Toxicologia Antiinflamatoarelor Selective

Este foarte controversat în lumea farmaceutică și medicală subiectul antiinflamatoare nesteroidiene specifice – coxibii din cauza posibilelor reacții adverse produse de acestea.

În multe studii și cercetări s-au analizat efectele adverse ale acestei clase de medicamente. Concluzia unora este că efectele adverse se datorează unei molecule motiv pentru care a fost retras de pe piață unul dintre coxibi, iar altele spun că deficiența este a clasei și trebuie să avem grijă cu privire la administrarea acestora. ABRUPT

Artrita reumatoidă este o boală inflamatorie reprezentată de o inflamație cronică; pentru a ameliora durerile și facilita mobilitatea, pacienților li se oferă antiinflamatoare.

În cazul în care pacienții tratați cu aceste medicamente suferă de afecțiuni digestive, utilizarea antiinflamatoarelor nespecifice nu este indicată deoarece pot avea loc reacții grave la nivelul tractului digestiv. Pentru a proteja tractul digestiv de atacul acestor medicamente, s-au sintetizat antiiflamatoarele specifice care acționează direct la nivelul inflamației fără a pune în pericol tractul digestiv, acestea acționând doar prin inhibarea ciclooxigenazei COX-2.

În prima parte a lucrării se prezintă o descriere a fiziopatologiei în care se utilizează antiinflamatoarele, cu o clasificare a acestora, urmând ca în capitolul al doilea să descriu clasa coxibilor, prezentând o clasificare, farmacocinetica acestora, alături de mecanismele de acțiune, indicațiile terapeutice și efectele adverse.

Ultimul capitol se referă strict la toxicitatea coxibilor în care se poate observa, comparativ rezultatele celor mai cunoscute studii efectuate pe acest subiect.

În anul 2002 în Anglia au fost eliberate mai mult de 18 milioane de prescripții ale AINS, iar in Statele Unite ale Americii peste 30 milioane de persoane folosesc zilnic aceste medicamente. În Uniunea Europeană sunt folosite pentru tratarea bolilor reumatice de peste 25% din populația vârstnică și aproximativ 10% din populația generală.

Acidul acetilsalicilic este primul medicament antiinflamator sintetizat de chimistul Felix Hoffman în anul 1860, utilizat în clinica umană de firma Bayer în anul 1859.

Un nou medicament antiinflamator a apărut abia după 50 de ani sub denumirea de fenilbutazonă.

Primii coxibi (rofecoxibul și celecoxibul) au apărut în anul 1999.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) constituie grupul de medicamente cu cea mai mare utilizare în întreaga lume, ele fiind folosite atât de bolnavii reumatici, cât și de alți pacienți cu alte afecțiuni. În funcție de acțiunea lor asupra celor două izoforme ale ciclooxigenazei, AINS sunt clasificate în trei grupe: AINS nespecifice sau clasice, AINS selective și AINS specifice – coxibii. Reacțiile adverse digestive ale AINS sunt cele mai importante, fiincă au o frecvență mare ele reprezentând o importantă cauză de morbiditate și chiar de mortalitate.În cazul AINS COX-2 specifice (coxibi) aceste riscuri sunt mai scăzute. Vârsta înaintată, comorbiditatea, antecedentele personale patologice digestive, folosirea dozelor mari, folosirea concomitentă a mai multor AINS, a preparatelor cortizonice și a anticoagulantelor cresc riscul de reacții adverse digestive. concomitente cu AINS a aspirinei, a preparatelor cortizonice și a anticoagulantelor.

CAP. 1. BOALA INFLAMATORIE ȘI A.I.N.S.

1.1 Fiziopatologia inflamației

În apărarea sa față de unii factori externi, organismul își activează procesele de apărare, printre care și reacția inflamatorie, care este un răspuns local nespecific. Apărarea organismului este declanșată de următorii factori:

• fizici (radiații ionizante, variația temperaturii, curentul electric, traumatisme)

• chimici (substanțe toxice)

• biologici ( bacterii, virusuri, paraziți)

• imunologici

Semnele clinice ale inflamației

Local, semnele clinice ale inflamației sunt reprezentate de febră, durere, edem, hiperemie cu roșeață, de multe ori cu pierderea funcționalității și/sau infecția ganglionilor limfatici (limfadenopatie), cel din urmă semn indicând severitatea inflamației.

Sistemic, se alterează starea generală, apare anemia și reacția de fază acută reprezentată prin febră, leucocitoză, disproteinemie, creșterea VSH și a fibrinogenului.

Mediatorii inflamației

Sunt cei care declanșează și modulează răspunsul inflamator și sunt de două feluri: mediatori de origine plasmatică și de origine celulară.

Mediatorii de origine celulară se împart în două clase: preformați și neoformați.

Mediatorii preformați:

aminele vasoactive – (eliberarea histaminei), produc vasodilatație, cresc permeabilitatea capilară, contractează musculatura netedă bronhiolară și intestinală(când eliberează serotonina), produc vasoconstricție, cresc permeabilitatea capilară, sunt factor algogen, amină pirogenă

-aminele lizozomale – se eliberează în fagocitoză, au acțiune directă (degradareastructurile extracelulare) și indirectă (eliberarea mediatorilor inflamației)

Mediatori neoformați

– derivații acidului arahidonic – prostaglandine, au ca acțiune cresterea permeabilității capilare vasoconstricție și bronhospasm, factor algogen, efect pirogen

Tromboxani (TxA2), produc vasoconstricție, timulează aderarea si agregarea trombocitară

Prostacicline (PG I2), vasodilatație inhibă aderarea si agregarea trombocitară

Leucotriene (LB4, LC4, LD4), efect chemotactic pentru macrofage bronhospasm, cresterea permeabilității vasculare (LC4, LD4)

factorul de agregare plachetară (PAF), sintetizat în cursul reacției de degranulare mastocitară, produce agregarea trombocitelor, vasoconstricție, contracția musculaturii netede bronhice si intestinale, induce sinteza moleculelor de adeziune, are efect chemotactic

citokinele, sintetizate si eliberate de fagocite, limfocite, celulele endoteliale

Interleukina (IL-1) si TNF (factorul de necroză tumorală) Stimulează diapedeza celulelor endoteliale, rol în procesul de cicatrizare, rol în formarea țesutului de granulație, induc sinteza de oxid nitric, PG, colagen la nivelul fibroblastilor, rol în reacția de fază acută: febră, leucocitoză, proteine de fază acută

IL 8, efect chemotactic asupra PMN neutrofile

Oxidul nitric, vasodilatație, favorizează aderarea si agregarea trombocitelor

Mediatorii de origine plasmatică sunt următorii:

sistemul complementului, complex de proteine serice activat pe caleclasică sau alternă

Anafilatoxinele C3a si C5a, produc vasodilatație, cresterea permeabilitățiicapilare, contracția musculaturiinetede bronhiolare siintestinale, degranularea mastocitelorsi bazofilelor cu eliberarede histamină si PAF, eliberarea enzimelorlizozomale, efect chemotactic (C5a)

C3b, produce opsonizarea particulelor de fagocitat

C5,6,7, produce efect chemotactic pentru fagocite

C5b-9 – complexul de atac al membranei, produc citoliză

sistemul kininelor, activarea sub acțiunea: kalicreinei,plasminei, C1-esterazei, produc vasodilatație, cresterea permeabilitățiicapilare, contracția musculaturiinetede bronhiolare siintestinale, sunt factor algogen

Modificări vasculare

În prima fază, prin mecanism reflex are loc vasoconstricția urmată apoi de vasodilatație (indusă de histamină, kinine si prostaglandine (PG) care determină apariția semnelor locale caracteristice ale inflamației: cresterea fluxului sanguin local (hiperemie) cu roșeață (RUBOR) si creșterea temperaturii locale (CALOR).

Are loc creșterea permeabilității vasculare indusă de histamină,serotonină și apoi sub acțiunea bradikininei, complementului,prostaglandinelor, citokinelor care determină filtrarea lichidului și proteinelor din lumenul vascular în spațiul interstițial are loc formarea exudatului de tip inflamator care produce edemul șitumefierea locală a zonei (TUMOR). Aceste modificăridetermină creșterea vâscozității sângelui, stimularea aderării șiagregării trombocitare și secundar încetinirea fluxului sanguin.

Consecințele stazei locale sunt:

leziuni endoteliale si tulburări metabolice

aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului vascular

formarea de microtrombi

Formarea infiltratului inflamator celular

La nivelul focarului inflamator, sub acțiunea factorilor chemotactici, toxinelor bacteriene, anafilatoxinelor, leucotrienelor și interleukinelor sunt atrase neutrofilele si macrofagele.

Aderarea leucocitelor de endoteliul vascular se determină în staza locală prin intermediul moleculeleor de adeziune care sunt celule endoteliale (P-selectina, E-selectina, ICAM) sau leucocite (L-selectina, integrine).

Leucocitele se rostogolesc la suprafața endoteliului, traversează peretele capilar și ajung în spațiul interstițial.

Se produce fagocitoza, ceea ce înseamnă înglobarea particulei străine (endocitoza), se formează fagolizozomi (ceea ce conțin lizozomii va fi eliberat în vezicule de fagocitoză), digestia particulei de fagocitat prin două mecanisme, unul oxidativ (sub acțiunea radicalilor de oxigen) și unul nonoxidativ (lizozimul, lactoferina).

Fig.1.1.Răspunsul inflamator [ ww]

Modificări metabolice în focarul inflamator

În focarul inflamator întâlnim modificări metabolice care determină acumularea factorilor algogeni, cum ar fi: ionii de H+ si K+, serotonina, bradikinina și prostaglandine.

În staza vasculară și hipoxia celulară au loc următoarele modificări:

• acumulare locală de acid lactic cu acidoză lactică

• cresterea permeabilității capilare cu apariția edemului inflamator

• eliberarea de acid arahidonic si de enzime lizozomale din fagocite

• intensificarea catabolismului proteic

Formele inflamației

Inflamațiile se clasifică în funcție de evoluție.

Inflamațiile acute se caracterizează prin:

• durată redusă (zile)

• modificări vasculare (exudat inflamator)

• infiltratul celular inflamator bogat în PMN neutrofile

• rol în apărarea organismului

În funcție de natura exudatului, inflamațiile acute pot fi:

Inflamațiile seroase sunt determinate de infecții localizate înseroase (pleură, peritoneu, pericard, seroase articulare,meninge). Se formează un exudat bogat în albumine, cucelularitate redusă

Inflamațiile fibrinoase apar în infecția pneumococică,streptococică, pericardită. Permeabilitatea capilară crescutădetermină formarea exudatului bogat în albumine sifibrinogen.

Inflamațiile hemoragice apar în infecțiile cu germeni cuvirulență crescută (meningococ, Clostridium perfringens).Hiperpermeabilitatea vasculară duce la extravazarea deeritrocite în țesuturi si necroza tisulară.

Inflamațiile purulente sunt produse de infecții bacteriene localizate (abcese), difuze (flegmoane) sau ale seroaselor (empieme). Exudatul este bogat în neutrofile si eliberarea extracelulară de enzime lizozomale determină apariția necrozelor celulare si a puroiului.

Inflamațiile catarale la nivelul mucoaselor tractului respirator sau digestive : exudatul care se formează la acest nivel este bogat în mucus (prin stimularea secreției glandelor mucoase)

Inflamații cronice

Caracteristicile inflamației cronice

• predomină proliferarea țesutului conjunctiv cu fibroza

tisulară

• infiltratul celular inflamator este bogat în limfocite B si macrofage

• durata: săptamâni – luni

Etiologie:

• inflamații cronice secundare inflamațiilor acute,

• inflamații primar cronice, determinate de :

• persistența agentului lezional (de tip granulomatos).

Inflamația cronică granulomatoasă (TBC, sarcoidoza) se caracterizează prin formarea granulomul inflamator, alcătuit din: miez (celule epiteloide si gigante multinucleate), coroană (plasmocite) si capsulă formată din țesut fibros.

virulența redusă a agentului patogen,

boli autoimune

Procesele reparatorii

Focarul inflamator se vindecă prin regenerare (în cazul leziunilor limitate) sau prin cicatrizare (în cazul în care a fost lezată stroma conjunctivă), cu ajutorul fagocitelor activate.

Cicatrizarea poate fi:

primară (în leziunile minime, la care marginile plăgii sunt afrontate: ex. incizii chirurgicale, plăgi tăiate)

secundară (în leziunile cu defect mare de substanță: ex. ulcer, abces, plăgi zdrobite).

Etapele cicatrizării sunt aceleasi, dar cicatrizarea secundară necesită o cantitate mai mare de țesut reparator si un timp mai îndelungat.

Etapele cicatrizării:

Faza de reconstrucție (primele 2 săptămâni):

• formarea exudatului sangvinolent

• activarea coagulării cu formarea cheagului de fibrină

• colonizarea cheagului cu fibroblasti si capilare de neoformație

• formarea țesutului de granulație (substituie progresiv deficitul de substanță de la bază spre suprafață)

• proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile plăgii (peste țesutul de granulație)

• proliferarea fibroblastilor si sinteză crescută de colagen, cu fibroza locală si formarea cicatricei

• contracția plăgii sub acțiunea miofibroblastilor

Faza de maturație (luni-ani de zile): constă în remodelarea cicatricei cu dispariția capilarelor si formarea unei cicatrici avasculare.

Inflamația reumatică

Reumatismul sau bolile reumatice sunt boli inflamatorii cronice si dureroase, care afectează oasele, articulațiile, mușchii, tendoanele si ligamentele. De asemenea, reumatismul poate afecta si organele interne, inclusiv inima, rinichii, plamanii sau pielea. Umflarea, roseata, rigiditatea, caldura si durerea sunt simptome de inflamatie specifice bolilor reumatice. 

Semnele si simptomele bolilor reumatice includ:

febra;

inflamatie;

durere;

rigiditate musculara.

Factori care favorizeaza aparitia afectiunilor reumatice:

prezenta in sange a unor toxine din cauza functionarii necorespunzatoare a metabolismului, digestiei sau excretiei;

ereditatea;

infectii la nivelul dintilor, amigdalelor si a veziculei biliare;

expunerea la frig sau umiditate.

Artita reumatoida

Este o boala inflamatorie cronica care afecteaza cele mai mici articulatii ale mainilor si picioarelor. În comparație cu osteoartrita, in acest caz este afectata mucoasa articulatiilor. Rezultatul este inflamatia dureroasa a acestora care in cele din urma poate duce la deformari si eroziuni osoase. Boala autoimuna, artrita reumatoida, apare atunci cand sistemul imunitar ataca tesuturile propriului corp, având ca și cauză febra si oboseala. Afectiunea este de 2-3 ori mai frecventa la femei decat la barbati si se manifesta, in general intre varsta 40 si 60 de ani. Optiunile de tratament s-au extins foarte mult in ultimele decenii.

Tratamentul bolilor reumatice include medicatie pentru ameliorarea simptomelor si pentru mentinerea bolii sub control. Alte strategii de tratament includ:

exercitii fizice realizate in mod constant;

dieta echilibrata;

diminuarea stresului;

odihna.

Fig.1.2. Artrita reumatoidă[ ww]

Spondilita anchilozantă

Spondilita anchilozantă (SA) este o boală inflamatoare cronică, care vizează predominant coloana vertebrală, dar și articulațiile periferice, caracteristica principală a bolii fiind afectarea precoce a articulațiilor sacroiliace. De cele mai multe ori pacienții cu SA dezvoltă și manifestări extraarticulare: uveită, afectare gastrointestinală, cardiovasculară, pulmonară sau renală.

1.2. Clasificarea A.I.N.S.

Se face în funcție de criteriile terapeutice și chimice.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substanțe care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamtoare, la care predomină efectul antiinflamator. Aceste substanțe diminuează unele simptome și semne ale inflamației în bolile reumatice.

Se împart în următoarele categorii:

1.2.1.Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I)

Acizi carboxilici:

Derivați de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.

Derivați de acid acetic

Derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac

Derivați de acizi carbociclici și heterociclici acetici: indometacin, sulindac, lonazolac, ketorolac

Derivați de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen.

Derivați de acid fenamic : acidul flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic.

Acizi enolici

Pirazolone: fenilbutazona

Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam.

1.2.2.Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (generația a II-a)

Blocante selective:meloxicam, nimesulid

Blocantespecifice(coxibi):rofecoxib(retrasdepepiață), celecoxib, parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib

Antireumatice specifice :au acțiune lentă fără efect antiinflamator, ele modifică evoluția procesului reumatic

Compuși de aur: auranofin, aurotiomalat de sodiu

Antimalarice de sinteză: hidroxiclorochina (Plaquenil)

Derivați tiolici: penicilamina

Imunodepresive: metothrexat, ciclosporina,sulfasalazina

1.2.3. Efectele adverse ale antiinflamatoarelor nesteroidiene

Riscul cardiovascular asociat

Siguranta cardiovascularã a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) este o problemã majorã de sãnãtate publicã deoarece AINS sunt utilizate pe scarã largã atât la recomandarea medicului cât și în automedicație pentru tratarea diferitelor afecțiuni, în principal reumatice, inflamatorii sau dureroase.

În Franta, studiul CADEUS, care a avut ca scop descrierea tiparelor de prescriere a AINS în rândul populației generale, a evidențiat faptul cã între 10% și 20% dintre persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani sunt tratate cu AINS, multe altele utilizând AINS în automedicație. De asemenea, se estimeazã cã în Statele Unite aproximativ 5% dintre vizitele la medic se finalizeazã cu prescrierea unui AINS. O utilizare similarã a fost raportatã și în Danemarca și Olanda. În general, AINS prezintã un profil de siguranøã satisfãcãtor la utilizare acutã, de scurtã duratã. La utilizare cronicã, studiile epidemiologice au pus în evidenøã probleme de siguranøã gastrointestinalã și cardiovascularã. Reacøiile adverse gastrointestinale asociate AINS au determinat dezvoltarea de noi molecule cu proprietãøi antiinflamatoare care sã acøioneze doar pe izoenzima ciclooxigenaza-2, enzimã exprimatã mai puøin la nivelul tractului gastrointestinal și mai mult la nivelul inflamaøiei. Noua generaøie de antiinflamatoare COX-2 selective (coxibi) au respectat promisiunea de a ameliora eficace durerea și de a produce reacøii adverse gastrointestinale mai puøine. Cu toate acestea, percepøia asupra coxibilor s-a modificat în urma publicãrii unui studiu clinic prospectiv (studiul VIGOR) în cadrul cãruia s-a observat o relaøie între evenimente cardiovasculare serioase și utilizarea rofecoxibului. În comparaøie cu naproxenul, rofecoxibul a prezentat în cadrul studiului VIGOR un risc de 5 ori mai mare de a produce infarct miocardic acut. În anul 2004, rofecoxibul a fost retras de pe piaøa farmaceuticã datoritã rezultatelor studiului VIGOR, rezultateconfirmate și de alte studii clinice și de o metaanalizã cumulativã. În plus, Food and Drug Administration a decis împotriva punerii pe piaøã a etoricoxibului datoritã profilului beneficiu-risc inadecvat. De atunci, siguranøa cardiovascularã a coxibilor este pusã sub semnul întrebãrii. De asemenea, ultimele studii epidemiologice au ridicat semnale de alarmã în ceea ce privește siguranøa cardiovascularã a AINS tradiøionale. Un studiu epidemiologic de cohortã realizat de o echipã de cercetãtori din Olanda a scos în evidenøã riscul cardiovascular asociat AINS în rândul populaøiei sãnãtoase utilizatoare de AINS. Studiul a inclus 1.028.437 de subiecøi sãnãtoși cu vârsta mai mare de 10 ani selectaøi din rândul populaøiei daneze și care au urmat cel puøin un tratament cu AINS. Studiul a evidenøiat faptul cã utilizarea de AINS în cadrul populaøiei sãnãtoase este asociatã cu un risc cardiovascular dozãdependent.

Un alt studiu concluzioneazã cã pacienøii care urmeazã tratament cu AINS, fie coxibi, fie AINS tradiøionale, au un risc de 35% de a dezvolta un infarct miocardic non-fatal (RR 1,35, Interval de încredere 95% 1,23-1,48). Un articol recent publicat în revista British Medical Journal a prezentat rezultatele unei meta-analize de reøea care a avut ca obiectiv analizarea datelor despre siguranøa AINS la nivel cardiovascular. Datele colectate au însumat 31 de studii cuprinzând 116.429 de pacienøi.Pacienøii din studiile analizate au urmat tratament cu naproxen, ibuprofen, diclofenac, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib sau placebo. În urma analizei statistice a datelor a reieșit cã în comparaøie cu placebo, rofecoxibul și lumiracoxibul au fost asociate cu riscul cel mai crescut de infarct miocardic (RR 2,12 IC 95% 1,26-3,56) respectiv (RR 2 IC 95% 0,71-6,21); ibuprofenul a fost asociat cu riscul cel mai crescut de accident vascular cerebral (RR 3,36 IC 95%1,99-11,6), urmat de diclofenac (RR 2,86 IC 95% 1,09- 8,36); etoricoxibul și diclofenacul au fost asociate cu riscul de mortalitate cardiovascularã cel mai ridicat (RR 4,07 IC 95% 1,23-15,7) respectiv (RR 3,98 IC 95% 1,48-12,7).

Naproxenul a dovedit in studiile clinice cel mai scãzut risc cardiovascular. Deoarece coxibii au fost introduși ca medicaøie de primã linie, în principal la pacienøii cu risc de reacøii adverse, a apãrut fenomenul descris în literatura de specialitate sub numele de “fenomenul de channeling”. Acest fenomen se produce în contextul prescrierii de medicamente în special pacienøilor cu risc crescut de evenimente adverse, ceea ce face dificilã stabilirea cauzalitãøii reacøiilor adverse la medicamente. Cauzalitatea poate fi corelatã fie cu efectul farmacologic al coxibilor, fie cu prescrieriea selectivã cãtre pacienøi cu o susceptibilitate crescutã la reacøii adverse datoritã prezenøei anumitor factori de risc.

S-a emis ipoteza cã la baza mecanismului fiziopatologic al acestor reacøii adverse ale coxibilor ar putea sta lipsa efectului antitrombotic determinat de inhibiøia COX-1. În urma studiilor experimentale s-a putut observa cã cele mai importante efecte ale coxibilor asupra sistemului cardiovascular sunt relaøionate cu fenomenele trombotice apãrute prin determinarea unui dezechilibru al balanøei efectului pro-/antitrombotic la nivel endotelial determinate de echilibrul dintre cantitatea de tromboxan A2 și prostaciclinã și prin pierderea efectului protector pe care îl are COX-2 prin up-reglare în ischemia miocardicã și în infarctul miocardic. De asemenea, riscul cardiovascular asociat AINS este determinat și de modificãrile tensiunii arteriale, efectele asupra lipoproteinelor cu greutate molecularã scãzutã (LDL, low-density lipoproteins) sau efectele asupra cãii de biosintezã a prostanoizilor cu proprietãøi vasodilatatoare sau citoprotectoare. De asemenea, diferenøele în timpul de înjumãtãøire pot influenøa riscul cardiovascular determinat de AINS.

Medicamentele cu un timp de înjumãtãøire lung, cum esterofecoxibul, prescris o datã pe zi, sau medicamentele cu un timp de înjumãtãøire scurt prescrise de mai multe ori pe zi, cum este diclofenacul, prezintã un risc cardiovascular mai mare decât celecoxibul care are un timp de înjumãtãøire scurt și este prescris o datã pe zi.

Riscul cardiovascular trebuie luat în considerare în momentul instituirii unei terapii medicamentoase cu AINS pe termen lung, deoarece acest risc crește proporøional cu doza administratã și cu durata terapiei.

1.2.3.1. AINS – Efecte adverse hepatice

Efectele terapeutice, ca si majoritatea reacțiilor adverse ale AINS, rezultă din mecanismul lor principal de acțiune: reducerea sintezei de prostaglandine prin inhibiția ciclooxigenazelor. Mai rar întâlnite si mai puțin cunoscute, efectele hepatotoxice ale AINS au un alt mecanism. Ele apar, de cele mai multe ori, pe un teren susceptibil (prin idiosincrazie) sau sunt rezultatul folosirii unor supradoze (hepatotoxicitate intrinsecă).

In 1982 FDA atrage atenția asupra potențialului toxic hepatic al AINS: hepatotoxicitatea este o caracteristică de clasă a acestor medicamente.

Cresterea aminotransferazelor serice este cea mai frecventă reacție adversă hepatică asociată consumului de AINS, in timp ce insuficiență hepatică este un eveniment advers rar intalnit. Riscul epidemiologic de apariție a unei leziuni hepatice clinic manifestă este scăzut: 1-8 cazuri la 100.000 pacienți utilizatori de AINS/an. O asemenea complicație poate avea, insă, potențial letal si poatecrea multe confuzii diagnostice.

Reacțiile adverse hepatice pot apărea la toate AINS, dar par a fi mai des întâlnite la diclofenac si, mai ales, la sulindac. Femeile, pacienții cu varste > 50 ani, cu boli autoimune, cu medicație concomitentă potențial hepatotoxică au risc crescut de a dezvolta reacții adverse hepatice la consumul de AINS. Ibuprofenul, AINS cu hepatotoxicitate scăzută, de altfel, este raportat ca medicament cu un risc crescut de reacție adversă hepatică la pacienții cu hepatită cronică virală C (raportare a unei serii de 3 cazuri). Inhibitorii selectivi de COX-2 au, de asemenea, potențial hepatotoxic, deși celecoxibul pare a fi mai sigur din acest punct de vedere.

Hepatotoxicitatea AINS poate apărea in orice moment după administrarea medicamentului, dar în cele mai multe situații apare la 6-12 săptămani de la inițierea terapiei.

Deoarece reacțiile adverse hepatice severe la AINS sunt rar întâlnite, importanța monitorizării transaminazelor serice in cursul tratamentului cu AINS nu este clar precizată. Cresteri ale aminotransferazelor de peste 3 ori valoarea normală, scăderi ale proteinelor serice sau alungiri ale timpului de protrombină impun intreruperea medicamentului incriminat.

1.2.3.2. AINS – Efecte adverse asupra tubului digestiv

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt folosite in toată lumea, desi utilizarea lor se asociază cu reacții adverse gastrointestinale (GI) ce ridică semnificativ rata de morbiditate si mortalitate.

Frecvența de apariție a efectelor GI si a celor cardiovasculare (CV) este diferită in funcție de preparat: AINS neselective, AINS COX-2 selective sau aspirină in doze mici antiagregante.

AINS neselective au acțiune antialgică si antiinflamatoare bună, dar folosirea lor se asociază cu apariția unor efecte adverse GI (eroziuni, ulcere, hemoragii, perforații), in proporție de 2,5 – 4,5% pe an. Pentru comparație, frecvența evenimentelor GI severe la persoanele neexpuse la AINS este de 0,1 – 0,2% pe an. In studii controlate, folosirea AINS creste riscul de apariție a evenimentelor GI severe de 1,5 – 7,2 ori față de populația neexpusă la AINS. AINS au fost implicate si in apariția unor efecte adverse pe tractul digestiv inferior (intestin subțire si colon), dar frecvența acestora este mai mică.

Aspirina in doze mici (< 325 mg/zi) are o importanță dovedită in profilaxia secundară a evenimentelor CV majore, in această situație beneficiul său fiind mai mare decat riscul GI. Totusi, utilizată pentru o profilaxie primară a acestor evenimente la persoane aparent sănătoase, fără riscuri CV, sau chiar la persoanele cu risc CV, se asociază cu un risc GI semnificativ mai mare decat beneficiul său si, de aceea, nu este recomandabilă in această ultimă situație. Pentru persoanele cu risc GI care necesită cardioprotecție cu aspirină, soluția este asocierea unui tratament cu IPP, eradicarea HP, dacă acesta este prezent, si evitarea folosirii concomitente a altor AINS; inlocuirea aspirinei cu alt antiagregant (clopidogrel) nu este justificată, riscul de hemoragie GI nefiind redus.

Utilizarea inhibitorilor de COX-2 a crescut rapid după descoperirea lor, chiar si la pacienții cu risc mic pentru evenimente GI, datorită faptului că mențin proprietățile antialgice si antiinflamatorii ale AINS neselective, in timp ce riscul GI este redus; totusi, ele nu sunt total străine de evenimente GI si au si un anumit risc CV, iar efectul asupra tractului GI este anulatdacă se asociază cu aspirina. Lapacienții cu risc GI crescut, chiar si terapia cu inhibitori de COX-2 necesită asocierea unui IPP pentru realizarea protecției gastrice. Alegerea unui AINS va trebui să se bazeze pe evaluarea beneficilor in contrabalanță cu efectele adverse GI si cele CV.

Factorii de risc asociați cu apariția de evenimente GI la AINS sunt: istoriculde afecțiuni ale tubului superior, varsta, asocierea anumitor medicamente (anticoagulate, corticosteroizi), dozele crescute de AINS si asocierea mai multor AINS (inclusiv AINS plus doze mici de aspirină).

In tratamentul profilactic si curativ al ulcerelor asociate cu AINS, IPP au un rol semnificativ, dintre acestea controlul cel mai bun al pH-ului intragastric dovedindu-l esomeprazolul.

La nivelul esofagului, aspirina si AINS se asociază cu apariția de ulcerații (esofagită) si stricturi esofagiene.

La nivelul intestinului subțire AINS se asociază cu hiperemie, petesii, ulcerații ale mucoasei, stricturi, sangerări cronice digestive, modificări ce au fost asimilate termenului de enteropatie la AINS si sunt similare pentru AINS neselective sau selective. Două treimi dintre pacienții care folosesc regulat AINS dezvoltă o enteropatie subclinică prin mecanisme diferite față de toxicitatea pe tubul digestiv superior si care implică toxicitate mucosală directă, stres oxidativ si oxidul nitric, leziuni mitocondriale, distrugerea integrității celulare, recircularea enterohepatică si activarea neutrofilelor de către conținutul luminal. Mecanismele legate de COX sunt, probabil, mai puțin importante. Metodele clinice de studiu al acestei enteropatii sunt: testul la calprotectină, enteroscopia si videocapsula. Colonopatia asociată cu AINS se caracterizează prin apariția de ulcerații ale mucoasei, hiperemie si sangerari cronice, mai ales la nivelul valvei ileocecale si colonului ascendent. Leziunile pot fi variate, de la o singură ulcerație pana la colita ulcerativă extinsă, cu diafragme, stricturi/stenoze sau perforații, ce impune un diagnostic diferențial cu colita ulcero-hemoragică si boala Crohn.

Aspirina si AINS au dovedit o acțiune de protecție impotriva apariției cancerului esofagian (adenocarcinom si carcinom scuamos), cancerului gastric si celui colorectal. In plus, AINS reduc frecvența de apariție a polipilor adenomatosi colonici.

1.2.3.3. AINS – Efecte adverse cardiovasculare

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă o opțiune terapeutică de prim rang in controlul durerii acute si cronice, iar utilizarea lor va creste paralel cu imbătranirea populației.

Reacțiile adverse cel mai bine cunoscute ale AINS sunt cele gastrointestinale. Retragerea rofecoxib, din cauza riscului crescut de infarct miocardic acut comparativ cu naproxen si cu placebo, a adus in atenție riscul cardiovascular al AINS.

Efectele negative hemodinamice ale AINS, de tipul cresterii tensionale, retenției hidrosaline si deteriorării perfuziei renale, erau cunoscute mai demult. Ele au ca mecanism reducerea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare renale prin inhibarea ciclooxigenazei (COX)-2, cu retenție de apăsi sodiu. Efectele adverse hemodinamice s-au dovedit a fi comune AINS neselective si coxibilor. Efectul protrombotic al AINS constă in cresterea frecvenței evenimentelor cardiovasculare trombotice, cum sunt infarctul miocardic acut si accidentul vascular cerebral trombotic. Demonstrat inițal de coxibi, efectul protrombotic pare a fi impărtăsit si de AINS neselective si are amploare ce depinde de preparatul de AINS, de doză si de durata administrării, ca si de riscul cardiovascular preexistent al pacientului. Ca mecanism patogenic a fost incriminată apariția unui dezechilibru intre producția de prostaciclină endotelială, mediată prin COX-1 si COX-2 si sinteza tromboxanului plachetar mediată prin COX-1.

Atitudinea practică recomandată in prezent este ca, la prescrierea unui AINS, să fie luat in calcul atat riscul digestiv, cat si cel cardiovascular al pacientului in cauză. Toate AINS sunt de evitat la pacienții cu hipertensiune severă necotrolată terapeutic, cu insuficiență cardiacă avansată sau cu vulnerabilitate renală, cum sunt cei cu boli renale cronice, stări hipovolemice, hiponatremie, varstnici, precum si in infarctul miocardic acut. Coxibii sunt contraindicați pacienților cu boalăaterosclerotică manifestă clinic la nivel coronarian, cerebral sau ilio-femural.

1.2.3.4. AINS – Efecte adverse hematologice

Unele dintre AINS de primă generație (fenilbutazona, indometacinul) se asociază cu un risc crescut de insuficiență medulară (anemie aplastică). Neutropenia si efectele antiplachetare pot să fie induse de oricare dintre AINSeste rar intalnită, la mai puțin de 1% dintre pacienți. Nu se cunosc factori de risc specifici pentru acest efect advers si nu s-a demonstrat asocierea riscului cu anumite tipuri de AINS. Efectele antitrombocitarese datorează inhibiției COX-1, care duce la scăderea producției de tromboxan A2. TxA2 se eliberează din trombocite ca răspuns la unii agonisti si amplifică răspunsul plachetar care duce la agregare. Acest efect are aplicare terapeutică (utilizarea Aspirinei in boala tromboembolică). Acelasi efect este negativ la grupuri de pacienŃi cu risc:

– AINS sunt contraindicate la pacienți cu defecte plachetare preexistente (de exemplu: uremie, boala von Willebrand) si la pacienții cu trombocitopenie (trombocite < 50 000/mmc); salicilații neacetilați si inhibitorii selectivi de COX-2 sunt alternative terapeutice mai sigure la acesti pacienți.

– AINS trebuie oprite cu cel puțin 4-5 x T 1/2 inainte de o intervenție chirurgicală programată.

Deoarece inhibiția ciclooxigenazei produsă de Aspirină este ireversibilă, organismul are nevoie de cel puțin o săptămană pentru a produce trombocite neexpuse la Aspirină. Terapia cronică cu Aspirină creste riscul de accidente vasculare cerebrale hemoragice. Inhibitorii selectivi de COX-2 au efecte reduse/nu au efecte asupra trombocitelor, intrucat COX-2 nu se gaseste in trombocite.

Interacțiunea cu anticoagulantele orale

Utilizarea concomitentă de Aspirină si ACO nu este prohibită, dar creste substanțial riscul. Administrarea concomitentă duce la cresterea semnificativă a INR. In această situație este necesarăo supraveghere mai frecventă a INR si, de asemenea, supravegherea trebuie să fie atentă in cazul schimbării dozelor unuia dintre medicamente.

1.2.3.5. AINS – Efecte adverse renale

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) ocupă un rol important in terapia modernă. Efectele benefice ale AINS in afecțiunile renale sunt cunoscute, in special in terapia sindromului nefrotic sever, pentru acțiunea lor antiproteinurică dovedită (indometacin), precum si in tratamentul simptomatic al colicii renale.

Sunt descrise in literatură două tipuri principale de disfuncții renale frecvent asociate cu utilizarea AINS:

1) insuficiența renală acută, in special funcțională, sau prin nefrită interstițială acută, frecvent

alergică, si, mai rar nefropatie glomerulară sau sindrom nefrotic si

2) nefropatia cronică. Insuficiența renală acută (IRA) este inițial funcțională si se datorează inhibiției ciclooxigenazei, interferenței cu sinteza prostaglandinelor, ceea ce perturbă mecanismele regulatorii ale circulației sanguine medulare renale, alterarea balanței hidro-saline, cu scăderea fluxului sangvin renal si a ratei filtrării glomerulare. Risc crescut au persoanele cu hipovolemie si cu flux sanguin renal redus, adică cei cu: varsta peste 60 de ani, ateroscleroză, tratament cu diuretice, hipotensiune arterială, ciroză hepatică, insuficiență cardiacă congestivă, boli renale cronice preexistente, creatinină peste 2 mg/dl. De obicei, după intreruperea administrării acestor medicamente, funcția renală afectată este recuperată pană la nivelul anterior.

Studii recente arată că inhibitorii selectivi de COX-2 se asociază mult mai rar cu alterarea funcției renale la pacienŃii cu risc. Nefrita interstițială acută (NIA) medicamentoasă poate apărea la 2-3 zile de la debutul terapiei cu AINS si se caracterizează histologic prin reacție inflamatorie interstițială si fibroză. Mecanismul injuriei este o perturbare imunologică, posibil o reacție de hipersensibilizare intarziată. Aceasta este sugerată de prezența erupției cutanate, febrei si artralgiei, insoțite de eozinofilie si eozinofilurie. Uneori NIA apare la un drog administrat cronic si tolerat timp indelungat si poate evolua atipic, cu proteinurie nefrotică si fără clasicele fenomeme extrarenale. Cel mai frecvent NIA este diagnosticată la pacienții spitalizați, cand apare brusc o crestere progresivă a creatininei serice.

Diagnosticul de nefrită interstițială asociată terapiei cu medicamente este important, deoarece sistarea tratamentului si terapia patogenetică vor fi urmate de imbunătățirea funcției renale.

Afectarea renală prin consum cronic de analgezice se manifestă prin: nefropatia tubulointerstițialăcronică (NTIC), cu progresie lentă către IRC, necroză papilară sau, uneori, asocierea cu neoplazii uroepiteliale. NTIC se manifestă prin piurie sterilă, tulburări de concentrare si acidifiere a urinii, anemie disproporționată cu retenția azotată, episoade de hematurie micro-sau macroscopică, reducerea dimensiunilor renale, cu contur boselat si calcificări papilare, ulterior simptome si semne specifice IRC.

Oprirea administrării de analgezice determină stabilizarea funcției renale, cu recuperare, de obicei totală in cazurile acute, sau numai recuperare parțială in cele cronice. Din păcate, insă, marea majoritate a pacienților cronici continuă abuzul de AINS.

CAP.2 FARMACOLOGIA COXIBILOR

2.1 Clasificarea coxibilor

O noua clasificare a antiinflamatoarelor estre facut in 1999 De T. Warner, clasificare facuta în spiritul conceptului COX1/COX2

Tab.2.1. Clasificarea antiinflamatoarelor[ www.wikipedia.com]

2.2. Farmacocinetica coxibilor

2.2.1.Proprietăți farmacocinetice

Diversitatea chimică a AINS are drept consecință o gamă largă de caracteristici farmacocinetice. Deși există multe deosebiri în cinetica AINS, acestea posedă unele proprietăți general comune. Aproape toți compușii sunt acizi organici slabi. Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv iar alimentele nu le modifică substanțial biodisponibilitatea. Cele mai multe AINS sunt metabolizate în proporție ridicată, unele prin mecanisme de fază I și II, iar altele numai prin glucuronoconjugare directă (faza aII-a). Deși excreția renală este cea mai importantă cale de eliminare, aproape toate suferă variate grade de excreție biliară și reabsorbție (ciclul enterohepatic). Gradul de iritare manifestat la nivelul tractului intestinal inferior se corelează cu cantitatea implicată în acest ciclu. Cea mai mare parte a AINS sunt legate în proporție mare de proteinele plasmatice (peste 98%), de obicei de albumine.

Toate AINS pot fi găsite în lichidul sinovial după administrări repetate. Medicamentele cu perioada de înjumătățire scurtă persistă în articulații un timp mai îndelungat decât poate fi prevăzut în funcție de semiviața lor biologică, în timp ce medicamentele cu perioadă de înjumătățire lungă dispar din lichidul sinovial cu o viteză proporțională cu acest parametru farmacocinetic.

Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentrația plasmatică maximă după aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbția cu aproximativ 1 oră.

Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puțin de 1% din doza administrată este excretată sub formă neschimbată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce privește expunerea la celecoxib este de aproximativ 10 ori. Între limitele terapeutice ale dozajului, farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză și timp. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentrațiile plasmatice terapeutice, medicamentul nefiind legat preferențial de eritrocite. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 8-12 ore. Concentrația plasmatică constantă este atinsă în 5-13zile de tratament. Activitatea farmacologică aparține medicamentului ca atare. Principalii metaboliți găsiți în circulație nu acționează la un nivel detectabil la nivelul COX-1 și COX-2. Celecoxibul este eliminat în cea mai mare parte sub formă metabolizată. Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În plasma

umană au fost identificați trei metaboliți si anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător și glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX-1 sau COX-2.

Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecții cu polimorfism genetic care duce la scădereaactivității enzimatice, cum ar fi cele homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.

Într-un studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoși, cugenotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele Cmax și ASC 0-24 alecelecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori și, respectiv, de 7 ori, la subiecții cu genotipCYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au inclus unnumăr total de 5 subiecți cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC 0-24 pentru doza unică a crescut de aproximativ 3 ori față de aceea comparată a metabolizatorilor normali. Se estimează că frecvența deapariție a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice.Celecoxib trebuie administrat cu precauție pacienților care sunt cunoscuți sau suspectați a fimetabolizatori lenți ai CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienței cu alte substraturi ale CYP2C9.

Nu au fost observate diferențe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între persoanele vârstnice afro-americane și cele caucaziene.

Concentrațiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de ani).

Față de subiecții cu funcție hepatică normală, pacienții cu insuficiență hepatică ușoară au Cmax mai mare în medie cu 53% și ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată au fost de 41% și, respectiv, 146%. Capacitatea metabolică la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (cu albumină plasmatică de 25-35 g/l), tratamentul trebuie inițiat cu jumătate din doza

recomandată. Nu au fost întreprinse studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (albumină plasmatică <25 g/l) și, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienți.

Nu există suficientă experiență clinică în ceea ce privește utilizarea celecoxibului în cazul insuficienței renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală, dar este improbabil ca aceasta să fie influențată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală. Celecoxibul este contraindicat în cazul insuficienței renale severe.

2.3. Mecanisme de actiune

Inhibitorii specifici de COX-2

Antiinflamatoarele non-steroidiene (AINS) reprezinta una dintre clasele de medicamente cele mai utilizate in intreaga lume, pentru efectele lor antialgice, antipiretice si antiinflamatoare.

Cea mai mare problemă o presupune utilizarea cronica a acestora, reprezentata de complicatiile digestive, de la simpla durere abdominala la complicatiile redutabile ale ulcerului gastroduodenal, perforația, hemoragia digestiva si stenozele. Rata de apariție a complicațiilor, spitalizarilor si deceselor din cauza bolii ulceroase este crescută datorită utilizării cronice a AINS de pana la 10 ori. In SUA peste 100.000 de pacienti sunt spitalizati pentru complicatii digestive datorate utilizarii AINS, iar rata anuala a deceselor prin complicatii majore gastrointestinale este de peste 15.000. Peste o treime din pacientii care utilizeaza AINS au peste 60 de ani si se estimeaza ca aproximativ 15% dintre persoanele varstnice folosesc un AINS in administrare cronica, riscul complicatiilor gastrointestinale la acestia fiind considerabil.

Ca urmare, au fost făcute eforturi sustinute pentru reducerea efectelor adverse digestive la pacientii utilizatori de AINS: optimizarea indicatiilor, reducerea dozelor folosite, coadministrarea de medicamente cu rol protector digestiv (inhibitori H2, inhibitori de pompa protonica sau misoprostol) si, nu in ultimul rand, descoperirea unor noi substante care sa aiba influenta asupra tubului digestiv comparabila cu placebo.

Descoperirea mecanismelor de actiune ale AINS, si anume reducerea sintezei de prostaglandine pe calea ciclooxigenazei (COX), si descoperirea izoformelor COX (COX-1 si COX-2) au dus la descoperirea unor clase noi de substante.

COX-1 este constitutiva, cu distributie larga tisulara, implicata in mecanismele de protectie ale mucoasei gastrice si controlul functiei plachetare. Inhibitia sa de catre AINS este responsabila de efectele antiplachetare si de efectele adverse de la nivel gastrointestinal. Sinteza COX-2 este inductibila prin inflamatie, stres oxidativ, ischemie. Stimulii care determina sinteza COX-2 sunt mediatorii inflamatiei, stimuli mitogeni, citokine, factori de crestere, iar principalele celule implicate in sinteza sunt macrofagele, leucocitele polimorfonucleare, condrocitele si celulele sinoviale. Rolul principal este in geneza si perpetuarea inflamatiei care provoacă durere, edem și congestie locala.

Pentru reducerea efectelor adverse digestive, o data cu pastrarea efectelor antiinflamatorii terapeutice, au fost sintetizate initial molecule care sa inhibe preferential COX2 si, ulterior, molecule care sa inhibe selectiv COX-2 (coxibii). AINS clasice inhiba ambele izoforme, in favoarea COX-2.

Mecanismul de acțiune incomplet cunoscut este:

Diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX 1, COX 2) reprezintă un mecanism extrem de important. AINS clasice inhibă ambele tipuri de ciclooxigenază. Inhibarea COX-2 explică efectul antiinflamator, analgezic (și antipiretic), în timp ce inhibarea COX-1 relevă o serie de reacții adverse de felul lezării mucoasei gastrointestinale sau afectării toxice a rinichiului. Inhibitorii selectivi și specifici de COX-2 au proprietăți antiinflamatorii și analgezice cu risc mai mic de reacții adverse obținute la AINS clasice.

Variate AINS au, posibil, mecanisme adiționale de acțiune incluzând:

inhibarea activării celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonuclearele neutrofile sau diminuarea formării de endoperoxizi și radicali liberi)

diminuarea formării și acțiunii moleculelor de adeziune de către celulele endoteliale, leucocite, plachete

inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii

reglarea ”down” a producerii de interleukină-1 (IL-1)

interferarea unor fenomene celulare mediate de calciu

inhibarea lipooxigenazei

In functie de raportul de inhibitie COX-1/COX-2, se contureaza mai multe categorii de AINS:

AINS care inhiba preferential COX1; in aceasta clasa se găsesc majoritatea AINS clasice (aspirina, indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, piroxicamul)

AINS care inhiba în aceeași măsură COX-1 si COX-2, aici incadrandu-se un singur medicament (diclofenacul)

Inhibitori preferentiali ai COX-2 (meloxicamul, nimesulidul, nabumetona, etodolacul)

Inhibitorii specifici ai COX-2, denumiti si coxibi, intre cei folositi deja in practica fiind rofecoxibul si celecoxibul.

Aceste medicamente sunt inregistrate si aprobate pentru utilizarea clinica in Romania in tratamentul bolii artrozice si poliartritei reumatoide. Rofecoxibul este singurul coxib care are indicatie si in tratamentul durerii de intensitate moderata-severa de asemenea și în tratamentul dismenoreei primare.

Dozele zilnice recomandate pentru celecoxib variaza intre 200-400 mg o data sau de doua ori pe zi in boala artrozica si de doua ori pe zi in poliartrita reumatoida. Dozele zilnice recomandate pentru rofecoxib sunt 12,5- 25 mg in boala artrozica, 25 mg in poliartrita reumatoida si 25-50 mg in durerea acuta. Datorită timpului său de injumatatire mai lung decat al celecoxibului, rofecoxibul este indicat o singura data pe zi, administrându-se cu sau fara alimente.

Alte utilizari clinice ale coxibilor

O data cu sinteza noilor molecule de coxibi, a fost demonstrata implicarea COX-2 in diferite alte procese patologice (boala Alzheimer, migrena). Pentru ca inhibitorii specifici de COX- 2 sa devina mijloace terapeutice indicate in aceste situatii sunt necesare studiile suplimentare. COX-2 este indusa si de expunerea la mitogeni si factori de crestere, nivele crescute fiind evidentiate la nivelul tumorilor sau leziunilor preneoplazice (polipoza adenomatoasa familiala) cu diferite localizari (cancerul de colon, prostata, mamar, bronhopulmonar, col uterin, neoplaziile din sfera ORL si oftalmologica etc). Majoritatea studiilor se refera la cancerul de colon si la polipoza adenomatoasa familiala. La pacientii cu polipoza adenomatoasa familiala celecoxibul a redus cu 28% extinderea leziunilor, pe o perioada de tratament de 6 luni. In SUA celecoxibul este indicat in tratamentul polipozei adenomatoase familiale.

Efectele cardiovasculare

Teoretic, inhibitia COX-2 la nivel endotelial, ar putea determina efecte proagregante, prin reducerea sintezei de prostacicline. Pentru concluzii corecte in ceea ce priveste eventualul risc cardiovascular asociat coxibilor sunt necesare studii suplimentare. Avantajul cel mai mare pe care il aduc coxibii la pacientii cu afectiuni cardiovasculare este ca aspirina (sub 100 mg) se poate administra simultan cu acestia pentru efectul sau antiagregant plachetar, pe cand AINS clasice anuleaza efectul benefic al dozelor mici de aspirina prin mecanism competitiv la nivelul COX-1. Tinand cont de faptul ca atat patologia cardiovasculara cat si cea reumatismala se adreseaza cu precadere aceleiasi categorii de varsta se contureaza acum intrebarea fireasca a medicului: „Cum sa procedez in cazul unui bolnav cardiovascular si reumatic in acelasi timp? Il privez de aspirina sau de efectul antiinflamator al AINS-ului clasic?”. Raspunsul ar fi: „Aspirina si coxib”.

2.4. Indicatii terapeutice

Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă medicația utilă în grade variate în tratatmentul sever afecțiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare). S-au dovedit utile, de asemenea, în dureri postoperatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase).

Inhibitorii selectivi ai COX-2 se folosesc de rutină în poliartrita reumatoidă sau artroze, și se preferă față de alte AINS numai când sunt clar indicate:

La bolnavii cu antecedente de ulcer gastroduodenal, perforație, hemoragie gastrointestinală, la care utilizarea lor trebuie atent evaluată

La bolnavi cu risc crescut de efecte adverse gastrointestinale (vârsta peste 65 de ani, asocierea cu medicamente care cresc riscul reacțiilor adverse digestive, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS)

Efectele terapeutice ala inhibitorilor selectivi și specifici de COX-2 sunt diminuate de asocierea cu acid acetilsalicilic în doze mici, iar asocierea cu antiacide gastrice nu este justificată.

CAP. 3 TOXICITATEA COXIBILOR

3.1 Efecte adverse

Celebrul jurnal de medicină internă a făcut publice, pe adresa sa de internet, înainte de tipărire, rezultatele a trei studii privind efectele adverse cardiovasculare ale coxibilor (inhibitorilor de COX 2).

Cele trei studii implică patru coxibi diferiți, utilizați pentru două indicații diferite: celecoxib și rofecoxib în prevenția primară a cancerului colonic (Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study și, respectiv, Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVE) Trial, parecoxib și valdecoxib administrați pentru tratamentul durerii după by-pass coronarian.

În studiul APPROVE, riscul trombotic (infarct miocardic sau cerebral) după 18 luni de tratament a fost dublu sub rofecoxib față de placebo. Riscul relativ de insuficiență cardiacă a fost de 4,61 ori mai mare în cazul pacienților tratați cu rofecoxib față de lotul placebo, efectul negativ apărând după cinci luni de tratament. Studiul APC a fost întrerupt precoce datorită unui risc doză dependent de 2,3-3,4 ori mai mare de a dezvolta reacții adverse cardiovasculare (deces cardiovascular, insuficiență cardiacă, infarct miocardic sau cerebral) sub tratament cu celecoxib la trei ani. Administrarea timp de 10 zile a parecoxib sau valdecoxib pentru tratamentul durerii după intervenții de by-pass coronarian poartă un risc la 30 de zile de 3,7 ori mai mare pentru infarct miocardic sau cerebral, stop cardiac ori trombembolism pulmonar (2% vs 0,5%; 95% CI 1,0-13,5, p=0,03).

În concluzie, se poate afirma că efectele adverse cardiovasculare ale coxibilor sunt efecte de clasă și pot apărea inclusiv în utilizarea lor de scurtă durată, cel puțin în cazul pacienților cu risc cardiovascular crescut.

Efecte antialgice

Coxibii sunt la fel de eficienti in terapia antialgica a bolii artrozice si poliartritei reumatoide ca si AINS conventionale in doze mari (2400 mg ibuprofen, 150 mg diclofenac), doze care nu sunt folosite in mod curent de catre medici datorita potentialului lor toxic gastrointestinal. Eficienta antialgica a coxibilor este semnificativ superioara tuturor AINS clasice, acest lucru fiind dovedit prin studii comparative la pacienti care au suferit interventii chirurgicale stomatologice si ortopedice. Eficienta si viteza de actiune ale rofecoxibului (sub 30 de minute) au facut ca acest medicament sa fie atat de mult utilizat in practica medicala curenta. Aceste dovezi au determinat schimbarea ghidului APS (American Pain Society) in 15 martie 2002, acesta recomandand acum coxibii de prima intentie in tratamentul durerii din boala artrozica si poliartrita reumatoida, inaintea AINS clasice, opioidelor si interventiei chirurgicale. Acelasi ghid afirma clar ca AINS clasice nu trebuie administrate decat in combinatie cu inhibitori eficienti de pompa de protoni si numai daca pacientul nu a raspuns la coxibi.

Complicatiile gastrointestinale majore

Eficacitatea si profilul de siguranta gastrointestinala ale rofecoxibului (50 mg pe zi) comparativ cu naproxenul (500 mg de doua ori pe zi) au fost evaluate in studiul VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) care a urmarit, pe o perioada medie de 9 luni, peste 8000 de pacienti cu poliartrita reumatoida. Efecte adverse gastrointestinale confirmate au aparut cu o frecventa anuala cu 54% mai mica (p<0,001) in grupul tratat cu rofecoxib (2,1%), fata de grupul tratat cu naproxen ( 4,5%). Complicatii digestive majore (hemoragii, perforatii, stenoze) au aparut cu o frecventa anuala cu 57% mai mica in grupul tratat cu rofecoxib fata de grupul tratat cu naproxen. VIGOR a fost primul studiu care a demonstrat reducerea riscului de HDS majore cu 63% si hemoragii gastrointestinale inferioare cu 54%.

Analiza subgrupurilor de pacienti a aratat ca rofecoxib a redus riscul de aparitie a evenimentelor gastrointestinale indiferent de istoricul de afectare gastrointestinala sau de coadministrarea de glucocorticoizi. Aceste rezultate pozitive au determinat FDA (Food and Drug Administration) sa recomande in 11 aprilie 2002 introducerea in prospectul medicamentului VIOXX (rofecoxib) a beneficiilor pe care studiul VIGOR le-a demonstrat.

Farmacotoxicologie

Reactii adverse

digestive

disconfort gastric

greturi, voma, diaree

ulcer gastro- duodenal

hemoragiedigestiva

dinacestp.d.v. AINS se pot clasifica:

cu celmai mare risc: azapropazona, fenilbutazona

cu riscintermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac

cu celmaimicrisc: ibuprofen

alergice: rinite, urticarie, eruptii, edemangioneurotic, astmbronsic

respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la alergici)

nervoase: cefalee, ameteli, stariconfuzionale, halucinatii, tulburariauditive (tinitus)

hematologice: anemie, trombocitopenie, anemiehemolitica (in caz de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplaziemedulara, agranulocitoza, risctrombotic – pentrucoxibe

hepatotoxice (rare)

retentive hidrosalina, insuficientarenalaacutareversibila (rar)

accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye

Tolerabilitatea digestivă a coxibilor

În prezent, coxibii – AINS specifice, care inhibå exclusiv COX-2, fårå a interveni în activitatea COX-1 – sunt aprecia¡i pentru faptul cå au un efect terapeutic similar celui al AINS nespecifice și totodatå sunt grevați mult mai puțin de riscul reacțiilor adverse digestive. Numeroase lucrîri au atestat acest lucru. În cele ce urmeazî ne vom referi la studiile

consacrate celecoxibului și etoricoxibului, coxibi utilizați în mod curent în țara noastră.

Studii

Unul dintre studiile referitoare la celecoxib, studiul CLASS (13), este un studiu multicentric, dublu orb, care a cuprins 7968 de pacienți, tratați fie cu celecoxib (800 mg/24 h, deci o doză neobișnuit de mare), fie cu diclofenac (150 mg/24 h) sau cu ibuprofen (2400 mg/24 h). Tulburările digestive(dureri abdominale, dispepsie, grețuri, diaree, constipație) au fost constatate la 23,2% dintre cei tratați cu diclofenac, la 17,9% dintre cei tratați cu ibuprofen și la numai 13,4% dintre cei tratați cu celecoxib. Întreruperea tratamentului datorită acestor tulburări digestive a fost mai rară în cazul pacienților tratați cu celecoxib (10,2%, versus 16,6% în cazul celor tratați cu AINS nespecifice). În cadrul aceluiași studiu a fost urmărită, pe un număr mai mic de bolnavi cu poliartrită reumatoidă, incidența ulcerului gastroduodenal detectat endoscopic. Este vorba de un studiu randomizat, dublu orb, pacienții fiind tratați timp de 6 luni fie cu celecoxib (400 mg/24 h), fie cu diclofenac (150 mg/ 24 h). Ulcerul gastroduodenal a fost detectat prin examen endoscopic la 15% dintre bolnavii tratațicu diclofenac și la numai 4% dintre cei tratați cu celecoxib (13). Alte două studii, placebo controlate, au cuprins 2157 de pacienți cu artroze sau cu poliartrită reumatoidă, tratați fie cu celecoxib, fie cu naproxen, fie cu placebo. Incidența ulcerului gastroduodenal identificat endoscopic a fost de 16,2-17,6% în cazul celor tratați cu naproxen și de 2,5-5,9% în cazulcelor tratați cu celecoxib, procente apropiate de cele obținute la bolnavii care primiseră placebo: 2-2,3%.

Un alt studiu, publicat în anul 2006 (14), a avut ca obiectiv precizarea incidenței complicațiilor ulceruluigastroduodenal. Este vorba de studiulSUCCES, studiu prospectiv, multicentric, multinațional, dublu orb, cuprinzând 13.194 bolnavi cu artroze. Aceștia au fost tratați timp de trei luni fie cu celecoxib, fie cu naproxen, fie cu diclofenac în doze uzuale. Complicațiile semnalate au fost perforație, sângerare sau obstrucție. Incidența complicațiilor

severe a fost de 0,8% pacienți/an în cazul celor tratași cu AINS nespecifice și numai de 0,1%

pacienți/an, în cazul celor tratați cu celecoxib. A reieșit faptul că celecoxibul reduce cu 87,5% rata complicațiilor digestive severe. Etoricoxibul a fost, de asemenea, obiectul mai multor studii clinice, dintre care vom cita numai câteva. Într-un prim studiu, Hunt a urmărit pierderea de sânge prin fecale (determinată cu eritrocitele proprii, marcate cu crom radioactiv) la un lot de 62 de bărbați sănătoși cărora li s-a administrat fie etoricoxib (120 mg/24 h), fie ibuprofen (2400 mg/ 24 h), fie placebo. După 28 de zile s-a constatat căpierderea de sânge determinată de etoricoxib a fost egală cu cea la placebo, iar pierderea de sânge determinată de ibuprofen a fost de trei ori mai mare. Același cercetător a demostrat și incidența ulcerului gastroduodenal detectat endoscopic în cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, cuprinzând 680 de bolnavi cu artroze, tratați fie cu etoricoxib (120 mg/ 24 h, deci cu o doză dublă comparativ cu cea folosit în mod curent în cazul bolnavilor cu artroze), fie cu ibuprofen (2400 mg/24 h), fie cu placebo. După12 săptămâni, examenul endoscopic a evidențiat un ulcer gastroduodenal la peste 17% dintre pacienții tratați cu ibuprofen și la numai 8% dintre cei tratați cu etoricoxib; s-a impus concluzia că incidența ulcerului gastroduodenal detectat endoscopic este cu 50% mai mică în cazul pacienților tratați cu etoricoxib, decât în cazul celor tratați cu ibuprofen. Într-un studiu similar, în care s-a efectuat o compara¡ie cu naproxenul, s-a ajuns la concluzia căincidența ulcerului gastroduodenal, detectat prin examen endoscopic după 6 și 12 săptămâni de tratament, a fost de peste 25% în cazul pacienților tratați cu naproxen și de numai 7,4% în cazul celor tratați cu etoricoxib.

Un alt obiectiv care a stat în atenția cercetătorilor a fost cel privind incidența tulburărilor digestive severe, tulburări care au necesitat fie administrarea medicației gastroprotectoare, fie chiar întrerupereatratamentului. Incidența acestor tulburări a fost de 2,7% în cazul pacienților tratați cu AINS nespecifice (diclofenac, naproxen) și de numai 1,5% în cazul celor tratați cu etoricoxib. Ramsey și colab. (2005), în cadrul unui studiu multicentric, efectuat pe un lot de 5441 de pacienți cu artroze, poliartrită reumatoidă sau spondilităanchilozantă, tratați fie cu etoricoxib, fie cu AINS nespecifice (diclofenac, naproxen sau ibuprofen), au găsit o incidență a evenimentelor gastrointestinale severe de 2,48% pentru AINS nespecifice și de 1,24% pentru etoricoxib; deci etoricoxibul are un risc de reacții digestive severe cu 50% mai mic decât AINS clasice.

Într-un alt studiu s-a demonstrat că etoricoxibul,spre deosebire de AINS nespecifice, nu modificăindicele de activitate al bolilor inflamatorii intestinale: boala Crohn și colita ulceroasă. În sfârșit, o analiză cumulată a trei studii randomizate având ca obiectiv evaluarea tolerabilității etoricoxibului, însumând 34.701 pacien¡i urmăriți în medie timp de 18 luni, a fost publicată recent pe Internet. Analiza a evidențiat un risc de evenimente gastrointestinale severe (ulcer simptomatic, sângerare, obstrucție sau perforație) semnificativ mai scăzut la etoricoxib comparativ cu diclofenac (0,67 vs. 0,97 la 100 ani-pacienți).

În concluzie, studiile referitoare la tolerabilitatea digestivå a coxibilor (dintre care am prezentat numai câteva) au demonstrat că aceste AINS specifice sunt grevate de riscuri digestive mult mai puține și mai puțin grave, în comparație cu AINS nespecifice (clasice).

3.2. Studii comparative

În România în momentul de față se comercializează două substanțe active din clasa coxibilor, este vorba despre celecoxib, substanță ce o găsim în preparatele Celebrex și Aclexa, cel din urmă introdus pe piață în anul 2014 și etoricoxib substanță prezentă în preparatul Arcoxia.

În SUA celecoxibul este pe piață din 1999 și e singurul care a rămas din 2011 încoace. Între timp au fost folosite si alte substanțe active din clasa coxibilor; rofecoxib, valdecoxib, dar au fost retrase.

S-au făcut mai multe studii pe baza acestei clase în care cercetătorii vroiau să scoată în evidență efectele adverse gastrointestinale date de această clasă de medicamente. Cele mai cunoscute dintre aceste studii sunt studiul Vigor și studiul Class în care se compară câte un coxib cu un alt antiinflamator. În ambele studii s-a demonstrat că medicamentele din clasa coxibilor au avut mai puține efecte adverse gastrointestinale.

În 27 septembrie 2004 a fost retras de pe piață medicamentul Vioxx ce avea ca substanță activă rofecoxib pentru efectul advers pe care îl dădea, acesta fiind infarctul miocardic.

După ce au fost scoase pe piață medicamentele din clasa coxibilor, s-au făcut studii clinice în care s-a dovedit faptul că aceste medicamente au cauzat atacuri de inimă și accidente vasculare cerebrale. Unele medicamente din această clasă având efecte adverse mai accentuate decât celelalte.

Rofecoxibul a fost scos de pe piață în 2004 datorită unor preocupări științifice și celecoxibul alături de tradiționalele AINS specifice au primit nenumărate avertismente asupra clasei lor.

Unii inhibitori sunt folosiți într-o singură doză pentru a calma durerea după operații.

Principalele studii clinice referitoare la efectele coxibilor finalizate în anul 2000 sunt studiul Vigor cu rofecoxib și Class cu celecoxib.

Studiul Vigor

A fost creat pentru a demonstra superioritatea gastrointestinală a rofecoxibului (50mg zilnic) versus un AINS neselectiv (naproxen 500 mg 2x/zi). Pacienții, în număr de 8076, care au participat la studiu, având afecțiunea artrită reumatoidă, au fost tratați timp de 9 luni.

Studiul a avut un succes din punct de vedere al obiectivului gastrointestinal: perforația, obstrucția și hemoragia digestivă superioară severă au survenit la 0,6% de pacienți-ani în grupul cu rofecoxib și la 1,4% de pacienți-ani în grupul cu naproxen.

În grupul cu rofecoxib a apărut infarctul miocardic de 5 ori mai frecvent comparativ cu grupul cu naproxen (0,5% versus 0,1%), riscul cardiovascular crescut al coxibilor, văzându-se pentru prima dată.

FDA (Federal Drug Administration) a descoperit în urma unei analize ulterioare un risc dublu de evenimente trombotice cardiovasculare severe cumulate: infarct miocardic acut, angină instabilă, accident vascular cerebral, moarte subită cardiacă, tromboză arterială periferică, tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară la pacienții care au primit rofecoxib versus naproxen.

38% din infarctele miocardice au apărut la cei 4% dintre persoanele care aveau antecedente cardiovasculare, cu toate că protocolul prevedea interdicția asocierii aspirinei și excludea de la participare pacienții cu risc cardiovascular, aceștia fiind incluși eronat în studiu.

Studiul Class

Alt studiu efectuat pentru observarea efectelor coxibilor este studiul Class, celecoxib (400 mg 2x/zi) versus două AINS neselective, diclofenac (75 mg 2x/zi) și ibuprofen (500 mg 2x/zi). Acest studiu arată că folosirea coxibilor în locul AINS nespecifice ajută la reducerea complicațiilor gastrointestinale, respectiv a ulcerului gastric și a ulcerului simptomatic (sau în combinație cu el): 2,08% celecoxib versus 3,54% la AINS neselective (P=0,02)

Ambele grupuri au avut aceeași incidență a infarctului miocardic (0,9% la celecoxib și 1% la AINS neselective).

În cazul efectuării analizei asupra grupurilor care nu au primit aspirină, egalitatea riscului cardiovascular se menține: 0,5% la celecoxib și 0,4% la AINS neselective. Diferența însă se observă la 1 an: analiza efectuată arată că superioritatea gastrointestinală a celecoxibului asupra AINS neselective se menține semnificativă doar la grupul care nu a folosit aspirină, însă la toxicitatea cardiovasculară au existat semnale de alarmă cu toate că diferența nu a atins semnificație statistică.

Studiul APROVE

Studiul APROVE (1) a urmårit beneficiul rofecoxibului25 mg zilnic versus placebo în preven¡ia recuren¡ ei adenoamelor colorectale. Au fost inclu¿i aproape 2.600 de pacien¡i, dar cei cu boalå cardiovascularå cunoscutå au fost exclu¿i din studiu. Dupå 18 luni de urmårire, inciden¡a evenimentelor tromboembolice severe a fost mai mare în grupul cu rofecoxib, iar dupå încå 18 luni, diferen¡a a atins semnifica¡ie statisticå: p = 0,008, ceea ce însemneazå risc mai mare de 1,92 ori la rofecoxib faâå de placebo (IC:1.19-3,11). Au fost înregistrate 1,5 evenimente la 100 de pacien¡iani pentru rofecoxib, versus 0,78 pentru placebo. În septembrie 2004 studiul a fost oprit prematur iar rofecoxibul a fost retras de pe pia¡å.

Studiul APC

Studiul APC (13) a avut ca scop demonstrarea eficien¡ ei celecoxibului în dozå de 200 mg de douå ori pe zi, respectiv 400 mg de douå ori pe zi, versus placebo, în preven¡ia recuren¡ei adenoamelor colorectale. Au fost inclu¿i 2.035 pacien¡i. Studiul a fost oprit precoce dupå o urmårire medie de 33 de luni, datoritå constatårii unui exces de evenimente cardiovasculare (deces cardiac, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau insuficien¡å cardiacå) la grupul tratat: risc relativ 2,3 pentru celecoxib 400 mg zilnic, ¿i, respectiv, 3,4 pentru celecoxib 800 mg zilnic, fa¡å de placebo.

Studiile preSAP și ADAPT

Alte douå studii preSAP (14) ¿i ADAPT (15) nu au înregistrat un exces de risc cardiovascular cu celecoxib. Primul a comparat celecoxibul 400 mg zilnic cu placebo, în preven¡ia polipilor colonici. Dupå o perioadå de urmårire de circa 33 de luni nu s-a înregistrat un risc cardiovascular crescut. Cel de al doilea a inclus 2.400 de pacien¡i ¿i a sdurmårit prevenirea bolii Alzheimer cu celecoxib 200 mg de douå ori pe zi, versus naproxen 220 mg de douå ori pe zi sau placebo. Studiul a fost oprit precoce datoritå unui risc cardiovascular crescut la grupul cu naproxen. În grupul cu celecoxib nu s-a înregistrat nici o anomalie în acest sens. O posibilå explica¡ie a efectului cardiovascular negativ al naproxenului ar putea-o constitui dozele mici, insuficiente pentru inactivarea completå a COX-1 plachetare ¿i deci a produc¡iei de TxA2.Valdecoxibul ¿i prodrogul såu cu administrare intravenoaså, parecoxibul, au fost utiliza¡i în particular pentru administrarea post-operatorie. Studiile privind administrarea dupå interven¡iile de by-pass aorto-coronarian, CABG-1 (16) ¿i CABG-2 (17) au înregistrat o frecven¡å crescutå a evenimentelor cardiovasculare severe la grupul tratat fa¡å de placebo: 2,2% infarcte miocardice acute versus 0% în CABG-1, ¿i 2% evenimente cardiovasculare cumulate (infarct miocardic acut, stop cardiac, accident vascular cerebral ¿i embolie pulmonarå) versus 0,5% în CABG-2.Un al treilea studiu cu parecoxib-valdecoxib a fost efectuat asupra pacien¡ilor post-operatorii din chirurgia generalå (18) ¿i nu a semnalat diferen¡e privind numårul evenimentelor cardiovasculare la grupul tratat în compara¡ie cu placebo-ul.

Considerând cå la acest moment valdecoxibul a dovedit cå produce cre¿terea frecven¡ei evenimentelor cardiovasculare în administrare pe termen scurt, nu dispune de studii suficiente privind siguran¡a administrårii pe termen lung ¿i nu prezintå avantaje nete comparativ cu alte AINS, agen¡iile medicamentului din SUA (FDA) (19) ¿i Europa (EMEA) (20) au recomandat firmei producåtoare, în aprilie 2005, retragerea voluntarå temporarå de pe pia¡å a produsului, pânå la mai buna clarificare a situa¡iei coxibilor. Parecoxibul, prodrogul cu administrare intravenoaså, nu a fost retras, datoritå utilizårii sale pe durate foarte scurte, postoperator.

Lumiracoxibul a fost evaluat în studiul TARGET (21, 22), cel mai amplu ¿i mai costisitor dintre studiile randomizate ¿i controlate privind prognosticul gastrointestinal al coxibilor . Acesta a inclus 18.325 pacien¡i cu artritå, trata¡i timp de un an cu lumiracoxib 400 mg zilnic, versus naproxen 500 mg de douå ori pe zi ¿i ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi. Un sfert din pacien¡i au primit tratament concomitent cu aspirinå. Complica¡iile ulcerelor gastrointestinale superioare au fost semnificativ mai mici la grupul cu lumiracoxib, iar la subgrupul care a primit concomitent aspirinå s-a înregistrat doar o tendin¡å în acest sens, fårå a se atinge nivelul de semnifica¡ie statisticå (21). Evenimentele cardiovasculare nu au diferit semnificativ statistic la grupul cu lumiracoxib comparativ cu grupul cu AINS neselective. A existat o tendin¡å cåtre mai multe evenimente cardiovasculare la grupul cu lumiracoxib versus grupul cu naproxen ¿i cåtre mai pu¡ine evenimente la grupul cu lumiracoxib versus grupul cu ibuprofen (22). Pe total, având în vedere numårul mic de evenimente cardiovasculare înregistrate în studiu, acesta nu a avut puterea statisticå de a clarifica riscul cardiovascular al acestui nou coxib (12). Riscul cardiovascular al coxibilor, sugerat ini¡ial de studiul VIGOR a fost confirmat ulterior de celelalte studii amintite ami sus. Acestea au fost studii randomizate ¿i controlate cu placebo, proiectate înså pentru a urmåri alte obiective principale. Nu s-au efectuat pânå în prezent studii randomizate ¿i controlate care så se adreseze în principal pacien¡ilor cu risc cardiovascular înalt, cum ar fi exemplu cei cu boalå coronarianå ¿i artrozå, segment popula¡ional suficient de amplu în practica medicalå (23, 24).

În absen¡a studiilor randomizate ¿i controlate adresate riscului cardiovascular al coxibilor (studii ce reprezintå standardul de aur pentru evaluarea unui medicament), se pot folosi, pentru orientare ¿i stabilirea unor ipoteze de lucru, rezultatele celor observa¡ionale. Tabelul 2 sintetizeazå o parte din studiile de acest tip care au evaluat riscul cardiovascular al coxibilor. Se poate remarca faptul cå dozele de rofecoxib de peste 25 mg zilnic apar ca fiind înso¡ite, în general, de risc cardiovascular crescut, comparativ cu non-utilizatorii. Pentru dozele mai mici sau egale cu 25 de mg rofecoxib, rezultatele au fost contradictorii. Într-unul dintre studii (25) riscul cardiovascular a reie¿it a fi crescut în primele 1-3 luni de utilizare, fiind ulterior nesemnificativ statistic. Pe de altå parte, pentru celecoxib versus non-utilizatori sau utilizatori de AINS neselective, rezultatele sunt mai degrabå neutre. Diferen¡a între aceste constatåri privind celecoxibul ¿i cele din studiul APC se explicå, probabil, prin faptul cå dozele administrate în practica generalå au fost doar rareori atât de mari ¿i pe o perioadå de timp a¿a de lungå, precum cele din APC (26).Studierea amplå a inhibitorilor selectivi COX-2, ca medicamente nou introduse pe pia¡å, a reliefat cu claritate existen¡a unui risc cardiovascular trombotic crescut, de¿i nu de mare amploare, dar semnificativ la nivel popula¡ional, având în vedere prescrierea lor pe scarå largå. O datå deschiså aceastå cutie a Pandorei, a devenit evidentå nevoia de a clarifica în ce måsurå riscul de evenimente cardiovasculare trombotice este împårtå¿it ¿i de AINS neselective, de vreme ce, în câteva studii randomizate, riscul a fost gåsit egal între bra¡ul cu coxib ¿i cel cu AINS neselectiv (tabelul 1).

Antiinflamatoarele nesteroidiene neselective

Studiile observa¡ionale efectuate dupå lansarea pe pia¡å a coxibilor au dezvåluit, între altele, preferin¡a netå a medicilor prescriptori pentru utilizarea acestora, în dauna AINS neselective. Din acest motiv, prea pu¡ini pacien¡i utilizatori de AINS neselective au fost inclu¿i în studii pentru a putea ob¡ine rezultate concludente. Nu sunt surprinzåtoare deci rezultatele divergente: AINS neselective apar din punctul de vedere al riscului de evenimente cardiovasculare, ca fiind fie protectoare (27), fie neutre (28), fie, cel pu¡in o parte dintre ele, periculoase (29) (tabelul 3). Aspirina ¿i, în parte, naproxenul ocupå o pozi¡ie aparte în grupul AINS neselective. Aspirina exercitå la doze mici efect atiagregant, prin inactivarea definitivå

a COX-1 trombocitare. Acesta are aplica¡ie teraeuticå majorå prin folosirea aspirinei în dozå micå pentru preven¡ia evenimentelor trombotice la pacien¡ii cu boalå ateroscleroticå coronarianå, cerebralå sau perifericå, manifestå clinic (8). Aspirina inhibå ¿i activitatea COX-2, dar la concentra¡ii mai mari decât cele nece-sare pentru inhibarea COX-1. Aceasta poate explica, cel pu¡in în parte, diferen¡a între dozele eficiente ca antiagregant ¿i cele necesare pentru exercitarea ac¡iunii antialgice ¿i antiinflamatorii.

Existå studii de tip caz-control (30, 31, 32) care sus¡in ideea cå naproxenul exercitå o ac¡iune antiagregantå asemånåtoare aspirinei. Dovezile în acest sens nu sunt înså unanim acceptate (15, 28, 29) ¿i sunt încå necesare studii randomizate ¿i controlate cu placebo pentru a clarifica acest subiect.

O problemå care poate apare în practicå este situa¡ia în care un pacient aflat în tratament antiagregant cu aspirinå necesitå tratament antiinflamator. Doza de aspirinå utilizatå ca antiagregant este insuficientå pentru a ob¡ine efect antiinflamator, iar pe efectul antiagregant al altor AINS nu se poate conta în prezent. Atitudinea în aceste cazuri este de a continua dozele mici de aspirinå în paralel cu tratamentul cu alt AINS, asociind ¿i un inhibitor al pompei de protoni, pentru a contracara cre¿terea riscului de hemoragie digestivå superioarå (33). Utilizarea concomitentå a unui coxib ¿i a aspirinei duce la risc de ulcer gastroduodenal apropiat cu acela al utilizårii unui AINS neselectivsingur (34), dar inferior celui asociat tratamentului concomitent cu un AINS neselectiv (naproxen) plus

aspirinå (18,7% versuss 27,3%) (35).

Existå date ce sugereazå o posibilå atenuare a efectului antiagregant al aspirinei de cåtre AINS neselective (mai ales ibuprofen). Pornind de la baza de date a unui studiu clinic privind utilitatea aspirinei versus placebo pentru preven¡ia unui prim infarct miocardic, s-a efectuat o analizå post-hoc pe subgrupuri (36). Aceasta a eviden¡iat faptul cå utilizarea regulatå, dar nu intermitentå, a unui AINS (nu s-au analizat separat diversele preparate neselective sau selective) a împiedicat în mare parte efectul benefic al aspirinei. În grupul

placebo riscul de prim infarct miocardic nu a fost influen¡at de utilizarea permanentå sau intermitentå a unui AINS.

Într-un studiu asupra a 7.107 pacien¡i cu boalå coronarianå cunoscutå (din care aproape 90% primeau aspirinå), 187 au avut în tratament ¿i ibuprofen. Pentru ace¿tia din urmå, riscul de mortalitate cardiovascularå a fost semnificativ mai mare: risc relativ 1,73 cu IC 1,05-2,84 (37).În lumina datelor existente, pânå la o mai bunå în¡elegere a acestor interferen¡e, este prudent så se evite, acolo unde este posibil, utilizarea AINS pe termen lung la consumatorii cronici de aspirinå pentru profilaxia cardiovascularå.

CONCLUZII ȘI RECOMANDÅRI PRACTICE

În ciuda rezultatelor par¡ial divergente ale studiilor prezentate, o concluzie importantå se reliefeazå: peviitor este esen¡ial ca la adoptarea unei decizii terapeutice privind un AINS så se aibå în vedere, alåturi de siguran¡a gastrointestinalå, problema reac¡iilor adverse cardiovasculare (9).

FDA apreciazå (38) cå datele existente confirmå o cre¿tere a riscului cardiovascular trombotic la rofecoxib, celecoxib ¿i valdecoxib, în timp ce pentru lumiracoxib

¿i etoricoxib nu sunt suficiente informa¡ii pentru a se formula o concluzie.

Riscul cardiovascular trombotic este probabil un efect de claså al AINS non-aspirinice în general, inclusiv al naproxenului.

Datele disponibile privind AINS neselective sunt mai pu¡ine decât cele privind coxibii ¿i nu se poate trage o concluzie privind riscul relativ al acestora versus coxibi.Riscul poate cre¿te propor¡ional cu doza ¿i durata utilizårii medicamentului. Doza de celebrex de 200 mg zilnic nu a dovedit toxicitate cardiovascularå, pentru doza de 400 mg zilnic existå dovezi la limitå, iar doza de 800 mg zilnic prezintå foarte probabil risc cardiovascular trombotic (38). Pentru rofecoxib doza de 12,5 mg zilnic nu are dovezi de toxicitate cardiovascularå, doza de 25 mg este probabil înso¡itå de un grad de risc, iar doza de 50 mg zilnic este doveditå net a avea un risc cardiovascular trombotic crescut. FDA evalueazå în prezent posibilitatea de a permite reintrarea pe pia¡å a rofecoxibului, dar cu amendamentul de a se utiliza doze zilnice cel mult egale cu 25 mg, la o categorie restrânså de pacien¡i.

Pacien¡ii cei mai expu¿i la reac¡ii adverse cardiovasculare trombotice sunt probabil cei cu boli cardiovasculare sau cu factori de risc cardiovascular prezen¡i. FDA recomandå (38) evitarea utilizårii AINS neselective ¿i a coxibilor pentru controlul durerii postoperatorii în cazul interven¡iilor de by-pass aortocoronarian.

Se recomandå de asemenea ca AINS în general så fie prescrise în doza minimå eficientå ¿i pe durata ceda mai micå necesarå pentru atingerea scopului terapeutic la fiecare caz în parte, principiu valabil de altfel în legåturå cu prescrierea oricårui medicament. EMEA (39) are o pozi¡ie asemånåtoare celei a FDA, afi¿ând chiar mai multå reticen¡å în privin¡a coxibilor, pe care îi contraindicå nu numai dupå by-pass coronarian, ci ¿i tuturor pacien¡ilor cu boalå arterialå manifestå, în teritoriul coronarian, cerebrovascular sau periferic.Se recomandå de asemenea pruden¡å la prescrierea coxibilor unor pacien¡i cu factori de risc coronarian, precum hipertensiunea, hipercolesterolemia, diabetul ¿i fumatul. Opinia EMEA este cå nu esteclar în prezent dacå AINS neselective împårtå¿esc riscul cardiovascular trombotic al coxibilor.

Tratamentul durerii ocazionale sau cronice moderate se poate face pe baza urmåtorului algoritm, care are în vedere raportul dintre beneficiu ¿i risc. De primå inten¡ie se apeleazå la un medicament mai pu¡in agresiv, de tipul paracetamolului; pentru termen scurt

se poate asocia la nevoie un opioid. Dacå un AINS devine necesar, acesta va fi selectat în func¡ie de gradul de risc cardiovascular ¿i gastrointestinal al pacientului în cauzå (tabelul 4). De exemplu, pentru un pacient cu risc cardiovascular (care foarte probabil prime¿te deja aspirinå ca antiagregant), un AINS neselectiv plus aspirinå plus un inhibitor al pompei de protoni. Eventual, dacå nu existå nici o alternativå eficace, se poate recurge la un un coxib plus aspirinå. Se va avea în vedere faptul cå ameliorarea durerii se face cu pre¡ul

unei mici dar nete cre¿teri a riscului trombotic.

Concluzii

Prin eficacitatea si profilul de siguranta foarte bune, inhibitorii selectivi ai COX-2 (coxibii) reprezinta o modalitate terapeutica care tinde sa devina medicatie de prima intentie la pacientii cu boala artrozica sau poliartrita reumatoida.

Cap 4. Studiul practic

Foi de observație clinică generală a patru pacienți tratați cu coxibi în decursul ultimilor patru ani la un spital de specialitate.

Pacient 1:

Sex: feminin, vârsta: 82 de ani

Diagnostic la internare:

-osteoporoză de involuție cu tasări vertebrale multiple

Diagnostice secundare la externare (complicații/morbidități):

-gonartroză bilaterală primitivă decompensată perisată algic și funcțional

-spondilartroză lombară PSH bilaterală

-HTA ES ST I cu risc cardiovascular moderat

Analize:

VSH=10

Glicemie=112 mg

Colesterol=113 mg

Trigliceride=119 mg

HDL colesterol=42 mg

GOT=27 UL

GPT=20 UL

Gamma GT=21 mg

Proteina C reactivă= negativ

Fibrinogen=365 mg

Recomadări:

-gimnastică la domiciliu

-protecție articulară

-dispensarizare pentru factorii de risc cardiovascular

-dieta bogată în calciu și proteine

Tratament medicamentos: -Nicergolină 1 tb/zi

-Metoprolol 50 mg/zi

-Starcrest 20 mg/zi

-Trimetazidină 2×35 mg/zi

-Lorista 1 tb/zi

-Arcoxia 90 mg/zi

-Paracetamol 3×1 tb/zi

-ACC 200 mg 3×1 cps/zi

-Cetebe 500 mg/zi

Pacient 2:

Sex: masculin, vârsta: 57 de ani

Diagnostic internare:

-spondilita anchilozantă forma axială moderat activă st III clasa funcțională III

Diagnostice secundare:

-stare după artroplastie totală cimentoasă șold drept

-omalgii bilaterale cervicale cu caracter inflamator redoare marcată la nivelul colonei vertebrale și centurilor

-tulburări respiratorii

-impotență funcțională globală moderată

Tratament: -Arcoxia 120 mg/zi

-Sindolor gel aplicații locale

Analize:

Fibrinogen= 310 mg

Factor reumatoid- negativ

Proteina C reactivă= negativă

Glicemie= 114 mg

Colesterol= 163 mg

Trigliceride= 101 mg

HDL colesterol= 41 mg

Evoluție favorabilă

Pacient 3:

Sex: masculin, vârsta: 59 de ani

Diagnostic:

-parapareză flască frustă după fractura vertebrală D11 operată cu rahisinteza metalică

-spondilită anchilozantă St III forma axială moderat activă

-HTA esențială St 1 cu risc cardiovascular crescut Dz tip II noninsulino necesitant

-hepatopatie cronică

Diagnostic secundar la externare:

-spondilita anchilozantă St III clasa funcțională II forma axială în remisie clinică

-disfuncția ventilatorie restrictivă

-HTA Es st. I cu risc cardiovascular crescut

-diabet zaharat tip II noninsulino dependent

Analize:

VSH= 35

HGB= 123 g/l

Gamma GT= 394 u/l

TG= 138 mg/dl

Glicemie= 111 mg/dl

Colesterol= 190 mg/dl

TGO= 43 u/l

TGP= 27 u/l

Creatinina= 1,1 mg/dl

Acidul uric= 10 mg/dl

CRP= 320 mg/dl

Uree= 42 mg

HDL= 51,4 mg

Fb= 472 mg

FR negativ

Examen urină negativ

Tratament medicamentos: -Arcoxia 90 mg/zi

-Thiogamma 2×1 tb/zi

-Metoprolol 2×50 mg/zi

-Metfogamma 2×800 mg/zi

Evoluție favorabilă

Pacient 4:

Sex: feminin, vârsta: 56 de ani

Diagnostic la internare:

-stare după ligamentoplastie Lia Dr. Și meniscetomie internă dreaptă

-gonartroză stg primitivă decompensată algie în stg

-spondilartroză lombară

-HTA Es. și I cu risc cardiovascular moderat

Diagnostice secundare la externare:

-gonartroză bilaterală primitivă dec. alti. în stg.

-coxartroză bilaterală primitivă dec alctic.

-spondilartroză lombară

-HTA es st. I cu risc cardiovascular moderat

VSH: 16

Hgl: 14,0 g%

Htc: 42,6 %

Tr 191 000/mmc

Glicemie= 98 mg%

Colesterol= 198,5 mg %

Trigliceride= 181,7 mg%

Creatinina= 0,64 mg%

SGOT= 19,2 U/I

SGPT= 16,7 U/1

Tratament medicamentos: -Euthyrox 150 mg 1 tb/zi

-Alpha D 2 tb/zi

-Calciu

-Yogaflex

-Xefo 8 mg 2×1/zi

-Aflamil 100 mg 2×1/zi