Teză de Masterat în BiostatisticăBioinformatică [309614]

Universitatea de Medicină și Farmacie „ Iuliu Hațieganu”

Cluj Napoca

Facultatea de Medicină

Teză de Masterat în Biostatistică/[anonimizat]:

Absolvent: [anonimizat]

2017

CUPRINS

Partea generală (referat general)

Introducere – motivația alegerii temei

Povara îmbolnăvirilor prin cancer de col uterin

Politici/[anonimizat] a asigura suportul biostatistic/bioinformatic necesar activităților de cercetare epidemiologică și de sănătate publică

Definirea riscului individualizat/populațional/stratificat/[anonimizat] (cercetări personale)

Introducere 5%

Material și metode 15-25%

Rezultate 40-50%

Discuții 20-30%

Concluzii 5%

[anonimizat] – motivația alegerii temei

Am pornit în alegerea temei lucrării fe față de la realitatea faptului că elementele de biostatistică/bioinformatică e față asigură în oncologia modernă suportul informatic indispensabil cercetării la toate nivelele.

Cercetarea clinică retrospectivă în comisii multidisciplinare pe localizări a tuturor cazurilor consecutiv tratate este în prezent unanim considerată mandatorie asigurării și controlului de calitate a diagnosticului, tratamentului multimodal individualizat prognostic și urmăririi în timp a bolnavilor de cancer. Suportul/sistemul informatic necesar cercetării clinice este asigurat prin baze de date clinice multidisciplinare integrate care toate sunt reunite sub umbrela registrelor instituționale. Centru de Trialuri Clinice din structura unui centru comprehensiv modern de oncologie care desfășoară cercetări clinice prospective/randomizate trebuie să dezvolte suplimentar baze de date pe localizări cu seturi de date specifice.

[anonimizat] ( survival, epidemiology and end results ) [anonimizat]/uniformizate la nivel european și internațional.

[anonimizat], [anonimizat], care asigură resursele de cercetare în scop de evaluare/monitorizare a performanțelor a [anonimizat] a metodelor noi împreună cu rate specifice extrem de utile în procesele subsecvente de studiu de fezabilitate/planning/pilotare/roll-out teritorial caracteristice programelor de screening.

[anonimizat], am ales această localizare pentru studiul de față.

Pentru realizarea lucrării s-a folosit infrastructura sistemului informatic al Institutului Oncologic „Prof. Dr. Ion Chiricuță” din Cluj-Napoca (IOCN), registrele institutțional și teritorial de cancer și registrele programului organizat de screening al canceruluii de col uterin.

Povara îmbolnăvirilor prin cancer de col uterin

La nivel mondial, anul 2010 a certificat cancerul drept principala cauză de mortalitate(cu diferențe regionale, în principal datorită sporului populației și îmbătrânirii acesteia).

Numărul de îmbolnăviri prin cancer în ultimii 30 de ani s-a dublat, în anul 2008 estimându-se un număr de peste 12 milioane de noi îmbolnăviri, cu 7 milioane de decese și 25 de milioane de bolnavi de cancer în viață. În lipsa unor acțiuni de control, se estimează că în 2030 vor fi 21 de milioane de cazuri noi și 13 milioane de decese. Această tendință de creștere este pusă pe seama factorilor de risc specifici cancerului ( fumatul, consumul de alcool în exces, alimentația nesănătoasă, inactivitatea fizică, expunerea la infecții și alți agenți cancerigeni ), împreună cu înmulțirea populației și cu mărirea duratei medie de viață.

În Comunitatea Europeană cancerul reprezintă principal cauză de îmbolnăvire și a doua cauză de deces; la o populație de 504,6 milioane locuitori EU 28, sunt 2.66 milioane de cazuri noi și 1.28 milioane de decese anual; se estimează că până la jumătate din acestea pot fi evitate dacă cunoștințele științifice actuale vor fi utilizate în implementarea unor măsuri de prevenire a apariției cancerului eficiente.

Povara îmbolnăvirilor prin cancer în general, așa cum este reflectată de ratele de mortalitate standardizate, este mai mare în România (181/100.000) decât în ​​UE (169/100.000), fiind în continuă creștere. Deși prevenibil, cancerul de col uterin are în România cele mai ridicate rate de mortalitate și incidență din Europa, iar cancerele mamare și colorectale sunt depistate în stadii mult mai avansate decât în statele cu programe de screening organizat, fiind cauze de top de mortalitate prin cancer în România. Se estimează că aceste trei patologii reprezintă 4,7% din anii pierduți de viață în România, echivalentul a 272.000 ani în anul 2010.

În România, cancerul reprezintă a doua cauză de morbiditateși mortalitate după bolile cardiovasculare. Mortalitatea generală prin cancer înregistrează creșteri anuale, de la 179.8 decese la 100.000 locuitori în anul 2006, la 182,18 decese la 100.000 locuitori în anul 2012 (sursa: WHO: Health for all Database, 2015).

Rata incidenței este cu 20% mai scăzută decât media țărilor Uniunii Europene, însoțită cu o rată a mortalității cu 16% mai ridicată, în codițiile în care toate cele cinci prime localizări majore (plămân, colorectal, sân, col uterin și prostată), fac parte din grupa cancerelor prevenibile; supraviețuirile bolnavilor cu cancer din țara evaluate în studiul CONCORD, arată îngrijorător, rate sub mediile Uniunii Europene, doar Bulgaria și Slovacia înregistrând rate inferioare de supraviețuire la 5 ani.

Conform datelor GLOBOCAN, publicație a Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului (IARC), incidența în general a cancerului în România este în creștere, 78.760 de cazuri noi pe an în anul 2012 față de 70.262 cazuri noi pe an în anul 2008 (dintre care 35.611 cazuri femei) (estimările se bazează pe raportările Registrului de Cancer NV).

Rata brută a incidenței cancerului la femei este 323.2 la 100.000, din care 39.4 reprezintă rata brută a incidenței specifice a cancerului de col uterin și 81,5 rata brută a incidenței specifice a cancerului de sân.

Atfel cancerul de sân reprezintă prima cauză de cancer, iar cancerul de col uterin reprezintă a treia cauză de cancer la femei (sursa: OMS/IARC, GLOBOCAN 2012). Principalele 5 cauze de cancer la femei sunt prezentate în tabelul nr. 1.

Tabelul nr. 1. Incidența cancerului la femei – primele 5 localizări, 2012

sursa: GLOBOCAN 2012

Incidența cancerului de col uterin este în creștere față de anul 2008, cu 941 cazuri noi pe an, reprezentând o creștere cu 27%.

Se remarcă faptul că România ocupă primul loc atât în regiunea europeană a organizației Mondiale a Sănătății, cât și în UE în privința incidenței și mortalității cancerului de col uterin. Incidența cancerului de col uterin este de 3 ori mai mare față de media Uniunii Europene, iar mortalitatea prin cancer de col uterin este de aproximativ 4 ori mai mare față de media UE (Sursa: European Cancer observatory; EUCAN http://eco.iarc.fr/, 2012), Figura nr. 1.

Figura nr.1. Incidența și mortalitatea prin cancer de col uterin în Europa, 2012

Sursa: European Cancer observatory; EUCAN http://eco.iarc.fr/, 2012

Cancerul de col uterin reprezintă astfel cea mai importantă și urgentă problemă de sănătate publică pentru țara noastră prin ratele de incidență și mortalitate cele mai ridicate dintre cele ale statelor membre ale Uniunii Europene; ratele de incidență au crescut continuu, de la 19.04 la 100000 în 1982 la 39.42 la 100000 în 2012; ratele standardizate de mortalitate au crescut și în ultimii 50 de ani, de la 7.47%000 1963 la 11.44%000 în 2002 și 9%000 în 2012.

Diferențe in distribuția stadială a cancerului de col uterin față de țări cu lungă tradiție în screening, Tabelul nr.2 :

* Registrul Regional de Cancer Nord-Vest

** Stefan Lonnberg, Ahti Anttila, Tapio Luostarinen, and Pekka Nieminen, Age-Specific Effectiveness of the Finnish Cervical CancerScreening Programme, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 21(8) August 2012

În ceea ce privește dinamica indicatorilor de incidență și mortalitate prin cancer de col uterin, România se află printre puținele țări, în general est-europene, în care acești indicatori se află încă în continuă creștere. În țările care au fost organizate de mai mulți ani programe de screening performante, cu acoperiri populaționale și asigurarea calității testului și a follow-up-ului leziunilor depistate corespunzătoare, acești indicatori scad semnificativ de mai mulți ani. Grafice Elisabeth Lynge, prezentare Oslo 2016. Figura nr. 2.

Politici/strategii europene de control al cancerului de col uterin – recomandări privind programele organizate de screening

Organizarea de programe naționale populaționale pentru depistarea precoce a cancerului este recomandată tuturor Statelor Membre UE, prin Recomandarea Consiliului din 2 decembrie 2003 privind screening-ul pentru cancer (2003/878/CE), adoptată unanim de toți miniștrii sănătății ai Statelor Membre UE. Până în prezent, Comisia Europeană – Directoratul General pentru Sănătate, Alimente și Siguranță a publicat două rapoarte privind implementarea recomandării Consiliului Europei privind screeningul pentru cancer, în anii 2008 și 2017. Recomandarea se referă la organizarea de programe populaționale de screening pentru cancerul de col uterin, cancerul de sân și cancerul colo-rectal, pentru care există evidențe științifice solide privind eficacitatea și cost-eficiența lor.

În perioada 2009-2013, Comisia Europeană a desfășurat "Parteneriatul european pentru acțiune împotriva cancerului" (EPAAC), finanțat ca o acțiune comună în cadrul Programului de sănătate al UE, în scop de elaborare a Planurilor Naționale de Control al Cancerului. Acesta a acordat o atenție specială programelor de screening pentru cancer, fiind subliniată importanța în scăderea incidenței și a mortalității prin cancer. Cu acest prilej Comisia Europeană a adoptat Comunicarea către Parlamentul European, Consiliul Europei, Comitetul Economic și Social European și Comitetul Regiunilor privind Acțiunea Europeană împotriva Cancerului: parteneriatul European. Acest raport prezintă progresul european către atingerea obiectivului declarat al inițiativei europene de a reduce incidența cancerului cu 15% până în anul 2020.

Acțiunea comună EPAAC a fost continuată cu acțiunea comună CANcerCONtrol (CANCON), care s-a finalizat în februarie 2017 prin publicarea unui Ghid European al Planurilor de Cancer și cu Declarații de politici de sănătate care, toate împreună, susțin în continuare organizarea programelor de screening pentru cele trei localizări tumorale.

România are din 2016 un proiect de Plan Național de Control al Cancerului (PNCC) aflat în curs de adoptare. Prezentul ghid se înscrie în strategiile de testare prin programe de screening recomandate de Comisia de specialitate oncologie a Ministerului Sănătății și au fost elaborate în perioada 2009-2016 sub forma unui capitol specific privind prevenția secundară, din Planul Național de Control al Cancerului. Strategiile cuprinse în PNCC au fost dezvoltate în cadrul acțiunii comune Parteneriatul European de Acțiune contra Cancerului (EPAAC) și au fost finalizate și comunicate public în 2016 sub egida Proiectului CANCON. Planul este propus spre adoptare pe agenda Guvernului în trimestrul II al anului 2017. Prezentul ghid face parte din strategiile pe termen scurt ale Guvernului României pe linie de control al cancerului înscrise în Platforma de Guvernare.

Strategia curentă de screening a cancerului de col uterin se înscrie în Politica sectorială europeană care recomandă insistent Statelor Membre să urmărească cu predilecție prevenirea cancerului și să se concentreze pe dezvoltarea si implementarea programelor populaționale de screening.Programele performante de screening pot salva vieți, productivitate și banii cheltuiți de individ și societate pentru a trata stadiile avansate ale bolii.

Experții Băncii Mondiale consideră că există diferențe semnificative de sănătate la accesul la serviciile de sănătate. Persoanele cu venituri scăzute sau foarte scăzute cu afecțiuni cronice au un risc de două ori mai mare de a nu accesa serviciile de sănătate (aproximativ 4 din 10), comparativ cu grupul cu venituri mai mari. Programe de screening organizat sunt menite să deschidă accesul la aceste servicii, indiferent de determinanta socio-economică, cum ar fi: venituri, etnie, loc de reședință și de a face astfel să reducă diferențele și inechitățile.

Comisia Europeană a publicat în 2003 Directiva care recomandă Statelor Membre organizarea de programe populaționale de screening al cancerelor de col uterin, mamar și colorectal (Report on theImplementation of the Council Recommendation of 2 December 2003 on cancer screening 2003/878/EC, 2017) care să asigure întregii populații la risc acces echitabil la servicii preventive gratuite. Aceasta implică atât depistarea precoce a riscurilor de cancer, cât și urmărirea, diagnosticarea și tratamentul leziunilor cu potențial oncologic.

Comisia Europeană a finanțat și sprijinit dezvoltarea Ghidurilor Europene de Asigurare a Calității în programele de screening pentru cancerul de col uterin, cancerul de sân și cancerul colorectal, bazate pe evidențe științifice. Aceste ghiduri sunt permanent revizuite și actualizate, incorporând toate evidențele științifice existente. Astfel, Ghidul european de asigurare a calității în programele de screening pentru cancerul de col uterin se află la a două ediție (2008, 2015), Ghidul european de asigurare a calității în programele de screening pentru cancerul de sân a fost revizuit în anul 2014.

În ultimul Raport privind stadiul implementării recomandării Consiliului European (2003/878/CE) România figurează printre puținele State membre UE care nu au încă programe populaționale de screening organizat pentru cancerele de sân și colorectal. Organizarea unui program organizat de screening pentru cancerul de sân a fost pilotată în regiunea de Nord-Vest, în cadrul unui proiect finanțat prin mecanismul financiar Norway – EEA însă rezultatele acestui pilot nu au fost preluate și dezvoltate în cadrul unui program de extindere. Prezentul apel este în acord recomandările europene și răspunde nevoii de a organiza programe de screening pentru cele 3 localizări ale cancerului menționate.

Experții OMS/ IARC au formulat următoarele nouă recomandări privind derularea programului de prevenire a cancerului de col uterin:

Dezvoltarea sistemului de invitare/ reinvitare utilizând listele medicilor de familie pentru populația feminină asigurată și listele suplimentare pentru populație neasigurată, la care se pot adăuga surse alternative pentru populația neasigurată.

Avantaje:

permite planificarea anuală a testelor;

permite încadrarea în bugetul alocat;

permite informarea și consilierea femeii;

favorizează dezvoltarea campaniilor de IEC locale/regionale/naționale;

Dezvoltarea sistemului de asigurare și control a calității citirii și interpretării frotiurilor cito-vaginale prin concentrarea citirii și interpretării la nivelul celor 8-9 unități regionale de coordonare a programului.

Avantaje:

permite controlul extern de calitate la laboratoarele de citologie prin citire încrucișată (control inter-laboratoare) și prin citire la un laborator de referință desemnat (testele pozitive+10% din rezultatele negative);

permite o mai buna urmărire a indicatorilor de program;

Asigurarea sistemului de urmărire a cazurilor pozitive: rezultate la investigații ulterioare, diagnostic, tratament

Avantaje:

permite urmărirea parametrilor de eficiență și eficacitate ai programului;

permite calculul indicatorilor de calitate ai programului: sensibilitate și specificitate;

asigură continuum-ul de îngrijire și monitorizare al femeii testate și se asigură că leziunile precanceroase sunt tratate în timp util.

Asigurarea gratuității urmăririi, diagnosticului și tratamentului leziunilor precanceroase la femeile neasigurate

Dezvoltarea sistemului de informații aferent programului prin:

extinderea utilizării la nivel național a aplicației deja dezvoltate în regiunea Nord Vest;

dezvoltarea unui modul suplimentar al aplicației existente, privind rezultatul urmăririi și diagnosticului leziunilor precanceroase.

Creșterea capacității programului prioritar prin asigurarea calității programului. O acoperire crescută cu servicii nu implică în mod automat un program mai bun, există riscul perpetuării deficientelor. Se va acorda prioritar atenție consolidării regionale a programului, în special a asigurării calității.

Utilizarea unităților mobile, deși costisitoare, este o opțiune pentru zonele izolate, neacoperite cu servicii medicale, în special dacă se asigură și tratamentul imediat al leziunilor precanceroase. Nu reprezintă, în mod special, o soluție de creștere a numărului de teste efectuate.

Tranziția la testarea HPV cu triaj citologic în grupa de vârsta 30-64 ani reprezintă o opțiune viabilă.

Avantaje:

sensibilitate crescută fata de citologia convențională;

necesită mecanisme de asigurare a calității testării mai puțin sofisticate și mai puțin costisitoare;

scade sarcina de lucru la laboratoarele de AP: testul HPV se realizează ca analiză de laborator și doar testele pozitive se triază cu examen citologic (maximum 20% din totalul testelor); astfel se degrevează laboratoarele de AP care se pot concentra pe analiza histologică a specimenelor maligne din activitate clinică;

cost/test similar cu cel al citologiei convenționale. Tendința de scădere a costului/ test este evidentă la nivelul tuturor statelor care implementează și indiferent de metoda de testare utilizată;

permite o testare la intervale mai lungi de timp, 5-8-10 ani;

analiza HPV este un test utilizat aproape în totalitate in cadrul programelor de screening populațional;

împiedică suprainvestigarea, suportată din surse proprii: femeile cu citologii pozitive sunt trimise pentru testare HPV în mediul privat

Inițierea programului de vaccinare anti HPV la grupele de vârstă eligibile si eventual cel de recuperare al vaccinărilor la fetele și femeile tinere <25 ani.

Capacitatea sistemului informatic al Centrului de Prevenire al Cancerului al IOCN de a asigura suportul biostatistic/bioinformatic necesar activităților de cercetare epidemiologică și de sănătate publică

Istoric. În Institutul Oncologic Cluj au existat activități de cercetare și profilaxie a cancerului din anul1929.Figuranr.3: . .:

Cu mai bine de 2 ani înainte savantul român Aurel Babeș a evidențiat bazele științifice ale utilizării citologiei exfoliative în predicția leziunilor precursorii cancerului de col uterin, folosite apoi de George Papanikolaou în definirea unui test de screening, care a devenit celebrul test Pap ( pe care noi îl numim în România testul Babeș-Papanicolaou – BP ), test care utilizat în programe organizate de screening al cancerului de col uterin a salvat în întreaga lume milioane de vieți. Figura nr.4.

De-a lungul timpului la IOCN au existat baze de date cu teste BP utilizate în Institut în profilaxia secundară a cancerului de col uterin în regim de screening oportunist.

Registrul Teritorial de Cancer IOCN a fost informatizat în premieră națională în sistemul sanitar românesc încă din anii 80 fiind capabil să măsoare impactul screening-ului asupra indicatorilor de incidență și mortalitate, indicatori care s-a dovedit a avea de la început valori extrem de ridicate și în continuă creștere.

În Institut s-au înființat și au existat întotdeauna școli de citologie, de colposcopie, de chirurgie ginecologică oncologică dar și de biostatistică/bioinformatică aplicată valoroase, perpetuate până în prezent de personalități marcante care au asigurat Institutului un prestigiu național și internațional incontestabil, culminând cu figura vizionară a Profesorului Ion Chiricuță, creatorul Institutului în forma sa modernă ( actualul Institut Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricuță din Cluj-Napoca – IOCN ). IOCN a devenit un centru comprehensiv de cancer, cu o structură multimodală modernă care astăzi ne permite acreditarea Organizației Europene a Institutelor de Cancer ( OECI ) drept Institut European. Peste un milion de teste BP existau bazele de date ale Institutului încă în 1996, împreună cu mii de evaluări colposcopice, tratamente și urmăriri în timp a leziunilor depistate ( 13 ).

Dinamica indicatorilor de îmbolnăvire prin cancerul de col uterin a fost măsurată și raportată istoric de un Registru teritorial de cancer care există la IOCN încă din anii 70, conectat la Asociația Internațională a Registrelor de Cancer ( IACR Lyon ). În cadrul strategiei actuale de înregistrare a îmbolnăvirilor prin cancer a MS Registrul Teritorial de Cancer IOCN are în supraveghere regiunea de Dezvoltare Nord- Vestui ( RTC – NV ). RTC – NV este membru al rețelei Europene a Registrelor de Cancer ( ENCR ) din 2003. Prezența RTC – NV în aceeași structură cu Unitatea de Asistență Tehnică și Management pentru Screening Regională Nord- Vest și conectarea cu bazele de date ale screening-ului creează premizele asigurării și controlului de calitate epidemiologică a programelor de screening, făcând posibilă monitorizarea trend-ului și dinamicii indicatorilor specifici ( la IOCN a fost înființat încă din anii 80 , prin Ordin de Ministru, tot în premieră națională, primul Laborator de Epidemiologie și Biostatistică complet informatizat prin aducerea primului calculator Coral din sistemul sanitar ).

Începutul anilor 90 a fost marcat de îmbunătățiri semnificative ale sistemului informatic al IOCN. Au fost construite bazale de date ale registrului instituțional de cancer în File Maker, Fișier/Birou de Internări/Platforma de Disgnostic Imagistică/Anatomie Patologică/Protocoale Operatorii/Radioterapie/Chimioterapie toate interoperabile și conectate la Comisii și Registrul Teritorial de Cancer funcțional în Institut. Tot în această perioadă au fost dezvoltateca suport pentru cercetare primele baze de date clinice, în premieră cea pentru cancerul tiroidian multidisciplinară multicentrică conectată la server-ul pentru tiroidă din SUA, bazele pentru cancerele ginecologice de asemenea multidisciplinare multicentrice conectate la bazele de date FIGO, performanțe care au primit Premiul Academician Edmond Nicolaou la Congresul Internațional de Informatică Medicală organizat la IOCN în anul….(?) ( IOCN a fost membru fondator al Societății Române de Informatică Medicală )

Expertiza și capacitatea istorică a infrastructurii informatice istorică a IOCN a facilitat organizarea pe această infrastructură complet informatizată încă din anii 90 a bazelor de date suport al programelor de screening, asigurând o infrastructură indispensabilă grupului multidisciplinar de epidemiologi formați în supravegherea bolilor netransmisibile, citologi- anatomopatologi de excepție, colposcopiști-chirurgi ginecologi oncologi, Comisiei multidisciplinare pentru cancerele ginecologice, și colectivului unic și de excepție existent încă de la acea dată de data manageri și registratori, începând cu anii 90 formați specific prin cursuri organizate la nivel european și național sub egida IARC-Lyon ( personal specializați specific în managementul registrelor de cancer și a registrelor de profilaxie a cancerului ).

Planning-ul actualelor programe organizate de screening al cancerului își are originile la IOCN în anul 1996, când la inițiativa Ministerul Sănătății au fost delegați experții Institutelor Oncologice din București și Cluj la Budapesta la o intâlnire cu D-nul Max Parkin ( 10 ), director la acea vreme al Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului de la Lyon ( IARC ), pentru o evaluare a resurselor comprehensive de control al cancerului în România; s-a conturat atunci necesitatea înființării la IOCN a unui Centru de Prevenire și Control al Cancerului ( CPCC ), prin restructurarea Laboratorului de Epidemiologie și Biostatistică existent.

Activitățile CPCC – IOCN pe linie de management al programelor de screening organizat au fost continue din 1996 până în prezent, cu finanțarea directă a M.S. dar și din resurse suplimentare pentru cercetare, fonduri europene și norvegiene și neguvernamentale. Numeroase proiecte cum ar fi PHARE pentru reorganizarea registrelor și a screening-ului ( cu o importantă componentă pe sistemele informatice ), POSDRU de formare specifică de personal pentru screening ( inclusiv pe registre cancer, management de date și registratură ) , EPAAC și CANCON, grupurile de lucru pentru screening și registre screening și cancer, au sprijinit de-a lungul timpului cu resurse suplimentare traseul planning – pilotare – roll-out a programului pentru cancerul de col uterin organizat de IOCN în anii 2000 ( cu viză permanmentă pe asigurarea și îmbunătățirea permanentă a performanțelor sistemului informatic. Din 2015, s-a adăugat planning-ul și pilotarea screening-ului primar HPV al cancerului de col uterin din fonduri norvegiene cu cofinanțare MS în cadrul Proiectului CEDICROM. Metoda de screening primar HPV aduce aportul cel mai important, informatizarea diagnosticului/testului HPV asistat de calculator crescând extrem de semnificativ infrastructura/capacitatea de diagnostic reducând necesarul de resurse umane caracteristic screening-ului citologic Babeș-Papanikolaou.

Pornind de la evidențe privind unele dificultăți întâmpinate de noi în asigurarea calității programului organizat de screening citologic al cancerului de col uterin în Regiunea de Nord-Vest ( 25, 27 ) și de realitatea existenței unor bariere ale accesului populației, mai ales a celei defavorizate din mediile rurale și suburbane, din zonele izolate, cu acces redus la programele de screening, am dezvoltat planificat și implementat în cadrul proiectului CEDICROM finanțat din Fonduri Norvegiene a primul program pilot de screening organizat primar HPV integrat în programul național de screening citologic al cancerului de col uterin din România.

Planning-ul programelor organizate de screening în regiunea de Nord-Vest a debuta așadar în anul 1996, fiind urmat imediat de urmat de studii de fezabilitate a integrării rețelei medicilor de familie în front-line-ul informării și mobilizării populației la risc ( 11, 12 ), de evaluarea capacității de diagnostic, evaluare și follow-up a leziunilor ce urmau să fie depistate, apoi de lansarea conform Recomandărilor Europene din 2003 ( 22 ) a Pilotului la început județean Cluj extins apoi în regiunea de Nord- Vest, care a stat la baza roll-out-ului la nivel național din anul 2012, așa cum este documentat și de Rapoartele IARC 2008 și 2017 ( 6 ). Figura nr.5. Rapoartele IARC privind implementarea programelor de screning în Statele Membre UE

Asigurarea calității programelor organizate de screening implementate în Regiunea de Nord-Vest a avut la bază Recomandările Ghidurilor Europene de Asigurare a Calității la toate nivelele, traduse, asumate în Conferințe regionale de consens și adaptate, apoi diseminate către actorii programului- furnizorii de servicii ( 18 ) .

Figura nr. 6. Ghiduri Europene și Regionale

În prezent sistemul informatic al Centrului de Prevenire și Control al Cancerului al IOCN are organizate bazele de date ale Registrului Teritorial de Cancer Regional Nord-Vest ți bazele de date ale Programului Național de Screening al Cancerului de Col Uterin tot pentru Regiunea de Nord-Vest, ambele suport al activităților respective finanțate conform Ordinelor de Ministru al Sănătății.

Registrele de cancer și de screening pentru Regiunea de Nord-Vest sunt singurele din țară complet informatizate, cu acces on-line parolat și limitat specific al tuturor furnizorilor de date, interconectate între ele și cu bazele de date ale Registrului Instituțional al IOCN.

Partea specială

Introducere

În cele ce urmează vor fi prezentate rezultate ale evaluării biostatistice a riscului cancerului de col uterin în special în rândul populației defavorizate, pe nivelele predictive definite în prima parte a lucrării. Sunt rezultate obținute prin activități ale Programului de screening organizat al cancerului de col uterin în regiunea de Nord-Vest, pentru care sunt Medic Coordonator conform Ordinului M.S. 377 din 03.03.2017 și ale Proiectului CEDICROM finanțat în perioada 2015-2017 din Fonduri Norvegiene în cadrul căruia am fost Director de Proiect.

Material și metodă = definirea nivelelor de predicție și analize statistice din bazele de date ale nivelelor cu rezultatele lor

Definirea riscului individualizat/populațional/stratificat/personalizat al cancerului de col uterin la populația feminină din Regiunea de Nord-Vest

Nivele de predicție a riscului de cancer de col uterin nu pot fi înțelese fără a analiza riscul individual al unei femei de a dezvolta un cancer de col uterin având la bază cunoașterea istoriei natural a apariției leziunilor de col uterin și rolul infecției HPV.

Istoria naturală a leziunilor de col uterin, la a cărei înțelegere au contribuit esențial cercetările Profesorului Harald Zur Hausen referitoare la rolul infecțeie persistente HPV recompensate cu Premiul Nobel, este reprezentată în Fig. nr.

Fig. nr. 7.Istoria naturală a leziunilor colului uterin:

Este important de știut că o mare parte din infecțiile HPV au o evoluție autolimitată, după cum se vede în Fig.nr.

Fig.nr…8.Studiul ALTS al clearance-ului infecției prevalente HPV în funcție de tipul HPV

Un element important în planning-ul strategiilor de screening HPV este prevalența infecției oncogene HPV n funcție de vârstă, Fig. Nr.

Fig.nr.9. Prevalența infecției HPV în funcție de vârstă în SUA

Dunne, E. F. et al. JAMA 2007;297:813-819.

În cadrul studiului de față a fost implementată în premieră în țara noastră o metodă de prevenire personalizată a riscului de canceri de col uterin ce poate fi integrată pe palierul a 4 nivele de predicție, dintre care primele 2 sunt nivelele istorice de predicție biostatistică epidemiologică și predicția citologică prin testul Babeș-Papanikolaou pilotate local/regional o rundă de screening în perioada 2002-2008:

Predicția epidemiologică de risc individual și populațional pe baza evidențelor științifice biostatistice stau la baza strategiei conform cărora sunt invitate la femeile la risc din grupele de vârstă 25-64 de ani o dată la 5 ani pentru testarea gratuită Babeș-Papanicolaou în programele de sceening organizat ( riscul este stratificat pe cohorte populaționale pe grupe de vârstă și comunități ), populația la risc, dinamica indicatorilor de incidență și mortalitate și obiectivele privind acoperirea populației la risc fiind elemente de fezabilitate a programelor de screening din punct de vedere al asigurării calității epidemiologice a intensității screeningului

și

Predicția citologică a riscului individual de apariție a cancerului de col uterin pe baza testului Babeș-Papanikolaou necesită în primul rând asigurarea calității testului, calculul ratelor de predictibilitate și a sensibilității testului în cadrul proceselor de control intern/extern de calitate a laboratoarelor de citologie din program, iar rata de rezultate pozitive și protocoalele de follow-up al femeilor depistate pozitive în programul de screening sunt elementele celke maI importante pentru studiul de fezabilitate al unui program de screening referitor la asigurarea calitativă și cantitativă a resurselor necesare pentru follow-up-ul leziunilor precursorii/incipiente de cancer de col uterin de evaluat/ confirmat și tratat în circuitul curativ

Nivelele de predicție istorice au fost completate prin adăugarea în strategia actuală și de perspectivă a programului de screening al cancerului de col uterin a 2 nivele predictive noi, moderne și superioare predictiv și protectiv:

Utilizarea testelor HPV în screening-ul primar al cancerului la femei 30/34-64 de ani, nivel predictiv individual superior testului Babeș-Papanicolaou privind sensibilitatea testului și protecția superioară( evidențe științifice biostatistice de nivel I A = trialuri clinice randomizate ), important în stabilirea algoritmului de evaluare/protocoalelor de follow-up a cazurilor HPV+, iar ratele determinate biostatistic ale infecției persistente HPV stratificate pe grupe de vârstă și comunități fiind importante pentru studiul de fezabilitate al screening-ului primar HPV din punct de vedere al necesarului de resurse de triaj citologic asociat – Pilotul CEDICROM de integrare a screening-ului primar HPV în programul național de screening al cancerului de col uterin

și

Nivelul predictiv individual personalizat al testelor de oncogenicitate specific al fiecărui caz HPV+ determinat prin testele noi: = Testul HPV ONCOTECT™ E6 – E7 mRNA cu posibilități de stratificare a riscului oncogen al infecției HPV cu PERSONALIZAREA PROTOCOALELOR DE URMĂRIRE A CAZURILOR HPV+, care rămâne a fi implementat în runda 2 a programului de screening sub formaproiect de studiu de fezabilitate, testul nefiind în momentul de față recomandat pentru programele de screening organizat.

Nivelele de predicție istorice 1 și 2 al predicției riscului epidemiologic și citologic

Analiza din registrele de screening și teritorial de cancer a Regiunii de Nord-Vest a calității epidemiologice a programului organizat de screening al cancerului de col uterin

Asigurarea calității intensității screening-ului – acoperirea populației la risc

Registrele de screening ale Unității de Management pentru screening CPCC-IOCN conectate la Registrul Teritorial de Cancer constitue suportul informatic indispensabil asigurării și controlului de calitate epidemiologică a programului de screening organizat al cancerului de col uterin în Regiunea d Nord-Vest.

Registrele de screening au la bază baze de date cu populația la risc, bazate pe catagrafierea de pe listele medicilor de familie dar și pe date centralizate regionale și naționale furnizate de Institutul Național de Sănătate Publică.

Populația totală la risc 25-64 de ani a regiunii de Nord Vest are, după ultimele informații ( sursa INSP ) o distribuție urban/rural variabilă pe județe, singurul rămas predominant rural fiind Județul Bistrița Năsăud, motiv pentru care am pilotat o lună ( aprilie 2017 ), la finele Proiectului CEDICROM, un program HPV cu unități mobile și pe Spitalul Năsăud cu studiu de autoprelevare ( self sampling ) cu peste 1100 de teste în zonele izolate din județ.

Raportul între grupele de vârstă 25-29 versus 30-64 comparat cu 25-34 versus 35-64 aprovimativ 1/9 respectiv 1/3 arată că o strategie de screening primar HPV la vârste 35-64 de ani ar viza un număr mult redus de teste HPV, care în paralel cu procentul încă mare de infecții regresive HPV la vârste 30-34 de ani ar fi mult mai cost-eficientă și recomandabilă.

Tabelele nr. 3-6.

Intensitatea/acoperirea cu teste în prima rundă de 5 ani 2012-2017 a Programului Național de Screening al Cancerului de Col uterin ( PNSCC ) în Regiunea Nord-Vest măsurată la registrele de screening reprezintă un indicator major al performanțelor programului de screening și este prezentă înTabelul nr.7:

În total în perioada 2002 – 2017, în programul Pilot și în prima rundă a PNSCC au fost testate peste 80.000 de femei la risc în Județul Cluj, acoperirea totală evaluată la Registrul de screening, alt indicator major de performanță a programului de screening, fiind fiind de 40%. Figura nr. 10.

La începutul rundei 1 a PNSCCU intensitatea screening-ului a fost foarte bună, apoi ea a scăzut treptat până la nivele inacceptabile. Motivul principal s-a datorat metodologiei de informare/mobilizare a femeilor la risc bazat exclusiv pe medicii de familie, dintre care doar o parte au semnat contracte cu programul și din aceștia nu toți au furnizat listele complete cu femeile asigurate la risc.Figura nr.11.

În acest fel un procent mare de femei nu are acces la program, ele nefiind informate și mobilizate, chiar dintre cele asigurate care sa află în mod normal pe listele medicilor de familie, iar cele neasigurate au serioase probleme de acces la program. În consecință, acoperirea populației la risc în PNSCC a fost redusă de metodologia de invitare neconformă cu Ghidurile Europene, datorată lipsei accesului la datele de catagrafie a populației la risc și utilizarea listelor medicilor de familie ca unică sursă de informații privind populația la risc și a lor ca unică resursă de informare/mobilizare directă a acestor femei.

Această acoperire redusă nu are firesc efecte asupra indicatorilor de incidență și mortalitate înregistrați la Registrul teritorial de cancer Nord-Vest, însă are totuși efect asupra dinamicii morbidității pe stadii, indicator de performanță care nu este unanim acceptat în evaluarea performanțelor unui program de screening ( 7.8 ).Figurile nr. 12 și 13:

Supraviețuirile la 5 ani a pacientelor cu cancer de col uterin ( 24,26 ) confirmă însă importanța modificării dinamicii morbidității pe stadii în favoarea stadiilor incipiente/microinvazive/in situ depistabile prin programele de screening în etape asimtomatice la femei aparent sănătoase.

Figura nr. 14:

Distribuția pe grupe de vârstă a cancerelor “prevenibile” la femei in Regiunea de Nord-Vest, Fig.nr.15:

Este necesară pe viitor completarea bazei de date a populației feminine la risc cu o o bază de date specială cu femeile la risc din populația defavorizată, cu viză pe populația neasigurată autohtonă, mediul rural și suburban, populația migrată din listele diasporei, etc.

Distribuția Stadială a Cancerului de Col Uterin în Regiunea Nord-Vest Tabelul nr. 8:

Diferențe in distribuția stadială a cancerului de col uterin față de țări cu lungă tradiție în screening, Tabelul nr.9:

* Registrul Regional de Cancer Nord-Vest

** Stefan Lonnberg, Ahti Anttila, Tapio Luostarinen, and Pekka Nieminen, Age-Specific Effectiveness of the Finnish Cervical Cancer Screening Programme, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 21(8) August 2012

Sursa informații : www.iocn.ro , Centrul de Prevenire și Control al Cancerului, Registrul Regional de Cancer și rapoartele din Figura nr. 16:

Datele de incidență la nivel național sunt estimate la nivel european de către IARC Lyon pe baza datelor raportate de Registrul Nord-Vest, Figura nr.17:

Sunt cele mai ridicate rate de incidență din Comunitatea Europeană, care alături de cele mai mari rate de mortalitate și supraviețuirile reduse față de alte State Membre cu programe performante de screening atestă lipsa de efect a programului nostru de screening asupra indicatorilor majori de sănătate publică. Este nevoie de cel puțin 2 runde de screening cu acoperire mult îmbunătățită să putem spera înregistrarea la registrele cancer de efecte la început asupra mortalității și în final asupra incidenței cancerului de col uterin .Sunt speranțe ca în noua rundă a PNSCCU care începe în luna septembrie a anului curent cu o nouă metodologie de informare/mobilizare, intensitatea screening-ului și acoperirea să ajungă la nivele minim acceptabile, ținta fiind de minim 40% pentru următorii 5 ani.

Unul din obiectivele majore ale rundei viitoare de screening este organizarea unui sistem informatic integrat care să asigure conectarea registrelor de screening la datele populaționale informatizate ale medicilor de familie, evidența populației și CAS.

Baza de date a screening-ului conține date comunicate de toți furnizorii de servicii contractați la program care completează date pe Formularul Informativ Statistic autocopiativ ce sunt introduse pe calculator de registratori formați specific. Datele de follow-up sunt incomplete.

Figura nr.18. Formularul informativ statistic

Dacă IOCN dispune istoric de resurse de informatizare completă, situație prezentă și în unele Clinici de Ginecologie și unele Secții de Ginecologie din Spitale Județene, infrastructura informatică prezentă este departe de a asigura resursele necesare unui program de screening organizat cu acoperire populațională corespunzătoare, corespunzător informatizat și securizat din punct de vedere al calității informațiilor privind follow-up-ul.

Dintre activitățile pe linie de sistem informatic al CEDICROM menționăm creerea unei baze de date la care au avut acces parolat toți furnizorii de servicii din viitoarea rețea, care a permis identificarea on-line prin CNP a femeilor făcând imposibilă repetarea testelor, urmată de o politică de testare de tip primul venit/primul servit.

Figura nr. 20:

Structura bazei de date este reprezentată în Figura nr. 21:

Structura bazei de date presupune o completare în sub 1 minut, validarea datelor se face prin CNP, este conectată la registrul cancer, accesul în system fiind codificat ărin nume utilizator , parolă, cod de securitate – captcha.

A fost construit și un site al Proiectului, Figura nr. 30:

Principala limită a suportului informatic al programului de screening în momentul de față este lipsa de comunicare și de interoperabilitate cu sistemelor informatice ale bazelor de date cu servicii curative CAS.Tratamentele fiind decontate de CAS unitățile de management pentru screning nu au acces la datele privind follow-upul leziunilor depistate, o barieră extrem de importantă în prezent în asigurarea controlului de calitate a tratamentului. Și această barieră este vizată de organizarea rundei următoare de screening.

Nivelul de predicție individual/populațional 3 al testului HPV utilizat în regim de screening primar

Motivația introducerii screeningului primar HPV și a utilizării metodei HC2

Ideea introducerii screening-ului primar HPV a precedat apariția Suplimentului Ghidurilor Europene, deoarece am făcut parte din grupul de lucru/autori al elaborării acestuia (1).

Figura nr.31. Suplimentul HPV al Ghidului European

Valoarea predictivă superioară a testului HPV și a superiorității untilizării lui în screening-ul cancerului de col uterin a fost demonstrată prin trialuri clinice randomizate care au stat la baza recomandărilor de utilizare a testului HPV în regim de screening primar ( 14 ). Figura nr. 32:

Am ales ca metodă Hibrid Capture 2 ( HC 2 ), fiind cea mai frecvent utilizată în studiile care au impus utilizarea HPV în screening, și cu predictibilitate superioară. Figura nr. 33:

Screening-ul HPV nu numai că are o sensibilitate dovedită superioară citologie în detectarea leziunilor cervical de grad înalt, dar necesită o asigurare de calitate mai puțin complex decât citologia, este automatizat și centralizat, femeile își pot autopreleva testul acasă și așa cum veși vedea multe preferă asta, poate fi oferit din ușă în ușă odată cu informarea reducând numărul de vizite a femeilor la spital, iar dacă totuși femeile prefer ambulatorul de ginecologie, autoprelevarea poate reduce încărcarea personalului respective ( toate sunt recomandări IARC ).

Rezultatele Pilotului CEDICROM de integrare a screening-ului primar HPV

Din baza de date de screening CEDICROM rezultă că rețeua de prelevare de frotiuri a prelevat următorul număr de teste, Figura nr. 34:

Repartiția femeilor testate pe grupe de vârstăeste cea din Figura nr. 35:

Distribuția leziunilor depistate a fost:

Figura nr. 36:

Repartiția pe județe a femeilor testate a fost cea din Figura nr. 37:

Elemente de fezabilitate pentru integrarea screening-ului primar HPV

Protocolul CEDICROM de diagnostic, tratament și urmărire în timp în funcție de rezultatele testelor HPV și Babeș Papanicolaouefectuate în programul de screening al cancerului de col uterin, Figura nr. 38:

Ratele de prevalență determinate în studiul nostru ale infecției persistente HPV în rândul populației la risc pentru cancerul de col, uterin, pe grupe de vârstă sunt prezentate în Figura nr. 39 :

Stratificarea riscului de displazie și de infecție HPV pe comunități este prezentată în tabelul următor:

Tabelul nr.10:

Discuții și concluzii

Bibliografie

A. Anttila, G. Ronco, F. Nicula, P. Nieminen, M. Primic Žakel Organization of cytology-based or HPV-based cervical cancer screening: Chapter 2 in European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening Second Edition Supplements, 2015 Editors: A. Anttila, M. Arbyn, H. De Vuyst, J. Dillner, L. Dillner, S. Franceschi, J. Patnick, G. Ronco, N. Segnan, E. Suonio, S. Törnberg, L. von Karsa.

Ahti Antilla, Stephen P.Halloran, Fl. A. Nicula, at all.Chapter 4 : Building European Capacity and Expertise in Secondary Cancer Prevention:towards a common core curriculum for cancer screening ; Book “ Boosting Innonation and Cooperation in European Cancer Control – Key Findings from the European Partnership for Action Against Cancer“, 2013.

Antilla A., Ronco G. (Editori), Nicula F. A., Șuteu O., Neamțiu L., Păiș R., Description of the national situation of cervical cancer screening in the member states of the European Union. Eur J Cancer 2009;45:2685-2708.

Antilla A., von Karsa L., Aasmaa A., Fender M., Patnick J., Rebolj M., Nicula F., Vass L., Valerianova Z., Voti L., Sauvaget C. And Ronco G., Cervical cancer screening policies and coverage in Europe. Eur J Cancer, 45,2649-2658.

Arbyn M, Primic-Zakelj M, Raifu A.O, Grce M., Paraskevaidis E., Diakomanolis E., Kesic V., Nicula F.A., Șuteu O., Karsa L. The burden of cervical cancer in South-East Europe at the beginning of the 21st century. Collegium Antropologicum, 2007; 31(2):7-10.

Comisia Europeana /IARC: 2nd Report on the Implementation of the Council Recommendation,https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/major_chronic_diseases/docs/2017_cancerscreening_2ndreportimplementation_en.pdf

Daniela Coza, Alexandru Irimie, Luciana Nematiu,, Florian Nicula, Ofelia Suteu, “Cancer Incidence and Mortality in Cluj County 2000-2008 and Cancer Incidence in North-Western Region of Romania, 2008”, Editura Casa Cartii de Stiinta, Cluj-Napoca, 2011

Daniela Coza, Ofelia Suteu, Florian Nicula, Luciana Neamtiu, Patriciu Achimas-Cadariu, Alexandru Irimie, “Cancer in North-Western Region of Romania, 2009”, Editura Casa Cartii de Stiinta, Cluj-Napoca, 2012.

European Partnership Against Cancer, http://www.epaac.eu/

Fl. Al. Nicula, L. Lazar: County of Cluj Cancer Registry and Cancer Patient Databases – AUDIT. UICC and WHO Workshop on Cancer Registries and Cancer Databases, Hilton – Budapest, 1966.

Fl. Al. Nicula, L.Lazăr, Milena Duma, I. V. Surcel, Ibolya Gordan, Silvana Apostol, N. Costin, Mihaela Dascăl, Rodica Păiș: Controlul calității testului Papanicolau efectuat la populația feminină a județului Cluj în anul 1998. Primul Congres Național de Chirurgie Oncologică, Cluj-Napoca,1999. Revista Cancerul, Nr. 20, p. 47.

Fl. Al. Nicula, St. L. Lazar, N. Costin, N. Galatar, M. Duma, R. Păiș, R. Sander, I. Gordan: Oncoprotect cervical cancer prevention programme. ECCO 10, Viena, 1999. The European Journal of Cancer, Vol. 35, supplement 4, p. 280.

Fl.Al. Nicula, L. Lazar: Cervical cancer-aspects of surgery in Romania – XXI eme reunion du group pour l’epidemiologie et l’enregistrement du cancer dans les pays de langue latine – Geneve (Suisse), 16-17 mai 1996.

GG. Ronco, J. Dillner, K.M. Elfstrom, S. Tunesi, P.J. Snijders, M. Arbyn, et al., Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials, Lancet 383 (2014) 524–532.

Guvernul României, Ministerul Sănătății, Strategia Națională de Sănătate 2014-2020,http://www.ms.ro/2016/10/04/8008/

IARC, European Code Against Cancer, 2014, Lyon, France, https://cancer-code-europe.iarc.fr/index.php/en/

Institutul Oncologic Cluj Napoca, raportul Annual al Cancerului in regiunea de Nord Vest, Registrul Regional de Cancer Nord-Vest, 2012

Irimie A., Nicula F.A., Șuteu O., Coza D., Neamțiu L., Programul de Prevenție și Control în patologia oncologică, Editura Medicală Universitară „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, 2002.

Iuliana Apostol, Adriana Baban, Florian Nicula, Ofelia Suteu, Daniela Coza, Camilla Amati and Paolo Baili on behalf of the EUROCHIP Working Group, “Cervical Cancer Assessement in România under EUROCHIP-2”, Tumori, 96: 545-552, 2010

Joachim Schüz, Carolina Espina, Patricia Villain, Rolando Herrero, Maria E. Leon, Silvia minozzi, Isabelle Romieu, Nereo Segnan, Jane Wardle, Martin Wiseman, Filipo Berardelli, Dougla Bettcher, Franco Cavalli, Gauden Galea, Gilbert Lenoir, Jose M. Martin-Moreno, Florian Alexandru Nicula, Jørgen H. Olsen, Julietta Patnick, Maja Primic-Zakelj, Pekka Puska, Flora E. van Leeuwen, Otmar Wiestler, Witold Zatonski, Cancer Epidemiology, European Code Against Cancer, The International Journal of Cancer Epidemiology, Detection and Prevention, December 2015 Volume 39, Supplement 1, Pages S1-S10

Joint Action on Cancer Control (CANCON), http://www.cancercontrol.eu/

Jurnalul oficial al Uniunii Europene, Consiliul Uniunii Europene, Recomandarea Consiliului din 2 decembrie 2003 privind screening-ul pentru cancer (2003/878/CE), http://ec.europa.eu/health/ph_information/dissemination/diseases/docs/cancer_recommendation_ro.pdf

M. Arbyn, G. Ronco, C.J. Meijer, P. Naucler, Trials comparing cytology with human papillomavirus screening, Lancet Oncol. 10 (2009) 935–936. P. Armaroli et al. / Cancer Epidemiology 39S (2015) S139–S152 S151

Milena Sant, Maria Dolores Chirlaque Lopez, Roberto Agresti, Maria Jose Sanchez Perez, Bernd Holleczek, Magdalena Bielska-Lasota, Nadya Dimitrova, Kaire Innos, Alexander Katalinic, Hilde Langseth, […], T. Moran, J. Rashbass, M. Roche, J. Wilkinson, A. Gavin, C. Donnelly, D. H. Brewster, S. D. W. Huws, C. White, R. Otter, and the EUROCARE-5 Working Group1: Romania: F. Nicula, D. Coza (The Oncology Institute I. Chiricuta, Cluj-Napoca)Survival of women with cancers of breast and genital organs in Europe 1999–2007: Results of the EUROCARE-5 study :; European Journal of Cancer (2015) 51, 2158– 2168

Nicula F.A., Anttila A., Neamtiu L., Primic Zachelj M., Tachezy R., Chill A., Grce M., Kesic V., Challenges in starting organised screening programmes for cervical cancer in the new member states of the European Union. Eur J Cancer 2009; 45: 2679-2684.

Paolo Baili a, Francesca Di Salvo a,⇑, Rafael Marcos-Gragera b, Sabine Siesling c,d,Sandra Mallone e, Mariano Santaquilani f, Andrea Micheli a,g, Roberto Lillini h,i, Silvia Francisci e, and the EUROCARE-5 Working Group1:Romania: F. Nicula, D. Coza (The Oncology Institute I. Chiricuta, Cluj-Napoca)Age and case mix-standardised survival for all cancer patients in Europe 1999–2007: Results of EUROCARE-5, a population-based study ;European Journal of Cancer (2015) 51, 2158– 2168.

Suteu Ofelia, Lazăr L., Irimie A., Nicula F., Coza Daniela, Duma Milena, Păiș Rodica, Neamțiu Luciana, “Organization and Implementation of Cervical Screening Pilot Program in County of Cluj, Transylvania”, “5th International Multidisciplinary Congress EUROGIN 2003”, Monduzzi Editore, pag. 235-239.

.