Teza Doctorat Dr. Flaviu Rusu (1) [615183]

ȘCOALA DOCTORALĂ
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE “IULIU HAȚIEGANU”CLUJ -NAPOCA
CLUJ -NAPOCA 2015

2

Rusu Flaviu Viorel

3

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

TEZĂ DE DOCTORAT
CONTRIBUȚII LA EPIDEMIOLOGIA
ȘI PATOGENEZA INTESTINULUI
IRITABIL
Doctorand: [anonimizat]

4

Rusu Flaviu Viorel

5

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Dedic aceas tă teză părin ților mei
care au fost alături de mine în
realizarea acestei teze.

6

Rusu Flaviu Viorel

7

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

LISTA DE PUBLICA ȚII
Articole publicate in extenso ca rezultat al cercetării doctorale

1. Rusu F, Dumitrașcu DL. Four years follow -up of patients with irritabl e bowel
syndrome. Rom. J. INTERN. MED.2015, 53, 1, 65 -74; BDI PubMed, MEDLINE
(studiu cuprins în capitolul 3 – contribu ții personale ).
2. Rusu F, Dumitrașcu DL. Epidemiology of irritable bowel syndrome in the
former communist countries from Eastern Europe: a systematic review .
Clujul Medical 2015 Vol. 88 – no. 2 ; BDI, CNCSIS B+ (studiu cuprins în capitolul
4 – contribu ții personale ).

8

Rusu Flaviu Viorel

9

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

CUPRINS

INTRODUCERE 13
STADIUL ACTUAL AL CUNOA ȘTERII 17
1. Epidemiologia și Fiziopatologia Sindromului de intestin iritabil 19
1.1. Fiziologia func ției motorii și senzitive a intestinului 19
1.1.1. Aferen țele intestinului 19
1.1.2. Stimulii intestinului 20
1.1.3. Reprezentare a senza țiilor la nivel cerebral 21
1.2. Aspecte neuropatologice 22
1.2.1. Sensibilitatea periferică 22
1.2.2. Sensibilitatea centrală 23
1.2.3. Factori psihosociali 24
1.2.4. Reprezentarea cortical ă a durerii în Sindromul de
intestin iritabil 25
2. Etiopatogeneza sindromului de intestin iritabil 27
2.1. Aspecte etiopatogenetice 27
2.1.1. Mediul înconjurător 28
2.1.2. Genetică 29
2.1.3. Sindromul de intestin iritabil postinfec țios 29
2.1.4. Suprapopular ea bacteriană 30
2.1.5. Intoleranța alimentară 31
2.1.6. Semnalele serotoninergice 31
2.1.7. Inflamația la nivel intestinal 33
2.1.7.1. Graninele 36
2.1.7.2. Receptorii toll -like 38
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ 41
1. Ipoteza de lucru 43
2. Studiul 1 – Expresia la nivelul mucoasei intestinale a
receptorilor toll -like și a graninelor în sindromul de intestin
iritabil. 45
2.1. Introducere 45
2.2. Ipoteza de lucru/obiective 46

10

Rusu Flaviu Viorel
2.3. Material și metodă 47
2.4. Rezultate 53
2.5. Discuții 57
2.6. Concluzii 59
3. Studiul 2 – Urmărirea pe un interval de patru ani a pacienților
cu sindrom de intestin iritabil. 61
3.1. Introducere 61
3.2. Ipoteza de lucru/obiective 62
3.3. Material și metodă 62
3.4. Rezultate 64
3.5. Discuții 82
3.6. C oncluzii 83
4. Studiul 3 – Epidemiologia sindromului de intestin iritabil în
foste țări comuniste din Europa de Est 85
4.1. Introducere 85
4.2. Ipoteza de lucru/obiective 86
4.3. Material și metodă 86
4.4. Rezultate 87
4.5. Discuții 94
4.6. Conclu zii 99
5. Discuții generale 101
6. Concluzii generale 103
7. Originalitatea și contribuțiile inovative ale tezei 107
REFERINȚE 109

11

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

ABREVIERI UTIL IZATE ÎN TEXT

SII Sindrom de intestin iritabil
IL-6 Interleukina 6
IL-10 Interleuki na 10
IELs limfocitele intraepiteliale
RFA Ablație cu radiofrecvență
TNF -α Factorul de necroză tumorală
VSH Viteza de sedimentare a hematiilor
SNC Sistem nervos central
PCE Potențialele corticale evocate
PET scan Tomografia cu emisie de pozitroni
fMRI Rezonanța Magnetică funcțională
EEG Electroencefalografia
5-HT3 5 –hidroxitraptamina 3
5-HT2B 5 – hidroxitraptamina 2B
m – ARN ARN mesager
PI-IBS SII- post infectios
TLRs Receptori toll -like
CRF Factorul de eliberare a corticotropinei
CRH Hormonul de eliberare a corticotropinei
SIBO Suprainfecție bacteriana la nivelul intestinului subțire
SII – D SII cu predominența diareei
SII – C SII cu predominența constipației
SII – M SII mixt
ATP Adenozintrifosfat
Cg Cromograninele
Sg Secretogranin ele
PAMPs Modele moleculare de agenți patogeni asociați
DAMPs Modele de pericol asociat modelelor moleculare
BSF Bristol Stool Form Scale
IBS-SSS Scorul de severitate al simptomelor în SII

12

Rusu Flaviu Viorel
ARN Acid ribonucleic
ADN Acid dezoxiribonucleic
cADN Acid de zoxiribonucleic complementar
qPCR Reacția de polimerizare în lanț
HPRT Hipoxanil – guanina – posforiboziltransferaza
EE Europa de Est

13

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

INTRODUCERE

Sindromul de intestin iritabil (SII) reprezintă o afecțiune f recventă a tubului
digestiv definită ca și alterarea tranzitului intestinal asociată cu durere. Acesta
afectează aproximativ 20% din populația generală, în special sexul feminin (1). SII se
caracterizează prin simptome polimorfe (disconfort abdominal, bal onare, crampe
intestinale) asociate cu tulburări ale tranzitului intestinal (diaree, constipație sau
alternanța acestora) în absența oricăror modificări gastrointestinale organice.
Simptomele sunt supărătoare și afectează calitatea vieții și capacitatea de muncă a
acestor pacienți, putând crește riscul apariției depresiei și a izolării sociale.
Managementul acestor pacienți cu manifestări clinice severe și persistente reprezintă
adesea o provocare pentru medicii gastroenterologi.
SII a fost asociat cu o m are varietate de simptome, dintre care stresul psihic și
fizic afectează calitatea vieții pacienților și crește utilizarea resurselor în sistemul de
sănătate. Diagnosticul corect al comorbidităților este foarte important pentru un
diagnostic precis și pen tru alegerea tratamentului optim la acest grup de pacienți. Deși
SII nu este o afec țiune care pune viața pacienților în pericol, cum ar fi unele boli grave
de tipul diverselor cancere gastrointestinale, acesta reprezintă o provocare clinică
majoră. Prin ur mare, luarea deciziilor clinice este adesea dificilă, având în vedere că
factorii psihologici, sociali și biologici, joacă un rol important în SII, impactul fiecăruia
fiind probabil diferit pentru fiecare pacient în parte , putând varia în timp pentru
aceeași persoană. Terapiile disponibile azi vizează etiologia multifactorială și includ
atât tratamentul farmacologic cât și non -farmacologic, de exemplu hipnoterapia și
terapia cognitiv comportamentală.
SII este una dintre cele mai frecvente tulbur ări gastrointestinale funcționale
diagnosticate în întreaga lume fiind considerată a fi rezultatul alterării funcției
neuronale a axului cerebro -intestinal. Mecanismele care duc la aceste modificări nu
sunt clare, dar a devenit evident în ultimii ani că in flamația intestinală de grad scăzut
precum și modificările imunologice pot să conducă la apariția simptomelor SII (2). O
creștere a activității sistemului imunitar înnăscut la nivelul mucoasei intestinale dar și
în sânge a fost evidențiată la subpopulațiil e de pacienți cu SII. Creșterea permeabilității
barierei epiteliale și alterarea florei intestinale normale ar putea duce la o activare
crescută a sistemului imunitar intestinal. Au fost evidențiate dovezi anatomice și
funcționale referitor la interacțiuni le neuroimune anormale la pacienț ii cu SII.

14

Rusu Flaviu Viorel

După prezentarea cadrului general al SII și trecând în revistă și stadiul actual al
cunoașterii , am generat ideea de bază a cercetării cuprinse în această teză ș i anume
studierea uno r noi markeri biologi ci implicaț i în patogeneza SII , mai exact rolul
inflamaț iei la nivelul mucoasei intestinale ș i corelarea acesteia cu SII.
În ceea ce privește inflamația, numeroși markeri de activitate biologică au făcut
obiectul cercetării la pacienții cu SII în ultimii ani, cei mai importanți fiind: citokinele
pro-inflamatorii (IL -6, TNF -alfa) și anti -inflamatorii (IL -10), limfocitele intraepiteliale
(IELs), eozinofilele, mastocitele, factorul de necroză tumorală (TNF -α), leucocitele,
monocite le, macrofage le, prot eina C -reactivă, viteza de sedimentare a hematiilor
(VSH), prostagla ndina E2, receptorii toll -like ș i graninele , rolul acestora în patogeneza
SII fiind mai mult sau mai puțin cercetat.
Ulterior descrier ii aspectelor teoretice privind SII, conț inutul aceste i teze a fos t
axat pe prezentarea cercetării personale cuantificate î n trei capitole separate.
Primul capitol: Expresia la nivelul mucoasei intest inale a receptorilor toll -like ș i
a graninelor în sindromul d e intestin iritabil, reprezintă contribuția pers onală privind
evaluarea unor markeri ai inflamației la nivel intestinal precum ș i rolul acestora în
patogeneza SII. Au fost analizaț i 2 markeri ai inflamaț iei, receptorii toll -like respectiv
graninele, pe un lot de pacienți cu SII și voluntari sănătoș i, cercetare care a fost
efectuată î n Suedia, la Universi tatea Goteborg. Rezultatele parț iale publicate l a
UEGWeek Berlin 2013 au evidenț iat originalitatea cercetării, cercetarea în sine fiind
realizată în premieră internațională , rezultatele fiind încurajatoa re privind implicarea
acestor markeri în patogeneza SII .
Al doilea capitol: Urmă rirea pe un interval de patru ani a pacienților cu SII,
reprezintă un st udiu retrospectiv longitudinal î n care am ut ilizat datele pacienților
diagnosticaț i cu SII din baza de date a Cl inicii Medicale II Cluj Napoca î n intervalul
2008 – 2011. Am analizat datele referitoare la debutul simptomelor, bolile as ociate,
mediul de o rigine (urban sau rural), evoluț ia simptomelor și terapia administrată
pacienților. Un lot de 114 pacienți diagnosticaț i cu SII conform cri teriilor Roma III au
fost incluși î n studiu. Rezultatele acestui studiu au confirmat date deja cunoscute și
publicate î n literat ura de specialitate dar a adus î n același timp și lucruri noi, mai puțin
cunoscute sau dovedit e. Acest studiu este (după cunoștințele noastre) primul din
România care publică rezultatele urmăririi unui lot de pacienț i cu SII pe un inter val
mai lung de timp, reprezentâ nd al doilea capitol origi nal de cercetare din teză .
Al treilea capitol din teză : Epidemiologia Sindromului de intestin iritabil în foste
țări comuniste din Europa de Est , este un studiu de tip analiză sistematică în care am
utilizat date de pe portalul PubMed. Am căutat pe PubMed următoarele cuvinte cheie:
sindrom de intestin iritabil, tulburări digestive funcționale, prevalen ța, Europa de Est.

15

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Numai studiile relevante au fost selectate pentru analiză. Din peste 4000 de articole
cercetate prin această căutare, am identificat câteva lucrări care au fost utile acestui
studiu. Una din tre concluziile acestui studiu a fost că există doar câteva lucrări
publicate privind epidemiologia SII în foste țări comuniste din Europa de Est, acestea
referindu -se doar la țara în care a fost efectuat studiul fără a se realiza o analiză globală
a acesteia, prevalența SII variind între 28% în Croația și 14% în România.
Originalitatea acestui studiu constă în faptul ca până în prezent nu există nici un articol
în baza de date PubMed care să se refere per global la epidemiologia SII în foste țări
comuniste , aducând astfel date noi despre această afecțiune întâlnită și în regimul
comunist.
În concluzie, contribuția personală și originalitatea cercetărilor constă în
analizarea epidemiologiei SII în foste țări comuniste din Europa de Est (neexistând
date publicate până în prezent referitor la această temă), în urmărirea pe un interval
lung de timp (în premieră națională) a unui lot de pacienți cu SII dar și determinarea
unor markeri noi ai inflamației la nivelul mocoasei intestinale la pacienții cu SII (în
premieră internațională) cercetând și rolul acestora în patogeneza SII, cercetare pe
care am efectuat -o la Universitatea Goteborg în colaborare cu medici de la această
universitate.

16

Rusu Flaviu Viorel

17

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

STADIUL
ACTUAL
AL
CUNOAȘTERII

18

Rusu Flaviu Viorel

19

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

1. Epidemiologia și Fizio patologia SII

Conform datelor recente, SII este o afecțiune frecventă, cu unele variații
semnificative ale prevalenței între anumite regiuni și țări și cu variații în funcție de sex.
SII afectează aproximativ 15% din populația generală (cu preponderență sexul
feminin, 2:1→4:1) fiind afectate în general persoanele sub 45 de ani ( 3).
Studiile pe gemeni au arătat că SII este de două ori mai răspândită în grupul
gemenilor monozigoți decât în cel al dizigoților ( 4-6). Cercetarea pe agregarea
familială a consta tat că persoanele care au un membru în familie (altele decât
soț/soție), cu o istorie de dureri abdominale sau tulburări intestinale au șanse de două
ori mai mari de a dezvolta SII. Este posibil ca influențele de mediu să poată explica
această constatare ( de ex. gradul de cunoaștere a unui simptom în cadrul unor
membrii ai familiei poate face persoanele care suferă de anumite simptome să discute
deschis și să solicite ajutor privind acestea) ( 7).
1.1. Fiziologia func ției motorii și senzitive a intestinului
Sistemul nervos enteric intrinsec și nervii extrinseci care leagă tractul
gastrointestinal la SNC mediază funcțiile motorie și senzitivă a intestinului. Sistemul
nervos enteric este alcătuit din interneuroni, neuroni motori care sunt intercone ctați
prin sinapse chimice în rețelele neural funcționale. Rețelele sistemului nervos enteric
primesc aferențe sinaptice de la neuronii senzitivi, care exprimă regiuni specializate cu
rol de receptor pentru detectarea și codificarea informației privind sc himbări în
energia unor stimuli mecanici, chimici sau termici ( 8).
Neuronii motori localizați în ganglionii sistemului nervos enteric coordonează
funcțiile tubului digestiv (secreție, motilitate, flux sanguin și transport la nivelul
mucoasei), fi e direct prin relație cu neuronii senzitivi locali, fie prin impulsuri de la
nivelul SNC pe calea nervilor vegetativi (simpatici și parasimpatici)( 9).

1.1.1. Aferențele intestinului

La nivelul intestinului a fost descrisă o populație d e neuroni care ar putea avea
rol de neuroni aferenți primari intrinseci. Aceștia sunt neuroni multipolari, având
funcții multiple, cu rol în circuitele reflexe enterice ( 10). Aferențele extrinseci ale
intestinului sunt vagale și spinale. La nivelul mucoase i, în lamina proprie și în
vecinătatea celulelor epiteliale ajung terminațiile aferențelor vagale. Acestea transmit

20

Rusu Flaviu Viorel

informații fiziologice despre natura și compoziția conținutului luminal. La nivelul
musculaturii se termină o multitudine de aferențe va gale, acestea formând matricea
intramusculară sau terminațiile luminare intraganglionare. Aceste terminații pot să
transmită semnale care sunt percepute de creier ca senzații nedureroase de
plenitudine ( 10).
Aferențele spinale se termină și la n ivelul seroasei sau mezenterului. Acestea
transmit informații fiziopatologice legate de stimuli chimici sau mecanici potențial
nocivi, care iau naștere prin inflamație, ischemie sau injurie tisulară și se presupune că
au un rol major în generarea hipersens ibilității algice.
În concluzie, transmiterea senzației de discomfort și durere spre SNC se face
prin aferențele spinale, acestea având așadar rol în percepție. Activarea aferențelor
vagale nu determină apariția senzațiilor percepute ca dureroase, dar m odulează
durerea viscerală spinală, putând sensibiliza tractul gastrointestinal la stimuli mecanici
și modula răspunsurile comportamentale după stimulare( 11).

1.1.2. Stimulii intestinului

Terminațiile nervoase aferente prezintă o sensib ilitate crescută la stimulii
mecanici și chimici. Informațiile mecanosenzitive transmise de la nivelul intestinului
subțire și colonului la SNC, este generat de trei tipuri de aferențe senzoriale, cunoscute
ca și aferențe cu prag jos de distensie (răspund la nivele fiziologice de distensie,
codificând modificări minore ale tensiunii parietale), cu prag înalt de distensie
(răspund la nivele fiziologice de distensie, codificând modificări minore ale tensiunii
parietale), cu prag înalt de diste nsie (răspund la nivele mai înalte de creștere a
tensiunii parietale, ce pot fi considerate nocive, acestea activându -se doar în caz de
distensie a lumenului și a unor contracții puternice) și receptorii “t ăcuți”, care devin
responsivi la distensie doar în caz de injurie sau inflamație a intestinului. Astfel,
mecanosensibilitatea nu este fixă nici din punct de vedere al pragului pentru activarea
senzorială, nici din punct de vedere al relației între stimul și răspuns. Injuria și
inflamația scad pragul și cr esc magnitudinea răspunsului la un anumit stimul, acest
fenomen fiind cunoscut ca sensibilitate periferică. Acest fenomen explică percepția
unui stimul inofensiv ca fiind dureros și intensitatea exagerată a durerii resimțite în
cursul stimulării dureroase ( hipersensibilitate) ( 12).
În procesul care determină sensibilitate periferică este implicată
chemosensibilitatea. Mai mulți mediatori chimici acționează la nivelul receptorilor de

21

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

pe terminațiile nervoase senzitive. Trei procese par a fi implica te în acțiunea acestor
substanțe pe aferențele viscerale: activarea directă a receptorilor cu deschiderea unor
canale de ioni; fenomenul de sensibilizare a receptorilor care se dezvoltă în absența
stimulării directe și determină hiperexcitabilitate, cu mo dificarea semnalului
postreceptor; modificări genetice care alterează fenotipul mediatorilor, canalelor și
receptorilor ( 10). Sensibilizarea poate determina și hiper sau disreflexie, poate să
apară și să dispară rapid. În caz de injurie sau inflamație tis ulară prelungită, pot să
apară modificări în expresia genelor care prelungesc starea de hipersensibilitate
periferică. Consecința este procesarea alterată la nivelul SNC a informațiilor senzitive
(10).
Transmisia nociceptivă viscerală de la n ivelul măduvei spinării este influențată
de semnale modulatorii descendente de la structurile supraspinale ( de ex. talamus sau
nucleu reticulat). Aceste semnale pot fi inhibitoare sau stimulatoare, în cazul din urmă
având ca și consecință creșterea percep ției conștiente a senzațiilor viscerale în absența
unei stimulări nocive. Acest lucru are loc mai ales în prezența fenomenului de
sensibilizare centrală (fenomen care descrie creșterea sensibilității la durere în regiuni
aflate la distață de locul injuriei sau inflamației) ( 10).
Existența acestor semnale descendente de facilitare, explică parțial
hipersensibilitatea viscerală întâlnită la un subset de pacienți cu SII ( 8).

1.1.3. Reprezentarea senzațiilor la nivel cerebral

Anumite procese cognitive cum a r fi atenția, precum și procesele afective ( de ex.
teama) joacă un rol în sensibilitatea intestinală, atât la subiecții sănătoși cât și la
subiecții cu SII.
Pentru a studia interacțiunea intestin –creier in vivo sunt utilizate în prezent
tomograf ia cu emisie de pozitroni (PET scan -ul) și Rezonanța Magnetică funcțională
( fMRI). Acestea sunt utilizate pentru a studia mecanismele neurale care stau la baza
senzațiilor viscerale. Alte proceduri utilizate în prezent sunt potențialele corticale
evocate (PCE) și magnetoencefalografia, acestea având însă dezavantajul unei rezoluții
spațiale limitate. Electroencefalografia (EEG) poate fi folosită pentru determinarea
potențialelor corticale evocate. Aceasta permite măsurarea directă a activității
electrice cerebrale însă înregistrează o combinație de semnale care provin din diferite
straturi cerebrale. Potențialul cortical evocat reprezintă un răspuns electric în
trunchiul cerebral care urmează unui stimul ( de ex. un stimul dureros intestinal).

22

Rusu Flaviu Viorel

Folosirea tehnicilor fMRI și PET scan a dus la identificarea ariilor cerebrale care
procesează informațiile senzoriale provenind de la intestin, realizându -se o matrice
corticală a durerii.
Reprezentarea corticală a intestinului se află în cortexul prefrontal și
orbitofrontal. Magnetoencefalografia reprezintă o metoda care permite detectarea
câmpurilor magnetice instantanee generate de un grup activ de neuroni corticali,
având o rezoluție spațială comparabilă cu PET scan -ul și fMRI, dar cu o rezolu ție
temporală mult mai bună, reflectând modificările din fiecare milisecundă ale activității
neuronale. Astfel, este permisă studierea matricii corticale a durerii viscerale în timp
real, permițând în viitor identificarea secvenței de activare a regiuni lor corticale
individuale; înregistrarea în același timp și a potențialelor evocate, permite stabilirea
corelației între componentele potențialelor evocate și diferitele aspecte ale durerii
(discriminare senzorială sau emoție) (13) .

1.2. Aspecte neuropatologice

Durerea cronică, episodică reprezintă motivul pentru care pacienții cu SII se
adresează medicului.
Pacienții cu SII prezintă în general scăderea pragului senzitiv, fapt care poate
reflecta fie o sensibilitate crescută a m ecanoreceptorilor intramurali, sensibilitatea
crescută a neurotransmisiei la nivelul sinapselor din măduva spinării, procesare
anormală a informației la nivelul creierului sau o combinație a acestora ( 8).

1.2.1. Sensibilitatea periferică

Prin sensibi lizare periferică se ințelege activarea unor căi de semnalizare
intracelulară care va duce la reglarea sensibilității și excitabilității ( 3).
Există mai mulți factori implicați în sensibilizarea periferică: leziunile tisulare
(determinate de infecții sau inflamații intestinale) precum și mediatori imuni și ai
inflamației ( prostaglandine, leucotriene, serotonină, histamină, citokine, etc). Acești
mediatori determină prin acțiunea pe terminațiile nociceptive periferice, activarea
căilor de semnalizare intracelulară.
Dintre factorii care intervin în hipersensibilitatea viscerală la pacienții cu SII se
numără excesul de serotonină la nivelul sinapselor, tulburări în recaptarea serotoninei
și prezența mastocitelor la nivelu l mucoasei colonice. A fost demonstrat pe model
experimental că administrarea exogenă de serotonină determină activarea aferențelor

23

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

senzitive, cu descărcare crescută de impulsuri, prin acțiune pe receptorii tip 5 -HT3 ( 8).
Un preparat care reduce durere a și disconfortul abdominal la persoanele de sex
feminin cu SII cu predominanța diareei este Alosetronul, fapt care sugerează că
simptomele ar putea fi datorate unei descărcări exagerate endogene de serotonină
(14) .
Tot pe modele experimentale s -a demonstrat că blocarea receptorilor de tip 5 –
HT2B este urmată de reducerea hipersensibilității viscerale (15) . De asemenea, la
pacienții cu SII s -au evidențiat nivele plasmatice semnificativ crescute ale serotoninei
față de martori (16) . Biopsiile colon ice efectuate la pacienții cu SII au evidențiat o
reglare deficitară a expresiei m -ARN al transportorului de serotonină (17) . Tot pe
modele experimentale a fost observat faptul că degranularea mastocitară se asociază
cu un prag scăzut pentru durere la dis tensia cu balonaș a colonului (18) . Nivelul
pragului durerii în cadrul inflamației mucoase pe modele experimentale a fost scăzut
după administrarea unui tratament cu stabilizatori ai mastocitelor (19,20) . Klooker a
publicat în revista Gut 2010 un studiu c are a arătat că administrarea Ketotifenului ( un
stabilizator mastocitar), scade pragul de disconfort la distensie la pacienții cu
hipersensibilitate viscerală, reduce simptomele și îmbunătățește calitatea vieții la
pacienții cu SII (21) .
Hobson a folosit experimental potențiale corticale evocate (PCE) pentru a
demonstra că ar fi posibil să diferențieze hipersensibilitatea viscerală cauzată de
sensibilizarea nervilor aferenți de cea cauzată de influențele psihologice (22) . Studiul a
evidențiat că od ată cu creșterea intensității stimulului și cu creșterea percepției
senzoriale, s -a observat o scădere a latenței și o creștere a amplitudinii PCE, ceea ce
demonstrează recrutarea unui număr din ce în ce mai mare de impulsuri aferente.
La pacienții cu SII postinfecțios s -a observat un număr crescut de limfocite T la
nivelul mucoasei intestinale, mediul terminațiilor nociceptoare periferice în intestinul
acestor pacienți fiind alterat, sugerând un posibil rol al sensibilizării periferice (23).

1.2.2. Sensibilitatea centrală
Alodinia se definește ca o hiperalgezie secundară fiind rezultatul dezvoltării
unei arii de hipersensibilitate în țesuturile sănătoase din jur. Aceasta se datorează
creșterii excitabilității și a ariilor receptoare a neuronil or spinali aferenți, fiind
denumită sensibilizare centrală. Sensibilizarea centrală este susținută de fosforilarea
receptorilor N metil D aspartat de la nivelul coarnelor posterioare ale măduvei spinării,
ce induc modificări în proprietățile cinetice ale receptorului și crește sensibilitatea sa
la glutamatul eliberat în sinapsă. Consecința este reprezentată de creșterea

24

Rusu Flaviu Viorel

excitabilității neuronilor spinali cu recrutarea și amplificarea atât a unor impulsuri
non-nociceptive cât și nociceptive de la țesu turile sănătoase din jur (24) . Studii pe
modele experimentale au arătat că sensibilizarea centrală poate fi un mecanism
important în generarea hipersensibilității viscerale și a durerii.
Lawal a sugerat că aferențele primare neurosenzoriale din pe retele intestinal
devin hipersensibile la stimuli mecanici și ca rezultat transmit informații la frecvențe
înalte, interpretate de SNC ca fiind nocive (25). Pe de altă parte, Wood a publicat un
studiu în anul 2007 în care sugerează că mecanoreceptorii func ționează normal,
transmit informațiile în mod corect, dar la nivelul circuitelor de procesare a informației
în măduva spinării sau în creier, informația este interpretată aberant, astfel încât să
evoce senzații neplăcute cu origine la nivelul intestinului (8).
Rolul sensibilizării centrale în dezvoltarea hipersensibilității viscerale la pacienții
cu SII este susținut de câteva observații. Prima observație arată că pacienții cu SII au o
iradiere mai mare a durerii către structurile somatice, comparat iv cu pacienții sănătoși.
A doua observație privește pacienții cu SII care prezintă și fibromialgie, afecțiune
caracterizată prin hiperalgezie somatică. A treia observație îi privește pe pacienții cu
SII care prezintă frecvent hipersensibilitate și la nive lul intestinului proximal. Toate
cele trei observații pot fi explicate prin faptul că inervarea diferitelor segmente
intestinale se suprapune și converge, la nivelul măduvei spinării, cu inervarea unor
structuri somatice ( 22).

1.2.3. Factorii psihosocial i

Pacienții cu SII prezintă o incidență crescută a anxietății, depresiei, distimiei,
somatizării dar și a tulburărilor de panică. Acești pacienți au tendința de a exagera
uneori simptomatologia. Mediul familial, social, pot să accentueze s imptomele și să
contribuie la persistența acestora ( 4).
Este demonstrat faptul că stările emoționale influențează percepția stimulilor
viscerali astfel încât, anumite stări emoționale negative ( tristețea, frica, depresia) se
asociază frecven t cu percepția senzorială anormală, ducând frecvent la apariția durerii
abdominale.
Phillips a publicat un studiu care susține faptul că emoțiile negative au un rol
bine definit ca și mecanism al percepției alterate a durerii în bolile funcționale
digest ive (26) .

25

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

1.2.4. Reprezentarea corticală a durerii în SII

RM funcțională, PET scan -ul, electroencefalografia și magnetoencefalografia
reprezintă în prezent investigații esențiale în studierea pacienților cu SII. Aceste
investigaț ii au arătat că există o activare diferită a ariilor cerebrale care intervin în
procesarea durerii spre deosebire de pacienții sănătoși, explicând astfel tulburările de
percepție. La pacienții cu SII a fost evidențiată o dezactivare semnificativă a semnal elor
la nivelul insulei drepte, amigdalei drepte și nucleului striat drept după stimulare
rectală folosind tehnica fMRI (27). Tot la pacienții cu SII, folosirea tehnicii fMRI a
identificat activarea cortexului senzorial primar și activarea unor arii locali zate în
talamusul medial și hipocamp ca răspuns la durere (2 7). Mayer a publicat un studiu
privind diferențele răspunsului cerebral la durerea viscerală în cadrul pacienților cu
SII. Rezultatele au arătat o activare marcată a amigdalei, cortexului cingula t anterior
retroventral și a regiunilor corticale frontale dorso -mediale la stimulii dureroși (2 8).
După cum am menționat anterior, numeroase studii neuroimagistice recente au
arătat că la pacienții cu SII s -a evidențiat activarea unor regiuni asociate cu procesarea
aferențelor viscerale ( talamus, girus cingulat anterior, insula), dar există diferențe în
ceea ce privește gradul activării și anumite localizări specifice. Regiunile asociate cu
emoțiile ( cortex cingulat anterior, amigdală) și anumite regiun i din mezencefal
prezintă o activare mai marcată, Tillisch susținând ideea rolului unui dezechilibru la
nivelul SNC în patogeneza SII (29) .
Verne în anul 2003 a publicat un studiu privind reprezentarea centrală și
cutanată a hipersensibilității la pacienți i cu SII. Astfel a fost arătat faptul că mulți dintre
pacienții cu SII au atât hiperalgezie viscerală cât și cutanată. Atât distensia rectală cât și
stimularea cutanată cu stimuli calzi a fost urmată de o activare neurologică mai
importantă față de subiecț ii sănătoși. Hiperalgezia viscerală și la stimuli calzi a fost
acompaniată de creșterea activității neuronale în aceleași structuri cerebrale,
susținând ipoteza că hiperalgezia cutanată și viscerală la pacienții cu SII ar putea fi
secundară cel mai probabi l creșterii procesării aferente în căile ascendente și ar ține
mai puțin de creșterea selectivă a activității la nivel cortical ( limbic și în ariile corticale
frontale). Aceste rezultate susțin ipoteza conform căreia hiperalgezia în SII se
manifestă prin creșterea procesării somatosenzoriale la toate nivelele corticale (3 0).
Drossman, folosind fMRI, a arătat că există o anumită asociere între activarea
cortexului cingulat și manifestările clinice severe din cadrul SII, însoțite de stres
psihosocial și o calitate a vieții redus e. Odată cu ameliorarea clinică și a componentei
psihosociale, pragul de durere la distensia rectală a scăzut, iar fMRI nu a mai evidențiat
activarea ariilor implicate în codificarea intensității durerii (31) .

26

Rusu Flaviu Viorel

27

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

2. Etiopatogeneza SII

2.1. Aspecte etiop atogenetice

Patogeneza SII este incertă, incomplet cunoscută și continuu subiect de
cercetare, fiecare pas înainte în înțelegerea ei putând aduce îmbunătă țirea
tratamentului și ameliorarea calității vieții pacienților.
Au fost încriminați în patogenie numeroși factori cum ar fi cei psihici (stresul),
alimentari ( mai ales alergeni i alimentari) (32), neuroumorali (serotonina), fără însă să
existe evidențe certe ale implicării acestora.
În ultima perioadă a fost cercetat și rolul unor citokine pro -inflamatorii (IL -6,
TNF -alfa) și anti -inflamatorii (IL -10)(28), limfocite intraepiteliale (IELs), eozinofile,
mastocite, factorul de necr oză tumorală (TNF -α), leucocite, monocite, macrofage,
proteina C -reactivă, viteza de sedimentare a hematiilor, prostaglandina E2, receptorii
toll-like și graninele, rolul acestora în patogeneza SII fiind mai mult sau mai pu țin
cercetat (33) .
Durerea și disconfortul abdominal determină o morbiditate semnificativă în
rândul pacienților cu SII reprezentând componente esențiale ale criteriilor de
diagnostic (34). Fukodo a fost printre primii care a lansat ipoteza că la pacienții cu SII
nu doar intestinul ci și creierul prezintă disfuncții și o responsivitate exagerată la
stimuli. Astfel, stresul induce frecvent simptome majore la pacienții cu SII, în același
timp cu hipermotilitatea colonică sau dismotilitatea intestinului subțire (35) .
Rareori, pac ienții cu SII prezintă simptome sau dismotilitate în timpul somnului.
Acești pacienți prezintă durere mai frecventă la distensia cu balonaș a rectului sau
colonului decât subiecții sănătoși. De asemenea, percepția viscerală este crescută la
pacienții cu SI I. Au fost publicate mai multe studii pe modele experimentale care indică
o posibilă implicare a unor peptide cerebrale sau a unor monoamine cerebrale în
patogeneza pacienților cu SII (3 6).
La pacienții cu SII s -a observat mai frecvent disritmie sau creș terea undelor beta
pe EEG decât la subiecții sănătoși (37). Componenta cognitiv -evaluativă permite
evaluarea și interpretarea experienței dureroase și este implicată în atenție, anticipare
și memorarea experienței (2). Un stimul dureros este transmis de ob icei pa căile
nociceptive spre creier. Acesta recepționează semnalul și înmagazinează informațiile
cognitive, senzoriale și emoționale pentru a produce un răspuns adecvat.

28

Rusu Flaviu Viorel

Terminațiile senzoriale intrinseci și extrinseci enterice detectează stimulii
chimici, termici și mecanici. Senzațiile care provin de la nivelul intestinului sunt de
obicei vagi și imprecis localizate. Totuși, unii indivizi prezintă o sensibilitate viscerală
crescută ( 10). Mecanismele care determină o sensibilitate exagerată a sti mulului
nervos au fost descrise pe modele de inflamație tisulară sau injurie tisulară (22). SII
poate fi astfel rezultatul unor mecanisme patogenice diferite, cuprinzând tulburările
serotoninergice, implicațiile genetice și inflamatorii, cât și creșterea p opulării
bacteriene și a alterării florei microbiene intestinale.
Studii publicate până în prezent au arătat rolul activării sistemului imunitar în
etiologia SII, fiind subiect de cercetare în studiile care au investigat mecanismele de
apariție a SII posti nfecțios (PI -IBS). Expunerea la infecția intestinală induce un grad
scăzut dar persistent al inflamației sistemice și mucoase, implicând modificarea
celulelor circulante, infiltrarea mucoasei cu celule ale sistemului imunitar și creșterea
producției diferi telor citokine la pacienții cu SII. Studii recente au indicat de asemenea,
creșterea răspunsului imun innăscut la acești pacienți prin evaluarea expresiei și
activării receptorilor tool-like (TLRs). Aceste constatări sugerează faptul că activarea
sistemul ui imunitar ar putea juca un rol important în patogeneza SII. În plus, stresul
psihologic a fost raportat ca fiind unul dintre factorii care induce activarea sistemului
imunitar (38) .
Prin prisma datelor prezentate, etiopatogenia SII este cel mai adesea
multifactorial ă și implică alterarea motilității, hipersensibilitatea viscerală și
dereglarea sistemului nervos autonom. Mulți pacienți acuză exacerbarea simptomelor
în funcție de dietă și stres.
Progresele importante in domeniul cercetării din ultimii ani ne -au adus ma i
aproape decât oricând de înțelegerea numeroșilor factori etiologici presupu și implicați
în această afecțiune, și anume factorii de mediu, link -urile genetice, infecțiile
anterioare, intoleranța alimentară, semnalele serotoninergicice anormale de la nive lul
tractului gastro -intestinal, suprapopularea bacterian ă și inflamația la nivel intestinal.

2.1.1. Mediul înconjurător

Funcția senzoriomotorie a colonului poate fi alterată de către stres ducând la
eliberarea hormonilor de stres (de ex. factorul de e liberare a corticotropinei [CRF] și
mediatori ai inflamației [de ex. interleukina (IL) -1]), cu apariția modificărilor
inflamatorii și modificarea motilității gastro -intestinale (39). De ex., receptorul
factorului de eliberare a corticotropinei localizat în SNC și intestin poate să afecteze
motilitatea colonică, transportul epitelial al apei și permeabilitatea intestinală (40) .

29

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Sagami a demonstrat că administrarea unui antagonist neselectiv al hormonului
de eliberare a corticotropinei (CRH) îmbunătățe ște motilitatea gastrointestinală,
percepția viscerală și starea de spirit negativă ca răspuns la stimulii intestinali , la
pacienții cu SII. Aceste constatări sugerează că CRH ar putea juca un rol important în
fiziopatologia SII (41) .

2.1.2. Genetica

Studiile pe gemeni au arătat că SII este de două ori mai răspândit la gemenii
monozigoți față de dizigoți (42-44). Cercetările efectuate privind agregarea familială
au constatat că persoanele care au un membru al familiei (altul decât soțul/soția) cu
istorie de dureri abdominale sau tulburări ale motilității intestinale prezintă un risc
crescut de două ori de a avea SII. Este posibil ca influențele de mediu să explice această
constatare (de ex. gradul de cunoaștere a unui simptom de către membrii familiei
poate face pacienții cu SII să fie mai deschiși față de aceste persoane pentru a discuta
despre simptome și chiar pentru solicitarea de sprijin (45) . De asemenea, rezultatele
unor studii sugerează faptul că SII poate fi asociat cu anumite polimorfisme genetic e
ale IL -10, proteinei G de legare guanină -nucleotide ( GNB3), ale agoniștilor alfa –
adrenergici, a receptorului de transport a serotoninei (SERT) (42, 46 -49) și a factorului
de creștere TGF – β însă dovezi concludente privind genetica în SII nu au fost încă
stabilite.

2.1.3. SII postinfecțios

SII postinfecțios presupune apariția simptomelor tipice ale SII (dureri
abdominale și tulburări ale tranzitului intestinal cu predominanța diareei) la scurt
timp după o infecție intestinală. Au fost publicate studii prospective (4 7,50,51), ale
căror rezultate au arătat apariția simptomelor clasice de SII între 7% și 32% dintre
pacienții care au prezentat un episod infectios intestinal. Astfel au fost identificați
factori de risc specifici pentru dezvoltarea SII -PI incluzând vârsta tânără, sexul feminin,
prezența unei gastroenterite infecțioase severe pentru o perioadă îndelungată de timp,
utilizarea antibioticelor și prezența de tulburări psihice concomitente (de ex.
anxietatea) (4 7,50,52,53). Dificultatea cre ării unei bariere protectoare la nivelul
mucoasei intestinale datorită inflamației de la acest nivel a fost sugerată ca un
potențial mecanism care ar sta la baza acestei afecțiuni (4 7). Un alt mecanism de
producere ar putea fi apariția modificărilor colonice, inclu siv creșterea permeabilității
intestinale, creșterea producției de celule ale mucoasei enterocromatofine și creșterea

30

Rusu Flaviu Viorel

concentrației de mastocite și limfocite T în mucoasa intestinală (4 7,50,52,53). În ciuda
dovezilor considerabile care leagă SII de o etiologie inflamatorie (provocată probabil
de infecția enterică), un studiu efectuat pe pacienți cu SII -PI care au urmat tratament
antiinflamator cu prednisolon , nu a evidențiat o eficacitate mai mare în ameliorarea
simptomelor pacien ților față de tratam entul administrat cu placebo (5 4). Rolul
infecțiilor anterioare ca factor declanșator al SII -PI rămâne subiect deschis de
cercetare (55). Utilizarea de probiotice pentru ameliorarea simptomelor pacienților cu
SII-PI reprezintă o abordare terapeutică recent ă (56,57). Utilitatea lor se datorează
efectului de modulare a imunității având capacitatea de a modifica flora intestinală și
de a crește secreția de mucus intestinal, influențând volumul și structura scaunului dar
și volumul gazelor intestinale (56). Nu mărul de studii care evalueaza eficacitatea
probioticelor la pacienții cu SII este în creștere (56 -64). În general, un anumit grad de
ameliorare a simptomelor a fost înregistrată după administrarea probioticelor, în
special cu privire la durerile abdomina le, (61,62) balonarea (59,62), flatulența (62) dar
și în aprecierea zilnică a severității simptomelor (61,65).

2.1.4. Suprapopularea bacteriană

Prezența unei populații bacteriene mai mari decât de obicei în intestinul subțire
(care duce la o slabă fer mentare a amidonului digerabil și apariția de gaze) a fost
propusă ca un potențial factor etiologic al SII (66).
Pimentel et al. au arătat că, atunci când se efectuează testul respirator cu
hidrogen, o mică suprainfecție bacterian ă la nivelul intestinului subțire (SIBO) a fost
detectat la 78% p ână la 84% din pacienții cu SII (66,67). Cu toate acestea, precizia
acestui test pentru evidențierea SIBO a fost subiect de discuție(68). Sensibilitatea
acestui test pentru SIBO s -a dovedit a fi scăzută (16,7%), s pecificitatea fiind de
aproximativ 70% (69), astfel încât acest test ar putea evalua răspunsul la tratament
suboptimal (70).
Testul respirator la glucoză s -a dovedit a fi un instrument mai fiabil (71) , cu o
sensibilitate de 75% pentru SIBO (72) față de 39% cu testul respirator la hidrogen
(69) . Într -un studiu retrospectiv privind simptomele gastrointestinale la pacienți i care
au efectuat testul respirator (pacienți cu SII) din 113 pacienți, 11% au avut test pozitiv
pentru SIBO (73) . Astfel, rezultatel e au demonstrat că simptomele SII nu sunt corelate
frecvent cu prezența SIBO. În ciuda controverselor cu privire la contribuția SIBO la
fiziopatologia SII, studiile clinice efectuate cu anumite antibiotice, inclusiv neomicină și
rifaximină, dar care au u tilizat și placebo pe termen scurt, au demonstrat o
îmbunătățire a simptomelor la acești pacienți (57,67,74) . Prin urmare, antibioticele pot

31

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

avea potențial de utilitate în anumite subgrupuri de pacienți cu SII în care SIBO
contribuie la apariția și per sistența simptomelor. Cu toate acestea, natura cronică a
simptomelor SII de multe ori duce la necesitatea administrării unui tratament pe
termen lung. Având în vedere faptul că utilizarea pe termen lung a antibioticelor este
în general nedorită, locul aces tora în terapia SII rămâne a fi stabilit (68) .

2.1.5. Intoleranța alimentară

Intoleranța alimentară a fost propusă ca o potențială cauză de apariție a
simptomelor gastrointestinale la unii pacienți cu SII, această legătură nefiind în
prezent suficient s tabilită. Digestia necorespunzatoare a proteinelor consumate duce la
pătrunderea în organism a unor produși de digestie incomplet metabolizați care vor fi
percepuți de sistemul imun c a adevărați alergen i alimentar i și față de care vor produce
imunoglobulin e în scopul neutralizării lor. Orice contact al organismului cu alimente
față de care prezintă intoleranță alimentară va produce un răspuns imun din partea
acestuia. Consumul alimentelor pe care organismul le respinge în mod repetat va avea
consecințe negative atât la nivelul mucoasei intestinale cât și la nivelul întregului
organism, fiind descrisă o reacție inflamatorie locală cât și o reacție imună care implică
și alte organe sau sisteme . Deși unii pacienți asociază debutul simptomelor SII cu
ingestia an umitor alimente, identificarea unei intoleranțe alimentare adevărate
constituie o provocare, excluderea din alimentație a alimentelor bănuite a fi
responsabile de apariția simptomelor necesită de obicei mult timp iar anumite diete
sunt dificil de implement at. Cercetările recente care implică excluderea de produse
alimentare la care pacienții au dezvoltat anticorpi IgG, care sunt asociați cu un răspuns
mai întârziat după expunerea la antigen decât anticorpii IgE, a determinat o
îmbunătățire semnificativ mai bună a simptomelor spre deosebire de pacienții din
grupul fără excludere a unor alimente (75). Sunt necesare cercetări suplimentare
privind rolul intoleranței alimentare în patogeneza SII.

2.1.6. Semnalele serotoninergice

Rolul serotoninei în fiziopat ologia SII a fost intens studiat. Efectul mecanismelor
serotoninergice în manifestarea simptomelor SII a condus la dezvoltarea unei noi clase
de medicamente utile pentru tratamentul pacienților cu SII: agenții serotoninergici
gastro -intestinali (76).

32

Rusu Flaviu Viorel

Funcția gastrointestinal ă normală se bazează pe axul cerebrointestinal care
funcționează în parametrii normali ceea ce implică interacțiunea coordonată a
musculaturii gastrointestinale, a sistemului nervos central, a sistemului nervos
autonom și a sistemu lui nervos enteric. Sistemul nervos enteric conține milioane de
neuroni încorporați în peretele tractului digestiv și funcții, cel puțin în parte,
independente de sistemul nervos central. Dimensiunea, complexitatea și funcția
independentă a sistemului ne rvos enteric a dus la numirea acestuia ca "al doilea
creier" și "mini -creier" (77). Alterarea funcției sau a coordonării oricărora dintre
aceste sisteme, sau a comunicării dintre aceste sisteme și musculatura
gastrointestinal ă, poate duce la apariția simpt omelor de afectare a motilității
intestinale și la o percepție senzorială alterată caracteristică (78) .
Serotonina (5 -hidroxitriptamină [5 -HT]) este un neurotransmițător, o moleculă
de semnalizare predominantă în sistemul nervos enteric. Cantitatea cea m ai mare de
serotonină din organism (90% până la 95%) se găsește în intestin, iar cantități mai
mici se găsesc în creier (circa 3%) și în trombocite (circa 2%) (79) . În tractul gastro –
intestinal, serotonina facilitează comunicarea între sistemul nervos ent eric și sistemele
sale efectoare (mușchi, endoteliul secretor, celulele endocrine și vascularizația din
tractul gastro -intestinal), jucând astfel un rol esențial în funcționarea normală a
tractului gastro -intestinal (80). În plus, serotonina prezintă un rol în comunicarea
dintre sistemul nervos enteric și sistemul nervos central (76).
În intestin, serotonina este sintetizată și stocată în celulele enterocromafine,
care sunt situate în interiorul mucoasei peretelui intestinal. Când materiile fecale trec
prin lumenul intestinal, mucoasa intestinală este stimulată, celulele enterocromafine
eliberează serotonina care apoi se leagă de receptorii săi (în primul rând receptorii 5 –
HT1P) pe neuronii aferenți primari intrinseci, inițiind peristaltismul și secreți a
intestinală. Serotonina se leagă de asemenea de receptorii 5 -HT4 pe interneuronii care
completează transmiterea semnalelor la neuronii motori, conducând la o acțiune
peristaltică îmbunătățită. Studii experimentale pe șoareci care prezintă deficit de 5 –
HT4, au evidențiat o motilitate anormal de lentă a colonului, confirmând rolul acestor
receptori în facilitarea motilității normale a colonului (81) . Prin legarea de receptorii
5-HT3 a inervațiilor senzoriale eferente provenind din nervul vag și nervii spin ali,
serotonina mediază impulsurile nervoase între sistemul nervos enteric și sistemul
nervos central, prin urmare, modul ând percepția durerii. Pentru a regla acest proces,
excesul de serotonină trebuie eliminat, aceasta realizându -se prin intermediul
mole culei SERT (serotonin transporter) exprimată de celulele epiteliale intestinale
(82) .
Studii efectuate au arătat că defecte le de transmitere a semnalelor
serotoninergice contribuie la fiziopatologia SII și eventual a altor afecțiuni

33

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

gastrointestinale ce prezintă tulburări ale motilității intestinale. Biopsiile din mucoasa
intestinală recoltate de la pacienții cu SII au arătat concentrații semnificativ mai mici
ale serotoninei decât cele recoltate de la subiecții de control (83) . Nu s -a constatat o
diferență semnificativă a numărului de celule enterocromafine sau a capacității
acestora de a elibera serotonina. S-au evidențiat niveluri ale serotoninei crescute în
biopsiile colonice la pacienții cu SII -C față de pacienții cu SII -D sau la voluntarii
sănătoși (84) . Nivelul de serotonină poate fi de asemenea influențat de modificarea
valorii sau a funcționării SERT (8 5-88).
În concluzie, fiziologia intestinală normală se bazează pe interacțiunea dintre
musculatura gastro -intestinala și sistemul nervos ent eric, sistemul nervos autonom și
sistemul nervos central. Unul dintre mediatorii centrali ai acestei interacțiuni
complexe este neurotransmițătorul serotonină. Deprecierea sau dezechilibrul
semnalelor serotoninergice, pot afecta motilitatea gastro -intestinală, secreția și
sensibilitatea viscerală, prin defecte sau deficiențe în producția de serotonină sau a
receptorilor specifici de serotonină, cum ar fi SERT. Aceste modificări se pot manifesta
sub forma simptomelor asociate cu SII (7 6).

2.1.7. Inflam ația la nivel intestinal

În ultimii ani, atenția a fost îndreptată către studierea rolului inflamației de la
nivelul mucoasei intestinale în patogeneza SII, pe baza unor dovezi care arată că unii
dintre pacienții cu SII prezintă un număr crescut de celule inflamatorii la nivelul
mucoasei ileonului și colonului.
În ceea ce privește inflamația, numeroși markeri inflamatorii de activitate
biologică au făcut obiectul cercetării la pacienții cu SII în ultimii ani, cei mai importanți
fiind: citokinele pro -infla matorii (IL -6, TNF -alfa) și anti -inflamatorii (IL -10),
limfocitele intraepiteliale (IELs), eozinofilele, mastocitele, factorul de necroză
tumorală (TNF -α), leucocitele, monocitele, macrofagele, proteina C -reactivă, viteza de
sedimentare a hematiilor (VSH), prostaglandina E2, receptorii toll -like si graninele,
rolul acestora în patogeneza SII fiind mai mult sau mai puțin cercetat.
Episoade anterioare de enterită infecțioasă, factori genetici, alergiile alimentare
nediagnosticate și modificări ale micro florei bacteriene pot juca un rol în promovarea
și perpetuarea acestui proces inflamator de grad scăzut.
Date experimentale pe animale arată că inflamația, chiar și de grad redus, ar
putea duce la schimbări persistente în sistemul nervos de la nivelul trac tului gastro –

34

Rusu Flaviu Viorel

intestinal și a funcției musculaturii netede, rezultând astfel tulburări ale motilității,
hipersensibilitate și disfuncție gastro -intestinală ( 89-92).
Studiile pe pacienți susțin conceptul conform căruia inflamația poate perturba
reflex ele gastro -intestinale și să activeze sistemul senzorial visceral chiar și atunci
când răspunsul inflamator este minim și limitat la mucoasa intestinală. Astfel de
interacțiuni anormale neuroimune pot contribui la alterarea fiziologiei
gastrointestinale și la hipersensibilitatea care stă la baza SII (93).
Mucoasa intestinală conține un sistem imunitar foarte elaborat, care poate fi
considerat ca "fiziologic inflamat". Astfel, inflamația de grad scăzut poate fi evaluată
folosind doar evaluări cantitative (94). Prin această abordare, s -a demonstrat că
pacienții cu SII au o creștere semnificativă în lamina propria din mucoasa colonului a
celulelor sistemului imunitar, comparativ cu subiecții sănătoși (95). Această inflamație
de grad scăzut pare să fie mai im portantă în colonul drept decât în cel stâng (95,96).
Dacă inflamația de grad scăzut prezintă un rol în disfuncția senzoriomotorie în SII,
distribuția inegală a creșterii celulelor inflamatorii ar putea explica diferențele
regionale în disfuncțiile motorii ale colonului (97,98) sau hipersensibilitatea viscerală
(99,100) care au fost observate în unele studii.
O varietate de mecanisme pot contribui la inflamația de grad redus a mucoasei
intestinale la pacienții cu SII. Episoade anterioare de enterită infecț ioasă (101) , factori
genetici (102) , alergii alimentare nediagnosticate (103) și modificări ale microflorei
intestinale (104) pot prezenta un rol, fie individual, fie în combinație în patogeneza SII.
La oameni, rolul inflamației în generarea simptomelor SII este mai puțin studiat,
deși există descoperiri importante pornind de la pacienți cu SII -PI. După o infecție
gastro -intestinala acută, până la o treime (29%) din persoane dezvoltă simptome
persistente comparabile cu SII (105,106) . La aceste persoane a fost remarcată o
creștere persistentă a sensibilității rectale (8) și a celulelor inflamatorii (în special
celule enteroendocrine și limfocite) (107). Majoritatea persoanelor care dezvoltă
gastroenterită (peste 70%) se vindecă complet și nu prezintă simp tome intestinale
persistente. Factorii care pot anticipa persoanele care pot dezvolta SII -PI sunt factorii
psihologici , genul feminin și o durată mai lungă a bolii.
Un alt mecanism care se presupune că ar putea fi responsabil pentru apariția
inflamației de grad redus în SII implică modificări la nivelul microflorei intestinale.
Dovezi indirecte indică faptul că fermentația bacteriană a alimentelor este crescută la
pacienții cu SII (108) la o proporție semnificativă a celor care au suprainfecție
bacteriană intestinală (109) dar câteva studii au evaluat și în mod direct starea
microflorei intestinale în SII. Un studiu a arătat că lactobacilii, bacteriile coliforme și
bifidobacteriile au un nivel scăzut în materiile fecale ale pacienților cu SII (110) în timp

35

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

ce un alt studiu sugerează o creștere semnificativă a anaerobilor, Escherichia coli și
Bacteroides în colon (111) . Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida rolul
microflorei intestinale în declanșarea inflamației intestinale la pacienții cu SII (112) .
Mastocitele de la nivelul mucoasei intestiale se află la persoanele sănătoase în
imediata apropiere a sistemului nervos enteric (11 3,114) și eliberează o gamă largă de
mediatori ai inflamației care au capacitatea de a afecta funcția n ervoasă enterică (11 5)
și contractilitatea musculară (11 6). Aceste descoperiri au condus la inițierea unor
studii pentru evaluarea densit ății mastocitelor în mucoasa pacienților cu SII. Evaluări
cantitative au identificat un număr crescut de mastocite la n ivelul ileonului (11 7) și
colonului acestor pacienți (96) . S-a arătat de asemenea că, pacienții cu SII au un număr
crescut al celulelor T în mucoasa colonului și că aceste imunocite se află în strânsă
asociere anatomică cu fibrele axonale ale sistemului ne rvos enteric. Acest lucru
prezintă un interes deosebit mai ales datorită rezultatelor studiilor ce demonstrează că
activarea celulelor T evocă modificări ale funcției neuromusculare în tractul intestinal
(118).
Este cunoscut faptul că stresul psihologi c afectează buna funcționare a
intestinului la oamenii sănătoși iar la persoanele cu SII, stresul poate declanșa sau
exacerba simptomele. Recent au fost publicate rezultate ale unor studii care arată că
există dovezi ale unei legături intre stres și reacț iile inflamatorii. Expunerea la stres
atât la animale cât și la oameni s -a dovedit a duce la eliberarea de mediatori
mastocitari la nivelul mucoasei colonului ( 100 ,113) iar într -un studiu experimental
recent pe șobolani , stresul a condus la reactiv area inflamați ei preexistent e la nivelul
colonului (97). O provocare importantă pentru viitor o reprezintă clarificarea
interacțiunii dintre inflamație, stres și simptomele SII.
Există astfel tot mai multe dovezi ale prezenței inflamației de grad redus în
mucoasa intestinală a pacienților cu SII, însă mecanismele implicate în acest proces nu
sunt nici pe departe pe deplin în țelese. Datele disponibile în prezent privind gradul
redus al inflamației nu au precizat cu exactitate dacă această modificare se întâlnește l a
toți pacienții cu SII sau doar în subseturi selectate de pacienți cu SII. Modificările
inflamatorii în funcție de sex au fost în general neglijate până în prezent, constituind o
eroare regretabilă datorită faptului că SII este observat mai frecvent la fe mei. De
asemenea, hipersensibilitatea viscerală în urma episoadelor de diaree acută poate
apare la sexul feminin dar, se pare că nu și la pacienții de sex masculin (1 19).

36

Rusu Flaviu Viorel

2.1.7.1. Graninele

Graninele (cromogranina și secretogranin a) sunt o familie de proteine secretorii
identificate în structura aminelor, hormonului peptidic și veziculelor secretorii ale
neurotransmițătorilor cu nucleu dens (120). Graninele sunt proteine acide și sunt
prezente în granulele secretorii ale unei largi varietăți de celule endocrine și neuro –
endocrine. Funcția exactă a acestor proteine nu este încă stabilită, dar există dovezi că
graninele funcționează ca pro -hormoni, dând naștere la o serie de fragmente de
peptide pentru care activitățile autocrină, pa racrină și endocrină au fost demonstrate
in vitro și in vivo. Biochimia intracelulară a graninelor include legarea Ca2 +, ATP și
catecolaminelor (epinefrina, norepinefrina) în zona veziculară activă de stocare a
hormonilor. Există de asemenea dovezi că , CgA și probabil alte granine, reglementează
biogeneza de vezicule secretorii cu nucleu dens și sechestrarea hormonilor în celulele
neuroendocrine.
Cromograninele (Cg) și secretograninele (Sg) sunt precursori ai mai multor
peptide bioactive și reglementează o serie de funcții celulare. Öhman et al (12 1) a
evaluat asocierea dintre nivelele din scaun ale Cg și Sg. Rezultatele au arătat că, în
comparație cu martorii sănătoși, pacienții cu SII au prezentat niveluri mai ridicate ale
CgA, Sg II, SgIII și nivelur i mai scăzute ale CgB. Astfel , nivelurile Sg II, Sg III și Cg B
determinate din scaun pot fi utilizate pentru diferențierea între pacienți cu SII și
persoanele sănătoase. Cu toate acestea, nu a existat nici un grup de control inclus în
acest studiu, astfel încât nu poate fi făcută o evaluare completă a graninelor
determinate din scaun ca și biomarkeri de diagnostic. Graninele determinate din scaun
(Cg) sunt modificate și în alte boli intestinale cum ar fi boala celiacă (122) . Mai mult
decât atât, nivelurile de calprotectină din scaun nu au fost asociate cu concentrațiile de
granine din scaun. În cele din urmă, acest studiu nu poate diferenția dacă nivelurile
crescute ale graninelor din scaunul pacienților cu SII este cauza SII sau a simptomelor
sale, sau pu r și simplu reflectă fenotipul de SII. Nivelurile graninelor determinate din
scaun poate servi însă ca un marker de ghidare a tratamentului medical la pacienții cu
SII.
CgA este un marker al celulelor intestinale endocrine și al tumorilor endocrine
(123 -125). Este o proteină de 68 kDa care cuprinde 439 de resturi de aminoacizi și a
fost izolată pentru prima dată din granule secretoare ale medulosuprarenalei bovine
(123,125) . CgA este depozitată și eliberată împreună cu monoamine și hormoni
peptidici ai m edulosuprarenalei, glandei pituitar e, paratiroidei și celulelor C
tiroidiene, celulele insulei pancreatice, celulele endocrine ale tractului gastrointestinal
și ale nervilor simpatici (123,124) . Densitatea celulara a CgA s -a dovedit a fi redusă în

37

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

mucoasa colonului la pacienții cu SII sugerându -se astfel că densitatea celulară
intestinală a CgA poate fi utilizată ca un marker util în diagnosticul SII (126,127) .
Este posibil ca unele peptide bioactive care ar putea fi eliberate din granine de
către enzimele precursoare să aibă un rol în fiziopatologia SII. Cu toate acestea, mai
multe dintre peptidele biologic active codificate în interiorul moleculei CgA, cum ar fi
vasostatina, beta -granina, cromostatina, pancreastatina și parastatina a căror funcț ie
predominantă este de a inhiba eliberarea de hormoni și neurotransmițători în sistemul
autocrin sau paracrin (128) nu produc o accelerare a tranzitului intestinal sau diaree.
Pe de altă parte, eliberarea de granine în lumenul intestinal și apariția aces tora în
scaun poate servi ca și biomarker al eliber ării altor substan țe bioactive cum ar fi
serotonina, la fel cum nivelurile serice ale CgA servesc ca și biomarker al eliberării
serotoninei la pacienții cu tumori carcinoide. O relație de cauzalitate între granine și SII
necesită o intervenție pentru modifica rea factorilor biochimici fiind necesară și o
schimbare a fenotip ului. Nici o astfel de intervenție nu a fost raportată (129) .
Intr-un studiu scintigrafic privind tranzitul colonic pe un lot de 120 de p acienți
cu SII, 46% dintre pacienții cu SII -D și 17% din tre pacienții cu SII -M au prezentat
tranzit colonic accelerat la 24 sau 48 de ore (130) . Într -adevăr, corelația negativă
dintre timpul de tranzit al colonului și nivelurile de C gA, SgII și SgIII suge rează faptul
că nivelurile crescute ale graninelor din scaun poate fi rezultatul tranzitului accelerat.
Un studiu anterior a demonstrat creșterea concentrațiilor serice ale C gA într -o
minoritate de pacienți cu SII -D (131) . Astfel, putem să presupunem că , creșterea
nivelului seric al CgA în acest ultim studiu reflectă creșterea eliberării graninelor din
celulele endocrine gastrointestinale.
El-Sahly et al a arătat într -un studiu (129) că densitatea celulară a CgA în ile onul
pacienților cu SII este redusă, î n funcție de subtip. S-a raportat anterior că densitatea
celulară a CgA este de asemenea redusă în duodenul și colonul pacienților cu SII (132) .
Astfel , se pare că există o reducere a celulelor endocrine în intestinul subțire și în
colonul pacienților cu S II. Acest lucru este foarte important deoarece SII a fost
considerat ă mult timp a fi o condiție funcțională fără anomalii organice detectabile.
Această constatare sprijină sugestia că densitatea celulară a CgA poate fi folosită ca un
marker biologic pentru diagnosticul SII (132 -134). Densitatea celulară a CgA
reprezintă conținutul total de celule endocrine de la nivelul ileonului, mai multe studii
fiind necesare pentru a determina care tip de celule endocrine sunt afectate.
În concluzie, studiile actuale demonstrează că numărul total de celule endocrine
este redus în ileon, duoden și în colonul pacienților cu SII (129) .

38

Rusu Flaviu Viorel

2.1.7.2. Receptorii toll -like

Receptorii Toll -like (TLRs) sunt o clasă de proteine care joacă un rol cheie în
sistemul imunitar înn ăscut. Aceștia sunt receptori membranari noncatalitici, de obicei
exprimați în celulele santinelă, cum ar fi macrofagele, care recunosc moleculele
conservate structural derivate din microbi. Odată ce acești microbi au străpuns bariere
fizice, cum ar fi tegumentul sau mucoasa tractului intestinal, ei sunt recunoscu ți de
TLRs, care activează răspunsurile celulelor imune. Familia TLRs include TLR1, TLR2,
TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 și TLR13.
Sistemul imunitar înnăscut este pri ma linie de apărare a organismului și este
prompt activat împotriva agenților patogeni sau leziunilor tisulare, după
recunoașterea mai multor modele moleculare de agenți patogeni asociați (PAMPs) sau
de pericol asociat modelelor moleculare (DAMPs) (13 5).
Receptorii cei mai studiați pentru PAMPs și DAMPs sunt TLRs, care au un
răspuns specific în cadrul imunității înnăscute (13 6). Analiza filogenetică clasifică TLRs
în trei ramuri principale, care par să corespundă liganzilor recunoscuți: 1. TLRs 1, 2,
4, 6 și 10 sunt implicați în recunoașterea lipidelor; 2. TLRs 5 și 11 recunosc proteinele;
3. TLRs 3, 7, 8 și 9 sunt sensibili la acizii nucleici (13 7). TLRs afișează niveluri de
expresie diferite în straturile mocoasei intestinale, cu o alocare spațiala și celulară
specifică, probabil legat de funcția lor (13 8).
Este remarcabil modul în care schimbările în integritatea barierei epiteliale sau
disfuncției permeabilității conduce la contactul între PAMPs și TLRs în straturile
profunde ale intestinului și răsp unsul imunitar ulterior al gazdei (1 39). Cu toate
acestea, în ciuda faptului că nu există încă un studiu care să coreleze permeabilitatea
mucoasei intestinale cu TLRs la pacienții cu SII, cercetările recente au sugerat faptul că
anomalii ale permeabilităț ii sunt legate de apariția SII și de exacerbarea simptomelor,
în special în SII -PI și SII -D. De fapt, testele ex vivo au demonstrat o permeabilitate
crescută în toate subgrupurile SII bazate pe predominența tranzitului intestinal (14 0),
cu toate că mecanis mele implicate în aceste schimbări sunt necunoscute.
Brint et al. (13 2) a publicat în Jurnalul American de Gastroenterologie un studiu
care aduce dovezi noi privind relevanța interacțiunii gazda -microbi și rolul sistemului
imunitar înnăscut la pacienții cu SII. Studiul a evaluat expresia diferențială a
receptorilor toll -like la nivelul mucoasei colonului. Expresia TLR a fost analizată atât la
nivelul expresiei genice, prin intermediul reacției de polimerizare în lanț, cât și la nivel
de proteină folosind an aliza western blot și imunofluorescență. Sistemul imunitar
înnăscut recunoaște modele moleculare asociate microorganismelor patogene prin
receptori, dintre care TLRs au fost cel mai bine caracterizați (14 1). TLRs reprezintă o
primă linie de apărare a gazde i la agresiunea agenților patogeni prin activarea

39

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

răspunsurilor în celulele sistemului imun înnăscut. TLRs cuprind 13 subclase de
receptori (TLR 1 – 13), care recunosc diferiți agenți patogeni microbieni, inclusiv
virusuri, bacterii, fungi și protoz oare (141). Deși importanța TLRs în patogeneza
bolilor inflamatorii intestinale este recunoscută (142), studiul Brint et al. (132) este
primul care a avaluat expresia TLR la pacienții cu SII. Rezultatele au arătat o creștere
de 4 și 1,7 ori în expresia mAR N pentru TLR -4 și TLR -5 și respectiv o scădere de
aproximativ 50% în expresia TLR -7 și TLR -8 la pacienții cu SII comparativ cu subiecții
de control. Modificările observate în ceea ce privește TLR -4 la pacienții cu SII au fost
mult mai reduse comparativ cu cele din boala Crohn și colita ulceroasă.
McKernan et al. au publicat în 2011 rezultatele unui studiu care a fost axat pe
cercetarea nivelurilor de activitate a receptorului toll -like în serul pacienților cu SII. Ei
au arătat că antagonistul receptorului toll-like induce eliberarea semnificativ crescută
de citokine (IL1 β, IL6, IL8 și TNF) în sângele pacienților cu SII. Un răspuns exagerat
pentru agonistul TLR8 a fost observată la toate citokinele investigate în cadrul
pacienților cu SII. În plus, creștere a nivelului de TLR2 duce la eliberare de TNFα, TLR3
la eliberare de IL -8, TLR4 la eliberare de IL1 β și TNFα, TLR5 la eliberare de IL1 β și
TNFα iar creșterea nivelului TLR7 duce la eliberarea de IL -8 la pacienții cu SII. Nu au
fost detectate diferențe în ac tivitatea TLR1, TLR6 sau TLR9. Constatările studiului au
arătat niveluri ridicate ale citokinelor și ale activitații receptorului toll -like în sângele
pacienților cu SII, indicând unele dereglări imune la acești pacienți (14 3).
Ohman et al. au evaluat exp resia TLR2 la nivelul monocitelor din sângele
pacienților cu SII într -un studiu publicat în 2012. Rezultatele au arătat că monocitele
pacienților cu SII au demonstrat o expresie crescută a TLR2, în timp ce expresia
monocitelor asociate TLR4 a fost comparab ilă la pacienți si la lotul de control. Expresia
activării markerilor monocitari nu a fost corelată cu severitatea simptomelor gastro –
intestinale sau extracolonice, dar expresia TLR2 a fost asociată cu simptome
psihologice mai puțin severe, cu o viață soc ială și condiție fizică mai bune,
concluzionând că la pacienții cu SII și expresie crescută a TLR2 pe monocite precum și
nivelul de activare al monocitelor se corelează cu mai puține simptome psihologice
severe și o calitate a vieții mai bună (14 4).
Belmo nte et al. au publicat în 2012 rezultatele unui studiu care a avut ca
obiective evaluarea expresiei TLR ca un jucător -cheie în răspunsul imun înnăscut, în
mucoasa colonului pacienților cu SII clasificați în trei subtipuri principale (cu
constipație, diare e sau mixt). Rezultatele lor arată că subgrupa IBS -M a afișat o creștere
semnificativă a TLR2 și TLR4 în mucoasa colonului. Mai mult decât atât, aceste expresii
au fost localizate în celulele epiteliale, deschizând noi perspective pentru rolul
potențial al celulelor epiteliale în interacțiunile gazdă -imunitate la pacienții cu SII. În
plus, creșterea expresiei TLR la pacienții cu SII -M produce căi de semnalizare

40

Rusu Flaviu Viorel

intracelulară care conduc la creșterea expresiei mucoase a citokinelor proinflamatorii
IL-8 si IL1b (129).
Rusu et al. au prezentat în 2013 la UEGWeek Berlin rezultatele cercetării
referitoare la expresia receptorilor toll -like și a graninelor în mucoasa colonului
pacienților cu SII. Acest studiu reprezintă prima fază a unui studiu mai amplu,
randomizat, dublu orb placebo controlat, desfășurat pe un lot de 202 pacienți
diagnosticați cu SII conform criteriilor ROMA III, care a evaluat efectele probioticelor
asupra caracteristicilor simptomelor în SII, evaluând de asemenea efectul probioticelor
asupra fermentației intestinale, variabilele imunologice și compoziția florei intestinale.
Scopul cercetării acestei faze inițiale din cadrul studiului global, descris anterior a fost
să evalueze variabilele imunologice, mai precis expresia de la nivelul muc oasei
intestinale a TLRs, Cg și Sg înainte de randomizarea acestor pacienți. Au fost incluși în
această fază a studiului 34 de pacienți cu SII si 17 subiecți de control. Aceste rezultate
fac însă parte și vor fi prezentate în capitolul care cuprinde cerce tarea personală.
În concluzie, alături de granine, și TLRs pot reprezenta biomarkeri importanți,
utili atât în elucidarea aspectelor patogenetice, în stabilirea diagnosticului SII dar și
pentru evaluarea simptomelor, putând fi corelați cu gradul de severi tate a acestora.
Studii ulterioare vor aduce cu siguranta date noi depre granine, TLRs și rolul lor în
cadrul SII.

41

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

CONTRIBUȚIA
PERSONALĂ

42

Rusu Flaviu Viorel

43

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

1. Ipoteza de lucru/obiective

SII este o afec țiune func ționa lă gastro -intestinal ă extrem de complexă și
frecventă. De aceea, am dorit ca prin această teză să contribuim la o mai bună
cunoaștere și înțelegere a ceea ce înseamnă în prezent SII.
Prima descriere a SII îi este atribuită lui Da Costa la fi nele secolului 19. El a
introdus termenul de enterită membranoasă, care cuprindea colici abdominale urmate
de defecație. Scaunul era de aspect fragmentat sau sub forma unor tuburi lungi care
părea a avea în compoziție bucăți de piele sau membrane .
În 1928, Bokus a redenumit boala Colită mucoasă neurogenă, asociind și
”stigmatul neurogen” acestor pacienți.
Ulterior, White și Jones au subliniat că mai mult de jumătate dintre pacienți au
primit inițial un diagnostic incorect sau fără legătură cu SI I. Descrierea lor se aseamănă
cu siguranță cu ceea ce noi azi numim SII.
În anii 50 -60, Manning a propus 6 simptome cheie care sunt bine reprezentate la
pacienții cu SII comparativ cu ceilalți pacienți cu afectare organică gastro -intestinală. A
fost pentru prima dată când au fost acceptate pe scară largă criteriile de definire a SII
prin gruparea simptomelor , urmată de criteriile Kruis și de cele trei ediții ale criteriilor
ROMA care definesc toate tulburările funcționale gastro -intestinale.
SII a fost mult timp considerat ca fiind rezultatul alterării funcției neuronale a
axului cerebro -intestinal. Mecanismele care duc la apariția acestor modificări nu sunt
clare, dar a devenit evident în ultimii ani că inflamația intestinală de grad redus
precum și modificările imunologice pot să conducă la apariția simtomelor SII. Pornind
de la aceste constatări, am elaborat mai multe cercet ări proprii, cu scopul de a
evidenția date noi privind această afecțiune.
Teza are 3 domenii de studiu:

1. Determinare a expresiei la nivelul mucoasei intestinale a receptorilor
toll-like și a graninelor la pacien ții cu SII.
Receptorii toll -like și graninele reprezintă noi markeri ai inflamației,
determinarea rolului lor în inflamația intestinală fiind subiect de cerceta re recent,
rezultatele i ndicând posibila implicare a acestora în patogeneza SII. Pornind de la
aceste premise, am selectat un lot de 34 de pacienți cu SII și un lot martor de 17
pacienți pentru a investiga rolul receptorilor toll -like și a graninelor în pa togeneza SII.
S-au recoltat biopsii de la nivelul rectului și colonului sigmoid, ulterior determinându –
se prin reacția de polimerizare în lanț nivelurile receptorilor toll -like și a graninelor
din biopsiile recoltate anterior. Menționăm că această cerceta re a fost efectuată în

44

Rusu Flaviu Viorel

premieră interna țională , primele rezultate fiind prezentate la UEGWeek Berlin 2013,
până la prezentarea acestora nemaifiind alte studii publicate pe această temă.

2. Urmărirea pe un interval de patru ani a pacien ților cu SII.
Scopul acestui studiu longitudinal retrospectiv a fost analiza simtomelor
pacienților cu SII la un lot de pacienți cu SII aflați în evidența Clinici Medicale II Cluj
Napoca în perioada 2008 -2011 utilizând baza de date a clinicii. S -a investigat de
asemenea tratamentul administrat, raspunsul pacienților la tratament dar și bolile
concomitente ale acestora. Din informațiile pe care le deținem, acest studiu este primul
de acest gen efectuat și publicat în Romania.

3. Epidemiologia SII în foste țări comunis te din Europa de Est.

Scopul cercetării a fost evaluarea epidemiologiei SII în foste țări comuniste din
Europa de Est pornind de la datele sumare privind acest aspect identificate în
literatură. Astfel, am efectuat un studiu analitic sistematic utilizân d informații de pe
portalul PubMed. Au fost analizate doar articolele indexate PubMed care au avut cel
puțin titlul în limba englez ă. Am analizat rezultatele publicate în țări foste comuniste,
apoi le -am comparat. Următorii parametrii au fost analizați: st resul, tulburările
mentale, cunoștințele medicale ale medicilor în recunoașterea simptomelor SII, nivelul
trăsăturilor de personalitate, alimentele și nutriția. Acest studiu privind analiza
pacienților cu SII este de asemenea primul efectuat și publicat în Romania pe această
temă .
Obiectivul principal al tezei a constat așadar în cunoașterea mai bună a
etiopatogenezei SII, mai exact în cercetarea unor markeri biologici noi și a rolul ui
acestora în inflama ția intestinal ă precum și relația acesteia cu SII.
Obiectivele secundare ale tezei au fost analizarea simptomelor, tratamentului și
bolilor concomitente întâlnite la pacien ții cu SII dar și cercetarea datelor din literatură
privind SII în foste țări comuniste.

45

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

2. Studiu 1. Expresia la nivelul mucoasei intestinale a
receptorilor toll -like și a graninelor în sindromul de
intestin iritabil

2.1. Introducere

SII este una dintre cele mai frecvente afecțiuni funcționale gastro -intestinale cu
o prevalență raportată de aproximativ 15% (145) repreze ntând un procent important
din totalul pacienților care solicită consultații unui medic gastroenterolog (146) .
Incidența anuală a SII este între 196 și 260 persoane la 100 000 de locuitori (147,148) ,
cu apariția mai frecventă în rândul persoanelor de sex feminin și fiind de obicei
diagnosticată la pacienții sub 50 de ani (149 -151) .
SII se caracterizează prin durere sau disconfort abdominal asociat cu alterarea
peristaltismului intestinal în absența oricăror cauze organice. Pacienții descriu
modificări ale scaunului, de la diaree la constipație sau alternanța acestora (1 49, 152).
Alterarea percepției viscerale și a tranzitului intestinal sunt factori importanți în
apariția simptomelor (153,154).
Pacienții cu SII prezintă un răspuns motor și senzitiv exagera t la o mulțime de
factori de stres (155 -157).
Multe tulbu rări gastro -intestinale pot să prezinte simptome similare cu SII, deci
este important s ă exludem alte cau ze. Diagnosticul SII trebuie stabilit pe baza
criteriil or clinice și nu prin diagnosticul de e xcludere a altor boli organice gastro –
intestinale utiliz ând investiga ții paraclinice costisitoare . Pacienții cu simptome de
alarmă (de ex. scaun în sânge, dureri abdominale, febr ă, scădere în greutate), probe de
laborator modificate, anomalii înregistrate la examenul fizic și/sau istoric familial de
boli inflamatorii intestinale sau cancer colorectal necesit ă explorări mai amanun țite
(158 -160) .
Există o suprapunere importantă a simptomelor bolil or funcționale și organice,
în directă legătură cu lipsa actua lă a investiga țiilor biologice, histopatologice sau
imagistice specifice pentru diagnosticul SII (158) .

46

Rusu Flaviu Viorel

Pacienții cu SII sunt grupa ți în funcție de criterii bazate pe simptome, utiliz ând
clasificarea actual ă Roma. Aceștia sunt subgrupa ți în SII cu pr edominenț a diareei (SII-
D), SII cu predominen ța constipa ției (SII -C), SII mixt (SII -M) și SII nedeterminat (SII -U)
(161) .
SII poate s ă ducă la scăderea calit ății vieții la fel ca și la pacienții cu boli cronice
grave cum ar fi diabetul, insuficien ța cardi acă congestiv ă, insuficienț a renală sau ciroza
hepatică (162 -164) . Cu toate c ă doar o parte din tre pacienții cu SII (10% -50%) solicit ă
asistență medicală, ei genereaz ă însă un volum mare de munc ă din partea medicilor
atât din sectorul de asisten ță primară căt și din sectorul de asisten ță secundar ă (165 –
167) .
Lipsa markerilor biologi ci utili în stabilirea algoritmului diagnostic al acestei
afecțiuni heterogene, reprezint ă un impediment serios în ințelegerea fiziopatologiei SII
(168) .
Studii recente sugereaz ă că o activare imun ă de grad redus la nivelul mucoasei
intestinale poate s ă contribuie la patogeneza SII. Receptorii toll -like, recunosc ând
semnalele anormale, joac ă un rol important în cadrul sistemului imun înnăscut.
Cromograninele și secretograninele s unt proteine secretorii omniprezente în celulele
sistemului imun endocrin și enteric.

2.2. Ipoteza de lucru /obiective
Pornind de la premisa că inflamația la nivelul mucoasei intestinale poate avea
un rol în patogeneza SII, după analizarea datelor di n literatură privind acest aspect,
am considerat util efectuarea unui studiu care să analizeze markerii biologici ai
inflamației la pacienții cu SII. Receptorii toll -like și graninele reprezintă noi markeri ai
inflamației, determinarea rolului lor în inf lamația intestinală fiind subiect de cercetare
recent, rezultatele cercetarilor efectuate până în prezent idicând posibila implicare a
acestora în patogeneza SII.
Scopul acestui studiu a fost să evalueze expresia la nivelul mucoasei colonice a
receptorilo r toll -like, a cromograninelor și a secretograninelor.

2.3. Material și metodă

Acest studiu reprezintă prima parte dintr -un studiu dublu orb placebo controlat,
care evaluează efectele probioticelor asupra simptomelor din cadrul SII, măsurând și

47

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

efectele probioticelor asupra fermentației intestinale, variabilele imunologice și
compoziția florei intestinale.
Bazat pe descoperirile recente privind tulburările la nivelul florei intestinale în
SII, utilizarea probioticelor a fost testată ca și tratament altern ativ, însă rezultatele nu
au fost consistente pentru toate produsele care au fost testate. Efectul unor produse
este pozitiv dar deocamdat ă departe de a asigura o scădere notabilă a
simptomatologiei pacien ților cu SII. Răspunsul la tratamentul cu probiotic e nu poate fi
prezis cu metodele existente în prezent. De exemplu, nu poate fi prezis care pacienți vor
răspunde la tratament, mecanismele din spatele apariției simptomelor fiind neclar.

Întrebări

1. Care factori sunt importan ți pentru apariția simptome lor în SII?
– hipersensibilitatea viscerală
– funcția motorie colonică anormală
– disfuncția sistemului nervos autonom
– disfuncția nervoasă centrală ( în special la nivelul neuronilor)
– factorii psihologici
– tulburări comportamentale
– demografia ( sexul și vârsta)
– modificările imunologice în sângele periferic sau în mucoasa intestinală
– modificarea florei intestinale
– abuzul sexual sau fizic
– funcția pancreatică
2. Cum interac ționează factorii fiziopatologici?
3. Putem să prezicem raspunsul terapeutic la probiotice, baz at pe fenotipul pacienților?
4. De ce probioticele duc la o scădere a severității simptomelor doar la unii dintre pacienții
cu SII?

Randomizarea. Pacienții au primit iaurt conținând probiotice sau iaurt fără probiotice
(placebo), 125 g de două ori pe zi ( dimineața și seara) pe o perioadă de 14 zile. În
timpul acestei perioade, pacienții și -au notat severitatea simptomelor gastro –
intestinale (utilizând sistemul IBS -SSS), consisțenta și frecvența scaunelor (Bristol
Stool Form Scale (BSF)) (figura 1), folosin d un jurnal zilnic.

48

Rusu Flaviu Viorel

Figura 1. Scala Bristol de evaluare a scaunului evidențiază 7 tipuri diferite ale
scaunului

49

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Scopul acestei faze a studiului a fost de a evalua variabilele imunologice la acești
pacienți, mai specific expresia la nivelul mucoasei intestinale a receptorilor toll -like, a
cromograninelor și a secretograninelor înainte de randomizarea pacienților cu SII.

Subiecți:
– 150 pacienți cu SII diagnosticați conform criteriilor Roma III
– 50 de voluntari sănătoși

Criteriile de includere:
– semnarea consimțământului informat
– vârsta între 18 și 65 de ani
– diagnosticul SII conform criteriilor ROMA
– abilitatea de a înțelege și disponibilitatea de a se conforma procedurilor de studiu

Criteriile de excludere:
– participarea la a lt studiu clinic cu o lună înainte de vizita de screening
– rezultate de laborator modificate la vizita de screening, cu semnificație clinică
relevantă pentru participarea la studiu
– alte boli gastro -intestinale care s ă explice simptomele pacienț ilor
– alte boli severe cum ar fi cancerele, insuficien ța cardiac ă, boala renal ă sau boli
neurologice
– simptome care s ă indice alte boli severe cum ar fi hemoragiile gastro -intestinale,
scăderea marcat ă în greutate și febra
– boli psihiatrice severe
– istoric de c onsum de droguri sau abuz de alcool cu 6 luni înainte de vizita de
screening
– intoleranță sau alergie la produsele din lapte
– utilizarea de alte probiotice cu 2 săptămâni înainte de începerea studiului
– folosirea de antibiotice cu o lună anterior de viz ita de screening și în timpul studiului,
folosirea de cortizon, antiinflamatoare nonsteroidiene sau alte medicamente
antiinflamatoare cu 2 săptămâni înainte de vizita de screening sau în timpul studiului
– femeile gravide sau care alăptează sau cele care d oresc să devină gravide pe perioada
studiului
Treizeci și patru de pacienți cu SII (IBS -M=8, IBS -C=10, IBS -D=11, IBS -U=5) (19
femei, vârsta medie 35 de ani (26 -47), IMC 22.8 (20.9 -24.4)), conform criteriilor Roma
III au fost incluși în prima faza a studiu lui. Zece pacienți au raportat un debut
postinfecțios al SII. De asemenea, 17 subiec ți de control sanătoși (12 femei, vârsta
medie 27 de ani (24.3 -38.3), IMC mediu 23 (20.5 -24.5)) au fost incluși în studiu.

50

Rusu Flaviu Viorel

A fost efectuată sigmoidoscopie cu biopsie și s-a evaluat aspectul macroscopic al
mucoasei colonului pentru excluderea unei boli inflamatorii intestinale ca și cauză a
simptomelor. Au fost prelevate biopsii din mucoasa rectului și colonului sigmoid
pentru analizarea celulelor inflamatorii, funcției i mune a colonului, componența și
funcția florei intestinale utilizând ulterior tehnici de laborator cum ar fi 16sRNA.
ARN -ul total a fost preparat din biopsiile obținute din colonul sigmoid după
efectuarea sigmoidoscopiei. După transcripția inversă a ARN total în cADN (utilizând
kitul High Capacity RNA -to-cDNA Kit (PN 4387406)) (figura 2) , a fost efectuată
determinarea qPCR pentru CgA, CgB, SgIII, TLR2, TLR6, TLR9 și pentru gena de control
HPRT utilizând Reacția de polimerizare în lanț în timp real (figura 3,4,5) . Rezultatele
au fost raportate la nivelul expresiei HPRT.
Analizele statistice au fost realizate utilizând programul GraphPad Prism 6.0
(GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Pentru a evalua diferențele dintre două grupuri
de subiecți, a fost util izat testul U Mann Whitney. Valorile P <0,05 au fost considerate
ca fiind semnificative statistic. Liniile orizontale din figuri reprezintă media.

Figura 2. Kit-urile utilizate pentru efectuarea reacției de pol imerizare în lanț

51

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Aparatura necesară efectuării qPCR pentru cromogranine, receptori toll -like și
pentru gena de control HPRT a fost furnizată de firma Applied Biosystems.

Figura 3. Aparatura necesară efectuării reac ției de polimerizare în la nț și interpretării
rezultatelor include o unitate PC și Fast Real -Time PCR System 7500/7500

52

Rusu Flaviu Viorel

Figura 4. Prepararea ARN -ului total în camera de lucru necesită condi ții speciale de
muncă

Figura 5. Camera de lucru pentru efectuar ea transcripți ei invers e a ARN total în
cADN

53

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

2.4. Rezultate

Expresia CgA la nivelul mucoasei intestinale a fost scăzută la pacienții cu SII
comparativ cu subiecții săn ătoși (19.8 (14.5 -29.8) vs. 25.6 (17.8 -37.9) (median (25 -75)
percentile); p=0.03) (Fi g.6).

Figura 6. Expresia la nivelul mucoasei intestinale a C romograninei A

Expresia CgB (0.4 (0.2 -0.7) vs. 0.5(0.3 -0.7); n.s.) și a SgIII (0.07 (0.06 -0.1) vs.
0.09(0.07 -0.1); n.s.) au fost comparabile la pacienții cu SII și lot ul de control (Fig.7)

54

Rusu Flaviu Viorel

Figura 7. Expresia la nivelul mucoasei intestinale a Cromograninei B și a
Secretograninei III.

55

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

În plus, expresia la nivelul mucoasei intestinale a TLR9 a avut tendința de a fi mai mică
la pacienții cu SII față de subiecții de control (0.06 (0.05 -0.2) vs. 0.1(0.1 -0.2) p=0.1)
(Fig. 8), în timp ce expresia TLR2 (0.13 (0.09 -0.16) vs. 0.12(0.08 -0.14) n.s.) și a
TLR6 (0.14 (0.1 -0.17) vs. 0.13(0.1 -0.16) n.s.) a fost similară atât la pacienții cu SII cât și
la lo tul martor (Fig.9) .

Figura 8. Expresia la nivelul mucoasei intestinale a receptorului toll -like 9.

56

Rusu Flaviu Viorel

Figura 9. Expresia la ni velul mucoasei intestinale a receptorului toll -like 2 și 6

57

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

2.5. Discuții
Patogeneza SII este doar parțial cunoscută dar pare a fi multifactorială. Există
numeroase dovezi că mediul și nivelul social, alimentația, flora intestinală, inflamația
de grad scăzut și tulburările în sistemu l neuroendocrin al intestinului joacă un rol
important (1 69). Disfuncții imune ale compartimentului de la nivelul mucoasei
intestinale și al compartimentului sistemic au fost raportate la pacien ții cu SII (170 –
172) .
SII este considerat în prezent o tulbur are a motilit ății de cauze neurologice
rezult ând din alterarea axului cerebro -intestinal dar mecanismele care stau la baz ă
sunt neclare. Tractul gastro -intestinal conține un sistem nervos și imun amplu,
alterările la nivelul sistemului imun fiind tot mai frecvent implicate î n patogeneza SII
(173) . Aceast fapt a fost observat pentru prima dat ă la pacien ții cu SII -PI dar, în studii
recente a fost observat ă și la alte grupuri de pacien ți (173,174) .
Recunoașterea inflama ției în SII, chiar dac ă de grad redus (175) , participarea
acestui r ăspuns inflamator în motilitatea și senzitivitatea intestinal ă (176) și în final
faptul că SII poate reprezenta un raspuns anormal al mucoasei intestinale la o flor ă
intestinal ă modificat ă, conform teoriilor curente î n ceea ce privește bolile inflamatorii
intestinale (177) , poate s ă aducă date noi privind convergen ța dintre bolile
inflamatorii intestinale, boala celiac ă și SII (175) . În plus, exist ă implicari ale infec țiilor
gastro -intestinale în patogeneza SII, a șa numitul SII -PI. Cu toate c ă, originea exact ă a
simptomelor din cadrul SII r ămâne neclar ă, un numar crescut de publicații recente
sugereaz ă faptul că activarea imun ă (178,179) , inflama ția de grad redus (180) ,
modificarea florei intestinale (181) și/sau cre șterea perme abilității intestinale
(182,183) joacă un rol important î n fiziopatologia SII. Epiteliul intestinal serve ște ca o
barieră între corpul uman și flora intestinal ă, fiind un agent activ î n raspunsul imun de
la nivelul mucoasei intestinale prin intermediul ex presiei genelor pro -inflamatorii, a
secreției citokinelor inflamatorii și prin recrutarea celulelor inflamatorii la r ăspunsul
bacteriilor patogene și a produ șilor acestora (184) . Un studiu anterior asociază
nivel urile crescute ale CgA din scaun cu intensit atea mare a durerii abdominale. A fost
sugerat faptul c ă mastocitele pot să contribuie la percepț ia durerii la pacien ții cu SII
(185) . Mediatorii mastocitari de la nivelul colonului excit ă neuronii senzitivi viscerali
la șobolani (186). CgA alături de aci dul acetic a fost asociat ă cu apariția durerii la
șobolani (187,188) . Astfel, se poate emite ipoteza că mediator ii eliberați de mastocite
care se asociaz ă cu durerea sunt Cg sau peptidele derivate din aceste proteine.
Peptidele derivate din CgA pot s ă aibă efect de asemenea și pe motilitatea colonic ă.
Creșterea nivelului de acid acetic de c ătre CgA duce la apari ția unei faze hiperactive și

58

Rusu Flaviu Viorel

la reducerea inhibi ției tonusului bazal al activit ăților mecanice spontane într-un model
experimental in vitro la rozătoare (189,190) .
Nivelul salivar al CgA , cunoscut ca și un indice senzitiv și cantitativ al stresului
psihosomatic (191 -193) , a fost demonstrat ca fiind crescut la pacien ții cu SII (194) .
Doar c âteva studii au cercetat p ână în pre zent expresia rece ptorilor toll -like la
pacienții cu SII. Brint et al. au fost primii care au raportat o cre ștere de patru ori a
TLR4 și de 1.7 ori a TLR5 în timp ce expresia TLR7 și TLR8 a fost cu 50% mai sc ăzută
comparativ cu lotul de control (195) . Aceste rezultate au f ost obținute prin comasarea
datelor tuturor subtipurilor de SII, fără a fi analizate subgrupurile idividual .
McKernann et al . au descris niveluri crescute ale activit ății citokinelor și receptorului
toll-like în sânge dar nu și la nivelul mucoaselor pacien ților cu SII (196) . Într -un studiu
mai recent a fost arătat faptul c ă expresia genei și a proteinei TLR2 și TLR9 la nivelul
colonului diferă în mod semnificativ între subgrupurile de pacienți cu SII, oferind
sprijin suplimentar referitor la ipoteza privind alterarea activ ării imune intestinale
(197) . Autorii au demonstrat creșter ea semnificativ ă a TLR2 și TLR4 în subgrupul de
pacienți cu SII -M, comparativ cu subiecții sănătoși. Aceste rezultate confirm ă ipoteza c ă
cel puțin la subgrupul de pacien ți cu SII -M, sistemul imunitar înnăscut are un rol cheie
în fiziopatologia acestei boli. Aceste diferen țe pot fi legate și de heterogenit atea
populației cu SII. Cu toate acestea, autorii au g ăsit o corela ție puternic ă între mARN -ul
TLR2 și TLR4, confirm ând că diferiți receptori toll -like conlucreaz ă pentru stimularea
optimă a sistemului imunitar înnăscut la nivel intestinal, ca r ăspuns la flora intestinal ă
modificată (197) . În ceea ce p rivește relevan ța clinică a acestor constatări , autorii au
găsit o corela ție poziti vă între expresia TLR2 și TLR4 și durata simptomelor î n întregul
grup de pacien ți cu SII. Totu și, la analiza rezultatel or pe subgrupuril e de pacienți cu SII,
a fost observat ă o corelație semnificativ ă doar la pacien ții cu SII -M. Sunt necesare
studii ulteri oare pentru a confirma aceste rezultate la celelalte subgrup uri de pacienți
cu SII. Mecanismele care stau la baza exprimării tot mai crescute a receptorilor toll -like
în cursul bolii rămân necunoscute dar se poate presupune implicarea factorilor
luminali.
În studiul nostru, am demonstrat faptul c ă Cg și receptorii toll -like pot fi
mediatori importan ți implica ți în fiziopatologia SII. Reducerea nivelurilor CgA la
nivelul mucoasei intestinale și tendința de reducere a nivelurilor TLR9 a fost observat ă
la pac ienții cu SII comparativ cu subiec ții de control. Mai mult dec ât atât, expresia CgA
și a TLR9 la nivelul mucoasei intestinale a fost utilă pentru diferen țierea dintre
pacienții cu SII și martori i sănătoși, putând fi considera ți prin urmare ca și potențiali
biomarkeri pentru diagn osticul SII, ceea ce presupune î nsă cercetari aprofundate pe un
lot mult mai numeros de subiec ți cu SII dar și de martori s ănătoși.

59

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Este important de subliniat faptul că acest studiu a generat ipoteze noi privind
importan ța Cg și a receptorilor toll -like pentru diagnosticul SII care necesită studii
suplimentare în special în legatură cu asocierea dintre granine, receptori i toll-like și
fiziopatologia și simptomatologia SII.
Limita majoră a studiului a fost num ărul relativ mic de pacien ți cu SII și de
martori s ănătoși incluși. Bine înțeles, corela ția dintre aceste rezultate par țiale și
rezultatele finale va aduce cu siguran ță noi date privind rolul receptorilor toll -like și a
graninelor ca markeri ai inflama ției în SII. Aceste r ezultate vor fi publicate ulterior.

2.6. Concluzii

Reducerea nivelurilor CgA la nivelul mucoasei intestinale poate reflecta o
eliberare crescut ă a proteinelor din celulele expresoare ale CgA la pacien ții cu SII.
Tendința de scădere a nivelului TLR9 la n ivelul mucoasei intestinale indic ă
faptul că pacienții cu SII au un raspuns imunitar înnăscut alterat la liganzii TLR9,
oligonucleotidele nemetilate CpG.
Alterarea modelului de exprimare sau de activare a celulelor expresoare de CgA
și TLR9, poate avea u n rol în patogeneza SII.

60

Rusu Flaviu Viorel

61

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

3. Studiul 2. Urmărirea pe un interval de patru ani a
pacien ților cu SII

3.1. Introducere

Definiția, prevalen ța și simptomele întâlnite în SII precum și implicațiile sociale
pe care le presupune au fost analizate deja în capitolul precedent.
În literatur ă au fost publicate doar c âteva studii care au avut ca și scop
urmărirea pe un interval lung de timp a pacien ților cu SII. A fost raportat ă asocierea SII
cu o varietate larg ă de simp tome, suferin țele psihologice și fizice afect ând calitatea
vieții pacien ților, cresc ând astfel utilizarea resurselor sistemului de s ănătate
(198,199).
Pacienții cu SII, sunt adesea îngrijorați cu privire la o posibil ă boală severă
gastro -intestinală sau a altor boli, motiv pentru care, majoritatea solicit ă consult
medical (200,201) . Diagnosticul corect al comorbidit ăților este foarte important
pentru acurate țea diagnosticului și alegerea tratamentului optim la acest grup de
pacienți.
Deși SII nu reprezi ntă o amenin țare privind via ța pacienților, excluderea unor
boli severe cum ar fi diferitele tipuri de cancere gastro -intestinale reprezint ă o
provocare clinic ă majoră. Prin urmare, luarea decizii lor clinice este adesea dificilă ,
consider ând faptul c ă factorii psihologici, sociali și biologici joacă un rol important, cu
toate că impactul fiec ăruia dintre ace ști factori este cel mai probabil diferit de la
pacient la pacient și pot să varieze în timp la aceea și persoan ă (202 -205) .
Terapiile disponibile în prezent sunt destinate etiologiei multifunc ționale și
includ at ât tratamentul medicamentos c ât și pe cel nonmedicamentos, de exemplu
hipnoterapia și terapia cognitiv comportamental ă (206,207) .
Aproximativ 50% din pacien ții cu SII se adreseaz ă sistemului medical primar
dar și celui secundar, necesit ând spitalizare și prezent ând cel pu țin un simptom al unei
boli asociate (208) .
Hudson et al. a descris c âteva comorbidit ăți asociate cu SII cum ar fi fibromialgia,
migren a, sindromul de oboseal ă cronică, depre sia major ă și atacurile de panic ă (209) .
Pacienții cu una sau mai multe boli asociate SII au tendin ța de a raporta simptome mai
severe, mai multe acuze fizice și au mai mult absenteism legat de boal ă decât pacienții

62

Rusu Flaviu Viorel

fără boli asociate (210,211) . Factor ii psihosociali pot s ă influențeze de asemenea
corpul medical, determin ându -l să caute informa ții suplimentare privind afec țiunea î n
sine (212) . Anxietatea și depresia au fost raportate ca fiind mult mai des întalnite la
pacienții cu SII fa ță de subiec ții de control s ănătoș i. Cu toate acestea, o rela ție de
cauzalitat e între SII și factorii psihosociali r ămâne necunoscut ă (213) .

3.2. Ipoteza de lucru /obiective
În literatură, doar câteva studii care au avut ca și scop urmărirea pe termen lung
a paciențilo r cu SII au fost publicate. Simptomele pacienților cu SII sunt supărătoare și
de multe ori afectează calitatea vieții. Tratamentul administrat precum și răspunsul
pacienților la tratament reprezintă adesea o provocare pentru medici. Unii pacienți cu
SII prezintă și alte boli asociate cu rol mai mult sau mai puțin stabilit în apariția sau
exacerbarea simptomelor.
Pornind de la aceste informații, scopul acestui studiu a fost de a analiza
simptomele pacienților cu SII aflați în evidența Clinicii Medicale II Cluj Napoca pe o
perioadă mai lungă de timp utilizând baza de date a clinicii. S -au colectat datele
privind tratamentul administrat, răspunsul pacienților la tratament precum și bolile
concomitente înregistrate la acești pacienți.

3.3. Material și me todă

Protocol de studiu
In acest studiu longitudinal retrospectiv s -au utilizat informațiile pacienților cu
SII (conform criteriilor Roma III), înregistrate în baza de date a Clinicii Medicale II, Cluj
Napoca. Datele colectate au inclus: parametrii dem ografici, diagnosticele medicale,
consultațiile și spitalizările, tratamentul prescris pacienților sau indicațiile pentru o
nouă schemă terapeutică. Pacien ții incluși în studiu au avut vârsta cuprinsă între 19 și
85 de ani, vârsta medie 43,45 ani, cu o pri mă înregistrare a diagnosticului de SII în anul
2007. Femeile gravide, pacienții cu diferite tipuri de cancer și cei cu boli legate de
consumul de alcool au fost excluși. Un pacient a fost definit ca nou diagnosticat cu SII
dacă înainte de stabilirea diagn osticului de SII acesta nu a prezentat simptomele SII
sau a altor boli gastro -intestinale cum ar fi ulcerul gastric, boala de reflux gastro –
esofagiană, boli inflamatorii intestinale, colita ulceroasă, boala Crohn, pancreatita sau
colecistita cronică. S -au contabilizat informațiile privind caracteristicile demografice și

63

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

factorii de risc (fumatul, greutatea, înalțimea și consumul de alcool). S-a înregistrat
prevalența simptomelor asociate cu SII: depresia, anxietatea, migrena, cefaleea,
sindromul de obo seală cronică, insomnia, astenia, greața, eructațiile, palpitațiile. S -a
înregistrat de asemenea prevalența bolilor asociate: dislipidemia, boala hemoroidală,
fibromialgia, cardiopatia ischemic ă, diabetul, colecistectomia, litiaza biliară veziculară,
gastrita, osteoporoza, litiaza renală, gușa nodulară, spondilartroza, hipotiroidismul și
discopatia vertebral ă. Baza de date a clinicii a fost analizată pe perioad ă de 4 ani .
Conform protocolului existent în clinică v izita de control a fost efectuat ă inițial
la o lună, ulterior la interval de 6 luni. La fiecare vizită de control au fost evaluate
simptomele principale ale pacienților: durerea abdominală, tulburările intestinale,
meteorismul abdominal și flatulen ța.
Tratamentul administrat acestor pacienți a fost în direct ă legatură cu
severitatea simptomelor. Severitatea simptomelor nu a fost evaluată prin chestionare
specifice ci pe baza percepției individuale a fiec ărui pacient, prin compara ție cu
severitatea simptomelor înregistrate la debutul bolii. Pe p erioada urmăririi, s-a
înregistrat starea de morbiditate , vizitele efectuate la medicii de familie, vizitele de
control și spitalizarea pacien ților. S-a evaluat de asemenea tratamentul medicamentos
administrat pacienților cu SII: Trimebutina 300 mg, Mebeve rina 200 mg, probiotice
(de exemplu Linex, Biotics, Eubiotic), anxiolitice (Alprazolam 0,25 mg, Bromazepam
1,5 mg), inhibitori de pomp ă de protoni ( Omeprazol 20 mg, Esomeprazol 20 mg,
Pantoprazol 20 mg), antiinflamatoare nonsteroidiene ( Ibuprofen 200 mg , Etoricoxib
120 mg, Naproxen 200mg, Ketoprofen 200 mg), spasmolitice (Drotaverin a 40 mg,
Otilonium bromide 40 mg). Trimebutina, Mebeverina și probioticele au fost utilizate ca
monoterapie dar și în combina ție cu alte medicamente. Restul medicamentelor
menționate anterior au fost utilizate doar în combina ție cu alte medicamente . Planul de
tratament a fost individualizat pentru fiecare pacient în parte în funcție de severitatea
simptomelor și de bolile asociate. Au fost înregistrate toate investigațiile care au fost
efectuate acestor pacienți în scop diagnostic. Au fost analizate caracteristicile
distribuției pacienților, modelele de tratament administrat și evoluția simptomelor în
funcție de tratamentul administrat.
Medoda statistică utilizată: SPSS versiu nea 22.0 pentru sistemul de operare Windows.
Au fost analizate simptomele înregistrate pe percursul urmăririi, simptomele după
administrarea tratamentului, frecvența vizitelor, evoluția simptomelor în funcție de
subgrupul de pacienți cu SII și a tratamentu lui administrat, asocierea SII cu alte
afecțiuni cum ar fi depresia, boala hemoroidală și alte comorbidități utilizând testul chi
pătrat. A fost comparată semnificația rezultatelor utiliz ând testul t. O valoare a
indicelui p < 0.05 a fost considerat ă semnificativă . Corelațiile au fost calculate utilizând
testul Pearson.

64

Rusu Flaviu Viorel

3.4. Rezultate

Au fost analizate următoarele elemente: debutul simptomelor, bolile asociate,
mediul de proveniență (urban sau rural), evoluția și terapia medicamentoasă
administrată pacie nților.
În ceea ce privește distribuția pacienților nou diagnostica ți cu SII pe ani, aceasta
a fost următoarea: 2008: 21 pacienți, 2009: 25 pacienți, 2010: 31 pacienți și 2011: 37
pacienți (figura 10) . Se poate remarca creșterea numărului de pacienți în f uncție de an,
probabil datorită adresabilității crescute a acestor pacienți către clinica noastră dar și a
identificării corecte a pacienților cu SII.

Distribuția pe ani a pacienților cu SII
21
25
31372008
2009
20102011

Figura 10. Distribuția numărului pacienților cu SII pe ani

65

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Privitor la subtipul de SII, marea majoritate a pacienților a prezentat tipul SII -C
(Fig. 11). Pacien ții cu SII -D reprezintă a doua categorie de pacienți ca reprezentare
procentuală.

Subtipurile SII
60346
IBS-C
IBS-D
IBS-M

Figura 11. Subtipurile SII. Predomină pacienții cu SII -C. Pacienții cu SII -M
reprezintă grupul cel mai puțin întâlnit la pacienții cu SII

66

Rusu Flaviu Viorel

Din totalul de 114 pacienți, 29 au fost bărbați și 85 au fost femei (Fig. 12). În
general, pacienții de sex feminin diagnosticați cu SII au prezentat mai multe boli
asociate cu SII decât pac ienții de sex masculin. Referitor la mediul de proveniență al
pacienților, 37 au fost din mediul rural iar 77 din mediul urban (tabelul 1).

Distribuția pe sexe
25%
75%masculin
feminin

Figura 12. Sexul feminin este majoritar la pacienții cu SII, sexul masculin reprezentând
doar 1/3 din totalul pacienților cu SII

67

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Mediul urban sau rural de provenien ță a pacienților diagnosticați cu SII este
reprezentat în figura 13.

Mediul de proveniența
32%
68%rural
urban

Figura 13. Pacienții din mediul urban reprezintă majoritatea pacienților cu SII,
confirmând datele pub licate în literatură atât în Europa de Vest cât și în Europa de Est
și America de Nord

68

Rusu Flaviu Viorel

Tabel 1. Datele demografice ale pacientilor cu SII

Pacienți cu SII Nr. %
GEN
Bărbați 29 25.43
Femei 85 74.57
VÂRSTA
18-30 34 29.82
31-50 63 55.26
51-85 17 14.91
RURAL
Bărbați 9 31.03
Femei 26 30.58
URBAN
Bărbați 20 68.97
Femei 59 69.42

Pacienții cu SII de sex feminin, cu vârsta medie cuprinsă între 31 și 50 de ani,
cu predominență din me diul urban, reprezintă majoritatea pacienților diagnosticați cu
SII în Clinica Medicală 2 între anii 2008 și 2011.

69

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Cele mai importante acuze ale pacienților cu SII au fost: durerea abdominală,
tulburările intestinale, balonarea și flatulența (tab elul 2). Valorile frecvenței pentru
fiecare simptom în parte este reprezentată în tabelul 3. Acuzele zilnice ale pacienților
cu SII sunt reprezentate în figura 14.

Cele mai importante acuze zilnice ale
pacienților
20%
35% 18%27%durere abdominală tulburări intestinale balonare flatulență

Figura 14. Tulburările intestinale reprezintă cele mai frecvente acuze zilnice a le
pacienților cu SII

70

Rusu Flaviu Viorel

.

Tab el 2. Valorile de frecvență pentru fiecare simptom

Frecvența Simptome %
Durere
abdominală Tulburări
intestinale Balonare Flatulență
zilnic 20.17 34.21 18.4 27.57
Cel puțin 2 -3
episoade/săptămână 53.5 59.64 77.17 60.4
1-4
episoade/săptămână 26.33 6.15 4.43 12.03

Majoritatea pacienților diagnosticați cu SII au prezentat cel puțin 2 -3
episoade/săptămână de durere abdominală, tulburări ale tranzitului intestinal,
balonare sau flatulență. Balona rea este simptomul cel mai frecvent întâlnit la pacienții
care nu prezintă manifestări zilnice ale simptomelor iar durerea abdominală este
simptomul cel mai des întâlnit la pacienții care prezintă 1 -4 manifestări/săptămână ale
simptomelor.

71

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Din totalul de 114 pacienți, 84% au avut un debut insidios al simptomelor
(durere abdominală, tulburări intestinale, balonare, flatulență), în special prin
tulburări ale tranzitului intestinal și prin durere abdominală cu caracter progresiv, cu
exacerbăr i rare care au crescut gradual în intensitate iar 16% dintre pacienți au avut
un debut brusc al simptomelor, cel mai frecvent prin apariția durerii abdominale
urmată de tulburări ale tranzitului intestinal, cu niveluri ale intensității aproximativ
similare (Fig. 15).

Debutul simptomelor
84%16%
debut insidios al
simptomelor
debut brusc al
simptomelor

Figura 15. Debutul insidios al simptomelor este cel mai frecvent întâlnit la pacienții cu
SII

72

Rusu Flaviu Viorel

Privitor la evoluția simptomelor după tratament, 54% dintre pacienți au avut
evoluție favorabilă, cu scăderea semnificativă a fr ecvenței simptomelor, 36% au avut
evoluție fluctuantă însă cu o scădere a severității simptomelor iar 10% nu au fost
influențați de tratamentul medicamentos (Fig. 16).

Evoluția simptomelor după tratament
54%36%10%Pacienți care au avut
evoluție favorabilă cu o
scadere semnificativă a
frecvenței simptomelor
Pacienți care au avut
evoluție fluctuantă cu
scăderea severității
simptomelor
Pacienți care nu au avut
evoluție favorabilă după
tratament

Figura 16 . Evoluția simptomelor după tratamentul medicamentos

Remarcabi l a fost faptul că majoritatea pacienților au avut o scădere
semnificativă a frecvenței simptomelor, în special a durerii abdominale și a
tulburărilor de tranzit pe parcursul urmăririi acestora. O scădere a severității
simptomelor a fost înregistrată la ap roximativ 1/3 din pacienți.

73

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Analizând frecvența controalelor 62% dintre pacien ți au efectuat o vizită
medicală pentru un control medical sau pentru exacerbări ale simptomelor mai mult
de o dată pe an, 36% de 2 -4 ori pe an iar 2% nu au mai efectua t nici o vizită medicală
de la prima consultație (Fig.17).

Complianța privind controalele periodice
62%36%2%Pacienți care s-au
prezentat la medic pentru
control sau pentru
exacerbări ale
simptomelor, cel puțin o
dată pe an
Pacienți care s-au
prezentat la medic pentru
control sau pentru
exacerbări ale
simptomelor, de 2-4 ori pe
an
Pacienți care nu s-au mai
prezentat la medic de la
prima consultație

Figura 17. Complianța privind controalele periodice. Majoritatea pacienților s -au
prezentat la medic pentru control cel puțin o dată pe an.

74

Rusu Flaviu Viorel

Din totalul de 114 pacienți, 33 (2 9%) au primit monoterapie cu trimebutină,
mebeverină sau probiotice. 81 de pacienți (71%) au primit tratament medicamentos în
asociere: (trimebutină sau mebeverină sau probiotice) + (anxiolitice, IPP,
antiinflamatoare nonsteroidiene, spasmolitice ) (Fig. 18 ). SII-C și SII -M au fost asociate
cu o evoluție favorabilă a simptomelor după tratamentul medicamentos iar SII -D a fost
asociat cu intensități variabile ale simptomelor după administrarea tratamentului
medicamentos (p = 0.031).

Tratamentul administrat
29%
71%monoterapie
asociere medicamentoasă

Figura 18. Majoritatea pacienților au primit tratament medicamentos în
asociere

75

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Clasele de medicamentele folosite de către medicii din România în practica
curentă privind tratamentul SII sunt reprezentate în tabelul 3.

Tabel 3. Clasele de medicamentele utilizate în România pentru tratamentul SII

Simptom Clase de medicamente
Durere abdominală Anticolinergice
Miorelaxante musculotrope
Antagoniști de calciu
Agoniști opiacei
Antiserotoninergice
Antidepresive
Constipație Laxative
Derivați de p rostaglandine
Prokinetice
Diaree Agoniști opiacei
Diosmectită
Chelatori de acizi biliari
Balonare Cărbune
Dimeticona
Simeticona

76

Rusu Flaviu Viorel

Severitatea intensității simptomelor in funcție de subtipul de SII este
reprezentată în tabelul 4.

Tabel 4. Media severității simptomelor în funcție de subtipul de SII

Tratament Subtipurile de SII
SII-C SII-M SII-D
Înainte de tratament 8 8 9
După tratament 4 5 6

Utilizarea trime butinei sau mebeverinei î n asociere cu alte medicamente a fost
corelată cu o îmbunătățire a simptomelor dup ă tratamentul medicamentos (p <0.001)
iar monoterapia a fost asociat ă cu o evolu ție fluctuant ă a simptomatologiei (p <0.001).
Severitatea simptomelor înainte și după administrarea trimebutinei sau mebeve rinei
în monoterapie este reprezentată în tabelul 5.

Tabel 5. Severitatea simptomelor înainte și după administrarea trimebutinei
sau mebeverinei în monoterapie

Tratament Subtipurile de SII
SII-C SII-M SII-D
Înainte de tratament 8 8 9
După trat ament 6 5 7

77

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Severitatea simptomelor înainte și după administrarea tratamentului cu
trimebutină sau mebeverină în asociere cu alte medicamente este reprezentată în
tabelul 6.

Tabel 6. Severitatea simptomelor înainte și după administrarea trat amentului
cu trimebutină sau mebeverină în asociere cu alte medicamente

Tratament Subtipurile de SII
SII-C SII-M SII-D
Înainte de tratament 8 8 9
După tratament 4 5 6

Evoluția favorabilă a simptomatologiei a fost asociată cu utilizarea probiot icelor
în asociere cu alte medicamente ( p< 0.001), dar nu și în monoterapie (p< 0.001) .
Severitatea simptomelor înainte și după administrarea tratamentului cu
probiotice este reprezentată în tabelul 7.

Tabel 7. Severitatea simptomelor înainte și după a dministrarea tratamentului cu
probiotice

Tratament Subtipurile de SII
SII-C SII-M SII-D
Înainte de tratament 8 8 9
După tratament 7 7 8

78

Rusu Flaviu Viorel

Severitatea simptomelor înainte și după administrarea tratamentului cu
probiotice în asociere cu alt e medicamente este reprezentată în tabelul 8.

Tabel 8. Severitatea simptomelor înainte și după administrarea tratamentului cu
probiotice în asociere cu alte medicamente

Tratament Subtipurile de SII
SII-C SII-M SII-D
Înainte de tratament 8 8 9
După tratament 4 5 6

Evoluția favorabil ă a simptomelor a fost de asemenea asociat ă cu utilizarea
anxioliticelor în asociere cu alte medicamente. Simptomele după administrarea
tratamentului au fost corelate cu prezența sau absența depresiei (tabel 10). Evoluție
favorabilă a simptomelor după tratamentul medicamentos a fost observată la pacienții
care au suferit de depresie (p = 0.005).
Severitatea simptomelor înainte și după tratamentul cu anxiolitice în asociere
cu alte medicamente este reprezentată în tabelul 9.

Tabel 9. Severitatea simptomelor înainte și după tratamentul cu anxiolitice în asociere
cu alte medicamente

Tratament Subtipurile de SII
SII-C SII-M SII-D
Înainte de tratament 8 8 9
După tratament 4 5 6

79

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Incidența depresiei la pacien ții cu SII este reprezentată în tabelul 10.

Tabel 10. Incidența depresiei la pacien ții cu SII

Depresia Pacienți cu depresie Pacienți fără depresie
Nr. 31 83
% 27.19 72.81

Cele mai frecvente simptome observate la pacien ții cu SII au fos t cefaleea,
migrena, anxietatea și depresia ( Fig. 19).

42,1
35,96
31,57
26,3123,68
18,4215,7812,28
7,9
051015202530354045
Cefalee Migrenă Anxietate Greață Insomnie Astenie Oboseală Eructații PalpitațiiAlte simptome frecvent întâlnite (%)

Figura 19. Simptomele frecvent întâlnite la pacien ții cu SII. Cefaleea reprezintă cel mai
frecvent simptom întâlnit la pacienții cu SII

80

Rusu Flaviu Viorel

Cele mai frecvente boli asociate observate la pacienții cu SII au fost: depresia,
dislipidemia, boala hemoroidală și fibromialgia (tabel 11).

Tab el 11. Boli asociate SII

Boli asociate Depresia Dislipidemia Boala
hemoroidală Fibromialgia
Nr. 31 29 26 24
% 27.19 25.43 22.80 21

Numero ase alte boli au fost asociate la pacien ții cu SII. Cele mai frecvent
întâlnite au fost: obezitatea (18 pacienți, 15,78%), HTA (18 pacienți, 15,78%), polipi
colonici (16 pacienți(14,03%), cardiopatia ischemică (16 pacienți,14,03%), diabet (15
pacienți, 1 3,15%), colecistectomia (14 pacienți, 12,28%), litiaza biliară veziculară (12
pacienți, 10,52%), gastrita (12 pacienți, 10,52%), osteoporoza (12 pacienți, 10,52%),
litiaza renală (11 pacienți, 9,64%), gușa nodulară (9 pacienți, 7,89%), spondilartroza
(7 pacienți, 6,14%), hipotiroidism (6 pacienți, 5,26%), discopatia vertebrală
(5 pacienți, 4,38%) (Fig. 20).
Frecvența altor boli raportată la numărul de pacienții cu SII este următoarea: obezitate
și HTA 1:6, polipi colonici și cardiopatie i schemică 1:7, diabet zaharat și
colecistectomie 1:8, litiaza biliară veziculară, gastrita, osteoporoza 1:9, litiaza renală
1:10, gușa nodulară 1:12, spondilartroza 1:16, hipotiroidism 1:19, discopatia
vertebrală 1:23.

81

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Figura 20. Alte boli a sociate SII. Cele mai frecvent întâlnite: hipertensiunea arterială și
obezitatea

82

Rusu Flaviu Viorel

3.5. Discu ții

Din cunostin țele noastre, acesta este primul studi u retrospectiv care a raportat
rezultatele analizate pe un interval de patru ani ale pacienților diagnosticați cu SII și
urmăriți într -o clinică din Romania. Este cunoscut faptul că este nevoie de un spectru
mai larg al procedurilor de diagnostic pentru a exclude alte boli, atunci când este
necesar efectuarea diagnosticului diferențial al SII cu alte boli gastro -intestinale. Studii
anterioare au raportat tulburări gastro -intestinale și alte comorbidități în rândul
pacienților cu SII, multe din aceste studii fiind raportate la pacienții cu SII consultați în
ambulator (214,215) și doar câteva studii au a nalizat un grup de pacienți cu SII
internați într -o clinică (216).
Pacienții diagnosticați cu SII provin cel mai adesea din mediul urban.
Trei simptome majore au fost observate: durerea abdominală, balonarea și
tulburările intestinale. 20.17% dintre pacie nții urmăriți au prezentat episoade
dureroase zilnic, 34.21% dintre pacienți au prezentat zilnic tulburări ale tranzitului
intestinal, majoritatea cu predominența constipației iar 18.4% dintre pacienți au
raportat balonare zilnic (tabel 3), un numar semnif icativ al pacienților au prezentat
manifestări foarte supărătoare ale bolii, prezentând consecutiv și o reducere a calității
vieții și o perturbare în buna desfășurare a activităților zilnice.
Potrivit rezultatelor noastre, cele mai frecvente boli asociat e SII au fost:
depresia ( cea mai frecventă boală asociată SII), dislipidemia, boala hemoroidală și
fibromialgia. Depresia a fost descrisă în numeroase alte studii anterioare care au avut
ca și obiectiv de cercetare pacienții cu SII și alte boli asociate. Nivele mari ale anxietății
și depresiei și tulburări ale somnului au fost deja rcunoscute ca factori asociați cu
diagnosticul SII (217,218). Boala hemoroidală și dislipidemia nu au fost descrise încă
în literatură ca fiind frecvent întâlnite la pacienții cu SII, incidența crescută a acestora
în grupul nostru de pacienți reprezentând informații noi privind posibila asociere a
acestora cu SII.
Fibromialgia este o comorbiditate frecvent investigată la pacienții cu SII (219,
220). În studiul nostru, fibromia lgia a fost observată ca și boală asociată doar în rândul
pacienților de sex feminin.
Pacienții cu SII prezintă adesea cefalee și migrenă conform rezultatelor multor
studii publicate până în prezent (221 -223). Simptomele nongastrointestinale

83

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

reprezint ă o parte importantă a acuzelor pe care le au pacienții cu SII, fapt care poate
să afecteze algoritmul de diagnostic și tratament la acești pacienți (224).
Asocierea bolilor tiroidei, a altor boli digestive, a diabetului, dislipidemiei,
litiazei renale, a unor boli reumatismale și cardiace, au fost mai pu țin raportate în
literatură ca fiind asociate cu SII.
În studiul nostru, diagnosticul bolilor asociate a fost stabilit înainte sau după
stabilirea diagnosticului de SII. Ar prezenta interes analizarea în studii ulterioare dacă
bolile diagnosticate anterior stabilirii diagnosticului de SII reprezintă un factor de risc
pentru apariția SII.
În ceea ce privește tratamentul administrat, pacienții cu predominența
constipației au avut un răspuns mai bun la te rapia medicamentoasă spre deosebire de
pacienții cu predominența diareei. Tratamentul cu trimebutină sau mebeverină în
asociere cu anxiolitice și probiotice (trimebutină 300 mg/zi + alprazolam 0,25 mg 1/2-
1/2-1 tb/ zi + Eubiotic 1 -0-1 tb/ zi) a fost asocia t cu îmbunătățirea simptomelor pe
termen lung, monoterapia fiind asociată cu simptome fluctuante. Pacienții
diagnosticați cu depresie și anxietate au avut un raspuns mai bun la tratamentul
medicamentos.
Din perspectiva literaturii, noi aspecte sunt repre zentate de asocierea
frecventă în grupul nostru de studiu a SII cu boala hemoroidală și dislipidemia,
predominența SII -C și tratamentul administrat acestor pacienți.
Predominența mediului urban, cele 3 simptome majore descrise, asocierea cu
depresia și fi bromialgia reprezintă aspecte frecvent descrise în literatură. Limita
principal ă a acestui studiu este faptul c ă a fost efectuat într-un singur centru tertiar.
Privitor la ceea ce ar putea fi de asemenea cercetat, considerăm utilă analiza pe un lot
mult mai mare de pacienți, din centre diferite, pe o perioadă de urm ărire mai mare și
compararea rezultatelor cu rezultatele studiului nostru.

3.6. Concluzii
– acest studiu este primul care a raportat rezultatele unei urmăriri pe timp de
patru ani a unui lot d e pacienți cu SII din Romania
– pacienții diagnostica ți cu SII provin cel mai adesea din mediul urban
– cele trei simptome majore observate au fost: durerea abdominal ă, balonarea și
tulburările intestinale
– cele mai frecvente boli asociate SII au fost: d epresia ( cea mai frecvent ă boală
asociată SII), dislipidemia, boala hemoroidal ă și fibromialgia

84

Rusu Flaviu Viorel

– simptomele nongastrointestinale reprezint ă o parte important ă a acuzelor pe
care le au pacien ții cu SII, fapt care poate s ă afecteze algoritmul de dia gnostic și
tratament la ace ști pacienți
– pacienții cu predomin ența constipa ției au avut un raspuns mai bun la terapia
medicamentoas ă față de pacien ții cu predomin ența diareei
– tratamentul cu trimebutin ă sau mebeverin ă în asociere cu anxiolitice și
prob iotice a fost asociat cu îmbunătățirea simptomelor pe termen lung, monoterapia
fiind asociat ă cu simptome fluctuante
– pacienții diagnostica ți cu depresie și anxietate au avut un raspuns mai bun la
tratamentul medicamentos

85

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

4. Studiul 3. Epidemiologia Sindromului de intestin
iritabil în foste țări comuniste din Europa de Est
4.1. Introducere
SII reprezintă una dintre cele mai frecvente boli funcționale gastro -intestinale, o
afecțiune cronică invalidantă cu o prevalență crescut ă (225,226) . Cu toate acestea,
doar 15% din tre acești pacienți se adresează medicilor pentru consult de specialitate
(227,228) . Pacienții cu SII se adresează într -un procent de aproximativ 12% asistenței
medicale primare și într -un procent de 28% specialiș tilor gastroenterologi
reprezentând 41% din totalul pacienților cu boli funcționale gastrointestinale (228) .
Durerea abdominală sau disconfortul abdominal se asociază cu tulburări intestinale
variind de la constipație la diaree, incluzând și o combina ție a celor două, putând varia
atât ca durată cât și ca intensitate a simptomelor (229,230) . Simptomele comune SII
(descrise și în fostele țări comuniste) sunt adesea supărătoare, cu potențial de afectare
a calității vieții și a capacitații de muncă a acestor p acienți putând duce la apariția
depresiei și a izolării sociale (231,232) .
SII face parte din cadrul tulburărilor gastrointestinale frecvent întâlnite în
practica clinică în E uropa de Est , având importanță pentru sănătatea publică, deoarece
cauzează proble me sociale și economice importante. Pacienții cu SII sunt un subiect
frecvent dezbătut astăzi. Morbiditatea este diversă, în funcție de vârstă și sex, profesia
și gradul de cultură având de asemenea o importantă influență.
Studii efectuate în Europa de Ve st au evidențiat o prevalență cuprinsă între 10 –
15%. Bazat pe studiile efectuate în Europa de Vest, se apreciază că SII este răspândit
atât în Europa de Vest cât și în Europa de Est cu o prevalență mai crescută în Europa de
Vest (2 33). Datorită faptului că în ultimii 20 de ani au fost publicate studii privind
prevalența SII în Europa de Est, putem în prezent compara atât criteriile diagnostice
pentru SII cât și rezultatele studiilor din Europa de Vest cu cele din Europa de Est. În
plus, cunoscând prevalența SII, poate fi estimat necesarul de resurse medicale pe care
această boală îl consumă în societate.
În prezent, cele mei multe studii privind prevalența SII sunt efectuate pe baza
unor chestionare distribuite pacienților (2 34-236).
Europa de Est reprezin tă o construcție geografico -politico -socială schimbătoare.
Geografic aceasta reprezintă o zonă situată în partea de est a bătrânului continent,
prelungită (din cauza poziției transcontinentale a Turciei și Rusiei, inclusiv fosta URSS)
până la Asia Centrală , precum și de la Marea Baltică la Marea Neagră și Marea
Mediterană de Est. Mulți numesc acest domeniu Europa de Est, luând în considerare și
fostul spațiu sovietic, inclusiv Transcaucazia dar și țările din Europa Centrală, țări care
au facut parte din fos tul bloc comunist.
Europa de Est este o zonă geografică mare, populată de națiuni de origini
diferite: Est, Vest și Sud (slavi), regiunea Baltică (letoni și lituanieni), Latină (românii),

86

Rusu Flaviu Viorel

Ungro – finlandez (estonieni și maghiari), turcă (turci, azeră), greci, armeni, georgieni.
Locuitorii Europei de Est au avut istorii, statut politic și standarde economice diferite.
În acest studiu am decis să analizăm informațiile din foste țări comuniste cu scopul de
a acoperi o arie cât mai mare pentru cercetarea e pidemiologiei SII.

4.2. Ipoteza de lucru /obiective

Epidemiologia SII în fostele țări comuniste din Europa de Est reprezintă un
subiect sumar cercetat până în prezent. În literatură există doar câteva articole
publicate pe această temă ceea ce sugere ază faptul că SII a fost o afecțiune puțin
studiată. Scopul cercetării noastre a fost evaluarea epidemiologiei SII în foste țări
comuniste din Europa de Est, situate în vecinătatea României, pornind de la datele
publicate până în acest moment. Pentru efect uarea acestui studiu am utilizat
informațiile publicate pe portalul PubMed. Următorii parametrii au fost analizați:
prevalența, stresul, tulburările mentale, cunoștințele medicale ale medicilor privind
recunoașterea simptomelor SII, nivelul trăsăturilor de personalitate, alimentele și
nutriția.

4.3. Material și metodă

Am efectuat o analiză sistematică utilizând informațiile de pe PubMed până în
anul 2012. Au fost selectate doar articolele indexate PubMed care au avut cel puțin
abstractul sau titlul î n limba engleză. Toate celelalte articole au fost excluse. Am căutat
pe PubMed următoarele cuvinte cheie: sindrom de intestin iritabil, boli funcționale
digestive, prevalența și Europa de Est. Doar studiile relevante au fost selectate pentru
analiză. Am i dentificat 4607 articole indexate PubMed privitor la patologia gastro –
intestinală publicate în Europa de Est. Participanții la acest studiu au fost pacienții
diagnosticați cu SII în Europa de Est. Mai multe studii au utilizat criteriile ROMA pentru
diagnosticul SII. Au fost selectate pentru a fi analizate doar articole din foste țări
comuniste situate în vecinătatea României în vederea analizării următorilor
parametrii: prevalența, stresul, tulburările mentale, cunoștințele medicale ale
medicilor privind r ecunoașterea simptomelor SII, nivelul trăsăturilor de personalitate,
alimentele și dieta. Articolele din fosta URSS nu au fost selectate. Pentru statistică am
utilizat programul SPSS versiunea 22.0 pentru sistemul de operare Windows.

87

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

4.4. Rezulta te

Am analizat 4607 articole indexate PubMed. Numărul articolelor cuprinzând
patologi a organică și tulburări le funcționale gastro -intestinale este reprezentat în
tabelul 12. În ceea ce privește tulburările funcționale gastro -intestinale, clasificarea
articolelor este reprezentată în tabelul 13.

Tabel 12. Articole analizate

Numarul total al
articolelor analizate Articole referitoare la
patologia organică GI Articole referitoare la
patologia funcțională
GI

4607
4588
19

Am identificat doar 19 articole referitoare la patologia funcțională GI din totalul
de 4607 articole analizate din baza de date PubMed, 4588 articole referindu -se la
patologie organică. Putem afirma astfel că patologia funcțional ă GI nu a reprezentat un
domeniu de cercetare frecvent întâlnit în foste țări comuniste, comparativ cu
cercetarea acestei patologii in Europa de Vest. O creștere semnificativă a interesului
medicilor din Europa de Est în cercetarea acestei patologii frecve nte în Europa de Vest
s-a înregistrat odată cu căderea ” Cortinei de fier”. Instaurarea democrației în aceste
state a facut posibilă deschiderea unor bariere (cum ar fi posibilitatea acumulării de
către medici de cunostințe privind patologia funcțională, d reptul la libera informare și
exprimare nemaifiind îngrădit) având astfel ca și rezultat o mai bună pregatire în
recunoașterea corectă a patologiei funcționale GI.

88

Rusu Flaviu Viorel

Au fost analizate șapte aspecte privind patologia GI. Reprezentarea grafică a
acestora este cuprinsă în figura 21.

Patologia funcțională studiată
16%
11%
11%
5%
5%47%5%
Dispepsie funcțională
Constipație funcțională
Reflux funcțional
Dispepsie și reflux funcțional
Dispepsie funcțională și SII
SII
Tulburari funcționale gastrointestinale(fară precizare exactă)

Figura 21 . Din totalul de 19 articole cuprinzând patologia funcțională cele mai multe,
(47%) s -au referit la SII

89

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Cele mai multe articole privind patologia funcțională GI s -au referit la SII,
urmate de dispepsia funcțională GI.

Tabel 13. Clasificarea articolelor privind patologia funcțională

SII Dispepsia
funcțională Constipația
funcțional ă Dispepsia
și refluxul
funcțional Refluxul
funcțional Dispepsia
funcțională
și SII Tulburări
funcționale
GI
9 3 2 1 2 1 1

Distribuția articolelor cuprinzând tulburările funcționale gastrointestinale din
foste țări comuniste din Europa de Est este reprezentată în figura 22. Un articol este
rezultatul unui studiu multinațional incluzând și pacienți din Italia, Germania și Spania.
Cele mai multe articole privind tulburările funcționale GI provin din Polonia și Ungaria,
la polul opus situându -se Bulgaria și Cehia.
Din mai mult de 400 de articole identificate prin această căutare pe portalul
PubMed priv ind patologia gastrointestinală în Europa de Est, am identificat doar 10
articole în extenso referitoare la SII (Figura 22). Cele mai multe studii au utilizat
criteriile Roma pentru diagnosticul SII. Analiza articolelor referitoare la SII privind
subiectele studiate este reprezentată în tabelul 14.

90

Rusu Flaviu Viorel

Polonia, Ungaria, România, Croația, Bulgaria și Cehia reprezintă țările din care
am identificat articole privind patologia funcțională GI. Un studiu efectuat în Polonia a
inclus și subiecți din Ge rmania, Italia și Spania, țări care nu făceau parte din lagărul
socialist.

Distribuția pe țări a articolelor conținând patologie
funcțională
5
542111Polonia
Ungaria
Romania
Croatia
Bulgaria
Cehia
subiecți incluși din Ungaria,
Polonia, Germania, Italia,
Spania

Figura 22. Distribuția pe țări ale articolelor cuprinzând tulburările funcționale
gastrointestinale . Din Polonia și Ungaria provin cele mai multe articole privind
patologia funcțională GI (10 articole).

91

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Referitor la numărul articolelor privind SII, din Polonia am identificat cele mai
multe articole, urmate de România, Ungaria și Croația (Fig. 23).

Numărul articolelor privind SII
4
321
Polonia
Romania
Ungaria
Croatia

Figura 23. Distribuția pe țări a numărului artico lelor publicate privind SII pe portalul
PubMed privind patologia funcțională GI în Europa de Est. Din România am identificat
trei articole, devansând astfel țări ca Ungaria sau Croația

92

Rusu Flaviu Viorel

Stresul, tulburările psihiatrice, cunoștințele medicale al e medicilor privind SII ,
alimentele, nutriția și indicele de masă corporală au reprezentat subiectele abordate în
articolele analizate privind SII .

Tabel 14. Analiza articolelor privind SII în funcție de subiectele studiate

Subiectul studiat Nr Țara
Stresul 2 Rom ânia
Ungaria
Tulburările psihice 3 Rom ânia
Ungaria
Polonia
Cunostințele
medicale ale
medicilor generaliști 1 Rom ânia
Alimentele și nutriția 1 Polonia
Indicele de masă
corporală 1 Croația

Majoritatea studiilor au fost limitate la un grup de pacienți. Cele mai multe studii
au fost efectuate pe pacienți internați în clinici. Prevalența SII a variat în diferite studii.
Cele mai multe dintre ele au raportat o prevalență crescută în rândul pacienților de sex
feminin.
În România au fost publicate trei studii privind SII. Dumitrașcu DL a fost primul
autor din România care a publicat în 1991 în revista Med War rezultatele unui studiu
având ca și temă pacienții cu SII. Tema cercetării a fost reprezentată de studierea
plângeril or pacienților cu SII în urma revoltei din Decembrie 1989 din România.
Concluziile acestui studiu au arătat o creștere a intensității simptomelor SII în
prima lună după revolta din Decembrie 1989. Aceste simptome par a fi legate de
nivelul impresionant al stresul ui datorat evenimentelor traumatice prezentate în
direct la televiziune și vizionate de către populație. Mai multe cazuri noi, comparativ cu
anul precedent au fost de asemenea raportate în acest studiu cu privire la cercetarea
factorilor psihici în SII.

93

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Drug et al. a publicat în Rev Med Chir Soc Med Nat Iași 2002 un articol al cărui
scop a fost studierea relației între tulburările fun cționale gastrointestinale și bolile
psihice. Rezultatele au arătat că prevalența simptomelor SII în populația generală a fost
de 14.4% (8.4% la bărbați și 17.7% la femei). Istoricul pozitiv al bolilor psihiatrice a
fost prezent la 6.2% din populația gener ală și la 6.1 % din pacienții cu SII. Tulburările
psihiatrice au fost mai frecvente în rândul pacienților cu SII, parte din ei (18%)
adresându -se medicilor pentru consult de specialitate spre deosebire de subiecții cu
aceleași simptome din cadrul populați ei generale (6.2%). Concluziile acestui studiu au
fost că tulburările psihice pot să influențeze adresabilitatea la medic a pacienților cu
SII.
Dumitrascu et al. au publicat în J Gastrointestin Liver Dis. 2006 un articol a l
cărui scop a fost evaluarea cunoștințelor medicilor general iști dintr -o regiune a
României cu privire la SII. 100 de medici generaliști au fost invitați la un curs gratuit de
actualizare a cunoștințelor privind SII. Participanții au fost rugați să completeze un
chestionar înainte și după terminarea cursului care a cuprins întrebări referitoare la
experiența medicală, date demografice și câteva întrebări cu răspunsuri multiple
despre opiniile și gradul de cunoaștere a SII în rândul medicilor generaliști. Întrebarea
finală s -a referit la estimarea prevalenței SII în practica lor. Răspunsurile complete la
cele două chestionare au fost obținute de la toți medicii generaliști participanți (nr. =
88). Repartizarea pe sexe a acestora a fost următoarea: 25 de bărbați și 63 de femei cu
experiență medicală între 3 și 41 de an i. Cu excepția a doi medici care au catalogat SII
ca o tulburare de motilitate (opinie revizuită la încheierea cursului), toți ceilalți medici
generaliști au considerat SII ca și o tulburare funcțională. Cu toții au considerat
efectuarea unei colonoscopii ca utile pentru stabilirea diagnosticului de SII. 98.8%
dintre aceștia au confirmat că utilizează criteriile Roma II (criteriile uzuale utilizate la
acea dată) pentru stabilirea diagnosticului de SII. Toți cei 100 de medici generaliști au
participat anteri or și la alte cursuri sau prelegeri privind SII. 58 dintre participanți
(66%) au raportat o prevalență a SII între 1 – 10% în practica lor curentă, 16 dintre
participanți (18%) au raportat o prevalență cuprinsă între 10 – 25%, 11 participanți
(12.5%) au ra portat o prevalență cuprinsă între 25 – 33% iar 3 participanți (3.5%) au
raportat o prevalență mai mică de 1%. Concluziile studiului au fost că medicii
generaliști studiați par a fi foarte bine instruiți în recunoașterea SII. Majoritatea (66%)
au estima t prevalența SII între 1 – 10% în practica lor curentă.
Din Polonia am identificat 4 articole privind SII. Din păcate, nici unul dintre
aceste articole nu a avut o descriere detaliată a caracteristicilor studiului. Wrzesińska
MA a publicat în Psychiatr Pol. 2008 rezultatele unui studiu care a avut ca scop
evaluarea trăsăturilor de personalitate și nivelul de adaptare la pacienții cu dispepsie
funcțională și SII. Concluzia studiului a fost că lipsa unui nivel de adaptare este
caracteristică pacienților cu dispepsie funcțională și SII. Diferenț e semnificative au fost
observate în gradul de conștiinciozitate ale pacienților cu SII. Două articole din Polonia
publicate pe portalul PubMed au avut doar titlul articolului în limba engleză (237,238).
În Ungaria au fost publicate două articole privind SII. Seres et al. a publicat în J
Clin Psychol Med Settings 2008 rezultatele unui studiu care a avut ca scop cerceta rea

94

Rusu Flaviu Viorel

diferitelor asociații între calitatea vieții pacienților cu SII și durere, stresul psihologic și
strategiile de adaptare la pacienții cu sindrom de intestin iritabil și alte tulburări
inflamatorii intestinale. Rezultatele au arătat că pacienții cu SII au un nivel crescut al
suferinței psihologice, al severității durerii, deficiențe de adaptare și un nivel al calității
vieții mai redus față de pacienții cu colită ulceroasă. Diferențele observate privind
calitatea vieții pacienților cu SII a fost ex plicată în cea mai mare parte prin exagerarea
simptomatologiei datorată suferinței psihologice și mai putin datorată severității
durerii. În colita ulcerativă, calitatea vieții pacienților este influențată de severitatea
durerii, de suferința psihologică dar și de exagerarea simptomelor. Aceste rezultate
sugerează faptul că există diferențe între SII și colita ulcerativă privind rolul factorilor
fizici și psihologici privind calitatea vieții pacienților cu SII, subliniind importanța
proceselor cognitive în SII.
În Croația a fost publicat un singur articol privind SII. Baretić et al. a publicat în
Coll Antropol 2002 rezultatele unui studiu c are a avut ca și obiective cercetarea
epidemiologiei SII în Croația. Rezultatele studiului au arătat o prevalență de 28% a SII.
Vârsta, educația și mediul de proveniență, urban sau rural nu au fost corelate cu
prevalența SII. A fost studiată de asemenea și relația dintre indicele de masă corporală
și SII. Indicele de masă corporală crescut a fost asociat cu creșterea prevalenței SII la
pacienții de sex feminin.

4.5. Discuții

Studiile populaționale estimează o prevalență a SII între 10 -20%, iar inciden ța
SII la 1 -2% pe an. Prevalența SII în Europa de Est și Europa de Vest este reprezentată
în tabelul 15. Din totalul pacienților cu SII, aproximativ 10 -20% solicită asistență
medicală. A fost estimat un procent de adresabilitate către medicii gastroentero logi
cuprins între 20 -50% a acestor pacienți.

Tabel 15. Prevalența comparativă a SII în Europa de Est și Vest

Europa de Est Europa de Vest
14-28% 10-15%

95

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Incidența acestei boli este diferită de la o țară la alta. În Europa și America de
Nord n u s-au constatat însă diferențe semnificative între incidența SII la grupurile
populaționale. În Europa de Vest, femeile sunt predispuse la apariția SII de 2 -3 ori mai
mult decât bărbații cu toate că bărbații reprezintă 70 -80% din pacienții cu SII dintr -o
regiune a Indiei. Femeile se adresează medicilor pentru investigații privind SII mult
mai frecvent decât bărbații, cu toate acestea, patogeneza SII rămânând subiect de
cercetare (239) . Repartixarea pe sexe a pacienților cu SII din Europa de Est și Europa
de Vest este reprezentată în tabelul 16 și figurile 24 și 25.

Distribuția pe sexe a pacienților cu SII în Europa de
Vest
26%
74%
Masculin Feminin

Figura 24. Pacienții cu SII de sex feminin reprezintă majoritatea pacienților
diagnosticați cu SII în Eoropa de Vest

96

Rusu Flaviu Viorel

Pacienții de sex feminin diagnosticați cu SII în Europa de Es t reprezintă
majoritatea pacienților însă ocupă un procent mai redus comparativ cu pacienții de sex
feminin diagnosticați cu SII în Europa de Vest.

Distribuția pe sexe a pacienților cu SII în Europa de
Est
33%
67%
Masculin Feminin

Figura 25. Pacienții de sex masculin diagnosticați cu SII reprezintă aproximativ
½ din totalul paci enților de sex feminin diagnosticați cu SII în Europa de Est

Tabel 16. Distribuția pe sexe a pacienților cu SII în Europa de Est și Vest

Europa de Est Europa de Vest
Masculin Feminin Masculin Feminin
26% 74% 33% 67%

97

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

În articolele studiate, stresul a fost o component ă des întâlnită la pacienții cu SII
(240,241) . Stresul afectează starea clinică a pacienților, influențând gradul de
percepție al durerii și calitatea vieții acestor pacienți. Nu am identificat o valoare
procentuală a reprezentăr ii stresului la pacienții cu SII din Europa de Est și Europa de
Vest, majoritatea studiilor doar menționând stresul ca și componentă frecvent întâlnită
la pacienții cu SII din ambele părți ale Europei.
Tulburările psihiatrice au fost întâlnite frecvent la pacienții cu SII, acestea
putând să afecteze adresabilita tea către medici a acestor pacienți (242). Pacienții cu SII
au un grad mai crescut al depresiei și al anxietății comparativ cu subiecții sănătoși
(243) . Tulburările psihice sunt reprezentate în t abelul 17, figurile 26 și 27.

Tabel 17. Procentul tulburărilor psihice la pacienții cu SII

Europa de Est Europa de Vest
18% 40-50%

Din analizele noastre rezultă ca stresul ocupă un procent mult mai mic ca și
condiție întâlnită la pacienții cu SII din Europa de Est spre deosebire de pacienții cu SII
din Europa de Vest. Totuși, stresul reprezintă o componentă frecvent întâlnită la acești
pacienți din Europa de Est.

98

Rusu Flaviu Viorel

Tulburările psihice la pacienții cu SII din Europa de
Est
82%18%
Fără tulburări psihice Cu tulburări psihice

Figura 26. Distribuția tulburărilor psihice la pacienții cu SII d in Europa de Est

Tulburările psihice la pacienții cu SII din Europa de
Vest
55%45%
Fără tulburări psihice Cu tulburări psihice

Figura 27. Distribuția tulburărilor psihice la pacienții cu SII din Europa de Vest

99

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

Medicii din România par a fi bine instruiți în recunoașterea SII, majoritatea
estimând prevalența SII la aproximativ 10% în practica lor (244) . Nivelul trăsăturilor
de personalitate este modificat la pacienții cu SII atât în Europa de Est cât și în Europa
de Vest, fără însă a se putea face o comparație între acestea datorită numărului
insuficient de informații provenite din Europa de Est (245) . Alimentele și nutriția
influențează statusul clinic al pacienților cu SII (246) . Această constatare a fost
analizată ulterior în mai multe studii. Nu există date numerice sau procentuale privind
implicarea unor alimente și rolul dietei la pacienții cu SII î n țările foste comuniste
studiate din Europa de Est. Din Europa de Vest există însă mai multe informații privind
aceste aspecte. Simren et al. a publicat rezultatele unui studiu care a avut ca și concluzii
faptul că 63% din pacenții cu SII corelează apariț ia și intensitatea severității
simptomelor cu dieta și anumite alimente cum ar fi carbohidrații și grăsimile (247).
Creșterea indicelui de masă corporală a fost asociat cu o incidență crescută a SII, fiind
indicat ca și un posibil factor al prevalenței SI I atât în Europa de Est cât și în Europa de
Vest (248, 249) . Scăderea calității vieții a fost consemnată în Europa de Est și Europa
de Vest fără a se putea face insă o comparație între cele două.
Există un real interes al medicilor privind SII (250) . Majoritatea studiilor au
utilizat criteriile R oma . Unele sudii au prezentat loturi mici de pacienți și au avut
deficiențe metodologice.
Efectul stresului și al factorilor psihol ogici este des investigat și analizat cu
metode diferite cu o acuratețe crescută . Parte din medici au folosit cunoștințele
dobândite privind SII în Europa de Est pentru a le disemina sau pentru a le folosi ca și
informații de început pentru cercetări ulterioare în țări mai evoluate economic.

4.6. Concluzii

Multe dintre studii a u fost limitate ca mărime datorită dificultăților de a
identifica fonduri pentru cercetarea unei ”așa numite boli nonprioritare” ca SII.
Prevalența SII a variat în diverse studii de la 28% în Croația la 14% în România părând
a fi mai crescută decât în Eur opa de Vest (242,251) .
Cele mai multe studii au raportat o prevalență crescută la persoanele de sex feminin
atât în Europa de Est cât și în Europa de Vest (242, 252) .
Evenimentele stresante sunt corelate cu apariția simptomelor.

100

Rusu Flaviu Viorel

Anxietatea și depre sia sunt identificate frecvent la pacienții cu SII prezentând
expresii diferite ale simptomelor funcționale în Europa de Est față de Europa de Vest
(242, 253) .
Se pare că medicii generaliști sunt bine instruiți în a identifica SII, de a face
observațiile corecte privind această boală și nu în ultimul rând în a administra
tratamentul optim acestor pacienți.
Studii epidemiologice privind SII există în multe țări foste comuniste din Europa
de Est.
Informațiile privind simptomele descrise provin de la pacienț i prin
autoevaluarea acestora dar și de la serviciile de endoscopie.
Abordarea din punct de vedere psihosomatic a SII este luată în considerare în
mai multe țări (Polonia, Ungaria, România) în special de către psihologi și de medicii
psihiatrii decât de c ătre medicii gastroenterologi.

101

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

5. Discuții generale

Teza de față este dedicată unei mai bune cunoașteri a ceea ce înseamnă SII în
prezent, mai precis privind aspectele etiopatogenetice ale acestuia.
Patogeneza SII este doar parțial cunoscută părând însă a avea etiologie
multifactorială. Pornind de la faptul că SII a fost mult timp considerat o afecțiune
neurologică datorată în principal dezechilibrului axei cerebrointestinale am considerat
utilă studierea unor noi factori posibil implicați în patogeneza SII care să aducă mai
multă înțelegere privind această boală complexă.
Sistemul de diagnostic al SII reflectă lipsa markerilor biologici reproductibili ai
acestei tulburări heterogene, un impediment serios pentru pr ogresul cunoștințelor
noastre privind fiziopatologia SII.
Mediul de viață, gradul de cultură, alimentele, dieta, flora intestinală modificată,
tulburările sistemului neuroendocrin, creșterea permeabilității intestinale, activarea
sistemului imunitar dar și inflamația de grad scăzut la nivelul intestinului prezintă un
rol central în patogeneza SII, disfuncții imune în ambele componente, mucoase și
sistemice fiind descrise la pacienții cu SII.
Noi ne -am propus să studiem mai detaliat aspectele legate de in flamația
sistemică și de la nivelul mucoasei intestinale la pacienții cu SII datorită faptului că
modificările imunologice au început să fie destul de frecvent descrise la acești pacienți
în conformitate cu ipoteza inflamației intestinale de grad redus ca factor implicat în
patogeneza SII. Interesul ne -a fost atras de gradul de complexitate care derivă din
cercetarea acestui subiect cu implicații majore în înțelegerea mai bună a ceea ce
înseamnă patogeneza SII.
În această teză am utilizat metode clinice și paraclinice puțin sau deloc
răspândite în țara noastră. De asemenea, am abordat subiecte despre care se știa în
literatura internațională, dar nu și la noi în țară. Am cercetat însă și subiecte ale căror
rezultate au fost prezentate în premieră internațio nală, lucru posibil datorită
colaborării cu Universitatea Goteborg.
Astfel, am reușit să confirmăm datele din literatură cu privire la aspectele
descrise până în prezent privind etiopatogeneza SII aducând în plus noi date privind
posibila implicare în pato geneză a unor markeri ai inflamației care nu au fost studiați
până în momentul de față.

102

Rusu Flaviu Viorel

Am studiat în această teză și aspectele privind simptomele, tratamentul și bolile
asociate pacienților cu SII la un grup de pacienți cu SII, pe o perioadă de 4 a ni, pornind
de la faptul că există puține date în literatură cu privire la urmărirea pe termen lung a
pacienților cu SII. O parte din rezultatele noastre au coincis cu datele publicate în
literatură, însă o altă parte a adus informații noi, prezentate și p ublicate în premieră de
către noi cum ar fi asocierea dintre SII și diferite afecțiuni dar si aspecte legate de noi
markeri ai inflamației intestinale, mai puțin sau chiar deloc studiați la momentul
respectiv.
Nu în ultimul rând am adus o pată de culoare t ezei prin studierea aspectelor
legate de SII în foste țări comuniste din Europa de Est. Motivul acestui subiect de
cercetare l -a reprezentat lipsa informațiilor în literatură privind SII în fostele țări
comuniste din Europa de Est. Din cunoștințele noastre , acesta este primul studiu
publicat în România privind această temă. Datele identificate de către noi privind
această boală nu au fost numeroase, SII fiind însă corect diagnosticat și investigat în
foste țări comuniste din Europa de Est.
Comparativ cu l ucrările din acest domeniu publicate până în prezent, putem
spune că teza de față a abordat un domeniu ”fierbinte”, confirmând date comunicate
deja în literatură dar aducându -și aportul și la creșterea volumului de cunoștințe prin
prisma rezultatelor noi, în premieră prezentate în această teză.

103

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

6. Concluzii generale

1. SII reprezintă o boală frecventă care afectează aproximativ 20% din populația
generală.
2. SII afectează în general pacienții de sex feminin.
3. Incidența anuală a SII este c uprinsă între 196 și 260 persoane la 100 000 de
locuitori, fiind de obicei diagnosticată la pacienții sub 50 de ani.
4. Alterarea percepției viscerale și a tranzitului intestinal sunt factori importanți în
apariția simptomelor.
5. Pacienții cu SII prezintă un răspuns motor și senzitiv exagerat la o mulțime de factori
de stres.
6. Pacienții cu SII generează un volum mare de muncă din partea medicilor atât din
sectorul de asistență primară cât și din sectorul de asistență secundară.
7. Activarea imună de gra d redus la nivelul mucoasei intestinale poate să contribuie la
patogeneza SII.
8. Receptorii toll -like, prezintă un rol important în cadrul sistemului imun înnăscut.
9. Cromograninele și secretograninele sunt proteine secretorii omniprezente în
celulele si stemului imun endocrin și enteric, modificări ale nivelurilor acestor proteine
fiind identificate la pacienții cu SII.
10. Alterările la nivelul sistemului imun sunt implicate în patogeneza SII.
11. SII poate reprezenta un răspuns anormal la nivelul mucoa sei intestinale la o floră
intestinală modificată.
12. Activarea imună, inflamația de grad redus, modificarea florei intestinale și/sau
creșterea permeabilității intestinale sunt implicate în fiziopatologia SII.
13. Reducerea nivelurilor CgA la nivelul muc oasei intestinale reflectă o eliberare
crescută a proteinelor din celulele expresoare ale CgA la pacienții cu SII.
14. Tendința la scăderea nivelului TLR9 în mucoas a intestinal ă indică faptul că
pacienții cu SII au un răspuns imunitar înnăscut alterat la l iganzii TLR9,
oligonucleotidele nemetilate CpG.
15. Alterarea modelului de exprimare sau de activare a celulelor expresoare de CgA și
TLR9 poate avea un rol în patogeneza SII.

104

Rusu Flaviu Viorel

16. Pacienții de sex feminin diagnosticați cu SII au prezentat mai multe boli asociate cu
SII decât pacienții de sex masculin.
17. Predomină mediul urban.
18. Cele mai importante acuze ale pacienților: durerea abdominală, tulburările
intestinale, balonarea și flatulența.
19. Majoritatea pacienților au avut un debut insidios al simptomelor cu exacerbări rare
care au crescut gradual în intensitate.
20. Aproximativ jumătate din pacienții cu SII inves tigați au avut o evoluție favorabilă
după administrarea tratamentului medicamentos, cu scăderea semnificativă a
frecvenței simptomelo r.
21. Majoritatea pacienților cu SII au efectuat o vizită medicală pentru un control
medical sau pentru exacerbări ale simptomelor cel puțin o dată pe an.
22. Tratamentul cu trimebutină sau mebeverină în asociere cu anxiolitice și probiotice
a fost asocia t cu îmbunătățirea simptomelor pe termen lung, monoterapia fiind
asociată cu simptome fluctuante .
23. Evoluția favorabilă a simptomatologiei a fost asociată cu utilizarea probioticelor în
asociere cu alte medicamente dar nu și în monoterapie.
24. Pacienții diagnosticați cu depresie și anxietate au avut un răspuns mai bun la
tratamentul medicamentos.
25. Cele mai frecvente simptome observate la pacienții cu SII au fost cefaleea, migrena,
anxietatea și depresia.
26. Cele mai frecvente boli asociate observate la pacienții cu SII au fost: depresia,
dislipidemia, boala hemoroidal ă și fibromialgia.
27. Simptomele nongastrointestinale reprezintă o parte importantă a acuzelor pe care
le au pacienții cu SII, fapt care poate să afecteze algoritmul de diagnostic și tra tament la
acești pacienți.
28. Pacienții cu predominanța constipației au avut un răspuns mai bun la terapia
medicamentoas ă față de pacienții cu predominanța diareei.
29. Medicii din România par a fi bine instruiți în recunoașterea SII, majoritatea
estimând prevalența SII la apro ximativ 10% în practica lor.
30. Nivelul trăsăturilor de personalitate este modificat la pacienții cu SII.
31. Alimentele și nutriția influențează statusul clinic al pacienților cu SII.
32. Creșterea indicelui de masă corporal ă a fost asociat cu o incidență crescută a SII,
fiind indicat ca și un posibil factor al prevalenței SII.
33. Anxietatea și depresia sunt identificate frecvent la pacienții cu SII prezentând
expresii similare ale simptomelor funcționale.
34. Studii epidemiologi ce privind SII există în multe țări foste comuniste din Europa de
Est.

105

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

35. Abordarea din punct de vedere psihosomatic a SII este luată în considerare în mai
multe țări (Polonia, Ungaria, România) în special de către psihologi și de medicii
psihiatrii d ecât de către medicii gastroenterologi.

106

Rusu Flaviu Viorel

107

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

7. Originalitatea și contribuțiile inovative ale tezei

Această teză, prin subiectul abordat deschide noi perspective, incomplet
cunoscute până în prezent privind și implicând pat ogeneza la pacienții cu SII.
Astfel, după cunoștințele noastre, aceasta este prima teză din România care a
studiat SII și implicațiile sale în foste țări comuniste din Europa de Est. Mai mult decât
atât, cercetările noastre pe PubMed nu au identificat nici un articol care să fi cercetat
acest subiect. Prin realizarea acestui studiu am încercat să comparăm aspectele legate
de SII la pacienții provenind din arii geografice și foste țări comuniste diferite.
Prevalența SII în populația generală, predominen ța sexului feminin, afectarea
calității vieții la acești pacienți, tulburările psihiatrice (în special depresia și
anxietatea), alimentele și dieta, cunoștințele medicale în recunoașterea și tratamentul
SII sunt aspecte similare întâlnite la pacienții cu S II în prezent, sugerând faptul că
această boală este o boală heterogenă cu implicații (inclusiv sociale) multiple.
O altă contribuție este cea care decurge din urmărirea pe un interval lung de
timp a pacienților cu SII în clinica noastră. Acest studiu est e primul din România care a
urmărit și analizat pacienții cu SII într -un interval mai lung de timp. Astfel s -a observat
că pacienții cu SII provin mai frecvent din mediul urban, prezentând 3 simptome
importante: durerea abdominală, balonarea sau tulburările intestinale (constipație,
diaree sau alternanța acestora). Pacienții de sex feminin au prezentat mai multe boli
asociate cu SII decât pacienții de sex masculin. Originalitatea studiului constă în analiza
simptomelor, a tratamentului administrat și a b olilor asociate pe care le -au prezentat
pacienții cu SII. Rezultatele au fost publicate în premieră în România aducând
informații noi privind aspectele enumerate mai sus. Astfel s -a observat că simptomele
pacienților cu SII au cel mai adesea un debut insi dios, cu exacerbări rare, evoluția
pacienților după administrarea tratamentului medicamentos fiind favorabilă, cu
scăderea semnificativă a simptomelor, majoritatea pacienților efectuând cel puțin o
vizită pe an la medic pentru control. Pacienții diagnostic ați cu depresie și anxietate au
avut un răspuns mai bun la tratamentul medicamentos. Cele mai frecvente simptome
observate la pacienții cu SII au fost cefalea, migrena și anxietatea iar cele mai frecvente
boli asociate observate au fost depresia, dislipide mia, boala hemoroidală și
fibromialgia. Simptomele nongastrointestinale reprezintă o parte importantă a
acuzelor pe care le au pacienții cu SII, fapt care poate să afecteze algoritmul de
diagnostic și tratament la acești pacienți.
Pacienții cu predomin ența constipației au avut un răspuns mai bun la terapia
medicamentoas ă față de pacienții cu predomin ența diareei (254) . În concluzie, aceste

108

Rusu Flaviu Viorel

informații referitoare la simptome, tratament și bolile asociate la pacienții cu SII
reprezintă date noi, care, sp erăm să contribuie la o mai bună înțelegere a acestei boli și
a tratamentului medicamentos util acestor pacienți, astfel încât , să se reducă
semnificativ frecvența episoadelor dureroase, lucru care va avea astfel impact pozitiv
asupra calității vieții aces tor pacienți. Studierea bolilor asociate întâlnite la pacienții cu
SII reprezintă un drum nou deschis de către noi, drum care necesită cercetări
suplimentare pe loturi mai mari de pacienți și preferabil din centre multiple pentru a
confirma sau a infirma rezultatele noastre și bineînțeles pentru a aduce alte date noi
privind asocierea dintre această afecțiune și alte boli precum și rolul posibil al acestora
din urmă în patogeneza SII.
Ultima contribuție inovativă a acestei teze este reprezentată de cercet area unor
noi biomarkeri ai inflamației ca și potențiali factori importanți în patogeneza SII. Acest
studiu original, realizat împreuna cu medici de la Universitatea Goteborg , în cadrul
acestei universități, a adus informații noi, prezentate în premieră internațională la un
congres international de gastroenterologie, reprezentând punctul forte al tezei
noastre. SII poate reprezenta un răspuns anormal la nivelul mucoasei intestinale la o
floră intestinală modificată. Activarea imună, inflamația de grad red us, modificarea
florei intestinale și/sau creșterea permeabilității intestinale sunt implicate în
patofiziologia SII. Rezultatele studiului au arătat de asemenea faptul că activarea
imună de grad redus la nivelul mucoasei intestinale poate să contribuie la patogeneza
SII, că receptorii toll -like prezintă un rol important în cadrul sistemului imun înnăscut
iar cromograninele și secretograninele, proteine secretorii omniprezente în celulele
sistemului imun endocrin și enteric, reprezintă biomarkeri ai inflama ției utili în
patogeneza și diagnosticul pacienților cu SII. Reducerea nivelurilor CgA la nivelul
mucoasei intestinale reflectă o eliberare crescută a proteinelor din celulele expresoare
ale CgA la pacienții cu SII iar tendința la scăderea TLR9 în mucoas a intestinal ă indică
faptul că pacienții cu SII au un răspuns imunitar înnăscut alterat la liganzii TLR9,
oligonucleotidele nemetilate CpG. Alterarea modelului de exprimare sau de activare a
celulelor expresoare de CgA și TLR9 poate avea un rol în patogen eza SII. Astfel, putem
trage concluzia că alterările la nivelul sistemului imun sunt implicate în patogeneza SII.
Bineînteles, c a și orice studiu de pionierat și acest studiu necesită cercetări
suplimentare având ca scop final ințelegerea patogenezei compl ete a acestei afecțiuni a
secolului XXI și stabilirea unei terapii medicamentoase optime necesare acestor
pacienți, atât de numeroși în rândul persoanelor cu boli gastrointestinale.
În concluzie, această teză prezintă atât contribuții inovative cât și un grad înalt
de originalitate, parcurgând etape diferite ale cercetării SII, concretizate în cele trei
capitole ale cercetării personale.

109

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

REFERINȚE
1. Jamie S. Barkin.Irritable Bowel Syndrome:Update on Pathogenesis and Management,
Medical Principles a nd Practice, vol 11, nr. 1, 2002
2. Ladabaum U, Minoshima S, Owyang C. Pathobiology of visceral pain: molecular mechanisms
and therapeutic implications V. Central nervous system processing of somatic and visceral
sensory signals. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000;279:G1 –G6.
3. Canavan C, West J, Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome. Clin Epidemiol.
2014; 6: 71 –80.
4. Falk P. Is IBS a genetic disorder? FBG Newsletter. 2003:10–15.
5. Levy RL, Jones KR, Whitehead WE, Feld SI, Talle y NJ, Corey LA. Irritable bowel syndrome in
twins: heredity and social learning both contribute to
etiology. Gastroenterology. 2001;121:799 –804.
6. Morris -Yates A, Talley NJ, Boyce PM, Nandurkar S, Andrews G. Evidence of a genetic
contribution to functiona l bowel disorder. Am J Gastroenterol. 1998;93:1311 –1317.
7. Locke GR, III, Zinsmeister AR, Talley NJ, Fett SL, Melton LJ., III Familial association in adults
with functional gastrointestinal disorders. Mayo Clin Proc. 2000;75:907 –912.
8. Wood JD. Neuropat hophysiology of functional gastrointestinal disorders. World J
Gastroenterol 2007;13(9): 1313 -32.
9. Sharma A, Lelic D, Brock C, Paine P, Aziz Q. New technologies to investigate the brain -gut
axis. World J Gastroenterol 2009;15(2): 182 –191.
10. Wood JD, Grundy D, Al -Chaer ED, Aziz Q, Collins SM, Ke M et al. Fundamentals of
Neurogastroenterology: Basic Science. In: Drossman DA, Corazziari E, Delvaux M, Spiller
RC, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, editors. Rome III: The Functional
Gastrointestinal Diso rders. 3rd. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2006. pp. 31 -88.
11. Kellow JE, Azpiroz F, Delvaux M, Gebhart GF, Mertz H, Quigley EMM et al. Principles of
Applied Neurogastroenteroloy: Physiology / Motility Sensation. In: Drossman DA,
Corazziari E, Delva ux M, Spiller RC, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, editors.
Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders. 3rd. McLean, VA: Degnon Associates,
Inc.; 2006. pp. 89 -160.
12. Song X, Chen BN, Zagorodnyuk VP, Lynn PA, Blackshaw LA, Grundy D et al. Id entification of
medium/high -threshold extrinsic mechanosensitive afferent nerves to the
gastrointestinal tract. Gastroenterology 2009;137(1):274 -84..
13. Hobson AR, Aziz Q. Central Nervous System Processing of Human Visceral Pain in Health
and Disease. New s Physiol Sci 2003:18(3): 109 -14.
14. Camilleri M, Chey WY, Mayer EA, Northcutt AR, Heath A, Dukes GE, McSorley D, Mangel
AM. A randomized controlled clinical trial of the serotonin type 3 receptor antagonist

110

Rusu Flaviu Viorel

alosetron in women with diarrhea -predominant irritable bowel syndrome. Arch Intern Med
2001;161:1733 -40.
15. O'Mahony SM, Bulmer DC, Coelho AM, Fitzgerald P, Bongiovanni C, Lee K, Winchester W,
Dinan TG, Cryan JF. 5 -HT(2B) receptors modulate visceral hypersensitivity in a stress –
sensitive a nimal model of brain -gut axis dysfunction. Neurogastroenterol Motil
2010;22(5):573.
16. Park SY, Park MH, Yoon KW, Cho SB, Lee WS, Park CH et al. Plasma 5 -hydroxytryptamine
concentration and its correlation with psychopathology in patients with irritable b owel
syndrome. Gut Liver 2009;3(1):26 -30.
17. Coates MD, Mahoney CR, Linden DR, Sampson JE, Chen J, Blaszyk H et al. Molecular defects
in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative
colitis and irritable bowel syndr ome. Gastroenterology 2004;126:1657 -64.
18. Coelho AM, Fioramonti J, Bueno L. Mast cell degranulation induces delayed rectal allodynia
in rats: role of histamine and 5 -HT. Dig Dis Sci 1998;43:727 -37.
19. Siddiqui AA, Miner PB Jr. The role of mast cells in common gastrointestinal diseases. Curr
Allergy Asthma Rep 2004;4:47 -54.
20. Santos J, Alonso C, Guilarte M, Vicario M, Malagelada JR. Targeting mast cells in the
treatment of functional gastrointestinal disorders. Curr Opin Pharmacol 2006;6:541 -6.
21. Klo oker TK, Braak B, Koopman KE, Welting O, Wouters MM, van der Heide S et al. The mast
cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal
symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2010.
22. Hobson AR, Sarkar S , Furlong PL, Thompson DG, Aziz Q. A cortical evoked potential study
of afferents mediating human esophageal sensation. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol 2000;279:G139 –G147.
23. Spiller R, Aziz Q, Creed F, Emmanuel A, Houghton L, Hungin P et al. Guid elines on the
irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management. Gut 2007;56:1770 –98.
24. Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science 2000;288:
765–9.
25. Lawal A, Kern M, Sidhu H, Hofmann C, Shaker R. Novel e vidence for hypersensitivity of
visceral sensory neural circuitry in irritable bowel syndrome patients. Gastroenterology
2006;130:26 -33.
26. Phillips M, Gregory L, Cullen S, Coen S, Ng V, Andrew C et al. The effect of negative
emotional context on the neur al and behavioural responses to oesophageal stimulation.
Brain 2003;126:669 –84.
27. Bonaz B, Baciu M, Papillon E, Bost R, Gueddah N, Le Bas JF, Fournet J, Segebarth C. Central
processing of rectal pain in patients with irritable bowel syndrome: an fMRI stu dy. Am J
Gastroenterol 2002;97:654 –61
28. Mayer EA, Berman S, Suyenobu B, Labus J, Mandelkern MA, Naliboff BD, Chang L.
Differences in brain responses to visceral pain between patients with irritable bowel
syndrome and ulcerative colitis. Pain. 2005;115:3 98–409.

111

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

29. Tillisch K, Mayer EA, Labus JS. Quantitative Meta -Analysis Identifies Brain Regions
Activated during Rectal Distension in Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2010.
30. Verne GN, Robinson ME , Vase L , Price DD . Reversal of visceral and cutaneous hyperalgesia
by local rectal anesthesia in irritable bowel syndrome (IBS) patients.
Pain. 2003 Sep;105(1 -2):223 -30.
31. Drossman DA, Ringel Y, Vogt BA, Leserman J, Lin W, Smith JK et al. Alterations of brain
activity associate d with resolution of emotional distress and pain in a case of severe
irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2003;124:754 –61.
32. Rusu F., Dumitrascu D. Rolul alergenilor alimentari in sindromul de intestin iritabil si in
dispepsia functionala. Journal Of Romanian Society Of Allergology And clinical
Immunology, 2007, vol 4, nr. 4, 156 -159.
33. Vázquez -Frias R , Gutiérrez -Reyes G , Urbán -Reyes M , Velázquez -Guadarrama N , Fortoul –
van der Goes TI , Reyes -López A , Consuelo -Sánchez A . Proinflammatory and anti –
inflammatory cytokine profile in pediatric patients with irritable bowel syndrome. Rev
Gastroenterol Mex. 2015 Jan -Mar;80(1):6 -12. doi: 10.1016/j.rgmx.2014.11.001.
34. Shortliffe EH. Medical Expert Systems -Knowledge Tools for Physicians. West J Med. 1986
December; 145(6): 830 –9.
35. Kanazawa M , Hongo M , Fukudo S . Visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome. J
Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;26 Suppl 3:119 -21. doi: 10.1111/j.1440 -1746.2011.
36. Fukudo S , Muranaka M , Nomura T , Satake M . Brain -gut interactions in irritable bowel
syndrome: physiological and psychological aspect. Nihon Rinsho. 1992 Nov;50(11):2703 –
11.
37. Sipior JC, Garrity EJ. The Potential of Expert Systems for Competitive Advantage. In:
Turban E, Liebowitz J, editors. Managing Expert Systems. Harris burg (PA):Idea Group
Publishing;1992.p.15 -39.
38. Ishihara S , Tada Y , Fukuba N , Oka A , Kusunoki R , Mishima Y , Oshima N , Moriyama I , Yuki
T, Kawashima K , Kinoshita Y . Pathogenesis of irritable bowel syndrome –review regarding
associated infection and immune activation. Digestion. 2013;87(3):204 -11. doi:
10.1159/000350054.
39. Eutamene H, Theodorou V, Fioramonti J, Bueno L. Acute stress modulates the histamine
content of mast cells in the gastrointestina l tract through interleukin -1 and corticotropin –
releasing factor release in rats. J Physiol Lond. 2003;553:959 –966.
40. Tache Y, Monnikes H, Bonaz B, Rivier J. Role of CRF in stress -related alterations of gastric
and colonic motor function. Ann NY Acad Sc i.1993;697:233 –243.
41. Sagami Y, Shimada Y, Tayama J, et al. Effect of a corticotropin releasing hormone receptor
antagonist on colonic sensory and motor function in patients with irritable bowel
syndrome. Gut. 2004;53:958 –964.
42. Falk P. Is IBS a geneti c disorder? FBG Newsletter. 2003:10–15.
43. Levy RL, Jones KR, Whitehead WE, Feld SI, Talley NJ, Corey LA. Irritable bowel syndrome in
twins: heredity and social learning both contribute to
etiology. Gastroenterology. 2001;121:799 –804.

112

Rusu Flaviu Viorel

44. Morris -Yates A , Talley NJ, Boyce PM, Nandurkar S, Andrews G. Evidence of a genetic
contribution to functional bowel disorder. Am J Gastroenterol. 1998;93:1311 –1317.
45. Locke GR, III, Zinsmeister AR, Talley NJ, Fett SL, Melton LJ., III Familial association in adults
with functional gastrointestinal disorders. Mayo Clin Proc. 2000;75:907 –912.
46. Camilleri M. Is there a SERT -ain association with IBS? Gut.2004;53:1396 –1399.
47. Barbara G, De Giorgio R, Stanghellini V, Cremon C, Corinaldesi R. A role for inflammation in
irritable bowel syndrome? Gut. 2002;51(suppl 1):i41 –i44.
48. Kim HJ, Camilleri M, Carlson PJ, et al. Association of distinct alpha(2) adrenoceptor and
serotonin transporter polymorphisms with constipation and somatic symptoms in
functional gastrointestinal d isorders. Gut. 2004;53:829 –837.
49. Holtmann G, Siffert W, Haag S, et al. G -protein beta3 subunit 825 CC genotype is associated
with unexplained (functional) dyspepsia.Gastroenterology. 2004;126:971 –979.
50. Mach T. The brain -gut axis in irritable bowel s yndrome –clinical aspects.Med Sci
Monit. 2004;10:RA125 –RA131.
51. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T
lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and
in post -dysenteric irritable bowel syndrome. Gut. 2000;47:804 –811.
52. Barbara G, De Giorgio R, Stanghellini V, Cremon C, Salvioli B, Corinaldesi R. New
pathophysiological mechanisms in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol
Ther. 2004;20:1 –9.
53. Dunlop SP, J enkins D, Neal KR, Spiller RC. Relative importance of enterochromaffin cell
hyperplasia, anxiety, and depression in postinfectious
IBS. Gastroenterology. 2003;125:1651 –1659.
54. Dunlop S, Jenkins D, Neal KR, et al. Randomized, double -blind, placebo -control led trial of
Prednisolone in post -infectious irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol
Ther. 2003;18:77 –84.
55. Camilleri M. Mechanisms in IBS: something old, something new, something
borrowed. Neurogastroenterol Motil. 2005;17:311 –316.
56. O'Mahony L, McCarthy J, Kelly P, et al. Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel
syndrome syndrome: symptom responses and relationship to cytokine
profiles. Gastroenterology. 2005;128:541 –551.
57. Harris LA, Chang L. Irritable bowel syndrome: new and emerg ing therapies. Curr Opin
Gastroenterol. 2006;22:128 –135.
58. Halpern GM, Prindiville T, Blankenburg M, et al. Treatment of irritable bowel syndrome
with Lacteol Fort: a randomized, double -blind, cross -over trial. Am J
Gastroenterol. 1996;91:1579 –1585.
59. Kim HJ, Camilleri M, McKinzie S, et al. A randomized controlled trial of a probiotic: VSL#3,
on gut transit and symptoms in diarrhea -predominant irritable bowel syndrome. Aliment
Pharmacol Ther. 2003;17:895 –904.

113

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

60. Niv E, Naftali T, Hallak R, Vaisman N. The efficacy of Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in
the treatment of patients with irritable bowel syndrome: a double blind, placebo –
controlled, randomized study. Clin Nutr.2005;24:925.
61. Niedzielin K, Kordecki H, Birkenfield B. A controlled, double -blind, randomized study on
the efficacy of Lactobacillus planetarum 299V in patients with irritable bowel
syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:1143 –1147.
62. Noback S, Johansson ML, Molin G, et al. Alterations in intestinal microflora is associated
with reduction in abdominal bloating and pain in patients with irritable bowel
syndrome. Am J Gastroenterol. 2000;95:1231 –1238.
63. O'Sullivan MA, O'Morain CA. Bacterial supplementation in the irritable bowel syndrome: a
randomized double -blind placebo -controlled cross -over study. Dig Liver
Dis. 2000;32:294 –301.
64. Sen S, Mullan MM, Parker TJ, et al. Effect of Lactobacillus plantarum 290v on colonic
fermentation and symptoms of irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci. 2002;47:2615 –
2620.
65. Halpern GM, Prin diville T, Blankenburg M, et al. Treatment of irritable bowel syndrome
with Lacteol Fort: a randomized, double -blind, cross -over trial. Am J
Gastroenterol. 1996;91:1579 –1585.
66. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Eradication of small intestinal bacterial overgr owth reduces
symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2000;95:3503 –3506.
67. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with
symptom improvement in irritable bowel syndrome. A double -blind, randomized ,
placebo -controlled study. Am J Gastroenterol.2003;98:412 –419.
68. Parisi G, Leandro G, Bottona E, et al. Small intestinal bacterial overgrowth and irritable
bowel syndrome. Am J Gastroenterol.2003;98:2572 –2574.
69. Riordan S, McIver C, Walker B, et al. T he lactulose breath hydrogen test and small
intestinal bacterial overgrowth. Am J Gastroenterol. 1996;9:1795 –1803.
70. O'Leary C, Quigley EM. Small bowel bacterial overgrowth, celiac disease, and IBS: what are
the real associations? Am J Gastroenterol. 200 3;98:720 –722.
71. Kerlin P, Wong L. Breath hydrogen testing in bacterial overgrowth of the small
intestine. Gastroenterology. 1988;95:982 –988.
72. Hamilton LH. Breath Tests and Gastroenterology. 2nd ed. Milwaukee, Wis: Quintron
Instruments; 1998. Bacteri al overgrowth.
73. Harris LA, Crowell MD, DiBaise JK, Olden K. Is small intestinal bacterial overgrowth (SIBO)
really prevalent in irritable bowel syndrome (IBS)? Am J Gastroenterol. 2005;100:S336 –
S337.
74. Pimentel M, Park S, Kong Y, et al. Rifaximin, a n on-absorbable antibiotic, improves the
symptoms of irritable bowel syndrome: a double -blind randomized controlled study. Am J
Gastroenterol. 2005;100:A –882.
75. Atkinson W, Sheldon TA, Shaath N, Whorwell PJ. Food elimination based on IgG antibodies
in irri table bowel syndrome: a randomised controlled trial. Gut. 2004;53:1459 –1464.

114

Rusu Flaviu Viorel

76. Foxx -Orenstein A . IBS –review and what's new. MedGenMed. 2006 Jul 26;8(3):20.
77. Gershon MD. The enteric nervous system: a second brain. Hosp Pract (Off Ed) 1999;34:31 –
32. 35–38, 41–42.
78. Crowell MD. The role of serotonin in the pathophysiology of irritable bowel syndrome. Am
J Manag Care. 2001;7:S252 –S260.
79. Gershon MD. Serotonin and its implication for the management of irritable bowel
syndrome. Rev Gastroenterol Disord. 2003;3:S25 –S34.
80. Gersho n MD. Nerves, reflexes, and the enteric nervous system: pathogenesis of the
irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol.2005;39:S184 –S193.
81. Fiorica -Howells E, Liu MT, Ponimaskin EG, et al. Distribution of 5HT4 receptors in wild –
type mice and analyses of intestinal motility in 5 HT4 knockout mice. Presented at:
Digestive Diseases Week and the 104th Annual Meeting of the American
Gastroenterological Association; May 17 -22, 2003; Orlando, Florida.
82. Chen JX, Pan H, Rothman TP, Wade PR, Gershon MD. Guin ea pig 5 -HT transporter: cloning,
expression, distribution, and function in intestinal sensory reception. Am J
Physiol. 1998;275:G433 –G448.
83. Coates MD, Mahoney CR, Linden DR, et al. Molecular defects in mucosal serotonin content
and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel
syndrome. Gastroenterology.2004;126:1657 –1664.
84. Miwa J, Echizen H, Matsueda K, Umeda N. Patients with constipation -predominant irritable
bowel syndrome (IBS) may have elevated serotonin con centrations in colonic mucosa as
compared with diarrhea -predominant patients and subjects with normal bowel
habits. Digestion. 2001;63:188 –194.
85. Bellini M, Rappelli L, Blandizzi C, et al. Platelet serotonin transporter in patients with
diarrhea -predomi nant irritable bowel syndrome both before and after treatment with
alosetron. Am J Gastroenterol. 2003;98:2705 –2711.
86. Chen JJ, Li Z, Pan H, et al. Maintenance of serotonin in the intestinal mucosa and ganglia of
mice that lack the high -affinity serotoni n transporter: Abnormal intestinal motility and
the expression of cation transporters. J Neurosci. 2001;21:6348 –6361.
87. Yeo A, Boyd P, Lumsden S, et al. Association between a functional polymorphism in the
serotonin transporter gene and diarrhoea predomi nant irritable bowel syndrome in
women. Gut. 2004;53:1452 –1458.
88. Camilleri M, Atanasova E, Carlson PJ, et al. Serotonin -transporter polymorphism
pharmacogenetics in diarrhea -predominant irritable
bowel syndrome. Gastroenterology. 2002;123:425 –432.
89. Collins, S., Irritable bowel syndrome could be an inflammatory disorder. European Journal
of Gastroenterology & Heptology, 1994. 6(6): p. 478 -482.
90. Collins, S.M., et al., Effect of inflammation of enteric nerves. Cytokine -induced changes in
neurotransmi tter content and release. Ann NY Acad Sci, 1992(644): p. 415 -424.
91. Grossi, L., K. McHugh, and S.M. Collins, On the specificity of altered muscle function in
experimental colitis in rats. Gastroenterology, 1993. 104(4): p. 1049 -56.

115

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

92. Jacobson, K., K . McHugh, and S.M. Collins, Experimental colitis alters myenteric nerve
function at inflamed and noninflamed sites in the rat. Gastroenterology, 1995. 109(3): p.
718 -22.
93. G Barbara, R De Giorgio, V Stanghellini, C Cremon, R Corinaldesi. A role for inf lammation
in irritable bowel syndrome? Gut 2002;51(Suppl I):i41 –i44.
94. Lee E, Schiller LR, Fordtran JS. Quantification of colonic lamina propria cells by means of a
morphometric point -counting method. Gastroenterology 1988;94:409 –18.
95. Salzmann JL, Pel tier-Koch F, Bloch F, et al. Morphometric study of colonic biopsies: a new
method of estimating inflammatory diseases. Lab Invest 1989;60:847 –51.
96. O’Sullivan M, Clayton N, Breslin NP, et al. Increased mast cells in the irritable bowel
syndrome. Neurogas troenterol Motil 2000;12:449 –57.
97. Vassallo M, Camilleri M, Phillips SF, et al. Transit through the proximal colon influences
stool weight in the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1992;102:102 –8.
98. Dapoigny M, Trolese JF, Bommelaer G, et al. Colonic response to the meal of the right colon,
the left colon, the rectosigmoid and the rectosigmoidal junction in digestive functional
disorders. Gastroenterol Clin Biol 1988;12:361 –7.
99. Kingham JG, Dawson AM. Origin of chronic right upper quadrant pai n. Gut 1985;26:783 –8.
100. Swarbrick ET, Hegarty JE, Bat L, et al. Site of pain from the irritable bowel. Lancet
980;2:443 –6.
101. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T
lymphocytes, and increased gut p ermeability following acute Campylobacter enteritis and
in post -dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000;47:804 –11.
102. Chan J, Gonsalkorale WM, Perrey C, et al. IL -10 and TGF -b genotypes in irritable bowel
syndrome: evidence to support an inflammato ry component? Gastroenterology
2000;118:A1191.
103. Smout A, Azpiroz F, Coremans G, et al. Potential pitfalls in the differential diagnosis of
irritable bowel syndrome. Digestion 2000;61:247 –56.
104. Barbara G, Corinaldesi R. Probiotics: could they turn ou t to be ineffective in irritable
bowel syndrome? Dig Liver Dis 2000;32:302 –4.
105. Mayer EA, Gebhart GF. Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia.
Gastroenterology 1994;107:271 –93.
106. Bueno L, Fioramonti J, Delvaux M, et al. Mediators and phar macology of visceral
sensitivity: from basic to clinical investigations.Gastroenterology 1997;112:1714 –43.

107. Collins SM. Irritable bowel syndrome could be an inflammatory disorder. Eur J
Gastroenterol Hepatol 1994;6:478 –82.
108. King TS, Elia M, Hunter JO. Abnormal colonic fermentation in irritable bowel syndrome.
Lancet 1998;352:1187 –9.
109. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces
symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000;95:3503 –6.

116

Rusu Flaviu Viorel

110. Balsari A, Ceccarelli A, Dubini F, et al. The faecal microbial population in the irritable
bowel syndrome. Microbiologica 1982;5:185 –94.
111. Swidinski A, Klilkin M, Ortner M, et al. Alteration of bacterial concentration in colonic
biopsies from pati ents with irritable bowel syndrome (IBS). Gastroenterology
1999;116:A1.
112. G Barbara, R De Giorgio, V Stanghellini, C Cremon, R Corinaldesi. A role for inflammation
in irritable bowel syndrome? Gut 2002;51 (Suppl I):i41–i44.
113. Stead R, Tomioka M, Quinonez G, et al. Intestinal mucosal mast cells in normal and
nematode -infected rat intestines are in intimate contact with peptidergic nerves. Proc
Natl Acad Sci USA 1987;84:2975 –9.
114. Yonei Y, Oda M, Nakamura M. E vidence for direct interaction between the cholinergic
nerve and mast cells in rat colonic mucosa. J Clin Electron Microsc 1985;18:560 –1.
115. Castro GA, Harari Y, Russell D. Mediators of anaphylaxis -induced ion transport changes in
small intestine. Am J P hysiol 1987;253:G540 –8.
116. Vermillion DL, Ernst PB, Scicchitano R, et al. Antigen -induced contraction of jejunal
smooth muscle in the sensitized rat. Am J Physiol 1988;255:G701 –8.
117. Weston AP, Biddle WL, Bhatia PS, et al. Terminal ileal mucosal mast c ells in irritable
bowel syndrome. Dig Dis Sci 1993;38:1590 –5.
118. Collins SM. The immunomodulation of enteric neuromuscular function: implications for
motility and inflammatory disorders. Gastroenterology 1996;111:1683 –99.
119. Houghton LA, Wych J, Whorwe ll PJ. Acute diarrhoea induces rectal sensitivity in women
but not men. Gut 1995;61:435 –9.
120. Huttner WB, Gerdes HH, Rosa P (January 1991).
The granin(chromogranin/secretogranin) family. Trends Biochem. Sci. 16 (1): 27–30.
121. Ohman L, Strid sberg M, Isaksson S, Jerlstad P, Simrén M. Altered levels of fecal
chromogranins and secretogranins in IBS: relevance for pathophysiology and symptoms?
Am J Gastroenterol 2012; 107: 440 -447
122. Camilleri M. Editorial: fecal granins in IBS: cause or indica tor of intestinal or colonic
irritation? Am J Gastroenterol 2012; 107: 448 -450
123. Taupenot L, Harper KL and O'Connor DT: The chromogranin -secretogranin family. N Engl
J Med 348: 1134 -1149, 2003.
124. Wicdenmann B and Huttner WB: Synaptophysin and chromo granin/secretogranins –
widespread constituents of distinct types of neuroendocrine vesicales and new tools in
tumor diagnosis. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 58: 95 -121, 1989.
125. Deftos LJ: Chromogranin A: its role in endocrine function and as an endocrine and
neuroendocrine tumor marker. Endocr Rev 12: 181 -187, 1991.
126. El -Salhy M, Gundersen D, Hatlebakk JG and Hausken T: Irritable bowel syndrome. Nova
Scientific Publisher, New York, NY, 2012.
127. El -Salhy M, Lomholt -Beck B and Hausken T : Chromogranin as a tool in the diagnosis of
irritable bowel syndrome. Scan J Gastroenterol 45: 1435 -1439, 2010.

117

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

128. Longstreth GF , Th ompson WG , Chey WD et al. Functional bowel disorders.
Gastroenterology 2006 ; 130 : 1480 – 91.
129. Liliana Belmonte, Stephanie Beutheu Youmba, Nathalie Bertiaux -Vandaele, Michel
Antonietti, Stephane Lecleire, Alberto Zalar, Guillaume Gourcerol, Anne -Marie Leroi,
Pierre Dechelotte, Moıse Coeffier, Philippe Ducrotte. Role of Toll Like Receptors in
Irritable Bowe l Syndrome: Differential Mucosal Immune Activation According to the
Disease Subtype. PLoS One 2012 17;7(8):e42777.
130. Ohman L, Isaksson S, Lindmark AC, Posserud I, Stotzer PO, et al. (2009) T -cell activation
in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 104: 1205 –1212.
131. Cremon C, Gargano L, Morselli -Labate AM, Santini D, Cogliandro RF, et al. (2009) Mucosal
immune activation in irritable bowel syndrome: genderdependence and association with
digestive symptoms. Am J Gastroenterol 104: 3 92–400.
132. Brint EK, MacSharry J, Fanning A, Shanahan F, Quigley EM (2010). Differential
expression of toll -like receptors in patients with irritable bowel syndrome. Am J
Gastroenterol 106: 329 –336.
133. Thompson WG, Long streth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, et al. (1999)
Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 45 Suppl 2: II43 –47.
134. Hausmann M, Kiessling S, Mestermann S, Webb G, Spottl T, et al. (2002) Tolllike receptors
2 and 4 are up -regulated during intestinal inflammation. Gastroenterology 122: 1987 –
2000.
135. Fukata M, Vamadevan AS, Abreu MT. Toll -like receptors (TLRs) and Nod -like receptors in
inflammatory disorders. Semin Immunol 2009;21:242 -253.
136. Iwasaki A, Medzhitov R. Regulati on of adaptive immunity by the innate immune system.
Science 2010;327:291 -295.
137. Rakoff -Nahoum S, Medzhitov R. Role of Toll -Like receptors in tissue repair and
umorigenesis. Biochemistry (Mosc) 2008;73:555 -561.
138. Oscar Rodrı guez -Fandin o, MSc, Joselí n Herna ndez -Ruiz, Max Schmulson. From Cytokines
to Toll -Like Receptors and Beyond – Current Knowledge and Future Research Needs in
Irritable Bowel Syndrome. J Neurogastroenterol Motil, Vol. 16 No. 4 October, 2010
DOI: 10.5056/jnm.2010.16.4.363.
139. Abreu MT. Toll -like receptor signalling in the intestinal epithelium: how bacterial
recognition shapes intestinal function. Nat Rev Immunol 2010;10:131 -144.
140. Piche T, Barbara G, Aubert P, et al. Impaired intestinal barrier integrity in the colon of
patients with irritable bowel syndrome: involvement of soluble mediators. Gut
2009;58:196 -201.
141. Mogensen TH . Pathogen recognition and infl ammatory signaling in innate immune
defenses . Clin Microbiol Rev 2009 ; 22 : 240 – 73.
142. Cario E . Toll -like receptors in infl ammatory bowel diseases: a decade later. Inflamm
Bowel Dis 2010 ; 16 : 1583 – 97.

118

Rusu Flaviu Viorel

143. D. P. McKernan, G. Gaszner, E. M. Quigley, J. F. Cryan, T. G. Dinan. Altered peripheral toll –
like receptor responses in the irritable bowel syndr ome. Aliment Pharmacol Ther. 2011
May;33(9):1045 -52. doi: 10.1111/j.1365 -2036.2011.04624
144. Ohman L , Lindmark AC , Isaksson S , Posserud I , Strid H , Sjövall H , Simrén M .
Increased TLR2 expression on blood monocytes in irritable bowel syndrome patients. Eur
J Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;24(4):398 -405.
145. Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a
meta -analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 201 2; 10: 712 -721.
146. Schmulson M, Adeyemo M, Gutie rrez -Reyes G, et al. Differences in gastrointestinal
symptoms according to gender in Rome II positive IBS and dyspepsia in a Latin American
population. Am J Gastroenterol 2010;105:925 -932.
147. Locke GR, Y awn BP, Wollan PC, Melton LJ, Lydick E, Talley NJ. Incidence of a clinical
diagnosis of the irritable bowel syndrome in a United States population. Aliment
Pharmacol Ther 2004; 19: 1025 -1031
148. García Rodríguez LA, Ruigómez A, Wallander MA, Johansson S, Olbe L. Detection of
colorectal tumor and inflammatory bowel disease during follow -up of patients with initial
diagnosis of irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 306 -311
149. Agréus L, Svärdsudd K, Nyrén O, Tibblin G. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in
the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995;
109:671 -680
150. Thompson WG, Heaton KW. Functional bowel disorders in apparently healthy people.
Gastroenterology 1980; 79: 283 -288
151 . Spiegel BM. The burden of IBS: looking at metrics. Curr Gastroenterol Rep 2009; 11: 265 –
269
152. Drossman DA, Morris CB, Hu Y, Toner BB, Diamant N, Leserman J, Shetzline M, Dalton C,
Bangdiwala SI. A prospective assessment of bowel habit in irritable bow el syndrome in
women: defining an alternator. Gastroenterology 2005; 128: 580 -589
153. Quigley EM. Current concepts of the irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol
Suppl 2003; 237:1 –8.
154. Mayer EA, Collins SM. Evolving pathophysiologic models of f unctional gastrointestinal
disorders. Gastroenterology 2002; 122: 2032 –48.
155. Quigley EM. Disturbances of motility and visceral hypersensitivity in irritable bowel
syndrome: biological markers or epiphenomenon. Gastroenterol Clin North Am 2005;
34:221–33.
156. Tache Y, Martinez V, Million M, Wang L. Stress and the gastrointestinal tract III. Stress –
related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin – releasing factor
receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280 : G173–7.
157. Tache Y, Martinez V, Wang L, Million M. CRF1 receptor signaling pathways are involved in
stress -related alterations of colonic function and viscerosensitivity: implications for
irritable bowel syndrome. Br J Pharmacol 2004; 141:1321 –30.

119

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

158 . El-Salhy M. Irritable bowel syndrome: diagnosis and pathogenesis. World J Gastroenterol
2012; 18: 5151 -5163.
159. Ford AC, Talley NJ. Irritable bowel syndrome. BMJ 2012; 345: e5836.
160. American Gastroenterology Association. American Gastroenterological Association
medical position statement: irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 123:
2105 -2107
161. Longstreth GF , Th ompson WG , Chey WD et al. Functional bowel disorders.
Gastroenterology 2006 ; 130 : 1480 – 91.
162. Miller V, Whitaker K, Morr is JA, Whorwell PJ. Gender and irritable bowel syndrome: the
male connection. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 558 -560.
163. Whitehead WE, Burnett CK, Cook EW, Taub E. Impact of irritable bowel syndrome on
quality of life. Dig Dis Sci 1996; 41: 2248 -2253.
164. Gralnek IM, Hays RD, Kilbourne A, Naliboff B, Mayer EA. The impact of irritable bowel
syndrome on health -related quality of life. Gastroenterology 2000; 119: 654 -660.
165. Schuster MM. Defining and diagnosing irritable bowel syndrome. Am J Manag Care 20 01;
7: S246 -S251.
166. United States Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control and
Prevention. National Center for Health Statistics. National Health Interview Survey, 1989:
Digestive Disorders Supplement. Ann Arbor, MI: Interuni versity Consortium for Political
and Social Research, 1992.
167. Mitchell CM, Drossman DA. Survey of the AGA membership relating to patients with
functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 1987; 92: 1282 -1284.
168. Gerard Clarke, Declan P. McK ernan, Gabor Gaszner , Eamonn M. Quigley, John F. Cryan,
Timothy G. Dinan. A Distinct Profile of Tryptophan Metabolism along the Kynurenine
Pathway Downstream of Toll -Like Receptor Activation in Irritable Bowel Syndrome.
Front Pharmacol. 2012; 3: 90.
169. El-Salhy M. Irritable bowel syndrome: diagnosis and pathogenesis. World J Gastroenterol
2012; 18: 5151 -5163
170. Liebregts T, Adam B, Bredack C, et al. Immune activation in patients with irritable bowel
syndrome. Gastroenterology 2007; 132: 913 –20.
171. Ki ndt S, Van Oudenhove L, Broekaert D, et al. Immune dysfunction in patients with
functional gastrointestinal disorders. Neurogastroenterol Motil 2009; 21: 389 –98.
172. Scully P, McKernan DP, Keohane J, et al. Plasma cytokine profiles in females with irrita ble
bowel syndrome and extraintestinal co -morbidity. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2235 –
43.
173. Ohman L , Simren M . Pathogenesis of IBS: role of infl ammation, immunity and
neuroimmune interactions . Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010 ; 7 : 163 – 73.
174 . Spiller R , Garsed K . Postinfectious irritable bowel syndrome . Gastroenterology 2009 ;
136 : 1979 – 88 .

120

Rusu Flaviu Viorel

175. Quigley EM. Irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease: interrelated
diseases? Chin J Dig Dis 2005;6:122 -132.
176. Bercik P, Ve rdu EF, Collins SM. Is irritable bowel syndrome a low grade inflammatory
disease? Gastroenterol Clin North Am 2005;34:235 -245.
177. Keohane J, O’Mahony C, O’Mahony L, O’Mahony S, Quigley EM, Shanahan F. Irritable
bowel syndrome -type symptoms in patients w ith inflammatory bowel disease: a real
association or reflection of occult inflammation? Am J Gastroenterol 2010;105:1788,
1789 -1794.
178. Ohman L, Isaksson S, Lindmark AC, Posserud I, Stotzer PO, et al. (2009) T -cell activation
in patients with i rritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 104: 1205 –1212.
179. Cremon C, Gargano L, Morselli -Labate AM, Santini D, Cogliandro RF, et al. (2009) Mucosal
immune activation in irritable bowel syndrome: genderdependence and association with
digestive symptom s. Am J Gastroenterol 104: 392 –400.
180. Barbara G, De Giorgio R, Stanghellini V, Cremon C, Corinaldesi R (2002) A role for
inflammation in irritable bowel syndrome? Gut 51 Suppl 1: i41 –44.
181. Kassinen A, Krogius -Kurikka L, Makivuokko H, Rinttila T, Paul in L, et al. (2007) The fecal
microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy
subjects. Gastroenterology 133: 24 –33.
182. Camilleri M, Gorman H (2007) Intestinal permeability and irritable bowel syndrome.
Neurogas troenterol Motil 19: 545 –552.
183. Dunlop SP, Hebden J, Campbell E, Naesdal J, Olbe L, et al. (2006) Abnormal intestinal
permeability in subgroups of diarrhea -predominant irritable bowel syndromes. Am J
Gastroenterol 101: 1288 –1294.
184. Srikanth CV, McCor mick BA . Interactions of the intestinal epithelium with the pathogen
and the indigenous microbiota: a three -way crosstalk. Interdiscip Perspect Infect Dis
2008: 626827.
185. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R et al. (2004) Activated mast cells in pro ximity to
colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome.
Gastroenterology 126:693 -702.
186. Barbara G , Wang B , Stanghellini V (2007) Mast cell-dependent excitation of visceral –
nociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome. Gastroenterology.
Jan;132(1):26 -37.
187. Ghia JE, Crenner F, Metz -Boutigue MH, Aunis D, Angel F. (2004) The effect of a
chromogranin A -derived peptide (CgA4 -16) in the writhing nociceptive response induced
by acetic acid in rats. Life Sci. Aug 27;75(15):1787 -99.
188. Ghia JE, Crenner F, Metz -Boutigue MH, Aunis D, Angel F. (2004) Effects of a
chromogranin -derived peptide (CgA 47 -66) in the writhing nociceptive response induced
by acetic acid in rats. Regul Pept. Ju l 15;119(3):199 -207.
189. Ghia JE, Pradaud I, Crenner F, Metz -Boutigue MH, Aunis D, Angel F. (2005) Effect of acetic
acid or trypsin application on rat colonic motility in vitro and modulation by t wo
synthetic fragments of chromogranin A. Regul Pept. Jan 15;124(1 -3):27 -35.

121

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

190. Ghia JE, Crenner F, Rohr S, Meyer C, Metz -Boutigue MH, Aunis D, Angel F. (2004) A role
for chromogranin A (4 -16), a vasostatin -derived peptide, on human colonic motility. An in
vitro study. Regul Pept. Sep 15;121(1 -3):31 -9.
191. Kanamaru Y , Kikukawa A , Shimamura K . (2006) S alivary chromogranin -A as a marker of
psychological stress during a cognitive test battery in humans. Stress. Sep;9(3):127 -31.
192. Lee T , Shimizu T , Iijima M , Obinata K , Yamashiro Y , Nagasawa S . (2006) Evaluation of
psychosomatic stress in children by measuring salivary chromogranin A. Acta Paediatr.
Aug;95(8):935 -9.
193. Takatsuji K , Sugimoto Y , Ishizaki S , Ozaki Y , Matsuyama E , Yamaguchi Y . (2008) The
effects of examination stress on salivary cortisol, immunoglobulin A, and chromogranin A
in nursing students. Biomed Res. 2008 Aug;29(4):221 -4.
194. Hamaguchi, T., Fukudo, S., Kanazawa, M., Tomiie, T., Shimi zu, K., Oyama, M. and Sakurai,
K. (2008) Changes in Salivary Physiological Stress Markers Induced by Muscle Stretching
in Patients with Irritable Bowel Syndrome. Bio -PsychoSocial Medicine, 2, 20.
195. Brint EK, MacSharry J, Fanning A, Shanahan F, Quigley E M (2010) Differential expression
of toll -like receptors in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 106:
329–336.
196. McKernan DP, Gaszner G, Quigley EM, Cryan JF, Dinan TG (2011) Altered peripheral toll –
like receptor responses in the ir ritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 33:
1045–1052.
197. Belmonte L , Beutheu Youmba S , Bertiaux -Vandaële N , Antonietti M , Lecleire S , Zalar
A, Gourcerol G , Leroi AM , Déchelotte P , Coëffier M , Ducrotté P . (2012) Ro le of toll like
receptors in irritable bowel syndrome: differential mucosal immune activation according
to the disease subtype. PLoS One. 2012;7(8):e42777.
198. Choung RS, Locke GR III: Epidemiology of IBS.Gastroenterol Clin North Am 2011, 40:1 -10.
199. Herschbach P, Henrich G, von Rad M: Psychological factors in functional gastrointestinal
disorders: characteristics of the disorder or of the illness behaviour? Psychosom Med
1999, 61 :148 -153.
200. Koloski NA, Talley NJ, Boyce PM: Predictors of health care seeking for irritable bowel
syndrome and non -ulcer dyspepsia: a critical review of the literature on symptoms and
psychological factors.Am J Gastroenterol 2001, 96:1340 -1349.
201. Va n Dulmen AM, Fennis JEM, Mokkink HGA, Van der Velden HGM, Bleijenberg G: Doctor’s
perceptions of patient’s cognitions and complaints in irritable bowel syndrome at an out –
patients clinic.J Psychosom Res 1994, 38:581 -590.
202. Faresjö Å, Grodzinsky E, Johan sson S, Wallander MA, Timpka T, Åkerlind I: A population
based case –control study of work and psychosocial problems in patients with irritable
bowel syndrome -women are more seriously affected than men. Am J
Gastroenterol 2007, 102(2):371 -379.
203. Herschba ch P, Henrich G, von Rad M: Psychological factors in functional gastrointestinal
disorders: characteristics of the disorder or of the illness behaviour? Psychosom
Med 1999, 61:148 -153.

122

Rusu Flaviu Viorel

204. Talley NJ, Spiller R: Irritable bowel syndrome: a little understo od organic bowel disease?
Lancet 2002, 360:555 -564.
205. Mertz H, Naliboff B, Munkata J, Niazi N, Mayer EA: Altered rectal perceptions are a
biological marker of patients with irritable bowel syndrome.
Gastroenterology 1995, 109:40 -52.
206. Heymann -Mönnike s I, Arnold R, Florin I, Herda C, Melfsen S, Mönnikes H: The
combinations of medical treatment plus multicomponent behavioural therapy is superior
to medical treatment alone in the therapy of irritable bowel syndrome. Am J
Gastroenterol 2000, 95:981 -994.
207. Guthrie E, Creed F, Dawson D, Tomenson B: A randomized trial of psychotherapy in
patients with refractory irritable bowel syndrome. Br J Psychiatry 1993, 163:315 -321.
208. Markowitz M, Harris W, Ricci JF, Harrison C, Gordon SH, Wentz A: Comorbid condit ions in
patients with irritable bowel syndrome: data from a national IBS awareness registry.
Gastroenterology 2001, 120(suppl1):105.
209. Hudson JI, Goldenberg DL, Pope HG, Keck PE, Schlesinger L: Co-morbidity of fibromyalgia
with medical and psychiatric d isorders. Am J Med 1992, 92:363 -367.
210. Longstreth GF, Wolde -Tsadik G: Irritable bowel –type symptoms in HMO examinees;
prevalence, demographics, and clinical correlates. Dig Dis Sci 1993, 38:1581 -1589.
211. AD, Carmel S, Atzmon Y, Weisberg I, Shalit Y, Neuman L, Fich A, Buskila D: The sense of
coherence index and the irritable bowel syndrome: a cross -sectional comparison among
irritable bowel syndrome patients with and without coexisting fibromyalgia, irritable
bowel syndrome non -patients, and controls. Scand J Gastroenterol 1999, 34:259 -263.
212. Åshild Faresjö, Ewa Grodzinsky, Claes Hallert and Toomas Timpka. Patients with irritable
bowel syndrome are more burdened by co -morbidity and worry about serious diseases
than healthy controls – eight years follo w-up of IBS patients in primary care BMC Public
Health 2013, 13:832 doi:10.1186/1471 -2458 -13-832
213. Jones R, Lationovic J, Charlton J, Gulliford M: Psysical and psychological co -morbidity in
irritable bowel syndrome: a matched cohort study using the gen eral practice research
database. Aliment Pharmacol Ther 2006, 24:879 -886.
214. Whithead WE, Palsson O, Jones KR: Systematic review of the co -morbidity of irritable
bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications?
Gastroenterology 2002, 122:1140 -1156
215. Maclean EW, Palsson OS, Turner MJ, Whitehead WE: Development and validation of new
disease -specific measures of somatisation and co -morbidity in IBS. J Psychosom
Res 2012, 73:352 -355.
216. Vandvik PO, Lydersen S, Farup PG: Prevale nce, co morbidity and impact of irritable bowel
syndrome in Norway. Scand J Gastroenterol 2006, 41:650 -656.
217. Haug Tangen T, Mykletun A, Dahl A: Are anxiety and depression related to
gastrointestinal symptoms in the general populations? Scand J
Gastroen terol 2002, 37:294 -298.

123

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

218. Faresjö Å, Grodzinsky E, Johansson S, Wallander MA, Timpka T, Åkerlind I: Psychosocial
factors at work and in everyday life are associated with irritable bowel syndrome. Eur J
Epidemiol 2007, 22(7):473 -480.
219. Sperber AD, Atzmon Y, Neumann L, Weisberg I, Shalit Y, Abu -Shakrah M, Fich A, Buskila
D:Fibromyalgia in the irritable bowel syndrome: studies of prevalence and clinical
implications. Am J Gatroenterol 1999, 94:3541 -3546
220. Sloth H, Jörgensen LS: Predictors for the course of chronic non -organic upper abdominal
pain. Scand J Gastroenterol 1989, 24:440 -444.
221. Vandevik PO, Wilhelmsen I, Ihlebäck C, Farup PG: Co-morbidity of irritable bowel
syndrome in general practice: a striking feature with clinical implications. Aliment
Pharmacol Ther 2004, 20:1195 -1203.
222. Chang F, Lu CL: Irritable bowel syndrome and migraine; bystanders or partners?J
Neurogastenterol Motil 2013, 19:301 -311.
223. Azpiroz F, Dapoigny M, Pace F, Müller -Lissner S, Coremans G, Whorwell P, Stockbrug ger
RW, Smout A: Nongastrointestinal disorders in the irritable bowel syndrome.
Digestion 2000, 62:66 -72.
224. Vandevik PO, Wilhelmsen I, Ihlebäck C, Farup PG: Co-morbidity of irritable bowel
syndrome in general practice: a striking feature with clinical i mplications. Aliment
Pharmacol Ther 2004, 20:1195 -1203.
225. Saito WA, Schoefeld P, Locke GRI. The epidemiology of irritable bowel syndrome in North
America. Am J Gastroenterol. 2002, 97: 1910 -1915.
226. Gwee K -A. Irritable bowel syndrome in developing cou ntries—a disorder of civilization
or colonization?. Neurogastroenterol Motil. 2005, 17: 317 -324.
227. Canavan C, West J, Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome. Clin Epidemiol.
2014; 6: 71 –80.
228. Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical revie w on irritable
bowel syndrome. Gastroenterology. 2002, 123: 2108 -2131.
229. Agréus L, Svärdsudd K, Nyrén O, Tibblin G. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in
the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995;
109: 671 -680
230. Drossman DA, Morris CB, Hu Y, Toner BB, Diamant N, Leserman J, Shetzline M, Dalton C,
Bangdiwala SI. A prospective assessment of bowel habit in irritable bowel syndrome in
women: defining an alternator. Gastroenterology 2005; 128: 580 -589
231. Devanarayana NM, Mettananda S, Liyanarachchi C, Nanayakkara N, Mendis N, Perera N,
Rajindrajith S: Abdominal pain -predominant functional gastrointestinal diseases in
children and adolescents: prevalence, symptomatology, and association with emotional
stre ss. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011, 53:659 -665.
232. Zhou H, Yao M, Cheng G -Y, Chen Y -P, Li D -G: Prevalence and associated factors of
functional gastrointestinal disorders and bowel habits in Chinese adolescents: a school –
based study. J Pediatr Gastroen terol Nutr 2011, 53:168 -173.

124

Rusu Flaviu Viorel

233. Kang JY. Systemic review: the influence of geography and ethnicity in irritable bowel
syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:663 –676.
234. Guilera M, Balboa A, Mearin F. Bowel habit subtypes and temporal patterns in i rritable
bowel syndrome: systematic review. Am J Gastroenterol 2005;100:1174 -1184.
235. Spiller R, Aziz Q, Creed F, et al. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms
and practical management. Gut 2007;56:1770 -1798.
236. Hillila MT, Fa rkkila MA. Prevalence of irritable bowel syndrome according to different
diagnostic criteria in a non -selected adult population. Aliment Pharmacol Ther
2004;20:339 -345.
237. Kopylow A, Marlicz K, Cwajda H, Majewska M. Irritable colon with reference to three
clinics of internal diseases in Szczecin. Przegl Lek. 1975;32(8):637 -40.
238. Tuszkiewicz AR, Zatońska I. Irritable colon in patients of the 2d Department of Internal
Diseases of the Medical Academy in Lublin in 1961 -1965. Pol Tyg Lek. 1967 Jan
2;22(1):16 -8.
239. Jenifer K Lehrer. Irritable Bowel Syndrome. MEDSCAPE
240. Dumitrascu DL, Baban A. Irritable bowel syndrome complaints following the uprising of
December 1989 in Romania. Med War. 1991 Apr -Jun;7(2):100 -4.
241. Seres G , Kovács Z , Kovács A , Kerékgyártó O , Sárdi K , Demeter P , Mészáros E , Túry F .
Different associations of health related quality of life with pain, psychological distress and
coping strategies in patients with irritable bowel syndrome and inflammatory bowel
disorder. J Clin Psychol Med Settings. 2008 Dec;15(4):287 -95.
242. Drug VL , Costea F , Ciochină AD , Brădățan O , Tarași I , Mitrică D , Stanciu C . Functional
digestive disorders and the relationship with psychiatric diseases Rev Med Chir Soc Med
Nat Iasi. 2002 Apr -Jun;107(2):307 -10.
243. Kovács Z, Kovács F. Depressive and anxiety symptoms, dysfunctional attitudes and social
aspects in irritable bowel syndrome and i nflammatory bowel disease. Int J Psychiatry
Med. 2007;37(3):245 -55.
244. Dumitrascu DL, David L, Singer M. What general practitioners know about irritable bowel
syndrome. Preliminary data from a Romanian province. J Gastrointestin Liver Dis. 2006
Sep;15(3 ):227 -30.
245. Wrzesińska MA , Kocur J . The assessment of personality traits and coping style level
among the patients with functional dyspepsia and irritable bowel syndrome. Psychiatr
Pol. 2008 Sep -Oct;42(5):709 -17.
246. Paula A. Hayes, Marianne H. Fraher, Eamonn M. M. Quigley. Irritable Bowel Syndrome:
The Role of Food in Pathogenesis and Manageme nt. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2014
March; 10(3): 164 –174.
247. Simrén M, Månsson A, Langkilde AM, et al. Food -related gastrointestinal symptoms in the
irritable bowel syndrome. Digestion. 2001;63(2):108 –115
248. Baretić M , Bilić A , Jurcić D , Mihanović M , Sunić -Omejc M , Dorosulić Z , Restek -Petrović B .
Epidemiology of irritable bowel syndrome in Croatia. Coll Antropol. 2002 Dec;26
Suppl:85 -91.

125

Contribu ții la epidemiologia și patogeneza intestinului iritabil

249. Sadik R , Björnsson E , Simrén M . The relationship between symptoms, body mass index,
gastrointestinal transit and stool frequency in patients with irritable bowel syndrome.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010 Jan;22(1):102 -8.
250. Rusu F, Dumitrașcu DL. Epidemiology of irritable bowel syndrome in the former
communist countries from Eastern Europe: a systematic re view. Clujul Medical 2015 Vol.
88-no.2
251. Müller -Lissner SA 1, Bollani S , Brummer RJ , Coremans G , Dapoigny M , Marshall JK , Muris
JW, Oberndorff -Klein Wolthuis A , Pace F , Rodrigo L , Stockbrügger R ,Vatn MH .
Epidemiological aspects of irritable bowel syndrome in Europe and North America.
Digestio n. 2001;64(3):200 -4.
252. Chang L, Heitkemper M. Gender Differences in Irritable Bowel Syndrome.
10.1053/gast.2002.36603 GASTROENTEROLOGY 2002;123:1686 –1701.
253. R Spiller, Q Aziz, F Creed, A Emmanuel, L Houghton, P Hungin, R Jones, D Kumar, G Rubin,
N T rudgill, P Whorwell. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and
practical management. Gut 2007;56:1770 –1798.
254. Rusu F, Dumitrașcu DL. Four years Follow -up of Patients with Irritable Bowel Sindrome.
Rom. J. INTERN. MED., 2015, 53, 1, 65 -74.