The following work describes a n industrial process with numerous advantages to [614629]

UNIVERSITATEA POLITEHNICA DIN BUCUREȘTI
Facultatea de Chimie Aplicată și Știința Materialelor

Proiect de Diplom ă

Proced eu de sinteza a medicamentului T ramadol

Coordonator Științific: Prof. Dr. Ing. Raluca STAN
Student: [anonimizat]

1
= Abstract
The following work describes a n industrial process with numerous advantages to
manufacture (1R,2R) -2-[(dimethylamino)methyl] -1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan -1-ol as a
hydrochloridic salt, also known as Tramadol Hydrochloride. The first part of this project i s called
Tehnical Documentation and it starts with a short hystory about how the drug came to be, followed
by its farmacology and mechanism of action. Also, there are included various spectres of analysis
like MRI, IR or HPLC that provide a better characte risation of the product.
Before jumping to the technological calculations, alternative ways of manufacturing are
described together with the idea behind th e discussed processes. A comparison between all of these
ways of maunufacturing Tramadol Hydrochlori de, including the suggested one will greatly help
understand why the process further described in this work is the obvious choice. Also, information
about safety and hazzards is presented in this work in order to prevent environmental or work
accidents hen ce the pure substance is very toxic if not handled with care.
The second part of this work is focused on the characterisation of the facility. The
production capacity was suggested given the statistics available on -line about Tramadol
Hydrochloride usage in Romania. The process flow diagram is presented and mass balance is
calculated for every stage, together with thermal balance where needed, in order to estimate the
process energetic consumption . A heat exchanger and a rectification column have been desi gned
for toluene and THF recovery aiming to reduce to total cost of the process. Afther the economical
analysis the work concludes with a review of the most important sections in this paper,

2
= Cuprins
1.Documentare tehnica ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 4
1. Scurt Istoric ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 4
2. Mecanism de acțiune ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 6
3. Farmacologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 7
4. Toxicologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 9
5. Utilizări ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 9
6. Proprietăți fizice ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 10
7. Caracterizare ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 11
7.1 Spectru l RMN ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 11
7.2 Spectrul IR ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 11
7.3 Analiza HPLC ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 13
8. Producători p rincipali pe plan mondial ………………………….. ………………………….. ………….. 14
9. Normative europene ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 14
10. Procedee alternative ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 17
10.1 Prima metodă de sinteză ………………………….. ………………………….. …………………………. 17
10.2 Utilizarea aditivilor – Clorura de Litiu ………………………….. ………………………….. ……… 19
10.3 Utilizarea aditivilor: 1 – metilimidazolul ………………………….. ………………………….. …… 19
10.4 Sinteza asimetrică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 20
10.5 Precipitarea sării nitrice ………………………….. ………………………….. ………………………….. 21
11. Compararea proceselor ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 22
12. Analiza punctelor sensibile din tehnologia de fabricație. ………………………….. ………….. 24
Dimensionare T ehnologică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 25
2.1 Capacitatea instalației ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 25
2.2 Descrierea instalației ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 26

3
= 2.3 Materii prime ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 29
2.4 Bilanțul de timp ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 30
2.5 Bilanțul de materiale pe operații ………………………….. ………………………….. ……………….. 35
2.6 Bilanțul total de materiale ………………………….. ………………………….. ………………………… 43
2.7 Estimarea bilanțului energetic ………………………….. ………………………….. …………………… 43
2.8 Predimensionarea u tilajelor ………………………….. ………………………….. ………………………. 51
2.9 Bilanțul economic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 65
2.10 Impactul asupra mediului ………………………….. ………………………….. ……………………… 69
2.11 Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 70
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 71

4
= 1.Documentare tehnica
1. Scurt Istoric
Tramadol ((1RS,2RS) -2-[(dimetilamino)metil] -1-(3-metoxifenil) -ciclo -hexanol) este un
opioid sintetic din clasa aminociclohexanolilor, un analgezic cu proprietăți opioide agoniste care
acționează asupra neurotransmisiei noradrenalinei și serotoninei. (Leppert 2009)
Tramadolul a fost lansat pe piață sub numele de „Tramal” de către compania farmaceutică
germană Grunenthal GmbH în anul 1977 în Germania de Vest și 20 de ani mai târziu a fost lansat
în țări precum Marea Britanie, Statele Unite ale Americii și Australia. Compania l -a promovat ca
pe un opioid c u risc scăzut de dependență comparativ cu restul opioidelor. Acest fapt a fost pus în
evidență și de testele clinice. La un tratament de lungă durată a fost raportată farmacodependența
cu sindrom de sevraj, din această cauză este contrindicată întreruperea bruscă a tratamentului.
(Leppert 2009)
OCH3OHNCH3
CH3
1R,2R-TramadolOCH3OHNCH3
CH3
1S,2S-Tramadol

Figura 1. Enantiomerii „cis” ai moleculei de Tramadol
Compania Grunenthal și -a mărit productivitatea cooperând cu alte companii farmaceutice
și efectuând cer cetări proprii. În 1962 a apărut T ramadolul și a încep ut dezvoltarea brandului
Tramal ®. După 15 ani de investigații neîntrerupte au lansat pe piață medicamentul. Acesta a
revoluționat piața analgezicelor deoarece era diferit de celelalte opioide, având un dublu mod de
acțiune. (http://www.tramadolabusehelp.com/history -of-tramadol/ (accesat 3 martie 2017))

5
= După eliberarea T ramadolului pe piață, mai multe companii au început să vândă acest
medicament sub o varietate largă de branduri. Cele mai noi știri din domeniul farmaceutic discută
despre îmbunătățirea acestui medicament de -a lungul ultimilor 20 de ani. Cercetările au urmărit ca
Tramadolul să ofere pacienților o ameliorare a durerii cât mai eficientă și mai rapidă: Viitorul
acestuia va depinde de modul în care doctorii și pacienții îl utilizează și cum vor acționa compani ile
farmaceutice pentru a face T ramadolul cel mai bun medicament din categoria sa.
(http://www.tramadolabusehelp.com/history -of-tramadol/ (accesat 3 martie 2017))
Cuvântul „opioid” își are originea în anii 1950. Format din substantivul „opiu” și sufixul
„-oid”, se referă la substanțe asemănătoare cu mor fina sau alți compuși derivați din opiu. Prima
publicație științifică în care apare termenul „opioid” a fost în anul 1963 în care se specifică într -o
notă de subsol: ”În această lucrare, termenul „opioid”, este folosit în sensul original propus de
George H . Acheson pentru a face referire la orice compus cu activitate asemănătoare morfinei.”
(Abraham Wikler 1963) La finalul anilor 1960, cercetările au descoperit că efectele opioidelor au
loc prin activarea unor receptori molecular i specifici din cadrul sistemului nervos care au fost
numiți receptori opioizi. (WR 1967) Cuvântul „opioid” a fost ulterior redefinit pentru a încadr a
orice substanță cu activitate asemănătoare, activitate mediată de receptorii opioizi. O carte de
farmacologie modernă spune că: „Termenul de „opioid” se aplică tuturor agoniștilor și
antagoniștilor cu activitate similară morfinei și de asemenea peptidelor opioide naturale și
sintetice.” (B 2008) O altă referință farmacologică elimină cerința ca substanța să se asemene cu
morfina, astfel: „Mai modern, termenul de opioid este folosit pentru a încadra toate substanțele,
atât naturale cât și sintetice, care se leagă de receptorii opioizi, inclusiv antagoniș tii acestora.”
(Hemmings și Egan 2013)
Opioidele sunt printre cele mai vechi medicamente cunoscute omenirii. (Manglik, și alții
2012) (Kritikos și Papadaki 1967) Utiliz area în scop medical, religios sau de recreație datează
dinaintea erei noastre. (Brownstein 1993) În secolul XIX morfina a fost izolată și comercializată
(Courtwright 2009) , apoi după inventarea acului hipodermic s -a introdus administrarea dozată a
morfinei. (Brownstein 1993) (Mosher 2013) (Fisher 2009) Opioidele sintetice au fost inventate și
mecanismul biologic a fost descoperit in secolul XX. Utilizarea în scopuri non -medicinale s-a
interzis prin lege de la începutul aceluiași secol. (Brownstein 1993)

6
= Opioidele sunt substanțe care acționează la nivelul receptorilor opioizi pentru a pr oduce
efecte asemănătoare cu cele ale morfinei. (Hemmings și Egan 2013) Analgezicele opioide sunt
folosite de cele mai multe ori în scopuri medicale pentru a trata durerea (Benzon, și alții 2011) și
din păcate de oamenii dependenți de această substanță. (Lembke 2016) Categoria anlgezicelor
opioide include și analgezicele opiacee, acestea fiind medicamente derivate direct din opiu, însăși
morfina. (Offermanns 2008) Alte opioide sunt medicamente semi -sintetice sau sintetice cum ar fi
hidrocodona, oxicodona, fentanilul și medicamente antagoniste cum ar fi naloxona și peptidele
endogene precum endorfinele. (Freye 2008) Termenii „opiaceu” și „narcotic” sunt întîlniți deseori
ca sinonime pentru opioide. Categoria analgezicelor opiacee se referă strict la alcaloizii naturali
găsiți în macul din care se extrage opiul. (Offermanns 2008) (MS și CNS 2012) Termenul
„narcotic” derivat din cuvinte cu sensul de amețeală sau de somn , apare în legislația americană și
se referă la cocaină, opioide și sursele din care se obțtin acestea. De asemenea este folosit în sens
larg pentr u orice tip de medicament psihoactiv, ilegal sau eliberat pe bază de prescripție medicală.
(https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/802 , accesat la 3 martie 2017) (www.merriam –
webster.com , accesat la 3 martie 2016)
2. Mecanism de acțiune
Tramadolul acționează în principal ca agonist al receptorilor µ-opioizi (Frink MC 1996)
(Hennies HH 1988) , ca inhibitor al recaptării serotoninei și ca agent de eliberare a acesteia
(Reimann W 1998) (Pharmacology 2002) (Driessen B 1992) (Bamigbade TA 1997) . De asemenea
mai este și un inhibitor al recaptării noradrenalinei și antagonist al receptorilor pentru NMDA (N –
metil -D-aspartat). (Hara K 2005) În comparație cu Tramadolul, metabolitul său activ O –
desmetiltramadolul are o afinitate mul t mai mare pentru receptorii µ-opioizi. (Tsukahara -Ohsumi,
și alții 2010)
Efectele analgezice ale T ramadolului sunt doar parțial anulate de acțiunea naloxonei,
astfel indicând că acțiunea sa la nivelul recep torilor opioizi este puțin probabil singura cale prin
care acesta își desfășoară activitatea analg ezică. Efectele analgezice ale T ramadolului sunt de
asemenea parțial anulate de antagoniști ai receptorilor α2-adrenergici și antagoniști ai receptorilor
5-HT 3. (Grond S 2004) Din punct de vedere farmacologic, T ramadolul este similar cu levorfanolul

7
= și tapentadolul, nu doar prin faptul că se leagă de receptorii miu -opioizi dar și inhibă recaptarea
serotoninei și noradrenalinei. (Brayfield 2013)
Tramadolul are acțiune inhibitoare la nivelul receptorilor 5 -HT 2C. Acțiunea sa antagonistă
ar putea fi parțial responsabilă pentru ameliorarea simptomelor în cazul depresiei și altor boli
neurologice. (Ogata J 2004) Blocarea receptorilor 5 -HT 2C poate fi de asemenea responsabilă pentru
scăderea pragului crizei, întrucât cobaii testați au prezentat o vulnerabilitate mult mai mare pentru
crizele de epilepsie, uneori ducând la moarte spontan ă. Totuși reducerea pragului crizei ar putea fi
atribuită posibilității T ramadolului de a inhiba receptorii GABA în doze mari. (Hara K 2005) Mai
mult, metabolitul activ al T ramadolului, O -desmetiltramadol, este un ligand de o f oarte mare
afinitate pentru receptorii delta si kappa opioizi iar activitatea la nivelul acestor receptori poate fi
implicată în posibilitatea tramadolului de a conduce la crize în cazul anumitor oameni, mai ales că
agoniștii receptorilor delta -opioizi sun t foarte bine cunoscuți că pot induce crize. (Potschka H
2000)
3. Farmacologie
Tramadolul este un opioid sintetic ale cărui efecte sunt cel mai apropiate de cele ale
codeinei. Este un analgezic cu activitate slab agonistă la nive lul receptorilor miu -opioizi din creier
(Ki = 2400nM; (Gillen C 2000) ). Afinitatea T ramadolului pentru receptorii miu -opioizi este de
doar 1/6000 din cea a morfinei, deși selectivitatea sa pentru acest sub -tip de receptori este mai
mare decât a morfinei. La activitatea sa analgezică probabil contribuie și activitatea
monoaminergică rezultată din inhibarea recaptării atât a noradrenalinei cât și a serotoninei . O altă
contribuție o mai are și activitatea agonistă la nivelul recept orilor alfa2 adrenergici. Comparativ
cu alte op ioide activitatea analgezică a T ramadolului este doar parțial inhibată de opioidul
antagonist naloxonă: Acest lucru arată că Tramadol ul își desfășoară activitatea analgezică pe mai
multe căi. Totuși , Duke și c olaboratorii au descoperit, în urma experimentelor efectuate pe subiecți
educați să facă o discriminare între efectele individuale ale unui opioid (dihidromorfină) și cele
provocate de un stimulent (metilfenidat), că Tramadol ul este recunoscut de subiecți ca un
medicament opioid. (Duke A N 2011) Gillen și colaboratorii au raportat că metabolitul principal
al Tramadol ului, O -desmetiltramadol interacționează mult mai puternic cu receptorii miu -opioizi
(Ki = 3,4nM), făcându -l de 7 00 de ori mai puternic decât compusul inițial. Acest lucru sugerează

8
= că metabolitul O -demetilat ar putea fi responsabil pentru cea mai mare parte din activitatea
analgezică a Tramadolului . (Gillen C 2000) O mare parte de acțiun i farmacologice i -au fost
atribuite T ramadolului. De exemplu, s -a raportat că Tramadol ul are acțiune asupra mai multor
tipuri de GPCR (G -protein coupled receptors) și de canale de ioni. Există mai multe rapo arte cu
privire la activitatea T ramadolului de an tagonist la nivelul mai multor tipuri de receptori, cum ar
fi: NMDA, 5 -HT2C, muscarinici și nicotinici. (Minami K 2007) Influența acestor acțiuni în
utilizarea terapeutică sau în dezvoltarea reacțiilor adverse nu este încă foar te clară. (Gillen C 2000)
Tramadolul se administrează ca amestec racemic, fiind un analgezic mult mai puternic
decât fiecare dintre cei doi enantiomeri, deși izomerul dextrogir este cel care se leagă de receptorii
miu-opioizi ș i inhibă recaptarea serotoninei. Enantiomerul levogir inhibă recaptarea noradrenalinei
și stimulează receptorii alfa2 -adrenergici . (Raffa 2008)
Tramadolul este metabolizat în ficat și este eliminat din organism la nivel rena l. Durata
medie de eliminare a T ramadolului este de 6 ore și de 7,5 ore pentru metabolitul său activ. Efectul
analgezic începe în mai puțin de o ora de la administrarea orală, atingând un maxim dupa 2 -3 ore.
În total efectul analgezic dureaza cca 6 ore . Doza maximă recomandată este de 400mg pe zi. (Dayer
P 1997)
Tramadolul este aproximativ la fel de eficient ca morfina în cazul durerilor de intensitate
moderată, dar este mai puțin eficient în cazul durerilor de intensitate severă sau cronice. Subiecții
au raportat mai multe efecte adverse în utilizarea terapeutică, cum ar fi: euforie, amețeală, dureri
de cap, agitație, greață, vomă și cr ize. Se pare că T ramadolul provoacă depresie respiratorie mai
puțin decât celelalte opioide, dar încă reprezintă un risc în cazul dozelor mari, fie doze terapeutice
sau supradoză. Pacienții cu insuficiență renală prezintă un risc mult mai mare de toxicitate . (Stamer
U 2008)
Pentru a conchide, deși T ramadolul are o farmac ologie complexă, acțiunea sa analgezică
rezultă în principal din efectul său agonist la nivelul receptorilor opioizi, având și o contribuție din
activitatea sa monoaminergică din cauza inhibării recaptării serotoninei și noradrenalinei. Acest
dublu mecanis m de acțiune crește potențialul pentru dezvoltarea efectelor adverse, mai ales în
cazul supradoze lor și a dus la dezbateri dacă T ramadolul ar trebui sau nu clasificat a fi opioid și

9
= dacă toxicitatea sa, incluzând folosirea incorecta și potențialul de depen dență, ar trebui privite
diferit de cele ale altor opioide. (Raffa 2008) (EpsteinD H 2006)
4. Toxicologie
Supradozele de Tramadol conduc la somnolență, contracția pupilelor, agitație, tahicardie,
hiper tensiune, greață, vomă și transpirație. Crizele sunt mai des în tâlnite în cazul supradozei de
Tramadol decât în cazul celorlalte opioide și apar în 15% din cazurile de supradoză. Depresia
sistemului respirator este mult mai puțin întâln ită la T ramadol decâ t la celelalte opioide, dacă
pacientul nu folosește și alte medicamente care deprimă sistemul nervos central. (Iversen, 2013)
Din cauză că T ramadolul inhibă recaptarea serotoninei, supradoza poate provoca
sindromul serotoninei. Acesta are potential letal, întrucât acest sindrom se caracterizează prin
hipepirexie asociată cu complicații secundare cum ar fi: rabdomioliză (lezarea mușchilor
scheletici), C.I.D. (coagulare intravasculară diseminată) și afecțiuni renale acute. Sindromul
serotoninei este mult mai probabil să apară dacă se mai administrează alte medicamente care
măresc activitatea serotoninei, cum ar fi antidepresivele (de exemplu inhibitori ai
monoaminooxidazelor și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, amfetamine, ecstasy).
(Iversen, 201 3)
Din cauza faptulu i că doar efectele opioide ale T ramadolului sunt reversibile cu naloxonă,
acest medicament este mult mai probabil să lezeze organismul decât alte opioide, mai ales când
este combinat cu alte medicamente monoaminoactive. (Iversen, 2013)
5. Utilizări
Tramadolul este comercializat ca un amestec racemic de izomeri R și S, izomerii trans.
Acest lucru se datorează faptului ca acești doi izomeri au activitate complementară unul față de
celălalt. Deși izomerul dextrogir este predominant activ ca un opioid cu o afinitate de 20 de ori
mai mare pentru receptorii miu -opiozi decât izomerul levogir , studiile au arătat că amestecul
racemic are o activitate analgezică mult mai mare decât enantiomerii separați. Pentru o mai bună
solubilitate, T ramadolul este administrat sub formă de hidroclorură.

10
= Tramadolul se folosește în principal pentru tratamentul durerilor de intensitate medie și
severă, atât dureri acute cât și cronice. Efectele sale analgezice încep să se observe după o ora de
la administrarea orală, în cazul formulărilor cu eliberare ime diată. (Rossi 2013) Un tratament
regulat cu T ramadol are o putere de zece ori mai slabă decât a morfinei, dar aproximativ egală cu
cea a codeinei. Tramadolul este echivalent cu morfina doar în cazul durerilor de intensitate
moderată. (Lee CR 1993)
Tramadolul se poate administra sub forma de sirop, picaturi, tablete efervescente, pulberi
solubile în apă, capsule, comprimate, supozitoare și soluții injectabile. (Rossi 2013)
6. Proprietăți fizice
O parte din proprietățile fizice sunt prezentate în literatură. (Robert Smyj 2013)
Substanța Formula chimică Masa moleculară Număr CAS
Tramadol C16H25NO 2 263.38 27203 -92-5
Hidroclorură de
Tramadol C16H25NO 2 . HCL 299.84 36282 -47-0
Tabelul 1. Formula chimică, masa moleculară și numărul CAS (Robert Smyj 2013)
Analiză elementală:
Bază liberă: 72.96% C, 9.57% H, 5.32% N, 12.15% O
Sarea hidroc lorurată: 64.09% C, 8.74% H, 4.67% N, 10.67% O, 11.82% Cl
Punct de topire: 180 °C, încălzit până la descompunere emite vapori toxici de oxizi de azot.
Aspect: pulbere cristalină albă
Solubilitate:
1151 mg Tramadol/L apă
5 g Tramadol . HCl/L apă

11
= 2 g Tram adol . HCl/L Alcool Izopropilic

7. Caracterizare
7.1 Spectrul RMN
Spectrul RMN de proton s -a obținut folosind un spectrometru Bruker AV -400 operat la
frecvența de 400.133 MHz, analizând o soluție de hidroclorură de tramadol în DMSO -d6 (Dimetil
sulfoxid deute rat). (Robert Smyj 2013) Migrările chimice, exprimate în ppm față de TMS
(Tetrametil silan) sunt prezentate în Figura 2.
CH3
CH3CH3
N+OHO
H
Cl-7.28 – 7.247.09 – 7.07 7.09 – 7.07
7.09 – 7.075.123.76
10.33
2.55 , 2.41
2.55 , 2.41
2.55 , 2.412.81

Figura 2. Migrările specifice din spectrul RMN -1H al Tramadolului.
7.2 Spec trul IR
În spectrul FT -IR observate semnalele analitice corespunzătoare fiecărei grupe
funcționale di n molecula de hidroclorură de T ramadol. Analiza s -a efectuat utilizând un
spectrometru Perkin – Elmer Paragon 16PC FT -IR. Pentru înregistrarea spectrului s -a folosit ca
analit un pelet de bromură de potasiu, ce conținea 1.7 mg substanță activă și 178 mg KBr.
Semnalele analitice sunt prezentate în tabelul 2, iar s pectrul FT -IR este prezentat în figura 3.
(Robert Smyj 2013)

12
=
Tabel ul 2. Semnalele în IR (Robert Smyj 2013)

Figura 3. Spectrul FT -IR pentru Tramadol . HCl (Robert Smyj 2013)

13
= 7.3 Analiza HPLC
Deoarece analizele RMN și IR nu reușesc să facă nicio diferenție re într e izomerii cis –
trans ai T ramadolului, este necesară o metodă de cromatografie de lichide de înaltă performanță în
fază inversă pentru a stabili dacă proba este de interes farmaceutic, deoarece izomerul cis este cel
cu acțiune terapeutică.
Pentru efectuare a analizei HPLC în fază inversă se poate folosi o coloană cromatografică
Phenomenex Luna 2 C18 (150 x 4.6 mm) 5 µm, iar ca fază mobilă se va folosi inițial a pă la pH=2.2
ajustat cu H 3PO 4 concentrat , apoi cu acetonitril, folosind un gradient de concentrație liniar de la
5% la 90% în 8 minute, apoi 90% acetonitril timp de 3.5 minute . Viteza de curgere este setată la 2
mL/min, iar detecția se face la 210 nm. După cum se observă din cromatogramă (Figura 4),
izomerul trans părăsește coloana cromatografică după 4 .9 minute, având timpul de retenție de 3
minute, iar izomerul cis părăsește coloana după 5.1 minute, având timpul de retenție de 3.2 minute.
(Graham R. Evans 2002)

Figura 4. Diferența izomerilor în cromatogramă (Graham R. Evans 2002)

14
= 8. Producători principali pe plan mondial
Companie Locație Capacitate (t/an)
Wanbury Maharashtra, India 50
Triveni Chemicals Gujarat, India 70
Rx Global Exporters Maharashtra, India 80
Virupaksha Organics Pvt, Ltd Andhra Pradesh , India 65
Shouguan g Fukang Pharmacccceutical
Co., L td Shandong, China 50
Pt. Interbat Jakarta, Indonezia 65
Assured Chemicals Supplies Johannesburg, Africa de Sud 70
Tabelul 3. Producătorii de Tramadol
9. Normative europene
OCH3OHNCH3
CH3

Tramadolul este înregistrat în Chemical Abstracts cu numărul 27203 -92-5, iar sarea
hidroclorurată a T ramadolului cu numărul 36282 -47-0.
Conform legislației europene, Tramadolul este clasificat ca fiind:

15
=
1. Substanță cu toxicitate acută
a) Toxică dacă este înghiți tă (H301)
b) Iritantă pentru piele (H315)
c) Foarte iritantă pentru ochi (H319)
d) Toxică dacă este inhalată (H331)
e) Iritantă pentru sistemul respirator (H335)

2. Substanță iritantă și cu toxicitate acută
a) Fatală dacă este înghițită (H300)
b) Provoacă leziuni la nivelul pielii (H312)
c) Provoacă leziuni la nivelul sistemului respirator (H332)

3. Substanță toxic ă pentru mediul acvatic cu efecte pe termen lung (H411)
(https://echa.europa.eu/ro/information -on-chemicals/cl -inventory -database/ –
/discli/details/53252 Accesat la 10 martie 2017)

16
= Recomandări pentru utilizarea în sigurană a Tram adolului și a Hidroclorurii de
Tramadol:
1. Măsuri de prim ajutor
a) În caz de inhalare. Dacă a inhalat produsul, deplasați persoana la aer liber. Dacă nu
respiră, se va face respirație artificială. Se va consulta un medic
b) În caz de contact cu pielea. Se va spăl a cu săpun și foarte multă apă. Se va consulta
un medic.
c) În caz de contact cu ochii. Se va clăti bine cu apă multă cel puțin 15 minute și se va
consulta un medic.
d) În caz de înghițire. Niciodată nu se va încerca să se forțeze o persoană inconștientă să
înghită. Se va clăti gura cu apă. Se va consulta un medic. (Sigma -Aldrich Fișă Date
Tehnice de Securitate)
2. Echipament inidividual de protecție
a) Protecția ochilor și a feței. Ochelari de protecție prevăzuți cu apărători laterale, în
conformitate cu EN 166 Utilizați echipamentele de protecție a ochilor testate și
aprobate în cadrul standardelor guvernamentale corespunzătoare, cum ar fi NIOSH
(SUA) sau EN 166 (UE). (Sigma -Aldrich Fișă Date Tehnice de Securitat e)
b) Protecția pielii. Manipulați cu mănuși. Mănușile trebuie să fie verificate înainte de
folosire. Utilizați tehnica corectă de înlăturare a mănușilor (fără a atinge suprafața
exterioară a acestora) pentru a evita contactul pielii cu acest produs. Elimin ați mănușile
contaminate după folosire în conformitate cu legile aplicabile și cu praticile corecte de
laborator. Spălați și ștergeți mîinile. Mănușile de protecție selectate trebuie să satisfacă
specificațiile Directivei UE 89/686/EEC și standardului EN 3 74 derivat din aceasta.
(Sigma -Aldrich Fișă Date Tehnice de Securitate)
c) Protecția corpului. Combinezon de protecție completă contra substanțelor chimice,
Tipul echipamentului de protecție trebuie să fie selecționat în conformit ate cu

17
= concentrația și cantitatea de substanță periculoasă aflată la locul de muncă specificat.
(Sigma -Aldrich Fișă Date Tehnice de Securitate)
d) Protecția respirației. Pentru expuneri deranjante utilizați dispozitivul de respira ție cu
particule de tip P95 (SUA) sau de tip P1 (UE EN 143). Pentru o protecție de un nivel
superior utilizați cartușele de respirație de tip OV/AG/P99 (SUA) sau de tip ABEK -P2
(UE EN 143). Folosiți dispozitive de respirație și componente ale acestora care au fost
testate și aprobate în conformitate cu standardele guvernamentale corespunzătoare,
cum ar fi NIOSH (SUA) sau CEN (UE). (Sigma -Aldrich Fișă Date Tehnice de
Securitate)
e) Controlul expunerii mediului înconjurător. Se vor p reveni scăpări sau scurgeri
ulterioare dacă este sigur să se procedeze astfel. Se va împiedica intrarea produsului în
sistemul de canalizare. Se va evita eliminarea în mediul înconjurător (Sigma -Aldrich
Fișă Date Tehnice de Securi tate)
10. Procedee alternative
10.1 Prima metodă de sinteză
O primă metodă de sinteză a T ramadolului este chiar metoda inițială, cea brevetată de
Grunenthal în 1965. Aceasta la bază reacția dintre o bază Mannich (beta amino cetonă) și un reactiv
Grignard. Se dizolvă în Tetrtahidrofuran o cantitate stoichiometrică de magneziu, peste care se
toarna 3 -Bromoanisol. După formarea compusului organomagnezian se adaugă în masa de reacție
2-Dimetilaminometil -ciclohexanona care va reacționa cu acesta. Apoi este necesar ă stingerea cu
clorură de amoniu pentru a efectua hidroliza intermediarului format (Figura 6), rezultând
Tramadolul. Ulterior acesta este transformat în sare hidroclorurată, forma în care se administrează
ca analgezic. (Chemie Grunenthal GmbH; GB 997,399; 7 iulie, 1965 )
La vremea sa, acest procedeu putea sa ofere populației un analgezic opioid cu risc scăzut
de dependență, însă de -a lungul anilor legislația a devenit din ce în ce mai aspră, iar raportul
cis/trans al produsului finit nu a mai fost suficient de bun, mai ales că T ramadolul este o substanță
toxică și de aceea trebuie eficientizată cantitatea administrată. Astfel, este necesară o cantitate cât

18
= mai redusă de izomer trans în produsul ce urmează a fi prelucrat în comprimate sau alte forme
administra bile.
BrOCH3
Mg, THF
MgOCH3
BrONCH3 CH3
OHNCH3
CH3OCH3
3-Bromo-Anisol2 – Dimetilaminometil –
ciclohexanona
Tramadol

Figura 5. Prima sinteză a Tramadolului
ONCH3
CH3OCH3
Mg Br

Figura 6. Intermediarul format din reația compusului organomagnezian cu baza Mannich

Dată fiind structura moleculară a T ramadolului, cercetările pentr u dezvoltarea procesului
de sinteză nu s -au orientat spre căutarea unei noi reacții chimice, ci spre înbunătățirea raportului
cis/trans la finalul procesului.
Pentru îndeplinirea acestui scop s -au dezvoltat mai multe procese industriale care se
folosesc d e aditivi precum metil -imidazolul sau clorura de litiu, recristalizări succesive din dioxa n,
sinteze asimetrice sau precipită ri selective ale nitratului de T ramadol.

19
= 10.2 Utilizarea aditivilor – Clorura de Litiu
În literatură este descris un proces în care se folosește ca aditiv clorura de litiu și un
amestec de solvenți pentru reacția dintre compusul organomagnezian și baza Mannich format
dintr -un Tetrahidrofuran și 1,2 – dimetoxietan. Așa cum este prezentat în Tabelul 3, rezultatele
arată că folosirea unu i amestec de solvenți are o bună influență asupra raportului cis/trans, iar
utilizarea clorurii de litiu ca aditiv înbunătățește atât raportul cis/trans, cât și randamentul
procesului. Totuși, această metodă necesită recristalizări ulterioare din dioxan, e tape ce vor reduce
randamentul final al procesului. Ținând seama și de pierderile din etapa de transformare în sare
hidroclorurată și etapele ulterioare de spălare și centrifugare, randamentul final al procesului este
considerabil mai mic decât cel prezenta t în Tabelul 3.

Tabelul 3. Rezultate în urma modificărilor aduse procesului ce folosește ca aditiv LiCl

10.3 Utilizarea aditivilor: 1 – metilimidazolul
O altă metodă descrisă în literatură se folosește de 1 -metilimidazol pentru a crește raportul
cis/trans. Etapele procesului sunt similare cu cele ale proceselor anterioare, cu diferența că se
adaugă aditivul după reacția de sinteză a compusului organomagnezian pentru a forma un complex
cu acesta, schema de reacții fiind prezentată în Figura 7. După adă ugarea bazei Mannich urmează

20
= stingerea cu NH 4Cl pentru a hidroliza intermediarul format (Figura 6). Tramadolul, ca bază liberă,
este transformat în sare hidroclorurată cu acid clorhidric în prezență de solvent, de regulă alcool
izopropilic. (Sunil S. Joshi 2016) Cu un randament de 63% această metode conduce la un produs
raportul cis/trans de 90.3/9.7. Această metodă are dezavantajul că utilizează aditivi nerecuperabili
ce ridică prețul de producție, iar randamentul final nu este suficient de ridicat încât să merite acest
cost suplimentar.
OCH3
MgBr+aditivOCH3
MgBraditiv.NCH3
CH3O
bază Mannich
OHNCH3
CH3OCH3
OHNCH3
CH3OCH3Tramadol
Tramadol
Hidroclorurat1. HCl, Solvent
2. CristalizareN
NCH3
Aditiv:
1 – metilimidazol

Figura 7. Schema de reacții a procesului ce folosește 1 -metilimidazol .

10.4 Sinteza asimetrică
Într-un brevet din 2013 este descrisă o metodă de sinteză asimetrică care conduce direct
la izomerul 1R,2R , acesta fiind enantiomerul dextrogir. Conform Figurii 8, r eacția chimică
pornește de la 7 – nitro – 6 – heptenal care suferă o ciclizare în prezență de acetat de sodiu și alcool
terț-amilic , iar datorită catalizator ului chiral , intermediarul format are orientarea corespunzătoare.
(Tomislav Rovis 9 mai 2013)

21
= Totuși, această metodă nu are aplicabilitate industrială deoarece T ramadolul se
administrează ca racemic, întrucât a fost demonstrată o activitate analgezică mărită, datorată
efectului sinergetic al celor doi enantiomeri.
NN
N+F
F
F
FFF
CH3
CH3B-FF
FFN+
O-O
OHcat. chiral
NaOAc
t-AmOH
0oCO
N+O-
O
N CH3
CH3OHOCH3
1) Arilarea cetonei
2) Reducerea gr. NO2
3) N – metilarecat. chiral
Tramadol (1R,2R)

Figura 8. Sinteza asimetrică

10.5 Precipitarea sării nitrice
Studiile au arătat că prin precipitarea sării nitrice de T ramadol se poate fa ce o discriminare
între izomerii cis și trans, ducând la un produs de sinteză ce se încadrează în limitele
farmocologice, fără necesitatea mai multor etape ulterioare de recristalizare. Procedeul are la bază
sinteza inițială, brevetată de Grunenthal în 196 5, cu modificarea că după singerea cu NH 4Cl,
Tramadolul obținut ca bază liberă este transformat mai întâi în nitrat de T ramadol și nu în
clorhidrat, conform Figurii 9. Această etapă se realizează cu acid azotic concentrat în med iu de
alcool metilic. Sarea izom erului „cis” precipită, iar prin centrifugare, izomerul „trans” este
îndepărtat împreună cu metanolul, obținându -se sarea de interes sub form ă de turtă umedă. După
uscare, T ramadolul se eliberează din sarea nitrică în prezență de NaOH și se acidulează cu HCl
concentrat , obținându -se hidroclorura de T ramadol cu un randament de 55%. În ciuda

22
= randamentului scăzut față de celelalte metode, acest proces conduce la un produs finit cu un
conținut de izomer „trans” mai mic de 2%, încadrându -se astfel în limitel e farmacologice. (Suhas
Vasant Sohani 25 martie 2010)
O
NCH3
CH3OCH3
Br+Mg / THF
2) HNO3 / CH3OH1)
OH
N CH3
CH3O
CH3
HNO3.
OH
N CH3
CH3O
CH3
NaOH / ToluenHCl
Izopropanol OH
N CH3
CH3O
CH3
.HCl

Figura 9. Sinteza Tramadolului prin preciparea sării nitrice
11. Compararea proceselor
Dintre toate metodele prezentate în literatură, procedeul ce folosește precipitarea sării
nitrice prezintă cele mai multe avantaje. Procesul nu se folosește de aditivi scumpi, nici de etape
ulterioare de recristalizare, ci conduce la un produs care se încadrează în limitele farmacologice
fără a mai necesita etape d e purificare.
Singurul dezavantaj al procesului fiind randamentul relativ scăzut, am propus o meto dă
de producție in dustrială a T ramadolului prin metoda precipitării sării nitrice, pornind de la
materiile prime pentru obținerea bazei Mannich, intermediar ul care în prezența reactivului
Grignard corespunzător conduce la substanța de interes farmaceutic. De asemenea, având în vedere
randamentul scăzut al procesului, am ales să dimensionez schimbătorul de căldură și coloana de
rectificare necesare pentru sepa rarea unui amestec de solvenți, Toluen și Tetrahidrofuran, folosiți

23
= în proces, aceștia putând fi reutilizați și scăzând astfel costul total de producție. Procesul decurge
conform schemei de reacții din Figura 10.
O
+ CH2 O+NHCH3
CH3HCl.etanolO
NCH3
CH3
Ciclohexanonă FormaldehidăDimetilamină
hidrocloruratăhidrocloruă de 2 –
dimetilaminometil-
ciclohexanonă
O
NCH3
CH3OCH3
Br+Mg / THF
2) HNO3 / CH3OH1)
OH
N CH3
CH3O
CH3
HNO3.
OH
N CH3
CH3O
CH3
NaOH / ToluenHCl
Izopropanol OH
N CH3
CH3O
CH3
.HClHCl.
O
NCH3
CH3HCl.NaOH / ToluenO
NCH3
CH3
2 – dimetilaminometil-
ciclohexanonă
Hidroclorură de
TramadolNitrat de
Tramadol

Figura 10. Sc hema de reacții a procesului propus
Materii prime utilizate:
– Ciclohexanonă

24
= – Paraformaldehidă
– Clorhidrat de dimetilamină
– 3-Bromoanisol
– Magneziu
– Hidroxid de sodiu
– Acid clorhidric
– Acid azotic
12. Analiza punctelor sensibile din tehnologia de fabricație.
Metoda ale asă are ca dezavantaje randamentul scăzut și necesitatea unor reactivi ce nu se
regăsesc în produsul finit, ci doar servesc la transformarea Tramadolui din bază liberă în formă de
sare și vice -versa, pentru a putea fi obținute caracteristicile dorite. În c iuda randamentului scâzut,
procesul ales este competitiv deoarece conduce la un raport cis/trans care se încadrează în limitele
farmacologice, fără a mai necesita etape ulterioare de purificare. În cazul în care legislația devine
mai strictă pe viitor, pr ocesul va râmăne de importanță industrială și nu istorică.
Un alt punct slab al tuturo r tehnologiilor de fabricare a T ramadolului este utilizarea
magneziului, pentru a forma un reactiv Grignard, intermediar necesar în această sinteză. Acești
compuși trebui e foarte bine manipulați întrucât în prezența apei hidrolizează , în cazul de față
obținându -se un fenol fără importanță economică.

25
= Dimensionare Tehnologică
2.1 Capacitatea instalației
Conf orm statisticilor, consumul de T ramadol este într -o continuă creșt ere de la an la an,
făcând referire doar la cel administrat pe bază de prescripție medicală. Tramadolul se poate găsi
sub formă de comprimate, câte 30 într -o cutie. Sigur că există mai multe moduri de administrare
decât cea orală, mai multe variante de com poziții, dar pentru simplificarea calcului vom porni de
la comprimate de 300 mg substanță activă, adică un comprimat pe zi. Astfel pentru o cutie cu 30
de comprimate a câte 300 mg sunt necesare 9 mg Tramadol Hidroclorurat. Conform graficului din
Figura 11, vom propune o capacitate de producție de 50 de tone/an. Pentru realizarea acestui scop,
o instalație care funcționează 300 de zile pe an trebuie să producă, lucrând în două schimburi, câte
75kg/șarjă.

Figura 11. Numărul de prescripții eliberate și canti tatea necesara de Tramadol pentru a satisface cererea
(http://drugabuse.com/library/tramadol -abuse/ , accesat la 15 martie 2017)
1.45 1.59 1.74 2.11 2.3213.0714.3015.7019.0120.92
0.005.0010.0015.0020.0025.00
2008 2009 2010 2011 2012
AnulPrescripții eliberate de Tramadol
Milioane prescripții eliberate
Tone necesare

26
= 2.2 Descrierea instalației
Prima etapă – Sinteza bazei Mannich
Într-un reactor de tip autoclavă se introduce ciclohexanona, paraformaldehida,
clorhidratul de dimetilamină și etanolul cu rol de solvent. După încărcarea reactorului se pornește
agitarea și încălzirea, fiind necesară o temperatură de 70 °C și se perfectează reac ția timp de 2.5
ore. Procesul necesită căldura din exterior deoarece reacția este endotermă. Din această reacție se
obține baza Mannich, 2 – dimetilaminometil – ciclohexanona sub formă de clorhidrat, care va
trebui transformată în bază liberă.
Produșii de reacție din prima autoclavă se transvazează într -o altă autoclavă, peste care
se toarnă toluen și soluție de hidroxid de sodiu. După perfectarea reacției, amestecul conținând
apă, etanol, toluen, baza Mannich și produși secundari este trecut printr -un sep arator lichid – lichid.
Clorura de sodiu și etanolul trec ân faza apoasă, iar baza Mannich și produșii secundari din prima
reacție ramân dizolvat i în toluen.
Deoarece procesul folosește un reactiv Grignard, compus foarte ușor hidrolizabil, soluția
de bază Mannich în toluen este supusă unei etape de uscare avansată, folosind un uscător pelicular
tubular. După eliminarea completă a apei, produsul se prezintă ca un lichid uleios.
A doua etapă – Reacția Grignard
Un reactor de tip autoclavă este încărcat cu magn eziu, tetrahidrofuran și 3 – bromoanisol ,
încălzind vasul la 60 °C. Dupa cca. 2 ore se toarnă peste acest amestec soluția de bază Mannich în
toluen. Se perfectează reacția dintre compusul organomagnezian și baza Mannich timp de doua
ore menținând temperatur a la 60 -65°C. Apoi se răcește amestecul la 20 °C și se stinge cu o soluție
de clorură de amoniu.
A treia etapă – Separarea
Amestecul format din două faze nemiscibile rezultat se trece printr -un separator lichid –
lichid, faza apoasă, complet lipsită de tol uen, este înlăturată cu o mică parte din THF și împreună
cu toți produșii secundari rezultați din reacțiile chimice anterioare. Faza organică este compusă

27
= din toluen, T ramadol, apr oape întreaga cantitate de THF și o foarte mică parte din cantitatea de
apă. Faza organică este supusă d istilării la vid, obținându -se Tramadolul cu cca 10% toluen ca
umiditate.
A patra etapă – Formarea azotatului
Într-un vas de reacție se încarcă T ramadolul, metanol și acid azotic, răcindu -se vasul la
5°C cu o solă de CaCl 2. Reac ția de formare a azotatului de T ramadol durează cca. 2 ore. Aceasta
este etapa probabil cea mai importantă din ântreg procesul, deoarece azotatul izomerului cis
precipită, iar sarea izomerului trans este înlăturată împreună cu metanolul, prin centrifugare. La
finalul cen trifugării se obține azotat de T ramadol (cis) sub forma unei turte umede , care apoi este
supusă uscării.
A cincea etapă – Alcalinizarea
Într-un vas de tip au toclavă se încarcă azotatul de T ramadol, apă dedurizată, toluen și o
soluție de NaOH . În această etapă T ramadolul este eliberat din sarea acidului azotic, rezultând
două lichide nemiscibil e, faza organică, o soluție de T ramadol în toluen și faza apoasă, ce conține
azotatul de sodiu. Amestecul este trecut printr -un separator lichid – lichid pentru a fi îndepărtată
faza apoasă. Toluenul este apoi îndepărtat prin evaporare la vid.
A șasea etapă – Obținerea clorhidratului de T ramadol
Într-un vas de reacție se încarcă tramadolul peste care se toarnă alcool izopropilic și o
soluție de acid clorh idric concentrat. Această etapă are un caracter exoterm si necesită o apă de
răcire, pentru a menține temperatura la 25 °C. Soluția de hidroc lorură de T ramadol în alcool
izopropilic se transvazează într -o centrifugă, adăugându -se apoi o cantitate de alcool pentru
spălare. Produsul este apoi uscat, obținându -se Tramadol hidroclorurat cu un conținut de izomer
„cis” de peste 98%.
Schema de flux de operații a procesului este prezentată în Figurile 12 și 13.

28
=
Activare Baza
MannichReactie MannichReactie MannichReactie MannichParaformaldehida
EtanolClorura de
Dimetilamina
NaOH
Apa
Toluen
ApaNaClSeparare
Faze
ApaUscare
AvansataMg
THF
3 – BromoanisolReactie formare
Reactiv Grignard
Reactie formare
Tramadol
Racire
NH4Cl
ApaStingere
NH3
ApaTHF
MgBrClSeparare Faze
Distilare
in vidToluen
THF
TramadolIncalzire RectificareToluen
THFApa

29
= Figura 12. Primele 3 eta pe ale procesului
TramadolMetanol HNO3
Reactie formare
Nitrat de Tramadol
Spalare/
CentrifugareMetanol
MetanolTramadol
Alcalinizare
ToluenNaOHSeparare Faze
Distilare
In vid
AcidulareApa
NaNO3
Toluen
HClAlcool
Izopropilic
Tramadol . HCl

Figura 13. Etapele 4,5 și 6 ale procesului
2.3 Materii prime
Denumire Substanta Densitate
(kg/m^3) Punct de topire (°C) Punct de fierbere
(°C)
Ciclohexanonă 848 -31 155.6
Paraformaldehidă 880 120 –
Clorhidrat de dimetilamină 954 171 –
3-Bromoanisol 1490 10 223
Magneziu 1738 650 1090
Hidroxid de sodiu 2130 318 1388
Acid clorhidric 1179 -114 -85
Acid azotic 1510 -42 83
Tabelul 4. Proprietăți fizice ale materiilor prime

30
=
2.4 Bilanțul de timp
Pentru ca instala ția să poată realiza producția propusă de 50 t/an funcționând în două
schimburi, timp de 300 zile pe an, este necesar un bilanț de timp pentru ca etapele de producție sa
nu depășească 8 ore. Acesta este prezentat în tabelele următoare:
Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
1 Reacție Mannich Reactor de tip autoclavă Încărcare etanol 0.5
Încărcare Paraformaldehidă 0.5
Încărcare Ciclohexanonă 0.5
Încărcare DimetilaminăHCl 0.5
Perfectare reacție 2.5
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 5.5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
2 Activare bază
Mannich Reactor de tip autoclavă Încărcare prodiși etapa 1 1
Încărcare Toluen 0.5
Încărcare Apă 0.5
Încărcare NaOH 0.5
Perfectare re acție 2
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 5.5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
3 Decantare Separator Lichid -Lichid Încărcare utilaj 1
Decantare 4.5
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 0.5

31
= Total 6

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
4 Uscare Avansată Evaporator pelicular
tubular Încărcare utilaj 1
Uscare 3
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
5 Reacție Grignard Reactor de tip autoclavă Încărcare THF 0.5
Încărcare Mg si
Bromoanisol 1
Reacție formare reactiv
Grignard 2
Încărcare Bază Mannich și
toluen 0.5
Perfectare reacție 2
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarj ă 1
Total 7

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
6 Stingere Reactor de tip autoclavă Încărcare produși etapa
anterioară 1
Încărcare sol. NH4Cl 0.5
Reacție stingere 2
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Tota l 4.5

32
=

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
7 Separare faze Separator Lichid -Lichid Încărcare utilaj 1
Decantare 4.5
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 6.5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
8 Evaporare la vid Evaporator pelicular
tubular Încărcare utilaj 1
Evaporare 3
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
9 Formare azotat de
Tramadol Reactor de tip au toclavă Încărcare tramadol 0.5
Încărare metanol 0.5
Încărcare Acid azotic 0.5
perfectare reacție 2
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 4.5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
10 Centrifugare –
Spălar e Centrifugă Încărcare produși etapa
anterioară 1.5
Centrifugare 2
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1

33
= Total 4.5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
11 Uscare Uscător Încărcare turta umedă de
Tramadol 0.5
Uscare 3
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 0.5
Total 4

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
12 Alcalinizare Reactor de tip autoclavă Încărcare Nitrat de
Tramadol 0.5
Încărcare apă dedurizată și
toluen 0.5
Încărcar e sol. NaOH 0.5
Perfectare reacție 2
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 4.5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
13 Separare faze Separator Lichid -Lichid Încărcare utilaj 1
Separare faze 4
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 6

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
14 Evaporare la vid Încărcare utilaj 0.5

34
= Evaporator pelicular
tubular Evaporare 3
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 4.5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
15 Hidroclorurare Reactor de tip autoclavă Încărcare T ramadol 0.5
Încărcare Alcool Izopropilic 0.5
Încărcare sol. HCl 0.5
Perfectare reacție 2.5
Descărcare și pregătire
pentru o nouă ș arjă 1
Total 5

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
16 Spălare –
Centrifugare Centrifugă Încărcare utilaj 1
Centrifugare 2
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 1
Total 4

Nr. Crt. Denumire
Operație Utilaj Etapă Durata (ore)
17 Uscare Uscător Încărcare utilaj 0.5
Uscare 3
Descărcare și pregătire
pentru o nouă șarjă 0.5
Total 4

35
= 2.5 Bilanțul de materiale pe operații
Bilanțul de materiale pe o perații a fost întocmit pe baza stoichiometriei reacțiilor chimice
și pe baza indicațiilor din literatură referitoar e la randamentul fiecărei etape, cu mențiunea
abrevierilor utilizate:DMAHCL : clorhidrat de dimetilamină, BZMHCL: baza Mannich în formă
de hidroclorură, BZM: baza Mannich în formă de bază liberă, Tramadol -MgBr: intermediarul din
Figura 6, Trama*HNO3: azotat de T ramad ol, Trama*HCl: hidroclorură de T ramadol.

Reactie Mannich Randament 0.85
Materiale intrate Materiale iesite
kg kg
Etanol 250.00 BZMHCL 114.86
Ciclohexanona 69.22 Etanol 250.00
Paraformaldehida 25.38 Prod. sec. 37.26
DMAHCL 57.52
Total 402.11 Total 402.11

Activare baza
Mannich
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
BZMHCL 114.86 BZM 93.01
Etanol 250.00 Etanol 250.00
Prod. sec. 37.26 Prod. sec. 37.26
NaOH 23.96 NaCl 35.01
Apa 75.00 Apa 85.79
Toluen 250.00 Toluen 250.00
Total 751.08 Total 751.08

Separare Faze pierdere 0.02
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
BZM 93.01 BZM 91.15
Etanol 250.00 Prod. sec. 37.26
Prod. sec. 37.26 Toluen 250.00

36
= NaCl 35.01 Apa 1.72
Apa 85.79 total1 380.12
Toluen 250.00 Apa 84.08
Nacl 35.01
Etanol 250.00
Pierdere 1.86
total2 370.95
Total 751.08 Total 751.08

Uscare Avansata
Materiale intrate kg Mate riale ieșite kg
BZM 91.15 BZM 91.15
Prod. sec. 37.26 Prod. sec. 37.26
Toluen 250.00 Toluen 250.00
Apa 1.72
Apa 1.72
Total 380.12 Total 380.12

Reactie Grignard rand 0.79
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
BZM 91.15 Tramadol -MgBr 169.18
Prod. sec. 37.26 THF 230.00
Toluen 250.00 Toluen 250.00
Mg 13.00 Prod. sec. 70.35
THF 230.00
Bromoanisol 100.00
Total 721.41 Total 721.41

Stingere
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Tramadol -MgBr 169.18 Tramadol 121.55
THF 230.00 THF 230.00
Toluen 250.00 Toluen 250.00

37
= Prod. sec. 70.35 Prod. sec. 70.35
NH4C l 88.80 Apa 355.20
Apa 355.20 MgBrCl 64.46
NH3 28.27
Total 1163.53 Total 1163.53

Deoarece toluenul și apa sunt nemiscibile, dar tetrahidrofuranul este miscibil cu fiecare
dintre cei doi solvenți, pentru etapa următoare a fost necesară utilizarea unei diagrame ternare a
sistemului Toluen – Apă – THF.
În literatură este prezentată diagrama la 25 °C, cu valorile compozițiilor exprimate în
procente de masă. Am stabilit fracți ile masice ale componenților ca pentru un amestec de lichide
miscibile, apoi am stabilit locul d epe diagramă unde se situează compoziția rezultată.

38
=
Figura 14. Diagrama ternară a sistemului Toluen – Apă – THF la 25 °C
În capetele conodei sunt descrise co mpozițiile celor două faze și se obțin următoarele
rezultate: Faza organică este compusă din 0.57 Toluen, 0.42 THF, 0.01 Apă, iar faza apoasă din
0.88 Apă și 0.12 THF, fiind complet lipsită de toluen. Astfel, bilanțul pentru etapa de separare de
faze este:

Separare faze
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Tramadol 121.55 Faza organica

39
= THF 230.00 Tramadol 121.15
Toluen 250.00 Toluen 250.00
Prod. sec. 70.35 THF 184.21
Apa 355.20 Apa 4.39
MgBrCl 64.46 Total A 559.75
NH3 28.27 Faza apoasa
Apa 350.81
Prod sec 70.35
THF 45.79
MgBrCl 64.46
NH3 28.27
Pierderi 0.40
Total B 560.09
Total 1119.83 Total 1119.83

În continuare urmează bilanțul etapelor ulterioare:
Evaporare la vid Randament 0.98
Materiale intrate Materiale i eșite kg
Tramadol 121.15 Precipitat
Toluen 250.00 Tramadol 118.73
THF 184.21 Toluen 11.87
Total Precipitat 130.60
Toluen indepartat 238.13
THF indepartat 184.21
Pierderi 2.42
Total B 424.76
Total 555.36 Total 555.36
Eficiența evaporăr ii fiind de 90%.

Formare azotat de
Tramadol

40
= Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Tramadol 118.73 Trama*HNO3 147.13
HNO3 29.45 Metanol 76.03
Metanol 76.03 Apa 15.86
Apa 15.86 HNO3 1.04
Total 240.06 Total 240.06

Centrifugare -Spalare
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Trama*HNO3 147.13 Metanol 181.26
Metanol 76.03 Apa 15.86
Metanol proaspat 200.00 Trama*HNO3 52.36
Apa 15.86 Precipitat
Trama*HNO3 94.77
Metanol 94.77
Total PP 189.54
Total 439.02 Total 439.02
Se obțin e o turtă umedă cu 50% umiditate.
Uscare Randament 0.98
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Trama*HNO3 94.77 Trama*HNO3 92.87
Metanol 94.77 Metanol îndepărtat 94.77
Pierderi 1.90
Total 189.54 Total 189.54

Alcalinizare
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Trama*HNO3 92.87 Tramadol 74.94
Apa dedurizata 282.00 Apa 324.68
Toluen 245.34 NaNO3 24.19
NaOH 12.52 Toluen 245.34
Apa 37.56 NaOH nerectionat 1.14
Total 670.29 Total 670.29

41
= Separare faze
Materiale intrate kg Materiale ieș ite kg
Tramadol 74.94 Faza apoasa
Apa 324.68 Apa 324.68
NaNO3 24.19 NaNO3 24.19
Toluen 245.34 Pierderi 0.37
Total A 349.24
Faza organica
Tramadol 74.57
Toluen 245.34
Total B 319.91
Total 669.15 Total 669.15

Evaporare la vid Randame nt 0.98
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Tramadol 74.57 Precipitat
Toluen 245.34 Tramadol 73.08
Toluen 7.31
Total Precipitat 80.39
Toluen indepartat 238.03
Pierderi 1.49
Total B 239.52
Total 319.91 Total 319.91
Eficiența evapo rării fiind de 90%.
Acidulare
Intrare kg Materiale ieșite kg
Tramadol 73.08 Tramadol*HCl 83.20
Alcool Izopropilic 137.55 Alcool Izopropilic 137.55
HCl 11.79 Apa 35.37
Apa 35.37 HCl 1.66
Total 257.80 Total 257.78

42
=
Spalare Centrifugare Randamen t 0.98
intrare kg Materiale ieșite kg
Tramadol HCl 83.20 Alcool izopropilic 211.75
Alcool izopropilic 137.55 Apa 35.37
Apa 35.37 HCl 1.66
HCl 1.66 Pierderi 7.40
Alcool proaspăt 150.00 Precipitat
Tramadol HCl 75.80
Alcool izopropilic 75.80
Total Precipitat 151.59
Total 407.78 Total 407.78

Uscare Randament 0.98
Materiale intrate kg Materiale ieșite kg
Tramadol HCl 75.80 Tramadol HCl 74.28
IPA 75.80 IPA indepartat 75.80
pierderi 1.52
Total 151.59 Total 151.59

43
= 2.6 Bilanțul total de materiale
Bilant Total
Materiale Intrate kg Materiale iesite kg
Etanol 250.00 Etanol 250.00
Ciclohexanona 69.22 Prod. Sec 70.35
Paraformaldehida 25.38 NaCl 35.01
DMAHCL 57.52 MgBrCl 64.46
NaOH 36.48 NH3 28.27
Apa 800.99 Apa 816.91
Toluen 250. 00 Toluen 250.00
Mg 13.00 NaNO3 24.19
THF 230.00 THF 230.00
Bromoanisol 100.00 NaOH 1.14
NH4Cl 88.80 Trama*HCL(trans) 52.36
HNO3 29.45 Trama*HCL(cis) 74.28
Metanol 276.03 Metanol 276.03
Alcool Izopropilic 287.55 Alcool Izopropilic 287.55
HCl 1.66
Pierderi 18.40
Total 2480.62 Total 2480.62

2.7 Estimarea bilanțului energetic
Realizarea bilanțului energetic necesită cunoașterea căldurilor care trebuie introduse în
sistem sau preluate din acesta prin intermediul unui agent termic. De aceea am efectu at calculul
bilanturilor termice pe fiecare utilaj unde utilizarea agentilor termici este mandatorie.
Pentru sinteza bazei Mannich se menține reactorul la temperatura de 70 °C, căldura
necesară reacției fiind introdusă în sistem cu abur la 4 bari, care va s chimba doar căldură latentă.
Bilanțul acestei etape este prezentat în tabelul următor:

44
= Reactie
Mannich
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp
(kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
Etanol 250.00 46.07 -236.84 25.00 65.37 8868.83
Ciclohexano na 69.22 69.22 -276.10 25.00 177.20 4430.00
Formaldehida 25.38 25.38 -93.74 25.00 35.44 886.00
DMAHCL 57.52 57.52 -102.69 25.00 138.00 3450.00
Total 17634.83

Materiale iesite Kg M
(Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp
(kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
BZMHCL 114.86 191.70 -316.49 70.00 246.66 10345.05
Etanol 250.00 46.07 -236.84 70.00 65.37 24832.71
Prod. Sec. 37.26 149.33 -226.46 70.00 209.16 3652.80
Total 38830.57

ΔHr(kJ/mol) 70.42 kJ/mol Qr 70417.9 kJ

Q agent 49222.16 kJ
r (100◦C) 2257 kJ/kg
Kg 21.80 866626 kg
Următoarea etapa, eliberarea bazei Mannich din sare hidroclorurată în forma de bază liberă este o
reacție exotermă și necesită răcirea cu apă până la temperatura de 30 °C:
Activare Baza mannich
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ
(KJ/mol) T(°C) Cp
(kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
BZMHCL 114.86 191.70 -316.49 70.00 246.66 10345.05
Etanol 250.00 46.07 -236.84 70.00 65.37 24832.71
Prod. Sec. 37.26 149.33 -226.46 70.00 209.16 3652.80
NaOH 23.96 40.00 -425.93 70.00 141.04 5915.32
Apa 75.00 18.0 2 -285.80 70.00 34.00 9907.17
Toluen 250.00 92.14 12.29 70.00 110.81 21045.38
Total 75698.43

45
= Materiale
iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ
(KJ/mol) T(°C) Cp
(kJ/(kmol*K))
la T Q iesit(kJ)
BZM 93.01 155.24 -244.94 30.00 246.66 4433.59
etanol 250.00 46.07 -236.84 30.00 65.37 10642.59
prod sec 37.26 149.33 -226.46 30.00 209.16 1565.49
NaCl 35.01 58.44 -411.12 30.00 253.25 4552.07
Apa 85.79 18.02 -285.80 30.00 33.69 4813.47
Toluen 250.00 92.14 12.29 30.00 97.24 7915.00
Total 33922.21
ΔHr(kJ/mol) -86.36 kj/mol Qr –
51742.71 kJ

Q agent (apa) 9966.48 kJ
T1 15.00 °C
T2 25.00 °C
Apă necesară 29.58 kg

Pentru etapa de uscare avansată bilanțul termic este după cum urmează:

Uscare Avansata
Materiale intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
BZM 91.15 155.24 -244.94 25.00 216.41 3176.66
prod sec 37.26 149.33 -226.46 25.00 181.56 1132.46
Toluen 250.00 92.14 12.29 25.00 95.49 6477.45
Apa 1.72 18.02 -285.80 25.00 33.66 80.14
Total 10866.71
Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
BZM 91.15 155.24 -244.94 100.00 266.16 15627.86
prod sec 37.26 149.33 -226.46 100.00 226.80 5658.59
Toluen 250.00 92.14 12.29 100.00 120.53 32702.97
Apa 1.72 18.02 -285.80 100.00 33.66 320. 55
Q Agent (Abur ) 43443.26 kJ Total 54309.97
r 2257.00 kJ/kg
kg 19.25 kg

46
=
Reacția Grignard
Materiale intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
BZM 91.15 155.24 -244.94 25.00 216.41 3176.66
prod sec 37.26 149.33 -226.46 25.00 181.56 1132.46
Toluen 250.00 92.14 12.29 25.00 95.49 6477.45
Mg 13.00 24.31 0.00 25.00 34.30 458.72
THF 230.00 72.11 -184.20 25.00 76.60 6108.03
Bromoanisol 100.00 187.30 -106.70 25.00 140.96 1881.53
Total 19234.85
Materi ale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
tramadol -MgBr 169.18 211.34 -338.16 60.00 111.34 5347.90
thf 230.00 72.11 -184.20 60.00 82.50 15788.38
toluen 250.00 92.14 12.29 60.00 107.48 17497.27
prod sec 70.35 128.42 -226.46 60.00 203.14 6677.13
ΔHr(kJ/mol) 13.48 Qr(kJ) 7915.03 Total 45310.68
Pentru agentul termic necesar reacției Grignard vom avea:
Q agent (abur) 18160.80 kJ
r= 2257.00 kJ/kg
Abur necesar 8.05 kg

După terminarea reacției Grignard, amestecul trebui e răcit:
Racire
Materiale intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ
(KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
tramadol -MgBr 169.18 211.34 -338.16 60.00 111.34 5347.90
THF 230.00 72.11 -184.20 60.00 82.50 15788.38
toluen 250.00 92.14 12.29 60.00 107.48 1749 7.27
prod sec 70.35 128.42 -226.46 60.00 203.14 6677.13
Total 45310.68
Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ
(KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
tramadol -MgBr 169.18 211.34 -338.16 25.00 76.62 1533.37
THF 230.00 72.11 -184.20 25.00 76.00 6060.19

47
= toluen 250.00 92.14 12.29 25.00 95.49 6477.45
prod sec 70.35 128.42 -226.46 25.00 181.56 2486.61
Q agent (apă ) 28753.06 kJ Total 16557.62
T1 10.00 °C
T2 18.00 °C
Cantitate 106.79 kg

Etapa de stingere are la bază o reacție exo termă, amestecul de reacție necesitând o răcire la 20 °C:
Stingere
Materiale intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
tramadol -MgBr 169.18 211.34 -338.16 25.00 76.62 1533.37
thf 230.00 72.11 -184.20 25.00 76.00 6060. 19
toluen 250.00 92.14 12.29 25.00 95.49 6477.45
prod sec 70.35 128.42 -226.46 25.00 181.56 2486.61
NH 4Cl 88.80 53.49 -314.55 25.00 223.86 9290.79
apa 355.20 18.02 -285.80 25.00 33.66 16589.16
Total 42437.57

Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K) Q iesit(kJ)
Tramadol 121.55 263.38 -316.16 20.00 74.32 685.99
thf 230.00 72.11 -184.20 20.00 75.92 4843.05
toluen 250.00 92.14 12.29 20.00 92.79 5035.45
prod sec 70.35 128.42 -226.46 20.00 178.86 1959.70
apa 355.20 18.02 -285.80 20.00 221.16 87211.27
MgBrCl 64.46 139.66 -302.92 20.00 244.11 2253.21
NH 3 28.27 17.03 -45.90 20.00 4.65 154.39
ΔHr(kJ/mol) -68.19 Qr -54586.08 kJ Total 102143.06
Q agent 114291.56 kJ
T1 10.00 °C
T2 18.00 °C
Cantitate 64.60 kg

48
= În tabelul următor este prezentat bilanțul termic pentru distilarea la vid. La presiunea de 100
mmHG, toluenul fierbe la 56 °C:
Distilare la vid
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
Tramadol 121.1 5 263.38 -316.16 20.00 74.32 683.72
toluen 250.00 92.14 12.29 20.00 92.79 5035.45
thf 184.21 72.11 -184.20 20.00 75.92 3878.87
Total 9598.04
Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
Tramadol 121.15 263.38 -316.16 56.00 74.32 1914.42
toluen 250.00 92.14 12.29 56.00 92.79 14099.25
thf 184.21 72.11 -184.20 56.00 75.92 10860.83
Q agent(abur) 17276.47 kJ Total 26874.50
r= 2257.00 kj/kg
Abur necesar 7.65 kg

Reacția de nitrare este exotermă, iar t emperatura amestecului de reacție nu trebuie să
depășească 5 °C, de aceea se face răcirea utilajului cu o solă de CaCl 2.

Nitrare
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
Tramadol 118.73 263.38 -316.16 25.00 75.32 848.83
HNO3 29.45 63.01 -134.31 25.00 85.98 1004.44
Metanol 76.03 32.04 -239.50 25.00 83.70 4965.57
Apa 15.86 18.02 -285.80 25.00 33.66 740.49
Total 7559.33
Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
Trama*HNO3 147.13 326.39 -301.16 5.00 66.32 149.48
Metanol 76.03 32.04 -239.50 5.00 42.59 505.34
Apa 15.86 18.02 -285.80 5.00 33.51 147.46
HNO3 1.04 63.01 -134.31 5.00 66.81 5.51
ΔHr(kJ/mol) -32.47 Qr (kJ) -14636.97 Total 807.79

49
= Q agent (solă
CaCl2) 7885.43 kJ
Cp 2.85 kJ/kg
t1 -15.00 °C
t2 -5.00 °C
Solă necesara 276.68 kg

Pentru îndepărtarea metanolului se va face o uscare la 65 °C:
Uscare
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ )
Trama*HNO3 94.77 326.39 -301.16 25.00 75.32 546.74
Metanol 94.77 32.04 -239.50 25.00 83.70 6189.33
Total 6736.07
Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
Trama*HNO3 94.77 326.39 -301.16 65.00 83.93 1584.0 2
Metanol 94.77 32.04 -239.50 65.00 93.40 17957.20
Q agent(abur) 12805.15 kJ Total 19541.22
r 2257.00 kJ/kg
Abur necesar 5.67 kg
Eliberarea T ramadolului din sarea acidului azotic este o reacție exotermă, iar temperatura
trebuie menținută la 10°C.
Alcalinizare
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
Trama*HNO3 92.87 326.39 -301.16 25.00 75.32 535.80
Apa dedurizata 282.00 18.02 -285.80 25.00 33.66 13172.32
toluen 245.34 92.14 12.29 25.00 95.4 9 6356.72
NaOH 12.52 40.00 -197.96 25.00 57.12 446.97
Apa 37.56 18.02 -285.80 25.00 33.66 1754.33
Total 22266.13
Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
Tramadol 74.94 263.38 -316.16 10.00 73.82 210.05
Apa 324.68 18.02 -285.80 10.00 33.53 6043.01
NaNO3 24.19 85.00 -467.00 10.00 115.43 328.45

50
= Toluen 245.34 92.14 12.29 10.00 90.19 2401.48
NaOH
nerectionat 1.14 40.00 -197.96 10.00 56.92 16.20
ΔHr(kJ/mol) -99.04 Qr (kJ) -28181.67 Total 8999.19
Q agent (s olă
CaCl2) 14914.73 kJ
Cp 2.85 kJ/kg
t1 -10.00 °C
t2 0.00 °C
solă necesara 523.32 kg
Urmează o altă etapă de evaporare la vid a toluenului:
Evaporare la vid
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K )) Q intrat(kJ)
Tramadol 74.57 263.38 -316.16 25.00 75.32 533.14
Toluen 245.34 92.14 12.29 25.00 95.49 6356.72
Total 6889.85
Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
Tramadol 74.57 263.38 -316.16 56.00 74.3 2 1178.37
Toluen 245.34 92.14 12.29 56.00 92.79 13836.44
Q agent (abur) 8124.96 kJ Total 15014.82
r 2257.00 kJ/kg
abur necesar 3.60 kg

Hidroclorurarea T ramadolui este o reacție exotermă, iar temperatura amestecului trebuie
menținută la 25 °C:
Acidulare
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
Tramadol 73.08 263.38 -316.16 25.00 75.32 522.48
Alcool
Izopropilic 137.55 60.10 -317.00 25.00 154.75 8854.35
HCl 11.79 36.50 -92.31 25.00 29.17 235.59
Apa 35.37 18.02 -285.80 25.00 33.66 1652.36
Total 11264.77

51
= Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
Tramadol*HCl 83.20 299.84 -274.16 25.00 78.83 546.82
Alcool
Izopropilic 137.55 60.10 -317.00 25.00 154.75 8854.35
Apa 35.37 18.02 -285.80 25.00 33.66 1652.36
HCl 1.66 36.50 -92.31 25.00 29.17 33.24
ΔHr(kJ/mol) -134.31 Qr (kJ) -37266.93 Total 11086.77
Q agent (apa) 37088.94 kJ
T1 5.00 °C
T2 15.00 °C
apa necesara 110.19 kg

Pentru îndep ărtarea izopropanolului este necesară o uscare la 83 °C:
Uscare
Materiale
intrate Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q intrat(kJ)
Tramadol HCl 75.80 299.84 -274.16 25.00 78.83 498.19
Izopropanol 75.80 60.10 -317.00 25.00 154.75 4879.14
Total 5377.33
Materiale iesite Kg M (Kg/Kmol) ΔfHᵒ (KJ/mol) T(°C) Cp (kJ/(kmol*K)) Q iesit(kJ)
Tramadol HCl 75.80 299.84 -274.16 83.00 79.61 1670.34
Izopropanol 75.80 60.10 -317.00 83.00 100.42 10511.66
Q agent (abur) 6804.67 kJ Total 1218 2.00
r 2257.00 kJ/kg
abur necesar 3.01 kg

2.8 Predimensionarea utilajelor
Pentru procesul de producție al hidroclorurii de T ramadol am propus o schemă tehnologică
folosind soft -ul Microsoft Visio 2016.

52
=
V-101V-102R-101
R-102V-103V-104
S-101E-101V-105
V-106
S-102
E-102R-103
R-104V-107
V-108
V-109G-101U-101R-105V-110V-111
S-102
E-103V-112
V-113
R-106
G-102 U-102T-101V-114C-101
F-101
F-102
Tramadol
HidrocloruratToluenTHFParaformaldehida
ApaApa
Apa + THF
Toluen
+ THFMetanol
Apa
Toluen IzopropanolClorhidrat de
dimetilamina
Magneziu
Figura 15. Sche ma tehnologică a procesului.

Legendă:
V-101 – Vas dozare ciclohexanonă
V-102 – Vas dozare etanol
R-101 – Auto clavă pentru reacția Mannich
R-102 – Autoclavă pentru activarea bazei Mannich

53
= V-103 – Vas dozare toluen
V-104 – Vas dozare soluție hidroxid de sod iu
S-101 – Separator lichid – lichid
E-101 – Evaporator pelicular tubular
R-103 – Autoclavă pentru reacția Grignard
V-105 – Vas dozare tetrahidrofuran
V-106 – Vas dozare 3 -Bromoanisol
S-102 – Separator lichid – lichid
E-102 – Evaporator pelicular tubular
R-104 – Autoclavă pentru formarea azotatului
V-107 – Vas dozare acid azotic
V-108 – Vas dozare metanol
V-109 – Vas colectare amestec toluen cu tetrahidrofuran
F-101 – Preîncălzitor
T-101 – Coloană de rectificare
C-101 Condensator
V-114 – Vas de reflux
F-102 – Refierbător
G-101 – Centrifugă
U-101 – Uscător
R-105 – Autoclavă pentru reacția de eliberare a T ramadolului din sare

54
= V-110 – Vas dozare soluție hidroxid de sodiu
V-111 – Vas dozare Toluen
S-102 – Separator lichid – lichid
E-103 – Evaporator pelicular tu bular
R-106 – Autoclavă pentru reacția de hidroclorurare
V-112 – Vas dozare alcool izopropilic
V-113 – Vas dozare acid clorhidric
G-102 – Centrifugă
U-102 – Uscător
În continuare am efectuat predimensionarea celor mai importante utilaje (autoclave)
necesa re în proces:
Reacție Mannich: Reactor tip autoclavă R -101
Materiale kg Densitate
(kg/m3) V parțial
(m3) Volum util
(m3) Coef. de
umplere V. total
(m3) Etanol 250.00 789 0.32
Ciclohexanona 69.22 948 0.07
0.48 0.8 0.60 Paraformaldehida 25.38 880 0.03
Dimetilamina.HCl 57.52 954 0.06

Reacție activare bază Mannich : Reactor tip autoclavă R -102
Materiale kg Densitate
(kg/m3) V parțial
(m3) Volum util
(m3) Coef. de
umplere V. total
(m3) BZMHCL 114.86 939 Solubilizat
Etanol 250.00 789 0.32
0.68 0.8 0.85 Prod. Sec. 37.26 914 Solubilizat
NaOH 23.96 2130 Solubilizat
Apa 75.00 1000 0.08
Toluen 250.00 867 0.29

55
=
Reacție Grignard + stingere : Reactor tip autoclavă R -103
Materiale kg Densitate
(kg/m3) V parțial
(m3) Volum util
(m3) Coef. de
umplere V. necesar
(m3) BZM 91.15 907 Solubilizat
prod sec 37.26 914 Solubilizat
0.61 0.45 1.36 Toluen 250.00 867 0.29
Mg 13.00 1738 Solubilizat
THF 230.00 889 0.26
Bromoanisol 100.00 1490 0.07

Reacție Nitrare: Reactor tip au toclavă R -104
Materiale kg Densitate
(kg/m3) V parțial
(m3) Volum util
(m3) Coef. de
umplere V. necesar
(m3) Tramadol 118.73 – Solubilizat
HNO3 29.45 1510 0.02
0.13 0.5 0.26 Metanol 76.03 792 0.10
Apa 15.86 1000 0.02

Reacție bază Mannich: R eactor tip autoclavă R -101
Materiale kg Densitate
(kg/m3) V parțial
(m3) Volum util
(m3) Coef. de
umplere V. total
(m3) Tramadol 73.08 – Solubilizat
Alcool Izopropilic 137.55 786 0.18
0.22 0.8 0.28 HCl 11.79 1189 0.01
Apa 35.37 1000 0.04

Procesul având un randament final scăzut, recuperarea materialelor este cu atât mai
importantă. De aceea am decis să dimensionez schimbătorul de căldură și coloana de rectificare
pentru separarea amestecului Toluen – THF rezultat din evaporatorul E -102.
Schimbătorul de căldură este un echipament de transfer termic care servește la trasmiterea
căldurii de la un mediu la altul. În majoritatea schimbătoarelor de căldură sunt delimitate doua
spații pentru circulația celor două substanțe participante la schimbul de căldură. Peretele care
desparte cele două spații este suprafața de transmitere a căldurii sau suprafața de încălzire (ori de

56
= răcire). Uneori suprafața de spărțitoare nu există, schimbul de căldură între substanțe realizându -se
prin contact direct. (Floarea 1980)
Pentru dimensionare am ales un schimbător tubular cu o singură trecere și fără șicane.
Tipul acesta de schimbător es te alcătuit di ntr-un fascicul de țevi , fixate la capete în 2 plac i
tubulare, iar la extremitățile fas cicului tubular sunt doua camere ( de distribuție și de colectare)
acoperite cu capace. Fasciculul de țevi este închis într -o manta. Există patru racorduri, două la
capetele mantalei și câte unul la fiecare capac, pentru intrare a și ieșirea celor două fluide . Prin
această construcție se separă în interiorul schimbătorului două spații: spațiul dintre țevi și manta
și spațiul din interiorul țevilor. (Floarea 1980)

Figura 16. Schi mbător de căldură (Floarea 1980)
Schimbătorul de căldură încălzește amestecul până la temperatura de fierbere (88 °C)
folosind ca agent termic abur la 4 bar.
Gf, T1FGa, T1a
Gf, T2F
Ga, T2aGf, T1FGa, T1a
Gf, T2F
Ga, T2a

Figura 17. Reprezentare schematică a schimbătorului de căldură

57
= Legendă:
– – Ga = debit agent termic
– T1a = temperatura de intrare a agentului termic
– T2a = temperatura de ieșire a agentului termic
– Gf = debitul de amestec
– T1f = temperatura de intrar e a amestecului
– T2f = temperatura de ieșire a amestecului
Formula de calcul a ariei de transfer termic este următoarea:
𝐴=𝑄
𝐾×𝛥𝑇mediu
unde:
– A = aria de transfer termic, m2
– Q = debitul de căldură ce trebuie preluat de agentul termic, W
– K = coefici entul total de transfer termic propus, W/m2*K
– ΔTmediu= diferența medie de temperatură, ˚C
ΔTmediu se calculează cu formula următoare:
212 1
lnTTT TTmed

, obținându -se:
Alimentare Agent Δtmed
T intrare [°C] 30 144.199 81.61
T iesire [°C] 88.3 condens are

Pentru a face o simplificare calculului se lucrează cu debite, deci cantitatea de căldură,
exprimată în kJ va fi transformată în debit de căldură, exprimat în W.
Debit masic (kg/s) Cp (J/kg/K) ΔT(°C) Debit de căldură (W)
4 1506.03 58.3 351206.67

58
=
Figura 18. Variația temperaturii în lungul schimbătorului
Următorul pas este propunerea unei valori pentru coeficientul total de transfer termic, și
calcularea unei arii de transfer termic. Am ales o valoare pentru K de 500 W/m2*K. Folosind
această valo are, am aflat valoarea ariei (8.3 m2) și apoi, folosind date din literatură, am ales un
schimbător de căldură cu o arie de transfer termic cât mai apropi ată.
Dn s delta d n d echiv
manta aria stas
mm mm mm mm nr. buc mm lungime
200 4.5 2 20 37 44 4000 8.4

Pentru verificarea schimbătorului este necesară recalcularea ariei, dar folosind K
specific condițiilor de operare și al caracteristicilor schimbătorului ales. K se calculează astfel:
22
11
2 11 11
cc
cc
ppK




, unde:
α1 este c oefici entul parțial de tra nsfer termic în ț evi [W/m2K],
α2 este c oeficient ul parțial de transfer termic î n manta [W/m2K], 020406080100120140160
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2Temepratura °C
zVariația temperaturii cu lungimea
Amestec
Agent

59
=
pp
 reprezintă r ezistența termică a peretelui (pentru otel λ= 46,5 [W/mK]) ,
11
cc

reprezintă r ezistența termică a crustei ( pentru lichide organice = 0,00018 [m2K/W]) ,
22
cc

reprezintă r ezistența termică a crustei (condens =0,00035 [m2K/W]) ,
α1=Nu∗λ
di
di = diametrul in tern al țevilor schimbătorului [m],
Nu = criteriul Nusselt, adimensional ,
4.0 8.0Pr Re 023.0 Nu

Re reprezintă criteriul Reynolds pentru curgerea fluidului prin țevi, adimensional
idwRe
, valoarea obținută trebuie să fie mai mare de 10 000 pentru a avea o
curgere turbulentă
w este viteza d e curgere a fluidului prin țevi [m/s]
ρ = densitatea medie a amestecului [kg/m3]
η = visc ozitatea dinamică a amestecului [Pa*s ]
Viteza de curgere amestecului poate fi calculată cu formula:
42
id nwF
,
unde F fiind debitul masic al amestecului, exprimat în kg/s, iar n este număru l de țevi al
schimbătorului.

60
= Criteriul Prandtl se calculează conform relației:
pCPr
, unde
Cp = capa citatea calorică a amestecului [ J/mol*K ]
Coeficientul de transfer termic prin manta necesită mai multe relații pentru a putea fi
calculat, acestea fiind după cum urmează:
LGg
a





4ReRe19.13131
2 32
2


– viteza masică pe unitatea de lungime a ț evii [kg/s·m]
g – accele rația gravitaționala [9,81 m/s2]
ρ, η, λ – sunt proprietăț ile agentului termic
L – lungimea ț evilor [m]
Efectu ând aceste calcule pentru schimbătorul ales, vom obține următoarele rezultate:
Gv, m^3/s w, m/s ro,
kg/m^3 Gm,
kg/s η, Pa*s Re di, m Conditie
Re
0.0047886
7 0.64369974
9 835.30
5 4 0.00044157
7 19482.3747
3 0.016 da
obținând astfel o valoare a criteriului Rey nold corespunzătoare unei curgeri turbulente. În
continuare se obțin valorile:
λ Cp Pr Nu alfa1 Lungime Γ
0.105291031 1506.032041 6.316105015 129.9035701 854.8550555 4 0.041004865

61
= Re agent alfa2 1/alfa1 1/alfa2 K A EROAREA
872.871093
8 5269.86910
9 0.001 16978
9 0.00018975
8 517.44896
4 8.3169813
1 0.98831773
6
Cu ajutorul relației 𝜀=𝐴𝑠𝑡𝑎𝑠 −𝐴𝑐𝑎𝑙𝑐
𝐴𝑠𝑡𝑎𝑠∗100 putem stabili dacă schimbătorul se
încadrează cerințelor.. Daca eroare este pozitivă și cuprinsă între 0 și 5, atunci caracteristi cile
schimbătorului îndeplinesc condițiile impuse. Următoarea etapă este aflarea diametrelor ștuțurilor.
Debit
(kg/s) Viteza
(m/s) Temperatură
(°C) Densitate
(kg/m3) Diametru
ștuț (cm)
Intrare amestec 4.00 0.65 30.00 862.57 5.43
Intratre agent 0.16 10.0 0 144.20 2.13 9.91
Ieșire amestec 4.00 0.65 88.30 808.04 5.61
Ieșire agent 0.16 2.00 144.20 919.73 2.07

În continuare voi descrie coloana de distilare a amestecului Toluen – THF.
Compozitie C1 x1F 0.5
Compozitie C2 x2F 0.5
Debit masic Fm 4 kg/s
M mediu M 82.125 kg/kmol
Debit molar Fm 0.049 kmol/s
Temp TF 88.3 °C
Presiune PF 1 atm

Compozitie C1 x1D 0.9
Compozitie C2 x2D 0.1
Debit molar D 0.025 kmol/s
Temperatura TD 70.4 °C
Presiune PD 1 atm

Compozitie C1 x1W 0.08
Compozitie C 2 x2W 0.92
Debit molar W 0.024 kmol/s
Temperatura TW 106.48 °C
Presiune PW 1 atm
O primă etapă este trasarea curbei de echilibru.

62
=
Figura 18. Diagrama de echilibru
Pe diagrama de echilibru trasăm dreapta de operare q și o paralela cu axa Ox care să treacă
prin intersecția dintre dreapta q și curba de echilibru. Pe grafic se mai trasează și dreapta de operare
la reflux min și se se calculează tangenta unghiului dintre aceasta și dreapta paralelă cu axa Ox.
Din relația următoare putem calcula valoarea refluxui min, exprimat ca debit molar.

Cu ajutorul ecuației Fenske se va determina numărul minim de talere, prin metoda grafică .
Ecuația Fenske este următoarea: 00.10.20.30.40.50.60.70.80.91
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Axis Title
Axis TitleDiagrama de echilibru
Curba de echilibru
Diagonala
xF
xD
xW
q
Lmin
Ltot
beta

63
=
Se obțin următoarele valori și se reprezintă grafic:
x1 x2 y1 y2
taler1 0.7564 0.9 0.9 0.9
0.7564 0.7564 0.7564 0.9
taler2 0.5173 0.7564 0.7564 0.7564
0.5173 0.5173 0.5173 0.7564
taler3 0.2699 0.5173 0.5173 0.5173
0.2699 0.2699 0.2699 0.5173
taler4 0.1131 0.2699 0.2699 0.2699
0.1131 0.1131 0.1131 0.2699
taler5 0.0422 0.1131 0.1131 0.1131
0.0422 0.0422 0.0422 0.1131

Figura 19. Numărul minim de talere
00.10.20.30.40.50.60.70.80.91
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Axis Title
Axis TitleDiagrama de echilibru
Curba de echilibru
Diagonala
xF
xD
xW
q
Ltot
taler1
taler1b
taler2
taler2b
taler3
taler3b
taler4
taler4b
taler5
taler5b

64
= Ecuațiile dreptelor de operare din zona de concentrare și din zona de epuizare sunt
următoarele:
𝑍𝐶: 𝑦𝑛=𝐿
𝑉𝑥𝑛−1+𝐷
𝑉𝑥𝐷
𝑍𝐸: 𝑦𝑚+1=𝐿′
𝑉′𝑥𝑚−𝑊
𝑉′𝑥𝑊
Legendă:
L, L’ – debitele molare de lichid din zona de concentrare, respectiv de epuizare
V,V’ – debitele molare de vapori din zona de concentrare, respectiv de epuizare
D – debit molar de distilat
W – debit molar de reziduu
XD, Xw – fracțiile molare corespunzătoare
Folosind cele două ecuații ale dreptelor de operare și ecuația Fenske putem calcula
numărul teoretic de talere. Se începe cu zona de concentrare:
y1 0.9 x1 0.756419122
y2 0.82867338 x2 0.625316509
y3 0.763545583 x3 0.52700853
Deoarece talerul 3 are compoziția foarte apropiată de cea a debitului care intră în coloană,
acesta va fi talerul de alimentare și urmează calculele pentru zona de epuizare, pornind primul
taler, cel pe care avem compoziția X w.
xn-1 0.08
yn+1 0.201287144 xn 0.16199138
yn+2 0.359068993 xn+1 0.268653563
yn+3 0.51564824 xn+3 0.374502774
yn+4 0.634397793 xn+4 0.454778716
yn+5 0.70738084 xn+5 0.50411602
Talerul n+5 are compoziția foarte apropiată de cea a debitului de alimentare, ceea ce
înseamă că zona de epuizare are 6 talere. Împreună cu cele 3 din zona de concnetrare, coloana are

65
= în total 9 talere. În practică, având o eficiență de 80%, coloana va avea un număr de talere reale
egal cu 12. Urmează calculul înălțimei coloanei și a diametr ului. Ținând seam a că distanța dintre
talere este de 30 cm și că suporții coloanei au înălțimea de 1 m, obținem:
Hc 2.4 m
He 3.6 m
Htot 6 m
Di 0.35 m

2.9 Bilanțul economic
Pentru a determina costul produsului se utilizează următoarea formulă:
C = MP + MA + CTA + U – R + S D + TSD + CCS
Legendă:
– C: costul produsului;
– MP: costul materiei prime;
– MA: costul materialelor auxiliare;
– CTA: cheltuieli de transport și aprovizionare;
– U: utilități;
– R: recuperări;
– SD: salarii directe;
– TSD: taxe salarii directe;
– CCS: cheltuieli comune al e secției.
Calculul se va efectua pentru o șarjă de 75 kg.
1. Calculul M ateriilor Prime

66
= Mater ii prime kg pret/t
(USD) pret/șarjă
(USD)
Etanol 250.00 1500 375.00
Ciclohexanona 69.22 600 41.53
Paraformaldehida 25.38 500 12.69
DMAHCL 57.52 1000 57.52
NaOH 36.48 300 10.95
Apa 800.99 1 0.80
Toluen 250.00 850 212.50
Mg 13.00 1700 22.10
THF 230.00 1700 391.00
Bromoanisol 100.00 2000 200.00
NH4Cl 88.80 200 17.76
HNO3 29.45 250 7.36
Metanol 276.03 350 96.61
Alcool Izopropilic 287.55 500 143.78
Total 1589.59

2. Calculul M aterialelor Auxiliare
Materiale aux. kg pret/t
(USD) pret/șarjă
(USD)
Apa (ca agent termic) 380.20 1 0.38
CaCl2 800.01 120 96.00
Total 96.38

3. Calculul CTA
Cheltuielile de transport și de aprovizionare se consideră 10% din MP și di n MA.
CTA= 0.1 * 1589.59 + 0.1 * 96.38 = 169 $/șarjă
4. Calculul utilităților
Pentru utilități s -a cosiderat pentru Gcal tariful Radet începând cu 1.01.2017, iar pentru
kW tariful actualizat de la Enel, începând cu 1.07.2017 la cursul B.N.R. 1 USD = 4 RON.

67
= Utilități Cantitate
pe șarjă preț/u.m
(USD) preț/șarjă
(USD)
Energie electrică 117 kW 0.3 35.1
Energie termică 0.8 Gcal 63 50.4
Total 85.5

5. Calculul recuperărilor
Recuperări kg pret/t (USD) pret/șarjă
(USD)
THF 184.21 1700 313.16
Toluen 238.13 850 202.41
Alcool izopropilic 287.55 500 143.78
Etanol 212.5 1500 318.75
Metanol 154.0727 350 53.93
Total 1032.02

6. Calculul salariilor direct
Secția are 24 de muncitori direct productivi (N MDP) cu salariul mediu de 380 USD/lună.
SD = N MDP*12* SMED/MDP /Nr. șarje = 24*12* 380/600 = 197.6 USD/șarjă
7. Calculul TSD
TSD reprezintă o cotă de 52% din SD
TSD = 0.52*197.6 = 102.75 USD
8. Calculul CCS
Cheltuielile comune ale secției curpind:
– Amortizarea mijloacelor fixe (A)
– Întreținere și reparații mijloace fixe (IR)
– Salari ile personalului din secție (SS)

68
= – Contribuții asigurări și alte taxe pentru secție (TSS)
– Protecția muncii (PM)
Valoarea totală a investiției directe în mijloace fixe este de 150 000 USD
1. Calculul A
a =
%5.0
SNii
Dp pe șarjă; p i = ponderea procentual ă a mijloacelor fixe, iar D SNI = duratele de
serviciu normale.
A = a* Id / 100 = 750 USD/șarjă.
2. Calculul IR
Se consideră că IR reprezintă 15% din cheltuielile de amortizare, deci avem:
IR = 0.15* A = 125.5 USD/șarjă.
3. Calculul SS
În cadrul personalului de sec ție sunt incluși muncitorii indirect productivi și personalul TESA.
SS = (N MIP*SMED/MIP +N TESA*SMED/TESA )*12/Nr. șarje = (4*300 +4*320)*12/600 = 49.6 USD/șarjă.
4. Calculul TSS
TSS=0.52*SS=25.8 USD/șarjă
5. Calculul PM
Se consideră o cotă de 7 % din slariile dire cte.
PM=0.07*197.6=13.9 USD
Total CCS = 964.8
Cost șarjă de Tramadol:
C = MP + MA + CTA + U – R + SD + TSD + CCS= 2 245.5 USD

69
= Preț: 30 USD/kg

2.10 Impactul asupra mediului
Principalele probleme legate de impactul asupra mediului sunt cauzate de produșii
secunda ri și de solvenții ce trebuie eliminați. Deși se face recuperarea solvenților folosiți, după un
număr 6-7 reutilizări, trebuie folosiți solvenți proaspeți pentru a evita acumularea de impurități.
Recuperarea solvenților se realizează mai degrabă calitativ decât cantitativ, deoarece
reactivii Grignard sunt foarte ușor hidrolizabili. Prezența apei într -un tetrahidrofuran refolosit are
un impa ct dezastruos asupra procesului, iar prezența solvenților în apa reziduală are un efect
dezastruos asupra mediului. Pe ntru reducerea atât a costurilor, cât și a impactului asupra mediului,
solvenții separați prin rectificare și reutilizați în proces.
Având o cantitate mică de produși secundari, costurile de distrugere a deșeurilor sunt
reduse.
Deoarece agenții frigorific i sunt foarte periculoși pentru stratul de ozon, ân acest proces
se folosește ca agent de răcire o solă de CaCl 2, care nu este nici scumpă, nici dăunătoare mediului.
Cantitățile de acizi și baze folosite sunt aproape stoichiometrice, iar neutralizarea
excesului NaOH, HNO3, HCl are un cos scăzut.

70
= 2.11 Concluzii
Procesul este gândit pentru producerea de Tramadol hidroclorurat de cea mai înaltă
puritate la un cost de producție cât mai scăzut. Din nefericire, o parte din materiile prime sunt
scumpe, masa lor nu se regăsește în produsul finit și conduc la produși secundari ce nu pot fi
valorificați.
Pentru ca produsul nostru să aibă un preț competitiv au trebuit aduse modificări de -a
lungul procesului, cum ar fi:
– Introducerea unei instalții de producție a bazei Mannich, întrucât aceasta are un preț mult
mai ridicat decât al consumurilor necesare pentru producția ei în secția noastră
– Recuperarea pe cât posibil a solvenților, dar cu un randament scâ zut pentru a evita
acumularea unei cantități suficiente de apă pent ru a hidroliza compusul organomagnezian
– Utilizarea evaporatoarelor la presiuni de 100 mmHG pentru a reduce temperatura ridicată
de fierbere a Toluenului
– Efectuarea separărilor lichid – lichid cu decantoare care nu au consum energetic, separarea
fazelor făc ându -se gravitațional
Statisticile disponibile on -line cu privire la utilizarea Tramadolui au servit la propunerea
unei producții caare poată să satisfacă cererea de pe piață, având în vedere și doza de maximum
400 mg/zi. Folosind informații din mai multe surse din literatură am propus un proces ce conduce
la un produs de cea mai ridicată puritate, cu un randament nu foarte mic față de procesele similare,
dar are avantajul unor materii prime simple și accesibile, iar în cazul în care legislația devine mai
aspră cu privire la raportul celor doi izomeri, procesul propus încă rămâne competitiv. Prețul
produsului Tramadol hidroclorurat este de 30 USD/kg și ținând seama de prețul oferit de ceilalți
producători, care variază între 26 și 70 USD/kg se poate spune că procesul reprezintă o oportunitate
profitabilă și de lungă durată.

71
= Bibliografie
Abraham Wikler, William R. MAartin, Frank T. Pescor, Charles G. Eades. 1963. „Factors
Regulating Oral Consumption of an Opioid (Etonitazene) by Morphine -Addicted Rats.”
Psychopharmacologia 55-76.
B, Mehdi. 2008. „Opioid analgesics and antagonists.” Textbook Of Pharmacology 137.
Bamigbade TA, Davidson C, Langford RM, Stamford JA. 1997. „Actions of tramadol, its
enantiomers and principal metabolite, O -desmeth yltramadol, on serotonin (5 -HT) efflux
and uptake in the rat dorsal raphe nucleus.” British Journal of Anaesthesia 352-356.
Benzon, Honorio, Srinivasa N. Raja, Scott E. Fishman, Spencer Liu, și Steven P. Cohen. 2011.
„Essentials of Pain Medicine.” Elsevier Health Sciences 85.
Brayfield, A, ed. 2013. „Tramadol Hydrochloride.” În Martindale: The Complete Drug Reference ,
de A, ed. Brayfield, 1 -3000. London: Pharmaceutical Press.
Brownstein, M J. 1993. „A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid re ceptors.”
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 5391 –
5392.
Courtwright, David T. 2009. „Forces of habit drugs and the making of the modern world.” În
Forces of habit drugs and the making of the modern world , de Dav id T. Courtwright, 36 –
37. Cambridge: Harvard University Press.
Dayer P, Desmeules J, & Collart L. 1997. „Pharmacology of tramadol.” Drugs 18-24.
Driessen B, Reimann W. 1992. „Interaction of the central analgesic, tramadol, with the uptake and
release of 5 -hydroxytryptamine in the rat brain in vitro.” British Journal of Pharmacology
147-151.
Duke A N, Biqelow G E,Lanier R K,Strain E C. 2011. „Discriminative stimulus effects of tramadol
in humans.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255-256.

72
= EpsteinD H, PrestonK L, JasinskDi R. 2006. „Abuse liability behavioural pharmacology, and
physical dependence potential of opioids in humans and laboratory animals: lessons from
tramadol.” Biological Psychology 90-99.
Fisher, Gary L. 2009. „Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery.” În
Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery , de Gary L. Fisher,
564. Los Angeles: Sage.
Floarea. 1980. Operații și utilaje în industria chimică – Probleme. București: Ed. Didac tică și
Pedagogică.
Freye, Enno. 2008. „Opioids in Medicine: A Comprehensive Review on the Mode of Action and
the Use of Analgesics in Different Clinical Pain States.” În Part II. Mechanism of action
of opioids and clinical effects , de Enno Freye, 85. New York: Springer Science & Business
Media.
Frink MC, Hennies HH, Englberger W, Haurand M, Wilffert B. 1996. „Influence of tramadol on
neurotransmitter systems of the rat brain.” Arzneimittel -Forschung 1029.
Gillen C, Haurand M, Kobelt DJ, Wnendt, S. 2000. „A ffinity, potencyand efficacy of tramadol
and its metabolites at the cloned human mu -opioid receptor.” Naunyn -Schmiedeberg's,
Archives of Pharmacology 116-121.
Graham R. Evans, Paloma Diaaz Fernandez, James A. Henshilwood, Steve Lloyd, and Chris
Nicklin. 20 02. „Development of Highly Efficient Resolutions of Racemic Tramadol
Using.” Organic Process Research & Development 729-737.
Grond S, Sablotzki A. 2004. „Clinical pharmacology of tramadol.” Clinical Pharmacokinetics
879–923.
Hara K, Minami K, Sata T. 2005. „The effects of tramadol and its metabolite on glycine, gamma –
aminobutyric acidA, and N -methyl -D-aspartate receptors expressed in Xenopus oocytes.”
Anesthesia and Analgesia 1400 -1405.

73
= Hemmings, Hugh C., și Talmage D. Egan. 2013. „ Pharmacology and Physiol ogy for Anesthesia:
Foundations and Clinical Application: Expert Consult – Online and Print.” Elsevier Health
Sciences 253.
Hennies HH, Friderichs E, Schneider J. 1988. „Receptor binding, analgesic and antitussive potency
of tramadol and other selected opi oids.” Arzneimittel -Forschung 877-900.
https://echa.europa.eu/ro/information -on-chemicals/cl -inventory -database/ -/discli/details/53252.
Accesat la 10 martie 2017. „Classifications – CL Inventory.”
Kritikos, P. G., și S. P. Papadaki. 1967. „The history of t he poppy and of opium and their expansion
in antiquity in the eastern Mediterranean area.” Bulletin on Narcotics 17-38.
Lee CR, McTavish D, Sorkin EM. 1993. „Tramadol. A preliminary review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeu tic potential in acute and
chronic pain states.” Drugs 313-340.
Lembke, Anna. 2016. Drug Dealer, MD: How Doctors Were Duped, Patients Got Hooked, and
Why It’s So Hard to Stop. Baltimore: Johns Hopkins University Press.
Leppert, Wojciech. 2009. „Tramadol as an analgesic for mild to moderate.” Pharmaceutical
Reports 978-992.
Manglik, Aashish, Andrew C. Kruse, Tong Sun Kobilka, Foon Sun Thian, Jesper M. Mathiesen,
Roger K. Sunahara, Leonardo Pardo, William I. Weis, și Brian K Kobilka. 2012. „Crystal
structure of the μ -opioid receptor bound to a morphinan antagonist.” Nature 321-326.
Minami K, Uezono Y, Ueta Y. 2007. „Pharmacological aspects of the effects of tramadol on G –
protein coupled receptors.” Journal of Pharmacological Sciences 253-260.
Mosher, Clayton J . 2013. „Drugs and Drug Policy: The Control of Consciousness Alteration.”
Sage Articles 123.
MS, Pamela Davies, și Yvonne D'Arcy MS CNS. 2012. Compact Clinical Guide to Cancer Pain
Management: An Evidence -Based Approach for Nurses. New York: Springer Publi shing
Company.

74
= Offermanns, Stefan. 2008. „Encyclopedia of Molecular Pharmacology.” În Encyclopedia of
Molecular Pharmacology , de Stefan Offermanns, 903. Heidelberg: Springer -Verlag Berlin
Heidelberg.
Ogata J, Minami K, Uezono Y, Okamoto T, Shiraishi M, Shi gematsu A, Ueta Y. 2004. „The
inhibitory effects of tramadol on 5 -hydroxytryptamine type 2C receptors expressed in
Xenopus oocytes.” Anesthesia and Analgesia 1401 -1406.
Pharmacology, European Journal of. 2002. „p -Methylthioamphetamine and 1 -(m-
chlorophenyl )piperazine, two non -neurotoxic 5 -HT releasers in vivo, differ from
neurotoxic amphetamine derivatives in their mode of action at 5 -HT nerve endings in
vitro.” Journal of Neurochemistry 1435 -1443.
Potschka H, Friderichs E, Löscher W. 2000. „Anticonvulsant and proconvulsant effects of
tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy.” Br.
J. Pharmacol. 203-212.
Raffa, RB. 2008. „Basic pharmacology relevant to drug abuse assessment: tramadol as example.”
Journal of Clinica l Pharmacy & Therapeutics 101-108.
Reimann W, Schneider F. 1998. „Induction of 5 -hydroxytryptamine release by tramadol,
fenfluramine and reserpine.” European Journal of Pharmacology 199-203.
Robert Smyj, Xiao -Ping Wang, Feixue Han. 2013. „Tramadol Hydrochl oride.” Profiles of Drug
Substances, Excipients, and Related Methodology 463-493.
Rossi, S, ed. 2013. Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: Adelaide: The
Australian Medicines Handbook Unit Trust.
Sigma -Aldrich. Fișă Date Tehnice de Securitate . SDS. Accesat la 10 martie 2017:
http://www.sigmaaldrich.com/MSDS/MSDS/DisplayMSDSPage.do?country=RO&langu
age=ro&productNumber=42965&brand=SIGMA&PageToGoToURL=http%3A%2F%2F
www.sigmaaldrich.com%2Fcatalog%2Fproduct%2Fsigma%2F42965%3Flang%3Den.

75
= Stamer U, Stu ber F, Muders T, Musshoff F. 2008. „Respiratory Depression with Tramadol in a
Patient with Renal Impairment and CYP2D6 Gene Duplication.” Anesthesia & Analgesia
926-929.
Suhas Vasant Sohani, Pravin Gaj Anan Khochikar, Altaf Abdul Hamid Tamboli, Ramesh Shan kar
Kulkarni. 25 martie 2010. „Industrial process for cis(+m -2-r(dimethylamino) -methyl -1-(3-
methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride.” W.I.P.O. Patent 2010032254.
Sunil S. Joshi, Vivek V. Ranade ed. 2016. „Tramadol Hydrochloride.” În Industrial Catalyti c
Processes for Fine and Specialty Chemicals , de Vivek V. Ranade ed. Sunil S. Joshi, 585.
Amsterdam: Elsevier.
Tomislav Rovis, Daniel Dirocco, Joseph Guiles. 9 mai 2013. „Triazolium Carbene Catalysts and
Processes for Asymmetric Carbon -Carbon Bond Formatio n.” U.S. Patent 20130116445A1.
Tsukahara -Ohsumi, Yaeko, Fumio Tsuji, Masashi Niwa, Mikiko Nakamura, Keiko Mizutani,
Naoki Inagaki, Minoru Sasano, și Hiroyuki Aono. 2010. „SA14867, a newly synthesized
kappa -opioid receptor agonist with antinociceptive and antipruritic effects.” European
Journal of Pharmacology 62-67.
WR, Martin. 1967. „Opioid antagonists.” Pharmacol. Rev. 463–521.
Chemie Grunenthal GmbH; GB 997,399; 7 iulie, 1965
Lewis, R.J. Sr. (ed) , Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials . 11t h Edition. Wiley –
Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 3500
http://drugabuse.com/library/tramadol -abuse/ , accesat la 15 martie 2017