a carcinomului scuamos. La această concluzie au ajuns și alte studii[44].
Pacientele în stadiile 0-IIB operate reprezintă 60,6% (933 de paciente), din totalul lotului (1543 de bolnave). Dintre aceste paciente, de tratament cu intenție de radicabilitate au beneficiat 885 de bolnave (95%), iar de tratament paliativ au beneficiat 48 de paciente (5%). Dintre pacientele operate radical, 861 (92,6%) au beneficiat de histerectomie radicală, 18 paciente (1,9%) au beneficiat de colpocervicectomie lărgită cu limfadenectomie pelvină, la 5 paciente(0,53%) s-au practicat conizație de col, iar în cazul unei paciente (0,01%) s-a practicat histerectomie vaginală. Intervențiile paliative au fost reprezentate la 11 paciente (1,1%) de histerectomie paliativă, la 30 de paciente (3,2%) de laparotomie exploratorie și de 6 (0,6%) ligaturi vasculare în scop hemostatic.
Din totalul de 331 de paciente aparținând stadiilor III-IV, tratament cu intenție de radicabilitate a fost instituit la 80 de paciente (24%), iar tratament paliativ a fost instituit la 251 de paciente (76%). Tratamentul radical a fost aplicat pacientelor stadiul III fiind reprezentat de histerectomia radicală. Din cele 262 de paciente în stadiul III (19,6% din lot), de tratament radical au beneficiat 80de paciente(30%), 51 de cazuri (63,7%) în stadiul IIIA și 29 de paciente (26,3%) în stadiul IIIB. Tratamentul paliativ al pacientelor în stadiul III a fost reprezentat la 95 de paciente (37,8%) de tratament de reechilibrare volemică și hidroelectrolitică, 44 de cazuri au fost îndrumate la radioterapie și chimioterapie (13,3%), în 11 cazuri s-au practicat histerectomie paliativă (15%), la 29 paciente (41%) s-au practicat laparotomii exploratorii, la 12 paciente(17%) s-au practicat ligaturi vasculare, la 20% dintre paciente s-au practicat proceduri urologice, în cazul a 2 paciente (0,6%) s-au practicat administrare de chimioterapie intraperitoneală în regim hipertermic, iar în 2 cazuri(0,6%), montare de cateter în artera hipogastrică pentru chimioterapie locală. În cazul a 8 paciente (2,4%), s-au practicat colostome datorită fistulelor recto-vaginale.
Rata de complicații intraoperatorii majore pe lotului nostru de paciente a fost de 2,23%, acestea au apărut la 26 de bolnave.
Frecvența accidentelor intraoperatorii și a complicațiilor postoperatorii după chirurgia oncologică ginecologică, variază în funcție de autori între 0,26% și 13,7%. După intervențiile chirurgicale pentru boala neoplazică riscul este de 10 ori mai mare decât cel din chirurgia leziunilor benigne cu aceeași localizare.[50]
În intervențiile chirurgicale pentru neoplasmelor uterine, leziunile porțiunii terminale a aparatului urinar (uretero-vezical) sunt cele mai frecvente accidente intraoperatorii,frecvența lor variază între 2,5% și 12% [49]. La nivelul lotului nostru, frecvența accidentelor intraoperatorii a fost de 1,8%. Alți autori relatează rate mai mici de leziuni intraoperatorii ale aparatului urinar, respectiv de 0,33%.[48]. Alt studiu efectuat relatează 1,3% leziuni ureterale, 1,49% leziuni ale vezicii urinare[49]. În cadrul studiului nostru, leziunile ureterale reprezintă 1,71%, iar leziunile vezicale, 0,68% din totalul intervențiilor
Complicațiile postoperatorii imediate au apărut la 145 de cazuri (12,45%).Morbiditatea postoperatorie situată între 25-45% din totalul pacientelor operate[52]. Myrna și colaboratorii relatează aceeași rată a complicațiilor postoperatorii. [53]
În lotul nostru, infecția plăgii a apărut la 2,12% dintre bolnave. Date din literatură relatează rate de 10% în infecția plăgilor postoperatorii[54]. Am luat în considerare doar plăgile care au prezentat secreții purulente, asociate cu semne de inflamație. Unii autori relatează infecția plăgii postoperatorii la 1,1% din cazuri [55].
În studiul nostru, rata de infecții urinare a fost de 2,15%(25 de paciente). Datele din literatură relatează rate de până la 7% infecții urinare post histerectomie radicală [63.
Fistulele uretero-vaginale au fost în număr de 2(0,17%). Alți autori, relatează apariția fistulelor uretero-vaginale în 2,43%.[56]
Limfocelul pelvin a apărut în 5 de cazuri(0,42%). Relatăm această incidență a limfocelelor doar la pacientele ce manifestare clinică. Nu am urmărit ecografic rata limfocelelor, care se apropie de 20% în literatură[57] Tot acest autor, relatează manifestări clinice ale limfocelului doar la 2% dintre paciente. Alte studii, relatează apariția acestor complicații în 1,4% din cazuri[58]. Frecvența de 9,5% limfocele a relatat Manchana și colaboratorii [58]. Rata mică de limfocele apărute postoperator este explicată prin faptul că nu a fost efectuată peritonizarea pelvisului. Park și colaboratorii, consideră că peritonizarea pelvisului după histerectomie nu este o manevră utilă, chiar fiind factorul determinant în apariția limfocelelor [59].
Trombembolismul pulmonar a apărut într-un caz(0,08%). Alți autori relatează apariția trombembolismului pulmonar la 0,7% dintre pacientele operate laparoscopic pentru cancere genitale[60]. Kishi și colaboratorii, relatează rata de trombembolism de 0,02% [61].
Ileusul dinamic a fost mai frecvent la pacientele cu vârste mai mari de 60 de ani(raport 3/1). Aceste paciente prezintă o reluare a tranzitului intestinal mai tardivă decât cele mai tinere. Și alte studii, relatează acest lucru[62].
Eventrațiile au apărut la 28 de cazuri(2,4%). La pacientele cu neoplasm de col uterin, mai este implicat un factor important, respectiv radioterapia externă, fiind cunoscut faptul că pacientele iradiate au un perete mai slab datorită iradierii. [64]
Hipotonia vezicii urinare a fost înregistrată la 73 de paciente(6,27%). Date similare au relatat și alte studii [65, 66].
Dispareunia a fost altă complicație tardivă. Aproximativ 10% dintre pacientele (112 cazuri) aflate la control au relatat acest simptomatologie. Alte studii, relatează deteriorarea vieții sexuale la 39,4% dintre pacientele histerectomizate. [69]
Dintre pacientele aflate la control, incontinențe urinare au fost înregistrate la 276 cazuri (23%). Incontinența urinară este o complicație ce apare conform literaturii la mai mult de jumătate din cazurile cu neoplasm de col operat[65, 66]. În încercarea de a preveni incontinența urinară, a fost practicată colposuspensia bontului vaginal și a ligamentelor uterosacrate la ligamentele rotunde la 930 de paciente (80% dintre cazuri).
Diferențele sunt semnificative între curbele de supraviețuire după stadiile bolii (test Wilcoxon, p<0.001). La 5 ani probabilitățile de supravietuire pe stadii sunt: Stadiul 0: 100% Stadiul IA: 92%, Stadiul IB: 86%, Stadiul IIA: 70%, Stadiul IIB: 68%, Stadiul IIIA: 34%, Stadiul IIIB:26%, Stadiul IVA: 8%, Stadiul IVB: 0%. Aceste rate de supraviețuire sunt în concordanță cu cele din literatura de specialitate și cu cele date de Ministerul Sănătății în cadrul Ghidului de tratament publicat în Monitorul Oficial în 2009.
Un studiu la Universitatea din Kentucki în 2010, constată că supraviețuirea pacientelor cu stadiul I, este în medie de 90%.[70]. Alt studiu, relatează supraviețuire în stadiul IA de 100%, iar în stadiul IB de 87,9%[71]. Supraviețuire de 83% în stadiul I și de 75% în stadiul IIA, relatează și un studiu din Taiwan [72].
Perez și colaboratorii, relatează supraviețuire în stadiul IB de 85-90% la 5 ani, și de 84% supraviețuire la 10 ani [73]. Tot în 2008, alte studii relatează supraviețuiri mai mari respectiv 95,2% în stadiul IA, 96,2% în stadiul IB, 84,5% în stadiul IIA, 79,4% în stadiul IIB, 66,7% în stadiul IIIA și 60% în stadiul IIIB [74]. Aceste date privind supraviețuirea sunt aproximativ cu 10% mai mari decât în studiul nostru.
Pacientele în stadiul IIA și IIB au, în cadrul studiului nostru, o supraviețuire la 5 ani de 70%, respectiv 68%. În unele studii, supraviețuirea în cazul pacientelor în stadiul IIA a fost de 71,7%, iar în cadrul stadiului IIB, 60,1% [75]. Perez relatează supraviețuire la 5 ani în cadrul pacientelor în stadiul IIA de 60-75%, iar în stadiul IIB de 50-65%.[76]. Pacientele stadiilor IIIA și IIIB au prezentat supraviețuire la 5 ani de zile de 34%, respectiv 26%. Aceste date sunt în în concordanță cu datele comunicate de Ministerul Sănătății și publicate în Ghidul Terapeutic al cancerului de col uterin. În aceste date, supraviețuirea este între 18-39%. Chung și colaboratorii, au relatat o rată de supraviețuire de 38,9% în stadiile III. În acest studiu, pacientele nu sunt diferențiate pe substadii. Tot în acest studiu, supraviețuirea în stadiile I este de 94,2%, în stadiul II de 69,7%, iar în stadiul IV, 21,1% [78]. Datele noastre similare cu cele din studiul lui Chung, exceptând stadiul IV, în care supraviețuirea este de 8%. Alt studiu, din 2004, relatează date mai scăzute ale supraviețuirii în stadiile III-IV. Astfel, supraviețuirea în stadiile III-IV, a fost de 9%, mai mică decât în studiul nostru[78].
La 5 ani de la operație, dintre pacientele cu metastaze limfonodale, supraviețuiesc 30%. Pacientele fără metastaze limfonodale, au supraviețuirea la 5 ani de 88%. Parker și colaboratorii [19], relatează decesul a 69% dintre pacientele cu metastaze ganglionare până la 5 ani, supraviețuirea fiind de 31%. Conform altor studii, pacientelor cu ganglioni limfatici negativi au o rată de supraviețuire de 85-90% la 5 ani, în timp ce rata de supraviețuire la cele cu N1, variază de la 20-74% în funcție de numărul limfonodulilor implicați și de localizarea și dimensiumile metastazelor [80, 81].
Diferențele sunt semnificative între curbele de supravietuire în funcție de grading (test Wilcoxon, p=0.0302). Alți autori, relatează că gradul de diferențiere tumorală este un factor care influențează semnificativ supraviețuirea pacientelor [82, 83].
Curbele de supraviețuire în raport cu prezența embolilor tomorali nu diferă semnificativ (test Wilcoxon, p=0.399) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele cu emboli vasculari este de 72% si pentru cele fara emboli este de 68%.Semnificația afectării spațiului limfo-vascular, este încă controversată. Unii autori relatează supraviețuiri la 5 ani de zile de 50-70% în cazul prezenței embolilor tumorali și de 90% în cazul absenței embolilor tumorali [83, 84]. Afectarea spațiului limfovascular poate fi un factor predictiv al apariției metastazelor limfoganglionare [85].
Diferențele de supraviețuire sunt nesemnificative între curbele de supraviețuire în raport cu tipul histopatologic (test Wilcoxon, p=0.67). Totuși, în stadiile avansate, respectiv stadiile IIB-IVA, adenocarcinoamele ar putea avea o rată mai scăzută de supraviețuire comparativ cu carcinoamele scuamoase [86]. Și alte studii, relatează rate de supraviețuire mai mici în cazul pacientelor cu adenocarcinom față de cele cu carcinomul scuamos. [88] Date similare cu studiul nostru, relatează Waldenstrom și colaboratorii, în 1999 [88]. Similar acestui studiu, Baalbergen și colab. au relatat în 2004 că nu există diferențe în supraviețuire între adenocarcinom și carcinomul scuamos. [89, 90] Supraviețuire independentă de tipul histopatologic au relatat alte studii comparative [91]. Într-un studiu recent, care a cuprins cercetări efectuate la M.D. Anderson Cancer Center legate de stadiile FIGO I, II A și IIB pentru leziunile endocervicale ( toate considerate stadiul M.D. Anderson II B) nu a fost găsită nici o legătură între stadiul FIGO și rezultatele supraviețuirii[110, 111].
Numărul total de recidive post tratament a fost de 114 (11,9%) dintre pacientele operate radical au dezvoltat recidivă locoregională post tratament sau boală metastatică. Se consideră acceptabil o rată de recidivă între 10-20% din cazurile tratate radical prin histerectomie radicală cu limfadenectomie pelvină [93, 94] Friedlander relatează rată de recidivă de 50% la pacientele cu neoplasm de col uterin[94]. În cadrul unei studiu, pe un lot de 664 de paciente în stadiile I-IVA, operate sau iradiate rata de recidive a fost de 29%[95].
51 de recidive(44,3%) în studiul nostru apar în primul an după intervenția chirurgicală iar 33,2% apar în al doilea an de la operație (39 cazuri), în concluzie, aproape 80% dintre cazurile de recidivă (90 cazuri) apar în primii doi ani de la intervenția chirurgicală, date conforme cu literatura de specialitate[93, 94]. Într-un studiu retrospectiv, 31% dintre pacientele tratate radio-chirurgical dezvoltă recidivă, dintre acestea, 58% în primul an, respectiv 76% în primii 2 ani[93]. În acest studiu doar 6% dintre paciente ajung să trăiască 3 ani de la momentul tratamentului. Perez și colab arată înt-un studiu că recidiva apare în peste o treime din cazuri, Friedlander spunea că la peste jumatate, recidiva apare în primul an[94,96]. Recidivele apar în mai multe de 80% în primele 20 de luni de la operație, în cazul unui studiu pe un lot de 285 de recidive.[97]
În cazul studiului nostru, recidiva la distanță a apărut în 15 cazuri (11,9%). Alte studii relatează procente mai crescute ale recidivei la distanță decât cea din studiul nostru. De exemplu, un studiu relatează rata de metastaze de 22%[100]. Unii autori relatează prezența metastazelor pulmonare în mai puțin de 15% dintre cazurile de recidive la distanță [94]. În cadrul studiului nostru, metastazele pulmonare reprezintă 20% dintre localizările recidivelor.
Diferența de supraviețuire în cazul recidivei postoperatorii și pacientelor fără recidivă, este diferită semnificativ (test Wilcoxon, p<0.001) iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele fără recidivă este de 65% si pentru cele cu recidiva operate este de 10% (11 bolnave). Dintre pacientele ce au suferit recidivă, probabilitatea de supraviețuire la 2 ani de zile este de 10% dintre cazuri. Această rată este similară cu a pacientelor internate cu stadiul IVA(8%). Alt studiu relatează rata de supraviețuire la 5 ani de la dezvoltarea recidivei este între 3,5 și 13%[93].
Supraviețuirea pacientelor cu recurențe din studiul nostru care au fost diagnosticate înainte ca manifestările clinice să apară(21 de cazuri, reprezentând 18,42% din totalul recidivelor) au avut o durată medie de viață de 27,6 luni de cu limite între 12 zile și 46 de luni.
Pacientele cu recidivă manifestă clinic (93 de cazuri, respectiv 81,6% din totalul recidivelor) au avut o durată medie de viață de 7,53 luni.
Raportul supraviețuirilor celor două grupuri indică diferențe de supraviețuire de 3,68 ori mai mică în lotul pacientelor cu recidivă clinic manifestă față de cele asimptomatice, sau cu simptomatologie nespecifică. Date similare, dar cu raport supraviețuire sensibil mai crescut relatează și Borduka-Bevers și colaboratorii[109].
Capitolul 12
Concluzii
Neoplasmul de col uterin ocupă locul doi după neoplasmul mamar în decesele cauzate de cancer la nivel mondial. Cancerul colului uterin a fost și rămâne o importantă problemă de sănătate publică în România, atât prin incidența crescută, cât și prin rata mortalității care se menține comparativ cu alte țări din Uniunea Europeană.
Neoplasmul de col uterin reprezintă o parte importantă a cazuisticii Clinicii II de Chirurgie Generală și oncologică Spitalul Clinic Municipal de urgență Timișoara cu un număr de 1543 de paciente tratate pe o perioadă de 10 ani(1.01.1999-31.12.2008).
Privită în dinamică, incidența anuală a cancerului de col uterin, calculată la nivelul lotului studiat s-a dovedit constantă; cazurile se distribuie uniform de-a lungul perioadei de 10 ani a studiului.
Vârsta medie a pacientelor din lotul de studiu este de 52,9 ani, cu limite între 28 și 89 de ani. Perioada de incidență maximă a neoplaziei este decada 50-59 de ani.Vârsta medie pe ani de studiu are o tendință de creștere de la 50 la 54 de ani.
Distribuția după mediul de proveniență al bolnavelor este ușor în favoarea mediului urban cu 57% dintre paciente, față de mediul rural cu 43% dintre paciente.
Distribuția pacientelor în funcție de stadiul evolutiv este în favoarea stadiilor avansate cu 77,4% dintre paciente în stadiile IIB-IV, 22,6% din cazuri în stadiile 0-IIA, proporția pacientelor în stadiul IIB reprezintă 55,9% din totalul pacientelor.
În funcție de anii de studiu, proporțiile pacientelor în stadiile IV au scăzut în ultimii ani, dar a crescut proporția pacientelor în stadiile IIB și IIIA.
Procentul pacientelor în stadiile 0-IIA are o constantă scădere în anii de studiu, de la 31,25% în primul an de studiu, la 17,39% în ultimul an.
În cazul simptomatologiei relatate în momentul diagnosticului, mai mult de 90% dintre paciente relatează metroragii, leucoree, dureri pelvine, scădere în greutate; 8,62% dintre paciente au fost asimptomatice la momentul diagnosticului
Din punct de vedere al tipului histopatologic, frecvența carcinomului scuamos a fost în studiul nostru 88%, față de adenocarcinom cu o frecvență de 11,2%, 0,8% reprezintă carcinomul in situ.
Complicațiile bolii neoplazice au fost anemia apărută la 25% dintre paciente(389 de paciente), frecvența anemiei crescând cu stadiul(test χ2, p<0.001, α=0.001) uretero-hidronefroza apărută la 13% dintre cazuri(197 de paciente).
Stadiul avansat al pacientelor din studiul nostru au impus un tratament oncolocic complex radioterapie, chirurgical și chimioterapie, 78,48% (1211 cazuri) dintre pacientele din studiu au necesitat radioterapie neoadjuvantă preoperator.
Tratamentul chirurgical radical reprezentat de histerectomia radicală cu evidare ganglionară pelvină a putut fi efectuat la 95% (885 de cazuri) dintre pacientele aparținând stadiilor 0-IIB și la 30%(80 de cazuri) în cazul pacientelor stadiile III.
Histerectomiile paliative au fost efectuate la 5% dintre pacientele în stadiile 0-IIB și la 70% dintre pacientele în stadiul III. Pacientelor în stadiul IV au beneficiat de tratament paliativ.
Dintre pacientele stadiilor 0-IIB operate cu intenție de radicalitate, 46,2%(334 de bolnave) reprezintă paciente care au aparținut stadiului 0 și paciente care au efectuat radioterapie neoadjuvantă și pe piesele operatorii nu s-au decelat leziuni maligne(sterilizări complete).
Dintre pacientele stadiilor 0-IIB operate cu intenție de radicalitate, 31,81% (223 de bolnave) reprezintă pacientele stadiului IA și pacientele stadiilor IB-IIB iradiate neoadjuvant și care au prezentat leziuni maligne limitate la col.
Dintre pacientele stadiilor 0-IIB operate cu intenție de radicalitate, 19,97% (140 de paciente) reprezintă paciente cu parametre invadate, metastaze limfonodale pelvine, emboli tumorali.
Frecvența metastazelor limfonodale pelvine a fost de 5,8% în stadiului IA, de 9,6% în stadiul IB, de 7,27% în stadiul IIA, de 11,01% în stadiul IIB și de 34,04% în stadiului III.
Cu cât invazia tumorală crește, cu atât crește rata de apariție a limfonodulilor pelvini metastatici (testul Z, p<0.001, α=0.001.
Tipul histopatologic reprezentat de adenocarcinom este mai puțin radiosensibil decât carcinomul scuamos (test Z, p=0.003).
Complicațiile intraoperatorii majore au reprezentat 2,23% din totalul intervențiilor, dintre aceste complicații, 88,5% au fost rezolvate în intervenția primară, restul de 11,5% au fost rezolvate ulterior.
Organele cel mai frecvent lezate intraoperator au fost ureterele și vezica urinară în 65% dintre cazuri.
Frecvența complicațiilor postoperatorii imediate a fost de 12,45% din cazuri, mortalitatea postoperatorie a fost de 0,17%.
Rata de recidivă la nivelul lotului de paciente operate radical a fost de 11,8% (114 recurențe). Dintre acestea, în 15 cazuri au fost recidive la distanță, iar 99 de cazuri au fost recidive loco-regionale.
Recidivele locoregionale au fost asimptomatice la 21 de paciente (21,2%) și simptomatice la 78 dintre ele (78,8%).
Recidivele au apărut în primul an în 44,3% din cazuri, 33,2% dintre recidive au apărut în al doilea an, 11,9% dintre recidive au apărut în al treilea an postoperator.
Risc crescut de recidivă au prezentat bolnavele cu invazie parametrială, metastaze limfonodale și adenocarcinoamele(test χ2 p=0,034); 64% dintre recidive au apărut în lotul pacientelor cu risc crescut al recidivelor, restul de 36% au apărut în lotul cu risc scăzut.
Pacientele cu risc crescut de recidivă au avut rată de recidive de 27,7%, cele cu risc scăzut au avut o rată de 7,7%.
Gradul de diferențiere tumorală nu a reprezentat un risc în a dezvolta recidive (test χ2, p=0.347, α=0.05)
Adenocarcinomul de endocol reprezintă factor de risc crescut în apariția recidivelor (test χ2 p=0,034)
Sediul recidivei a fost centropelvin în 39,3% dintre cazurile de recidive locale și lateropelvin în 60,7% din cazuri.
Metastazele în limfonodulii supraclaviculari și pulmonare au fost sediul cel mai frecvent al recidivelor la distanță.
Modelul clinic de diagnostic precoce al recidivei format din hemogramă, citologie vaginală și ecografie a avut o rată de sensibilitate de 85,7% dintre cazurile asimptomatice, documentate ulterior prin biopsie sau imagistic, rată de rezultat fals pozitive de 10,1% dintre cazuri(granuloame de fir, supurații, modificări postradice) și rată de rezultat fals negativ de 14,3% din cazuri(recidive ulterior confirmate prin biopsie).
Tratamentul recidivelor a fost radioterapia în cazul pacientelor ce nu au efectuat doza de iradiere totală în asociere cu chimioterapia, tratamentul chirurgical al complicațiilor(hidronefroze, fistule, hemoragii), excizia recidivei de la nivelor tranșei vaginale (5 paciente), chimioterapie intraarterială (3 cazuri) și intraperitoneală hipertermică (2 cazuri). Chimioterapia reprezintă indicație terapeutică în cazul tuturor recurențelor.
Durata medie de viață a pacientelor cu recidive asimptomatice față de cele simptomatice a fost de 3,68 de ori mai mare.
Supraviețuirea postoperatorie la 5 ani a fost de 100% în stadiul 0, în stadiul IA de 92%, în stadiul IB de 86%, în stadiul IIA de 70%, în stadiul IIB de 68%, în stadiul IIIA de 34%, în stadiul IIIB de 26%, în stadiul IVA de 8%, în cazul stadiului IVB de 0% .
Durata medie de supraviețuire a pacientelor cu cancer de col uterin nu variază statistic semnificativ în funcție de vârstă.
Supraviețuirea la 5 ani a pacientelor iradiate neoadjuvant care au prezentat la examenul histopatologic piese sterile este de 92%. În cazul pacientelor care au prezentat invazie malignă la nivelul colului, supraviețuirea la 5 ani este de 78%. Pacientele care au prezentat invazie malignă la nivelul parametrelor sau vaginului au supraviețuirea la 5 ani de 56%. Pacientele cu invazie microscopică a marginilor pieselor de rezecție au supraviețuirea la 5 ani de zile de 57%. Supraviețuirea la 5 ani în grupul pacientelor cu rest tumoral macroscopic în pelvis a fost 17%.
Supraviețuirea la 5 ani a pacientelor fără metastaze limfonodale pelvine este de 88% față de 30% în cazul pacientelor care prezentau metastazaze în limfonoduli pelvini.
Supraviețuirea la 5 ani a pacientelor fără metastaze la distanță este de 82% față de 20% la pacientele cu recidivă la distanță.
Diferențele de supraviețuire la 5 ani în raport cu gradingul tumoral sunt semnificative statistic, în cazul carcinoamelor bine diferențiate supraviețuirea este de 63%, în cazul carcinoamelor moderat diferențiate este de 55%, iar în cazul carcinoamelor slab diferențiate este de 50%.
Supraviețuirea la 5 ani în prezența embolilor tumorali limfatici sau sanguini a fost de 72%, iar în absența embolilor a fost de 68%, nesemnificativ statistic diferite (test Wilcoxon, p=0.399)
Nu există diferențe statistic semnificative între supraviețuirile la 5 ani în funcție de tipul histopatologic, în cazul adenocarcinomului supraviețuirea a fost de 64%, iar în cazul carcinomului scuamos de 69,5%.(test Wilcoxon, p=0.67),
Curbele de supraviețuire în raport cu prezența hemoragiei la internare sunt diferite semnificativ, astfel, la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele fără hemoragie este de 70% și pentru cele cu hemoragie este de 29%(test Wilcoxon, p<0.001).
Curbele de supraviețuire la pacientele anemice sunt diferite semnificativ (test Wilcoxon, p<0.001) față de pacientele fără anemie, iar la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele fără anemie este de 76%, iar pentru cele anemice este de 29%.
Supraviețuirea pacientelor ce prezintă hidronefroză este semnificativ mai mică decât a pacientelor fără hidronefroză, (test Wilcoxon, p<0.001); la 5 ani probabilitatea de supraviețuire pentru pacientele fără hidronefroză este de 68%, iar pentru cele cu hidronefroză este de 24%.
Pacientele cu cardiopatie ischemică au supraviețuirea la 5 ani mai mică semnificativ(p=0,045); hipertensiunea arterială și diabetul zaharat nu au influență semnificativă în supraviețuirea acestor paciente.
Supraviețuirea pacientelor provenite din mediul urban a fost de 66% la 5 ani față de 57% cât a fost supraviețuirea la 5 ani a pacientelor provenite din mediul rural(p=0,036).
Modelul de scoring al simptomatologiei pacientelor cu recidivă locală a neoplasmului de col uterin oferă o modalitate reproductibilă clinic de cuantificare a probabilității de reluare a evoluției bolii. Acest scor poate reprezenta un punct de plecare în vederea însușirii în practica medicală, necesitând o confirmare prin alte studii.
Bibliografie partea specială
Ursuleanu D., Badulescu F., Scortan M., et al – Tendințe ale patologiei oncologice în Romania, Conferința Nationala de Oncologie Medicala, Volum de rezumate, Mamaia, 2004 pag. 43
Parkin DM, Bray FL, Devesa SS: Cancer burden in the year 2000. The global picture, Eur J Cancer 2001, 37: 864-866
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ: Cancer statistics, 2006 Cancer J Clin 2006, 56:106-130,
Ferlay J, Bray P, Pizani P, Parkin D. 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC. CancerBase No.5,.IAR CPress, Lyon, 2004
Anghel R., Bălănescu I. ”Cancerul colului uterin”, Editura medicală Amaltea, București 1996 pag. 32-76
Ban Teodor, Oncovademecum 2000, Cancerul colului uterin, Ed. Consult, București, 2001, pag. 60-71
Ban Teodor, Vandemecum în cancerologie. Cancerul colului uterin, Ed. Științifică,București, 1997, pag. 59-105
Chiricuță I., Munteanu S.,Bolba Gh, Îndreptar de citologie pentru diagnosticul precoce al colului uterin, Editura Medicală, București, 1978, pag. 16-29
Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1996, CA Cancer J Clin. 1996, 46:3-4.
Albores-Saavedra J, Gersell D, Gilks CB, et al: Terminology of endocrine tumors of the uterine cervix: results of a workshop sponsored by the College of American Pathologists and the National Cancer Institute. Arch Pathol Lab Med 1997, 121:34
Pettersson F, Annual Report of the Results of Treatment in Gynecological Cancer, Int J Gynecol Cancer, 1994, 132:68
Ruanne V. Barnabas; Päivi Laukkanen; Pentti Koskela; Osmo Kontula; Matti Lehtinen; Geoff P. Garnett Epidemiology of HPV 16 and Cervical Cancer in Finland and the Potential Impact of Vaccination: Mathematical Modelling Analyses 2006 From PLoS Medicine
Cox J., Lorimez A., Schiffman M., Sherman M., Cullen A., Kurman R.,-Human papillomavirus testing by hybrid capture appears to be useful în selection women with cytologic diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance J.Obstet.Gynecol.1995, 172:946.
Ghilezan N., Factori de risc, grupe de populație cu risc crescut și profilaxia cancerului de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:1-9.
Ghilezan N., Mecanismele moleculare ale cancerogenezei și progresiei tumorale, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1995, 2: 1-15
Bădulescu F., Luiza Pîrvulescu, L. Pop, Adriana Dragușin, I. Pană, G. Moraru, Ioana Târcobu, Nelly Cherciu, Dinamica incidenței neoplasmelor maligne în județele Dolj și Mehedinți (studiu comparativ 1992- 1994), Radioterapie și Oncologie Medicală, 1996, 3:55 – 64.
Bădulescu F., D. Georgescu, Ileana Bărbălan, Studiul duratelor de supraviețuire a pacientelor spitalului clinic județean din Craiova cu neoplasm al colului uterin decedate între anii 1997-2000, Craiova medicală, 2001,3:100-105
Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ et al.: Phase III evaluation of doses of megestrol acetate as therapy for patients with cancer anorexia and/or cachexia. J Clin Oncol 1993, 11: 762-767,
Wingo PA, Ries LA, Parker SL, Heath CW Jr. Long-term cancer patient survival in the United States.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998, 7:271-82.
Pignata S, Silvestro G, Ferrani E et A phase II study cisplatin and vinorelbine as first line chemotherapy în patients with carcinoma of the uterine cervix. J Clin Oncol, 1999; 17: 756-760
Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer, 1990, 80:827.
DiSaia, Philip J. Invasive cervical cancer in Clinical Gynecologic Oncology textbook of Gynecology 5th edition, Ed. Mosby, 1990 pag 58-59
Berek JS Adenocarcinoma of the uterine cervix: histologic variables asociated with limfnodes metastasis and survival. Obstet Gynecol 1985, 65:46-52
Gallup DG, Abell MR. Invasive adenocarcinoma of the Uterine Cervix, Obstet Gynecol 1985, 65:416-22
Hacker NF Carcinoma of the cervix associated with pregnancy Obstet Gynecol 1982, 59:735-46
Fagundes H, Perez CA, Grigsby PW: Distant metastases after irradiation alone în carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 24:197
Kim RY, Weppelmann B, Salter MM: Skeletal metastases from cancer of the uterin cervix: frequency, patterns, and radiotherapeutic significance Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1987, 13:705
Chen MD, Paley PJ, Potish RA, Twiggs LB Phase I trial of Taxol as a radiation sensitizer with cisplatin în advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1997; 67: 131- 136
Bădulescu F., Pop L.M., Voicu V., Bădulescu A., Vademecum de chimioterapie antineoplatică, Ed. Medicală, București, 1999 pag 23-29
Alverez RD, Gelder MS, Gore H, Soong S, Pastridge EE. Radical hysterectomy în the tratment of patiens with bulky early stage carcinoma of the cervix uteri. Gynecol Obstet, 1993,176:539,
Bădulescu F., Ghid terapeutic de referință în oncologia medicală; Recomandări pentru tratementul cancerului de col uterin, Editura Medicală București 2002 pag. 163-167.
Bădulescu, V. Voicu, L.M. Pop, Adriana Bădulescu, Vademecum de chimioterapie antineoplazică, Ed. Medicală, București, 1999, pag. 447
Patton et al.: Computer tomography in the diagnosis of space-occupying gynecologic processes, use of computer tomography in the diagnosis of recurrence of uterine cancers, Zentralbl Gynakol, 1986.83:8313- 7
The 1998 Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytological Diagnosis. Obstet Gynecol,1989, 262:931-4
Köster O, Braun P, Lackner K, Leyendecker G., Computed tomography and the clinical picture of carcinoma of the uterine cervix, Radiologe, 1986, 83:8313- 7
Villa LL, costa RL, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16 and 18) L1 virus-like particle vaccine în young woomen: a randomised double –bind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-278
Thigpen T., Vance R., Lamscoph B., et all., Chemotherapy for Advanced or Reccurent Gynecologic Cancer, Neoplasma, 1987, 60:2104-2111
Vîrtej P, Factorii de risc în cancerul colului uterin „Ginecologie” Editura All, București, 1997, pag. 55-58
Jacinto, Preoperative external beam radiotherapy and reduced dose brachytherapy for carcinoma of the cervix: survival and pathological response, Radiat Oncol. 2007; 2:9
Rouzier R; Morice P; De Crevoisier R; Pomel C; Rey A; Bonnet K; Recoules-Arche A; Duvillard P; Lhomme C; Haie-Meder C; Castaigne D Survival in cervix cancer patients treated with radiotherapy followed by radical surgery. Eur J Surg Oncol. 2005; 31:424-33
Blake PR; Lambert HE; MacGregor WG; O'Sullivan JC; Dowdell JW; Anderson T Surgery following chemotherapy and radiotherapy for advanced carcinoma of the cervix.Gynecol Oncol. 1984; 19:198-203
Candelaria M, Radiation-sparing managements for cervical cancer: a developing countries perspective WJSO 2006, 4:77
Suprasert P, Srisomboon J, Charoenkwan K, Siriaungul S, Khunamornpong S, Siriaree S, Phongnarisorn C, Lorvidhaya V., Outcomes of abandoned radical hysterectomy in patients with stages IB-IIA cervical cancer found to have positive nodes during the operation. Int J Gynecol Cancer. 2005,15:498-502
Rouzier r, Rey a, Haie-meder C; Pautier P; Pomel C. Does adenocarcinoma of uterine cervix have a worse prognosis than squamous carcinoma? Gynecol Obstet Fertil. 2004; 32:116-21
Saibishkumar EP, Results of external-beam radiotherapy alone in invasive cancer of the uterine cervix: a retrospective analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006; 18:46-51
Candelaria M, Radiation-sparing managements for cervical cancer: a developing countries perspective, WJSO, 2006, 13:77
Delgado G, Bundy B Prospective surgical-pathological study of disease free interval in pacients with squamos cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study, Gynecol Oncol, 1990; 38:352-7
Bai SW, Huh EH, Jung da J,, Rha KH, Kim SK, Park KH, Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006;17:360-4
Likić-Ladević I, Kadija S, Ladević N, Stefanović A, Argirović R, Petković S, Petronijević M, Vrzić-Petronijević S, Urological complications after radical hysterectomy: incidence rates and predisposing factors. Vojnosanit Pregl. 2007; 64:381-4
Kunz J., Urological complications in gynecological surgery and radiotherapy Gynecol Obstet. 1984, 11:218.
Park JH, Urinary tract injuries during pelvic surgery: incidence rates and predisposing factors.Wjso 2005 30:544
Wu K, Zhang WH, Zhang R, Li H, Bai P, Li XG. Analysis of postoperative complications of radical hysterectomy for 219 cervical cancer patients, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2006, 28:316-9
Minár L, Weinberger V, Kysela P., Complications of radical oncogynecological operations Ceska Gynekol. 2010, 75:346-52
Bai P, Li XG Analysis of postoperative complications of radical hysterectomy for 219 cervical cancer patients Zhonghua Zhong Liu Za Zhi., 2006, 132:21
Kietpeerakool C, Lattiwongsakorn W, Srisomboon J., Incidence and predictors of febrile morbidity after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for early stage cervical cancer patients, Asian Pac J Cancer Prev. 2008 9:213-6
Likić-Ladević I, Kadija S, Ladević N, Stefanović A, Argirović R, Petković S, Petronijević M, Vrzić-Petronijević S. Urological complications after radical hysterectomy: incidence rates and predisposing factors.. Vojnosanit Pregl. 2007, 64:381-4
Magrina JF, Primary surgery for stage IB-IIA cervical cancer, including short-term and long-term morbidity and treatment in pregnancy, J Natl Cancer Inst Monogr. 1996; 21:53-9.
Manchana T, Sirisabya N, Lertkhachonsuk R, Worasethsin P, Khemapech N, Sittisomwong T, Vasuratna A, Termrungruanglert W, Tresukosol D., Long term complications after radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy, J Med Assoc Thai. 2009, 92:451-6
Park NY, Seong WJ, Chong GO, Hong DG, Cho YL, Park IS, Lee YS., The effect of nonperitonization and laparoscopic lymphadenectomy for minimizing the incidence of lymphocyst formation after radical hysterectomy for cervical cancer Int J Gynecol Cancer. 2010; 20:443-8
Nick AM, Schmeler KM, Frumovitz MM, Soliman PT, Spannuth WA, Burzawa JK, Coleman RL, Wei C, dos Reis R, Ramirez PT..Risk of thromboembolic disease in patients undergoing laparoscopic gynecologic surgery. Obstet Gynecol. 2010;116:956-61
Kishi Y, Funjii N, Hiuge Y, Sonoda S, Asakura Y, Kagawa K, Kambara N, Tanigami H. Prophylactic strategies for perioperative pulmonary thromboembolism in cancer patients Masui. 2010; 59:926-9
Ben-Ami I, Vaknin Z, Schneider D, Halperin R Perioperative morbidity and mortality of gynecological oncologic surgery in elderly women. Int J Gynecol Cancer. 2006;16:452-7.
Kietpeerakool C, Lattiwongsakorn W, Srisomboon J., Incidence and predictors of febrile morbidity after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for early stage cervical cancer patients, Asian Pac J Cancer Prev. 2008; 9:213-6
Franchi M, Ghezzi F, Buttarelli M, Tateo S, Balestreri D,.Incisional hernia in gynecologic oncology patients: a 10-year study, Obstet Gynecol. 2001; 97:696-700
Manchana T, Sirisabya N, Lertkhachonsuk R, Worasethsin P, Khemapech N, Sittisomwong T, Vasuratna A, Termrungruanglert W, Tresukosol D, Long term complications after radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy.. J Med Assoc Thai. 2009; 92:451-6
Bergmark K, Avall-Lundqvist E, Dickman PW, Henningsohn L, Steineck G. Lymphedema and bladder-emptying difficulties after radical hysterectomy for early cervical cancer and among population controls, Int J Gynecol Cancer. 2006; 16:1130-9
Velechovská P, Weiss P, Cibula D., Sexual morbidity after surgery for gynaecologic cancer, Ceska Gynekol. 2010;75:17
Kuppermann M, Learman LA, Schembri M, Gregorich SE, Jackson R, Jacoby A, Lewis J, Washington AE. Predictors of hysterectomy use and satisfaction, Obstet Gynecol. 2010; 115:543-51.
Tozo IM, Moraes JC, Lima SM, Gonçalves N, Auge AP, Rossi LM, Aoki T., Sexuality evaluation in women submitted to hysterectomy for the treatment of uterine leiomyoma, Rev Bras Ginecol Obstet. 2009; 31:503-7
Ware RA, van Nagell JR., Radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy: indications, technique, and complications. Obstet Gynecol Int. 2010;147-34
Ayhan A, Tuncer ZS, Radical hysterectomy with lymphadenectomy for treatment of early stage cervical cancer: clinical experience of 278 cases., J Surg Oncol. 1991; 47:175-7
Liu MT, Hsu JC, Liu WS, Wang AY, Huang WT, Chang TH, Pi CP, Huang CY, Huang CC, Chou PH, Chen TH. Prognostic factors affecting the outcome of early cervical cancer treated with adical hysterectomy and post-operative adjuvant therapy, 2008;17:174-1
Perez CA, Grigsby PW, Camel HM, Galakatos AE, Mutch D, Lockett MA. Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of uterine cervix: update of a nonrandomized comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995, 31:703-16.
Chen Y, Xu H, Li Y, Wang D, Li J, Yuan J, Liang Z. The outcome of laparoscopic radical hysterectomy and lymphadenectomy for cervical cancer: a prospective analysis of 295 patients. Ann Surg Oncol. 2008 15:2847-55
Lee YN, Wang KL, Lin MH, Liu CH, Wang KG, Lan CC, Chuang JT, Chen AC, Wu CC, Radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection for treatment of cervical cancer: a clinical review of 954 cases.. Gynecol Oncol. 1989;32:135-42
Perez CA, Grigsby PW, Camel HM, Galakatos AE, Mutch D, Lockett MA. Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of uterine cervix: update of a nonrandomized comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995, 31:703-16
Chung HH, Jang MJ, Jung KW, Won YJ, Shin HR, Kim JW, Lee HP Cervical cancer incidence and survival in Korea: 1993-2002. Int J Gynecol Cancer. 2006, 16:1833-8.
Baalbergen A, Ewing-Graham PC, Hop WC, Struijk P, Helmerhorst TJ. Prognostic factors in adenocarcinoma of the uterine cervix, Gynecol Oncol, 2004; 92:262-7
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al: Global cancer statistics, Int J Gynecol Cancer. 2004; 8:252-7.
Soisson AP, Soper JT, Clarke-Pearson DL Berchuck A Adjuvant radiotherapy following radical histerectomy for patients with stage IB and IIA cervical cancer. Gynecol Oncol 1999; 37:390-5
Alvarer RD, Soong SJ, Kinney WK, Reid GC, Schray MF, et al., Identification of prognostic factors and risk groups in patients found to have nodal metastasis at the time of radical hysterectomy for early stage squamos carcinom of the cervix. Gynecol Oncol 1989; 35:130-35
Lindahl B, Ranstam J, Willén R. Prospective malignancy grading of invasive squamous carcinoma of the uterine cervix. Prognostic significance in a long-term follow-up. Anticancer Res. 2007;27:2829-32
Kim SM, Choi HS, Byun JS, Overall 5-year survival rate and prognostic factors in patients with stage IB and IIA cervical cancer treated by radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection. Int J Gynecol Cancer. 2000;10:305-312.
Ranstam J. Surgical pathologic factors in patients with early-stage cervical carcinoma treated with radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection: association with administration of adjuvant radiotherapy and effect on survival. Eur J Gynaecol Oncol. 2006; 27:573-8
Delgado G, Bundy B, Zaino R, Sevin Bu, Creasman WT, Major F, Prospectiv surgical-pathological study of disease free interval in patients with stage IB squamos cell carcinoma of the cervix; a GOG study, Gynecol Oncol 1990; 38:3527
Eifel PJ, Morris M, Oswald MJ, et al: Adenocarcinoma of the uterine cervix. Prognosis and patterns of failure in 367 cases. Cancer 1990, 65:2507,
Park JY, Kim DY, Kim JH, Kim YM, Kim YT, Nam JH Outcomes after radical hysterectomy in patients with early-stage adenocarcinoma of uterine cervix. Br J Cancer. 2010;102:1692-8
Waldenström AC, Horvath G. Survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix in western Sweden. Int J Gynecol Cancer. 1999;9:18-23
Horvath G., Survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix in western Sweden. Br J Cancer. 2009; 100:1400-5
Kasamatsu T, Onda T, Sawada M, Kato T, Ikeda S, Sasajima Y, Tsuda H., Radical hysterectomy for FIGO stage I-IIB adenocarcinoma of the uterine cervix.. Int J Gynecol Cancer. 2005 9:18-23
Lee KB, Lee JM, Park CY, Lee KB, Cho HY, What is the difference between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix? A matched case-control study. Ha SYInt J Gynecol Cancer. 2006;16:1569-73.
Peters WA III, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18:1606, 2000
Lai CH Management of recurrent cervical cancer. Chang Gung Med J. 2004; 27:711-7.
Friedlander M, Morgan M Guidelines for the Treatment of Recurrent and Metastatic Cervical Cancer, The Onchologist, 2002, 4:342-47
Kasamatsu T, Onda T, Yamada T, Tsunematsu R. Clinical aspects and prognosis of pelvic recurrence of cervical carcinoma. Int J Gynaecol Obstet. 2005;89:39-44
Perez CA, Grigsby PW, Camel HM et al. Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of the uterine cervix: update of a nonrandomized comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:703–716
Bazhenov AG, Guseĭnov KD, Khadzhimba AV, Baranov SB, Il'iashenko SA, Maksimov SIa. Results of treatment for recurrent cancer of the uterine cervix. Vopr Onkol. 2009; 55:319-26
Bernard A; Touboul E; Lefranc JP; Deniaud-Alexandre E; Genestie C; Uzan S; Blondon J. Epidermoid carcinoma of the uterine cervix at operable bulky stages IB and II treated with combined primary radiation therapy and surgery Cancer Radiother. 2002; 6:85-98
DiSaia, Philip J., Invasive cervical cancer in Clinical Gynecologic Oncology, Philip DiSaia and William Creasman, 5th edition, Ed. Mosby, 1990 pag 85-89
Jobsen JJ, Leer JW, Cleton FJ, Hermans J, Treatment of locoregional recurrence of carcinoma of the cervix by radiotherapy after primary surgery.Gynecol Oncol. 1989;33:368-71
Shingleton HM, Soong SJ, Gelder M et al., Clinical and histopathologic factors predicting recurrence and survival after pelvic exenteration for cancer of the cervix. Obstet Gynecol 1989;73:1027–34
Soisson A. P., Geszler G., Soper J. T., Clarke-Pearson D. L. A comparison of symptomatology, physical examination, and vaginal cytology in the detection of recurrent cervical carcinoma after radical hysterectomy Obstetrics and gynecology, 1990, 76:106-109
Injumpa N, Suprasert P, Srisomboon J, Nimmanahaeminda K, Phongnarisorn C, Siriaree S, Charoenkwan K, Cheewakriangkrai C, Kietpeerakool C. Limited value of vaginal cytology in detecting recurrent disease after radical hysterectomy for early stage cervical carcinomaAsian Pac J Cancer Prev. 2006;7:656-8.
Valerio Gaetano Vellone, MD Accuracy of Papanicolaou Smears in Cervical Cancer Patients Treated With Radiochemotherapy Followed by Radical Surgery Gian Franco Zannoni, MD; American Journal of Clinical Pathology. 2008;130:787-794
Rebecca A. Brooks, Janet S. Rader, and all. Surveillance FDG-PET detection of asymptomatic recurrences in patients with cervical cancer.2009, Gyn. Onc.,1:104-109
Ma SK, Wu LY, Sun YC, Li B, Zhang HT. Impact of squamous cell carcinoma antigen in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the uterine cervix Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008;43:13-7
Nam JH, Chang KC, Chambers JT: Urinary gonadotropin fragment, a new tumor marker.III. Use în cervical and vulvar cancers. Gynecol Oncol, 1990, 38:66
Ayre J., Role of the halo cell în cervical carcinogenesis, Obstet.Gynecol.1999, 15:481-491.
Borduka-Bevers D., Morris M, Eifel PJ, et al., Posttherapy surveilance of women with cervical cancer: an outcomes analysis Gynecol Oncol 2000; 78:187-193
Kessler I, Sciarra, Lurain Jr. Epidemiological aspects of uterine cervix cancer in Gynecology and obstetrics, ed Lippincott, Philadelphia,1990
Tubiana M., Depistarea cancerului de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:18-23
DiSaia, Philip J, Invasive cervical cancer in Clinical Gynecologic Oncology 5th edition, ed Mosby,1990 pag. 83-87
Jonathan S. Berek, Cancerul cervical și vaginal in Novak Gynecology 2008 ediția a 15-a, ed Medicală Callisto pag. 1128-1132
Lee JWH, Jobsen JJ, Cleton FJ et al. Treatment of locoregional recurrence of carcinoma of the cervix by radiotherapy after primary surgery. Gynecol Oncol 1989;33:368–371
Shingleton HM, Soong SJ, Gelder M et al. Clinical and histopathologic factors predicting recurrence and survival after pelvic exenteration for cancer of the cervix. Obstet Gynecol 1989;73:1027–1034
Rose PG, Bundy BN., Chemoradiation for locally advanced cervical cancer: does it help ? J Clin Oncol 2002; 20: 891-893.
Ministerul Sănătații, ghid terapeutic de diagnostic si tratament al cancerului de col uterin, Monitorul oficial al României nr 0608 Actul nr. 1059 bis 3.09.2009, Anexa 8, Ordin pentru aprobarea ghidurilor de practică medicală
Bibliografie partea specială
Ursuleanu D., Badulescu F., Scortan M., et al – Tendințe ale patologiei oncologice în Romania, Conferința Nationala de Oncologie Medicala, Volum de rezumate, Mamaia, 2004 pag. 43
Parkin DM, Bray FL, Devesa SS: Cancer burden in the year 2000. The global picture, Eur J Cancer 2001, 37: 864-866
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ: Cancer statistics, 2006 Cancer J Clin 2006, 56:106-130,
Ferlay J, Bray P, Pizani P, Parkin D. 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC. CancerBase No.5,.IAR CPress, Lyon, 2004
Anghel R., Bălănescu I. ”Cancerul colului uterin”, Editura medicală Amaltea, București 1996 pag. 32-76
Ban Teodor, Oncovademecum 2000, Cancerul colului uterin, Ed. Consult, București, 2001, pag. 60-71
Ban Teodor, Vandemecum în cancerologie. Cancerul colului uterin, Ed. Științifică,București, 1997, pag. 59-105
Chiricuță I., Munteanu S.,Bolba Gh, Îndreptar de citologie pentru diagnosticul precoce al colului uterin, Editura Medicală, București, 1978, pag. 16-29
Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1996, CA Cancer J Clin. 1996, 46:3-4.
Albores-Saavedra J, Gersell D, Gilks CB, et al: Terminology of endocrine tumors of the uterine cervix: results of a workshop sponsored by the College of American Pathologists and the National Cancer Institute. Arch Pathol Lab Med 1997, 121:34
Pettersson F, Annual Report of the Results of Treatment in Gynecological Cancer, Int J Gynecol Cancer, 1994, 132:68
Ruanne V. Barnabas; Päivi Laukkanen; Pentti Koskela; Osmo Kontula; Matti Lehtinen; Geoff P. Garnett Epidemiology of HPV 16 and Cervical Cancer in Finland and the Potential Impact of Vaccination: Mathematical Modelling Analyses 2006 From PLoS Medicine
Cox J., Lorimez A., Schiffman M., Sherman M., Cullen A., Kurman R.,-Human papillomavirus testing by hybrid capture appears to be useful în selection women with cytologic diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance J.Obstet.Gynecol.1995, 172:946.
Ghilezan N., Factori de risc, grupe de populație cu risc crescut și profilaxia cancerului de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:1-9.
Ghilezan N., Mecanismele moleculare ale cancerogenezei și progresiei tumorale, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1995, 2: 1-15
Bădulescu F., Luiza Pîrvulescu, L. Pop, Adriana Dragușin, I. Pană, G. Moraru, Ioana Târcobu, Nelly Cherciu, Dinamica incidenței neoplasmelor maligne în județele Dolj și Mehedinți (studiu comparativ 1992- 1994), Radioterapie și Oncologie Medicală, 1996, 3:55 – 64.
Bădulescu F., D. Georgescu, Ileana Bărbălan, Studiul duratelor de supraviețuire a pacientelor spitalului clinic județean din Craiova cu neoplasm al colului uterin decedate între anii 1997-2000, Craiova medicală, 2001,3:100-105
Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ et al.: Phase III evaluation of doses of megestrol acetate as therapy for patients with cancer anorexia and/or cachexia. J Clin Oncol 1993, 11: 762-767,
Wingo PA, Ries LA, Parker SL, Heath CW Jr. Long-term cancer patient survival in the United States.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998, 7:271-82.
Pignata S, Silvestro G, Ferrani E et A phase II study cisplatin and vinorelbine as first line chemotherapy în patients with carcinoma of the uterine cervix. J Clin Oncol, 1999; 17: 756-760
Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer, 1990, 80:827.
DiSaia, Philip J. Invasive cervical cancer in Clinical Gynecologic Oncology textbook of Gynecology 5th edition, Ed. Mosby, 1990 pag 58-59
Berek JS Adenocarcinoma of the uterine cervix: histologic variables asociated with limfnodes metastasis and survival. Obstet Gynecol 1985, 65:46-52
Gallup DG, Abell MR. Invasive adenocarcinoma of the Uterine Cervix, Obstet Gynecol 1985, 65:416-22
Hacker NF Carcinoma of the cervix associated with pregnancy Obstet Gynecol 1982, 59:735-46
Fagundes H, Perez CA, Grigsby PW: Distant metastases after irradiation alone în carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 24:197
Kim RY, Weppelmann B, Salter MM: Skeletal metastases from cancer of the uterin cervix: frequency, patterns, and radiotherapeutic significance Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1987, 13:705
Chen MD, Paley PJ, Potish RA, Twiggs LB Phase I trial of Taxol as a radiation sensitizer with cisplatin în advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1997; 67: 131- 136
Bădulescu F., Pop L.M., Voicu V., Bădulescu A., Vademecum de chimioterapie antineoplatică, Ed. Medicală, București, 1999 pag 23-29
Alverez RD, Gelder MS, Gore H, Soong S, Pastridge EE. Radical hysterectomy în the tratment of patiens with bulky early stage carcinoma of the cervix uteri. Gynecol Obstet, 1993,176:539,
Bădulescu F., Ghid terapeutic de referință în oncologia medicală; Recomandări pentru tratementul cancerului de col uterin, Editura Medicală București 2002 pag. 163-167.
Bădulescu, V. Voicu, L.M. Pop, Adriana Bădulescu, Vademecum de chimioterapie antineoplazică, Ed. Medicală, București, 1999, pag. 447
Patton et al.: Computer tomography in the diagnosis of space-occupying gynecologic processes, use of computer tomography in the diagnosis of recurrence of uterine cancers, Zentralbl Gynakol, 1986.83:8313- 7
The 1998 Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytological Diagnosis. Obstet Gynecol,1989, 262:931-4
Köster O, Braun P, Lackner K, Leyendecker G., Computed tomography and the clinical picture of carcinoma of the uterine cervix, Radiologe, 1986, 83:8313- 7
Villa LL, costa RL, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16 and 18) L1 virus-like particle vaccine în young woomen: a randomised double –bind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-278
Thigpen T., Vance R., Lamscoph B., et all., Chemotherapy for Advanced or Reccurent Gynecologic Cancer, Neoplasma, 1987, 60:2104-2111
Vîrtej P, Factorii de risc în cancerul colului uterin „Ginecologie” Editura All, București, 1997, pag. 55-58
Jacinto, Preoperative external beam radiotherapy and reduced dose brachytherapy for carcinoma of the cervix: survival and pathological response, Radiat Oncol. 2007; 2:9
Rouzier R; Morice P; De Crevoisier R; Pomel C; Rey A; Bonnet K; Recoules-Arche A; Duvillard P; Lhomme C; Haie-Meder C; Castaigne D Survival in cervix cancer patients treated with radiotherapy followed by radical surgery. Eur J Surg Oncol. 2005; 31:424-33
Blake PR; Lambert HE; MacGregor WG; O'Sullivan JC; Dowdell JW; Anderson T Surgery following chemotherapy and radiotherapy for advanced carcinoma of the cervix.Gynecol Oncol. 1984; 19:198-203
Candelaria M, Radiation-sparing managements for cervical cancer: a developing countries perspective WJSO 2006, 4:77
Suprasert P, Srisomboon J, Charoenkwan K, Siriaungul S, Khunamornpong S, Siriaree S, Phongnarisorn C, Lorvidhaya V., Outcomes of abandoned radical hysterectomy in patients with stages IB-IIA cervical cancer found to have positive nodes during the operation. Int J Gynecol Cancer. 2005,15:498-502
Rouzier r, Rey a, Haie-meder C; Pautier P; Pomel C. Does adenocarcinoma of uterine cervix have a worse prognosis than squamous carcinoma? Gynecol Obstet Fertil. 2004; 32:116-21
Saibishkumar EP, Results of external-beam radiotherapy alone in invasive cancer of the uterine cervix: a retrospective analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006; 18:46-51
Candelaria M, Radiation-sparing managements for cervical cancer: a developing countries perspective, WJSO, 2006, 13:77
Delgado G, Bundy B Prospective surgical-pathological study of disease free interval in pacients with squamos cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study, Gynecol Oncol, 1990; 38:352-7
Bai SW, Huh EH, Jung da J,, Rha KH, Kim SK, Park KH, Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006;17:360-4
Likić-Ladević I, Kadija S, Ladević N, Stefanović A, Argirović R, Petković S, Petronijević M, Vrzić-Petronijević S, Urological complications after radical hysterectomy: incidence rates and predisposing factors. Vojnosanit Pregl. 2007; 64:381-4
Kunz J., Urological complications in gynecological surgery and radiotherapy Gynecol Obstet. 1984, 11:218.
Park JH, Urinary tract injuries during pelvic surgery: incidence rates and predisposing factors.Wjso 2005 30:544
Wu K, Zhang WH, Zhang R, Li H, Bai P, Li XG. Analysis of postoperative complications of radical hysterectomy for 219 cervical cancer patients, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2006, 28:316-9
Minár L, Weinberger V, Kysela P., Complications of radical oncogynecological operations Ceska Gynekol. 2010, 75:346-52
Bai P, Li XG Analysis of postoperative complications of radical hysterectomy for 219 cervical cancer patients Zhonghua Zhong Liu Za Zhi., 2006, 132:21
Kietpeerakool C, Lattiwongsakorn W, Srisomboon J., Incidence and predictors of febrile morbidity after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for early stage cervical cancer patients, Asian Pac J Cancer Prev. 2008 9:213-6
Likić-Ladević I, Kadija S, Ladević N, Stefanović A, Argirović R, Petković S, Petronijević M, Vrzić-Petronijević S. Urological complications after radical hysterectomy: incidence rates and predisposing factors.. Vojnosanit Pregl. 2007, 64:381-4
Magrina JF, Primary surgery for stage IB-IIA cervical cancer, including short-term and long-term morbidity and treatment in pregnancy, J Natl Cancer Inst Monogr. 1996; 21:53-9.
Manchana T, Sirisabya N, Lertkhachonsuk R, Worasethsin P, Khemapech N, Sittisomwong T, Vasuratna A, Termrungruanglert W, Tresukosol D., Long term complications after radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy, J Med Assoc Thai. 2009, 92:451-6
Park NY, Seong WJ, Chong GO, Hong DG, Cho YL, Park IS, Lee YS., The effect of nonperitonization and laparoscopic lymphadenectomy for minimizing the incidence of lymphocyst formation after radical hysterectomy for cervical cancer Int J Gynecol Cancer. 2010; 20:443-8
Nick AM, Schmeler KM, Frumovitz MM, Soliman PT, Spannuth WA, Burzawa JK, Coleman RL, Wei C, dos Reis R, Ramirez PT..Risk of thromboembolic disease in patients undergoing laparoscopic gynecologic surgery. Obstet Gynecol. 2010;116:956-61
Kishi Y, Funjii N, Hiuge Y, Sonoda S, Asakura Y, Kagawa K, Kambara N, Tanigami H. Prophylactic strategies for perioperative pulmonary thromboembolism in cancer patients Masui. 2010; 59:926-9
Ben-Ami I, Vaknin Z, Schneider D, Halperin R Perioperative morbidity and mortality of gynecological oncologic surgery in elderly women. Int J Gynecol Cancer. 2006;16:452-7.
Kietpeerakool C, Lattiwongsakorn W, Srisomboon J., Incidence and predictors of febrile morbidity after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for early stage cervical cancer patients, Asian Pac J Cancer Prev. 2008; 9:213-6
Franchi M, Ghezzi F, Buttarelli M, Tateo S, Balestreri D,.Incisional hernia in gynecologic oncology patients: a 10-year study, Obstet Gynecol. 2001; 97:696-700
Manchana T, Sirisabya N, Lertkhachonsuk R, Worasethsin P, Khemapech N, Sittisomwong T, Vasuratna A, Termrungruanglert W, Tresukosol D, Long term complications after radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy.. J Med Assoc Thai. 2009; 92:451-6
Bergmark K, Avall-Lundqvist E, Dickman PW, Henningsohn L, Steineck G. Lymphedema and bladder-emptying difficulties after radical hysterectomy for early cervical cancer and among population controls, Int J Gynecol Cancer. 2006; 16:1130-9
Velechovská P, Weiss P, Cibula D., Sexual morbidity after surgery for gynaecologic cancer, Ceska Gynekol. 2010;75:17
Kuppermann M, Learman LA, Schembri M, Gregorich SE, Jackson R, Jacoby A, Lewis J, Washington AE. Predictors of hysterectomy use and satisfaction, Obstet Gynecol. 2010; 115:543-51.
Tozo IM, Moraes JC, Lima SM, Gonçalves N, Auge AP, Rossi LM, Aoki T., Sexuality evaluation in women submitted to hysterectomy for the treatment of uterine leiomyoma, Rev Bras Ginecol Obstet. 2009; 31:503-7
Ware RA, van Nagell JR., Radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy: indications, technique, and complications. Obstet Gynecol Int. 2010;147-34
Ayhan A, Tuncer ZS, Radical hysterectomy with lymphadenectomy for treatment of early stage cervical cancer: clinical experience of 278 cases., J Surg Oncol. 1991; 47:175-7
Liu MT, Hsu JC, Liu WS, Wang AY, Huang WT, Chang TH, Pi CP, Huang CY, Huang CC, Chou PH, Chen TH. Prognostic factors affecting the outcome of early cervical cancer treated with adical hysterectomy and post-operative adjuvant therapy, 2008;17:174-1
Perez CA, Grigsby PW, Camel HM, Galakatos AE, Mutch D, Lockett MA. Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of uterine cervix: update of a nonrandomized comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995, 31:703-16.
Chen Y, Xu H, Li Y, Wang D, Li J, Yuan J, Liang Z. The outcome of laparoscopic radical hysterectomy and lymphadenectomy for cervical cancer: a prospective analysis of 295 patients. Ann Surg Oncol. 2008 15:2847-55
Lee YN, Wang KL, Lin MH, Liu CH, Wang KG, Lan CC, Chuang JT, Chen AC, Wu CC, Radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection for treatment of cervical cancer: a clinical review of 954 cases.. Gynecol Oncol. 1989;32:135-42
Perez CA, Grigsby PW, Camel HM, Galakatos AE, Mutch D, Lockett MA. Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of uterine cervix: update of a nonrandomized comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995, 31:703-16
Chung HH, Jang MJ, Jung KW, Won YJ, Shin HR, Kim JW, Lee HP Cervical cancer incidence and survival in Korea: 1993-2002. Int J Gynecol Cancer. 2006, 16:1833-8.
Baalbergen A, Ewing-Graham PC, Hop WC, Struijk P, Helmerhorst TJ. Prognostic factors in adenocarcinoma of the uterine cervix, Gynecol Oncol, 2004; 92:262-7
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al: Global cancer statistics, Int J Gynecol Cancer. 2004; 8:252-7.
Soisson AP, Soper JT, Clarke-Pearson DL Berchuck A Adjuvant radiotherapy following radical histerectomy for patients with stage IB and IIA cervical cancer. Gynecol Oncol 1999; 37:390-5
Alvarer RD, Soong SJ, Kinney WK, Reid GC, Schray MF, et al., Identification of prognostic factors and risk groups in patients found to have nodal metastasis at the time of radical hysterectomy for early stage squamos carcinom of the cervix. Gynecol Oncol 1989; 35:130-35
Lindahl B, Ranstam J, Willén R. Prospective malignancy grading of invasive squamous carcinoma of the uterine cervix. Prognostic significance in a long-term follow-up. Anticancer Res. 2007;27:2829-32
Kim SM, Choi HS, Byun JS, Overall 5-year survival rate and prognostic factors in patients with stage IB and IIA cervical cancer treated by radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection. Int J Gynecol Cancer. 2000;10:305-312.
Ranstam J. Surgical pathologic factors in patients with early-stage cervical carcinoma treated with radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection: association with administration of adjuvant radiotherapy and effect on survival. Eur J Gynaecol Oncol. 2006; 27:573-8
Delgado G, Bundy B, Zaino R, Sevin Bu, Creasman WT, Major F, Prospectiv surgical-pathological study of disease free interval in patients with stage IB squamos cell carcinoma of the cervix; a GOG study, Gynecol Oncol 1990; 38:3527
Eifel PJ, Morris M, Oswald MJ, et al: Adenocarcinoma of the uterine cervix. Prognosis and patterns of failure in 367 cases. Cancer 1990, 65:2507,
Park JY, Kim DY, Kim JH, Kim YM, Kim YT, Nam JH Outcomes after radical hysterectomy in patients with early-stage adenocarcinoma of uterine cervix. Br J Cancer. 2010;102:1692-8
Waldenström AC, Horvath G. Survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix in western Sweden. Int J Gynecol Cancer. 1999;9:18-23
Horvath G., Survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix in western Sweden. Br J Cancer. 2009; 100:1400-5
Kasamatsu T, Onda T, Sawada M, Kato T, Ikeda S, Sasajima Y, Tsuda H., Radical hysterectomy for FIGO stage I-IIB adenocarcinoma of the uterine cervix.. Int J Gynecol Cancer. 2005 9:18-23
Lee KB, Lee JM, Park CY, Lee KB, Cho HY, What is the difference between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix? A matched case-control study. Ha SYInt J Gynecol Cancer. 2006;16:1569-73.
Peters WA III, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18:1606, 2000
Lai CH Management of recurrent cervical cancer. Chang Gung Med J. 2004; 27:711-7.
Friedlander M, Morgan M Guidelines for the Treatment of Recurrent and Metastatic Cervical Cancer, The Onchologist, 2002, 4:342-47
Kasamatsu T, Onda T, Yamada T, Tsunematsu R. Clinical aspects and prognosis of pelvic recurrence of cervical carcinoma. Int J Gynaecol Obstet. 2005;89:39-44
Perez CA, Grigsby PW, Camel HM et al. Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of the uterine cervix: update of a nonrandomized comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:703–716
Bazhenov AG, Guseĭnov KD, Khadzhimba AV, Baranov SB, Il'iashenko SA, Maksimov SIa. Results of treatment for recurrent cancer of the uterine cervix. Vopr Onkol. 2009; 55:319-26
Bernard A; Touboul E; Lefranc JP; Deniaud-Alexandre E; Genestie C; Uzan S; Blondon J. Epidermoid carcinoma of the uterine cervix at operable bulky stages IB and II treated with combined primary radiation therapy and surgery Cancer Radiother. 2002; 6:85-98
DiSaia, Philip J., Invasive cervical cancer in Clinical Gynecologic Oncology, Philip DiSaia and William Creasman, 5th edition, Ed. Mosby, 1990 pag 85-89
Jobsen JJ, Leer JW, Cleton FJ, Hermans J, Treatment of locoregional recurrence of carcinoma of the cervix by radiotherapy after primary surgery.Gynecol Oncol. 1989;33:368-71
Shingleton HM, Soong SJ, Gelder M et al., Clinical and histopathologic factors predicting recurrence and survival after pelvic exenteration for cancer of the cervix. Obstet Gynecol 1989;73:1027–34
Soisson A. P., Geszler G., Soper J. T., Clarke-Pearson D. L. A comparison of symptomatology, physical examination, and vaginal cytology in the detection of recurrent cervical carcinoma after radical hysterectomy Obstetrics and gynecology, 1990, 76:106-109
Injumpa N, Suprasert P, Srisomboon J, Nimmanahaeminda K, Phongnarisorn C, Siriaree S, Charoenkwan K, Cheewakriangkrai C, Kietpeerakool C. Limited value of vaginal cytology in detecting recurrent disease after radical hysterectomy for early stage cervical carcinomaAsian Pac J Cancer Prev. 2006;7:656-8.
Valerio Gaetano Vellone, MD Accuracy of Papanicolaou Smears in Cervical Cancer Patients Treated With Radiochemotherapy Followed by Radical Surgery Gian Franco Zannoni, MD; American Journal of Clinical Pathology. 2008;130:787-794
Rebecca A. Brooks, Janet S. Rader, and all. Surveillance FDG-PET detection of asymptomatic recurrences in patients with cervical cancer.2009, Gyn. Onc.,1:104-109
Ma SK, Wu LY, Sun YC, Li B, Zhang HT. Impact of squamous cell carcinoma antigen in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the uterine cervix Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008;43:13-7
Nam JH, Chang KC, Chambers JT: Urinary gonadotropin fragment, a new tumor marker.III. Use în cervical and vulvar cancers. Gynecol Oncol, 1990, 38:66
Ayre J., Role of the halo cell în cervical carcinogenesis, Obstet.Gynecol.1999, 15:481-491.
Borduka-Bevers D., Morris M, Eifel PJ, et al., Posttherapy surveilance of women with cervical cancer: an outcomes analysis Gynecol Oncol 2000; 78:187-193
Kessler I, Sciarra, Lurain Jr. Epidemiological aspects of uterine cervix cancer in Gynecology and obstetrics, ed Lippincott, Philadelphia,1990
Tubiana M., Depistarea cancerului de col uterin, Radioterapie și Oncologie Medicală, 1997, 3:18-23
DiSaia, Philip J, Invasive cervical cancer in Clinical Gynecologic Oncology 5th edition, ed Mosby,1990 pag. 83-87
Jonathan S. Berek, Cancerul cervical și vaginal in Novak Gynecology 2008 ediția a 15-a, ed Medicală Callisto pag. 1128-1132
Lee JWH, Jobsen JJ, Cleton FJ et al. Treatment of locoregional recurrence of carcinoma of the cervix by radiotherapy after primary surgery. Gynecol Oncol 1989;33:368–371
Shingleton HM, Soong SJ, Gelder M et al. Clinical and histopathologic factors predicting recurrence and survival after pelvic exenteration for cancer of the cervix. Obstet Gynecol 1989;73:1027–1034
Rose PG, Bundy BN., Chemoradiation for locally advanced cervical cancer: does it help ? J Clin Oncol 2002; 20: 891-893.
Ministerul Sănătații, ghid terapeutic de diagnostic si tratament al cancerului de col uterin, Monitorul oficial al României nr 0608 Actul nr. 1059 bis 3.09.2009, Anexa 8, Ordin pentru aprobarea ghidurilor de practică medicală
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Tratamentul Chirurgical al Cancerului de Col Uterin. Rezultate Imediate Si Tardive (ID: 124636)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.