Teza Ioan Sarbu 22.03.2019 [306434]
U
[anonimizat]: [anonimizat]. Ioan SÂRBU
2019
CUPRINS
Capitolul I. INTRODUCERE 1
Capitolul II. [anonimizat] 4
II.1. Introducere 4
II.2. Scurt istoric 4
II.3. Embriopatogeneză…………………………………………………………………………………….5
II.4. Clasificare 6
II.5. Anomalii asociate 7
II.6. Fiziopatologie 8
II.7. Manifestări clinice 9
II.8. Diagnostic 9
II.9. Tratament 12
II.10. Complicații 17
Capitolul III. HERNIA DIAFRAGMATICĂ CONGENITALĂ 22
III.1. Introducere 22
III.2. Scurt istoric 23
III.3. Embriopatogeneză 24
III.4. Anatomie 25
III.5. Clasificare 26
III.6. Fiziopatologie 27
III.7. Etiologie 27
III.8. Diagnostic 28
III.9. Management terapeutic 30
III.10. Prognostic 32
Capitolul IV. VALVELE DE URETRĂ POSTERIOARĂ 33
IV.1. Introducere 33
IV.2. Scurt istoric 33
IV.3. Embriopatogeneză 34
IV.4. Clasificare 35
IV.5. Fiziopatologie 36
IV.6. Diagnostic 36
IV.7. Management terapeutic 39
IV.8. Prognostic
Capitolul V. MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII DOCTORALE 41
Capitolul VI. [anonimizat] 42
VI.1. Obiective specifice 42
VI.2. Material și metodă 42
VI.3. Rezultate 47
VI.4. Discuții 66
VI.5. Concluzii 71
Capitolul VII. HERNIILE DIAFRAGMATICE CONGENITALE 72
VII.1. Obiective 72
VII.2. Material și metodă 72
VII.3. Rezultate 73
VII.4. Discuții 92
VII.5. Concluzii 98
Capitolul VIII. VALVELE DE URETRĂ POSTERIOARĂ 99
VIII.1. Obiective specifice 99
VIII.2. Material și metodă 99
VIII.3. Rezultate 100
VIII.4. Discuții 122
VIII.5. Concluzii 130
Capitolul IX. [anonimizat] 130
IX.1. Obiective specifice 130
IX.2. Material și metodă 130
IX.3. Rezultate 130
IX.4. Discuții 136
IX.5. Concluzii 145
Capitolul XI. CONCLUZII GENERALE 146
Capitolul X. ASPECTE DE ORIGINALITATE ȘI FINALITATE PRACTICĂ 147
PERSPECTIVE DESCHISE DE CERCETAREA EFECTUATĂ 147
BIBLIOGRAFIE 148
ANEXĂ 162
[anonimizat] – [anonimizat] – Confidence Interval (interval de confidență)
Cr – [anonimizat]-[anonimizat] – [anonimizat] – Ex-[anonimizat]-[anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat] – Uretero-[anonimizat] – Valve de uretră posterioară
CAPITOLUL I
INTRODUCERE
Lucrarea de față este rezultatul preocupărilor autorului pentru cercetare.
[anonimizat]. Dr. [anonimizat] a [anonimizat]; [anonimizat], a [anonimizat] lucrarea de licență cu titlul "Tratamentul multimodal al tumorilor hepatice", susținută în anul 2005.
Imediat după finalizarea studiilor universitare, continuă implicarea în cercetarea clinică și, sub coordonarea Prof. Dr. Eugen Târcoveanu, realizează masterul în chirurgie "Patologie și tratament multimodal în cancer" cu tema de dizertație "Tratamentul multimodal al metastazelor hepatice cu origine în cancerul colorectal", susținută public în anul 2007.
Studiile doctorale vin ca o etapă firească în continuarea preocupărilor anterior menționate și devin dorință odată cu începerea pregătirii în rezidențiatul de Chirurgie Pediatrică, în anii 2009-2010. În acei ani, subiectul de maxim interes al mentorului autorului – Prof. Dr. Gabriel Aprodu – era constituit de diagnosticul prenatal, subiect care reprezenta tema unuia dintre cele șapte cursuri dedicate studenților Facultății de Medicină de an V. Primul contact al autorului cu subiectul diagnosticului prenatal al anomaliilor corectabile chirurgical se produce în anul 2010, când participă împreună cu mentorul său la "10th Danube Symposium Pediatric Surgery" organizat de General Hospital, Medical University of Vienna, Austria; lucrarea cu titlul "Prenatal Diagnosis: Prevalence and Influence on Postoperative Outcome of Congenital Malformations" prezentată în cadrul sesiunii "Prenatal Diagnosis and Therapy" este bine primită de audiență iar comentariile prezidiului prin dr. Jose Peiro – la acel moment chirurg în cadrul serviciului Chirurgie Neonatală și Fetală din Spitalul Vall d'Hebron – Barcelona, Spania – au fost mobilizatoare și încurajatoare ale ideii unor astfel de studii.
În toamna anului 2011, apare oportunitatea acestui doctorat, interesele de cercetare în domeniul diagnosticului prenatal intersectându-se cu cele ale doamnei Prof. Dr. Maria Stamatin – coordonatoarea Centrului de Terapie Intensivă Neonatală din cadrul Maternității "Cuza Vodă" – Iași.
Scopul principal vizat de această cercetare a fost acela de realizare a unui bilanț al situației diagnosticului prenatal al anomaliilor de resort chirurgical, de a identifica beneficiile prezenței acestuia în raport cu abordarea afecțiunii și impactul asupra rezultatului terapeutic, consecința tuturor acestora fiind trasarea de direcții pentru îmbunătățirea managementului acestui tip de afecțiuni.
A urmat o perioadă de căutări, în care o primă idee a fost aceea de a studia hidronefroza detectată prenatal, subiect care s-a dovedit dificil de abordat din prisma faptului că marea parte a acestei patologii nu ajunge să fie tratată chirurgical, ceea ce însemna o lipsă majoră de informații referitoare la pacienții detectați prenatal în servicii private și urmăriți postnatal în alte clinici decât cele implicate în cercetarea de față. Eforturile acelei perioade s-au materializat însă în articolul "Evaluarea hidronefrozei prenatale și managementul postnatal", publicat în "Revista Română de Pediatrie", Vol LXI, Nr. 3: 263-270, 2012, referat general ale cărui recomandări sunt valabile și în prezent.
Ulterior s-a născut ideea abordării a trei subiecte emblematice pentru chirurgia copilului: atreziile esofagiene și fistulele eso-traheale, herniile diafragmatice congenitale și valvele de uretră posterioară. Motivele acestei alegeri țin de aspecte practice, fiind vorba despre afecțiuni care odată suspicionate prenatal urmează a fi confirmate sau infirmate postnatal fie la nivelul Centrului de Terapie Intensivă Neonatală din cadrul Maternității "Cuza Vodă" – Iași, fie în Clinica de Chirurgie și Ortopedie Pediatrică a Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași, ceea ce scade dramatic numărul cazurilor scăpate din evidență, implicit reducând gradul de eroare al cercetării. Un alt motiv este legat de faptul că în fiecare dintre cele trei afecțiuni, mai mult decât în altele, există nevoia unei standardizări, de la nivelul consultului prenatal la cel al managementului pre- și postnatal.
Participarea în cadrul grantului "Réseau partenaire francophone pour la validation clinique des protocoles diagnostiques et thérapeutiques de la médecine fœtale dans la région de l'Europe orientale" (coordonator Prof. Dr. Demetra Socolov) a permis autorului un stagiu de observare de o lună în "Hôpital Necker Enfants Malade" – Paris, Franța, experiență definitorie pentru punerea în practică a unei abordări multidisciplinare a patologiei chirurgicale detectabilă prenatal.
Preocupările autorului referitoare la domeniul diagnosticului și tratamentului prenatal al anomaliilor de resort chirurgical nu s-au oprit strict la partea medicală, ci s-au manifestat și în direcții adiacente subiectului, spre exemplu în implicațiile etice și psihologice ale acestuia. Așa se face că pentru o mai bună întelegere a urmat în perioada august 2014 – decembrie 2015 cursurile "Advanced Certificate Program in Research Ethics for Central and Eastern Europe", organizate sub egida "International Research Ethics Education and Curriculum Development Award" din cadrul "US National Institutes of Health" (Grant #1 R25 TW007085), administrat de "Fogarty International Center" în colaborare cu "US National Institutes of Allergy and Infectious Diseases", "National Institute of Mental Health", "National Human Genome Research Institute", "National Institute of Child Health and Human Development" și "National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering". Tema de dizertație aleasă și susținută în 15 august 2015 la Belgrad, Serbia a avut drept titlu "Ethical Issues in Prenatal Surgical Research", tema acceptată și privită cu maximum de interes.
Lucrarea de față este structurată clasic, în două părți: o parte generală, care prezintă stadiul actual al cunoașterii referitor la cele trei afecțiuni luate în studiu și o parte personală, care, pe lângă obiectivele generale enunțate mai sus, tratează obiective specifice fiecăreia dintre cele trei afecțiuni; al patrulea capitol al părții personale își propune expunerea viziunii autorului asupra rolului diagnosticului prenatal cu punctarea aportului chirurgului pediatru în echipa medicală implicată, aspecte de etică legate de diagnosticarea prenatală și posibilitățile de abordare terapeutică, precum și o analiză a reglementărilor actuale referitoare la tema luată în studiu.
Fig. I.2. Le Foetus, 1905 – Gustav Adolph Mossa
CAPITOLUL II
ATREZIA ESOFAGIANĂ ȘI FISTULELE
ESO-TRAHEALE
II.1. Introducere
Atrezia esofagiană este definită de absența congenitală a unei porțiuni de diferite lungimi din regiunea mijlocie a esofagului, asociată sau nu cu comunicare cu calea aerică. Dacă în trecut atenția a fost îndreptată spre modalitățile de rezolvare chirurgicală a afecțiunii, cercetările recente se îndreaptă spre modalitățile de diagnostic prenatal, supraviețuire și eventualele sechele la distanță (Ijsselstijn H. et al., 2016).
Malformația a fost identificată în toate grupurile etnice și regiunile geografice și, deși există variații regionale, incidența sa globală variază între 1 : 2500 și 1 : 4500 de nou-născuți vii (Beasley S.W., 2006). În marea majoritate a cazurilor atrezia esofagiană apare izolat, nonsindromic, cazurile sindromice fiind raportate în mai puțin de 1% din situații (Orford J. et al., 2000).
II.2. Scurt istoric
Prima descriere a unui caz de atrezie esofagienă îi aparține lui Wiliam Durston și datează din anul 1670, când medicul englez raportează un caz de gemeni toracopagi, unul dintre ei având esofagul terminat orb.
Identificarea pentru prima dată a fistulei eso-traheale asociate defectului esofagian este legată de anul 1697 și de numele lui Thomas Gibson, cel care descoperă malformația în cursul unei necropsii (descriere în lucrarea "The anatomy of humane bodies epitomized") (Fig. II.1).
Anomalia a ramas fatală pentru următoarele peste două secole jumătate prin leziuni pulmonare cauzate de existența comunicării căilor aerice și digestive, în ciuda efectuării primei gastrostomii la începutul secolului al 19-lea, în scopul prevenii deshidratării.
În 1913, Harry Richter atribuie decesele existenței comunicării eso-traheale și raportează prima ligatura a acesteia asociată plasării unei gastrostomii de alimentație. Urmează nenumărate tentative de corectare a malformației prin ligatură de fistulă și anastomoza capetelor esofagiene, realizate în mai multe etape, dar toate soldate cu decesul pacienților, până în anul 1941 când Cameroon Haight raportează primul caz de atrezie esofagiană cu fistulă eso-traheală tratat cu succes într-un singur timp operator (Mazurak M., Patkowski D., 2018).
Un alt punct de referință în evoluția tratamentului chirurgical al atreziei esofagiene îl reprezintă anul 1999, când Steven Rothenberg și Tom Lobe au deschis calea chirurgiei minim invazive prin efectuarea primei reparări toracoscopice a malformației (Lobe T.E. et al.,1999).
II.3. Embriopatogeneză
Embriologia atreziei esofagiene nu este clar deslușită.
În mod normal, calea aeriană și cea digestivă proximală au embriogeneză comună, traheea dezvoltându-se începând cu săptămâna 4 de gestație, ca un diverticul din tubul digestiv primitiv. Acest diverticul se alungește si divide în ceea ce va forma cele două bronhii principale; procesul de separare între cele două structuri este explicat de două teorii:
– una presupune faptul că traheea devine o structură separată prin creșterea rapidă a căii aeriene primitive (Have-Opbroek A.A., 1981);
– cea de-a doua că inițial traheea crește ca parte a tubului digesiv primitiv și ulterior este separată printr-un proces ce începe la nivelul mugurilor pulmonari și ascensionează cranial (Qi B.Q., Beasley S.W., 2000).
Implicată în acest proces de dezvoltare embrionară este gena Sonic hedgehog (Shh).
Fig. II.3 Separarea intestinului primitiv, cu zona punctată arătând viitoarea porțiune esofagiană. Săgețile indică direcția mișcărilor morfogenetice. Stânga: secțiune transversă prin intestinul primitiv. Dreapta: trahea cu albastru (ventral), esofagul roșu (dorsal) (Skandalakis)
Anomaliile embriogenezei ce explică apariția atreziei esofagiene sunt demonstrate prin studii experimentale pe șobolani și șoareci expuși la Adriamicină (Ioannides A.S. et al., 2003). Astfel se presupune că mecanismul de apariție a malformației este legat de dezvoltarea fistulei eso-traheale prin fie o lipsă de separare a traheei sau o lipsă de creștere corectă a acesteia, defectul esofagian fiind secundar (Ioannides A.S. et al., 2002).
O altă teorie sugerează că elementul inițial ar fi o lipsă de formare corectă a esofagului, secundar rezultând o persistență a comunicării între esofag și trahee (Crisera C.A. et al., 1999).
De asemenea, studiile pe animale au demonstrat că anomalii ale genei Sonic hedgehog (Shh) au dus la apariția a diferite anomalii traheo-esofagiene, inclusiv a fistulei eso-traheale.
II.4. Clasificare
Există numeroase variante anatomice ale afecțiunii, ceea ce a dus la apariția unor multiple clasificări.
Prima clasificare îi aparține lui Voght (1929), existând și autori care au descris până la 10 variante anatomice ale afecțiunii (Kluth 1976).
În prezent se consideră utile pentru practică descrieri anatomice ale diferitelor variante ale malformației, astfel că cele mai utilizate clasificări sunt cele ale lui Ladd (1944) și Gross (1953).
Cea mai frecvent întâlnită formă este atrezia esofagiană cu fistulă pe capătul esofagian distal (tipul III Ladd sau C Gross) în 86% din cazuri, urmată de: atrezia esofagiană izolată, fără fistulă (tip I Ladd sau A Gross) – 7%; fistula în "H" (tip V Ladd sau E Gross; aceasta presupune existența unui esofag patent asociat unei comunicări cu traheea) – 4%; cea cu fistulă pe capătul esofagian proximal (tip II Ladd sau B Gross)- 2% din cazuri; atrezia esofagiană cu fistulă pe ambele capete (tip IV Ladd sau D Gross) întâlnită în mai puțin de 1% dintre cazuri (Spitz L., 2007).
Figura II.4
Figura II.5 Clasificarea Gross a atreziilor esofagiene și fistulelor eso-traheale (după Parolini F., 2017, modificat)
II.5. Anomalii asociate
Atrezia esofagiană reprezintă una dintre afecțiunile malformative cunoscută a fi pasibilă de asocieri cu alte anomalii congenitale majore într-o proporție importantă, de până la jumătate dintre cazuri.
Distribuția acestor asocieri malformative este inegală, aspect important din perspectiva clinică, astfel că în cazurile de atrezie esofagiană fără fistulă eso-traheală prezența altor anomalii apare într-un procent de aproximativ 65% dintre situații, în timp ce fistula eso-traheală în H, fără atrezia esofagului, asociază doar în 10% dintre cazuri alte malformații (Parolini F. et al., 2017).
Impactul prezenței unor anomalii asociate se reflectă în rata de supraviețuire în situațiile cu malformații multiple și/sau severe, altfel constituind cauza determinantă a prognosticului pe termen mediu și lung (Pinheiro P.F., 2012).
Asocierile malformative pot fi izolate sau sindromice, după cum urmează:
– malformații cardiovasculare: identificate la 15 – 30% dintre cazuri constituie, împreună cu greutatea mică la naștere și vârsta gestațională mică, factori prognostic (Aprodu SG, 2013). Dintre anomaliile cardiovasculare cel mai frecvent întâlnită este defectul septal ventricular, urmată de tetralogia Fallot, ductul arterial patent, defectele septale atriale, coarctația de aortă, arteră ombilicală unică; un element cu importanță practică în abordarea chirurgicală a cazului este eventualitatea unui arc aortic drept, care poate impune modificarea locului toracotomiei de pe partea dreaptă pe cea stângă
– malformații digestive prezente în aproximativ 20% dintre cazuri sunt reprezentate cel mai frecvent de diverse forme de malformații anorectale, inclusiv malformații cloacale; de aici necesitatea examinării atente a perineului unui nou născut cu atrezie esofagiană și verificarea permeabilității căii digestive inferioare imediat după cea superioară. Alte anomalii gastrointestinale includ: atrezia duodenală / intestinală, stenoza pilorică, malrotații intestinale, diverticul Meckel. Există posibilitatea asocierii unor defecte de perete abdominal de tip omfalocel
– malformații vertebrale: în general în regiunea toraco-lombară, putând fi vorba despre hemivertebre izolate sau multiple, blocuri vertebrale, scolioze, deformări toracice
– malformații ale membrelor – displazie radială, absența radiusului, sindactilii, polidactilii, malformații de membru inferior
– maformații respiratorii – stenoză traheală, traheomalacie, hipoplazie pulmonară, agenezie pulmonară unilaterală, hernie diafragmatică
– malformații reno-urinare: agenezia renală (sindrom Potter), agenezie sau displazie renală bilaterală, rinichi în potcoavă, rinichi polichistic, atrezie uretrală, malformații ureterale
– malformațiile aparatului uro-genital: testicul necoborât congenital, hipospadias, tulburări de dezvoltare sexuală
– malformații neurologice de tip defect de tub neural, hidrocefalie
Asocierile sindromice sunt cunoscute ca acronime ale denumirii respectivelor afecțiuni în limba engleză, cele mai cunoscute fiind:
VACTER+/-L: asociere prezentă în aproximativ 25% dintre pacienți:
– Vertebrale
– Ano-rectale
– Cardiace
– Traheo-Esofagiene
– Renale
– în unele cazuri, malformații ale membrelor (Limbs)
CHARGE: – Coloboma
– Heart (malformații cardiace)
– Choanal Atresia – atrezia coanală
– Developmental Retardation (retard mental)
– Genital hypoplasia (hipoplazie genitală)
– Ear deformities (anomalii la nivelul urechii, cu posibilă surditate ulterioară).
Alte anomalii asociate sunt cele cromozomiale – trisomii 13, 21, 18, precum și sindromul Fanconi, totalul frecvenței acestora fiind de aproximativ 50% (Shaw-Smith C., 2005).
II.6. Fiziopatologie
Pe lângă afectarea structurală a esofagului anomalia implică și tulburări ale motilității acestuia, ca și anomalii ale traheei. Astfel, esofagul distal are unde peristaltice absente sau de proastă calitate (fapt demonstrat de studii manometrice), iar traheea suferă printr-un deficit de cartilaj, partea membranoasă a acesteia fiind mai largă.
Existența unei discontinuități esofagiene malformative, indiferent de tipul anatomo-patologic, va avea drept primă consecință acumularea și stagnarea secrețiilor salivare la nivelul fundului de sac al esofagului superior (porțiunea inferioară a esofagului proximal); în absența diagnosticului și a unor măsuri de drenaj se va produce o acumulare progresivă de salivă care va ocupa întreg esofagul superior până la nivelul faringelui, cu două consecințe imediate:
– pasajul secrețiilor la nivel traheal, cu invadarea arborelui traheo-bronșic, ceea ce se poate ulterior complica cu pneumopatie de aspirație;
– aerarea secrețiilor salivare ajunse la nivel faringian și acumularea lor în continuare până vor ocupa cavitatea orală.
Ambele consecințe descrise mai sus justifică tabloul clinic al unui nou-născut cu atrezie esofagiană.
În plus, în cazul unui nou-născut cu atrezie esofagiană cu fistulă eso-traheală proximală (tipul II și IV Ladd), secrețiile salivare pot ajunge de la nivel esofagian în arborele traheo-bronșic direct pe calea fistulei.
În atreziile esofagiene cu fistulă eso-traheală distală (tipul III și IV Ladd), date fiind dismotilitatea intrinsecă a esofagului distal și existența incompetenței fiziologice a cardiei la această vârstă, prezența fistulei favorizează pasajul de suc gastric din stomac în calea aeriană constituind leziuni locale prin conținutul acid.
Existența traheomalaciei poate complica statusul respirator al nou-născutului cu atrezie esofagiană, uneori generând situații amenințătoare de viață. Traheomalacia poate fi prezentă din cauza deficienței inelelor traheale și/sau unei hiperelasticități a părții membranoase. În mod normal, partea membranoasă reprezintă o treime din circumferința traheală, dar la copiii cu AE poate ajunge la 50% sau chiar mai mult, ceea ce va face ca în expir presiunea pozitivă intratoracică să o împingă către peretele traheal anterior. În unele situații, prezența unei fistule distale va menține partea membranoasă într-o poziție acceptabilă, însă odată cu ligatura și secționarea fistulei partea membranoasă va deveni mobilă și va putea ocluza spațiul traheal (der Zee V. et al., 2017).
În serii retrospective recente, incluzând pacienți care au beneficiat de evaluare bronhoscopică, rata de prezență a traheomalaciei a fost de 86.7%, deși semnificația clinică a acestei situații este discutabilă (Cartabuche R.H. et al., 2015).
Existența fistulei eso-traheale distale, așa cum se întâmplă în tipurile III și IV după clasificarea Ladd, va genera acumularea de aer la nivel gastric și tract digestiv inferior, cu distensie abdominală secundară, ceea ce se va răsfrânge asupra dinamicii ventilatorii, cunoscut fiind că nou-născutul respiră preponderent prin efort diafragmatic.
II.7. Manifestări clinice
Tabloul clinic al unui nou-născut cu atrezie esofagiană este dominat de existența unui sindrom de detresă respiratorie care asociază hipersalivație cu aspect specific de "spumă aerată, ce parcă izvorăște din cavitatea bucală a copilului".
Prezența de secreții salivare acumulate la nivel faringian va determina chinte de tuse și cianoză. Tentativele de alimentare vor accentua acest tablou clinic. Prezența fistulei eso-traheale distale va asocia distensie abdominală importantă, cu creșterea gradului de dispnee, aspectul clinic fiind descris clasic prin formula "nou-născutul cu atrezie de esofag și fistulă esotraheală înghite în trahee și respiră în abdomen" (Aprodu SG, 2013).
Figura II.6. Aspect clinic al unui nou născut cu atrezie esofagiană care asociază agenezie narinară și despicătură palat posterior (foto stânga). Aspect de hipersalivație aerată (foto dreapta)
II.8. Diagnosticul atreziei esofagiene
Poate fi realizat înainte sau după nașterea pacientului.
Diagnostic prenatal
Efectuarea ecografiei de morfologie fetală poate identifica un făt cu atrezie esofagiană, deși diagnosticul nu este facil iar rata de detecție medie se situează între 10 și 50% (Brantberg A. et al., 2007).
În mod clasic, absența umbrei stomacului sau un stomac de mici dimensiuni în asociere cu polihidramnios sunt considerate sugestive pentru atrezie esofagiană, însă valoarea lor predictivă este de aproximativ 50% (Bradshow C.J. et al., 2016).
Existența unei fistule eso-traheale distale, așa cum se întâmplă în marea majoritate a cazurilor de atrezie esofagiană, va permite pasajul fluidului amniotic din trahee în esofag și stomac, ca atare atât polihidramniosul, cât și absența umbrei gastrice sau microgastria nu mai sunt prezente. Așa se face că discutăm de rate mari de detecție, de până la 100% în atrezia esofagiană pură, tip I Ladd, în timp ce în cazul atreziilor esofagiene cu fistulă distală aceasta scade sub 50%, existând raportări, precum cea a Registrului Național Francez, de chiar 12% (Spaggiari E. et al., 2015; Garabedian C. et al., 2015).
Asocierea microgastriei cu prezența unei pungi esofagiene terminată orb a fost propusă recent; identificarea acesteia din urmă la nivelul gâtului sau mediastinului fetal în timpul deglutiției are valoare predictivă net superioară semnelor ecografice clasice, însă este fezabilă după 26 săptămâni de gestație deoarece se presupune ca anterior acestei vârste nou-născutul nu este capabil să genereze presiune suficient de mare încât să existe dilatația fundului esofagian proximal (Kalache K.D. et al., 2000).
Utilizarea imagisticii prin rezonanță magnetică nucleară în cazurile suspectate ecografic poate ajuta la definirea leziunii și identificarea anomaliilor asociate. Elementele definitorii ale anomaliei constau în absența vizualizării unei porțiuni intratoracice a esofagului și prezența unui fund de sac esofagian, semne cu sensibilitate și specificitate înalte. Vizualizarea prezenței fistulei este rară dar patognomonică (Spaggiari E. et al., 2015; Langer J.C. et al., 2001).
Presupunerea tipului de atrezie în contextul vizualizării fundului de sac esofagian superior se poate face prin aprecierea calibrului esofagului distal, un diametru mărit pledând pentru tipul III conform clasificării Ladd, în timp ce un esofag îngustat sugerează atrezie pură (Hochart C. et al., 2014).
Există în prezent autori care sugerează utilizarea de tehnici de scanare rapidă IRM care să vizualizeze în dinamică momentul în care fătul înghite, lucru destul de dificil de realizat în practică din motive tehnice: viteza redusă de scanare implicită a IRM, artefacte legate de cantitatea de fluid amniotic care permite mișcări de amplitudine mai mare; la acestea se adaugă lipsa disponibilității extinse a IRM și costurile mari legate de scanări repetate, uneori necesare (Hochart V. et al., 2014; Salomon L.J. et al., 2009).
Analiza biochimică a fluidului amniotic a arătat modificări ale activității enzimatice microvilare în sensul diminuării ei comparativ cu subiecții normali (Morin P.R. et al., 1987).
S-au semnalat de asemenea valori anormale ale nivelului gamaglutamil-transpeptidazei (GGT) și s-a imaginat un scor care apreciază dinamica acesteia și a alfa-fetoproteinei (AFP) denumit index de atrezie esofagiană.
Index mai mare de 3 a fost inițial raportat ca având sensibilitate de 98%, cu specificitate 100% (Czerkiewicz I. et al., 2011), însă studii recente arată valori mai mici, de 90%, respectiv doar 60% (Garabedian C. et al., 2014).
Diagnostic postnatal
Excluderea unei patologii atretice esofagiene se face în condițiile în care se poate realiza un sondaj oro- sau nazo-gastric, ceea ce pune în evidența permeabilitatea căii digestive superioare.
În mod normal, fiecare nou-născut ar trebui să beneficieze de această manevră imediat după naștere, deoarece constituie cea mai simplă și eficientă manevră de stabilire a unei suspiciuni de afectare malformativă esofagiană și oferă posibilitatea de a avea diagnostic precoce și a împiedica apariția de complicații.
Se utilizează un cateter de alimentație uzual, cu grosime adaptată dimensiunii copilului, de regula 8-10 Ch, care se introduce la nivelul cavității nazale sau orale și este avansat progresiv până se presupune a fi ajuns în stomac, moment în care se aspiră o cantitate minimă de lichid gastric, ceea ce confirmă succesul realizării unui sondaj nazo-gastric / oro-gastric. Se preferă introducerea cateterului la nivel nazal dat fiind cunoscut faptul că AE este o afecțiune cu un procentaj crescut de malformații asociate, iar utilizarea căii nazale poate exclude o atrezie coanală coexistentă.
Eșecul pasajului cateterului și oprirea avansării acestuia la 10-12 cm de orificiul nazal sau oral ridică suspiciunea majoră de atrezie esofagiană. În acest scenariu, se menține pe loc cateterul introdus și se instituie aspirație continuă sau frecvent repetată a secrețiilor din fundul de sac esofagian superior.
Rezultate false în testarea patenței esofagului se pot obține în următoarele situații:
cateterul pătrunde suficient cât să fi ajuns în stomac, însă nu se aspiră secreții gastrice:
– cateterul s-a încurbat în fundul de sac esofagian superior date fiind flexibilitatea sa și dilatația ușoară a pungii esofagiene; în această situație, vârful sondei se situează în esofagul proximal, oro-faringe sau cavitate orală, deci nu se vor aspira secreții gastrice, cel mult salivă;
– cateterul a pătruns din esofagul proximal în trahee pe calea unei fistule eso-traheale proximale (situație posibilă în tipurile II și IV conform clasificării Ladd);
cateterul pătrunde suficient și se aspiră secreție gastrică dar totuși nou-născutul prezintă malformație congenitală a esofagului:
– cateterul pătrunde cu ușurință pe calea esofagului perfect patent până la nivelul stomacului, dar nou-născutul prezintă fistulă eso-traheală izolată (fără atrezie de esofag) – tipul V conform clasificării lui Ladd, așa numita fistulă eso-traheală în H;
– cateterul pătrunde în trahee la nivel oro-faringian și apoi prin fistula eso-traheală inferioară în esofag urmând calea spre stomac, situație posibilă în tipurile III și IV conform clasificării lui Ladd (Kamble R.S. et al., 2014);
– cateterul pătrunde din esofag în trahee pe calea unei fistule eso-traheale proximale ulterior din trahee în esofag pe calea unei fistule eso-traheale distale, ulterior ajungând în stomac; această situație, deși excepțională, poate fi întâlnită în tipul IV conform clasificării lui Ladd (Lloreda-Garcia J.M. et al., 2017);
cateterul se blochează, nu avansează mai mult de 8-10 cm față de rebordul nazal sau arcada gingivală creând impresia unei AE, dar de fapt se oprește într-un diverticul esofagian spre exemplu.
Odată ridicată suspiciunea unei AE prin tentativa eșuată de realizare a unui sondaj nazo- / oro-gastric, confirmarea diagnosticului se va face printr-o explorare radiologică. Se efectuează expunere simplă cervico-toraco-abdominală, incidență față și profil, cu nou-născutul susținut în poziție supină.
Se vor obține informații referitoare la:
– localizarea capătului esofagian superior – prin vizualizarea capătului cateterului sau aspectului încurbat al acesteia; pe radiografii de bună calitate se poate vizualiza umbra esofagului superior, mai ales în condițiile în care se insuflă aer pe cateter;
– tipul de atrezie esofagiană – cantitate crescută de aer la nivel gastric și aerarea intensă a anselor intestinale vor pleda pentru tipul III de AE, în timp ce existența unui abdomen opac va sugera AE pură (tip I Ladd);
– identificarea de anomalii asociate (atrezie/stenoză duodenală, anomalii costo-vertebrale);
– prezența complicațiilor – pneumopatia de aspirație, frecvent localizată în lobul superior drept.
Figura II.7. Atrezie esofagiană – radiografie simplă toraco-abdominală, aspect sugestiv pentru atrezie esofagiană cu fistulă esotraheală distală (foto stânga), respectiv pentru atrezie esofagiană fără fistulă esotraheală (foto dreapta) (colecția Prof. Dr. Gabriel Aprodu)
Esofagograma – examinarea cu substanță de contrast a esofagului proximal a fost utilizată pentru definirea localizării pungii esofagiene superioare și identificarea unei eventuale fistule; în prezent, utilizarea sa este absolut excepțională; poartă pe lângă gradul mare de iradiere a nou-născutului și dezavantajul generării de complicații, în special pneumonie de aspirație, odată cu pasajul substanței de contrast în arborele traheobronșic (Parolini F. et al., 2016).
Bronhoscopia de rutină înaintea intervenției chirurgicale reparatorii este recomandată în primul rând pentru diagnosticarea unei posibile fistule eso-traheale proximale. De asemenea, poate pune în evidență anomalii congenitale sau dobândite ale căilor aeriene precum fante laringiene, laringomalacie, traheomalacie, paralizie de corzi vocale, situații patologice frecvent asociate atreziilor esofagiene și care contribuie la creșterea riscului de aspirație (Baxter K.J. et al, 2018).
Criterii de severitate
De-a lungul timpului, cu scopul stabilirii strategiei terapeutice și a îmbunătățirii prognosticului, au fost descrise mai multe sisteme de clasificare.
În 1962, Waterston D.J. și colaboratorii comunică un prim sistem standardizat de estimare a riscului de deces în atrezia esofagiană, criterii care iau în considerare greutatea la naștere, prezența leziunilor de pneumopatie și a anomaliilor congenitale; rezultă astfel trei clase de risc:
Clasa A: greutate la naștere > 2500 grame
absența pneumoniei, absența anomaliilor congenitale
Clasa B: greutate la naștere între 1800 și 2500 grame
absența pneumoniei, absența anomaliilor congenitale
sau
greutate la naștere > 2500 grame
pneumonie moderată
anomalii congenitale prezente
Clasa C: greutate la naștere < 1800 grame
sau
greutate la naștere > 1800 grame
pneumonia severă
anomalii congenitale severe
Pe seria inițială raportată de autori, supraviețuirea a fost de 95% pentru clasa A de risc, 68% pentru cei încadrați în clasa B și de 6% pentru clasa C.
Ulterior, Spitz L. și colaboratorii simplifică clasificarea, luând în considerare greutatea și prezența anomaliilor cardiace, după cum urmează:
Grup I: greutate la naștere peste 1500 grame FĂRĂ anomalii cardiace majore
Grup II: greutate la naștere sub 1500 grame ȘI anomalie cardiacă majoră
Grup III: greutate la naștere sub 1500 grame PLUS anomalie cardiacă majoră.
Anomalia cardiacă majoră a fost definită drept malformație cardiacă cianogenă care să necesite intervenție chirurgicală paleativă sau corectoare sau malformație cardiacă necianogenă care necesită tratament medical sau chirurgical al insuficienței cardiace.
Utilizând acest sistem de clasificare a riscului, autorii raportează supraviețuiri de 97% pentru grupul I, 59% pentru grupul II, 22% pentru grupul III, studii recente comunicând rate de 98%, 82%, respectiv 50%.
În 1993, Poenaru D. și colaboratorii comunică o nouă clasificare prognostică a atreziei esofagiene, variabilele luate în calcul fiind dependența de ventilator și prezența anomaliilor congenitale:
Clasa I: pacient fără depenență de ventilator
anomalii congenitale absente, minore sau majore
sau
dependență de ventilator
anomalii congenitale absente sau minore
Clasa II: dependență de ventilator
anomalii congenitale majore
sau
pacient fără dependență de ventilator
anomalii congenitale amenințătoare de viață
Această clasificare pare să aibă o semnificație prognostică mai mare și a devenit larg utilizată, cunoscută fiind sub numele de clasificarea Montreal.
II.9. Tratamentul atreziei esofagiene
Odată stabilit diagnosticul de atrezie esofagiană și efectuat bilanțul anomaliilor asociate, urmează stabilirea unei strategii terapeutice.
Nou-născuților cu sindrom Potter și trisomie 18, a căror speranță de viață este extrem de redusă, li se poate oferi opțiunea de a nu beneficia de tratament chirurgical; în mod similar, în cazul prezenței unei anomalii cardiace majore necorectabile chirurgical sau a unei hemoragii intraventriculare grad IV se poate pune în discuție abstinența unui gest chirurgical de corecție a discontinuității esofagiene (Spitz L., 2007).
Tratamentul atreziilor de esofag, cu sau fără fistulă, este eminamente chirurgical și nu reprezintă o urgență, cu o singură excepție: nou-născutul prematur cu atrezie esofagiană cu fistulă esotraheală distală și cu sindrom de detresă respiratorie severă care necesită suport ventilator. În această situație particulară, ventilația poate determina distensia gastrică progresivă, ceea ce afectează suplimentar funcția respiratorie; ba mai mult, în evoluție, se poate ajunge la distensie gastrică importantă și ruptură gastrică, cu pneumoperitoneu secundar, ceea ce agravează starea copilului și face mai dificil suportul ventilator (Spitz L., 2007; Jones T. et al, 1980).
De-a lungul anilor, pentru situația particulară expusă mai sus, s-au tentat diferite modalități de abordare, de la tentative de a bloca fistula cu ajutorul unui cateter Fogarty sau intubație distal de fistulă până la efectuarea de gastrostomie în urgență. Începând cu anii 1980, Spitz L. și colaboratorii promovează ligatura fistulei esotraheale pe cale transpleurală în urgență, gest care ameliorează statusul respirator al copilului și permite intervenție chirurgicală de restabilire a continuității esofagului câteva zile mai târziu (Holmes S. et al., 1987).
Abordarea chirurgicală:
Intervenția chirurgicală se desfășoară sub anestezie generală cu intubație oro-traheală și ventilație cu presiuni joase încât să nu producă distensie gastrică.
Se va efectua examinare bronhoscopică preoperatorie pentru identificarea fistulei și diagnosticarea afecțiunilor asociate (traheomalacie, fante laringiene etc). Se poate efectua esofagoscopie, care permite aprecierea lungimii esofagului superior și poate exclude o fistulă eso-traheală proximală.
Abordul chirurgical deschis – toracotomie:
Copilul este poziționat în decubit lateral stâng, cu brațul drept ridicat deasupra capului.
Excepția de la această poziționare o constituie situația în care este diagnosticat un arc aortic drept, ceea ce impune realizarea unei toracotomii stângi.
Se practică incizie la 1 cm inferior de vârful scapulei, de aproximativ 5 cm lungime, fibrele mușchilor mare dorsal și mare dințat fiind disociate sau secționate cu electrocauterul, cu atenție la prezervarea integră a inervației dințatului anterior prin nervul lung toracic. Se deschide toracele în spațiul IV sau V prin disocierea mușchilor intercostali.
Majoritatea chirurgilor pediatri preferă în prezent abordul extrapleural, abord care oferă protecție spațiului pleural în cazul existenței unui scurgeri la nivelul anastomozei. Începând din posterior, se separă pleura de peretele toracic utilizând disecție boantă, ceea ce va oferi acces către mediastin. Prima structură identificată la pătrunderea în mediastin va fi vena azygos, în spatele crosei acesteia găsindu-se capătul esofagian inferior; peste fața anterioară a acestuia din urmă se găsește nervul vag. De regulă crosa venei azygos este ligaturată și secționată pentru a permite vizualizare bună a esofagului distal. Capătul esofagian superior este mai facil de identificat prin mobilizarea de către medicul anestezist a cateterului nazo-esofagian.
Odată corect identificate cele două capete esofagiene, se mobilizează circumferențial esofagul distal, în apropierea zonei de fistulă, apoi se reperează esofagul și fistula, după care se secționează fistula desființând astfel comunicarea între cele două căi, aeriană și digestivă. Se închide fistula traheală cu fire separate, verificându-se intraoperator etanșeitatea suturii. Se mobilizează ulterior esofagul superior, suficient cât să permită o anastomoză fără tensiune și cu atenție sporită la mobilizarea feței mediale care prezintă aderențe fibroase cu traheea.
Urmează deschiderea celor două capete ale esofagului și anastomoza termino-terminală, de regulă practicându-se sutură în plan total, cu fire separate. Înainte de aplicarea ultimelor fire de sutură se trece un cateter nazo-gastric transanastomotic, cu rol de decompresie gastrică și care să permită inițierea alimentației enterale.
De-a lungul timpului s-au imaginat diferite tehnici pentru a putea realiza anastomoza eso-esofagiană în condițiile unei distanțe mai mari între capete:
– realizarea unui anastomoze fie ea și în tensiune, cu menținerea ulterioară a copilului intubat și ventilat mecanic, curarizat, cu capul plasat în flexie, ceea ce permite vindecarea anastomozei în decurs de câteva zile (Hagberg S. et al, 1986);
– realizarea de miotomii circulare ale esofagului superior, cu păstrarea indemnă a mucoasei și coborârea cilindrului muscular pentru a fi anastomozat la capătul distal (Livaditis A., 1973);
– tubularizarea pungii esofagiene superioare prin crearea unui lambou anterior (Gough M.H., 1980);
– expectativa în sensul abandonării tentativei de anastomoză primară și temporizarea intenției acestui gest pentru 6-12 săptămâni, timp în care se produce creștere spontană a esofagului, ceea ce va preta ulterior la stabilirea continuității esofagiene (Puri P. et al, 1981).
Intervenția chirurgicală se termină prin plasarea unui drenaj la nivelul locului anastomozei, a cărui indicație și utilitate este discutabilă.
Intervenția chirurgicală pe cale minim invazivă
În ultima decadă, date fiind progresele chirurgiei minim invazive în practica pediatrică, abordul toracoscopic al atreziei esofagiene a devenit din ce în ce mai popular. Prima intervenție chirurgicală toracoscopică într-un caz de atrezie esofagiană a fost efectuată în 1999 la Berlin de către Rothenberg și Lobe (Holcomb G.W., 2017).
Purtând avantajele unei excelente vizualizări permise de magnificație și totodată evitând sechelele musculoscheletale ale toracotomiei, abordul transpleural toracoscopic reprezintă o chirurgie de mare finețe care necesită abilități de lucru în spații mici și sutură intracorporeală de calitate.
Intervenția chirurgicală se efectuează cu pacientul intubat oro-traheal și plasat într-o poziție de decubit ventral, cu partea dreaptă ușor ridicată, la aproximativ 30 grade. Se utilizează 3 porturi: unul de 5 mm pentru plasarea trocarului optic, situat în spațiul V intercostal posterior, la vârful scapulei și două porturi de 3 mm pentru instrumentele de lucru, respectând principiul triangulației – unul pe linia axilară medie, unul-două spații intercostale deasupra portului optic și altul pe linia axilară posterioară, unul-două spații intercostale inferior (Rothenberg S.S., 2013).
Odată pătrunsă cavitatea toracică se utilizează insuflație de 4-6 mm Hg și ușoară presiune cu ajutorul instrumentelor pentru a permite colabarea pulmonară. Se identifică elementele anatomice: vena azygos, nervul vag; un eventual arc aortic drept nediagnosticat anterior poate fi constatat în acest moment. Se identifică cele două capete ale esofagului, intervenția respectând aceeași pași ca în tehnica deschisă: desființarea fistulei eso-traheale, eliberarea capetelor esofagiene, deschiderea acestora și anastomoza termino-terminală cu fire separate. Cel mai delicat timp operator îl constituie sutura celor două capete.
Prezervarea venei azygos se consideră a avea avantajul menținerii drenajului venos mediastinal, scăzând astfel congestia toracică postoperatorie și edemul tisular, ceea ce ar putea fi benefic ca factor protector împotriva complicațiilor precum scurgerile la nivelul anastomozei; de asemenea, se discută despre rolul protector al interpoziției azygosului între anastomoză și sutura traheei la nivelul fistulei în prevenirea unei eventuale recurențe a comunicării eso-traheale (Patkowski D. et al, 2009).
Tratamentul chirurgical al atreziei esofagiene izolate
Atunci când bilanțul preoperator ridică suspiciunea unei atrezii esofagiene fără fistulă pe baza unei radiografii abdominale care relevă absența aerării intestinale (abdomen opac) va fi necesară confirmarea acestei situații prin efectuarea unei bronhoscopii. Se va exclude astfel o ocluzie cu mucus a unei eventuale fistule.
În cazul confirmării unei atrezii esofagiene tip I Ladd, cunoscută fiind distanța mare dintre capete specifică acestei forme, prima măsură terapeutică va consta în plasarea unei gastrostomii de alimentație și aspirația continuă a fundului de sac esofagian superior. Gestul de plasare al unei gastrostomii poate fi dificil în contextul unui stomac mic, greu de adus la peretele abdominal anterior și pasibil a dezvolta necroză în condițiile plasării sale în tensiune, motiv pentru care se preferă utilizarea unei sonde de alimentație gastrică, cu stomacul lăsat pe loc.
Următorul pas constă în cuantificarea distanței dintre cele două capete, prin plasarea unui cateter radioopac la nivelul esofagului proximal și injectarea de substață de contrast sau plasarea unui Hegar în esofagul distal, pe calea gastrostomiei. Se efectuează radiografii și se raportează distanța dintre capete raportată la înălțimea corpilor vertebrali. Distanțe mai mici decât înălțimea a două vertebre pot fi considerate pretabile unei anastomoze imediate, însă distanțe de peste 3 vertebre necesită altă strategie de tratament.
În trecut, o opțiunea consta în deschiderea capătului esofagian superior la nivel laterocervical stâng, anterior de mușchiul sternocleidomastoidian; esofagostomia cervicală se practica și în cazurile de eșuare a tentativelor de alungire ale capătului esofagian superior sau în situațiile cu complicații chirurgicale. Ulterior copilul beneficia de o formă de esofagoplastie, cu interpoziție de stomac sau colon.
În prezent, pentru distanțe între capete de doi până la șase corpi vertebrali se plasează aspirație în punga esofagiană superioară, gastrostomie de alimentație și se întârzie anastomoza până la 12 săptămâni.
Atunci când distanța dintre capete este mare, depășind înălțimea a șase corpi vertebrali, una dintre optiunile terapeutice constă în plasarea de repere pe fiecare dintre cele două capete esofagiene și punerea lor în tracțiune, timp de 6 – 10 zile, ulterior reintervenindu-se și efectuându-se anastomoză primară (Foker G. et al, 1997).
II.10. Complicațiile postoperatorii
Scurgeri la nivelul anastomozei
Sunt raportate la aproximativ 15-20% dintre pacienți, însă doar o mică parte dintre acestea sunt dezuniri majore (Chittmittrapap S. et al, 1992).
Manifestarea unei eventuale scurgeri va consta în exteriorizarea de salivă pe drenajul de la nivelul anastomozei.
Deși greu de diferențiat dezunirile complete de cele parțiale, se consideră că cele severe apar în primele 48 ore și se vor prezenta cu pneumotorax în tensiune.
Tratamentul constă în:
– pleurostomie și aspirație cu presiune joasă în așteptarea vindecării anastomozei;
– reintervenție cu scopul refacerii anastomozei sau, în cazul unei dezuniri complete, renunțarea la anastomoză, închiderea capătului esofagian inferior și plasarea capătului esofagian superior in cervicostomie, în așteptarea unei substituții esofagiene ulterioare (Spitz L., 2007).
Scurgeri minore pot fi puse în evidență prin studii de contrast, dar de regulă se vor vindeca spontan, cu prețul unor eventuale stricturi.
Stricturi / stenoze la locul anastomozei
Pot fi întâlnite în 30-40% dintre cazuri în condițiile în care a existat tensiune sau scurgere la locul anastomozei sau în prezența refluxului gastroesofagian.
Cu o tehnică chirurgicală bună, manipularea cu grijă a capetelor esofagului, conservarea vascularizației și sutură corectă, cu includerea mucoasei la fiecare fir trecut, minimizează riscul de apariție al stenozelor.
Marea lor parte răspund la una – două ședințe de dilatații, fie pe cale endoscopică utilizând bujii Savary-Gillard, fie cu balon sub control fluoroscopic sau endoscopic.
În situații rare, în cazul unor stenoze rebele sau nepretabile la dilatații se pot pune în discuție plastia la locul anastomozei, rezecția zonei de stenoză și reanastomozare termino-terminală sau chiar renunțarea la esofagul nativ și esofagoplastie de substituție (Aprodu S.G., 2013).
Fistulele esotraheale recurente sau reziduale
Au o incidență de 5-14% și pot fi întâlnite în două situații:
– repermeabilizarea unei fistule esotraheale distale inițial suturate;
– existența unei fistule esotraheale proximale neobservată la intervenția inițială.
Diagnosticul este suspectat în condițiile unui copil cu simptomatologie respiratorie, cu accese de tuse în cursul alimentației, episoade de dispnee și cianoză sau care prezintă infecții respiratorii recurente după o intervenție corectoare a unei atrezii de esofag.
În contextul simptomatologiei, diagnosticul poate fi stabilit printr-o esofagograma cu contrast, cu pacientul în decubit lateral drept, examinare bronhoscopică și pasajul unui cateter prin fistulă care să fie obiectivat efectuarea ulterioară de esofagoscopie. Gestul de cateterizare a fistulei este necesar și pentru rezolvarea chirurgicală, constând în reperarea și suturarea cu fire separate a tranșelor traheală și esofagiană rezultate în urma secționării comunicării (Filston H.C. et al, 1982).
Refluxul gastroesofagian
Reprezintă o complicație frecventă la copilul care a beneficiat de tratament al atreziei esofagiene, fiind întâlnit cu o frecvență medie de aproximativ 40%, deși există și autori care comunică incidențe de până la 70%; jumătate dintre aceste cazuri vor necesita intervenție chirurgicală corectoare (Tovar J.A., Fragoso A.C., 2013).
Etiologia refluxului gastroesofagian după cura chirurgicală a atreziei esofagiene este multifactorială:
– anatomia anormală ca rezultat al reparării, cu scurtarea esofagului și deplasarea cranială a joncțiunii esogastrice, cauzând un unghi His obtuz; această posibilitate este incriminată mai ales în atreziile esofagiene cu distanță mare între capete și anastomoză în tensiune (Paran T.S. et al, 2007);
– afectarea peristalticii normale prin dispoziția defectuoasă a straturilor musculare, inervație extrinsecă și intrinsecă deficitare congenital, afectare prin disecția extensivă a capetelor esofagiene (Davies M.R., 1996).
Simptomele refluxului gastroesofagian sunt similare celor din fistula recurentă, cu probleme respiratorii acute sau cronice, dar și cu vărsături și formare de stenoze secundare unei esofagite cronice.
Evaluarea unui copil cu atrezie de esofag implică controale clinice, imagistice și funcționale periodice, chiar în absența simptomatologiei. Explorările utilizate în diagnosticul refluxului gastroesofagian includ esogastroduodenoscopia, pH-metria și impedanța pH-metrică, manometria esofagiană, tranzitul esofagian și gastric cu substanță de contrast, studii referitoare la evacuarea gastrică.
Spre deosebire de refluxul gastroesofagian neasociat unor defecte anatomice, cel din atrezia esofagiană are tendința de a nu răspunde foarte bine la metodele standard de management de tipul modificării alimentației sau tratament postural, uneori nici la medicația de tip antiacid și prokinetică. Mai mult, acest tip de reflux are tendința de a crește ca proporție odată cu trecerea timpului.
În cazurile rebele la tratament conservator este indicat tratamentul chirurgical, care constă într-o formă de chirurgie antireflux:
– fundoplicaturi parțiale anterioare (Thal) sau posterioare (Toupet) asociate cu mai puține efecte adverse, dar cu rată mai mare de eșec;
– fundoplicaturi complete (Nissen) cu rată mai mare de disfagie, distensie abdominală (Booth M.I. et al., 2008).
Nu există studii care să susțină superioritatea unor proceduri în fața celorlalte la pacienții cu atrezie esofagianaă, ca atare nu există consens. Unii autori preferă asocierea unor proceduri de alungire a esofagului asociate chirurgiei antireflux, cea mai populară intervenție fiind Collis-Nissen (Rothenberg S.S, Chin A., 2010).
Dismotilitatea esofagiană
Se regăsește în mod curent la pacienții cu atrezie esofagiană operată, afectând în mod particular esofagul distal; are legătură cu coordonarea anormală a contracțiilor care se remarcă cel mai bine în cursul studiilor de contrast esofagiene.
Dismotilitatea este una dintre cauzele principale ale disfagiei la pacienții cu atrezie esofagiană, dar este responsabilă de numeroase alte simptome și comorbidități, de la boala de reflux gastroesofagian, aspirație și complicații respiratorii, până la probleme de alimentație.
Tabloul clinic este dominat de disfagie, regurgitații, repetate pneumopatii, senzația de alimente oprite la nivelul esofagului, în condițiile în care sunt excluse stricturi la locul anastomozei sau semne clinice de reflux gastroesofagian.
Tratamentul constă în ameliorarea inflamației asociate esofagitei peptice sau eozinofilice, evitarea alimentelor care exacerbează simptomatologia, încurajarea consumului de lichide.
Disfuncția respiratorie
În primii ani de viață, copilul cu atrezie esofagiană poate prezenta frecvent infecții respiratorii, care pot fi explicate prin dismotilitatea esofagiană și/sau reflux gastroesofagian cu aspirații recurente sau prin anomalii la nivelul aparatului respirator coexistente (Spitz L., 2007).
Anomalii de căi aeriene precum traheomalacia, malformații traheobronșice și hipoplazia pulmonară pot contribui la exacerbări respiratorii recurente (Fragoso A.C., Tovar J.A., 2014).
Există autori care afirmă că prezența de epiteliu scuamos fără cili identificată la nivel traheal în cazul a 80% dintre pacienții cu atrezie esofagiană afectează mecanismul antiinfecțios și contribuie la episoadele repetate de bronșită (Deboer E.M. et al., 2015).
De asemenea, teste ale funcției respiratorii efectuate imediat după cura chirurgicală pentru atrezie esofagiană au relevat anomalii în fluxul aerian și rezistență crescută.
Diformități de perete toracic și coloană vertebrală
Scolioza toracogenică este considerată de numeroase studii ca fiind o importantă complicație la distanță a toracotomiei efectuate pentru atrezia esofagiană.
Tehnica deschisă standard prin abord postero-lateral este în mod curent efectuată pentru repararea atreziei esofagiene, însoțită sau nu de fistulă esotraheală. Acest abord necesită adesea rezecție musculară cu un impact important asupra cutiei toracice, efectele manifestându-se sub formă de scolioză sau hipotonie musculară la nivelul centurii scapulare.
În mod particular, scolioza severă a fost raportată în procente variate cu un interval cuprins între 6%-50% la 5 sau mai mulți ani după toracotomie. Deformarea cutiei toracice are răsunet asupra dezvoltării pulmonare și poate determina boală pulmonară restrictivă cu evoluție pe termen lung către insuficiență respiratorie cronică (Patria M. et al, 2017).
Abordul mai recent, toracoscopic, fiind minim invaziv, a redus semnificativ numărul complicațiilor cu impact asupra cutiei toracice. Totuși, aceste deformări trebuiesc delimitate de malformațiile vertebrale ce pot exista în cadrul forme sindromice de atrezie esofagiana.
CAPITOLUL III
HERNIA DIAFRAGMATICĂ CONGENITALĂ
III.1. Introducere
Hernia diafragmatică congenitală (HDC) reprezintă malformația congenitală caracterizată printr-un defect de formare al diafragmului care creează premizele hernierii viscerelor abdominale în cavitatea toracică, de regulă manifestată în primele ore de viață prin sindrom de detresă respiratorie cu un spectru variat de severitate, de la forme ușoare până la unele extrem de severe, incompatibile cu viața.
Incidența HDC este de 1 caz la 3500 nou-născuți (Wenstrom K. et al., 1991), iar prevalența este de aproximativ 1 până la 4 cazuri la 10.000 nașteri (Deprest J. et al., 2014). Un studiu recent, bazat pe datele din ultimii 29 ani obținute din registrele de malformații din 31 de tări europene, care a inclus peste 12 milioane nașteri, relevă o prevalență totală a HDC de 2,3 cazuri la 10.000 nașteri și o prevalență a HDC izolate de 1,6 la 10.000 nașteri, fără a putea fi consemnată vreo asociere cu sexul masculin sau vârsta maternă (McGivern M.R. et al., 2014).
III.2. Scurt istoric
Probabil primele supoziții despre diafragm ca entitate anatomică aparțin lui Homer (secolul IX î.C.) deoarece descrie în detaliu plăgile protagoniștilor războiului troian. Erasistratus (secolul III î.C.) lansează pentru prima dată ideea că diafragmul ar fi principalul mușchi respirator, până la acel moment fiind postulat că nu este implicat în mișcările respiratorii, ci doar "separă părțile sufletului" (Platon 427-327 î.C.), respectiv că "separă partea bună superioară de cea inferioară care doar o ajută pe cea superioară" (Aristotel 384-322 î.C.).
Ambroise Pare Lazarus Riverius
(1510 – 20 decembrie 1590) (septembrie 1589 – 16 aprilie 1655)
Figura III.1.
Primele studii referitoare la diafragm, prin abord abdominal și toracic, îi aparțin lui Galen (129-200), cel care descrie și acțiunea diafragmului în mecanismul respirator (Derenne J. et al.,1995).
În 1610 Ambroise Paré descrie herniile diafragmatice, iar prima descriere a unei HDC îi aparține lui Riverius care în 1679 raportează cazul unui bărbat de 24 ani, după efectuarea unei necropsii (Irish M.S. et al., 1996).
În 1761 Morgagni descrie explicit hernia hiatală, primul caz de hernie parahiatală prin foramina lui Morgagni – spațiile lui Larrey (Fig. III.2), iar Petit în 1774 descrie pentru prima dată o eventrație diafragmatică.
Figura III.2.
Giovanni Battista Morgagni, "De sedibus…",
(25 febr, 1682 – 6 dec 1771)
În 1848 Bochdalek descrie hernia prin canalul pleuroperitoneal; denumirea de foramen a lui Bochdalek precede înțelegerea dezvoltării canalelor pleuroperitoneale. Marsh în 1867 descrie primul caz clinic de eventrație diafragmatică (McGivern M.R. et al., 2014).
Dominique Jean Larrey Vincent Bochdalek
(8 iulie 1766 – 25 iulie 1842) (1801 – 3 februarie 1883)
Figura III.3
În 1888 Nauman tentează prima reparație chirurgicală a unei HDC prin laparotomie, la un pacient de 19 ani cu sindrom de detresă respiratorie și abdomen acut, iar O'Dwyer realizează în 1889 prima cură chirurgicală a unei HDC la un sugar. În 1902 Aue descrie primul succes terapeutic în cazul reparării unei hernii diafragmatice, iar Morison în 1923 prima corecție a unei eventrații.
În anii 1940, Ladd și Gross aduc contribuții importante în întelegerea afecțiunii prin studiile diagnostice ale HDC, bazate pe istoric, examinare clinică și radiografii toracice, cu sau fără contrast; recomandă intervenție chirurgicală precoce, în primele 48 ore (Ladd W.E., Gross R.E., 1940). Gross postulează închiderea peretelui abdominal în două etape în cazurile dificile: piele și fascie subcutanată inițial, apoi închiderea peretelui abdominal la 5-6 zile ulterior.
Koop și Johnson, în anii 1950, sugerează abordul transtoracic pentru o mai bună vizualizare a închiderii defectului (Koop C.E., Johnson J., 1952).
În anii 1954 Wells studiază în detaliu dezvoltarea diafragmului uman și a sacurilor pleurale.
Adzick și colaboratorii folosesc ultrasonografia pentru detectarea herniei diafragmatice congenitale la un număr de 88 copii, iar Connors și colaboratorii inițiază utilizare pre și postoperatorie a oxigenării transmembranare extracorporeale (ECMO) (Connors R.H. et al., 1990).
În 1990, Harrison și colaboratorii tentează chirurgie fetală deschisă pentru HDC la un număr de șase fetuși bine selectați, la trei înregistrându-se decesul intraoperator, la unul în momentul nașterii, iar două intervenții au fost cu succes (Harrison M.R. et al., 1990).
III.3. Embriopatogeneză
Diafragmul derivă din patru structuri embriologice (Fig. III.4):
– septul transvers
– membranele pleuroperitoneale
– mezodermul peretelui abdominal
– mezenchimul esofagian
Figura III.4. Componentele embriologice ale diafragmului
(după Skandalakis)
După plicaturarea extremității craniene fetale la 4-5 săptămâni de gestație, septul transvers formează o structură semicirculară care delimitează cordul de ficat, fără a asigura separarea completă a cavității toracice de cea abdominală, dar va permite apariția canalelor pleuroperitoneale de fiecare parte a esofagului, lucru care se produce în timpul celei de-a cincea săptămână de gestație. Membranele pleuroperitoneale se vor dezvolta de-a lungul unei linii care unește rădăcina coastei a 12-a cu vârful coastelor șapte – doisprezece, apoi se vor dezvolta ventral pentru a fuza cu marginile posterioare ale septului transvers și mezenterul dorsal al esofagului, astfel încât la sfârșitul săptămânii a șaptea, canalele pleuroperitoneale sunt închise, cronologic în ordinea dreapta apoi stânga. Mezenterul esofagian se condensează formând crura diafragmatică stângă și dreaptă, iar mezodermul peretelui abdominal formează marginea periferică a mușchiului diafragmatic.
Defectul diafragmatic posterolateral este cauzat de eșecul închiderii canalelor pleuropulmonare, acestea rămânând patente până la aproximativ 10 săptămâni de gestație, când ansele intestinale se reîntorc în abdomen. Unele anse și alte viscere abdominale pâtrund în torace ducând la compresiunea pulmonului aflat în faza pseudoglandulară a dezvoltării și deplasarea mediastinului către partea controlaterală, ceea ce generează compresia cordului și a pulmonului de partea opusă.
Existența compresiunii pulmonare în timpul fazei pseudoglandulare a dezvoltării va duce la afectarea procesului de ramificare bronhiolară cu hipoplazie pulmonară secundară; de asemenea, are loc un proces de hipermuscularizare a peretelui arterial pulmonar care va duce la hipertensiune pulmonară. Dezvoltarea pulmonară aberantă duce și la afectarea sistemului surfactant, ceea ce se asociază presiunii prin devierea mediastinului și compromite structura pulmonară controlaterală.
III.4. Anatomie
Diafragmul reprezintă o structură musculotendinoasă care separă cavitatea toracică de cea abdominală. Această structură conține o porțiune centrală tendinoasă înconjurată de o suprafață circulară musculară în asociere cu cei doi pilieri diafragmatici stâng și drept. Aceștia din urmă sunt benzi musculare care își au originea la nivelul corpilor vertebrali L1-L3, respectiv L1-L2 și se inseră în porțiunea dorsomedială a diafragmului (Fig. III.5).
Figura III.5. Anatomia diafragmului (vedere inferioară) – Skandalakis
Marea majoritate a defectelor diafragmatice sunt posterolaterale (hernie Bochdalek), dintre acestea 80-90% fiind situate pe partea stângă și implică hernierea anselor intestinale, uneori a stomacului, splinei sau chiar a ficatului (Deprest J. et al., 2014); hernierea pe partea dreaptă poate apărea în 10-15% dintre cazuri implicând anse intestinale și ficat (Dott M.M. et al., 2003), în timp ce hernierea bilaterală este extrem de rară. Uneori viscerele herniate pot fi conținute într-un sac.
Mai rar, defectul congenital poate fi posterior de stern (hernie Morgagni-Larrey), rezultat al eșecului de fuziune a fibrelor sternale și costale la locul de pasaj transdiafragmatic a arterei epigastrice superioare.
Alte forme anatomopatologice:
– eventrația (relaxarea) diafragmatică – se referă la situația în care diafragmul este integru dar prezintă o ascensionare toracică, din cauza unei incomplete muscularizări care are drept consecință un diafragm subțire, elastic care se comportă ca un sac al cărui conținut este deplasat intratoracic; diagnosticul diferențial între o HDC cu sac herniar și eventrația diafragmatică este dificil de realizat, cert este însă că deși aceasta din urmă se poate însoți de un grad de detresă respiratorie cauzat de hipoplazia pulmonară, în general tabloul clinic este mai puțin zgomotos, diagnosticul este de regulă stabilit incidental și prognosticul este mult mai bun (Yazici M. et al., 2003).
– agenezia diafragmatică – din punct de vedere strict etimologic, agenezia diafragmatică reprezintă cea mai severă formă de HDC, descrisă inițial de Bingham în 1959 ca o formă distinctă față de defectul posterolateral Bockdalek (Bingham J.A., 1959). De altfel, există ideea că denumirea de hernie posterolaterală este incorectă, de cele mai multe ori defectul diafragmatic implicând o suprafață extinsă, identificându-se doar marginea musculară posterioară.
III.5. Clasificare
În 2006, membrii grupului de studiu pentru HDC au pus la punct clasificarea funcție de dimensiunea defectului diafragmatic, acesta fiind unul dintre factorii de risc importanți:
– tip A: defectul este înconjurat în întregime de mușchi
– tip B: defectul are o porțiune mică (<50%) de perete toracic fără diafragm
– tip C: defectul are o porțiune importantă (>50%) de perete toracic fără diafragm
– tip D: absența completă sau aproape completă a diafragmului (Lally K.P. et al., 2013).
Figura III.6. Tipuri de hernie funcție de dimensiunea defectului diafragmatic
III.6. Fiziopatologie
Prezența în torace a viscerelor abdominale herniate în perioada critică a dezvoltării va avea drept consecință hipoplazia pulmonară prin limitarea ramificării bronșice la generația 12-14 pe partea afectată, respectiv la generația 16-18 pe partea controlaterală, comparativ cu dezvoltarea normală a căilor aerice care ar trebui să se producă până la 23-25 diviziuni.
Asociat va exista o dezvoltare deficitară alveolară și a sistemului arterial pulmonar, cu hipertrofia tunicii medii a ramurilor arteriale pre- și intraacinare și hipersensibilitate la stimuli vasoconstrictori; aceste modificări vasculare duc la hipertensiune pulmonară și șunt dreapta-stânga la nivel atrial și ductal, cu persistența circulației de tip fetal și consecințe fiziopatologice precum hipoxie progresivă, acidoză, hipercapnie, asociate hipertensiunii pulmonare în perioada neonatală (Bloss R.S. et al., 1981, Yamataka T., Puri P., 1997).
Majoritatea pacienților prezintă un ventricul stâng de dimensiuni mai mici, hipoplazic, considerat consecință a fluxului sanguin scăzut către acesta în timpul vieții intrauterine, a compresiunii viscerelor herniate sau a unei afectări primare simultane cu defectul diafragmatic și hipoplazia pulmonară (Schwartz S.M. et al., 1994).
Modificările pulmonare și vasculare sunt mai severe pe partea afectată de hernie, dar prezente și controlateral, gradele diferite de hipoplazie pulmonară bilaterală explicând spectrul larg de manifestare a detresei respiratorii la nou-născut.
Hipertensiunea pulmonară asociată herniei diafragmatice poate fi definită ca o vascularizație pulmonară anormală ce determină tulburare circulatorie pulmonară deficitară care are drept rezultat hipoxie, hipercapnie și, în cele din urmă, insuficiență cardiacă. Există o ipoteză care enunță o dublă cauzalitate a hipertensiunii pulmonare în hernia diafragmatică: alterarea precoce a embriogenezei pulmonare și a vascularizației, dar și prin compresia externă determinată de conținutul herniat. Pe lângă îngroșarea tunicii medii și adventicei, a arborizării insuficiente, există și un răspuns aberant la stimulii fiziologici sau farmacologici (Villamor E. et al., 1997).
Evaluarea hipertensiunii pulmonare este monitorizată, de preferat, prin ecocardiografie. Această metodă este non-invazivă, evită expunerea la radiații și oferă informații despre structurile și funcția cardiacă. De asemenea, această metodă poate fi utilizată ca monitorizare a evoluției bolii sau a eficienței tratamentului. Presiunea la nivelul arterei pulmonare poate fi estimată prin evaluarea velocității regurgitării tricuspidiene, ceea ce determină presiunea sistolica în ventriculul drept prin aplicarea ecuației Bernoulli modificate (Vijfhuize S. et al., 2012). Tensiunea sistemică este concomitent monitorizată pentru a fi corelată cu tensiunea pulmonară. Semnele secundare de hipertensiune pulmonară pot fi de asemenea evaluate: poziția septului interventricular, îngroșarea peretelui ventricular drept, volumul și funcția ventriculului drept, șunturile extra sau intracardiace, funcția ventriculului stâng.
Examinarea morfopatologică a nou-născuților care au decedat repede după naștere a demonstrat că aceștia prezentau cea mai mare hipoplazie vasculară și importantă muscularizare a arterelor intraacinare (Russo F.M. et al., 2017). Atunci când deteriorarea se petrece după o perioadă stabilă, se pare că se datorează unui răspuns vasoconstrictor al vascularizației moderat hipoplazice cu o muscularizare mai puțin importantă.
III.7. Etiologie
Nu au fost identificați până în prezent factori etiologici pentru HDC. Este invocată existența unor triggeri genetici sau de mediu implicați în eșecul diferențierii celulelor mezenchimale în timpul formării diafragmului și a altor structuri somatice. Există o prevalență de aproximativ 10-20% a anomaliilor cromosomiale la pacienții cu HDC, în special atunci când sunt asociate și alte defecte (Trofs C.P.. et al., 1992).
Marea majoritate a cazurilor sunt sporadice, apariția familială a afecțiunii este rar citată, în mai puțin de 2% dintre cazuri și implică transmiteri autosomal recesive sau dominante și X-linkate (Tazuke Y. et al., 2000; Crane J.P., 1979).
Implicarea factorilor de mediu nu este demonstrată, dar substanțe precum nitrofenul, talidomida, chinina, fenmetrazina sau eterul difenil polibrominat au fost utilizate pentru inducerea HDC la anumite specii (Clark R.H. et al., 1998).
Este studiată intens legătura între HDC și defectele în calea de semnalizare a acidului retinoic (Longoni M. et al., 2014).
III.8. Diagnostic
A. Prenatal: rafinarea tehnicilor de diagnostic prenatal și utilizarea extinsă a ecografiei în timpul sarcinii a dus la creșterea numărului de cazuri depistate prenatal, cu o senzitivitate variabilă, mai mare în cazul prezenței anomaliilor asociate (în aproximativ 50% dintre cazurile de HDC), direct dependentă de vârsta gestațională și experiența examinatorului.
În general, vârsta gestatională medie la momentul diagnosticului este de 24-25 săptămâni, iar rata de detecție variază între 40 și 90% în centrele specializate.
HDC stângă este caracterizată ecografic de prezența unei mase heterogene intratoracic și împingerea mediastinului către dreapta; ansele intestinale herniate sunt pline cu lichid și li se poate aprecia peristaltica; atunci când stomacul este herniat acesta apare plin cu lichid, situat intratoracic, în vecinătatea cordului, și absent în abdomen; hernierea ficatului va fi vizualizată ca o masă omogenă situată la un nivel corespunzător cordului, masă continuată cu ficatul abdominal.
Figura III.7. Aspect ecografic prenatal sugestiv pentru hernie diafragmatică
HDC dreaptă este diagnosticată prin identificarea unei mase omogene la nivelul hemitoracelui drept cu mediastinul deplasat spre stânga, lichid pleural prezent și hernierea anselor intestinale; elementele fundamentale în diagnostic sunt deplasarea stângă a mediastinului, eventual prezența în torace a veziculei biliare; dificultățile diagnostice sunt date de aspectul ecografic similar al ficatului și pulmonului fetal, precum și posibila absență a motilității intestinului herniat.
Polihidramniosul este frecvent prezent ca urmare a compresiunii esofagiene, iar hidropsul fetal poate apărea secundar deplasării mediastinului și comprimării vaselor mari.
Un element esențial în diagnosticarea eventualei hernieri hepatice o constituie examinarea color Doppler a vaselor hepatice.
Un element important adus de examinarea ultrasonografică prenatală este diagnosticul eventualelor leziuni asociate, care pot include malformații structurale majore, fără un pattern anume. Cel mai frecvent diagnosticate sunt malformațiile cardiace, prin ecocardigrafie fetală, și anume: hipoplazie ventriculară stângă, contractilitate ventriculară scăzută, regurgitare tricuspidiană și pulmonară, șunt dreapta-stânga. Se recomandă monitorizare ecografică atentă pentru măsurarea presiunii arteriale pulmonare, șuntului stânga-dreapta, fluxului în ductul arterial.
B. Postnatal: manifestarea clinică neonatală este în directă relație cu prezența anomaliilor asociate, gradul hipoplaziei pulmonare și viscerele herniate, putând avea un spectru de severitate extrem de variabil, de la detresă pulmonară severă, incompatibilă cu supraviețuirea, până la simptome minore sau chiar absente.
Forma de manifestare neonatală include detresă respiratorie de intensitate variabilă, cianoză, tahipnee cu polipnee, depresiunea sternului, abdomen excavat, intoleranță alimentară, tahicardie. La ascultație murmur vezicular absent și posibile zgomote intestinale la nivelul hemitoracelui afectat, zgomote cardiace de intensitate redusă și cu localizare anormală.
Formele cu manifestare tardivă se întâlnesc în aproximativ 10-20% dintre cazuri și au simptomatologie nespecifică: simptomatologie respiratorie, ocluzie intestinală, ischemie și necroză secundară volvulării.
Diagnostic paraclinic radiografia toraco-abdominală (incidență față și de profil) efectuată imediat postnatal confirmă diagnosticul: anse intestinale prezente în torace, cu absența vizualizării pulmonului de partea afectată, deplasarea mediastinului, compresiunea pulmonului controlateral, abdomen cu dimensiuni reduse și aerare insuficiență a anselor (Swischuk, 1997).
Diagnostic diferențial:
– malformații adenomatoid-chistice congenitale;
– sechestrații bronhopulmonare;
– chisturi bronhogenice;
– atrezie bronșică;
– chisturi de duplicație digestivă;
– teratoame
III.9 Management terapeutic
A. Management prenatal
Din cauza mortalității crescute în formele severe de hernie diafragmatică atunci când tratamentul este aplicat doar postnatal, au fost explorate diferite metode de intervenție prenatală. Chirurgia fetală deschisă, cu repararea defectului diafragmatic printr-o tehnică similară celei postnatale, nu este o opțiune din cauza torsionării ductului venos în cazul celor cu hernierea ficatului, ceea ce determină moartea fetală.
Următoarele intervenții s-au bazat pe observația că ocluzia traheală în viața intrauterină determină acumularea lichidului pulmonar, iar acest fapt stimulează dezvoltarea pulmonară. Ocluzia traheală endoluminală fetală (FETO) a ajuns, în anumite centre, o procedură minim invazivă efectuată sub anestezie locală a mamei și anestezie intramusculară a fetusului, prin introducerea unui balon detașabil, prin cavitatea orală și faringe, între carină și corzile vocale. În mod clasic, această procedură se realizează între săptămânile 28-30 și este de preferat ca balonul sa fie îndepărtat prenatal în săptămânile 34-35 (Jani J.C. et al., 2009). Cea mai importantă complicație a FETO este ruperea prematură a membranelor și nașterea prematură, această fiind întâlnită în 15% din cazuri în primele 3 săptămâni de la procedură (Mieghem T.V. et al., 2012). Chiar și atunci când nașterea se declanșează înainte de termen, îndepărtarea postnatală rămâne ultima soluție, fiind preferat un timp suplimentar al nașterii prin cezariană (Deprest J. et al., 2004).
Având în vedere rezultatele puțin spectaculoase în ceea ce privește FETO, și înțelegerea din ce în ce mai amplă a fiziopatologiei herniei diafragmatică, tendința este de a migra către o abordare non-chirugicală prenatală ce se bazează pe stimularea farmacologică a dezvoltării pulmonare, mai ales în ceea ce privește ramificarea vasculară. Având în vedere că hipertensiunea pulmonară este principala cauză de deces, abordarea terapeutică prenatală are la bază încercarea de a împiedica apariția acesteia. Tratamentul ideal ar trebui să-și fi demonstrat deja eficiența postanatal în ceea ce privește hipertensiunea pulmonară în hernia diafragmatică, să poată fi administrat în siguranță gravidei și să nu asocieze efecte teratologice (Russo F.M. et al., 2017).
Sildenafil este un inhibitor selectiv al fosfodiesterazei-5 (PDE5), care se găsește în concentrații mari la nivel pulmonar și cu expresie mare în perioada fetală, atunci când acționează ca un regulator principal al circulației pulmonare perinatale (Vijfuize S. et al., 2012). Studiile experimentale pe animale au demonstrat că hipertensiunea pulmonară la animalele nou-nascute asociază o producție crescută de vasconstrictoare și o excreție scăzută de oxid nitric, ambele fiind accentuate de expresia crescuta a PDE5 (Villamor E. et al., 1997; Hanson K.A. et al., 1998). Acțiunea inhibitorie a sildenafilului are un efect vasodilatator dar și de stimulare a angiogenezei. Studiile experimentale pe iepuri au demonstrat că această terapie este eficientă și sigură, fară reacții adverse cu pontențial teratogen, însă studiile trebuiesc continuate pentru specii mai mari până în momentul în care va putea fi administrat gravidelor, cu toate că există deja patologii pentru care tratamentul a fost necesar și util (preeclampsie, retard de creștere intrauterina, hipertensiune pulmonară maternă) (Russo F.M. et al., 2016).
B. Management postnatal
Abordarea în sala de naștere începe cu monitorizarea frecvenței cardiace și saturația preductală și postductală (invaziv sau, de preferat, non-invaziv). Cheia unei echilibrări optime în sala de naștere o reprezintă evitarea unei presiuni ventilatorii ridicate și a unei concentrații mari de oxigen. Ventilația pe mască trebuie evitată și intubația să fie de primă intenție. După intubație, presiunea maximă a ventilației nu trebuie să depășească 25 cm H2O, pentru a evita leziunile pulmonare iatrogene.
Saturația oxigenului este un parametru esențial, însă scopul trebuie sa fie obținerea unui nivel preductal acceptabil de 80-95%, iar cea postductală se poate păstra la o valoare mai mare de 70% cu o presiune a CO2 între 45-60 mm Hg, toate aceste valori încadrându-se într-o hipercapnie acceptabilă. Fracția inspiratorie de oxigen (FiO2) trebuie să înceapă la 1 și să descrească până se ajunge la saturația dorită. Scăderea concentrației de oxigen inspirat și menținerea saturației în intervalul recomandat evită intoxicația cu oxigen. În situații excepționale sunt acceptate valori la limita inferioară a intervalului, în jur de 80%, cu condiția ca pH-ul să fie mai mare de 7.2, valoarea lactatului mai mică de 5 mmol/l și diureza mai mare de 1 ml/kgc/h, acestea indicând o perfuzie viscerală bună. Tipul de intubație, convențională sau oscilatorie cu frecvență înaltă, trebuie să aibă același scop, de a menține un echilibru între saturație, hipercapnie și acidoza metabolică secundară.
Plasarea unei sonde nasogastrice cu aspirație intermitentă sau continuă are rolul de a facilita expansiunea pulmonară prin evacuarea conținutului gastric și intestinal. De asemenea, linia venoasă trebuie plasată precoce, fie ea periferică sau centrală (Kumar V.H., 2015)
Hipertensiunea pulmonară determină un șunt dreapta-stânga prin canalul arterial permeabil, fapt tradus prin diferențele de saturație pre- și postductale. Totuși, absența diferențelor nu înseamnă absența șuntului sau a hipertensiunii pulmonare, ci poate fi efectul unui șunt intracardiac prin foramen ovale permeabil. Din acest motiv, o ecocardiografie trebuie efectuată în primele 24 de ore de la naștere, atât pentru morfologia cardiacă, cât și pentru monitorizarea hipertensiunii pulmonare asociate (Moenkemeyer F., Patel N., 2014).
Terapia inhalatorie cu oxid nitric nu și-a dovedit eficiența în a îmbunătăți supraviețuirea sau în a reduce necesitatea oxigenării extracorporeale. Se pare totuși că există pentru unii pacienți după administrarea pentru cel puțin o oră (The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group, 1997). Însă formele severe rămân rezistente la terapia cu oxid nitric. Pentru evitarea insuficienței ventriculare drepte se poate administra prostaglandina1 pentru a menține ductul arterial permeabil, având rolul unei „valve de presiune” (Buss M. et al., 2006).
Oxigenarea prin membrană extracorporeală (ECMO) a fost văzută inițial ca o terapie salvatoare, însă cu timpul nu și-a dovedit beneficiile. Cele mai bune rezultate ale ECMO sunt înregistrate pentru herniile diafragmatice congenitale drepte (Guner Y.S. et al., 2009). Criteriile pentru ECMO sunt: saturație preductală constantă <80% sau postductală <70%, indexul de oxigenare mai mare de 40, hipotensiune sistemica refractară la suportul volemic și inotrop, pH<7,15 (Sluiter I. et al., 2011).
Tratamentul chirurgical poate fi efectuat după o perioadă de stabilizare fiziologică tradusă prin: saturație preductală între 85-95%, diureză mai mare de 2 ml/kgc/h și lactat seric mai mic de 3 mmol/l.
Tratamentul chirurgical în urgență a fost abandonat atunci când în anii ’80 s-a constat că repararea defectului în primele 24h nu îmbunătățește cu nimic schimbul de gaze la nivel pulmonar, iar pacienții se deteriorează rapid postoperator (Sakai H. et al., 1997). În funcție de starea pacientului, intervenția chirurgicală poate fi amânată până la 7-10 zile (Langer J.C. et al., 1998).
Figura III.9. Aspecte intraoperatorii de hernie diafragmatică congenitală stângă: sus stânga colon în torace, sus dreapta splină în torace, jos stânga defect diafragmatic după reducerea conținutului herniat, jos dreapta aspect după închiderea defectului diafragmatic.
Abordul chirurgical, fie că este clasic prin toracotomie sau laparotomie, videoasistat prin toracoscopie sau laparoscopie, nu pare să influențeze evoluția și prognosticul, ele având aceleași avantaje și dezavantaje în ceea ce privește un abord deschis sau minim invaziv.
III.10. Prognostic
Prematuritatea, hipoplazia pulmonară, necesitatea ventilației mecanice, intoxicația cu oxigen și malformațiile vasculare fac parte dintr-o ecuație complexă ce determină un permanent balans între supraviețuire, morbiditate și mortalitate.
Supraviețuirea generală în literatură este destul de mare, între 60-70 și 90% după unele studii în centrele cu număr mare de cazuri. Însă supraviețuitorii prezintă riscul de a dezvolta o serie de comorbidități ce implică dezvoltarea și funcționalitatea.
Nou-născuții cu defecte mari, cei care au necesitat ECMO sau cei la care repararea defectului s-a făcut cu plasă, sunt categoriile cu riscul cel mai mare. Aceștia necesită reevaluări frecvente din partea unei echipe multidisciplinare ce implică pediatru, chirurg, specialist în dezvoltare pentru a identifica și trata morbiditățile precoce. Având în vedere că hernia diafragmatică congenitală asociază frecvent alte malformații, mortalitatea crește semnificativ la această categorie de pacienți.
Morbiditatea pulmonară. Supraviețuitorii herniilor diafragmatice congenitale necesită monitorizare și tratament pentru afecțiunea pulmonară cronică, bronhospasm, hipertensiune pulmonară, pneumopatii repetate, hipoplazie pulmonară.
În anumite cazuri, suplimentarea de oxigen poate fi necesară și după spitalizarea inițială, mai ales la cei care au beneficiat de ECMO. O parte dintre ei va avea nevoie de tratament bronhodilatator și steroizi inhalatori, aproximativ un sfert dintre supraviețuitori prezentând persistența obstrucției căilor aeriene la vârsta de 5 ani, în timp ce hipertensiunea pulmonară este remanentă luni până la ani de zile, aceasta din urmă crescând riscul de moarte precoce.
Pneumonia apare la până la 10% dintre copiii cu hernie diafragmatică congenitală în primul an de viață, putând fi prevenită prin tratamentul activ al bolii pulmonare cronice, managementul efectiv al secrețiilor pulmonare și imunizare corectă.
Boala cronică pulmonară se întâlnește la aproximativ jumătate dintre copii la externare, însă rata ei scade ulterior; cu toate acestea, 50% dintre adulți vor prezenta teste ale funcției pulmonare modificate.
Refluxul gastroesofagian și dismotilitatea intestinală. Apar la 45 până la 90% dintre copiii cu hernie diafragmatică și poate fi explicată prin anatomia joncțiunii esogastrice modificată, hernierea stomacului în torace, dilatația esofagului.
De asemenea, incidența refluxului gastro-esofagian pare să se coreleze cu dimensiunea defectului diafragmatic și necesitatea utilizării meșei protetice în cursul curei herniei.
Morbiditatea pulmonară pare să fie în legătură cu prezența refluxului gastroesofagian, motiv pentru care este necesară supravegherea pe termen lung.
La pacienții la care terapia conservatoare nu este eficientă, pot fi luate în discuție proceduri chirurgicale antireflux.
Falimentul creșterii. Copiii cu hernie diafragmatică congenitală și boală pulmonară cronică au dificultăți în a se alimenta, fie prin prezența refuxului gastroesofagian, fie prin aversiunea față de alimente, fie prin hipoxemia prelungită. Toate acestea vor contribui la deficit de creștere, cu cel puțin jumătate dintre copii aflându-se cu greutatea sub percentila 25.
Modalitățile de administrare a alimentației variază de la gastrostomie la tub de alimentație gastrică, cateter orogastric sau nazogastric.
Deficitul neurocognitiv și tulburări de comportament. Dezvoltarea neurologică deficitară a fost sesizată la un număr important de copii cu hernie diafragmatică, până la aproximativ 45%; mecanismele implicate fiind:
– anomalie neurologică intrinsecă;
– număr mare și severitate crescută a morbidităților care interferă cu dezvoltarea la copiii care necesită ECMO.
Pierderea auzului. A fost descrisă la un număr mic de cazuri, cauza fiind atribuită ECMO, dar și altor factori de risc precum hipoxia, ventilația prelungită; deși cauza rămâne necunoscută, s-a speculat legătura cu tratamentul insuficienței respiratorii (medicație ototoxică, hiperventilație, curarizare).
Aproximativ jumătate dintre copiii cu auz normal inițial vor dezvolta probleme mai târziu în viață.
CAPITOLUL IV
VALVELE DE URETRĂ POSTERIOARĂ
IV.1. Introducere
Valvele de uretră posterioară constituie cea mai frecventă cauză de obstrucție congenitală a tractului urinar inferior la nou-născutul de sex masculin, cu o incidență variabilă între 1 : 4000 până la 1 : 8000, reprezentând 10% dintre uropatiile diagnosticate prenatal (Thakkar D. et al., 2014).
Includerea fetușilor non-viabili și a celor avortați, precum și rafinarea permanentă a tehnicilor de diagnostic prenatal duc la valori mai mari ale incidențelor anterior citate. Obstrucția vezicală prin valve ale uretrei posterioare se poate manifesta cu un spectru larg de severitate, de la boală gravă incompatibilă cu supraviețuirea până la afectare minoră, cu obstacol uretral minimal, care nu produce dilatația tractului urinar și va avea prezentare tardivă, cu funcție renală nealterată dar cu dificultăți micționale (Pieretti , 1993, Cuckow, 2006).
IV.2. Scurt istoric
Prima descriere a obstrucției uretrale posterioare îi aparține lui Morgagni, fiind reluată în monografia lui Langenbeck în 1802. Terminologia de valvă a fost introdusă în 1832 de Velpeau și ulterior adoptată în întreaga literatură (Imaji et al., 2003). În 1807, Bozzini realizează primul endoscop cu ajutorul căruia vizualizează uretra și vezica urinară, iar Nitze în 1877 va realiza primul cistoscop, pe care l-a utilizat pentru îndepărtarea calculilor vezicali la peste 150 pacienți.
O contribuție majoră în înțelegerea valvelor de uretră posterioară a adus-o Hugh Hampton Young în 1919 și 1929, cel care a raportat descrierea endocopică a valvelor, clasificându-le în trei tipuri și a realizat prima dilatație cistoscopică pentru această afecțiune. Clasificarea inițială a lui Young s-a bazat pe 12 cazuri și date din literatură, diagnosticul fiind stabilit palpatoriu prin intermediul colului vezical, introducerea unui cateter uretral și studii postmortem, vizualizarea directă a leziunii nefiind mereu realizată; literatura ulterioară ridică semne de întrebare asupra felului în care au fost obținute rezultatele și concluziile în studiul lui Young.
Hume în 1951-1953 realizează nouă transplanturi renale la cadavru, iar Harrison și Murray sunt cei care efectuează cu succes primul transplant renal la om, inițial la gemeni monozigoți, ulterior de la donator cadavru.
În 1980, Michael R. Harrison conduce studii referitoare la diferite tehnici de chirurgie fetală la Universitatea California din San Francisco, pentru ca pe 26 aprilie 1981 să realizeze prima intervenție chirurgicală fetală deschisă: a efectuat o vezicostomie cu plasare de cateter vezico-amniotic pentru o uropatie obstructivă, manifestată prin hidronefroză congenitală (Harrison MR et al., 1982).
IV.3. Embriopatogeneză
Patogenia valvelor de uretră posterioară este legată de existența unei membrane urogenitale persistente care realizează un mecanism obstructiv. Deși mecanismul exact prin care rezultă obstrucția este incomplet cunoscut, se pare că este vorba de o perturbare a dezvoltării embriologice normale a uretrei masculine între săptămânile nouă și patrusprezece de gestație (Krishnan A. et al., 2006).
Fig. IV.2 Aspect anatomopatologic de megaureterohidronefroză bilaterală cauzată de existența unei obstrucții prin valve de uretră posterioară (http://www.humpath.com)
Embriogeneza normală la sexul masculin: în timpul fazelor inițiale ale embriogenezei, partea caudală a ductului wolffian este absorbită în cloaca primitivă la nivelul viitorului verumontanum, în uretra posterioară; vestigiile acestui proces sunt prezente în uretra normală sub forma unor falduri uretrale denumite plicae colliculi, care au un traiect distal și lateral de verumontanum. Între săptămânile patru și șapte de gestație, cloaca se divide în canalul anorectal – posterior și sinusul urogenital – anterior, acesta din urmă, în evoluție, fiind divizat de intrarea ductului mezonefric în canalul vezicouretral și va da naștere vezicii și uretrei pelvine. Porțiunea caudală a sinusului urogenital – tuberculul genital – va forma uretra peniană; pe măsură ce tuberculul genital se alungește, apar pliuri uretrale, iar creșterea uretrei peniene va determina avansarea ei către placa uretrală a glandului. Fuziunea completă a întregii uretre se va definitiva la aproximativ 14 săptămâni de gestație (Sadler T.W., 2015).
Din punct de vedere al embriopatogenezei există câteva teorii referitoare la posibile mecanisme care ar perturba dezvoltarea uretrală normală (Krishnan A. et al., 2006):
– persistența unei membrane urogenitale cu permeabilizare uretrală anormală;
– creștere excesivă a pliurilor uretrale;
– absorbție anormală a ducturilor wolffiene în uretra posterioară.
Conform acestei ultime teorii, se consideră că valvele uretrei posterioare apar printr-o inserție aberantă, anterioară, a ductului wolffian în cloacă, ceea ce va avea drept rezultat un fald uretral gros, mai proeminent, fuzat și obstructiv.
IV.4. Clasificare
În 1919, Young descrie existența a trei tipuri de valvă de uretră posterioară (Young H.H. et al., 1919):
– tipul I: cea mai frecvent întâlnită formă, prezentă în 90-95% dintre cazuri; constă în existența a două falduri de mucoasă, considerate forme exagerate de plicae colliculi, care se extind distal de fiecare parte a verumontanum spre pereții anterolaterali ai uretrei;
– tipul II: era descris ca falduri extinse de la nivelul verumontanum către sfincterul intern și colul vezical; acest tip este unul controversat, considerându-se a fi o eroare diagnostică cauzată de disecție, faldurile fiind unele normale, în mod greșit considerate valve;
– tipul III: constă într-un diafragm la nivelul uretrei posterioare, distal de verumontanum fără a fi atașat de acesta, prezentând o perforație centrală sau posterioară; este considerat a fi rezultatul unei canalizări incomplete între uretra anterioară și cea posterioară sau rezultat al perforării membranei în tentativa de plasare a unui cateter urinar. Cel mai frecvent, se întâlnesc forme cu aspect de membrană fibroasă fără raport cu verumontanum, situată sub acesta, prezentând un orificiu central, leziune denumită gulerul lui Cobb sau inelul lui Moormann, ceea ce se consideră a fi o formă de strictură uretrală congenitală (Dewan P.A. et al., 1994, Imaji R. et al., 2003).
În 1990, Dewan și Ransley, pe studii anatomice și vizualizare directă cistoscopică au sugerat că valvele de uretră posterioară sunt de fapt rezultatul existenței unei singure membrane, oblice, cu origine la nivelul verumontanum, care se extinde la nivelul regiunii sfincterului uretral extern pentru a se atașa la nivelul peretelui uretral anterior, denumită membrană obstructivă congenitală a uretrei posterioare (congenital obstructive posterior urethral membrane – COPUM) (Dewan P.A. et al., 1992, Dewan P.A. et al., 1997). Secundar unui gest terapeutic constând fie în introducerea de cateter urinar, fie instrumentare endoscopică, se produce ruptura acestei membrane pe linia sa mediană, ceea ce va genera două valve, corespunzătoare tipului I din clasificarea Young.
IV.5. Fiziopatologie
Vezica urinară fetală se umple și golește în mod ciclic, încă din stadii incipiente ale dezvoltării, astfel apărând tensiune în structurile vezicale care va crea premizele apariției unui organ capabil să acumuleze urină la o presiune joasă și să o elimine eficient. În cazul prezenței unei obstrucții uretrale prin valve de uretră posterioară, umplerea și golirea ciclică se desfășoară cu dificultate, vezica urinară fiind obligată la creștere presională în scopul evacuării, ceea ce va genera un perete vezical îngroșat și noncompliant, cu subțierea progresivă a muscularei, apariția trabeculelor și formarea de diverticuli.
În evoluție, presiunea intravezicală ridicată se transmite la nivel ureteral și aparatului urinar superior, consecința directă fiind dilatarea ureterală, staza urinară și compresie a parenchimului renal (Close C.E., 1997). Existența unui obstacol la nivel uretral crează o perturbare a circuitului normal al lichidului amniotic, consecința fiind oligohidramniosul secundar care va avea drept efect o dezvoltare insuficientă a cavității uterine ce determină tulburări în dezvoltarea fetală, inclusiv ale expansionării toracice cu hipoplazie pulmonară (Imaji R. et al., 2003) .
Consecințe fiziopatologice:
– boala cronică renală: este frecvent asociată valvelor de uretră posterioară, considerată consecința existenței displaziei renale și a asocierii leziunilor dobândite prin infecție urinară și disfuncție vezicală; relația între dispazia renală și existența valvelor de uretră este incomplet cunoscută, fiind propuse două teorii: una embriologică susținând existența unui accident comun în dezvoltarea ambelor condiții patologice și una funcțională explicând deteriorarea renală prin presiunea crescută în aparatul urinar care va genera dezvoltare nefronală anormală; de menționat că aproximativ 30% dintre pacienții diagnosticați cu valvă de uretră posterioară dezvoltă boală renală terminală și sunt candidați pentru transplant renal;
– refluxul vezico-ureteral este prezent la 30-50% dintre pacienții cu valve de uretră fiind rezultatul presiunii vezicale crescute, cu evoluție favorabilă în o treime dintre situații după îndepărtarea obstacolului uretral;
– disfuncția vezicală este generată de modificările în structura peretelui vezical generate de presiunea crescută și se manifestă prin contracții vezicale necontrolate – vezică hiperactivă și noncomplianță, fenomene ce pot persista și după eliminarea obstacolului uretral.
IV.6. Diagnostic
A. Prenatal: rafinarea tehnicilor de diagnostic prenatal, în special utilizarea ecografiei permite în țările dezvoltate diagnosticarea înainte de naștere a aproximativ 50% dintre valvele de uretră posterioară (Thakkar D. et al., 2014).
Ecografia fetală permite identificarea unei uropatii obstructive în săptămânile 18 – 19 de gestație; deși nu este posibilă vizualizarea directă a valvelor datorită dimensiunilor foarte mici, diagnosticul poate fi stabilit în condițiile identificării unei hidronefroze bilaterale, cu vezică dilatată și pereți îngroșați, asociind dilatație a uretrei posterioare, aceasta din urmă oferind semnul sugestiv pentru diagnostic și anume aspect de gaură de cheie – keyhole sign (Cremin B.J., Aaronson L.A., 1983; Hutton K.A.et al., 1997).
În cazuri de obstrucție severă apare oligohidramnios; presiunea crescută în aparatul urinar superior poate produce ruptura calicelor renale cu apariția ascitei urinare sau a unui urinom. De asemenea, atenție sporită este acordată aprecierii ecogenicității renale și prezenței unor eventuale chisturi corticale, semne sugestive pentru displazie renală. Alte elemente ecografice includ: torace de dimensiuni mici, mișcări respiratorii fetale de amplitudine scăzută, diformități ale membrelor, semne de compresiune uterină (Mahony B.S. et al., 1985).
Figura IV.5. Aspect ecografic prenatal de megavezică (stânga), respectiv hidronefroză (dreapta)
Ecografia fetală are o sensibilitate crescută (87 – 99 %), dar o specificitate redusă (30 – 57 %) ceea ce duce la depistarea unui număr mare de fetuși cu această malformație, însă specificitatea scăzută are drept consecință necesitatea urmării atente perinatale a acestor pacienți, pentru diagnosticarea corectă a unei posibile valve de uretră sau altui tip de malformație (Bernardes L.S. et al., 2009).
Diagnosticul diferențial include atrezia uretrală (afecțiune letală), afecțiuni sindromice (prune-belly, megacistis-microcolon) sau refluxul vezico-ureteral primar sever.
B. Postnatal:
a. clinic:
– imediat: tablou de detresă respiratorie cauzată de hipoplazia pulmonară, distensie abdominală prin distensie vezicală și/sau ascită urinară, dificultăți/imposibilitatea micționării, agitație, deformații ale membrelor, facies tip Potter (Scott J.E., 1985);
– tardiv: la sugar prin falimentul creșterii, urosepsis, jet urinar slab, dribling micțional, iar la copilul mare prin infecție urinară repetată, incontinență diurnă și nocturnă, dificultăți micționale (micționări prelungite, mai frecvent decât jet urinar slab), volume urinare mari la fiecare micționare.
b. paraclinic:
imagistic:
– cheia diagnosticului unui nou-născut cu hidronefroză prenatală sau în fața unei suspiciuni postnatale de valvă de uretră o constituie uretrocistografia micțională; diagnosticul este confirmat de prezența unei uretre posterioare dilatate, alungite, în condițiile unei vezici urinare trabeculate, cu pereți groși, col vezical hipertrofiat; se mai pot identifica: reflux vezico-ureteral uni- sau bilateral, prezența unui diverticul vezical, reflux în ductele ejaculatorii, uraca persistentă;
Figura IV.6. Cistografie – timp micțional – dilatația uretrei posterioare, perete vezical neregulat, reflux vezico-ureteral unilateral la un copil în vârstă de 2 ani
– ecografia renală și vezicală este indicată oricărui nou-născut cu hidronefroză diagnosticată prenatal, pe care o poate confirma sau nu; de asemenea, pentru cazurile cu suspiciune de valvă de uretră trebuie evaluat aspectul parenchimului renal, gradul de dilatație al aparatului urinar superior, grosimea peretelui vezical, prezența de ascită sau urinom; reprezintă metoda de elecție pentru confirmarea prezenței în vezică a cateterului urinar.
cistoscopic:
– cistoscopia are rol atât diagnostic, cât și terapeutic; rolul diagnostic constă în confirmarea cazurilor la care uretrocistografia sugerează afecțiunea prin vizualizarea directă a valvelor, deoarece în unele situații defectul de umplere la nivelul uretrei este cauzat de contracția sfincterului extern în timpul micționării.
teste de laborator:
– evaluarea funcției renale se face inițial prin determinarea electroliților serici, ureei și creatininei; mai importantă decât determinarea inițială a acestor parametri o constituie aprecierea lor seriată, deoarece rata de filtrare glomerulară continuă să se îmbunătățească în primele luni de viață, pe măsură ce rinichii se maturează; în condițiile unei displazii renale, valorile creatininei nu se normalizează în primul an de viață, valori mai mari de 0.8 mg/dl asociindu-se cu prognostic prost al funcției renale pe termen lung.
alte teste:
– scintigrafia renală: nu este totdeauna necesară, cu atât mai puțin în perioada neonatală când imaturitatea renală nu permite o apreciere corectă a funcției; poate fi utilă în cazurile în care se suspectează displazie renală, putând oferi informații despre anomalii ale parenchimului și determina gradul obstrucției;
– evaluarea urodinamică oferă informații despre capacitatea de umplere și golire a vezicii, la copilul mare aceasta trebuind să fie capabilă să stocheze urină la o presiune joasă și să o evacueze complet la o presiune apropiată ca valoare; pacienții tratați pentru valve de uretră posterioară trebuie să fie monitorizați cu teste urodinamice periodice.
IV.7. Management terapeutic
A. Management prenatal
În condițiile dezvoltării tehnicilor de diagnostic prenatal și a sofisticării procedurilor fetale, managementul terapeutic a inclus perioada de dinaintea nașterii; cu toate acestea nu există încă suficiente date care să susțină beneficii majore ale unei intervenții fetale.
Prima intervenție de chirurgie fetală deschisă s-a adresat unei uropatii obstructive și a constat în plasarea unui șunt vezico-amniotic, logica acestei abordări constând în crearea unui bypass al obstrucției care va avea drept consecință restabilirea unui nivel normal de fluid amniotic, important pe de o parte pentru asigurarea dezvoltării pulmonare și pe de altă parte în scăderea presiunii la nivelul aparatului urinar superior, ceea ce se considera a reduce riscul de afectare renală (Biard J. et al., 2005). Cu toate acestea, cercetările ce au urmat nu au evidențiat rezultate suficient de bune pentru a justifica riscul la care sunt expuși fătul și mama (Holmes N. et al., 2001). O altă posibilitate de tratament fetal a apărut odată cu dezvoltarea tehnicilor de fetoscopie și a constat în realizarea de cistoscopie fetală cu ablația valvelor prin fulgurație laser, riscurile acestui tip de chirurgie adăugând riscurilor abordului fetal și posibilitatea apariției de fistulă (uretrocutanată sau uretrorectală) (Sananaes N. et al., 2015). Alte posibilități terapeutice fetale au inclus: marsupializarea vezicii urinare fetale, ureterostomie.
În prezent, în condițiile unor rate de mortalitatea și morbiditate ridicate, metodele de tratament chirurgical fetal sunt subiect de controversă și ar trebui avute în vedere doar în cazuri cu oligohidramnios sever în trimestrul doi de sarcină și risc înalt de deces in utero sau perinatal, în condițiile unei funcții renale conservate și a cariotipului normal. Funcția renală trebuie demonstrată prin analiza lichidului recoltat din vezica urinară fetală, în cel puțin două recoltări distincte și poate fi considerată bună în următorii parametri: Sodiu sub 100 mmol/l, clor sub 90 mmol/l, osmolaritate sub 210 mOsm/l, beta 2 globulină sub 6 mg/l (Qureshi F. et al., 1996).
B. Management postnatal
În fața unui nou-născut cu valve de uretră posterioară, direcțiile terapeutice se înscriu pe două linii:
– imediate: – tratamentul sindromului de detresă respiratorie
– reechilibrarea hidro-electrolitică
– îndepărtarea în urgență a obstacolului uretral
– la distanță: – tratamentul disfuncției vezicale
– tratamentul insuficienței renale.
După stabilizarea nou-născutului, în așteptarea efectuării uretrocistografiei, gestul terapeutic esențial constă în asigurarea drenajului vezicii urinare, deziderat obținut prin plasarea unui cateter urinar, de regulă cu dimensiunea de 8 French, a cărui poziționare corectă trebuie documentată prin efectuarea unei ecografii vezicale. Realizarea drenajului vezical poate accentua perturbările hidroelectrolitice, evacuarea inițială a unui volum crescut de urină cu important conținut de săruri putând genera disfuncție tubulară cu imposibilitatea concentrării urinei și absorbție electrolitică deficitară, motiv pentru care sunt imperioase monitorizarea atentă și suplimentarea promptă a pierderilor.
Tratamentul chirurgical definitiv constă în ablația primară a valvelor pe cale endoscopică (cistoscopică). Cistoscopia confirmă diagnosticul prin vizualizarea directă a valvelor și permite realizarea gestului terapeutic necesar: incizie transuretrală a valvelor. De asemenea, este manevra terapeutică indicată în urgență în imposibilitatea plasării unui cateter uretral.
Efectuarea cistoscopiei este condiționată de dimensiunea uretrei, în situațiile în care instrumentarea nu este posibilă din cauza dimensiunilor mici ale acesteia, fiind necesară plasarea unei vezicostomii. În condițiile în care uretra permite pasajul unui rezectoscop neonatal, atunci procedura devine terapeutică, practicându-se desființarea obstacolului prin secționarea valvelor utilizând metode diferite: ansă endoscopică, electrocauterizare cu sondă Bugbee, fulgurație laser. Se practică incizii la orele 12, 5 și 7, ulterior plasându-se un cateter urinar pentru 2-3 zile.
Alternativele la ablația primară pe cale endoscopică a valvelor constau în realizarea unei vezicostomii sau a unor derivații urinare înalte (ureterostomii cutanate sau pielostomii).
Tratamentul chirurgical al consecințelor prezenței unui obstacol subvezical includ abordarea refluxului vezico-ureteral persistent și a disfuncției vezicale; tratamentul chirurgical al disfuncției vezicale include cistoplastii de lărgire și apendicovezicostomie continentă (procedeul Mitrofanoff). Cistoplastiile de lărgire sunt indicate în condițiile incapacității de stocare la nivel vezical a unor volume mari la presiune joasă în ciuda medicației anticolinergice, pot fi efectuate cu ileon, colon, stomac sau ureter și prezintă avantajul protecției tractului urinar superior prin scăderea presiunii, în condițiile unui aport substanțial în calitatea vieții pacientului.
IV.8. Prognostic
În ultimii ani s-au înregistrat progrese în înțelegerea patologiei; diagnosticul prenatal al hidronefrozei a permis o evaluare promptă postnatală și în cazul confirmării unei patologii a valvelor uretrei a fost posibil tratament precoce. Evoluția tehnicilor endoscopice permite tratamentul primar în marea majoritate a cazurilor, iar progresul înregistrat în legătură cu dializa, transplantul renal și managementul medicamentos al incontinenței au permis îmbunătățirea ratelor mortalității și calității vieții acestor pacienți.
Fig. IV.8. Reflux vezico-ureteral persistent la 2 ani după ablația valvelor de uretră posterioară efectuată la copil diagnosticat la 1 ani și 11 luni (timpul micțional relevă uretră posterioară cu calibru normal)
Cu toate că supraviețuirea acestor pacienți a fost mult îmbunătățită în ultimii ani, rămîn totuși copii care la evaluările ulterioare, în ciuda ablației valvelor de uretră posterioară, continuă sa progreseze către degradarea funcției renale (Parkhouse H.F. et al, 1990).
Numeroase studii au ajutat la conturarea unor factori de risc pentru evaluarea funcției renale la distanță, aceștia fiind: vârsta la momentul diagnosticului, rata de filtrare glomerulară, diagnosticul prenatal, displazia renală, refluxul vezicoureteral, creatinina nadir, disfuncție vezicală și infecția tractului urinar (Bhadoo D. et al, 2014).
Atât nivelul seric al creatininei, cât și rata de filtrare glomerulară sunt evidențiați ca fiind factori de prognostic de încredere, relevanța lor statistică variind în studiile publicate. Creatinina serică măsurată la un an <0,8 mg/dl este asociată unei funcții renale normale (Ansari M. et al, 2010).
Rolul refluxului vezicoureteral în VUP este în continuare foarte controversat, acesta având un rol în degradarea funcției renale atât anterior ablației valvelor, cât și după acest moment, în cazul în care persist. În majoritatea cazurilor, refluxul involuează în perioada imediat următoare intervenției chirurgicale după stabilizarea vezicii urinare cu medicație anticolinergică (Ansari M. et al, 2010).
Disfuncția vezicală este unul dintre cei mai importanți factori de prognostic pentru evolutia pe termen lung, pacienții cu VUP dezvoltând fibroza detrusorului, ceea duce la o evacuare incomplete și infecții urinare recurente. Această instabilitate poate fi îndepărtată prin administrarea de anticolinergice, dar efectul advers principal rămâne creșterea capacitâții vezicale prin insuficiență miogenică (De Gennaro M. et al, 1998).
Evaluarea funcției renale la momentul prezentării și creatininei nadir, reprezentată de cea mai mică valoare a creatininei serice masurată pe parcursul unui an postoperator, rămân cei mai buni factori de prognostic pentru riscul dezvoltării insuficienței renale cornice.
CAPITOLUL V
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII DOCTORALE
Dezvoltarea accelerată la nivel regional a monitorizării gravidei prin ultrasonografie începând cu anul 2000, la care ulterior s-au adăugat și alte metode de detecție prenatală a anomaliilor fetale, invazive sau noninvazive, ne-a dus inerent la un nou tip de patologie – cea a copilului nenăscut încă.
Această situație crează necesitatea abordării unor astfel de cazuri, măcar la nivel de consiliere prenatală, începând de la momentul la care se ridică suspiciunea afecțiunii respective. Mai mult, este necesară o strategie terapeutică bine pusă la punct, care să includă măsuri specifice și adaptate de la caz la caz, scopul final fiind acela de a obține un rezultat terapeutic cât mai bun.
Motivația prezentei cercetări doctorale rezidă din dorința de sistematizare a evoluției diagnosticului prenatal al anomaliilor de resort chirurgical la nivel local, cu scopul identificării potențialelor beneficii al prezenței acestuia în raport cu managementul terapeutic și impactul asupra rezultatului final. Culegerea și sistematizarea acestor informații poate contribui la mai buna înțelegere a particularităților patologiei luate în discuție, precum și la elaborarea de strategii de management al anomaliei, de la momentul ridicării suspiciunii – consult prenatal până la rezolvare postnatală.
Cercetarea s-a centrat pe trei afecțiuni congenitale, care necesită și abordare chirurgicală, mai frecvent întâlnite în practică: atreziile esofagiene și fistulele eso-traheale, herniile diafragmatice congenitale și valvele de uretră posterioară. Obiectivele cercetării referitoare la aceste afecțiuni au fost legate de:
stabilirea incidenței diagnosticului prenatal pentru fiecare lot luat în studiu;
elemente demografice, de diagnostic și asocieri malformative, funcție de specificul fiecărei afecțiuni;
abordarea pre- și postnatală;
rezultatul terapeutic, supraviețuirea și stabilirea de corelații între supraviețuire și elemente specifice ale fiecărei boli, precum și identificarea de corelații între alte elemente și prognostic.
Aceste obiective au fost detaliate, completate și adaptate particularităților fiecărei afecțiuni în parte.
Un alt obiectiv al cercetării constă în conturarea unui tablou extins al subiectului diagnostic prenatal – terapie fetală și postnatală – integrativ, în raport cu elemente relaționale legate de etică, legislație, multidisciplinaritate. Scopul este reprezentat de o sistematizare a beneficiilor prezenței suspiciunii de afecțiune chirurgicală înainte de nașterea copilului, cu prezentarea exemplificată a acestora folosind cazuri culese pe durata cercetării. Aceste se vor concretiza într-o parte specială a lucrării, sintetizând viziunea personală asupra elementelor enunțate anterior.
CAPITOLUL VI
ATREZIA ESOFAGIANĂ ȘI FISTULELE ESO-TRAHEALE
VI.1. Obiective specifice:
Analizarea cazurilor diagnosticate cu atrezii esofagiene și fistule eso-traheale în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală "Cuza Vodă" – Iași sau Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași și tratate în Clinica de Chirurgie Pediatrică a acestuia din urmă, pentru:
evaluarea incidenței anuale a cazurilor și a procentului de cazuri diagnosticate prenatal;
definirea aspectelor demografice ale lotului studiat: vârsta gestațională la naștere, distribuția pe sexe, greutatea la naștere, scorul Apgar, vârsta la momentul stabilirii diagnosticului și a transferului în serviciul chirurgie, tipul de atrezie esofagiană conform clasificării Ladd, abordarea terapeutică chirurgicală, necesarul de ventilație invazivă, durata spitalizării, asocieri malformative, complicații postoperatorii;
aprecierea supraviețuirii și stabilirea de corelații între aceasta și tipul atreziei, tipul intervenției primare, analiza Kaplan-Meier a supraviețuirii;
stabilirea prezenței malformațiilor asociate și a complicațiilor tratamentului;
Evaluarea supraviețuirii și stabilirea de corelații statistice între supraviețuire și tipul de atrezie esofagiană, respectiv momentul diagnosticului;
Identificarea unor factori predictivi pentru mortalitate.
VI.2. Material și metodă
Am realizat un studiu analitic observațional, retrospectiv și prospectiv, de tip cohortă, care a inclus toate cazurile nou-născuților cu atrezie esofagiană diagnosticate în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală "Cuza Vodă" – Iași și Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași și tratate în Clinica de Chirurgie Pediatrică a acestuia din urmă în intervalul ianuarie 2006 – decembrie 2014.
Lotul studiat a inclus un număr de 91 cazuri.
Am elaborat o fișă de lucru electronică în care au fost consemnați parametrii luați în studiu: vârsta gestațională, sexul, greutatea la naștere, scorul Apgar la 5 minute, vârsta la momentul stabilirii diagnosticului, vârsta la momentul transferului în clinica chirurgicală, tipul atreziei de esofag, prezența cervicostomiei sau a gastrostomiei, posibilitatea efectuării anastomozei primare, necesitatea ventilației invazive, durata spitalizării, asocierile malformative, complicațiile postoperatorii.
METODĂ STATISTICĂ
Datele au fost analizate folosind soft-ul SPSSVI.24. (IBM Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, Ilinois).
Studiul statistic a abordat două aspecte: statistica descriptivă și statistica analitică. Statistica descriptivă prezintă clasificarea și sintetizarea datelor de observație. Aceasta concentrează informația existentă cu ajutorul anumitor indicatori statistici ce exprimă caracteristici și tendințe ale parametrului studiat.
Determinarea intervalelor de variație a indicatorilor statistici cât și testarea ipotezelor statistice s-a realizat cu încredere de 95% rezultând un prag de semnificație p = 0.05 (definit ca suficient, în literatura de specialitate). Verificarea ipotezelor statistice referitoare la parametri analizați studiați din perspectiva unor diferiți factori de grupare (variabile independente) au fost realizate pe baza unor teste statistice specifice în funcție de caracteristicile datelor. Astfel, dacă datele analizate au prezentat o distribuție normală la nivelul populației am utilizat metoda inferențială parametrică – respectiv ANOVA cu un singur factor intergrup (One Way Anova), iar dacă asumția cu privire la normalitatea distribuției nu a fost îndeplinită am plicat metode inferențiale nonparametrice, respectiv testul U generalizat denumit și Kruskal – Walis sau proba medianei extinse – opțiunea depinzând de particularitățile datelor.
Existența unor diferențe semnificativ statistice au fost considerate pentru un interval de încredere de 95%, utilizând teste parametrice sau neparametrice. Nivelul de semnificație (significance level, p-value) (probabilitatea maximă de eroare) a fost considerat 0,05 (5%), acesta fiind suficient de precis, probabilitatea (nivel de încredere – confidence intervals) de 95% arătând că decizia este justă.
Omogenitatea parametrilor studiați apreciată din punct de vedere a dispersiei (distribuții normale), a fost demonstrată de rezultatele testului Levene (distribuție normală p>0.05, 95%CI). Pentru analiza comparativă a fost aplicat testul One Way Anova (95%Confidence Interval), cunoscut și sub denumirea de analiză dispersională sau analiză de varianță.
De asemenea a fost aplicat testul t Student, Pearson-χ2, test Fisher, test ANOVA, regresie liniară, regresie logistică și analiză multivariată aplicând modele liniare generalizate. Pentru variabilele continue s-au calculat indicatorii statistici descriptivi (medie, deviație standard, eroare standard, minim, maxim și intervale cuartilice etc.).
În cazul variabilelor categoriale sau ordinale s-a urmărit analiza neparamentrică ce are la bază teste de comparație bazate pe o distribuție Chi-pătrat. Testul Chi-pătrat Pearson este cel mai utilizat tip de test de semnificație χ2 (de multe ori lipsește numele "Pearson") și privește asocierea coloanelor și liniilor unui tabel cu două intrări, frecvențe încrucișate ce privesc variabile discrete sau discretizate.
Corecția Yates (cunoscută și drept corecția de continuitate – continuity corrected chi-square) a fost aplicată atunci când au existat celule cu mai puțin de 5 elemente. Prin corecția Yates se obține o mai bună aproximare a distribuției binomiale, rezultatul este conservator în sensul că se obține mai greu semnificația decât la aplicarea directă a testului χ2 .
ANALIZA KAPLAN-MEIER A SUPRAVIEȚUIRII
Analiza supraviețuirii reprezintă un aspect important în evaluarea evoluției tratamentului unei afecțiuni.
În realitate apar probleme specifice procesului de analiză în timp a datelor.
Sunt dese situațiile în care pe parcursul studiului se pierd pacienți din diferite motive (schimbare de adresă, abandon, deces din alte cauze, terminarea studiului și neapariția evenimentului analizat etc.). Astfel, suntem nevoiți să eliminăm datele incomplete pe perioada de analiză. Dacă pierdem cantități importante de informație putem compromite întregul studiu. Datele pierdute se numesc date cenzurate. Acestea conțin informație parțială.
De asemenea pot apărea cazuri noi care ar trebui incluse în lot. Dacă am transla toate înregistrările la o origine de timp comună am putea ține cont de informația chiar parțial introdusă. Ar trebui să folosim într-un mod corect această informație care ne-ar aduce, evident, un plus de informație care ajută la eliminarea indeciziilor existente.
Nu putem, de exemplu, să calculăm durate medii de supraviețuire, pe de o parte pentru că duratele de supraviețuire par a nu avea o distribuție Gaussiană, iar pe de altă parte, pentru că nu se poate calcula media dacă nu știi toate duratele de supraviețuire, așadar nu poți analiza datele până nu a decedat și ultimul pacient. Ori asta nu se întâmplă de obicei în studii – întotdeauna mai rămân pacienți în viață la sfârșitul studiului.
Așadar va trebui să ținem cont de două tipuri de așa-zis observații cenzurate (censored observation): obținute de la pacienții care supraviețuiesc și după încheierea studiului nostru și observații obținute de la pacienții pierduți din vedere dar despre care știm că au supraviețuit până la un anumit moment de timp în urma tratamentului.
Analiza de tip Kaplan-Meier acceptă lucrul cu date cenzurate și permite introducerea de noi cazuri în perioada de cercetare. Practic profităm de toată informația pe care o avem pe parcursul intervalului de timp investit în cercetare. Cenzurarea și anormalitatea distribuției datelor de supraviețuire necesită metode statistice adecvate pentru analizarea lor corectă. Datele de supraviețuire (sau evoluția unei populații) se descriu grafic prin curbe de supraviețuire. Metoda cea mai folosită de reprezentare a acestor curbe este metoda Kaplan Meier.
Analiza supraviețuirii trebuie interpretată în mod corect ca o analiză în timp a realizării evenimentului.
Funcția de supraviețuire este descrisă de probabilitatea ca la momentul Ti pacienții să se afle în viață. Această probabilitate se deduce cunoscând numărul de decese și numărul de cazuri cenzurate în fiecare interval de studiu.
Interpretarea generală a funcției de supraviețuire este realizată însăși prin probabilitatea ca la momentul Ti evenimentul să nu se fi produs.
Probabilitatea de supraviețuire este complementară probabilității decesului. În timp această probabilitate variază, scade și astfel ea va căpăta o tendință descrescătoare. Cu cât timpul trece, cu atât mai puțini pacienți vor fi în viață și astfel probabilitatea de supraviețuire scade.
La diferite momente de timp Ti se produc evenimente ce reprezintă decesul sau cenzura. Acestea definesc punctele în care probabilitatea de supraviețuire își schimbă valoarea. Reprezentarea timpului de apariție a evenimentelor ce caracterizează starea pacienților (cenzura/deces) cât și a momentului înrolării de noi cazuri sunt ilustrate în Fig. VI.1.
Există un moment de start (romb) pentru fiecare pacient și de asemenea momentul apariției evenimentului (sfârșitul urmăririi – cerc).
Funcția de supraviețuire
Reprezintă probabilitatea ca un individ să supraviețuiască mai mult decât momentul t. Dacă nu avem elemente cenzurate, funcția de supraviețuire este:
S(t)=număr de pacienți in viață la momentul t/număr total de pacienți luați în studiu
Această formulă este corectă pentru un volum foarte mare a eșantionului.
Pentru a caracteriza corect funcția de supraviețuire se folosește mediana în locul mediei. Aceasta exprimă corect valoarea centrală, deoarece distribuția în general nu este de tip normal iar cazurile extreme pot influența în mod eronat valoarea mediei.
Sunt foarte utile și cuartilele, cele trei valori ce împart distribuția în 4 grupe de probabilități egale cu 25% (cuartila 2 este tocmai mediana).
Mediana reprezintă timpul (luni, ani, săptămâni) pentru care probabilitatea de supraviețuire a scăzut la jumătate, 50% (Fig. VI.2).
Se poate astfel determina curba de supraviețuire. În continuare, se calculează cuartilele prin metoda grafică prin trasarea de drepte paralele cu abscisa în punctele de probabilități egale cu 0.75, 0.50 respectiv 0.25.
Funcția Hazard
Se definește ca fiind probabilitatea realizării evenimentului studiat într-un timp foarte scurt (Δt) cunoscând că până la momentul t evenimentul nu s-a realizat.
Funcția hazard exprimă riscul de a deceda în unitatea de timp la o anumită vârstă, sau riscul general de a se realiza evenimentul la un moment t. Se mai numește și rată condiționată a mortalității, sau rată instantanee de producere a evenimentului.
Dacă nu avem evenimente cenzurate pentru h(t) aven formula:
h(t) = (numărul de evenimente realizate începând cu t)/
[(nr. de pacienți ajunși în studiu în momentul t) x (Δt)]
Analiza supraviețuirii utilizând metoda Kaplan-Meier
Metoda Kaplan Meier este o tehnică statistică neparametrică ce determină probabilitățile de supraviețuire în timp, acceptă lucru cu date cenzurate și permite introducerea de noi cazuri în perioada de cercetare.
Curba Kaplan Meier reprezintă evoluția probabilității de supraviețuire în timp.
Ca metodă de calcul într-un mod vag exprimată, aceasta reprezintă:
numărul de cazuri în viață raportat la numărul total de cazuri de la începutul studiului.
Curba de supraviețuire arată cum variază proporția de pacienți în viață (sau care nu au realizat evenimentul predefinit (deces etc.) în timp. Astfel se pornește de la 100% supraviețuitori la începutul studiului, și acest număr scade pe măsură ce timpul trece.
Curbele de supraviețuire afișează grafic supraviețuirea procentuală în funcție de timp; timpul 0 nu este o dată specificată din calendar, sau ziua în care a început studiul, ci este momentul în care fiecare pacient este înrolat în studiu.
Pentru a construi curba de supraviețuire trebuie să ne imaginăm că am inclus toți pacienții în același moment, la t=0.
Pe axa absciselor (axa timpului) se consideră mai multe intervale corespunzătoare perioadelor consecutive, momentul t = 0 fiind considerat, pentru toți pacienții, momentul începerii tratamentului.
La timpul t=0, toți pacienții sunt în viață, astfel că Y=100%. Apoi, decesul fiecărui pacient este vizibil ca o treaptă în jos de-a lungul curbei. Dacă studiul (și astfel axa X) se întinde destul, Y poate atinge valoarea 0.
După trecerea a t intervale de timp se poate calcula (și reprezenta grafic) proporția pacienților care au supraviețuit cel puțin durata t. Deci, variabila timp este o durată (perioadă) de timp și nu o dată calendaristică. Ea reprezintă numărul de perioade de timp de la data inițială. Dacă datele analizate conțin două variabile de tip dată (ex. data de început, data decesului pacientului) ele trebuie transformate în durate (perioade) de timp.
Variabila de stare trebuie să fie o variabilă categorială reprezentând evenimentul de interes. Ea poate fi o variabilă numerică sau text (string) ce conține codul pentru un anumit eveniment. Variabila de stare trebuie să definească clar un anumit eveniment (ex. data la care pacientul a raportat primele simptome).
Variabila de stratificare. Este o variabilă categorială ce reprezintă un efect de grupare. Într-o setare medicală, o variabilă de stratificare poate fi tipul de boală. Dacă "flu_type" este setată ca variabilă de stratificare, se pot obține grafice de supraviețuire pentru fiecare tip de boală. Apoi se pot compara indicii de supraviețuire dintre diversele tipuri de boală.
Variabila de factor. Este o variabilă categorială care reprezintă un efect cauzal (de ex., tratamentele). Într-o setare medicală o variabilă de factor poate fi tipul de tratament aplicat. Dacă tratamentul este setat (ales) ca variabilă de factor, ieșirea (output-ul) va include grafice (curbe) de supraviețuire în cadrul fiecărui strat. Apoi se pot compara indicii de supraviețuire între grupele de tratament, aparte pentru fiecare tip de boală. Variabila de factor se poate considera ca fiind principala variabilă de grupare, iar variabila de stratificare ca fiind o variabilă de subgrupare. Dar ambele sunt opționale.
Unii pacienți supraviețuitori nu au fost urmăriți de-a lungul întregii perioade a studiului din mai multe motive:
ori sunt vii la sfârșitul studiului, dar fiind incluși mai târziu, nu știm dacă ar fi apucat 5 ani
ori au ieșit din studiu mai devreme (s-au mutat din oraș, n-au mai venit la vizite, sau au murit din altă cauză, dar studiul nostru urmărește mortalitatea datorată atreziei de esofag.).
În aceste cazuri, știm că fiecare subiect a supraviețuit un anumit timp, după care nu mai știm ce s-a întâmplat cu el, astfel încât informația despre ei spunem că a fost "cenzurată": înainte de momentul "cenzurării" știm că erau în viață și conform protocolului studiului, ei aduc o informație importantă, iar după acest moment nu mai aduc nici o informație.
Există două metode prin care se pot efectua curbe de supraviețuire: cea actuarială, în care axa X este divizată în intervale regulate (de ex. luni sau ani) și supraviețuirea este calculată pentru fiecare interval, și metoda Kaplan-Meier, prin care supraviețuirea este recalculată de fiecare dată când moare un pacient. Metoda din urmă este cea preferată (în afara cazului în care lucrăm cu efective uriașe).
În metoda Kaplan-Meier, pentru a calcula fracțiunea de pacienți care a supraviețuit la sfârșitul unui interval de timp se divide numărul de pacienți vii la sfârșitul acelui interval la numărul de supraviețuitori la începutul intervalului (excluzând "cenzurații" și de la numărător, și de la numitor).
Comparații între funcții de supraviețuire
Dacă sunt mai multe grupuri de date care reprezintă funcții diferite de supraviețuire, atunci acestea pot fi comparate prin teste statistica ca:
Log Rank (Mantel-Cox)
Breslow (Generalized Wilcoxon) sau
Tarone-Ware.
Aceste teste reprezintă statistici de tip Chi-pătrat (χ2) pentru care se poate calcula nivelul de semnificație (p), pentru un anumit interval de confidență.
VI.3. REZULTATE
I. Incidența cazurilor cu atrezie de esofag
Cazurile considerate în prezentul studiu sunt cele diagnosticate și tratate în Clinica de Chirurgie Pediatrică a Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași, proveniența acestora fiind preponderentă din Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală "Cuza Vodă" – Iași, dar și maternități din teritoriu.
Tabel VI.1. Frecvența anuală a cazurilor cu atrezie de esofag
Se remarcă o frecvență anuală medie de 10 cazuri, cu un minim de 7 cazuri (7,7% din total) în anul 2006 și maxim de 13 cazuri (14,3% din total) în anul 2008, cu o distribuție anuală relativ uniformă (Tabel VI.1.).
II. Incidența diagnosticului prenatal în lotul studiat
Dintre cele 91 cazuri de atrezie de esofag considerate în studiu, doar 8 au avut suspiciunea de diagnostic din viața intrauterină care s-a confirmat ulterior. (Fig.VI.3). Se remarcă o frecvență scăzută a cazurilor cu suspiciune diagnostică prenatală, fapt datorat absenței examinării sistematice a gravidelor prin ecografie de morfologie fetală.
III. Aspecte demografice ale lotului de studiu
Vârsta de gestație la naștere
În lotul de studiu, pacienții cu atrezie de esofag au prezentat valori ale vârstei de gestație la naștere minime de 29 săptămâni și maxime de 39 săptămâni (Tabel VI.2).
Valoarea medie a vârstei de gestație a fost de 35.1 săpt.±2.4DS, fiind estimată o variație a acesteia în intervalul 34.6÷35.6 pentru un interval de încredere de 95% (Tabel VI.3).
Vârsta de gestație a pacienților cu atrezie de esofag a prezentat o distribuție omogenă, cu o frecvență maximă pentru intervalul 34-36 săptămâni de gestație și o frecvență asemănătoare pentru intervalele 32-34, respectiv 36-38 săptămâni (Fig. VI.4).
Tabel VI.3. Indicatorii statistici ai VG a pacienților cu atrezie de esofag
Analiza comparativă a valorilor vârstei de gestație a pacienților cu atrezie esofagiană în funcție de momentul diagnosticului, pre- sau postnatal, a evidențiat valori semnificativ mai mici ale VG în cazul pacienților diagnosticați prenatal comparativ cu VG a pacienților diagnosticați postnatal (Fig. VI.5).
Tabel VI.4. Rezultatul comparației valorilor vârstei de gestație în funcție de momentul diagnosticului
Vârsta de gestație a fost semnificativ mai mică (F=14.13, p=0.000305, 95% CI) în cazul pacienților cu diagnostic prenatal comparativ cu vârsta de gestație a copiilor cu diagnostic postnatal (Tabel VI.4).
Repartiția pe sexe a cazurilor
În lotul de studiu frecvența cazurilor de sex masculin a fost de 57.1% (52 cazuri), diferență nesemnificativă din punct de vedere statistic față de sexul feminin (42,9%, 39 cazuri), lotul având astfel o distribuție relativ omogenă.
Frecvența pacienților de sex masculin a fost mai mare atât în cazul pacienților diagnosticați prenatal (5 cazuri versus 3 cazuri de sex feminin), cât și în cazul celor care au fost diagnosticați postnatal (47 cazuri versus 36) (Fig. VI.6).
Tabel VI.5. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. sexul pacienților
Greutatea la naștere
Valoarea medie a greutății la naștere a pacienților cu atrezie de esofag a fost de 2361±768.3 grame DS, cu valori minime de 1200 grame si maxime de 4450 grame. Valoarea mediană a greutății la naștere indică faptul că 50% dintre copii au avut greutăți mai mici de 2350 grame (Tabel VI.6).
Greutatea la naștere a pacienților cu atrezie esofagiană a prezentat o distribuție relativ omogenă, cu frecvența maximă pentru intervalul 1500-2000 grame (Fig. VI.7).
Tabel VI.7. Indicatorii statistici ai greutății la naștere vs. momentul diagnosticului
Greutatea la naștere a pacienților cu atrezie esofagiană diagnosticați prenatal a fost cuprinsă între 1250 și 3700 grame cu o medie de 2465 grame (Tabel VI.7), pe când cei cu diagnostic postnatal au avut o greutate la naștere între 1200 și 4450 grame, media fiind de 2351 grame (Fig. VI.8)
Tabel VI.8. Comparația valorilor greutății la naștere funcție de momentul diagnosticului
Greutatea la naștere nu a prezentat diferențe semnificative între cele două grupe de pacienți analizate (F=0.159, p=0.69, 95%CI) (în cazul pacienților cu diagnostic prenatal comparativ cu cei cu diagnostic postnatal) (Tabel VI.8).
Scorul Apgar la 5 minute
Valoarea minimă a scorului Apgar la 5 minute a fost de 4 iar cea maximă a fost 9. Este remarcat faptul că 74.7% din cazuri au prezentat valori ale scorului Apgar la 5 minute în intervalul 6-8 (Tabel VI.9) .
Scorul Apgar la 5 minute al pacienților cu atrezie de esofag a fost de minim 4 la 6 pacienți, reprezentând 6,6% și maxim 9 la 9 pacienți, cuantificând un procent de 9.9%. Majoritatea pacienților au prezentat un scor Apgar de 8, aceștia reprezentând 33 % din numărul total de pacienți (Tabel VI.9).
Evaluarea scorului Apgar la 5 minute a avut în vedere valorile mai mici sau egale cu 6. Aprecierea scorului Apgar la 5 minute în funcție de valoarea de referință 6 evidențiază o frecvență de 68.1% (62 cazuri) ce au prezentat un scor mai mare de 6, dintre care 5 au fost diagnosticate prenatal și 57 postnatal. Dintre cazurile cu Apgar la 5 minute mai mic sau egal cu 6, 3 au fost diagnosticate prenatal și 26 postnatal (Tabel VI.9).
Tabel VI.10. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. scor Apgar la 5 min
Analiza comparativă în funcție de momentul diagnosticului (prenatal/postnatal) a frecvenței cazurilor ce au prezentat scoruri Apgar la 5 minute mai mici de 6 nu a evidențiat diferențe semnificative (37.5% – cu diagnostic prenatal; 31.33% cu diagnostic postnatal) (Fig. VI.9).
Tabel VI.11. Indicatorii statistici ai scorului Apgar la 5 min
Analiza cantitativă a valorilor scorului Apgar la 5 minute evidențiază valori semnificativ mai mari în cazul pacienților diagnosticați postnatal, cu o medie de 7±1.3, valori minime de 4 și maxime de 9. În cazul pacienților cu diagnostic prenatal media scorului Apgar la 5 min a fost de 6.6±1.8, cu valori minime de 4 și maxime de 9 (Tabel VI.11).
Tabel VI.12. Comparați valorilor scorului Apgar la 5 min în funcție de momentul diagnosticului
Pentru ambele grupe de pacienți este remarcat faptul că 50% dintre aceștia au prezentat scoruri Apgar la 5 minute mai mici de 7.
Analiza cantitativă a scorului Apar la 5 minute remarcă, așa cum era de așteptat, faptul că nu există diferențe semnificative între cele două loturi de studiu (Tabel VI.12).
Vârsta la momentul diagnosticului
Evaluarea vârstei la momentul stabilirii diagnosticului de atrezie de esofag a indicat faptul că 53.8% dintre cazuri au fost diagnosticate la naștere. Pentru 46.2% din cazuri transferul s-a produs la o vârstă mai mare de 24h.
A existat un număr de 49 de cazuri care au fost diagnosticate în primele 24 h de viață, reprezentând un procent de 53,8 %, acesta fiind urmat de un număr de 27 cazuri care au fost diagnosticate la o vârstă cuprinsă între 24-48 ore de viață, transferul pacienților producându-se la o vârstă mai mare de 24 ore (Tabel VI.13).
Tabel VI.14. Indicatorii statistici ai vârstei la momentul diagnosticului vs. prezența
diagnosticului prenatal
Vârsta la momentul diagnosticului prezintă valori semnificativ mai mari în cazul pacienților fără diagnostic suspicionat prenatal (F=4.24, p=0.00623) (Tabel VI.15). Existența unor cazuri la care diagnosticul a fost stabilit mai târziu decât imediat postnatal poate fi explicată prin lipsa unei suspiciuni prenatale a malformației; în condițiile inexistenței unei monitorizări sistematice în rândul gravidelor pentru depistarea prin morfologie fetală a unor eventuale malformații, se impune efectuarea manevrei de verificare a permeabilității tubului digestiv superior cât mai precoce după momentul nașterii, ceea ce ar putea duce la evitarea apariției unor întârzieri în diagnostic.
Tabel VI.15. Rezultatul comparației valorilor vârstei la momentul diagnosticului
în funcție de prezența diagnosticului prenatal
Transferul în serviciul chirurgie
A fost analizat intervalul de timp până la transferul pacienților în secția de chirurgie, acest aspect fiind de importanță majoră.
Se remarcă o vârsta a pacienților cu atrezie de esofag la momentul transferului apropiată vârstei la care s-a stabilit diagnosticul, de cele mai multe ori în prima sau a doua zi după naștere; există cazuri în care transferul s-a produs mai târziu, în unele situații fiind vorba despre necesitatea unei perioade de stabilizare la unii pacienți cu asocieri malformative sau afecțiuni care au reclamat o astfel de conduită. De asemenea, pentru cazul cu întârziere majoră până la momentul diagnosticului, implicit al transferului în serviciul terapie neonatală – chirurgie pediatrică, trebuie luată în discuție necesitatea adresării nou-născuților cu patologie complexă centrelor terțiare (Tabel VI.17).
Tabel VI.17. Indicatorii statistici ai vârstei la transfer vs. momentul diagnosticului
Valorile foarte apropiate ale vârstei nou-născuților în momentul diagnosticului și cele ale vârstei la momentul transferului indică evident faptul că nu au existat întârzieri majore în această privință. Singurul aspect ce se menține este acela că la nou-născuții cu diagnostic postnatal, vârsta la momentul transferului este semnificativ mai mare comparativ cu cea a pacienților diagnosticați prenatal.
Tabel VI.18. Rezultatul comparației valorilor vârstei în momentul diagnosticului
în funcție de momentul diagnosticului
Tipul atreziei de esofag (conform clasificării Ladd)
În lotul analizat cel mai frecvent a fost prezentă atrezia de esofag tipul III (89%, 81 dintre cele 91 cazuri) la polul opus fiind frecvența cazurilor ce au prezentat atrezie de esofag tip II (1.1%, 1 caz). O frecvență de asemenea scăzută a fost întâlnită în cazul atreziei de esofag tip IV (2.2%, 2 cazuri) și tip I (7.7%, 7 cazuri ) (Tabel VI.19).
Tabel VI.19. Evaluarea frecvenței cazurilor în funcție de diagnosticul prenatal vs. tip AE
A fost analizată corelația dintre tipul atreziei de esofag și momentul diagnosticului. Numărul mic de cazuri ce au prezentat diagnostic prenatal poate influența analiza gradului de asociere dintre aceste două aspecte, rezultatele în acest caz prezentând un nivel crescut al erorii de estimare.
În grupul pacienților diagnosticați postnatal, cel mai frecvent a fost prezentă tipul III de atrezie esofagiană, cumulând un procent de 87,95%. În cazul pacienților diagnosticați prenatal s-a remarcat existența cazurilor exclusiv în cadrul tipului III.
Tabel VI.20. Parametrii estimați în testarea asocierii momentului diagnosticului vs. tip AE
Rezultatele au indicat absența unei asocieri semnificative între tipul atreziei esofagiene și momentul diagnosticului (χ2=1.08, p=0.78122). Acest fapt poate fi justificat prin numărul total mic al cazurilor cu diagnostic prenatal (Tabel VI.20).
Tipul de intervenție
Tabel VI.21. Frecvența tipului de intervenție în lotul de studiu
În lotul analizat 81 dintre pacienți au beneficiat de anastomoza primară iar dintre aceștia 32 au dezvoltat complicații necesitând ulterior plasarea de gastrostomie și cervicostomie. Anastomoza de primă intenție nu a fost posibilă la un număr de 10 pacienți (11%), fiind necesară plasarea de gastrostomie cu sau fără cervicostomie la intervenția inițială. (Tabel VI.21)
Anastomoză primară
Pentru toate cazurile considerate, anastomoza primară a fost prima intenție. Aceasta a fost posibil la 87,5% (7 cazuri) dintre pacienții cu diagnostic prenatal și la 89,16% (74 cazuri) din totalul de 83 cazuri cu diagnostic stabilit după naștere (Fig. VI.15).
Anastomoza primară nu prezintă o asociere semnificativă cu existența diagnosticului prenatal (χ2=0.201, p=0.65, r=-0.014, 95%CI) cu procent de 87.5% vs. 89.2% (Tabel VI.22).
Tabel VI.22. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. anastomoză primară
Gastrostomia
Pentru cazurile la care anastomoza primară nu a fost fezabilă sau pentru cele la care s-au constatat complicații în evoluția postoperatorie inițială s-a plasat gastrostomie.
Tabel VI.23. Evaluarea frecvenței cazurilor în funcție de diagnosticul prenatal vs. gastrostomie
Tabel VI.24. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. gastrostomie
Gastrostomia a fost semnificativ mai frecventă (χ2=8.89, p=0.034, r=0.39, 95%CI) în cazul pacienților diagnosticați postnatal (48.19% vs. 25%) (Tabel VI.23).
Tabel VI.25. Indicatorii statistici ai vârstei (zile) la gastrostomie
Tabel VI.26. Rezultatul comparației valorilor vârstei (zile) la gastrostomie
în funcție de momentul diagnosticului
Vârsta (zile) la gastrostomie a pacienților cu atrezie de esofag a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților cu diagnostic prenatal (HKruskal-Wallis=5.35, p=0.024)(Fig. VI.16).
Cervicostomia
A fost practicată la 36 de pacienți, doar 2 dintre aceștia fiind diagnosticați prenatal.
Tabel VI.27. Evaluarea frecvenței cazurilor în funcție de diagnosticul prenatal vs. cervicostomie
Tabel VI.28. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. cervicostomie
Cervicostomia a fost semnificativ mai frecventă (χ2=8.89, p=0.034, r=0.39, 95%CI) în cazul pacienților diagnosticați postnatal (40.96% vs. 25%) (Tabel VI.28).
Ventilația mecanică
După intervenția chirurgicală, 79,12% dintre pacienți au necesitat ventilație mecanică pentru un interval de timp variabil, uneori de lungă durată, din cauza afecțiunilor asociate.
Ventilația invazivă a fost necesară la 72 pacienți (79,12%), dintre aceștia 7 pacienți (9,7%) au avut diagnostic prenatal și 65 pacienți postnatal. Se observă necesitatea acesteia la un procent destul de mare dintre pacienți care au fost diagnosticați prenatal (87,5%) (Fig. VI.17).
Tabel VI.29. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. ventilație invazivă
Ventilația invazivă nu prezintă o asociere semnificativă cu momentul diagnosticului (χ2=0.37, p=0.54, r=0.06, 95%CI) în cazul pacienților diagnosticați prenatal înregistrându-se o frecvență ușor mai mare (87.5%) (Tabel VI.29).
Durata de spitalizare
Durata de spitalizare a prezentat valori minime de 1 zi (considerându-se cazurile care au evoluat cu exitus rapid, prin afecțiuni sau disfuncții asociate) și maxime de 178 zile, 25% dintre pacienți fiind spitalizați mai mult de 25 zile.
Tabel VI.30. Indicatorii statistici ai duratei de spitalizare
În cadrul pacienților diagnosticați prenatal durata minimă de spitalizare a fost de 5 zile și maximă de 59 zile, cu o medie de 24,13 zile, semnificativ mai mare față de pacienții diagnosticați postnatal care au avut o durata medie de spitalizare de 19,29 zile (Fig. VI.16).
Tabel VI.31. Rezultatul comparației valorilor duratei de spitalizare
în funcție de momentul diagnosticului
Studiul a evidențiat faptul că durata de spitalizare a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților cu diagnostic prenatal (HKruskal-Walls=8.72, p=0.039, 95%CI). Acest aspect poate fi explicat prin severitatea formelor de boală ce fac posibil diagnosticul prenatal și care duce implicit la un număr mare de zile de spitalizare (Tabel VI.31).
Durata de spitalizare – supraviețuitori versus decedați
Durata medie de spitalizare pe întreg lotul analizat a fost de 19.8±22.8 zile cu valori minime de 1 zi și maxime de 178 zile. Valoarea cuartilei de 50% (mediana) a indicat faptul că 50% dintre cazurile analizate au avut o durată de spitalizare de 14.5 zile (Tabel VI.32).
Tabel VI.32. Indicatorii statistici ai duratei de spitalizare
Studiul a evidențiat faptul că durata de spitalizare a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților cu diagnostic prenatal (HKruskal-Walls=11.83, p=0.014, 95%CI). (Tabel VI.33). Acest aspect poate fi explicat prin severitatea formelor de boală ce fac posibil diagnosticul prenatal și care duce implicit la un număr mare de zile de spitalizare.
Valoarea medie a duratei de spitalizare în cazul pacienților cu diagnostic prenatal decedați a fost de 17.8±16.8 zile cu valori minime de 5 zile și maxime de 47 zile (Fig. VI.19).
Tabel VI.33. Rezultatul comparației valorilor duratei de spitalizare
în funcție de momentul diagnosticului
ASOCIERI MALFORMATIVE
Cercetarea a evidențiat o pondere scăzută a cazurilor ce nu au prezentat asocieri malformative (15.4%).
Un număr foarte ridicat dintre cazurile diagnosticate cu atrezie esofagiană au asociate anomalii congenitale multiple. În cadrul lotului studiat 84,6% dintre pacienți (77 cazuri) au prezentat malformații asociate care reprezintă cauze frecvente de morbiditate sau evoluție postoperatorie dificilă. Pe primul loc dintre anomaliile asociate atreziei esofagiene se situează cele cardiovasculare, acestea fiind prezente la 40,7% dintre pacienți (37 cazuri). La polul opus sunt prezente afecțiunile hepatice, reprezentând 5,5% din total (5 pacienți). O mică parte dintre bolnavii cu atrezie esofagiană nu au prezentat malformații asociate, acestea fiind absente la 15,4 % dintre pacienți (14 cazuri) (Fig. VI.20).
COMPLICAȚII
Pacienții din lotul studiat au prezentat complicațiile tipice acestei afecțiuni.
Tabel VI.34. Frecvența complicațiilor chirurgicale în atrezia de esofag
Complicațiile imediate în cadrul pacienților din lotul studiat au fost întâlnite la 38,46% dintre aceștia, cea mai frecventă dintre acestea fiind dezunirea anastomozei, complicație redutabilă, întâlnită în 23,1% din cazurile studiate (Tabel VI.34).
Eventrația a reprezentat cea mai puțin frecventă complicație asociată fiind regăsită la 2.2% din cazuri, lucru explicabil prin numărul mai mic al cazurilor la care a fost necesară o procedură abdominală.
Nu există o diferență semnificativă statistic în cadrul lotului studiat în ceea ce privește incidența complicațiilor între pacienții cu diagnostic prenatal (38,55%) și cei cărora le-a fost stabilit postnatal (37,5%) (Tabel VI.35).
Rata globală a complicațiilor a fost prezentă la un număr relativ important dintre nou-născuții din ambele loturi.
Tabel VI.36. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. complicații
Prezența complicațiilor nu a prezentat o asociere semnificativă cu momentul diagnosticului (χ2=0.003, p=0.953, 95%CI) (Tabel VI.36).
SUPRAVIEȚUIRE
Atrezia esofagiană este o afecțiune cu potențial letal, supraviețuirea în diferite centre de chirurgie pediatrică diferă în funcție de factori multipli: anomaliile cardiace majore, complicațiile pulmonare grave, comorbiditățile asociate pot influența decisiv evoluția nou-născuților cu atrezie esofagiană. În cadrul lotului studiat a existat un procent semnificat de decese, acesta fiind superior supraviețuirilor (62,64 % versus 37,36% ) (Fig. VI.21).
Tabel VI.37. Evaluarea supraviețuirii în funcție de momentul diagnosticului
Tabel VI.38. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. complicații
Studiul comparativ al ratei de supraviețuire a evidențiat o frecvență similară a ratei deceselor în cele două grupe de pacienți, 62.65% dintre pacienții diagnosticați postnatal au decedat, în timp ce dintre pacienții cu diagnostic prenatal au decedat 62.5%. Aceste rezultate demonstrează absența asocierii între rata deceselor și momentul diagnosticului (prenatal/postnatal).
Relația supraviețuire vs. tip de AE
Avându-se în vedere distribuția neomogenă a cazurilor în funcție de tipul AE, pentru evidențierea asocierii dintre rata de supraviețuire și tipul AE s-a considerat frecvența cazurilor pentru fiecare tip de AE. Astfel, raportarea deceselor s-a făcut la numărul cazurilor corespunzătoare fiecărui tip de AE.
Tabel VI.39. Evaluarea asocierii deceselor vs. tip AE
În urma analizei este remarcată o rată de deces mare în cazul atreziei esofagiene tip III (64.2%) și o rată de deces inferioară în cazul atreziei esofagiene tip I (57.14%).
Tabel VI.40. Parametrii estimați în testarea asocierii deceselor vs. tip AE
Rezultatele au indicat o corelație moderată între tipul atreziei esofagiene și decese (χ2=18.123, p=0.032, 95%CI) (Tabel VI.40).
Din numărul total de cazuri incluse în lotul analizat (n=91) 57.14% au fost reprezentate de decese corespunzătoare atreziei esofagiene tip III și doar 4.4% decese în cazul atreziei esofagiene tip I și 1.1% decese corespunzătoare AE tip II. Cele două cazuri cu AE tip IV (2.2%) au supraviețuit (Tabel VI.41).
Tabel VI.41. Evaluarea asocierii deceselor vs. tip AE (raportat la total cazuri)
Relația supraviețuire – tip de intervenție primară
Studiul își propune analiza gradului de asociere între tipul intervenției primare și evoluția cazurilor (supraviețuirea).
Tabel VI.42. Evaluarea asocierii deceselor vs. tip de intervenție primară
Referitor la tipul de intervenție primară se remarcă distribuția neomogenă a cazurilor, aspect ce impune pentru determinarea ratei deceselor raportarea la numărul cazurilor corespunzătoare fiecărui tip de intervenție primară.
Astfel, în cazul gastrostomiei este remarcată o rată de deces de 83.33%, în timp ce în cazul anastomozei primare aceasta este de 61.73% (Tabel VI.42).
Tabel VI.43. Evaluarea asocierii deceselor vs. tip de intervenție primară
(raportat la total cazuri în lotul analizat)
Avându-se în vedere numărul total de cazuri (n=91) se poate aprecia faptul că în lotul analizat 54.95% din cazuri au decedat și au avut ca intervenție anastomoză primară, 5.49% au fost decese care au avut ca intervenție gastrostomie, iar 2.2% din cazuri au fost decese cu gastrostomie asociată cu cervicostomie (Tabel VI.43).
Tabel VI.44. Parametrii estimați în testarea asocierii deceselor vs. tip de intervenție primară
Rezultatele au indicat o corelație moderată între tipul intervenției primare și decese (χ2=11.39, p=0.024, 95%CI) (Tabel VI.44).
Raportat la numărul cazurilor analizate este remarcat faptul că în cazul anastomozei ponderea deceselor a fost semnificativ mai mare (54.95%) comparativ cu cea înregistrată în cazul gastrostomie (5.49%) sau a gastrostomie+cervicostomie (2.2%).
ANALIZA KAPLAN-MEIER A SUPRAVIEȚUIRII
Analiza supraviețuirii reprezintă un aspect important în evaluarea evoluției în urma tratamentului atreziei de esofag.
Tabel VI.45. Rezultatele Life-Table pentru evaluarea ratei de supraviețuire
Tabel VI.46. Rata de supraviețuire estimată în atrezia de esofag
(conform analizei Kaplan-Meier)
În cazul pacienților cu atrezie de esofag se estimează faptul că 75% din decese sunt înregistrate in primele 33 zile de la naștere, iar 25% dintre acestea în primele 5 zile (Tabel VI.46).
Analiza curbei Kaplan-Meier evaluează o probabilitate a ratei de supraviețuire la 17 zile postoperator de 45.65%, iar la 25 zile de 27.7%. În acest interval este remarcată o scădere semnificativă a ratei de supraviețuire. La 47 zile postoperator este estimată o rată de supraviețuire de 17.85%, rată ce se menține constantă până la 60 zile postoperator (Fig. VI.22).
Supraviețuire vs. momentul diagnosticului
Pe baza datelor analizate am realizat studiul probabilității de supraviețuire în cazul atreziei de esofag în funcție de diferite aspecte pentru a verifica o posibilă asociere dintre acestea.
Analiza comparativă a curbelor de supraviețuire Kaplan-Meier demonstrează faptul că rata de supraviețuire nu prezintă diferențe semnificative între pacienții cu diagnostic prenatal și postnatal, însă este constatată o rată de supraviețuire ușor mai mică în cazul pacienților cu diagnostic prenatal explicată posibil de severitatea asocierilor malformative.
Tabel VI.47. Rezultatele Life-Table
pentru evaluarea ratei de supraviețuire vs. momentul diagnosticului
Rata de supraviețuire estimată la sfârșitul perioadei de urmărire (60 zile) a fost de 14.7% în cazul diagnosticului postnatal și de 34.72% în cazul existenței diagnosticului prenatal. Din cauza numărului mic de cazuri cu diagnostic prenatal, eroarea de estimare a diferențelor privind rata de supraviețuire este mare, aspect ce duce la concluzia că nu există diferențe semnificative. Pentru verificarea acestui aspect ar fi necesară mărirea eșantionului de cazuri cu diagnostic prenatal (Tabel VI.47).
Tabel VI.48. Comparația supraviețuirii Kaplan-Meier în funcție de momentul diagnosticului
Supraviețuire vs. tipul atreziei esofagiene
Având în vedere faptul că frecvența cazurilor ce au prezentat AE tip II și tip IV a fost foarte mică, 1 caz respectiv 2 cazuri, pentru analiza comparativă a ratei de supraviețuire Kaplan-Meier în funcție de tipul AE s-au inclus în studiu cazurile ce au prezentat tipul I și III.
Rata de supraviețuire prezintă diferențe semnificative (FCox's =11.02, p=0.039, 95%CI) în funcție de tipul AE. Acest aspect este demonstrat de rata mare de supraviețuire predicționată în cazul pacienților cu atrezie esofagiană tip I (42.9%) și rata mică de supraviețuire în cazul pacienților cu AE tip III (15.53%).
În cazul pacienților cu AE tip I este remarcată o scădere bruscă a supraviețuirii în primele 5 zile postoperator după care rata de supraviețuire se menține constantă (42.9%) (Tabel VI.49).
Tabel VI.49. Rezultatele Life-Table pentru evaluarea ratei de supraviețuire vs. tipul AE
În cazul pacienților cu AE tip III o scădere semnificativă ratei de supraviețuire este remarcată în primele 20 zile postoperator ajungând la 25.89%, după acest interval rata scade mai lent până la 15.53%.
Rata de supraviețuire în AE, în funcție de existența diagnosticului prenatal indică o rată mai mare de supraviețuire în cazul prezenței acestuia, iar referitor la tipul de EA (de tip I și III) sunt constatate diferențe semnificative a ratei de supraviețuire (Fig. VI.24).
Tabel VI.50. Rezultatul comparației supraviețuirii Kaplan-Meier în funcție de tipul AE
Evaluarea predictorilor asupra mortalității pacienților cu atrezie de esofag
Potențiali predictori independenți ai mortalității au fost considerați greutatea mai mică la naștere, boli cardiace congenitale, malformații costo-vertebrale, alte anomalii congenitale și ventilația invazivă. Nu a fost demonstrată nici o relație între numărul zilelor de spitalizare și supraviețuire.
Analiza univariată a permis identificarea factorilor de risc specifici asociați cu mortalitatea pacienților. Toate variabilele de interes, cu influență semnificativă în analiza univariată, au fost evaluate ulterior cu ajutorul analizei regresionale multivariate utilizând modelul Cox-proportional hazard regression privind evaluarea riscului de deces pentru toate variabilele analizate în studiu.
Pentru selectarea tuturor variabilelor asociate cauzelor de mortalitate s-au inclus în analiza multivariată (modelul multivariat) factorii pentru care probabilitatea de asociere a fost de peste 90% (p<0.10). Ulterior a fost calculat HR (Hazard Ratio – ajustat) și intervalul de variație al acestuia pentru o încredere de 95%CI (Confidence Interval).
Modelul multivariat Cox-proportional hazard regression a fost construit pentru fiecare dintre variabila studiată. Analiza a fost efectuată cu ajustarea variabilei dependente (indicele considerat), cu potențiale variabile „confounders” dintre care parametrii demografici și clinici.
Astfel analiza multivariată a fost aplicată pentru evaluarea impactului factorilor independenți asupra supraviețuirii pacienților cu atrezie de esofag.
A fost aplicată metoda Backward Stepwise (Wald) de eliminare treptată a factorilor ce nu prezintă o influență semnificativă asupra supraviețuirii. S-a obținut astfel cel mai bun model multivariat (Hosmer-Lemeshow tests – χ2 = 7.068, df=19, p=0.482, 95%CI). Contribuția covariabilelor ce explică variabila dependentă (decesul) a fost evaluată prin intermediul testului Wald, cu p-value<0.05 considerată semnificativă (Tabel VI.51).
Valoarea R2Nagelkerke a fost de 0.457, sugerează faptul că modelul este foarte util în punerea predicțiilor, contribuția explicativă variabilelor în predicție este semnificativă statistic, iar mărimea efectului fiind mare (Tabel VI.52).
Tabel VI.51. Testul pentru verificarea validității modelului
(metoda „Backward Stepwise (Wald)”)
Tabel VI.52. Rezultatul verificării puterii de predicție a modelului
Rezultatul analizei multivariate Cox-proportional hazard regression având ca variabilă dependentă decesul pacienților și variabile independente variabilele selectate, a evidențiat predictorii semnificativi ai supraviețuirii.
S-au luat în discuție valorile ridicate ale calculului HR (Hazard Ratio – ajustat).
Tabel VI.53. Rezultatul analizei multivariate Cox privind predictorii mortalității
* CI, confidence interval; df, degrees of freedom; HR, hazard ratio; SE, standard error.
Ca factori predictivi semnificativi se remarcă anomaliile congenitale (HR=2.5), malformațiile cardiace (HR=2.05), greutatea mică la naștere (HR=1.87) și ventilația invazivă (HR=1.7). O scădere cu 100g a greutății la naștere crește riscul de deces de 1.872 ori (Tabel VI.53).
VI.4. DISCUȚII
Atrezia esofagiană și fistulele eso-traheale fac parte din grupul anomaliilor congenitale care rămân dificil de diagnosticat prenatal. În ciuda creșterii progresive a ratelor de detecție din ultimele decade, literatura de specialitate arată o mare variabilitate în acuratețea diagnosticului, cu multe studii care raportează senzitivitate și valoare predictivă scăzute în diagnosticul bazat pe ultrasonografie fetală.
Unul dintre motivele apariției acestor date diferite este în legătură cu faptul că ultrasonografia fetală se bazează pe semne subiective și cu specificitate scăzută, ceea ce duce la rate crescute de diagnostic fals pozitiv. Pe de altă parte, gradele diferite de expertiză ale centrelor, în contextul unei anomalii congenitale comună dar totuși rară, pot fi o altă cauză a acestei variabilități.
Prevalența acestei anomalii la nivel european este relativ constantă în ultimele decade conform analizei datelor din registrele EUROCAT (European network of population-based registries for the epidemiologic surveillance of congenital anomalies), care în prezent includ 23 de țări și monitorizează peste 1,7 milioane de nașteri anual, adică 29% din populația neonatală.
Conform raportului din 2007 al EUROCAT, prevalența anomaliei este de 2,43 cazuri la 10.000 nou-născuți vii, fără variații anuale semnificative la nivel pan-european în perioada 1998-2007, însă cu variații regionale importante (Pedersen et al., 2012). Cele mai noi date de prevalență furnizate de EUROCAT, cele pentru anii 2012-2016, arată o valoare medie de 2,73, cu un număr total de 1088 cazuri (970 nou-născuți vii și 33 decese fetale) la o populație raportată de 3.991.400; prevalența după excluderea cazurilor cu anomalii cromozomiale este de 2,45; de menționat un număr de 85 întreruperi de sarcină ca urmare a existenței diagnosticului prenatal (EUROCAT Website Database – actualizat la data de 08 iunie 2018).
Literatura de specialitate este lacunară în articole care să trateze comparativ rezultatele tratamentului chirurgical în cazurile de atrezie esofagiană cu sau fără fistulă eso-traheală în prezența sau absența diagnosticului prenatal. De asemenea, astfel de comunicări prezintă o variabilitate mare a rezultatelor obținute în literatura internațională, iar la nivel local sau național acesta este primul studiu de acest fel.
Ratele de detecție prenatală variază între mai puțin de 10% și peste 50% dacă se consideră toate tipurile de atrezie esofagiană și se bazează din punct de vedere tehnic pe absența vizualizării stomacului sau prezența unui stomac de dimensiuni mici asociate polihidramniosului (Garabedian et al., 2015).
În studiul de față, rata de detecție a fost de 8,79%, ceea ce o situează în categoria ratelor mici de detecție prenatală a anomaliei, iar semnele regăsite în timpul scanării ultrasonografice au constat în mod constant în asocierea celor două clasice anterior menționate. Rata mică a detecției poate fi justificată de plasarea în timp a lotului de studiu, la debutul răspândirii între obstetricieni a examinării sistematice prin morfologie fetală, situație ulterior ameliorată dar insuficient în contextul lipsei unui program de screening național care cu siguranță ar imbunătăți procentele.
Într-un articol recent care se referă strict la atrezia esofagiană fără fistulă eso-traheală, Garabedian și colaboratorii raportează pe un lot de 1118 nou născuții vii dintre care 88 au prezentat atrezie esofagiană tip I Ladd o rată de detecție de 85,2%, cea mai mare identificată în literatură până la acest moment (Garabedian et al., 2018). Această rată mare de detecție poate fi justificată de tipul de atrezie luat în considerare, separarea completă a capetelor esofagiene și absența fistulei eso-traheale generând disfuncții fetale la deglutiție, stază în capătul esofagian superior, ceea ce va genera polihidramnios. De asemenea, absența fistulei conduce implicit la stomac mic.
Studii precum cel al lui Spaggiari, în care sunt considerate toate tipurile de atrezii esofagiene, raportează rată de detecție de 32%, adică 39 din 122 cazuri, cu incidență maximă a cazurilor cu atrezie tip I Ladd, de 85,7% și respectiv 25% în celelalte tipuri, cu fistulă eso-traheală (Spaggiari et al., 2015), de aceea rata de detecție trebuie judecată în raport cu tipul de atrezie.
Pe lângă absența vizualizării stomacului sau microgastrie și polihidramnios, primul cu variabilitate mare și cel din urmă nespecific, alte semne raportate în diagnosticul prenatal al atreziei esofagiene sunt esofag terminat orb sau prezența unei pungi esofagiene (pouch sign) (Centini et al., 2003, Kalache et al., 2000).
Tracy și colaboratorii analizează recent un nou semn de diagnostic imagistic prenatal al atreziei de esofag (ultrasonografic sau imagistică prin rezonanța magnetică) constând în distensia hipofaringelui, studiul lor concluzionând că acesta este mai senzitiv decât prezența pungii esofagiene și că la vârste de gestație peste 28 săptămâni are o acuratețe predictivă mai bună (Tracy et al., 2018).
Vârsta gestațională medie la naștere în rândul pacienților cu diagnostic prenatal în cercetarea de față este semnificativ mai mică și față de datele prezentate în literatură, fiind de 32,3 săptămâni cu un interval de 30-34 de săptămâni. Garabedian și asociații au identificat o medie de 36 de săptămâni pe un lot de 469 de pacienți, cu un procent de 24% a celor diagnosticați prenatal (Garabedian et al., 2015). Este important de precizat ca nașterea prematură predispune, prin morbiditățile asociate, la complicații și evoluție postoperatorie dificilă.
Greutatea la naștere nu a prezentat diferențe semnificative între cele două grupe de pacienți analizate în studiu, cu și fără diagnostic prenatal; de precizat însă că un număr de 16 copii din totalul de 91 au avut greutate sub 1500 grame, factor de prognostic negativ conform clasificării Spitz (Spitz et al., 1994); aceste aspecte ar putea explica rata deceselor mai mare decât media raportată în literatură.
În cohorte mari, mortalitatea pacienților cu greutate sub 1500 grame este de aproximativ 20% (Lacher et al., 2010, Kouji et al., 2013). Într-un studiu de cohortă centrat pe nașterile înainte de termen, complicate de o malformație congenitală majoră, Purisch și colab. identifică într-o perioadă de 8 ani, 93 nou-născuți cu atrezie esofagiană si fistule eso-traheale cu o vârstă gestațională medie de 37,6 săptămâni și o greutate de 2741,8 grame ambele cu semnificație statistică p<0.05 (Purisch et al., 2008).
Predominența sexului masculin în cazurile luate în studiu (57,1%) coincide cu datele raportate în literatură. O publicație recentă arată o incidență mai mare a polihidramniosului și o durată de spitalizare postoperatorie semnificativ mai mare la baieții cu atrezie de esofag, fără alte diferențe referitoare la tratamentul chirurgical și complicații corelabile cu sexul pacientului (Ekselius et al., 2017).
Tipul atreziei de esofag, considerat după clasificarea lui Ladd (Ladd, 1944), a fost în concordanță cu distribuția clasică pentru grupul de pacienți diagnosticați postnatal (cel mai frecvent – 87% atrezie esofagiană cu fistulă eso-traheală distală, tip III conform clasificării Ladd, fiind urmat de cea de tip I – 8,43%). În lotul studiat, toți pacienții cu diagnostic prenatal au avut atrezie esofagiană tip III Ladd, însă această discrepanță față de literatură, unde predomină tipul I, poate fi explicată atât prin dimensiunea redusă a lotului în contextul frecvenței general scăzute a celorlalte tipuri, cât și prin faptul că, deși într-o continuă dezvoltare, monitorizarea și diagnosticarea prenatală rămân un domeniu aflat în stadiul incipient în arealul geografic studiat, mai ales în ceea ce privește accesibilitatea.
Într-un studiu retrospectiv, pe 11 ani, care include 122 pacienți cu diagnosticul de atrezie esofagiană, repartiția pe tipuri a fost de 14 cazuri (11.5%) tip I Ladd, 2 cazuri (1.6%) tip II, 101 cazuri (82.8%) tipul III, 5 cazuri (4.1%) tipul IV și niciun caz tip V Ladd (Spaggiari et al., 2015).
Pentru 46.2% din cazuri stabilirea diagnosticului a prezentat o întârziere mai mare de 24h, de unde rezidă importanța unui protocol bine stabilit pentru diagnosticarea postnatală a malformației, prin verificarea sistematică a patenței esofagiene la toți nou-născuții, independent de existența sau nu a suspiciunii prenatale; tentativa de realizare a unui sondaj naso-gastric este un gest simplu, dar extrem de important în stabilirea precoce a diagnosticului și evitarea complicațiilor legate de aspirația salivei sau sucului gastric în calea aeriană.
La nou-născuții cu diagnostic stabilit postnatal, vârsta la momentul transferului într-un centru specializat, capabil sa realizeze un bilanț corect al malformațiilor asociate și să managerieze terapeutic cazul, este semnificativ mai mare comparativ cu cea a pacienților diagnosticați prenatal. În literatură se subliniază importanța transferului in utero într-un centru specializat, ceea ce constituie în definitiv unul dintre beneficiile majore ale suspectării prenatale a afecțiunii (Garabedian et al., 2015).
Din punct de vedere al malformațiilor asociate, acestea au fost prezente la 84,6% dintre pacienți. Pe primul loc se situează cele cardiace (40,7%), urmate de cele gastrointestinale, renale si musculoscheletale. Stoll și colaboratorii raportează pe un lot de 99 de pacienți prezența malformațiilor asociate la 46 dintre aceștia (46,5%). Rata mare a asocierii malformațiilor în lotul studiat poate fi una dintre cauzele principale a numărului crescut de decese (Stoll, 2009).
Una dintre limitările studiului de față constă în lipsa acurateții datelor referitoare la diagnosticul prenatal al malformațiilor asociate atreziei de esofag; o rată de detecție crescută a acestora ar putea completa și clarifica implicarea lor ca factor prognostic pe de o parte și ar putea contribui la aprecierea încă din prenatal a șanselor de supraviețuire a acestor copii. Stringer și colaboratorii prezintă într-un articol asocierea malformațiilor evidențiate ecografic în uter (prenatal) la 66 % dintre pacienți (Stringer et al., 1995).
Gestul chirurgical de primă intenție în atrezia de esofag este reprezentat de anastomoza termino-terminală atunci când distanța dintre cele două capete ale esofagului o permite. Dacă această distanță nu permite apropierea capetelelor și realizarea anastomozei fară aplicarea unei tensiuni la nivelul țesuturilor se preferă amânarea anstomozei și montarea unei gastrostomii cu plasarea unei sonde și aspirație continuă cu presiune joasă pentru drenajul porțiunii esofagiene proximale.
Realizarea anastomozei primare a fost semnificativ mai frecventă în cazul pacienților diagnosticați prenatal (87.5% vs. 72.3%), ceea ce se explică prin distribuția tipurilor de atrezie esofagiană diagnosticată în cele două loturi, de fapt existența exclusivă a tipului III conform clasificării Ladd în cadrul celor detectate înainte de naștere, tip care în general este pretabil anastomozei per primam.
Plasarea cervicostomiei era în trecut apanajul tratamentului chirurgical al tipului I Ladd, a atreziilor esofagiene cu distanță mare între capete și, de asemenea, intra în discuție în situațiile cu complicații postoperatorii de tip dezunire de anastomoză. În literatură, mai ales în ultimii ani, se pledează pentru evitarea practicării unei cervicostomii, această opțiune terapeutică fiind rezervată pacienților la care drenajul cu ajutorul sondei eșuează (Koivusalo et al., 2013).
Plasarea unei cervicostomii a fost semnificativ mai frecventă în cazul pacienților diagnosticați postnatal (42.2% vs. 25%), fapt care poate fi explicat prin prezența în acest lot al celorlalte tipuri de atrezie esofagiană care se asociază de cele mai multe ori cu o distanță mai mare între cele două capete, făcând anastomoza de primă intenție imposibilă. Astfel poate fi explicată și gastrostomia semnificativ mai frecventă în cazul pacienților diagnosticați postnatal (44.6% vs. 25%).
Studiile comparative pe nou născuții cu diagnostic prenatal versus cei cu diagnostic postnatal efectuate până în prezent au evidențiat o frecvență mai mare atât a gastrostomiilor cât și a cervicostomiilor în lotul celor diagnosticați in utero, însă acest rezultat este pus pe seama frecvenței mai mari a atreziilor de tip I în lotul celor diagnosticați prenatal (Fallon et al.., 2014, Garbedian et al.., 2015).
Din punct de vedere al vârstei la care s-a plasat gastrostomie ca al doilea gest chirurgical (intervenție secundară), aceasta a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților cu diagnostic prenatal. Această diferență este explicată mai ales prin faptul că s-a tentat de primă intenție anastomoza capetelor esofagiene care s-a soldat ulterior cu complicații chirurgicale, ceea ce a impus plasarea de stomie gastrică. Studii similare au demonstrat că rata complicațiilor postoperatorii este sensibil mai mare in rândul pacienților cu diagnostic prenatal, fapt ce duce la montarea ulterioară a gastrostomei (Fallon et al.., 2014, Garbedian et al., 2015).
Îngrijirile postoperatorii includ o perioadă variabilă de ventilație mecanică, decizia momentului detubării fiind luată în legătură cu prematuritatea, greutatea, comorbidități, statusul pre- și intraoperator, ușurința si durata intervenției chirurgicale, tensiunea anastomozei, ușurința ventilației intraoperatorii și calitatea controlului postoperator al durerii; în mod tipic, detubarea precoce, în primele 24 ore ar trebui să fie posibilă (Knottenbelt et al., 2010).
În studiul de față, ventilația mecanică a fost necesară la un procent de 79,12 % dintre pacienți, cu o frecvența ușor mai mare în cazul pacienților cu diagnostic prenatal. Durata ventilației mecanice raportată de Trobs și colaboratorii pe un număr de 19 cazuri a fost de 113 ore, protocolul local incluzând sedarea si ventilația mecanică pentru un interval variabil de minimum 1-3 zile (Tröbs et al., 2017).
Referitor la intervalul de timp necesar reluării alimentației orale, rezultatele cercetării de față nu au evidențiat diferențe semnificative statistic între cele două loturi. Trebuie luate în discuție rezultatele prezentate în literatură care subliniază durata mai mare până la alimentația exclusiv orală în rândul celor diagnosticați prenatal, pusă însă pe seama frecvenței mai mari a atreziei esofagiene tip I care impune anastomoză întârziată (Garabedian et al., 2015). Lotul luat în discuție este totuși mic, deci absența altor tipuri de atrezie esofagiană în grupul celor cu diagnostic prenatal explică discrepanța dintre rezultatele obținute de noi și cele prezentate în literatura de specialitate (Lees et al., 2018).
Rata complicațiilor chirurgicale a fost similară în cele două grupuri, ceea ce se explică prin faptul că cei diagnosticați prenatal au prezentat exclusiv atrezie esofagiană tip III Ladd; Engum și colaboratorii comunică rate mai mari de dezunire și stricturi postoperatorii, fapt justificat de preponderența în eșantionul celor cu diagnostic prenatal a cazurilor de atrezie esofagiană pură, tip I (Engum et al., 1995).
Chiar dacă evoluția managementului atreziilor de esofag cu sau fără fistula eso-traheală a dus la atingerea unor rate de supraviețuire foarte mari, pentru atreziile izolate de aproape 100% (Kunisaki, Foker, 2012), copiii cu astfel de malformații prezintă în continuare morbiditate crescută prin complicații ale intervențiilor chirurgicale (fistule postoperatorii, stricturi, recurențe), alimentație parenterală de durată, dificultăți respiratorii, faliment al creșterii (Fallon et al., 2014).
Cele mai frecvente complicații chirurgicale înregistrate au fost în legătură cu anastomoza, 23% dintre pacienți prezentând dezunire și 2% fistulă, factori cunoscuți de creștere a incidenței pneumopatiilor si sepsisului, cu o rată de mortalitate implicit crescută. În literatură se citează rate de leakage la nivel de anastomoză de 15-20 % (Spitz, 2007) dar există comunicări cu incidențe până la 68 % după intervenția chirurgicală primară (Bruch et al., 2010).
Durata de spitalizare în studiul de față a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților cu diagnostic prenatal, lucru confirmat și de datele prezentate în literatura de specialitate. Sfeir și colaboratorii raportează o mediană a duratei de spitalizare la prima internare de 22 zile (2-393 zile) pentru o cohortă incluzând 307 cazuri studiate prospectiv din registrul național francez în perioada ianuarie 2008- decembrie 2009 (Sfeir et al., 2013).
Diagnosticul prenatal al atreziei esofagiene înseamnă de foarte multe ori și prezența unor malformații asociate sau a unor sindroame complexe ce impun o monitorizare și un tratament multidisciplinar, ducând astfel la un număr mai mare de zile de spitalizare. De asemenea, trebuie luată în discuție și rata complicațiilor, aceasta fiind in strânsă legătură cu durata spitalizării. Există studii care au evidențiat că prezența polihidramniosului ar putea fi în legătură cu nașterea prematură, expunând nou născutul la morbiditatea asociată prematurității și deci la creșterea duratei de spitalizare postnatală (Fallon et al., 2014).
Supraviețuirea reprezintă unul dintre cele mai importante criterii de evaluare ale rezultatelor tratamentului chirurgical al atreziei esofagiene, numeroase criterii de stabilire a prognosticului fiind descrise de-a lungul vremii. În studiul de față, rata de supraviețuire în cazul celor două grupuri, cu și fără diagnostic prenatal, a fost similară, însă durata de spitalizare a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților cu diagnostic prenatal, iar timpul până la instituirea alimentației per os mai scurt în cazul celor cu diagnostic postnatal, date care sunt concordante cu alte raportări din literatură (Fallon et al., 2014).
Într-un studiu retrospectiv, multicentric, incluzând 396 copii cu atrezie de esofag, Lal și colaboratorii raportează o rată de mortalitate de 7,5 % (29 cazuri), care se asociază semnificativ cu prezența unei malformații cardiace (Lal et al., 2017).
În lotul studiat, au fost identificați drept factori predictivi: prezența anomaliilor congenitale, pe primul loc clasificându-se cele cardiace, greutatea mică la naștere și ventilația invazivă prelungită.
Li și colaboratorii raportează în 2018 o rată de mortalitate de 18,1 % (36/198 pacienți cu atrezie de esofag) și efectuează o analiză univariată care arată că prematuritatea, greutatea mică la naștere, distanța mare dintre capetele esofagului, scurgerea la nivelul anastomozei, afectare pulmonară, sepsisul postoperator, sindromul de detresă respiratorie, pneumotoraxul și șocul septic au fost identificate cu o incidență crescută în grupul celor decedați (p<.05); autorii stabilesc un scor predictiv al mortalității pe baza greutății mici la naștere, scurgerea la nivelul anastomozei, insuficienței respiratorii și sepsisul postoperator ca factori independenți de risc, considerând că ultimele variabile pot fi influențate până la un anumit punct de neonatologi – intensiviști (Li et al., 2017).
Beneficiul diagnosticului anomaliei înainte de naștere în cazul atreziilor esofagiene este subiect de discuție în literatura de specialitate; majoritatea autorilor comunică rate mai mari de complicații în cazul pacienților cu diagnostic prenatal fără diferențe semnificative în supraviețuirea la un an funcție de tipul de atrezie, în acest context Garabedian ridicând problema utilității diagnosticului prenatal.
În mod evident, identificarea anomaliei în cursul examinării morfologice fetale oferă posibilitatea ecografistului de a cerceta prezența unor eventuale alte anomalii asociate, unele cunoscute ca fiind sindromice, altele non-sindromice dar cu frecvență mare de asociere. De asemenea, se creează premizele unor discuții cu părinții copilului pentru a fi corect informați despre prognosticul afecțiunii funcție de existența sau nu a unor asocieri malformative, precum și conștientizarea prezenței unor posibile anomalii genetice sau structurale greu detectabile prenatal, ceea ce deschide calea extinderii investigațiilor cu efectuarea de cariotip spre exemplu.
Atrezia esofagiană se încadrează între anomaliile congenitale care nu reprezintă o urgență chirurgicală absolută, însă transferul in utero într-un centru terțiar specializat rămâne o prioritate. O eventuală malformație cardiacă asociată poate schimba situația și poate pune problema abordării ei în urgență. De asemenea, deloc de neglijat, aspectul psihologic, de pregătire a părinților pentru etapele următoare corecției malformației și comorbidităților, precum și prezentarea complicațiilor și rezultatului pe termen lung într-o echipă multidisciplinară.
VI.5. CONCLUZII
Atrezia esofagiană și fistulele eso-traheale sunt anomalii congenitale în continuare dificil de diagnosticat prenatal
Rata de detecție prenatală a anomaliei a fost mică în lotul studiat
Vârsta gestațională a pacienților cu diagnostic prenatal de atrezie esofagiană a fost semnificativ mai mică comparativ cu cei diagnosticați postnatal.
Greutatea la naștere nu a prezentat diferențe semnificative între grupurile cu și fără diagnostic prenatal
A existat o predominență a sexului masculin în rândul pacienților cu atrezie esofagiană
Distribuția cazurilor funcție de clasificarea lui Ladd este una clasică, cu predominența tipului III
Întârzierea diagnosticului postnatal este semnificativă statistic la pacienții cu atrezie esofagiană la care nu a existat suspiciune prenatală
Anomaliile cardiace au fost pe primul loc în cazul asocierilor malformative
Anastomoza primară în cazul atreziilor esofagiene nu prezintă o asociere semnificativă cu existența diagnosticului prenatal
Plasarea de cervicostomie a fost semnificativ mai frecventă în cazurile diagnosticate postnatal
O scădere cu 100 grame a greutății la naștere în cazul copilului cu atrezie esofagiană crește riscul de deces de 1.872 ori
Prezența anomaliilor congenitale asociate atreziilor esofagiene reprezintă factor predictiv semnificativ pentru mortalitatea pacienților
Greutatea mică la naștere reprezintă factor predictiv semnificativ pentru mortalitatea pacienților
Necesitatea ventilației invazive reprezintă factor predictiv semnificativ pentru mortalitatea pacienților
Rata complicațiilor chirurgicale a fost similară în grupurile cu și fără diagnostic prenatal
Cele mai frecvente complicații chirurgicale înregistrate au fost în legătură cu anastomoza, constând fie în dezunire, fie în fistulă
Durata de spitalizare a fost semnificativ mai mare în cazul pacienților cu atrezie esofagiană cu diagnostic prenatal
Rata supraviețuirii a fost similară în cele două grupuri, cu și fără diagnostic prenatal
Beneficiul diagnosticării prenatale a atreziei de esofag constă în căutarea altor malformații asociate și transferul in utero într-un centru unde să poate fi manageriat nou-născutul
Este necesară abordarea în echipă multidisciplinară a cazurilor
CAPITOLUL VII
HERNIA DIAFRAGMATICĂ CONGENITALĂ
VII.1. Obiective specifice
Analizarea cazurilor diagnosticate cu hernii diafragmatice congenitale în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală "Cuza Vodă" – Iași sau Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași și tratate în Clinica de Chirurgie Pediatrică a acestuia din urmă, pentru:
– evaluarea incidenței anuale a cazurilor și a procentului de cazuri diagnosticate prenatal;
– definirea aspectelor demografice ale lotului studiat: vârsta gestațională la naștere, distribuția pe sexe și mediul de provenință, greutatea la naștere, scorul Apgar, tipul nașterii, localizarea leziunii, vârsta la momentul diagnosticului postnatal pentru cazurile fără suspiciune prenatală, vârsta la momentul transferului în serviciul chirurgie, malformații asociate, modalitatea de administrare a oxigenului în terapie intensivă, valorile parametrilor ventilatori, abordarea terapeutică chirurgicală, necesarul de ventilație invazivă, durata spitalizării, asocieri malformative, complicații postoperatorii;
– aspecte în legătură cu prezența diagnosticului prenatal: incidența acestuia, vârsta gestațională la momentul stabilirii diagnosticului prenatal, criterii ecografice de diagnostic prenatal și de prognostic;
– aprecierea supraviețuirii și stabilirea de corelații între aceasta și tipul atreziei, tipul intervenției primare, analiza Kaplan-Meier a supraviețuirii;
– stabilirea prezenței malformațiilor asociate;
– stabilirea procentului de operabilitate.
Evaluarea supraviețuirii și stabilirea de corelații statistice între supraviețuire și scorul Apgar, prezența diagnosticului prenatal, localizarea leziunii, necesitatea ventilării cu frecvențe înalte;
Identificarea unor factori predictivi pentru mortalitate.
VII.2. Material și metodă
Am realizat un studiu analitic observațional, retrospectiv și prospectiv, de tip cohortă, care a inclus toate cazurile nou-născuților cu hernii diafragmatice congenitale diagnosticate în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală "Cuza Vodă" – Iași și Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași și tratate în Clinica de Chirurgie Pediatrică a acestuia din urmă în intervalul ianuarie 2000 – decembrie 2014.
Lotul studiat a inclus un număr de 108 cazuri.
Am elaborat o fișă de lucru electronică în care au fost consemnați parametrii luați în studiu: vârsta gestațională la naștere, sexul, mediul de proveniență, greutatea la naștere, modul nașterii, scorul Apgar la 5 minute, localizarea leziunii (stânga / dreapta), asocierile malformative cardiace respectiv complexe, supraviețuirea, prezența diagnosticului prenatal și parametri ecografici specifici pentru cei cu diagnostic prenatal (vârsta la momentul diagnosticului, raportul cap-pulmon măsurat ecografic, prezența de ficat / stomac în torace), PaCO2, PaO2, presiune pre- și postductală, pH, operabilitatea.
Metodă statistică
S-au utilizat aceleași instrumente statistice ca în capitolul precedent descrise la paginile 43-44.
De asemenea, pentru a evalua puterea discriminatorie a parametrilor studiați privind DECESELE în HDC s-a realizat curba ROC (Receiver Operator Characteristic Curve), aceasta reprezentând un raport complet între sensibilitate și specificitate, fiind un instrument fundamental pentru evaluare. Gradul de predicție a parametrilor studiați privind evoluția bolii a fost studiat evaluându-se aria de sub curba ROC (AUC) ca parametru de referință privind puterea de predicție.
În general se urmărește ca parametrul studiat să fie în același timp și sensibil și specific pentru un răspuns pozitiv. Acest lucru nu este posibil în practică. Trebuie întotdeauna făcut un compromis între sensibilitate și specificitate. Curba ROC este un mijloc de a exprima relația între sensibilitatea și specificitatea metodei de predicție (evaluare).
Curba ROC, caracteristică performanței unui test, permite descrierea preciziei metodei de evaluare. Pentru un parametru cu o bună putere discriminatorie curba ROC va ocupa partea stânga superioară a graficului, astfel, mărind progresiv sensibilitatea, nu există nici o pierdere de specificitate, atâta timp cat sensibilitatea nu a atins niveluri maxime. Un parametru mai puțin performant are o curba ROC, care cade mai aproape de diagonala graficului, mergând din partea stângă inferioară spre partea superioară dreapta a graficului.
Precizia globală a testului poate fi descrisă prin suprafața de sub curba ROC (AUC – Area Under the Curve – aria de sub curbă); cu cât este mai mare această suprafață, cu atât este mai bun criteriul de evaluare. Curba poate fi folosită pentru a decide unde se poate plasa cel mai bun compromis între sensibilitate și specificitate.
VII.3. REZULTATE
I. Incidența diagnosticului prenatal in lotul studiat
Au fost selectați în studiu 108 pacienții cu hernie diafragmatică congenitală (HDC) diagnosticați și tratați în perioada ianuarie 2000 – decembrie 2014 în Clinica de Chirurgie Pediatrică a Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași.
Se remarcă o frecvență anuală variabilă a cazurilor de hernie diafragmatică congenitală, cu un minim de 2 cazuri (1.9%) în anul 2000 și un maxim de 11 cazuri (10.2%) în anul 2005. (Fig. VII.1)
Fig. VII.1. Frecvența anuală a cazurilor cu hernie diafragmatică congenitală
Aspecte demografice
Mediul rural și mediul urban au o distribuție asimetrică în lotul studiat, cu un procent sensibil mai mare pentru mediul urban (64,8% vs 35,2%) (Tabel VII.1).
În ceea ce privește distribuția pe sexe, se observa un procent aproape dublu în favoarea sexului feminin (61.1% vs 38.9%) față de cel masculin.
Vârsta de gestație în herniile diafragmatice congenitale
Vârsta medie de gestație la copii cu hernii diafragmatice congenitale din lotul studiat a fost de 36.4săpt.±2.8DS cu valori minime de 28 săptămâni și maxime de 40 săptămâni.
Valoarea quartilei Q25 indică faptul că 25% din cazuri au avut vârsta de gestație mai mică de 36 săptămâni, iar valoarea mediană apreciază faptul că 50% dintre pacienți au avut vârsta de gestație mai mică de 37 săptămâni (Tabel VII.2).
Mai mult de 75% dintre nou născuți au avut la naștere o vârstă gestațională până în 38 de săptămâni, limita superioară a prematurității.
Vârsta de gestație în herniile diafragmatice congenitale vs. supraviețuire
În lotul studiat se constată faptul că vârsta de gestație a prezentat valori semnificativ mai mici în cazul deceselor (35.3±3.5DS vs. 36.9±2.3DS), lucru explicabil prin suprapunerea problemelor legate de prematuritate celor implicite bolii (Fig. VII.3).
Tabel VII.3. Indicatorii statistici ai vârstei gestaționale vs. decese
Greutatea la naștere la copiii cu hernii diafragmatice congenitale
Greutatea medie la naștere a copiilor cu hernii diafragmatice congenitale a fost de 2841.8g±537.2DS cu valori minime de 850g și maxime de 3850g. Se remarcă existența unor cazuri cu greutate mică și foarte mică la naștere, situație generată de forma sindromică, neizolată de hernie diafragmatică (Fig. VII.4).
25% dintre pacienți au avut greutatea la naștere mai mică de 2440 grame, iar peste 50% au prezentat o greutate mai mică de 2885 de grame (Tabel VII.4).
Tabel VII.4. Indicatorii statistici ai greutății la naștere a copiilor cu HDC
Greutatea la naștere la copiii cu hernii diafragmatice congenitale vs decese
Greutatea la naștere medie în cazul nou-născuților cu HDC decedați a fost de 2750.8g±450.5DS, valoare semnificativ mai mică comparativ cu Gn a nou-născuților ce au supraviețuit (3048.5g±657.2DS) (Fig. VII.5).
Între lotul celor decedați și a celor supraviețuitori există o diferență de aproximativ 300 de grame, valoare ce reprezintă 10% din greutatea medie a unui nou-născut (Tabel VII.5).
Tabel VII.5. Indicatorii statistici ai greutății la naștere a copiilor cu HDC vs. decese
Felul nașterii
În lotul de studiu 43.52% dintre pacienți (47 nou născuți) au fost extrași prin operație cezariană (Fig. VII.6).
Lotul de pacienți include preponderent cazuri nediagnosticate prenatal, motiv pentru care indicația de naștere prin operația cezariană a fost stabilită din motive obstetricale fără legătură cu malformația ca atare.
Valorile scorului Apgar
Valoarea scorului Apgar a fost mică, atât la 1 minut, cât și la 5 minute, intervalul 4-6 fiind întâlnit în peste 70% din cazuri. Se remarcă, însă, o creștere a valorilor scorului peste 7 de la 12% la un 1 minut la 27,8% la 5 minute. Pentru toți cei 18 pacienți care la prima evaluare au avut un scor în intervalul 0-3, reevaluarea la 5 și 10 minute a prezentat parametri progresiv mai buni (Tabel VII.6).
25% dintre pacienți au prezentat un scor Apgar mai mic de 4 la 1 minute și mai mic de 6 la 5 minute, iar 75% un scor mai mic de 6 la 1 minut și mai mic de 7 la 5 minute, ceea ce denotă o suferință neonatală importantă înainte de orice intervenție medicală (Tabel VII.7).
Tabel VII.7. Indicatorii statistici ai scorului Apgar la copiii cu HDC
Valoarea mediană a scorului Apgar la 1 minut a fost de 5 (50% din cazurile lotului analizat au avut scor Apgar la 1 min mai mici de 5), cu valori minime de 2 și maxime de 8; la 5 minute valoarea mediană a fost de 6 cu valori minime de 4 și maxime de 8 (Fig. VII.8).
La 1 min cea mai mare frecvență a cazurilor a fost pentru valori ale scorului Apgar de 5. De asemenea este observată o frecvență crescută a cazurilor ce au prezentat un scor Apgar de 2 și 3.
La 5 min cea mai mare frecvență a cazurilor a fost pentru valori ale scorului Apgar de 6.
Scorul Apgar la 1 min vs. supraviețuire
Valorile maxime ale scorului Apgar la 1 min a copiilor cu HDC ce au supraviețuit a fost de 8, iar în cazul celor decedați acestea au atins valori maxime de 7 (Tabel VII.9).
Tabel VII.9. Indicatorii statistici ai scorului Apgar la 1 min a copiilor cu HDC vs. decese
Scorul Apgar la 1 minut este sensibil mai mic în lotul pacienților decedați ulterior, cu o medie de 3.8, în comparație cu media înregistrată în cadrul lotului celor supraviețuitori, care a fost de 5.3. Această diferență are o semnificație statistică importantă în ceea ce privește corelația cu supraviețuirea (F=7.21, p=0.027) (Fig. VII.11).
Scorul Apgar la 5 min vs. supraviețuire
Tabel VII.10. Indicatorii statistici ai scorului Apgar la 5 min a copiilor cu HDC
Valorea scorului Apgar la 5 minute este și mai relevant, diferența dintre cele două loturi fiind și mai mare decât cea de la un 1 minut, de aproximativ 2 puncte, cu importanță statistică evidentă (F=41.002, p<<0.01) (Fig. VII.11).
Diagnosticul prenatal
În lotul analizat diagnosticul de HDC a fost pus postnatal în 71.3% din cazuri, doar 28.7% (31 cazuri) dintre nou-născuți beneficiind de diagnostic prenatal (Fig. VII.12).
Rata diagnosticului prenatal poate fi considerată relativ bună date fiind perioada luată în studiu și lipsa efectuării sistematice de ecografie pentru morfologie fetală.
Diagnosticului prenatal vs. supraviețuire
Analiza își propune studiul asocierii prezenței diagnosticului prenatal și evoluția copiilor cu HDC.
Analiza statistică a lotului de studiu relevă o frecvența crescută a deceselor în cazul pacienților cu diagnostic prenatal (93,5% vs 59,74%), diferență care poate fi explicată prin faptul că, în general, severitatea afectării și asocierile malformative au o incidența mai ridicată la pacienții diagnosticați intrauterin (Fig. VII.13).
Tabel VII.11. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal HDC vs. decese
Vârsta la momentul diagnosticului prenatal
În cazul copiilor ce au prezentat diagnostic prenatal de HDC este remarcată frecvența mare a cazurilor diagnosticate în intervalul 25 săpt.-30 săpt. de gestație.
Tabel VII.12. Indicatorii statistici ai vârstei de gestație în momentul diagnosticului HDC
La mai mult de 25% dintre pacienții cu diagnostic prenatal, acesta a fost stabilit înaintea vârstei gestaționale de 28 de săptămâni, iar 25% înainte de 22 de săptămâni (Tabel VII.12).
Vârsta de gestație medie la momentul diagnosticului de hernie diafragmatică congenitală a fost de 28 săpt.±6.1. Vârsta de gestație minimă la momentul diagnosticului a fost de 19 săptămâni și cea maximă de 39 săptămâni (Fig. VII.14).
Localizarea leziunii
Localizarea pe partea stângă a prezentat o frecvență de 80.56% (87 cazuri).
Localizarea leziunii vs. supraviețuire
Localizarea leziunii poate influența semnificativ rata de supraviețuire aspect ce a fost studiat în analiza următoare.
Frecvența deceselor în cazurile HDC cu localizare pe partea stângă (77.03%) a fost semnificativ mai mare comparativ cu cele localizate pe partea dreaptă (52.94%) (Fig. VII.16), cu o importanță statistică p<0,05 în 95% interval de încredere (Tabel VII.13).
Parametri ecografici în diagnosticul prenatal
Parametrii ecografici specifici pentru nou-născuții cu diagnostic prenatal (Tabel VII.14):
-raportul cap-pulmon măsurat ecografic
-prezența de ficat / stomac în torace
-hernierea altor viscere abdominale în torace
Tabel VII.14. Diagnosticul prenatal în hernia diafragmatică congenitală la nou-născut
Vârsta la internare în secția de chirurgie pediatrică
În funcție de momentul diagnosticului a fost apreciată perioada trecută de la naștere până în momentul internării în secția de chirurgie pediatrică.
Vârsta la momentul internării în secția de chirurgie pediatrică copiilor diagnosticați postnatal cu HDC prezintă valori nesemnificativ mai mari (HKruskal-W=0.26, p=0.608, 95%CI), în timp ce existența diagnosticului prenatal face ca vârsta pacienților la momentul internării să atingă valori maxime de doar 6 zile și minime de 3 ore (Fig. VII.17).
Tabel VII.15. Indicatorii statistici ai vârstei copiilor cu HDC în momentul internării
Tabel VII.16. Indicatorii statistici ai vârstei copiilor cu HDC în momentul internării în funcție de momentul diagnosticului
Pentru pacienții fără diagnostic prenatal, momentul transferului a fost întârziat până la 12 zile, iar acesta adesea coincide cu momentul diagnosticului. Pentru 28 de pacienți, care nu beneficiaseră de monitorizare prenatală, diagnosticul postnatal a fost întârziat cu mai mult de 24 de ore (Fig. VII.18).
Momentul transferului în secția de chirurgie pediatrică
În cazul nou-născuților cu HDC diagnosticată prenatal se constată o rată de transfer imediat (în primele 24h) în secția de chirurgie pediatrică de 74.19% (23 pacienți din totalul de 31), valoare comparabilă cu rata de transfer imediat a nou-născuților diagnosticați postnatal 63.64% (49 pacienți din 77) (Fig. VII.19).
Rezultatele nu indică prezența unei asocieri semnificative a diagnosticului prenatal a HDC cu transferul imediat în secția de chirurgie pediatrică (χ2=1.139, p=0.0285, 955%CI) (Tabel VII.18), lucru perfect explicabil prin necesitatea de stabilizare a nou-născutului și obținere de parametri ventilatori optimi pentru realizarea intervenției chirurgicale.
Asocieri malformative cardiace
Malformațiile cardiace au fost asociate la 58.3% din cazurile lotului de studiu (HDC).
Dintre acestea, pe primele locuri s-au situat foramen ovale permeabil (23 cazuri, 21.30%), defect septal atrial (18 cazuri, 16.67%), persistența canalului arterial (12 cazuri, 11.11%), urmate de insuficiență mitrală și defect septal ventricular (câte 9 cazuri, respectiv 8.33%), coarctație de aortă (7 cazuri, 6.48%), canal arterial larg (5 cazuri, 4.63%), dextrocardie (4 cazuri, 3.70%), cardiomiopatie hipertrofică și insuficiență tricuspidiană (câte 3 cazuri, 2.78%), hipertrofie ventricul stâng și tahicardie paroxistică supraventriculară (câte 2 cazuri, 1.85%), chist seros pericardic, tetralogie Fallot, transpoziție de mari vase și malformație cardiacă complexă (câte un caz, 0.93%) (Fig. VII.20).
MODALITATEA DE ADMINISTRARE A OXIGENULUI
ÎN TERAPIE INTENSIVĂ NEONATALĂ
Modalitatea de administrare a oxigenului imediat după naștere a fost în legătură cu necesarul de oxigen al nou-născutului, variind de la oxigen pe mască până la utilizarea a diferite strategii de ventilație, în cazurile cele mai severe necesitând utilizarea de ventilație cu frecvență înaltă. De menționat că niciunul dintre pacienți nu a beneficiat de oxigenare membranară extracorporeală (Fig. VII.21).
Tabel VI.19. Administrarea de oxigen în TINN la nou-născuți cu HDC
Supraviețuire vs. HFOV
Dintre cei 25 pacienți care au beneficiat de ventilație cu frecvență înaltă 8 pacienți (32.00%) au supraviețuit, iar dintre cei 83 la care s-au utilizat alte forme de ventilație au supraviețuit 25 (30.12%) (Fig. VII.22).
Analiza supraviețuirii / deceselor funcție de utilizarea ventilației cu frecvență înaltă nu arată diferențe semnificative (Tabel VII.20).
Tabel VII.20. Parametrii estimați în testarea asocierii oxigenoterapiei HFOV
a nou-născutului cu HDC vs. supraviețuire
SpO2, PaCO2, PaO2, presiune pre- și postductală, pH în primele 24h
La toți nou-născuții incluși în studiu, s-a instituit monitorizarea preductală a saturației, în primele 24 de ore de viața, respectiv la 1’, 5’, 15’, 30’, 1 h si 24 h de viața. Nou-născuții cu patologie au beneficiat de monitorizare continua a saturației.
Pentru monitorizarea saturației s-au folosit pulsoximetre de tip Nellcor și Masimo, după ce in prealabil, a fost verificat atât pulsoximetrul cât și integritatea senzorului.
Datele necesare studiului au fost trecute intr-o fisa atașata foii de observație a nou-născutului si ulterior prelucrate statistic.
Datele obținute au fost sistematizate și ulterior analizate statistic, avându-se în vedere realizarea curbei ROC (Receiver Operator Characteristic Curve) privind sensibilitatea si specificitatea pulsoximetriei.
Măsurarea nivelului de oxigen preductal reflectă cel mai bine capacitatea de oxigenare la sugarii cu CDH (Stolar et al., 1988).
În practica clinică, saturația de oxigen preductală este monitorizată în mâna dreaptă și o valoare preductală SpO2 ≥85% este considerată acceptabilă (Kays et al., 1999, Bohn, 2002).
Scopul studiului a fost de a evalua utilitatea de admitere pCO2 și SatO2 preductal pentru a determina supraviețuirea in neonatale CDH, folosind strategii de ventilator neonatale contemporane. Am explorat, de asemenea, asocierea de admitere pCO2 și SatO2 preductal cu markeri de severitate a bolii, inclusiv durata de spitalizare inițiale, este nevoie de traheostomie, acasă de oxigen, și hrănire tub acasă.
SpO2, PaCO2, PaO2, pH la 1 minut
Preductal o valoare a SpO2 ≥85% a fost considerată acceptabilă.
Tabel VII.21. Indicatorii statistici al valorilor saturației în dinamică
Evaluarea saturației în dinamică în HDC
SpO2 prezintă valori semnificativ mai mari în cazul nou-născuților decedați (H=62.3, p<<0.01, 95%CI) comparativ cu valorile înregistrate la cazurile care au supraviețuit. Aceste rezultate se mențin la toate momentele analizate atât cele preductale cât și postductal (Tabel VII.22).
Tabel VII.22. Indicatorii statistici al valorilor saturației în dinamică
Evaluarea PCO2 în dinamică în HDC
PCO2 în dinamică în HDC a prezentat în dinamică valori superioare în cazul pacienților decedați (Tabel VII.24).
Tabel VII.24. Indicatorii statistici al valorilor PCO2 în dinamică
Fig. VII.26. PCO2 (valoare medie) in dinamica la copii cu HDC
Tabel VII.25. Testul pentru compararea valorilor PCO2
Evaluarea PO2 în dinamică în HDC
Tabel VII.26. PO2 (valoare medie) în dinamică la copiii cu HDC
Fig. VII.27. PO2 (valoare medie) în dinamică la copiii cu HDC
În cazul valorilor PO2 rezultatele au indicat diferențe semnificative (t=9.81, p<<0.01) între pacienți decedați și cei supraviețuitori doar la 1 min, după acest moment valorile PO2 nu au mai prezentat diferențe semnificative. (Tabel VII.26)
Analiza multivariată a factorilor predictivi pentru deces
În cadrul analizei univariate au fost studiate comparativ caracteristicile și parametrii ultrasonografici (ecografici) ai nou-născuților ce prezintă.
Pentru a identifica factorii predictivi pentru decese, s-a realizat analiza multivariată pe baza regresiei logistice. În analiză s-au considerat variabile independente (covariabile): VG, greutatea la naștere, scorul Apgar la 1 min și 5 min, diagnosticul prenatal, localizarea HDC, oxigenoterapia-HFOV, parametrii SpO2, PaCO2, parametrii ce au prezentat diferențe în cadrul analizei univariate realizate (studiu comparativ).
În selectarea variabilelor independente s-a avut în vedere dimensiunea eșantionului. Astfel introducerea nejustificată a unor variabile independente ar fi putut introduce mari erori în estimarea predictibilității.
Analiza multivariată a permis realizarea unui model care să definească factorii predictivi semnificativi privind mortalitatea HFOV. Regresia logistică oferă un mijloc util pentru modelarea dependenței unei variabile de răspuns dihotomic față de una sau mai multe variabile explicative numite „predictori”, ce pot fi categorice sau continue. Riscul este modelat matematic sub forma unei ecuații ca o colecție de variabile predictor. Modelarea poate avea o etapă unică în care sunt incluse simultan toate covariabilele, sau poate fi realizată în trepte, fie incluzând treptat o serie de predictori fie prin excluderea treptată a unora.
S-a aplicat metoda „ENTER” în care toți predictorii au fost incluși într-un singur pas, rezultatele testului Hosmer-Lemeshow (χ2 = 21.74, df=8, p=0.508, 95%CI), indică faptul că modelul este corespunzător (Tabel VII.27). Valoarea R2 Nagelkerke a fost de 0.793, sugerează faptul că modelul este foarte util în punerea predicțiilor, contribuția explicativă variabilelor în predicție este semnificativă statistic, iar mărimea efectului fiind mare (Tabel VII.28).
Tabel VII.27. Testul pentru verificarea validității modelului (metoda „enter”)
Tabel VII.28. Rezultatul verificării puterii de predicție a modelului
Tabel VII.29. Coeficienții calculați și testul Wald în regresia logistică în predicția deceselor în HDC
Rezultatul regresiei logistice demonstrează faptul că SpO2 preductal (HRSpO2=5.84, 95%CI4.88-6.67), pCO2 (HRpCO2=3.84, 95%CI2.97-4.05), VG (HRVG=3.24, 95%CI1.02-4.05), scorul Apgar la 1 min (HRApgar1min=2.99, 95%CI2.04-3.25), greutatea la naștere (HRGN=2.81, 95%CI1.57-4.11), diagnostic prenatal (HRdg.prenatal=1.67, 95%CI1.17-2.67) sunt predictori semnificativi privind decesele în HDC. Localizarea HDC stângă nu prezintă un risc semnificativ pentru deces (Tabel VII.29).
Evaluarea predictibilității factorilor de risc în decesele HDC
Evaluarea puterii discriminatorii a parametrilor studiați privind DECESELE în HDC s-a făcut prin realizarea curba ROC (Tabel VII.30).
Tabel VII.30. Parametrii estimați în analiza curbei ROC privind factorii predictivi pentru deces
Fig. VII.29. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind puterea de predicție a factorilor de risc în apariția deceselor în HDC
Analiza curbei ROC confirmă încă odată predictibilitatea foarte bună a valorilor SpO2 în decesele HDC semnificativă AUCSpO2=0.846 (p<<0.01, 95%CI: AUC→0.708–0.983). De asemenea scorul Apgar la 1 min se dovedește a fi un predictor important al mortalității AUCApgar 1min=0.71 (p=0.01, 95%CI: AUC→0.605–0.816). Parametrii pCO2, VG, GN și prezența diagnosticului prenatal se situează pe același nivel privind nivelul predictibilității deceselor în HDC (Fig. VII.29).
Intervenție chirurgicală
Toate cazurile care au beneficiat de intervenție chirurgicală au fost operată prin tehnici clasice – laparotomie cu reducerea conținutului abdominal herniat intratoracic și rezolvarea defectului diafragmatic prin reaproximarea marginilor diafragmului sau utilizarea de material protetic. Niciunul dintre cazuri nu a fost rezolvat pe cale minim-invazivă, prima intervenție de acest tip realizându-se în clinică in 31 ianuarie 2015 pe cale toracoscopică, dată care excede perioada luată în studiu.
Se remarcă o frecvență relativ mare a cazurilor care nu au beneficiat de intervenție chirurgicală, situație care implică existența unor forme severe de boală sau a asocierilor malformative severe (Tabel VII.31).
Supraviețuirea globală / preoperatorie / postoperatorie
Se constată o rată globală de supraviețuire de 30%, acceptabilă în contextul existenței unui număr mare de cazuri care nu au ajuns la stabilitatea cardio-respiratorie necesară intervenției chirurgicale (Tabel VII.32).
Tabel VII.32. Supraviețuirea nou-născuților cu HDC
Se remarcă un număr relativ mare de decese în lotul pacienților care au beneficiat de intervenție chirurgicală, ceea ce sugerează fie un grad mare de hipoplazie pulmonară și/sau hipertensiune arterială pulmonară, fie prin complicații legate de necesitatea unei ventilații asistate de lungă durată. De asemenea, un alt factor asociat în mortalitatea ridicată este constituit de asocierea malformativă severă în unele cazuri. De menționat că toți pacienții operați au fost ulterior ventilați utilizând metode convenționale, niciunul dintre ei nu a beneficiat de ventilație cu frecvență înaltă sau oxigenare membranară extracorporeală.
Evaluarea ratei de supraviețuire postoperatorie
Analiza KAPLAN-MEIER – supraviețuirea în HDC
Un studiu de mare importanță abordat a fost analiza Kaplan-Meier. Aceasta estimează probabilitatea de apariție a unui eveniment (probabilitatea ca un eveniment să se întâmple – deces) a unui grup pe un interval de timp. Pentru fiecare interval de timp este calculată probabilitatea de apariție a evenimentului fiind calculate puncte de risc (Fig. VII.30).
Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier prezintă pe axa verticală (OY) probabilitatea estimată de supraviețuire. Precizia de estimare depinde de numărul de observații.
Avându-se în vedere și decesele la distanță la 208 zile postoperator s-a ajuns la o rată a supraviețuirii de 30.39%, iar la o lună rata de supraviețuire estimată a fost de 48.52%.
VII.4. DISCUȚII
În ciuda progreselor înregistrate atât în segmentul diagnosticului și tratamentului prenatal, cât și în cel al managementului postnatal, HDC rămâne o malformație enigmatică, cu un grad ridicat de impredictibilitate evolutivă (Losty, 2014).
Incidența acestei malformații variază în literatură, de la 2.4 la 10.000 de nașteri în Statele Unite (Dott, 2003) până la 4.1 cazuri la 10.0000 de nașteri în UK (Tonks et al., 2004), cu variații ascendente și descendente observate de-a lungul timpului, însă fără o explicație științifică sau relevanță statistică. În studiul de față incidența anuală a fost relativ constantă, cu o frecvență ușor crescută în anul 2005, cu un număr de 11 cazuri. Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" Iași este cel mai mare spital regional din zona Moldovei și deservește o populație de peste 700.000 de locuitori.
Pacienții cu hernie diafragmatică congenitală dirijați în Clinica de Anestezie Terapie Intensivă Chirurgicală sunt, în principal, născuți în cele două maternități din Iași, însă pot exista și transferuri directe din alte maternități din afara județului. Astfel, incidența exactă este greu de calculat, iar raportarea la un număr de aproximativ 10.000 de nașteri anuale este pur estimativă, în realitate aceasta fiind probabil mai mare. Media cazurilor analizate în perioada 2000-2014 a fost de 7.2, o valoare ușor mai mare decât datele regăsite în literatura de specialitate.
În lotul studiat, mediul urban este clar mai bine reprezentat, cu o diferență de aproape 30 de procente (64.8% vs 35.2%), iar acest fapt deschide oportunități pentru studii suplimentare în ceea ce privește o relație de cauzalitate între mediul de proveniență și hernia diafragmatică congenitală. Este cunoscut faptul că în ultimii ani există o tendință de creștere a vârstei maternale și aceasta este cu atât mai mare în mediul urban față de cel rural, însă studiile epidemiologice publicate până în acest moment nu au identificat o asociere semnificativă din punct de vedere statistic între cele două elemente (Mcgivern et al., 2014). Un alt aspect poate fi stilul de viață, stresul și poluarea urbană, factori ce pot fi incriminați, mai ales în asociere, pentru o cauza multifactorială de apariție a malformațiilor fetale. Sunt necesare, astfel, analize în detaliu asupra acestor aspecte.
Distribuția pe sexe este mai asimetrică decât relatează studiile anterior publicate, sexul feminin fiind mai bine reprezentat cu un raport fete : băieți de 3 : 2 (61.1% vs 38.9%). Alte studii au raportat o pondere ușor mai mare în rândul sexului masculin cu un raport fete : băieți de 0.69 : 1 (Mcgivern et al., 2014), iar altele în rândul sexului feminin, cu un raport fete : băieți de 4 : 3 (Gallot et al., 2007), însă, ca și în studiul de față, aceste valori sunt fără semnificație statistică.
Hernia diafragmatică este considerată o patologie pentru care diagnosticul prenatal este regula, ajungând, în centrele de specialitate la un procent de 80% (Corbett, Losty, 2009). Însă studiile care oferă astfel de cifre optimiste sunt adesea realizate după anul 2005. În studiul de față, procentul diagnosticului prenatal este de 28,7% (31 de cazuri), aproape o treime din cazuri, ceea ce, pentru intervalul de timp studiat, 2000-2014, poate fi considerat un procent bun, având în vedere absența unui protocol de screening național. Studiile unicentrice, chiar și recente, oferă un procent de 50-60% în ceea ce privește diagnosticul prenatal (Burgos et al., 2015).
Diagnosticul prenatal influențează atât prognosticul bolii, prin posibilitatea programării nașterii într-un centru terțiar, cât și incidența malformației la copiii născuți vii prin eventuala indicație de întrerupere a sarcinii, mai ales atunci când există asocieri malformative complexe. În literatura de specialitate, centrul terțiar are ca definiție locul unde există o echipă specializată multidisciplinară care manageriază mai mult de 5-6 cazuri pe an (Losty, 2014).
Vârsta gestațională la momentul diagnosticului prenatal variază destul de mult în lotul studiat, de la 19 săptămâni până aproape de termen, la 39 de săptămâni. În literatură, vârsta medie a diagnosticului prenatal este de 24 de săptămâni pentru 56-60% din cazuri, conform unui studiu publicat de Burgos și colaboratorii în 2016, cu 4 săptămâni mai puțin decât media obținută în cercetarea de față, aspect explicabil prin existența de protocoale privind efectuarea examinării ecografice pentru morfologie fetală în intervalul cuprins între 18 și 22 săptămâni gestație.
Un alt studiu retrospectiv publicat în 2006 de către un colectiv de medici din Franța, care analizează rata diagnosticului prenatal în perioada 1986-2003, comunică o rată de diagnostic prenatal de 54%, cu o vârstă gestațională medie de 25.5 săptămâni pentru herniile diafragmatice izolate și 23.5 săptămâni pentru cele malformative complexe (Gallot et al., 2007).
Majoritatea studiilor notează o rată mai mare a diagnosticului prenatal pentru herniile diafragmatice însoțite de alte malformații, de cele mai multe ori acestea fiind, de fapt, observate inițial. Pentru herniile diafragmatice izolate, vârsta medie de gestație în momentul diagnosticului prenatal nu pare sa scadă sub 25 de săptămâni în ciuda eforturilor și investițiilor în aparatură de specialitate (Gallot et al., 2007). Acest aspect pune în dificultate indicația pentru intervențiile in utero, având în vedere că ocluzia traheală fetoscopică trebuie efectuată până la vârsta gestațională de 28 de săptămâni (Deprest et al., 2007).
Beneficiile diagnosticului prenatal, în absența unei experiențe în ceea ce privește chirurgia fetală, se rezumă la îndrumarea părinților către un consult chirurgical prenatal și nașterea într-un serviciu specializat, echipat și instruit în echilibrarea unui nou-născut cu hernie diafragmatică. Accesul din primele momente la o echipă multidisciplinară are un impact demonstrat asupra șanselor de supraviețuire, cu o diferență de aproximativ 20 de procente între centrele terțiare, cu o medie de 11 cazuri anuale, și cele nespecializate, conform unui studiu publicat în 2004 de Javid PJ și asociații după analiza registrului canadian pe o perioadă de 22 de luni (Javid et al., 2005).
Rata de supraviețuire pentru cei cu diagnostic prenatal a fost mult mai mică față de pacienții fără diagnostic prenatal (6,45% vs 40,26%), însă această diferență este evocată și în literatura de specialitate și adesea explicată prin faptul că pacienții care beneficiază de diagnostic prenatal sunt aceia care prezintă asocieri malformative complexe, iar acestea fac ca mortalitate în cadrul acestui grup sa fie foarte crescută și să nu depindă exclusiv de complicațiile date de hernia diafragmatică (Beresford, Shaw, 2000, Skari et al., 2000, Colvin et al., 2005).
Indicația tipului de naștere nu constituie un avantaj al diagnosticului prenatal. Deși este o temă mult dezbătută, tot mai multe centre recomandă nașterea pe cale naturală și consideră că hernia diafragmatică congenitală nu este o indicație pentru nașterea prin cezariană, atâta timp cât aceasta este malformație izolată (Frenckner et al., 2007). În situațiile în care există alte malformații asociate, se poate reconsidera strategia nașterii în echipă multidisciplinară, iar managementul cazului se va face adaptat nevoilor legate de particularitațile sale.
În lotul analizat, incidența nașterilor prin cezariană a fost de 43%, însă având în vedere procentul de doar 27,7% al diagnosticului prenatal, putem presupune că indicația a fost stabilită independent de prezența malformației studiate, reprezentând mai curând opțiunea obstetricianului curant.
De asemenea, indicația nașterii prin cezariană este luată în discuție în cazul în care accesul la un centru specializat în tratamentul herniilor diafragmatice este dificil, cu condiția ca aceasta sa fie cât mai aproape de termen, fiind dovedit faptul că nașterea la termen asociază o rată mai mare de supraviețuire. Trebuie, deci, pusă în balanță nașterea naturală, cu beneficiile ei, dar cu riscul de a se petrece într-un centru nespecializat pe de o parte, și nașterea prin cezariană, programată, dar înainte de termen, pe de altă parte. Iar diferențele trebuie interpretate nu doar prin calea nașterii, ci și prin vârsta gestațională la care se produce aceasta.
Unele studii au demonstrat că nașterea prin cezariană și accesul la o echipă specializată asociază o rată mai bună de supraviețuire, scade atât necesarul de oxigenare extracorporeală (ECMO), cât și durata acesteia atunci când este nevoie (Frenckner et al., 2007).
Alți autori recomandă nașterea vaginală, dar declanșată medicamentos la 38 de săptămâni, pentru a permite o maturare pulmonară adecvată (Losty, 2014). O analiză detaliată a Grupului de Studiu pentru hernia diafragmatică din Statele Unite, grup care colectează date internaționale începând cu anul 2000, a demonstrat procente similare în ceea ce privește rata de supraviețuire în funcție de modalitatea de naștere: 71% pentru naștere prin cezariană, 70% pentru naștere vaginală declanșată și 67% pentru nașterea vaginală spontană (Tsao, Lally, 2008).
Referitor la parametrii ecografici identificați prenatal, în anul 2012 Louis de Le și asociații au publicat un studiu condus în cadrul centrului de cercetare din Cincinnati, prin care propun un scor ce include 10 parametrii obținuți prenatal pentru calcularea unui indice de supraviețuire, indice care poate fi aplicat pacienților cu hernie diafragmatică congenitală, însă valabil doar pentru cazurile cu localizare pe partea stângă a leziunii. Acest scor include prezența malformațiilor genetice, cardiace, poziția ficatului, existența sacului de hernie, raportul plămân-cap, volumul pulmonar total și procentul volumul pulmonar estimat (Le et al., 2012). Toți acești factori au fost anterior descriși însă au fost considerați separat ca având un impact important în relație cu rata de supraviețuire a pacienților cu hernie diafragmatică congenitală.
Procentul cazurilor diagnosticate prenatal în perioada analizată în studiul de față a fost însă mai mic decât relatează studiile anterior menționate, cu asocieri care rămân fără semnificație statistică.
Trebuie subliniat însă că procentul pacienților care asociază malformații cardiace este destul de mare, 58.33%, iar pacienții care pe lângă patologiile cardiace mai prezintă și alte patologii este de 14.81%. Aceste procente sunt discret mai mari decât relatează studii similare și necesită o analiză suplimentară în ceea ce privește asocierea cu o rată de mortalitate mai mare.
În ceea ce privește estimarea hipoplaziei pulmonare, singura variabilă analizată rămâne raportul cap-pulmon, cu o valoare medie de 1.2. Acest indice oferă informații despre gradul de dezvoltare pulmonară prin măsurarea ecografică în planul în care se vizualizează cele patru camere ale cordului, în raport cu circumferința craniană. Scopul acestui raport este de a estima volumul pulmonar corelat cu dezvoltarea generală a fătului și de a oferi un prognostic încă din perioada intrauterină. Se consideră că supraviețuirea nu este posibilă în cazul unui raport sub 0.6, iar pentru o valoare >1.35 aceasta tinde spre 100% (Metkus et al., 1996).
Totuși, studiile ulterioare au demonstrat că acest indice, atunci când este măsurat înainte de 24 de săptămâni, nu are valoare predictivă, dar poate fi pus în raport cu valoarea estimată la vârsta gestațională (valoare observată/valoare estimată), fiind astfel folosit, împreună cu poziționarea ficatului, pentru stabilirea indicației de terapie fetală și calcularea riscului mortalității intrauterine. Mai mult decât atât, există recomandări clare ca acești doi parametri să fie considerați predictibili doar împreună (Hedrick et al., 2007).
În lotul studiat, vârsta gestațională medie la naștere a fost de 36,4 săptămâni, cu mai mult de 75% dintre pacienți născuți înaintea vârstei de 38 de săptămâni, deci înainte de o maturare pulmonară optimă. Având în vedere că mai bine de jumătate dintre pacienți s-au născut natural, nu se poate pune în discuție o programare a nașterii înainte de termen, ci, mai degrabă, o tendință către prematuritate a pacienților cu hernie diafragmatică în lotul studiat, cu atât mai mult atunci când există malformații asociate.
Între lotul celor supraviețuitori și a celor decedați există o diferență clară în ceea ce privește vârsta gestațională la naștere, de aproape 2 săptămâni (37 vs 35), perioadă critică pentru dezvoltarea plămânului controlateral.
Vârsta gestațională mică asociază, bineînțeles, o greutate mică la naștere, crescând astfel mortalitatea în grupul acestor nou născuți. În rândul pacienților din acest studiu, greutatea medie la naștere a copiilor cu hernie diafragmatică congenitală a fost de 2841.8 grame, însă, mult mai important, există o discrepanță între greutatea la naștere a copiilor care au supraviețuit și a celor decedați ulterior, cu o diferență de 300 de grame, reprezentând aproximativ 10% din greutatea medie la naștere a unui nou-născut la termen. Studiile epidemiologice au enunțat în mai multe rânduri o greutate mai mică la naștere a copiilor cu forme complexe de hernie diafragmatică congenitală față de cei cu formă izolată (McGivern et al., 2014).
Într-o cercetare pe un lot de 1054 de pacienți a Grupului de studiu pentru hernia diafragmatică congenitală din Statele Unite, scorul Apgar împreună cu greutatea la naștere au permis clasificarea nou-născuților cu această malformație pe grupe de risc: mare, intermediar și scăzut.
Regresia logistică a permis evaluarea acestor doi factori ca independenți de strategia de tratament aplicată și dezvoltarea unei formule matematice pentru integrarea celor două valori (The Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group, 2001). Valoarea acestui scor și mai ales a asocierii celor două valori pare sa aibă o importanță majoră în evaluarea și stratificarea riscului de deces, indiferent de tipul malformației congenitale diagnosticate (Waterston et al., 1962).
Analiza statistică aplicată pe lotul acestui studiu este în concordanță cu literatura de specialitate, scorul Apgar la 1 minut, dar mai ales la 5 minute, fiind sensibil mai mic în grupul copiilor decedați, cu o relevanță statistică de p<0.05, respectiv p<0.01. Acest aspect indică existența unui risc mare de mortalitate în rândul pacienților cu hernie diafragmatică congenitală încă din primele momente după naștere, independent de opțiunile terapeutice disponibile. Având în vedere că mai mult de jumătate dintre pacienți au avut un scor Apgar la 1 minut mai mic de 5 și la 5 minute mai mic de 6, consider că riscul de mortalitate este de la început crescut.
Localizarea preponderent pe partea stângă a herniei diafragmatice congenitale este relativ constantă în literatura de specialitate, fiind comunicată cu mici variații, între 80 și 83% (Gallot et al., 2007, Sparks et al., 2018). Această diferență se menține și în studiul de față, cu un procent de 80.56%.
Impactul localizării asupra șanselor de supraviețuire au fost intens analizate, cele mai multe studii însă având aceeași limitare ca și în cazul de față, a numărului mic de hernii diafragmatice congenitale localizate pe partea dreaptă. Se pare totuși că procentul înregistrat în studiul de față în ceea ce privește supraviețuirea este sensibil mai mare în rândul pacienților cu hernie diafragmatică dreaptă (47.06%) față de cei cu hernie diafragmatică stângă (22.97%), însă, din cauza numărului mic de pacienți (21/108), acest procent rămâne fără semnificație statistică.
Un studiu similar, de cohortă, retrospectiv, publicat în 2018 de Sparks și asociații, pe un lot de 189 de pacienți spitalizați și manageriați terapeutic în Centrul de Tratament Fetal din San Francisco, a raportat procente asemănătoare de supraviețuire, 64% pentru localizarea stângă și 66.4% pentru cea dreaptă, diferență nesemnificativă din punct de vedere statistic (Sperks et al., 2018).
Mai multe studii însă indică un prognostic mai prost pentru localizarea pe partea dreaptă (Torfs et al., 1992, Dott et al., 2003) și doar unul notează, ca și în cazul cercetării de față, un prognostic mai bun (Bryner et al., 2009). Cu toate acestea, este unanim acceptat că pacienții cu hernie diafragmatică congenitală pe partea dreaptă reprezintă o provocare din punct de vedere terapeutic și necesită eforturi susținute pentru echilibrare, considerându-se și intervenția chirurgicală mai dificilă comparativ cu localizarea pe partea stângă (Partridge et al., 2016).
De asemenea, se pare că localizarea pe partea dreaptă asociază un diagnostic prenatal dificil din cauza ecogenicității similare între ficat și plămân, împiedicând astfel programarea nașterii într-un centru specializat. Independent de diagnosticul prenatal și tipul nașterii, pacienții cu hernie diafragmatică congenitală pe partea dreaptă au un necesar mai mare de oxigenare extracorporeală, unele studii relatând un procent de până la 54% (Bryner et al., 2009).
Referitor la aspectul echilibrării postnatale, protocoalele internaționale oferă indicații clare în ceea ce privește abordarea unui copil cu hernie diafragmatică congenitală. Astfel, după naștere, se evită pe cât posibil ventilația pe mască, fiind practicată direct intubația cu o presiune mai mică de 25 cm H2O pentru a evita leziunile pulmonare cauzate de barotraumă (Losty PD, 2014).
Wung și asociații au introdus pentru prima dată conceptul de păstrare a ventilației spontane, hipercapnee acceptabilă și evitarea unei presiuni inspiratorii crescute (mai mare de 25cm H2O) (Wung et al., 1995). Această abordare pare să crească supraviețuirea până la 80% și să scadă necesarul de oxigenare extracorporeală (Corbett, Losty, 2009).
Ventilația cu frecvență mare este considerată o soluție de salvare, ca ultimă opțiune înainte de ECMO (oxigenare extracorporeală), dar în unele centre este aplicată și de primă intenție.
În studiul de față, tipurile de ventilație au variat, fiind aplicat O2 cu flux liber (60%), presiune pozitivă continuă (61%), presiune pozitivă intermitentă (68%) și ventilație cu frecvență crescută (23%). Aceasta din urmă a fost rezervată ca ultimă opțiune și deși literatura o corelează cu o rată de supraviețuire mai mare, în lotul analizat există o diferență de doar două procente în favoarea celor care au supraviețuit (32% vs 30%), asocierea rămânând fără semnificație statistică (p=0.35). De menționat faptul că imediat după naștere, în cazurile fără suspiciune prenatală, tipul de ventilație utilizat a fost dictat de necesitățile nou-născutului și nu pot fi considerate ca făcând parte dintr-un protocol, dată fiind lipsa diagnosticului la acel moment.
Saturația preductală, postductală și pH-ul sunt indicatori atent monitorizați în dinamică, iar în prezenta cercetare s-au delimitat ca factori strâns corelați cu riscul de mortalitate. Astfel, saturația preductală periferică a avut valori constant mai mici în primele 24 de ore în rândul pacienților decedați (p<<0.01), hipercapnia s-a înregistrat cu valori mai crescute în primele 24 de ore (p<<0.01) iar pH-ul a fost în medie 7.0 (p<<0.01).
Pentru evitarea toxicității cu oxigen, valorile saturației preductale și postductale trebuie adaptate vârstei gestaționale la naștere, de multe ori aceasta trebuie să nu depășească 85-90%, în condițiile în care pH-ul scade sub valoare de 7.2 (Kumar, 2015).
În lotul analizat rata de supraviețuire globală este relativ mică în comparație cu alte studii, fiind de doar 33%. Factorii ce s-au delimitat ca indicatori ai unui prognostic negativ sunt: vârsta gestațională mică, greutatea mică la naștere, scorul Apgar mic, saturația preductală a O2, presiunea arterială a CO2 și diagnosticul prenatal. Însă toate aceste elemente trebuie analizate în contextul unor eventuale asocieri, deoarece studiile anterioare au demonstrat că nu există factori independenți predictivi ai prognosticului în ceea ce privește hernia diafragmatică congenitală.
La sfârșitul anilor `70 Harisson și colaboratorii au emis teoria mortalității ascunse în rândul nou-născuților cu hernie diafragmatică congenitală, făcând o analiză a tuturor cazurilor din Norvegia pe o perioadă de 16 ani (1969-1975) și descoperind că mortalitatea reală era de aproximativ 65,7% dacă sunt incluse și cazurile care nu au mai beneficiat de tratament chirurgical (Harrison et al., 1978).
Aceeași analiză poate fi făcută și în studiul de față, ceea ce duce la o mortalitate globală de 69%, iar dacă luăm în considerare doar pacienții la care s-a putut interveni chirurgical de 57%.
O altă perspectivă o oferă posibilitatea diagnosticului prenatal la vârste gestaționale mici, deoarece creează premizele întreruperii sarcinii, în unele țări neexistând o limită superioară a vârstei gestaționale la care aceasta este posibilă.
Astfel, cazurile plurimalformative sau cu factori de prognostic negativ identificați ecografic, se pot finaliza prin întrerupere de sarcină, influențând astfel mortalitatea globală.
În țara noastră, avortul terapeutic este permis până la vârsta gestațională de 14 săptămâni, întreruperea se face doar în cazuri excepționale, atunci când există o patologie ce amenință viața mamei sau a fătului. Având în vedere că vârsta diagnosticului prenatal al herniei diafragmatice congenitale rămâne, pe plan internațional, în medie de 25 de săptămâni, întreruperea sarcinii nu reprezintă o opțiune în arealul geografic în care ne desfășurăm activitatea, cel puțin în acest moment; acest aspect crește semnificativ rata mortalității nou-născuților cu această malformație.
Coroborarea datelor din literatură cu rezultatele obținute în studiul de față, prin prisma problemelor și dificultăților întâlnite în practica de zi cu zi au condus la elaborarea unei schițe de protocol de management al nou-născuților cu hernie diafragmatică congenitală diagnosticați prenatal sau după naștere (vezi anexa).
VII.5. CONCLUZII
Hernia diafragmatică congenitală este o malformație cu grad ridicat de impredictibilitate evolutivă
Mediul de proveniență în lotul studiat este preponderent urban
Distribuția pe sexe este asimetrică, într-un raport fete:băieți de 3:2
Incidența diagnosticului prenatal a fost de 28.7%
Prezența diagnosticului prenatal influențează evoluția bolii prin măsuri de management pre- și perinatal sau prin avort terapeutic în anumite cazuri
Rata diagnosticului prenatal în lotul studiat a fost modestă
Vârsta gestațională la momentul diagnosticului prenatal variază de la 19 săptămâni până la 39 de săptămâni
Rata de supraviețuire pentru cei cu diagnostic prenatal a fost mult mai mică față de pacienții fără diagnostic prenatal
Indicația tipului de naștere nu constituie un avantaj al diagnosticului prenatal
Un sfert dintre copii au avut greutatea la naștere mai mică de 2440 grame
Greutatea medie la naștere a fost cu 300 grame mai mică în cazul celor decedați față de supraviețuitori
Valorea scorului Apgar la 5 minute este semnificativ statistic mai mare la supraviețuitori față de cei decedați
Procentul pacienților care asociază malformații cardiace este relativ mare – 58.33%
Rata asocierilor malformative care includ anomaliile cardiace este de 14.81%
Localizarea leziunii a fost preponderent pe partea stângă, în procent de 80.56%
Saturația preductală a avut valori constant mai mici în primele 24 de ore în rândul pacienților decedați
Hipercapnia s-a înregistrat cu valori mai crescute în primele 24 de ore în cazul pacienților decedați
Vârsta gestațională mică, greutatea mică la naștere, scorul Apgar mic, saturația preductală a O2, presiunea arterială a CO2 și prezența diagnosticului prenatal sunt factori de prognostic negativ
Rata globală de supraviețuire este relativ mică de doar 33%
Mortalitatea în rândul nou-născuților care au fost operați este de 57%
CAPITOLUL VIII
VALVELE DE URETRĂ POSTERIOARĂ
VIII.1. Obiective specifice:
Analizarea cazurilor diagnosticate cu obstrucție a tractului urinar inferior prin valve de uretră posterioară în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală "Cuza Vodă" – Iași sau Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași și tratate în Clinica de Chirurgie Pediatrică a acestuia din urmă, pentru:
– evaluarea incidenței anuale și a procentului de celor detectate prenatal;
– definirea aspectelor demografice ale lotului studiat: vârsta gestațională la naștere, mediul de proveniență, greutatea la naștere, scorul Apgar, vârsta la momentul stabilirii diagnosticului, motivul și momentul internării în serviciul chirurgie;
– modificări ecografice reno-urinare preoperatorii și evoluția acestora în timp, prezența refluxului vezico-ureteral preoperator;
– prezența infecției de tract urinar și tratamentul acesteia; prezența comorbidităților;
– aspecte referitoare la prezența identificării prenatale, vârsta de gestație la momentul depistării afecțiunii, criterii de diagnostic in utero;
– date referitoare la intervenția chirurgicală;
– analiza Kaplan-Meier a supraviețuirii;
– stabilirea prezenței malformațiilor asociate și a complicațiilor tratamentului;
Dinamica markerilor biologici;
Evaluarea evoluției spre boală renală cronică și a supraviețuirii;
Identificarea unor factori de prognostic în evoluția postoperatorie.
VIII.2. Materiale și metode
Am realizat un studiu analitic observațional, retrospectiv și prospectiv, de tip cohortă, care a inclus toate cazurile nou-născuților cu obstrucție a tractului urinar inferior prin valve de uretră posterioară diagnosticate în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală "Cuza Vodă" -Iași și Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" – Iași și tratate în Clinica de Chirurgie Pediatrică a acestuia din urmă în intervalul ianuarie 2000 – decembrie 2014. Am inclus un număr de 31cazuri.
Am elaborat o fișă de lucru electronică în care au fost consemnați parametrii luați în studiu: vârsta gestațională, greutatea la naștere, prezența diagnosticului prenatal, vârsta gestațională la momentul diagnosticului prenatal, vârsta gestațională la momentul diagnosticului oligohidramniosului, vârsta la momentul internării, valorile ureei și creatininei pre- și postoperator, gradul hidronefrozei, gradul refluxului vezico-ureteral, asocierile malformative, complicațiile postoperatorii.
Metodă statistică
S-au utilizat aceleași instrumente statistice ca în capitolele precedente descrise la paginile 43-44 și 73.
VIII.3. REZULTATE
I. Date demografice
Frecvența anuală a cazurilor
Distribuția anuală a cazurilor studiate relevă o ușoară creștere a numărului de cazuri pe an în partea a doua a perioadei considerate, fapt posibil de explicat prin rafinarea tehnicilor de diagnostic pre- și postnatal. (Fig. VIII.1)
Frecvența anuală a variat între minimum 1 caz (3,2%) și maximum 3 cazuri (9,7%).
Fig.VIII.1. Frecvența anuală a cazurilor cu valvă de uretră posterioară
Mediul de proveniență
În lotul de studiu, 51.6% dintre pacienți (16 cazuri din totalul de 31) au provenit din mediul urban, din punct de vedere al mediului de proveniență structura lotului fiind una omogenă. (Fig. VII.2)
Vârsta de gestație la momentul nașterii
Tabel VIII.1. Indicatorii statistici ai vârstei gestaționale în lotul de studiu
Vârsta gestațională a fost de 37 săpt.±1.4 DS cu valori minime de 35 săptămâni și maxime de 39 săptămâni (Tabel VIII.1).
Valoarea quartilei Q25 indică faptul că 75% din nou-născuți au avut vârsta de gestație mai mici de 39 săptămâni. Apoape jumătate dintre cazuri au avut vârstă de gestație peste 37 săptămâni (Fig. VIII.3).
Greutatea la naștere
Tabel VIII.2. Indicatorii statistici ai greutății la naștere a copiilor cu VUP
Greutatea la naștere în lotul studiat a fost de 3011g.±461.5 cu valori minime de 2000 g și maxime de 3950 g.
Valoarea quartilei Q25 indică faptul că 75% dintre nou-născuți au avut la naștere o greutate superioară valorii de 2700 g (Tabel VIII.2).
Prezența diagnosticului prenatal
Analiza lotului de studiu relevă prezența a 12 pacienți cu diagnostic prenatal, aceștia reprezentând aproximativ 1/3 din cazurile analizate (Tabel VIII.3).
Din numărul total de cazuri de VUP, au existat un total de 12 cazuri diagnosticate prenatal, cu o frecvență de 38,7 %, 10 dintre cele 12 cazuri au fost suspicionate si confirmate după anul 2008 și doar 2 pacienți au fost diagnosticați înainte de această dată în anii 2003, respectiv 2005.
Vârsta gestațională la momentul diagnosticului prenatal
Pentru evaluarea descriptivă a diagnosticului prenatal au fost luate în studiul cele 12 cazuri corespunzătoare.
Tabel VIII.4. Indicatorii statistici ai vârstei gestaționale în momentul diagnosticului prenatal
Vârsta medie de gestație în momentul diagnosticului prenatal a fost de 31.42săptămâni±3.03DS cu valori minime de 25 săptămâni și maxime de 36 săptămâni. Valoarea quartilei Q25 indică faptul că 75% din cazuri au fost diagnosticate la o vârstă de gestație de peste 30 săptămâni. (Tabel VIII.4)
Este remarcat faptul că frecvența maximă a cazurilor diagnosticate prenatal este corespunzătoare vârstei de gestație de 33 – 34 săptămâni. (Fig. VIII.5)
Criterii de diagnostic ecografic prenatal
Evaluarea ultrasonografică fetală a ridicat suspiciunea de obstrucție a tractului urinar inferior în condițiile prezenței unei vezici urinare dilatate și a existenței hidronefrozei bilaterale. Niciunul dintre cazurile cu diagnostic prenatal nu a prezentat asocierea considerată patognomonică acestei malformații: key-hole sign, megavezică și oligoamnios (Fig. VIII.6).
Oligoamniosul a fost prezent la un număr de 6 cazuri dintre cele 12 cu diagnostic prenatal, iar hiperecogenicitatea parenchimului renal a fost identificată în 4 cazuri, lipsa diferențierii cortico-medulare în 5 cazuri, iar asocierea lor în 3 cazuri.
Vârsta gestațională la momentul apariției oligoamniosului
Tabel VIII.5. Indicatorii statistici ai vârstei gestaționale în momentul apariției oligoamniosului
Vârsta medie de gestație în momentul apariției oligoamniosului a fost de 34.7săpt.±1.23DS cu valori minime de 33 săptămâni și maxime de 37 săpt. Valoarea quartilei Q25 indică faptul că 75% din cazuri au fost diagnosticate la o vârstă de gestație de peste 34 săptămâni.
În lotul de studiu frecvența maximă a cazurilor diagnosticate prenatal cu VUP din punct de vedere al momentului de apariție a oligoamniosului este corespunzătoare vârstei de gestație de 34-35 săptămâni (Fig. VIII.7).
Tabel VIII.6. Compararea valorilor VG la diagnostic vs. VG la diagnosticul oligoamniosului
Studiul vârstei de gestație la momentul diagnosticului oligoamniosului comparativ cu vârsta de gestație la momentul diagnosticului VUP a evidențiat prezența unor diferențe semnificative, vârsta de gestație la diagnosticul oligoamniosului fiind semnificativ mai mare (t=-3.93, p=0.0023, 95%CI) (Fig. VIII.8).
ADRESAREA ÎN CHIRURGIE
Motivul internării
Din analiza lotului de studiu este remarcat faptul că 54.8% dintre cazuri au prezentat infecție urinară, mai mult de o treime dintre aceștia cu formă gravă de manifestare (urosepsis – 16.1% din total). Simptomatologia urinară a reprezentat motiv de internare și evaluare a 12.9% cazuri, manifestată fie prin retenție acută de urină, specifică perioadei neonatale și de sugar, fie prin tulburări micționale la copilul mai mare.
Un procent mai mic de cazuri a fost adresat ca sindrom ocluziv neonatal (6.5%) sau diagnosticul s-a stabilit incidental (3.2%), prezentarea făcându-se pentru alt motiv. Se remarcă existența a 8 cazuri (25.8%) internate pentru evaluare în contextul unei suspiciuni diagnostice ridicată prenatal la 12 cazuri (Tabel VIII.7).
Infecțiile de tract urinar (preoperator)
În lotul de studiu, infecția de tract urinar a prezentat o frecvență de 77.4% (24 pacienți) preponderent fiind întâlnite cazuri la care s-a înregistrat un singur episod (64.5% – 20 cazuri) (Fig. VIII.9).
Se observă o diferență procentuală între incidența totală a infecției urinare (77.4%) și prezența acesteia ca motiv de adresare (54.8%), diferență explicată prin existența unui număr de 7 cazuri cu istoric de infecție a tractului urinar relevat în cursul evaluării pacientului pentru alt motiv.
Vârsta la internare
Vârsta medie la internare a fost de 9.3 luni±14.4DS, cu valori minime de 0.03 luni și maxime de 48 luni. 50% dintre copii aveau la internare vârste mai mici de 2 luni, iar 25% dintre cazuri aveau vârste mai mari de 1an și 2 luni (Tabel VIII.8).
Tabel VIII.8. Indicatorii statistici ai vârstei la internare [luni]
Adresabilitate
Momentul stabilirii diagnosticului și a efectuării manevrelor terapeutice este esențial în evoluția pe termen lung a funcției renale. Din acest punct de vedere, lotul studiat a fost împărțit în două grupuri funcție de vârsta prezentării în serviciul chirurgie (Tabel VIII.9).
Astfel, s-a considerat că diagnosticul a fost stabilit precoce dacă prezentarea s-a făcut înainte de vârsta de un an, marea majoritate a cazurilor situându-se în acest grup, respectiv tardiv în situația în care prezentarea și diagnosticul s-au produs după un an vârstă (8 cazuri, adică 25.81%).
În cazul existenței diagnosticului prenatal, vârsta medie la prima internare a fost de 22 zile ± 13.8 DS, cu 5.9 luni mai mică comparativ cu vârsta copiilor care nu au diagnostic prenatal (H=221.93, p=0.0047, 95%CI) (Tabel VIII.10).
Tabel VIII.11. Indicatorii statistici ai vârstei la internare funcție de prezența diagnosticului prenatal
Rezultatul ecografic preoperator
S-a practicat la toți copiii incluși în studiu examinare ultrasonografică, aceasta relevând grade diferinte de uretero-hidronefroză.
Rezultatul ecografic preoperator a evidențiat o frecvență mare a cazurilor cu uretero-hidronefroză bilaterală grad IV de 35.5% și uretero-hidronefroză bilaterală grad II și III de 48.4% (Tabel VIII.12).
Prezența refluxului vezico-ureteral (preoperator)
Toți pacienții luați în studiu au beneficiat la momentul prezentării de uretrocistografie pentru confirmarea diagnosticului de valve de uretră posterioară și aprecierea unui eventual reflux vezico-ureteral.
În lotul de studiu 61.29% din pacienții (19 cazuri) cu valve de uretră posterioară au prezentat reflux vezico-ureteral, cel mai frecvent fiind întâlnit RVU gradul V stâng, drept sau bilateral (45.16%).
Doar 16.13% dintre pacienți au prezentat RVU stadiul IV (stâng sau bilateral) (Fig. VIII.12).
TRATAMENT
Profilaxia antibiotică a infecției urinare
Profilaxia preoperatorie a fost identificată la un număr de 27 pacienți (87.1% din cazuri), iar 4 pacienți (12,9% dintre cazuri) nu au beneficiat de tratament profilactic (Tabel VIII.13).
Arsenalul de substanțe utilizat în profilaxia infecțiilor urinare a inclus cefaclor, nitrofurantoină, trimetoprim sulfametoxazonă și amoxicilină clavulanat.
Intervenția chirurgicală
Analizând tipul intervenției chirurgicale se constată faptul că, în lotul studiat, dintre cei 27 pacienți operați, 67.7% au beneficiat de electrorezecție, iar pentru 6 cazuri (19.4%) electrorezecția a fost precedată de derivație urinară: cistostomie (6.5%), ureterostomie (6.5%), pielostomie bilaterală (3.2%); un caz a necesitat dializă, motiv pentru care s-a plasat cateter de dializa peritoneală (3.2%) (Tabel VIII.14).
Tabel VIII.14. Tipul intervenției chirurgicale
Toate cazurile au beneficiat de plasare de cateter uretro-vezical la momentul suspicionării patologiei obstructive urinare, iar atunci când acest gest nu a reușit, s-a plasat o altă formă de drenaj urinar. Un număr de patru cazuri nu au beneficiat de tratament chirurgical, din motive ce vor fi detaliate mai jos.
Vârsta pacienților în momentul intervenției
Vârsta în momentul intervenției chirurgicale definitive prezintă valori semnificativ mai mari comparativ cu vârsta la internare (t=-2.256, p=0.032, 95%CI) (Tabel VIII.15).
Aspect fapt este explicat de necesitatea explorărilor pentru confirmarea diagnosticului și stabilirea comorbidităților, însă trebuie menționat că în toate cazurile cu suspiciune pre- sau postnatală de obstrucție a tractului urinar inferior, primul gest terapeutic a constat în plasarea de cateter uretro-vezical, atitudine terapeutică care asigură îndepărtarea obstacolului.
Atunci când plasarea de cateter uretro-vezical nu a fost posibilă, s-a apelat la o formă de derivație urinară: cistostomie (2 cazuri), ureterostomie (2 cazuri), pielostomie bilaterală (1 caz).
Tabel VIII.15. Compararea valorilor vârstei la internare vs. vârsta la momentul intervenției
III. EVOLUȚIE
Evoluția hidronefrozei
Rezultatul ecografic în dinamică
Au fost evaluate 28 cazuri datorită faptului că 3 cazuri au decedat preoperator, iar la un an au fost evaluate 27 cazuri fiind înregistrat un deces la 4 luni postoperator.
Studiind rezultatele ecografice în dinamică este remarcată ameliorarea gradului de ureterohidronefroză, ajungându-se după 2 ani postoperator la o frecvență de 77.8% a acesteia. În același timp se remarcă faptul că preoperator frecvența maximă a cazurilor o înregistrează UHN gradul IV (32.1%), aspect ce se modifică semnificativ după 1 an postoperator, moment în care frecvența maximă este corespunzătoare UHN gradul II (51.9%) (Tabel VIII.16).
Tabel VIII.16. Rezultatul ecografic în dinamică a pacienților cu VUP
Fig.VIII.14. Rezultatul ecografic în dinamică a pacienților cu VUP
La ultima evaluare postoperatorie (după 2 ani) se remarcă faptul că frecvența cazurilor cu UHN gradul III, IV și V scade semnificativ, în timp ce crește semnificativ frecvența cazurilor UHN gradul I (25.9%) și II (33.3%) (Fig. VIII.14).
Evoluția gradului de severitate al UHN
Analiza evolutivă postoperatorie a fiecărui caz a evidențiat gradul ureterohidronefrozei corespunzător fiecărui moment analizat în evoluția pacienților.
Este remarcat faptul că în lotul de studiu 71% din cazuri au avut o evoluție favorabilă, pentru 16.1% din cazuri evoluția a fost staționară, iar pentru 12.9% din cazuri a fost înregistrată o creștere a gradului UHN (Tabel VIII.17).
Tabel VIII.18. Evoluția gradului de severitate a UHN
Fig.VIII.15. Evoluția gradului de severitate a uretero-hidronefrozei
Evoluția gradului de severitate a uretero-hidronefrozei a fost foarte clar evidențiată după 2 ani de la diagnosticare. Astfel, este remarcat faptul că la ultima evaluare 45.2% din cazuri au înregistrat o scădere semnificativă a severității UHN, de la gradul IV la gradul II și de la gradul III la gradul I. De asemenea, în lotul analizat 6.5% din cazuri au avut o evoluție deosebită remarcată prin scăderea severității de la gradul V la gradul II respectiv de la gradul IV la gradul I (Fig. VIII.15).
În primii doi ani de urmărire, cea mai mare parte a cazurilor (până la 41.9%) au înregistrat o scăderea a gradului de severitate cu o unitate.
În concluzie, rezultatele au demonstrat o asociere semnificativă a evoluției favorabile cu un interval de urmărire mai mare de 2 ani (χ2=29.5, p=0.002, r=0.608, 95%CI) (Tabel VIII.19).
Evoluția parametrilor biochimici
Creatinina
Valorile creatininei la debut au înregistrat valori minime de 0.5 mg/dl și maxime de 4.62 mg/dl, 50% dintre pacienți au avut valori mai mari de 2.0mg/dl.
Valorile medii ale creatininei au scăzut semnificativ atât postoperator cât și la un an de la momentul debutului (Fig. VIII.16).
Tabel VIII.20. Indicatorii statistici ai creatininei la pacienții cu VUP
Tabel VIII.21. Compararea valorilor creatininei la debut vs. postoperator
(T-test for Dependent Samples)
Valorile creatininei au scăzut semnificativ postoperator, la acest moment au fost înregistrate valori minime de 0.5mg/dl și maxime de 2 mg/dl, însă doar 25% dintre pacienți mai mențineau valori ale creatininei postoperatorii de peste 1.29mg/dl (Tabel VIII.21).
Tabel VIII.22. Compararea valorilor creatininei la debut vs. 1 an
La un an postoperator au scăzut semnificativ comparativ cu momentul debutului atât valorile medii cât și valorile minime (min=0.36mg/dl), de asemenea valoarea quartilei de 25% a scăzut la 1.01mg/dl, însă în lotul de studiu a fost un caz ce a prezentat o valoare a creatininei la un an de 4.27mg/dl, caz care a și decedat ulterior la vârsta de 3 ani (Tabel VIII.22).
Tabel VIII.23. Compararea valorilor creatininei la postoperator vs. 1 an
Distribuția valorilor creatininei la momentele luate în studiu este descrisă detaliat în figurile următoare.
În dinamică, se remarcă normalizarea valorilor creatininei, ajungându-se la un an postoperator la o distribuție omogenă a valorilor creatininei în lotul studiat.
Nadir creatinina
A fost analizată valoarea nadir creatininei, definită ca cea mai mică valoare a creatininei serice în primul an după îndepărtarea obstacolului uretral.
Valoarea medie a nadir creatininei a fost de 0.82mg/dl±0.41DS cu o valoare mediană de 0.7, aspect ce demonstrează faptul că 50% dintre pacienți au valori ale nadir creatininei mai mici de 0.7mg/dl (Tabel VIII.24).
Tabel VIII.24. Indicatorii statistici ai nadir creatininei la pacienții cu VUP
Așa cum a reieșit și din analiza descriptivă (quartila 75%) a valorilor în lotul de studiu se remarcă o pondere de 25.8% a cazurilor ce au prezentat valori ale nadir creatininei mai mari de 1mg/dl (Tabel VIII.24).
Ureea
Valorile ureei la debut au înregistrat valori minime de 11 mg/dl și maxime de 207mg/dl, 50% dintre pacienți au avut valori mai mari de 92 mg/dl (Tabel VIII.25).
Tabel VIII.25. Indicatorii statistici ai ureei la pacienții cu VUP
Valorile medii ale ureei au scăzut semnificativ atât postoperator (t=5.04, p=0.00002, 9%CI) cât și la un an de la momentul debutului (t=3.06, p=0.0052, 9%%CI).
Valorile mediane au indicat faptul că 50% dintre pacienți au prezentat postoperator valori mai mari de 28 mg/dl, iar la un an postoperator valoarea mediană a crescut ajungând la 40 mg/dl.
Tabel VIII.26. Compararea valorilor ureei la debut vs. postoperator
(T-test for Dependent Samples)
Tabel VIII.27. Compararea valorilor ureei la debut vs. 1 an
Cu toate acestea la un an postoperator valorile ureei de mențin semnificativ mai mici, acestea crescând ușor însă fără diferențe semnificative (t=-0.73, p=0.46, 9%%CI) față de cele înregistrate postoperator (Tabel VIII.28).
Tabel VIII.28. Compararea valorilor creatininei la postoperator vs. 1 an
Corelația creatininei la debut (preoperator) vs. creatinină la un an
Un aspect semnalat în unele studii de specialitate face referire la corelația semnificativă între creatininei la debut (preoperator) și creatinina la un an, acest aspect fiind confirmat și în studiul realizat (r=0.426, p=0.00381, 95%CI) (Fig. VIII.21 și VIII.22).
Corelația nadir creatininei vs. creatinină debut
Valorile nadir creatininei au prezentat o corelație semnificativă cu cele ale creatininei la debut (r=0.552, p=0.00187), iar valorile nadir creatininei s-au corelat semnificativ cu cele ale ureei la debut (r=0.648, p=0.000319).
Comorbidități
În lotul studiat, comorbiditățile înregistrate au fost prezente la 10 pacienți, pe primul loc situându-se forme diferite de retard de creștere (4 cazuri), urmate de bronhopnemonie cu un procent de 9,7 % (Tabel VIII.29).
Evoluția spre insuficiență renală cronică. Infecțiile de tract urinar
Insuficiența renală cronică a fost raportată la 35.5% din cazuri, reprezentând 1/3 din totalul cazurilor cu VUP (Fig. VIII.23).
Cele mai frecvent au fost prezente în lotul de studiu cazurile cu infecții ale tractului urinar (71%) dezvoltate pe parcursul evoluției VUP, ceea ce poate fi explicat fie prin incompleta rezectie a valvelor, fie prin persistența consecințelor obstacolului uretral (reflux vezico-ureteral, tulburări de dinamică vezicală etc) firești în etapa imediat următoare electrorezecției.
Estimarea intervalului liber de boală pentru IRC
Tabel VIII.30. Rezultatele Life-Table pentru evaluarea intervalului liber de boală în IRC
Intervalul liber de boală în VUP a fost apreciat cu ajutorul curbelor Kaplan-Meier.
În concluzie, la 140 luni postoperator 24.28% din cazuri nu au afectarea funcției renale (IRC) (Fig. VIII.24).
Este remarcată o scădere a frecvenței infecțiilor de tract urinar postoperator la 71% din cazuri, având în vedere că preoperator frecvența ITU era de 77.4% (Fig. VIII.25).
Tabel VIII.31. Supraviețuirea în VUP
În lotul studiat au existat patru pacienți care nu au beneficiat de intervenție chirurgicală curativă (rezecția valvelor); motivele acestei situații sunt următoarele: un caz cu prezentare tardivă, la vârsta de doi ani, în stadiul de boală terminală renală a necesitat dializă în urgență însă a decedat prin complicații multiple (insuficiență renală, insuficiență cardiacă); alte trei cazuri s-au înregistrat în grupul celor cu prezentare precoce, însă cu urosepsis și reflux vezico-ureteral bilateral de grad înalt; în cazul unuia dintre aceștia familia a refuzat intervenția chirurgicală; toate cele trei cazuri au evoluat cu exitus prin complicații pulmonare; dintre cele trei cazuri, unul prezenta malformații asociate (palatoschizis); examenul anatomo-patologic a relevat grade înalte de hipoplazie pulmonară în toate cele trei cazuri.
Evaluarea ratei de supraviețuire
Tabel VIII.32. Rezultatele Life-Table pentru evaluarea ratei de supraviețuire
Rezultatele analizei Kaplan-Meier estimează o scădere semnificativă a ratei de supraviețuire în primele 3 luni postoperator, aceasta ajungând la 93.1%. După acest interval scăderea ratei de supraviețuire scade ușor, la 28 luni postoperator rata de supraviețuire este estimată la 89.6%. La sfârșitul intervalului de urmărire (140 luni) rata de supraviețuire estimată este de 84%. Se remarcă o scădere semnificativă a ratei de supraviețuire în primele 14 luni postoperator (Fig. VIII.26).
ASPECTE CORELAȚIONALE PRIVIND FACTORII DE PROGNOSTIC ÎN EVOLUȚIA POSTOPERATORIE A VUP
Avându-se în vedere faptul că trei din cele patru decese înregistrate în lotul de studiu nu au beneficiat de intervenție chirurgicală, în aprecierea prognosticului postoperator se va lua în considerare complicația cea mai importantă a VUP și anume afectarea funcției renale pe termen lung. Astfel, insuficiența renală cronică a fost considerată în studiul următor elementul de referință în aprecierea prognosticului postoperator în VUP.
Dimensiunea eșantionului (lotului de studiu) nu permite o analiză multivariată complexă, prin urmare se vor considera în analiza multivariată cel mult doi parametri, realizându-se din această cauză succesiv mai multe studii, astfel încât să cuprindă toate variabilele de interes.
Diagnostic prenatal vs. IRC
Rezultatele au demonstrat faptul că nu există o asociere semnificativă între diagnosticul prenatal și IRC (χ2=3.02, p=0.08, 95%CI). În studiul realizat doar 16.7% din copii ce au prezentat ulterior IRC au avut diagnostic prenatal. Frecvența este semnificativ mai mică comparativ cu cei care nu au avut diagnostic prenatal. (Fig. VIII.27)
Tabel VIII.33. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. IRC
Tabel VIII.34. Estimarea parametrilor de șansă și risc ai afectării funcției renale (IRC)
vs. diagnostic prenatal
Riscul relativ în afectarea renală în absența diagnosticul prenatal este nesemnificativ (RR=0.35, 95%CI→[0.09-1.36]) (Tabel VIII.34).
Evaluarea parametrilor predictivi în afectarea renală pentru pacienții cu VUP
Pentru a evalua puterea discriminatorie a parametrilor specifici VUP privind afectarea renală (IRC) s-a realizat curba ROC.
Analiza gradului de predicție a diagnosticului prenatal privind apariția afectării renale (IRC) s-a apreciat pe baza curbei ROC, valoarea AUC (Area Under the Curve) a definit predictibilitatea variabilei asupra prezenței IRC pe termen lung.
Pentru ca diagnosticul prenatal să poată fi considerat predictibil pentru IRC, aria de sub curba ROC (AUC) trebuie să prezintă valori mai mari de 0.6. Corespunzător acestor valori nivelul de semnificație al testului, pentru un interval de încredere considerat a fi 95%, trebuie să fie mai mic decât pragul critic de referință 0.05.
Diagnosticul prenatal nu prezintă o predicție semnificativă asupra afectării renale pe termen lung a copilului cu VUP, rezultatele au arătat valori nesemnificative ale AUC (AUC=0.559, p=0.148, 95%CI: AUC→0.461–0.857) (Fig. VIII.28).
Având în vedere faptul că deteriorarea funcției renale este influențată de mai mulți factori de risc prezenți simultan la același pacient, analiza univariată are doar caracter orientativ, fiind necesară o analiză multivariată pentru cuantificarea cât mai preciză a puterii de predictibilitate a anumiților factori potențiali predictori.
Însă, după cum precizam anterior dimensiunea eșantionului nu permite includerea a mai mult de doi factori. Considerând că vârsta în momentul diagnosticului este un element de referință în aprecierea riscului de apariție a IRC, am asociat acest parametru cu ceilalți factori luați în analiză, realizând astfel o analiză multivariată ce prezintă un grad de predicție mult mai fidel.
Tabel VIII.35. Parametrii estimați în analiza curbei ROC privind predicția
diagnosticului prenatal asupra prezenței IRC postoperator
Analiza multivariată a factorilor predictivi privind afectarea renală (IRC)
Regresia logistică pentru evaluarea predicției factorilor de risc asupra afectării renale
În studiul următor s-au analizat prin analiză multivariată parametrii ce pot fi considerați factori de risc în apariția IRC postoperator, fiind incluși potențiali parametrii cunoscuți în literatura de specialitate că prezintă o influență semnificativă.
Analiza multivariată a permis realizarea unui model care să definească factorii predictivi pentru afectarea funcției renale.
Regresia logistică oferă un mijloc util pentru modelarea dependenței apariției afecțiunii față de una sau mai multe variabile explicative numite „predictori”, care pot fi categorice sau continue. Riscul este modelat matematic sub forma unei ecuații ca o colecție de variabile predictor. Modelarea poate avea o etapă unică în care sunt incluse simultan toate covariabilele, sau poate fi realizată în trepte, fie incluzând treptat o serie de predictori fie prin excluderea treptată a unora.
În analiză s-au considerat variabile independente (covariabile) factorii de risc cunoscuți din literatură ca fiind factori de risc semnificativi pentru apariția IRC și care au prezentat diferențe semnificative în cadrul analizei univariate. În cadrul analizei s-a avut în vedere respectarea condiției de coliniaritate a variabilelor independente, ce a presupus verificarea intercorelațiilor dintre acestea. Astfel, variabilele selectate și introduse ca și factori de risc nu au prezentat interdependențe (r<0.2, p>0.05, 95%CI).
S-a aplicat metoda „enter” în care toți predictorii au fost incluși într-un singur pas, rezultatele testului Hosmer-Lemeshow (χ2 = 1.974, df=2, p=0.086, 95%CI), indică faptul că modelul este corespunzător (Tabel VIII.36). Valoarea R2 Nagelkerke a fost 0.8005, sugerează faptul că modelul este foarte util în punerea predicțiilor, deși contribuția explicativă a două variabile în predicție este semnificativă statistic, mărimea efectului este semnificativă.
Tabel VIII.36. Testul pentru verificarea validității modelului (metoda „enter”)
TabelVIII.37. Rezultatul verificării puterii de predicție a modelului
Tabel VIII.38. Coeficienții și testul Wald în regresia logistică privind
apariția IRC vs. vârsta la diagnostic, diagnostic prenatal
Rezultatul analizei multivariate demonstrează faptul că vârsta la diagnostic reprezintă un factor de risc ce influențează semnificativ apariția IRC (HR=5.139 → 95%CI: 2.01-6.18). Diagnosticul prenatal nu este un predictor semnificativ pentru apariția IRC (HR=1.09 → 95%CI: 0.54-48.07) (Tabel VIII.38).
Evaluarea vârstei de gestație la diagnostic a arătat o rata mai mare de cazuri cu insuficienta renală la copiii care au avut diagnosticul tardiv, mai ales dacă diagnosticul a fost pus după 30 săptămâni de gestație. Astfel, este demonstrată asocierea semnificativă între diagnosticul tardiv și prezența IRC (χ2=9.92, p=0.031, 95%CI) (Tabel VIII.40).
Tabel VIII.40. Parametrii estimați în testarea asocierii diagnosticului prenatal vs. IRC
Vârsta gestațională la diagnostic
În studiul realizat, copiii care au dezvoltat insuficienta renala cronică au avut un diagnostic prenatal în jurul vârstei de 30 săptămâni de gestație (Fig. VIII.29).
Rezultatele demonstrează că evaluarea ecografică prenatală ca investigație singură nu este în măsură de a prezice funcția renală după naștere sau în timpul copilăriei.
Oligoamniosul vs. IRC
Rezultatele au demonstrat faptul că există o asociere semnificativă între oligoamnios și IRC (χ2=13.02, p=0.021, 95%CI) (Tabel VIII.40). În studiul realizat doar 66.7% din copiii ce au prezentat ulterior IRC au avut diagnostic prenatal de oligoamnios (Fig. VIII.30).
TabelVIII.42. Parametrii estimați în testarea asocierii oligoamnios vs. IRC
Tabel VIII.43. Estimarea parametrilor de șansă și risc ai afectării funcției renale vs. oligoamnios
Riscul relativ în afectarea renală în prezența oligoamniosului este semnificativ (RR=4.28, 95%CI→[1.65-11.09]) (Tabel VIII.43).
Tabel VIII.44. Parametrii estimați în analiza curbei ROC privind
predicția oligoamnios asupra prezenței IRC postoperator
Existența oligoamniosului prezintă o predicție semnificativă asupra afectării renale pe termen lung a copilului cu VUP, rezultatele au arătat valori nesemnificative ale AUC (AUC=0.85, p=0.148, 95%CI: AUC→0.804–0.984) (Tabel VIII.44).
Creatinina vs. IRC
Studiul a evidențiat faptul că valorile creatininei prezintă o putere de predicție semnificativă asupra afectării renale pe termen lung a copilului cu VUP, rezultatele au arătat valori semnificative ale AUC pentru nadir creatinina (AUCnadirCr=0.82, p=0.008, 95%CI: AUC→0.661–0.992) și pentru valorile creatininei la 1 an (AUCCr–1an=0.74, p=0.037, 95%CI: AUC→0.546–0.940) (Fig. VIII.31).
Tabel VIII.45. Parametrii estimați privind predicția valorilor creatininei asupra prezenței IRC
Nadir creatinina
Un studiu de mare importanță abordat a fost analiza Kaplan-Meier. Acesta estimează probabilitatea de apariție a unui eveniment (probabilitatea ca un eveniment să se întâmple) a unui grup pe un interval de timp. Pentru fiecare interval de timp este calculată probabilitatea de apariție a evenimentului fiind calculate puncte de apariție a eșecului și puncte de risc.
Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier prezintă pe axa verticală (OY) probabilitatea estimată de apariție a IRC pe baza datelor pacienților (Tabel VIII.46).
TabelVIII.46. Rezultatele Life-Table pentruevaluarea ratei de apariție a IRC vs. nadir creatinină
Rezultatul analizei în fiecare moment al studiului este evaluat în tabelul anterior, din acesta reieșind clar și conform cu graficul curbelor Kaplan-Meier, intervalul liber de boală estimat.
Tabel VIII.47.
Există o diferență semnificativă între aceste intervale corespunzătoare celor două subloturi, în cazul pacienților cu nadir creatinina mai mică de 1mg/dl intervalul liber de boală fiind semnificativ mai mic (χ2 = 2.52, p=0.03) (Fig. VIII.32).
VIII.4. DISCUȚII
Realitatea cercetărilor ultimilor ani arată o tendință clară spre definirea patologiei obstructive a tractului urinar inferior prin valve de uretră posterioară ca un spectru patologic, momentul apariției și gradul obstrucției precum și modificările anatomo-structurale intrinseci existente la nivelul tractului superior fiind responsabile de diferitele forme de manifestare și gravitate.
S-a remarcat că în cazul pacienților la care obstrucția uretrală a fost severă și prezentă precoce s-a înregistrat un procent crescut de apariție a urosepsisului, insuficienței renale, precum și asocierea de hipoplazie pulmonară marcată, în timp ce pacienții cu simptomatologie ușoară s-au prezentat tardiv cu fenomene de incontinență și infecții repetate de tract urinar, fără evidență radiologică a modificărilor uretrei posterioare la examinarea uretrocistografică inițială, care însă au fost ulterior obiectivate prin studii imagistice și funcționale seriate.
Fără a fi neapărat o malformație frecventă, prevalența estimată pentru Europa fiind de 1/25.000, cu o incidență anuală între 1/8.000 și 1/25.000 din nașterile de sex masculin (The portal for rare diseases and orphan drugs, informație actualizată în aprilie 2015), afecțiunea rămâne o problemă de sănătate publică prin consecințele sale imediate, în situația unor cazuri fatale în perioada perinatală, sau cele pe termen lung, în cazurile cu evoluție spre boală renală cronică.
Valvele uretrei posterioare constituie aproximativ 10% din obstrucțiile urinare diagnosticate prenatal (Casale AJ, 2012), incidența afecțiunii în sine nevariind semnificativ în ultimele trei decade.
Vârsta gestațională și greutatea la naștere constituie parametri importanți în cazul pacienților cu valve de uretră posterioară. Datele obținute referitoare la vârsta gestațională a pacienților din lotul studiat sunt concordante cu raportările recente privitoare la acest parametru, copiii cu VUP fiind născuți în marea majoritate la termen, cu media de 37 săptămâni, cu valori minime de 35 săptămâni și maxime de 39 săpt.
Bilgutay și colaboratorii raportează o rată a prematurității, definită ca naștere la o vârstă gestațională mai mică decât 37 săptămâni, de 33% pe un lot de 104 pacienți (Bilgutay et al., 2016). Roy și colaboratorii comunică pe o serie de 31 pacienți mediana vârstei gestaționale de 38 săptămâni (Roy et al., 2016) .
În cazul pacienților considerați în studiu se remarcă o distribuție favorabilă a greutății la naștere, nefiind înregistrat un număr semnificativ de nou-născuți cu greutate mică la naștere; valoarea minimă a greutății la naștere a pacienților a copiilor cu VUP a fost de 2000 g și maxima de 3950 g, media lotului fiind de 3011g.
Se poate specula o afectare mai puțin severă în contextul în care este cunoscut că în general copilul cu valve de uretră posterioară se naște la termen dar cu retard de creștere intrauterină; un alt aspect favorabil este legat de posibilitatea tehnică de a realiza proceduri cistoscopice diagnostice și terapeutice la pacienții cu o dezvoltare apropiată de normal, în situația copiilor cu greutate mică la naștere dimensiunea uretrei nu permite pasajul endoscopului neonatal cu dimensiune de 8 French.
Ambele aspecte sus menționate, atât greutatea cât și vârsta gestațională la naștere, sunt favorabile în cazul lotului studiat. Este cunoscut faptul că nefrogeneza continuă până la aproximativ 36 săptămâni de gestație, motiv pentru care a existat ideea unor corelații între greutatea la naștere, dimensiunea rinichilor și numărul de nefroni, considerându-se ca prematuritatea sub 33 săptămâni ar predispune la deficit nefronal la naștere (Rodriguez et al., 2004, Kwinta et al., 2011) și chiar că ar fi asociată cu o creștere renală ulterioară afectată conform altor autori (Schmidt et al., 2005); din acest punct de vedere pacienții lotului studiat sunt plasați în partea favorabilă a spectrului de boală, vârsta gestațională a acestora plasându-se în intervalul 35-39 săptămâni.
Se remarcă faptul că suspiciunea prenatală de obstrucție a tractului urinar inferior a fost ridicată în marea majoritate a cazurilor după anul 2008, dintre cei 12 pacienți doar doi fiind diagnosticați înainte de această dată, în anii 2003, respectiv 2005. Acestă proporție poate fi explicată prin creșterea numărului de examinări ecografice de rutină în ultimii ani și rafinarea posibilităților tehnice de diagnostic.
În contextul celor de mai sus, consider procentul de 38,7% unul încurajator dat fiind intervalul de timp analizat; dacă am considera doar perioada începând cu anul 2008, ar reieși că 10 din totalul de 19 cazuri cu diagnostic de valve de uretră posterioară au fost suspicionate prenatal, adică 52,6%, rată de detecție excelentă.
În anii 1980 se considera că majoritatea uropatiilor congenitale vor putea fi detectate înainte de naștere, inclusiv obstrucția prin valve de uretră, lucru care nu s-a întâmplat, rata de detecție a anomaliei rămânând la un anumit nivel, la fel ca și incidența afecțiunii, undeva la 45%. Situația poate fi explicată prin faptul că o parte dintre pacienți, cu afectare ușoară, deci cu displazie renală și hidronefroză minime sau absente, pot rămâne nedepistați prenatal (Dinneen, Duffy, 1996; Thomas, Gordon, 1989).
Studii recente raportează o incidență a diagnosticului prenatal de 51% pe un lot studiat de 71 pacienți (Takkar et al., 2014), respectiv de 42.3% pe un alt lot incluzând 104 pacienți (Bilgutay et al., 2016). Datele din literatură variază în privința ratei de diagnostic prenatal funcție de expertiza centrului, însă în mod evident nu a existat o creștere spectaculoasă în ultimii ani, așa cum se credea cu trei decade în urmă. Cu toate acestea, rata de detecție rezultată în cercetarea de față este comparabilă cu cele din literatură, ceea ce sugerează performanță notabilă a echipei implicate în diagnosticarea și abordarea terapeutică a acestei patologii.
Vârsta minimă de gestație în momentul diagnosticului prenatal a fost de 25 săptămâni și maxima de 36 săptămâni, cu o medie de 31,42 săptămâni. Este remarcat faptul că frecvența maximă a cazurilor diagnosticate prenatal este corespunzătoare vârstei de gestație de 33 – 34 săptămâni.
Diagnosticul ecografic prenatal poate fi stabilit începând cu săptămânile 18 – 19 de gestație; Sarhan si colab. raportează diagnosticul prenatal între 20 și 38 săptâmâni, cu mediana 28 săptămâni (Sarhan et al., 2009).
Bernardes și colaboratorii au evaluat vârsta gestațională la diagnostic și au demonstrat o rată mai mare de evoluție spre insuficiență renală la copiii cu diagnostic prenatal precoce, în special la cei cu suspiciune diagnostică înainte de 24 săptămâni, probabil prin afectare cu severitate crescută (Bernardes et al., 2009).
Este de menționat faptul că vârsta gestațională la momentul stabilirii diagnosticului prenatal pare a fi mult mai importantă decât vârsta gestațională la naștere (Kibar et al., 2011), chiar în lipsa unor manevre terapeutice în timpul vieții intrauterine; o identificare tardivă, spre finalul perioadei de gestație, a modificărilor la nivel reno-vezical fiind asimilată unor forme mai puțin severe, în timp ce prezența precoce în timpul sarcinii a semnelor sugestive pentru obstrucție subvezicală va fi asociată cu un grad înalt de severitate al acesteia.
Există multiple rapoarte în literatură care susțin ideea că prezența diagnosticului prenatal nu ameliorează evoluția acestor cazuri, fapt explicat prin argumentul că formele severe de obstrucție uretrală vor fi asociate mai probabil cu modificări ecografice identificabile la ecografia uterului gravid, ceea ce creează implicit o selecție a cazurilor mai grave în categoria celor identificate înainte de naștere, motiv pentru care și prognosticul lor va fi mai prost (Ylinen et al., 2004, Abbo et al., 2013).
Rezultatele studiului de față, în contradicție cu alte studii, pot fi explicate prin numărul relativ scăzut de cazuri cu diagnostic prenatal în lotul studiat (38,7%), ceea ce reprezintă una dintre limitările cercetării de față și nu permite o apreciere corectă din punctul de vedere al relației diagnostic – evoluție.
Pe de altă parte, am sesizat faptul că doar 8 nou-născuți (66%) dintre cei 12 suspicionați ca având valvă de uretră posterioară în perioada prenatală s-au adresat departamentului chirurgical pentru investigarea postnatală a anomaliei renale imediat după naștere. Celelalte 4 cazuri au fost confirmate postnatal doar după apariția simptomelor asociate uropatiei obstructive (infecție tract urinar), ceea ce sugerează necesitatea existenței unor protocoale de management al acestor cazuri, precum și definirea clară a unor echipe multidisciplinare instruite în abordarea acestor cazuri.
Am remarcat în lotul studiat o asociere a existenței diagnosticului prenatal cu instituirea mai precoce a tratamentului postnatal, la o vârstă mai mică cu 5,9 luni în comparație cu pacienții ce au fost diagnosticați în perioada postnatală. Vârsta în momentul diagnosticului, ca și vârsta la momentul intervenției chirurgicale, sunt alte elemente controversate în cazul pacienților cu valve de uretră posterioară, însă această discuție trebuie purtată în relație cu posibila severitate diferită a afectării și nu cu întârzierea diagnosticului din motive diferite.
Un studiu din 2011 a raportat faptul că diagnosticarea după vârsta de un an este asociată cu un risc scăzut de evoluție spre insuficiență renală cronică, deoarece boala renală cronică a fost identificată la 48% dintre cazurile diagnosticate înaintea vârstei de un an, versus 25% la pacienții diagnosticați după această vârstă (Kibar et al., 2011).
Pe de altă parte, există multiple raportări ce susțin ideea că evoluția nefavorabilă a acestor cazuri este asociată cu vârsta mare la diagnostic. Ansari și colab. au identificat faptul că evoluția spre boală renală terminală este mai frecventă (41% vs 30%) în cazurile ce au beneficiat de ablația valvelor de uretră după și respectiv înaintea vârstei de 2 ani (Anasari et al., 2010).
În seria studiată nu am găsit o asociere statistic semnificativă între prezența diagnosticului prenatal și evoluția la distanță spre insuficiență renală cronică. Doar 16,67% dintre cazurile ce au evoluat nefavorabil, spre o formă de insuficiență renală, au avut obstacolul uretral suspicionat în perioada fetală, situație care poate contura ideea că existența diagnosticului prenatal este asociată cu un risc scăzut de evoluție spre insuficiență renală cronică.
Există în literatură numeroase referiri la parametrii ecografici prenatali propuși ca și factori predictivi ai funcției renale pe termen lung, cei mai importanți dintre aceștia fiind volumul fluidului amniotic și aspectul parenchimului renal.
În lotul studiat prezența valvelor de uretră a fost suspicionată pe baza prezenței aspectului de megavezică și a oligoamniosului, asociate unor grade diferite de uretero-hidronefroză, niciunul dintre cazuri neavând imaginea tipică de "gaură de cheie" (key-hole sign).
Oligoamniosul a fost prezent la un număr de 5 cazuri dintre cele 12 cu diagnostic prenatal, iar hiperecogenicitatea parenchimului renal a fost identificată 4 cazuri, lipsa diferențierii cortico-medulare în 5 cazuri, iar asocierea lor în 3 cazuri. Deși numărul de cazuri este mic, s-a tentat stabilirea unor corelații referitoare la vârsta de gestație în relație cu momentul diagnosticului oligoamniosului, respectiv al celui de valve de uretră posterioară. S-a evidențiat prezența unor diferențe semnificative, vârsta de gestație la diagnosticul oligoamniosului fiind clar mai mare.
Oliveira și colaboratorii descriu un risc relativ crescut de afectare renală pe termen lung la copiii cu oligohidramnios, însă de asemenea trebuie menționat că o cantitate normală de fluid amniotic nu exclude o afectare renală, studiile demonstrând că până la 25% dintre cei cu index amniotic normal vor dezvolta insuficiență renală cronică (Zaccara et al., 2005, Eckoldt et al., 2004).
Evaluarea vârstei de gestație la diagnostic raportată la evoluția spre insuficiență renală cronică a arătat o rată mai mare de cazuri cu insuficiență renală la copiii care au avut diagnosticul prenatal tardiv, mai ales dacă diagnosticul a fost pus după 30 săptămâni de gestație. Rezultatele cercetării de față au demonstrat faptul că există o asociere semnificativă între oligoamnios și insuficiență renală cronică (p=0.021, 95%CI). Datele obținute susțin datele din literatură (Eckoldt et al., 2004).
Date fiind numărul mic de cazuri diagnosticate prenatal și absența unui protocol de examinare ecografică prenatală care să includă variabile multiple nu s-a putut prelucra statistic impactul prezenței celorlalți parametri ca și factori de prognostic în evoluția cazurilor de valve de uretră posterioară.
Motivul principal al adresării în clinică a fost prezența infecției de tract urinar în cazul a 54.8% dintre copii, în 16.1% dintre cazuri fiind vorba despre o formă severă de manifestare a acesteia – urosepsis. Un sfert dintre cazuri au fost internate pentru suspiciune ridicată prenatal, iar pe locul trei ca frecvență a motivelor prezentării în clinică, s-a situat retenția acută de urină.
Într-o serie incluzând 47 pacienți cu prezentare tardivă, în medie de 8 ani, dar cu extreme între 5 și 35 ani, motivele adresării au fost enurezis diurn în 60% din cazuri, infecții urinare 40% și dureri micționale 13%. Alte motive au constat în: jet urinar slab, hematurie macroscopică, proteinurie (Bomalaski et al., 1999). Incidența mai mare a enurezisului în studiul citat față de prezenta cercetare, poate fi explicată prin vârsta mare a cazurilor luate în analiză în cazul datelor din literatură.
Aspectul ecografic postnatal poate fi util în aprecierea pacienților cu risc de degradare a funcției renale, ecogenicitatea normală și o bună diferențiere cortico-medulară fiind înalt predictive pentru un prognostic bun. Majoritatea pacienților incluși în cercetarea de față au prezentat ecografic ureterohidronefroză bilaterală de grad înalt, III și IV, în proporție de 25.8%, respectiv 35.5%, alte aspecte ecografice preoperatorii constând în aspect modificat al vezicii urinare, ascită urinară.
Orice copil cu suspiciunea de obstrucție urinară joasă necesită evaluare ultrasonografică reno-vezicală în perioada postnatală, centrată pe aspectul parenchimului renal, prezența dilatației sistemului colector, grosimii peretelui vezical și eventuala extravazare urinară. Cantitatea (aria totală) și calitatea (diferențierea cortico-medulară și ecogenicitatea renală) parenchimului renal la prima evaluare ultrasonografică postnatală au valoare de prognostic pentru aprecierea riscului de dezvoltarea a stadiului 5 de insuficiență renală (Odeh et al., 2016).
Numeroase studii sugerează că identificarea a cel puțin un rinichi cu aspect favorabil la ecografia postnatală se corelează cu prognostic bun pe termen lung (Duel et al., 1998, Pereira et al., 2003).
Rata de insuficiență renală la pacienții cu valve de uretră posterioară depinde de o serie de factori printre care: vârsta la momentul diagnosticului, prezența displaziei renale, a refluxului vezico-ureteral, disfuncției vezicale, infecțiilor de tract urinar și de nivelul creatininei serice (Denes et al., 1997, Pereira et al., 2003).
Relația presiune crescută intravezical – afectare renală a fost speculată deoarece anumite situații care comportă apariția unui mecanism de pop off par să aibă efect protector asupra funcției renale (Rittenberg et al., 1988). Spre exemplu, prezența de urinom perirenal, ascită prin extravazare urinară la nivelul calicelor sau fornixului, diverticuli vezicali voluminoși, existența refluxului vezico-ureteral unilateral cu afectare a funcției renale pe partea pe care este prezent dar cu funcție a rinichiului controlateral normală.
Referitor la prezența refluxului vezico-ureteral, s-a înregistrat un procent de 61.3% cazuri cu grade diferite de reflux, dintre care 36,7% au prezentat afectare bilaterală. Numeroase studii descriu rate de asociere între obstrucția tractului urinar inferior prin valve de uretră posterioară și grade diferite de reflux vezico-ureteral de 30% până la 70%, ceea ce se presupune a fi una dintre cauzele parenchimului renal alterat (Ismaili et al., 2002). Există însă și ideea că refluxul unilateral nu ar avea impact asupra funcției renale, ci doar cel bilateral (Ziylan et al., 2006). Datele cercetării de față sunt astfel în corelație cu informațiile prezente în literatură.
Strategia de tratament în cazul unui pacient diagnosticat cu valve de uretră posterioară implică profilaxia apariției infecției tractului urinar și îndepărtarea sau scurtcircuitarea obstacolului uretral cât mai curând posibil. Pentru cazurile diagnosticate prenatal, managementul include cateterizare uretro-vezicală imediat după naștere, reechilibrare hidroelectrolitică și acido-bazică, determinarea în dinamică a parametrilor biochimici serologici de monitorizare a funcției renale, mai ales în perioada precoce, de diureză postobstructivă (Hutton, 2004).
După obținerea de urină pentru cultură, se poate iniția antibioprofilaxie și se vor efectua examinare ultrasonografică reno-vezicală, respectiv uretrocistografie micțională, de regulă în prima zi. Examinarea diagnostică de elecție rămâne uretrocistografia micțională, explorare de care au beneficiat toți pacienții incluși în studiu, confirmarea și rezolvarea afecțiunii realizându-se endoscopic.
Profilaxia antibiotică a infecției de tract urinar este subiect de discuție în literatura de profil, la fel ca și eficiența sau durata menținerii ei. În lotul studiat, majoritatea pacienților au beneficiat de antibioprofilaxie preoperatorie, cea mai frecvent utilizată substanță fiind cefaclorul.
Antibioprofilaxia în sine nu reprezintă neapărat factor de scădere a numărului cazurilor de infecție de tract urinar, existând numeroase situații în care copilul prezintă infecție deși primește medicație profilactică.
Toți pacienții incluși în studiu, odată cu suspicionarea sau confirmarea diagnosticului au beneficiat de plasare de drenaj uretro-vezical, iar când acest lucru nu a fost posibil s-a instituit o altă formă de drenaj vezical (cistostomie, ureterostomie, pielostomie) până la momentul efectuării intervenției definitive.
Intervenția chirurgicală curativă a constat în electrorezecție endoscopică a valvelor de uretră posterioară, precedată de inspectarea uretro-vezicală cu scop de confirmare a diagnosticului anomaliei uretrale și apreciere a aspectului vezici urinare și a meaturilor ureterale; procedura descrisă anterior a fost efectuată pacienților incluși în studiu, cu excepția a patru cazuri.
Prezența suspiciunii prenatale a condus la management terapeutic imediat postnatal, iar în cazul a 8 din cei 12 pacienți s-a practicat intervenție curativă – electrorezecție – cât mai curând după confirmarea diagnosticului. Studii de specialitate raportează vârste medii la momentul intervenției curative de 1,1 luni (0,4 – 3 luni) pentru pacienții cu diagnostic prenatal, față de 19,8 luni (8,3 – 32,5 luni) pentru cei diagnosticați după naștere (Vasconcelos, 2018).
Analiza valorilor creatininei la debut a arătat variații între minime de 0.5 mg/dl și maxime de 4.62 mg/dl, 50% dintre pacienți au avut valori mai mari de 2.0 mg/dl. Valori inițiale ale creatininei serice mai mari de 1 mg/dl sunt asociate cu incidență crescută a progresiei bolii renale (Nickavar et al., 2008).
Numeroase studii prezintă valoarea creatininei serice după plasarea de drenaj vezical sau ablația valvelor drept un bun factor prognostic referitor la funcția renală (Denes et al., 1997, Onuora et al., 2000).
Valorile creatininei au scăzut semnificativ postoperator, moment la care au fost înregistrate valori minime de 0.5mg/dl și maxime de 2 mg/dl, cu mențiunea că doar 25% dintre pacienți mai mențineau valori ale creatininei postoperatorii de peste 1.29 mg/dl.
În lotul studiat, valoarea medie a nadir creatininei a fost de 0.82 mg/dl, cu o valoare mediană de 0.7. Analiza Kaplan-Meier arată că există diferențe semnificativ statistice referitoare la intervalul liber de boală în cazul pacienților cu nadir creatinină mai mică decât 1 mg/dl.
Într-un studiu retrospectiv, incluzând 96 pacienți, publicat în 2015 de Coleman și colaboratorii, autorii formulează posibilitatea împărțirii riscului de evoluție spre insuficiență renală cronică funcție de valorile nadir creatininei definind trei intervale după cum urmează: valori mai mici de 0.4 mg/dl asociază un risc scăzut, valori mai mari de 0.85 mg/dl risc crescut; pentru intervalul cuprins între cele două valori, riscul asociat este unul intermediar. În respectivul studiu, dintre 36 pacienți încadrați ca având risc mic, 5.6% au dezvoltat insuficiență renală cronică și toți cei 14 cu risc crescut au progresat către boală renală terminală.
Dacă până la studiul anterior citat, limita acceptabilă era considerată 1 mg/dl, valoarea de 0.80 mg/dl oferă o specificitate și sensibilitate superioare pentru aprecierea evoluției către deteriorarea funcției renale.
Valorile creatininei la un an s-au dovedit a fi mult mai fiabile în prezicerea evoluției spre insuficiență renală cronică prin comparație cu valoarea creatininei serice la debut (Denes et al., 1997), considerându-se că o valoare a nadir creatininei de sub 0.8 mg/dl se însoțește practic de o funcție renală normală (Lal et al., 1999).
Un studiu relativ recent, considerând 62 pacienți cu valve de uretră posterioară tratați în perioada neonatală, a introdus un nou factor predictiv – velocitatea creatininei, definită ca rata schimbării valorilor creatininei după instituirea drenajului vezical și a arătat că atât nadir creatinina peste 0.85 mg/dl, cât și velocitatea creatininei (creștere >3 mmol/L/zi) sunt factori de prognostic negativ, utili în aprecierea evoluției spre insuficiență renală cronică, dar sunt și mai eficienți predictiv utilizați împreună (Coleman et al., 2015).
Complicațile postoperatorii în cazurile de valve de uretră posterioare înregistrate în lotul studiat se referă cel mai frecvent la infecțiile de tract urinar prezente într-un procent de 71%, urmate de cazurile cu evoluție spre insuficiență renală cronică – 35.5% dintre pacienți și hipertensiune arterială la 19.4%; datele obținute fiind în corelație cu rezultatele lui Anumba și colaboratorii care raportează rată de insuficiență renală la 24 luni de la naștere de 60% (Anumba et al., 2005).
Relația infecții repetate de tract urinar – evoluție nefavorabilă spre insuficiență renală cronică a fost suspectată anterior (Denes et al., 1997, Holmdah, Sillén, 2005, Narasimhan et al., 2005), însă studii de data mai recentă infirmă această supoziție (Ansari et al., 2010, Engel et al., 2011).
Rezultatele studiului au demonstrat faptul că nu există o asociere semnificativă între diagnosticul prenatal și dezvoltarea insuficienței renale cronice. În lotul studiat doar 16.7% din copiii ce au prezentat ulterior afectare renală au avut diagnostic prenatal. Frecvența este semnificativ mai mică comparativ cu cei care nu au avut diagnostic prenatal.
Datele din literatură sugerează că în cazul pacienților cu diagnostic prenatal, prognosticul referitor la funcția renală ar fi nefavorabil; astfel, Reinberg și colaboratorii raportează 5 din 8 pacienți care au avut detecție prenatală a afecțiunii că ar fi dezvoltat insuficiență renală, datele lor fiind susținute de Dinneen și colaboratorii (Reinberg et al., 1992, Dinneen et al., 1993).
Dezvoltarea unor grade diferite de afectare renală se întâmplă mai frecvent în ultima perioadă, odată cu scăderea ratelor mortalității; studii recente comunică rate de boală cronică renală de aproximativ 20%. Într-o serie cu 193 pacienți, evoluția spre insuficiență renală a fost raportată la 44 cazuri (Heikkilä et al., 2011).
Există însă și ideea că prevalența bolii renale cronice ar putea fi în legătură cu momentul diagnosticului și intervenția precoce, astfel că un studiu multicentric incluzând 315 copii cu diagnostic prenatal concluzionează că potențialul de recuperare al funcției renale este crescut în această situație, motiv pentru care screeningul prenatal, detectarea și sancțiunea promptă ar putea juca un rol important în protejarea tractului urinar superior și scăderea incidenței insuficienței renale cronice (Sarhan et al., 2013).
Rezultatul analizei multivariate demonstrează faptul că vârsta la diagnostic reprezintă un factor de risc ce influențează semnificativ apariția insuficienței renale cronice. Tejani și colaboratorii raportează rezultate mai rele pe termen lung la pacienții cu diagnostic stabilit târziu, în grupul lor 6 din 7 pacienți prezentând insuficiență renală cronică, prin comparație cu 5 din 18 copii care au avut diagnostic înainte de doi ani vârstă. De asemenea, Lal și colaboratorii (Lal et al., 1999), Ziylan și colaboratorii raportează aceeași concluzie: diagnosticul tardiv este asociat cu funcție renală proastă (Ziylan et al., 2006).
Mulți dintre copiii cu valve de uretră posterioară prezintă deteriorarea funcției renale datorită disfuncției vezicale (Lal et al., 1999, Pereira et al., 2002; Ghanem et al., 2004), raportată ca fiind asociată în până la 75% dintre cazuri, chiar după ablația valvelor. (Parkhouse, Woodhouse, 1990). Disfuncția vezicală poate fi generată de pierderea progresivă a contractilității secundară obstrucției tractului urinar și unei insuficiențe de natură miogenică (Androulakakis et al., 2005).
Rata de supraviețuire la sfârșitul intervalului de urmărire de 140 luni a fost de 84% pentru lotul studiat. De menționat că a existat un caz cu prezentare tardivă, în stadiul de boală renală terminală, cu prezentare acută, caz care în ciuda instituirii măsurilor de urgență nu a supraviețuit. Alte trei cazuri s-a prezentat cu urosepsis și reflux vezico-ureteral de grad mare, evoluția acestora fiind de asemenea spre exitus.
În trecut, mortalitatea pacienților cu valve de uretră era de aproximativ 50%, procent care a cunoscut de-a lungul anilor o scădere progresivă, în prezent situându-se sub 5% (Otukesh et al., 2010).
Această creștere spectaculoasă a ratelor de supraviețuire este probabil datorată mai multor factori, printre care se poate număra și prezența diagnosticului prenatal, cel puțin prin faptul că nu se temporizează mult stabilirea diagnosticul, dar mai curând poate fi atribuită progreselor în măsuri de suport respirator, abordarea eficientă a disfuncției renale la vârstă mică.
În ciuda limitărilor studiului de față legate de caracterul preponderent retrospectiv, de numărul total de cazuri relativ mic și proporția scăzută a celor depistate prenatal, de media vârstei la diagnostic relativ mare, în contextul existenței încă a numeroase controverse legate de factorii prognostici și mai ales a gradului mare de variabilitate a severității afectării, am demonstrat că vârsta la momentul diagnosticului, deci indirect un diagnostic precoce în condițiile unei suspiciuni prenatale, poate îmbunătăți șansele unui copil cu obstrucție a tractului urinar inferior prin valve de uretră posterioară.
De asemenea, creatinina nadir poate fi eficient utilizată în aprecierea potențialului evolutiv al acestei maladii.
VIII.5. CONCLUZII
Valvele de uretră posterioară reprezintă un spectru de boală, cu forme ușoare până la unele grave, cu evoluție fulminantă spre exitus
Marea majoritate a copiilor cu valve de uretră posterioară s-au născut la termen, în medie la 37 săptămâni
Greutatea la naștere a fost favorabilă, cu o medie la nivelul lotului de 3011 grame
Rata de detecție prenatală a anomaliei a fost mare pentru întreg lotul, excelentă dacă luăm în considerare partea a doua a intervalului de urmărire
Vârsta minimă de gestație la momentul diagnosticului prenatal a fost de 25 săptămâni, media de 31,42 săptămâni
Diagnosticul prenatal a fost suspectat pe baza oligoamniosului asociat aspectului de megavezică în majoritatea cazurilor
Oligoamniosul a fost cel mai frecvent element identificat în cursul scanărilor prenatale
Există o asociere semnificativă între oligoamnios și insuficiență renală cronică
Principalul motiv al adresării în clinică a fost infecția de tract urinar – 54.8% dintre copii
Pacienții cu diagnostic prenatal au beneficiat de tratament specific cu 5.9 luni mai devreme decât cei diagnosticați la naștere
Nu am identificat asociere semnificativ statistică între prezența diagnosticului prenatal și evoluția la distanță spre insuficiență renală cronică
Majoritatea pacienților a prezentat ureterohidronefroză bilaterală grad III și IV la ecografia postnatală
Refluxul vezico-ureteral a fost identificat la 61.3% dintre pacienți, fiind bilateral la 36.7% dintre aceștia
Valoarea medie a nadir creatininei a fost de 0.82 mg/dl în lotul studiat
Valorile creatininei serice au scăzut semnificativ postoperator, doar un sfert dintre cazuri menținând valori peste 1.29 mg/dl
Există diferențe semnificativ statistice al intervalul liber de boală în cazul pacienților cu nadir creatinină mai mică decât 1 mg/dl față de cei cu valori peste această limită
Infecțiile de tract urinar în perioada postoperatorie au fost prezente într-un procent de 71%
Vârsta la diagnostic reprezintă un factor de risc ce influențează semnificativ apariția insuficienței renale cronice
Rata de supraviețuire la sfârșitul intervalului de urmărire de 140 luni a fost de 84%
CAPITOLUL IX
DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT PRENATAL –
VIZIUNEA CHIRURGULUI PEDIATRU
IX.1. Obiective specifice:
Prezentarea elementelor de bază utilizate în diagnosticarea prenatală
Definirea beneficiilor prezenței diagnosticului prenatal
Identificarea aspectelor de etică medicală legate de diagnosticarea prenatală, tratament și cercetare fetală
Definirea cadrului legislativ actual
Prezentarea aspectelor legate de politica sanitară
IX.2. Material și metodă
Pentru ilustrarea aspectelor legate de beneficiile identificării prenatale a anomaliilor congenitale de resort chirurgical am prezentat o serie de cazuri culese pe durata cercetării doctorale.
De asemnea, am realizat o cercetare a literaturii de specialitate utilizând motorul de căutare PubMed utilizând termeni specifici, pentru a analiza gradul de evidență științifică a elementelor de terapie fetală.
IX.3. Rezultate
Cazul 1:
Pacient de sex feminin, provenit din sarcină nedispensarizată, fără ecografii de morfologie fetală, diagnosticat postnatal cu hidranencefalie (Fig. IX.1).
Examinarea CT relevă hidranencefalie, situație fără soluție terapeutică.
Exceptând prima internare din perioada neonatală, cu o durată de14 zile, copilul a stat în familie, la cererea acesteia, până la vârsta de 15 luni; ulterior, până la momentul exitusului, a fost spitalizată paleativ timp de 6 luni.
A dezvoltat escară de decubit la nivelul extremității cefalice, fără soluție terapeutică în contextul bolii de bază. A beneficiat de îngrijire specifică escarelor de decubit, cu evoluție trenantă dată fiind persistența factorului cauzator – greutate mare a capului.
Decesul s-a înregistrat la vârsta de 21 luni prin sepsis secundar infectării escarelor de la nivel cefalic; la momentul decesului cântarea 3100g, în condițiile în care greutatea la naștere a fost de 2850g.
Fig. IX.1. Hidranencefalie la un copil fără diagnostic prenatal. Aspect clinic, respectiv CT
Cazul 2:
Consultație prenatală pentru făt cu suspiciune ecografică de hidrocefalie prin hemoragie cerebrală masivă ridicată ecografic, diagnostic confirmat prin examinare IRM la vârsta de 28 săptămâni.
Dată fiind severitatea leziunilor, soluția ar fi întreruperea cursului sarcinii, lucru imposibil de realizat în contextul legislativ actual, date fiind vârsta sarcinii și faptul afecțiunea nu pune în pericol viața mamei sau a fătului.
Fig. IX.2. Aspect de rezonanță magnetică nucleară la un făt de 28 săptămâni, cu diagnosticul de hemoragie cerebrală masivă, hidrocefalie secundară
Cazul 3:
Consultație prenatală pentru făt cu suspiciune ecografică de picior strâmb congenital varus equin, ridicată ecografic (Fig.IX.3) la vârsta de 22 săptămâni gestație, în cazul unei primipare, de 23 ani; fără alte anomalii structurale, fără oligoamnios.
S-a discutat cu familia posibilitatea confirmarii postnatale a diagnosticului, s-au expus și exemplificat metodele de tratament, a avut loc consilierea cuplului referitoare la acceptarea unui copil cu afecțiune perfect curabilă postnatal. Imagini 3D, înalt sugestive pentru aspectul ce urma a fi întâlnit postnatal, împreună cu imagini clinice și din cursul tratamentului altor cazuri au fost extrem de utile în consultația prenatală care a avut loc la 24 săptămâni de gestație.
Diagnosticul a fost confirmat postnatal (Fig. IX.4) și a beneficiat de tratament ortopedic conform tehnicii Ponseti.
Fig. IX.3. Ecografie a uterului gravid la 22 săptămâni de gestație: inversie a piciorului bilateral, cu metatarsienele și oasele gambei în același plan (criteriu de diagnostic pentru picior equino-varus congenital)
Fig. IX.4. Aspect clinic postnatal la vârsta de 9 zile.
Fig. IX.5. Aspecte din etape diferite ale tratamentului: imobilizări gipsate în corecție progresivă, conform protocolului Ponseti, schimbate la 7 zile interval.
Fig. IX.5. Aspecte clinice înainte (stânga) și după (dreapta) tenotomie.
Fig. IX.6. Rezultat clinic la 1 an.
Cazul se află în continuare în evidență, ultima evaluare fiind la vârsta de 4 ani și 7 luni, cu rezultat clinic și funcțional excelent, complianță la recomandări foarte bună.
Cazul 4:
Gravidă 35 ani se prezintă în urgență pentru absența mișcărilor fătului, hipertensiune arterială, durere epigastrică importantă; sarcină 29 săptămâni. Rh negativ, soțul Rh pozitiv. Istoric de 2 nașteri și 2 avorturi spontane la vârsta de 2 luni, fără profilaxie imunglobulină antiD.
Examinarea ecografică a uterului gravid relevă importantă infiltrare edematoasă a placentei și scalpului, ascită fetală, lichid la nivel pleural, cardiomegalie (Fig.IX.8).
Se practică naștere pe cale cezariană la aproximativ 24 ore de la internare și se extrage un făt de sex feminin, greutate 2040 gr, care nu răspunde la manevre de resuscitare, scor Apgar 0. Greutatea placentei aproximativ 1700 gr.
Fig. IX.8. Examinare ultrasonografică la internare:
a. Grosimea placentei, b. Edem al scalpului, c. Ascită fetală, d. Efuzie pleurală
Fig. IX.9. Făt extras prin cezariană, cu ascită severă.
Aspect clinic: a. edem și distensie abdominală; b. aspect facial caracteristic
Cazul 5:
Făt de sex feminin, diagnosticat la ecografia prenatală la 24 săptămâni cu teratom sacrococcigian cu dimeniuni de 36 x 26 mm, aspect neomogen, fără semne de hidrops fetal sau placentomegalie.
Imagistică prin rezonanță magnetică efectuată la 25 săptămâni de gestație definește leziunea ca fiind mixtă ca structură, cu elemente chistice și solide, dimensiuni 38 x 35 x 30 mm; de asemenea, se constată un grad de placentomegalie, fără alte anomalii, concluzia examinării fiind aceea de teratom sacrococcigian tip I după Altman (Fig. IX.10).
Urmărirea ecografică s-a adresat creșterii fătului și a tumorii, monitorizând eventuala apariție a hidropsului fetal sau placentomegaliei (Tabel IX.1).
Tabel IX.1. Creșterea tumorală monitorizată ecografic
Naștere prin operație cezariană la 39 săptămâni de gestație, se extrage un copil de sex feminin, 3850 grame, Apgar 9 la 5 minute, cu leziune sacrococcigiană gigantă, diametrul tumorii de 22 cm, consistență mixtă (Fig. IX.11).
După stabilizare, pacientul este transferat în Serviciul Terapie Intensivă Chirurgicală și sub anestezie generală cu intubație orotraheală, în poziție pronă, se practică excizie tumorală cu ligatură precoce a arterei sacrate medii și excizia coccisului. Greutatea tumorii 800 grame.
Fig. IX.11. Aspecte clinice pre- și intraoperatorii
Examinarea anatomo-patologică relevă teratom imatur, cu o cantitate importantă de țesut nervos matur și imatur cu calcificări motiv pentru care la indicația oncopediatrului urmează tratament chimioterapic protocol BEP (Bleomicină, Etoposide, Cisplatin); dezvoltă complicații: dehiscență plagă operatorie, infecție, sepsis cu hemocultură pozitivă pentru Klebsiella pneumoniae și Pseudomonas aeruginosa; ulterior prezintă hemoragie subarahnoidiană și hidrocefalie activă progresivă pentru care se plasează drenaj ventriculo-peritoneal la vârsta de 3 luni.
Evoluția ulterioară a pacientului a fost favorabilă.
Cazul constituie exemplu de abordare multidisciplinară a unei leziuni detectate prenatal, cu beneficiile aduse de existența diagnosticului înainte de nașterea copilului (monitorizare, consilierea familiei, dirijarea nașterii).
Fig. IX.7. Rezultat al căutării publicațiilor existente folosind termenii "prenatal surgery spina bifida", "humans", "clinical trials"
Am realizat în data de 15.08.2015 o căutare în bazele de date ale PubMed după termenii "prenatal surgery spina bifida", "humans", căutare care a avut drept rezultat un număr de 388 publicații. Adăugarea unui nou element de filtrare – "clinical trials" – reduce numărul publicațiilor disponibile la 5 (Fig. IX.7). Considerând faptul că în discuție este o malformație despre care se consideră că beneficiază de tratament in utero, rezultatul căutării arată incipiența dovezilor științifice care să susțină afirmația anterioară.
IX.4. Discuții
Dezvoltarea pe scară largă a metodelor diagnostic prenatale, în special a ecografiei în sarcină, conjugate cu apariția și evoluția metodelor chirurgicale intrauterine, au condus la apariția unei noi provocări pentru chirurgul pediatru. Dacă în trecut, acesta se confrunta cel mai frecvent cu diagnosticul unei malformații la momentul nașterii, acum este frecvent pus în fața situației de a consulta un organism nenăscut, interconectat cu organismul mamei.
Conform Organizației Mondiale a Sănătății, anomaliile congenitale, cunoscute și ca afecțiuni congenitale sau malformații congenitale, pot fi definite ca anomalii structurale sau funcționale (spre exemplu afecțiuni metabolice) care apar în cursul vieții intrauterine și pot fi identificate prenatal, la naștere sau mai târziu în viață. Ele pot fi cauzate de afectarea unei singure gene, boli cromozomiale, cu etiologie multifactorială, cauzate de teratogeni sau deficiențe în micronutrienți (Congenital anomalies, WHO).
Nou născuții cu anomalii congenitale au fost în centrul atenției din cele mai vechi timpuri. Malformațiile lor, modul de diagnosticare și managementul acestor pacienți au fost și continuă să fie o provocare pentru medici, familie și societate. De-a lungul timpului modalitatea de abordare a acestor pacienți a baleiat între conceptul promovat de Hipocrate "Salus aegroti suprema lex, primum nil nocere" și cel al spartanilor care considerau că orice nou născut cu o anomalie somatică trebuie ucis (Pinter, 2008).
Diagnosticarea prenatală a acestor anomalii a cunoscut o dezvoltare explozivă în ultimele decade, în principal prin apariția și dezvoltarea pe scară largă a ecografiei uterului gravid, metodă care a permis corpului medical să acorde femeii însărcinate și familiei sale informații despre fetus și eventuale soluții, dar în acelați timp a generat noi dileme. Care dintre malformațiile detectate prenatal trebuie tratate in utero? Când și cum trebuie intervenit pentru ameliorarea statusului acestor pacienți? Toate malformațiile detectate prenatal vor avea răsunet clinic la naștere? Cine ia hotărârea de a iniția sau nu o terapie fetală și cât de etică este o astfel de decizie? Poate fi tratat fetusul ca un pacient? Sunt doar câteva dintre întrebările care apar în legătură cu diagnosticul prenatal.
1. Instrumente de bază în diagnosticarea prenatală:
– ecografia uterului gravid
– markeri sanguini
Din punct de vedere obstetrical, dincolo de aprecierea elementelor legate de anatomia maternă, în legătură cu produsul de concepție ecografia în timpul sarcinii are indicații diferite funcție de vârsta acesteia:
– prima examinare ecografică, ideal de efectuat înainte de 13 săptămâni si 6 zile de gestație, are rolul de a confirma diagnsticul de sarcină, de a stabili dacă este unică sau multiplă (încă de la 6 săptămâni), amniocitatea și corionicitatea (9-10 săptămâni). Confirmarea existenței unei sarcini viabile se bazează pe vizualizarea sacului gestational cu sac yolk în interiorul cavității uterine, spre a fi diferențiată de o sarcină extrauterină, anembrionică, molară hidatiformă. O pierdere precoce a sarcinii este definită ca sarcină intrauterină nonviabilă, fie cu sac gestational gol, fie cu făt fără activitate cardiacă prezentă în primele 12 săptămâni de gestație. Tot în cadrul ecografiei de prim trimestru, este necesară măsurarea translucenței nucale pentru a fi utilizată împreună cu markeri biologici în determinarea riscului de aneuploidii.
– ecografia de trimestrul II vizează două aspecte esențiale: biometria și anatomia fetală, dar evaluează de asemenea prezentația, cantitatea de fluid amniotic, activitatea cordului. Biometria se bazează pe măsurarea diametrului biparietal, circumferinței craniului și abdomenului, diametrul abdomenului și lungimea diafizei femurale. Evaluarea fătului pentru prezența de anomalii anatomice se efectuează ideal între 18 și 20 săptămâni de gestație, chiar dacă unele dintre ele, spre exemplu anencefalia, pot fi detectate mult mai devreme, chiar în primul trimestru. Intervalul 18-20 săptămâni prezintă avantajul unei examinări anatomice detaliate, dar în același timp oferă posibilitatea unei întreruperi de sarcină în condițiile detectării unei malformații severe.
– ulterior, monitorizarea morfometriei fetale și a cantității de fluid amniotic se face la 3-4 săptămâni interval. În cazul detectării unor anomalii sau a existenței unor suspiciuni diagnostice la ecografia de morfologie fetală, poate fi necesară monitorizarea ecografică mai frecventă.
2. Beneficiile diagnosticării prenatal
În mod evident, prezența unui diagnostic prenatal a schimbat perspectiva asupra unei anumite boli despre care anterior se cunoștea doar aspectul ei postnatal; o detecție precoce oferă avantajul unor noi detalii despre fiziopatologia și istoria naturală a respectivei boli, cu scopul final de a influența favorabil managementul situației date (Cass, 2011).
1. Întreruperea de sarcină – avortul terapeutic
Există o serie de anomalii congenitale care sunt incompatibile cu supraviețuirea (in utero sau postnatal, imediat sau la distanță) sau pentru care nivelul actual de cunoștințe și performantă medicală nu oferă soluții acceptabile în termeni de calitate a vieții. În prima categorie se înscriu afecțiuni precum anencefalia, hidranencefalia, agenezia renală bilaterală, dwarfism tanatoforic, acardia; acestea se pot regăsi izolate sau sindromic, spre exemplu în sindromul Meckel-Gruber (anomalii de fosă posterioară, boală renală polichistică bilaterală, boală hepatică fibro-chistică, polidactilie postaxială și alte asocieri mai puțin frecvente) ( Hartill, 2017) sau Beemer-Ertbruggen (hidrocefalie, malfomație cardiacă, densitate osoasă crescută, dismorfism facial) (Orphanet: Beemer-Ertbruggen syndrome).
Principala problemă legată de situațiile unor diagnostice dintre cele de mai sus (exemplul cazului 1 și 2) și eventuala întrerupere a cursului sarcinii are legătură cu cadrul legislativ și politicile sanitare actuale, constituind o limitare importantă a acestei posibilități terapeutice.
2. Consilierea și pregătirea psihologică a familiei
Existența unui diagnostic prenatal, în mod implicit duce la consiliere și pregătire psihologică a familiei, indiferent de ceea ce urmează să se întâmple în termini practici cu evoluția sarcinii, de la situații care se pot solda cu avort terapeutic până la cele care implică proceduri in utero sau tratamente postnatal.
Însă importanța consilierii și pregătirii psihologice a familiei este cel mai bine pusă în evidență în cazul afecțiunilor care nu au soluții in utero și, mai mult, implică anomalii vizibile ce urmează a fi corectate postnatal amânat, cele mai bune exemple în această categorii fiind piciorul equino-varus congenital și despicătura labială, cu sau fără despicătură palatină asociată (cazul 3).
Principalul scop al consilierii prenatale în piciorul equino-varus congenital (cazul 3) constă în a informa și asigura părinții că, deși avem o imagine incompletă asupra etiopatogeniei diformității, este o afecțiune perfect tratabilă și rezultatele obținute sunt excelente în mâini experimentate.
Momentul diagnosicului oricărei anomalii fetale este unul sensibil, spectrul emoțiilor prin care trec părinții și familia este extrem de larg și imprevizibil. Nu meroase studii au demonstrat că părinții percep examinarea ultrasonografică în cursul sarcinii ca pe o confirmare a faptului că fetusul este sănătos, ceea ce face ca orice anomalii, indiferent de gradul ei de benignitate, constituie totdeauna un motiv de stres (Eurenius, 1997), situație des întâlnită și în practica medicală postnatală, în cursul examinărilor de screening, spre exemplu în cel al displaziei de dezvoltare a șoldului.
Prioritatea consilierii prenatale ar trebui să constea în a informa părinții cât mai devreme despre problemele cu care se vor confrunta, dar, de asemenea, să îi asigure că o diformitate precum piciorul strâmb congenital equino-varus, deși o malformație structurală și evidentă, este tratabilă iar rezultatul pe termen lung este excelent; unul dintre aspectele importante în această situație particulară ar fi câștigarea încrederii părinților prin oferirea de timp necesar analizării informațiilor pe care le primesc în cursul consultației, oferirea de răspunsuri la întrebările care apar, cât și abilitatea și disponibilitatea de a oferi clarificări ulterioare.
După comunicarea unui diagnostic prenatal, studiile arată că părinții trec prin emoții diferite, variind între depresie, furie, șoc, negare, frică, autoacuzare, vină, regret, confuzie, disperare, ostilitate și chiar căderi emoționale (Lawoko, 2004). Este de asemenea binecunoscut faptul că stressul și anxietatea prenatale pot afecta fătul, așa cum au demonstrat numeroase studii: O’Connor et. al (2002, 2003) au arătat că problemele emoționale ale viitorilor copii se corelează cu stressul matern din perioada tardivă a sarcinii, în timp ce Van den Bergh and Marcoen (2004) sugerează că funcția cognitivă a copilului mic poate fi afectată în raport cu anxietatea maternală de la 12-22 săptămâni de sarcină, momentul diferențierii și proliferării neuronale precoce. Aceste fapte fac consilierea prenatală un act dificil, dar în același timp nu trebuie să întârzie comunicarea de informații.
Piciorul equino-varus congenital este o afecțiune care în mod evident nu pune în pericol viața, dar fiind o anomalie structurală îngrijorează părinții despre calitatea vieții copilului lor nenăscut; diagnosticul se stabilește în medie la 22 săptămâni de gestație și atunci când afecțiunea este izolată, și de obicei este, părinții trebuie asigurați de rezultatul excelent al tratamentului ce va fi aplicat postnatal și convinși că nu reprezintă indicație de întrerupere de sarcină sub nicio formă.
De asemenea, trebuie subliniat că afecțiunea nu este una care să asocieze dizabilitate pe termen lung, dar părinții trebuie informați că tratamentul va implica multiple vizite la medic, răbdare și implicare, în sensul complianței. De asemenea, trebuie pregătiți pentru momentul apariției copilului lor și ajutați încă dinaintea momentului nașterii să înteleagă aspectul diformității ceea ce va minimiza factorul surpriză la naștere. Din acest punct de vedere, imagistica ecografică 3D are un rol extrem de important; chiar dacă nu este diagnostică, ajută la înțelegerea aspectului piciorului, superpozabilă imaginii clinice de la naștere.
3. Intervenție terapeutică in utero – chirurgie fetală
Consecința apariției posibilității de detecție a unei anomalii încă din timpul vieții fetale a fost nașterea ideii că tratamentul respectivei afecțiuni poate fi efectuat până la momentul nașterii, practic aspectul existenței diagnosticului prenatal neputând fi disjuns conceptului de tratament in utero.
Primele tentative de abordare terapeutică chirurgicală a fătului uman datează din ani 1960, când dezamăgit de rezultatele descurajatoare obținute în tratarea hidropsului fetal asociat cu sensibilizare Rh, Sir William Liley a tentat transfuzarea unui făt in utero (Jancelewicz, Harrison, 2009).
Au urmat administrările prenatale de steroizi pentru prevenția detresei respiratorii legată de prematuritate, fetoscopia diagnostică, dar prima intervenție propriu-zisă in utero a aparținut lui Harrison și a constat în plasarea de șunt vezico-amniotic. Ceea ce inițial era văzut drept viitorul în abordarea malformațiilor congenitale, nu s-a confirmat de-a lungul anilor, în prezent indicațiile clare pentru chirurgie fetală fiind limitate.
Cel mai bun exemplu de evoluție a abordării îl constituie hernia diafragmatică congenitală, abordată inițial prin chirurgie deschisă de către Harrison (1989), dar care s-a dovedit a nu aduce rezultat superior reparării postnatale; a urmat perioada ocluziilor traheale, inițial pe cale deschisă, ulterior endoscopică (Fetendo), urmate de procedura EXIT, strategie utilizată și astăzi în unele cazuri severe de hernie diafragmatică congenitală. Într-un articol recent Russo și colaboratorii concluzionează despre despre tratamentul actual al HDC:
– pacienții cu diagnostic prenatal de HDC trebuie să beneficieze de consiliere individualizată asupra rezultatului postnatal;
– în cazuri de hipoplazie pulmonară moderată, intervenția prenatală poate fi luată în discuție;
– FETO este singurul tratament fetal disponibil în prezent, încă în stadiul clinic experimental, iar tratamentul trebuie oferit strict în cadrul evaluării trialului clinic TOTAL;
– FETO poate eșua în a induce creștere parenchimatoasă și vasculară pulmonare suficiente și/sau poate genera prematuritate.
Acestor concluzii practice li se adaugă opinia experților referitoare la direcțiile de cercetare:
– investigarea unor strategii prenatale alternative, preferabil nechirurgicale;
– definirea de strategii eficiente în prevenirea atât a insuficienței respiratorii, cât și a hipertensiunii pulmonare;
– sildenafilul transplacentar, mai mult decât alte tratamente, pare să fie aproape de aplicabilitatea clinică (Russo et al., 2017).
Cu alte cuvinte, tratamentul acestei afecțiuni depistabile prenatal este încă în curs de definire, experți practicanți ai tehnicilor chirurgicale fetale pare să își orienteze atenția spre alt tip de abordare.
Dincolo de aspectul experimental al terapiilor fetale, o altă problemă este lipsa de evidență științifică în cazul acestora, explicabilă prin numărul mic de pacienți care pot beneficia de acest tip de abordare.
O analiză empirică a publicațiilor relevante existente arată un număr scăzut de articole în momentul adăugării unui termen de căutare care să implice grad de evidentă științifică ridicat.
4. Influențarea momentului, locului și modului nașterii
O altă categorie de anomalii congenitale depistate prenatal este reprezentată de afecțiuni pentru care nu există soluție terapeutică in utero, dar care se încadrează într-una dintre situațiile:
– necesită monitorizare pentru eventuala modificarea a caracteristicilor (dimensiuni, vascularizație etc) ceea ce ar putea dicta măsuri de naștere precoce, modificarea căii nașterii; spre exemplu teratomul sacrococcigian, masele chistice (limfangioame) gigantice, omfalocelul voluminos la care, funcție de evoluție, se impune extragerea fătului prin operație cezariană;
– necesită o anumită modalitate de naștere sau proceduri în cursul actului nașterii – exemplul tipic îl constituie procedura denumită EXIT și anume metodă de naștere controlată care utilizează anestezie profundă și relaxare musculară uterină cu prezervarea circulației placentare pentru a asigura oxigenarea nou-născutului până la momentul securizării căilor aeriene înainte de a produce nașterea propriu-zisă, minimalizând astfel riscul de hipoxie. The EXIT procedure: principles, pitfalls, and progress (Marwan, Crombleholme, 2006).
Dacă inițial a fost descrisă ca metodă de suprimare a ocluziei traheale efectuată pentru herniile diafragmatice severe, în prezent indicațiile procedurii cuprind suspiciunea unor afecțiuni generatoare de obstrucție severă a căilor aeriene sau posibilă insuficiență cardiopulmonară la naștere: obstrucția congenitală a căilor aeriene superioare (CHAOS), malformații congenitale pulmonare, agenezie pulmonară unilaterală, mase tumorale voluminoase la nivel cervical, pregătirea pentru ECMO a fetușilor cu ocluzie traheală pentru HDCThe EXIT procedure: experience and outcome in 31 cases (Bouchard et al., 2002)
– necesită modificarea cursului sarcinii, cu evacuare precoce – cel mai concludent exemplu ar fi cel al defectelor de perete abdominal, în speță gastroschizis: odată cu stabilirea diagnosticului, cazul necesită modificare ecografică atentă pentru a aprecia aspectul peretelui anselor exteriorizate, iar în momentul când există modificări la acest nivel se pune problema declanșării premature a nașterii; deși există controverse asupra subiectului, deoarece unui copil cu cel puțin o problemă – adică prezența malformației – i se mai adaugă una, aceea a prematurității, este unul dintre modurile în care se poate influența decursul afecțiunii;
– necesită intervenție chirurgicală postnatal în urgență, imediată sau amânată, motiv pentru care ar fi ideal ca nașterea să se producă într-un serviciu terțiar, care să beneficieze de dotări cât mai bune; se scutește astfel transferul unui nou-născut malformat, căruia i se adaugă leziunilor congenitale de care suferă și stresului nașterii, eventualul stres legat de transport; ideal ar fi, ca în cazul cunoașterii despre existența unei posibile anomalii, fătul să beneficieze de transport in utero; un exemplu de astfel de afecțiune este atrezia esofagiană, situație în care beneficiul diagnosticului prenatal constă în cunoașterea despre posibilul diagnostic, cercetarea eventualelor asocieri malformative și tocmai pentru că discutăm despre o malformație severă, cu potențial de asociere malformativă ridicat, este necesar transportul in utero și nașterea într-un centru terțiar, unde nou-născutul să beneficieze de tratament adecvat fără a mai fi necesar să fie supus stresului transportului (cazul 5).
5. Aspecte de etică medicală referitoare la diagnosticarea prenatală și metodele de terapie in utero
Metodele de diagnostic prenatal și terapia fetală pun numeroase probleme de abordare atât medicală, cât și etică deoarece, atât diferitele tipuri de explorări cât și metodele terapeutice afectează atât organismul fetal cât și cel matern, care, deși atât de strâns conectate emoțional și fizic se pot afla la un moment dat în conflict. Astfel se pune întrebarea cine trebuie să decidă efectuarea unei manevre prenatale, în ce situații trebuie să se efectueze aceasta și dacă este necesar realizarea unor centre specializate în acest sens.
Terapia fetală reprezintă un subiect pe cât de atractiv, pe atât de complex. Intervenția medicală de tip chirurgie fetală presupune întotdeauna invazivitate, de cele mai multe ori asociind un caracter experimental. Existența unui diagnostic prenatal, cât și eventualitatea unei proceduri fetale implică un risc mare de afectare a evoluției sarcinii și modifică astfel profund percepția femeii asupra sarcinii.
Prin natura sa chirurgia fetală implică un pacient (fătul) aflat într-un alt pacient (mama). Problemele etice ridicate de acest tip de terapie sunt unice, deoarece este una dintre puținele situații care vizează două organisme, interferând atât cu sănătatea maternă cât și cu cea fetală (Golombeck et al., 2006).
Astfel fătul poate fi afectat negativ de terapia fetală sau chiar dacă aceasta îi aduce beneficii, viața sa poate fi afectată de declanșarea, prin intervenția prenatală, a unei nașteri premature; mama poate fi și ea de asemenea afectată de intervenția prenatală, prin riscurile implicate de intervenția chirurgicală, riscul unei rupturi uterine, ca și riscuri legate de afectarea ulterioară a fertilității.
În afara manevrelor terapeutice prenatale menite să înlăture riscul decesului neonatal, chirurgia fetală a încercat să amelioreze calitatea fetușilor diagnosticați cu anomalii intrauterine, ridicând astfel o nouă problemă etică referitor la riscurile materne și fetale legate de o procedură ce încearcă doar să amelioreze calitatea vieții postnatale.
Apare mereu întrebarea dacă potențialul unui rezultat medical pozitiv, adică beneficiul, este mai mare decât riscul la care sunt supuși atât fătul cât și gravida în cursul intervenției; va trebui astfel judecarea și aplicarea principiilor clasice ale eticei celor două organisme implicate (mamă și făt): principiul respectului autonomiei (respectarea capacitații persoanei de a alege), principiul binefacerii (grija pentru binele persoanei în cauză), principiul nefacerii răului (evitarea cauzării raului), principiul dreptații(se referă la distribuția beneficiilor dar și costurilor în mod echitabil) (Beauchamp, Childress, 2008)
Discutăm despre proceduri medicale invazive, care chiar în condițiile în care sunt adresate fătului implică invazivitate asupra organismului mamei, ceea ce presupune existența unui conflict mamă – făt, argument dezbătut la nivel etic și legal, concluzia fiind că mama este cea care trebuie să aibă dreptul de a decide. Dreptul ei la integritate corporală este considerat, atât de eticiști cât și de juriști, a prima și a fi mai puternic decât orice interes al fătului. Acesta este motivul pentru care trebuie respectat dreptul mamei de a avea autonomia alegerilor referitoare la intervenții care implică organismul său, ceea ce complică deciziile, iar subiectul nu are legătură strict cu chirurgia fetală, ci inclusiv cu stabilirea indicației de naștere pe calea intervenție prin cezariană (Dicknes, Cook, 2003, Steinbock, 2004, Ayoub, 2006)
Este fătul pacient?
Dezvoltarea ecografiei prenatale, progresele tehnice realizate în ultimele decenii au făcut ca statutul fătului să se modifice în timp, acesta fiind tot mai frecvent privit ca un potențial pacient, un făt în ultima perioadă a gestației nefiind cu mult diferit de un mare prematur care necesită multiple manevre terapeutice, dar reușește să supraviețuiască.
Pe de altă parte marea majoritate a chirurgilor pediatrii puși în fața unei sarcini cu malformații diagnosticate ecografic nu lucrează în centre de chirurgie fetală. Astfel, deși fătul poate deveni potențial pacient fie prin intervenția in utero, fie după naștere, relația medic-pacient se va stabili inițial cu femeia gravidă.
Chirurgul pediatru va trebui să consilieze mama, să o informeze asupra malformației, asupra posibilităților terapeutice in utero sau postnatale, asupra riscurilor acestora, ca și asupra viitoarei calități a vieții copilului ei. În același timp el va trebui să intuiască drama pe care familia o resimte prin "pierderea" unui făt perfect, prin perspectiva unei intervenții chirurgicale și a spitalizării. Astfel consultația prenatală va deveni mai mult decât o înșiruire seacă de termeni medicali și trebuie să fie începutul unei relații bazată pe profesionalism, încredere, onestitate.
Chirurgul pediatru poate fi nevoit să facă față unor limite educaționale, religioase sau etnice, sau pus în fața unor cupluri care să solicite întreruperea sarcinii pentru malformații ușor corectabile, ori, dimpotrivă, cupluri a căror așteptări să depășească mult realitatea.
În ciuda numeroaselor dezbateri filozofice și politice referitoare la statutul moral al fătului uman, eticienii agreează că decizia mamei de a continua sarcina și posibilitatea fătului de a supraviețui ex utero, oferă suficiente argumente pentru a considera fătul drept pacient. Viabilitatea fătul este însă strâns legată de posibilitatea tehnică de a-i susține funcțiile vitale în afara uterului și poate astfel varia de la un centru la altul.
În țările dezvoltate acest lucru este posibil de la 24 de săptămâni de gestație când fătul poate fi socotit pacient. Dacă fătul este astfel moral privit ca pacient, atunci chirurgul pediatru are obligația de a acționa în beneficiul său, de a-i proteja sănătatea și viața, cu mențiunea că în acest fel medicul este plasat în față situației modelului pacientului dublu, obligațiile sale profesionale îndreptându-se către ambii – gravidă și făt (Mattingly, 1992).
Relația ideală pacient medic a fost caracterizată de Emmanuel și Dubler ca având 6 elemente principale și anume: posibilitatea de a alege, competență, comunicare, compasiune, continuitate și absența conflictelor de interese (Ezekiel, 1995) . Astfel familia are dreptul de a alege spitalul, doctorul și modalitatea de tratament, deși în cazul nou-născuților cu afecțiuni structurale această alegere poate fi limitată de locația și dotarea spitalului în care diagnosticul este stabilit.
Competența se referă la faptul că echipa medicală trebuie să aibă cunoștințele teoretice necesare, abilitatea practică, ca și capacitatea de a-și recunoaște propriile limite. Comunicarea implică abilitatea chirurgului de a explica familiei afecțiunea, tratamentul și consecințele acestuia, într-un limbaj care să se muleze pe capacitatea părinților de a percepe exact situația în care se află copilul lor, pe reperele pe care familia le are din punct de vedere educațional, cultural, sau religios. Compasiunea este esențială în a înțelege și respecta suferința familiei și stresul implicat de aceasta. Continuitatea este esențială pentru asigurarea unui tratament a unei supravegheri, care în cazul pacienților nou născuți se va întinde pe un număr mare de ani. De asemenea relația chirurgului neonatolog cu pacientul său nu trebuie afectată de nici un conflict de interese materiale, profesionale, sau experimentale, științifice.
Obținerea consimțământului informat al familiei în vederea unei manevre terapeutice nu reprezintă doar o simplă semnătură sau acord. Dat fiind puternicul caracter experimental al procedurilor invazive fetale, Codul Federal al Departamentului de Serviciilor de Sănătate din Statele Unite, referitor la protecția subiecților umani (fetuși sau nou-născuți) implicați în cercetare, vine cu următoarele precizări: "cercetătorii trebuie să obțină consimțământul informat pentru a putea practica intervenții chirurgicale în următoarele situații:
– ar putea fi benefice gravidei;
– ar putea fi benefice gravidei și fătului;
– nu există beneficiu nici pentru făt, nici pentru gravidă, dar intervenția are potențialul de a oferi important aport la cunoașterea biomedicală care nu ar putea fi obținut prin alte mijloace, cu risc nu mai mare decât minimal pentru făt".
Chirurgul pediatru este obligat de a acționa în beneficiul pacientului său și de a informa familia, ținând cont și de eventualele particularități educaționale, morale religioase, despre afecțiunea copilului beneficiile și riscurile intervenției necesare, eventualele variante alternative de tratament. El trebuie să se asigure că familia a înțeles situația prezentată și că are capacitatea de a lua o decizie informată. Astfel chirurgul și familia vor creiona o manieră de tratament ținând cont de principiul etic de a acționa în interesul nou născutului, plasând interesul acestuia în centrul deciziei terapeutice.
Integritatea profesională a chirurgului poate fi pusă în opoziție în unele situații de necesitatea de a respecta decizia familiei în ceea ce privește managementul unor pacienți. Obligația profesională a chirurgului față de pacientul său nou-născut este aceea de a acționa în scopul asigurării supraviețuirii, ameliorării calității vieții.
În ciuda acestui principiu rămâne o realitate faptul că el reprezintă doar o parte din complexa decizie pe care o familie trebuie să o ia în ceea ce privește inițierea sau nu a unui tratament. Din fericire, multe dintre controversele apărute în acest proces decizional pot fi rezolvate prin repetate discuții între corpul medical și familia implicată.
6. Aspecte juridice referitoare la întreruperea de sarcină
Scurt istoric:
– Decretul 463 / 1957 a permis o relaxare a regimului avorturilor, fiind permise întreruperile de sarcină la cererea femeii însărcinate
– începând cu anul 1966 reapare interdicția acestuia: "întreruperea cursului sarcinii este interzisă" (Art. 1, Decret 770/1966), cu excepția unor motive medicale, eugenice, sociale sau etice. Astfel, pentru aceste motive, întreruperea de sarcină se putea efectua în primele trei luni și în mod excepțional între lunile a trea și a șasea, în condițiile în care sarcina punea în pericol grav viața femeii, situație care nu putea fi înlăturată prin alt mijloc (Art. 2, lit. a). Instrucțiunile nr. 819/1996 de punere în aplicare a Decretului 770 prevedeau o listă de boli care puneau în pericol viața gravidei, precum și o lista de boli care puteau afecta grav sănătatea produsului de concepție, ceea ce a contribuit la lărgirea sferei avorturilor din considerente medicale
– primul Decret-Lege postdecembrist (Decret Nr. 1/1989) abrogă toate dispozițiile Codului Penal care interziceau avortul, ceea ce practic legaliza această procedură
– Legea Nr. 140/1996 (MO 289 / 14.11.1996) reincriminează avortul într-o formă diferită de prevederile anterioare: în afara instituțiilor medicale sau a cabinetelor medicale autorizate în scopul realizării avortului (art. 185, alin. 1, lit. a), dacă avortul se realizează de către o persoană care nu are calitatea de medic de specialitate (art. 185, alin. 1, lit. b), precum și dacă vârsta sarcinii depășește patrusprezece săptămâni (art. 185, alin. 1, lit. c).
Cadrul legislativ actual:
Prin Legea 286/2009 privind Codul Penal (intrata în vigoare la 1.02.2014) s-a realizat într-o nouă formă reglementarea legală a avortului, respectiv prin introducerea unui nou capitol intitulat Agresiuni asupra fatului care cuprinde două infracțiuni: art.201 Întreruperea cursului sarcinii și art.202 Vătămarea fătului.
Această reglementare distinctă față de capitolul privind infracțiunile contra vieții a survenit ca urmare a prudenței Curții Europene a Drepturilor Omului în dezlegarea problemei dacă dreptul la viață acoperă și protecția intrauterină a fătului, considerându-se că nu se poate realiza o analiză in abstracto în această materie, ci numai una in concreto, de la caz la caz.
De altfel și Convenția de la Oviedo privind drepturile omului și biomedicină (semnată de România în 1997 și ratificată prin Legea nr.17/2001) doar consacră apartenența embrionului și a fatului la specia umană, lăsând ca protecția vieții intrauterine să fie reglementată de fiecare stat în dreptul său intern.
Astfel, Noul Cod Penal, în art.201, prevede dispoziții privind întreruperea cursului sarcinii cu respectarea integrității corporale, a sănătății și vieții femeii însărcinate, totodată și cele privind dezvoltarea normală a fătului, însă la alin.6 prevede o cauză justificativă specială în materia protecției vieții intrauterine, în cazul în care: "întreruperea cursului sarcinii este efectuată, în scop terapeutic, de un medic de specialitate obstetrică-ginecologie, până la vârsta sarcinii de douăzeci și patru de săptămâni, sau întreruperea ulterioară a cursului sarcinii, în scop terapeutic, în interesul mamei sau al fătului".
Anterior însă acestei reglementari, art.185 alin.4 din Vechiul Cod Penal incrimina infracțiunea de provocare ilegală a avortului, sub aspectul conținutului constitutiv, ca fiind fapta medicului care întrerupe cursul sarcinii în afara condițiilor de nepedepsibilitate prevăzute în alin. (6) al art. 185 Cod penal, astfel încât fapta medicului rămânea totuși infracțiune. Or, potrivit legislației actuale, avortul terapeutic este o cauză justificativă, incidența acesteia având drept efect inexistența infracțiunii și respectiv a răpunderii penale a medicului.
Cu toate acestea, a fost ridicată problema controverselor privind sensul noțiunii de scop terapeutic, punctându-se o serie de "ezitări" în definirea unui cadru legal clar, motivat de faptul că prevederile Noului Cod Penal justifică un avort în afara cadrului de bază, dar rămâne lacunar în a clarifica aspectele care exced naturii penale a faptei și în a defini scopul terapeutic. Nu este clarificată nici sintagma "interesul mamei sau al fătului" în raport cu limita de 24 săptămâni, speculându-se că după 24 săptămâni se poate considera alternativ, interesul gravidei sau al fătului; posibil ca vârsta de 24 săptămâni de gestație să fi fost aleasă ca limită a viabilității fetale, deși nu este precizată în mod concret (Franț, 2014).
În concluzie, exista o imposibilitate juridica și mai ales etica, de a se pronunța soluții identice în această materie, motivată de lipsa unor dispoziții comune, clare și coerente, de interpretare a unor termeni din textul legislativ, astfel încât în judecarea cazurilor care ar merita întrerupere de sarcină, dincolo de limita actuală de 24 săptămâni, corect ar fi să se realizeze o analiză individuală, de la caz la caz, pentru o protecție efectivă atât a fătului, cât și a femeii însarcinate.
7. Aspecte legate de politica sanitară
Practica de clinician care se confruntă cu o serie de anomalii congenitale despre care cunoaștem o rată de detecție foarte mare, spre exemplu cele renale, precum și cazuri ca cele prezentate mai sus, care ar fi necesitat măsuri terapeutice, poate inclusiv avort, m-a făcut să conștientizez importanța capitală a cel puțin trei lucruri legate strict de politicile sanitare din România:
1. absența examinării sistematice a gravidei pentru depistarea de anomalii fetale, ceea ce ar impune minimum ecografie de semestrul I + triplu test și ecografie de morfologie fetală;
2. absența unei rețele definite de profesioniști care să managerieze aceste cazuri într-o manieră standardizată;
3. absența unor protocoale de lucru;
4. absența unui registru național de malformații congenitale de resort chirurgical.
Consecința prezenței celor de mai sus ar crea premizele pasului următor – organizarea de centre de îngrijire materno-fetală și aderarea la grupuri de lucru pe diferite patologii, ceea ce cu siguranță ar ameliora rata succesului terapeutic al acestor pacienți.
În concluzie, subiectul diagnosticării prenatale și managementului terapeutic pre- și postnatal trebuie privit în ansamblul său, cu toate implicațiile adiacente. În contextul absenței unui program de screening al malformațiilor congenitale de resort chirurgical, al unor protocoale clare de lucru, într-un areal geografic particular din punct de vedere social și cultural, prin eforturi concentrate și sincronizate ale personalului implicat în acest tip de patologie se pot obține ameliorări semnificative ale rezultatelor. Principala condiție o constituie însă abordarea multidisciplinară și integrativă a subiectului de către persoane instruite în domeniu.
IX.5. Concluzii
Există numeroase beneficii ale depistării prenatale a anomaliilor, de la posibilitatea avortului terapeutic la cea a chirurgiei fetale sau a dirijării locului, momentului și felului nașterii.
Consilierea prenatală reprezintă o componentă importantă a consultului prenatal, cu impact asupra familiei, deciziei terapeutice și, posibil, asupra fătului.
Prezența diagnosticului prenatal și eventualele proceduri fetale implică probleme de etică medicală: fătul ca pacient, conflict mamă-făt, situația pacientului dublu.
Legislația românească referitoare la avortul terapeutic este ambiguă și necesită clarificări.
Sunt necesare protocoale de lucru, echipe multidisciplinare antrenate, cadru legislativ și organizare medicală adecvate.
CAPITOLUL X
CONCLUZII GENERALE
Diagnosticul prenatal al anomaliilor congenitale de resort chirurgical reprezintă un domeniu în continuă schimbare, seriile studiate relevând rate ale diagnosticului prenatal în creștere de la an la an, cu excepția atreziilor esofagiene
Prezența anomaliilor congenitale asociate, greutatea mică la naștere și necesitatea ventilației invazive sunt factori predictivi pentru mortalitatea pacienților cu atrezie esofagiană
Rata complicațiilor chirurgicale și a supraviețuirii în cazul atreziilor esofagiene nu a prezentat diferențe semnificative în grupurile cu și fără diagnostic prenatal
Principalele beneficii ale diagnosticării prenatale a atreziei de esofag constau în cercetarea altor malformații asociate și transferul in utero într-un centru cu capabilități de management postnatal
Incidența diagnosticului prenatal în cazurile de hernie diafragmatică congenitală a fost relativ modestă, însă pe un trend ascendent, prezența acestuia putând influența evoluția bolii prin măsuri de management pre- și perinatal
Rata de supraviețuire a copiilor cu hernie diafragmatică congenitală diagnosticată prenatal a fost mult mai mică față de pacienții identificați postnatal
Greutatea medie la naștere a copiilor cu hernie diafragmatică congenitală a fost cu 300 grame mai mică în cazul celor decedați față de supraviețuitori, iar valorea scorului Apgar la 5 minute este semnificativ statistic mai mare la supraviețuitori față de cei decedați
Vârsta gestațională mică, greutatea mică la naștere, scorul Apgar mic, saturația preductală a O2, presiunea arterială a CO2 și prezența diagnosticului prenatal sunt factori de prognostic negativ în evoluția cazurilor cu hernie diafragmatică congenitală
Valvele de uretră posterioară se prezintă ca spectru de boală, cu forme ușoare până la severe, cu evoluție fulminantă și deces, rata de detecție prenatală a acestora a fost mare pentru întreg lotul și excelentă pentru ultimii ani studiați
Asocierea oligoamnios – evoluție spre insuficiență renală cronică este semnificativă în cazul pacienților purtători de valve de uretră, iar prezența diagnosticului prenatal a făcut posibilă rezolvarea chirurgicală promptă, cu aproape jumătate de an mai devreme comparativ cu pacienții fără diagnostic prenatal
Există diferențe semnificativ statistice ale intervalului liber de boală în cazul pacienților cu nadir creatinină mai mică decât 1 mg/dl față de cei cu valori peste această limită
Beneficiile diagnosticării prenatale a anomaliilor congenitale sunt multiple și trebuie integrate în contextul socio-economic și cultural al arealului deservit, ținând cont de implicațiile etice și juridice ale abordării cazurilor
Este necesară abordarea cazurilor în echipă multidisciplinară precum și standardizarea modalităților de diagnostic și tratament
CAPITOLUL XI
ASPECTE DE ORIGINALITATE ȘI FINALITATE PRACTICĂ
Cercetarea de față este, după cunoștința autorului, prima de acest tip din România și anume o încercare de a sistematiza date din servicii de obstetrică și imagistică prenatală, neonatologie, terapie intensivă neonatală și chirurgicală.
Un alt element de originalitate al cercetării efectuate constă în integrarea elementelor strict medicale, de diagnostic și tratament multidisciplinar, cu cele referitoare la aspectele etice, legislative și de politică sanitară, pentru crearea unui tablou complet al. contextului actual în raport cu detectarea prenatală a malformațiilor de rost chirurgical și managementul lor pre- și postnatal.
Finalitatea practică a cercetării rezultă din oferirea unor date concrete despre situația actuală la nivel local a subiectului luat în discuție și sublinirea deficiențelor ce ar putea fi corijate. De asemenea, creionarea unui protocol de lucru pentru cazurile cu hernie diafragmatică congenitală reprezintă un element practic de mare importanță.
PERSPECTIVE DESCHISE DE CERCETAREA EFECTUATĂ
Deși există numeroase limitări legate de cercetarea de față, perspectivele pe care le deschide sunt în strânsă legătură cu deficiențele și dificultățile identificate pe parcursul derulării studiului.
Prin urmare, s-ar impune:
– pledarea pentru existența unui program de screening al anomaliilor fetale de resort chirurgical și crearea unui registru național
– definirea unor rețele de profesioniști care să preia și să managerieze aceste cazuri într-o manieră standardizată
– crearea de protocoale de lucru, cel propus pentru hernia diafragmatică congenitală fiind un exemplu (vezi anexa) și posibil punct de plecare pentru dezvoltarea și completarea ulterioară a unei serii de ghiduri de practică, pe diverse patologii, care să integreze informațiile din specialitățile implicate.
BIBLIOGRAFIE
Abbo, O., Bouali, O., Ballouhey, Q., Mouttalib, S., Lemandat, A., Decramer, S., . . . Galinier, P. (2013). Impact de l’âge au diagnostic sur le devenir à long terme des patients opérés de valves de l’urètre postérieur. Progrès En Urologie,23(2), 144-149. doi:10.1016/j.purol.2012.10.015
Androulakakis, P. A., Karamanolakis, D. K., Tsahouridis, G., Stefanidis, A. A., & Palaeodimos, I. (2005). Myogenic bladder decompensation in boys with a history of posterior urethral valves is caused by secondary bladder neck obstruction? BJU International,96(1), 140-143. doi:10.1111/j.1464-410x.2005.05583.x
Ansari, M., Gulia, A., Srivastava, A., & Kapoor, R. (2010). Risk factors for progression to end-stage renal disease in children with posterior urethral valves. Journal of Pediatric Urology,6(3), 261-264. doi:10.1016/j.jpurol.2009.09.001
Anumba, D. O., Scott, J. E., Plant, N. D., & Robson, S. C. (2005). Diagnosis and outcome of fetal lower urinary tract obstruction in the northern region of England. Prenatal Diagnosis,25(1), 7-13. doi:10.1002/pd.1074
Aprodu, G. (2013). Chirurgie pediatrică. Iasi: Editura "Grigore T. Popa".
Ayoub, E. (2006). The nexus of law and ethics: A proposed judicial standard for court-ordered cesarean sections. Retrieved from http://etd.library.pitt.edu/ETD/available/etd-12062006-142423/unrestricted/ayoub2006.pdf
Bajpai, M., Panda, S., & Bhadoo, D. (2014). Posterior urethral valve: Prognostic factors and renal outcome. Journal of Indian Association of Pediatric Surgeons,19(3), 133. doi:10.4103/0971-9261.136459
Baxter, K. J., Baxter, L. M., Landry, A. M., Wulkan, M. L., & Bhatia, A. M. (2018). Structural airway abnormalities contribute to dysphagia in children with esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Journal of Pediatric Surgery,53(9), 1655-1659. doi:10.1016/j.jpedsurg.2017.12.025
Beasley, S. W. (2006). Esophageal atresia, Surgical aspects. In M. D. Stringer, K. T. Oldham, & P. D. Mouriquand (Eds.), Pediatric surgery and urology long-term outcomes(Second Edition ed., pp. 192-207). Cambridge University Press.
Beresford, M., & Shaw, N. (2000). Outcome of congenital diaphragmatic hernia. Pediatric Pulmonology,30(3), 249-256. doi:10.1002/1099-0496(200009)30:33.0.co;2-9
Bernardes, L. S., Aksnes, G., Saada, J., Masse, V., Elie, C., Dumez, Y., . . . Benachi, A. (2009). Keyhole sign: How specific is it for the diagnosis of posterior urethral valves? Ultrasound in Obstetrics and Gynecology,34(4), 419-423. doi:10.1002/uog.6413
Biard, J., Johnson, M. P., Carr, M. C., Wilson, R. D., Hedrick, H. L., Pavlock, C., & Adzick, N. S. (2005). Long-Term Outcomes in Children Treated by Prenatal Vesicoamniotic Shunting for Lower Urinary Tract Obstruction. Obstetrics & Gynecology,106(3), 503-508. doi:10.1097/01.aog.0000171117.38929.eb
Bilgutay, A. N., Roth, D. R., Gonzales, E. T., Janzen, N., Zhang, W., Koh, C. J., . . . Seth, A. (2016). Posterior urethral valves: Risk factors for progression to renal failure. Journal of Pediatric Urology,12(3). doi:10.1016/j.jpurol.2015.10.009
Bingham, J. A. (1959). Herniation through congenital diaphragmatic defects. British Journal of Surgery,47(201), 1-15. doi:10.1002/bjs.18004720102
Bloss, R. S., Aranda, J. V., & Beardmore, H. E. (1981). Vasodilator response and prediction of survival in congenital diaphragmatic hernia. Journal of Pediatric Surgery,16(2), 118-121. doi:10.1016/s0022-3468(81)80335-1
Bohn, D. (2002). Congenital Diaphragmatic Hernia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,166(7), 911-915. doi:10.1164/rccm.200204-304cc
Bomalaski, M. D., Anema, J. G., Coplen, D. E., Koo, H. P., Rozanski, T., & Bloom, D. A. (1999). Delayed Presentation Of Posterior Urethral Valves: A Not So Benign Condition. Journal of Urology,162(6), 2130-2132. doi:10.1016/s0022-5347(05)68140-2
Booth, M. I., Stratford, J., Jones, L., & Dehn, T. C. (2007). Randomized clinical trial of laparoscopic total (Nissen) versus posterior partial (Toupet) fundoplication for gastro-oesophageal reflux disease based on preoperative oesophageal manometry. British Journal of Surgery,95(1), 57-63. doi:10.1002/bjs.6047
Bouchard, S., Johnson, M. P., Flake, A. W., Howell, L. J., Myers, L. B., Adzick, N., & Crombleholme, T. M. (2002). The EXIT procedure: Experience and outcome in 31 cases. Journal of Pediatric Surgery,37(3), 418-426. doi:10.1053/jpsu.2002.30839
Bradshaw, C. J., Thakkar, H., Knutzen, L., Marsh, R., Pacilli, M., Impey, L., & Lakhoo, K. (2016). Accuracy of prenatal detection of tracheoesophageal fistula and oesophageal atresia. Journal of Pediatric Surgery,51(8), 1268-1272. doi:10.1016/j.jpedsurg.2016.02.001
Brantberg, A., Blaas, H. K., Haugen, S. E., & Eik-Nes, S. H. (2007). Esophageal obstruction—prenatal detection rate and outcome. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology,30(2), 180-187. doi:10.1002/uog.4056
Bruch, S. W., Hirschl, R. B., & Coran, A. G. (2010). The diagnosis and management of recurrent tracheoesophageal fistulas. Journal of Pediatric Surgery,45(2), 337-340. doi:10.1016/j.jpedsurg.2009.10.070
Bryner, B. S., Kim, A. C., Khouri, J. S., Drongowski, R. A., Bruch, S. W., Hirschl, R. B., & Mychaliska, G. B. (2009). Right-sided congenital diaphragmatic hernia: High utilization of extracorporeal membrane oxygenation and high survival. Journal of Pediatric Surgery,44(5), 883-887. doi:10.1016/j.jpedsurg.2009.01.037
Burgos, C. M., Hammarqvist-Vejde, J., Frenckner, B., & Conner, P. (2015). Differences in Outcomes in Prenatally Diagnosed Congenital Diaphragmatic Hernia Compared to Postnatal Detection: A Single-Center Experience. Fetal Diagnosis and Therapy,39(4), 241-247. doi:10.1159/000439303
Buss, M., Williams, G., Dilley, A., & Jones, O. (2006). Prevention of heart failure in the management of congenital diaphragmatic hernia by maintaining ductal patency. A case report. Journal of Pediatric Surgery,41(4). doi:10.1016/j.jpedsurg.2006.01.003
Cartabuke, R. H., Lopez, R., & Thota, P. N. (2015). Long-term esophageal and respiratory outcomes in children with esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Gastroenterology Report. doi:10.1093/gastro/gov055
Casale, A. (2012). Posterior urethral valves. In L. Kavoussi, A. Novick, A. Partin, & C. Peter (Eds.), Campbell- Walsh Urology(10th ed., Vol. 4, pp. 3389-3410). Philadelphia: Elsevier Saunders.
Cass, D. L. (2011). Impact of prenatal diagnosis and therapy on neonatal surgery. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine,16(3), 130-138. doi:10.1016/j.siny.2011.03.007
Centini, G., Rosignoli, L., Kenanidis, A., & Petraglia, F. (2003). Prenatal diagnosis of esophageal atresia with the pouch sign. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology,21(5), 494-497. doi:10.1002/uog.58
Chittmittrapap, S., Spitz, L., Kiely, E., & Brereton, R. (1992). Anastomotic leakage following surgery for esophageal atresia. Journal of Pediatric Surgery,27(1), 29-32. doi:10.1016/0022-3468(92)90098-r
Clark, R. H., Hardin, W. D., Hirschl, R. B., Jaksic, T., Lally, K. P., Langham, M. R., & Wilson, J. M. (1998). Current surgical management of congenital diaphragmatic hernia: A report from the congenital diaphragmatic hernia study group. Journal of Pediatric Surgery,33(7), 1004-1009. doi:10.1016/s0022-3468(98)90522-x
Close, C. E., Carr, M. C., Burns, M. V., & Mitchell, M. E. (1997). Lower Urinary Tract Changes After Early Valve Ablation In Neonates and Infants: Is Early Diversion Warranted? Journal of Urology,157(3), 984-988. doi:10.1016/s0022-5347(01)65125-5
Coleman, R., King, T., Nicoara, C., Bader, M., Mccarthy, L., Chandran, H., & Parashar, K. (2015). Combined creatinine velocity and nadir creatinine: A reliable predictor of renal outcome in neonatally diagnosed posterior urethral valves. Journal of Pediatric Urology,11(4). doi:10.1016/j.jpurol.2015.04.007
Colvin, J., Bower, C., Dickinson, J. E., & Sokol, J. (2006). Outcomes of Congenital Diaphragmatic Hernia: A Population-Based Study in Western Australia. PEDIATRICS 2005;116:e356-e363. Pediatrics,117(5), 1870-1870. doi:10.1542/peds.2006-0930
Congenital anomalies. (2017, November 13). Retrieved from http://www.who.int/topics/congenital_anomalies/en/
Connors, R. H., Tracy, T., Bailey, P. V., Kountzman, B., & Weber, T. R. (1990). Congenital diaphragmatic hernia repair on ECMO. Journal of Pediatric Surgery,25(10), 1043-1047. doi:10.1016/0022-3468(90)90215-u
Crane, J. P. (2008). Familial congenital diaphragmatic hernia: Prenatal diagnostic approach and analysis of twelve families. Clinical Genetics,16(4), 244-252. doi:10.1111/j.1399-0004.1979.tb00996.x
Cremin, B. J., & Aaronson, L. A. (1983). Ultrasonic diagnosis of posterior urethral valve in neonates. The British Journal of Radiology,56(667), 435-438. doi:10.1259/0007-1285-56-667-435
Crisera, C. A., Connelly, P. R., Marmureanu, A. R., Colen, K. L., Rose, M. I., Li, M., . . . Gittes, G. K. (1999). Esophageal atresia with tracheoesophageal fistula: Suggested mechanism in faulty organogenesis. Journal of Pediatric Surgery,34(1), 204-208. doi:10.1016/s0022-3468(99)90258-0
Czerkiewicz, I., Dreux, S., Beckmezian, A., Benachi, A., Salomon, L. J., Schmitz, T., . . . Muller, F. (2011). Biochemical Amniotic Fluid Pattern for Prenatal Diagnosis of Esophageal Atresia. Pediatric Research,70(2), 199-202. doi:10.1203/pdr.0b013e318220c08a
Davies, M. R. (1996). Anatomy of the extrinsic nerve supply of the oesophagus in oesophageal atresia of the common type. Pediatric Surgery International,11(4), 230-233. doi:10.1007/bf00178424
Deboer, E. M., Prager, J. D., Ruiz, A. G., Jensen, E. L., Deterding, R. R., Friedlander, J. A., & Soden, J. (2015). Multidisciplinary care of children with repaired esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Pediatric Pulmonology,51(6), 576-581. doi:10.1002/ppul.23330
Denes, E. D., Barthold, J. S., & Gonzalez, R. (1997). Early Prognostic Value of Serum Creatinine Levels in Children With Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology,157(4), 1441-1443. doi:10.1016/s0022-5347(01)65015-8
Deprest, J., Brady, P., Nicolaides, K., Benachi, A., Berg, C., Vermeesch, J., . . . Gratacos, E. (2014). Prenatal management of the fetus with isolated congenital diaphragmatic hernia in the era of the TOTAL trial. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine,19(6), 338-348. doi:10.1016/j.siny.2014.09.006
Derenne, J., Debru, A., Grassino, A., & Whitelaw, W. (1995). History of diaphragm physiology: The achievements of Galen. European Respiratory Journal,8(1), 154-160. doi:10.1183/09031936.95.08010154
Dewan, P. A., Zappala, S. M., Ransley, P. G., & Duffy, P. G. (1992). Endoscopic Reappraisal of the Morphology of Congenital Obstruction of the Posterior Urethra. British Journal of Urology,70(4), 439-444. doi:10.1111/j.1464-410x.1992.tb15805.x
Dewan, P. A., Keenan, R. J., Morris, L. L., & Quesne, G. W. (1994). Congenital urethral obstruction: Cobbs collar or prolapsed congenital obstructive posterior urethral membrane (COPUM). British Journal of Urology,73(1), 91-95. doi:10.1111/j.1464-410x.1994.tb07463.x
Dewan, P., Pillay, S., & Kaye, K. (1997). Correlation of the endoscopic and radiological anatomy of congenital obstruction of the posterior urethra and the external sphincter. BJU International,79(5), 790-796. doi:10.1046/j.1464-410x.1997.00137.x
Dickens, B., & Cook, R. (2003). Ethical and legal approaches to ‘the fetal patient’. International Journal of Gynecology & Obstetrics,83(1), 85-91. doi:10.1016/s0020-7292(03)00320-5
Dinneen, M. D., Dhillon, H. K., Ward, H. C., Duffy, P. G., & Ransley, P. G. (1993). Antenatal Diagnosis of Posterior Urethral Valves. British Journal of Urology,72(3), 364-369. doi:10.1111/j.1464-410x.1993.tb00734.x
Dinneen, M., & Duffy, P. (1996). Posterior urethral valves. British Journal of Urology,78(2), 275-281. doi:10.1046/j.1464-410x.1996.10324.x
Dott, M. M., Wong, L. C., & Rasmussen, S. A. (2003). Population-based study of congenital diaphragmatic hernia: Risk factors and survival in metropolitan Atlanta, 1968-1999. Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology,67(4), 261-267. doi:10.1002/bdra.10039
Duel, B. P., Mogbo, K., Barthold, J. S., & Gonzalez, R. (1998). Prognostic Value Of Initial Renal Ultrasound In Patients With Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology,160(3), 1198-1200. doi:10.1016/s0022-5347(01)62739-3
Eckoldt, F., Heling, K., Woderich, R., & Wolke, S. (2004). Posterior Urethral Valves: Prenatal Diagnostic Signs and Outcome. Urologia Internationalis,73(4), 296-301. doi:10.1159/000081586
Ekselius, J., Salö, M., Arnbjörnsson, E., & Stenström, P. (2017). Treatment and Outcome for Children with Esophageal Atresia from a Gender Perspective. Surgery Research and Practice,2017, 1-6. doi:10.1155/2017/8345798
Emanuel, E. J. (1995). Preserving the Physician-Patient Relationship in the Era of Managed Care. JAMA: The Journal of the American Medical Association,273(4), 323. doi:10.1001/jama.1995.03520280069043
Engel, D. L., Pope, J. C., Adams, M. C., Brock, J. W., Thomas, J. C., & Tanaka, S. T. (2011). Risk Factors Associated With Chronic Kidney Disease in Patients With Posterior Urethral Valves Without Prenatal Hydronephrosis. The Journal of Urology,185(6), 2502-2506. doi:10.1016/j.juro.2011.01.011
Engum, S. A. (1995). Analysis of Morbidity and Mortality in 227 Cases of Esophageal Atresia and/or Tracheoesophageal Fistula Over Two Decades. Archives of Surgery,130(5), 502. doi:10.1001/archsurg.1995.01430050052008
Estimating disease severity of congenital diaphragmatic hernia in the first 5 minutes of life. (2001). Journal of Pediatric Surgery,36(1), 141-145. doi:10.1053/jpsu.2001.20032
EUROCAT Database. (n.d.). Retrieved June 8, 2018, from http://www.eurocat-network.eu/ACCESSPREVALENCEDATA/PrevalenceTables
Fallon, S. C., Ethun, C. G., Olutoye, O. O., Brandt, M. L., Lee, T. C., Welty, S. E., . . . Cass, D. L. (2014). Comparing characteristics and outcomes in infants with prenatal and postnatal diagnosis of esophageal atresia. Journal of Surgical Research,190(1), 242-245. doi:10.1016/j.jss.2014.03.068
Fetoscopic tracheal occlusion (FETO) for severe congenital diaphragmatic hernia: Evolution of a technique and preliminary results. Deprest J, Gratacos E and Nicolaides KH, on behalf of the FETO Task Group. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24: 121-126. (2004). Ultrasound in Obstetrics and Gynecology,24(5), 594-594. doi:10.1002/uog.1772
Filston, H. C., Rankin, J. S., & Kirks, D. R. (1982). The diagnosis of primary and recurrent tracheoesophageal fistulas: Value of selective catheterization. Journal of Pediatric Surgery,17(2), 144-148. doi:10.1016/s0022-3468(82)80198-x
Foker, J. E., Linden, B. C., Boyle, E. M., & Marquardt, C. (1997). Development of a True Primary Repair for the Full Spectrum of Esophageal Atresia. Annals of Surgery,226(4), 533-543. doi:10.1097/00000658-199710000-00014
Fragoso, A. C., & Tovar, J. A. (2014). The Multifactorial Origin of Respiratory Morbidity in Patients Surviving Neonatal Repair of Esophageal Atresia. Frontiers in Pediatrics,2. doi:10.3389/fped.2014.00039
Franț, A. E. (2014). Elemente definitorii ale legislației românești în materie de avort. O perspectivă istorică. Acta Universitatis George Bacovia. Juridica,3(2).
Frenckner, B. P., Lally, P. A., Hintz, S. R., & Lally, K. P. (2007). Prenatal diagnosis of congenital diaphragmatic hernia: How should the babies be delivered? Journal of Pediatric Surgery,42(9), 1533-1538. doi:10.1016/j.jpedsurg.2007.04.016
Gallot, D., Boda, C., Ughetto, S., Perthus, I., Robert-Gnansia, E., Francannet, C., . . . Lemery, D. (2007). Prenatal detection and outcome of congenital diaphragmatic hernia: A French registry-based study. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology,29(3), 276-283. doi:10.1002/uog.3863
Garabedian, C., Verpillat, P., Czerkiewicz, I., Langlois, C., Muller, F., Avni, F., . . . Houfflin-Debarge, V. (2014). Does a combination of ultrasound, MRI, and biochemical amniotic fluid analysis improve prenatal diagnosis of esophageal atresia? Prenatal Diagnosis,34(9), 839-842. doi:10.1002/pd.4376
Garabedian, C., Bonnard, A., Rousseau, V., Sfeir, R., Drumez, E., Michaud, L., . . . Houfflin-Debarge, V. (2018). Management and outcome of neonates with a prenatal diagnosis of esophageal atresia type A: A population-based study. Prenatal Diagnosis,38(7), 517-522. doi:10.1002/pd.5273
Garabedian, C., Sfeir, R., Langlois, C., Bonnard, A., Khen-Dunlop, N., Gelas, T., . . . Debarge, V. (2015). Does prenatal diagnosis modify neonatal management and early outcome of children with esophageal atresia? American Journal of Obstetrics and Gynecology,212(1). doi:10.1016/j.ajog.2014.10.830
Gennaro, M. D., Capitanucci, M., Capozza, N., Caione, P., Mosiello, G., & Silveri, M. (1998). Detrusor hypocontractility in children with posterior urethral valves arises before puberty. BJU International,81(S3), 81-85. doi:10.1046/j.1464-410x.1998.00014.x
Ghanem, M. A., Wolffenbuttel, K. P., Vylder, A. D., & Nijman, R. J. (2004). Long-Term Bladder Dysfunction And Renal Function In Boys With Posterior Urethral Valves Based On Urodynamic Findings. The Journal of Urology,171(6), 2409-2412. doi:10.1097/01.ju.0000127762.95045.93
Gough, M. H. (1980). Esophageal atresia—Use of an anterior flap in the difficult anastomosis. Journal of Pediatric Surgery,15(3), 310-311. doi:10.1016/s0022-3468(80)80143-6
Guner, Y. S., Khemani, R. G., Qureshi, F. G., Wee, C. P., Austin, M. T., Dorey, F., . . . Stein, J. E. (2009). Outcome analysis of neonates with congenital diaphragmatic hernia treated with venovenous vs venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. Journal of Pediatric Surgery,44(9), 1691-1701. doi:10.1016/j.jpedsurg.2009.01.017
Hagberg, S., Rubenson, A., Sillén, U., & Werkmäster, K. (1986). Management of Long-gap Esophagus: Experience with End-to-End Anastomosis Under Maximal Tension. Long-gap Esophageal Atresia Progress in Pediatric Surgery,88-92. doi:10.1007/978-3-642-70777-3_8
Hanson, K. A., Ziegler, J. W., Rybalkin, S. D., Miller, J. W., Abman, S. H., & Clarke, W. R. (1998). Chronic pulmonary hypertension increases fetal lung cGMP phosphodiesterase activity. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology,275(5). doi:10.1152/ajplung.1998.275.5.l931
Harrison, M. R., Bjordal, R. I., Langmark, F., & Knutrud, O. (1978). Congenital diaphragmatic hernia: The hidden mortality. Journal of Pediatric Surgery,13(3), 227-230. doi:10.1016/s0022-3468(78)80391-1
Harrison, M. R., Filly, R. A., Golbus, M. S., Berkowitz, R. L., Callen, P. W., Canty, T. G., . . . Schulman, J. D. (1982). Fetal Treatment 1982. New England Journal of Medicine,307(26), 1651-1652. doi:10.1056/nejm198212233072623
Harrison, M. R., Langer, J. C., Adzick, N. S., Golbus, M. S., Filly, R. A., Anderson, R. L., . . . Delorimier, A. A. (1990). Correction of congenital diaphragmatic hernia in utero, V. Initial clinical experience. Journal of Pediatric Surgery,25(1), 47-57. doi:10.1016/s0022-3468(05)80163-0
Hartill, V., Szymanska, K., Sharif, S. M., Wheway, G., & Johnson, C. A. (2017). Meckel–Gruber Syndrome: An Update on Diagnosis, Clinical Management, and Research Advances. Frontiers in Pediatrics,5. doi:10.3389/fped.2017.00244
Have-Opbroek, A. A. (1981). The development of the lung in mammals: An analysis of concepts and findings. American Journal of Anatomy,162(3), 201-219. doi:10.1002/aja.1001620303
Hedrick, H. L., Danzer, E., Merchant, A., Bebbington, M. W., Zhao, H., Flake, A. W., . . . Adzick, N. S. (2007). Liver position and lung-to-head ratio for prediction of extracorporeal membrane oxygenation and survival in isolated left congenital diaphragmatic hernia. American Journal of Obstetrics and Gynecology,197(4). doi:10.1016/j.ajog.2007.07.001
Heikkilä, J., Holmberg, C., Kyllönen, L., Rintala, R., & Taskinen, S. (2011). Long-Term Risk of End Stage Renal Disease in Patients With Posterior Urethral Valves. Journal of Urology,186(6), 2392-2396. doi:10.1016/j.juro.2011.07.109
Hochart, V., Verpillat, P., Langlois, C., Garabedian, C., Bigot, J., Debarge, V. H., . . . Avni, F. E. (2014). The contribution of fetal MR imaging to the assessment of oesophageal atresia. European Radiology,25(2), 306-314. doi:10.1007/s00330-014-3444-y
Holcomb, G. W. (2017). Thoracoscopic surgery for esophageal atresia. Pediatric Surgery International,33(4), 475-481. doi:10.1007/s00383-016-4049-0
Holmdahl, G., & Sillén, U. (2005). Boys With Posterior Urethral Valves: Outcome Concerning Renal Function, Bladder Function And Paternity At Ages 31 To 44 Years. The Journal of Urology,174(3), 1031-1034. doi:10.1097/01.ju.0000170233.87210.4f
Holmes, N., Harrison, M. R., & Baskin, L. S. (2001). Fetal Surgery for Posterior Urethral Valves: Long-Term Postnatal Outcomes. Pediatrics,108(1). doi:10.1542/peds.108.1.e7
Holmes, S., Kiely, E., & Spitz, L. (1987). Tracheo-oesophageal fistula and the respiratory distress syndrome. Pediatric Surgery International,2(1). doi:10.1007/bf00173599
Hutton, K. (2004). Management of posterior urethral valves. Current Paediatrics,14(7), 568-575. doi:10.1016/j.cupe.2004.07.013
Hutton, K. A., Thomas, D. F., & Davies, B. W. (1997). Prenatally Detected Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology,1022-1025. doi:10.1097/00005392-199709000-00087
Ijsselstijn, H., Gischler, S. J., Toussaint, L., Spoel, M., Monique H.m. Van Der Cammen-Van Zijp, & Tibboel, D. (2016). Growth and development after oesophageal atresia surgery: Need for long-term multidisciplinary follow-up. Paediatric Respiratory Reviews,19, 34-38. doi:10.1016/j.prrv.2015.07.003
Imaji, R., Moon, D., & Dewan, P. (n.d.). Congenital posterior urethral obstruction. In P. Puri (Ed.), Newborn Surgery(2nd ed., pp. 856-866). Ondon: Arnord.
Inhaled Nitric Oxide and Hypoxic Respiratory Failure in Infants With Congenital Diaphragmatic Hernia. (1997). Pediatrics,99(6), 838-845. doi:10.1542/peds.99.6.838
Inserm. (n.d.). Orphanet: Beemer Ertbruggen syndrome. Retrieved from https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=1237
Ioannides, A. S., Chaudhry, B., Henderson, D. J., Spitz, L., & Copp, A. J. (2002). Dorsoventral patterning in oesophageal atresia with tracheo-oesophageal fistula: Evidence from a new mouse model. Journal of Pediatric Surgery,37(2), 185-191. doi:10.1053/jpsu.2002.30252
Ioannides, A. S., Henderson, D. J., Spitz, L., & Copp, A. J. (2003). Role of Sonic hedgehog in the development of the trachea and oesophagus. Journal of Pediatric Surgery,38(1), 29-36. doi:10.1053/jpsu.2003.50005
Irish, M. S., Holm, B. A., & Glick, P. L. (1996). Congenital Diaphragmatic Hernia. Clinics in Perinatology,23(4), 625-653. doi:10.1016/s0095-5108(18)30199-4
Ismaili, K., Avni, F. E., & Hall, M. (2002). Results of systematic voiding cystourethrography in infants with antenatally diagnosed renal pelvis dilation. The Journal of Pediatrics,141(1), 21-24. doi:10.1067/mpd.2002.125493
Jancelewicz, T., & Harrison, M. R. (2009). A History of Fetal Surgery. Clinics in Perinatology,36(2), 227-236. doi:10.1016/j.clp.2009.03.007
Jani, J. C., Nicolaides, K. H., Gratacós, E., Valencia, C. M., Doné, E., Martinez, J., . . . Deprest, J. A. (2009). Severe diaphragmatic hernia treated by fetal endoscopic tracheal occlusion. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology,34(3), 304-310. doi:10.1002/uog.6450
Javid, P. J., Jaksic, T., Skarsgard, E. D., & Lee, S. (2004). Survival rate in congenital diaphragmatic hernia: The experience of the canadian neonatal network. Journal of Pediatric Surgery,39(5), 657-660. doi:10.1016/j.jpedsurg.2004.01.022
Jones, T., Kirchner, S., Lee, F., & Heller, R. (1980). Stomach rupture associated with esophageal atresia, tracheoesophageal fistula, and ventilatory assistance. American Journal of Roentgenology,134(4), 675-677. doi:10.2214/ajr.134.4.675
Kalache, K. D., Wauer, R., Mau, H., Chaoui, R., & Bollmann, R. (2000). Prognostic significance of the pouch sign in fetuses with prenatally diagnosed esophageal atresia. American Journal of Obstetrics and Gynecology,182(4), 978-981. doi:10.1016/s0002-9378(00)70357-7
Kamble, R. S., Gupta, R., & Gupta, A. (2014, July 16). Passage of nasogastric tube through tracheo-esophageal fistula into stomach: A rare event. World Journal of Clinical Cases,2(7), 309-310. doi:10.12998/wjcc.v2.i7.309
Kays, D. W., Langham, M. R., Ledbetter, D. J., & Talbert, J. L. (1999). Detrimental Effects of Standard Medical Therapy in Congenital Diaphragmatic Hernia. Annals of Surgery,230(3), 340. doi:10.1097/00000658-199909000-00007
Kibar, Y., Ashley, R. A., Roth, C. C., Frimberger, D., & Kropp, B. P. (2011). Timing of posterior urethral valve diagnosis and its impact on clinical outcome. Journal of Pediatric Urology,7(5), 538-542. doi:10.1016/j.jpurol.2010.08.002
Knottenbelt, G., Skinner, A., & Seefelder, C. (2010). Tracheo-oesophageal fistula (TOF) and oesophageal atresia (OA). Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology,24(3), 387-401. doi:10.1016/j.bpa.2010.02.010
Koivusalo, A. I., Pakarinen, M. P., & Rintala, R. J. (2013). Modern outcomes of oesophageal atresia: Single centre experience over the last twenty years. Journal of Pediatric Surgery,48(2), 297-303. doi:10.1016/j.jpedsurg.2012.11.007
Koop, C. E., & Johnson, J. (1952). Transthoracic Repair Of Diaphragmatic Hernia In Infants. Annals of Surgery,136(6), 1007-1011. doi:10.1097/00000658-195212000-00014
Kouji, N., Genshirou, E., Risa, T., Yoshiaki, K., & Tomoaki, T. (2013). Current profile and outcome of 100 esophageal atresia patients in the Kyushu area of Japan. Open Journal of Pediatrics,03(03), 239-242. doi:10.4236/ojped.2013.33042
Krishnan, A., Souza, A. D., Konijeti, R., & Baskin, L. S. (2006). The Anatomy and Embryology of Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology,175(4), 1214-1220. doi:10.1016/s0022-5347(05)00642-7
Kumar, V. H. (2015). Current Concepts in the Management of Congenital Diaphragmatic Hernia in Infants. Indian Journal of Surgery,77(4), 313-321. doi:10.1007/s12262-015-1286-8
Kunisaki, S. M., & Foker, J. E. (2012). Surgical Advances in the Fetus and Neonate. Clinics in Perinatology,39(2), 349-361. doi:10.1016/j.clp.2012.04.007
Kwinta, P., Klimek, M., Drozdz, D., Grudzień, A., Jagła, M., Zasada, M., & Pietrzyk, J. J. (2011). Assessment of long-term renal complications in extremely low birth weight children. Pediatric Nephrology,26(7), 1095-1103. doi:10.1007/s00467-011-1840-y
Lacher, M., Froehlich, S., Schweinitz, D. V., & Dietz, H. G. (2010). Early and Long Term Outcome in Children with Esophageal Atresia Treated Over the Last 22 Years. Klinische Pädiatrie,222(05), 296-301. doi:10.1055/s-0030-1249610
Ladd, W. E., & Gross, R. E. (1940). Congenital Diaphragmatic Hernia. New England Journal of Medicine,223(23), 917-925. doi:10.1056/nejm194012052232301
Ladd, W. E. (1944). The Surgical Treatment of Esophageal Atresia and Tracheoesophageal Fistulas. New England Journal of Medicine,230(21), 625-637. doi:10.1056/nejm194405252302101
Lal, D. R., Gadepalli, S. K., Downard, C. D., Ostlie, D. J., Minneci, P. C., Swedler, R. M., . . . Sato, T. T. (2017). Perioperative management and outcomes of esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Journal of Pediatric Surgery,52(8), 1245-1251. doi:10.1016/j.jpedsurg.2016.11.046
Lal, R., Bhatnagar, V., & Mitra, D. (1999). Long-Term Prognosis of Renal Function in Boys Treated for Posterior Urethral Valves. European Journal of Pediatric Surgery,9(05), 307-311. doi:10.1055/s-2008-1072270
Lally, K. P., Lasky, R. E., Lally, P. A., Bagolan, P., Davis, C. F., Frenckner, B. P., . . . Wilson, J. M. (2013). Standardized reporting for congenital diaphragmatic hernia – An international consensus. Journal of Pediatric Surgery,48(12), 2408-2415. doi:10.1016/j.jpedsurg.2013.08.014
Langer, J. C., Filler, R. M., Bohn, D. J., Shandling, B., Ein, S. H., Wesson, D. E., & Superina, R. A. (1988). Timing of surgery for congenital diaphragmatic hernia: Is emergency operation necessary? Journal of Pediatric Surgery,23(8), 731-734. doi:10.1016/s0022-3468(88)80413-5
Langer, J. C., Hussain, H., Khan, A., Minkes, R. K., Gray, D., Siegel, M., & Ryan, G. (2001). Prenatal diagnosis of esophageal atresia using sonography and magnetic resonance imaging. Journal of Pediatric Surgery,36(5), 804-807. doi:10.1053/jpsu.2001.22965
Le, L. D., Keswani, S. G., Biesiada, J., Lim, F., Kingma, P. S., Haberman, B. E., . . . Crombleholme, T. M. (2012). The congenital diaphragmatic hernia composite prognostic index correlates with survival in left-sided congenital diaphragmatic hernia. Journal of Pediatric Surgery,47(1), 57-62. doi:10.1016/j.jpedsurg.2011.10.020
Lees, M. C., Bratu, I., Yaskina, M., & Manen, M. V. (2018). Oral feeding outcomes in infants with esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Journal of Pediatric Surgery,53(5), 929-932. doi:10.1016/j.jpedsurg.2018.02.018
Li, X., Jiang, Y., Wang, X., Yu, J., & Li, L. (2017). A scoring system to predict mortality in infants with esophageal atresia. Medicine,96(32). doi:10.1097/md.0000000000007755
Livaditis, A. (1973). Esophageal atresia: A method of overbridging large segmental gaps. Z Kinderchir,13, 298-306.
Lloreda-García, J. M., Sevilla-Denia, S., Leante-Castellanos, J. L., & Fuentes-Gutiérrez, C. (2017). Type IV Esophageal Atresia with Nasogastric Tube in Stomach. Journal of Neonatal Surgery,6(2), 44. doi:10.21699/jns.v6i2.582
Lobe, T. E., Rothenberg, S., Waldschmidt, J., & Stroedter, L. (1999). Thoracoscopic Repair of Esophageal Atresia in an Infant: A Surgical First. Pediatric Endosurgery & Innovative Techniques,3(3), 141-148. doi:10.1089/pei.1999.3.141
Longoni, M., Russell, M. K., & Pober, B. R. (2014). Molecular Genetics of Congenital Diaphragmatic Hernia. ELS. doi:10.1002/9780470015902.a0024313
Lopez, P. J., Keys, C., Pierro, A., Drake, D. P., Kiely, E. M., Curry, J. I., & Spitz, L. (2006). Oesophageal atresia: Improved outcome in high-risk groups? Journal of Pediatric Surgery,41(2), 331-334. doi:10.1016/j.jpedsurg.2005.11.009
Losty, P. D. (2014). Congenital diaphragmatic hernia: Where and what is the evidence? Seminars in Pediatric Surgery,23(5), 278-282. doi:10.1053/j.sempedsurg.2014.09.008
Mahony, B. S., Callen, P. W., & Filly, R. A. (1985). Fetal urethral obstruction: US evaluation. Radiology,157(1), 221-224. doi:10.1148/radiology.157.1.3898218
Marwan, A., & Crombleholme, T. M. (2006). The EXIT procedure: Principles, pitfalls, and progress. Seminars in Pediatric Surgery,15(2), 107-115. doi:10.1053/j.sempedsurg.2006.02.008
Mattingly, S. S. (1992). The Maternal-Fetal Dyad Exploring the Two-Patient Obstetric Model. The Hastings Center Report,22(1), 13. doi:10.2307/3562716
Mazurak, M., & Patkowski, D. (2018). The Visionaries, the Virtuosos, and the History of Congenital Esophageal Atresia Surgery. The Annals of Thoracic Surgery,106(1), 305-308. doi:10.1016/j.athoracsur.2018.02.069
Mcgivern, M. R., Best, K. E., Rankin, J., Wellesley, D., Greenlees, R., Addor, M., . . . Martos, C. (2014). Epidemiology of congenital diaphragmatic hernia in Europe: A register-based study. Archives of Disease in Childhood – Fetal and Neonatal Edition,100(2). doi:10.1136/archdischild-2014-306174
Metkus, A. P., Filly, R. A., Stringer, M. D., Harrison, M. R., & Adzick, N. (1996). Sonographic predictors of survival in fetal diaphragmatic hernia. Journal of Pediatric Surgery,31(1), 148-152. doi:10.1016/s0022-3468(96)90338-3
Mieghem, T. V., Cruz-Martinez, R., Allegaert, K., Dekoninck, P., Castanon, M., Sandaite, I., . . . Deprest, J. (2011). Outcome of fetuses with congenital diaphragmatic hernia and associated intrafetal fluid effusions managed in the era of fetal surgery. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology,39(1), 50-55. doi:10.1002/uog.10097
Moenkemeyer, F., & Patel, N. (2014). Right Ventricular Diastolic Function Measured by Tissue Doppler Imaging Predicts Early Outcome in Congenital Diaphragmatic Hernia. Pediatric Critical Care Medicine,15(1), 49-55. doi:10.1097/pcc.0b013e31829b1e7a
Morin, P. R., Melançon, S. B., Dallaire, L., Potier, M., Opitz, J. M., & Reynolds, J. F. (1987). Prenatal detection of intestinal obstructions, aneuploidy syndromes, and cystic fibrosis by microvillar enzyme assays (disaccharidases, alkaline phosphatase, and glutamyltransferase) in amniotic fluid. American Journal of Medical Genetics,26(2), 405-415. doi:10.1002/ajmg.1320260219
Narasimhan, K., Mahajan, J., Kaur, B., Mittal, B., & Bhattacharya, A. (2005). The Vesicoureteral Reflux Dysplasia Syndrome In Patients With Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology,174(4), 1433-1435. doi:10.1097/01.ju.0000173129.70381.e9
Nickavar, A., Otoukesh, H., & Sotoudeh, K. (2008). Validation of initial serum creatinine as a predictive factor for development of end stage renal disease in posterior urethral valves. The Indian Journal of Pediatrics,75(7), 695-697. doi:10.1007/s12098-008-0090-x
Odeh, R., Noone, D., Bowlin, P. R., Braga, L. H., & Lorenzo, A. J. (2016). Predicting Risk of Chronic Kidney Disease in Infants and Young Children at Diagnosis of Posterior Urethral Valves: Initial Ultrasound Kidney Characteristics and Validation of Parenchymal Area as Forecasters of Renal Reserve. Journal of Urology,196(3), 862-868. doi:10.1016/j.juro.2016.03.137
Onuora, V. C., Mirza, K., Koko, A. H., Turki, M. A., Meabed, A. H., & Jawini, N. A. (2000). Prognostic factors in Saudi children with posterior urethral valves. Pediatric Nephrology,14(3), 221-223. doi:10.1007/s004670050046
Orford, J., Glasson, M., Beasley, S., Shi, E., Myers, N., & Cass, D. (2000). Oesophageal atresia in twins. Pediatric Surgery International,16(8), 541-545. doi:10.1007/s003830000435
Otukesh, H., Sharifiaghdas, F., Hoseini, R., Fereshtehnejad, S., Rabiee, N., Kiaiee, M. F., . . . Farhood, P. (2010). Long-term upper and lower urinary tract functions in children with posterior urethral valves. Journal of Pediatric Urology,6(2), 143-147. doi:10.1016/j.jpurol.2009.06.016
Paran, T. S., Decaluwe, D., Corbally, M., & Puri, P. (2007). Long-term results of delayed primary anastomosis for pure oesophageal atresia: A 27-year follow up. Pediatric Surgery International,23(7), 647-651. doi:10.1007/s00383-007-1925-7
Parkhouse, H., & Woodhouse, C. (1990). Long-term status of patients with posterior urethral valves. Urol Clin North Am,17, 373-378.
Parolini, F., Bulotta, A. L., Battaglia, S., & Alberti, D. (2017). Preoperative management of children with esophageal atresia: Current perspectives. Pediatric Health, Medicine and Therapeutics,Volume 8, 1-7. doi:10.2147/phmt.s106643
Partridge, E. A., Peranteau, W. H., Herkert, L., Rendon, N., Smith, H., Rintoul, N. E., . . . Hedrick, H. L. (2016). Right- versus left-sided congenital diaphragmatic hernia: A comparative outcomes analysis. Journal of Pediatric Surgery,51(6), 900-902. doi:10.1016/j.jpedsurg.2016.02.049
Patkowski, D., Rysiakiewicz, K., Jaworski, W., Zielinska, M., Siejka, G., Konsur, K., & Czernik, J. (2009). Thoracoscopic Repair of Tracheoesophageal Fistula and Esophageal Atresia. Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques,19(S1). doi:10.1089/lap.2008.0139.supp
Patria, M., Ghislanzoni, S., Macchini, F., Lelii, M., Mori, A., Leva, E., . . . Esposito, S. (2017). Respiratory Morbidity in Children with Repaired Congenital Esophageal Atresia with or without Tracheoesophageal Fistula. International Journal of Environmental Research and Public Health,14(10), 1136. doi:10.3390/ijerph14101136
Pedersen, R. N., Calzolari, E., Husby, S., & Garne, E. (2012). Oesophageal atresia: Prevalence, prenatal diagnosis and associated anomalies in 23 European regions. Archives of Disease in Childhood,97(3), 227-232. doi:10.1136/archdischild-2011-300597
Pereira, P. L., Urrutia, M. M., Espinosa, L., Lobato, R., Navarro, M., & Jaureguizar, E. (2002). Bladder dysfunction as a prognostic factor in patients with posterior urethral valves. BJU International,90(3), 308-311. doi:10.1046/j.1464-410x.2002.02881.x
Pereira, P. L., Espinosa, L., Urrutina, M. M., Lobato, R., Navarro, M., & Jaureguizar, E. (2003). Posterior urethral valves: Prognostic factors. BJU International,91(7), 687-690. doi:10.1046/j.1464-410x.2003.04178.x
Pinheiro, P. F. (2012). Current knowledge on esophageal atresia. World Journal of Gastroenterology,18(28), 3662. doi:10.3748/wjg.v18.i28.3662
Pinter, A. B. (2008). End-of-life decision before and after birth: Changing ethical considerations. Journal of Pediatric Surgery,43(3), 430-436. doi:10.1016/j.jpedsurg.2007.09.054
Postdischarge Follow-up of Infants With Congenital Diaphragmatic Hernia. (2008). Pediatrics,121(3), 627-632. doi:10.1542/peds.2007-3282
Puri, P., Blake, N., Odonnell, B., & Guiney, E. (1981). Delayed primary anastomosis following spontaneous growth of esophageal segments in esophageal atresia. Journal of Pediatric Surgery,16(2), 180-183. doi:10.1016/s0022-3468(81)80347-8
Purisch, S. E., Defranco, E. A., Muglia, L. J., Odibo, A. O., & Stamilio, D. M. (2008). Preterm birth in pregnancies complicated by major congenital malformations: A population-based study. American Journal of Obstetrics and Gynecology,199(3). doi:10.1016/j.ajog.2008.06.089
Qi, B. Q., & Beasley, S. W. (2000). Stages of normal tracheo-bronchial development in rat embryos: Resolution of a controversy. Development, Growth and Differentiation,42(2), 145-153. doi:10.1046/j.1440-169x.2000.00488.x
Qureshi, F., Jacques, S. M., Seifman, B., Quintero, R., Evans, M. I., Smith, C., & Johnson, M. P. (1996). In utero Fetal Urine Analysis and Renal Histology Correlate with the Outcome in Fetal Obstructive Uropathies. Fetal Diagnosis and Therapy,11(5), 306-312. doi:10.1159/000264329
Reinberg, Y., Castano, I. D., & Gonzalez, R. (1992). Prognosis for Patients with Prenatally Diagnosed Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology,148(1), 125-126. doi:10.1016/s0022-5347(17)36532-1
Rittenberg, M. H., Hulbert, W. C., Snyder, H. M., & Duckett, J. W. (1988). Protective Factors in Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology,140(5), 993-996. doi:10.1016/s0022-5347(17)41908-2
Rodriguez, M. M., Gomez, A. H., Abitbol, C. L., Chandar, J. J., Duara, S., & Zilleruelo, G. E. (2004). Histomorphometric Analysis of Postnatal Glomerulogenesis in Extremely Preterm Infants. Pediatric and Developmental Pathology,7(1). doi:10.1007/s10024-003-3029-2
Rothenberg, S. S. (2013). Thoracoscopic repair of esophageal atresia and tracheoesophageal fistula in neonates, first decades experience. Diseases of the Esophagus,26(4), 359-364. doi:10.1111/dote.12054
Rothenberg, S. S., & Chin, A. (2010). Laparoscopic Collis-Nissen for Recurrent Severe Reflux in Pediatric Patients with Esophageal Atresia and Recurrent Hiatal Hernia. Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques,20(9), 787-790. doi:10.1089/lap.2010.0111
Roy, S., Colmant, C., Cordier, A., & Sénat, M. (2016). Apport des signes d’appel échographiques dans le diagnostic anténatal des valves de l’urètre postérieur : Expérience de 3ans à la maternité de l’hôpital Bicêtre. Journal De Gynécologie Obstétrique Et Biologie De La Reproduction,45(5), 478-483. doi:10.1016/j.jgyn.2015.04.012
Russo, F. M., Toelen, J., Eastwood, M. P., Jimenez, J., Miyague, A. H., Velde, G. V., . . . Deprest, J. (2016). Transplacental sildenafil rescues lung abnormalities in the rabbit model of diaphragmatic hernia. Thorax,71(6), 517-525. doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207949
Russo, F. M., Coppi, P. D., Allegaert, K., Toelen, J., Veeken, L. V., Attilakos, G., . . . Deprest, J. (2017). Current and future antenatal management of isolated congenital diaphragmatic hernia. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine,22(6), 383-390. doi:10.1016/j.siny.2017.11.002
Urogenital System. (2015). In T. Sadler (Ed.), Langman's Medical Embriology(Thirteenth ed., pp. 558-560). Wolters Kluwer Health.
Sakai, H., Tamura, M., Hosokawa, Y., Bryan, A. C., Barker, G. A., & Bohn, D. J. (1987). Effect of surgical repair on respiratory mechanics in congenital diaphragmatic hernia. The Journal of Pediatrics,111(3), 432-438. doi:10.1016/s0022-3476(87)80475-4
Salomon, L. J., Sonigo, P., Ou, P., Ville, Y., & Brunelle, F. (2009). Real-time fetal magnetic resonance imaging for the dynamic visualization of the pouch in esophageal atresia. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology,34(4), 471-474. doi:10.1002/uog.7339
Sananes, N., Favre, R., Koh, C. J., Zaloszyc, A., Braun, M. C., Roth, D. R., . . . Ruano, R. (2015). Urological fistulas after fetal cystoscopic laser ablation of posterior urethral valves: Surgical technical aspects. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology,45(2), 183-189. doi:10.1002/uog.13405
Sarhan, O., Elhefnawy, A., Sarhan, M., Dawaba, M., & Ghali, A. (2009). UP-2.115: Prognostic Value of Serum Creatinine Levels in Children with Posterior Urethral Valves Treated by Primary Valve Ablation. Urology,74(4). doi:10.1016/j.urology.2009.07.334
Sarhan, O. M., Helmy, T. E., Alotay, A. A., Alghanbar, M. S., Nakshabandi, Z. M., & Hafez, A. T. (2013). Did Antenatal Diagnosis Protect Against Chronic Kidney Disease in Patients With Posterior Urethral Valves? A Multicenter Study. Urology,82(6), 1405-1409. doi:10.1016/j.urology.2013.07.058
Schmidt, I. M., Chellakooty, M., Boisen, K. A., Damgaard, I. N., Kai, C. M., Olgaard, K., & Main, K. M. (2005). Impaired kidney growth in low-birth-weight children: Distinct effects of maturity and weight for gestational age. Kidney International,68(2), 731-740. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00451.x
Schwartz, S. M., Vermilion, R. P., & Hirschl, R. B. (1994). Evaluation of left ventricular mass in children with left-sided congenital diaphragmatic hernia. The Journal of Pediatrics,125(3), 447-451. doi:10.1016/s0022-3476(05)83293-7
Scott, J. E. (1985). Management of Congenital Posterior Urethral Valves. British Journal of Urology,57(1), 71-77. doi:10.1111/j.1464-410x.1985.tb08989.x
Sfeir, R., Bonnard, A., Khen-Dunlop, N., Auber, F., Gelas, T., Michaud, L., . . . Gottrand, F. (2013). Esophageal atresia: Data from a national cohort. Journal of Pediatric Surgery,48(8), 1664-1669. doi:10.1016/j.jpedsurg.2013.03.075
Shaw-Smith, C. (2005). Oesophageal atresia, tracheo-oesophageal fistula, and the VACTERL association: Review of genetics and epidemiology. Journal of Medical Genetics,43(7), 545-554. doi:10.1136/jmg.2005.038158
Skari, H., Bjornland, K., Haugen, G., Egeland, T., & Emblem, R. (2000). Congenital diaphragmatic hernia: A meta-analysis of mortality factors. Journal of Pediatric Surgery,35(8), 1187-1197. doi:10.1053/jpsu.2000.8725
Sluiter, I., Ven, C. V., Wijnen, R., & Tibboel, D. (2011). Congenital diaphragmatic hernia: Still a moving target. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine,16(3), 139-144. doi:10.1016/j.siny.2011.03.002
Snoek, K. G., Reiss, I. K., Greenough, A., Capolupo, I., Urlesberger, B., Wessel, L., . . . Tibboel, D. (2016). Standardized Postnatal Management of Infants with Congenital Diaphragmatic Hernia in Europe: The CDH EURO Consortium Consensus – 2015 Update. Neonatology,110(1), 66-74. doi:10.1159/000444210
Spaggiari, E., Faure, G., Rousseau, V., Sonigo, P., Millischer-Bellaiche, A., Kermorvant-Duchemin, E., . . . Salomon, L. J. (2015). Performance of prenatal diagnosis in esophageal atresia. Prenatal Diagnosis,35(9), 888-893. doi:10.1002/pd.4630
Sparks, T., Berger, V., Farrell, J., Gosnell, K., Keller, R., Norton, M., . . . Sperling, J. (2018). Prenatal Diagnosis of Congenital Diaphragmatic Hernia: Does Laterality Predict Perinatal Outcomes? American Journal of Perinatology,35(10), 919-924. doi:10.1055/s-0037-1617754
Spitz, L., Kiely, E., Morecroft, J., & Drake, D. (1994). Oesophageal atresia: At-risk groups for the 1990s. Journal of Pediatric Surgery,29(6), 723-725. doi:10.1016/0022-3468(94)90354-9
Spitz, L. (2007). Oesophageal atresia. Orphanet Journal of Rare Diseases,2(1), 24. doi:10.1186/1750-1172-2-24
Steinbock, B. (n.d.). Mother-Fetus Conflict. A Companion to Bioethics,149-160. doi:10.1002/9781444307818.ch15
Stolar, C., Dillon, P., & Reyes, C. (1988). Selective use of extracorporeal membrane oxygenation in the management of congenital diaphragmatic hernia. Journal of Pediatric Surgery,23(3), 207-211. doi:10.1016/s0022-3468(88)80723-1
Stoll, C., Alembik, Y., Dott, B., & Roth, M. (2009). Associated malformations in patients with esophageal atresia. European Journal of Medical Genetics,52(5), 287-290. doi:10.1016/j.ejmg.2009.04.004
Stringer, M. D., Mckenna, K. M., Goldstein, R. B., Filly, R. A., Adzick, N., & Harrison, M. R. (1995). Prenatal diagnosis of esophageal atresia. Journal of Pediatric Surgery,30(9), 1258-1263. doi:10.1016/0022-3468(95)90480-8
Tazuke, Y., Kawahara, H., Soh, H., Yoneda, A., Yagi, M., Imura, K., . . . Nobunaga, M. (2000). Congenital diaphragmatic hernia in identical twins. Pediatric Surgery International,16(7), 512-514. doi:10.1007/s003839900324
Thakkar, D., Deshpande, A. V., & Kennedy, S. E. (2014). Epidemiology and demography of recently diagnosed cases of posterior urethral valves. Pediatric Research,76(6), 560-563. doi:10.1038/pr.2014.134
The portal for rare diseases and orphan drugs. (n.d.). Retrieved from https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=93110
Thomas, D. F., & Gordon, A. C. (1989). Management of prenatally diagnosed uropathies. Archives of Disease in Childhood,64(1 Spec No), 58-63. doi:10.1136/adc.64.1_spec_no.58
Tonks, A., Wyldes, M., Somerset, D. A., Dent, K., Abhyankar, A., Bagchi, I., . . . Kilby, M. D. (2004). Congenital malformations of the diaphragm: Findings of the West Midlands Congenital Anomaly Register 1995 to 2000. Prenatal Diagnosis,24(8), 596-604. doi:10.1002/pd.908
Torfs, C. P., Curry, C. J., Bateson, T. F., & Honoré, L. H. (1992). A population-based study of congenital diaphragmatic hernia. Teratology,46(6), 555-565. doi:10.1002/tera.1420460605
Tovar, J. A., & Fragoso, A. C. (2013). Anti-reflux surgery for patients with esophageal atresia. Diseases of the Esophagus,26(4), 401-404. doi:10.1111/dote.12063
Tracy, S., Buchmiller, T. L., Ben-Ishay, O., Barnewolt, C. E., Connolly, S. A., Zurakowski, D., . . . Estroff, J. A. (2018). The Distended Fetal Hypopharynx: A Sensitive and Novel Sign for the Prenatal Diagnosis of Esophageal Atresia. Journal of Pediatric Surgery,53(6), 1137-1141. doi:10.1016/j.jpedsurg.2018.02.073
Tröbs, R., Finke, W., Bahr, M., Roll, C., Nissen, M., Vahdad, M., & Cernaianu, G. (2017). Isolated tracheoesophageal fistula versus esophageal atresia – Early morbidity and short-term outcome. A single institution series. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology,94, 104-111. doi:10.1016/j.ijporl.2017.01.022
Tsao, K., & Lally, K. P. (2008). The Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group: A voluntary international registry. Seminars in Pediatric Surgery,17(2), 90-97. doi:10.1053/j.sempedsurg.2008.02.004
Vasconcelos, M., Silva, A. S., Dias, C., Gomes, I., Carvalho, R., Figueiredo, S., . . . Oliveira, E. (2018). Posterior urethral valves: Comparison of clinical outcomes between postnatal and antenatal cohorts. Journal of Pediatric Urology. doi:10.1016/j.jpurol.2018.11.005
Vijfhuize, S., Schaible, T., Kraemer, U., Cohen-Overbeek, T., Tibboel, D., & Reiss, I. (2012). Management of Pulmonary Hypertension in Neonates with Congenital Diaphragmatic Hernia. European Journal of Pediatric Surgery,22(05), 374-383. doi:10.1055/s-0032-1329531
Villamor, E., Cras, T. D., Horan, M. P., Halbower, A. C., Tuder, R. M., & Abman, S. H. (1997). Chronic intrauterine pulmonary hypertension impairs endothelial nitric oxide synthase in the ovine fetus. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology,272(5). doi:10.1152/ajplung.1997.272.5.l1013
Waterston, D. J., Bonham-Carter, R. E., & Aberdeen, E. (1962). ESOPHAGEAL ATRESIA: TRACHEO-ESOPHAGEAL FISTULA A Study of Survival in 218 Infants. The Lancet,279(7234), 819-822. doi:10.1016/s0140-6736(62)91837-8
Wenstrom, K. D., Weiner, C. P., & Hanson, J. W. (1991). A five-year statewide experience with congenital diaphragmatic hernia. American Journal of Obstetrics and Gynecology,165(4), 838-842. doi:10.1016/0002-9378(91)90425-q
Wung, J., Sahni, R., Moffitt, S., Lipsitz, E., & Stolar, C. (1995). Congenital diaphragmatic hernia: Survival treated with very delayed surgery, spontaneous respiration, and no chest tube. Journal of Pediatric Surgery,30(3), 406-409. doi:10.1016/0022-3468(95)90042-x
Yamataka, T., & Puri, P. (1997). Pulmonary artery structural changes in pulmonary hypertension complicating congenital diaphragmatic hernia. Journal of Pediatric Surgery,32(3), 387-390. doi:10.1016/s0022-3468(97)90587-x
Yazici, M., Karaca, I., Arikan, A., Erikci, V., Etensel, B., Temir, G., . . . Mutaf, O. (2003). Congenital Eventration of the Diaphragm in Children: 25 Years Experience in Three Pediatric Surgery Centers. European Journal of Pediatric Surgery,13(5), 298-301. doi:10.1055/s-2003-43573
Ylinen, E., Ala-Houhala, M., & Wikstrom, S. (2004). Prognostic factors of posterior urethral valves and the role of antenatal detection. Pediatric Nephrology,19(8). doi:10.1007/s00467-004-1474-4
Young, H. H., & McKey, R. W. (1929). Congenital Valvular Obstruction Of The Posterior Urethra. The Lancet,213(5517), 1103. doi:10.1016/s0140-6736(01)37720-6
Young, H. H., Frontz, W. A., & Baldwin, J. G. (1919). Congenital Obstruction of the Posterior Urethra 1 1Read at the meeting of the Association of Genito-Urinary Surgeons at Atlantic City, New Jersey, June, 1919. The Journal of Urology,3(5), 289-366. doi:10.1016/s0022-5347(17)74179-1
Zaccara, A., Giorlandino, C., Mobili, L., Brizzi, C., Bilancioni, E., Capolupo, I., . . . Gennaro, M. D. (2005). Amniotic Fluid Index And Fetal Bladder Outlet Obstruction. Do We Really Need More? The Journal of Urology,174(4), 1657-1660. doi:10.1097/01.ju.0000179538.85893.cb
Zee, D. C., Herwaarden, M. Y., Hulsker, C. C., Witvliet, M. J., & Tytgat, S. H. (2017). Esophageal Atresia and Upper Airway Pathology. Clinics in Perinatology,44(4), 753-762. doi:10.1016/j.clp.2017.08.002
Ziylan, O., Oktar, T., Ander, H., Korgali, E., Rodoplu, H., & Kocak, T. (2006). The Impact of Late Presentation of Posterior Urethral Valves on Bladder and Renal Function. The Journal of Urology,175(5), 1894-1897. doi:10.1016/s0022-5347(05)00933-x
ANEXĂ
Protocol de management
al herniilor diafragmatice congenitale
I. Abordare prenatală:
II. Management postnatal:
A. Resuscitare în sala de naștere:
– aspirație și intubație imediată (sondă 3.5 mm pentru nou-născut la termen, 3 mm pentru prematur), ventilație mecanică convențională cu O2 100%, presiune pozitivă maximală 18-24 cm H2O, presiune la sfârșitul expirului 2-5 cm H2O, frecvență 40-60 /min
– este contraindicată ventilația pe mască / cu balon !!!
– acces vascular – venos periferic / acces venos ombilical / acces arterial
– sondă nazogastrică și aspirație intermitentă a stomacului;
– sedare și relaxare musculară cât mai precoce după naștere;
– monitorizarea parametrilor vitali: frecvență cardiacă, saturație pre- și postductală (senzori la nivel de mână respectiv picior drept), monitorizarea PaCO2, tensiune arterială, diureză;
– temperatură !!! (hipotermie – vasoconstricție pulmonară – agravarea hipertensiunii pulmonare)
Criterii de transfer în Terapie Intensivă Neonatală:
– SpO2>85%, stabilitate hemodinamică;
– interzis transportul când SpO2 preductală < 70% în condiții de FiO2 100% !!
B. Stabilizare în Terapie Intensivă Neonatală
a. Ventilatorie:
Ventilație convențională de primă intenție !
– obiective: – obținerea unei SpO2 preductală > 85% (poate dura până la 2 ore)
– PCO2 = 45-55 mmHg (fără a forța obținerea acestui parametru în primele minute; poate dura până la 1-2 ore)
– când SpO2 preductală > 85%:
– se începe scăderea progresivă a FiO2
– diminuarea progresivă a presiunii pozitive la sfârșitul expirului până la 2;
– adaptarea presiunii pozitive maximale pentru a obține PCO2 în intervalul 45-55 mmHg (dacă PCO2 nu scade, se cresc parametrii ventilatori: presiune pozitivă maximală 22, apoi 24 – niciodată mai mult de 24 -, apoi se consideră utilizarea ventilație cu frecvență înaltă)
– stabilizare reușită dacă: -SpO2 = 85-95 %
-PCO2 = 45-55 mmHg
-pH > 7.25
Ventilație cu presiune înaltă
– indicații: – necesitatea creșterii presiunii pozitive maximale > 24 cm H2O
– hipercapnie > 60 mm Hg după primele 2 ore de viață
– hipoxie SpO2 < 85%
– parametri inițiali: – FiO2 100%
– presiune medie 12 cm H2O
– frecvență 15 Hz
– inițial reglaj la minimum, crescut progresiv – pentru evitarea barotraumei
b. cateter venos central
c. drenare eficientă a cavității gastrice – aspirație continuă cu presiune de -20 cm H2)
d. cateter urinar – necesar pentru monitorizarea diurezei și evitarea globului vezical
e. poziționare în decubit dorsal cu hemicorpul neafectat usor elevat – favorizează expansiunea toracică
f. sedare – relaxare musculară – analgezie
– obiective: – sedare profundă cu reactivitate slabă
– absența episoadelor de agitație / durere
– scopul este diminuarea consumului de oxigen și scăderea reactivității patului vascular pulmonar la factori de stres
– fără curarizare (excepție HTAP necontrolabilă)
g. hemodinamică
– obiective: – tensiune arterială la limita superioară a normalului funcție de vârsta gestațională
– perfuzie tisulară corespunzătoare. Lactat în limite normale.
– diureză 1 ml/kg/h după primele 6 ore de viață
– ecocardiografie cât mai curând, în primele 24 ore de viață:
– evaluarea unor anomalii structurale
– aprecierea gradului de hipertensiune pulmonară și managerierea acesteia
h. confirmarea diagnosticului – radiografie toraco-abdominală cât mai curând posibil
i. ecografie transfontanelară
C. Intervenție chirurgicală:
– momentul intervenției: cât mai curând posibil, dar în condițiile unui nou-născut stabil hemodinamic și respirator!
– ideal de efectuat fără transportarea nou-născutului, în salonul de terapie intensivă neonatală;
– transportul poate fi considerat atunci când pacientul este stabil, în condiții ventilatorii minimale, situație în care se poate efectua doar cu ventilator de transport !!!
– criterii: – stabilitate hemodinamică (lactat < 3 mmol/l, diureză > 2 ml/kg/h)
– canal arterial patent
– stabilitate ventilatorie: < 50% FiO2 pentru SaO2 > 85%; pCO2 < 60 mmHg stabilă
– modalitate: – chirurgie deschisă – abord abdominal (laparotomie), reintegrarea anselor în abdomen, aproximarea marginilor defectului diafragmatic și sutura acestora cu fir 2.0 neresorbabil; eventual utilizarea de meșă sintetică;
– chirurgie minim invazivă – se preferă abordul toracoscopic
D. Management postnatal:
– detubare după scăderea progresivă a parametrilor ventilatori;
– în caz de ventilație cu presiuni înalte inițial se trece pe ventilație convențională, apoi detubare;
– tahipneea postoperatorie este frecventă (>80/min) și nu constituie contraindicație pentru detubare;
– dupa detubare se acceptă valori ale PCO2 de 60-65 mmHg în condițiile unui pH>7.25;
– alimentație enterală, preferabil lapte matern, după reluarea tranzitului intestinal (a treia – a patra zi postoperator)
Mențiuni:
– administrarea de surfactant nu și-a dovedit eficacitatea, pare să crească mortalitatea !
– utilizarea monoxidului de azot inhalator nu este recomandată de primă intenție, ci trebuie rezervată situațiilor cu hipertensiune arterială pulmonară persistentă și severă, refractară la măsurile convenționale de ventilație și după corecția dezechilibrelor hemodinamice !
Bibliografie selectivă:
Snoek, K. G., Reiss, I. K., Greenough, A., Capolupo, I., Urlesberger, B., Wessel, L., . . . Tibboel, D. (2016). Standardized Postnatal Management of Infants with Congenital Diaphragmatic Hernia in Europe: The CDH EURO Consortium Consensus – 2015 Update. Neonatology,110(1), 66-74. doi:10.1159/000444210
Kumar,VI. H. (2015). Current Concepts in the Management of Congenital Diaphragmatic Hernia in Infants. Indian Journal of Surgery,77(4), 313-321. doi:10.1007/s12262-015-1286-8
https://london-nts.nhs.uk/wp-content/uploads/2015/01/Diaphragmatic-Hernia-NTS-Guideline.pdf
https://www.orpha.net/data/patho/FR/PNDS_hernie_diaphragmatique_congenitale.pdf
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Teza Ioan Sarbu 22.03.2019 [306434] (ID: 306434)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.