Teza Doctorat 2019 Pdf [606661]

1
CAPITOLUL I
INTRODUCERE
STADIUL ACTUAL AL CUNOASTERII

Virusul hepatitei C (VHC) este o problemă majoră de sănătate publică, cu o valoare estimata de
180 de milioane de persoane infectate in intreaga lume. Până la 25% dintre pacienții infectați cronic in
cele din urma a dezvolta ciroza si multiple complicatii, inclusiv carcinomul hepatocelular [1] boală
hepatică cronică secundară HCV,astfel , avand indicatie principala pentru transplant hepatic in Statele
Unite.[2]
Există un spectru larg de prezentări clinice, de la pacienți fără simptomatologie sau valori
crescute ale transaminazelor, cu modificări ușoare sau moderate ale aspectului histolo gic la puncția
biopsie hepatică, cu prognostic bun [3], până la pacienți cu hepati tă C severă, cu transaminaze crescute,
cu valori mari ale ARN -VHC care dezvoltă ciroză hepat ică și al căror prognostic este foarte prost [4].
În mijlocul acestui spectru de b oală se află pacienții care prezintă puține simptome, creșteri ușoare sau
moderate ale transaminazelor serice și prognostic incert. HC cu VHC poate cauza CH, IH și CHC.
Cerce tătorii au estimat că 20% din pacienții cu HC cu VHC dezvoltă CH, în 10 -20 de ani [5]. După
20-40 de ani, un mic procent de pacienți dezvoltă cancer hepatocelular. Insuficiența hepatică produsă
de HC cu VHC este cauza cea mai comună de transplant hepatic î n SUA. Hepatita C este cauza a ½
din tumorile hepatice primare în lume. Bărbații, alcoolicii, pacienții cu ciroza și cei infectați de peste
20 de ani cu VHC sunt ce i mai predispuși a dezvolta cancer hepatic [6].
1. INFECTIA HCV DATE GENERALE

1.1.DEFINITIE

Hepatita cronică virală C este un “sindrom” clinico -patologic produs de infecția cronică cu VHC,
caracterizat prin inflamația cronică a parenchimului hep atic, necroza hepatocelulară și un grad variabil
de fibroza, care evoluează fără ameliorare mai mult de 6 luni.
Termenul de 6 luni este greu de apreciat pentru că multe cazuri cu aspect histologic cert
evoluează asimptomatic peri oade lungi de timp [7].

2
1.2.EPIDEMIOLOGIE
Infectia virala C este o problema de sanatate publica la nivel mondial,departe de a fi
controlata,aflata in mu lte tari in plina expansiune,implicand costuri care se afla intr -o continua
escaladare.
Din datele epidemiologice ale OMS se apreciaza ca la scara mondiala infectia virala C
afecteaza 3% din populatie,acest procent reprezentand aproximativ 170 milio ane de subiecti.[8,9]
Distribuția geografică prezintă mare variabilitate, în relație strânsă cu factorii de risc ce privesc
transmite rea specifică fiecărei zone geografice, cu prevalențe de la foarte mici, în Marea Britanie și
țările Scandinave (0.01 -0.1%), la foart e mari, în Egipt și unele țări Africane sau Asiatice (>10%) [10] .
1.2.1. Prevalența infectiei cu VHC
Din datele furnizate în 4 noiembrie 2016 de TESSy, reiese că : [11]
În anul 2015, 28 state membre UE/SEE au raportat 34 651 cazuri de hepatită C, cu rata crudă
de incidență de 8.6 cazuri la 100 000 locuitori (o scădere ușoară de 4.0% față de anul precedent).
Din aceste cazuri, s -au raportat 1.0% ca fiind acute, 12.7% cazuri cronice, 69.5% ca
„necunoscute” și 16.8% nu au fost clasificate.
Ratele de incidență variază de la 0.1 cazuri la 100 000 în Grecia la 79.1 cazuri la 100 000 în
Letonia. Regatul Unit a rapo rtat 39.2% din toate cazurile raportate.
Austria și Germania au înregistrat reduceri în rata infecției HVC, între 2014 și 2015 (de la 23.2
cazuri la 100 000 la 18.6 cazuri la 100 000 în Austria; de la 7.2 cazuri per 100 000 la 5.9 cazu ri per 100
000 în Ge rmania).Nu au raportat date: Franța, Liechtenstein și Spania. Hepatita C este mai frecvent
raportată la bărbați decât la femei, raportul bă rbați-femei a fost de 1.9 la 1.

Figura 1 . Prevalența infectiei cu VHC in lume [11]

3
Din toate cazurile de hepatite C raportate în 2015, 50.8% au fost cu vârste între 25 și 44 ani, iar
6.9% din cazuri au fost cu vârste sub 25 ani. Doar 14.4% din cazuri includ date despre modul de
transmitere, și dintre acestea, cel mai frecvent raportat a fost consumul inje ctabil de droguri (75.3%).
În perioada 2006 -2015, numărul total de cazuri diagnosticate și raportate de statele membre
UE/SEE a crescut cu 26.1%.
Rata de incidență a fluctuat între 7.3 și 9.4 la 100 000 locuitori, cu o creștere constantă intre
2010 și 20 14.
Interpretarea datelor de hepatită C rămâne problematică, cu diferențe în sistemele de
supraveghere și dificultăți în definirea cazuril or raportate ca acute sau cronice. În cazul hepatitei C, o
boală asimptomatică până în stadiile tardive, supraveghere a bazată pe datele de notificare este plină de
provocări, cu informații care reflectă mai mult practicile de testare decât debutul real al bolii. În
regiunea OMS Europa, se estimează că există 9 milioane de pacienti infectați cronic cu HCV, prevalența
fiind de 2 -3 ori mai mare în țările neincluse în UE. Aproximativ un adult din 50 este infectat cu virusul
hepatitic C sau are infecție cronică cu HCV .[12]

Figura 2. Prevalența hepatitei cu VHC Europa [13]
In Romania, conform OMS , in anul 201 6, ratele maxime de incidență s -au înregistrat la grupa
de vârstă 45 -54 ani, atât pentru sexul feminin (1,3%000), cât și pentru cel masculin (0,6%000)
Incidența specifică pe sexe a fost de 0,4%000 la sexul feminin și de 0,3%000 la cel masculin. Valoarea
maximă a ratei incidenței s -a înregistrat la grupa de vârstă 45 -54 ani pentru stadiul acut, în timp ce
pentru HVC cronică, numărul de cazuri este prea mic pentru a avea o comparație relevantă. Categoria
de transmitere posibilă, menționată cu frecvența cea m ai mare, a fost cea nosocomială (23,6%).În ceea
ce privește posibila transmitere nosocomială la cazurile de hepatită virală acută tip C, tratamentele
injectabile în spital au fost menționate cu frecvența cea mai ridicată: 8,3% din totalul cazurilor de HVC
acută .[12]

4
1.2.2.Căi de transmitere
Transmiterea VHC se poate realiza în trei moduri:
• percutană, calea cea mai frecventă de transmitere, de ~ 60 -70%, prin sânge și derivate,[14]
instrumentar medi cal contaminat și nesterilizat, accidental [15,16 ]
• non-percutană: sexuală, până la 27% la grupuri cu risc [17] și perinatală, mai rar, până la 5%
[18,19]
• sporadică, hepatita dobândită în comunitate, în 5 -10% dintre cazuri.[14]
A.Transmiterea parenterală
Este calea principală de transmitere a VHC. Manope rele medicale implicate în achiziționarea
VHC sunt în ordinea frecvenței: transfuziile de sânge și derivate, infectarea VHC reprezentând 85%
din hepatitele posttransfuzionale iar hemodializa fiind incriminată în contactarea în ~ 100% din cazuri
a VHC în an ii ’60 ,[20,21] transplantul de organe de la donori infectați, administrarea i.v de droguri,
peste 40% dintre toxicomanii i.v contactează virusul, peste 60% dacă se droghează de ma i mult de 2
ani și peste 100% dacă se drogheză peste 8 ani și medicamente, ri scul de contactare a infecției crescând
proporțional cu durata tratamentului și ajungând la ~ 90% la un tratament i.v. ce durează de mai mult
de 6 ani. [22,23]
Personalul sanitar reprezintă o categorie cu risc de contaminare a VHC, dintre aceștia cei mai
expuși fiind medicii stomatologi și chirurgii. [15,16,24] Cea mai frecventă c ale de contaminare este
ințepătura cu ac contaminat, în jur de 3 -10%.
Manevrele endoscopice digestive , cistoscopia au fost și ele citate cu risc de transmitere atât pentru
person alul manipulator cât și pentru pacienți în caz de sterilizare necorespunzatoa re.
În utimele decenii s -au luat măsuri largi de profilaxie a infecției VHC, pornind de la înlăturar ea
donatorilor plătiți și testarea pentru Ac anti -VHC a acestora, la material e sanitare de unică folosință și
tehnici performante de sterilizare a materia lelor refolosibile.[25]
B.Transmiterea non -percutană
B.1. Transmiterea sexuală – este rară dar nu de n eglijat. În cuplurile heterosexuale stabile
transmiterea este de până la 5%, în schimb la homosexuali și bisexuali, seroprevalența Ac anti -VHC
este de pân ă la 22%, de 6 ori mai mult decat la heterosexuali. În aceste cazuri, riscul coinfecțiilor este
mare, în special pentru HIV, atingând ~50 -90%. [26,27] Riscul de infecție VHC este de 6% pentru

5
partenerii sexuali ai toxicomanilor i.v infectați VHC, prostitua tele prezintă un risc de 8.9% iar clienții
lor de 16% pentru contactarea virusului.[28,29]
B.2. Transm iterea perinatală – depinde de nivelul viremiei mamei, iar transmiterea nu es te
influențată nici de tipul nașterii, nici de cel al alimentației. Este estimat la o valoare relativ mică, de ~
5%, însă poate să crească de 2 -3 ori în caz de coinfecții VHC -HIV. Dacă viremia mamei este crescută
de asemeni acest risc crește de ~2 ori.[18, 19,29]
C.Transmiterea sporadică – poate fi luată în calcul atunci când nici una dintre cauzele expuse
mai sus nu poate fi dovedită. Atinge un nivel de până la 10%, iar modalitatea de contaminare este de
obicei intrafamilială, prin utilizarea în comun de ob iecte de igienă personală cum ar fi : forfecuțe de
unghii, lame de ras, periu țe de dinți, etc.[29]
1.2.3.Grupe principale de risc
Principalele grupe de risc pentru contactarea VHC sunt: politransfuzatii, hemofilicii (~70 -90%),
consumatorii de dr oguri i.v., hemodializații, acceptorii de organe (~80 -100% din organele VHC
pozitive), prostituatele, personalul medico -sanitar, categoriile soci-economice defavorizate.
În țǎrile dezvoltate s -a evidențiat o scǎdere a incidenței infecției VHC, în schimb î n țǎrile sǎrace,
aceasta se menține ridicatǎ datoritǎ folosirii produselor de sânge n everificate și a materialelor sanitare
nesterilizate. O analiză a ultimelor decenii în ceea ce privește modalitatea de transmitere, a demonstrat
scǎderea riscului de trans mitere prin produse de sânge și creșterea celui legat de toxicomania i.v. [30,31]
1.2.4.Mǎsuri de profilaxie a infecției
Deoarece nu existǎ nici vaccin și nici imunoglobuline pentru administrare rapidǎ imediat
postexpunere, ca în cazul VHB, pen tru profilaxia infecției VHC este necesarǎ screenarea energicǎ a
produselor de sânge destinate transfuziilor, utilizarea de materiale sanitar e de unicǎ folosințǎ, sterilizare
corespunzătoare, educație sanitarǎ și sexualǎ.[25]
1.3.ETIOPATOGENIE
1.3.1.Caracteristicile virusului hepatitic C
După descoperirea virusurilor A și B la sfârșitul anilor ’60 și începutul anilor ’70 , a devenit
evident că un număr mare de cazuri de hepatită acută și cronică nu puteau fi explicate numai prin
exist ența acestor două virusuri. Ca urmare a fost suspectată existența unui alt virus și pacienții infectați
cu acest po sibil nou virus au fost et ichetați cu hepatită non -A non -B. Virusul a fost identificat de Choo
și colab. în 1989, genomul său a fost clonat ș i i s-a stabilit denumirea de virusul hepatitic C (VHC)
[32].

6
VHC este înrudit cu flavivirusurile și pestivirusurile [33]. Organizarea sa genetică și produsele
sale proteice îl clasifică în familia flaviviridae, deși diversitatea sa este suficient de mare pentru a fi
clasificat într -un gen separat.

Figura 3. Componentele virusului hepatitic C

VHC se prezintă c a o particulă sferică, de 55 -56 nm și prezintă la exterior o anvelopă (invelișul
extern) și o nucleocapsidă (componenta centrală). Anvelopa glicoproteică conține 2 proteine: E1 și E2
care interactionează și formează un complex heterodimeric covalent E1 -E2 [34].Cele 2 proteine ale
anvelopei impreuna cu proteinele nucleocapsidei joacă roluri importante în procesele de replicare
virală, p rin facilitarea penetrării hepatocitare, eliberarea nucleocapsidei și asamblarea virionilor.
Nucleocapsida este formată din: o proteină centrală (core) cu rol în inhibarea sau stimularea
apoptozei, reglarea promotorilor virali, activarea factorilor de tr anscripție și interacțiunea cu
oncogenele și genomul viral constituit dintr -un ARN monocatenar cu polaritate pozitivă.
1.3.2.Genomul viral si modul de replicare
Genomul VHC este reprezentat de o moleculă de ARN de aproximativ 9.500 de nucleotide.
Există o regiune centra lă de aproximativ 9.000 de nucleotide care codifică o po liproteină de circa 3.000
aminoacizi și care este flancată de regiunile 5’ și 3’ non -translabile înalt conservate [35]. Această
proteină este supusă unor procesă ri posttranslaționale de către enzimele v irale și ale celulei gazdă în
urma cărora rezultă prot einele structurale și nonstructurale precum și enzimele virale.

7

Figura 4. Genomul viral al VHC

Regiunea 5’ terminală a ARN -ului viral este o regiune non -translabilă (5’ UTR = 5’
untranslated region ) considerată a fi esențială pentru replicarea virală; ea este formată din structuri ce
coordonează sinteza de proteine virale. Această regiune are un î nalt grad de conservare în genotipuri și
ca urmare poate fi o țintă utilă în procesele de amplificare folosite la diagnosticul serologic al infecției
cu VHC. Această regiune conține miezul nucleocapsidic proteic și două proteine de inveliș E1 și
E2/NS1.
Regiunea 5’ non -translabilă și regiunea C (miezul nucleocapsidic) sunt foarte bine conservate
la diferite cvasispecii în timp ce invelișul E2/NS1 conține regiunea hipervariabilă.
Regiunea E2/NS1 (HVR1) este considerată ținta neutralizării prin anticorpi iar variabilitatea ei
determină selecția imună . [34,35] Proporții variabile de VHC în ser se găsesc sub formă de complexe
imune cu Ac anti -HVR1. Diferențe considerabile între cvasispeciile HVR1 și clonele predominante au
fost demonstrate de prezența de co mplexe imune și non -imune.
Mutanții aparținând unor cvasispecii înalt diferențiate nu formează complexe imune cu Ac anti –
HVR1 scăpând astfel de neutralizarea sistemului imun al gazdei.[34,35]
HVR1 prezintă situsuri înalt conservate pentru unii amino -acizi în ciuda hipervariabilităț ii sale,
iar pozițiile variabile permit ocuparea lor de un număr limitat de amino -acizi. Un studiu recent pe o
cohortă cu aceeași sursă de infecție a sugerat că substituția amino -acizilor în HVR1 nu rezultă din
acumularea ordonat ă de mutații dar înlocuirea amino -acizilor în HVR1 este puternic controlată .
Clone minore având secvențe diferite de aminoacizi determină apariția de noi anticorpi astfel
încât clonele predominante scapă de răspunsul imun .[34,35]
Complexitatea cvasisp eciilor în regiunea HVR1 pa re a fi independentă de viremie.[36,37]
Modificările în cadrul cvasispeciilor apar în timpul evoluției naturale a bolii în special la
pacienții cu transaminaze serice crescute. [38]

8
Variabilitatea cvasispeciilor se poate corela c u progresia bolii.[39]
1.3.3.Heterogenitatea virală
În timpul procesului de replicare virală au loc și erori de copiere a nucleotidelor pe care ARN
polimeraza VHC nu are capacitatea de a le corecta. Multe din aceste erori au ca rezultat sinteza unui
genom non -funcțional s au a unui virus incapabil să se mai înmulțească. Alteori însă virusurile rezultate
persistă fiind responsabile de marea diversitate ce caracterizează VHC. Heterogenitatea VHC se
datorează replicării crescute și continue a virusul ui in vivo, ARN -polimerazei și sistemului imun al
gazdei. Această heterogenitate are mari implicații în patogenia bolii, diagnosticul infecției VHC și
modalitatea de răspuns terapeutic. De asemenea, această heterogenitate a făcut imposibilă până în
prezent elaborarea unui vaccin; ea permite virusului să eludeze sistemul imun al gazdei și împiedică
obținerea unei eradicări complete prin terapii antivirale cum ar fi tratamentul cu Interferon .[40,41]
În funcție de gradul diversității, heterogenitatea virală îm bracă mai multe forme:
• Cvasispeciile
Sunt virusuri diferite, dar cu un mare grad de similaritate, ce se dezvoltă de -a lungul timpului
într-un organism infectat. Secvența nucleotidică are o omogenitate de peste 95% (altfel spus,
heterogenitatea este sub 5% ).
Pe perioade mai mari (decade, secole), diversitatea VHC a evoluat în câteva direcții formând
mai multe genotipuri distincte. Omogenitatea genomică între genotipuri este mai mică de 80%. Există
șase genotipuri și numeroase subtipuri de VHC [42].
Diferen țele dintre cvasispe cii apar de obicei în regiunile genomice cele mai rapid schimbătoare
(regiunile hipervariabile, HVR). În modul cel mai tipic, o singură secvență este modificată cu timpul,
sub presiunea externă a unor factori (ex: sistemul imun al gazde i).
Acțiunea VHC asu pra celulei hepatice se face prin mecanism direct citopatic (inducând
apoptoza celulei hepatice) și prin mecanism mediat imun.[43]
Compoziția cvasispeciilor VHC, este rezultatul acumulării mutațiilor pe parcursul replicării
virale în celulele g azdă. Prezența lor indică faptul, că un subiect infectat nu prezintă o populație virală
omogenă, dar un spectru heterogen de variante genomice, care conferă virusului un avantaj de
supraviețuire prin selecția mutanților adaptați condiți ilor de mediu. Varia bilitatea genetică ar fi
modalitatea prin care VHC reușește să persiste în organismul uman, evitând acțiunea sistemului imun
și determinând evoluția cronică a hepatitei virale [44, 45]

9
Variabilitatea genetică înaltă a VHC fa ce posibilă infectar ea succesivă a gazdei cu mai multe
tulpini virale și este într -o directă corelație cu severitatea maladiei, răspunsul la terapia cu interferoni
și dificultățile în prepararea de vaccinuri eficiente. [45]
Implicațiile clinice ale cvasispeciilor nu sunt încă complet înțelese, deși sunt date ce
demonstrează că acestea sunt importante pentru persistența virusului, evoluția naturală a infecției și
răspunsul la tratament. Studii asupra raspunsului la tratament, realizate pe pacienț i infectați cu VHC,
caracterizați printr -o heterogenitate crescută a cvasispeciilor, au demonstrat că s -a obținut un răspuns
favorabil la acei pacienți cu heterogenitate mai mică a cvasispeciilor.[46]
Hepatocitul este principalul loc de replicare al HCV. S okamoto și colab. au raportat că nu există
nici o diferență între cvasispeciile din ficat și cele din plasmă [47], pe când Cabot și colab. au
demonstrat că există diferențe între cvasispeciile din ficat și ser.[48] Sakai și colab.au demonstrat că
diversit atea genetică a HCV izolați de la pacienți cu histologie hepatică avansată a fost semnificativ
superioară față de cea a pacienților în stadii inițiale de boală. [49]
Analize filogenetice au arătat prezența de clone HCV comune în ser și diferitele porțiuni ale
ficatului în sta dii incipiente de boală, dar toate clonele din ser au fost diferite de cele din ficat la pacienții
cu ciroză [50] .
O posibilă explicație pentru diversitatea genetică crescută în ser față de ficat este prezentă de
virusuri diferite în a lte porțiuni ale fic atului sau în alte organe, deși nu există dovezi directe ale replicării
extrahepatice ale HCV. Cvasispecii provenite din mutații în regiunea core a VHC au fost observate la
pacienți cu carcinom hepatocelular.[51]
• Genotipurile
În cadrul fiecărui genotip, VHC este în continuare clasificat în 67 subtipuri confirmate și 20
subtipuri provizorii [52].
Distribuția geografică globală a genotipurilor VHC este complexă. S -a stabilit deja că câteva
subtipuri – în special 1a, 1b, 2a și 3a – sunt răs pândite p e scară globală și reprezintă o mare parte a
infecțiilor cu VHC în țările cu venituri mari. Aceste așa -numite "subtipuri epidemice" se presupune că
s-au răspândit rapid în deceniile anterioare descoperirii VHC prin sânge infectat, produse din sâng e,
consum de droguri injectabile și alte căi [53,54,58] .
Multe alte subtipuri de VHC sunt considerate tulpini "endemice"; acestea sunt relativ rare și au
circulat pentru perioade lungi de timp în regiuni mai restrânse: tulpinile endemice din genotipurile 1 și
2 sunt în principal în Africa de Vest, 3 în Asia de Sud, 4 în Africa Centrală și Orientul Mijlociu, 5 în

10
Africa de Sud și 6 în Asia de Sud -Est. .[53,55,56,58] Până în prezent, a fost raportată doar o singură
infecție cu genotipul 7; a fost izolat în Canada de către un imigrant din Africa Centrală.[57,58]
In anul 2014, Jane P, et al, a efectuat un studiu amplu privind distributia globala si prevalenta
genotipurilor virusului hepatitic C, avand la baza studiile publicate intre anii 1989 – 2013 de raport are
a gen otipurilor HCV, revizuite si combinate cu estimarile globale ale prevalentei HCV din proiectul
Global Burden of Disease (GBD). Studiul efectuat de Jane P,et al ,a inclus 1.217 studii reprezentand
117 tari,respectiv 90 % din populatia globala.[58]
Se calcu lează că genotipul VHC 1 este cel mai răspândit la nivel mondial, cuprinzând 83,4
milioane de cazuri (46,2% din toate cazurile de VHC), aproximativ o treime din acestea fiind în Asia
de Est. Genotipul 3 este următorul cel mai răspândit la nivel mo ndial (54 ,3 milioane, 30,1%);
genotipurile 2, 4 și 6 sunt responsabile pentru un total de 22,8% din toate cazurile; genotipul 5 conține
restul <1%.
În timp ce genotipurile 1 și 3 domină în majoritatea țărilor, indiferent de statutul economic, cele
mai mari propor ții de genotipuri 4 și 5 sunt în țările cu venituri mici. aproximativ o treime din care se
află în Asia de Est.
Genotipul 3 este următorul cel mai răspândit la nivel mondial (54,3 milioane, 30,1%);
genotipurile 2, 4 și 6 sunt responsabile pentru un total de 22,8% din toate cazurile; genotipul 5 conține
restul <1%.
Deși genotipul 1 este cel mai frecvent la nivel mondial, cazurile de HCV nongenotip 1, care
sunt mai puțin bine satisfăcute de progresele vaccinului și de dezvoltarea medicamentelor, reprezintă
în continuare peste jumătate din toate cazurile de VHC. Dimensiunile proporționale ale genotipului sunt
necesare pentru a informa modelele de asistență medicală, care trebuie adaptate geografic pentru
anumite țări sau regiuni in vederea imbunatatirii acces ul la tratamente noi .[58]
Studiul efectuat de Jane P,et al, a efectuat un rezumat al numarului total de cazuri de VHC
atribuite fiecărui genotip în toate studiile pentru fiecare țară. Acest lucru a permis calcularea directă a
proporției relative a infecții lor cu VHC din fiecare genotip. Apoi,s -au calculat frecvențele relative ale
genotipului pentru fiecare regiune globală a bolii, definită de Organizația Mondială a Sănătății
(OMS).[58,59] Acest lucru a permis combinarea estimărilor frecvenței genotipului cu estimările GBD
publicate, privind seroprevalența totală a VHC pentru a estima numărul de cazuri specifice genotipului
în țări și regiuni, precum și la nivel global.
Țările pentru care nu s -au putut obține date despre prevalența genotipului HCV au fost ex cluse
din calculele proporțiilor regionale, deși populațiile lor au fost incluse în mărimea totală a populației

11
fiecărei regiuni atunci când au generat estimări privind prevalența genotipului regional. Deoarece
studiile clinice privind noi terapii DAA au f ost în mod obișnuit stratificate prin subtipul genotipului 1,
s-a studiat frecvența relativă a cazurilor de genotip 1 care au fost confirmate ca subtip 1a sau 1b.
Diversitatea genotipurilor VHC prezente în fiecare țară a fost calculată utilizând Indexul
Diversității Shannon ).[58,60] rezultând un scor pentru fiecare țară care este stabilit in funcție de
numărul și frecvența relativă a genotipurilor identificate în cadrul acesteia. De asemenea, prevalează în
continuare prevalența genotipului stratificat cu venitul național, conform categoriilor de venit ale
OMS.[58,61]

Figura 5. Prevalența relativă a fiecărui genotip VHC de către regiunea GBD [62]
La nivel global, genotipul 1 se estimează că reprezintă mai multe cazuri de VHC decât orice alt
genotip fiind prezent la 83,4 milioane (46,2%) cazuri, cu peste o treime din cazurile de genotip 1 situate
în Asia de Est .[58,62]
Genotipul 3 al VHC este urm ătorul cel mai frecvent întâlnit și se estimează că reprezintă 54,3
milioane (30,1%) cazuri la nivel global, aproximativ trei sferturi dintre acestea aparând în Asia de
Sud.[58,62]
Genotipurile 2, 4 și 6 sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de VH C la nivel mondial,
estimate la 16,5 milioane (9,1%), 15,0 milioane (8,3%) și respectiv 9,8 milioane (5,4%) cazuri. Asia de
Est reprezintă cel mai mare număr de cazuri de genotip 2 și genotip 6 HCV, în timp ce Africa de Nord
și Orientul Mijlociu au cel mai mare număr de cazuri de genotip 4.[58,62]

12

Figu ra 6. A) Țările cu genotip majoritar în toate studiile a sociate de Jane P,et al. (B) Indicele
Diversității Shannon pentru țările de studiu, variind de la 0 (cuprinzând proporții mai mari pentru
câteva genotipuri) până la 1,2 (cuprinzând proporții mai mici pentru mai multe genotipuri). (C)
Numărul de probe de vi rus genotipic în toate s tudiile pe țări.

Din cele 53% din cazurile de genotip 1 pentru care sa specificat subtipul, 99% se datorează
subtipurilor 1a și 1b (31% și, respectiv, 68%). Genotipul 2 a dominat Africa de Vest, genotipul 3 Asia
de Sud și părți din Scandinavia, genotipul 4 în Africa Centrală și de Nord, genotipul 5 în Africa de Sud
și genotipul 6 în SE Asia [58].
Indicele Diversity Shannon IDS, calculat pentru fiecare țară : un scor scăzut indică faptul că
majoritatea infecțiilor aparțin unuia sau a doua genotipuri dominant e, în timp ce un scor mare indică
faptul că infecțiile sunt distribuite mai uniform pe mai multe genotipuri.
Diversitatea genotipurilor VHC variază considerabil între țări .Diversitatea este ridicată în China
și în multe țări din As ia de Sud -Est, precum și în Europa de Vest și Australia [58].
Numarul absolut al cazurilor genotipice si numerele genotipate ca proportie a populatiei incluse,
au evidentiat : dimensiunile mari ale eșantioanelor ce au fost disponibile pentru SUA si multe ta ri din
Europa de Vest și Japonia, în timp ce America de Sud, Africa, părți din Europa de Est și Asia au fost
eșantionate relativ prost [58].
Este important de remarcat faptul că cel mai răspândit genotip în economiile dezvoltate
(genotipul 1) este de aseme nea cel mai răspândit la nivel global și ar trebui să fie bine deservit de
regimuri fără interferon de terapii DAA de generația a doua cu rat e de eradicare virale de> 90%.
[58,63,64] Genotip 3, cu toate acestea, ceea ce reprezintă ~ 30% din infectiile glob ale, nu este

13
susceptibil la prima generație de inhibitori ai proteazei DAA, și de a semenea , apare mai puțin sensibil
decât alte genotipuri la sofosbuvir, cele mai avansate terapii DAA – a doua generație[58,65,66] În cele
din urmă, dacă terapiile DAA afla te în prezent în dezvoltare se dovedesc a fi la fel de eficiente împotriva
tuturor genotipurilor virale, genotipare a virale va înceta să fie relevantă pentru terapie. Chiar și așa,
datele precoce sugerează că potențialele combinații pan -genotipice în dezvo ltarea în stadiu târziu vor
continua să necesite stratificarea prin genotipul viral pentru a defini durata optimă a terapiei
medicamentoase[5 8,67] .
GBD împarte Europa în trei domenii principale: Central, Est și Vest. Datele colectate au fost
segmentate pe țări în funcție de prevalență, distribuția genotipului VHC și rata viremică. Centrul
European de Prevenire ș i Control al Bolilor (ECDC) a fur nizat rate de incidență pentru țările europene,
iar estimările lor au fost utilizate pentru populațiile nou diagnos ticate, deoarece majoritatea țărilor nu
au făcut distincția între cazurile cronice și cele acute de infecție cu VHC [68].
Prevalența estimată a VHC pe întreg continentul este de 1,7%, variind de la 3,1% în Europa de
Est până la 0,9% în Europa de Vest, repre zentând peste 13 milioane de cazuri estimate[68] .
Regiune Anti – HCV
Prevalenta % Viremie
%
Europa Centrala 1,2 73,3
Europa de Est 3,1 69,6
Europa de Vest 0,9 71,0
Europa ( total ) 1,7 71,3
Tabel 1 . Seroprevalenta si rata viremi ei HVC in Europa [68
Genotipul predominant este genotipul 1 (G1) (64,4%), urmat de genotipul 3 (G3) (25,5%), 2
(G2) (5,5%) și 4 (G4) (3,7%). Sunt raportate doar procente mici de genotipul 5 (G5), genotipul 6 (G6)
și genotipurile clasificate s au nemodificate .
Distribuția genotipului nu prezintă o variabilitate ridicată în cele trei zone macroeconomice
studiate, variind î ntre 70,0% (Europa Centrală), 68,1% (Europa de Est) și 55,1% (Europa de Vest)
pentru G1, 29,0% (Europa de Vest), 26,6% Europa de Est) și 21,0% (Europa Centrală) pentru G3.
G2 pare să aibă o prevalență majoră în Europa de Vest (8,9%), comparativ cu estul (4,3%) sau
central (3,2%), în timp ce G4 este prezent în special în zona centrală și de vest (4,9% și 5,8%). Doar
câteva cazuri de G5 și G6 sunt raportate și în principal din zona de Vest . [68]

14

Continente G1 (%) G2 (%) G3 (%) G4 (%) G5 (%) G6 (%) Amestecat
Europa
Centrală 70.0 3.2 21.0 4.9 – 0.1 0,8
Europa de
Est 68.1 4.3 26.6 0.5 – – 0.5
Europa de
Vest 55.1 8.9 29.0 5.8 0.2 0.1 0,8
Europa
(total) 64.4 5.5 25.5 3.7 0.1 0.1 0.7
Tabel 2 . Prevalenta genotipurilor HCV in Europa [68]
Genotipurile predomin ente din zon a Europei Centrale, sunt G1 (70,0%), urmate de G3 (21,0%),
G4 (4,9%) și G2 (3,2%). Doar un procent mic de genotipuri mixte și G6 a fost găsit, în timp ce nu s -au
raportat cazuri G5 .
În România, Ungaria și Slovacia, G1 este aproape singurul genotip găsit (98,0, 94 ,1 și, respectiv,
89,9%). U n procent considerabil de G 3 a fost descris în Macedonia (44,6%), Slovenia (37,8%) și
Croația (35,6%), în timp ce o prevalență semnificativă a G2 a fost descrisă doar în Albania (20,0%) și
G4 în Muntenegru (19,6%) și Albania (16, 0%).

Figura 8. Distribuț ia genotipului în Eu ropa Centrală

1.4. EVOLUȚIA NATURALĂ A BOLII
Evoluția naturală a hepatitei cronice virale C este dificil de urmărit datorită perioadei lungi de
evoluție a acestei afecțiuni [69].

15

Figura 9. Evoluția naturală a infecției V HC [70]
Pentru o mai bună sistematizare a evoluției naturale a infecției cu VHC, s -a creeat un model de
evoluție a acesteia, de la hepatita acută până la cele mai severe complicații.
Infecția VHC determină un larg spectru de manifestări clinice:
1.4.1. Hepatita a cută virală C
Obisnuit, episodul acut de infectie VHC evolueaza subclinic, icterul fiind prezent numai la 10%
din cazuri. Aspectul de hepatita acuta fulminanta este rar înt alnit, dar boala îmbraca o forma acuta
severa c and infectia se grefeaza pe fondul unei hepatopatii cronice necunoscute, c and se produce o
coinfectie VHB -VHC sau la primitorii de transplant hepatic. Evolutia este marcata de procentul mare
al cronicizarii bolii hepatice (70 – 80%) si de dezvoltarea cirozei (20%) dupa un interval mediu de trei
decenii. Carcinomul hepatocelular (3 – 4%) si ciroza, explica marea majoritate a deceselor la cei cu
hepatita posttransfuzionala cu aceasta etiologie .[71]
Este frecventă după episoadele transfuzionale cu sânge sau produse de sânge. Perioada de
incubație este variabilă, de la 2 la 26 de săptămâni, cu o medie de 7 -8 săptămâni. Majoritatea cazurilor
(~80%) sunt asimptomatice sau puțin zgomotoase, iar simptomele atunci când sunt prezente sunt
nespecifice: astenie, anorexie, du reri abdominale, fenomene pseudogripale, cu mialgii și artralgii,
scădere ponderală, febra și icterul fiind descrise foarte rar, la mai puțin de 30% dintre pacienți. Poate
avea o evoluție prelungită și severă, rar produce însă insuficiență hepato -celulară fulminantă.[72]
Serologic, la 7 -8 săptămâni de contactul infectant, aminotransferazele sunt crescute peste 10 -15
ori peste limita normalului, acesta fiind singurul cri teriu de diagnostic în unele situații. Transaminazele
pot fluctua sau pot evo lua în platou, situații în care riscul de cronicizare se dubleză, respectiv se
triplează.[73]
Factorii de prognostic negativ privind rapiditatea progresiei bolii sunt: genotipul I b, nivelul
ridicat al viremiei si gradul diversitatii genetice a virusului (cvasispeciile), transmiterea transfuzionala

16
a VHC, imunodeficienta, co -infectia cu VHB sau HI V, consumul abuziv de alcool. In Romania
prevalenta genotipului 1 este de peste 99%. Aparitia cirozei este favorizata de: varsta peste 40 ani,
consumu l zilnic de alcool de minimum 50g si sexul masculin, infectia asociata transfuziei, coinfectia
VHB sau HIV. Daca în ciroza compensata supravietuirea este de 90% la 5 ani, proporti a se reduce la
50% la 5 ani de la decompensare.[71]
ARN -VHC poate fi detectat în serul pacienților la 2 săptămâni de la expunere. Este singurul
marker al infecției până la apariția manifestărilor clinice și creșterea transaminazelor. Viremia cr ește
rapid inițial, ulterior mai lent atingând un peak (105-107UI/ml) chiar î naintea debutului clinic și biologic.
Scăderea sa și negativarea sunt semne de prognostic favorabil . [74,75,76]
Sero-conversia se produce la 3 -12 săptămâni de la apariția ARN -ului viral în ser. Întârzierea
apariției Ac anti -VHC duce la erori de diagnostic în perioada de fereastră imunologică dacă nu se
detectează și ARN -ul viral . Ac anti -VHC rămân timp îndelungat în serul pacienților, viremia înaltă
fiind singurul marker al infecți ei active.
În caz de infecție autolimitată (15 -20%), transaminaze le revin la normal, viremia devine
nedetectabilă, însă anticorpii rămân timp de câteva luni în serul pacienților. Negativarea persistentă a
ARN -VHC în ser poate fi asociată cu absența sa la nivel hepatic, ceea ce înseamnă eliminarea completă
a virusului .[76,77]
Scăderea nivelului de detecție a ARN -VHC a scăzut de la 500 cp/ml la 100 cp/ml, astfel încât o
parte din pacienții considerați vindecați spontan s -au dovedit de fapt a prezenta o repl icare virală joasă.
Un rol important în eliminarea virusului îl joacă LyT. Clearance -ul viral este asociat cu un
important răspuns Th1 și T CD8+ și un răspuns slab Th2.
Eliminarea spontană a virusului este asociată cu următorii factori de prognostic fav orabil: sexul
feminin, rasa albă, prezența icterului, viremia scaz ută, alelele: HLA DRB 1*01, HLA DRB 1*04, HLA
DRB 1*1101, HLA DQA 1*03, HLA DQB 1*0301.[78]
În cazul evoluției spre cronicizare (75 -80%), transaminazele pot reveni spre limita superioară a
normal ului însă viremia rămâne detectabilă la niveluri crescute. Există situații cu viremie tranzitor
nedetectabilă în ser, care ulterior reapare, fapt care marcheză evoluția spre cronicizare.[79]

17

Figura 10. Evoluția naturală a infecției acute cu VHC [78]

1.4.2. Hepatita cronică virala C
Se definește prin persistența ARN -VHC mai mult de 6 luni dupa hepatita acuta C. Daca pentru
definirea cronicizarii infectiei se ia ca param etru lipsa normalizarii ALT, rata cronicizarii la bolnavii
transfuzati este apreciata la 62 – 77%, iar la cei cu achizitia bolii in comunitate la 62 %.[7,8 0]
Daca insa cronicizarea se defineste prin persistenta viremiei,rata cronicizarii este apreciata la
80%, in unele studii chiar mai mult, iar dintre bolnavii cronici 60 – 80% au o crestere permanenta a
enzimelor serice .[7,80]
In infectiile cronice,titrul ARN -VHC este in general stabil,iar clearance -ul spontan viral este
cu totul neobisnuit.Sunt rare caz urile in care in cursul infectiei cronice se semnaleaza nivele serice
scazute sau negativari tranzitorii ale ARN -HCV(in general in fazele terminale ale bol ii). [7,81]
Existenta purtatorilor cronici asimptomatici este discutabila,avand in vedere particulari tatile
biologice ale hepatitei cronice C, in care 25 – 50 % dintre pacienti au transaminaze normale in prezenta
ARN – VHC,dar biopsia hepatica evidentiaza aproape totdeauna modificari morfologice care acopera
o arie foarte larga de modificari, de la cele m inime la ciroza hepatica. [7,82]
Rata cronicizarii infectiei acute este de 80%, iar dintre acesti bolnavi 75 -80 % prezinta
transaminaza crescut e.
Rezolutia spontana a infectiei virale C este neobisnuita,dar nivelul ARN – VHC poate fluctua
sau,in stadiile a vansate ale bolii hepatice, devine nedetectabil. [7,81]

18
Cronicizarea variaza de la 40 – 50% la 90 – 100% in functie de varsta ( infectie la var sta mai
tanara se cronicizeaza mai rar ), sex ( sexul feminin are un efect protector ),sursa infectiei si marimea
inoculului ( cronicizare mai frecvent posttransfuzional ) si prezenta unor cofactori (coinfectia cu virus
B ,consumul de alcool, starea imuna a gazdei ).[7,82]
1.5. COMPLICATII
1.5.1. Ciroza hepatică
Infecția cu VHC cauzează o boală treptat p rogresivă caracterizată prin inflamația he patică
persistentă, ducând la dezvoltarea cirozei în aproximativ 10 – 20% dintre pacienții , in peste 20 – 30 de
ani de infecți a cu VHC .[83,84]
Progresia la ciroza este adesea din punct de vedere clinic tăcut a, iar unii pacienți nu sunt
cunoscut i ca avand infecție VHC până când ace stia nu se prezintă cu complicații ale bolii hepatice in
stadiul final. Rate le de ciroză începe să devină semnificative după 20 de ani de infecție. Timpul de la
infecția cu VHC la ciroză depinde de mai mulți factori și nu poate fi prezis la nici un pacient. Studiile
multiple au încercat să măsoare intervalul de timp de la infecția la ciroză și HCC. Frecvent timpul inițial
al infecției nu este cunoscut și, prin urmare, trebuie estimat. Pe rsoanele care au contractat VHC printr –
o singură transfuzie de sânge sau in urma unei interventii chirurgi cale sunt în măsură să furni zeze
intervale de timp mai precise de la infecția la ciroză și HCC.
Deși timpul medi u de dezvoltare a cirozei la pacie nții cu VHC cronic este estimat la 20 de ani,
doar 10 – 20% dintre pacienți vor dezvolta de fapt ciroză în această perioadă de timp . [84,85]
În general, odată ce, ciroza s -a dezvoltat, există un risc anual de 1 – 5% de HCC și un risc anual
de 3 – 6% de dec ompensare hepatică. Ratele de supraviețuire la 5 și respectiv 10 ani de ciroză hepatica
compensată sunt de 90 – 95% și respectiv, 70 – 80%. Probabilitatea cumulativă a unui episod de
decompensare clinică este de 5 – 10% la 1 an, crescând la 30 – 40% la 10 ani de la diagnosticul de
ciroză. Odată ce ciroza decompensată apare, rata de supraviețuire la 5 ani scade la 40 – 50%. [84,86]
Realiz area eradicării virale este asociată cu o scădere semnificativă a decompensării și incidența
infecției bacteriene . [84,87 ]
1.5.2. Hepatocarcinomul
Riscul apariției HCC variază în rândul pacienților cu VHC. Este in funcție de gradul de fibroză
hepatică și timpul de la infectia cu virusul VHC. de infecție . Într-o meta -analiză a 21 de cazuri – studii
de control, riscul pentru HCC a crescut de 17 ori la pacienții infectați cu VHC, comparativ cu pacientii
neinfectati .[84,88]

19
Aproape toate cazurile de HCC lega te de infectia cu VHC apar în rândul pacienților cu ciroză.
Odată ce ciroza hepatica este stabilită, HCC se dezvoltă la o rată anuală de 1 – 4% și este crescută la
pacienții cu concentrații alfa -fetoprotein ridicate la momentul inițial. Estim ări mai mari, în intervalul
de 5 – 7%, au fost raportate din Japonia.
Ponderea mai mare a pacienților vârstnici infectați cu VHC în Ja ponia poate explica rata de
incidență mai mare în această țară, deoarece vârsta mai mare accelerează dezvoltarea HCC. Pacienții
cu grad e inferioare de fibroză prezintă dezvoltarea HCC la o rată de 0,5 – 2,6% [84,89].
Riscul de HCC pare a fi mai mare la pacientii cu VHC genotip -1b comparativ cu VHC genotip
– 2a/2c [84,90]. În contrast cu infecția cu virusul hepatitei B (VHB), HCC la pacienții cu hepatită C
apare aproape exclusiv la cei cu ciroză, sugerând că ciroza este factorul de risc major.
Există, de asemenea, dovezi sugestive experimental că infecția cu VHC în sine poate promova
dezvoltarea HCC. În plus, obezitatea este un factor de risc independent pentru dezvoltarea HCC la
pacienții cu hepatită cronică virala C [84,91]. VHC geno tip -3 este, de asemenea, asociat cu un risc
semnificativ crescut de a dezvolta ciroză și HCC comparativ cu VHC genotip -1 [84,100].
Studiu recent [101] a demonstrat că pacienții cu diabet zaharat sau infecție VHC genotip -3 au
fost semnificativ mai suscept ibi de a dezvolta HCC după răspuns virologic susținut (SVR), la pacienti
cu infecție VHC într -un stiudiu efectuat in SUA.[84,101]
1.5.3. Decompensarea hepatica
Insuficiența hepatică, precum și alte complicații obișnuite în hepatopatiile avansate, apare num ai
la pac ienții cu infecție cronică cu VHC în stadiul de ciroză hepatică. Nu, însă, toți pacienții cu ciroză
hepatică dezvoltă obligatoriu aceste complicații. Studii în acest sens au relevat că riscul de apariție a
decompensării hepatice este de 3,9% pe an (fig. 1 1) [102].
Cele mai frecvente semne de decompensare au fost, în ordine: ascita, hemoragia variceală,
encefalopatia și icterul (care apare, de obicei, numai în stadii avansate) [10].
Într-un studiu similar ce a cuprins 112 pacienți cu ciroză hepati că, proba bilitatea cumulativă de
decompensare după trei și cinci ani a fost de 17% și, respectiv 22%. Factori de predicție independenți
ai decompensării au fost: hipoalbuminemia, prelungirea timpului de protrombină și vârsta tânără în
momentul infecției cu VHC [103 ].

20

Figura 11. Riscul decompensării hepatice în ciroza hepatică virală C

1.6. PROGNOSTICUL VITAL
În general, pacienții cu infecție cronică cu VHC, cu excepția celor cu ciroză hepatică, au un
prognostic vital bun, procentele de supraviețuire l a 3,5 și 10 ani fiind de ~ 96%, 91% și, respectiv, 79%
la pacienți cu ciroză compensată (fig. 12) . Rata de supr aviețuire estimată la 5 ani nu a fost influențată
de tratamentul cu Interferon. În cazul cirozei hepatice decompensate, rata de supraviețuire la 5 ani a
fost de numai 50 % [103]. Rezultate similare au fost comunicate într -un alt studiu în care supraviețuirea
fără transplant hepatic a fost de 92% la trei ani și de 83% la 5 ani.
După apariția semnelor de decompensare hepatică, probabilitatea de supra viețuire la trei și cinc i
ani a scăzut la 57% și, respectiv, 51% [104].

Figura 12. Durata de supraviețuire în ciroza virală C

21
1.6.1.Factori predictivi pentru progresia bolii hepa tice
Factori determinanți (tabel 1) pentru rata de progresiune a bolii, sunt: [105]
1.6.1.1 Factori ce țin de gazdă.
1.6.1.2 Factori ce tin de virus
1.6.1.3 Biopsia hepatica

Factori ce tin de gazda Factori ce tin de virus Biopsia hepatica
1. Varsta 1. Genotipul viral 1. gradul necro -inflamator
2. Sex 2. Incarcarea virala a inoculului 2. stadiul fibrozei
3. Rasa 3. Incarcarea virala la initierea terapiei
4. Comorbiditati :
– steatohepatita
– obezitate
– diabet zaharat 4. Vechimea infectiei virale
5. Genetici : HLA cls. II 5. Modul de infectare
6. Expresia bolii :
– ALT normal ;
– ALT crescut 6. Coinfectii
– VHB
– HIV
7. Obiceiuri :
– tutun si alcool.
Tabel 3. Factori predictivi ai evoluției bolii

1.6.1.1 Factori dependenti de gazda
Mai multe observații sugerează că anumiți factori specifici organismului gazdă sunt
determinanți importanți ai ratei de progresiune a hepatitei cronice virale C :
1. Vârsta
Într-un studiu prospectiv al lui Huang et al .[106] s -a constatat că răspunsul la tratament a fost
substanțial mai redus la pacienții vârstnici decât la pacienții cu vârste cuprinse între 50 și 64 de ani, în
special la pacienții infectați cu HCV genotipul 1. De asemenea, pacienții vârstnici, care au primit 48 de
săptămâni de t ratament, au avut rate semnificativ mai mari de reacții adverse secundare de gradul 3 sau
4, modificarea dozei și întrerup erea tratamentului. Cu toate acestea, analiza per -protocol a arătat că
pacienții vârstnici au avut o rată SVR similară cu cea a pacien ților mai tineri. În plus, pacienții vârstnici
cu RVR au prezentat rate de SVR ridicate care au fost comparabile cu cele a le pacienților mai tineri

22
[106]. Astfel, o terapie individualizată este mai potrivită pentru pacienții vârstnici. Reducerea duratei
tratamentului și reducerea evenimentelor adverse legate de medicament ar putea spori aderența la
tratament a persoanelor în vârstă și ar putea conduce la un răspuns mai bun la tratamentul hep atitei
cronice virale C.[107]
2. Sexul
Femeile tinere, în special, par a dezvolta forme mai puțin agresive de boală, iar bǎrbații par a
avea un rǎspuns inferior la terapia antiviralǎ. [108]
Femeile au o evolutie spre cronicizare mai scazuta dec at barbatii.Estrogenii inhiba sinteza
citokinei TGF –  implicata in procesul de fibrogeneza. [7]
3. Rasa
De la introducerea IFN -α pentru tratamentul Hepatitei cronice virale C , s-a constatat că RVS au
fost mult mai mar e la pacienții asiatici [ 109,110,111] decât cei raportați în studii occident ale.[110,112]
Adăugarea ribavirinei în tratamentul VHC a crescut semnificativ ratele SVR și a redus ratele de
recădere.[110,113]
Studiile pe scară largă din țările occidentale au demonstrat că ratele SVR cu tratamentul
convențional cu IFN și ribavirină la pacienții cu VHC genotip 1 au fost în jur de 30 -40% .[110,114]
Cu toate acestea, rezultatele SVR în aceste studii au fost mult mai mici decât ratele SVR în studiile
asiatice [ 110,115,116 ]. Terapia comb inată pegIFN și ribavirină, ar putea obține rate ma i mari ale SVR
decât terapia asociată cu IFN convențional și ribavirină. [ 110,117]
Ratele SVR ale terapiei combinate pegIFN și ribavirină în VHC genotip 1 și genotip 2 în țările
occidentale au fost în jur de 50 și respectiv 80% . [ 110,117,1 18,119] Cu toate acestea, studiile asiatice
au prezentat rate SVR de 70 -80% la pacienții cu VHC genotip 1 și la 90 -95% în genotipul 2
VHC120,121,122 ]. Mai mult, ratele SVR la SOC la pacienții afro -americ ani cu infecție cronică cu
VHC au fost, de asemenea, mai mici decât cei din americanii hispanici și caucazieni [ 46 , 47 ]. Aceste
rezultate implică faptul că etnia este un factor foarte important care influențează rezultatul tratamentului
Hepatitei cronic e virale C. [120].
4. Comorbidi tăți
– depozite crescute de Fe/hemocromatoză – se corelează cu o progresie accelerată a fibrozei și un
răspuns scăzut la tratamentul cu IFN . [123]

23
– pacienții cu index corporeal crescut (IMC > 30kg/m2) și steatoză hepatică au un risc crescut de
dezvoltare a fibrozei hepatice precum și un răspuns inferior la terapia cu IFN. [124]
– există o asociere între infecția cronică cu VHC și bolile metabolice, de exemplu: rezistența la insulină
și tulburările de sinteză a lipidelor.[110,125]
Mai multe stud ii au arătat o asociere puternică între infecția cronică cu VHC și prevalența crescută
a rezistenței la insulină[126,127 ] și a diabetului zaharat de tip 2 [110,127]. Prezența rezistenței la
insulină și a diabetului zaharat ar putea afecta răspunsul la ter apia combinată cu pegIFN și ribavirină și
poate duce la o rată SVR mai mică [ 110,128]. Interesant, suprimarea sau eliminarea susținută a VHC
pare să atenueze rezistența la insulină, să restabilească funcția beta -celulelor și să reducă anomaliile
glucozei [ 110,129,130 ] Aceste constatări au sugerat o relație cauzală între infecția cronică cu VHC și
rezistența la insulină. [110]
5. Imuno – genetici
Fibroza progresivă a mai multor organe a f ost asociată cu secreția unor citokine
profibrogenetice. Una dintre acestea, TGF B1 (transforming growth factor B1 ) are un efect crescut în
prezența angiotensinei II. Un studiu pe 128 pacienți cu hepatită cronică c u virus C în diferite stadii a
găsit o cor elație semnificativă între nivelul de TGF B1, fenotipul secretor de angiotensină și stadiul
fibrozei, sugerând că polimorfismul acestor gene ar putea fi un determinant important al ratei de
progresiune a fibrozei [ 131]
Pacienții cu VHC ar putea avea preval ențe mai mari ale diferitelor fenomen e imunologice,
inclusiv pozitivitatea pentru autoanticorpi [ 132 ]. Anticorpul antinuclear (ANA), un marker al bolii
autoimune hepatice și al altor afecțiuni inflamatorii, este adesea detectat la pacienții cu infecție c ronică
cu VHC [ 133]. S -a constatat că ser opozitivitatea ANA este corelată cu nivelurile scăzute de ARN
VHC, vârstă înaintată și fibroză avansată la pacienții cu CHC [ 134 ]. Răspunsul la terapia combinată
IFN sau IFN și ribavirină la pacienții cu CHC ANA pozitiv a fost controversat [110,135]
Nu s -au raportat diferențe între pacienții cu autoprotecție pozitivă și autoanticorp negativ în
răspunsurile la tratamentul pe bază de IFN [135]. Dar sa constatat că există o tendință spre răspunsuri
mai slab e pe termen lung la pacienții cu autoantic orpi pozitivi [ 136 ]. Un articol recent a demonstrat
că un titru ridicat de ANA (> 1:80) a fost un factor independent asociat cu SVR la terapia combinată
pegIFN și ribavir ină la pacienții cu genotip non HCV [ 137] .
Cu toate acestea, frecvențele evenimentelor adverse cu terapia combinată pegIFN și ribavirină
nu au fost crescute la acești pacienți cu ANA [ 110,137].

24
Factorul de necroză tumorală (TNF) – α este o cit okină pro -inflamatorie. Este un mediator
important patogen în bolile hepatice. TNF -a poate fi implicat în patogeneza infecției HCV acute și
cronice, persistența virusului și răspunsul la terapia cu IFN [ 138 ].
Antigene leucocitare umane (HLA), codificate de complexele histocompatibili tății majore, joacă
un rol important în răspunsurile gazdă la infecție [ 110,139 ]. Moleculele HLA de clasă I și de clasă II
sunt importante pentru răspunsul imun al gazdei prin prezentarea antigenului la celule T citotoxice CD8
+ și celule T helper CD4 +. HLA specifice au fost raportate ca fiind legate de persistența sau clearance –
ul spontan al VHC, încărcătura virală VHC, progresia fibrozei hepatice și răspunsul antiviral la
monoterapia IFN convențională [ 110,140 ]. HLA de clasa I antigen a fost, de asem enea, dovedit a fi
asociate cu o terapie combinată SVR cu IFN și ribavirină la pacienții cu CHC [110,141 ]. Cu toate
acestea, doar câteva rapoarte au studiat asocierea dintre alelele HLA și răspunsul la terapia com binată
pegIFN și ribavirină [ 110,142 ]
6. Obiceiuri
Alcoolul favorizează progresiunea hepatitei cronice virale C, chiar și în cazul unui aport relativ
scăzut. Alcoolul se asociază cu o replicare VHC mai rapidă și cu o accelerare a leziunilor hepatice
[143]. Se pare că alcool ul și tutunul împreună cu VHC predispun l a o evoluție mai frecventă spre CHC
[144].
7. Expresia bolii
Pacienții infectați VHC, cu ALT intermitent sau persistent normale par a avea o evoluție
favorabilă a bolii cu o rată redusă a progresiei fibrozei fațǎ d e cei cu ALT persistent crescute [145] .
1.6.1.2 Factori dependenti de virus
Influenta factorilor virali asupra evolutiei bolii hepatice este neclara . In general nu pare a exista
o legatura intre genotipurile virale sau cvasispeciile vi rale in progresia bolii hepatice si nici asupra
raspunsului la tratament. Cu toate acestea coinfectia cu mai multe genotipuri poate influenta negativ
raspunsul la tratam ent comparativ cu monoinfectia [146] .
1.Sechestrarea virusului in anumite lo curi inaccesibile sistemului imun :prezenta virusului VHC
a putut fi demonstrata la nivelul celulelor hematopoietice (macrofage,limfociteT,B), la nivelul
ganglionilor limfatici, al pancreasului, al glandei suprarenale, al maduvei osoase, al tiroidei, al
splinei.[7,147] Aceste organe infec tate pot actiona ca un rezervor de virus,care determina reinfectarea
continua a ficatului.[7]

25
Infectia cu VHC a celulelor dentritice ( celule specializate in prezentarea antigenelor virale) este
urmata de alte rarea functiei acestor celule,cu consecinte importante asupra raspunsului imun
specific.[7]
2. Variabilitatea genetica a VHC : infectia cu VHC se realizeaza cu genotipuri distincte,cu
distributie variabila in functie de zona geografica si cu se mnificatie patogenetica discutabi la.[7,148]
Diversitatea genetica a VHC si selectia cvasispeciilor are consecinte asupra raspunsului imun
specific umoral si celular. [7,148]
3. Ocolirea de catre virus a raspunsului umoral specific : apare prin mutatiile de la niv elul
regiunii E2 (HVR1).Aceste variante se selecteaza sub presiunea imunologica a gazdei.[7]
4. Ocolirea de catre virus a raspunsului celular specific : este posibila prin 2 mecanisme:[7]
– interferenta cu pr ocesarea si prezentarea antigenel or virale catre limfocitele T;
– alterarea functiei limfocitelor T activate;
5. Nivelul viremiei : stimularea maxima a limfocitelor T de catre un epitop imunodominant duce
la moartea lor prin apoptoza,ramanand as tfel in circulatie numai limfocit e T care recunosc epitopi
subdominanti. Aceste celule sunt capabile sa controleze replicarea virala,dar sunt incapabile sa elimine
virusul.Aceasta evolutie este favorizata de nivelul crescut al viremiei.[7]
6. Producerea de peptide virale inh ibitorii : proteinele virale NS5A si E2 inhiba activitatea
protein kinazei PKP1,enzima care mediaza efectele antivirale ale IFN.[7] Proteinele core ale VHC se
leaga de domeniul citoplasmatic al receptorului pentru TNF –  (TNF receptor 1) si determina inhi bitia
apoptozei hepatocitelor indusa de TNF – .[7,147]
7. Marimea inoculului si calea de patrundere : infectia cronica este favorizata de urmatorii
factori,in ordine descrescanda : transfuzii,calea parentera la netransfuzionala,contact sexua l,cale
perinatala.
8. Coinfecții : VHB : semnificația coinfecției virale B și C ar putea fi chiar subestimată
deoarece mulți pacienți aflați în această situație nu prezintă markeri serologici pentru infecția c u virus
B. Acest fapt a fost subliniat într -un studiu în care s -a comparat un lot de 200 pacienți cu hepatită
cronică virală C și AgHBs negativ cu un lot martor compus din pacienți cu hepatopatie cronică fără
markeri serologici de infecție cu VHC sau VHB.[ 149]
ADN -ul VHB seric a fost prezent la o treime din pacienții primului lo t (care erau infectați cu
VHC dar AgHBs negativi), semnificativ mai mult decât lotul martor (33% versus 14%). Mai mult,

26
infecția ocultă cu VHB a fost semnificativ mai frecventă și la pacienții cu ciroză hepatică (33% versus
19%) și s -a asociat cu o eficien ță mai scăzută a tratamentului cu Interferon.
În prezent, sunt încă necunoscute motivele pentru care anumiți pacienți infectați cu VHC, care
sunt în același timp infe ctați și cu VHB, nu exprimă în ser AgHBs. La unii dintre aceștia sunt pozitivi
Ac anti -HBc serici, dar alții toți markerii serologici ai VHB sunt negativi. Absența AgHBs seric pare
să nu fie determinată de vreo mutație a genei corespunzătoare.[149]
HIV: imunitatea gazdei este foarte importantă și influențează decisiv istoria naturală a infecț iei
VHC. Răspunsul imun celular slab TCD4+ în infecția precoce se asociază cu rate crescute de fibroză
pe parcursul bolii. Tratamentul antiviral cu Peg -IFN și Riba, ti mp de 48 de săptămâni, indiferent de
genotipul viral, asigură un RSV de mai puțin de 2%, mult inferior monoinfecției.[150]
1.6.1.3 Biopsia hepatica
Cei mai buni factori predictivi pentru progresia bolii la pacienții cu hepatită cronică VHC sunt
gradul de inflamație și de fibroză decelabile prin puncție -biopsie hepatică. Această afirmație poate fi
ilustrată d e un studiu pilot pe 70 pacienți cu hepatită cronică C în care s -au comunicat următoarele date
:[151]
– pacienții cu inflamație ușoară (inflama ție limitată la spațiul port sau numai cu extens ie
focală periportală) și fără fibroză au avut un risc anual de progresie către ciroză de numai 1,2%.
– pacienții cu hepatită cronică moderată (inflamație periportală ce cuprinde mai mult de
30% din pl aca limitantă) au avut un risc anual de progresie către ciroză de 4,6%; peste 90% din pacienți
au dezvolta t ciroză hepatică în cei 20 de ani ce au urm at biopsiei hepatice (care, trebuie precizat, nu a
fost momentul infectant).
– aproape toți pacien ții cu inflamație severă sau bridging fibrosis au dezvoltat ciroză în 10
ani.
Stadiul fibrozei reprezintă un factor de risc independent în evoluția he patitei cronice virale C și
de asemenea, un important factor predictor al răspunsului la terapia antiviral ă.[151]

27
CAPITOLUL II
DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C
Diagnosticul hepatitei cronice cu virus C presupune:
➢ diagnostic clinic;
➢ diagnostic etiologic;
➢ diagnostic histologic;
➢ diagnostic biochimic;
2.1. Diagnosticul clinic.
2.1.1. Manifestări hepatice
Manifestarile clinice ale infectiei cu VHC sunt variabile,ele difera in hepatita acuta comparativ
cu cea cronica.
Hepatita acuta :
Poate fi asimptomatica o lunga perioada de timp si nu este neobisnuit ca diagnosticul sa se faca
in stadiul de ciroza hepatica.Se apreciaza ca numai 6% dintre pacienti au o boala hepatica simptomatica.
Astenia si depresia sunt manifestari subiective cele mai frecvent intalnite.Ele pot fi puse in legatura cu
o medicatie anterioara,cu consumul de drogur i la toxicomani sau in raport cu anumite conditii
premorbide .[7]
Cercetari efectuate in 2002 si raportate de Lascus T et al, au evidentiat existenta ARN -VHC in
lichidul cerebrospinal (LCR) si in celulele LCR tulpinile izolate fiind genetic strans inrudite cu cele
evidentiate in celulele mononucleare periferice,acesta fiind foarte probabil vectorul prin care VHC
patrunde la nive lul SNC realizand neuroinvazia.[7,152,157]
Pacientii pot prezenta manifestari dispeptice de tip anorexie, greata sau jena dureroa sa in
hipocondrul drept iar la examenul obiectiv se deceleaza hepatomegalie (70% din cazuri) splenomegalie
(34% din cazuri). Pacientii cu boala hepatica avansata prezinta semnele cutaneo -mucoase sau endocrine
ale bolii.[7]
După inocularea virusului exist ă o perioadă de incubație variabilă. ARN VHC în sânge (sau
ficat) poate fi detectat prin metoda PCR în termen de câteva zile pana la opt săptămâni.
Aminotransferazele devin crescute la aproximativ 6 – 12 săptămâni după exp unere (intervalul 1 – 26
săptămâni).Cresterea transaminazelor variază considerabil în rândul indiv izilor, dar tinde să fie mai
mare de 10 – 30 de ori limita s uperioară a normalului (de obicei în jur de 800 U/L).

28
Anticorpii VHC pot fi prezenti in primele 8 săptămâni după expunere, deși la unii pacienți
prezenta lor poate fi detectata si peste mai multe luni prin testarea E LISA .[157]
Hepatita cronica :
Riscu l de infecție cronică cu VHC este foarte mare,75 – 100% dintre pacienți rămân ARN VHC
pozitiv după hepatita acută C. [153,157] Cei mai multi pacienti au persistent valori crescute ale
enzimelor hepatice. VHC cronică este definita ca persistența infectiei v irale pentru mai mult de șase
luni de la presupusa infecție acuta.Odată ce infecția cronică este s tabilită, există o rată foarte scăzută de
vindecare spontana. . [157]
Majoritatea pacienților cu infecție cronică sunt asimptomatici sau au doar simptome ușoare non –
specifice, atâta timp cât ciroza hepatică nu este prezentă. [154] Cel mai frecvent simptom es te oboseala.
Manifestări mai puțin frecvente sunt greață, slăbiciune, mialgie, artralgie, și pierderea în greutate. VHC
a fost, de asemenea, aso ciată cu tulburări cognitive. Toate aceste simptome sunt non -specifice și nu
reflectă activitatea bolii sau seve ritatea. [157]
Foarte adesea simptome pot fi cauzate de boli subiacente (de exemplu, depresie), și poate fi
dificil de a distinge între diferite alte afectiuni manifestate prin aceeasi simptomatologie. Oboseala ca
simptom cele mai frecvent poate fi prezent a în multe alte situații (inclusiv grupuri sănătoase de control
în cadrul studiilor clinice) [157] .
Nivelurile de aminotransferază pot varia cons iderabil in cursul infectiei cronice. Majoritatea
pacienților au doar creșteri ușoare ale transaminazelor. Pân ă la o treime dintre pacienți au in ser valori
normale ale ALT. [155,156]
Aproximativ 25% dintre pacienți au concentrația ALT in ser între 2 și 5 ori mai mare decât
limita superioară de normal. Creșteri de 10 ori limita superioară a normalului sunt foarte rar observate.
Există o corelație slabă între concentrațiile de aminotransferaze și histologia hepatică. Chiar și pacienții
cu ALT in ser norm ale prezintă dovezi histologice ale inflamației cronice în majoritatea
cazurilor.Gradul de inflamatie este de ob icei minim sau ușoară la acești pacienți. În consecință,
normalizarea transaminazelor după terapia cu interferon nu reflectă neapărat îmbunătăți rea
histologică [155].
2.1.2. Manifestări extrahepatice
Pacienții cu infecție cronică cu virusul hepatitei C (VH C) pot dezvolta in aproximativ 70%
cazuri manifestari extrahepatice MEH ,care pot reprezenta si singurul semn clinic al bolii hepatice.

29
Infecție VHC ar trebui să fie întotdeauna exclusă în cazu l pacientilor cu simptome precum, oboseală
cronică non -speci fica și/sau tulburări reumatice, hematologice, endocrine sau dermatologice[157].
Patogenia MEH nu este deplin elucidată, dar majoritatea studiilor sugerează că prezența
crioglobulinemiei mixte (CM), limfotropismul virusului, mimetismul molecular și fenomen ele
autoimune non -CM sunt principalii factori implicați [158].
Conform studiilor epidemiologice și patogenice, MEH din hepati ta C se clasifică în 4
categorii [158,159] (Figura13):

Figura 13 : Manifestări extrahepatice în hepatita cronică cu VHC
(modificată după Zignego 2007 ) [160].
• Asocieri bazate pe prevalența epidemiologică evidentă ș i mecanisme patogenice clare.
• Afecțiuni pentru care există date substanțiale ce arată prevalența crescută a infecției cu VHC
față de subiecții control, dar în care mecanismul patogenic nu este bine definit
• Sindroame ce necesită caracterizare mai deta liată (infecție cu VHC și/sau cauze concomitente).
Analizând multitudinea manifestărilor organice extrahepatice din infecția cron ică cu VHC
publicate în literatura de specialitate, se poate contura ideea de b oală sistemică ce poate include: [158].
➢ Manifestări cutanate: • purpură
• porfirie cutanată
• lichen plan

30
• prurit
• vasculită cutanată necrozantă
➢ Manifestări vasculare: • vasculită vase mici (crioglobulinemică/leucocitoclazică)
• poliarterită nodoasă
• ateroscleroză
➢ Manifestări endocrine: • disfuncție tiroidiană
• autoanticorpi tiroidieni
• tiroidită Hashimoto
• rezistență la insulină/diabet zaharat
• insuficiența hormonului de creștere (GH) hipof izar
• disfuncție erectilă
➢ Mani festări renale: • glomerulonefrită proliferativă membranoasă
• glomerulonefrită rapid progresivă
• nefropatie membranoasă
➢ Manifestări hematologice: • trombocitopenie
• anemie hemolitică autoimună (AHAI)
• crioglobulinemie mixtă esențială (tip II și III)
• anticorpi antifosfolipidici
• boli limfoproliferative – limfom nonH cu celule B
➢ Manifestări pulmonare: • fibroză pulmonară
• hipertensiune pulmonară
➢ Manifestări digestive: sindrom Sjogren (sicca)
➢ Manifestări cardiace: • miocardită
• cardiomiopatie hipertrofică/dilatativă/aritmo -genă
➢ Manifestări oculare: ulcerații corne ene
➢ Manifestări osteoarticulare: • artralgii

31
• poliartrită/factor reumatoid +
• sindrom CREST
➢ Manifestări musculare: • miopatie
• miaste nie/oboseală
➢ Manifestări neurologice: • neuropatie periferică
• mononevrită multiplă
• mononeuropatie
➢ Manifestări ORL: • leucoplazie
• hipoacuzie neurosenzorială.
Patogenia MEH nu este deplin elucidată, dar afectarea multiorganică/sistemică pare să aibă un
numitor comun, și anume vasculita crioglobulinemică și/sa u disfuncția endotelială indusă și întreținută
de inflamația cronică. Aceasta reprezintă o provocare de maximă importanță în optimizarea
managementului clinicoterapeutic al pacienților infectați cronic cu VHC. [158]
2.2. Diagnosticul etiologi c
Diagnosticul etiologic se realizeaza prin detectarea markerilor virali prin efectuarea de teste
serologice care detecteaza Ac anti -VHC si determinarea serologica a genotipului VHC si teste de
biologie moleculara care detecteaza si cuantifi ca ARN VHC si determina genotipul VHC.
Utilizarea testelor serologice și virologice a devenit esențială în managementul infecției cu
virusul hepatitei C (VHC) pentru a diagnostica infecția, a orienta deciziile de tratament și a evalua
răspuns ul virologic la terapia antivirală [161].
1. Teste serol ogice
➢ Determinarea anticorpilor anti – VHC :
Detectarea anticorpilor anti -VHC în plasmă sau ser se bazează pe utilizarea EIA de generația
a treia, care detectează amestecurile de anticorpi îndreptate împotriva diferitelor epitopi VHC. Antigen ii
recombinanți sunt utilizați pentru a capta anticorpi anti -HCV circulanți în godeurile pl ăcilor de
microtitrare, microparticule sau suporturi specifice adaptate la dispozitivele automate închise. Prezența
anticorpilor anti -HCV este evidențiată prin anti -anticorpi marcat cu o enzimă care catalizează
transformarea unui substrat într -un compus co lorat. Raportul densității optice (OD) al reacției (OD
probe / OD de control intern) este proporțional cu cantitatea de anticorpi din proba serică sau plasmă

32
[161,16 2]. Specificitatea EIM de generația a treia pentru anti -VHC este mai mare de 99%[157,161].
Sensibilitatea lor este mai dificil de determinat, având în vedere lipsa unei metode standard, dar este
excelentă la pacienții imunocompetenți infectați cu VHC. E IA pot fi complet automatizate și sunt bine
adaptate la testarea volumelor mari.
Măsurarea ARN -VHC este, de asemenea, important în determinarea indicației de tratament,
durata și succesul tratamentului[157,161].
Măsurătorile cantita tive ale ARN -VHC sunt de aseme nea cruciale pentru a determina durata
tratamentului înainte de începerea terapiei antivirale[157].
În practica clinică actuală, anticorpii împotriva epitopilor VHC multipli sunt detectați de
generația a doua și a t reia ( EIA -2 si EIA -3 ), numite si ELISA (enzyme -linked immunosorbent assay).
În aceste teste, anticorpi specifici VHC din pr obele serice sunt captate de proteine VHC recombinant și
sunt apoi detectate de anticorpi secundari împotriva IgG sau IgM. Acești a nticorpi secundari sunt
etichetați cu enzime care catalizează producția de compuși colorați, măsurabili.
EIA-1 utilizata p entru detectarea anticorpilor specifici VHC s -a bazat pe epitopi derivati din
regiunea NS4 (C -100) și a avut o sensibilitate de 70 – 80% și o specificitate slabă [157,164].C -100-
anticorpi direcționați apar la aproximativ 16 săptămâni după transmitere a vira lă.
EIA-2 detectează în plus anticorpi împotriva epitopilor derivate din regiunea centrală (C -22),
regiunea NS3 (c -33) și regiunea NS4 (c -100), ceea ce duce la o sensibilitate crescută de aproximativ
95% și la o rată mai scăzută a rezu ltatelor fa lse pozitive [157].
Pentru a restrânge fereastra de diagnosticare de la transmiterea virală la rezultate serologice
pozitive, a treia generație de EIA a fost dezvoltată cu un antigen din regiunea NS5 și/sau înloc uirea
unei epitop foarte imunogene NS5 și/sau înlocuirea unei epitop foarte imunogen NS3 . Această inovație
permite detectarea anticorpilor anti -VHC la aproximat iv patru -șase săptămâni după infecți e cu o
sensibilitate mai mare de 99 % [157,165].
Anti-VHC IgM de detectare nu este suficient pentru a face diferenta între formele acute și cronice
ale VHC, deoarece unii pacienți infectați cronic pot produce a nti-VHC IgM intermitent și nu toți
pacienții pot să răspundă la infecția acută VHC pr in producerea de anti -VHC IgM. Rezultate fals
negative por sa apara la pacienti tratati prin hemodializa sau la pacienti cu imunosupresie severa cum
ar infectia cu HIV si afectiuni hematologice maligne [157].

33
➢ Determinarea serologică a genotipului V HC :
Genotipul VHC poate fi determinat prin căutarea de anticorpi direcționați către epitopi VHC
specifici genotipului cu o EIA competitivă. Analiza disponibilă î n prezent (Murex HCV serotyping 1 –
6 HC02, Abbott Laboratories, North Chicago, Illinoi s) identifică tipul (1 până la 6), dar nu face diferența
între subtipuri și oferă rezultate interpretabile la aproximativ 90% din populația imunocompetentă
infectată croni c [157,165]. Au fost observate reactivități serologice mixte care ar putea fi legate de
infecția mixtă, deși reactivitatea încrucișată sau recuperarea de la o infecție cu genotip și persistența
viremiei cu alt genotip nu pot fi excluse [157].
2.Teste de biologie moleculara
➢ Detectarea ARN -ului VHC :
Testele de detectar e calitative se bazează pe principiul amplificării țintă folosind fie reacție
„clasic“ în lanț a polimerazei (PCR), PCR „ în timp real“ sau TMA . ARN -ul HCV este extras și invers
transcris într -un A DN complementar dublu catenar (ADNc), care este prelucrat u lterior într -o reacție
enzimatică ciclică care conduce la generarea unui număr mare de copii detectabile. Copiile ADN dublu –
catenare ale genomului HCV sunt sintetizate în teste bazate pe PCR, în timp ce copii de ARN
monocatenare sunt generați în TMA. Detec tarea produselor amplificate se realizează prin hibridizarea
amplificărilor produse pe sonde specifice după reacție în tehnici PCR "clasice" sau TMA 5. In PCR în
timp rea l“, fiecare rundă de amplificare conduce la emisia unui semnal fluorescent și numărul de
semnale per ciclu este proporțională cu cantitatea de ARN HCV în proba de pornire. Analizele de
detecție calitativă trebuie să detecteze 50 ARN HCV / ml sau mai puțin și să aibă sensibilitate egală
pentru detectarea tuturor genotipurilor VHC [157,166].
➢ Cuantificarea ARN -ului VHC :
ARN -ul VHC poate fi cuantificat prin tehnici de amplificare țintă (PCR competitiv sau PCR în timp
real) sau prin tehnici de amplificare a semnalului (analiza ADN -ului ramificat (bDNA )[157,166]. Cinci
teste standardizate sunt disponibile în comerț , două dintre ele se bazează pe PCR competitiv: Amplicor
HCV Monitor® v2.0 și versiunea sa semi -automată Cobas® Amplicor HCV Monitor® v2.0 (Roche
Molecular Systems) și analiza cantitativă LCx® HCV ARN (Abbott Diagnostic); unul se bazează pe
tehnologia bDNA, Versant® HCV RNA 3.0 Assay (Bayer Healthcare); și două se bazează pe
amplificarea PCR în timp real, testul Cobas® TaqMan HCV, care poate fi cupla t cu extracția automată
în Cobas Ampliprep® (Roche Molecular Systems) și Abbott RealTime ™ HCV (Abbott Diagnostics),
care utili zează Abbott m2000 sistem și poate fi, de asemenea, cuplat cu o procedură de extracție
automată [157]. Valorile ARN – HCV care de pășesc limita superioară a cuantificării testului sunt

34
subestimate, iar probele trebuie retestate după o diluție de 1/10 până la 1/100 pentru a obține o
cuantificare exactă. Abordarea cea mai promițătoare pentru viitor sunt testările PCR în timp real
compl et automatizate, care sunt mai rapide, mai sensibile decât tehnicile clasice de amplificare și nu
sunt susceptibile de a fi con taminate [157].
➢ Determinarea moleculară a genotipului VHC (genotipare) :
VHC este eterogen cu o variabilitate de secvență genomică enormă datorită unui ciclu de replicare
rapidă cu producția de 1012 virions pe zi și fidelitatea scăzută a A RN-ului VHC. Șase genotipuri (1 –
6), subtipuri multiple și, cel mai recent, a fost caracterizat cel de -al șaptelea genotip VHC . Aceste
genotipuri variază în aproximativ 30% din secvența lor de ARN cu o variabilitate medi e de aproximativ
33%. [157].
Subtipurile de VHC sunt definite prin diferențe în secvența lor de ARN de aproximativ 10%. În
functie de subtip , numeroase cvasispecii există și pot apărea în timpul tratamentului cu antivirale
specifice. Aceste cvasispecii sunt definite printr -o variab ilitate de secvență mai mică de 10%[157].
Deoarece durata de tratament recomandată în prezent poate depinde de genotipul VHC, g enotipare
VHC este obligatorie la fiecare pacient la care se initiaza terapia antivirală [157,167]. Pentru terapii
bazate pe DAA, determinarea genotipurilor VHC și chiar a subtipurilor este importanta din cauza
obstacolelor semnificativ distincte in legatu ra cu rezistența la nivel de subtip VHC[157].
In 2012, a fost introdus testul ARN -VHC Artus care are o limită inferioar ă de cuantificare de 30
UI/ml și o gamă liniară de cuantificare de până la 108 UI/ml. Comparativ cu testul Taqman ®, testul cu
VHC Artus a avut o sensibilitate ușor mai scăzută [168].
In 2013, Little a utilizat testul kPCR cu VHC 1,0 pentru determ inarea ARN -VHC pentru dubla si
tripla terapie la pacientii infectati cu VHC genotip -1 ,cu o limitare semnificativa a acestui t est, pare a
fi o subcuantificare substanțială a concentrațiilor de ARN VHC la anumite VHC subtipuri (2a, 3A, 4a)
[168].
Sistemul Reverse hybridising test (verso ® VHC genotip 2,0 System (Li pa))este utilizat pentru
identificarea genotipurilor 1 – 6 și mai mult de 15 subtipuri diferite și este în prezent testul preferat
pentru VHC genotipare. Prin analize simultane ale celor 5 ' UTR și regiunea Core , se realizează o
specificitate ridicată pentru a diferenția subtipurile de genotip 1. Au fost descoper ite totusi,zone
intergenotipice care nu pot fi clasificate cu exactitate de versiunea curentă a testului Lipa, a arătat că
utiliz area exclusivă a Lipa -test pentru genotipare VHC poate, în cazuri rare, duce la selecția de incorecta
a pacientilor pentru tera pia orala antivirala [157].

35
Testul de genotipare pentru VHC ® Cobas,este un nou test bazat pe PCR folosind situsuri specif ice
genotipului pentru trei regiuni diferite ale genomului VHC[169]. În comparație cu analiza secvenței
directe, testul de geno tipare cu VHC a fost produs în 95,7% pentru genotipare de genotip 2 – 6 și în
99,2% pentru subt estarea genotipului VHC 1a/1b. Nu s -au observat anomalii genotipice [157].
2.3.Diagnostic histologic
În hepatita cronică virală, r olul biopsiei hepatice ca tes t de diagnosticare a cunoscut un declin,
paralel cu importanța sa crescân dă în scopuri prognostice. În prezent, principala indicație pentru biopsia
hepatică în hepatita cronică virală este evaluarea severității bolii, atât în ceea ce privește necro –
inflamația (gradul), cât și fibroza (stadiul), care este importantă pentru pro gnoza și managementul
terapeutic. Au fost propuse mai multe sisteme de notare pentru clasificarea și stadializarea hepatitei
virale cronice și nu există u n consens general cu privire la cel mai bun sistem care să fie utilizat în
practica zilnică. Toate sis temele de punctare au dezavantajele lor și toate pot fi afectate de eșantionarea
și variabilitatea observatorului. Indiferent de sistemul utilizat, un sco r histologic este o abordare
reductivă, deoarece deteriorarea hepatitei cronice virale este un proces biologic complex .[170].
Biopsia hepatica este necesara pentru stabilirea diagnosticului,pentru a stabili conduita
terapeutica,avand in ve dere severitatea hepatitei ( clasificare ),amploarea progresiei spre ciroza si de
asemenea pentru a de termina posibile procese patologice asociate[171,172].
Rolul biopsiei hepatice in hepatita cronica :
– stabilirea diagnosticului
– stabilirea etiologiei si o posibila suprainfectie
– evaluarea antigenelor virale imunohistochimic
– evaluarea leziunilor histologice (clasificare )
– evaluarea modificarilor structurale (stadiu )
– monitorizarea terapiei
– descrierea oricaror modificari preneoplazice (celule mari,displazie de celule mici,noduli
displazici ).
Modificarile histopatol ogice definitorii ale hepatitei cronice de orice cauza sunt reprezentate de
: – inflamatie si agregate / foliculi limfoizi in spatiile porte;
– piecemeal necrosis periportal;
– steatoza;

36
– apoptoza;
– inflamatie lobulara si leziuni ale ductelor biliare [7].
Inflamatia din spatiile porte : este usoara sau moderata.Spatiile porte,pot avea dimensiuni
normale sau apar largite prin afluxul de celule mononucleare.Infiltratele includ limfocite
predominand CD4+ ,limfocite T si un amestec de celule plasmatice.In unele tracturi portale sunt
prezent e macrofage care contin hepatocite necrozate,ce pot fi considerate o compo nenta a
inflamatiei [171,173].
Hepatita de interfata ( piecemeal necrosis ) : este discreta,fiind uneori dominata de
componenta acinara.S -a demonstrat existenta unei corelatii intr e producerea de interleukina -12 (IL
-12) si leziunile hepatocitare,ceea ce sugereaza rolul IL -12 in patogeneza si in evolutia infectiei cu
VHC [7].
O trasatura importanta, a hepatitei VHC este prezenta unor agregate si a unor foliculi limfoizi
in spatiil e porte. Foliculii limfoizi par sa fie alcatuiti din celule B active.Au fo st identificati centri
genminali cu retele de celule dentritice foliculare inconjurate de celule T. Limfocitele periportale
din jurul foliculilor, constau in proporte aproximativ ega la din celule CD4+ si CD8+. In ariile de
piecemeal necrosis adiacente pre domina celulele CD4+,in timp ce infiltratele parenchimatoase
constau mai ales din celule CD8+.Celulele T citotoxice din ariile piecemeal necrosis se asociaza cu
hepatocite apoptotic e care exprima antigenul Fas si antigenul core al VHC [7].

Figur a14:Expansiune usoara a tractului portal cu infiltrare de celule mononucleare si
necroza fragmentata focala (H &E ) [171]
Steatoza : de obicei de tip macrovezicular, usoara sau moder ata,a fost raportata cu o
frecventa variabila(pana la 70 % ), fiind mai co muna decat in celelalte tipuri de hepatite cronice.
Mecanismul steatozei, pare a fi interferenta cu proteina virala de baza, urmata de acumularea si
secretia de lipoproteine [7,171].

37
Leziunile ductelor biliare : se caracterizeaza prin tumefiere si vacuoli zare celulara,
degenerare nucleara, pseudostratificarea celulelor epiteliale si infiltrat cu celule mononucleare, mai
ales limfocite, dar si plasmocite si chiar cateva polimofronucleare neutrofile. [7].
Prezenta unei cantitati crescute de fier a fost obs ervata la pacientii cu HCV cronica chiar in
absenta consumului de alcool si a transfuziilor sanguine.Cantitatea de fier acumulata se coreleaza
cu gradul inflamatiei si al leziunilor hepatocitare,ceea ce su gereaza ca hepatocitele lezate reprezinta
de fapt s ursa fierului care se acumuleaza.Prezenta fierului in spatiile porte,anticipeaza un raspuns
nefavorabil la terapia cu IFN - [7].
Regenerarea neregulata : este de obicei imperceptibila in hepatita cronica c u virus C. Pe
baza expresiei histologice, pleomorfi smului, a anizocitozei si a distributiei in harta geografica a
hepatocitelor, se clasifica in usoara si severa. Se considera ca regenerarea neregulata,severa,in
prezenta cirozei reprezinta factori semnific ativi de risc pentru dezvoltarea unui hepatocarcino m [7].
Fibroza : fibrogeneza determina la nivelul ficatului, rearanjare vasculara, cresterea
rezistentei capilare si sunturi ( arterio -venos și portal -sistemic ),care determina modificari ischemice
la nivel ul parenchimului hepatic. Continuarea injuriei necroinflamatorii periportal e/periseptal e
precum si a modificărilor ischemice suplimentare conduce la acceler area fibrogene zei care in final
duce la ciroză, aceasta este, de obicei, macronodular a sau mixt a micro -și macronodular a [171,174].

Figura1 5: Fibroza extinsa in spatiul portal datorita depunerii de colagen(H&E)
Sensibilitatea inalta a determinarilor directe din puncta tul hepatic fixat si inclus,are o
relevanta deosebita pentru stabilirea terapiei si pentru diagnosticul diferential al tipului de virus in
hepatitele cu anticorpi negativi,deoarece in faza acuta sero conversia poate lipsi iar uneori raspunsul
prin anticorpi este absent in hepatita cronica C [7] .

38
2.4. Diagnosticul anatomo -patologic
2.4.1.Evaluarea invaziva a modificarilor histologice hepatice
Clasificarea anatomopatologică a hepatitei cronice:
➢ Hepatita cronică persistentă.
➢ Hepatita cronică activă, cu forma ușoară și severă.
➢ Hepatita cronică lobulară.
➢ Hepatita cronică septală.
Pentru descrierea histopatologica a leziunilor din hepatita cron ica, se utilizeaza diverse scoruri
care evalueaza gradarea si stadializarea bolii hepatice astfel : [180]
1. Necroză periportală (NP) și necroză în punte
NP absentă
NP minimă ✓
NP moderată (<50% SP)
NP severă (>50% SP)
NP moderată ș i necroză în punt e
NP severă și necroză în punte
Necroză multilobulară 0
1
3
4
5
6
10
2. Leziuni degenerative și necroză lobulară
Absentă
Minimă (corpi acidofili, celule balonizate în <1/4 lobuli)
Moderate (atinge 1/4 – 2/3 din lo buli)
Severe (> 2/3 lobuli) 0
1
3
4
3. Inflamație portală
Absentă
Minimă (câteva celule inflamatorii în <1/4 SP)
Moderată (numeroase celule inflamatorii în ¼ – 2/3 SP)
Severă (grupări compacte de celule inflamatorii în 2/3 SP) 0
1
3
4
4. Fibroză
Absentă
Fibroză portală minimă 0
1

39
Fibroză în spațiul Disse 1
Fibroză în punte
Ciroză 3
4
Tabelul 4: Scorul Knodell (1981) [180]
Knodell, stadializeaza boala hepatica astfel :
▪ Scorul activității: 1+2+3
▪ Scorul fibrozei: 4
▪ Scor final: 7 – 10 = hepatita cronică persistentă
▪ Scor final: > 14 = hepatita cronică activă
În 1995 Ishac perfectează scorul Knodel, introducând indicele de activitate histologică
modificat în care , activitatea necro inflamatorie – gradarea po ate avea 18 puncte și stadiul fibrozei –
stadializarea poate avea 6 puncte [180].
Evaluarea severitatii leziunilor necroinflamatorii ( grading ) Scor
A.Hepatita periportală sau de interfață, periseptală
(piecemeal necrosis )
Absentă
Minimă (focală , câteva arii portale)
Ușoară (focală, majoritatea ariilor portale)
Moderată (continuă, <50% din tracturi sau septuri)
Severa (continuă, >50% din tracturi sau septuri) 0
1
2
3
4
B.Necroza confluentă
Absentă
Necroz a confluentă, focală
Necroza zonei 3 în cîteva arii
Necroza zonei 3 în majoritatea ariilor
Necroza zonei 3 + punți centro -portale ocazionale (bridging necriosis)
Necroza zonei 3 + punți multiple centro -portale
Necroza panacinară sau multana cinară 0
1
2
3
4
5
6

40
C.Necroză focală, litică, apoptoză și inflamație focală
Absentă
Cel mult o zonă per cîmp (x10)
Două – patru zone per cîmp (x10)
De la 5 pînă la 10 zone per cîmp (x10)
Mai mult de 10 zone per cîmp (x10) 0
1
2
3
4
D.Inflamație portală
Absentă
Minimă (în cîteva arii portale)
Ușoară (în majoritatea ariilor portale)
Moderată (moderată, în toate ariile portale)
Severă (marcată, în toate ariile portale ) 0
1
2
3
4
Tabelul 5: Indicele de activitate histologică modificat (Ishak și colab., 1995) [176,177]
Astfel se individualizeaza 4 trepte de severitate a hepatitei cronice :
▪ hepatita cronică minimă (scor 1 -3) ;
▪ ușoară (4 -8) ;
▪ moderată (9 -12) ;
▪ severă (13 -18) ;
Stadializarea ( Staging )
Modificar e Scor
Fibroză absentă 0
Expansiuni fibroase a câtorva arii portale, ± septuri fibroase scurte 1
Expansiuni fibroase a majorității ariilor portale, ± septuri fibroase scurte 2
Expansiuni fibroase a majorității ariilor portale, cu bridging porto -portal ocazional 3
Expansiuni fibroase a majorității ariilor portale, cu bridging marcat (porto -portal,
porto -central) 4
Bridging marcat (porto -portal si/sau porto/central, cu noduli o cazionali) 5
Ciroză, probabilă/definită 6
Caracteristici adiționale care t rebuie notate dar nu incluse în scor: fibroză
intraacinară, fibroză perivenulară sau fleboscleroza venulelor hepatice terminale.
Tabelul 6 : Evaluarea histologica a fibrozei (Staging modificat, Ishak și colab., 1995) [178]

41

1. Necroză periporta lă +/ – necroză în pu nte
Absentă
Necroză parcelară (piecemeal necrozis = PN) discretă
PN moderată (<50% din hepatocitele ce înconjoară spațiile porte)
PN maractă (>50% din hepatocitele ce înconjoară spațiile porte)
Necroză parcelară moderată + necroz ă în punte ( bridging necro sis)
Necroză parcelară severă + necroză în punte ( bridging necrosis)
Necroză multilobulară (lobuli în continuitate) 0
1
3
4
5
6
10
2. Necroză focală și leziuni degenerative intralobulare
Absentă
Discretă (corpi acidofili, balo nizări, necroză focală în 1/3 d in lobuli sau noduli
Moderată (implicarea de la 1/3 până la 2/3 din lobuli sau noduli)
Marcată (implicarea a mai mult de două treimi de lobuli sau noduli) 0
1
3
4
3. Inflamație portală
Absentă
Discretă (celule inflamator ii în mai puțin de 1/3 din spațiile porte)
Moderată (celule inflamatorii între 1/3 și 2/3 din spațiile porte)
Marcată (celulele inflamatorii dense, mai mult de 2/3 din spațiile porte) 0
1
3
4
4. Fibroză
Absentă
Expansiune fibroasă a spațiilor porte
Fibroză în punte cu (legături porto -portale sau porto -centrale)
Ciroză 0
1
3
4
Tabelul 7: Cuantificarea scorului HAI (1999) [175,180]

Pentru aprecierea gradării activității necroinflamatorii și stadializării fibrozei în hepatita cronică, în
Europa se utilizează cu precădere scorul METAVIR, introdus în 1996 de către Bedossa și Poynard
[179,180].

42
Activitate (A) Necroza lobulara
Absenta 0 Moderata 1 Severa 2
Hepatita de interfata
0 Absenta A0 A1 A2
1 Mini ma A1 A1 A2
2 Moderata A2 A2 A3
3 Severa A3 A3 A3
Tabelul 8: Scorul METAVIR A (activitate ) [179,180]
Absența fibrozei F0
Fibroză portală stelată, fără septuri F1
Fibroză portală, cu septuri rare F2
Fibroză portală, cu septuri F3
Ciroză F4
Tabelul 9: Scorul METAVIR F (fibroza ) [175,180]
Scorul METAVIR are avantajul scorificării continuative a fibrozei, cu ulterioara evaluare a ratei
de progresie sau regresiune a fibrozei . [180]
2.4.2. Evaluarea non invaziva a fibrozei hepatice
FibroTest: este un test special, concep ut pentru a putea înlocui, în anumite cazuri, puncția -biopsie
hepatică. Acest test, reflecată stadiile fibrozei și gradul procesului necroinflamator, conform sistemului
internațional METAVIR, care permite interpretarea rezultatelor într -un mod simplu și uni versal.
FibroMax : oferă informații referitoare la diagnosticul fibrozei hepatice, diagnosticul procesului
necroinflamator al ficatului, diagnosticul steatozei hepatice, diagnosticul steatohepatitei alcoolice la
pacienții cu etilism cronic, diagno sticul steatohepatitei nonalcoolice la pacienții cu obezitate, rezistență
la insulină, hiperlipidemie, diabet. Simpla prelevare de sânge permite determinarea la timp a stadiului
fibrozei, controlul evoluției fibrozei hepatice pe tot parcursul tratamentului , precum și urmărirea
procesului necroinflamator.
FibroScan : este un dispozitiv ultramodern, neinvaziv pentru determinarea gradului de fibroză și
stadializarea hepatopatiei. FibroScan (elastografie) este o t ehnică recent introdusă ce permite

43
cuan tificarea fibrozei hepatice pe baza analizei deplasării unei unde elastice de șoc care se propagă în
țesutul hepatic.
Principiul de functionare al aparatului are la bază rezultatul studiilor histologice: cu c ât ficatul este
mai dur, cu atât gradul fibrozei este mai ridicat.
Elasticitatea ficatului poate fi utilizată pentru evaluarea stadiului fibrozei. Pentru a o determina,
aparatul emite o unda de șoc plecand de la peretele toracic și măsoară viteza acestuia cu ajutorul unui
fascicul de ultrasunete.
Măsurarea elasti cității ficatului este de fapt media a multiple măsurători efectuate în același punct
de impact. Sunt validate de către aparat numai undele a căror viteză este constantă în perench imul
hepatic, ceea ce determină eliminarea artefactelor. Volumul explorat es te de cel putin 100 de ori
superior eșantionului tisular obținut prin biopsia hepatică, un punct important fiind recunoașterea
heterogenității distribuției fibrozei hepatice.
Există un interes în creștere la utilizarea de metode non -invazive, inclus iv, a markerilor serici și
elastografiei tranzitorii, pentru evaluarea fibrozei hepatice, pentru a evita o biopsie hepatică sau pentru
a o completa. Elastografia tranzitorie, care este o metodă non -invaziva, utilizată pe scară largă în
Europa, oferă o mai mare precizie de diagnostic pentru detectarea cirozei, deși rezultatele ar putea fi
confundate în timpul unei inflamații severe asociate cu niveluri ridicate ale ALT și limitele op time de
cercetări în cazul probelor hepatice rigiditate variază între studii [180] .
2.5. Diagnosticul biochimic
Diagnosticul biochimic al hepatielor cronice virale C apelează la efectuarea testelor funcționale
hepatice. Acestea pot fi grupate în câteva sindroame:
– sindrom de hepatocitoliză, caracterizat prin creșterea ALT/AST;
– sindrom de colestază, caracterizat prin creșterea FAS, GGT și a bilirubinei;
– sindrom de insuficiență hepatocelulară, caracterizat prin hipoalbuminemie și tulburări de
coagulare prin malsinteză de factori de coagulare;
– sindrom mezenchimal și infla mator/imunologic;
Dintre toate cele de mai sus, este utilizată de rutină explorarea transaminazelor serice, explorare
care aduce cele mai utile date despre tipul leziunii (in flamatorie, necrotică, apoptotică) ritmul lor de
sinteză (crescut în leziuni inflamatorii) și repart iția în hepatocit. Titrul seric este însă influențat de sex,
vârstă, consum de alcool, obezitate, etc.

44
Există o mare variabilitate a transamiazelor s erice la fiecare pacient cu hepatită cronică v irală C.
Aproximativ o treime din pacienți au ALT seric în limite normale . Ceilalți pacienți au de obicei creșteri
ușoare ale transaminazelor și numai 25% au transaminaze mai mari de dublul valorilor norma le.
Creșteri mai mari de zece ori valorile normale sunt rare .
În general nu există o corelație între nivelul transaminazelor și aspectul anatomo -patologic al
ficatului . Pacienții cu ALT seric normal au în aproape toate cazurile modificări histologice de he patită
cronică, minimă sau ușoară [181] .
2.6. Evaluarea scorurilor de risc la pacientii cu Hepatit a cronica virala C
Sistemele de scorificare Child -Pugh și MELD permit stadializarea pacientilor in identificarea
celor aflati in stadiul final de b oala dar nu se poate determina cu exactitate, rata de decompensare
progresia clinica a bolii sau riscul de mortalitate in stadiul final de boala.
D’Amico și colab oratorii au propus in cadrul Conferintei Consens Baveno IV din 2005 o noua
stadializ are a cirozei hepatice cu scopul stabilirii riscului in faza compensata a bolii. Astfel se respecta
evolutia stadiala a cirozei hepatice in doua faze, compensata si decomp ensata.
Baveno IV încadrează pacienții cirotici în patru stadii în funcție d e trăsăturile clinice caracteristice
și prognosticul bolii, apreciind pentru prima dată posibilitățile evolutive ale acestor bolnavi. Fiecare
stadiu este definit prin prez ența sau absența a trei trăsături majore ce survin în evoluția bolii: varicele
esofag iene, ascita și hemoragia digestivă superioară.
Această stadializare a fost ulterior menținută în 2010 cu ocazia Conferinței Consens Baveno V ,
astfel : a. ciroza hepatică compensată cuprinde :
– stadiul 1 (ciroză cu absența varicelor esofagiene ș i a ascitei) ;
– stadiul 2 (ciroză hepatică cu varice esofagiene fără sângerare variceală, fără ascita.
b. ciroza decompensată cuprinde :
– stadiul 3 (ciroză cu ascită, cu sau fără varice esofagiene) ;
– stadiul 4 ( ciroza hepatica cu hemoragie variceala,cu sau fara ascita );
Progre sia de la un stadiu la altul se însoțește de creșterea dramatică a ratei anuale de mortalitate,
de la 1% î n primul stadiu, la 20% și 57% în stadiul 3 și, respectiv, stadiul 4. Aproximativ jumătate
dintre decese s unt datorate hemoragiei variceale [185].

45
Scorul Child – Pugh – Turcotte este utilizat frecvent pentru efectuarea bilanturilor biologice
preoperato rii la pacientii cirotici,ulterior a devenit standardul pentru evaluarea prognosticului bolii
hepatice [183]
Tabel 10: Scorul Child – Push – Turcotte
Scor Child -Push A B C
Ascita absenta usor reductibila greu re ductibila
Albumina serica  3,5 g / l 3 – 3,5 g / l  3 g / l
Bilirubina  2 mg / dl 2-3 g / dl 3 mg / dl
APTT  70% 40 – 70 %  40 %
Encefalopatie absenta minima severa
Stare de nutritie cvasinormala deficit minor deficit major

Tabel 11: Interpretare scor Child -Push -Turcotte
Introdus inițial pentru prioriti zarea pacienților cu indicație de transplant hepatic, scorul MELD
este utilizat în prezent p entru aprecierea severității CH și aprecierea prognosticului acestor pacienți .
Scorul MELD este calculat printr -o formulă matematică care utilizează trei parametri: bilirubina, INR,
creatinina [184].
Scorul MELD = 9,57 x log e(creatinina mg/dl) + 3,78 x lo g e(bilirubina mg/dl) + 11,2 x log
e(INR) + 6,43.
Numeroase studii au demonstrat că scorul MELD are o acuratețe superioară în aprecierea
prognosticului pe termen sc urt comparativ cu scorul Child -Pugh și conferă cea mai bună estimare a
supraviețuirii la tre i luni a bolnavilor cu CH, indiferent de etiologie [184].
Puncte Clasa Supravi etuire la 1 an Supravietuire la 2 ani
5 – 6 A 100% 85%
7- 9 B 81% 57%
10 – 15 C 45% 35%

46
CAPITOLUL III
TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C
3.1. Măsuri generale
Deși mulți pacienț i având infecție c ronică cu VHC sunt asimptomatici în momentul
diagnosticului, afecțiunea prezintă o creștere a morbidității și mortalității, pe termen lung, cu consecințe
emoționale și fizice semnificative. Examinarea în scopul depistării stărilor depresi ve latente sau patente
trebuie avută în vedere atât în momentul diagnosticului, cât și în timpul monitorizărilor ulterioare. Mulți
pacienți pot beneficia de pe urma unor terapii psihoemoționale de grup. Discuțiile cu pacientul trebuie
să urmărească explica rea căilor de transmitere virală. În particular, mulți sunt îng rijorați de calea de
transmitere sexuală și de riscul de infecție al celorlalți membri ai familiei.
Mulți pacienți sunt interesați, de asemenea, de dieta impusă de prezența bolii și de modul cu m
acesta influențează pozitiv sau negativ evoluția bolii. Deși nu s-a demonstrat că ar exista o dietă cu rol
benefic în infecția cu VHC, este cert că alcoolul favorizează progresiunea bolii și se recomandă evitarea
sa.
Se poate recomanda suplimentarea cant ității zilnice de vitamina E, deoarece a scăzut rata
fibrogenez ei într -un studiu pilot, probabil prin efectul său asupra celulelor stelate hepatice . Vitamina E
nu are nici un efect asupra replicării virale, iar influența sa asupra evoluției naturale a hepa titei C este
necunoscută. Mulți pacienți acuză astenie, fatigab ilitate, oboseală, a căror cauză este incertă, fiind
dificil de atribuit numai hepatitei (este posibil să fie provocată și de altă afecțiune asociată cum ar fi
depresia). Pacienții cu infecție cronică cu VHC ar trebui vaccinați împotriva virusurilor hepa titice A
și B dacă nu posedă anticorpi specifici . [186].
Pacientii cu ciroză hepatică trebuie sa efectueze endoscopi e digestivă superioară pentru a se
evidentia prezenta sau absenta varice lor esofagiene. La toti pacientii trebuie sa se efectueze o ecografi e
abdominală și alfa -fetoprotein a din șase în șase luni pentru screeningul carcinomului hepatocelular.
3.2. Selectia pacientilor in vederea tratamentului infectiei cronice cu VHC
Decizia in privinta tratamentului la un pacient cu hepatita cronica virala C se bazeaza pe mai
multe criterii, acestea includ stabilirea gradului si stadiului bolii, afectiunilor asociate si a reactiilor
adverse asociate cu terapia antivirala.
Pacientii s electati pentru tratament trebuie sa prezinte dovezi histologice si virusologice de
infectie cronica ( ARN VHC prezent in ser ) si transaminaza serice crescute.
Trebuie eliminate alte cauze de hepatopatie cronica prin efectuarea unui control clinic corect
precum si controlul altor afectiuni prezente ce ar putea influenta succesul planului terapeutic ales.

47
Contraindicatiile pentru terapia cu alfa -interferon includ :
▪ depresia severa precum si alte simptome neuropsihice ;
▪ abuz de alcool ;
▪ boli autoimune (Poliar trita reumatoida,LES, Psoriazis) care nu sunt bine
controlate ;
▪ pacienti imunodeprimati ( HIV) ;
▪ incapacitatea de a preveni sarcina ;
Contraindicatiile terapiei cu Ribavirina sau terapia combinata su nt :
▪ anemia severa ;
▪ insuficienta renala ;
▪ boala coronariana sau cerebrovasculara ;
▪ sarcina ;
Ribavirina determina hemoliza in grade diferite la aproximativ toti pacientii tratati,motiv
pentru care pacientii cu hemoliza preexistenta sau cu anemie ,nu trebuie sa primeasca Ribavirina.
Pacientii cu boala coronariana severa sau boli cerebrovasculare severe nu trebuie sa primeasca
tratament cu Ribavirina datorita riscului de ischemie.Infarctul miocardic si AVC au fost raportate in
cursul terapiei combinate alfa interferon si R ibavir ina.
Factori de crestere precum Eritropoietina care creste numarul hematiilor sau factorul de
crestere granulocitar care creste numarul neutrofilelor au fost utilizate cu o rata mare de succes pentru
tratamentul pacientilor cu citopen ii in timpul terapiei combinate.
Tratamentul cu factor de creștere hematopoietic poate fi util pentru reducerea simptomelor și
pentru menținerea aderenței la terapia antivirală.
Cu toate acestea, această terapie este costisitoar e și doza optimă nu este încă clară. În plus, nu
se cunoaște dacă utilizarea factorilor de creșt ere hematopoietici va spori probabilitatea SVR. Astfel,
beneficiile unui astfel de tratament trebuie să fie confirmate prospectiv înainte de a fi recomandate.
Terapia cu Interferon poate determin a formarea de autoanticorpi,aproximativ 2% din pacientii
tratati dezvolta o patologie autoimuna pe parcursul celor 24 – 48 de saptamani de terapie in special daca
anterior tratamentului au prezentat o suscept ibilitate crescuta la boli autoimune.
Antidepresivele, cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, pot fi folositori în
tratamentul depresiei asociate cu terapia antivirală.
Inaintea initierii tratamentului pacientii trebuie bine informati asupra tuturor efectelor adverse
posibi le [186].

48
Existenta comorbiditatilor ( HIV, afectiuni cardiologice, renale, reumatologice,autoimune) sau
a manifestarilor extrahepatice a infectiei cu VHC necesita o buna colaborare i n cadrul echipelor
multidisciplinare.
3.3. Tratamentul antivi ral la pacientii cu hepatita cronica virala C
3.3.1. Tratamentul cu Interferon al infectiei cu HVC [188]
Pana in 2015 pacientii cu HVC au putut beneficia, in Romania de administrarea tratamentu lui
specific cu interferon pegylat - 2 a sau interferon pegil at- 2 b impreuna cu Ribavirina. Acest
tratament se adreseaza pacientilor cu infectie HVC, naivi ( fara terapie specifica anterioara ) sau
pretratati diagnosticati atat cu hepatita cronica cat s i cu ciroza hepatica compensata.
Criterii de includere la trat ament :
▪ viremie cantitativa detectabila ( ARN – VHC );
▪ transaminaze normale sau crescute;
▪ confirmare histologica ( punctie biopsie hepatica, test fibromax cu scor A ≥ 1,F ≥ 1 si /
sau Fibroscan  1 ;
Pragul de 65 de ani, impus initial pentru efectuarea tratamentului a fost eliminat, cu conditia ca
peste aceasta varsta, sa se aprecieze corect ri scul terapeutic in functie de statusul clinico -biologic al
pacientului.
Datorita posibilelor reactii adverse ale medicatiei antivirale,anumite comorbiditati precis
stipulate impiedica si in prezent includerea pacientilor in aceasta strategie terapeutica, s i anume :
– boli neurologice ;
– boli psihice ( dementa,etc );
– diabet zaharat decompensat ;
– boli autoimune;
– boala ischemica coronariana sau insuficienta cardiaca severa necontrolata;
– afectiuni respiratorii severe necontrolate ;
– tablou sangvin mod ificat ( Hb  11 g / dl , numar leucocite  5.000 / mm3, nr de neutrofile
1,500 / mm3) ; [189]

49
Tratamentul consta in administrarea subcutanata a unei injectii saptamanale cu Interferon
pegilat - 2 a ( 180 g / saptamana ) sau Interferon pegilat –  2 b ( 1,5 g / saptamana ) impreuna cu
Ribavirina administrata oral, in doza adaptata greutatii corporale ( 1000 mg / zi  75 kg sau 1200 mg /
zi  75 kg ).
Durata tratamentului poate varia intre 24 si 72 de saptamani, aceasta fiind direct influentata de
genoti pul viral si de modul de raspuns la tratament al pacientului ( pentru genotipurile 2 si 3 perioada
este unica – 24 saptamani, genotipul 1 si 4 durata tratamentului ajunge la 72 saptamani ).
Se considera ca pacientul prezinta raspuns viral rapid la terapie daca prezinta o viremie
cantitativa sub nivelul de detectie, la 4 saptamani de tratament.
Pe intreaga perioada a tratamentului pacientul este monitorizat prin repetarea viremiilor
cantitative la 4,12,24,48 saptamani de terapie si 24 saptamani de la termina rea tratamentului dar si prin
efectuarea bilantului biologic periodic in scopul identificarii efectelor adverse ale terapiei antivirale.
Definiții ale răspunsului la tratament :
RVR (Rapid Virologic Response / Răspuns Viral Rapid) = negativare a ARN – VHC după 4
săptămâni de terapie ;
EVR (Early Virologic Response/Răspuns Viral Precoce) = negativarea sau scăderea ≥ 2 log10
a ARN – VHC după 12 săptâmâni de terapie
Non Response (Lipsa de răspuns)= scăderea ARN – VHC cu < 2 log10 la 12 săptămâni de
tratament ;
Slow Response(Răspuns Lent) = negativarea ARN – VHC la 24 de săptămâni de tratament ;
EOT(End of Treatment Response/Răspuns Viral la Sfârșitul Tratamentului) = ARN – VHC
nedetectabil la sfârșitul tratamentu lui ;
SVR (Sustained Virologic Response/Răspuns Viral Susținut) = ARN – VHC nedetectabil la 24
săptămâni după terminarea terapiei ;
Breaktrough= ARN – VHC detectabil în cur sul tratamentului, după obținerea EVR ;
Relapse (Recădere) = pozitivarea ARN –VHC după obținerea răspunsului viral la sfârșitul
tratame ntului.

50
Algor itm de tratament [188]

Stabilirea tratamentului pe baza cr esterii transaminazelor anti -HVC
ARN -VHC precum si biopsie hepatica.

Luarea in discutie a oportunitatii tratamentul ui in functie de indicatiile
si contraindicatiile acesteia.Posibile efecte secuntare.

Testarea genotipului VHC

Genotipul 1
Peginterferon - 2 a 180 mg / saptamana sau Peginterferon - 2 b
1,5 mg/Kg / saptamana. Asocierea de Ribavirina 1000 mg / zi in 2 doze la
Persoanele  75 Kg si 1200 mg / zi la persoanele 75 Kg

Genotip 2 si 3
Peginterferon - 2 a 1800 mg / saptamana sau Peginterferon - 2 b
1,5 mg / Kg / saptamana.Ribavirina 80 0 mg / zi in 2 prize

Pentru toti pacientii
Determinarea efectelor secundare prin determinarea, HLG,TGO,TGP sau
alte determinari in saptamana 1,2 si 4 apoi la fiecare 4 si 8 saptamani

Genotipul 1
Retestare ARN VHC in saptamana 12
Daca ARN VHC este neg ativ sau daca nivelul acestuia a scazut
de la 2 milioane la 20.000UI sau de la 500.000 UI la 5000 UI
se va continua terapia pana la 48 saptamani.
Se vor monitoriza efectele adverse la fiecare 8 saptamani.
Daca ARN VHC nu va scadea cu 2 log.10 se va intreru pe tratamentul.


51
Genotip 2 si 3
La 24 de saptamani se determina nivelul TGP,TGO,ARN -VHC
si se intrerupe tratamentul

Pentru toti pacientii

Dupa tratament se vor controla TGP,TGO la interval de 2 -6 luni.
Se va repeta ARN -VHC dupa 6 luni de la oprire a tratamentului.
Daca ARN -VHC este negativ pe termen lung,evolutia este buna
fara risc de recader e

3.3.2. Tratamentul fara Interferon al infectiei cu VHC

Figura 16 : Evolutia tratamentului HVC 1991 – 2014 [190]

În ultimii ani, tratamentul infectiei cu VHC a suferit o revoluție majoră. Numeroase DAA
administrate oral au fost aprobate pentru tratamentul VHC.
Tratamentul infectiei cu virusul hepatitic C ( HVC ) a fost revolutionat prin introducerea de
antivir ale cu actiune directa (DAA), care sunt agenti c e pot interfera cu diferite etape ale ciclului
replicativ al unui virus [192,193].
0%50%100%
INF 6
luniINF 12
luni INF/RBV
6 luniINF/RBV
12 luniPegINF
12 luniPegINF/
RBV 12
luniPegINF/
RBV/PI DAA +
RBV
6% 16% 34% 42% 39% 55% 70% 95%Evolutia tratamentului HVC
Standard INF 1991 -1997 RBV 1998 PegINF 2001 -2002 PI 2011 DAA 2014

52
Este inlocuit astfel tratamentul standard bazat pe o combinatie de interferon pegilat  ( peg -INF)
si Ribav irina (RBV),care actioneaza pe mai multe cai nespecifice pentru a stimula raspunsul imun
antiviral. DAA conduc la eradicarea virala,la mai mult de 90 % din pacienti [193].
Pe langa faptul ca sunt semnificativ mai eficiente decat terapi a pe b aza de interferon pentru
vindecarea infectiei,au beneficii suplimentare importante,incluzand un profil de tolerabilitate care le
face adecvate si pacientilor exclusi de la tratament anterior, [194]gestionarea simplificata datorita
duratei mai scurte a tratamentului si calea orala de administrare.Din pacate costurile ridicate ale acestor
terapii limiteaza accesul la aceste medicamente,necesitand astfel o selectie riguroasa a pacientilor si
blocand utilizarea pe scara larga a medicamentelor .[195]
Viremia si scaderea precoce a nivelelor de ARN -VHC sunt cele mai puternice elemente pentru
estimarea rezultatului tratamentului si masurarea viremiei in timpul tratamentului este cruciala pentru
stabilirea duratei tratamentului si pentru evaluar ea terapiei g hidate de raspuns.[196]

3.3.2.1. Clase de antivirale cu actiune directa (DAAs)
DAA sunt clasificate astfel :
– inhibitori de proteaza NS3/4A (PI), functioneaza prin blocarea unei enzime virale
(proteaza)care permite virusului hepatitei C sa supravietuiasca si sa se reproduca in celulele gazda.
– inhibitori de polimeraza nucleozidici si nucleotidici NS5B, acestea vizeaza direct virusul
hepatitei C pentru a impiedica replicarea acestuia.Se ataseaza de informatiile genetic e (ARN)
impiedicand m ultiplicarea virusului.
– inhibitorii NS5A,blocheaza proteina virala NS5A impiedicand virusul sa se
reproduca,actionand in diferite stadii ale infectiei.
– Inhibitori de polimeraza NS2B non -nucleozidici ,actioneaza pentru a opri reproducer ea
VHC prin introduce rea ei in virus,astfel incat alte parti ale virusului hepatitei C sa nu se poata atasa la
acesta.
NSE3/4A serin proteaza este necesara pentru auto – scindare in timpul replicarii HCV,regiunea
NS5A joaca un rol important in replicarea s i asamblarea virala,i ar regiunea NSE5B codifica ARN
polimeraza,care este necesara pentru replicarea HCV. Inhibitorii serin proteazei NSE3/4A constau din
inhibitori liniari de prima linie si inhibitori macrociclici considerati de linie doi .[196]

Clasa de DAA Medicament Genoti p
NS3/4A inhibitori de proteaza (PI) Glecaprevir
Paritaprevir 1-6
1-4

53
Voxilaprevir
Grazoprevir
Sunvepra 1-6
1-3
1-4
Inhibitori de polimerază nucleozidici și
nucleotidici NS5B Sofosbuvir 1-4
Inhibitorii NS5A Ombitasvir
Daclatasvir
Ledipasvir
Velpatasvir 1-4
3
1
1-6
Inhibitori de polimeraza NS2B non
nucleozidici Dasabuvir 1
Tabel 12: Clase de DAA si genotipul pe care actioneaza

Terapia pacienților cu HVC este dificilă și depinde de factori ce țin de caracterul virusului și
gazda umană. Din factorii viral i fac parte genotipul ( GT )VHC, încărcătura virală de bază și răspunsul
virusologic la tratament, iar cei ce țin de gazdă sunt v ârsta, sexul, rasa, deprinderile vicioase, obezitatea,
gradul de fi broză hepatică și polimorfi smul genei IL28B .[197]
GT VHC joacă un rol important în prezicerea răspunsului la tratamentul standard. Obținerea unui
răspuns virusologic susținut (RVS) satisfăcător al pacienților infectați cu GT VHC -1/4/5/6 este mai rău
decât la pacienții cu GT -2/3. [197] Un rol major îl are și interrelația dintre GT VHC și grupa de
preparate antivirale directe, fenomen care se încearcă a fi confirmat în studii științifice în derulare [197] .
Astfel s -a constatat că GT -1/4 răspund mai greu la terapia cu PegIFN -α și Ribavirină, decât GT –
2/3, iar descoperirea grupei de preparate antivirale directe(în special inhibitorii de protează (IP) este
practic ideală în tratamentul GT -1 [198]
Încărcătura virală este alt parametru decisiv în răspunsul la terapia antivirală. S -a raportat că
pacienții cu încărcătură virală mai mică decât 600 000 IU/ml au șanse mai mari de a atinge un RVS
[199] .
Totodată în 2011 Ghidul European de prevenire și tratament al HVC sugerează că la o
încărcătură virală mai mică de 400 000 -800 000 IU/ml durata tratame ntului pentru GT -1/4 care obține
un răspuns virusologic rapid (RVR) poate fi scurtată la 24 săptămâni, iar pentru cei cu GT -2/3 durata
tratamentului poate fi scurtată până la 12 -16 săptămâni[197,200] .
Astfel, răspunsul virusologic la tratament este determ inat utilizând astfel parametri ca răspuns
virusologic timpuriu (RVT) și răspuns virusologic întârziat (RVI), pentru a prezice eficacitatea,
determina durata tratamentului, maximaliza beneficiile și minimaliza recurențele. [197]

54
Studiile recente sunt focusa te asupra obținerii unei combinații optimale de tratament, cu scopul
obținerii unei eficacități înalte a tratamentului, duratei mai scurte, administrare accesibilă și o
complianță terapeutică de succes. [197]
În 2011 lansarea a 2 preparate de prima generaț ie din clasa Inhibitorilor de proteaza Boceprevir
și Telaprevir și ulterior a celor de generația a doua, a constituit un pas major în tratamentul pacienților
infectați cu VHC GT -1.
✓ Inhibitori de proteaza NS3 .
În organismul uman, VHC este transformat de c ătre ribozomii celulelor umane într -un
polipeptid viral lung de aproximativ 3000 aminoacizi. Acest polipeptid este clivat de către proteaza
virală NS3/4A în proteine nonstructurale ca NS3, NS4A, NS4B.
Aceste pr oteine nonstructurale transformă replicarea v irală într -un fenomen complex, care
contribui e la replicare virală înaltă.
Medicamentele din această grupă inhibă replicarea virală prin neutralizarea locusului activ
catalitic al proteazei virale NS3/4A.
Preparatele au o barieră de rezistență mai joasă , astfel încât în cazul GT -1a este necesar do ar o
singură mutație la nivelul R155 K pentru a genera rezistența la preparate din această clasă. Totodată
GT-1b necesită mutații la 2 nivele pentru a genera rezisten ța. [198,201,202]
1.IP NS3 – prim a generație (Telaprevir și Boceprevir)
Terapia triplă cu Boceprivir sau Telaprevir în combinație cu PegIFN și Ribavirină cresc rata
RVS cu 30% la pacienții cu HVC [203]. Preparatele au o acțiune anti virală înaltă preponderent asupra
VHC GT1/2 , [204] dar au o barieră de rezistență joasă, ceea ce determină administrarea lor doar în
regim de triplă terapie.
Boceprevir : este un inhibitor de protează NS3. Doza recomandată pentru tratament este de 800
mg, combinat cu ST( terapia standard – PegINF  si Ribavirina ), pe o durată de tratament de 48
saptamâni, pentru pacienții cu HVC GT -1 netratați anterior sau cu eșec la tratamentul anterior. Terapia
cu Boceprevir se începe din a 4 a saptămână de tratament c u PegIFN si Ribavirina, Ribavirina fiind
consi derată a spori acțiunea Boceprevirului. [197]
Studiile au demonstrat o creștere a RVS cu 16 -37% la pacienții tratați cu tripla terapie cu
Boceprevir, netratați anterior, pe când la pacienții cu eșec la tratament ul anterior s -a demonstrat o
creștere a RVS m ai mare până la 59 -66%. [197] Reacțiile adver se principale ale Boceprevir sunt
fatigabilitate, anemie, cefalee, xerostomie, granulocitopenie și trombocitopenie [204].
Tratamentul de lunga durata poate induce ap ariția de mutații ale virusului, de aceea est e
recomandat evitarea prelungirii administrar ii medicatiei.

55
La inițierea tratamentului cu preparate din această grupă, este necesară monitorizarea imediată
a ARNului VHC cantitativ. Totodată este necesar de țin ut cont de rata mai înaltă a reacțiilor adver se,
interacțiunilor medicamentoase și dificult ățile ce apar în complianța la tratament a pacienților. În
rezultatul tratamentului, monitorizat de o serie de studii (SPRINT -2, RESPOND -2), rata RVS a fost
joasă în cazul pacienților din subgrupurile GT -1 și a celor cu ciroză, iar tratamentul nu are nici un
beneficiu la pacienții care nu tolerează terapia standard și care sunt infectați cu un alt GT al VHC decât
1.[204]
De exemplu studiul SPRINT – 2 isi propune sa evalueze rolul tratamentului in functie de raspun s
cu Boceprevir. In acest studiu,toti pacientii vor primi o perioada de 4 saptamani numai PegIFN - si
Ribavirina,urmata de una din 3 regimuri de tratament : PegIFN - si Ribavirina plus placebo timp de
44 saptamani; Boceprevir plus PegIFN - si Ribavirina timp de 24 saptamani,cu inca 20 saptamani de
tratament cu PegIFN - si Ribavirina in monoterapie daca ARN -ul HCV este detectat in saptamanile
8-24;sau Boceprevir plus PegIFN - si Ribavirina timp de 44 de saptamani,indiferent de raspunsul din
saptamanile 8 – 24. [205]
Un alt studiu, RESPOND -2,vizeaza evaluarea raspunsului la Boceprevir la pacientii care
anterior au recidivat sau nu au raspuns la tratamentul standard.Grupurile de tratament din acest studiu
includ un brat de control care va primi pegIFN - si RBV timp de 48 saptamani,un brat de tratament
care va primi 4 saptamani de pegIFN - si RBV urmat de terapie ghidata de raspuns cu 800 mg
Boceprevir plus PegIFN  si RBV urmat de terapie ghidata de raspuns cu 800 mg Boceprevir plus
PegIFN - si RBV si un brat de tratament care va primi 4 saptamani de PegIFN - si RBV urmate de 44
de saptamani de Boceprevir plus PegIFN - si RBV . [205]
Telaprevir : este primul medicament antiviral cu acțiune directă aprobat, cu o doză de tratament
de 750 mg, combinat cu PegIFN -α și Ribavirină, pe o durată de tratament de 48 saptamâni, pentru
pacienții cu HCVC GT -1.
Dezavantajul acestei terapii este necesitatea ingestiei unei cantități mari de alimente grase, cu
dezvoltarea obezității. S -au efectuate 6 studii clinice randomizate c e au comparat tripla terapie cu
Telaprivir asociat cu terapia standard ce inclu de PegIFN - si Ribavirina (ST) al infecției cu VHC GT –
1. Rezultatele au arătat că terapia cu Tel aprivir a obținut un RVS mai înalt decât în cazul ST [197].
Conform altor 3 tri aluri clinice randomizate, administrarea Telaprevir timp de 12 săptămâni, în
combinație cu PegIFN -α-2a și Ribavirină timp de 48 săptămânia a fost utilizata efectiv în tratament ul
pacienților cu GT -1, anterior netratați sau tratați cu alte scheme terapeutic e. Rata RVS obținută de tripla
terapie cu Telaprevir a fost mai înaltă decât în cazul administrării ST, fenomen demonstrat și în cel mai
complex studiu ADVANCE, RVS constituind 75% vs 44%. Efectele secundare cele mai des întâlnite

56
au fost anemia, eritemul facial, greață, hemoroizii și pruritul. [206] Deoarece terapia cu Telaprevir poate
conduce la apariția mutațiilor rezistente în timp scurt, terapia de lungă durată trebuie evi tată.
PROVE 1 – a fost un studiu de faza II in care pacientii au primit Telaprev ir in asociere cu
PegIFN-2a si Ribavirina timp de 12 saptamani,urmata de tratament cu PegIFN -2a si RBV singur
timp de 0,12 sau 36 saptamani ( T12PR12,T12PR24,T12PR48 ).Grupul de control a primit PegIFN -
2a si Ribavirina timp de 48 saptamani plus placebo pentru primele 12 saptamani(PR 48). Au fost
observate rate mai mari de SVR la pacientii care au primit terapie combinata urmata de tratamentul cu
PegIFN-2a si Ribavirina timp de 12 sau 36 de saptamani (61% si respectiv 67%) decat la pacientii
care au prim it terapie standard(41% numai 12 saptamani de terapie combinata, fara tratament ulterior
cu PegIFN -2a si RBV 35%.[205]
PROVE 2 – a comparat 3 regimuri terapeutice care contin Telaprevir : Telaprevir numai cu
PegIFN-2a timp de 12 saptamani(T12P12),Telapr evir cu PegIFN -2a si RBV timp de 12 saptamani
(T12PR12), Telaprevir cu PegIFN -2a si RBV timp de 12 saptamani,PegIFN -2a si RBV singur, timp
de inca 12 saptamani (T12PR24 ). S VR a fost atins la 36%,60%,respectiv 69% din pacienti. SVR
obtinuta cu tratament standard (PR48) a fost de 46%. Ratele de recadere au fost cele mai ridicate in
grupul T12P12 (48%), urmate de T12PR12 (30 %), PR48 (22%) si T12PR24 (14%). PROVE 2 a
demonstrat ca RBV este importanta pentru a obtine rate mai mari de RVS si rate de recadere mai
scazute, studiul a aratat de asemenea,ca terapia tripla timp de numai 12 saptamani a avut rate
inacceptabile de recadere. [205]
O provocare a terapiei cu Telaprevir a fost necesitatea de a se administra medicamentul la fiecare
8 ore, astfel ca studiul C208 a comparat administrarea de Telaprevir la 8 ore ( 750 mg ) cu doze la
fiecare 12 ore ( 1,125 mg ); ambele regimuri de tratament cu Telaprevir au inclus,de asemenea,
PegIF N-2a si RBV.
Ratele comparabile ale SVR au fost gasite ( 81% – 85% ) cu cele d oua scheme de dozare, care
au sustinut investigarea ulterioara a dozarii de doua ori pe zi a Telaprevir.[205]
PROVE 3 – a fost un studiu care a inclus pacienti cu genotip 1 HCV care au avut anterior un
esec la tratament,incluzand pacienti care nu au raspun s anterior si recurenti.
Terapia a inclus Telaprevir cu PegIFN -2a si RBV timp de 12 saptamani urmata de PegI FN-
2a si RBV in monoterapie timp de 12 saptamani ( T12PR24 ),Telaprevir cu PegIFN -2a si RBV timp
de 24 saptamani, urmata de pegIFN -2a si RBV si ngur timp de 24 saptamani (T24PR24 ), Telaprevir
numai cu PegIFN -2a timp de 24 saptamani ( T24P24 ) si terapi e standard ( PR48). [205]

57
Ratele de SVR au fost cele mai ridicate in grupurile T24PR48 si T12PR24 (53%,respectiv 51%).
Au fost observate rate de S VR mai mici la grupul tratat cu Telaprevir si numai pegINF -2a (T24P24,
24%) si grupul martor (14 % ).
Acest studiu a confirmat importanta RBV pentru atingerea raspunsului virusologic, reducand la
minimum recaderea.
Studiul a demonstrat, de asemenea, rat e mai mari de raspuns la pacientii care au recidivat
anterior comparativ cu cei care nu au raspuns anterior,in grupul T24PR48,SVR a fost atins in 76%
dintre recidivele anterioare,comparativ cu 38% din pacientii care nu au raspuns anterior. [205]
Efectele s tudiilor de faza III sunt, de asemenea, de asteptat atat pentru pacientii netratati
anterior,cat si pentru pac ientii care au esuat in tratamentul anterior. ADVENCE SI ILUMINTE sunt
doua studii de faza III pentru pacientii netratati anterior ( naivi ). [205 ]
Studiul ILUMINATE a evaluat utilitatea clinica a raspunsului viral rapid extins (eRVR),definita
ca niveluri nedetectabile de ARN VHC in saptamanile 4 si 12. In acest studiu, pacientii au primit
Telaprevir (750 mg la fiecare 8 ore ) plus PegIFN -2a si RBV . Pacientii care au obtinut eRVR au fost
randomizati in saptamana 20 pentru a continua sa primeasca PegIFN -2a si RBV timp de 24 sau 48
saptamani de tratament complet. Pacientii care nu au obtinut eRVR au primit tratament timp de 48
saptamani . [205]
Studiu l ADVENCE a inclus urmatoarele brate de tratament: Telaprevir ( 750 mg la 8 ore ) cu
PegIFN si RBV standard t imp de 8 saptamani,urmate numai de PegIFN  si RBV timp de 16 sau 40
saptamani,Telaprevir ( 750 mg la 8 ore ) cu PegIFN  si RBV pentru 12 saptamani urmate de PegIFN 
si RBV in monoterapie timp de 12 sau 36 de saptamani si un grup de control tratat cu PegIFN  si RBV
timp de 48 saptamani. Pacientii din bratele de tratament cu Telaprevir care au obtinut eRVR au primit
un total de 24 saptamani de tratame nt; cei care nu au obtinut eRVR au primit un total de 48 saptamani
de tratament. [205]
Rezistenta : Dezvoltar ea mutantilor virali in timpul tratamentului cu inhibitori de proteaza a dus
la o noua perspectiva asupra rezistentei virale.
Pacientii tratati c u monoterapie, cu Telaprevir pot dezvolta mutatii in decurs de 14 zile. In
general tulpinile virale cu nivelur i mai ridicate de rezistenta la Telaprevir au o capacitate redusa de
replicare;totusi mutantii dubli par sa aiba atat niveluri ridicate se reziste nta, cat si o capacitate de
replicare imbunatatita.Cand se termina tratamentul cu Telaprevir, virusul de tip s albatic creste rapid in
primele 7 -10 zile; in 3 -7 luni majoritatea virusului circulant este virusul de tip salbatic.Cu toate
acestea,virusul rezis tent a fost detectat la un nivel scazut la unii pacienti pana la 3 ani de la terminarea
tratamentului. [207]

58
Mai multe mutatii care confera rezistenta la Boceprevir au fost identificate in vitro,iar mutatiile
suplimentare au devenit evidente in timpul mono terapiei cu Boceprevir la o doza de 400 mg de 2 -3 ori
/ zi.Variantele rezistente au fost detectate in sangele pacientilor infectati cu VHC pana la 4 ani dupa
tratamentul cu Boceprevir. In prezent,terapia combinata cu PegIFN - si RBV este necesara pentru a
preveni esecul si rezistenta la tratament. [208]
Evenimente adverse :
Boceprevir, este in general bine tolerat.Cele mai frecvente efecte secundare ale triplei terapii
continand Boceprevir sunt asociate in mod obisnuit cu tratamentul pegIFN  si RBV,cum ar fi simptome
asemanatoare gripei,oboseala si greata.Cu toate acestea anemia a fost frecventa in SPRIT -1 la grupurile
de tratament standard (35%).
Un studiu amplu multicentric,evalueaza rolul eritropoietinei fata de reducerea dozei de RBV
pentru tratamentul anemiei asociate tratamentului.
In general,intreruperea tratamentului a fost necesara la grupurile care aveau tratament cu
Boceprevir decat la grupul de control, variind de la 9 % la 19% in grupurile care au primit Boceprevir
comparativ cu 8 % in grupul ma rtor. [209]
Telaprevir are ca efect advers cel mai frecvent anemia,pacientii care primesc Telaprevir au avut
o scadere a Hb cu 0,5 – 1,0g/dL mai mica decat grupul martor.
Alte reactii adverse semnalate au fost : eruptie cutanata tranzitorie, prurit, gre ata si diaree.
Eruptia cutanata a fost un efect secundar comun al tratamentului in studiul PROVE 1 ; in bratul standard
de terapie,40% dintre pacienti au prezentat eruptii aflate in stadii diferite de severitate,comparativ cu
53 – 61% dintre pacientii din bratele de tr atament cu Telaprevir. Eruptii usoare au aparut la 37% dintre
pacientii din grupul tratat cu Telaprevir si la 32% dintre pacientii din grupul martor. [209]
Aceste eruptii cutanate au fost maculo -papulare si initial greu de diferentiat de erup tia asociata
terapiei cu pegIFN  si RBV. In PROVE 1,eruptii cutanate moderate si severe au fost prezente la 15%
si 7% dintre pacientii carora li s -a administrat Telaprevir,respectiv,comparativ cu 8% si respectiv 1%
dintre pacientii carora li s -a administra t pegIFN  si R BV. Eruptia a determinat intreruperea
tratamentului la 7% dintre pacientii din bratul de tratament cu Telaprevir comparativ cu 1% din pacientii
din bratul de control.[209]
Scopul final al tratamentului cu VHC consta in alegerea un ei scheme de t ratament cu o durata
scurta si eficienta, administrarea unor medicamente pe cale orala cu efecte secundare reduse comparativ
cu pegIFN  si RBV.[209]
Prima generatie de inhibitori de proteaza a demonstrat o crestere a ratelor de ras puns la tratam ent
la pacientii infectati cu genotipul 1 HCV de aproximativ 73% la mai mult de 67 %.[210]

59
Studiile clinice au demonstrat ca utilizarea inhibitorilor de proteaza izolat fara asociere duce la
dezvoltarea rapida a mutatiilor si a rezistentei virale. Studii le SPRIT -1 si PROVE -2 au aratat
importanta utilizarii concomitente a RBV pentru a evita rezistenta virala si recaderea dupa tratament.
Inhibitorii de proteaza marcheaza un pas major in atingerea unor tinte terapeutice cu o durata scurta de
tratament si un raspuns viral sustinut eficient.[209]
Cu toate acestea, terapia triplă a avut o durată de viață scurtă de la lansare până la momentul în
care nu mai era recomandat atât de către Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL), cât și
de Asociația Amer icană pentru Studiul Bolilor Ficatului (AASLD) in 2014,datorită apariției noil or
DAA "revoluționare", extrem de eficiente și sigure. [211]
2.IP NS3 – generația a doua (Simeprevir, Faldaprevir, Danoprevir, Vaniprevir, ATB -450
(Ritonavir), Sovap revir, Asunaprevir).
Spre deosebire de preparatele de prima generație, care au o barieră de rezistență mai joasă,
preparatele de generația 2 au o barieră de rezistență înaltă, o activitate mai bună împotriva mai multor
GT, cu excepția GT -3, având și un regim de dozare mai flexibil, toleranță și siguranță superioară [212 ].
În combinație cu ST preparatele de generația a doua ating o rată a RVS mai înaltă decât cele
de generația 1. Aceste tactici noi de tratament au un program de administrare mai convenabil (1 sau 2
ori pe zi) din aceasta rezultând o farmacocinetică mai bună și respectiv o compl ianță mai bună a
pacientului. Activitatea pangenotipică oferă opțiuni terapeutice noi la un număr mai mare de pacienți,
în particular cei infectați cu GT -4. [212]
Simeprevir – este un IP NS3/4A macrociclic de generația a doua, care își exercită acțiunea as upra
GT-1/2/4/5/6, dar nu este activ împotriva GT -3. Preparatul are un timp de înjumătățire de 40 ore ceea
ce permite administrarea lui o dată în zi.[213]
Într-un studiu aflat la e tapa a II de cercetare p acienții ce au primit tripla terapie cu Simeprevir
(75-150 mg) timp de 12 sau 24 săptămâni, apoi continuând cu ST 24 sau 48 săptămâni au obținut o rată
a RVS mai mare față de cei ce au primit doar ST (74,7 -86,1% vs 64,9%). În majori tatea cazurilor durata
de tratament a fost de 24 săptămâni.[197]
În alt st udiu QUEST -2, aflat la faza a III de cercetare s -a administrat tripla terapie cu Simeprevir
150 mg pe zi timp de 12 săptămâni, urmat de PegIFN -α și Ribavirină timp de 12 sau 36 săpt ămâni, la
pacienți cu GT -1. [213] Grupul de pacienți ce au primit Simeprevir au avut o rată a RVS de 81%, rata
RVS fiind mai mare la cei cu polimorfismul genei IL28B, constituind 96%, iar cei cu fibroză hepatică
incipientă rata RVS -85%. Studiul ASPIRE a demon strat că Simepevir are o eficacitate înală și este bine
tolerat de majoritate a pacienților inițial fără răspuns sau răspuns parțial la tratamentul anterior. Reacții
adverse ale preparatului au fost eritem și hiperbilirubinemie indirectă în 23 vs 11% cazuri. [213]

60
Faldaprevir – este un inhibitor al NS3/4A de generația a doua. Studi i clinice au comparat
eficacitatea ST cu tripla terapie cu Faldaprevir la pacienții cu HCVC GT -1. Rata RVS la pacienții care
au primit tripla terapie cu Faldaprevir 240 mg timp de 24 săptămâni, la care preparatul care a fost inclus
pe parcursul curei de tr atament, a constituit 84%, pe când la grupul de pacienți la care Faldaprevirul a
fost inclus în fazele timpurii ale tratamentului RVS a fost de 72%; în comparație cu alt grup (care au
primit ST) la care RVS a fost de 56%. [214]
În studiul STARTVerso pacie nții care au primit timp de 12 săptămâni 120 mg sau 140 mg de
Faldaprevir au obținut o rată a RVS de 80%, cu o rată de răspuns mai mare la GT -1b/CC cu
polimorfismul genei IL28B. [2 14]
Reacțiile adverse ale preparatului au fost fatigabilitate, prurit, erup ții, anemie, grețuri,
fotosensibilitate, hiperbilirubinemie indirectă în 5% cazuri. [214]
Danoprevir – este un alt IP NS3/4A de generația a doua, utilizat în tratamentul HCV GT -1
netratată sau tratată anterior, care are în perspectivă eliminarea terapiei b azată pe interferoni. Conform
altor surse preparatul este util și la pacienții cu GT -4/8. [213]
Într-un studiu care a comparat eficacitatea triplei terapii cu Danoprevir 600 mg cu terapia
standard ce contine PegIFN - si Ribavirina, s -a obținut o rată a RVS de 85% vs 42%. [214]
Alte studii au cercetat eficacitatea Danoprevirului 100 mg în combinație cu Ritonavir
administrat zilnic, în care s -a obținut îmbunătățirea farmacocineticii și siguranței preparatului.[213]
În trialul clinic DAUPHI NE, Danoprevir combinat cu Ritonavir și ST timp de 12 sau 24
săptămâni, a obținut un RVS de 77% comparativ cu 86%, la pacienții netratați anterior și fără ciroza
hepatică. Efecte le adverse cele mai frecvente au fost anemia, neutropenia și eritemul.[213]
✓ Inhibitori de polimerază NS5A .
Proteina NS5A, nu este pe deplin cunoscută, reprezintă o fosfoproteină membranară cu rol în
replicarea și formarea par ticulelor infecțioase virale. Ea nu deține un rol enzimatic, și structural este
alcătuită din 3 domenii cu funcții strict deter minate în replicarea virală, fixarea ciclofilinei A și
asamblarea particulelor virale. [215]
Preparatele din această grupă au o activitate pangenotipică, dar au o barieră de rezistență
genetică scăzută. [216]
Daclatasvir – este u n inhibitor al complexului de replicare NS5A, care se afl ă în proces de
evaluare într -o serie combinații cu alte preparate și par e a avea rezultate compromițătoare.[216]
Preparatul este dozat zilnic, dar care administrat la pacienții cu GT -1 poate dezvolta rezistență de la
prima doză.[215].
Mecanismul de acțiune al preparatului constă în inhibarea complexului funcționa l de replicare
prin fixarea la capătul N -terminal al NS5A. În terapia cu PegIFN -α și Ribaviri nă Daclatasvir a

61
demonstrat un pote nțial antiviral înalt la pacienții cu GT -1/4 netratați anterior [215]. Daclatasvir este în
curs de cercetare în combinații cu alt e preparate.
În alte trialuri clinice terapia dublă sau triplă cu Daclatasvir și Sofosbuvir (inhibitor al
polimer azei (IP) NS5B) cu /fără Ribavirină timp de 24 săptămâni, a obținut un RVS de 93 -100% la
pacienții cu GT -1 și de 83 -100% la pacie nții cu GT -2/3. [215]
Reacțiile adverse cele mai frecvente au fost cefaleea, diareea, greața, durerile abdominale iar la
asocierea cu preparatele din grupa IP NS5B s -a atestat un caz de deces și altul de cardiotoxicitate severă
[213].
Dintre preparatele care mai fac parte din această grupă sunt ABT -267 și Ledipasvir, iar de
generația a doua MK -8742, ACH -3120. [214]

✓ Inhibitori de polimeraza NS5B .
Enzima NS5B este o ARN -polimerază ARN -dependentă componentă a complexului de
replic are virală a VHC, ce catalizeaza sinteza lanțurilor pozitive și negative ale ARN -ului. Structura și
funcțiile centrelor catalitice ale polimerazei sunt individuale fiecărui GT .
Există două clase de IP NS5B – inhibitori nucleozidici/nucleotidici (IN) și non -nucleozidici
(INN) ai polimerazei NS5B .[216]
Inhibitorii nucleozidici/nucleotidici (IN) – imită componentele naturale ale polimerazei,se
fixează de centrele active ale NS5B și încorporându -se în ARN -ul viral duc la sinteza unui lanț ARN
aberant [213].
Cu toate că funcționalitatea polimerazei depinde de GT virusului, IN par a avea acțiune
pangenotipică, având cea mai înaltă barieră de rezistență printre toți agenții antivirali direcți de până
acum.[215]
IN se leagă de polimeraza virală în afara centrelor c atalitice, cauzând schimbarea conformației
și ineficie nța enzimei. În particular IN se fixează de unul din cele 4 centre alosterice de la suprafața
polimerazei virale, după care își exprimă acțiunea. Preparatele IN au un spectru de acțiune mai limitat,
mai s pecific acționând asupra GT -1. Totodată posedă și o barieră de rezistență mai joasă, iar studiile
preliminare d emonstrează o rată înaltă a recidivelor și creșterea încărcăturii virale [215].
Sofosbuvir este un analog uridinic din clasa IN care se administre aza o data pe zi, cu eficacitate
împotriva GT -1/2/3/4/5/6. Conform altor surse preparatul este eficient la toți pacienții infectați cu VHC,
în afară de GT -1. [214]
Preparatul este sigur și eficient având o rată a RVS de 100% la pacienții cu GT -2/3 combinat
cu Ribavirina timp de 12 săptămâni [216].

62
În cazul tratamentului pacienților cu GT -1 rata RVS a fost de doar 11%, majoritatea suferind
recidive.[215]
Tripla terapi e cu PegIFN -α și Ribavirină pentru GT -1/2/3/4/6 netratați anterior a obținut o rată
a RVS de 88-100%, la 12 săptămâni de tratament [215]. Deoarece preparatul are o barieră de rezisten ță
înaltă și nu dezvoltă recidive, el poate fi utilizat ca terapie de sa lvare în eșec terapeutic. Preparatul este
utilizat în combinație cu preparatele din grupul I P sau IP NS5A cu/fără Ribavirină, reacțiile adverse
mai frecvente fiind cefaleea, fatigabilit atea, greața și insomnia.[213]
✓ Inhibitorii non -nucleozidici au o barieră de rezistență mult mai joasă decât IN, ceea ce
induce o limitare în tratamentul tuturor GT virale. În studii clinice aflate la I sau a II etapă de cercetare
a arătat că BI 207127 și VX -222 combinat cu PegIFN -α, duc la îmbunătățirea RVS la bolnavii cu GT –
1, dar cu recidivă la finalizarea tratamentului.[214] Preparatele sunt active împotriva GT -1, cu o
activitate mai înaltă asupra GT -1a decât asupra GT1b. Comparând asocierea INN cu PegIFN -α și
Ribavirină și a INN cu IP sau inhibitori de NS5A, s -a constatat o activitate antivirală mai joasă în cazul
primei asocieri decât în cazul celei de a doua.[215 ]
✓ Alte grupe de preparate:
Cyclophylin inhibitorii (Ciclofilinele) – reprezintă o familie de izomeraze proprii gazdei
implicate în procesele celulare de sinteză, tr ansportare și secreție a proteinelor, funcția mitocondrială
și răspunsul imun [215]. Ciclofil inele joacă un rol important în ciclul de viață al VHC, fiind un reglator
al replicării virale. Există mai multe tipuri de ciclofiline, printre care A, B și C. Import anța ciclofilinelor
în replicarea VHC a fost confirmată prin activitatea împotriva VHC a ciclo sporinei A. În hepatocite,
ciclofilina A și B formează un complex cu proteinele virale NS5A, NS5B și NS2, care mediază
replicarea VHC. Astfel ele acționează ca modul ator pozitiv al replicării VHC.[215]
Alisporivir este un inhibitor al ciclofilinei A, analog al ciclosporinei, cu rol imunosupresiv și
acțiune antiv irală pangenotipică [214]. Preparatul are o barieră de rezistență înaltă. Poate fi utilizat în
monoterapie sa u combinat cu PegIFN -α și Ribavirină. [213]
În unele studii, care au evaluat terapia fără i nterferon la GT2/3 al virusului, pacienții trat ați doar
cu Alisporivir cu/fără Ribavirină, RVS a variat de la 82% la 91%. Aceste rezultate demonstrează
posibilitate a utilizării schemelor de tratament fără interferon, cu rezultate pozitive [217]. Totuși ac eastă
combinație pare a fi periculoasă, în aprilie 2012 fiind descrise 3 cazuri de pancreatit ă acută, una din
ele fi ind fatală [215].
Preparatele din această grupă pot fi folosite și în combinație cu agenții antivirali cu acțiune
directă, care facilitează o terapie mai scurtă și mai simplă. SCY – 635 (Scynexis) și NIM -811 sunt
inhibitori al ciclofi linelor în curs de cercetare [215]. Vitamina B12 acționează ca un inh ibitor al
replicării VHC. Un studiu a evaluat efectele vitaminei B12 asupra RVS la un grup d e pacienți care au

63
primit terapia standard, cu/fără vitamina B12. În final pacienții care au primit B12 au avut o rată a RVS
mai inaltă [214].
În prezent, se consideră că vitamina D de asemenea are un rol antiviral, prin metabolitul ei
intermediar calcitri ol [214]. Pacienții cu HCVC GT -1/2/3 netratați anterior la care li s -a adăugat
vitamina D împreună cu ST au obținut o rată a RVS mai înaltă. [218]
Alte prepa rate care se crede a avea un efect favorabil în terapia HVC sunt L -Carnitina,
eritropoietina, zinc ul, probioticele etc, însă relația lor cu RVS rămâne incertă. Silibinina este derivat
flavonoid cu acțiune directă de inhibare a ARN -polimerazei virale și un b locant al replicării virale.
Recent a fost demonstrat ca având un succes major în tratamentul pacienților cu eșec la terapia standard
(ST), administrata anterior.[215]
Tripla terapie (PegIFN + ribavirină + telaprevir sau boceprevir) a fost aprobată în 2011 de către
Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medi camente
(EMA), dar nu a fost pusă la dispoziție în România și în unele țări vecine.
Cu toate acestea, terapia triplă a avut o durată de viață scurtă de la la nsare până la momentul în
care nu mai era recomandata atât de către Asociația Europeană pentru Stu diul Ficatului (EASL) cât și
de Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Ficatului (AASLD) (2014 ), în principal datorită apariției
noilor DAA "revoluționare ", extrem de eficiente și sigure. [219]
Anul 2013 a anunțat o victorie terapeutică fără precedent cu câteva DAA noi care au ținte virale
diferite, incluzând inhibitori de protează NS3, analogi nucleozidici / nucleotide și inhibitori non –
nucleozidici ai pol imerazei dependente de ARN și inhibitori NS5A, unele deja aprobate de EMA și /
sau FDA în 2013 (so fosbuvir și simeprevir) și 2014 (daclatasvir, Viekira Pak (ritonavir cu paritaprevir
plus dasabuv ir), Harvoni (ledipasvir + sofosbuvir), în 2015 și în următo rii doi -trei ani. Toate aceste
DAA -uri noi s -au dovedit uimitor de eficiente (90% – 100% SVR), sig ure și bine tolerate, în timp ce
toate combinațiile orale, fără IFN, vindecă și chiar determina eradicarea infecția cu HCV. [219,220]

3.3.2.2 .Recomandari de t ratament conform ghidului EASL 2018 [221]
1. Toți pacienții cu infecție cu VHC trebuie luați în cons iderare pentru tratament, inclusiv
pacienții netratați anterior și pacienții care nu au obținut SVR după tratamentul anterior.
2. Tratamentul trebuie luat în considerare fără întârziere la pacienții cu fibroză sau ciroză
semnificativă (scor METAVIR F2, F3 s au F4) și ciroză hepatică decompensată (Child -Pugh B sau C)
manifestări hepatice (de ex emplu vasculita simptomatică asociată cu crioglobulinemi e mixtă asocia tă
cu VHC, nefropatia asociată cu complex e imune -VHC și limfomul cu celule B non -Hodgkin), la
pacienții cu recidivă a infectiei cu virusul VHC după transplantul hepatic, la pacienții cu risc de evoluție

64
rapidă a afecțiunilor hepatice, datorită comorbidităților concomitente (pacienți fără transplant de organe
solide sau transplant de celule stem, coinfe cție VHB, diabet zaharat) și la persoanele cu risc de
transmitere a VHC ( bărbați care au relații sexuale cu bărbați cu practici sexuale cu risc ridicat, femei
de vârstă fertilă care doresc să rămână gravide , pacienți hemodializați, indivizi incarcerați) .
3. Pacienții cu ciroză decompensată (Child -Pugh B sau C) cu indicație pentru transplantul
de ficat , cu un scor MELD ≥ 18 -20 puncte, trebuie sa fie mai intai transplantati si apoi tratati pentru
infectia cu virusul VHC.
4. Dacă timpul de așteptare pe o listă de transplant hepatic este mai mare de 6 l uni, p acienții
cu ciroză decompensată (Child -Pugh B sau C) cu un scor MELD ≥ 18 -20 puncte, pot fi tratați înainte
de transplant, cu toate că beneficiul clinic pentru acești pacienți nu este bine stabilit .
5. Tratamentul, în general, nu este recomandat la pacienții cu speranță de viață limitată
datorită comorbidităților non -hepatice .
Produs Prezentare Doze
Medicamente pangenotipice sau combinatii de medicamente
Sofosbuvir Tablete 400 mg Sofosbuvir 1cp / zi
Sofosbuvir /
Velpatasvir Tablete 400 mg Sofosbuvir si 100 mg Velpatasvir 1cp / zi
Sofosbuvir/
Velpatasvir /
Voxilaprevir Tablete 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir
100 mg Voxilaprevir 1cp / zi
Glecaprevir/
Pibrentasvir Tablete 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir 3 tablete o data
pe zi
Medicamente genotip specific / combinatii de medicamente
Sofosbuvir /
Ledipasvir Tablete 400 mg Sofosbuv ir si 90 mg Ledipasvir 1cp / zi
Paritaprevir
Ombitasvir
Ritonavir Tablete 75 mg paritaprevir, 12,5 mg Ombitasvir
50 mg ritonavir 2 tablete o data
pe zi
Dasabuvir Tablete 250 mg Dasabuvir 1cp x 2 / zi
(dimineata si
seara )
Grasoprevir /
Elbasvir Tablete 100 mg Grasoprevir si 50 mg Elbasvir 1cp / zi
Tabel 13: DAA HVC aprobate in Europa conform Ghidului European EASL 2018 [221]

65
3.4.Tratamentul Hepatitei cronice virale C incluzand pacienti fara ciroza hepatica si
pacientii cu c iroza hepatica compensata ( Child – pugh A ). [221]
Datorită eficacității lor virologice, ușurinței de utilizare, siguranței și tolerabilității, schemele
bazate pe DAA fără interferon (IFN), fără ribavirină, sunt cele mai bune opțiuni la pacienții infectaț i
cu HCV fără ciroză și la cei cu ciroza hepatica (i ncluzând pacienții care nu au fost niciodată tratați
pentru infecția cu VHC) și pacienții cu experiență la tratament. [221]
3.4.1.Tratamentul infectiei cu virusul hepatitis C in functie de genotip :
a). T ratamentul infecției cu VHC genotip 1a [221]
Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 1a,
conform recomandărilor de mai jos :
-combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg i ntr-o singura tableta o
data pe zi ;
-o combi natie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pibrentasvir 120 mg in trei comprimate
care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrate o data pe zi cu alimente;
-o combinatie cu doze fixe de Sofosb uvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr -o singur a tableta
administrate o data pe zi ;
-o combinatie cu doze fixe de Grazoprevir 100 mg si Elbasvir 50 mg intr -o singura tableta
administrate o data pe zi ;
➢ Genotip 1a, pangenotipic : Sofosbuvir / Velpatasvir :
Pacienții tratați anterior și cei netratati, infectați cu genotipul HCV 1a, fără ciroză sau cu ciroză
hepatica compensată (Child -Pugh A), trebuie sa se administreze o doza fixă de Sofosbuvir și
Velpatasvir timp de 12 săptămâni.
Această recom andare se baz ează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL -1 la pacienții cu
infecție cu genotipul 1a HCV (22% cu ciroză, 66% fără tratament anterior, 34% tratament cu
experiență, 44% dintre aceștia expuși DAA anterioară ) tratați cu doza fixă de Sofo sbuvir și Velpatasvir
timp de 12 săptămâni.
Un SVR12 a fost observat la 98% (206/210, o recadere) la pacienții infectați cu genotipul
1a. Aceste rezultate au fost confirmate în studii reale.

66
În studiul ASTRAL -5 la pacienți netratați anterior sau cu trata ment, cu sau fără ciroză infectată
cu genotip ul 1a și coinfectați cu HIV, rata SVR12 cu același regim a fost de 95% (63/66, 2
recăderi ). [221,222]
➢ Genotipul 1a, pangenotipic: Glecaprevir / Pibrenasvir [221]
Pacienții tratați anterior și infecta ți cu genotipul HCV 1a, fără ciroză trebuie trata ți cu doza fixă
de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.
Pacienții tratați anterior și infectați cu genotipul 1a al VHC cu ciroză compensată (Child -Pugh
A) trebuie tratați cu doza fix ă de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12 săptămâni.
➢ Genotipul 1a, specific genotipului: Sofosbuvir / Ledipasvir [221]
La pacienții netratați anterior cu HCV genotipul 1a, fără ciroză sau cu ciroză compensată
(Child -Pugh A), trebuie tratați cu doza fixă de Sofosbuvir și Ledipasvir timp de 12 săptămâni.
Pacienții netratați anterior la tratament infectați cu genotipul 1a al HCV fără ciroză pot fi tratați
cu combinația de doze fixe de Sofosbuvir și Ledipasvir timp de 8 săptămâni.
Combinația dintre Sofosbuvir și Ledipasvir nu este recomandată la pacienții tratați infectați cu
genotipul 1a. Această r ecomandare se bazează pe rezultatele celor trei studii clinice de fază III ION –
1,ION -3 și ION -4, [223,224,225] privind analizele post- studiile clinice de fază II și III și datele din
lumea reală raportate la conferințele medicale internaționale sau public ate.
În studiul ION -1, pacienții cu genotip 1a, care au suferit tratament anterior, inclusiv aproximativ
15% cu ciroză compensată, au obț inut SVR12 în 98% (141/144, o recidivă) de cazuri după 12
săptămâni din asocierea cu doze fixe de Sofosbuvir și Ledipas vir. [224]
O analiză integrată a pacienților genotip 1a netratați anterior cu ciroză compensată tratați cu
Sofosbuvir / Ledipasvir timp de 12 săptămâni, în fază diferită II și III de studii au arătat o rată globală
SVR12 de 98% (84/86). [226]
În studiul ION-4, un studiu deschis în cazul pacienților cu genotip 1a care nu au fost tratați
anterior sau cu tratament cu sau fără ciroză, care a u fost coinfectați cu HIV și au primit un regim
antiretroviral cu Tenofovir și Emtricitabină cu Efavirenz, Rilpivirină sau Raltegravir, rata SVR12 a
fost 96% (240/250, 8 recidive). [225]

67
În studiile ION -3 la pacienții fără genotip 1a fără tratament,cu ci roză, ratele SVR12 au fost de
93% (159/171; 10 recidive) cu Sofosbu vir / Ledipasvir timp de 8 săptămâni și cu 95% (163/ 172, 2
recăderi) cu Sofosbuvir / Ledipasvir timp de 12 săptămâni. [223]
Aceste rezultate au fost confirmate prin studii rea le din Europa și Statele Unite , în același
subgrup de pacienți, care prezintă rate ridicate în mod similar SVR12.
Un studiu a arătat că scurtarea duratei tratamentului cu Sofosbuvir și tratamentul cu Ledipasvir
poate fi aplicată la pacienții c u ARN VHC < 6,000,000 UI / ml (6,8 log 10  UI / ml) la momentul inițial.
[227]
O analiză cumulată a paci enților din diferite studii din lumea reală a inclus 566 de pacienți
infectați fără genotip 1a la tratament fără ciroză; 527 dintre aceștia au fost eligibili pentru a primi 8
săptămâni de Sofosbuvir -Ledipasvir, conform etichetei FDA. Rata SVR12 a fost de 9 8% (518/527, 9
recidive). Analiza de regresie logistică a identificat sexul masculin, originea afro -americană și stadiul
fibrozei F3 ca pred ictori independenți ai recidivei post -tratament. Efectul fibrozei F3 nu a fost
confirmată în studii ulterioare. Ratele SVR12 de aceeași ordine ca și în studiile clinice au fost observate
la pacienții cu sau fără ciroză compensată în studii reale din diferi te continente. [221]
➢ Genotip 1a,specific genotipului : Grazoprevir / Elbasvir [221]
La pacienții tratați anterior cu genotip 1a, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child -Pugh
A), cu un nivel al ARN VHC ≤800.000 UI / ml (5.9 log 10  UI / ml) la momentul iniț ial, se utilizeaza
combinația cu doze fixe de Grazoprevir și Elbasvir timp de 12 săptămâni.
Nu se recomandă combinarea Grazoprevirului și Elbasvirului la pacienții infectați cu
genotipul 1a cu un nivel al ARN VHC> 800, 000 UI / ml (5,9 log 10  UI / ml).
b). Tratamentul infecției cu VHC genotip 1b [221]
Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 1b,
conform recomandărilor de mai jos:
– o combinatie cu doze fixe de Sofos buvir 400 mg si Velpata svir 100 mg intr -o singura tableta
administrata o data pe zi ;
– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pibrentasvir 120 mg in trei comprimate care
contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrata o data pe zi cu alimente;
– o combi natie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr -o singura tableta
administrata o data pe zi ;

68
– o combinatie in doza fixa de Grazoprevir 100 mg si Elbasvir 50 mg intr -o singura tableta administrata
o data pe zi :
– o combinatie cu doze fix e de Ombitasvir 120 mg, Paritaprevir 75 mg si Ritonavir 50 mg intr -o singura
tableta ( doua comprimate o data pe zi cu alimente ) si Dasabuvir 250 mg.
➢ Genotipul 1b, pangenotipic : Sofosbuvir / Velpatasvir [221]
La pacienții tratați anterior și infectați cu genotipul 1b, fără ciroză sau cu ciroză compensată
(Child -Pugh A), trebuie tratați cu doza fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni.
Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL -1 la pacienții cu
infecție cu genotipul 1 al HCV (22% cu ciroză, 66% fără tratament anterior, 34% tratament cu
experiență, 44% dintre aceștia expuși DAA anterioară ) tratați cu doza fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir
timp de 12 săptămâni. Un SVR12 a fost obse rvat la 99% (117/118, o recidivă) la pacienții infectați cu
genotipul 1b.
➢ Genotipul 1b, pangenotipic: Glecaprevir / Pibrenasvir [221]
La pacienții netratați anterior, infectați cu genotipul 1b fără ciroză, trebuie tratați cu doza fixă
de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.
La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul 1b cu ciroză compensată (Child -Pugh A)
trebuie tratați cu doza fixă de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12 săptămâni.
Această recomandare se bazează pe rezultatele a două studii clinice de fază III la pacienții cu
infecție cu VHC genotip 1b. În ENDURANCE -1, rata SVR12 a fost de 100% (198/198) la pacienții
netratați anterior și la cei fără tratament, fără ciroză, care au primit 8 săptămâni d e Glecaprevir /
Pibrenasvir, inclusiv doi pacienți care au fost coinfectați cu HIV. [228]
➢ Genotipul 1b, specific genotipului: Sofosbuvir / Ledipasvir [221]
Pacienți tratați anterior infectați cu genotipul 1b naiv, fără ciroză sau cu ciroză c ompensată
(Child -Pugh A), trebuie tratați cu combinația în doză fixă de Sofosbuvir și Ledipasvir timp de 12
săptămâni.
Pacienții netratați anterior la tratament infectați cu genotipul 1b fără ciroză pot fi tratați cu
doza fixă de Sofosbuvir și Ledipasvir timp de 8 săptămâni.
Această recomandare se bazează pe rezultatele din patru studii de faza III ION -1, ION -2, ION –
3 și ION -4 și mai multe post hoc analize a datelor colectate din studiile clinice de fază II și III.
În ION -1, pacienții netr atați anterior cu HCV genotipul 1b, inclusiv aproximativ 15% cu ciroză
compensată, au obținut SVR12 în 100% (66/66) cazuri după 12 săptămâni din asocierea cu doze fixe
de Sofosbuvir și Ledipasvir. [224]

69
O analiză integrată a genotipului 1b pacienți cu ci roză compensată tratați cu Sofosbuvir /
Ledipasvir timp de 12 săptămâni , în diferite studii de fază II și III au arătat o rată SVR12 global de
97% (72/74) la pacienți netratați anterior și 96% (124/129 ) la pacienții tratați. [226]
În ION -2, la pacienții tratați anterior (tratați anterior cu IFN -α pegilat și Ribavirină sau cu
IFN-α pegilat, Ribavirină și fie Telaprevir sau Boceprevir), incluzând aproximativ 20% cu ciroză, rata
SVR12 a fost de 87%, 3 recidive) la pacienții infectați cu genotipul 1b al VHC. [224]
În studiul ION -4, un studiu deschis în cazul pacienților cu genotip 1b care nu au fost tratați
anterior și cu tratament, cu sau fără ciroză, care au fost coinfectați cu HIV și au primit un regim
antiretroviral cu Tenofovir și Emtricitabină cu E favirenz, Rilpivirină sau Raltegravir, rata SVR12 a
fost 96% (74/77, 3 recăderi). [225]
În studiul ION -3 la pacienții netratați anterior cu ciroză (fibroza F3 a fost prezentă doar la 13%
dintre pacienții cu genotip 1 care au suferit biopsie hepatică), rata SVR1 2 a fost de 98% (42/43, o
recidivă) după 8 săptămâni de tratament cu Sofosbuvir / Ledipasvir la pacienții infectați cu genotipul
1b. [223]
Aceste rezultate au fost confirmate prin studii reale din Europa și Statele Unite , în același
subgrup d e pacienți , care prezintă rate ridicate în mod similar SVR12. Într-o analiză globală a
pacienților din diferite studii, rata SVR12 după 8 săptămâni de administrare a Sofosbuvir / Ledipasvir
conform etichetei FDA a fost de peste 99% (235/237 , 2 recăderi) l a pacienți i cu genotip 1b . [229]
c). Tratamentul infecției cu virusul VHC, genotip 2 [221]
Urmatoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacientilor infectati cu genotipul
2,conform recomandarilor:
– o combinatie cu doze fixe de Sofosbu vir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr -o singura tableta
administrate o data pe zi ;
– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pibrentasvir 120 mg in trei comprimate
care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir administrate o data pe z i cu alime nte.
➢ Genotipul 2, pangenotipic: Sofosbuvir / Velpatasvir [238]
La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC, fără ciroză sau cu ciroză compensată
(Child -Pugh A), trebuie tratați timp de 12 săptămâni cu combinația cu doze fixe de S ofosbuvir și
Velpatasvir .

70
Această recomandare se bazează pe rezultatele stu diului de fază III ASTRAL -2 la pacienții cu
infec ție cu VHC de genotip 2 (14% cu ciroză compensată, 86% dintre cei care nu au primit tratament,
14% pretratati), tratați cu combinația cu doză fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni
fără Ribav irină, prezentând SVR12 la 99% (133/134) dintre pacienți. [230]
In ASTRAL -1, rata SVR12 a fost de 100% (104/104) pentru pacientii naivi la tratament (două
treimi) și pacienți cu tratament e xperimentat (o treime), care a inclus aproximativ 30% cu ciroză.
[231]
➢ Genotipul 2, pangenotipic: Glecaprevir / Pibrenasvir [221]
Pacienții tratați anterior și la cei cu tratament experimentat, infectați cu genotipul VHC fără
ciroză trebuie tratați cu doza fixă de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.
La pacienții tratați anterior, infectați cu gen otipul VHC cu ciroză compensată (Child -Pugh A)
trebuie tratați cu doza fixă de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12 săptămâni.
Această recomandare se bazează în parte pe rezultatele studiului de fază II SURVEYOR -2, care
arată o rată a SV R12 de 98% (53/ 54, fără eșec virologic) la pacienții netratați anterior și la cei tratați,
cu ciroză si HCV genotipul 2, care au primit combinația de doze fixe de Glecaprevir și Pibrentasvir
timp de 8 săptămâni. [231]
d). Tratamentul infecției cu VHC, genotip 3 [221]
Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 3,
conform recomandărilor :
– combinația cu doze fixe de Sofosbuvir (400 mg) și Velp atasvir (100 mg) î ntr-o singură tabletă
administrată o dată pe zi;
– combinația cu doze fixe de Glecaprevir (300 mg) și Pibrentasvir (120 mg) în trei comprimate
care conțin 100 mg Glecaprevir și 40 mg Pibrentasvir, administrată o dată pe zi cu alimente;
– combinația cu doze fixe de Sofosbuvir (400 mg), Velpatasvir (100 mg) și Voxilaprevir (100
mg) într -o singură tabletă administrată o dată pe zi cu alimente;
➢ Genotipul 3, pangenotipic: Sofosbuvir / Velpatasvir [221]
La pacienții netrataț i anterior și la cei pretratati, infectați cu genotipul 3 HCV fără ciroză, trebuie
tratați cu doza fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni.

71
Combinatia dintre Sofosbuvir și Velpatasvir nu este recomandată la pac ienții netratați anterior
și la cei tratați, infectați cu genotipul 3 VHC cu ciro ză compensată (Child -Pugh A) deoarece au fost
raportate rezultate suboptimale la această combi nație.
Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL -3 la pacienții cu
infecție cu virus genotipic VHC (29% cu ciroză compensa tă, 74% fără tratament anterior, 26% cu
tratament),tratați cu combinația cu doză fixă de Sofosbuvir ș i Velpatasvir timp de 12 săptămâni.
Ratele SVR12 au fost de 98% (160/163) la pac ienții care nu au fost tratați anterior fără ciroză.
Ratele de SVR12 mai mici au fost observate la pacienții pretratati sau cu ciroză la care s -a
administrat acest regim: în total 90% (104/116, 12 eșecuri virologice); 93% (40/43) la pacienții netratați
anterior cu ciroză compensată, 91% (31/34) la pacienții tratați anterior cu ciroză și 89% (33/37) la
pacienții tratați anterior cu ciroză compensată. [230]
➢ Genotipul 3, pangeno tipic: Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir [221]
Pacienții trat ați anterior și la cei net ratati, infectați cu genotipul VHC 3 cu ciroză compensată
(Child -Pugh A), trebuie tratați cu doza fixă de Sofosbuvir, Velpatasvir și Voxilaprevir t imp de 12
saptamani.
Această recomandare se bazează pe rezultatele studiilor de f ază III, Polaris -2 și 3. În studiul
POLARIS -2, care a inclus aproximativ trei sferturi dintre pacienții netratați anterior și un sfert din
pacienții tratați și aproximativ 20 % dintre persoanele cu ciroză, rata SVR12 a fost de 99% (91/92, fără
eșec virolog ic) după 8 săptămâni de combinație triplă de Sofosbuvir, Velpatasvir și Voxilapre vir.
In studiul POLARIS -3, 8 săptămâni de combinația triplă a determinat o rată de 96% SVR12
(106/110; 2 recurențe) la pacienții netratați anterior dar si la pacientii experi mentati la tratament cu
ciroza compensata. [232]
e). Tratamentul infecției cu VHC genotip 4 [221]
Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 4,
conform recomandărilor :
– o combinatie cu doze fixe de Sofosbu vir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr -o singura tableta
administrate o data pe zi ;
– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pribentasvir 120 m g in trei comprimate
care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrate o data pe zi c u alimente;

72
– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr -o singura tableta
administrate o data pe zi ;
– o combinatie cu doza fixe de Grasoprevir 100 mg si Elbasvir 50 mg intr -o singura tableta
administrate o data pe zi ;
➢ Genot ipul 4,pangenotipic: Sofosbuvir / Velpatasvir [221]
Pacienții cu tratament anterior, infectați cu genotipul VHC, fără ciroză sau cu ciro ză
compensată (Child -Pugh A), trebuie tratați timp de 12 săptămâni cu combinația de doze fixe de
Sofosbuvir și Velpatasv ir.
Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL -1 la pacienții cu
infecție cu virus genotipic VHC (23% cu ciroză, 55% fără tratament anterior, 45% cu tratament) tratați
cu combinația de doze fixe Sofosbuvir și Velp atasvir timp de 12 săptămâni fără Ribavirină prezentând
SVR12 la 100% (116/116) dintre pacienți. [231]
➢ Genotipul 4,pangenotipic:Glecapr evir / Pibrenasvir [221]
La pacienții netratați anterior și la cei tratați, infectați cu genotipul 4 al VHC fără ciroză trebuie
tratați cu doza fixă de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.
La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC 4 cu ciroză compensată (Child -Pugh A),
trebuie tratați cu doza fixă de Glecaprevir și Pibr entasvir timp de 12 săptămâni.
Această recomandare se bazează pe rezultatele a trei studii clinice de fază III, incluzând un
număr mic d e pacienți infectați cu genotipul 4 și pe analogia cu datele la pacienții infectați cu genotipul
1. În studiul C -EDGE -TN, rata SVR12 a fost 100% (18/18) la pacienții netratați anterior cu genotipul
4 care au primit Grazoprevir și Elbasvir t imp de 12 săptăm âni (inclusiv 12% cu ciroză). [233] In studiu
deschis proces C -EDGE -coinfectie, pacienții netratați anterior cu VHC genot ip 4 infectati concomitent
cu HIV, cu sau fără ciroză compensată, au fost tratate cu Grazoprevir și Elbasvir timp de 12
săptămâni. Rata SVR12 a fost de 96% (27/28, o recidivă) [234] .
f ). Tratamentul infecției cu VHC genotipul 5 [221]
Următoarele sch eme sunt recoma ndate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 5,
conform recomandărilor :
– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr -o singura tableta
administrate o data pe zi ;

73
– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pibrentasvir 120 mg in trei comprimate
care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrate o data pe zi cu alimente;
– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr -o tableta
administrate o data pe zi ;
➢ Genotipul 5, pangenotipic: Sofosbuvir / Velpatasvir [221]
La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC 5, fără ciroză sau cu ciroză
compensată (Child -Pugh A), se administreaza timp de 12 săptămâni, o combinația cu doze fixe de
Sofosbuvir și Velpatasvir .
Această recomandare se bazează p e rezultatele studiului de fază III AST RAL -1 la pacienții
cu genot ipul VHC 5 (14% cu ciroză, 69% fără tratament anterior, 31% cu tratament) tratați cu doza
fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni, prezentând SVR12 în 97% (34/35) din
ele. [231]
➢ Genotipul 5, pangenotipic: Glecaprevir / Pibrenasvir [221]
Pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC fără ciroză, trebuie tratați cu doza fixă de
Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.
Pacienții tratați a nterio r și la cei pretratati, infectați cu genotipul VHC 5 cu ciroză compensată
(Child -Pugh A) trebuie sa se administreze doza fixă de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12
săptămâni.
Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază I I SURVEYOR -2 în care 2/2
pacienți fără ciroză infectată cu genotipul VHC 5 care au primit combinația cu doze fixe de Glecaprevir
și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni au obținut un SVR12. [232]
In studiul ANDURANTA -4, genotipul 5 HVC, pacienți fără ciroză hepatică tratați timp de 12
săptămâni au atins RVS la 100% (26/26) din cazuri. [233]
➢ Genotipul 5, genotip specific: Sofosbuvir / Ledipasvir [221]
Pacientii care au fost tratati anterior,infectati cu genotipul 5 VHC, fara ciroza sau cu ciroza
compensata ( Child – Pugh A ),trebuie tratati timp de 12 saptamani, cu o combinatie de Sofosbuvir si
Ledipasvir.

74
Într-un studiu de fază II, 41 de pacienți care nu au fost tratați anterior și cei pretratati infectați
cu genotipul 5 VHC , inclusiv 9 cu ciroză compensată, au fost tratați cu Sofosbuvir și Ledipasvir fără
Ribavirină timp de 12 săptămâni, cu un SVR 12, 95% (39/41). [235]
g ).Tratamentul infecției cu VHC genotipul 6 [221]
Urmatoarele scheme de tratament sunt recomandate pentru tratamentul pacientil or infectati cu
genotipul 6,conform recomandarilor :
– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr – o singura tableta
pe zi ;
– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr -o singura tableta
administ rate o data pe zi ;
– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pribentasvir 120 mg in trei comprimate
care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrata o data pe zi cu alimente.
➢ Genotipul 6, pangenotipic: Sofosbuvir / velpatasvir [221]
Pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC 6, fără ciroză sau cu ciroză compensată
(Child -Pugh A), trebuie sa beneficieze de o doza fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12
săptămâni.
Această recomandare se bazează pe rezultate le studiului de fază III ASTRAL -1 la pacienții cu
genotipul VHC 6 (15% cu ciroză, 93% fără tratament anterior, cu tratament de 17%) tratați cu asocierea
cu doză fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni fără Ribavirină, d in care 10 0% (41/41),
au obținut SVR12. [231]

➢ Genotipul 6, pangenotipic: Glecaprevir / pibrenasvir [221]
Pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul 6 HCV fără ciroză, trebuie tratați cu doza fixă de
Glecaprevir și Pibrentasvir t imp de 8 s ăptămâni.
Pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul 6 HCV cu ciroză compensată (Child -Pugh A)
trebuie tratați timp de 12 săptămâni,cu doza fixă de Glecaprevir și Pibrentasvir .
Această recomandare se bazează parțial pe rezultatele studiului de fază II SURVEYOR -2, care
arată o rată SVR12 de 90% (9/10, fără eșec virologic) la pacienții netratați anterior și la cei tratați,
infectați cu genotipul 6 HCV fără ciroză, care au primit combinația de doze fixe de Glecaprevir și
Pibrentasvir timp de 8 săp tămâni. [231]

75
In studiul ANDURANTA -4, genotip 6 HCV pacienți fără ciroză tratați timp de 12 săptămâni
au atins RVS la 100% (19/19) din cazuri, [236]
➢ Genotipul 6, genotip specific: Sofosbuvir / ledipasvir [221]
Pacienții netratați ante rior, cu genotipul 6 VHC , fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child –
Pugh A), trebuie tratați timp de 12 săptămâni, cu combinația de Sofosbuvir și Ledipasvir.
Combinația dintre Sofosbuvir și Ledipasvir administrată timp de 12 săptămâni fără Ribavirină,
la pacienții netratați anterior și la cei tratați, infectați cu genotipul 6, a determinat o rată SVR de 96%
(24/25).
❖ Recomandari conform ghidului EASL 2018 : [221]
– sunt posibile recomandari simplificate,de tratament pentru infectia VHC, datorita apro barii
regimurilor de medicamente extrem de eficiente ,sigure si bine tolerate.
– evaluarea inainte de tratament poate fi limitata la demonstrarea replicarii HCV ( prezenta ARN
-ului VHC sau a antigenului de baza al HCV in ser sau plasma) si evaluarea preze ntei sau absentei
cirozei prin intermediul unui marker simplu neinvaziv ( Metavir / APRI ) care determina daca pacientul
are nevoie de urmarire post tratament.
– pacientii tratati anterior fara ciroza sau cu ciroza compensata ( Child – Pugh A ) pot fi trat ati
fie cu doza fixa de Sofosbuvir si Velpatasvir timp de 12 saptamani sau cu doza fixa de Glecaprevir si
Pibrentasvir timp de 12 saptamani fara testarea genot ipului.
– daca ciroza poate fi exclusa in mod fiabil cu ajutorul unui marker neinvaziv la pacie ntii
netratati anterior,combinatia dintre Glecaprevir si Pibrentasvir poate fi administrate doar timp de 8
saptamani.
– posibilele interactiuni medicament – medicament trebuie sa fie atent verificate sis a se puna in
aplicare modificarea dozelor atunci can d se considera necesar.
– avand in vedere ratele ridicate de SVR 12 asteptate cu aceste regimuri de tratament la toate
grupurile de pacienti,este necesara verif icarea SVR la 12 saptamani dupa terminarea tratamentului.
– pentru pacientii cu risc crescut de reinfectare, este necesar SVR si ulterior, atunci cand este
posibil.
– la pacientii cu fibroza avansata (F3) sau ciroza compensata (F4),supravegherea post – SVR
pentru diagnosticul de Hepatocarcinom, este necesara si eventual tratamentul acestuia.

76

3.4.2.Tra tamentul pacientilor cu Hepatita cronica virala C decompensata, fara HCC, cu indicatie
de transplant hepatic [221]
Utilizarea inhibitorilor de protează este contraindicată la pacienții cu ciroză decompensată
Child -Pugh B și C, datorită expu nerii substanțiale la medicament, care este asociată cu toxicitate la
acești pacienți.
Inhibitorii de protează nu ar trebui, de as emenea, să fie utilizați la pacienții cu ciroză
compensată și antecedente de decompensare prealabilă, deoarece au fost raport ate cazuri de
decompensare la tratament. [237]
Astfel, tratamentul pacienților cu ciroză decompensată aflati pe lista de transplant ar trebui să
se bazeze pe combinația Sofosbuvir și un inhibitor al NS5A, și anume Sofosbuvir / Ledipasvir sau
Sofosbuvir / V elpatasvir. Dacă aceste regimuri nu sunt disponibile, combinația dintre Sofosbuvir și
Daclatasvir rămâne o opțiune acceptabil ă, con form recomandărilor EASL pentru tratamentul hepatitei
C 2016 [238] .
❖ Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [221]
– pacienti cu ciroza hepatica decompensata ( Child – Pugh B sau C ) trebuie tratati in centre
experimentate, cu acces facil la transplantul hepatic si monitorizare atenta in timpul tratamentului,cu
posibilitatea opririi terapiei in cazul eviden tierii decompensarii functiei hepatice in timpul
tratamentului.
– pacienti cu ciroza hepatica decompensata ( Child – Pugh B sau C ), fara HCC , care asteapta
transplantul de ficat cu un scor Meld  18 – 20, trebuie tratati inainte de transplan tul
hepatic.Tratamentul trebuie initiat cat mai curand posibil pentru a finaliza un tratament complet inainte
de transplant si pentru a evalua efectul SVR asupra functiei hepatice.
– schemele care contin inhibitori de proteaza sunt contraindicate l a pacientii cu ciroza hepatica
decompensata ( Child -Pugh B sau C ).
– pacientii cu ciroza hepatica decompensate ( Child -Pugh B sau C ), fara HCC, care asteapta
transplantul hepatic cu un scor Meld  18 – 20 puncte, pot fi tratati cu Sofosbuvir si Ledipasvir
(genotipurile 1,4,5 si 6 ) sau cu Sofosbuvir si Velpatasvir ( toate genotipurile ), cu Ribavirina zilnic in
functie de greutate ( 1000 mg sau 1200 mg la pacienti  75 kg respectiv 75 kg ) timp de 12 saptamani.

77
– la pacientii cu ci roza hepatica decompensate ( Child – Pugh B sau C ),fara HCC, care asteapta
transplant hepatic cu un scor Meld  18 – 20 puncte,tratamentul cu Sofosbuvir si Ledipasvir cu
Ribavirina sau cu Sofosbuvir si Velpatasvir cu Ribavirina, Ribavirina poate fi initia ta la doza de 600
mg / zi,ulterior ajustata in functie de toleranta.
– pacientii cu ciroza hepatica decompensata ( Child – Pugh B sau C ) cu contraindicatii la
Ribavirina sau cu toleranta scazuta la Ribavirina, trebuie sa se administreze la trata ment combinatia cu
doze fixe de Sofosbuvir si Ledipasvir ( genotip 1,4,5 sau 6 ) sau combinatia cu doze fixe de Sofosbuvir
si Velpatasvir ( toate genotipurile) timp de 24 saptamani, fara Ribavirina.
– riscul crescut al evenimentelor adverse rapo rtate la pacientii cu ciroza decompensate care
asteapta transplantul hepatic necesita evaluari clinic si de laborator atat in timpul tratamentului cat si
dupa tratament.
– pacientii cu ciroza hepatica decompensata fara HCC, care asteapta transpl antul hepatic cu un
scor Meld ≥ 18 – 20 puncte, trebuie sa efectueze initial transplantul hepatic,fara tratament
antiviral,ulterior infectia VHC trebuie tratata dupa transplantul hepatic.
– pacientii cu ciroza hepatica decompensate fara HCC care asteapta transplantul de ficat cu un
scor Meld ≥ 18 – 20 puncte, pot fi tratati inainte de transplant daca timpul de asteptare de pe lista de
transplant depaseste 6 luni.
3.4.3. Tratamentul pacientilor cu Hepatita cronica virala C si HCC, fara ciroza sau cu ciroza
hepatica compensate, cu indicatie pentru transplant hepatic [221]
La pacienții cu HCC, fără ciroză sau cu ciroză compensată, care au o indicație pentru
transplantul de f icat, timpul optim pentru terapia antivirală (înainte sau după tra nsplantul hepatic)
rămâne inca in dezbatere. [239]
Ratele RVS inferioare au fost raportate la pacienții cu HCC tratați cu regimuri ce includ
Sofosobuvir, Sofosbuvir și Ledipasvir sau Ombitasvir și Paritaprevir potențat cu Ritonavir, plus
Dasabuvir, cu sa u fără Ribavirină, decât la pacienții fără HCC sau l a pacienții cu HCC tratati după
transplantul hepatic (74% comparativ cu 91%) și respectiv 94% [240] .
❖ Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [221]
– la pacientii cu HCC care a steapta transplantul de ficat cu infectie cu virusul VHC,transplantul
hepatic trebuie considerat drept obiectiv terapeutic principal, iar decizia de tratament antiviral trebuie
luata in functie de caz, prin colaborare multidisciplinara.

78
– tratamentul antiviral poate fi initiat inainte de trans plantul hepatic pentru a preveni recurenta
infectiilor si a complicatiilor post -transplant.
– tratamentul antiviral poate fi intarziat pana la transplant,cu probabilitate ridicata de SVR.
– pacientii cu HCC fara ciroza hepatica sa u cu ciroza hepatica compensata ( Child – Pugh
A),care asteapta transplantul de ficat trebuie tratati inainte sau dupa transplantul hepatic,conform
recomandarilor generale ale pacientilor fara HCC.

3.4.4. Tratamentul pacientilor cu Hepatita cr onica virala C si ciroza hepatica decompensata
fara indicatie pentru transplant hepatic [221]
Scopul principal al terapiei anti -HCV la pacienții cu ciroză decompensată (Child -Pugh B sau
C) ca re nu se află pe lista de așteptare pentru transplan t hepatic este de a obține o îmbunătățire a funcției
hepatice și a supraviețuirii
❖ Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [238]
– pacienti cu ciroza hepatica decompensata ( Child – Pugh B si C, pana la 12 puncte ), care nu
se afla pe lista de asteptare pentru transplantul hepatic si comorbiditati concomitente care ar putea
influenta supravietuirea acestora,trebuie tra tati urgent.
– schemele care contin inhibitori de proteaza sunt contraindicate la pacientii cu ciroza hepatica
decompensata clasa Child – Pugh B sau C.
– pacienti cu ciroza hepatica decompensa ta,care nu se afla pe lista de astep tare pentru
transplantul hepatic,pot fi tratati cu combinatia in doze fixe de Sofosbuvir si Ledipasvir (genotipurile
1,4,5 sau 6 ) sau combinatia cu doze fixe de Sofosbuvir si Velpatasvir ( toate genotipurile ) cu
Ribavi rina in functie de greutatea corpora la ( 1000 mg sau 1200 mg la pacienti  75 kg, respectiv  75
kg ). La acesti pacienti Ribavirina poate fi initiate la doza de 600 mg zilnic, ulterior ajustata in functie
de toleranta.
– pacienti cu ciroza he patica decompensate care nu se afla pe lista de asteptare pentru transplant
hepatic, trebuie tratati timp de 12 saptamani cu Ribavirina, Sofosbuvir si Ledipasvir (genotipurile 1,4,5
sau 6 ) sau cu Sofosbuvir si Ledipasvir ( toate genotipurile ) timp de 12 saptamani.
– pacienti cu ciroza hepatica decompensate care nu se afla pe lista de asteptare pentru
transplant hepatic, cu contraindicatii la Ribavirina sau cu toleranta redusa la Ribavirina, pot primi la
tratament doza fixa de Sofosbuvir si Ledipasvir ( genotipurile 1,4,5 sau 6 ) sau cu doze fixe de
Sofosbuvir si Velpatasvir ( toate genotipurile ) timp de 24 saptamani fara Ribavirina.

79
– riscul crescut al evenimentelor adverse raportate pa pacientii cu ciroza hepatica
decompensat e necesita evaluari clinic si de lab orator atat in timpul cat si dupa terapia antiviral .
3.4.5. Tratamentul Hepatitei cronice virale C si coinfectia HBV [221]
La pacienții cu coinfecție VHC -VHB, nivelul ADN VHB este adesea scăzut sau nedetectabil,
deși poate fluctua pe scară largă, iar VH C este, de obicei, principalul motor al activității inflamatorii
cronice.
Pacienții trebuie investigati cu atenție pentru sta rea replicativă atât a VHB cât și a VHC, iar
prezen ța infecției cu virusul hepatitei D trebuie stabilită cu certitudine.
Când este prezent ARN VHC, infecția cu VHC trebuie tratată conform acelorași reguli ca și
pacienții monoinfectați cu VHC. Există un ris c potențial d e reactivare a VHB în timpul sau după
eliminarea VHC, dar riscul este imprevizibil. [241]
Într-un studiu prospectiv l a 111 pacienți cu coinfecție HBV -HCV, definit ca având antigen
detectabil HBs și ARN VHC, 100% dintre pacienți au obținut SVR cu o combinație de sofosbuvir și
ledipasvir timp de 12 săptămâni.Aproximativ două treimi dintre aceștia au avut o creștere a nivelului
ADN -ului VHB care nu a fost asociat cu semne sau simptome.
Numai 5 pacienți au prezentat o creștere a ALT serică de pes te două ori a limitei superioare a
valorilor normale, iar tr atamentul cu VHB a trebuit inițiat în 2 cazuri. [242]
Pacienții care încep tratamentul pe bază de DAA pentru hepatita C trebuie testați pentru
antigenul HBs, anticorpii anti -HBc și anticorpii an ti-HBs. Dacă este prezent antigenul HBs, este
indicată terapia concomitentă cu nucleozidul / nucleotida HBV analogic ă. La pacienții cu anticorpi
negativi anti -HBc, anticorpii anti -HBc, trebuie monitorizați nivelurile serice ale ALT și atât antigenul
HBs câ t și ADN HBV ar trebui testate dacă nivelurile ALT nu se normalizează sau se ridică în timpul
sau după terapia cu an ti-HCV. Monitorizarea nivelurilor serice ale ALT este indicată la pacienții cu
anticorpi anti -HBs și anticorpii anti -HBc. [221]
❖ Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [221]
– pacientii cu coinfectie HBV -HVC trebuie tratati cu aceleasi regimuri anti -VHC,urmand
aceleasi reguli ca si pacientii monoinfectati cu VHC.
– pacientii coinfectati cu HCV si HBV care indeplinesc criteriile standard pentru tratamentul cu
VHB trebuie sa primeasca tratament analog cu nucleozida / analog nucleo tidic.

80
– pacientii care sunt HBs antigen – pozitivi trebuie sa primeasca tratament cu analogi
nucleozidici / nucleotidici cel putin pana in saptamana 12 dupa terapia anti – HCV si sa fie monitorizati
lunar daca tratamentul pentru infectia cu virusul HVB e ste oprit.
– la pacientii care prezinta un nivel negativ Ag HBs, dar Ac anti -HBc pozitiv, valorile serice
ale ALT trebuie monitorizate lunar,Ag HBs si AN D HBV trebuie testate daca nivelurile ALT nu se
normalizeaza sau cresc in timpul sau dupa terapia anti -HCV si terapia cu analogi nucleotidici /
nucleozidici trebuie initiate daca sunt prezente Ag HBs si / sau ADN -HBV.
– pacientii cu anticorpi negativI an ti -HBs, anticorpi anti – HBc, care beneficiaza de terapie
antivirala, trebuie monitorizati lunar pent ru ALT si testate pentru AgHBs si AND HBV in cazul
cresterii ALT.
3.4.6.Tratamentul Hepatitei cronice virale C si manifestarile extrahepatice asociate
Crioglobulinemia mixta asociata cu extinderea limfocitelor B clonale poate provoca o vasculita
sistemica , in care sunt implicate mai multe organe ca rezultat al depunerii vasculare a complexelor
imune. Tratamentul crioglobulinemiei mixte se bazeaza pe terapi a antivirala si / sau terapia
imunosupresoare.Studiile recente au sugerat ca SVR indusa de regimurile fara IFN a fost asociata cu
ameliorarea manifestarilor clinic ale crioglobulinemiei mixte. [221]
Pacienții cu infecție cronică cu VHC rar dezvolta tipuri de vasculită, altele decât
crioglobulinemia. Toate studiile raportate arată că manifestările vasculiti ce se îmbunătățesc în mare
măsură după tratamentul antiviral (chiar și la pacienții cu răspunsuri virologice parțiale) și adesea
dispar, în special la pac ienții cu răspuns viral susținut. [243]
In ultimii 20 ani a fost raportata o asociere stransa intre l imfomul non -Hodgkin cu celula B si
infectia cu virusul HVC. Studiile au aratat ca, terapia combinata IFN + RBV pentru tratarea limfomului
cu celula B (cea mai mare parte țesut limfoid asociate mucoasei și limfom zona marginală), asociat
infectiei cu VHC, a determinat un SVR complet la 56 % din pacienti, un raspuns partial la 23 % din
pacienti, nici un raspuns la 21 % din pacienti. [244,245]
Un studiu recent a constatat o asociere favorabilă între supraviețuire și terapia antivirala
(pegIFN + RBV) in asocier e cu inhibitor de proteaza, la pacienți infectați cu VHC si limfom cu celule
B, susținând ideea că terapia antivirală îmbunătățește rezultatele raspunsulu i la tratament al limfomului
asociat cu VHC [244,246]
O întrebare nerezolvată se referă la rolul tera piei DAA la pacienții cu limfom agresiv (DLBCL)
și la pacienții în remisie după chimioterapia citotoxică. [244,247] În absența datelor solide, se

81
recomand ă tratamentul limfomului cu grad scăzut numai cu terapii antivirale, în timp ce limfomele mai
agresive ar necesita adăugarea chimioterapiei/Rituximab. [245]
Regimurile antivirale fără IFN pot fi mai puțin eficace decât regimurile care conțin IFN la unii
pacienți cu limfom cu celule B, posibil din cauza lipsei activității antiproliferare suplimentare a IFN,
în timp ce asocierea rituximab cu regimuri DAA ar putea fi mai eficace decât terapii antivirale
izolate.[245]
Cele mai frecvente boli reumatice/autoimun e sistemice asociate cu infecție VHC cronica sunt,
Sindromul Sjögren (aproape jumătate din cazuri), ar trita reumatoida si lupus eritematos sistemic
(LES).Foarte puține studii au analizat beneficiile terapeutice ale terapiilor antivirale asupra bolilor
sistemice autoimune asociate cu VHC. [244]

82
CAPITOLUL IV
CALITATEA VIETII PACIENTILOR CU HEPATICA CRONICA VIRALA C
DATE GENERALE
Preocupările privind îmbunătățirea calitatii vietii (CV) pacienților hepatici sunt din ce în ce mai
numero ase, mai ales în cazul terapiei hepatitelor cronic e și cirozei hepatice debilitante , care generează
costuri mari pentru tratament [248,249].
Există studii care arată că pentru validarea succesului terapeutic se impune o evaluare cât mai
comple xă, necesară identificării parametrilor clinici, paraclinici și funcționali, import anți în urmărirea
efectelor tratamentului și indicatorilor utili în monitorizarea individuală a prognosticului pacienților
[248,250]. Autorii specifică că, corelațiile între impactul bolii cronice hepatice, beneficiile
tratamentului aplicat și calitatea vi eții pe care acestea le comportă trebuie cuantificate de medic în
particular pentru fiecare pacient.
Studiul strategiei diagnostice și curative ține să urmărea scă evoluția calității vieții și
oportunitatea gestului terapeutic prac ticat. Se cu nosc două modalități de măsurare ale calității vieții în
medicină – obiectivă, și anume evaluarea calității vieții pacientului de către o altă persoană (de obicei,
un medic ), și subiectivă, care implică autoevaluarea.
Odată cu avansarea tehn icilor de măsurare socială, s -au făcut diverse încercări de a măsura
calitatea vieții ca un „întreg”, prin agregarea unei varietăți mari de măsuri obiective. 248, 251]
Datele din literatură relevă că, calitatea vieții în legătură cu starea de sănătate reprezintă un
indice integral care se referă la impactul bolii și al tratamentului asupra pacientului în percepția proprie
a acestuia. (Tabelul 14) [248] De aceea, conceptele ei includ multiple aspecte, cu rolul de a identifica
nevoile de sănă tate ale celor ce suferă de diferite afecțiuni, precum: starea fizică, starea psihologică,
starea socială, starea spirituală, simptomele, munca și rolul funcțional, interacțiunile sociale, starea
psihologică, efectele secundare ale tratamentului și costurile financiare ale bolii. [248]
Tabelul 14. Criterii si componente ce determina calitatea vietii
Parametri Componente
Fizici Efort fizic, energie, oboseală , durere, disconfort, odihnă, somn
Psihologici Emoții pozitive, gândire, studiere, memorizare, concentrație,
atenție, concept de sine, aspect extern, griji negative

83
Nivelul de independenta Activitate de zi cu zi, de performanță, dependența de medicamente
și de tratament
Viata publica si sociala Relațiile personale, valoarea s ocială a subiectului, activitate sexuală
Mediul extern Bunăstare, de siguranță, de viață, de securitate, accesibilitatea și
calitatea serviciilor medicale și asistență socială, info rmații de
acces, posibilitatea de educație și formare, de agrement
Spirit ualitate Religie, convingeri personale

Fiecare din aceste domenii este important pentru evaluarea si orientarea in privinta eficientei
tratamentului medical aplicat pacien tului.
În contextul practic, evaluarea calității vieții trebuie sa fie globală și să cuprindă mai multe
domenii: simptomele așa cum sunt percepute și raportate de pacient, funcția fizică, activitatea
profesională și casnică, interacțiunile sociale , starea psihologică, efectele secundare ale tratamentului
și percepția bolii de către bolnav [248].
În contextul practic se presupune măsurarea CV legată de sănătate prin scale pe care le
completează pacientul chestionat, care trebuie să cuprind ă mai multe criterii: indici bazați pe
perceperea subiectivă a sănătății/bolii, pe incapacitatea funcțională, pe si mptomele așa cum sunt
percepute și raportate de către pacient, evaluând funcția fizică, activitatea profesională și casnică,
interacțiunile s ociale, starea psihologică, efectele secundare ale tratamentului și percepția bolii de către
bolnav [248,252].
Potrivit datelor bibliografice, instrumentele de autoevaluare cu mai mulți itemi care măsoară
multidimensional starea de sănătate, în funcție de scop, pot fi de două tipuri: ,,profilul" – care furnizează
informații despre nivelul fiecărei dimensi uni, fără a le combina pentru a obține un scor al stării generale
de sănătate și ,,indexul" – care îmbină dimensiunile stării de sănătate înt r-un singur scor, care descrie
starea generală de sănătate. Se specifică, că limitele utilizării acestor instrument e sunt măsuri
descriptive ale stării de sănătate, neavând capacitatea de a prezice evoluția și de a detecta nivelele
scăzute ale invalidități i.
Pentru clinicieni, scopul evaluării calității vieții la pacienții cu boala hepatica cronica constă în
evaluarea efectelor terapiei asupra simptomatologiei și identificarea impactului negativ al bolii asupra
activităților zilnice [248,253].

84
Actualmente, cuantificarea calității vieții a devenit un element de actualitate al cercetărilor,
scopul acestora fiind evaluarea într -o manieră standardizată și obiectivă a impactului bolii asupra
activităților zilnice ale pacientului, asupra să nătății și a ,,stării de bine” [248,254,255].
Una dintre cele mai importante probleme, este identifica rea nevoilor speciale ale acestor bolnavi
prin metoda autoevaluării calității vieții sub impactul patologiei cronice, prin autoevaluarea capa cității
de autoservire și autogospodărire, precum și identificarea restricțiilor impuse de sănătatea fizică și
stările psiho -afective generate de boala cronică asupra vieții sociale [248,256].
Recent a fost elaborat chestionarul SF -LDQOL care, în varianta lui scurtă, este mai ușor de
utilizat în practică și are un nivel înalt de sensibilitate și specificit ate pentru aprecierea calității vieții
pacienților cu suferințe hepatice cornice. [248,257]
Este de notat că, acest instrument no u are calitați psihometrice bune validate în dif erite studii
internaționale. Analiza literaturii de specialitate a permis să confirmarea specificitatii și a gradului
înalt de informativitate al acestuia, pentru evaluarea nivelului CV și determinarea facto rilor de risc în
deteriorarea acesteia [248].
Concomitent, prin estimarea SF -LDQOL pot fi evaluate princ ipalele componentele ale calității
vieții legată de sănătate, și anume „simptomele bolii hepatice”, „consecințele bolii hepatice” și
„problem ele legate de boală”. Referitor la acest ultim aspect trebuie să menționăm faptul că itemii și
scalele propuse în a cest chestionar sunt ușor de aplicat în practică și pot fi apreciați la toate grupele de
vârstă, atât preterapeutic cât și postterapie. Mai mult, analiza factorială a chestionarul SF -LDQOL
relevă utilitatea sa multidimensional structurată și flexibilă de redefinire a sensului vieții, cu un nivel
bun al validității și al fidelității. Astfel, se poate spune ca instrumentul SF -LDQOL,este adecvat
scopului pentru care a fost construit [248].
Orice afecțiune cronică hepatică reduce calitatea vieții, c reează probleme psihologice, fapt care
poate conduce la deteriorarea relațiilor familiale, de muncă, la izolarea socială. Realizările studiil or
clinice și progresul tehnico -științific de ultimă oră au modificat într -o măsură considerabilă rezultatele
în domeniul calității vieții. În același timp, trecerea bolii hepatice cronice în faza decompensată (rata
anuală de 5 -7%) se însoțește de o dimin uare marcată a speranței de viață, a bunăstării fizice și psihice
și are un impact negativ asupra calității vieții pacienților, tradus printro gamă variată de stări
emoționale, mentale și comportamentale (teama pentru viitor, furie, depresie, negarea sau a cceptarea
bolii, etc) [248].
Există, de asemenea, un impact psihologic important al diagnosticului bolii hepatice, iar prezența
complicațiilor evolutive cauzează un grad înalt de anxietate. Totodată, este necesar de menționat că,

85
calitatea vieți i reflectă maniera în care hepatopatiile cronice, inclusiv ciroza hepatică, influențează
negativ nivelul statusului global fizic și cognitiv, caracterul cărora este dependent de o serie de
variabile: perioada de timp scursă de la diagnosticarea bolii, abil itățile cognitive, emoționale și sociale
ale pacientului cronic, orientarea către căutarea și obținerea suportului emoțional și social [248].

86

PARTEA SPECIALĂ
– CONTRIBUȚII PERSONALE –

87
CAPITOLUL V
1. INTRODUCERE
Hepatita cronica virala C reprezinta o probl ema de sanatate publica mondiala, exista peste 170
milioane de oameni, purtatori cronici ai virusului hepatitis C, fiind expusi riscului de a dezvolta ciroza
hepatica si / sau cancer hepatic.
Avand in vedere potentialul evolutiv spre complicatii se vere, interesul global este de stăpânire a
răspândirii infecției prin măsuri de profilaxie și de elaborare a unei scheme de tratament antiviral cat
mai eficiente, care să asigure vindecarea prin instalarea unui RVS cât mai crescut.
Datorita faptului ca nu exista posibilitatea crearii unui vaccin impotriva virusului hepatitic C,ca in
cazul VHB, intreaga atentie trebuie indreptata asupra masurilor terapeutice cat mai eficiente in pofida
celor profilactice.
Pana in prezent multipli factori dependent d e gazda si de virus au fost intens studiate, multi autori
ajungand ca concluzia ca atât caracteristicile individuale ale gazdei cât și amploarea replicării virale
precum si genotipul viral influențează decisiv evoluția naturală și sub tratament a hepatitelor cronice
virale C.
Actual, terapia standard pentru infectia cu virusul h epatitic C nu mai este combinatia dintre
interferon pegilat (PEG IFN) și Ribavirină (RBV) .
Lansare a in anul 2011 a doua preparate de prima generatie din clasa inhibitorilor de
proteaza,antivirale cu actiune directa (DAA), Boceprevir si Telaprevir ( NS3/4A ) care,utilizate in
combinatie cu interferon pegilat si Ribavirina au determinat o crestere a RVS c u aproximativ 30 %
comparativ cu terapia duala, demonstrand o crestere a eficientei triplei terapii comparativ cu terapia
duala, evenimentele adverse severe raportate in studii clinice au limitat utilizarea triplei terapii in
practica clinica.
Anul 2013 a anuntat o victorie terapeutica fara precedent cu cateva DAA noi, ce includ inhibitori
de proteaza NS3, analogi nucleozidici / nucleotide si i nhibitori si inhibitori non -nucleozidici ai
polimerazei dependente de ARN precum si inhibitorii NS5A, care s-au dovedit a fi deosebit de eficiente
sigure si bine tolerate si care determina chiar eradicarea infectiei cu HCV.
În România a fost apro bat in 2015 (Ordinul MS/CNAS nr. 1379/1023/2015) un protocol
terapeutic pe baza de Ombitasvir, Paritaprevi r, Ritonavir și Dasabuvir, care este decontat de Casa
Națională de Asigurări de Sănătate , initial pentru tratamentul pacientilor cu HCV si fibroză hepatică
severă/ciroză (F4), pacienții care prezintă recurență după transplantul hepatic, pacienții cu geno tip 1

88
al VHC cu fibroză avansată (F3) și contraindicații la interferon , ulterior din februarie 2018 fiind inclusi
pentru tratament si pacientii cu HCV si fibroza hepatica F2 naivi si experimentati cu afectiuni asociate
concomitente ( crioglobulinemie mix ta, boala renala asociata infectiei VHC, limfom cu celule B
nonHodgkin la care prin tratament curative standard se poate inregistra o exacerbare a replicarii virale
C,hemofilie,talasemie majora,hepatocarcinom).
2 . OBIECTIVE
Principal ul obiectiv al t ratamentului hepatitelor cronice virale C este reprezentat de reducerea
mortalității prin stoparea evoluției bolii către stadiul de complicații și implicit, către carcinomul
hepatocelular, eliminarea sau suprimarea persistentă a factorului viral, aspecte d ovedite prin
negativarea markerilor virali cir culanți, normalizarea parametrilor biochimici, reducerea procesului
inflamator hepatic și prevenirea complicațiilor precum și imbunătațirea calității vieții.
Scopul studiului consta in evidentierea efi cientei si tolerabilitatii triplei terapii pen tru tratamentul
pacientilor cu hepatita cronica virala C, terapie considerata in 2012 revolutionara. Studiu a fost
actualizat odata cu aparitia de noi molecule de DAA,cu scopul stabilirii eficacitatii noilor t erapii fara
interferon in obtinerea unui raspu ns viral sustinut (SVR) de 100% cu combinatii orale in doza fixa
determinand eradicarea infectiei HCV.
3. MATERIAL SI METODA
3.1. Selectia pacientilor
Studiul a a fost efectuat in cadrul Clinici i de Boli infectioase Constanta, Spitalul Clin ic Judetean
Constanta, si ambulator de specialitate Gastroenterologie, initial pe un lot de 24 pacienti aflati in
tratament cu PegINF -2a (INF) si Ribavirina (RBV) la care s -a adaugat inhibitor de proteaza de prima
generatie NS3/4A(DAA),Telaprevir, pacien ti aflati in perioada de finalizare a terapiei standard.
Studiul nostru analizeaza tripla terapie din punct de vedere al tolerabilitatii si eficientei, doar pe
durata administrarii DAA s ( 12 sapta mani de tratament ) in asociere cu PegINF ± Ri bavirina.
Tripla terapie a avut o durata de viata scurta de la lansare pana la momentul in care nu a mai era
recomandata atat de catre Asociatia Europeana pentru studiul ficatului (EASL) cat si de Asocia tia
Americana pentru studiul bolilor ficatului (AASLD) in 2014, in principal datorita aparitiei noilor DAA
extrem de eficiente si sigure.
Studiul a continuat in 2014 – 2015 cu includerea unui lot de 22 pacienti aflati in tratament cu
scheme interfer on free (inhibitor de proteaza, inhibitor de p olimeraza, inhibitor de NS5A +/ –
Ribavirina ) iar in 2018 am introdus in studiu un numar de 30 pacienti tratati in cadrul ambulatoriului

89
de Gastroenterologie din cadrul Clinicii Aqua Constanta ( pacienti pe care i-am tratat si urmarit
personal pe toata peri oada terapiei).
In perioada 2016 – 2018 s -a urmarit diagnosticul pacientilor cu hepatita cronica virala C si
stabilirea indeplinirii criteriilor de eligibilitate pentru terapia cu DAA, in aceasta perioad a au fost
diagnosticati 184 de pacienti, selec tati fiind doar 30 pacienti care au indeplinit criteriile de eligibilitate
pentru tratament, cu mentiunea ca pacientii au fost diagnosticati si selectati doar in cadrul Clinicii
Medicina Interna a Spitalului Cl inic Judetean Constanta si ambulator gastroent erologie.
Am utilizat comparativ lotul de 154 pacienti infectați cu VHC care nu au beneficiat de terapie
antivirală specifică din diverse motive, dar care au fost evaluați clinic, virusologic și biologic ( in
perioada 2016 – 2018 ) pentru a evidenția influența factorilor ce țin de virus sau de gazdă în evoluți a
naturală a bolii hepatice, precum si pentru evaluarea calitatii vietii pacientului diagnosticat cu HVC dar
netratat comparativ cu calitatea vietii pacientului cu HVC care a beneficiat de terapie antivirala
interferon free.
3.2 . Algoritm de lucru
Conform re comandarilor EASL 2018 toti pacientii cu hepatita cronica virala C trebuie sa
beneficieze de terapie antivirala, cresterea accesului pacientilor la noile scheme de tratament interferon
free, dupa o evaluare prealabila biologica, virusolog ica, respectiv exc luderea contraindicatiilor si
obtinerea consimtamantului pacientului pentru tratament.
Pacienții luați în studiu au fost împărțiți în loturi în funcție de schema terapeutică urmată :
Lotul A : Peg – INF + Ribavirina + Telaprevir ( inhibitor d e proteaza de prima generatie NS3/4A)
– 24 pacienti.
Lotul B : scheme interferon free ± Ribavirina – 52 pacienti.
Lotul C : martor pacienti cu HVC evaluati ( in perioada 2016 -2018 ) dar care nu au indeplinit
criteriile de eligibilitate – 154 pacienti ( 92 pacienti au acceptat participarea la studiul privind calitatea
vietii pacientil or cu afectiuni hepatice cronice,semnand consimtamantul informat).
Durata tratamentului a fost variabila in functie de schema de tratament folosita, raspuns ul la
tratament, toleranta pacientului.
Raspunsul la tratament a fost evaluat prin dete rminarea ARN – VHC, la finalizarea tratamentului
si la 12 saptamani de la finalizarea tratamentului (SVR).

90
Pacienții cu răspuns favorabil, respectiv pac ientii din lotul A, cu viremiei nedetectabilă au
continuat tratamentul până la 48 de săptamân i, acesti pacienti au fost urmariti si evaluati doar pe
perioada adiminstrarii tratamentului cu DAA.
Toți pacienții au fost urmăriți clinic, biologic, his tologic și virusologic.
Ca o noutate, pentru pacientii inclusi in studiu in 2018 dar si pentru pacientii evaluati in 2017 –
2018, care nu au indeplinit criteriile de eligibilitate s -a efectuat evaluarea calitatii vietii prin aplicarea
chestionarului SF-LDQOL ( forma scurta ), elaborat pentru aprecierea calității vieții pacientului cu
afectiu ni hepatice cronice ( LDQOL contine 16 întrebări care evaluează: simptomele legate de boală,
consecințele bolii hepatice, concentrarea/memoria , problemele cauzate de boală, speranța de viata ,
stigmatele bolii hepatice și problemele sexuale ) si chestionaru l SF – 36 ( chestionar generic, contine
11 intrebari, structurate pe diferite dimensiuni ale calitatii vietii (CV) , inclusiv statusul funcțional și
componenta min tală de sinteză ).
S-au studiat date demografice (mediu de proveniență, rasă, sex), date personale, (vârsta,
greutate), co -morbidități și importanța lor în evoluția hepatitelor cronice.
Evolutia fibrozei hepatice a fost evaluata la toti pacientii prin Fibromax, inainte de initierea
terapiei antivirale.
Genotipul viral s -a realizat la un număr restrâns de pacienți, dar suficient pentru a trage concluzii
pertinente asupra influenței sale în evoluția bolii hepatice.
Criter ii de includere la tratament pentru pacientii din lotul A :
❖ Pacienții cu infecție cu VHC, cu varsta de la 18 ani până la 70 an i.
❖ Pacienți cu infecție VHC, cu fibroză F3 -F4 evaluate prin biopsie hepatică sau evaluări non –
invazive de așteptare, ar fi Fibros can,elastografia, sau FibroTest.
❖ Pacientul trebuie să fi avut o biopsie hepatică înainte de sc reening (sau între screening și vizita
de bază), cu excepția cazului în care a r fi avut o contraindicație pentru procedura sau orice dovadă a
hipertensiunii portal e.Pentru pacienții care au avut o biopsie hepatică efectuat a la mai mult de 2 ani
înainte de screening sau fără o biopsie (în cazul unei contraindicații sau a hipertensiunii portal e),a fost
necesara o evaluare non -invaziva prin efectuarea de Fibroscan, elastografie sau FibroTest, care nu ar
fi trebuit să fie mai vech e de 6 luni înainte de screenin g.
❖ Infectia cronica cu virusul hepatitis C (HVC),trebuie sa fie confirmata de una din urmatoarele
: prezența anticorpilor anti -HCV și/sau a acidului ribonucleic VHC (ARN) cu cel puțin 6 luni înainte
de vizita de screening și/s au prezența fibrozei la biopsi e.

91
❖ Genotip 1 al infecție i VHC cu ARN VHC plasmatic > 10.000 UI/ml (ambele confirmate la
screening).
❖ Pacienții cu răspuns parțial și nul la tratamentul anterior cu PegINF ,PegINFα -2a sau PegINFα –
2b în asociere cu ribavirină (RBV ).
❖ Pacientul trebuie să fi avu t cel puțin o schema de tratament , documentata cu PegINFα -2a sau
PegINFα -2b în asociere cu ribavirină (RBV) , (cel puțin 12 săptămâni pentru răspuns nul și 20
săptămâni pentru răspuns parțial).
❖ Pacientii (barbati si femei) vor folosi bariera dubla de contr aceptie.
Criterii de excludere pentru pacientii din lotul A :
❖ Ciroza hepatica decompensata,dovedita prin modificari ale probelor de laborator sau alte
afectiuni patologice active care contraindica tratamentul.
❖ Fara he patocarcinom sau alte afectiun i maligne.
❖ Infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) sau non genotip 1 hepatita C, sau afecțiuni
hepatice care nu au legătură cu infecția cu virusul hepatitis C.
❖ Anterior, alt tratament pentru virusul hepatitis C, altul decat P egIFN și RBV.
❖ Sarcina sau alaptar e.
Pacientii au fost evaluati initial atat clinic prin examen fizic cat si paraclinic prin analize
de laborator ( HLG, analiza biochimică, examen sumar urina , genotipare ), biopsie hepatica sau
fibroscan / fib romax, ecografie abdomino – pelvina, elect rocardiograma.
Evaluarea ulterioara s -a efectuat la 1, 2, 4, 6, 8, 12 săptămâni prin analize de laborator
(HLG, ALT , AST, BT, BD, profil lipidic, acid uric, electroliți), examen sumar urina, EKG , examinări
fizice complete iar la femei s -a efectuat tes t de sarcina.
Evaluarea răspunsului terapeutic se efectueaza prin analiza:
1. raspunsului virusologic:
❖ ARN -VHC cantitativ la 4 săptămâni de tratament (RVR facultativ);
❖ ARN -VHC cantitativ la 12 săptămâni de trat ament (RVP);
❖ ARN -VHC cantitativ la 24 săp tămâni de la finalul tratame ntului (RVS);
❖ ARN -VHC cantitativ la 48 săptămâni de tratament (EOT);
Noi am efectuat evaluarea raspunsului terapeutic la 12 saptamani de tratament antiviral prin
asociere de inhibitor de proteaza ( Telaprevir ) la terapi a standard PegINF + Ribavirina, pacientii
continuand tratamentul pana la 48 de saptamini doar cu P eg-INF si Ribavirina.
Pacientii au fost monitorizati si evaluati doar pe perioada administrarii triplei terapii.

92
2. raspunsului biochimic : – ALT/AST la 4 săptămâni, 12 săptămâni, 24 saptamani ;
3. raspunsului histologic : – examen anatomopatolo gic și scorificare METAVIR la inițierea
terapiei și facultativ la 2 ani.
Pentru pacientii diagnosticati cu hepatita cronica virala C dar netratati, din diverse motive,
folositi la lot martor , evaluarea clinică, biologică, serologică si imagistică s -a realizat la interval de 3
luni. Am urmarit avand in evolutie, ca scop principal, evidentierea aparitiei Cirozei hepatice
decompensate si a hepatocarcinomulu i la pacientii netratati.
Criterii de includere la tratament pentru pacientii din lotul B :
❖ Pacienții cu F3 naivi (fără tratamente antivirale anterioare);
❖ Pacienții cu F3 experimentați la tratamentul cu interferon;
❖ Pacienții cu F4 (ciroză compensată Child Pugh <= 6) naivi ;
❖ Pacienții cu F4 (ciroză compensată Child -Pugh <= 6) experimentați la tra tamentul cu interferon;
❖ Pacienții cu coinfecție VHC -HIV;
❖ Pacienții cu coinfecție VHC -VHB;
❖ Pacienții cu hepatocarcinom (HCC) ;
❖ Pacienți cu afecțiuni maligne e xtrahepatice tratați curativ în stadii precoce, cu rată de recidivă
redusă, după evaluarea imagistică și acordul specialistului oncolog;
❖ Pacienții cu F2 naivi și experimentați terapeutic și următoarele afecțiuni asociate/concomitente:
crioglobulinemie mixt a,boala renala asociata infectiei VHC (glomerulo -nefrită membrano –
proliferativă), limfom cu celule B nonHodgkin la care prin tratamentul curativ standard se poate
înregistra o exacerbarea replicării virale C, hemofilie, talasemie majora, hepatocarcinom;
Criterii de excludere pentru pacientii din lotul B :
❖ ciroza hepatică decompensată ( definită prin scorul Child -Pugh > 6 puncte sau prezența
complicațiilor:ascita sau/și hidrotorax, peritonita bacteriană spontană, sindrom hepato – renal,
hemoragie digestivă, en cefalopatie hepatică – documentate medical, în prezent sau în antecedente);
❖ cance rul hepatic fără indicație terapeutică cu potențial curativ (transplant, rezecție, ablație) și
hepatocarcinomul tratat prin rezecție, ablație, la mai puțin de 6 luni post – procedură sau în prezența
criteriilor imagistice (CT/RMN) care demonstrează răspuns incomplet sau recidivă postprocedură;
❖ afecțiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potențial curativ;
❖ contraindicațiile medicamentoase;
Toti pacientii au fost evaluati la inceputul tratamentului, prin efectuarea examenului clinic si
paraclinic(HLG,transaminaze serice,albumina serica,bilirubina, timp de protrombina, creatinina
serica, -fetoproteina, ARN -HVC, Fibromax), ecografie abdominala, EDS,CT/ IRM (daca valoarea -

93
fetoproteinei este  50 ng / dl, pentru excluderea he patocarcinomului ) evaluarea coinfectiei cu virusul
HVB sau HIV.
S-au efectuat inventarierea comorbiditatilor extrahepatice(pulmonare,cardiace,renale etc)
precum si a medicatiei aferente inainte de initierea terapiei antivirale cat si pe parcursul terapiei daca
se considera necesar, in vederea stabilirii contraindicatiilor sau a eventualelor interactiuni
medicamentoase.
Monitorizarea tratamentului se efectueaz a prin :
❖ evaluarea raspunsului la sfarsitul terapiei : ALT,AST, scorul Child – Pugh (F4), ARN VHC la
sfarsitul celei de a -12-a saptamani de tratament.
❖ evaluarea raspunsului virusologic sustinut (RVS) : ARN VHC la 12 saptamani de la terminarea
tratamentului .
❖ pacientii cu ciroza hepatica (F4) vor fi monitorizati la fiecare 6 luni pentru diagnosticul eventual
al decompensarii, evaluarea riscului de sangerare variceala,dezvoltarea HCC.
Criteriile de evaluare a rezultatului terapiei sunt :
❖ raspunsul vir al sustinut (RVS): ARN VHC nedetectabil la sfarsitul tratamentului si la 12
saptamani de la incheierea terapiei.
❖ raspunsul tardiv : ARN VHC detectabil la sfarsitul tratamentului cu valori sub  15 UI / ml dar
nedetectabil la 12 saptamani de la incheierea t erapiei.
❖ lipsa de raspuns : ARN VHC detectabil cu valori peste 15 UI/ml la s farsitul tratamentului (in
acest caz nu mai este necesara determinarea viremiei la 12 saptamani de la terminarea tratamenului).
❖ recadere : ARN VHC nedetectabil la sfarsitul tratame ntului si detectabil la 12 saptamani de la
incheierea tratamentului, indifer ent de valoarea ARN VHC.

3.3. Analiza statistica a datelor :
Datele obtinute pentru lotul studiat au servit la completarea unei baze de date,utilizand programul
SPSS V.21.0, acelasi program fiind folosit si la prelucrarea statistica a datelor. Valorile bazale ale
variabilelor cantitative continue au fost raport ate ca medie si deviatie standard, iar variabilele
categoriale au fost raportate ca numar de pacienti ( % ).
Pentru compararea variabilelor de tip scalat intergrupuri s -a aplicat testul Mann -Whitney U.

94
4. REZULTATE
4.1. Inrolarea pacientilor pentru programul de tratament antiviral
Dupa cum am amintit in capitolul anterior, perioada de studiu propri u-zisa a fost subimpartita in
intervale pe ani de studiu, urmarindu – se eficienta si tolerabilitatea noilor terapii antivirale in era DAA s
si evolu tia pacientilor sub tratamentul antiviral,calitatea vietii pacientilor tratati cu DAA de ultima
generatie.
Studiul s -a desf ăsurat atat in cadrul Spitalului Clinic de Boli infectioase Constanta cat si in Clinica
de Medicina interna a Spitalului Cli nic Judetean Constanta, ulterior in ultimele 12 luni (anul 2018) si
in ambulatoriul de Gastroenterologie.
Tabel 1. Înrolarea în tratament a pacien ților pe ani de studiu
Interval de studiu Numar subiecti
Oct 2012 – dec 2013 110
Ian 2014 – dec 2015 128
Ian 2016 – dec 2017 136
Ian 2018 – iun 2018 48
Figura 1 . Pacienți diagnosticați cu HC cu VHC pe interva le de studiu

Intervalul de timp ianuarie 2018 – iunie 2018, a fost rezervat selectiei pacientilo r care indeplinesc
criteriile de includere la terapia antivirala, respectiv includerea acestora la tratament pana in iunie 2018,
ulterior monitorizarea acestor pacienti, prin determinarea ARN -HVC la finalizarea
tratamentului,sfarsitul celei de a -12-a sapta mani, respectiv ziua 85 -91 și la 3 luni de la finalizarea
tratamentului, ziua 169 – 175 ( RVS ), precum si pentru analiza statistică a datelor obținute pe toat ă
perioada studiului.
050100150
2012-2013 2014-2015 2016-2017 201848NUMAR PACIENTIANI DE STUDIU136128110

95
In urma aplicarii criteriilor de excludere din totalul de 422 paci enti,diagnosticati cu HVC in
intervalul octombrie 2012 – iunie 2018, numai 76 pacienti, au efectuat terapia antivirala cu mentiunea
ca in intervalul 2016 – 2018 au fost evaluati doar pacienti din cadrul Clinicii Medicina Interna a
Spitalului Clinic Judetean Constanta si ambulatoriul de Gastroenterologie.
Tabel 2. Înrolarea în tratament a paci entilor cu HVC pe ani de studiu
Interval de studiu Numar subiecti tratati
Oct 2012 – dec 2013 24
Ian 2014 – dec 2 015 22
Ian 2016 – iunie 2018 30
2012 – 2018 76

Figura 2 . Curba înrolării în tratament a pacienților tratați cu HC cu VH C

Restul pacienților au fost excluși în urma aplicării criteriilor de excludere, fie s -au răzgândit în
privința efectuării terapiei după trecerea în revistă alături de medicul curant a posibilelor efecte adverse
ale terapiei , precum si datorita comorbiditatilor si a medicatiei concomitente administrate care
contraindica terapia antivirala.
Analiza datelor a aratat un numar mai mare de pacienti tratati in u ltima perioada a studiului
comparativ cu prima perioada a studiului respectiv 2012 – 2013, cu mentiunea ca selectia pacientilor
pe criterii de eligibilitate si an de studiu, s -a facut tinand cont de schema terapeutica aleasa la momentul
01020304050607080
2012 – 2013 2014 – 2015 2016 – 2018 2012 – 201824 223076

96
includerii pacienti lor in studiu, valabil si pentru pacientii exclusi de la tratament avand in vedere
criteriile de excudere diferite in functie de schema terapeutica utilizata la momentul respecti v.
Tabel 3. Pacienti studiati
Subiecti
diagnosticati cu
VHC Cazuri eli gibile
la tratament Cazuri excluse
de la tratament
Nr Procent
% Nr Procent
% Nr Procent
%
Oct 2012 – dec 2013 110 100% 24 21,81% 86 78,18%
Ian 2014 – dec 2015 128 100% 22 17,18% 106 82,81%
Ian 2016 – iunie 2018 184 100% 30 16,30% 154 83,69%

Figura 3 . Corelatii intre anii de studiu in privinta pacientilor diagnosticati si tratati

Scopul initial al tratamentului a fost evidentierea eficientei si tolerabilitatii terapiei cu DAA la
pacientii cu Hepatita cronica virala C, avand in vedere lansarea in anul 2011 a doua preparate cu actiune
antivirala directa de prima generatie di n clasa Inhibitorilor de proteaza Boceprevir respectiv Telaprevir
care in combinatie cu PegIFN si Ribavirina au determinat un RVS de 73 % respectiv 67% l a pacientii
cu HVC, genotip 1.
Deoarece tripla terapie a avut o durata de viata scurta de la lansare pana la momentul cand nu
mai era recomandata atât de către Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL), cât și de
Asociația Americană pe ntru Studiul Bolilor Ficatului (AASLD) i n 2014,datorita aparitiei noilor DAA
extrem de eficiente si sigure. 110128184
24223086106154
020406080100120140160180200
oct 2012 – dec 2013 ian 2014 – dec 2015 ian 2016 – iunie 2018pacienti diagnosticati
cu HCV
pacienti eligibili
pentru tratament
pacienti exclusi de la
tratament Interval de studiu

97
Teza isi propune sa evidentieze actual, eficienta si tolerabilitatea triplei terapii comparativ cu
terapia interferon free, precum si calitatea vietii pacientilor tratati cu scheme interferon free comparativ
cu pacientii netratati din diverse motive, co -morbiditati asociate respectiv refuzul pacientului.
Avand in vedere efectele adverse severe ale medicatiei antivirale, au fost respectate cu strictete
toate contraindicatiile care interfera cu administrarea terapiei. Au fost exclusi 346 (81.99%) pacienti
in ordinea fr ecventei, datorita neindeplinirii criteriilor de eligibilitate la momentul evaluarii initiale,
respectiv datorita in principal co -morbiditatilor, refuzul pacientu lui,varsta pacientului (criteriu valabil
pentru lotul A de pacienti ).
In privinta paci entilor exclusi de la tratament, analiza statistica a demonstrat o corelatie pozitiva
intre numarul de pacienti diagnosticati cu infectie cronica VHC si numarul d e pacienti exclusi datorita
situatiilor nefavorabile prezente la momentul initial al evaluarii ( r = 0,4504, CI = 95% ) in cele doua
intervale de studiu. Utilizand testul regresiei liniare, datele analizate au demonstrat ca numarul de
pacienti exclusi de l a tratament au fost semnificativ mai multe in ultimul interval de studiu comparativ
cu primul comfirmand corelatia pozitiva intre numarul de cazuri diagnosticate cu HVC in crestere si
numarul de pacienti exclusi de la tratament de asemenea in crestere fapt datorat comorbiditatilor
prezente.
Tabel 4 : Cauze de excludere de la terapia antivir ala
Pacienti exclusi pentru
contraindicatii Cauze de excludere de la tratament
Comorbiditati Refuzul pacientului Varsta
Numar 312 26 8
Procent % 90,17 7,51 2,31

Figura 4 : Cauze de excludere din studiu

312268
co-morbiditati
refuzul pacientului
varsta

98
Co-morbiditatile care au in terferat negativ cu includerea la tratament a pacientilor cu HVC, au
fost in ordinea frecventei astfel : ciroza hepatica clasa Child B/ C, afectiuni grave cardio -vasculare si
respiratorii, diabet zaharat insuficient controlat prin tratament si regim igieno – dietetic, afectiuni
psihiatrice, co -infectie HIV.
Tabel 5 . Co-morbiditati importante care au interferat cu includerea pacientilor in studiu

Pacienti
Co-morbiditati
CH CHILD
B/C Afectiuni cardio -respiratorii
severe Diabet za harat
necontrolat
Psihoze
Depresie
Co-infectie
HIV
Numar 128 74 58 56 4
Procent
% 40,1 23,71 18,58 17,94 1,28

Figura 5. Comorbiditati care au interferat cu includerea pacientilor la tratament

In ceea ce priveste varsta pacientilor, aceasta a fost un criteriu de selectie important in momentul
evaluarii oportunitatii initierii terapiei antivirale, pentru lotul A de pacienti, conform criteriilor de
includere la tratament care recomanda va rsta cuprinsa intre 18 ani pana la 70 de ani, astfel au fost
exclusi de la tratament 8 pacient cu varsta peste 70 ani, intervalul de varsta pentru pacientii exclusi
fiind cuprins intre 75 ani – 78 ani.
4.2. Evaluarea datelor generale ale loturilor stu diate
Analiza datelor generale ale pacientilor studiati este impartita astfel :
➢ lotul A , pacienti care au efectuat tratament cu Peg -INF + Ribavirina + Telaprevir ( Inhibito r de
proteaza de prima generatie,NS3/4A ) , 24 pacienti ;
0 20 40 60 80 100 120 140CH CHILD B/CAfectiuni cardio-respiratorii severeDiabet zaharat necontrolatPsihoze/Depresie Co-infectie HIV
CH CHILD B/CAfectiuni cardio-
respiratorii severeDiabet zaharat
necontrolatPsihoze/Depresie Co-
infectie HIV
Serie1 128 74 58 46 4

99
➢ lotul B, pacienti care au urmat tratament cu scheme interferon free (inhibitor de polimeraza,
inhibitor de NS5A ± Ribavirina ), 52 pacienti ;
➢ lotul C, martor care cuprinde pacienti cu HVC evaluati clinic si paraclinic in perioada 2016 –
2018 dar care nu a u indeplinit criteriile de eligibilitate in vederea includerii la terapia antivirala, 154
pacienti, dintre acestia 94 pacienti au participat la evaluarea calitatii vietii pacientilor cu HVC, alaturi
de pacientii din lotul B in numar de 30, la care s -a obt inut acordul pentru partic iparea la studiu privind
calitatea vietii pacientilor cu HVC tratati cu scheme interferon free comparativ cu pacientii netratati.
Pentru evaluarea Calitatii vietii pacientilor cu HVC, s -a folosit Chestionarul SF – LDQOL
elaborat pentru aprecierea calitatii vietii pacientului hepatic . [256]
Acest chestionar este util pentru aprecierea relatiei dintre calitatea vietii pacientului cu afectiune
hepatica cronica si evaluarea modului in care acesta constientizeaza imbunatatirea calitatii vietii dupa
efectuarea tratamentului. Pentru un rez ultat cat mai elocvent este util a se efectua acest chestionar
inainte si dupa efectuarea tratamentului antiviral.
Rezultatele si analiza datelor Chestionarului SF – LDQOL confirma necesitate ev aluarii calitatii
vietii pacientilor cu afect iuni hepatice cronice, periodic, inainte si dupa efectuarea terapiei antivirale
dar totodata este utila aplicabilitatea acestuia si la distanta de la terminarea tratamentului atunci cand
se efectueaza controlul la 12 saptamani de la finalizarea tratamentul ui (SVR), cu scopul monitorizarii
cat mai eficiente a calitatii vietii pacientului precum si impactul psihologic al bolii hepatice asupra
calitatii vietii.
4.2.1.Lotul A de studiu :
Cuprinde 24 pacient i cu Hepatita cronica virala C si genotip 1, care au urmat terapie antivirala cu
: PegINF -α si Ribavirina la care s -a adaugat inhibitor de proteaza NS3 /4A (Telaprevir ).
Tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă (DAA) a crescut rat a de răspuns
virologic susținut (SVR) la pacientii cu Hepatita cronica virala C, genotipul 1 și a determinat scurtarea
duratei tratamentului la mulți pacienți, dar acești agenți au o barieră scăzută la rezistență.
Studiile inițiale de monoterapi e, au evidențiat o suprimare promptă a virusului și apariția rapidă
a rezistenței, necesitând administrarea acestora împreună cu interferon alfa și ribavirină pentru
prevenirea rezistenței, la 12 săptămâni și 24 de săptămâni după oprirea tratamentului cu
DAA.[258,259]
Studiul efectuat pe acest lot de pacienti, analizeaza tripla terapie din punct de vedere a
tolerabilitatii si eficientei doar pe perioada administrarii DAA(Telaprevir timp de 12 saptamani ).

100
Durata asocierii terapiei cu DAA (Tel aprevir 2250 mg / zi, 750 mg la 8 ore, dupa masa) la
tratamentul standard a fost de 3 luni, cu rezultate remarcabile virusologice, ceea ce dorim sa evidentiem
prin studiul nostru.
Pacientii inclusi in studiu au fost evaluati clinic si biologic ata t inainte de terapie cat si post
terapeutic.
S-au efectuat: – teste diagnostice pentru detectarea anticorpilor HCV prin metoda izoenzimatica
ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay);
– teste moleculare in vederea detectarii genotipului viral si pentru evaluarea
incarcaturii virale prin metoda PCR ( Cobas 6800, Roche Molecular Diagnostics) pentru confirmarea
diagnosticului ;
Determinarea incarcaturii virale s -a efectuat la inceputul terapiei si la finalizar ea acesteia.
S-au efectuat teste hematologice ( HLG ), teste biochimice ( GOT (ALT), GPT (AST), GGT,
FA, uree, creatinină , INR, albumina serica;
Evaluarea gradului de fibroza hepatica s -a efectuat prin biopsie hepatica sau prin teste
noninvazive ( Fibroscan, Fibrotest ).

Rezultate pentru lotul A de studiu .
4.2.1.1. Repartitia pacientilor in functie de gen
Am constatat ca pentru lotul studiat, din totalul de 24 pacienti , predomina sexul masculin 16
pacienti (65,2%) comparativ cu sexul feminin 8 pacienti ( 34,8% ),cu un raport barbati/femei 1.87: 1.
Aceasta distributie a cazurilor este in conco rdanta cu datele din literatura de specialitate care
raporteaza o prevalenta mai mare a bolii hepatice cronice si in special a infectiei cu virusul VHC la
sexul masculin, un raport barbati/femei 1,9: 1 272

Tabel 6 : Repartitia pacientilor in funct ie de gen
Numar total pacienti studiu 24
Gen Frecventa Procent %
Barbati 16 65,2%
Femei 8 34,8%

101

Figura 6 : Distributia pacientilor in functie de gen

4.2.1.2 Repartitia pacientil or in functie de mediul de provenienta
Studiile epidemiologice efectuate asupra hepatitelor virale,in diferite zone geografice,au demonstrat
o incidenta mai mare a patologiei in mediul rural .[260,261]
In studiul meu, in privinta distributiei teri toriale, a predominat mediu l urban din totalul de 24
pacienti, 20 (83,3%) au provenit din mediul urban iar 4 ( 16,7% ) din mediul rural.

Tabel 7. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta
Numar total pacienti studiu 24
Frecventa Proce nt%
Urban 20 83,3%
Rural 4 16,7%

Figura 7. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta

65,2%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 181
femei
barbati34,8 %
20
424
urban rural total pacienti

102
4.2.1.3.Caracteristici socio -demografice ale pacientilor din studiu
Romania are o prevalenta ridicata pentru infectia VHC, cu o pre valenta generala de 3,23 % in
randul populatiei adulte si diferente semnificative intre zonele rurale si urbane [260,261] .
Pentru pacientii din studiul nostru se evidentiaza o predominenta a mediului urban si totodata un
numar mai mare al pacienti lor de sex masculin (65%),comparativ cu pacientii de sex feminin (35%),ce
provin din mediul urban(p  0,005 semnificativ statistic).
Aceasta diferenta in ceea ce priveste mediu l de provenienta este posibil posibil datorita accesului
mai facil al pa cientilor din aceste zone la mijloacele de informare,posibilitatile de investigare,
diagnostic si tratament.
Din mediul rural, provin un numar redus de pacienti,cu o predomin enta a sexului masculin
Numarul redus al pacientilor proveniti din mediul rural este posibil datorita aderentei scazute a
populatiei din mediul rural la controalele medicale periodice precum si asistentei medicale precare din
mediul rural.
Tabel 8. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta s i sex

Figura 8. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta si sex

02468101214
urban rural
barbati 13 3
femei 7 1Caracteristici socio -demografice
barbati
femei16 Barbati
8 Femei 24
pacie nti Urban
20
pacienti 13 Barbati

7 Femei
Rural
4 pacienti 3 Barbati
1 Femeie

103

4.2.1.4. Distributia pacientilor in functie de var sta
La nivelul intregului grup de pacienti, s -a constatat o incidenta mai mare la persoanele cu varste
cuprinse intre 50 – 59 ani (50%), respectiv 40 – 49 ani (38%), 30 – 39 ani (8%), 60 -69 ani (4%).Varsta
pacientilor din lotul studiat incadrandu -se intre 32 – 64 ani.
Varsta medie : 48 ani ± 7,376.
Tabel 9. Repartitia pacientilor pe grupe de varsta
Varsta Frecventa Procent
30 – 39 ani 2 8%
40 – 49 ani 9 38%
50 – 59 ani 12 50%
60 – 69 ani 1 4%

Figura 9. Distributia pacientilor pe grupe de v arsta

4.2.1.5. Distributia pacientilor diferentiat pe grupe de varsta si gen
Pentru pacientii lotului studiat, se observa o diferenta semnificativa in ceea ce priveste repartitia
acestora in functie de varsta si gen. Se constata o pondere a proximativ egala a sexului masculin si
feminin la grupa de varsta 50 – 59 ani, dar cu o predominenta a sexului masculin la grupa de varsta 40
– 49 ani. Pentru toate grupele de varsta predomina sexul masculin.

30-39 ani
8%
40-49 ani
38%50-59 ani
50%60-69 ani
4%
30-39
40-49
50-59
60-69

104
Figura 10. Distributia pacientilor pe grup e de varsta la barbati

Figura 11. Distributia pacientilor pe grupe de varsta la femei

4.2.1.6. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta, varsta si sex
Se observa o predominenta a pacientilor de sex masculi n,cu varsta cuprinsa intre 40 -49 ani, ce
provin din mediul urban,urmata de grupa de varsta 50 -59 ani, respectiv 30 -39 ani, observandu -se o
incidenta crescuta in grupul de studiu, a pacientilor de sex masculin di n mediul urban.
In privinta sexul fem inin, se observa o predominenta pentru grupa de varsta 50 -59 ani, ce provin
din mediul urban, cu o incidenta egala in ceea ce priveste varsta pentru grupul 30 -39 ani si 40 -49 ani.
189
1
012345678910
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani
nr.barbati
1 16
01234567
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani
nr femei

105
Pentru mediul rural se ob serva o incidenta crescuta la pacientii de sex feminin grupa de varsta 40
– 49 ani.
Figura 12. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta,varsta si gen

Din punct de vedere al repartitiei pacientilor in func tie de mediul de provenienta,varsta si gen, se
observa diferente semnificative astfel :
▪ pentru intervalul de varsta 30 – 39 ani, se evidentiaza o predominenta a genului masculin,
comparativ cu cel feminin, pentru mediul de provenienta urban, fara sa exist e diferente semnificative
statistic, iar pen tru mediul de provenienta rural exista o egalitate pentru genul masculin si feminin.
▪ pentru intervalul de varsta 40 – 49 ani, se remarca o predominenta a genului masculin, pentru
mediul de provenienta urban,comp arative cu genul feminin, cu diferente semni ficative statistic ( p <
0,002), iar pentru mediul de provenienta rural , predomina genul feminin, comparativ cu cel masculin,
fara a se evidentia dferente semnificative statistic.
▪ pentru intervalul de varsta 50 – 59 ani, predomina pentru mediul de provenien ta urban, genul
masculin,comparativ cu cel feminin,fara sa existe diferente semnificative statistic,iar pentru mediul de
provenienta rural,exista egalitate pentru genul masculin si feminin.
In concluzie pentru lotul studiat predomina genul masculin, grupa de varsta 40 – 49 ani, mediul de
provenienta urban.In ceea ce priveste mediul de provenienta rural nu se observa diferente semnificative
statistic pe grupe de varsta si gen.

012345
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani
barbati( urban) 3 5 4 1
barbati (rural) 1 1 1
femei ( urban) 2 2 3
femei ( rural) 1 2 1
barbati( urban) barbati (rural) femei ( urban) femei ( rural)

106
4.2.1. 7. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei la moment ul initierii terapiei antivirale.

Tabelul 10. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei
Grad fibroza Frecventa Procent %
F3 13 54,17 %
F4 11 45,83%
Total 24 100%

Figura 13. Repartitia pacientilor in functie de gradul fibrozei

Pentru lotul studiat, din punct de vedere al gradului fibrozei la momentul initierii terapiei antivirale,
se constata o predominenta a fibrozei F3,13 pacienti (54,17 %), comparativ cu fibroza
F4,11pacienti(45,83%).
Datele obtinute nu sunt semni ficative statistic pentru lotul studiat, diferentele intre pacientii cu grad
de fibroza F3 comparativ cu pacientii cu fibroza F4 sunt reduse, fara semnificatie statistica.
Determinarea gradului de fibroza s -a efectuat prin scorul Metavir, pentru toti pacient ii lotului studiat.
4.2.1.8. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapia anterioara cu PegINF PegINFα –
2a sau PegINFα -2b in comb inatie cu Ribavirin a (RBV)
Din punct de vedere al raspunsului la terapia anterioara cu PegINF --2a sau PegINF -2b in
combinatie cu Ribavirina, pacientii lotului studiat, au fost grupati in null responder ( 6 p acienti ) si
partial responder (18 pacienti). Null responder se refera la pacientii care pot prezinta oricand pe
parcursul tratamentului o scadere a viremie i  0,5 log10 fata de nivelul de baza.
F3F4GRAD FIBROZA
F3
F445,83%54,17%

107
Partial responder se refera la pacientii care prezin ta o scadere a viremiei cu ≥ 2 log10 fata de nivelul
de baza la 12 saptamani de la începutul tratamentului, dar cu un ARN HCV detectabil în săptămâna
24, la acești pacienți se întrerupe tratamentul antiviral în săptămâna 24 .
Tabel 11. Distributia pac ientilor in functie de raspunsul la terapia cu PegINF si Ribavirina

Figura 14. Repartitia pacientilor in functie de raspunsul la terapia cu PegINF si Ribavirina

Evaluarea pacientilor lotului studiat,din punct de vedere al rasp unsului la terapia anterioara cu
PegINF si Ribavirina,pune in evidenta o predominenta a pacientilor partial responder 75% (18
pacienti), comparativ cu pacientii null responder 25% (6 pa cienti).
Pacientii au fost clasificati si in : naivi ( fara tratam ent anterior ) 6 pacienti (25%) si experimentati
(au efectuat anterior terapie antivirala cu PegINF ± Ribavirina, fiind null responderi sau partial
responderi), 18 pacienti (75%).

0 5 10 15 20Null responderPartial responder
6 pacienti (25%)18 pacienti (75%)Total
pacienti 24 6 pacienti null responder
18 pacienti partial responder

108
Figura 15. Repartitia pacientilor in naivi si experimentati

4.2.1.9 .Distributia pacientilor din punct de vedere al genotipului si ARN -VHC la initierea triplei
terapii cu DAA.
Datele epidemiologice privind infectia VHC in Romania au pus accent imp ortant pe genotiparea
VHC pentru includerea pacientilor in terapia cu D AA aceasta fiind disponibila numai pentru GT 1a,1b
si 4, durata tratamentului fiind diferita in functie de GT .262 Studiile efectuate au evidentiat o
prevalenta de 99,6 % pentru GT 1b la pacientii cu hepatita cronica C si fibroza avansata in
Romania.Preze nta GT non -1b, fiind mai frecventa in Bucuresti in special la barbati si la o varsta mai
mica, existand diferente semnificative privind distribuirea acestor cazuri in Romania. 263
Figura 16. Distributia pacientilor din punct de vedere a genotipului si AR N-VHC la initierea triplei
terapii.

S-a efectuat genotiparea la toti pacientii inclusi in studiu, determinandu -se GT -1 si ARN -VHC cu
valoare > 10.000UI /ML,indeplinindu -se astfel criteriile de includere la tripla terapie cu DAA.

Naivi
25%
Experimentati
75%
Naivi Experimentati
G E N O T I P 1 A R N -V H C > 1 0 , 0 0 0
U I / M L24 24

109
4.2.1.1 0. Evaluarea evolutiei pacientilor lotului A din punct de vedere al raspunsului la tratament,
al eficientei si tolerabilitatii.
Principalul scop al administrarii terapiei antivirale cu DAA ( inhibitor de proteaza de prima
generatie NS3/4A), a fost ob tinerea unei negativari virale sustinute. La paci enții infectați cu VHC,
genotip 1, șansele unui răspuns virologic susținut (SVR) cu standardul anterior de tratament (Peg -IFN-
α + ribavirină) sunt de numai 40 -50%.
Terapia triplă, cu DAA în asociere cu Peg-IFN-α + ribavirină, a fost considerat noul st andard de
îngrijire a tratamentului cronic de hepatită C la pacienții infectați cu genotipul 1 [264,265].
Tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă (DAA) a crescut rata de răspuns virolo gic
susținut (SVR) la infecția cu genotipul 1 și scurtarea duratei tratamentului la mulți pacienți, dar acești
agenți au o barieră scăzută la rezistență.
Studiile initiale de monoterapie ale DAA, au prezentat o suprimare promptă a activității virale și o
apariție rapidă de rezistență, necesitând ca aceștia să poată fi administrați împreună cu un interferon
alfa și ribavirină pentru a preveni rezistența, la 12 săptămâni și 24 de săptămâni după oprirea
tratamentului DAA [258,259].
Răspunsul la t ratament se ev aluează prin negativarea viremiei, adică ARN -VHC cantitativ
nedetectabil prin tehnica PCR.
Am analizat efectul terapiei triple, incluzând DAA (Telaprevir timp de 12 săptămâni) în ceea ce
privește tolerabilitatea și eficiența. S -a deter minat răspunsul virusologic precoce, si anume, negativarea
viremiei sau scăderea acesteia cu 2log la 12 săptămâni de tratament (RVP).
Figura 17. Distributia pacientilor in functie de ARN – VHC nedetectabil la finalul tratamentului.

18 19 20 21 22 23 24 25Total pacientiARN-VHC nedetectabil la final tratament cu
DAA
Total pacientiARN-VHC nedetectabil la final tratament cu
DAA
Serie1 24 20

110
Din c ei 24 pacienti care au urmat tratamentul, 20 pacienti au obtinut dupa 12 saptamani de
tratament, ARN -VHC nedetectabil,ceea ce reprezinta un procent de 83%, comparativ cu cei 4 pacienti
la care ARN -VHC a avut o valoare  2 log , reprezentand un procent de 17%, cu o valoare
semnificativa statistic (p  0,02) .
Tabel 12. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapie
Schema
tratament ARN -VHC la 12 saptamani de terapie
Nedetectabil Scadere cu 2log10
PegINF + Ribavirina +
Telaprevir 20 pacienti 83% 4 pacienti 1 7%

Figura 18. Repartitia pacientilor in functie de raspunsul la terapie

Inainte de era DAA, raspunsul virusologic sustinut (SRV), cu terapia standard PegINF si
Ribavirina era de doar 40 -50 %. Tripla terapie cu DAA in combinatie cu PegINF  si Ribavirina a fost
considerate terapia standard pentru pacientii cu hepatita cr onica virala C si genotip 1,datorita obtinerii
unui RVS de 83,3%, dupa 12 saptamani de tratament.
Tolerabilitatea a fost variab ila.In cele ce urmeaza voi prezenta cele mai frecvente reactii adverse
ale triplei terapii,intalnite la lotul de pacienti studiat.
Noile antivirale cu actiune directa (DAA),au revolutionat tratamentul hepatitei cronice virale C
determinand o rata de vindecare de 95 -99% și prezentând un profil de siguranță mai bun în comparație
cu regimurile vechi pe bază de Interferon si Ribavirina.
83%17%
ARN-VHC nedetectabil
ARN-VHC scadere cu <2log10

111
Voi prezenta pe scurt definitiile efectelor adverse din punctul de vedere al Administratiei SUA
pentru alimente s i medicamente. Un efect advers a fost definit ca orice eveniment medical
necorespunzător asociat cu utilizarea unui medica ment la om, indiferent dacă a fost sau nu a fost
considerat legat de droguri.
Efectele adverse severe au fost definite ca moart ea, orice eveniment care pune viața în pericol,
admiterea în spital, spitalizarea prelungită, incapacitatea persistentă sa u semnificativă sau întreruperea
substanțială a capacității de a desfășura funcții normale de viață, anomalia congenitală / defecțiune a
congenitală sau orice eveniment considerat grav din punct de vedere medical .266
Pentru pacientii lotului A de studiu reactiile adverse cele mai frecvente sunt prezentate in cele ce
urmeaza conform tabelului de mai jos.
Tabelul 13. Distributia pacientilor lotului de studiu in functie de prezenta reactiilor adverse
Nr Reacti e adversa Frecventa Procent %
1. Anemie 17 pacienti 70,8%
2. Leucopenie 10 pacienti 41,6%
3. Trombocitopenie 14 pacienti 58,3%
4. Hiperbilirubinemie 3 pacienti 12,5%
5. Hiperuricemie 8 pacienti 33,3%
6. Hipocalcemie 4 pacienti 16,6%
7. Scadere ponderala 4 pacienti 16,6%
8. Prurit anal 4 pacienti 16,6%

Din punct de vedere al reactiilor adverse generale, cea mai frecventa a fost anemia 17 pacienti
(70,8%), ur mata de trombocitopenie 14 pacienti (58,3%), leucopenie 10 pacienti (41 ,6%),
hiperuricemie 8 pacienti (33,3%), hipocalcemie 4 pacienti (16,6%), scadere ponderala 4 pacienti
(16,6%), prurit anal 4 pacienti (16,6%) si hiperbilirubinemie 3 pacienti (12,5%).

112
Figura 19. Repartitia pacientilor in functie de prezenta reactiilor adverse

Tabel 14. Distributia pacientilor din punct de vedere al severitatii reactiilor adverse
Nr Reactii adverse usoara moderata severa
1 Anemie 5 pacienti (20,8%) 8 pacienti (47%) 4 pacienti ( 24%)
2 Leucopenie 7 pacienti (70%) 3 pacienti (30%) 0
3 Trombocitopenie 9 pacienti (64%) 5 pacienti (36%) 0
4 Hiperbilirubinemie 3 pacienti (12,5%) 0 0
5 Hiperuricemie 3 pacienti (38%) 0 5 pacienti (63%)
6 Hipocalcemie 2 pacienti ( 50%) 0 2 pacienti (50%)
7 Scadere ponderala 4 pacienti (16,6%) 0 0
8 Prurit anal 4 pacienti (16,6%) 0 0

0510152017
1014
38
4 4 4
Reactii adverse

113

Figura 20. Repartitia pacientilor lotului de studiu in functie de prezenta reactiilor adverse

Principala reactie adversa pentru lot ul de studiu este anemia prezenta la 17 pacienti (70,8%),dintre
acestia 8 pacienti (47%) au prezentat anemie m oderata cu o valoare a Hb cuprinsa intre 9.99 -9,9 g/dl,
5 pacienti (20,8%) au prezentat anemie usoara cu o valoare a Hb cuprinsa intre 10,0 – 10,9 g/dl, 4
pacienti (24%) prezentand anemie severa cu o valoare a Hb cuprinsa intre 7.00 – 8.9 g/dl.Fig 21
Figura 21. Distributia pacientilor in functie de severitatea anemiei

Din totalul pacientilor care au prezentat ca reactie a dversa anemia (17 pacienti), 9 pacienti (52,9%)
au fost de sex masculin si 8 pacienti (47 %) de sex feminin. D in punct de vedere al severitatii anemiei,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10AnemieLeucopenieTrombocitopenieHiperbilirubinemieHiperuricemieHipocalcemieScadere ponderalaPrurit anal
Anemie LeucopenieTrombocito
penieHiperbilirubi
nemieHiperuricem
ieHipocalcemi
eScadere
ponderalaPrurit anal
severa 4 0 0 0 5 2 0 0
moderata 8 3 5 0 0 0 0 0
usoara 5 7 9 3 3 2 4 4Reactii adverse
severa
moderata
usoara
0 1 2 3 4 5 6 7 8anemie usoaraanemie moderataanemie severa
Gradul anemie4 pacienti
8 pacienti
5 pacienti

114
din totalul de 5 pacienti cu anemie usoara, 3 pacienti au fost de sex masculin si 2 pacienti de sex
feminin.
Anemie moderata au prezentat 8 pacienti,dintre acestia 3 pacienti au fost de sex masculin si 5
pacienti de sex feminin.In cadrul anemiei severe tin totalul de 4 pacienti, 2 pacienti au prezentat anemie
usoara si 2 pacienti anemie severa. Fig 2 2
Figura 22. Distributia pacientilor in functie de severitatea anemiei si gen

Din punct de vedere al severitatii anemiei si gen, se evidentiaza o predominenta a sexului
masculin(9 pacienti),comparativ cu sexul feminin(8 pacient i),fara sa existe insa o diferenta
semnificativa statistic (p < 0,0704). Forma moderata de anemie a predominat la sexul feminin
comparativ cu sexul masculin, cu o egalitate masculin/feminin din punct de vedere al anemiei severe.
Urmatoarea reactie a dversa ca frecventa a fost trombocitopenia prezenta la 14 pacienti
(58,3%),dintre acestia 9 pacienti (64%) au prezentat trombocitopenie usoara cu o valoare a
trombocitelor cuprinsa intre 100.000 – 124.999 / mm3, 5 pacienti (36%) au prezentat trombocitopeni e
moderata cu o valoare a trombocitelor intre 50.000 – 99.999 / mm3. Fig 23
Figura 23. Distributia pacientilor in functie de gradul trombocitopeniei

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18usoaramoderataseveratotal
usoara moderata severa total
femei 2 5 2 8
barbati 3 3 2 9
Nr total pacienti cu anemie 5 8 4 17
femei
barbati
Nr total pacienti cu anemie
0 2 4 6 8 10usoaramoderata
Gradul trombocitopeniei5 pacienti
9 pacienti

115
Din punct de vedere al gradului trombocitopeniei si gen, se observa o egalitate in cee ace priveste
sexul masculin si feminin,cu o diferentiere in cadrul severitatii trombocitopeniei in ceea ce priveste
sexul masculin,care predomina in forma usoara de trombocitopenie,cu o diferenta semnificativa
statistic (p < 0,012),comparativ cu forma moderata de trombocitopenie in care predominant este sexul
feminin,cu o diferenta semnificativa statistic (p < 0,024).Fig 24
Fig 24.Distributia pacientilor din punct de vedere al severitatii trombocitopeniei si gen

Leucopenia,urmatoa rea reactie adversa a fost prezenta la 10 pacienti (41,6%),7 pacienti (70%) au
prezentat leucopenie usoara, cu o valoare a leucocitelor cuprinsa intre 2000 – 2500/mm3, 3 pacienti
(30%) au prezentat leucopenie moderata, cu o valoare a leucocitelor cuprinsa intre 1500 –
1999/mm3. Fig 25
Figura 25. Distributia pacientilor in functie de gradul leucopeniei

0 1 2 3 4 5 6 7usoaramoderata
Gradul leucopeniei3 pacienti
7 pacienti
0 2 4 6 8 10 12 14 16usoaramoderatatotal
usoara moderata total
femei 3 4 7
barbati 6 1 7
Nr total pacienti cu trombocitopenie 9 5 14
femei
barbati
Nr total pacienti cu trombocitopenie

116
Din punct de vedere al gradului leucopeniei si gen, din totalul de 10 pacienti, distributia in functie
de gen evidentiaza o predominenta a sexului feminin comparativ cu sexul masculin, fara sa se observe
o diferenta semnificativa statistic ( p < 0,08 32).
In cadrul leucopeniei atat pentru forma usoara cat si pentru cea moderata se observa o pondere mai
mare a sexului feminin comparati v cu cel masculin,fara sa se evidentieze diferente semnificative
statistic.Fig 26
Figura 26.Repartitia pacie ntilor in functie de gradul leucopeniei si gen

Hiperuricemia a fost prezenta la 8 pacienti (33,3%),dintre acestia 5 pacienti (63%) au prezentat
hiperuricemie severa cu o valoare a acidului uric cuprinsa intre 12,1 – 15,0 mg/dl si 3 pacienti (3 8%)
au prezentat hiperuricemie usoara cu o valoare a acidului uric cuprinsa intre 7,5 – 10,0 mg/dl. Fig 27
Figura 27. Distributia pacientilor in functie de gradul Hiperuricemiei

0 2 4 6 8 10 12usoaramoderatatotal
usoara moderata total
femei 4 2 6
barbati 3 1 4
Nr total pacienti cu leucopenie 7 3 10
femei
barbati
Nr total pacienti cu leucopenie
0 1 2 3 4 5usoarasevera
Hiperuricemie5 pacienti
3 pacienti

117
Din punct de vedere al gradului hiperuricemiei si gen, se obser va o predominenta a sexului masculin
comparativ cu cel feminin, atat in forma severa cat si in cea usoara predomina sexul masculin insa fara
diferente semnificative statistic ( p < 0,0840). Fig 28
Figura 28. Distributia pacientilor in functie de gradul leucopeniei si gen

Hipocalcemia a fost prezenta la 4 pacienti (16,6%),dintre acestia 2 pacienti (50%),au prezentat
hipocalcemi e severa cu o valoare a calciului seric intre 6,1 – 6,9 mg/dl, si 2 pacienti (50%) au prezentat
hipocalcemie u soara cu o valoare a calciului seric intre 7,8 – 8,4 mg/dl. Fig 29
Figura 29. Distributia pacientilor in functie de gradul Hipocalcemiei

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9usoaraseveratotal
usoara severa total
femei 1 2 3
barbati 2 3 5
Nr total pacienti cu
Hiperuricemie3 5 8
femei
barbati
Nr total pacienti cu Hiperuricemie
0% 20% 40% 60% 80% 100%usoarasevera
Hipocalcemie2 pacienti
2 pacienti

118
Din punct de vedere al gradului hipocalcemiei si gen, se evidentiaza o predominenta a sexului
feminin pentru forma severa in timp ce forma usoara de hipocalcemie a predominat la sexul
masculin. Fig 30
Figura 30. Distributia pacientilor in functie de gradul hipocalcemiei si gen

Scaderea ponderala a fost intalnita ca reactie adversa la 4 pacienti (16,6%), acestia prezentand o
scadere in greutate in procent de 5 -9 % comparativ cu greutatea initiala la momentul initierii terapie i
antivirale,incadrandu -se in forma usoara de scadere ponderala.
Pruritul anal a fost prezent ca reacti e adversa la 4 pacienti (16,6%),descris de acestia ca forma
usoara,ce s -a remis odata cu finalizarea terapiei.
Tabelul 15. Rezultate de laborator pentru lotul de pacienti
Parametri Reactii adverse Usoare Moderate Severe
Hemoglobina Anemie 10.0 -10.9 g/dl 9.99 – 9.9 g/dl 7.0 – 8.9 g/dl
Leucocite Leucopenie 2000 – 2500/mm3 1500 –
1999/mm3 1000 –
1499/mm3
Trombocite Trombocitopenie 100.000 –
124.999/m m3 50.000 –
99.999/mm3 25.000 –
49.999/mm3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5usoaraseveratotal
usoara severa total
femei 0 2 2
barbati 2 0 2
Nr total pacienti cu
Hipocalcemiei2 2 4
femei
barbati
Nr total pacienti cu Hipocalcemiei

119
Bilirubina
totala Hiperbilirubinemie >/ = 1.1 pana la/ =
1.5 x ULN >/= 2.5 pana la
</= 5.00 x ULN > 5.00 x ULN
Acid uric Hiperuricemie 7.5 – 10.0 mg/dl 7.0 – 7.7 mg/dl 12.1 – 15.0
mg/dl
Calciu seric Hipocalcemie 7.8 – 8.4 mg/dl 7.8 – 8.4 mg/dl 6.1 – 6.9 mg/dl
Greutate
corporala Scadere ponderala 5-9 % scadere
ponderala, de la
initierea terapiei 10 – 19 %
scadere
ponderala de la
initierea terapiei >19% scadere
ponderala de la
initierea terapiei

4.2.2.Concluzii p entru Lotul A:
❖ Anemia este principala reactie adversa evidentiata la > 50% din pacientii studiului,
prezenta la 17 pacienti ( 70,8%), din totalul de 24 pacienti. A predominat forma moderata de anemie
(8 pacienti,47%), urmata de forma usoara (5 pacienti,2 0,8%),forma severa fiind prezenta la 4 pacienti
(24 %).
❖ Nu s -au evidentiat difer ente semnificative in ceea ce priveste repartitia pacientilor in
functie de gen, anemia fiind intalnita atat la pacienti de sex masculin ( 9 pacienti ), cat si la pacienti de
sex feminin ( 8 pacienti ), fara diferente semnificative statistic. (p < 0,0704)
❖ Forma moderata de anemie, a predominat la sexul feminin comparativ cu sexul
masculin, in timp ce forma usoara a fost predominenta la sexul masculin, iar cea severa a fost prez enta
in egala masura atat la barbati cat si la femei.
❖ La pacientii cu anemie sev era s -a redus doza de Ribavirina la 600 mg / zi si nu a fost
intrerupta administrarea de Telaprevir. Un pacient cu Hb = 7,5 g/dl, a necesitat reducerea dozei de
Ribavirina si a dministrare de transfuzie de sange izogrup,izoRh.
❖ Trombocitopenia a fost urmatoa rea reactie adversa prezenta la > 50% din pacientii
studiului,14 pacienti ( 58,3%), dintre acestia 9 pacienti (64%) au prezentat o forma usoara de
trombocitopenie si 5 pacienti (36%), au prezentat trombocitopenie moderata.
❖ Din punct de vedere al gradului t rombocitopeniei si gen, s -a evidentiat o egalitate in
ceea ce priveste genul masculin si feminin, cu diferente pe grupele de severitate peredominand la sexul
masculin forma uso ara de trombocitopenie,cu diferente semnificative statistic (p < 0,012), in timp de
pentru forma moderata de trombocitopenie se observa o predominenta a sexului feminin,cu diferente
semnificative statistic(p < 0,024). Nu a fost necesara intreruperea admini strarii Telaprevir.
❖ Leucopenia a fost prezenta la 41,6% din pacienti, cu o predo minenta o formei usoare
prezenta la 7 pacienti ( 70%), forma moderata fiind prezenta la 3 pacienti ( 30% ) si cu o pondere mai
mare a sexului feminin atat pentru forma usoara c at si pentru cea moderata, fara a exista diferente
semnificative statistic.

120
❖ Hipe ruricemia a fost prezenta la 8 pacienti (33,3%) si a predominat forma severa in
procent de 63% comparativ cu forma usoara prezenta in procent de 38%. Se observa o pondere mai
mare a pacientilor de sex masculin atat pentru forma severa cat si pentru cea uso ara,fara diferente
semnificative statistic ( p < 0,0840). Nu a fost necesara intreruperea tratamentului dar la pacientii care
au prezentat forma severa, cu valoare a acidului u ric cuprinsa intre 12,1 – 15 g/dl, s -a asociat Alopurinol
in doza de 300 mg / zi .
❖ Hipocalcemia a fost prezenta la 4 pacienti ( 16,6%), cu o pondere egala a formei severe
si usoare si o dispozitie egala in functie de gen, masculin si feminin. Nu a fost nece sara intreruperea
tratamentului.
❖ Scaderea ponderala prezenta la 4 pacienti (16,6 % ), predominand forma usoara cu o
pondere mai mare a sexului feminin 3:1. Nu a fost necesara intreruperea tratamentului sau modificarea
dozelor. Scaderea ponderala a reprezent at 5-9% din greutatea initiala a pacientului determinat prin
calcularea IMC la i nitierea triplei terapii.
❖ Pruritul anal prezent la 4 pacienti ( 16,6% ), a fost interpretat ca forma usoara
predominand la sexul masculin, tolerat pe tot parcursul triplei tera pii, reducandu -se pana la disparitie
odata cu finalizarea tratamentului.
❖ Hiperbilirubinemia a fost prezenta la 3 pacienti (12,5%), predominand forma usoara,
aceasta fiind prezenta la pacientii de sex masculin. Nu a necesitat intreruperea tratamentului.

4.2.3. Discutii pentru Lotul A:
❖ În toate studiile clinice, reacțiile ad verse cele mai frecvente la Telaprevir au fost erupții
cutanate, prurit, anemie, greață, hemoroizi, diaree, disconfort anorectal, disgeuzie (alterare a gustului),
oboseală, vărsături și prurit anal [265,267,268]. Erupțiile cutanate s -au dezvoltat la 56% di ntre subiecții
studiului și erupții cutanate severe au fost raportate la 4% dintre subiecții care au primit terapie
combinată cu Telaprevir [265,267,268]. În studiul nostru, nici un p acient nu a prezentat erupție
cutanată.
❖ Studiile clinice au aratat ca anemia este un eveniment advers comun asociat utilizarii
Ribavirinei sim ai recent utilizarii inhibitorilor de proteaza 269, in cazul nostru Telaprevir. Strategiile
optime pentru gest ionarea anemiei ar trebui sa inceapa prin stratificarea riscului fiecarui pacient pentru
dezvoltarea anemiei 269, in special prin evaluarea clara a comorbiditatilor inainte de initierea triplei
terapii.
❖ Trebuie luat în considerare un agent stimulant al eritropoietinei atunci când reducerea
dozei de ribavirină nu a fost adecvată si trebuie luata decizia de tratament a anemia (atunci cand

121
nivelurile de hemoglobină continuă să scadă în ciuda reducerilor dozei de Ribavirina). Studii cu agenti
de stimulare a eritropoietinelor au aratat numeroase l imitări, in orice caz, eritropoetina alfa 40.000 de
unități pe săptămână se pot administra cu succes pentru tratamentul anemiei atunci cand se dovedeste
necesitatea utilizarii acesteia 269.
❖ În ceea ce privește anemia, studiile clinice au arătat că 36% di ntre pacienți au avut valori
ale hemoglobinei mai mici sau egale cu 10 g / dl, în timp ce valorile hemoglobinei mai mici de 8,5 g /
dl au fost raportate la 14% dintre ele, similar cu observațiile din studiul nostru.
❖ Au fost raportate evenimente anorect ale la 29% dintre subiecții tratați cu tratament
combinat cu Telaprevir. Majoritatea acestor evenimente anorectale au inclus hemoroizi, disconfort
anorectal, prurit anal și arsură rectală, care au fost ușoare până la moderate în severitate [265,267,268].
❖ În studiul nostru, 4 pacienți (16,6%) au prezentat doar prurit anal care a dispărut după
terminarea tratamentului.
❖ Leucopenia a fost observată în studiu la aproximativ 40% dintre pacienți, fiind
predominant ușoară și fără implicații notabile asupra te rapiei.
❖ Trombocitopenia a fost prezentă la 50% dintre pacienți, predominant sub formă ușoară,
care nu necesită nicio ajustare a dozei de interferon.
❖ Infecția cronică cu VHC este o problemă de sănătate publică atât la nivel global, cât și
la nivel național , afectând preponderent persoanele active de vârstă mijlocie, socială și profesională.
Aceasta necesită implicarea specialiștilor în sensul optimizării permanente a terapiei pentru a menține
un cost / eficiență echilibrat.
❖ Terapia triplă, cu DAA adăugată la terapia standard, a demonstrat utilitatea acesteia, la
momentul efectuarii acestui studiu în ciuda diferitelor reacții adverse înregistrate, dar ratele ridicate de
reacție virală susținută justificau utilizarea acesteia.
❖ Tripla terapie a avut o durata d e viata scurta de la lansare pana la momentul la care nu a
mai fost recomandata atat de catre Asociatia Europeana pentru studiul ficatului ( EASL ) cat si de
Asociatia Americana pentru studiul bolilor ficatului ( AASLD ) in 2014, in principal datorita apar itiei
noilor molecule de DAA extrem de eficiente si sigure.
❖ Trei noi DAA HCV au fost licențiate în UE în 2014, pentru utilizarea ca parte a terapiilor
combinate pentru infecția cu VHC. Sofosbuvir este un inhibitor pan -genotopic al ARN -polimerazei
NS5B, polimerază dependentă de ARN -ul VHC, care prezintă un rol esenț ial în replicarea virală și care
este indicat în asociere cu al te medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice, a fost aprobat în
ianuarie 2014. Simeprevir, un al doilea DAA, de prima gen eratie NS3/4A inhibitor de protează activ
împotriva genotipuril or 1 și 4 a fost aprobat în mai 2014. Daclatasvir, un inhibitor pangenotipic al
NS5A, a fost aprobat în august 2014. Fiecare din aceste trei DAA, poate fi folosit ca o componenta a

122
unei triple terapii, in regim de combinare cu PegINF –  si Ribavirina, prod ucand rate SVR de 60 –
100% in functie de DAA utilizat, genotipul VHC, severitatea bolii hepatice 270.
❖ Alte noi molecule de DAA au fost aprobate si incluse in tratamentul pacientilor cu HVC
in 2015. Regimul oral ce contine Ombitasvir ( este un inhibitor al NS5A cu activitate antivirală
picomolară pangenotipică puternică ) – Paritaprevir (inhibitor al serin proteazei NS3 /4A) –Ritonavir
(inhibitor potent al enzimelor CYP3A4 și este utilizat ca b ooster farmacologic pentru
paritaprevir,crește semnificativ vâr furile și concentrațiile plasmatice ale paritaprevirului) si Da sabuvir
(un inhibitor de polimerază NS5B non -nucleozidică) cu sau fără Ribavirină, reprezinta o opțiune
terapeutica pentru pacien ții cu infecție cronică virala C, genotipul 1a (fără ciroză sau cu ciroză
compensată când este administrat cu Ribavirină) și g enotip 1b (fără ciroză sau cu ciroza compensata)
271.
❖ Datorita aparitiei de noi molecule DAA,cu eficienta dovedita,care actioneaza pe mai
multe genotipuri,astfel incat nu mai este necesara de terminarea genotipului viral la initierea terapiei.
❖ Nu este obligatorie asocierea Ribavirinei la tratament evitandu -se astfel cea mai
frecventa reactive adversa a acesteia anemia.
❖ Obiectivul studiului nostru a fost extins astfel spre evidentierea eficiente i si
tolerabilitatii schemelor de tratament interferon free pentru pacientii cu hepatita cronica virala C, prin
evaluarea ratei de raspuns viral ( SVR ) la sfarsitul trata mentului si la 12 saptamani de la finalizarea
acestuia.
4.3.Lotul B de studiu :
Lotul B de studi u cuprinde 54 pacienti cu hepatita cronica virala C care au urmat tratament cu
scheme interferon free in perioada 2015 – 2018, ce contin:
– Viekirax ( Ombi tasvir 12,5 mg / Paritaprevir 75 mg / Ritonavir 50 mg ) in doza unica , dupa masa,
dimineata.
– Exviera ( Dasabuvir 250 mg ), cu administrare la 12 ore, dupa mese.
Durata tratamentului a fost de 12 saptamani ( 84 zile ),cu respectarea criteriilor de in cludere si
excludere precum si a contraindicatiilor medicamentoase ale produsului.
Pacientii inclusi in studiu au fost evaluati clinic si biologic atat inainte cat si post terapeutic.
S-au efectuat: – teste diagnostice pentru detectarea anticorpilor HCV prin metoda izoenzimatica
ELISA ( Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay );
– teste moleculare in vederea detectarii genotipului viral si pentru evaluarea
incarcaturii virale prin metoda PCR ( Cobas 6800, Roche Molecular Diagnostics) pentru confirmarea
diagnosticului ;

123
Determinarea incarcaturii viral e s-a efectuat la inceputul terapiei si la finalizarea acesteia precum
si la 12 saptamani de la terminarea tratamentului.
S-au efectuat teste hematologice ( HLG ), teste biochimice ( GOT (ALT), GPT (AST), GGT,
FA, uree, creatinină , INR, albumina serica;
Examinarea ecografica a ficatului : s -a efectuat cu scopul evidentierii bolii hepatice
cronice,dimensiunea lobilor hepatici,pentru a descrie aspectul ficatului urmarind ecogenitatea, prezenta
nodulilor de regenerare, calibrul venei porte(sem n de hipertensiune portala ),semnele evidente de
ciroza hepatica.
Evaluarea gradului de fibroza hepatica s -a efectuat prin biopsie hepatica sau prin teste noninvazive
( Fibroscan, Fibrotest ).

Rezultate pentru lotul B de studiu

4.3.1. Repartitia pacientilor in functie de gen
In cazul pacientilor lotului B de studiu, se evidentiaza o predominenta a sexului feminin 28
pacienti (53,8%), comparativ cu sexul masculin 24 pacienti (46,2%),fara sa existe insa diferente
semnificative st atistic, cu un raport barbati : femei de 1,16 : 1.

Tabel 16. Repartitia pacientilor in functie de gen
Gen Numar total pacienti studiu 52
Frecventa Procent %
Masculin 24 46,2 %
Feminin 28 53,8%

Figura 31. Distributia pacientilor in functie de gen

Urban
Rural53,8%
46,2%

124
4.3.2. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta
Din punctul de vedere al mediului de provenienta se evidentiaza pentru lotul B de studiu o
predominenta a medi ului urban 34 pacienti (65,4 %),comparativ cu mediul rural 18 pac ienti
(34,6%),obiectivandu -se diferente semnificative statistic intre mediul urban / rural ( p < 0,003).

Tabel 17. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta
Mediul de
provenienta Numar total pacienti studiu 52
Frecventa Procent %
Urban 34 65,4 %
Rural 18 34,6%

Figura 32. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta

4.3.3. Caracteristici socio -demografice ale pacientilor din studiu
Dupa cum am precizat si in cazul lotului A de studiu, Romania are o prev alenta ridicata a infectiei
VHC,cu o prevalenta generala de 3,23% in randul populatiei adulte si diferente semnificative intre
zonele rurale si urbane 260, 261.
In ca zul pacientilor lotului B se mentine ca si in cazul lotului A o predominenta o m ediului urban
34 pacienti (65,4%),comparativ cu mediul rural 18 pacienti (34,6%), dar cu un numar mai mare al
pacientilor de sex feminin in mediul urban reprezentand 33,6% (22 pacienti),comparativ cu sexul
Urban Rural65,4%34,6 %

125
masculin unde procentul este de 18,4% (12 pacienti ) diferente semnificative statistic astfel ( p <
0,004 ).Pentru mediul rural se evidentiaza un numar de 18 pacienti (34,6%) observandu -se o
predominenta a sexului masculin 12 pacienti(4,15%),comparativ cu sexul feminin 6 pacienti (2,07%),
diferente consider ate semnificative statistic (p  0,007).
Tabelul 18. Distributi a pacientilor in functie de mediul de provenienta si sex

Figura 33. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta si sex

4.3.4. Distributia pacientilor in functie de varsta
Pentru lotul B de pacienti s -a constatat o incidenta mai mare a bolii la persoanele cu varsta cuprinsa
intre 50 -59 ani, 28 pacienti ( 53,8%), urmata de persoanele cu varsta cuprinsa intre 40 – 49 ani, 15
pacienti (28,8%). Varsta med ie 51 de ani. Varsta pacientilor incadrandu -se intre 33 – 61 ani. Media +
deviatia standard pentru lotul studiat = 51,44 ± 6,634.

05101520253035
barbati femei totalCaracteristici socio -demografice
urban
rural12 1222
634
1852
pacienti 28 Femei
24 Barbati Urban
34 pacienti 22 Femei
12 Barbati
Rural
18
pacienti 12 Barbati
6 Femei

126
Tabelul 19. Distributia pacientilor pe grupe de varsta
Varsta Frecv enta Procent %
30 – 39 ani 3 5,77%
40 – 49 ani 15 28,8%
50 – 59 ani 28 53,8%
60 – 69 ani 6 11,5%

Varsta minima a fost de 33 ani.
Varsta maxima a fost de 69 ani.
Media + deviatia standard pentru lotul studiat = 51,44 ± 6,634.
Figura 34. Repartitia pacientilor pe grupe de varsta

4.3.5. Distribu tia pacientilor diferentiat pe grupe de varsta si gen
Din punct de vedere al distributiei pacientilor pe grupe de varsta si gen, se observa o predominenta
pentru grupa de varsta 50 -59 an i,cu o frecventa mai mare pentru genul masculin fara a exista di ferente
semnificative statistic, masculin / feminin, urmata de grupa de varsta 40 -49 ani,cu o frecventa mai mare
a genului feminin, deasemeni fara diferente semnificative feminin / masculin.
30-39 ani
40-49 ani
50-59 ani60-69 ani
30-39 ani
40-49 ani
50-59 ani
60-69 ani

127
Urmatoarea grupa de varsta este 60 -69 ani, cu predominenta g enului feminin,observandu -se la
acesta grupa de varsta diferente semnificative statistic feminin / masculin (p  0,003).
Ultima grupa de varsta este 30 -39 ani, cu o frecventa a genului f eminin,fara diferente semnificative
statistic.
Figura 35. Distributia pacientilor pe grupe de varsta si gen

Figura 36. Distributia pacientilor pe grupe de varsta la barbati

Figura 37. Distributia pacientilor pe grupe de varsta la femei

05101520
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-61 ani
Barbati
Femei126916
12
15
0246810121416
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-61 ani
Barbati
1616
1
024681012
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-61 ani
Femei
2912
5

128
4.3.6. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta, varst a si gen
Din punct de vedere al repartitiei pacientilor in functie de mediul de provenienta,varsta si sex se
evidentiaza urmatoarele:
– pentru intervalul de varsta 30 – 39 ani, predo mina pacientii de gen feminin din mediul urban,urmat
pentru acelasi int erval de varsta de genul masculin,pacienti din mediul urban,pentru mediul rural, se
evidentiaza o egalitate gen masculin / feminin,respectiv mediul de provenienta urban si rural, fara
diferente semnificative statistic pentru acest interval de varsta.
– pentr u intervalul de varsta 40 – 49 ani,pentru mediul de provenienta urban,predomina pacientii de
gen feminin, comparativ cu genul masculin, iar pentru mediul de provenienta rural, predomina genul
masculin comparative cu genul feminin,observandu -se diferente s emnificative statistic din acest punct
de vedere ( p < 0,005).
– pentru intervalul de varsta 50 – 59 ani, se evidentiaza o predominenta a genului feminin,ce provine
din mediul urban,compa rativ cu genul masculin, observandu -se diferente semnificative statisti c(p <
0,002), in privinta mediului de provenienta rural, predomina genul masculin comparative cu cel
feminin, fara a exista insa diferente semnificative statistic.
– pentru intervalul de v arsta 60 – 69 ani, se evidentiaza o predominenta a genului feminin pent ru
mediul de provenienta urban,comparativ cu genul masculin, iar pentru mediul de provenienta
rural,predomina genul masculin,comparativ cu cel feminin fara sa existe insa diferente semn ificative
statistic in acest sens.
–
Figura 38. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta, varsta si gen

012345678910
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-61 ani
Barbati(urban) 2 3 6 1
Barbati (rural) 1 6 3 2
Femei (urban) 4 8 10 2
Femei (rural) 1 2 2 1
Barbati(urban) Barbati (rural) Femei (urban) Femei (rural)

129
4.3.7. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei la momentul initierii terapiei antivirale
interferon free.

Tabelul 20. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei
Grad fibroza Frecventa Procent 100% Cumulative percent
F2 13 25% 25
F3 33 63,5% 88,5
F4 6 11,5% 100.0
Total pacienti 52 100%

Pentru lotul B de pacienti,din punct de vedere al gradului fibrozei la momentul initierii terapiei
antivirale, se constata o predominenta a gradului de fibroza F3, 33 pacienti (63,5%), urmat de gradul
de fibroza F2, 13 pacienti (25%) si gradul de fi broza F4, 6 pacienti (11,5%).
Datele obtinute su nt semificative statistic pentru lotul studiat,existand diferente intre gradele de
fibroza, cu predominenta F3 , urmata de gradul de fibroza F2, ultimul fiind fibroza F4. ( p < 0,002).
Determinarea gr adului de fibroza s -a efectuat utilizand scorul Metavir, pentru toti pacientii lotului
studiat.

Figura 39. Repartitia pacientilor in functie de gradul fibrozei

4.3.8. Clasificarea Child – Pugh la pacientii cu grad al fibrozei F4
La pacientii cu grad al fibrozei F4, s -a efectuat scorul Child – Pugh p entru evaluarea severitatii bolii
hepatice cronice.
F2
25%
F3
63%F4
12%GRAD FIBROZA
F2 F3 F4

130
Scorul Child – Pugh include parametri usor determinabili si anume: albuminemia, ascita, bilirubina,
indicele de protrombin a si encefalopatia. Scorul se calculeaza prin insumarea acestor
parametri.I ncadrarea in clasele Child -Pugh se face astfel: Child A – 5-6 puncte;Child B – 7-9 puncte;
Child C – 10-15 puncte. Cu cat scorul Child -Pugh e mai mare cu atat creste gradul severit atii bolii
hepatice si prognosticul este mai prost.
Toti pacientii evaluati s-au incadrat in Clasa Child -Push A 5 -6 puncte.

Tabel 21. Distributia pacientilor cu fibroza F4 si Scorul Child – Pugh
Numar pacienti Grad fibroza Clasa Child – Pugh
6 F4 A ( 5 -6 puncte )

4.3.9. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapia anterioara cu PegINF (pacient
experimentat) sau (pacient naiv),care nu a urmat anterior terapie antivirala.
Din acest punct de vedere se evidentiaza o predominenta a pacien tilor naivi,care nu au urmat
terapie antivirala anterioara 32 pacienti (6 2%) si 20 pacienti experimentati (38%) care au urmat terapie
anterioara cu PegINF(PegINF -2a sau PegINF -2b ), in combinatie cu Ribavirina (RBV).
Tabel 22. Distributia pacientilor in naivi / experimentati
Frecventa Procent %
Naiv 32 62%
Experimenta t 20 38%
Total 52 100%

Figura 40. Repartitia pacientilor in naivi / experimentati

Naivi
62%Experimentati
38% 2032

131
Dintre pacientii experimentati 8 pacienti (40%) sunt null responder si 12 pacienti (60%) sunt
partial responder.Null responder se refera la pacie ntii care pot prezenta oricand pe parcursul
tratamentul o scadere a viremiei < 0,5 log10 fata de nov elul de baza.Partial responder se refera la
pacientii care prezinta o scadere a viremiei cu ≥ 2 log10 fata de nivelul de baza la 12 saptamani de la
inceput ul tratamentului, dar cu un ARN HCV detectabil in saptamana 24.
Tabel 23. Distributia pacie ntilor experimentati in functie de raspunsul la terapia anterioara cu
PegINF si Ribavirina

Figura 41. Repartitia pacientilor experimentati in functie de raspunsul la terapia anterioara cu
PegINF si Ribavirina

4.3.10. Distributia pacientilor din punct de vedere al ARN – VHC la initierea terapiei
Pentru toti pacientii lotului B s -a efectuat ARN -VHC la initierea terapiei antivirale, efectuandu -se
ulterior o distributie in functie de valoarea ARN -VHC < 600.000 UI/mL, respectiv ARN -VHC >
600.000 UI/ mL
Se evidentiaza o predominenta a pacientilor cu o valoare a ARN – VHC > 600.000 UI/mL la initiere
terapie antivitale (65,4%), urmata de pacientii cu o valoare a ARN – VHC < 600.000 UI/mL ( 34,6
%), obiectivandu -se diferente semnificative statistic ( p < 0,0035).

0 2 4 6 8 10 12null responderpartial responder12 pacienti
8 pacienti20 pacienti
experimentati 8 pacienti null responder
12 pacienti partial responder

132
Tabel 24. Valoarea ARN -VHC la initierea terapiei antivirale
Valoare ARN -VHC Frecventa Procent % Cumulative percent
< 600.000 UI / mL 18 34,6% 34,6
> 600.000 UI / mL 34 65,4% 100
Total 52 100%

Figura 42. Distributia pacientilor in functie de valoarea ARN -VHC la initierea terapiei

4.3.11. Evaluarea EDS inaintea terapiei antivirale interferon free
Pacientii lotului B, la care rezultatul evaluarii prin Fibromax evidentiaza u n grad al fibrozei F4
respecti v 6 pacienti (11,5%), au efectuat EDS pentru posibile complicatii si anume,varice esofagiene
sau gastrice, gastropatie portal hipertensiva. Investigatie efectuata conform protocolului CNAS.

Figur a 43. Pacienti care au efectua t EDS

0 5 10 15 20 25 30 35ARN-VHC < 600.000 UI/MLARN-VHC > 600.000UI/ML
18pacienti34 pacienti
0 10 20 30 40 50 60Total pacientiEDS6
52

133
Toti pacientii care conform protocolului au avut indicatie si au efectuat EDS au avut un rezultat
negativ pentru prezenta complicatiilor.

4.3.12. Distributia pacientilor in functie de valoarea transami nazelor serice TGO/TGP la initiere
terapie antivi rala
Toti pacientii lotului B de studiu au efectuat inainte de initierea terapiei interferon
free,determinarea transaminazelor serice,TGO/ TGP cu urmatoarele rezultate.

Tabel 25. Repartit ia pacientilor in functie de valoarea TGO / AST la ini tiere terapie
Valoare TGO/AST Frecventa Procent% Cumulative percent
1 x VN 6 11,5% 11,5
2 x VN 23 44,2% 55,8
3 x VN 23 44,2% 100
Total 52 100%

Figura 44. Repartitia pacientilor in functie de v aloarea TGO/AST la initiere terapie

Din punct de vedere al valorii TGO / AST la initierea terapiei antivirale se evidentiaza un numar
egal de pacienti (23 pacienti 44,2%), cu valori de 2 x VN si 3 x VN comparativ cu numarul pacientilor
cu va lori de 1 x VN, obiectivandu -se in acest caz diferente semnificative statistic ( p < 0,0025).

6 pacienti
23 pacienti23 pacienti
1 x VN
2 x VN
3 x VN

134
Tabel 26. Repartitia pacientilor in functie de valoarea TGP / ALT la initiere terapie
Valoare TGP/ ALT Frecventa Procent % Cumulative percent
1 x VN 5 9,6% 9,6
2 x VN 18 34,6% 44,2
3 x VN 23 44,2% 88,5
4 x VN 6 11,5% 100
Total 52 100

Din punct de vedere al valorii TGP/ALT la initierea terapiei antivirale se evidentiaza o
predominenta a pacientilor cu valori ale TGP, 3 x VN ( 23 pacienti,44,2 %), urmata de pacientii cu
valori ale TGP 2 x VN (18 pacienti, 34,6%),intre acestea nee xistand diferente semnificative statistic.
Pacientii cu valori ale TGP de 1 x VN, respectiv 4 x VN s -au evidentiat la un numar redus de
pacienti ai lotului B de st udiu, 5 pacienti (9,6 %), respectiv 6 pacienti (11,5%).
Figura 45. Repartitia pac ientilor in functie de valoarea TGP/ALT la initiere terapie

Prin evaluarea valorilor TGO/AST si TGP/ALT la initierea terapiei antivirale nu se evidentiaza
diferente semnificative statistic privind predominenta TGO respective TGP.
Se observa o egalitate a valorilor TGO/ TGP in ceea ce pr iveste cresterea de 3 x VN si usoare
diferenta in cazul cresterii de 2 x VN. Diferente nesemnificative in cazul cresterii TGO / TGP 1 x VN.
Se evidentiaza o crestere de 4 x VN pentru TGP, interpretate in contextual afectarii hepatice severe
si corel arii cu gradul fi brozei hepatice .
1 x VN
2 x VN
3 x VN
4 x VN5 Pacienti 6Pacienti
23 Pacienti18 Pacienti

135

Figura 46. Distributia pacientilor in functie de valorile TGO/AST si TGP/ALT la initiere tera pie.

Pacientii la care s -au evidentiat cresteri ale TGP/ALT la initierea terapiei antivirale cu valori de 4
x VN se asociaza cu un grad al fibrozei hepatice F4.

Figura 47. Repartitia pacientilor in functie de valoare a TGP/ALT si grad ul fibrozei hepatice.

4.3.13. Distributia pacientilor in functie de valoarea trombocitelor la initierea terapiei antivirale.
Trombocitopenia in infectia cronica cu virusul hepatitic C, are patogenie multifactoriala, aceas ta
fiind indusa prin mai multe mecanisme.
Mecanismele principale ale trombocitopeniei sunt: influența directă a virusului C asupra celulelor
verigii megacariocitare, scăderea sintezei de trombopoietină pe fond de patologie hepatică difuză și
0510152025
1 x VN 2 x VN 3 x VN 4 x VN
TGO 6 23 23
TGP 5 18 23 6
TGO TGP
4 x
VN F4

136
influenț a interferonilor utilizați pentru tratamentul sp ecific. Un alt mecanism este prezentat de către
distrugerea trombocitelor în splină, care este o cauză frecventă la pacienții cu ciroză hepatică. De
asemenea sunt bine cunoscute mecanismele periferice, precum factorii toxici, și cele autoimune, care
pot in duce distrugerea trombocitelor 273.

Tabel 27. Repartitia pacientilor in functie de valoarea trombocitelor la initierea terapiei
Trombocite ( x 1000) Nr pacienti
< 110 1
110 – 120 0
120 – 130 6
130 – 140 16
140 – 150 13

Din punctul de vedere al valorii trombocitelor la initierea terapiei antivirale, nu se evidentiaza scaderi
semnificative sub 100.000 / mm3, un singur pacient (2%) prezinta o scadere a numarului de trombocite
< 100.000 / mm3, 6 pacie nti ( 11,54% ) au pr ezentat valori ale trombocitelor cuprinse intre 120.000 –
130.000 / mm3, 16 pacienti ( 30,77% ), au prezentat valori ale trombocitelor cuprinse intre 130.000 –
140.000 / mm3 si 13 pacienti (25 %) au prezentat valori ale trombocitelor cu prinse intre 140 – 150.000
/ mm3.
Figura 48. Distributia pacientilor in functie de valoarea trombocitelor la initierea terapiei

0246810121416
<
110.000/
mm3 111 –
120.000/
mm3 121-
130.000/
mm3 131 –
140.000/
mm3 141 –
150.000/
mm3
Trombocite 1 0 6 16 1310616
13

137
4.3.14. Distributia pacientilor in functie de valoarea  – fetoproteinei la initierea terapiei
Alfa-fetop roteina (AFP) este o glicoproteina sintetizata de ficatul fetal si sacul amniotic.La adult
se intalnesc valori usor sau moderat crescute, in afectiuni benigne care se insotesc de necroza
hepatocitara cum ar fi : obstructii de cai biliare, hepatite, ciroza hepatica.
Valori foarte crescute ale  – fetoproteinei se asociaza cu dezvoltarea carcinomului hepatocelular
(HCC).
Conform protocolului terapeutic, este obligatorie determinarea nivelulu i seric al  – fetoproteinei,
la pacientii cu hepatita c ronica virala C si stadiu al fibrozei F4 pentru excluderea HCC si pentru
monitorizare.
In cazul in care valoarea AFP depaseste 50 ng/ml se recomanda efectuarea de CT sau IRM abdomen
cu substant a de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului.
Determinarea AFP s -a efectuat prin imunochimică cu detecție prin electrochemilumiscență
(ECLIA) , cu o valoare ca marker tumoral < 7.0 ng/mL .
Investigatia s -a efectuat la 31 pacienti (59, 6 %) din totalul de 52 pacienti ai lotului de studiu, la cei
cu fibroza F4 dar si la pacienti cu un grad al fibrozei F3 la care ecografia abdominala nu s -a putut
efectua cu rezultat optim datorita tesutului adipos in exces, la acesti pacienti s -a decis efe ctuarea initial
al AFP si in functie de rezultat contin uarea investigatiilor cu CT sau IRM.

Tabel 28. Pacienti la care s -a efectuat AFP la initierea terapiei antivirale.
Frecventa Procent %
Au efectuat AFP 31 59,6%
Total pacienti 52 100%

Figura 49. Distributia pacientilor care au efectuat AFP la initiere terapie

0 10 20 30 40 50 60Total pacientiAu efectuat AFP
Total pacienti Au efectuat AFP
Serie1 52 31

138

Figura 50. Distributia pacientilor care au efectuat AFP si valoarea Fibromax

Tabel 29. Repartitia pacientilor in functie de valoarea AFP
Valoare AFP Frecventa Procent %
VN 7 13,5
1 x VN 14 26,9
2 x VN 10 19,2
Total pacienti care au
efectuat AFP 31 59,6
Nu au efectuat AFP 21 40,4
Total 52 100

Din totalul de 31 pacienti (59,6 %), care au efectuat AFP doar 7 pacienti (13,5%), au prezentat
valori normale, 14 pacienti ( 26,9%) au prezentat valori ale AFP de 1 x VN, respectiv 10 pacienti cu
valori ale AFP 2 x VN.
Din datele prezentat e rezulta ca mai mult de jumatate din pacienti au efectuat investigatia si nu se
evidentiaza valori ale AFP > 50 ng / dl, valoare c are sa nu permita includerea pacientilor la terapia
antivirala.

0 5 10 15 20 25 30 35Au efectuat AFPF3F4
Au efectuat AFP F3 F4
Serie1 31 25 6

139

Figura 51. Distributia pacientilor in functie de valoare a AFP

Evaluand datele obtinute, analiza statistica a demonstrat existenta unor diferente semnificative
statistic int re pacientii cu valori ale AFP 1 x VN si pacientii cu VN ale AFP ( p < 0,001 ).
Pentru pacientii cu valori ale AFP 2 x VN si cei cu valori ale AFP 1 x VN nu s -au evidentiat
diferente semnificative statistic ( p < 0,062).
4.3.15. Evaluarea pacienti lor prin ecografie abdominala
Ecografia abdominala s -a efectuat la toti pacientii cu scopul evidentierii bolii hepatice
cronice,dimensiunea lobilor hepatici, pentru evaluarea aspectului ficatului urmarind
ecogenitatea,prezenta nodulilor de regenerare, calibrul venei porte (ca semn al hipertensiunii portale),
semnele evidente de ciroza hepatica.
Ecografia abdominala are insa si anumite limite, calitatea imaginilor fiind scazuta in cazul cand se
interpune gaz intre transductor si organul care ne inte reseaza,adancimea de penetrare a ultrasunetelor
fiind mai mica la pacientii obezi.
Toti pacientii lotului B de studiu au efectuat ecografie abdominala,fara a se evidentia semne ale
decompensarii bolii hepatice ce ar putea contraindica terapia interfer on free.

4.4. Evaluarea pacie ntilor din punct de vedere al raspunsului la terapia antivirala interferon free,
evaluarea eficientei si tolerabilitatii terapiei .

Tripla terapie constand in administrarea unui DAA, inhibitor de proteaza de prima gener atie
(Telaprevir sau Boceprev ir ), in asociere cu PegINF si Ribavirina, a avut o durata de viata scurta de la
lansare pana la momentul la care nu a mai fost recomandata atat de catre Asociatia europeana pentru
051015
VN 1 x VN 2 x VN
AFP 7 14 10

140
studiul ficatului (EASL) cat si de Asociatia Americana pentru studiul bolil or ficatului (AASLD) in
2014, in principal datorita aparitiei noilor molecule de DAA extrem de eficiente si sigure.
Din acest motiv, am considerat necesara continuarea studiului prin evaluarea eficientei si
tolerabilitat ii noilor molecule de DAA la p acientii cu hepatita cronica virala C.
Durata tratamentului a fost de 12 saptamani (84 zile) cu o combinatie de Ombitasvir (inhibitor al
NS5A cu activitate antivirala pangenotipica puternica ), Paritaprevir ( inhibitor al serin proteazei
NS3/4A), Ri tonavir ( inhibitor potent al enzimelor CYP3A4,utilizat ca booster farmacologic pentru
paritaprevir, creste semnificativ varfurile si concentratiile plasmatice ale paritaprevirului) si Dasabuvir
(inhibitor de polimeraza NS5B n on-nucleozidica),acestea fiind incluse in :
-Viekirax (Ombitasvir 12,5 mg / Paritaprevir 75 mg / Ritonavir 50 mg) administrat in doza
unica 2 cp / zi, dimineata,dupa masa.
-Exviera(Dasabuvir 250 mg), administrat 1cp x 2 / zi,dupa mese dimineata si seara.
S-a efectuat evaluarea raspunsului la sfarsitul terapiei : ALT, AST, scorul Child – Pugh (pentru
pacientii cu grad al fibrozei F4), precum si ARN VHC la sfârșitul celei de a -12-a săptămâni de
tratament.
Evaluarea răspunsului virusologic susținut (RVS): ARN VHC la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului.
Criteriile de evaluare a rezultatului la terapie sunt :
a) Răspuns viral susținut (RVS): ARN -VHC nedectabil la sfârșitul tratamentului și la 1 2 săptămâni de
la încheierea acestuia.
b) Răspuns tardiv: ARN -VHC detectabil la sfârșitul tratamentului cu valori sub < 15 UI/ml, dar
nedectabil la 12 săptămâni de la încheierea tratamentului.
c) Lipsa de răspuns: ARN -VHC detectabil cu valori peste 15 UI/m l la sfârșitul tra tamentului,in acest
caz nu mai este necesară determinarea viremiei la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
d) Recădere: ARN -VHC nedectabil la sfârșitul tratamentului și detectabil la 12 săptămâni de la
încheierea acestuia, indifer ent de valoarea AR N-VHC.

141
4.4.1. Evaluarea pacientilor din punct de vedere al valorilor TGO/AST si TGP/ALT la final
tratament.
Din punct de vedere al valorilor transaminazelor serice la initierea terapiei interferon free si la final
tratament se evide ntiaza diferente s emnificative, la finalul tratamentului toti pacientii au prezentat
valori in limite normale ale TGO/AST respective TGP/ALT.
Figura 51. Repartitia pacientilor din punct de vedere al valorilor TGO/AST la final tratament

Figura 52. Repartitia pacien tilor din punct de vedere al valorilor TGP/ALT la final tratament

4.4.2. Scorul Child – Pugh la final tratament pentru pacientii cu grad fibroza F4

Pentru pacientii cu grad al fibrozei F4 s -a efectuat scorul Child – Pugh la finalul terapiei interferon
free,obtinandu -se incadrarea in Clasa A 5 -6 puncte. Se evidentiaza astfel ca nu exista diferente intre
scorul Child – Pugh la initierea terapiei interf eron free si la finalul terapiei.(Fig46)

0102030405060
VN 1 X VN 2 X VN 3 X VN
initiere tratament 0 6 23 23
final tratament 52 0 0 0
initiere tratament final tratament
0102030405060
VN 1 X VN 2 X VN 3 X VN 4 x VN
initiere tratament 0 5 18 23 6
final tratament 52 0 0 0 0
initiere tratament final tratament

142

Figura 53. Scorul Child – Pugh initiere terapie si final terapie pentru pacientii cu fibroza F4

4.4.3.Distributia pacientilor din punct de vedere al ARN -VHC la sfarsitul celei de a -12-a saptamani
de tratam ent.

La sfarsitul celei de a -12-a saptamani de tratament, respectiv intre ziua 85 -91 , s -a efectuat ARN –
VHC, rezultatul a fost nedetectabil pentru toti pacientii lotului de studiu.
Realizand o comparatie cu pacientii lotului A de studiu ( pacien ti tratati cu scheme PegINF +
Ribavirina la care s -a adaugat un inhibitor de proteaza de prima generatie NS3/4A,Telaprevir ),se
constata diferente semnificative ale RVS care a fost de 83,3% in cazul triplei terapii, comparativ cu
terapie interferon free ( Viekirax + Exviera ) la care RVS a fost de 100 %, remarcandu -se totodata o
tolerabilitate foarte buna cu reactii adverse minime,ce vor fi descrise ulterior.

Tabel 30. Valoarea ARN -VHC la sfarsitul celei de a -12-a saptamani de terapie interferon free
comparativ cu initierea terapiei

Numar pacienti Valoare ARN -VHC initiere terapie Valoare ARN -VHC final terapie
18 ARN -VHC < 600.000 UI/ mL nedetectabil
34 ARN -VHC > 600.000 UI/ mL nedetectabil
Total 52

0246
Initiere terapie Final terapie
F4 6 6
Clasa Child – Pugh A 6 6
F4
Clasa Child – Pugh A

143

Figura 54. Distributia ARN – VHC la initiere a si finalizarea terapiei interferon free

4.4.4.Distributia pacientilor din punct de vedere al eficientei triplei terapii (Lotul A) comparativ cu
terapia interferon free ( Lotul B );

Terapia interferon free isi dovedeste eficienta p rin obti nerea unui raspuns viral sustinut de 100%,
fapt sustinut prin studiul nostru dar si o tolerabilitate mai buna comparativ cu tripla terapie, justificand
necesitatea administrarii schemelor interferon free si cresterea accesibilitatii astfel incat sa devina
terapia standard pentru pacientii cu hepatita cronica virala C.
Terapia interferon free isi dovedeste eficienta atat prin rata ridicata de raspuns viral sustinut,
tolerabilitate buna datorita evenimentelor adverse minime, atat la pacientii naivi ca t si la cei
experimentati in ciuda stadiilor avansate de boala s i a esecului tratamentului anterior.

Figura 55. Repartitia pacientilor din punct de vedere al eficientei triplei terapii ( Lotul A)
comparativ cu terapia interferon free ( Lotul B ).

83,30%100%
Tripla terapie( DAA + PegINF si RBV)
Interferon free ( Viekirax + Exviera)

144
4.4.5. Distributia pacientilor din punct de vedere al tolerabilitat ii terapiei interferon free
In toate studiile clinice reactiile adverse cele mai frecvente ale terapiei interferon free au fost
descrise ca fiind minime reprezentate de cefalee, ametel i, diaree, insomnie, oboseala, prurit tegumentar,
raportate la 1 -2% din pacienti 274.
In studiul nostru reactiile adverse, au fost prezente la 22 pacienti (42,3%), incadrate ca grad de
severitate minim,fara a necesita tratament sau intreruperea m edicatiei,cu mentiunea ca ele s -au remis
complet odata cu finalizarea terapiei antiviral e.
Tabelul 31. Distributia pacientilor in functie de prezenta reactiilor adverse
Nr Reactie adversa Frecventa Procent %
1. Cefalee 10 19,2%
2. Prurit tegumen tar 5 9,6%
3. Ameteli 2 3,84%
4. Insomnie 1 1,92%
5. Diaree 1 1,92%
6. Fatigabilitate 1 1,92%
7. Hiperglicemie 1 1,92%
8. Hipertrigliceridemie 1 1,92%

Cele mai frecvente reactii adverse au fost :
– cefaleea, prez enta la 10 pacienti (19,2%), grupa de varsta 50 – 59 ani, cu predominenta genului
feminin;
– prurit tegumentar 5 pacienti (9,6%), grupa de varsta 40 – 49 ani, cu predominenta genului feminin;
– 2 pacienti (3,84%) au prezenta t ameteli, grupa de v arsta 50 – 59 ani, cu predominenta genului
feminin;
– 1 pacient (1,92%),a prezentat insomnie, grupa de varsta 60 – 69 ani, genul feminin;
– 1 pacient (1,92%),a prezentat fatigabilitate, grupa de varsta 50 – 59 ani,genul mascu lin;
– 1 pacien t (1,92%), a prezentat diaree,( 3 – 4 scaune semiconsistente / 24 ore), grupa de varsta fiind
cuprinsa intre 50 – 59 ani, genul masculin;
– 1 pacient (1,92%), a prezentat hiperglicemie ( la o pacienta cu Diabet zaharat tip II in tratament
ADO, cu val ori ale glicemiei 2 x VN ), la grupa de varsta 50 – 59 ani, genul feminin;
– 1 pacient (1,92%), a prezentat hipertrigliceridemie ( reactie adversa intalnita la o pacienta cu
dislipidemie mixta si obezitate gr II), grupa de varsta 50 – 59 ani, genul fe minin.

145
Figura 56. Repartitia pacientilor in functie de prezenta reactiilor adverse

Tabelul 32. Distributia pacientilor in functie de grupa de varsta, gen, reactii adverse
Nr Reactia adversa Grupa de varsta Gen
Masculin Feminin
1. Cefalee 50 – 59 ani 2 8
2. Prurit tegumentar 40 – 49 ani 1 4
3. Ameteli 50 – 59 ani 0 2
4. Insomnie 60 – 69 ani 0 1
5. Fatigabilitate 50 – 59 ani 1 0
6. Diaree 50 – 59 ani 1 0
7. Hiperglicemie 50 – 59 ani 0 1
8. Hipertrigliceridemie 50 – 59 ani 0 1

4.4.6. E valuarea pacientilor din punct de vedere al ARN – VHC la 12 saptamani de la finalizarea
terapiei.
S-a efectuat evaluarea pacientilor din punct de vedere al ARN -VHC la 12 saptamani de la
finalizarea ter apiei, ziua 169 – ziua 175 de la inceputul trat amentului.
Rezultatul a fost ARN -VHC nedetectabil pentru toti pacientii.

020406052
22
10
52 1 1 1 1 1Reactii adverse ale terapiei interferon free
Reactii adverse

146
Tabel 33. Valoarea ARN – VHC la initiere terapie antivirala, final terapie, 12 saptamani de la
finalizarea terapiei
Nr
pacien ti ARN -VHC initiere ARN -VHC final terapie
(12 s aptamani de terapie) ARN -VHC la 12
saptamani de la
finalizare terapie
18 < 600.000 ui /ml nedetectabil nedetectabil
34 > 600.000 ui/ml nedetectabil nedetectabil

Toti pacientii lotului B de studiu, au prezentat valori ale ARN -VHC nedetect abil la finalul
saptamanii a -12-a de tratament si la 12 saptamani de la finalizare terapie, dovedind eficienta terapiei
interferon free.

4.5. Concluzii studiu pentru lotul B :
❖ Din punct de vedere al genului masculin / feminin, se evidentiaza o predominen ta a genului
feminin 28 pacienti (53,8%), comparativ cu genul masculin 24 pacienti (46,2%), fara sa se obiectiveze
diferente semnificative statistic ( p < 0,03).
❖ Predomina mediul de provenienta urban 34 pacienti (65,4%),cu preponderenta genului
feminin,com parativ cu mediul de provenienta rural 18 pacienti (34,6%),unde preponderent este genul
masculin, evidentiindu -se diferente semnificative statistic ( p < 0,003), respectiv (p < 0,004).
❖ Din punct de vedere al varstei pacientilor, predomina grupa de varsta 50 – 59 ani, 28 pacienti
(53,8%), urmata de grupa de varsta 40 – 49 ani, 15 pacienti (28,8%). Varsta medie a fost de 51 ani ±
6,634.
❖ Distributia pacientilor diferentiat pe grupe de varsta si gen, predomina grupa de varsta 50 – 59
ani,cu o frecventa mai mar e a genului masculin. La grupa de varsta 60 – 61 ani, predomina genul
feminin, cu diferente semnificative statistic ( p < 0,003 ).
❖ Distributia diferentiata pe grupe de varsta, me diul de provenienta si gen, arata o predominenta
a genului feminin pentru medi ul de provenienta urban si grupa de varsta 30 – 39 ani, urmat de genul
masculin;pentru intervalul de varsta 40 – 49 ani si mediul de provenienta urban, predomina genul
feminin ia r pentru mediul de provenienta rural, acelasi interval de varsta, predomina ge nul masculin,
existand diferente semnificative statistic ( p < 0,005 ) ; pentru intervalul de varsta 50 – 59 ani si mediul
de provenienta urban, predomina genul feminin, comparati v cu mediul de provenienta rural si acelasi
interval de varsta unde predomina genul masculin,cu diferente semnificative statistic ( p < 0,002 ) ;
pentru intervalul de varsta 60 – 61 ani si mediul de provenienta urban,predomina genul

147
feminin,comparativ cu me diul rural si acelasi interval de varsta unde predomina genul masculin, insa
fara a exista diferente semnificative statistic.
❖ Din punct de vedere al gradului fibrozei la momentul initierii terapiei, predomina gradul de
fibroza F3, la peste jumatate din tot alul pacientilor din studiu ( 63,5% ), urmat de gradul de fibroza F2
( 25% ), gradul de fibroza F4 fiind prezent la 6 pacienti ( 11,5% ), existand diferente semnificative
statistic ( p < 0,002 ).
❖ Pentru pacientii cu grad al fibrozei F4 s -a efectuat scorul Child – Pugh,cu scopul evaluarii bolii
hepatice cronice.Toti pacientii evaluat i s-au incadrat in Clasa Child – Pugh A cu o valoare de 5 -6
puncte.
❖ Distributia pacientilor diferentiat in functie de terapia anterioara cu PegINF si Ribavirina
(pacienti expe rimentati) sau pacienti care nu au urmat tratament anterior ( pacienti naivi ) , se
evidentiaza o predominenta a pacientilor naivi (61,5%),comparativ cu cei experimentati (38,5%)
demonstrand faptul ca exista o pondere in crestere a cazurilor noi de pacienti infectati cu virusul
hepatitic C,care nu au beneficiat de terapie specifica.
❖ Din punct de vedere al raspunsului la terapia anterioara cu PegINF si Ribavirina din cei 20
pacienti experimentati, 8 pacienti au fost null responder si 12 pacienti partial respo nder, fara sa existe
diferente semnificative statistic.
❖ Distributia pacientilo r din punct de vedere al ARN – VHC la initierea terapiei antivirale,se
evidentiaza o predominenta a pacientilor cu o valoare a ARN -VHC > 600.000UI/
ML(65,4%),comparativ cu pacien tii cu valoarea ARN -VHC < 600.000 UI/ML(34,6%),cu diferente
semnificative stat istic (p < 0,00035).
❖ Evaluarea endoscopica a fost efectuata la pacientii cu grad al fibrozei F4, 6 pacienti (11,5%)
pentru excluderea unor eventuale complicatii ale bolii hepatice cronice ( varice esofagiene sau
gastrice,gastropatie portal hipertensiva ). Nici un pacient nu a prezentat la EDS posibile complicatii.
❖ Din punct de vedere al distributiei pacientilor in functie de valoare transaminazelor serice
TGO/AST si TGP/A LT la initierea terapiei sau evidentiat cresteri de 3 x VN cu aceeasi pondere de
44,2% ,urmata de o crestere de 2 x VN cu o predominenta pentru TGO/AST (44,2%) comparativ cu
TGP/ALT (34,6%). Diferente nesemnificative statistic se evidentiaza pentru crester i ale TGO/AST si
TGP / ALT pentru 1 x VN. Cresteri ale TGP/ALT de 4 x VN au fost int erpretate in contextual afectarii
hepatice severe si corelarii cu gradul fibrozei hepatice.
❖ Distributia pacientilor din punct de vedere al valorii trombocitelor serice la initierea terapiei
antivirale nu se evidentiaza scaderi semnificative sub 100.000/mm 3, acestea incadrandu -se intre 120 –
150.000 / mm3 pentru majoritatea pacientilor grupului de studiu.Cei mai multi pacienti au prezentat
valori ale trombocitelor intre 131 – 140.000 / mm3.

148
❖ Distributia pacientilor din punctul de vedere al valorilor  – fetoproteinei serice la initierea
terapiei, au efectuat investigatia 31 pacienti (59,6%) cu valori cel mai frecvent 1 x VN (26,9%), urmata
de o valoare a  – fetoproteinei de 2 x VN (19,2%), valori normale prezentand 13,5% din pacienti. Nu
s-au evidentiat valo ri ale  – fetoproteinei > 50 ng/mL.
❖ Evaluarea pacientilor prin ecografie abdominala,s -a efectuat la toti pacientii lotului de
studiu,fara a se evidentia semne ecografice ale decompensarii hepatice care sa contraindice terapia
interferon free.
❖ Din punct de vedere al eficientei terapiei interferon free, se evidentiaza la finalul terapiei, a
celei de a -12-a saptamani de tratament, valori in limite normale ale transaminazelor serice TGO/ALT,
TGP/AST, reevaluarea scorului Child – Pugh ( pentru pacientii cu gra d al fibrozei F4), mentinandu -se
incadrarea in Clasa A cu 5 -6 puncte. S -a efectuat ARN -VHC la sfarsitul celei de a -12-a saptamani de
tratament cu rezultat nedetectabil la toti pacientii. RVS = 100%.
❖ Din punct de vedere al tolerabilitatii terapiei interfero n free, reactiile adverse au fost minime,
nu a fost necesara medicatie concomitenta sau intreruperea terapiei, cu mentiunea ca aceste reactii
adverse s -au remis complet la finalizarea terapiei antivirale.
❖ Cele mai frecvente reactii adverse au fost reprezen tate de : cefalee 10 pacienti (19,2%),
predominand la grupa de varsta 50 – 59 ani,cu o frecventa mai mare la genul feminin,urmata de prurit
tegumentar 5 pacienti (9,6%),cu frecventa mai mare la genul feminin si grupa de varsta 40 -49
ani,ameteli 2 pacienti (3,84%), predominent la genul feminin si grupa de varsta 50 – 59 ani, respectiv
cate 1 pacient (1,94%) a prezentat insomnie,la grupa de varsta 60 -69 ani,la genul feminin, fatigabilitate,
la grupa de varsta 50 – 59 ani, genul masculin,diaree (3 -4 scaune sem iconsistente / 24 ore),la un pacient
de gen masculin si grupa de varsta 50 -59 ani, hiperglicemie a prezentat un pacient de gen feminin,grupa
de varsta 50 – 59 ani ( la o p acienta cu Diabet zaharat tip II in tratament ADO, cu valori ale glicemiei
2 x VN , valoare a glicemiei la finalul terapiei 1 x VN), hipertrigliceridemie la un pacient de gen
feminin,grupa de varsta 50 – 59 ani ( cu APP de dislipdemie mixta si obezitate gr II ).
❖ Pentru pacientii care au urmat terapia interferon free, reactiile adverse au fo st intalnite mai
frecvent la grupa de varsta 50 -59 ani, cu predominenta genul feminin.
4.6. Discutii :
❖ Tinta tratamentului infectiei cu virusul hepatitis C consta in eradicarea infecției prin obținerea
unui răspuns viral susținut, care este definit prin nedetectarea ARN -VHC la 12 saptamani sau 24
săptămâni după finalizarea terapiei antivirale.
❖ Pana in anu l 2011 tratamentul de electie pentru infectia HVC a fost Peginterferon (PegINF) si
Ribavirina.

149
❖ In anul 2011 au fost aprobate pentru tratamentul HCV gen otip 1, prima generatie de
medicamente antivirale cu actiune directa (DAAs), Telaprevir si Boceprevir (i nhibitori al proteazei
NS3/4A), care adaugate terapiei cu PegINF si Ribavirina, cresc rata RVS la 70 -80%.
❖ Trei noi DAAs au fost aprobate in Europa in a nul 2014, Sofosbuvir, Simeprevir si
Daclatasvir ,fiecare dintre ele putand fi utilizat ca o componenta a triplei terapii,in combinatie cu
PegINF si Ribavirina.
❖ Alte noi molecule de DAAs au fost aprobate si incluse in tratamentul pacientilor cu
HVC in anul 2 015, combinatia de Ombitasvir 12,5mg / Paritaprevir 75 mg / Ritonavir 50 mg, ce
alcatuiesc Viekirax si D asabuvir 250 mg ce constituie Eviera, cu o durata a tratamentului de 12
saptamani si o eficienta demonstrate prin rata de RVS 100%.
❖ Aceasta evolutie rap ida a moleculelor de DAAs aprobate si incluse in tratamentul
pacientilor cu HVC, dovedeste utilitatea st udiului nostru, precum si interesul pentru continuarea
acestuia cu scopul demonstrarii utilitatii acestor DAAs, necesitatea extinderii accesului pacient ilor la
terapia antivirala datorita rezultatelor obtinute, remarcabile prin procentul redus al eveniment elor
adverse demonstrate a fi minime si datorita RVS 100%.
❖ In legatura cu terapia interferon free, este de remarcat faptul ca valorile transaminazelor
serice TGO / TGP crescute la initierea terapiei, dupa 12 saptamani de tratament s -au evidentiat valori
in limite normale la toti pacientii lotului de studiu.
❖ Pentru terapia interferon free se remarca si valori scazute ale trombocitelor serice dar nu
sub 10 0.000 / mm3, totusi la finalul terapiei valorile trombocitelor se aflau in limite normale pentru
toti pa cientii lotului de studiu.
❖ Tripla terapie cu DAAs adaugata terapiei standard si -a dovedit utilitatea la momentul
efectuarii studiului, dar aparitia de n oi molecule de DAAs a dovedit necesitatea continuarii acestui
studiu si demonstrarea eficientei si toler abilitatii schemelor interferon free a cresterii accesului
pacientilor la noua terapie antivirala interferon free.

4.7. LOTUL C de studiu
Cuprinde rezultatele evaluarii calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice, pe un esantion
de 122 pacienti, divizati in doua loturi :
– Lotul 0 include 92 pacienti diagnosticati cu hepatita cronica virala C care nu au indeplinit criteriile
de includere la terapia interferon free, dar au fost evaluati clinic si biologic ( lotul control );
– Lotul 1 include 30 pacienti cu hepatita cronica virala C care au finalizat terapia interferon free
(pacienti din lotul B de studiu).

150
Cei 92 pacienti care alcatuiesc lotul de control, provin din totalul de 154 pacienti diagnosticati cu
afectiune hepatica cro nica in intervalul 2016 – 2018.

Figura 57. Repartitia pacientilor Lotului C pentru evaluarea Calitatii vietii pacientului cu afectiune
hepatica

Pacientii au fost evaluati clinic si biologic (HLG, TGO (ALT),TGP (AST), GGT, FAS, INR, uree,
creatinina, albumina serica).
S-au efectuat teste diagnostice pentru detectarea anticorpilor HVC prin metoda izoenzimatica
ELISA ( Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ), evaluarea incarcaturii virale prin PCR ( Cobas
6800,Roche Molecular Diagnostics ), pentru confirmarea diagnosticului.
S-a efectuat evaluarea gradului de fibroza hepatica prin teste noninvazive ( FibroMax).
Rezultate pentru lotul C de s tudiu ( lot control )
4.7.1. Repartitia pacientilor in functie de gen
Din acest punct de vedere din totalul de 92 pacienti ai lotului control, 52 pacienti (56,5%) sunt de
gen masculin si 40 pacienti (43,5%) sunt de gen feminin. Aceste date fiind in co ncordanta cu datele
din literatura de specialitate care raporteaza o prevalenta mai mare a bolii hep atice cronice, la genul
masculin 272.
Tabel 34. Distributia pacientilor in functie de gen
Gen Numar total pacienti studiu lot C – 92
Frecventa Procent %
Barbati 52 56,5
Femei 40 43,5
020406080100120140160
Total pacienti cu
HVC netratatiAu acceptat Au refuzat Pacienti tratati
Interferon free154
92
62
30

151

Figura 58. Repartitia pacientilor in functie de gen

4.7.2. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta si gen
Pentru pacientii lotului control se evidentiaza o predominenta a mediului de proveni enta rural 58
pacienti (63,4%) in comparatie cu mediul urban 34 pacienti (36,4%). In mediul rural predomina genul
feminin 28 pacienti (30,4%), comparativ mediul urban unde numarul pacientilor de genul feminin este
de 12 pacienti (13 %).
Pentru genul masculin se evidentiaza un numar mai mare al pacientilor in mediul rural 27 pacienti
(29,4%) comparativ cu mediul de provenienta urban 25 pacienti (27,2%).
Aceasta distributie este in concordanta cu studiile epidemiologice efectuate in diferite zone
geografice demonstrand o incidenta mai mare a patologiei in mediul rural 260,261.
Figura 59. Distributia pacientilor in functie de mediul de proven ienta si gen

0 20 40 60 80 100BarbatiFemeiTotal pacienti
Barbati Femei Total pacienti
52 40 92
0102030
Barbati Femei
Urban 22 12
Rural 27 28
Urban Rural

152

4.7.3.Distributia pacientilor in functie de varsta
La nivelul lotului C ( co ntrol ) s -a evidentiat o incidenta mai mare a pacientilor cu varsta cuprinsa
intre 50 -59 ani, 31 pacienti (33,7%), urmata de grupa de varsta 40 -49 ani, 22 p acienti (23,9%),
urmatoarea grupa de varsta fiind 60 -69 ani, 18 pacienti(19,6%),respectiv grupa de v arsta 30 -39 ani, 14
pacienti (15,2%), ultima grupa de varsta fiind 70 -79 ani, 7 pacienti (7,6%).
Tabel 35. Distributia pacientilor pe grupa de varsta
Varsta Frecventa Procent %
30 – 39 ani 14 15,2
40 – 49 ani 22 23,9
50 – 59 ani 31 33,7
60 – 69 ani 18 19,6
70 – 79 ani 7 7,6

Varsta minima a fost 33 ani.
Varsta maxima a fost 79 ani. Media + deviatia standard = 56 ± 12,214
Figura 60. Repartitia pacientilor pe grupe de varsta

4.7.4. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei la moment ul evaluarii initiale
Din punct de vedere al gradului de fibroza, 48 pacienti (52,2%), au avut un grad al fibrozei F1,
urmat de F1 -F2, 26 pacienti (28,3%), respectiv fibroza F0 10 pacienti (10,9%) si fibroza F2 8 pacienti
(8,7%).

30 – 39 ani 40 – 49 ani 50 – 59 ani 60 – 69 ani 70 – 79 ani

153
Tabelul 36. Dis tributia pacientilor i n functie de gradul fibrozei
Grad fibroza Frecventa Procent %
F0 10 10,9
F1 48 52,2
F1 – F2 26 28,3
F2 8 8,7

Figura 61. Repartitia pacientilor in functie de gradul fibrozei

4.7.5. Distributia pacientilor in fu nctie de valoarea ARN -VHC
Din punct de vedere al valorii ARN – VHC, se evidentiaza o predominenta a pacientilor cu valoarea
ARN -VHC < 600.000 UI/ML, 68 pacienti (74%) comparativ cu pacientii a caror valoare ARN -VHC >
600.000 UI/ML, 24 pacienti (2 6%).

Figu ra 62. Repartitia pacientilor in functie de valoarea ARN -VHC

10
48268
F0 F1 F1 -F2 F2
< 600.000 UI/ML ; 68;
74%> 600.000 UI/ML ; 24;
26%
< 600.000 UI/ML > 600.000 UI/ML

154
Din totalul de 68 pacienti cu o valoare a ARN -VHC < 600.000 UI/ML, 59 pacienti (64%), au
prezentat un grad al fibrozei hepatice F1 si 9 pacienti (10%), au prezentat un grad al fibrozei hepatice
F0.
4.7.6. Distributia pacientilor din punct de vedere al comorbiditatilor
Din punct de vedere al comorbiditatilor prezente la momentul evaluarii pacientilor,acestea au fost in
ordinea frecventei : afectiuni cardio -vasculare severe 25 pacienti (44,6%), diabet zaharat necontrolat
13 pacienti (23,2%), psihoze / depresie 10 paci enti (17,9%), ciroza hepatica clasa Child – Pugh B/C 8
pacienti (14,3%).
Tabel 37. Repartitia pacientilor din punct de vedere al comorbiditatilor
Pacienti Comor biditati
Afectiuni
cardio -vasculare
severe Diabet zaharat
necontrolat Afectiuni psihice
Psihoze / Depresie CH clasa
Child B/C
Numar 25 13 10 8
Procent % 44,6 23,2 17,9 14,3

Figura 63. Distributia pacientilor din punct de vedere al comorbiditatilor

Afectiuni cardio –
vasculare severe
45%
DZ necontrolat
23%Psihoze / Depresie
18%CH Clasa Child -Pugh
B/C
14%
Afectiuni cardio -vasculare severe
DZ necontrolat
Psihoze / Depresie
CH Clasa Child-Pugh B/C

155
4.7.7. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapia anterioara cu PegINF (pacient
experimentat) sau ( pacient naiv) care nu a urmat anterior terapie antivirala.

In cazul pacientilor lotului C ( lot control ), se evidentiaza o predo minenta a pacientilor naivi 55
pacienti (60%), respectiv 37 pacienti (40%) pacien ti care au efectuat anterior terapie antivirala cu
PegINF si Ribavirina si au fost null responder sau partial responder .

Tabel 38. Distributia pacientilor in naivi / experi mentati
Frecventa Procent %
Naiv 55 60
Experimentat 37 40
Total 92 100

Figura 64. Repartitia pacientilor in naivi / experimentati

În cazul pacientilor Lotului C ( lot control) s -a evidentiat o preponderenta mai mare a pacientilor
naivi 60%, c azuri nou diagnosticate,fara terapie antivirala anterioara. Acest fapt poate fi explicat prin
accesul mai facil in ultimii ani la investigatii clinice atat al pacientilor din mediul urban cat si al celor
din mediul rural, precum si datorita colaboratii per manente interdisciplinare, medic de familie si medic
specialist.

Naivi
60%Experimentati
40%
Naivi Experimentati

156

CAPITOLUL VI
EVALUAREA CALITATII VIETII PACIENTULUI CU BOALA HEPATICA CRONICA
INSTRUMENT DE EVALUARE A REZULTATELOR TERAPIEI

In literature de specialitate,calitatea vietii este asocia ta cu "starea subiectiva de bine "sau
"satisfactie fata de viata ". Modelul de "calitatea vietii legata de sanatate "- health releated quality of life
(HRQL) poate fi definit prin ansamblul elementelor care se refera la impactul sanatatii si asistentei
medica le asupra calitatii vietii.
In 1948,Organizatia Mondiala a S anatatii a definit sanatatea ca fiind nu doar absenta unei boli ori
a unei infirmitati, ci prezenta unei stari de bine la nivel fizic,mintal si social 255,275.
Datele din literatura releva ca, calitatea vietii in legatura cu starea de sanatate repr ezinta un indice
integral care se refera la impactul bolii si al tratamentului asupra pacientului in perceptia proprie a
acestuia ( Tabelul 39).
De aceea,conceptele ei includ multiple aspecte,cu rolul de a identifica nevoile de sanatate ale celor
ce sufera de diferite afectiuni precum: starea fizica,starea psihologica, starea sociala, starea spirituala,
simptomele, munca si rolul functional, interactiunile sociale, starea psihologica, efectele secundare ale
tratamentului si costurile financiare ale b olii 275,276,277,278 .
Tabelul 39. Criterii si componentele ce determina calitatea vietii
Parametrii Componentele
Fizici Effort fizic,energie,oboseala,durere,discomfort,odihna,somn
Psihol ogici Emotii
pozitive,gandire,studiere,memorizare,concentratie,atentie,concept
de sine,aspect extern,griji negative.
Nivelul de
independenta Activitate de zi cu zi, de performanta,dependenta de medicamente
si de tratament
Viata publica si
sociala Relatii le personale, valoarea sociala a subiectului,activitatea sexuala
Mediul extern Bunastare,de siguranta,de viata,de securitate,accesibilitatea si
calitatea serviciilor medicale si asistenta sociala,informatii de acces,
posibilitarea de educatie si formare
Spiritualitate a Religie,convingeri personale

157
Fiecare din aceste domenii sunt importante pentru stabilirea conduitei terapeutice si evaluarea
rezultatelor terapiei. Marginean I. 279 prezinta definitia calitatii vietii plecand de la premise ca acest
concept nu poate fi separate de elementele care il determina si definesc in acelasi timp (bunastarea,
dezvoltarea umana, capitalul social, calitatea societatii, excluziunea/incluziunea sociala, etc).
Autorul defineste calitatea vietii ca ans amblul elementelor care se refera la conditiile fizice,stare a
economica,sociala,culturala,de sanatate,etc,in care traiesc oamenii,continutul si natura activitatilor pe
care acestia le desfasoara,caracteristicile relatiilor si procesele sociale la care part icipa,bunurile si
serviciile la care au acces,modelele de co nsum adoptate,stilurile de viata,evaluarea imprejurarilor si
rezultatele activitatilor desfasurate, starile subiective de satisfactie / insatisfactie, fericire, frustrare,etc
275.
In concl uzie,calitatea vietii in legatura cu sanatatea este un nou concept cu o multitudine de
definitii,care incorporeaza aspecte pozitive si negative, ale "starii de bine " si ale vietii individului 275.
Boala hepatica cronica (BHC), are un impact import ant asupra calitatii vietii
pacientului,caracteristicile socio -demografice fiind influentate de evolutia clinica, rata complicatiilor
si mortalitatea care cresc direct proportional cu complexitatea leziunilor hepatice si sunt reprezentate
de : dizabilitate functionala hepatica (morbiditate ,invaliditate, mortalitate,insertie sociala,dezvoltarea
psiho -somatica 275,280. Acesti indicatori asociati cu indicatorii ce se refera la conditiile de munca (
viata,conditii de lucru,nivelul educational, starea de sana tate a populatiei ),caracterizeaza speranta de
viata si durata de supravietuire 275,281.
Statisticile OMS raporteaza ca,numarul deceselor cauzate de complicatiile bolii hepatice cronice,
ciroza hepatica, este estimat la aproximativ 800 .000 / an, pes te 70 % din cazurile de mortalitate prin
boli digestive datorandu -se cirozei hepatice. Datorita acestor aspecte actual, se pune accentual pe
abordarea multidisciplinara a pacientilor hepatopatii cronice (psihologica, sociala,socio -demografic a
si a eficaci tatii in plan medical -curativ, recuperativ si resocializant ) pentru acesti pacienti
275,278,282,283 .
In context practic, se presupune masurarea calitatii vietii (CV) legate de sanatate prin scale pe care
le completeaza pacientul chest ionat, care tr ebuie sa cuprinda mai multe criterii: indici bazati pe
perceperea subiectiva a sanatatii / bolii, pe incapacitatea functionala, pe simptomele asa cum sunt
percepute si raportate de catre pacient,evaluand functia fizica,activitatea profesional a si
casnica,i nteractiunile sociale,starea psihologica,efectele secundare ale tratamentului si perceptia bolii
de catre bolnav 252,256,275,284 .

158
Potrivit datelor bibliografice instrumentele de autoevaluare cu mai multi itemi care masoara
multidimensi onal starea de sanatate, in functie de scop, pot fi de doua tipuri:
"profilul "- care furnizeaza informatii despre nivelul fiecarei dimensiuni, fara a le combina pentru a
obtine un scor al starii generale de sanatate ;
" indexul "- care imbina dimensiunile starii de san atate intr -un singur scor,care descrie starea generala
de sanatate. Se specifica ca,limitele utilizarii acestor instrumente sunt masuri descriptive ale starii de
sanatate, neavand capacitatea de a prezice evolutia si de a detecta nivelele sca zute ale inval iditatii.
275,285,286 .
Pentru clinicieni, scopul evaluarii calitatii vietii la pacientii cu BHC consta in evaluarea efectelor
terapiei asupra simptomatologiei si identificarea impactului negativ al bolii asupra activitatilor zilnice
275,285,286 .
Un studiu al literaturii de specialitate efectuat de Loria A. et al. 250 a relevat ca cele mai utilizate
instrumente specific pentru a analiza impactul negative al bolii hepatice asupra calitatii vietii sunt
CLDQ SI LDQOL care asigura o abordare mai buna a pacientilor.Rapoartele indica faptul ca,aplicarea
chestionarului LDQOL1.0 275,285,287 , este o metoda eficienta,care faciliteaza munca medicilor in
cadrul evaluarii calitatii vietii si conduce in final la implementarea unui plan terap eutic tintit d e
management al bolii hepatice cronice,indispensabil pentru practica medicala. 275
Recent a fost elaborate chestionarul SF -LDQOL care, in varianta lui scurta,este mai usor de utilizat
in practica si are un nivel inalt de sensibilitate si specificita te pentru aprecierea calitatii vietii pacientilor
cu afectiuni hepatice cronice 257. Acest instrument nou are calitati psihometrice bune validate in
diferite studii internationale. Prin estimarea SF -LDQOL pot fi evaluate principalele componente ale
calitatii vietii legate de sanatate si anume "simptomele bolii hepatice ", "consecintele bo lii hepatice " si
"problemele legate de boala ".Pentru ultimul aspect itemii si scalele din acest chestionar sunt usor de
aplicat in practica medicala si pot fi aplicate la toate grupele de varsta atat preterapeutic cat si
postterapie. 275
Orice afect iune hepatica cronica reduce calitatea vietii,generand probleme psihologice,fapt care
duce la deteriorarea relatiilor familiale,de munca, la izolare sociala. Trecerea boli i hepatice cronice in
faza decompensate ( rata anuala de 5 -7%) se insoteste de o dimi nuare marcata a sperantei de viata, a
bunastarii fizice si psihice si are un impact negative asupra calitatii vietii pacientilor,tradus printr -o
gama variata de stari emot ionale,mentale si comportamentale (teama pentru viitor, furie, depresie,
negare sau a cceptarea bolii, etc) 275,278,288 .

159
Studiile efectuate la pacienti cu afectiuni hepatice cronice care au beneficiat de terapie antivirala au
aratat ca aceasta are un impact pozitiv asupra calitatii vietii comparativ cu pacientii netratati.
Rezultatel e studiilor efectuate sustin faptul ca noile terapii antivirale aduc avantaje pacientilor iar
pentru unii dintre ei reprezinta ultima sansa de vindecare de aproximativ 2 o ri la pacientii care nu au
fost tratati cu nici un fel de terapie si de 3 ori la paci entii care au fost tratati anterior,dar nu au raspuns
la terapia standard.
In literatura de specialitate 291,292,293,294,295  se citeaza ca,contributia masurarii calitatii
vietii (CV) in elaborarea deciziei clinice terapeutice,ramane un subiect de cercetare interdisciplinara
(medical,psihologica,social,socio -economica etc.).
Tabelul 40. Criterii de evaluare a CV legate de sanatate
Criteri ile de evaluare a calitatii vietii legate de sanatate
Starea fizica Autonomie,capacitate fizice
Senzatii somatice Simptome, consecinte ale traumatismelor sau ale tratamentelor
Starea psihologica Emotivitate, anxietate, depresie
Statutul social Relatii sociale si raportul cu mediul familial, amical,
profesional

In contextual practice se presupune ca evaluarea CV trebuie sa fie globala si sa cuprinda mai multe
domenii : simptomele asa cum sunt percepute si raportate de pacient,functia fizica, ac tivitatea
profesionala si casnica,interactiunile sociale,starea psiho logica,efectele secundare ale tratamentului si
perceptia bolii de catre bolnav 291,293,296  .Cuantificarea calitatii vietii a devenit un element de
actualitate al cercetarilor, scopul ac estora fiind evaluarea intr -o maniera standardizata si obiectiva a
impactului bolii asupra activitatilor zilnice ale pacientului,asupra sanatatii si a "starii de bine
"291,293,294  .
Una din cele mai importante probleme este identificarea nevoilor speciale ale acestor bolnavi prin
metoda autoevaluarii calitatii vietii sub inpactul patologiei cronice, prin autoevaluarea capacitatii de
autoservire si autogospodarire, precum si id entificarea restrictiilor impuse de sanatatea fizica si starile
psiho -afective generate de boala hepatica cronica asupra vietii sociale 291,293,296  .
Alaturi de aspectele legate de statusul fizic,durere,vitalitate,componentele sociale si emotiona le si
sanatatea pacientului,SF -36 cuprinde si doua importante scoruri: s cala componentei fizice si mentale.
Preocuparile privind inbunatatirea CV pacientilor hepatici sunt din ce in ce mai numeroase,mai ales in

160
cazul terapiei hepatitelor cronice si cirozei hepatice debilitante si care genereaza costuri mari in
comunitate. 291
Pentru clinicieni,scopul evaluarii calitatii vietiila pacientii cu BHC consta in evaluarea efectelor
terapiei asupra simptomatologiei si identificarea impactului negative al bolii asupra activitatilor zilnice.
291
Numeroase studii au sub liniat ca aplicarea chestionarului LDQOL 1.0 a demonstrate utilitatea sa
in menegementul bolii hepatice cronice (BHC) 291 Desi exista mai multe studii publicate folosind
calitatea v ietii, trebuie luata in considerare versiunea SF -LDQOL de masura a CV de oarece acestea par
sa furnizeze o mai mare receptivitate la schimbarile observate in mai multe cercetari. 291,293,294 
In prezent se accepta idea ca combinatia unei masuri gen erice (de exemplu,SF -36 sau SIP) cu
masura specifica in boala cronica he patica (de exemplu,LDQOL sau CLDQ) asigura o abordare mai
buna a pacientului cu boala hepatica cronica. 291 Aceste instrumente pot fi utile in evaluarea efectelor
terapiei asupra sim ptomatologiei si identificarea impactului negative al bolii asupra activ itatilor zilnice.
291,297
Desi calitatea vietii pacientilor cu BHC preocupa in cel mai inalt grad clinicienii implicati in acest
domeniu, putine studii si -au propus sa evalueze in ce masura noile strategii terapeutice,diferitele
compartimente de in grijire medicala se reflecta in perceptia acestor pacienti asupra calitatii vietii.
291,292

6.1. Rezultatele cercetarii privind calitatea vietii pacientilor Lotului C de studiu
Studiul actual reprezinta o evaluare complexa din punct de vedere obse rvational, clinic -sociologic
a calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice fiind structurat pe mai multe etape ce include
stabilirea loturilor de pacienti,colectarea si interpretarea datelor.
Dupa cum am precizat,studiul include un numa r de 122 pacienti care au fo st impartiti in doua
subloturi distincte:
– Lotul 0 ( L0 ) de control cuprinde 92 pacienti – care nu au indeplinit criteriile de eligibilitate pentru
terapia interferon free dar au fost evaluati conform protocolului CNAS.
– Lotul 1 ( L1 ) de studiu cuprinde 30 pacienti – care au efectuat terapia antivirala interferon free in
perioada aprilie – iunie 2018, fiind evaluati din punct de vedere al calitati vietii inainte si dupa
finalizarea terapiei.

161
Am urmarit studierea impactului terapiei antivirale asupra c alitatii vietii pacientilor pre – si post –
terapie antivirala interferon free precum si studierea calitatii vietii pacientilor cu hepatita cronica virala
C care nu au beneficiat de terapie antivirala interferon free datorita neind eplinirii criteriilor de
eligibilitate, dar care au acceptat participarea la studiu.
Evaluarea calitatii vietii pacientilor s -a realizat dupa obtinerea acordului informat pentru
participarea la studiu valabil pentru toti pacientii.
Unul din in strumentele utilizate pentru masurarea calitatii vietii a fost chestionarul generic
omologat SF -36 ( Anexa 1 ), test validat pentru populatia din Romania in cadrul unui proiect realizat
de Asociatia Romana de Sanatate Publica si Management Sanitar (ARSPMS) si Centrul de Sociologie
Urbana si Regionala (CSUR) Bucuresti 275,289,290 . Chestionarul SF – 36 cuprinde 36 de intrebari
care formeaza cele 8 scale: PF – functia fizica ( Physical Punctioning ); PR – rol fizic ( Physical Role
Functioning ); BP – durere s omatica ( Bodily Pain ); GH – sanatate generala (General Health
perceptions); VT – vitalitate (Vitality); SF – functie sociala ( Social Role Functioning ); ER – rol
emotional ( Emotional Role Functioning); MH – sanatate mintala (Mental Health); PCS – sanat ate
fizica sumara; MCS – sanatate mintala sumara.
Cuantificarea si aprecierea rezultatelor acestor scoruri a fost realizata prin :
– modalitatea simpla, prin care se foloseste o scara de la 0 la 100 pentru fiecare intrebare -raspuns si in
care valoare a maxima reprezinta statu sul cel mai favorabil,fiecare intrebare fiind codata in mai multe
etape – pasi si fiecare primind un scor care, adunat, ofera maximul de 100.
– software scoring system, care ajunge la acelasi punct final, oferind un graphic al scor urilor adunate.
Interpretarea rezultatelor : – calitatea vietii buna ( 71 – 100 puncte );
– calitatea vietii mediocra ( 36 – 70 puncte );
– calitatea vietii g rav deteriorata ( 0 – 35 puncte );
Chestionarul SF – LDQOL este un instrument special conceput pentru evaluarea calitatii vietii
bolnavilor cu afectiuni hepatice cronice ( autor principal Fasiha Kanwal,2008 ),compus din doua parti
principale,adaptate o biectivelor pe care le ur marim 275.
Prima parte are 5 itemi, care evalueaza patru domenii terapeutice:
1. – simptomele bolii hepatice (6 itemi,ex:edeme ale membrelor inferioare, sangerari gingivale, etc);
2. – consecintele bolii hepatice (3 item i,ex: lucrul in jurul cas ei, administrarea medicamentelor, etc);
3. – concentrarea si memoria (4 itemi,ex:capacitatea de concentrare, probleme de memorie,etc);
4. – probleme cauzate de boala ( 2 itemi,ex:frustrare, oboseala,etc);

162

Partea a d oua prezinta 5 domenii cu 36 itemi ale vietii cotidiene: "somn ", "izolare ","speranta ",
"stigma bolii hepatice ", "viata sexuala ", fiecare au o anumita pondere prin suma valorilor ponderate si
care in functie de severitatea simptomului respec tiv, poate varia de la 0 (sanatatea cea mai afectata)
pana la 100 (sanatate perfecta).
Etapele de monitorizare si evaluare a CV s -au efectuat la momentul initierii terapiei antivirale si la
finalul saptamanii a -12-a de tratament (ziua 85 – 91 ),val abil pentru pacie ntii care au beneficiat de
terapie antivirala iar pentru pacientii care nu au indeplinit criteriile de tratament, au primit medicatie
non-virala, evaluarea prin chestionare a CV s -a efectuat la momentul la care pacientul s -a prezentat
pentru evaluarea clin ico – biologica a bolii hepatice cronice, numai dupa acordul scris al acestuia.
Am folosit pentru evaluarea calitatii vietii ( CV ), chestionarul SF – LDQOL forma scurta tradus in
limba romana cu acordul autorului ( Darii E ), ce incl ude instrumente o rientate pe impactul bolii
hepatice cronice (BHC) asupra CV, raspunsurile au fost centralizate in urmatoarele scale: sanatate
fizica si sanatate mintala,autoevaluarea simptomelor, consecintelor si problemelor cauzate de BHC,
inregistrarea tulburarilor de c oncentrare si memorie,somn,stigmatizarea bolii hepatice,izolare –
speranta,functia sexuala 275.
Intr-o prima etapa am evaluat prin chestionarul SF – LDQOL pacientii care au indeplinit criteriile
de evaluare pentru terapia interferon free (L1),chestio narul fiind completat in ziua in care s -a obtinut
si s-a inregistrat aprobarea de tratament.
Concomitent au fost evaluati si pacientii care nu au fost eligibili pentru terapia interferon free ( L0 /
lotul de control ).
La finalul terapiei (sfarsit ul celei de a -12 -a saptamani de tratament), pacientii lotului de studiu (L1)
au fost reevaluati prin chestionarul SF – LDQOL pentru a evidentia impactul terapiei asupra calitatii
vietii acestor pacienti,comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de te rapie antivirala.
Analiza structurii loturilor in ceea ce priveste calitatea vietii, raportat a la pacientii lotului 1 (lot de
studiu ) inainte de initierea terapiei interferon free si la finalul terapiei se constata diferente
semnificative statistic a le valorilor CV (p < 0, 0075 ),ceea ce indica o deteriorare severa a CV pacientilor
inainte de initi erea terapiei cu impact in primul rand asupra sperantei de viata.

163

Figura 64. Rezultatele scorului SF -36 calculat pentru Lotul de studiu (1)anterio r si post -terapie
interferon free
Legenda: PF -functie fizica;PR -rol fizic;BP -durere somatica;GH -sanatate generala;VT -vitalitate;SF –
functie sociala;ER -rol emotional;MH -sanatate mintala;PCS -sanatate fizica sumara;MCS -sanatate
mintala sumara.

Autoevalu area CV la momentul initial, inainte de initierea terapiei,evidentiaza ca pacientii
prezentau o fu nctie fizica scazuta ( p < 0,06 ), afirmand simptome ale bolii hepatice severe (p <0,003)
si o functie cognitiva grav afectata ( p < 0,004 ). Inainte de initi erea terapiei s -a evidentiat o deteriorare
semnificativa a starii psiho -afective determinate de pr ezenta bolii hepatice cronice prezentand
dificultati in efectuarea activitatilor sociale, afirmand discomfort fizic,totodata faptul ca afectiunea
hepatica cro nica le -a afectat foarte mult capacitatea de a intretine relatii interumane, atat in mediul
social cat si familial.
Studiul efectuat evidentiaza faptul ca boala hepatica cronica, altereaza semnificativ calitatea vietii
pacientului.
Tabelul 41. Impact ul bolii hepatice cronice asupra calitatii vietii ( date generale – 1 )
Nivelul afectarii CV Lot 1(anterior terapie) Lot 1(post -terapie) Semnificatia
statistica Frecventa Procent% Frecventa Procent%
Afectarea severa a CV
( scor 0 – 35 puncte ) 25 83,3± 3,63 0 – p < 0,001
Afectare moderata a CV
( scor 36 – 70 puncte ) 5 16,6±6,67 3 10 ± 5,74 p < 0, 054
Afectare usoara a CV 0 – 27 90 ± 5,25 p < 0,001
0102030405060708090100
PF PR BP GH VT SF ER MH PCS
MCS
Lot studiu (1) anterior terapie 56,7 55,8 48,6 45,6 47,5 50,3 34,5 40,7 50,6 49,9
Lot studiu (1) post terapie 96,7 98,6 95,6 99,5 90,6 94,2 97,8 99,6 95,5 97,6Chestionar SF -36

164
( scor 71 – 100 puncte )
Total 30 100,0 100,0 –

Rezultatele cercetarii evidentiaza diferente semn ificative statistic ale calitatii vietii (CV) pacientilor
cu afectiuni hepatice cronice, la initierea terapiei antivirale ( L1 anterior terapie) comparativ cu final
terapie(L1 post – terapie). Astfel, p acientii chestionati isi apreciaza calitatea vietii ac tuale la momentul
initial al terapiei, ca fiind sever afectata ( 25 pacienti -83,3%), moderat afectata (5 pacienti – 16,6%),
nici un pacient nu a afirmat o afectare usoara a CV. Punctajul obtinut variin d intre 22 – 68 puncte (
Tabelul 40 ).
Comparand statistic raspunsurile pacientilor se evidentiaza diferente semnificative in cadrul lotului
L1- anterior terapie ( p < 0,001) in legatura cu afectarea severa a calitatii vietii,inainte de initierea
terapiei interferon free.
Ulterior la final terapie, se identifica diferente semnificative statistic(p < 0,001),majoritatea
pacientilor afirmand afectarea usoara a calitatii vietii, dupa efectuarea terapiei interferon free,cresterea
semnificativa a incred erii in sine precum si a satisfactiei de ordin psiholo gic si fizic, cu o predominenta
pentru grupele de varsta 30 – 39 ani si 40 – 49 ani.
Impactul calitatii vietii (CV) pacientilor care nu au beneficiat de terapie antivirala interferon free
(L0 – lot control ), pune in evidenta urmatoarele aspecte : ca litatea vietii este sever afectata (67 pacienti
– 72,8%) la mai mult de jumatate din pacientii chestionati, doar (25 pacienti – 27,2%), afirma o afectare
moderata a calitatii vietii, nici un pacient nu descrie o afectare usoara a calitatii vietii. Punctaju l obtinut
variind intre 20 – 65 puncte ( Tabelul 41 ).
Tabelul 42. Impactul bolii hepatice cronice asupra calitatii vietii ( date generale – 2 )
Nivelul afectarii CV Lot 0 ( control ) Lot 1 ( post terapie ) Semnificatie
statistica Frecventa Procent% Frec venta Procent %
Afectare severa a CV
(scor 0 – 35 puncte) 67 72,8±5,24 0 – p < 0,001
Afectare moderata a
CV ( scor 36 – 70
puncte ) 25 27,2±6,99 3 10±5,74 p < 0,034
Afectare usoara a CV (
scor 71 – 100 puncte ) 0 – 27 90±5,25 p < 0,001
Total 92 100,0 100,0 –

165
Rezultatele statistice legate de calitatea vietii pacientilor (CV) pentru lotul control (L0) si lotul de
studiu (L1), evidentiaza diferente semnificative statistic legat de afectarea severa a calitatii vietii ( p <
0,001 ), in cazul pacie ntilor care nu au beneficiat de terapie antivirala precum si pentru afectarea usoara
a CV, valabil pentru pacientii care au beneficiat de terapie antivirala ( p < 0,001 ). Si in cazul afectarii
moderate a CV se evidentiaza diferente statistice intre lotur ile studiate (p < 0,034).
Pentru pacientii lotului de studiu (L1), inainte de initierea terapiei antivirale, cercetarea evidentiaza
o predominenta a urmatoarelor stari patologice: depresie cauzata de incertitudinea in viitor la 73,3%
(22) pacienti, a nxietate legata de evolutia bolii hepatice la 76,6% (23) pacienti, lipsa de speranta in
legatura cu viitorul tradusa prin izolare, la 66,6% (20) pacienti, insingurarea ( prezenta in special la
grupul de varsta 50 – 59 ani ), 33,3% (10) pacienti, degradarea increderii in sin e, aparuta la 86,6% (26)
pacienti.
Rezultatele legate de problemele cu caracter social evidentiaza urmatoarele aspecte: 27 pacienti
(90%), au precizat o limitare a capacitatii de munca iar 28 pacienti (93,3%) precizeaza lipsa satis facerii
nevoilor d e ordin psihologic si fizic.
Pentru pacientii lotului control (L0), studiul evidentiaza predominenta urmatoarelor stari
patologice : depresie cauzata de incertitudinea in viitor 73,9% (68) pacienti, anxietate legata de evolutia
bolii hepatice 78,2% ( 72) pacienti, lipsa de speranta in legatura cu viitorul tradusa prin izolare 66,3%
(61) pacienti, insingurarea prezenta la 54,3% (50) pacienti, degradarea increderii in sine,aparuta la
83,6% (77) pacienti. In ceea ce priveste problemele cu caracter social se evidentiaza urmatoarele
aspecte statistice : limitarea capacitatii de munca 81,5% (75) pacienti, lipsa satisfacerii nevoilor de
ordin psihologic si fizic 95,6% (88).
Intre cele 2 loturi, control (L0) si de studiu (L1), nu se evid entiaza diferente semnificative statistic
( p < 0,34 ),deoarece pentru ambele loturi, chestionarea s -a efectuat la pacienti care nu au efectuat
terapie antivirala.
Pentru pacientii lotului de studiu (L1) post -terapie, rezultatele statistice evidentiaz a urmatoarele star i
patologice : 6,66% (2) pacienti, au afirmat depresie cauzata de incertitudinea in viitor, 3,33% (1)
pacient, afirma degradarea increderii in sine. In privinta problemelor cu caracter social se evidentiaza
urmatoarele aspect : 3,33% (1) pacient limitarea capacitatii de munca si 6,66% (2) pacienti, lipsa
satisfacerii nevoilor de ordin psihologic si fizic.
Aceste rezultate confirma o inbunatatire semnificativa a calitatii vietii (CV) legat de sanatate, terapia
antivirala efectuata, de terminand un impac t major asupra calitatii vietii in general.

166
Analiza itemilor chestionarului specific SF -LDQOL a evidentiat deosebiri ale profilului CV intre
loturile de studiu si timpul chestionarii, inainte si dupa efectuarea terapiei interferon fr ee.
Rezultate le obtinute conform chestionarului de evaluare a calitatii vietii SF -LDQOL,evidentiaza o
crestere semnificativa la toate dimensiunile, dupa efectuarea terapiei interferon free,comparativ cu
momentul initierii terapiei.
Statistic, c onform respondenti lor, pacientii lotului de studiu L1 ( postterapie interferon free), releva
o imbunatatire semnificativa a calitatii vietii,care rezulta din procentele valorilor scalelor "simptomele
bolii hepatice"( de la 56,6% la 89,5% ; p < 0,001 ),"con secintele bolii he patice"( de la 57,8% la 90,2%
; p < 0,001),"concentrare si memorie"( de la 48,8% la 92,3%; p <0,001),"probleme cauzate de boala "
(41,7% la 89,2%; p < 0,001),"somnul"( de la 44,7 la 80,2%; p < 0,001), "izolare" (de la 44,3% la
96,8%; p < 0,001)," stigmatul bolii hepatice "( de la 40,3 la 96,5; p < 0,001) si "functia sau problemele
sexuale "( de la 65,2% la 76,1%; p <0,003).

Figura 65. Reprezentarea grafica a variatiilor scalei SF -LDQOL pentru lotul L1 (preterapie) si L1
(postterapie in terferon free).
0 20 40 60 80 100Simptomele bolii hepaticeConsecintele bolii hepaticeConcentratia/MemoriaProbleme cauzate de boalaSomnulIzolareaSperanta Stigmatizarea bolii hepaticeFunctia/Probleme sexualeChestionar SF -LDQOL
Simptom
ele bolii
hepaticeConsecin
tele bolii
hepaticeConcentr
atia/Me
moriaProbleme
cauzate
de boalaSomnul Izolarea SperantaStigmatiz
area bolii
hepaticeFunctia/P
robleme
sexuale
Postterapie interferon free 89,5 90,2 92,3 89,2 80,2 96,8 95,2 96,5 76,1
Preterapie interferon free 56,6 57,8 48,8 41,7 44,7 44,3 46,2 40,3 65,2
Postterapie interferon free Preterapie interferon free

167

Figura 66. Reprezentarea grafica a variatiilor scalei SF -LDQOL pentru lotul L 0 (control ) si L1
(postterapie interferon free).

Rezultatele statistice prin analiza numerica a itemilor chestionarului specific SF -LDQOL in cazul
pacient ilor lotului contr ol(L0),care nu a beneficiat de terapia interferon free,evidentiaza diferente
semnificative pentru toate dimensiunile comparativ cu lotul de studiu (L1) care a finalizat terapia
interferon free, date ce rezulta din procentele valorilor sca lelor "simptomele bolii hepatice"( de la
55,2% la 89,5% ; p < 0,001 ),"consecintele bolii hepatice"( de la 54,6% la 90,2% ; p <
0,001),"concentrare si memorie"( de la 50,8% la 92,3%; p <0,001),"probleme cauzate de boala (44,7%
la 89,2%; p < 0,001),"somnul" ( de la 46,5 la 80 ,2%; p < 0,001), "izolare" (de la 43,9% la 96,8%; p <
0,001)," stigmatul bolii hepatice "( de la 41,3 la 96,5; p < 0,001) si "functia sau problemele sexuale "(
de la 64,2% la 76,1%; p <0,003).

6.1.1. Comparatii interloturi L0 – lotul control si L1 – lotul de studiu dar si in cadrul lotului 1
pre-tratament si post -tratament

a. SF – 36 : chestionar generic pentru evaluarea calitatii vietii
a.1. Pentru intrebarea in legatura cu starea generala de sanatate, rezultatele statistice pe loturile
studiate evidentiaza faptul ca exista diferente semnificative ( p < 0.0001) pacientii care au beneficiat
0 20 40 60 80 100Simptomele bolii hepaticeConsecintele bolii hepaticeConcentratia/MemoriaProbleme cauzate de boalaSomnulIzolareaSperanta Stigmatizarea bolii hepaticeFunctia/Probleme sexualeChestionar SF -LDQOL
Simpto
mele
bolii
hepatic
eConseci
ntele
bolii
hepatic
eConcent
ratia/M
emoriaProblem
e
cauzate
de
boalaSomnul IzolareaSperant
aStigmati
zarea
bolii
hepatic
eFunctia/
Problem
e
sexuale
Lot 1 ( postterapie interferon free) 89,5 90,2 92,3 89,2 80,2 96,8 95,2 96,5 76,1
Lot 0 ( control) 55,2 54,6 50,8 44,7 46,5 43,9 45,5 41,3 64,2
Lot 1 ( postterapie interferon free) Lot 0 ( control)

168
de terapia interferon free afirmand o imbunatatire a calitatii vietii legat de sanatate in general,
comparativ cu pacientii lotului control ca re nu au beneficia t de terapie antivirala.
Tabel 43. Evaluarea starii generale de sanatate ( L0 – L1)
Lot 0 ( control / 92 pacienti) Lot 1 ( studiu / 30 pacienti ) L0 & L1
Sum of ranks: 4504 Sum of ranks: 3246 Sum of ranks: 7750
Mean of ranks: 47.91 Mean of ranks: 108.2 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks: 62.5 Expected mean of ranks: 62.5 p-value i s < 0.0001.
U-value: 2781 U-value: 39 The result is significant
at p < 0.05.
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pentru aceeasi intrebare pentru pacientii lotului 1 pre -tratament antiviral si post -tratament se
observa diferente semni ficative in cadrul lotului ( p <0.0001) pacientii care au efectuat terapia
interferon free afirmand o imbunatatire a calitatii vie tii legat de sanatate in general,comparativ cu
periada cand au urmat tratament non -viral.
Tabel 44. Evaluarea starii generale de sanatate ( L1 – L1)
Lot 1 (studiu -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -postterapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks : 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p-value is < .00001
U-value: 0 U-value: 900 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

a.2. Pentru intrebarea, daca sanatatea generala determina limitarea activitatilor obisnuite, rezultatele
statistice, evidentiaza diferente semnificative statistic pentru loturile respondente,(p < 0.0064) pacientii
care au beneficiat de terapia interferon fr ee, au afirmat o imbunatatire in efectuarea activitatilor

169
obisnuite, fara a descrie limitarea intr -o forma sau alta a desfasurarii activitatilor cotidiene ( activitati
moderate cum ar fi mutarea unor obiecte in gospodarie, ridicarea sau transportarea cumpa raturilor,
urcatul unor etaje pe scari, mersul pe jos mai mult de 1 km, propria ingrijire personala), activitati pe
care respondentii care nu au beneficiat de terapie antivirala, nu le pot efectua conform propriilor
asteptari, afirmand ca ele sunt mult lim itate.
Tabel 45. Sanatatea generala va limiteaza desfasurarea activitatilor obisnuite?(L0 – L1)
Lot 0 ( control / 92 pacienti) Lot 1 ( studiu / 30 pacienti ) L0 & L1
Sum of ranks: 4465 Sum of ranks: 3285 Sum of ranks: 7750
Mean of ranks: 47.5 Mean of ran ks: 109.5 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks:
62.5 Expected mean of ranks: 62.5 The p -value is 0 .0064.
U-value: 2820 U-value: 0 The result is signifi cant at
p < 0.05.
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pentru aceeasi intrebare pacientii care au efectuat terapia antivirala afirma o imbunatatire in
efectuarea activitatilor obisnuite,fara nici o limitare in desfasurarea activitatilor cotidiene, comparativ
cu perioada in care au urmat doar terapie non -virala, analiza statistica evidentiaza diferente
semnificative statistic (p < 0.0064).
Tabel 46. Sanatatea general ava limiteaza desfasurarea activitatilor obisnuite?(L1 – L1)
Lot 1 (studiu -preterapi e
interferon free) Lot 1 (studiu -postterapie
interferon fr ee) L1 & L1
Sum of ranks: 493 Sum of ranks: 1337 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 16.43 Mean of ranks: 44.57 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks:
915 Expected sum of ranks: 915 Standard De viation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 872 U-value: 28 The result is significant at
p < 0.05

170
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

a.3. Pentru intrebarea, daca sanatatea fizic a a determinat probleme la locul de munca sau alte activitati
fizice, raspunsurile respondentilor, evidentiaza diferente statistice ( p < 0,01828 ), in cazul pacientilor
lotului 1 (lot studiu),cei care au urmat terapi a interferon free, afirma ca nu au preze ntat probleme la
locul de munca sau in efectuarea altor activitati zilnice comparative cu lotul 0 ( control ), a caror
activitate profesionala a fost intens afectata datorita afectiunii hepatice cronice, intampinand dificultati
in efectuarea muncii in spec ial daca implica cresterea efortului fizic.
Tabel 45. Sanatatea fizica, v -a creat dificultati la locul de munca sau in desfasurarea activitatilor
obisnuite?(L0 – L1)
Lot 0 ( control / 92 pacienti) Lot 1 ( studiu / 30 pacienti ) L0 & L1
Sum of ranks: 6280 Sum of ranks: 1470 Sum of ranks: 7750
Mean of ranks: 66.81 Mean of ranks: 49 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks: 62.5 Expected mean of ranks: 62. 5 The p -value is 0.01828
U-value: 1005 U-value: 1815 The result is significant at p
< 0.05
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

In legatura cu sanatatea fizica si modul in care aceasta de termina dificultati in desfasurarea
activitatil or obisnuite, nu s -au evidentiat diferente semnificative statistic in cazul lotului 1 inainte si
dupa efectuarea terapiei interferon free ( p < 0.99202).
Tabel 46. Sanatatea fizica,v -a create dificultati la lo cul de munca sau in desfasurarea activitatilor
obisnuite?(L1 -L1)
Lot 1 (studiu -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -postterapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 915 Sum of ranks: 915 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 30.5 Mean of ranks: 30.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is 0.99202

171
U-value: 450 U-value: 450 The result is not significant
at p < 0.05.
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

a.4. Durerea somatica, analiza rezultatelor statistice pune in evidenta diferente semnificative (p <
0.0001), pentru respondentii care au beneficiat de terapie inte rferon free, afirma absenta durerii de orice
natura, in timp ce pacientii care nu au urmat t erapie interferon free, relateaza prezenta durerii descrisa
de respondent intre moderata si intensa.
Tabel 47. Durerea somatica (L0 – L1)
Lot 0 ( control / 92 pacie nti) Lot 1 ( studiu / 30 pacienti ) L0 & L1
Sum of ranks: 4465 Sum of ranks: 3285 Sum of ra nks: 7750
Mean of ranks: 47.5 Mean of ranks: 109.5 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks: 62.5 Expected mean of ranks: 62.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 2820 U-value: 0 The result is significant at p
< 0.05.
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pentru pacientii lotului L1 inainte de efectuarea terapiei antivirale interferon free, acestia descriu
prezenta durerii de intensitate moderata, evidentiin du-se diferente semnificative statistic (p < 0.0001),
cu perioada in care au efectuat terapia antivir ala cand nu au prezentat durere sau o descriu de intensitate
minima.
Tabel 48. Durerea somatica (L1 – L1)
Lot 1 (studiu -preterapie
interferon free) Lot 1 ( studiu -postterapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected m ean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 0 U-value: 900 The result is significant at

172
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

a.5. Pentru intrebarea, daca sanatatea fizica sau problemele emotionale v -au afectat relatiile sociale
obisnuite(cu familia, prietenii, vecinii, sau alte grupuri de persoane ), analiza rezultatelor statistice
evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001 ), in ceea ce priveste raspunsurile respondentilor
lotului1(studiu),care relateaza o buna sanatate fizica si emotionala, fara efectarea relatiilor sociale
obisnuite, comparativ cu respondentii lotului 0 (control) care relateaza o afectare semnificativa ( sco r
cuprins intre mult – foarte mult ) a starii de sanatate fizica si e motionala ceea ce a determinat probleme
majore in desfasurarea relatiilor sociale obisnuite.
Tabel 47. Sanatatea fizica sau problemele emotionale v -au afectat relatiile sociale obisnuite? (L0-L1)
Lot 0 ( control / 92 pacienti) Lot 1 ( studiu / 30 pacienti ) Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 7208 Sum of ranks: 542 Sum of ranks: 7750
Mean of ranks:76.68 Mean of ranks: 18.07 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks:
62.5 Expect ed mean of ranks:
62.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 77 U-value: 2743 The result is significant at p
< 0.05.
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei antivirale,afirma o afec tare
semnificativa (scor mult – foarte mult),a starii de sanatate fizica si emotionala cu probleme majore in
desfasurarea relatiilor sociale, comparativ cu perioada de dupa efectuarea terapiei antivirale, analiza
datelor descrie rezultate semnificative sta tistic ( p < 0.0001).
Tabel 48. Sanatatea fizica sau problemele emotionale v -au afectat relatiile sociale obisnuite?(L 1-L1)
Lot 1 (studiu -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -postterapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 493 Sum of ranks: 1337 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 16.43 Mean of ranks: 44.57 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks : 915 Standard Deviation: 67.6387

173
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < .00001
U-value: 872 U-value: 28 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

a.6. Vitalitatea -un alt chestionar de intrebari ce includ ( v -ati simtit plin de energie?, v -ati simtit
deprimat?,v -ati simtit descurajat si intristat? V -ati simtit extenuat ? Ati fost o persoana fericita? V -ati
simtit obosit?), raspunsurile respondentilor au e videntiat diferente semnificative statistic ( p < 0.0001 )
pacientii care au beneficiat de terapie antivirala au afirmat ca rareori au simtit modific ari in ceea ce
priveste vitalitatea, comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapie, acesti pacien ti au afirmat
o afectare importanta a vitalitatii, o lipsa permanenta a energiei, deprimare, deznadejde si intristare
permanenta, extenuare, tristet e.
Tabel 48. Vitalitatea (L0 – L1)
Lot 0 ( control / 92 pacienti) Lot 1 ( studiu / 30 pacienti ) Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 7208 Sum of ranks: 542 Sum of ranks: 7750
Mean of ranks: 76.68 Mean of ranks: 18.07 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5 875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks:
62.5 Expected mean of ranks:
62.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 77 U-value: 2743 The result is significant at p
< 0.05
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Din punct de vedere al vitalitatii, pentru pacientii lotului 1, cei care au beneficiat de terapie
interferon free,afirma ca, rareori au simtit modificari in cee ace priveste vitalitatea comparative cu
perioada in care nu au urmat tratament antivira l cand au afirmat afectarea importanta a vitalitatii cu
lipsa de energie,deprimare, tristete deznadejde si intristare, analiza statistica evidentiaza modificari
semnificative intre cele doua loturi ( p < 0.0001).
Tabel 49. Vitalitatea (L1 – L1)
Lot 1 (stud iu-preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -postterapie
interferon free) L1 & L1

174
Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 900 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

a.7. Sanatatea mintala, analiza sta tistica a respondentilor evidentiaza diferente semnificative statistic
(p < 0.0001), pacientii care au beneficiat de terapia interferon free afirma o atitudine pozitiva si o stare
generala de bine, comparativ cu pacientii car e nu au beneficiat de terapia antivirala, la care se
evidentiaza o atitudine negativa iar statusul global al sanatatii mintale este intens deteriorat, afirma o
insatisfactie legata de evolutia bolii hepatice cronice desi accepta neincadrarea in criteriile de
eligibilitate pentru tratament.
Tabel 49. Sanatatea mintala (L0-L1)
Lot 0 ( control / 92 pacienti) Lot 1 ( studiu / 30 pacienti ) Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 4465 Sum of ranks: 3285 Sum of ranks: 7750
Mean of ranks: 47.5 Mean of ranks: 109.5 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks:
62.5 Expected mean of ranks: 62.5 The p -value is < 0.0001.
U-value: 2820 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pacientii lotului 1, inainte de initierea terapiei interferon free, afirma o atitudine negative si un status
global al sanatatii mintale deteriorat,precum si insatisfactie legata de evolutia bolii hepatice cronice,
comparative cu perioada dupa efectua rea terapiei interferon free, cu evidentierea unor diferente
statistice semnificative ( p < 0.0001).

175

Tabelul 50. Sanatatea mintala (L1 -L1)
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -postterapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ra nks: 465 Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks: 30.5 Expected mean of ranks: 30.5 The p -value is < 0.0001
U-value: 900 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

a.8. Chestionarul SF -36 comparatii interloturi
Analiza statistica a calitatii vietii (CV), pacientilor cu afectiuni hepatice cronice, L0 (lot
control),respectiv L1 (lot studiu), evidentiaza o corelatie intens pozitiva ( r = 0.9862 ,r2 = 0.9726 , p <
0,0012), intre scalele chestionarului generic SF -36 obtinute la pacientii lotului de studiu (L1) care au
beneficia t de terapia interferon free in comparatie cu pacientii lotului (L0),care nu au beneficiat de
terapie antivirala,rezultate printr -un grad ap reciabil de afectare a starii generale,precum si a vietii
sociale,viata de familie, activitati profesionale si relat ii interumane.
In ceea ce priveste impactul terapiei antivirale interferon free asupra calitatii vietii, pacientii care
au beneficiat de terapia antivirala, prezinta o crestere marcata a increderii in sine,o crestere a sperantei
de viata, satisfacti e si multumire privind functia sociala, rolul emotional si sanatatea mentala.

Figura 67. Rezultatele Rezultatele scorului SF -36 calcu lat pentru Lotul 0 (control) si Lotul 1 (studiu
post-terapie interferon free)
020406080100
PF PR BP GH VT SF ER MH PCS MCS
Lot control (L0) 35,8 40,2 46,3 45,4 31,7 44,5 48,2 37,4 45,6 50,8
Lot studiu (L1) 96,7 98,6 95,6 99,5 90,6 94,2 97,8 99,6 95,5 97,6Chestionar SF -36
Lot control (L0) Lot studiu (L1)

176
Legenda: PF -functie fizica;PR -rol fiz ic;BP -durere somatica;GH -sanatate generala;VT -vitalitate;SF –
functie sociala;ER -rol emotional;MH -sanatate mintala;PCS -sanatate fizica sumara; MCS -sanatate
mintala sumara.

Tabel 51. Profilul calitatii vietii la pacientii tratati interferon free din lotul de studiu(L1) raportat la
pacientii care nu au beneficiat de terapie antivirala (L0).
Parametrii CV,SF -36 Lotul de studiu (L1) Lotul control (L 0)
Functia fizica (PF) 93,18 ± 5,76 61,41 ± 7,25
Rolul fizic (PR) 82,10 ± 8,96 34,12 ± 7,10
Durerea somatica (BP) 75,40 ± 10,02 53,96 ± 7,39
Sanatatea generala (GH) 67,42 ± 10,50 49,80 ± 7,40
Vitalitate (VT) 68,20 ± 10,64 51,20 ± 7,44
Functia sociala (SF) 79,02 ± 9,30 62,04 ± 7,25
Rolul emotional (ER) 75,88 ± 9,83 43,00 ± 7,11
Sanatatea mintala (MH) 78,02 ± 9,55 65,50 ± 7,10

Din analiza statistica a datelor respondentilor rezulta ca exista diferente semnificative (p < 0,005),
intre scalele chestionarului generic SF -36 pentru pacientii lotului de studiu care au beneficiat de terapia
interferon free in compar atie cu lotul co ntrol, care nu au indeplinit criteriile de eligibilitate,rezultand
pentru acesti pacienti o afectare apreciabila a starii generale de sanatate, a vietii de familie, viata
sociala, afectarea activitatii profesionale de zi cu zi.
Starea globala de sanat ate a pacientilor care nu au beneficiat de terapia interferon free este profund
deteriorata comparativ cu pacientii care au efectuat terapia interferon free (p < 0,001) ceea ce indica
faptul ca alegerea schemei terapeutice optime, interfero n free, influent eaza pozitiv profilul calitatii
vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice.
b.Chestionarul SF – LDQOL de evaluare a calitatii vietii
Rezultatele scorurilor de calitate a vietii SF -LDQOL (simptome legate de boala hepatica,
consecin tele bolii hepatice,concentrarea si memoria,stigma bolii hepatice), permit realizarea unei
imagini de ansamblu asupra modului in care pacientii cu afectiun i hepatice cronice percep si reusesc
sa-si evalueze calitatea vietii precum si modul in care stigma b olii hepatice reuseste sau nu sa altereze
semnificativ calitatea vietii.

177
b.1. Simptome legate de boala hepatica .
Pentru simptomele legate de boala hepa tica in general ( durere, modificari ale gustului, singerari
gingivale,greata sau varsaturi, dispnee) , rezultatele statistice pe loturile studiate, evidentiaza diferente
semnificative ( p < 0,0001) , pacientii care nu au beneficiat de terapie antivirala au afirmat prezenta
durerilor predominent abdominale cu o frecventa cuprinsa intre 2 -3 zile / saptamana, gingivoragii,
greata si edeme gambiere cu o frecventa de mai putin de 1 zi / santamana.Pacientii care au finalizat
terapia interferon free nu au prezentat nici unul din simptomele generale descrise, dupa finalizarea
terapiei.
Tabel 51. Simptome legate de boala hepatica (L0 – L1)
Lot 0 (control) 92 pacienti Lot 1(control) 30 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 480 Sum of ranks: 1350 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 16 Mean of ranks: 45 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of rank s: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < .00001
U-value: 885 U-value: 15 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

Pentru pacientii lotu lui L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, simptomele legate de boala
hepatica,au fost prezente cu intensitate moderata – severa, ulter ior dupa finalizarea terapiei antivirale
simptomele legate de boala hepatica sau diminuat pana la disparitie completa,cu evidentierea unor
diferente semnificative statistic ( p < 0.0001) .
Tabelul 52. Simptomele legate de boala hepatica (L1 – L1)
Lot 1(stud io-preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -postterapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 450 Sum of ranks: 1320 Sum of ranks: 1770
Mean of ranks: 15.52 Mean of ranks: 44 Mean of ranks: 30
Expected sum of ranks: 870 Expected sum of ranks: 900 Standard Deviation: 65.9545
Expected mean of ranks: 30 Expected mean of ranks: 30 The p -value is < 0 .0001
U-value: 855 U-value: 15 The result is significant at

178
p < 0.05
Expected U -value: 435 Expected U -value: 435

b.2. Consecintele bolii hepatice
Din punctul de vedere al impactului pe care boala hepatica cronica il determina asupra calitatii vietii
se evid entiaza diferente semnificative ( p<0,0001) intre cele doua loturi de respondenti, terapia
interferon free aduce beneficii importante , pozitive asupra calitatii vietii pacientilor care au beneficiat
de tratament, comparativ cu impactul negativ determinat de neefectuarea terapiei antivirale.
Tabel 53. Consecintele bolii hepatice(L0 – L1)
Lot 0 (control) 92 pacienti Lot 1(control) 30 paci enti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 4465 Sum of ranks: 3285 Sum of ranks: 7750
Mean of ranks: 47.5 Mean of ranks: 109.5 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks:
62.5 Expected mean of ranks:
62.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 2820 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expect ed U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pentru pacientii lotului 1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, boala he patica cronica
influenteaza negativ calitatea vietii pacientilor, comparativ cu perioada dupa efectuarea terapiei
antivirale, cu diferente semnificative statistic ( p < 0.0001).
Tabel 54. Consecintele bolii hepatice (L1 – L1)
Lot 1(studio -preterapie
interf eron free) Lot 1 (studiu -postterapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 900 U-value: 0 The result is significant at

179
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

b.3. Concentrarea si memoria
Analiza statistica a datelor evidentiaza diferente semnificative in ceea ce priveste concentrarea si
memoria, raportate la loturile studiate (p < 0.009), pacientii care au finalizat terapia interferon free
(L1), nu au prezentat modificari la nivel de co ncentrare si memorie,comparativ cu pacientii care nu au
beneficiat de terapia antivirala (L0), care afirma dificultati de concentrare si gandire, tulbu rari de
memorie usoare fara a preciza insa relatia directa cu afectiunea hepatica cronica.
Tabel 53. Conc entrarea si memoria (L0 -L1)
Lot 0 (control) 92 pacienti Lot 1(control) 30 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 4465 Sum of ranks: 3285 Sum of ranks: 7 750
Mean of ranks: 47.5 Mean of ranks: 109.5 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected s um of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks:
62.5 Expected mean of ranks:
62.5 The p -value is < 0 .0009
U-value: 2820 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pacientii lotului L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, afirma tulburari de concentrare,
tulburari de memorie usoare,considerate de respondent fa ra legatura cu boala hepatica cronica, analiza
statistica evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001).
Tabelul 54. Concentrarea si memoria (L1 -L1)
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -post-terapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ra nks: 465 Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001

180
U-value: 900 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

b.4. Probleme cauzate de boala hepatica
Boala hepatica cronica cauzeaza frecvent dizabilitati ( afectarea efectuarii activ itatilor obisnuite
casnice,curatenie,lucrul in curte, actiuni de intretinere a casei,capacitatea de a calatori, precum si
necesitatea administrarii zilnice pe termen lun g a medicatiei proprii afectiunilor asociate cronice ).
Din acest punct de vedere, analiza statistica la nivelul loturilor L0 si L1,a evidentiat diferente
semnificative ( p < 0.0001) pacientii care au beneficiat de terapia interferon free,afirma o afe ctare
minima a capacitatii de a efectua activitati casnice obisnuite,fara afectarea cap acitatii de a calatori,
comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapia antivirala care relateaza probleme importante
legate de boala hepatica cu afectarea mod erat – severa a capacitatii de efort privind efectuarea
activitatilor casnice de zi cu zi, precum si a celor de intretinere a casei dar si capacitatea de a calatori,
de asemenea si datorita necesitatii de a -si administra medicatia necesara pentru afectiune a cronica dar
si cele asociate bolii hepatice cronice.
Tabel 55. Probleme cauzate de bo ala hepatica (L1 -L1)
Lot 0 (control) 92 pacienti Lot 1(control) 30 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 4465 Sum of ranks: 3161 Sum of ranks: 7626
Mean of ranks: 47.5 Mean of ranks: 109 Mean of ranks: 62
Expected sum of ranks: 5828 Expected sum of ranks: 1798 Standard Deviation:
167.8352
Expected mean of ranks: 62 Expected mean of ranks: 62 The p -value is < 0.0001
U-value: 2726 U-value: 0 The resu lt is significant at
p < 0.05.
Expected U -value: 1363 Expected U -value: 1363

Problemele legate de boala hepatica si anume:efectuarea activitatilor obisnuite casnice, capacitatea
de a calatori, administrarea zilnica pe termen lung a medicatiei pentru afectiunile cronice, sunt
frecvente la pacientii lotului L1, inainte de efec tuarea te rapiei interferon free, comparativ cu perioada
dupa terapie, analiza statistica evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001).

181
Tabel 56. Problemele legate de boala hepatica cronica (L1 – L1)
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (stud iu-post-terapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks :
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 900 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

b.5. Somnul
Somnul are un rol vital pentru sanatatea fiecarui individ,influentan d calitatea vietii, in special pentru
pacientii cu afectiuni hepatice cronice. Dimensiunile calitatii vietii din punct de vedere al somnului si
a calitatii acestuia,( a fost dificil s a stati treaz in timpul zilei?, ati adormit in timpul zilei ?,ati dormit
suficient,atat cat ati avut nevoie?,ati dormit suficient cat sa va simtiti odihnit dimineata la trezire?, v –
ati simtit sau ati fost somnoros in timpul zilei? ), au fost evaluate de ca tre pacientii loturilor L0 si L1
astfel : pacientii lotului L1 ( studiu ) ,care au beneficiat de terapia interferon free, au afirmat ca nu au
prezentat tulburari de somn sau tulburari privind calitatea somnului,comparativ cu pacientii lotului L0
( control ) ,care nu au beneficiat de terapie antivirala, au prezentat tulburari de s omn in special in
legatura cu calitatea acestuia,rezultand diferente semnificative statistic intre cele doua loturi ( p <
0.00906 ).
Tabel 57. Somnul ( L0 – L1 )
Lot 0 (control) 92 pa cienti Lot 1(control) 30 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 5426.5 Sum of ranks: 2323.5 Sum of ranks: 7750
Mean of ranks: 57.73 Mean of ranks: 77.45 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mean of ranks:
62.5 Expected mean of ranks:
62.5 The p-value is 0.00906
U-value: 1858.5 U-value: 961.5 The result is significant at

182
p < 0.05
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, afirma tulburari de somn
descrise prin dificultatea de a adormi, sau simtit somnorosi pe timpul zilei foarte frecvent,ulterior dupa
finalizarea terapiei aceste tulburari sau diminuat pana la disparitie completa, analiza statistica a datelor
evidentiaza diferente semnificative statis tic (p < 0.0804).
Tabel 58. Somnul ( L1 – L1 )
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -post-terapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 735 Sum of ranks: 1095 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 24.5 Mean of ranks: 36.5 Mean of ranks: 30 .5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is 0.00804
U-value: 630 U-value: 270 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

b.6. Izolarea
Starea de singuratate, izolarea, este deseori frecventa la pacientii cu afectiuni cronice, hepatice sau
afectiuni asociate.Este importanta perceptia pacientului din acest punct de vedere ( ati simtit lipsa de
companie?,ati simtit ca nu aveti pe nimeni alaturi cu care sa comunicati?, v -ati simtit parasit?, v -ati
simtit izolat de ceilalti?, ati fost in stare sa gasiti companie atunci cand ati dorit?) astfel analiza statistica
a raspunsurilor pacientilor din loturile L0 si L1 a evidentiat diferente semnif icative statistic ( p <
0.00466) pentru pacientii lotului L1 ( de studiu ),care au efectuat terapia interferon free, afirmand o
imbunatatire a calitatii vietii in ceea ce priveste increderea in propria persoana,fara a simti stare de
singuratate si izolare, comparativ cu pacientii lotului L0(control) care nu au beneficiat de terapia
antivirala, acestia afirma prezenta deseori a starii de singuratate si izolare.
Tabel 59. Izolarea (L1 -L1)
Lot 0 (control) 92 pacienti Lot 1(control) 30 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 5389 Sum of ranks: 2361 Sum of ranks: 7750

183
Mean of ranks: 57.33 Mean of ranks: 78.7 Mean of ranks: 62.5
Expected sum of ranks: 5875 Expected sum of ranks: 1875 Standard Deviation:
171.3914
Expected mea n of ranks:
62.5 Expected mean of ranks:
62.5 The p -value is 0.00466.
U-value: 1896 U-value: 924 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 1410 Expected U -value: 1410

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei i nterferon free, afirma prezenta
frecventa a starii de singuratate si izolare, perceputa prin lipsa de companie,lipsa de
comunicare,comparativ cu finalizarea terapiei cand a crescut foarte mult increderea in sine si totodata
in perceptia asupra propriei per soane, tendinta de comunicare si c resterea posibilitatilor propria de a
comunica cu cei din anturajul propriu si cu cei din exterior. Datele statistice evidentiaza diferente
semnificative ( p < 0.0001).
Tabel 60. Izolarea ( L1 – L1)
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -post-terapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Devi ation: 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 900 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

b.7. Speranta de viata
Speranta de viata a pacientilor cu afectiuni hepatice cronice este redusa,in functie de stadiul evolutiv
al bolii si de prezenta sau nu a complicatiilor.
Este importanta perceptia " sperantei de viata " din punctul de vedere al pacientului cu boal a hepatica
cronica, tra tat si netratat cu noua terapie interferon freee.

184
Dimensiunile calitatii vietii din punct de vedere al "sperantei de viata "( in prezent aveti mai putine
planuri de viitor decat inainte de a fi diagnosticat cu boala de ficat?, am mare incredere in viit or, viitorul
meu imi pare sumbru ), au fost evaluate de pacientii loturilor L0 si L1 astfel:pacientii lotului L0
(control),care nu au beneficiat de terapie antivirala, afirma ca au mai putine planuri de viitor datorita
afectiunii hepatice cronice, nu au in credere in viitor acesta le pare sumbru, comparativ cu pacientii
lotului L1 ( studiu ), care au finalizat terapia interferon free, acestia afirma ca isi fac planuri pentru
viitor avand incredere in acesta, viitorul nu l e pare a fi sumbru, toate acestea inc rederii date de rezultatul
final al terapiei antivirale interferon free.
Rezultatele statistice sunt inalt semnificative ( p < 0.0001 ).
Tabel 61. Speranta de viata (L0 – L1)
Lot 0 (control) 92 pacienti Lot 1(contr ol) 30 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 4278 Sum of ranks: 3225 Sum of ranks: 7503
Mean of ranks: 46.5 Mean of ranks: 107.5 Mean of ranks: 61.5
Expected sum of ranks: 5658 Expected sum of ranks: 1845 Standard Deviation:
168.1963
Expected mean of ranks: 61.5 Expected mean of ranks: 61. 5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 2760 U-value: 0 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 1380 Expected U -value: 1380

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, dimensiunile calita tii
vietii din punct de vedere al "sperantei de viata " afirma aveau mai putine planuri de viitor datorita bolii
hepatice cronice, lipsa increderii in vi itor, pe care il vedeau sumbru, comparativ cu perioada dupa
finalizarea terapiei interferon free, cand d atorita rezultatelor terapiei,a crescut si increderea in viitorul
propriu, au inceput sa – si faca planuri de viitor, iar datele statistice,evidentiaza diferente semnificative
( p < 0.0001).
Tabel 62. Speranta de viata ( L1 – L1 )
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -post-terapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviat ion: 67.6387

185
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 0 U-value: 900 The result is significant at
p < 0.05
Expected U -value: 450 Expected U -value: 450

b.8. Stigma bolii hepatice
Stigmatizarea bolii hepatice influenteaza negativ calitatea vietii pacientilor cu afectiuni cronice
hepatice prin impactul pe care aceasta il are asupra s anatatii mintale, crescand riscul de depresie sau
/si anxietate datorita privatiunilor la care acesta este supus, determi nand un discomfort psiho -somatic
la care se adauga personalitatea fiecarui individ, modul in care acesta isi accepta statutul si rolul in
societate, cu implicații în inserția sa familială și socio -profesională.
Dimensiunile calitatii vietii din acest p unct de vedere al " stigmei bolii hepatice " ( jena fata de
aspectul propriu in public, idea ca unele persoane nu se simt confortabil in preajma mea din cauza bolii
mele de ficat, din cauza bolii de ficat ma simt defectuos si incomplet, unele persoane ma e vita din
cauza bolii de ficat pe care o am ) , a fost evaluata de pacietii loturilor L0 si L1 astfel: pacientii care au
finalizat terapia interferon free au precizat ca sunt oarecum de acord cu "stigmele bolii hepatice "
comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapia interferon free si car e relateaza ca sunt de acord
in totalitate cu "stigmele bolii hepatice ",analiza statistica a datelor evidentiaza diferente semnificative
statistic intre cele 2 loturi.
Tabel 63. Stigma bolii hepatice ( L0 – L1 )
Lot 0 (control) 92 pacienti Lot 1(control) 3 0 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 4278 Sum of ranks: 3225 Sum of ranks: 7503
Mean of ranks: 46.5 Mean of ranks: 107.5 Mean of ranks: 61.5
Expected sum of ranks: 5658 Expected sum of ranks: 1845 Standard D eviation:
168.1963
Expected mean of ranks: 61.5 Expected mean of ranks: 61.5 The p -value is <
0.00001
U-value: 2760 U-value: 0 The result is significant
at p < 0.05
Expected U -value: 1380 Expected U -value: 1380

186
Pentru pacientii lotului de studio L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, dimensiunile
calitatii vietii din punct de vedere al "stigmei bolii hepatice " pacientii relateaza ca au simtit jena de
propria persoana in public, au prezentat ideea ca persoanele nu se simt confortabil in preajma lor
datorita bolii hepatice cronice, ca unele persoane le evita, dar dupa terapie antivirala aceste "stigma ale
bolii hepatice " au disparut complet.Date le statistice evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001).
Tabel 64. Stigma bolii hepa tice ( L0 – L1 )
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -post-terapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 480 Sum of ranks: 1290 Sum of ranks: 1770
Mean of ranks: 16.55 Mean of ranks: 43 Mean of ranks: 30
Expected sum of ranks: 870 Expected sum of ranks: 900 Standard Deviation: 65.9545
Expected mean of ranks: 30 Expected mean of ranks: 30 The p -value is < 0 .0001
U-value: 825 U-value: 4 5 The result is significant at
p < 0.05.

Expected U -value: 435 Expected U -value: 435

b.9. Functi a / Problemele sexuale
In ciuda succesului terapiei interferon free,functia sexuala ramane afectata pentru pacientii care au
beneficiat de terapia antivirala, lotul 1 ( studiu ) dar si la pacientii care nu au efectuat tratamentul
antiviral, datele stat istice nu evidentiaza d iferente semnificative( p < 0.97606 ),intre cele doua loturi
din acest punct de vedere.
Tabel 65. Functia sexuala ( L0 – L1)
Lot 0 (control) 92 pacienti Lot 1(control) 30 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 5652 Sum of ranks: 1851 Sum of ranks: 7503
Mean of ranks: 61.43 Mean of ranks: 61.7 Mean of ranks: 61.5
Expected sum of ranks: 5658 Expected sum of ranks: 1845 Standard Deviation:
168.1963
Expected mean of ranks:
61.5 Expected mean of ranks:
61.5 The p -value is 0.097606
U-value: 1386 U-value: 1374 The result is not significant
at p < 0.05

187
Expected U -value: 1380 Expected U -value: 1380

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei antivirale, afirmau o functie / activitate
sexuala afectata, situatie men tinuta si dupa finalizarea terapiei interferon free, analiza statistica nu
evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.8493).
Tabel 66. Functia sexuala (L1 – L1)
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -post-terapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 868 Sum of ranks: 843 Sum of ranks: 1711
Mean of ranks: 29.93 Mean of ranks: 29.07 Mean of ranks: 29.5
Expected sum of ranks:
855.5 Expected sum of ranks:
855.5 Standard Deviation: 64.3033
Expected mean of ranks:
29.5 Expected mean of ranks:
29.5 The p -value is 0.8493
U-value: 408 U-value: 433 The result is not significant
at p < 0.05
Expected U -value: 420.5 Expected U -value: 420.5

b.10. Influenta terapiei antivirale asupra calitatii vietii
Nivelul calitatii vietii este unul din r ezultatele asteptate pentru evaluarea eficacitatii terapeutice.
Analizele datelor obtinute la finalul terapiei antivirale interferon free si la 3 luni post -terapie au
demonstrat un RVS de 100% cu reactii adverse minime, precum si cresterea calitatii vietii pacientilor
tratati demonstrata prin chestionarul SF – LDQOL.
Pentru pacientii lotului L0 ( studiu ), care au beneficiat de terapia interferon free, impactul
tratamentului antiviral este incontestabil. Mod ificarile statistic semnificative ale scorur ilor
subdomeniilor chestionarului SF -36, aduc beneficia considerabile evolutiei bolii hepatice si implicit
calitatii vietii pacientilor tratati.La acesti pacienti s -a inregistrat o imbunatatire semnificativa stat istica
a scorului SF -LDQOL.
Rezultatele indica faptul ca pacientii care au beneficiat de terapia interferon free, devin constienti
de faptul ca problemele legate de boala sunt rezolvabile. Analiza datelor obtinute arata ca acesti
pacienti devin mai co municativi, sunt interesati de eficienta tra tamentului administrat, de factorii care
amelioreaza dezechilibrul sufletesc, influentand pozitiv calitatea vietii.

188
Comparatiile intre loturile L0 si L1 arata ca, calitatea vietii este superioara la pacienti i care au
beneficiat de terapie interferon f ree in comparative cu pacientii care nu au urmat tratament antiviral si
au urmat doar medicatie simptomatica non – antivirala.
Tabel 67. Influenta terapiei antivirale asupra calitatii vietii (L0 – L1)
Lot 0 (cont rol) 92 pacienti Lot 1(control) 30 pacienti Lot 0 & Lot 1
Sum of ranks: 7038 Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 7503
Mean of ranks: 76.5 Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 61.5
Expected sum of ranks: 5658 Expected sum of ranks: 1845 Standard Deviation:
168.1963
Expected mean of ranks:
61.5 Expected mean of ranks:
61.5 The p -value is < 0.00001
U-value: 0 U-value: 2760 The result is significant at
p < 0.05.
Expected U -value: 1380 Expected U -value: 1380

Terapia antivirala a influentat pozitiv calitatea vietii pacientilor lotulu i de studiu L1, date care rezulta
din analiza statistica, inainte si dupa efectuarea tratamentului antiviral, cu diferente semnificative ( p <
0.0001).
Tabelul 68. Influenta ter apiei antivirale asupra calitatii vietii (L1 – L1)
Lot 1(studio -preterapie
interferon free) Lot 1 (studiu -post-terapie
interferon free) L1 & L1
Sum of ranks: 1365 Sum of ranks: 465 Sum of ranks: 1830
Mean of ranks: 45.5 Mean of ranks: 15.5 Mean of ranks: 30.5
Expected sum of ranks: 915 Expected sum of ranks: 915 Standard Deviation : 67.6387
Expected mean of ranks:
30.5 Expected mean of ranks:
30.5 The p -value is < 0 .0001
U-value: 0 U-value: 900 The result is significant at
p < 0.05
Expected U-value: 450 Expected U -value: 450

189
6.2. Concluzii si Discutii
1. Rezultatele obti nute la finalul terapiei antivirale pentru pacientii lotului 1(30 pacienti) se
evidentiaza o ameliorare semnificativa a calitatii vietii doar 3 pacienti ( 10% ± 5,74 ) au prezentat o
afectare moderata a calitatii vietii ( scor 36 -70 puncte ) si 27 pacienti ( 90% ± 5,25%) prezentand
afectare usoara a calitatii vietii (scor 71 – 100 puncte), cu diferente semnificative (p < 0,001)
comparativ cu perioada preterapie cand pa cientii au afirmat o afectare severa a calitatii vietii (scor 0 –
35 puncte) 25 pacienti ( 83,3% ± 3,63) si doar 5 pacienti (16,6% ± 6,67) au prezentat afectare moderata
a calitatii vietii ( scor 36 – 70 puncte).
2. In aceeasi perioada pentru lotul L0 ( control, 92 pacienti ), evaluarea calitatii vietii a aratat o
afectare severa ( scor 0 – 35 puncte ) pentru 67 pacienti ( 72,8% ± 5,24 ), doar 25 pacienti (27,2% ±
6,99) prezentand afectare moderata a calitatii vietii, diferentele fiind considerate semnificative statistic
( p < 0,001 ).
3. Pentru pacientii lotului L0 ( control ), rezultat ele studiului evidentiaza urmatoarele aspect
patologice: depresie cauzata de incertitudinea in viitor (73,9%),anxietate leg ata de evolutia bolii
hepatice (78,2%), lipsa de speranta in legatura cu viitorul tradusa prin izolare (66,3%),insingurare
(54,3%),de gradarea increderii in sine (83,6%), iar din punct de vedere social, limitarea capacitatii de
munca (81,5%) precum si lipsa stisfacerii nevoilor de ordin psihologic si fizic (95,6%).
4. Pentru pacientii lotului L1 ( studiu ), rezultatele studiului nostr u evidentiaza urmatoarele aspect
patologice : depresie cauzata de incertitudinea in viitor (73,3%) anxietate legata de evol utia bolii
hepatice la (76,6%), lipsa de speranta in legatura cu viitorul tradusa prin izolare(66,6%), insingurarea
(33,3%), degradar ea increderii in sine (86,6%), iar din punct de vedere social, limitarea capacitatii de
munca (90%), lipsa satisfacerii nev oilor de ordin psihologic si fizic (93,3%).
5. Intre cele doua loturi L0 si L1 raportul de analiza nu a evidentiat diferente semni ficative statistic
(p < 0,34), deoarece pentru ambele loturi, chestionarea s -a efectuat la pacienti care nu au beneficiat de
terapia interferon free.
6. Chestionarul SF -36 de analiza a calitatii vietii evidentiaza o corelatie intens pozitiva intre scal ele
chestionarului generic ( r = 0,9862, r2 = 0,9726, p < 0,0012 ) pentru pacientii care au beneficiat de
terapia interfero n free in comparatie cu pacientii lotului L0, fara terapie antivirala,rezultand un grad
inalt de afectare a starii generale, a vietii sociale, viata de familie, activitati profesionale si relatii
interumane.

190
7. Impactul terapiei antivirale asupra calit atii vietii prezinta o crestere marcata a increderii in sine, o
crestere a sperantei de viata, satisfactie si multumire privind funct ia sociala,rolul emotional si sanatatea
mentala.
8. Dimensiunile calitatii vietii evaluate prin chestionarul SF – LDQOL ( simptome legate de boala
hepatica, consecintele bolii hepatice, concentrarea si memoria, stigma bolii hepatice, somnul,
izolarea,s peranta de viata, functia sexuala/activitatea sexuala ),au prezentat o imbunatatire
semnificativa la pacientii care au ben eficiat de terapia interferon free comparativ cu pacietii care nu
au fost tratati cu terapie antivirala, evaluarea statistiva a evide ntiat diferente semnificative ( p <
0,0001),cu o singura precizare si anume aceea ca in privinta functiei sexuale nu s -au relatat diferente
statistice ( p < 0,097606) .
9. Terapia antivirala interferon free creste semnificativ calitatea vietii pacientilo r cu afectiuni
hepatice cronice demonstrate prin imbunatatirea semnificativa statistic a scorului SF -LDQOL.
10. Rezultatel e studiului nostru indica faptul ca, pacientii care au beneficiat de terapia antivirala
interferon free devin constienti de faptul ca problemele legate de boala hepatica cronica sunt
rezolvabile, influentand pozitiv calitatea vietii.

191
CAPITOLUL VII
CONCLUZII GENERALE SI PERSPECTIVE ALE CERCETARII

Studiul prezent isi justifica utilitatea datorita incidentei in crestere a infectiei cronice VHC, in plan
global dar mai ales pentru regiunea Europa de Sud – Est, zona geografica careia ii apartine si tara
noastra, scopul studiului fiind demonstrarea e ficientei si tolerabilitatii DAAs, de la pri mele clase de
antivirale cu actiune directa pana la noile generatii utile in obtinerea unui SVR de 100% cu reactii
adverse minime.
Hepatita cronica virala C este o afectiune cu implicatii socio -economice imp ortante, terapia cu
DAAs determina o amelior are a morbiditatii si mortalitatii secundare, prin adoptarea unui protocol
terapeutic standardizat accesibil pentru pacientii cu afectiuni hepatice cronice.
Studiile epidemiologice indica o predominenta a viru sului hepatitis C la sexul masculin 272 in
studiul meu datele obtinute sunt in concordanta cu cele din literature de specialitate, in cazul pacientilor
loturilor A unde procentul obtinut a fost de 65,2% pentru genul masculin, precum si pentru pacientii
lotului C, cu un procent pentru genul mascul in de 56,5 %.
De remarcat este faptul ca varsta pacientilor la diagnostic precum si a pacientilor tratati a inregistrat
o scadere semnificativa de -a lungul anilor de studiu.Varsta medie in studiul meu a fost d e 48 ani pentru
lotul A, 51 ani pentru lotul B si 56 ani pentru lotul C (control), remarcandu -se o predominenta a grupei
de varsta 50 – 59 ani, pentru toate cele trei loturi din studiu.
Romania are o prevalenta ridicata pentru infectia cu virusul HVC, c u o prevalenta generala de 3,23
% in randul populatiei adulte si diferente semnificative intre zonele urbane si rurale 260,261 pentru
pacientii din studiul nostrum se evidentiaza o predominenta a mediului de provenienta urban, pentru
toate cele trei lotu ri din studiu, aceasta diferenta urban / rur al poate fi explicate prin accesul mai facil
al pacientilor din aceste zone la mijloacele de comunicare, posibilitatile de investigare, diagnostic si
tratament. Accesul la informatia medicala a justificat predomi nenta pacientilor tineri din mediul urban,
diagnosticati cu virusul hepatitic C, situatie intalnita frecvent si in literatura de specialitate.
Din punct de vedere al mediului de provenienta, varsta si gen, se evidentiaza o predominenta a
mediului de pro venienta urban,gen masculin pentru grupa de varsta 40 – 49 ani, in cazul lotului de
studiu A, mediul de provenienta urban, genul feminin cu o predominenta a grupei de varsta 50 – 59
ani, pentru lotul B, iar pentru lotul de control C, se remarca o predomine nta a mediului de provenienta
rural cu predo minenta genului feminin si grupa de varsta 50 – 59 ani,diferentele fiind semnificative
statistic din acest punct de vedere pentru loturile studiate.

192
Deoarece principala complicatie pe termen lung este ciroza hepatica, gradul fibrozei hepatice este
considerat un marker important al evolutiei bolii hepatice cronice.
In studiul meu, distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei a evidentiat o predominenta a
fibrozei F3, pentru loturile de studiu A si B, iar pentru lotul C (control), a predomina t fibroza F1,
urmata de fibroza F1 – F2.
Din punct de vedere al impartirii pacientilor in naivi (fara tratament anterior) si experimentati (tratati
anterior cu PegINF ± Ribavirina, fiind null responder sau pa rtial responder), pacientii din loturile
studiului meu, au fost : experimentati 18 pacienti (81,2%) pentru lotul A ( PegINF ± Ribavirina si
DAAs Telaprevir), naivi 32 pacienti (61,5%) respectiv 55 pacienti (60%) pentru loturile B si C.
Prezenta in numar di n ce in ce mai mare a pacientilor naivi, car e nu au urmat anterior terapie antivirala,
cu/si fara raspuns terapeutic, poate fi explicata prin cresterea numarului pacientilor cu HVC
diagnosticati la un moment dat dar fara acces la tratament.
Studiile e fectuate evidentiaza o prevalenta de 99,6% p entru genotipul 1b la pacientii cu fibroza
avansata in Romania 263.Genotiparea s -a efectuat in studiul nostru la pacientii lotului A care au
beneficiat de tripla terapie cu PegINF ± Ribavirina si DAAs ( inhibit or de proteaza de prima generatie
NS3/4A), c onfirmandu -se datele studiilor si anume frecventa genotipului 1b.
Viremia (ARN -VHC) s -a efectuat la toti pacientii astfel : pacientii lotului A au prezentat o valoare
ARN -VHC > 10.000 UI/ML,in timp de pacie ntii lotului B, au prezentat la initiere ter apie o valoare a
ARN -VHC > 600.000 UI/ML in procent de 65,4% iar pacientii lotului C (control) au prezentat o
valoare a ARN -VHC < 600.000 UI/ML, in acest caz valoarea viremiei poate fi corelata cu gradul
fibrozei hepatice ( F1,F1 -F2).
Tripla terapie a daugata terapiei standard a determinat cresterea ratei raspunsului virusologic sustinut
(SVR) la 83,3% in timp ce standardul anterior de tratament ( PegINF - ± Ribavirina) a dererminat un
raspuns viral sustinut (SVR) de numai 40 -50%.
La momentul init ierii studiului nostru tripla terapie a fost considerata standardul de tratament pentru
pacientii cu hepatita cronica virala C, in ciuda diverselor reactii adverse inregistrate, dar ratele ridicate
de raspuns viral sustinut justificau utilizarea acestei sc heme de tratament.
Tolerabilitatea triplei terapii a fost variabila,cea mai frecventa reactie adversa fiind anemia 70,8%,
predominand forma moderata (Hb = 9,99 – 9,9g/dl), 24% din pacienti au prezentat anemie severa cu
valoarea Hb = 7,00 – 8,9g/dl, un singur pacient cu o valoare a Hb = 7,5 g/dl a necesitat reducerea dozei
de Ribavirina la 600 mg/ zi precum si transfuzie de sange izogrup izoRh; trombocitopenia este

193
urmatoarea reactie adversa prezenta la 58,3% din pacienti cu predomin enta formei moderate fara a
necesita intreruperea terapiei; leucopenia prezenta la 41,6% din pacienti cu predominenta formei
moderate; alte reactii adverse in ordimea frecventei fiind, hiperuricemia 33,3%,hipocalcemia
16,6%,scadere ponderala usoara 16,6%, prurit anal 16,6% si hiperbilirubinemia 12,5%, fara a
determina intreruperea terapiei sau modificari ale schemei terapeutice.
Tripla terapie a avut insa o durata de viata scurta de la lansare pana la momentul cand nu a mai fost
recomandata atat de catr e Asociatia Europeana pentru studiul ficatului (EASL) cat si de Asociatia
Americana pentru studiul bolilor ficatului (AASLD) in 2014, in principal datorita aparitiei noilor
molecule de DAAs extrem de eficiente si sigure, motiv pentru care am continuat stud iul pentru a dovedi
eficienta noilor terapii combinatii de DAAs dar si pentru a demonstra influenta terapiei asupra calitatii
vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice.
Astfel studiul a continuat cu evaluarea si includerea la tratamentul antivir al interferon free a unui nr
de 52 pacienti care au beneficiat de terapia cu combinatii de antivirale cu actiune directa
Viekirax(Ombitasvir 12,5mg/Paritaprevir 75mg/Ritonavir 50 mg) in doza unica dupa masa dimineata)
si Exviera(Dasabuvir 250 mg) administr are la 12 ore dupa me se, durata tratamentului a fost de 12
saptamani (84 zile). S -a efectuat determinarea incarcaturii virale pentru toti pacientii la sfarsitul
tratamentului ( zi 85 -91) respectiv la 12 saptamani de la finalizarea terapiei cu SVR 100% tole rabilitate
buna, reac tiile adverse au fost minime fara a necesita intreruperea terapiei.
Am continuat ulterior studiul considerand utila evaluarea pacientilor care au efectuat terapia
interferon free,din punct de vedere al influentei tratamentului asup ra calitatii vietii p acientilor, folosind
pentru comparatie lotul L0 (control, 92 pacienti) ce a inclus pacientii care au fost investigati dar nu au
indeplinit criteriile de eligibilitate pentru terapie.
Calitatea vietii in legatura cu sanatatea este u n nou concept cu o mu ltitudine de definitii, care
incorporeaza aspect pozitive si negative,ale "starii de bine "si ale vietii individului.Boala hepatica
cronica are impact important asupra calitatii vietii pacientului, caracteristicele socio -demografice fii nd
influentate de evo lutia clinica, rata complicatiilor si mortalitatea care cresc direct proportional cu
complexitatea leziunilor hepatice si sunt reprezentate de : dizabilitate functionala hepatica
(morbiditate,invaliditate,mortalitate,insertie sociala,d ezvoltare psiho -somat ica.Acesti indicatori
asociati cu indicatorii ce se refera la conditiile de munca (viata,conditii de lucru, nivelul educational,
starea de sanatate a populatiei),caracterizeaza speranta de viata si durata de supravietuire)
275,280,28 1.

194
Pentru evalua rea calitatii vietii pacientilor studiului nostru am utilizat chestionarul SF -LDQOL
forma scurta, ( cu acordul autorului acestuia Dr Eugeniu Darii ), este un chestionar usor de utilizat in
practica avand un nivel inalt de sensibilitate s i specificitate,are c alitati psihometrice bune validate in
diverse studii internationale.
Utilizand acest chestionar au fost evaluate componentele calitatii vietii in legatura cu sanatatea si
anume: "simptomele bolii hepatice ","consecintele bolii hepatice " si "problemele leg ate de boala ".
Pentru ultimul aspect itemii si scalele din acest ches tionar au fost usor de aplicat pentru pacientii nostri,
pentru toate grupele de varsta si cel mai important a putut fi aplicat atat pre -terapeutic cat si post –
terapeutic, oferind date com parative importante asupra calitatii vietii inainte si dupa efectuare a terapiei
interferon free dar si evaluarea calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice netratati antiviral.
Studiul actual a reprezentat o evaluare complexa din punct de vedere observational,clinic –
sociologic a calitatii vietii pacien tilor cu afectiuni hepatice cronice fiind structurat pe mai multe etape
ce include stabilirea loturilor de pacienti, colectarea si interpretarea datelor. Chestionarele utilizate
pentru ev aluarea pacientilor au inclus SF -36 si SF -LDQOL. Etapele de monitoriz are si evaluare a CV
s-au efectuat la momentul initierii terapiei antivirale,la finalul saptamanii a -12-a de tratament(zi 85 –
91),pentru pacientii care au beneficiat de terapia interferon free iar pentru lotul C (control) evaluarea
prin chestionare privind calitatea vietii s -a efectuat la momentul la care pacientul s -a prezentat pentru
evaluare clinico -biologica a bolii hepatice cronice.
Chestionarul SF -36 de analiza a calitatii vietii evidentiaza o corelatie intens pozitiva intre scalele
chestionarului generic (r = 0,9862, r2= 0,9726, p < 0,0012), pentru pacientii care au beneficiat de
terapia interferon free,comparativ cu pacientii lotului L0 (control), fara tratament rezultand un gra d
inalt de afectare a starii generale,a vietii sociale,viata de famil ie,activitati profesionale si relatii
interumane.
Dimensiunile calitatii vietii evaluate prin chestionarul SF -LDQOL (simptomele legate de boala
hepatica, consecintele bolii hepatice, concentrarea si memoria, stigma bolii hepatice, somnul, izolarea,
speranta de viata, functia sexuala/activitatea sexuala) au prezentat o imbunatatire semnificativa la
pacientii care au efectuat terapia interferon free ( pentru acesti pacienti evaluarea s -a efectuat inainte si
dupa efectuarea tratamentului), comparativ cu pa cientii lotului C (control),care au fost evaluati dar nu
au efectuat tratamentul deoarece nu au indeplinit criteriile de eligibilitate, evidentiindu -se diferente
semnificative statistic ( p < 0,0001), fapt ce se traduce prin cresterea calitatii vietii pacie ntilor cu
afectiuni hepatice cronice, care beneficiaza de terapie antivirala interferon free, pacientii care nu au
efectuat tratamentul afirmand o calitate a vietii mult afectata din punc t de vedere al tuturor

195
dimensiunilor chestionarului SF -LDQOL, cu o si ngura precizare si anume, din punct de vedere al
dimensiunii functiei sexuale/activitate sexuala, nu s -au relatat diferente semnificative intre cele 2 loturi
L0 si L1( p < 0,097).
Importanta implicatiilor studiului calitatii vietii pacientilor cu afect iuni hepatice cronice sunt
relevante atat pentru pacientii care au beneficiat de terapia interferon free cat si pentru pacientii care
nu au beneficiat de tratament privite din prisma impl icatiilor pozitive pentru pacientii tratati dar si a
implicatiilor ne gative asupra calitatii vietii pacientilor netratati, necesitand cresterea accesului
pacientilor la noile terapii si alegerea schemei terapeutice individualizate fiecarui pacient tinand c ont
de eficienta si tolerabilitate.
Infectia cronica virala C tre buie abordata ca o problema de sanatate publica atat la nivel mondial cat
si national,afectand preponderent persoanele de varsta medie,active in plan social cat si
profesional,determinand o implicare deosebita din partea specialistilor, necesitand o colabo rare
interdisciplinara eficienta cu scopul optimizarii terapiei si mentinerea permanenta in balanta a
echilibrului cost -eficienta.

196

BIBLIOGRAFIE

1. Seef LB.Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology.2002;36(suppl 1):S35 –S46.
[PubMed ]
2. KimWR.The burden of hepatitis C in the United States.Hepatology. 2002;36(sup pl
1):S30 –S34. [ PubMed ]
3. Seeff L, Miller R, Rabkuie C. 45 -years follow -up hepatitis C virus infection in healthy
young adults. Ann Intern Med 2000; 132: 105 -111.
4. Rodger A, Roberts S, Laninga n A. Assessment of long -term outcomes of commune
acquire d hepatitis C infection in a cohort with sera stored from 1971 -1975. Hepatology 2000; 32:
582-587.
5. Freeman A, Doore JG, Law MG. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis
C virus inf ection. Hepatology 2001. 34:809 -816.
6. Chopra S. Clini cal features and natural history of hepatitis C virus infection. Up To Date
2006, 14.1.
7. Grigorescu M. Hepatite cronice. (ed). In: Tratat de hepatologie . Bucuresti. Ed Nationala
Medicala. 2004: 357 -411
8. Enonymous.Hepatitis C:global prevalence.Weekly Ep idemiol Record 1997;72:341 -344
9. Memon MI,Memon MA.Hepatitis: an epidemiological review.J Virol Hepatitis 2002;9:
84-100.
10. Roudot -Thoraval F,. Evolution des characteristiques epidemiologiques de l’hepatite C.
Gastroenerol clin Biol 2002; 26: B138 -B143 .
11.http://wwwnc.cdc.gov/travel/images/maps3 -5-prevalence -chronic -hepatitis clarge.png
12. http://worldhepatitisday.org/en/about -us.
13.http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/sexually -transmited infectionsHIV –
AIDS -blood -borne -annual -epi-report -2014.pdf
14. Mercadier A, Charpentier F, Chaboud J et al. Transfusion sanguine, débats d’actualité
2003. Hematol 2003. 9(3):250 -264.

197
15. Roudot -Thoraval F. Place des hepatites nosocomiales dans l’infection a VHC. Ann Biol
2001 ; 59(5) : 9 -11.
16. Mitsui T, Iwano K, Ma suko K, et al. Hepatitis C virus infection in medical per sonel after
needlestick accident. Hepatology 2002. 166:1109.
17. Akahane Y, Aikawa T, Sugai Y, et al. Transmission of HCV between spouses. Lancet
1992. 339:1059 -1960.
18. Conte D, Fraquella M, Prati D, et al. Prevalence and clinical course of HCV infection
and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15.250 pregnant women. Hepatology 2000.
31:751.
19. Roberts E, Yeung L. Maternal infant transmission of HCV. Hepatology 2002. 36(5):
S106 -S113.
20. Wantier J, David B. Conséquences à moyen et long terme des transfusions. Hematol
2003. 9(5) : 419 -423.
21. KhoKhar N, Alam A, Naz F. Risk factors for hepatitis C virus Infection in patients on
long term hemodialysis. J Coll Physicians Surg Pak 200 5; 15(6): 326 -328.
22. Dhuméau D. L’hépatite C en France. Gastr oenterol Clin Biol 2002. 26: B133 -B137.
23. Heintges T, Wants J. Hepatitis C virus: epidemiology and transmission. Hepatology
1997; 26(3): 521 -526.
24. Esteban J, Gomez J, Martell M, et al. Tra nsmission of hepatitis C by a cardiac surgeon.
N Engl J Med 199 6; 334:555.
25. Liang T, Rehermann B, Seeff L, et al. Pathogenesis, Natural History, Treatment and
Prevention of chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2000. 132: 296 -305.
26. Swan T, Raymond D. H epatitis C virus and HIV/HCV coinfection: A critical review of
research and treatment. Treatment Action Group, New York, 2004: 252 -339.
27. Swan T, Tag’s hepatitis C and HIV/ HCV coinfection report. Vol I, 2002, 8 -30.
28. Gordon S et al. The pathology of hepatitis C as a function of mode of transmission blood
transf usion versus drug use. Hepatology 1993. 18: 1338 -1343.
29. Dienstag J.Sexual and perinatal transmission of hepatitis C.Hepatology 1997. 26: S 66.
30. Seeff L. Natural history of hepatitis C. He patology 2002; 36: S35 -S46.

198
31. Donahue J, Munoz A, Ness P, et al. The declining risk of post -transfusion hepatitis C
virus infection. N Engl J Med 1992; 327:369.
32. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood –
borne no n-A, non -B viral hepatitis genome. Scienc 1989; 165:244 -359.
33. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, et al. Hepatitis C virus is a distant relative of the
flaviviruses and pestiviruses. In Proceeding of the 1989 Internationale Symposium of Viral hepatitis
C, D and E 1991, Nihon University, Japan, 47 -52.
34. Van Doorn LJ et al. Sequence evolution of the hypervariable region in the mutative
envelope region E2/NS 1 of hepatitis C virus is correlated with specific humoral immune responses.
J Viro11995; 69: 773 -778.
35. Yuti N et al. Relation of disease activity during chronic hepat itis C infection to
complexity of hypervariable region 1 quasispecies. Hepatology 1997; 25: 439 -444.
36. Strain R, Brindeu I, Ursu C. Structura virusului hepatitic C. Hepatite cornice virale. E d.
Omnibooks 2001, 46 -47.
37. Streinu Cercel A. Hepatita acuta virala C. In: Grigorescu M (ed). Tratat de hepatologie.
Bucuresti. Ed Nationala Medicala. 2004: 346 -353.
38. Hoofnagle JH, Heller T. Hepatitis C. Hepatology: A textbook of liver diseases.
Philadelphia: Sounders WB, 2003: 1017 -1062.
39. Zeuzem S et al. V iral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standard
or peginterferon alpha2a. Gastroenterology 2001; 120: 1438 -1447.
40. Koizumi K, Enomoto N, Kurosaki M. Diversity of quas ispecies in various disease stages
of chronic hepatitis C infec tion and its significance in Interferon treatment. Hepatology 1995; 22(1):
30-35
41. Neumann AU et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of
interferon -a therapy. Sci ence 1998; 282: 103 -107.
42. Simmonds P, Bukh J, Combet C. Cons ensus proposal for a unified system of
nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005; 42: 962 -973
43. Dammacco F. The lymphoid system in hepatitis C infection. Semin Liv Dis 2000 ; 20:
143-157.

199
44. Guriev V. Evaluarea particularităților epide miologice ale infecției HIV asociate cu
hepatitele virale B și C. Teză de doctor în științe medicale. Chișinău, 2012.p116.
45. S.Octavian.Particularitati epidemiologice ale hepatitei virale C in grupurile cu risc sporit
de infectare.Teza de doctor in stiin te medicale.Chisinau,2015.p 30.
46. Okada S et al. The degree of variability in the amino terminal region of the E2/NSI
protein of hepatitis C virus correlates with responsiveness to interferon therapy in viremic patients.
Hepatology 1992; 16: 619 -624.
47. Sakamoto N et al. Comparison of the hypervariable region of hepatitis C virus genomes
in plasma and liver. J Med Virol 1995; 46: 7 -11.
48. Cabot B et al. Structure of replicating h epatitis C virus (HCY) quasispecies in the liver
may not be reflected by analysis of circulating HCY virions. J Virol 1997; 71: 1732 -1734.
49. Sakai, A, Kaneki, S, Honda, M, et al. Quasispecies of hepatitis C virus in serum and in
three different parts of the liver in patients with chronic hepatitis. Hepatology 1999; 30:556.
50. Navas S et al. Genetic diversity and tissue compartmentalization of the hepatitis C virus
genome in blood mononuclear cells, liver, and serum from chronic hepatitis C patients. J Vi rol1998;
72: 1640 -1646.
51. Suzuki R, Sakamoto S, Tsutsumi T. Molecular d eterminants of subcellular localisation
of hepatitis C virus core protein. J Virol 2005; 79: 1271 -1281.
52. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton J T,et al. Expanded
classification of hepatitis C virus into 7 genotypes an d 67 subtypes: updated criteria and genotype
assignment Web resource.Hepatology 2014;59:318 -327.
53. Smith DB, Pathirana S, Davidson F, Lawlor E, Power J, Yap PL,et al.T he origin
of hepatitis C virus genotypes. J Gen Virol 1 997;78(Pt 2): 321 -328.
54. Magiorkinis G , Magiorkinis E , Paraskevis D , Ho SY , Shapiro B , Pybus OG et al.The
global spread of hepatitis C virus 1a and 1b: a phylodyna mic and phylogeographic analysis. PLoS
Med 2009;6:e1000198.
55. Simmonds P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans.J Gen Virol
2001;82:693 -712.
56. Pybus OG , Barnes E , Taggart R , Lemey P , Markov PV , Rasachak B,et al. Genetic
history o f hepatitis C virus in East Asia. J Virol 2009;83: 1071 -1082.

200
57. Murphy DG , Willems B , Deschenes M , Hilzenrat N , Mousseau R , Sabbah S. . Use
of sequence analysis of the NS5B region for routine genotyping of hepatitis C virus with reference
to C/E1 an d 5’ untranslated region sequences. J Clin Microbiol 2007;45:1102 -1112
58. Jane P, Messina, Isla Humphreys, Abraham Flaxman, Anthony Brown, Graham
S,Cooke, Oliver G.,Pybus,Eleanor Barnes. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus
genotypes. Hepatology 2014; 61 : 77 – 87.
59. Murray CJ, Ezzati M, Flaxman AD, Lim S , Lozano R, Michaud C, et al. GBD 2010:
design, definitions, and metrics. Lancet 2012;380:2063‐2066.
60. Shannon CE. A mathematical theory of communication. Bell Syst Tech J 1948;27:3 79‐
423, 623‐656.
61. Organization WH. World Health Statistics Annex 1: Re gional and income groupings.
Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2013.
62. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes, Volume: 61, Issue: 1,
Pages: 77-87, First published: 28 July 2014, DOI: (10.1002/hep.27259)
63. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H, et al. Sofosbuvir and
ledipasvir fixed‐dose combination with and without ribavirin in treatment‐naive and previously
treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open‐label,
randomised, phase 2 trial. Lancet 2014;383:515‐523.
64. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez‐Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson
I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previou sly treated or untreated chronic HCV infection. N Engl
J Med 2014;370:211 ‐221.
65. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez‐Torres M, Sulkowski
MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J
Med 2013;368:1867‐1877.
66. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez ‐Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al.
Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878‐
1887.
67. McNally J. Safety and efficacy of sofosbuvir plus GS‐5816 with or without ribavirin in
treatment‐naive subject s with chronic HCV infection. In: ClinicalTrials.gov, editor. NCT01858766:
United States Food and Drug Administration; 2014.

201
68. Petruzziello A, Marigliano S, Loquercio G, Cacciapuoti C. Hepatitis C virus (HCV)
genotypes distribution: an epidemiological up -date in Europe. Infectious Agents and Cancer.
2016;11:53. doi:10.1186/s13027 -016-0099 -0.
69. Alter H, Seeff L. Recovery, persistence and sequelae in hepatitis C infect ion, a
perspective on long term outcome. Semin Liv Dis 2000; 20(1): 17 -35.
70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1415841/figure/F1/
71. Ioan Sporea,Adrian Goldis.Curs de gastroenterologie si Hepatologie. 2011: p 86
72. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M et al. Peg -Interferon alfa -2b plus ribavirin.for
treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or
3. J Hepatol 2004; 40: 993 -999.
73. T, Ratziu V, Charlott F, et al. Rates and risk factors of liver fibros is progression in
patients with chronc hepatitis C. J Hepatol 2001; 34:730 -739.
74. Tibbs CJ, Smith HM, The natural history and prognosis of vir al hepatitis. Hepatitis C.
London: Arnold, 2001: 49 -56;
75. Chopra S. Clinical features and natural history of h epatitis C virus infection. Up To Date
2006, 14.1.
76. Barrett S, Kiernan N, Ryan E, et al. Intrahepatic C viral RNA status of polymerase chain
reaction -negative individuals with histological changes in liver biopsy. Hepatology 2001; 33: 1496 –
1450.
77. Mar tinot-Peignoux M, Boyer N, Cazals -Hatem D, et al. Prospective study on anti –
hepatitis C virus positive patients with persistently normal serum h epatitis c virus RNA. Hepatology
2001; 34:1000 -1005.
78. Barrett S, Goh J, Coughlan B, et al. The natural course of hepatitis C virus infection after
22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infectio. Gut
2001. 49 : 423 -430.
79. Cramp M, Caruca P, Rasol S, et al. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response
in anti -HCV p ositive patients without hepatitis C viremia. Gut 1999. 44: 424 -429.
80. Bacon BR. Treatment of patients with hepatitis C and normal serum
amino transferase.Hepatology 2002; 36:S179 -S184.

202
81. Hoofnagle JH, Heler T,Hepatitis C.In Zachim D,Boier Th D (eds).He patology.A
textbook of liver disease.Philadelphia: Saunders 2003: 1017 -1062.
82. Alberti A, Benvegnu L.Management of hepatitis C. J Hepatology 2 003;38: S104 -S118.
83. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, Porst H, Oesen U. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis
C (genotype 1b) single -source outbreak in Germany: a 20 -year multicenter study. Hepatology
2000;32:91 –96.
84 . Masao Omata1, Tatsuo Kanda, Lai We i, Ming -Lung Yu, Wang -Long Chuang, et al.
APASL consensus statements and recommendations for hepatitis C preven tion, epidemiology, and
laboratory testing. Hepatol Int. (2016) 10:681 –701
85. Chang KC, Hung CH, Lu SN, Wang JH, Lee CM, Chen CH, Yen MF, Lin S C, Yen YH,
Tsai MC, Tseng PL, Hu TH. A novel predictive score for hepatocellular carcinoma development in
patien ts with chronic hepatitis C after sustained response to pegylated interferon and ribavirin
combination therapy. J Antimicrob Chemother 2012;67:2 766–2772.
86. Lawson A; on behalf of the Trent Hepatitis C Study Group. A comparison of the natural
history and outcome of treatment for Asian and non -Asian hepatitis C -infected patients. J Viral Hepat
2011;18:e270 –e277.
87. Trinchet JC, Bourcier V, Chaffa ut C, Ait Ahmed M, Allam S, Marcellin P, et al.
Complications and competing risks of death in compensated viral cirrhosis (ANRS CO12 CirVir
prospective cohort). Hepatology 2015;62:737 –750.
88. Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta -analysis of epidemiologic al studies on the
combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J
Cancer 1998;75(3):347 –354.
89. Kiyosawa K.Trend of liver cirrhosis as precancerous lesions. Hepatol Res 2002;24:40 –
45.
90. Bruno S, Crosignan i A, Maisonneuve P, et al. Hepatitis C virus genotype 1b as a major
risk factor associated with hepatocellular c arcinoma in patients with cirrhosis: a seventeen -year
prospective cohort study. Hepatology 2007;46:1350 –1356.
91. Ohki T, Tateishi R, Sato T, Ma suzaki R, Imamura J, Goto T, Yamashiki N, Yoshida H,
Kanai F, Kato N, Shiina S, Yoshida H, Kawabe T, Omata M. Ob esity is an independent risk factor
for hepatocellular carcinoma development in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol
2008;6: 459–464.

203
100. Kanwal F, Kramer JR, Ilyas J, Duan Z, El -Serag HB. HCV genotype 3 is associated
with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of US veterans with
HCV. Hepatology 2014;60:98 –105.
101. El -Serag HB, Kanwal F, Richardson P, Kramer J. Risk of hepatocellular carcinoma
after sustained virologic response in veterans with HC V-infection. Hepatology 2016. doi:
10.1002/hep. 28535.
102. Bolondi L, Sofia S, Sirino S et al. Surveillance programme of cirrhotic patients for
early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: cost effectiveness analysis. Gut 2001; 48:
251-9.
103. Bolondi L Screening of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. J Hepatol 2003; 39:
1076 -1084.
104. Ruiz del Arbol L, Urman J, Fern andez J et al. Systemic, renal and hepatic hemodynamic
derangement in cirrhotic patients. Hepatology 2003; 38: 1210 -18;
105. Gane E. The natural history and outcome of liver transplantation in hepatitis C virus –
infected recipients. Liver Transpl 2003. 9 ( suppl 3): S28 -34.
106. Huang CF, Yang JF, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Hsieh MY, et al. Efficacy and safety
of pegylated interf eron combined with ribavirin for the treatment of older patients with chronic
hepatitis C. J Infect Dis. 2010;201:751 –9.
107. Huang CF, Chuang WL, Yu ML. Chronic hepatitis C infection in the elderly.
Kaohsiung J Med Sci. 2011;27:533 –7.
108. Seeff L, Miller R, Rabkuie C. 45 -years follow -up hepatitis C virus infection in healthy
young adults. Ann Intern Med 2000; 132: 105 -111.
109. Yu ML , Lin SM, Lee CM, Dai CY, Chang WY, Chen SC, et al. A simple noninvasive
index for predicting long -term outcome of chronic h epatitis C after interferon -based therapy.
Hepatology. 2006;44:1086 –97.
110. Chuang, WL. & Yu, ML. J Gastroenterol (2013) 48: 22.
https://doi.org/10.1007/s00535 -012-0669 -x
111. Yu ML, Dai CY, Chen S C, Lee LP, Huang JF, Lin ZY, et al. A prospective study on
treatment of chronic hepatitis C with tailored and extended interferon -alpha regimens according to
pretreatment virological factors. Antivir Res. 2004;63:25 –32.

204
112. Poynard T, Leroy V, Cohard M, T hevenot T, Mathurin P, Opolon P, et al. Meta -analysis
of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration.
Hepatology. 1996;24:778 –89.
113. Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, et al. Long -term efficacy
of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology.
1996;111:1307 –12.
114. Theven ot T, Regimbeau C, Ratziu V, Leroy V, Opolon P, Poynard T. Meta -analysis of
interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C in naive patients: 1999 update. J Viral
Hepat. 2001;8:48 –62.
115. Chuang WL, Dai CY, Chen SC, Lee LP, Lin ZY, Hsi eh MY, et al. Randomized trial of
three different regimens for 24 weeks for re -treatment of chronic hepatitis C patients who failed to
respond to interferon -alpha monotherapy in Taiwan. Liver Int. 2004;24:595 –602.
116. Lee SD, Yu ML, Cheng PN, Lai MY, Chao YC, Hwang SJ, et al. Comparison of a 6 –
month course peginterferon alpha -2b plus ribavirin and interferon alpha -2b plus riba virin in treating
Chinese patients with chronic hepatitis C in Taiwan. J Viral Hepat. 2005;12:283 –91.
117. Hadziyannis SJ, Sette H J r, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al.
Peginterferon -alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepat itis C: a randomized study
of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140:346 –55.
118. Zeuzem S, Pawlotsky JM, L ukasiewicz E, von Wagner M, Goulis I, Lurie Y, et al.
International, multicenter, randomized, controlled study comparing dyn amically individualized
versus standard treatment in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2005;43:250 –7.
119. Ferenci P, Fo rmann E, Laferl H, Gschwantler M, Hackl F, Brunner H, et al.
Randomized, double -blind, placebo -controlled study of peginterf eron alfa -2a (40KD) plus ribavirin
with or without amantadine in treatment -naïve patients with chronic hepatitis C genotype 1 infect ion.
J Hepatol. 2006;44:275 –82.
120. Yu ML, Chuang WL. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West.
J Gas troenterol Hepatol. 2009;24:336 –45.
121. Liu CH, Liu CJ, Lin CL, Liang CC, Hsu SJ, Yang SS, et al. Pegylated interferon -alpha –
2a plu s ribavirin for treatment -naive Asian patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: a
multicenter, randomized contro lled trial. Clin Infect Dis. 2008;47:1260 –9.

205
122. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, Yu ML, Lu SN, Wu SS, et al. Peginterferon alfa -2a plus
ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology.
2009;136:496 –504.
123. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, Yu ML, Lu SN, Wu SS, et al. Peginterferon alfa -2a plus
ribavirin for the treatment of dual chronic inf ection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology.
2009;136:496 –504.
124. Bressler B, Guindi M, Tomlinson G, et al. Hi gh body mass index is an independent risk
factor for non -response to antiviral treatment in patients infected with C hepatitis. Hepa tology 2003;
38(3): 639 -44
125. Huang JF, Chuang WL, Yu ML, Yu SH, Huang CF, Huang CI, et al. Hepatitis C virus
infection an d metabolic syndrome —a community -based study in an endemic area of Taiwan.
Kaohsiung J Med Sci. 2009;25:299 –305.
126. Cua IH, Hui JM , Kench JG, George J. Genotype -specific interactions of insulin
resistance, steatosis, and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2008;48:723 –31.
127. Wang CS, Wang ST, Yao WJ, Chang TT, Chou P. Hepatitis C virus infection and the
development of type 2 diabetes in a community -based longitudinal study. Am J Epidemiol.
2007;166:196 –203.
128. Conjeevaram HS, Kleiner DE, Eve rhart JE, Hoofnagle JH, Zacks S, Afdhal NH, et al.
Race, insulin resistance and hepatic steatosis in chronic hepatitis C. Hepatology . 2007;45:80 –7.
129. Huang JF, Dai CY, Yu ML, Huang CF, Huang CI, Yeh ML, et al. Pegylated interferon
plus ribavirin therapy improves pancreatic b -cell function in chronic hepatitis C patients. Liver Int.
2011;31:1155 –62.
130. Thompson AJ, Patel K, Chuang WL, Lawitz EJ, Rodriguez -Torres M, Rustgi VK, et
al. Viral clearance is associated with improved insulin resistance in genot ype 1 chronic hepatitis C
but not genotype 2/3. Gut. 2012;61:128 –34.
131. T, Ratziu V, Charlott F, et al. Rates and risk fact ors of liver fibrosis progression in
patients with chronc hepatitis C. J Hepatol 2001; 34:730 -739.
132. Clifford BD, Donahue D, Sm ith L, Cable E, Luttig B, Manns M, et al. High prevalence
of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hep atitis C. Hepatology.
1995;21:613 –9.

206
133. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, Cohen P, Loury I, Loustaud -Ratti V, et al.
Extrahepatic m anifestations associated with hepatitis C virus infection: a prospective multicenter
study of 321 patients. Medicine (Baltimo re). 2000;79:47 –56.
134. Hsieh MY, Dai CY, Lee LP, Huang JF, Tsai WC, Hou NJ, et al. Antinuclear antibody
is associated with a more advanced fibrosis and lower RNA levels of hepatitis C virus in patients
with chronic hepatitis C. J Clin Pathol. 2008;61:333 –7.
135. Muratori P, Muratori L, Guidi M, Granito A, Susca M, Lenzi M, et al. Clinical impact
of non -organ -specific autoantibodies on the response to combined antiviral treatment in patients with
hepatitis C. Clin Infect Dis. 2005;40:501 –7.
136. Wasmuth HE , Stolte C, Geier A, Dietrich CG, Gartung C, Lorenzen J, et al. The
presence of non -organ -specific autoantibodies is associated wit h a negative response to combination
therapy with interferon and ribavirin for chronic hepatitis C. BMC Infect Dis. 2004;4:4.
137. Hsieh MY, Dai CY, Lee LP, Huang JF, Chuang WL, Hou NJ, et al. Antinuclear
antibody titer and treatment response to peginterfe ron plus ribavirin for chronic hepatitis C patients.
Kaohsiung J Med Sci. 2012;28:86 –93.
138. Larrea E, Garcia N, Qian C, Civ eira MP, Prieto J. Tumor necrosis factor alpha gene
expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. Hepatology. 1 996;23:210 –7.
139. Roger M. Influence of host genes on HIV -1 disease progression. FASEB J.
1998;12:625 –32.
140. Thio CL, Gao X, Goedert JJ, Vlahov D, Nelson KE, Hilgartner MW, et al. HLA -Cw*04
and hepatitis C virus persistence. J Virol. 2002;76:4792 –7.
141. Romero -Gómez M, González -Escribano MF, Torres B, Barroso N, Montes -Cano MA,
Sánchez -Muñoz D, et al. HLA class I B44 is asso ciated with sustained response to interferon +
ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2003;98: 1621 –6.
142. Dai CY, Chuang WL, Hsieh MY, Huang JF, Lin YY, Chu PY, et al. Human leukocyte
antigen alleles and the response t o pegylated interferon/ribavirin therapy in chronic hepatitis C
patients. Antivir Res. 2010;85:396 –402.
143. Gholam P, Domingo A. M echanism of glucose intolerance in patients with chronic
hepatitis C; implications for treatment. Curr Infect Dis Rep 2007; 9 (2): 110 -115.

207
144. Gane E. The natural history and outcome of liver transplantation in hepatitis C virus –
infected recipients. Liv er Transpl 2003. 9 (suppl 3): S28 -34.
145. Alberti A, Benvegnu I, Boccato S et al. Natural history of hepatitis C and prognos tic
factors of the disease progression. In: Marcellin P (ed). Management of patients with viral hepatitis.
Paris: APMAHV, 2004:35 -46.
146. Lin CC, Wu CH, Chen HL, et al. Peginterferon alpha -2b plus ribavirin for chronic
hepatitis C virus mixed genotype inf ection. Ann Hepatol. 2014 Jul -Aug;13(4):350 -5.
147. Freeman AJ,Marinos G, French RA, Lloyd AR, Immunopathogenesis of hepatitis C
virus infection.Immunol Cell Biol 2001; 79:515 -536.
148. Simmonds P.Variability of hepatitis C virus.Hepatology 1995;21:570 -583.
149. Wang X, Neteski D, Astemborski J et al. Fibrosis progression during chronic hepatitis
C is associated with rapid viral evolu tion. PubMed 2007
150. Seath A. Management of hepatitis C in HIV coinfected and other immunocompromised
individuals. Trop Ga stroenterol 2006; 27(3): 111 -117.
151. Pawlotsky, Jean -Michel et al.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C
2018, Journal of hepatology, ISSN: 1600 -0641, Vol: 69, Issue: 2, Page: 461 -511
152. Lascus T, Radkovski M, Bednarska A et al.Detection and analysis of hepatitis C virus
sequences in cerebro -spinal fluid.Hepatology 2002; 36: 295 (Abstr)
153. Vogel M, Deterding K, Wiegand J, et al. Hep -Net. Initial presentation of acute hepatitis
C virus (HCV) infection among HIV -negative and HIVpositive indivi duals -experience from 2 large
German networks on the study of acute HCV infection. Clin Infect Dis. 2009;49:317 -9.
154. Lauer GM, W alker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41 -52.
155. Martinot -Peignoux M, Boyer N, Cazals -Hatem D, et al. Prospective study on anti –
hepatitis C virus -positive patients with persistently normal serum alanine transaminase with or
without detectable serum hepatitis C virus RNA. Hepatology 2001;34:1000 -5.
156. Puoti C, Castellacci R, Montagnese F, et al. Histological and virological features and
follow -up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian prospect ive
study of the asymptomatic C carriers (ISACC). J Hepatol 2002;37:117 -23.
157. Mauss S,Berg T,Rockstroh J,Sarrazin C,Wedemeyer H. Hepatology 2017; 8 :59 – 251.

208
158. Nour A, Calistru PI, Hepatitis C virus infection – a systemic disease.Revista Romana
de boli infectioase 2011; vol XIV .nr 4 : 215 -222.
159 . Zignego A.L., Craxi A. – Extrahepatic manifestations of hepatit is C virus infection.
Clin Liver Dis. 2008;12:611 -36, ix
160. Zignego A.L., Craxi A. – Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus inf ection.
Clin Liver Dis. 2008;12:611 -36, ix
161. Chevaliez S, Pawlotsky J -M. Hepatitis C Virus Serologic and Virologic Tests and
Clinical Diagnosis of HCV -Related Liver Disease. International Journal of Medical Sciences.
2006;3(2):35 -40.
162. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. Hepatology.
2002;36(Suppl 1):S65 –73. [PubMed]
163. Sarra zin C, Berg T, Ross RS, et al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C
virus (HCV) infection: the German guidelines on the manag ement of HCV infection]. Zeitschrift fur
Gastroenterologie 2010;48: 289 -351.
164. Scott JD, Gretch DR. Molecular diag nostics of hepatitis C virus infection: a systematic
review. Jama 2007;297: 724 -732.
165. Pawlotsky JM. Diagnostic testing in hepatitis C v irus infection: viral kinetics and
genomics. Semin Liver Dis 2003;23 Suppl 1: 3 -11.
166. Pawlotsky JM. Molecular diag nosis of viral hepatitis. Gastroenterology.
2002;122:1554 –68. [PubMed]
167. Lange CM, Jacobson IM, Rice CM, et al. Emerging therapies for t he treatment of
hepatitis C. EMBO molecular medicine 2014;6: 4 -15.
168. Paba P, Fabeni L, Perno CF, et al. Performanc e evaluation of the Artus hepatitis C virus
QS-RGQ assay. Journal of virological methods 2012;179: 77 -80.
169. Stelzl E, Appel HM, Mehta R, et al. Evaluation of the new cobas® HCV genotyping
test based on real -time PCRs of three different HCV genome region s. Clin Chem Lab Med. 2016 Oct
14. pii: /j/cclm.ahead -of-print/cclm -2016 -0620/cclm -2016 -0620.xml.
170. Guido, Maria et al. Chronic viral he patitis:The histology report.2011; 43/ 4 : S331 –
S343.

209
171. Cigdem Ataizi C. Histopathologic diagnosis of chronic vira l hepatitis. Marmara
Medical Journal 2016; 29 (Special issue 1): 18 -28 .DOI: 10.5472/MMJsi.2901.05
172. Hytiroglou P. Hepatitis B and C. I n: Saxena R, ed. Practical Hepatic Pathology, 1th
ed. Elsevier Saunders, 2011: 215 -234.
173. Guido M, Mangia A, Faa G . Chronic viral hepatitis: The histology report. Dig Liver
Dis 2011;43:S331 -S343.
174. Elpek GÖ. Angiogenesis and liver fibrosis. World J H epatol 2015;7:377 -91.
175. Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Lйdinghen V, Couzigou P, Alberti A.
Prospective com parison of two algorithms combining non -invasive methods for staging liver fibrosis
in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191 –198.
176. Degos F, Perez P, Roche B, Mahmoudi A, Asselineau J, Voitot H, et al. Diagnostic
accuracy of FibroScan and compariso n to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a
multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). J Hepatol 2010;53:1013 –1021.
177. Hatzakis A, Wait S, Bruix J, et al. The state of hepatitis B and C in Europe: report from
the hepatitis B an d C summit conference*. J Viral Hepat. 2011; 18 Suppl 1:1 -16.
178. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al. H istological
grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696 –699.
179. Mauss Stefan, Berg Thomas, Rock stroh Juergen, Sarrazin Christoph, Wedemeyer
Heiner. Hepatology. 2012. Third edition. 547 p.
180. Protocol clinic național „Hepatita cronic ă virală C la adulți”, Chișinău,2012; 15 -19.
181. Vandelli C, Renzo F, Florida A et al. Does alanine -amino -transferas e reflect
histological status in chronic hepatitis C infection? J Hepatol 1997. 26(suppl 1):209.
182. Franchis R, D’Amico G. Evolving Conse nsus in Portal Hypertension. Report of the
Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in po rtal hypertension.
Jourmal of Hepatology 2005;43:167 -176
183. www.mymed.ro/scor -child -pugh -turcotte -boli-hepatice.html
184. Balan G,Trifan A, Aspecte clinice, prognostice si terapeutice ale sindromului ascitic in
Ciroza hepatica,Rezumat teza doctorat.Iasi 2011; 11 – 12.

210
185. Carmen Rodica Anton, Gabriela Balan, Ir inel Oana Zavate. Corelații clinico –
paraclinice în steatohepatita alcoolică și nonalcoolică – studiu comparativ. Rom J of Gastroent 2005;
14(supl 1):197 -198.
186. Gross J,Czaplewski A,Brandhagen, D,et al.Vitamin E or omega -3 fatty acid concentrate
( Omaco r ) as suppressive treatment for patients with chronic hepatitis C (abstract).Hepatology 1999
; 30:1 91A.
187. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement:
Management of Hepatitis C ;2002: S8 -S10.
188. Muresan S. Actualitati in infectia cu virusul hepatitei C.MedFarm 2016; 4:39.https://
health.ro ( accesat 22.07.2018 ).
189. h ttp:// www.cnas.ro / Ghiduri terapeutice pentru tratamentul antiviral la pacientii adulti
cu hepatita virala B,C si D,pre cum si la pacientii cu Ciroza hepatica de etiologie virala B,C si D.
190. Silver Spring.Food and Dru g Administration Antiviral Drugs Advisory Committee
Meeting, April 27 –28, 2011.
191. Poordad F, Dieterich D. Treating hepatitis C: current standard of care and emerging
direct -acting antiviral agents. J Viral Hepat. 2012;19:449 –464. [PubMed]
192. Kohli A , Shaffer A, Sherman A, Kottilil S. Treatment of hepatitis C: a systematic
review. Jama. 2014;312(6):631 –40. Epub 2014/08/15. pmid:25117132.
193. European A ssociation for Study of L. EASL Recommendations on Treatment of
Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015;63 (1):199 –236. Epub 2015/04/26. pmid:25911336.
194. Lens S, Marino Z, Forns X. Efficacy of new direct acting antivirals in transplant
recipients and patients with advanced disease. Digestive and liver disease: official journal of the
Italian Society of Gastr oenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2014;46
Suppl 5:S197 –205. Epub 2014/12/03. pmid:25458782.
195. Craxi A, Perno CF, Vigano M, Ceccherini -Silberstein F, Petta S, AdHoc Working P.
From current status to optimization of HCV t reatment: Recommendations from an expert panel.
Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian
Association for the Study of the Liver. 2016. Epub 2016/07/09. pmid:27388261.
196. Sarrazin C, Dierynck I, Cloherty G, Ghys A, Janssen K, Luo D, et al. An OPTIMIZE
study retrospective analysis for management of telaprevir -treated hepatitis C virus (HCV) -infec ted

211
patients by use of the Abbott RealTime HCV RNA assay. Journal of clinical microbiology.
2015;53( 4):1264 –9. Epub 2015/02/06. pmid:25653396; PubMed Central PMCID: PMC4365219.
197. Zhu Y.Chen S. 12. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and f actors
affecting effi cacy. World J. Gastroenterol., 2013; 19(47):8963 -8973.
198. Cartwright E.J., Mi ller L.8. Novel drugs in the management of difficult -to-treat
hepatitis C genotypes. Hepat. Med., 2013; 5:53 –61.
199. Rana D, Chawla Y., Arora S.K. Success of antiviral therapy in chronic hepatitis C
infection relates to functional status of myeloid dendri tic cells. Indian J. Med. Res., 2013;
138(5):766 –8.
200. Rocco A.Compare D. Coccoli P. et al. 19. Vitamin B12 supplementation improves rates
of sustained vi ral response in patients chronically infected with hepatitis C virus. Gut., 2013; 62:766 –
73.
201. Mc Phee F., Friborg J., Levine S. et al. 42. Resistance analysis of the hepa titis C virus
NS3 protease inhibitor asunaprevir. Antimicrob. Agents Chemother., 2 012; 56(7):3670 -8.
202. Schaefer E.A., Chung R.T., 43. Anti -hepatitis C virus drugs in development.
Gastroenterology, 2012; 142(6):1340 -50.
203. Wendt A., Adhoute X., Castellani P., Oules V., An -3. saldi C., Benali S., Bourlière M.
Chronic hepatitis C: fut ure treatment. Clinical Pharmacology: Advances and Applications, 2014;
2014:(6)1 –17.
204. Alexopoulo u A., Papatheodoridis G.V. 30. Current progress in the treatment of chronic
hepatitis C. World J. Gastroenterol., 2012; 18(42): 6060 -9.
205. Alison B. Jazwi nski, Andrew J. Muir, Direct -Acting Antiviral Medications for Chronic
Hepatitis C Virus Infection,Ga stroenterol Hepatol (N Y) 2011 Mar; 7(3): 154 –162.
206. Perry C.M. 47. Telaprevir a review of its use in the management of genotype 1 chronic
hepatitis C. D rugs, 2012; 72(5):619 -41.
207. Forestier N, Susser S, Welker M, et al. Long term follow -up of patien ts treated with
telaprevir. Hepatology. 2008;48(suppl):760A.
208. Susser S, Forestier N, Welker M, et al. Detection of resistant variants in the hepatitis C
virus NS3 protease gene by clonal sequencing at long -term follow -up in patients treated with
bocepr evir. J Hepatol. 2009;50(suppl):7.

212
209. Alison B. Jazwinski, Andrew J. Muir, Direct -Acting Antiviral Medications for Chronic
Hepatitis C Virus Infection,Ga stroenterol Hepatol (N Y) 2011 Mar; 7(3): 154 –162.
210. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated
chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J.Med. 2011; 364: 2405 –16.
211. Stanciu C,Trifan A.Hepatitis C virus tr eatment revolution: Eastern European
Story.Hepatitis Monthly 2015; 15(7): e 28969.doi :10.5812/hepatmon.28969v2.
212. Wendt A., Adhoute X.Castellani P. Oules V.Saldi C. Benali S. Bourlière M. Chronic
hepatitis C: future treatment. Clinical Pharmacology: Adv ances and Applications, 2014; 2014:(6)1 –
17.
213. Cartwright E.J., Miller L. Novel dru gs in the management of difficult -to treat hepatitis
C genotypes. Hepat. Med., 2013; 5:53 –61.
214. Zhu Y. Chen S. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and fac tors affecting
efficacy. World J. Gastroenterol., 2013; 19(47):8963 -8973.
215. Wendt A ., Adhoute X., Castellani P., Oules V., An -3. saldi C., Benali S., Bourlière M.
Chronic hepatitis C: future treatment. Clinical Pharmacology: Advances and Applications, 20 14;
2014:(6)1 –17.
216. Alexopoulou A., Papatheodoridis G.V. Current progress in the t reatment of chronic
hepatitis C. World J. Gastroenterol., 2012; 18(42): 6060 -9.
217. Pawlostky J -M., Sarin S.K., Foster G. et al. 77. Alisporivir plus ribavirin is highly
effective as interferon -free or interferon -add-on regimen in previously untreated HCV GT2 or GT3
patients: SVR12 results from VITAL -1 phase 2b study. J. Hepatol., 2012; 56(Suppl 2):S553.
218. Nimer A., Mouch A.Vitamin D improves viral response in hepatitis C genotype 2 -3
naive patients. World J. Gastroenterol., 2012; 18(8):800 -5.
219. Stanc iu C, Trifan A. Hepatitis C Virus Treatment Revolution: Eastern European Story.
Hepatitis Monthly. 2015;15(7):e28969. doi:10.5812/hepatmon.28969v2.
220. Ward JW. Hepatitis C virus: the 25 -year journey from discovery to cure. Hepatology.
2014;60(5):1479 –82. doi: 10.1002/hep.27377. [PubMed]
221. European Association for the Study of the Liver.EASL Recommandations on
Treatment of Hepatitis C 2018.J Hepatol (2018),http://doi. org/10.1016/j.hep.2018.03.026.

213
222. Tsai N, Bacon B, Curry M, Dieterich D, Flamm S, K owdley K, et al. Utilization of
DAA therapies ledipasvir/sofosbuvir and sofosbuvir/ velpatasvir in patients with genotype 1 HCV:
real-world experience from the TRIO networ k. J Hepatol 2017;66:S726.
223. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstei n DE, Lawitz E, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med
2014;370:1879 –1888.
224. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Choj kier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and
sofosbuvir for untreated HCV genotyp e 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889 –1898.
225. Naggie S, Cooper C, Saag M, Workowski K, Ruane P, Towner WJ, et al. Ledipasvir
and sofosbuvir for HCV in patients coin fected with HIV -1. N Engl J Med 2015;373:705 –713.
226. Reddy KR, Bourliere M, Sulkows ki M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, et al. Ledipasvir
and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: an
integrated safety and efficacy analysis. Hepatology 2015;62:79 –86.
227. Wilson E, Davitkov P, Kwo PY, K atkakuzhy S, Qureshi K, Sundaram V, et al. Real –
world effectiveness of 8 vs 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) in Blacks with HCV: a
comparative analysis of clini cal trials with real -world cohorts. Hepatology 2017;66:608A.
228. Zeuzem S, Foster GR , Wang S, Asatryan A, Gane E, Feld JJ, et al. Glecaprevir –
pibrentasvir for 8 or 12 weeks in HCV genotype 1 or 3 infection. N Engl J Med 2018;378:354 –369.
229. Kowdley KV, Sundaram V, Jeon C, Qureshi K, Latt NL, Sahota AK, et al. 8 weeks of
ledipasvir/sofos buvir is effective for selected patients with genotype 1 hepatitis C virus infection.
Hepatology 2017;65:1094 –1103.
230. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, Brau N, Gane EJ, Pianko S, et al. Sofosbuvir and
velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Eng l J Med 2015;373:2608 –2617.
231. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, Asselah T, Ruane PJ, Gruener N, et al. Sofosbuvir
and velpatasvir for HCV gGenotype 1, 2, 4, 5, and 6 infe ction. N Engl J Med 2015;373:2599 –2607.
231. Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, Wang S, Wyles DL, Hassanein T, et al. Glecaprevir
and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1 –6 without cirrhosis. J
Hepatol 2017;67:263 –271.

214
232. Jacobson IM, Lawitz E, Gane EJ, Willems BE, Ruane PJ, Nahass RG, et al. Efficacy
of 8 weeks of sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir in patients with chronic HCV infection: 2
Phase 3 randomized trials.Gastroenterology 2017;153:113 –122.
233. Zeuzem S, G halib R, Reddy KR, Pockros PJ, Ben Ari Z, Zhao Y, et al. Grazoprevir –
elbasvir combination therapy for treatment -naive cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic
hepatitis C virus genotype 1, 4, or 6 infection: a randomized trial. Ann Intern Med 2015; 163:1 –13.
234. Rockstroh JK, Nelson M, Katlama C, Lalezar i J, Mallolas J, Bloch M, et al. Efficacy
and safety of grazoprevir (MK -5172) and elbasvir (MK -8742) in patients with hepatitis C virus and
HIV co -infection (C -EDGE COINFECTION): a non -randomised, op en-label trial. Lancet HIV
2015;2: e319 –e327.
235. Aberge l A, Asselah T, Metivier S, Kersey K, Jiang D, Mo H, et al. Ledipasvir –
sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 5 infection: an open -label, multicentre, single –
arm, phase 2 study. Lance t Infect Dis 2016;16:459 –464.
236. Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, Wang S, Hassanein T, Horsmans Y, et al.
Efficacy of glecaprevir/pibrentasvir for 8 or 12 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2,
4, 5, or 6 infection without cirrhosis.Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:417 –426.
237. Wedemeyer H, Craxi A, Zuckerman E, Dieterich D, Flisiak R, Roberts SK, et al. Real –
world effectiveness of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir±dasabuvir±ribavirin in patients with
hepatitis C virus genotype 1 or 4 i nfection: a meta -analysis. J Viral Hepat 2017;24:936 –943.
238. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on
Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol 2017;66:153 –194.
239. Mazzarelli C, Cannon MD, Belli LS, Agarwal K. Direct -acting antiviral therapy in
patients with hepatocellular canc er: the timing of treatment is everything. J Hepatol 2018, in press.
240. Beste LA, Green PK, Berry K, Kogut MJ, Allison SK, Ioannou GN. Effectiveness of
hepatitis C antiviral treatment in a USA coho rt of veteran patients with hepatocellular carcinoma. J
Hepatol 2017;67:32 –39.
241. Wang C, Ji D, Chen J, Shao Q, Li B, Liu J, et al. Hepatitis due to reactivation of hepatitis
B virus in endemic areas among patients with hepatitis C treated with direct -acting antiviral agents.
Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15 :132–136.

215
242. Liu CJ, Chuang WL, Sheen IS, Wang HY, Chen CY, Tseng KC, et al. Efficacy of
ledipasvir and sofosbuvir treatment of HCV infection in patients coinfected with HBV.
Gastroenterology 2018; 154:989 –997.
243. Ramos -Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The cryoglobulinaemias. Lancet
2012;379:348 –360.
244. Manuel RC, Anna Linda Z,Clodoveo F,Pilar BZ, et al. Evidence -based
recommendations on the management of extrahepatic manifestations of chroni c hepatitis C virus
infection. Journal of Hepatology 2017 vol. 66 j 1282 –1299.
245. Tasleem S, Sood GK. Hepatitis C associated B -cell non -Hodgkin lymphoma: clinical
features and the role of antiviral therapy. J Clin Transl Hepatol 2015;3:134 –139.
246. Mich ot J-M, Canioni D, Driss H, Alric L, Cacoub P, Suarez F, et al. Antiviral therapy
is associated with a better survival in patients with hepatitis C virus and B -cell non -Hodgkin
lymphomas, ANRS HC -13 lympho -C study. Am J Hematol 2015;90:197 –203.
247.Vannata B, Arcaini L, Zucca E. Hepatitis C virus -associated B -cell nonHodgkin’s
lymphomas: what do we know? Ther Adv Hematol 2016;7:94 –107.
248. Darii E. Calitatea vietii pacientilor operati pentru ciroza hepatica in raport cu metodele
de tratament chirurgical a plicate.2018; p.22 – 98
249. Les I., Doval E., Flavia M., et al. Quality of life in cirrhosis is related to potentially
treatable factors. In: Euro. J. Gastroen. Hepatol. 2010, 22, p. 221 -227.
250. Loria A., Escheik C., Gerber NL., et al. Quality of life i n cirrhosis. In: Curr.
Gastroenterol. Rep. 2013, 15. 301 p.
251. Darii E. Evaluarea calității vieții – noua formulă conceptuală cu valență medico –
socială și suport științific. În: Arta Medica, Chișinău, 2014, 1 (52), p. 41 – 46
252. Casanovas T., Jané L. , Herdman M., et al. Assessing Outcomes in Liver Disease
Patients: Reliability and Validity of the Spanish Version of the Liver Disease Quality of Life
Questionnaire (LDQOL 1.0). In: Value Health. 2010,13 (4), p. 455 -462.
253. Sullivan K., Radosevich D., L ake J., Health -related quality of life: two decades after
liver transplantation. In: Liver Transpl. 2014, 20 (6), p. 649 -654
254. Mihăilă V., Enăchescu D., Bădulescu M.. General population norms for Romania using
the Short Form 36 Health Survey (SF -36). In : QoL Newsletter. 2001, 26, p. 17 -19.

216
255. Moleavin I.¸ K eresztes A. Masurarea, evaluarea și autoevaluarea starii de sanatate a
populatiei. Referat general. În: J.M.B. 2012, 3, p. 45 -50 . 97
256. Darii E., Hotineanu V., Cazacov V. Validarea și adaptarea î n limba romană a
chestionarului SF -LDQOL, forma scurtă, m odificat prin întrebări complimentare. În: Arta Medica.
Chișinău, 2016, 1 (58), p. 30 -35 .
257. Kanwal F., Spiegel BM., Hays RD., et al. Prospective validation of the short form liver
disease qual ity of life instrument. In: Aliment. Pharmacol. Ther. 200 8, 28 (9), p. 1088 -1101.
258. Pawlotsky JM. Treatment of chronic hepatitis C: current and future. Curr top microbiol
immunol. 2013;369:321 -42.
259. Welsch C, Jesudian A, Zeuzem S, Jacobson I. New direct -acting antiviral agents for
the treatment of hepatitis C virus infection and perspectives. Gut. 2012;61 Suppl 1:i36 -46.
260. Sultana et al, Molecular Epidemiology of Hepatitis C Virus Strains from Romania.J
Gastrointestin Liver Dis September 2011 Vol. 20 No 3, p 262.
261. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C, Sm ira G, Regep L. The prevalence and
risk factors of hepatitis C virus infection in adult population in Romania: a nationwide survey 2006
– 2008. J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 373 -379.
262. Gheorghe L, Sporea I, Iacob S, et al. Position paper on trea tment of hepatitis C in
Romania, 2017. Part one. J Gastrointestin Liver Dis 2017;26:171 -181.
doi:10.15403/jgld.2014.1121.262.rom.
263. Manuc et al. New Epidemiologic Data Regarding Hepatitis C Virus Infection
in Romania. J Gastrointestin L iver Dis, December 2017 Vol. 26 No 4: 381 -386. DOI:
http://dx.doi.org/10.15403/jgld.2014.1121.2 64.cvr .
264. Kai TS. Expert Opinion. Pharmacotherapy. 2012;13(4):593 -606.
265.Stavar et al. Considerations on Direct Antiviral Agent Therapy in Patients Having
Chronic Hepatitis C from Constanta County. Acta Medica Marisiensi s 2014;60(5):204 -206. DOI:
10.2478/amma -2014 -0043.
266.Code of Federal Regulations Title 21. Available online:
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm (accessed on 24 ian 2019).
267. McHutchison J, Everson G, Gordon C, et al. Telaprevir with peginterferon and ribav irin
for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009;360:1827 –1838

217
268. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N
Engl J M ed 2011;364:2417 –2428.
269. Lauren M Hynicka, Emily L H eil. Anemia Management in Patients with Chronic Viral
Hepatitis C. The Annals of Pharmacotherapy 2013.February,vol 47 : 234. DOI:
https://www.researchgate.net/publication/235405860 ( Accesa t 27.01.2019 ).
270. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015: Journal of Hepatology
2015 vol. 63 j 199 –236.
271. https://www.hepatitisc.uw.edu ( accesat 29.01.2019)
272. ECDC. Hepatitis C surveillance in Europe 2015, Stockholm: ECDC ; 2017.
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/he patitis -c-surveillance -in-europe 2015.pdf
273. Lucia Cobiltean et al.Trombocitopenia la pacientii cu hepatita cronica virala C.Congres
Medicina Interna_ 2017. indd -IBN. CZ U 616.155.294:616.36 -002.2.
274. Chirino -Sprung RA, Dehes a M, Wolpert E, Corona -Lau C,et alChronic Hepatitis C
Treatment with Direct -Acting Antiviral Agents in a Real -Life Setting . Rev Invest Clin. 2016 Jul –
Aug;68(4):203 -12.
275. Darii E. Calitatea vietii pacientilor operati pentru ciroza hepatica in raport cu metodele de
tratament chirurgical aplicate.2018; p.15 -40.
276. Huxley P. and R. Warner: Case management, quality of life, and satisfaction with services
of long -term psychiatric patients. In: Hospital and Community Psychiatry 1992 , 43(8), p. 799 –802.
277. Lupu I. Calitatea vieții în sănătate. Definiții și instrumente de evaluare. În: Revista
Calitatea vieții. 2006, 17 (1 -2), p. 73 –91.
278. Romanciuc I. Calitatea vieții pacienților cu hepatită cronică virală B. Sănătate publică,
economie și management în medicină. În: Sănătate publică, economie și management în medicină.
2013, 5 (50), p. 156 -160.
279. Mărginean I. Semnificația ce rcetărilor de calitate a vieții. Calitatea vieții în România, ediția
a II-a, Editura Expert, București, 2005.
280. Garbuzenko D. Portal Hypertension – causes and complications. In: In Tech. Rijeca,
Croatia, 2012. 146 p.

218
281. Borzan C. Noi abordări ale Sănătății Publice și Managementului în Regiunea Europeană
a Organizației Mondiale a Sănătă ții. Cluj -Napoca: Editura Medicală Universitară “Iuliu Hațieganu”,
2007. p 254 .
282. De Les I, Flavia M, Jacas C et al. Quality of lif e in cirrhosis is related to potentially treatable
factors. In: Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 22 (2), p. 221 -227.
283. Dumbrava V., Moscalu I., Lupașco I. et al. Evoluția tratamentului antiviral la pacienții cu
ciroze hepatice de etiolog ie virală. În: Sănătate publică, economie și management în medicină. 2014,
5: p. 108 -112.
284. Karn er-Huțuleac A. Aspecte etice ale cercetări calității vieții pacienților cronici. În: Revista
Română de Bioetică. 2013, 11 (1), p. 79 -82.
285. Aguiar M., Braga V., Almeida P. Severity of liver disease and quality of life in liver
transplantation . In: Acta Paulista de Enfermagem. 2015, 29 (2016), p. 107 -114
286. Krishna YR., Yachha SK., Srivastava A., et al. Quality of life in c hildren managed for
extrahepatic portal venous obstruction. In: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010, 50, p. 531-536.
287. Gralnek IM., Hays RD., Kilbourne A., et al. The impact of irritable bowel syndrome on
health -related quality of life. In: Gastroenterology. 2000, 119 (3): p. 654 -660.
288. Romanciuc I., Lupașco I., Dumbrava V. De ce depind e calitatea vieții la pacienții cu hepatite
cornice virale? În: Curierul Medical, 2012, 3(327), p. 222 -224.
289. Mihăilă V., Enăchescu D ., Bădulescu M.. General population norms for Romania using the
Short Form 36 Health Survey (SF -36). In: QoL N ewsletter. 2001, 26, p. 17 -19.
290. Mărginean I. Semnificația cercetărilor de calitate a vieții. Calitatea vieții în România, ediția
a II-a, Editura Expert, București, 2005.
291. Darii Eugeniu. Modalități de evaluare a calității vieții pacienților cu suferințe cronice
hepatice (Revista literaturii). Buletinul Academiei de Științe a Moldovei. Științe Medicale.Nr 1(46) /
2015 / ISS N / 1857 – 0011.p.48 -54.
292. Adina Karner –Huțuleac. Aspecte etice ale cercetării calități vieții p acienților cronici//
Revista Romănă de Bioetică 2013. V. 11. Nr 1. P. 79 – 82.
293. Lupu I. Calitatea vieții în sănătate, defi niții și instrumente de evaluare // Calitatea Vieții
2006. XVII (1 -2):73 -91.

219
294. Orr G.O., Homer T., Newton J. Healt related quality of life in people with advansed cronic
liver disease // Jurnal of Hepatology 2014. V.61. P. 1158 -1165.
295. Ter wee CB, Bot SD, de Boer MR, van der Windt DA, Knol DL. Quality criteria were
proposed for measurement properti es of health status questionnaires // J Clin Epidemiol 2007; 60: 34 –
42.
296. Hsu P. C. Health Utilities and Psychometric Quality of Life in Patients With Early – and
Late-Stage Hepatitis C Virus Infection // Р. С. Hsu, С. А. Federico, М. Krajden,Е . М. Yoshida // J.
Gastroenterol. Hepatol. 2011; 16 :1440 –46.
297. Diaconu C.G. Anchetă asupra autoevaluării calității vieții paciențilo r cu insufi ciența renală
conică în stadiu de dializă. // AMT, V. II. № 4, 2010.P. 99 -103.

220
Anexa 1 . Formul ar de chestionar

Chestionar structurat (SF -36/SF -LDQOL) de evaluare a calității vieții pacientului cu afecțiuni
hepatice cornice, forma scurtă. 275

SF-36: chestionar generic pentru evaluarea calității vieții

1. În general, ati spune ca sanatatea dumneavoastra este:(incercuiti un numar de pe fiecare linie)
Excelenta Foarte buna Buna Mediocra Proasta
1 2 3 4 5

2. În comparatie cu un an in urma,cum v -ati evalua sanatatea? În general,sanatatea de acum?
Mult mai
buna decat
acum un an Ceva mai buna in
prezent Aproximativ la
fel Ceva mai rea in
prezent Mult mai rea in
prezent
1 2 3 4 5

3. Urmatoarele intrebari se r efera la activitati pe care le -ati pu tea desfasura in timpul unei zile
obisnuite.Sanatatea dumneavoastra,de acum va limiteaza in aceste activitati? Daca da,cat de
mult?
Activitati Ma limiteaza
mult Ma limiteaza
putin Nu ma
limiteaza
a).Activitati obositoare cum ar fi:
alergat,ridicarea de ob iecte
grele,activitati sportive cu efort
mare? 1 2 3
b).Activitati moderate,cum ar fi
mutarea unei mese,trasul cu
aspiratorul,bowling sau jocul de
golf? 1 2 3
c).Ridicarea sau transportarea
cumpa raturilor? 1 2 3
d).Urcatul mai multor etaje pe scari? 1 2 3
e).Urcatul unui etaj pe scari? 1 2 3
f).Aplecatul,indoitul,ingenunchiatul? 1 2 3
g).Mersul pe jos mai mult de 1 km? 1 2 3

221
h).Parcurgerea pe jos a catorva sute
de metri? 1 2 3
i).Parcurgerea pe jos a 100 m? 1 2 3
j).Propria imbaiere sau imbracare? 1 2 3

4. Pe parcursul ultimelor 4 saptamani,ati avut vreuna din urmatoarele probleme la locul de munca
sau alte activitati zilnice,ca urmare a starii dumneavoastra de sanatate fizica?
Da Nu
a).Ati redus perioada de timp petrecuta la locul de munca sau a lte
activitati? 1 2
b).Ati realizat mai putine activitati decat v -ati fi dorit? 1 2
c).Ati fost limitat in cee ace priveste natura muncii sau altor activitati? 1 2
d).Ati avut dificultati in efectuarea muncii sau a altor activitati(de
exemplu acestea so licita un effort in plus)? 1 2

5. Pe parcurcursul ultimelor saptamani,ati avut oricare dintre urmatoarele probleme la locul de
munca sau in activitatile dumneavoastra zilnice,ca urmare a unor eventuale probleme
emotionale ( deprimare sau anxietate, nelinist e)?
Da Nu
a).Ati redus perioada de timp petrecuta la locul de munca sau cu alte
activitati? 1 2
b).Ati realizat mai putine activitati de cat ati fi dorit? 1 2
c).Ati avut dificultati in a realiza cu aceeasi atentie si grija ca de obicei
cee ace ar trebu i sa faceti la locul de munca sau cazul unor activitati? 1 2

6. Pe parcursul ultimelor 4 saptamani, in ce masura starea dumneavoastra de sanatate fizica sau
problemele emotionale v -au afectat relatiile sociale obisnuite: cu familia,prietenii,vecinii sau
cu alte grupuri de persoane?
Deloc Putin Moderat Mult Foarte mult
1 2 3 4 5

7. Cat de mult ati simtit durere in ultimele 4 saptamani?
Deloc Foarte slab Slab Moderat Intens Foarte intens
1 2 3 4 5 6

222
8. Pe parcursul ultimelor 4 saptamani,cat de mult durerea res imtita a afectat munca dumneavoastra
obisnuita (inclusiv munca in afara domiciliului si in casa)?
Deloc Putin Moderat Mult Foarte mult
1 2 3 4 5

9. Aceste intrebari se refera la felul in care v -ati simtit in ultimele 4 saptamani. Pentru fiecare
intrebare,v a rugam sa alegeti un raspuns care se apropie cel mai mult de felul in care v -ati
simtit.Cat timp in ultimele 4 saptamani?
Tot
timpul De cele
mai multe
ori O buna
parte din
timp Uneori Rareori Niciodata
a).V-ati simtit plin de
energie? 1 2 3 4 5 6
b). A ti fost foarte
nervos? 1 2 3 4 5 6
c).V-ati simtit atat de
deprimat incat nimic nu
v-ar putea ridica
moralul? 1 2 3 4 5 6
d). Ati fost calm si
pasnic? 1 2 3 4 5 6
e).Ati avut multa
energie? 1 2 3 4 5 6
f).V-ati simtit
descurajat si intristat? 1 2 3 4 5 6
g).V-ati simtit
extenuat? 1 2 3 4 5 6
h). Ati fost o persoana
fericita? 1 2 3 4 5 6
i). V-ati simtit obosit? 1 2 3 4 5 6

10. Pe parcursul ultimelor 4 saptamani,au existat momente in care starea dumneavoastra de sanatate
fizica sau emotionala v -au afec tat activitatile sociale( de exemplu: vizita la rude sau
prieteni,etc)?
Intotdeauna Deseori Uneori Rareori Niciodata
1 2 3 4 5

11. Va rog sa alegeti raspunsul care descrie cel mai bine cat de adevarata sau falsa este pentru
dumneavoastra fiecare din urmatoa rele afirmatii?

223
Absolut
adevarat In mare
parte
adevarat Nu stiu De cele
mai multe
ori fals Absolut
fals
a).Mi se pare ca ma inbolnavesc
mai usor decat alti oameni 1 2 3 4 5
b).Sunt la fel de sanatos ca orice
cunoscut de – al meu 1 2 3 4 5
c).Ma astept ca starea sanatatii
mele sa se inrautateasca 1 2 3 4 5
d).Sanatatea mea este excelenta 1 2 3 4 5

Chestionarul SF -LDQOL: instrument specific de apreciere a calității vieții pacienților cu
hepatopatii cronice (include 37 de itemi din 9 domenii).
(Kanwal F,Spiegel BM, Hays RD,Gralnek IM.Aliment Pharmacol Ther.2008 Nov 1;28(9):1088 –
101).
Aceste intrebari se refera la simptomele sau problemele de sanatate pe care s -ar putea sa le
aveti.
1. In ultimele 4 saptamani cat de des ati avut fiecare din u rmatoarele simptome sau acuze?(daca
au fost cauzate de boala hepatica sau orice altceva).
(Încercuit i un numar de pe fiecare linie)
Zilnic
sau
aproape
zilnic 4-5 zile pe
saptamana 2-3 zile pe
saptamana 1 zi pe
saptamana Mai putin
de o zi pe
saptamana Niciodata
a).Durere in
corp?(somatica) 1 2 3 4 5 6
b).Modificari ale
gustului? 1 2 3 4 5 6
c).Edeme ale
membrelor
inferioare? 1 2 3 4 5 6
d).Sangerari
gingivale? 1 2 3 4 5 6
e).Senzatie de greata
si/sau varsaturi? 1 2 3 4 5 6
f).Dificultati la
respirati e/ dispnee/
lipsa de aer? 1 2 3 4 5 6

224

Unele persoane sunt deranjate de efectele bolii hepatice in viata lor de zi cu zi,in timp ce altele
nu sunt.
2. Cat de mult au fost afectate fiecare din urmatoarele aspect ale vietii dumneavoastra in ultimele
4 saptamani?
Extrem
de
afectata Afectata
foarte
mult Afectata
moderat Afectata
oarecum Nu a
fost
afectata Nu se
aplica
g).Activitatea casnica cum ar
fi curatenia,lucrul in curte sau
actiuni de intretinere ale
casei? 1 2 3 4 5 6
h).Capacitatea de a calatori? 1 2 3 4 5 6
i).Tratamentul medicamentos
pe care trebuie sa -l luati? 1 2 3 4 5 6

Urmatoarele intrebari sunt despre problemele de concentrare si memorie care s -ar putea sa le
aveti.
3. De cate ori in ultimele 4 saptamani ati intampinat dificultati?
Intotdeauna Deseori Uneori Rareori Niciodata
a).In timpul activitatilor care implica
concentrare si gandire 1 2 3 4 5

4. De cate ori in ultimele 4 saptamani?
Intotdeauna Deseori Uneori Rareori Niciodata
a).Ati devenit confuz(ă)? 1 2 3 4 5
b).Ati avut pro bleme de memorie? 1 2 3 4 5

5. De cate ori in ultimele 4 saptamani ati depus efort sa va amintiti lucruri?
Intotdeauna Deseori Uneori Rareori Niciodata
a).Lucruri pe care vi le -au spus alti
oameni? 1 2 3 4 5

Urmatoarele intrebari sunt despre starea de sanatate:
6. De cate ori in ultimele 4 saptamani?
Intotdeauna Deseori Uneori Rareori Niciodata
a).Ati fost frustrat de boala hepatica
pe care o aveti? 1 2 3 4 5

225
b).V-ati simtit daramat de problemele
legate de boala de ficat? 1 2 3 4 5

Urmatorul set de intrebari este despre functia dumneavoastra sexuala si satisfactia in ceea ce
priveste viata sexuala:
7. Cat de mare problema a fost pentru dumneavoastra lipsa interesului sexual?
Nu a fost o
problema A fost o mica
problema A fost oarec um o
problema A fost o mare
problema
1 2 3 4

8. Ati avut orice tip de activitate sexuala in ultimele 4 saptamani?
Da 1 (continua cu urmatoarea intrebare)
Nu 2 (treci la intrebarea nr 11)

9. In ultimele 4 saptamani ce probleme ati intampinat cu fiecare din situatii le ce urmeaza?
Nu a fost o
problema A fost o mica
problema A fost oarecum
o problema A fost o mare
problema
a). Dificultati de a avea
orgasm 1 2 3 4
b). Capacitatea de a
satisfice partenerul
sexual 1 2 3 4

10. În general,cat de multumit ati fost de functi a dumneavoastra sexuala in ultimele 4 saptamani?
Foarte multumit Oarecum
multumit Nici multumit
dar nici
nemultumit Oarecum
nemultumit Foarte
nemultumit
1 2 3 4 5

Urmatoarele untrebari sunt despre procesul de somn:
11. De cate ori in ultimele saptamani?
Intotdeauna Deseori Uneori Rareori Niciodata
a).A fost dificil sa stati treaz in timpul
zilei? 1 2 3 4 5

226
b).Ati adormit(pentru 5 minute sau
mai mult)in timpul zilei? 1 2 3 4 5
c).Ati dormit atat cat ati avut
nevoie(suficient)? 1 2 3 4 5
d).Ati dormit su ficient ca sa va simtiti
odihnit dimineata la trezire? 1 2 3 4 5
e).V-ati simtit sau ati fost somnoros in
timpul zilei? 1 2 3 4 5

Urmatoarele intrebari sunt despre starea de singuratate:
12. De cate ori in ultimele 4 saptamani?
Intotdeauna Deseori Uneori Rareori Niciodata
a).Ati simtit lipsa de companie? 1 2 3 4 5
b).Ati simtit ca nu aveti pe nimeni
alaturi cu care sa comunicati? 1 2 3 4 5
c).V-ati simtit parasit? 1 2 3 4 5
d).V-ati simtit izolat de ceilalti? 1 2 3 4 5
e).Ati fost in stare sa g asiti
companie atunci cand ati dorit? 1 2 3 4 5

Urmatoarele intrebari sunt despre speranta de viata:
13. Cat de mult esti sau nu de accord cu urmatoarele afirmatii?
Perfect de
acord Oarecum
de acord Incert
(si da
si nu) Oarecum
nu sunt
de acord Total nu
sunt de
acord
a).În prezent am mai putine planuri
de viitor decat inainte de a fi
diagnosticat cu boala de ficat 1 2 3 4 5
b).Am mare incredere in viitor 1 2 3 4 5
c).Viitorul meu imi pare sumbru 1 2 3 4 5

Urmatoarele intrebari sunt despre st igmatele bolii de ficat:
14. Cat de mult esti sau nu de accord cu urmatoarele afirmatii?

227
Perfect
de
acord Oarecum
de acord Incert
(si da si nu) Oarecum
nu sunt
de acord Total nu
sunt de
acord
a).Sunt jenat de aspectul meu in
public 1 2 3 4 5
b).Unele persoa ne nu se simt
confortabil in preajma mea din
cauza bolii mele de ficat 1 2 3 4 5
c).Din cauza bolii de ficat ma simt
defectuos si incomplet 1 2 3 4 5
d).Unele persoane ma evita din
cauza bolii de ficat 1 2 3 4 5

Urmatorul set de intrebari este despre impactul tratamentului asupra calitatii vietii si statutului
global de sanatate:
15. In ce masura terapia antivirala,daca a fost aplicata,a influentat calitatea vietii dumneavoastra?
Foarte mult Mult Putin Deloc Spre rau
1 2 3 4 5

16. Apreciati nivelul satisfac tiei generale de viata la momentul de fata: de la 0 (foarte rau) pana la
100 (foarte bine).Încercuiti cifra corespunzatoare:
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Consi mtamantul informat al pacientului ………………………. Semnatura
Va multumesc pentru timpul acordat !!!

228
Anexa 2

Structura chestionarului SF -LDQOL tradus din varianta engleză (forma scurtă convenită și
utilizată pentru studiu) 275

ITEMI SCALE
1a.Dureri in corp(somatice)
1b.Gust neplacut al alimentelor
1c.Edeme ale membrelor inferioare
1d.Sangerari gingivale
1e.Greata / Voma
1f. Dispnee
SIMPTOM ELE BOLII
HEPATICE
2a.Lucrul in jurul casei
2b.Capacitatea de a calatori
2c.Administrarea medicamentelor CONSECINTELE BOLII
HEPATICE
3.Capacitatea de concentrare si gândire
4a.Stare de confuzie
4b.Probleme de memorie
5.Uitarea vorbelor spuse de alte
persoane CONCENTRAREA SI
MEM ORIA
6a. Frustrare din cauza bolii hepatice
6b. Senzație de extenuare pe urma bolii
hepatice PROBLEME CAUZATE DE
BOALA

229

11a. Probleme de a te menține treaz
toată ziua
11b. Somnul în timpul zilei
11c. Somn suficient
11d. Senzație de s atisfacție de somn la
trezire
11e. Somnolența în timpul zilei SOMNUL
12a. Lipsa de companie
12b. Senzație de singurătate
12c. Senzație de izolare
12d. Capacitatea de a găsi companie
12e. Senz ație de a fi părăsit IZOLAREA
13a. Planuri de viitor
13b. Încredere în viitor
13c. Viitor sumbru al pacientului SPERANTA
14a. Jena de cum arăt în public
14b. Alte persoane se simt prost lânga
pacient
14c. Senzația de a fi defectuos și
incomplet
14d. Evitare a pacientului din cauza
bolii STIGMATIZAREA
BOLII HEPATICE
7. Probleme de interes sexual
9a. Dificultăți d e a avea orgasm
9b. Satisfacerea partenerului sexual
10. Satisfacția de funcția sexuală FUNCTIA/ PROBLEME
SEXUALE

230
Anexa 3

Valoarea itemilor și interpretarea rezultatelor scorului SF -LDQOL275

Intrebarile Raspunsul obtinut din
chestionar Valorile
1 a – f 1→ 0
2→ 20
3→ 40
4→ 60
5→ 80
6→ 100

2 a,b,c 1→ 0
3; 4a,b;5 2→ 25
6a;b; 3→ 50
11a,b,e; 12a,b,c,e 4→ 75
13a,c; 14a -d 5→ 100

10 1→ 100
11a,b,e; 12a,b,c,e; 2→ 75
13a,c; 14a -d; 3→ 50
4→ 25
5→ 0

7; 9a,b 1→ 100
2→ 66,6
3→ 33,3
4→ 0

231
Răspunsul pacientului la întrebările din chestionarul SF -LDQOL în conformitate cu datele din tabelul
1; pentru întrebările 2 a -h, dacă este selectată opțiunea 6, întrebarea nu va fi parte a punctajului.
Media se calculează pentru numărul rămas de elemente care alcătuiesc acest domeniu.
2.Adăugate de pe tabela de marcaj și se împarte la numărul de întrebări răspunse în conformitate cu
tabelul.
Numărul de întrebări și distribuția acestora în domeniile chestionarului SF -LDQOL
Domeniul Numarul de intrebari Ia în considerare media
scorurilor. Divizia se va face
cu număr de răspunsuri.
Simptomele bolii hepatice 6 1 a-f
Consecintele bolii hepatice 3 2 a-c
Concentratea si memoria 4 3; 4a,b;5
Probleme cauzate de boala 2 6 a,b
Somnul 5 11 a-b
Izolarea 5 12 a-e
Speranta 3 13 a-c
Stigma bolii hepatice 4 14 a-d
Functia si probleme sexuale 4 7; 9a,b; 10
Efectele tratamentului administrat 3 15,16,17

Punctul 8 nu intra in numarul de punctare. Dacă pacientul se oprește din numărare la orice întrebare,
aceasta nu intră pe di vizia de scara sau domeniu, este considerat ca fiind omis. Exemplul domeniul
somnul: există cinci întrebări, în cazul în care unul este omis, se calculează numai patru din ele.
NOTA: Reacția după tratament poate fi demonstr ată prin răspunsul standardizat: afectarea ușoară a
calității vieții = 100 – 71 puncte; afectarea medie a calității vieții = 70 – 36 puncte; afectarea severă a
calității vieții = 35 – 0 puncte.

232

REFERINTĂ:
Cu privire la validarea externă a che stionarului SF -LDQOL (forma scurt ă), specific pentru
aprecierea calității vieții pacienților cu hepatopatii cronice, propus în varianta engleză de F. Kanwal
(2008) și tradus în limba română de autorii E.Darii, V.Hotineanu, V.Cazacov, testat și validat în C linica
2 chirurgie USMF “Nicolae Testimițanu”, Chișinău. Sursa: Arta Medica. Nr. 1(58), 2016.
Chestionarul SF -LDQOL a fost utilizat in studiul nostru pentru evaluarea calitatii vietii pacientilor cu
hepatita cronica virala C tratati interferon free (ina inte si dupa terapie) precum si p entru pacientii
diagnosticati dar netratati, cu acordul autorului principal Eugeniu Darii.