Testul la Cabergolina In Hiperprolactinemiile Functionale Si Tumorale

Medicina

Testul la Cabergolina In Hiperprolactinemiile Functionale Si Tumorale

Byadmin ianuarie 1, 2024

Universitatea de Medicină și Farmacie

“Carol Davila” București

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

“Testul la cabergolină ȋn hiperprolactinemiile funcționale și tumorale”

Introducere

Hiperprolactinemia este definită ca o creștere a prolactinei serice peste valorile normale (> 30 ng/ml) putând fi categorizată în funcție de cauză în hiperprolactinemie: funcțională, tumorală sau indusă medicamentos. Paraclinic, ne putem orienta spre una dintre cele 3 mari categorii în funcție de valoarea obținută la determinările de laborator, astfel încât: a). valorile prolactinei sub 100ng/ml sau cuprinse între 100-200ng/ml: de obicei nu sunt legate de un prolactinom, ci mai degrabă sunt atribuite celorlalte cauze fiziologice sau patologice de hiperprolactinemie, ori unei patologii tumorale compresive dar nesecretante3. b). valorile prolactinei ce depășesc 200ng/ml indică mai degrabă un adenom secretant, al cărui diagnostic va fi completat de investigațiile imagistice9. Desigur, o hipersecreție funcțională poate avea multiple cauze incluzând atât situații fiziologice (sarcina și alăptarea) cât și diverse patologii de severitate variabilă: afecțiuni sistemice precum insuficiența renală cronică, hipotiroidismul, ciroza hepatică; sau situații de stress, tulburări ale somnului, traumatisme și alte cauze ce vor fi descrise pe larg în conținutul lucrării. Încă din primele rânduri se remarcă însă necesitatea unui diagnostic rapid și corect – în special din punct de vedere etiologic- date fiind diferențele atât de mari între patologiile cauzatoare și nu în ultimul rând faptului că afectează cel mai des pacienți tineri, în special de sex feminin. Dacă hiperprolactinemia funcțională este o patologie frecvent întâlnită în populația tânără, cu variate posibilități de tratament atât etiologic cat și simptomatic, în patologia tumorală lucrurile se schimbă; problemele de diagnostic, tratament și curabilitate necesită un loc special în practica medicală. Epidemiologic, prolactinoamele sunt cele mai comune tumori pituitare ajungând la un procent de 30-40% din totalul tumorilor hipofizare. Patologic, prolactinoamele pot fi clasificate după dimensiune în microadenoame (cu un diametru mai mic de 1 cm) și macroadenoame (cu un diametru mai mare de 1 cm ) în funcție de tip putându-se opta pentru diferite variante terapeutice : medicamente, chirurgie sau radioterapie. În realitate însă, persista câteva probleme printre care și macroprolactinoamele ce pot adopta un comportament invaziv și agresiv, generând propriile complicații. În plus, unele adenoame, atât cele mari cât și cele mici, sunt rezistente la agoniștii dopaminergici și au un răspuns minim sau nul, necesitând reevaluarea posibilităților terapeutice. Netratate, prolactinoamele au o evoluție lentă în majoritatea cazurilor, însă particulară și imprevizibilă. Schletche si Co. (1989) au urmărit 30 femei timp de 3 până la 7 ani, observând că în lipsa tratamentului nivelul prolactinei serice a crescut la 6 femei, a scăzut la 10 femei și a rămas neschimbat la 4. Multiple studii longitudinale apărute apoi în ultimii ani au demonstrat însă că progresia tumorală ,deși lentă în cazul microadenoamelor, este destul de frecvent întâlnită4. Pe lângă problemele puse de masa tumorală a macroadenoamelor, incidența mai crescută a microadenoamelor face ca în majoritatea cazurilor pacienții să se prezinte cu simptome endocrine: la femei hiperprolactinemia determină amenoree și galactoree ce apar precoce. La bărbați lipsa acestora determină o prezentare tardivă, cu simptomatologie datorată dimensiunilor tumorale însoțită de pierderea libidoului și infertilitate. Se știe deja că un nivel ridicat de prolactină afectează secreția pulsatilă a neuronilor ce produc Gn-RH ( gonadotropin- releasing hormone). Rezultă astfel hipogonadismul, manifestat prin infertilitate anovulatorie și osteoporoză la femei precum și impotență sau osteopenie trabeculară și corticală la bărbați ( Klibanski si Greenspon, 1986)4. În concluzie, hiperprolactinemia necesită tratament și de aceea apar următoarele probleme: alegerea tratamentului și administrarea sa. Bineînțeles, modalitatea de tratament depinde de o multitudine de factori ca dimensiunea tumorii, nivelul prolactinei, starea de sănătate a pacientului, vârsta, opțiunea pacientului precum și toleranța sau răspunsul terapeutic. După toate aceste evaluări în majoritatea cazurilor ca primă linie de tratament , acolo unde este permis, se aleg agoniștii dopaminergici : cabergolina, bromocriptina, quinagolida. Cabergolina ( Dostinex) se prezintă sub formă de comprimate de 0.5mg și inhibă secreția de prolactină prin stimularea directă a receptorilor dopaminergici D2 de la nivelul celulelor lactotrope hipofizare. Se administrează 0,5-1mg pe săptămâna, efectul său începând la câteva ore după administrare și menținându-se o perioadă de 7-28 zile. Reacțiile adverse (greață, vertij, vărsături, depresie) sunt mai ușoare decât în cazul bromocriptinei și dispar pe parcursul tratamentului sau la creșterea progresivă a dozelor. Tratamentul este eficient în majoritatea cazurilor însă rămân întrebări legate de frecvența, doza de administrare și mai ales de durata tratamentului și timpul optim de retragere ( CAB withdrawal). Testul la cabergolină propune evaluarea răspunsului terapeutic după administrarea unei singure doze de 0.5mg cabergolină unor pacienți naivi, măsurarea nivelului seric atât al prolactinei cât și al cabergolinei la 12, 24 si 48h precum și urmărirea lor pe o perioadă mai lungă de timp. Testul încearcă prin noutatea sa, să găsească sau să orienteze răspunsul noțiunilor ramase încă incomplet elucidate :

1. Poate fi folosit testul la cabergolină ca un predictor al răspunsului terapeutic de lungă durată ? 2. Este cu adevărat tratamentul de lungă durată mai eficient decât cel pe termen scurt ? 3. Exista o rezistență la tratament sau această noțiune are un alt substrat ? 4. Ar fi eficiente pe viitor încercarea altor căi de administrare a cabergolinei ? 5. Rezistența la tratament ar necesita aprofundarea prin studii a elementelor genetice ? Toate aceste răspunsuri reprezintă pași importanți într-o medicină modernă ce își propune alegerea tratamentului cu un beneficiu maxim în ceea ce privește răspunsul terapeutic și complianța, alături de un minim al dozei, efectelor adverse, duratei și costului.

“ Healing is a matter of time, but it’s sometimes also a matter of opportunity.„ Hippocrates.

Capitolul 1: Prolactina

1.1 Sinteza

Prolactina a fost descoperită la sfârșitul anilor 1920 de către Riddle și colaboratorii săi; aceștia au observat că extractul hipofizar poate induce secreția de lapte și astfel noua substanță a fost denumită conform primei sale importante proprietăți. A trecut mult timp de atunci, iar astăzi știm deja că prolactina este secretată de către celulele lactotrope pituitare. Acestea reprezintă 15-25% din totalul celulelor hipofizare, fără să prezinte diferențe semnificative ca număr între sexe (deși o hiperplazie marcată poate fi observată în timpul sarcinii si lactației) și fără o influență legată de vârstă. Prolactina aparține unei mari familii de proteine alcătuite din GH, prolactină și lactogenul uman placentar hPL dar și de proteine asemănătoare cu prolactina ( prolactin-like). Din această cauză, cercetătorii au ajuns la concluzia că toate aceste substanțe ar proveni din duplicarea unei gene precursoare comune, acum aproximativ 400 milioane de ani în urmă. De astfel, originea comună a celulelor lactrotrope și somatotrope ar putea explica apariția tumorilor secretante, atât de prolactină cât și de GH9. Gena prolactinei umane se află pe cromozomul 6 (6p22.2-p21.3) și transcripția sa e dictată de 2 regiuni independente (o regiune proximală pentru expresia pituitară și o regiune distală pentru expresia extrapituitară). Ca factori implicați în reglarea transcripției amintim proteina Pit-1 cu un rol complex, fiind unul dintre factorii ce dictează atât diferențierea finală pituitară în lactotrope, somatotrope și tiretotrope cât și expresia genelor pentru secreția hormonilor specifici (GH, PRL, TSHβ)8. Multiple căi de semnalizare ajung la Pit-1 astfel încât aceasta devine principalul reglator al transcripției genei PRL ,integrând informații de la triiodotironina, estradiol, glucocorticoizi, protein kinazele A și C, prin interacțiunea cu numeroși receptori nucleari hormonali și coreglatori. Un alt important activator atât al sintezei genei PRL cât și al proliferării celulelor lactotrope este estrogenul, care acționează prin 2 tipuri de receptori exprimați la nivelul adenohipofizei: receptori nucleari alfa și beta dar și un receptor legat de proteina G (GPER1)5. Alți factori de transcripție sunt reprezentați de receptorii pentru hormonii tiroidieni dar și de factorii Ptix ce reprezentă o clasă de proteine cu 3 membri, necesare pentru dezvoltarea mai multor organe. Dintre acestea, doar Ptix1 și Ptix2 sunt exprimate în hipofiza anterioară și ambele comunică cu Pit-1 pentru activarea promoterilor specific pituitari (regiunea -5800 până la 0 din figura 1)5. În Figura 1 este reprezentată gena prolactinei umane, alcătuită din 5 exoni (1-5) precum și regiunile cunoscute a avea rol în reglarea sintezei pituitare și extrapituitare, cu evidențierea a 13 locuri de legare pentru Pit1. . Figura 1. Gena prolactinei umane și transcripția ARNm, modificată din: „Prolactin” Chapter 5 by Mary P. Gillan and Marck E. Molitch, Chicago, USA5.

De asemenea expresia în alte țesuturi în afara celui pituitar cum ar fi endometrul( Maslar and Riddick, 1979), foliculii ovarieni (Phelbs et al.., 2003) dar și în sân , piele, limfocite T și creier (Ben Johnathan and all, 1996) este Pit-1 independentă . Prolactina din circulație rămâne însă predominant hipofizară5

Inițial se codifică un prohormon (preprolactina) alcătuit din 227 de aminoacizi ce ulterior prin proteoliza dă naștere prolactinei mature ce este alcătuită din 199 de aminoacizi și are o greutate moleculară de 23kDa9. La spectrometria de masă, s-a descoperit că prolactina umană există predominant în formă nefosforilată (62%), urmată de formele difosforilate și monofosforilate (ambele în procent de 19%). Prolactina fosforilată are acțiune biologică redusă și funcționează ca un antagonist al formei nefosforilate inhibând proliferarea celulară, stimulând apoptoza și având efect anti-angiogeneză, după cum a fost evidențiat în studii ce folosesc o variantă artificială a prolactinei monofosforilate(S179D)5. În serul uman, mai mult de 90% din prolactină se află în formă monomerică cu greutatea de 23kDa și doar 10% prezintă diverse variații. Aceste diferite forme reprezintă agregate monomerice de prolactină cu diferite grade de glicozilare, legate prin legături covalente sau necovalente în funcție de caz. În afară de forma monomerică, s-au identificat alte 2 tipuri de prolactină și anume prolactina mare ( „big PRL” ) cu o greutate moleculară de 48-56kDa și prolactina foarte mare („big big PRL”) cunoscuta ca macroprolactină, ce are o greutate mai mare de 100kDa5. Cel mai frecvent macroprolactina reprezintă de fapt prolactină monomerică legată de imunoglobuline G și prezența ei în serul pacienților poate duce la erori de măsurare. Un alt fenomen se produce la femeia însărcinata: în timpul sarcinii nivelul de prolactină din ser crește, această prolactină fiind exclusiv de origine hipofizară. Interesant în acest caz, este faptul că lichidul amniotic are o concentrație mai mare de prolactină decât cea din serul mamei sau al fătului. Astfel s-a demonstrat că activarea promoterului extrapituitar de pe gena prolactinei, duce la sinteza unei prolactine identice celei hipofizare, dar secretată de către corion (învelișul extern al embrionului) și deciduă (endometrul uterin din timpul sarcinii, din care se va forma placenta). Secreția acestei prolactine particulare este controlată de factori ca progesteronul și combinații de progesteron plus estrogen, dar niciodată doar de estrogen. Alți factori ce determină secreția prolactinei deciduale sunt insulina și IGF-1. Fără efect pe secreția in vitro s-au dovedit a fi dopamina, bromocriptina și TRH-ul5. Funcția prolactinei deciduale nu este încă pe deplin cunoscută, deși studii făcute pe animale au demonstrat că are rol în reglarea osmolarității lichidului amniotic și maturării pulmonare la făt și în controlul contractilității uterine la mamă. De asemenea și miometrul este angajat în secreția unui tip de prolactină, al cărei rol nu s-a clarificat încă5. Un tip diferit, îl reprezintă prolactina secretată de către o linie celulară limfoblastică, foarte asemănătoare cu cea de origine hipofizară, dar care este caracterizată în mod particular de faptul că secreția sa este redusă de către dexamatazonă. Ca și în cazul prolactinei deciduale, nici aceasta nu are secreția influențată de către determinanții pituitari ca estradiolul, TRH-ul sau tiroxina. Observăm în final cum cele 3 tipuri diferite de prolactină, deși asemănătoare ca structură, au regimuri separate de funcționare, pornind de la factori diferiți ai reglării secreției până la funcții diferite.

1.2 Reglarea secreției

Secreția de prolactină este pulsatilă și variază atât în timpul zilei cât și în timpul nopții. În mod normal, prolactina se elimină renal însă studii pe animale au demonstrat că funcția excretorie poate fi compensată într-o oarecare măsură și de ficat, în cazul pacienților renali cronici5. Zilnic, se produc aproximativ 400mcg de prolactină, având un T1/2 de 50 minute3. Această secreție nu este constantă ci prezintă un număr cuprins între 4 si 14 episoade secretorii pe zi. Cele mai ridicate valori ale prolactinei sunt în timpul somnului non-REM, urmând ca somnul REM să aducă valori la capătul opus. O altă modificare semnificativă a secreției de prolactină este observată la 30 minute după masă și este datorată aminoacizilor de origine alimentară. Vârsta reprezintă un alt factor important al variației de secreție, nou-născuții având un nivel ridicat de prolactină (o explicație ar putea fi efectul stimulator al estrogenului matern), care începe să scadă și ajunge la valori normale la vârsta de 3 luni. Cele mai mici valori ale prolactinei rămân cuprinse între vârstele de 3 luni și 9 ani, după această perioadă urmând pubertatea, ce va determina o creștere continuă și constantă a prolactinei până ce aceasta va atinge valorile normale de adult, începând să scadă odată cu înaintarea în vârsta. Pot exista creșteri ale prolactinei la jumătatea ciclului menstrual în unele cazuri însă nu s-a dovedit o legătură între aceste modificări și vârfurile hormonale corespunzătoare fazelor ciclului menstrual. În sarcină, nivelul de prolactină crește foarte mult datorită hipertrofiei celulelor lactotrope, ajungând la valori de până la 200ng/ml în ultimele săptămâni de gestație, în acest mod asigurând-se modificările necesare sânului pentru lactație13. Valorile ridicate ale prolactinei se mențin și în primele săptămâni după naștere, mai ales în cazul femeilor ce alăptează, alăptatul în sine fiind un trigger al secreției de prolactină. De fapt, orice stimulare a sânului și sfârcurilor va duce la o secreție crescută de prolactină, manifestată cel mai adesea prin galactoree. Stress-ul reprezintă unul dintre factorii ce determină modificări hormonale și creșteri ale prolactinei, ACTH-ului și GH-ului, ce pot ajunge până la valori duble, cu mențiunea că aceste valori sunt „acute” și nu durează mai mult de o oră. Inhibitorii secreției de prolactină cuprind 3 reprezentanți și anume dopamina, GABA(γ-aminobutiric acid) și GAP (peptida asociată cu gonadotropina), mecanismul de acțiune al dopaminei fiind explicat pe larg în capitolul destinat terapiei farmacologice. Au fost descriși ca inhibitori slabi ai secreției de prolactină hormonii tiroidieni dar și glucocorticoizii. Reglarea secreției de prolactină prin intermediul dopaminei se realizează datorită unei populații de neuroni neuroendocrini din hipotalamus, descriși pentru prima dată de către Fuxe în anul 1963. Rezultatele sale au fost mai târziu verificate prin investigații de imunohistochimie ce au folosit direct anticorpi antidopamină5. Populația de neuroni cu cel mai important rol în reglarea secreției de prolactină pituitară este reprezentată de către neuronii dopaminergici tuberoinfundibulari (TIDA). Neuronii TIDA sunt localizați în nucleul arcuat al regiunii mijlocii hipotalamice iar axonii lor ajung în extremitatea laterală a eminenței mediane, unde dopamina este eliberată în capilarele sistemului port hipotalamohipofizar și mai departe la hipofiza anterioară5. Alți factori implicați în controlul lactației cum ar fi serotonina, TRH-ul și chiar prolactina pot schimba comportamentul neuronilor TIDA. Astfel, acești neuroni și modul lor de acțiune au un rol important în controlul cantității de dopamină ajunsă la glanda pituitară și mai departe în eliberarea diferitelor cantități de prolactină serică, asociate anumitor condiții fiziologice dar și patologice. Un alt inhibitor al secreției este reprezentat de acidul GABA (acidul γ- aminobutiric), ce determină o scădere ușoară a prolactinei atunci când este administrat câteva zile. Activarea sistemului GABAergic endogen cu valproat de sodiu, produce supresia creșterii prolactinei prin stimulare mecanică a sânului, la femeile în perioada post-partum13. Dintre factorii ce determină stimularea eliberării de prolactină fac parte: TRH-ul (daca este injectat intravenos crește secreția de prolactină în cel mult 30 de minute), VIP-ul, serotonina, opioidele, GHRH, oxitocina, vasopresina, GnRH, sistemul renină-angiotensină-aldosteron și PRL-releasing peptide14. Administrarea unui precursor de serotonină duce la o creștere rapidă a prolactinei, însă pizotifenul (un antagonist non-ergotic al serotoninei) nu influențează creșterea prolactinei prin stimularea mecanică determinată de supt, post-partum. De aceea, nu este clar încă mecanismul prin care serotonina modifică secreția de prolactină (prin acțiune directă sau doar indirect pe căi neurologice ce scad eliberarea de dopamină din hipotalamus)13. Figura 2. Factorii ce determină creșterea secreției de prolactină și mecanismele specifice: cauze fiziologice,medicamente, tumori, molecule anormale, afecțiuni de diverse etiologii.(Modificată din „Diagnosis and management of hyperprolactinemia, CMAJ,16 Septembrie 2003)72.

1.3 Acțiune și rol

Receptorul pentru prolactină (PRLR) este o proteină transmembranară, exprimată ubicuitar ce face parte din familia receptorilor pentru citokină de tip 1. Receptorul este alcătuit din 3 domenii: un domeniu extramembranar ce servește ca situs de legare, un domeniu transmembranar și unul intracelular necesar pentru transmiterea semnalului8. Sunt cunoscute până în prezent peste 9 izoforme, ce au părțile extracelulare cu structură identică dar părțile intracelulare cu lungimi și structuri diferite. Alterări în expresia izoformelor au fost evidențiate în tumorile mamare, formarea și dezvoltarea acestora putând fi un rezultat al acestor schimbări și transmiteri anormale. Dimerizarea receptorului pentru prolactină începe în momentul legării unui ligand fiind urmată de activarea rapidă a kinazelor janus 2 (jak2) pentru semnalizarea intracelulară. În continuare are loc translocarea familiei STAT cu cei 4 membri( stat1, stat2, stat5a, stat5b), ce reprezintă de fapt transductorii semnalului determinat de activarea receptorului pentru prolactină. Pe această cale se va activa transcrierea, ce are ca efect selectarea genelor țintă. Dintre cele 4 forme Stat, doar Stat5a și Stat5b au o importanță deosebită în lactogeneză și dezvoltarea glandei mamare8. Prolactina are un rol important în creșterea și dezvoltarea glandei mamare dar și în lactogeneză și menținerea acesteia. Dezvoltarea sânului are loc în multiple etape, prima dintre ele fiind cea embrionară, urmată de prepubertate, pubertate și sarcină, toate acestea fiind influențate de diferiți hormoni printre care și prolactina. Primele două etape ale dezvoltării sânului nu sunt influențate de prolactină, aceasta având un rol redus incepând cu pubertatea (indirect prin participarea la stimularea secreției de progesteron). Prolactina devine esențială pentru modificările sânului în sarcină și lactație alături de hormonii ovarieni, factorii locali de creștere și citokine. În sarcină, concentrațiile ridicate de prolactină, hPL, estradiol și progesteron produse de placentă stimulează proliferarea țesutului glandular. Post-partum, scad concentrațiile de progesteron, estradiol și hPL însă crește nivelul de prolactină, care alături de factori locali de creștere (IGF-2 etc.) induce schimbările necesare funcționarii acinilor secretori5. Atât lactogeneza cât și menținerea lactației au nevoie de prolactina hipofizară, fapt dovedit prin absența sau întreruperea acestora în cazuri de insuficienta hipofizară sau necroză post-partum. În timpul lactației prolactina reglează sinteza proteinelor din lapte cum ar fi β-cazeina, lactoglobulina, lactalbumina precum și sinteza diferitelor enzime implicate în metabolismul lipidelor ca lipoprotein-lipaza și lactozo-sintetaza. Un rol controversat al prolactinei îl reprezintă funcția acesteia în patogeneza cancerului mamar. Deși legătura între nivelul seric al prolactinei și riscul de a dezvolta neoplasm de sân nu a fost demonstrată, datele obținute din studii pe animale au arătat că atât prolactina cât și receptorul pentru prolactina (PRLR) pot fi implicați în carcinogeneză prin promovarea proliferării celulare, creșterea ratei de supraviețuire, favorizarea migrării celulare și avantajarea vascularizației tumorale5. Acesta ar fi putut reprezenta un pas important pentru evoluția farmacologică, însă în studii realizate pe șoareci, ablația genetică a PRLR a întârziat dar nu a prevenit sau redus incidența și dezvoltarea carcinomului mamar. La om, a fost dovedită prezența receptorului pentru prolactină în majoritatea carcinoamelor mamare însă beneficiul unei potențiale inhibări farmacologice a acestuia rămâne încă în studiu5. Efectul prolactinei pe secreția de gonadotropi nu este pe deplin cunoscut, deși la femeile tratate pentru hiperprolactinemie, o scădere a prolactinei la valori de până la 5ng/ml nu a adus modificări în secreția pulsatilă de LH și FSH. Nivelul de estradiol a fost mai crescut în ultimele zile ale fazei foliculare din ciclul menstrual iar progesteronul a rămas mai scăzut în timpul fazei luteale. După numeroase studii s-a demonstrat că hiperprolactinemia suprimă secreția pulsatilă de LH si inhibă secreția de gonadotropi prin multiple mecanisme5. Ovarul și fertilitatea sunt puternic influențate de activitatea prolactinei. Nivelul seric de prolactină rămâne constant în timpul ciclului menstrual cu excepția unei ușoare creșteri în timpul fazei luteale, a cărei semnificație nu este cunoscută. Receptorul pentru prolactină este exprimat în celulele foliculare și ovarul produce propria sa prolactină, însă rămân necunoscute diferențele între efectele prolactinei serice si cele ale prolactinei autocrine asupra funcției ovariene. Prolactina a fost identificată și in lichidul folicular unde participă la stimularea proliferării celulelor endoteliale ovariene. Prolactina inhibă direct secreția de progesteron și de estrogen. Producția de estrogen este inhibată prin antagonizarea efectului stimulator al FSH-ului pe activitatea aromatazei dar și prin inhibarea directă a sintezei acesteia. Prolactina în doze mici stimulează secreția de progesteron, însă la valori mari ca cele din hiperprolactinemie, produce efectul opus și scade secreția de progesteron. În timpul sarcinii, secreția de prolactină crește treptat începând cu săptămânile 6-8 de gestație până la termen. În circulația fetală, prolactina crește încet începând cu săptămâna 10 și menține o valoare constantă până în săptămâna 30 când crește rapid până la termen. Decidua produce și secretă cantități semnificative de prolactină în lichidul amniotic începând cu săptămâna 12, are un vârf în săptămâna 20, apoi scade treptat până la termen. Funcțiile prolactinei deciduale nu sunt cunoscute complet, deși studiile pe șoarecii de laborator au arătat că ar putea fi implicată în supresia fiziologică a IL6 și a 20alpha-HSD ( hidroxi steroid dehidrogenaza) , pentru a reduce răspunsul de reacție inflamator specific sarcinii și pentru a reduce catabolismul progesteronului5. Alte posibile funcții sunt reprezentate de facilitarea creșterii trofoblastice, scăderea contractilității miometriale și stimularea angiogenezei, însă sunt necesare studii suplimentare pentru a dovedi adevărata valoare a acestora. Cel mai cunoscut efect al prolactinei rămâne cel asupra menstruației: hiperprolactinemia determina oligomenoree sau amenoree la femei. Amenoreea cauzată de hiperprolactinemie este în mod normal secundară, însă poate deveni primară dacă patologia apare înainte de vârsta pubertății. De obicei, asocierea de oligo/amenoree cu galactoree sugerează destul de clar o creștere a prolactinei. Hiperprolactinemia a fost identificată și în cazul femeilor cu fază luteala scurtă și este posibil ca aceasta să fie o primă manifestare a unui nivel de prolactină serică peste normal13. Scăderea libidoului și disfuncția orgasmică sunt alte manifestări legate de hiperprolactinemie, deoarece o reducere a nivelului de prolactină s-a sondat cu revenirea la normal a acestor funcții. Un nivel crescut al prolactinei este prezent și in 13-50% dintre cazurile femeilor ce au sindromul ovarelor polichistice. Tratamentul în acest caz oferă rezultate bune în reducerea nivelului de testosteron și LH si restabilirea funcției ovulatorii19. Nu este clară încă legătura dintre femeile cu ovar polichistic și nivelul seric crescut de prolactină, însă o teorie emisă de către Del Pozo și Falaschi susține că nivelul crescut de estrogen, asociat acestei patologii, duce la stimularea secreției de prolactină5. La bărbat, receptorii pentru prolactină sunt exprimați în celulele germinale din tubii seminiferi (unde se produce spermatogeneza), în celulele Leydig, canalul deferent, epididim, prostată și veziculele seminale. De asemenea, sperma conține cantități semnificative de prolactină existând dovezi că are rolul de a prelungi durata de viată a spermatozoizilor5. Unele studii au dovedit că prolactina provenită din secreția autocrină ar promova creșterea tumorală în adenocarcinomul de prostată. Mai mult, la bărbați, reducerea nivelului de prolactină prin medicație duce la scăderea nivelului de testosteron, de unde rezultă o funcție a prolactinei în sinteza testosteronului5. Prolactina influențează și metabolismul fiind implicată în dezvoltarea și funcția celulelor β pancreatice, reglarea apetitului și sinteza țesutului adipos. De exemplu, în studiile pe animale, cantitățile crescute de prolactină au fost asociate cu o creștere a apetitului si a greutății corporale iar scăderea nivelului de prolactină a determinat efecte la polul opus. În cazul oamenilor, prolactina nu pare să modifice metabolismul energetic însă este asociată cu o ușoară intoleranță la glucoză, o creștere a masei corporale și a rezistenței la insulină. Tratamentul hiperprolactinemiei a reușit să reducă nivelul seric al glucozei și să scadă greutatea corporala a pacienților. Supresia prolactinei cu bromocriptină nu are efect în tratamentul hiperglicemiei la pacienții cu diabet insulinodependent și prolactină normală. Un nou preparat al bromocriptinei aprobat în Statele Unite pentru tratamentul diabetului determină o ușoară scădere a glicemiei și hemoglobinei glicozilate5. Alte studii in vitro au demonstrat un rol al prolactinei în adipogeneză, știind deja că adipocitele din sân, viscere si țesutul adipos subcutanat reprezentă o sursă de prolactină. Receptorii pentru prolactină se găsesc și în celulele din cortexul adrenal însă rolul prolactinei în steroidogeneză rămâne necunoscut, deși DHEA(dehidroepiandrosteron) și DHEAS( dehidroepiandrosteron sulfat) plasmatice cresc la 50% dintre femeile cu hiperprolactinemie5. Prolactina poate avea un rol fiziologic și în metabolismul osos și al calciului, dovedit în experimente pe animale, deși la oameni absorbția intestinală a calciului și nivelul de 1,25-(OH)2 vitamină D sunt normale la pacienții cu hiperprolactinemie. Klibanski a emis ipoteza că femeile cu hiperprolactinemie au o densitate osoasă scăzută însă nu a dovedit clar dacă acest efect se datorează prolactinei sau deficitului de estrogen5. Studii ulterioare au arătat că femeile cu hiperprolactinemie, fără deficit estrogenic dar cu amenoree au o densitate osoasă normală, prin urmare deficitul de estrogen reprezintă adevărata cauză. Interesant este și faptul că studiile pe pacienții cu hiperprolactinemie de diferite etiologii au identificat o rată crescută de autoanticorpi inclusiv antitiroidieni, anti ADN dublu catenar, anti cardiolipină și antinucleari. Mergând în această direcție s-au identificat nivele crescute de prolactină la pacienții cu lupus, poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, scleroză multiplă, sindrom Reiter, psoriazis și sindrom Sjögren, această relație putând reprezenta o viitoare țintă terapeutică în aceste boli.

Capitolul 2 : Hiperprolactinemia

2.1 Etiologie și epidemiologie

Hiperprolactinemia este definită ca o creștere a prolactinei serice peste valorile normale (> 30 ng/ml) putând fi categorizată în funcție de cauză în hiperprolactinemie: funcțională, tumorală sau indusă medicamentos9. Ne putem orienta paraclinic spre una dintre cele 3 mari categorii în funcție de valorile obținute la determinările de laborator astfel încât: a).valorile prolactinei sub 100ng/ml sau cuprinse între 100-200ng/ml: de obicei nu sunt legate de un prolactinom ci mai degrabă sunt atribuite celorlalte cauze fiziologice sau patologice de hiperprolactinemie, ori unei patologii tumorale compresive dar nesecretante3. b). valorile prolactinei ce depășesc 200ng/ml indică mai degrabă un adenom secretant, al cărui diagnostic va fi completat de investigațiile imagistice9.

Pentru a putea evalua o modificare patologică sau funcțională, este necesar a lua în considerare totalitatea factorilor ce ar putea avea ca rezultat o creștere a prolactinei serice peste valoarea normală. Cunoașterea principalelor cauze de hiperprolactinemie reprezintă un pas important în obținerea unui diagnostic corect. Când se identifică un caz nou de hiperprolactinemie, un prim pas este reprezentat de documentarea medicației de fond.

Antipsihoticele ( în special risperidona) cresc prolactina ( 28-150ng/ml) încă din primele ore de tratament, menținând valori crescute pe tot parcursul tratamentului. Aceste medicamente modifică prolactina prin blocarea receptorilor dopaminergici atât în hipotalamus cât și în celulele lactotrope hipofizare. La întreruperea tratamentului prolactina revine la valori normale în aproximativ 48-96 de ore21.

Hiperprolactinemia determinată de aceste medicamente este însoțita de scăderea libidoului, disfuncție erectilă, galactoree și amenoree la femei. La copiii tratați cu risperidonă nu s-a înregistrat o întârziere în dezvoltare însă au fost raportate efecte secundare ca ginecomastia la băieți și galactoree sau tulburări ale menstruației la fete22. Antidepresivele triciclice cresc moderat prolactina la aproximativ 25% din pacienții sub tratament. Inhibitorii de monoaminooxidaza utilizați în tratament cronic pot crește nivelul de prolactină, acționând asupra anumitor căi de stimulare15. Inhibitorii de recaptare ai serotoninei produc o modificare ușoară a prolactinei prin creșterea cantității de serotonină la nivel sinaptic, dar care rămâne clinic asimptomatică15. Opiaceele și cocaina în consum cronic sunt asociate cu hiperprolactinemie moderată manifestată frecvent prin tulburări ale menstruației15.

Medicația antihipertensivă cu reprezentanți ca alfametildopa, rezerpina și inhibitorii enzimei de conversie, produc hiperprolactinemie însă utilizarea lor nu a fost asociată cu simptomatologie clinică15. În schimb, verapamilul a determinat apariția galactoreei blocând direct producerea hipotalamică de dopamină. De reținut însă faptul că alte blocante de calciu nu influențează secreția de prolactină.

Metoclopramidul și domperidona, folosite frecvent în gastroenterologie dar și ca antiemetice, sunt blocante de receptori D2 dopaminergici crescând prolactina în 50% din cazuri. Provoacă tulburări de menstruație sau galactoree la femei și disfuncție erectilă la bărbați15.

În afară de medicamentele cunoscute a determina modificări în secreția de prolactină, există și alți factori ce pot determina modificări mai mult sau mai puțin semnificative ale nivelului prolactinei serice.

Stress-ul fizic, sportul și exercițiile fizice, stimularea sânilor, traumatismele toracice precum și hiperglicemia pot provoca o creștere acută a nivelului de prolactină serică. Stress-ul psihic a fost asociat cu o creștere ușoara a prolactinei însă nu există date suficiente pentru a demonstra o legătura a acestuia cu o hiperprolactinemie cronică sau severă.

Afecțiunile renale severe sunt asociate cu hiperprolactinemie în peste 50% din cazuri prin scăderea metabolizării renale dar și prin creșterea producției. Transplantul renal readuce prolactina la valori normale.

Ciroza hepatică în special de origine alcoolică este asociată aproape întotdeauna cu hiperprolactinemie spre deosebire de ciroza de alte cauze unde șansele de a dezvolta o creștere a prolactinei sunt de 13%. La femeile fără ciroza, sevrajul alcoolic este asociat în 50% din cazuri cu hiperprolactinemie.

Hipotiroidismul primar este asociat cu o crestere moderată a prolactinei însă valori mai mari de 25ng/ml nu sunt întalnite frecvent. Mecanismul implică producerea crescută de TRH, sensibilitatea crescută a celulelor lactotrope față de acesta și posibil o producție crescută a VIP hipofizar.

Atenție la erorile de diagnostic deoarece un hipotiroidism cronic asociază și hipertrofie hipofizară care alături de simptomele specifice hiperprolactinemiei duc la asocierea greșita cu un prolactinom.

Proba terapeutică, respectiv terapia cu hormoni tiroidieni de substituție duc la remiterea simptomelor și chiar la reducerea dimensiunilor glandei hipofize.

Insuficiența corticosuprarenală se asociază cu hiperprolactinemie ce se corectează în urma administrării de glucocorticoizi, mecanismul fiind explicat prin efectul de supresie al glucocorticoizilor asupra eliberării de prolactină.

Neurogenic, stimularea sânului și suptul determină eliberarea reflexă de prolactină. Afecțiunile peretelui toracic, mastectomia, toracotomia, stimularea sfârcurilor sau leziuni ale măduvei spinării au fost legate de creșterea prolactinei.

Secreția ectopică de prolactină se întâlnește destul de rar, majoritatea având drept cauză consumul de medicamente sau iradierea toracică; au fost documentate însă și cazuri de secreție ectopică în anumite patologii tumorale (carcinom renal, teratom, gonadoblastom, carcinom uterin). Afectarea tijei hipotalamo-hipofizare determină hiperprolactinemie prin perturbarea mecanismelor neuroendocrine ce controlează secreția de prolactină astfel că orice tumoră, boala infiltrativă, chist sau leziune de orice natură vor avea ca rezultat modificări ale nivelului seric de prolactină.

Hiperprolactinemia idiopatică este un diagnostic de excludere, atunci când nu a fost găsita nici o altă etiologie în urma investigațiilor. O posibilă explicație ar fi existența unor prolactinoame cu dimensiuni atât de mici încât nu pot fi încă detectate prin metodele imagistice actuale. În urmărirea pe o perioada lungă de timp, prolactina crește doar în 15% din cazuri, majoritatea pacienților rămânând la valorile inițiale sau revenind la valori normale.

Tabel 1. Etiologia Hiperprolactinemiei (după Harrison, Endocrinologie, J.Larry Jameson, 2014)9 .

Macroprolactinemia

În serul uman, mai mult de 90% din totalul de prolactină se află în formă monomerică cu greutatea de 23kDa și doar 10% prezintă diverse variații. Aceste forme reprezintă de fapt agregate monomerice de prolactină cu diferite grade de glicozilare legate prin legături covalente sau necovalente în funcție de caz12.

În afară de forma monomerică, s-au identificat alte 2 tipuri de prolactină și anume prolactina mare ( „big PRL” ) cu o greutate moleculară de 48-56kDa dar și prolactina foarte mare („big big PRL”) cunoscută ca macroprolactină, ce are o greutate mai mare de 100kDa11. Macroprolactina nu are activitate biologică cel mai probabil datorită greutății sale moleculare mari, ce o împiedică să traverseze endoteliul capilar pentru a putea ajunge la receptori. Modificările moleculei de prolactină determină semnalizarea acesteia drept antigen și alertează sistemul imun, astfel încât acesta va produce autoanticorpi anti-prolactină(Ig G). Complexele Prl-IgG nu determină o afecțiune clinică specifică și nu există legături între macroprolactinemie și prolactinoamele descoperite imagistic ori simptomatologia specifică hiperprolactinemiei. Este important de știut că macroprolactinemia nu se poate diferenția de prolactina normală prin testele de laborator uzuale astfel încât, se pot înregistra cu ușurința erori de diagnostic și tratament; macroprolactinemia este frecventă, având un procent de 31% din totalul pacienților prezentați cu hiperprolactinemie asimptomatică. Pentru a putea identifica prezența macroprolactinei, cel mai rapid și ieftin, se poate folosi metoda de precipitare a prolactinei cu polietilen glicol (PEG) sau, pentru cazurile unde rezultatul nu este clar, cromatografia de filtrare cu gel12.

2.2 Prolactinomul

Patogeneză

Prolactinoamele sunt tumori hipofizare frecvente atât la femei cât și la bărbați, clasificate în functie de dimensiuni în: microadenoame (dacă au dimensiuni mai mici de 10mm) și macroadenoame (dacă au dimensiuni mai mari de 10mm). O categorie aparte, o reprezintă prolactinomul gigant, fiind definit în funcție de 2 caracteristici: dimensiuni mai mari de 4cm sau extensie supraselară mai mare de 2cm4. Extensia și invazia sunt caracteristici importante deoarece oferă o orientare asupra prognosticului : cu cât tumora are dimensiuni mai mari și este mai invazivă cu atât șansele de a obține vindecare completă în urma tratamentului (medical sau chirurgical) sunt mai mici25. Din punct de vedere anatomopatologic, există 3 tipuri de tumori, diferite între ele prin numărul de granulații. Cel mai frecvent prolactinoamele au granulații rare și sunt alcătuite din celule cromofobe6. Prolactinoamele cu granulații dense sunt mai rare, au celule acidofile și reticul endoplasmic dezvoltat. Acest tip de prolactinom cu granulații mari și aparat Golgi bine reprezentat, reprezintă tumorile agresive. Nu există o corelație între numărul de granulații și valoarea prolactinei serice6. Prolactinoamele tratate cu bromocriptină suferă modificări structurale și își schimbă aspectul histologic inițial, prin reducerea reticulului endoplasmic, citoplasmei și a aparatului Golgi. În final se observă retracția tumorii urmată de fibrozarea acesteia, daca tratamentul continuă pe o perioadă mai lungă. Celulele lactotrope pituitare prezintă capacitatea de a răspunde la anumiți stimuli prin modificarea ciclului celular, astfel fiind posibile schimbările adaptative și reversibile ale creșterii celulare. Mai precis, stimularea din sarcina duce la hipertrofia celulelor lactotrope prin proliferare și diferențiere, de aceea inițial au fost incriminați în etiologia tumorală hormonii și factorii de creștere. Mai târziu, s-a dovedit însă că adenoamele pituitare sunt tumori monoclonale, însemnând că anterior dezvoltării tumorale trebuie să se producă o modificare genetică, urmată într-un timp secundar de influența în creștere a hormonilor și a altor factori. Obligatoriu, modificarea inițiala implică pierderea funcției unor gene supresoare sau activarea unor oncogene, defectele asociate cuprinzând diverse mecanisme. Dintre acestea fac parte alterările în remodelarea cromatinei, dereglarea ciclului celular, modificări în semnalizarea hormonală sau a factorilor de creștere ori expresia aberantă a factorilor de creștere hipofizară6. Prolactinoamele apar și în neoplazia endocrină multipla de tip 1 ( MEN1), o afecțiune autozomal dominantă ce determină dezvoltare tumorală în glanda hipofiză, paratiroide și pancreas, prin afectarea genei MEN1 de pe cromozomul 11q13 ce are ca funcție codificarea unui supresor tumoral numit menină6. Studii recente au demonstrat un rol al genei HMGA2 (high mobility group A) în procesul de geneză tumorală. Ea codifică proteinele mici HMGA, nonhistone ce nu au activitate de transcriere intrinsecă dar pot influența transcrierea prin modificarea arhitecturii cromatinei24. Celulele lactotrope hipofizare sunt ținte pentru diverși hormoni și factori de creștere ce influențează proliferarea, astfel că orice modificare apărută la receptorii de la acest nivel poate determina proliferare necontrolată. Au fost descrise modificări ale receptorului pentru creșterea fibroblastică (FGF), pentru estradiol (E2) și pentru factorul de creștere epidermal (EGF) ca având roluri în dezvoltarea patologică a prolactinoamelor6. Dereglarea ciclului celular are un rol important în geneza tumorală, pierderea expresiei genelor datorită alterărilor epigenetice reprezentând mecanismul cel mai comun. Aceste alterări identificate în prolactinom sunt descrise în tabelul 2. După inițierea tumorigenezei apar multiple mecanisme ce influențează atât dezvoltarea cât și invazivitatea tumorală. Printre aceste mecanisme, un rol important il are angiogeneza, ce asigură vascularizația necesară creșterii, de aceea numărul de vase intratumorale ne poate orienta asupra prognosticului. Prolactinoamele au puține vase intratumorale, astfel încât de obicei au un ritm de progresie lent. În afara vascularizației, un rol important îl au și metaloproteinazele (MMP) și inhibitorii tisulari ai acestora (TIMP) deoarece dezechilibrul între activitatea acestora crește degradarea matricei extracelulare, ducând astfel la migrarea celulelor tumorale (o tumoră invazivă are un nivel crescut de MMP și un nivel scăzut de TIMP)6.

2.3 Manifestari clinice în hiperprolactinemii

Din punct de vedere al simptomatologiei, femeile se prezintă cel mai des cu galactoree, amenoree sau infertilitate. Persoanele de sex feminin sunt mai sensibile la modificările nivelului de prolactină astfel încât în majoritatea cazurilor ajung să fie diagnosticate devreme, când tumora are dimensiuni mici și nu au apărut încă simptome legate de efectul local de masă. Amenoreea determinată de hiperprolactinemie este de obicei secundară, însă poate fi și primară dacă apare la femeile tinere ce nu au avut încă prima menstruație. Galactoreea este prezentă în majoritatea cazurilor și poate fi bilaterală sau unilaterală, aparută spontan ori doar la stimularea mamelonului17. Galactoreea reprezintă o secreție a sânului lăptoasă sau transparentă ce apare în mod fiziologic după naștere17. Este important diagnosticul diferențial cu alte patologii ale sânului ce pot determina secreții, în special dacă apare unilateral, dacă este însoțită de durere sau alte semne ale inflamației ori dacă prezintă un aspect neobișnuit (sânge, puroi)20. Bărbații se prezintă în peste 90% din cazuri pentru impotență și scăderea libidoului dar și galactoree în 10% din cazuri. Hiperprolactinemia la bărbat se asociază cu scăderea secreției pulsatile de FSH si LH și valori scăzute de testosteron. Hiperprolactinemia determină impotență independent de nivelul de testosteron deoarece terapia cu androgeni nu determină întotdeauna dispariția simptomatologiei, ci necesită reducerea prolactinei la valori normale. De asemenea, un nivel crescut al prolactinei influențează și funcția testiculară scăzând numărul și mobilitatea spermatozoizilor6. În cazul prolactinoamelor, cel mai adesea întâlnim microprolactinoame (diametrul sub 10mm) ce nu prezintă simptomatologie datorită compresiei, extensiei sau invaziei. Macroprolactinoamele sunt tumori de dimensiuni mari iar pacienții se prezintă de obicei cu tulburări de vedere (hemianopsia bitemporală, scotoame) datorită compresiei chiasmei optice, cefalee,rinoree cu LCR, afectare de nervi cranieni(nv.III, nv.IV, nv.VI), epilepsie temporală, hipopituitarism prin compresia glandei hipofize sau a tijei hipofizare. Observam că tumorile foarte mari sunt însoțite de multiple deficite hormonale20. La copii și adolescenți, hiperprolactinemia se poate manifesta prin amenoree primară, pubertate întârziată sau tulburări de creștere, deseori însoțite de simptomatologie tipică cu galactoree, cefalee, tulburări de vedere. Studiile au demonstrat că spre deosebire de vârsta adultă, copiii și adolescenții fac mai frecvent macroadenoame iar afecțiunea apare mai des la băieți20.

Capitolul 3. Diagnostic și situații particulare

3.1 Diagnostic și investigații

Pentru diagnostic sunt importante 3 elemente: simptomatologia clinică descrisă în capitolul anterior, măsurarea prolactinei serice și imagistica. Măsurarea prolactinei serice se face a jeun, preferabil dimineața (datorită ritmului circadian) și nu în condiții de stress, nu după evaluare ginecologică, medicație cunoscută a determina hiperprolactinemie sau stimulare a sânului. Valorile normale ale prolactinei nu depășesc 25ng/ml la femei și 20mg/ml la bărbați, valorile mai mici de 100ng/ml sunt sugestive pentru microadenom, compresii ale tijei de către tumori nesecretante și alte cauze, iar o prolactinemie >200ng/l ne orientează clinic spre un macroadenom9. Conform ghidurilor, o singură dozare a prolactinei este suficientă dacă puncția nu este clasificată drept traumatism cauzator al hipeprolactinemiei, iar dacă rezultatele sunt neclare sau nu sunt in concordanță cu manifestările clinice, se pot face recoltări repetate la intervale de 15-20 de minute6. Pentru a obține o valoare reală a prolactinei, mai ales dacă rezultatul nu este cel așteptat, trebuie să eliminăm în primul rând o macroprolactinemie (determină valori fals crescute) prin precipitarea serului cu PEG dar și efectul “Hook” (determină valori fals scăzute) prin dozarea prolactinei după diluția 1: 100 a serului10. Investigația radiologică de elecție pentru a putea stabili etiologia unei hiperprolactinemii este reprezentată de imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). Avantajele sunt multiple, RMN-ul oferind cea mai bună imagine a glandei pituitare fără a iradia pacientul. Când investigam glanda hipofiză este indicată utilizarea imaginilor coronale sau sagitale dacă urmărim raporturile glandei și șeii turcești față de sinusul sfenoidal. Cele mai importante rămân însă imaginile ponderate în T1 și T2 , T1 aducând informații despre hipofiză și regiunea paraselara iar T2 detalii despre parenchimul cerebral6. Pentru rezultate mai exacte, în RMN-ul hipofizar se utilizează și administrarea intravenoasă de substanță de contrast( gadolinium) în doze de 0,5-1 mmol/kg corp6. După administrarea substanței de contrast se va obține o imagine mai luminoasă a glandei, tijei și sinusului cavernos. De asemenea, injectarea de gadolinium este utilă pentru a obține un bilanț mai exact al extinderii, dar și pentru a crește șansele de a vizualiza o leziune de dimensiuni reduse sau o hemoragie intratumorală6. Aparatele de RMN utilizate operează la 1-1,5 Tesla si slices cu grosimea de 2-3 mm, cele mai indicate fiind cele sub 2.5mm. În prezent, există aparate RMN ce operează la 3 Tesla pentru a oferi o calitate și o rezoluție mai bună a imaginilor și o sensibilitate mai mare în diagnosticul leziunilor cu diferite extinderi mai dificil de vizualizat pe aparatele vechi4.

Figura 3. Glanda pituitară imagine RMN normală ( modificat de pe radiopaedia.org/cases)73.
Secțiune sagitală (stânga) și secțiune coronală (dreapta). Roșu: glanda pituitară, Verde: chiasma optică, Galben: sinusul cavernos, Portocaliu: artera carotidă internă.

Figura 4. Microadenom pituitar (de pe radiopaedia.org/articles/pituitary-microadenoma)73. Imagine ponderată T2 (stânga). Imagine ponderată T1 (dreapta).

Figura 5. Macroadenom hipofizar ( de pe radiopaedia.org/articles/pituitary- macroadenoma-1)73. Macroadenom pituitar cu hemoragie intratumorală : imagine T1 (stânga). Macroadenom pituitar : secțiune sagitală, imagine T1, C+ gadolinium (dreapta).

3.2 Tratamentul chirurgical

Tratamentul, cu rol în normalizarea valorilor prolactinei, ameliorarea simptomatologiei și reducerea dimensiunilor tumorii , este necesar pentru a preveni efectele hiperprolactinemiei pe termen lung (infertilitate, osteoporoză) și se poate face atât medicamentos cât și chirurgical. Tratamentul medicamentos este descris pe larg în capitolul următor. Tratamentul chirurgical se aplică preferențial în anumite cazuri și anume: pacienților rezistenți la tratamentul medicamentos, în cazul tumorilor de dimensiuni mari sau invazive, femeilor ce doresc o sarcină, pacienților ce refuză alte modalități de tratament, pacienților cu apoplexie pituitară, în cazul tumorilor recidivante sau tumorilor ce provoacă efecte de masă. Apoplexia pituitară reprezintă un sindrom clinic ce poate avea evoluție gravă, provocat de infarctizarea și hemoragia într-o tumoră pituitară, manifestat prin apariția tulburărilor de vedere, cefaleei severe, tulburărilor cunoștinței și sincopei. Există cazuri când apoplexia nu este atât de severă și tulburările vizuale sunt stabile, în aceste situații putând fi inițiat tratament medicamentos, sub monitorizare atentă RMN, deoarece poate produce remisia simptomatologiei. Tratamentul chirurgical nu produce vindecarea pe termen lung a prolactinoamelor, de aceea este de preferat încercarea tratamentul medicamentos în cazul pacienților cu apoplexie pituitară. Din punct de vedere al intervenției chirurgicale există 2 metode de abord : abordul prin craniotomie și abordul transsfenoidal. Craniotomia se practică în situațiile ce nu permit abordul transsfenoidal, mai precis în cazul tumorilor de dimensiuni mari, cu extensie supraselară ori intracraniană spre lobul frontal sau temporal. Prolactinoamele de dimensiuni foarte mari și cele invazive nu pot fi vindecate prin chirurgie indiferent de metoda aleasă ori de experiența neurochirurgului, astfel că rolul chirurgiei în aceste situații rămâne acela de a reduce efectele locale de masă și complicațiile date de creșterea tumorală. Abordul transsfenoidal rămâne indicația de elecție atât în cazul microprolactinoamelor cât și al macroprolactinoamelor, atunci când este posibil. Acesta a permis obținerea unor rezultate bune privind funcția hipofizei, cu un număr scăzut de complicații și o rezecție precisă a tumorilor, dar cu riscul de recidivă postoperatorie29. Ca timpi operatori, incizia se poate realiza endonazal sau sublabial urmată de pătrunderea în sinusul sfenoidal și rezecția planșeului și a tumorii. Complicațiile nu sunt frecvente , însă pot exista, mai ales în cazul intervențiilor dificile și repetate, cele mai comune fiind: fistulizarea și rinoreea cu LCR asociată cu creșterea riscului de meningită, diabetul insipid și insuficiența hipofizară. Complicațiile legate de procedură includ hemoragii intraventriculare sau subarahnoidiene, lezarea nervilor (nv. III, nv.IV), arterei carotide sau a hipotalamusului36. Rezultatele sunt influențate de nivelul inițial al prolactinei, de dimensiunea tumorală și de gradul de extensie și invazivitate. Legat de valoarea prolactinei, aceasta a revenit la valori normale în 43% din tumorile invazive și în 90% din cazurile de microadenom (Hardy si col. 1978)6. Recidivele postoperatorii sunt mai frecvente la pacienții ce anterior intervenției au avut un nivel foarte crescut al prolactinei (mai mare de 200ng/ml) sau în cazurile în care nu s-a reușit rezecția completă a tumorii (Domingue și col. 1980)6. Se observă o legătură între nivelul inițial al prolactinei și rezultatele pe termen lung, astfel încât s-a încercat și administrarea unei cure de terapie medicamentoasă preoperator, studiile înregistrând rezultate bune, cu scăderea semnificativă a prolactinei în comparație cu cazurile operate direct. Urmărirea postoperatorie depinde de gradul de rezecție tumorală : dacă tumora a fost excizată complet, urmărirea constă în determinări repetate ale prolactinei serice la 6 săptămâni după intervenție, apoi la intervale de 3 luni37. Dacă rezecția nu a fost completă, alături de monitorizarea simptomatologiei clinice și a valorilor prolactinei, este necesară examinarea RMN pentru identificarea recidivei și ritmului de creștere tumorală. Vindecarea este determinată de triada : asimptomatologie clinică, valoare normală a prolactinei și lipsa leziunilor pe RMN , timp de 5 ani de la data tratamentului. Dacă postoperator, prolactina rămane la valori crescute ( sub 100ng/ml) dar nu prezintă modificări în timp și rest tumoral pe RMN, înseamnă că s-a produs o leziune a tijei pituitare. Legat de recidiva postoperatorie, Ciric (2002) afirmă că la un nivel postoperator al prolactinei cuprins între 4-5ng/ml posibilitatea unei recidive rămane scăzută, în timp ce un nivel postoperator al prolactinei cuprins între 10-20ng/ml semnifică un risc crescut de recidivă în lunile 6-12 postoperator29. Recidiva tumorală se traduce clinic prin reapariția simptomelor și hiperprolactinemiei, în 17% din microprolactinoame și 20% din macroprolactinoame la 5 ani după tratament ( Past și Habas, 1990)6. Recidiva este frecvent întâlnită la pacienții cu tumori de dimensiuni mari, tumori invazive, la cei tratați cu radioterapie sau tratați chrirurgical prin craniotomie. Recidivele sunt mai dificil de tratat și presupun adesea metode combinate de tratament atât chirurgical cât și medicamentos, în multe dintre cazuri adaugandu-se și radioterapia.

3.3 Radioterapia

Radioterapia are rol adjuvant în tratamentul prolactinoamelor, fiind folosită după eșecul terapiei medicamentoase sau chirurgicale, în cazul tumorilor rezistente sau recidivante. În unele cazuri se poate folosi și imediat postoperator, ca o măsură profilactică pentru prevenirea creșterii tumorii restante. Există 2 modalități terapeutice principale în ceea ce privește radioterapia și anume radioterapia convenționala și cea stereotaxică. Prima se aplică pe o perioada de 6 săptămâni în doze de 200cGy, 4 sau 5 zile pe săptămâna, cu o doză totala de 45-50Gy6. Terapia “gamma knife” stereotaxică conține 201 surse de Cobalt, dispuse circular într-un dispozitiv, astfel încât poate emite radiații gamma ablative țintit, într-o singură ședință de tratament43. Terapia gamma knife a fost inventată în anul 1967 de către Lars Leksell și Börje Larsson de la Institutul Karolinska și este cea mai folosită metodă în prezent, datorită atât rezultatelor obtinute cât și reducerii iradierii țesutului sănătos6. În general, prin utilizarea radioterapiei urmărim atât reducerea creșterii tumorale cu prevenția efectului de masă tumorală, cât și obținerea unui nivel normal al prolactinei serice. În cadrul prolactinoamelor, în practică este important efectul asupra tumorii, deoarece o hiperprolactinemie ușoară restantă poate avea un impact clinic redus cu restituirea eugonadismului. În practică radioterapia convenționala se mai folosește doar în cazul prolactinoamelor ce nu pot fi tratate prin gamma knife și întotdeauna după eșecul altor metode terapeutice. Efectele secundare sunt importante și cuprind hipopituitarismul post radioterapie, cu un risc de apariție de aproape 50% la o perioadă de 10-20 ani, datorat afectarii structurale atât hipofizare cât și hipotalamice. Alte complicații ale radioterapiei clasice apar la intervale de luni sau ani și includ afecțiuni severe ca: accidente vasculare, afectarea nervului optic, disfuncții neurologice și efecte secundare ce țin de iradierea țesutului sănătos. De asemenea, radioterapia clasică este asociată cu un risc crescut de a dezvolta în timp o alta neoplazie intracraniană post iradiere, riscul ajungând la 2% după 10 ani, respectiv 2.4% la 20 ani după tratament6. Radioterapia stereotaxică gamma knife este preferată datorită posibilității de a acționa direct pe țesutul tumoral, într-o singura ședință, protejând țesutul din jur de efectele secundare ale iradierii. Rezultatele ( reducerea dimensiunii tumorale și scăderea prolactinei serice) apar mai rapid decât în radioterapia clasică iar complicațiile apar rar. Printre complicațiile posibile se numără un risc de 1% de afectare a nervului optic și foarte rar hipopituitarism, neuropatii ori necroză a țesutului din jur42. Nu s-a constatat până acum o legătură între terapia gamma knife și apariția altor neoplazii cerebrale.

3.4 Alte situații particulare

Prolactinoamele gigante sunt definite ca adenoame secretante de prolactină, ce au diametrul mai mare de 4cm sau peste 2cm extensie supraselară. Se asociază de obicei cu valori foarte ridicate ale prolactinei serice ajungând pana la 20.000-100.000ng/ml și au o prevalență de până la 4.4% din totalul tumorilor hipofizare6. Prolactinoamele gigante necesită un tratament special din două motive: scopul terapeutic diferă deseori față de cel pentru un prolactinom de dimensiuni mai mici, complicațiile sunt frecvente și pot determina schimbarea planului terapeutic, necesitând metode alternative sau adiționale de tratament.

Tratamentul micro- și macroprolactinoamelor urmărește normalizarea prolactinei, reducerea dimensiunilor tumorale și obținerea eugonadismului, obiective greu de atins în cazul prolactinoamelor gigante. Ca de exemplu, în mod normal, nivelul prolactinei trebuie scăzut aproape de valorile situate la limita superioară pentru a putea obține o funcție reproductivă normală, însă o reducere a prolactinei cu 50% până la 90% , deși importantă, ar putea fi insuficientă pentru a obține rezultatele dorite în cazul hiperprolactinemiei severe din tumorile gigante.

Importante în tumorile de dimensiuni mari sunt efectele neurologice, pentru că uneori afectarea este atât de severă, încât reducerea dimensiunilor tumorale nu poate corecta defectele de câmp vizual sau hipopituitarismul: singurul scop al tratamentului rămâne prevenția sau încetinirea creșterii tumorale. De asemenea, beneficiile tratamentului necesar pentru a atinge aceste rezultate sunt puse permanent în balanță cu riscul la care este supus pacientul, deoarece de multe ori sunt necesare metode combinate (medicamente, chirurgie, radioterapie), ce cresc riscul complicațiilor. Pacienții cu tumori gigante sunt la risc de a dezvolta apoplexie pituitara, hematom intratumoral, rinoree cu LCR, iar oricare dintre aceste complicații poate determina necesitatea intervențiilor repetate pentru a trata sau corecta, precum și utilizarea complementara a radioterapiei sau a medicației.

Indicațiile chirurgiei rămân cele descrise în cazul tumorilor de dimensiuni mai mici și includ eșecul tratamentului medicamentos cu continuarea creșterii tumorale, defectele neurologice sau complicațiile legate de efectul de masă (ce nu se corectează rapid sub tratamentul medicamentos) și apoplexia tumorală. Vindecarea prin chirurgie, nu este un scop al intervenției, deoarece se obține foarte rar, iar hiperprolactinemia prezintă mai degrabă îmbunătățiri ale valorilor decât o scădere spre valori normale. Morbiditatea și mortalitatea, asociate cu intervenția chirurgicală pentru prolactinoamele gigante, sunt considerabil mai mari, mai ales dacă este necesar abordul transfrontal. De exemplu, Garibi și Co. au raportat în urma interventiei chirurgicale o mortalitate de 4.7%, cu 9.3% cazuri de diabet insipid permanent și meningită cu fistulă LCR în 14% din cazuri6. Radioterapia este folosită ca terapie adjuvantă însă este dificil de diferentiat între efectul său ca metodă de tratament si efectul cumulativ al terapiilor aplicate. Normalizarea valorilor prolactinei și chiar dispariția radiologica a tumorii sunt posibile.

Datorită rezultatelor excelente obținute cu agoniștii dopaminergici, precum și a ratei scăzute de succes prin chirurgie, majoritatea autorilor recomandă terapia medicamentoasă ca primă linie de tratament pentru pacienții cu prolactinom gigant și utilizarea chirurgiei pentru cazurile ce demonstrează eșec terapeutic. Chiar dacă uneori intervenția chirurgicală este totuși necesară, este rareori curativă și în majoritatea cazurilor se indică utilizarea unui agonist dopaminegic pentru controlul hiperprolactinemiei. Sunt cazuri când îndepărtarea completă a tumorii nu este posibilă chirurgical, iar atunci scopul tratamentului rămâne doar o încetinire a creșterii tumorale.

Reducerea dozei de agonist dopaminergic este posibilă în cazul pacienților ce iau doze foarte mari, dacă a fost atinsă și menținută normoprolactinemia pentru o perioadă de timp suficientă. Retragerea cu succes a agonistului dopaminergic a fost raportată la un număr redus de pacienți.

Atunci când terapia este întreruptă, prolactinomul poate reveni la dimensiunile inițiale într-o perioadă de timp ce variază de la câteva zile la câteva săptămâni. Riscul revenirii la dimensiunile inițiale indică prudență în retragerea medicației pacienților cu prolactinom gigant, deoarece creșterea tumorală rapidă poate produce simptomatologie clinică mai severă decât dezvoltarea tumorală lentă.

Prolactinoamele maligne sunt tumori rare iar incidența lor nu este cunoscută cu exactitate dar se apreciază că ar reprezenta mai puțin de 0.2% din tumorile hipofizare simptomatice. În literatura engleză sunt documentate în jur de 53 de cazuri de prolactinome maligne ce în mod normal, la prezentare, nu pot fi diferențiate de un macroadenom invaziv6.

Diagnosticul carcinomului hipofizar se poate pune doar prin evidențierea metastazelor, diferența între carcinom și adenom nefiind posibilă în urma examenului histologic sau molecular standard. În prezent, nu există încă metode pentru a identifica precis acele tumori invazive cu probabilitatea cea mai crescută de metastazare, pentru a permite un tratament agresiv înainte de progresia la carcinom.

În mod tipic, tumora primară este tratată medicamentos, chirurgical sau cu radioterapie, urmând apoi o perioada de latență de câțiva ani până când apare recidiva sau progresia tumorii reziduale și sunt depistate metastazele. Rareori un prolactinom malign va avea un comportament agresiv timpuriu cu multiple recurențe și dezvoltare de metastaze. De obicei, perioada de latență dintre momentul diagnosticului inițial și descoperirea metastazelor este cuprins între 2 si 228 de luni. După apariția metastazelor, rata de supraviețuire este foarte scăzută și cuprinde o perioadă de aproximativ 10 luni, majoritatea pacienților decedând în primele 18 luni, deși au fost înregistrate și câteva cazuri de supraviețuire pe o perioadă mai lungă de timp6. Atunci când este posibil, este indicată utilizarea agoniștilor dopaminergici, deoarece pot reduce masa tumorală, însă din nefericire odată cu apariția metastazelor în sistemul nervos sau a metastazelor sistemice, posibilitățile terapeutice sunt limitate și au mai degrabă scop paliativ. Chirurgia poate fi utilă pentru ameliorarea efectului local de masă iar chimioterapia și radioterapia nu au modificat rata de supraviețuire.

Recent, un agent alchilant, numit temozolomidă, s-a dovedit eficient în cazul a 4 pacienți cu prolactinom malign, unde a redus semnificativ masa tumorală, dimensiunile metastazelor și nivelul de prolactină serică6. Alte 3 cazuri de prolactinom gigant cu progresie rapidă și neresponsiv la agoniștii dopaminergici, chirurgie și radioterapie au răspuns la temozolomidă. S-a înregistrat însă și un caz de prolactinom malign unde tratamentul cu temozolomidă nu a avut efect.

Perioada de follow up în aceste cazuri este de scurtă durată, limitată la câțiva ani, astfel încât prelungirea semnificativă a supraviețuirii nu este încă certă.

Prolactinomul din cadrul neoplaziei endocrine multiple apare la aproximativ 20% dintre pacienții cu sindrom de tip 1 (MEN-1).

Prolactinoamele ce apar în cadrul sindromului MEN-1 sunt mai mari și au un comportament mai agresiv comparativ cu cele ce se dezvolta sporadic. Strategia de tratament în prolactinoamele apărute în cadrul neoplaziei multiple nu diferă de cel utilizat în cadrul prolactinoamelor sporadice, însă pot fi necesare doze mai mari de tratament pentru a obține rezultate satisfăcătoare6.

Capitolul 4 : Agoniștii dopaminergici

4.1 Farmacocinetica și farmacodinamica

Tratamentul medicamentos, reprezentat de agoniștii dopaminergici, constituie terapia de elecție, atât pentru microadenoamele ce necesită medicație, cât și pentru macroprolactinoame/ prolactinoame gigante. Agoniștii dopaminergici inhibă secreția și sinteza prolactinei prin legarea și activarea receptorului dopaminergic D2 ( D2R) din celulele pituitare lactotrope. Receptorul dopaminergic D2 aparține clasei de receptori cuplați cu proteina G (D2 se cuplează cu proteina G ce inhiba funcția adenilatciclazei)6. Receptorii cuplați cu proteina G sunt alcătuiți din 7 segmente transmembranare, legate prin 3 anse extracelulare alături de 3 intracelulare, situsul de legare a medicamentelor fiind situat extracelular pe segmentul III transmembranar6. Receptorii dopaminergici există în 2 forme, respectiv forma lungă și forma scurtă, distincte din punct de vedere molecular, dar care derivă din aceeași genă. Forma lungă prezintă încă 29 de aminoacizi în a treia ansă intracelulara, regiune implicată în cuplarea cu proteinele G. Activarea receptorilor D2 duce la inhibarea sintezei și secreției prolactinei pe căi mediate de anumite proteine G iar Gαi2 mediază inhibarea adenilatciclazei prin intermediul receptorilor D2. Determină astfel reducerea AMPc intracelular, fiind probabil cea mai importantă cale de inhibare a transcrierii genei prolactinei6. La nivel celular, tratamentul cu agoniști dopaminergici are ca rezultat o involuție a reticulului endoplasmic și aparatului Golgi, producând astfel o reducere a dimensiunii celulelor lactotrope, rămânând controversată noțiunea de inducere a apoptozei celulare.

4.2 Cabergolina

Cabergolina este un agonist dopaminergic D2 selectiv cu o durată lungă de acțiune, ce permite administrarea o dată sau de două ori pe săptămână. Durata sa lungă de acțiune este datorată eliminării sale lente din țesutul hipofizar, afinității crescute de a se lega de receptorii dopaminergici hipofizari precum și circuitului enterohepatic. La administrarea orală, prolactina începe să scadă după aproximativ 3 ore și continuă până atinge un platou, la un interval de timp ce variază între 48-120 ore. Dozele terapeutice variază de la 0.5mg la 2mg pe săptămână, deși majoritatea pacienților au răspuns bun și rămân la doze sub 1.5mg pe săptămână. Cabergolina oferă rezultate bune în normalizarea nivelului seric de prolactina, reducerea masei tumorale și restituirea funcției gonadale. Într-un studiu realizat de J. Webster și Co. pe 459 de femei cu hiperprolactinemie de diverse cauze, împărțite într-un grup tratat cu cabergolină și un grup tratat cu bromocriptină, dintre femeile tratate cu cabergolină 83% au revenit la normoprolactinemie, 72% au avut cicluri ovulatorii și 3% au întrerupt tratamentul datorită efectelor secundare47. În grupul tratamentului cu bromocriptină 59% au revenit la normoprolactinemie, 52% au avut cicluri ovulatorii și 12% au întrerupt tratamentul datorită efectelor adverse47. În studii, 80-90% dintre pacienții ce răspund la tratamentul cu cabergolină obțin rezultate semnificative chiar din primele 3 luni, la doze mici (sub 2mg pe săptămână) și fără efecte adverse severe. Există și cazuri când pacienții ce nu au răspuns la dozele obișnuite utilizate în practică, răspund la doze mai mari. Prin modificarea dozei, cabergolina ajunge să scadă nivelul seric al prolactinei la majoritatea pacienților. Atât timp cât efectele secundare datorate dozelor crescute nu apar, se acceptă această metodă de tratament, cu încercarea de a micșora treptat doza pe viitor, precum și cu informarea pacientului asupra riscului de fibroză valvulară cardiacă. Studiile ce au analizat efectul cabergolinei pe macroprolactinoame au arătat o rată de răspuns ridicată, cu scăderea dimensiunii tumorii în aproximativ 25% din cazuri. Cele mai bune rezultate asupra dimensiunii tumorale s-au înregistrat la pacienții naivi la tratament (92% din cazuri) și doar în 38% respectiv 42% din cazurile pacienților ce au mai fost tratați cu agoniști dopaminergici sau au avut intoleranță la medicament6. Pacienții ce au prezentat anterior rezistență la tratamentul cu agoniști dopaminergici, au avut o rată de răspuns mai scăzută la tratamentul cu cabergolină, doar 30% dintre aceștia având o modificare semnificativă a dimensiunii tumorale. Efectele secundare asociate tratamentului cu cabergolină sunt asemănătoare celor raportate în cazul altor agoniști dopaminergici, însă mai puțin frecvente, nu atât de severe și de scurtă durată. Întreruperea tratamentului datorită efectelor secundare a fost raportată în mai puțin de 3-4% din pacienți. Majoritatea efectelor adverse diminuă sau dispar odată cu scăderea dozei sau după o perioadă mai lungă de tratament. Cele mai comune efecte adverse rămân greața și vărsătura urmate de cefalee și amețeala. În unele cazuri tratamentul a determinat și hipotensiune dar scăderea valorilor a fost nesemnificativa și nu a provocat simptomatologie clinică. Cabergolina și boala valvulară cardiacă au fost asociate datorită dozelor crescute de agoniști dopaminergici utilizate în tratamentul bolii Parkinson. Fenomenul a fost inițial raportat în anul 2002 în legătură cu pergolidul și apoi în 2004 pentru cabergolină. S-a raportat un risc de 3 până la 6 ori mai crescut de a dezvolta patologie valvulară la pacienții cu boala Parkinson tratați cu doze mari (3-6mg pe zi) și datorită acestor descoperiri pergolidul a fost retras de pe piața în SUA precum și în alte tari6. Deși s-au raportat câteva cazuri de boală valvulară și în cazul tratamentului cu bromocriptină, riscul pare a fi mult mai scăzut decât în cazul cabergolinei și pergolidului. Modificările apărute pe ecocardiografie constau în îngroșarea și rigidizarea valvei și cordajelor ce produc insuficiență valvulară și regurgitare. Histologic, s-a identificat proliferare fibroblastică și prezența unor depozite sub formă de plaaci pe foița valvulară. Modificările sunt asemănătoare cu cele găsite în cazul pacienților cu sindrom carcinoid, ce primesc tratament cu dexfenfluramina (Redux) și metisergid6. Toate aceste medicamente au în comun stimularea receptorilor 2B serotoninergici prezenți în valvele cardiace și esențiali pentru dezvoltarea cardiacă normală. Stimularea acestor receptori duce la activarea unor căi de stimulare a mitozei, ducând în final la aceste modificări valvulare patologice. Atât cabergolina cât și pergolidul sunt potențiali agoniști 2B serotoninergici în timp ce bromocriptina este doar un agonist parțial. O problemă pentru evaluarea acestor cazuri o reprezintă însă o rată crescută de anomalii cardiace detectate de ecografia cardiacă la indivizii “normali”. Studiile ce au urmărit evoluția pacienților tratați cu doze mici de cabergolină nu au observat o diferență semnificativă în incidenta patologiei cardiace valvulare52. Pacienții ce iau doze mici (< 2mg pe săptămână) nu au risc de a dezvolta boală cardiacă, însă este important ca aceștia să fie informați de riscul la care se supun odată cu creșterea dozelor și să fie investigați dacă apar sufluri sau alte probleme cardiace52. Pacienții ce iau doze mari de cabergolină sunt urmăriți ecocardiografic și în cazul apariției unor modificări valvulare opțiunile constau în : continuarea tratamentului sub atenta urmărire ecocardiografică pentru a detecta o posibilă evoluție, schimbarea la bromocriptină ( pentru că a demonstrat un risc mai scăzut de boală valvulară) sau tratament chirurgical dacă este posibil. În cazul pacienților ce nu răspund sau sunt intoleranți la tratamentul medicamentos, chirurgia a demonstrat conform studiilor, o normalizare a nivelului de prolactina în 62% din cazurile de microadenom și 26% din cazurile cu macroadenom. Macroadenoamele însă au o rată mai crescută de complicații în urma intervenției chirurgicale. Deși pacienții cu prolactinom și boală valvulară cardiacă reprezintă o provocare terapeutică, este important să nu alarmăm pacienții în mod excesiv despre posibilitatea unei complicații cardiace. Se recomandă însă evaluarea ecocardiografică a pacienților ce primesc doze mari de cabergolină atât înainte de inițierea terapiei cât și pe parcurs pentru a surprinde din timp eventualele modificări.

4.3 Bromocriptina

Bromocriptina este un derivat ergotic cu proprietăți de agonist pe receptorii D2 și de antagonist pe receptorii D1 dopaminergici. Este primul agonist dopaminergic introdus în practica medicală și cel mai intens studiat. Deși utilizarea sa a fost înlocuita la majoritatea pacienților cu cabergolină există cazuri speciale când utilizarea bromocriptinei este necesară (pacienții cu valvulopatie cardiacă). Comparativ cu cabergolina, bromocriptina are un timp de înjumătățire scăzut astfel încât necesită administrare de 2 sau de 3 ori pe zi. După o singură doză de 2.5mg, nivelul seric ajunge la o valoare de vârf după 3 ore și la valoarea inferioară după 7 ore. Suferă un efect de prim pasaj accentuat, 94% din doză fiind metabolizata și doar 6% din doză absorbita ajungând nemodificata în circulația sistemica. Doar componenta “nativă” este activă, metaboliții săi fiind inactivi33. Dozele terapeutice variază de la 2.5mg la 15mg pe zi, dar majoritatea pacienților au rezultate bune la doze de 7.5mg sau chiar mai mici. Studiile legate de nivelul prolactinei și reluarea menstruației au arătat că reducerea prolactinei la nivele chiar puțin mai ridicate față de limita superioară sunt suficiente pentru a obține sângerare menstruală și ovulație33. Deși reducerea în dimensiune a tumorii este mai scăzută decât în cazul cabergolinei, s-au inregistrat cazuri în care microadenoamele au dispărut complet sub tratament. Analize detaliate despre ritmul de micșorare tumorală au fost realizate în cadrul macroadenoamelor, important fiind faptul că unii pacienți prezintă o scădere rapidă a dimensiunii tumorale cu îmbunătățirea semnificativă a câmpului vizual în primele 24-72 ore și modificări imagistice încă din primele 2 săptămâni de tratament. Un studiu prospectiv demonstrat că cea mai importanta reducere în dimensiuni a tumorii a avut loc în primele 6 săptămâni, deși au existat și cazuri când primele modificări în volum s-au observat abia după o perioadă de 6 luni33. Dimensiunile scad progresiv în următoarele 6luni-1an și pot rămâne într-o scădere continuă pe o perioadă de mai mulți ani. Câmpul vizual are o evoluție paralelă cu modificările vizibile pe explorările imagistice, iar scăderea prolactinei serice indică o modificare a volumului tumoral, deoarece pacienții ce nu răspund la tratament prin scăderea valorii prolactinei nu înregistrează un răspuns nici în ceea ce privește dimensiunea tumorală. Uneori se observă o scădere a valorii prolactinei serice însoțită de o modificare tumorală redusă, astfel încât se recomandă ca odată ce a fost atins un maxim al reducerii în dimensiuni a tumorii, doza de bromocriptină să fie scăzută progresiv la doza minimă ce oferă rezultate satisfăcătoare. Efectele secundare cele mai frecvente sunt cele gastrointestinale în principal greața și vărsăturile deși au fost raportate și cazuri de hipotensiune posturală după primele doze de tratament33. Simptomele tind să apară după doza inițială sau după mărirea dozei și pot fi reduse prin adoptarea unor măsuri cum ar fi: administrarea medicamentului seara la culcare sau în timpul meselor și scăderea progresivă a dozelor. În mod obișnuit, după o perioadă de utilizare efectele secundare dispar, însă sunt și cazuri când datorită acestora este necesara întreruperea medicației sau reducerea dozei. În aceste cazuri se recomandă o reluare gradată a terapiei, cu creșterea lentă a dozelor pe viitor. Pacienții ce primesc doze mari de bromocriptină (30-75mg pe zi) pot suferi vasoconstricție periferică nedureroasă ce apare la temperaturi scăzute și afectează în principal degetele. Afecțiunile pulmonare ce apar în tratamentul cu doze foarte ridicate utilizate în tratamentul bolii Parkinson nu s-au identificat după urmărirea pacienților tratați pentru hiperprolactinemie. Alte efecte secundare ce pot surveni în timpul tratamentului cu bromocriptină includ rinoreea cu LCR, ce apare în cazul macroprolactinoamelor, mai ales atunci când încep să scadă în dimensiuni și nu mai pot acoperi complet defectul osos creat. Un studiu realizat de S.G Suliman pe 114 pacienți cu macroprolactinoame, a arătat o incidență de 8.7% a rinoreei, dintre care 2.7% sunt spontane și 6.1% apar în urma tratamentului cu agoniști dopaminergici53. Deși vindecarea defectelor se poate produce fără intervenții specifice, există uneori este necesară repararea chirurgicală, însă aparitia acestor fistule nu reprezintă un motiv pentru a întrerupe terapia cu agoniști dopaminergici.

4.4 Pergolida și quinagolida

Pergolida este un agonist dopaminergic folosit pentru eficacitatea sa în reducerea nivelului de prolactină serică. Efectele obținute prin tratamentul cu pergolidă s-au dovedit a fi echivalente tratamentului cu 50-150 μg de bromocriptina, dar administrate într-o singură priză zilnică. Există cazuri când pacienții ce nu au avut răspuns la tratamentul cu bromocriptină au avut rezultate bune cu pergolidă, înregistrând o scădere a prolactinei serice și a dimensiunii tumorale. Pergolida a fost retrasă de pe piață în SUA și în alte țări datorită efectelor negative asupra valvelor cardiace, demonstrate în studiile realizate pe pacienții cu boala Parkinson, ce primeau tratament cu doze ridicate. Quinagolida este un agonist dopaminergic nonergotic ce acționează selectiv pe receptorii D2 dopaminergici. Rezultatele obținute prin tratamentul cu quinagolidă sunt asemănătoare bromocriptinei, în ceea ce privește scăderea prolactinei și reducerea dimensiunii tumorale48. Aproximativ jumătate dintre pacienții ce nu răspund la bromocriptină, au răspuns la doze de 0.03 până la 0.06mg quinagolidă pe zi. Un studiu realizat de Di Sarno & Co pe 39 de pacienți, a pus în evidență diferențele dintre tratamentul cu cabergolină și tratamentul cu quinagolidă49. S-a început tratamentul cu quinagolidă timp de un an, apoi s-a făcut o pauză pentru o perioadă de timp egală, urmată de continuarea terapiei cu cabergolină pentru încă un an de zile. Tratamentul cu quinagolidă a dus la normalizarea prolactinei în 88% din cazurile cu macroadenoame și 100% din cazurile cu microadenoame iar tratamentul cu cabergolină a dus la normalizarea prolactinei în 88% din cazurile cu macroadenoame și 96% din cazurile cu microadenoame. Deși rezultatele precedente arată efecte asemănătoare ale terapiei cu cele 2 medicamente, D.A. De Luis a realizat un studiu pntru a determina medicamentul de elecție55. Mai precis, un grup de pacienți a primit cabergolină de 2 ori pe săptămână și un alt grup quinagolidă zilnic, timp de 12 săptămâni. S-a demonstrat astfel un control mai bun al valorilor prolactinei cu cabergolină, deși efectele asupra simptomatologiei (galactoree, amenoree, impotență) au fost apropiate. Efectele secundare sunt asemănătoare cu cele determinate de alți agoniști dopaminergici dar mai reduse ca în cazul bromocriptinei, acest medicament fiind disponibil în Europa.

4.5 Durata și retragerea tratamentului

Tratamentul cu agoniști dopaminergici este în general de lungă durată, însă în anumite cazuri, după o perioadă de menținere a valorilor și funcțiilor într-un interval de normalitate, se poate încerca o întrerupere a medicației. Durata exactă a tratamentului, ce determină un risc scăzut de recidivă, nu este standard și variază în funcție de pacient. De exemplu, studiile au demonstrat că doar un număr mic dintre pacienții tratați cu bromocriptină mențin un nivel normal de prolactină după încetarea tratamentului. Menținerea normalității în absența terapiei poate fi legată de o serie de factori, printre care se numără gradul de necroză și fibroză determinate în urma tratamentului cu agoniști dopaminergici. În principiu, decizia de a retrage o terapie e pusă în balanță cu riscul de recidivă si dezvoltare tumorală alături de posibilitatea și timpul de menținere a normoprolactinemiei, în funcție de agonistul dopaminergic utilizat. În acest sens, studiul lui Ferrari si Co. înregistrează menținerea unor valori normale a prolactinei după oprirea tratamentului cu cabergolină, în procent de 31,2% din 32 de pacienți, Muratori și Co. la 24% din 25 de pacienți iar Biswas și Co. în 31.3% din 67 de pacienți cu microadenoame6. Pacienții care au prezentat rest tumoral la întreruperea tratamentului, sau au avut diagnostic inițial de micro/macro prolactinom, au risc mai crescut de recidivă la o perioada de 5 ani decât cei fără formațiune tumorală identificată imagistic. Alți factori ce influențează rata de succes sunt: valoarea prolactinei atât inițial cât și sub tratament, vârsta , dimensiunea tumorală, durata tratamentului, tipul de medicație folosit, dozele de tratament folosite (riscul de recidivă a fost mai crescut în cazul pacienților ce primeau doze mari de cabergolină înainte de întreruperea tratmentului). Kharlip și Co. au demonstrat într-un studiu recent că riscul de recurență crește cu cât tumora restantă are dimensiuni mai mari, obținând un procentaj de recidivă de 52% dintre cei 31 de pacienți cu microadenoame și de 55% la cei 11 pacienți cu macroadenoame6. În concluzie, factorii ce influențează un rezultat bun pe termen lung cuprind: menținerea unei valori normale a prolactinei timp de cel puțin 2 ani înainte de retragerea tratamentului, utilizarea cabergolinei și nu a bromocriptinei, menținerea unei valori normale a prolactinei după cel puțin 1 an de tratament cu doza cea mai mică (0.5mg pe săptămână în cazul cabergolinei) și niciun rest tumoral vizibil pe explorările imagistice ( RMN hipofizar cu substanța de contrast). Retragerea terapiei trebuie inițiată doar atunci când medicul consideră că există o șansă de reușită, iar îndeplinirea tuturor factorilor descriși mai sus duce la rezultate favorabile în 48-76% din cazurile de microadenoame și 42-76% din cazurile de macroadenoame. Dacă exista rest tumoral, șansele scad la 48-60% în cazul microadenoamelor și la 42% în cazul macroadenoamelor, iar rata rapidă de scădere a dimensiunii tumorale în timpul tratamentului ne orientează spre o posibilă întrerupere ulterioară a medicației. Deși nu s-au realizat foarte multe studii pentru bromocriptină, datele obținute până acum demonstrează o rată de succes mai scăzută după retragerea medicației, comparativ cu rezultatele obținute în cazul cabergolinei.

4.6 Sarcina și prolactinomul

Hiperprolactinemia în cazul femeilor se asociază cu infertilitate și anovulație, probleme ce sunt tratate medicamentos cu succes în peste 90% din cazuri. Femeile cu prolactinom și funcție reproductivă normală în urma tratamentului, ce rămân însărcinate necesită investigații pentru a determina efectul sarcinii asupra evoluției prolactinomului precum și efectul agoniștilor dopaminergici asupra dezvoltării fetale (dacă sarcina nu este identificată devreme). În principiu, este recomandat ca fătul să fie expus cât mai puțin timp posibil la acțiunea agoniștilor dopaminergici. Majoritatea medicilor recomandă măsuri de contracepție în primele luni pentru a putea fi măsurat un interval intermenstrual. Astfel, femeia va ști exact când menstruația e întârziată și va lua măsurile necesare pentru investigarea unei posibile sarcini. Dacă femeia se dovedește a fi însărcinata, agonistul dopaminergic se oprește, având astfel o expunere limitată (3-4 săptămâni) a fătului la medicament. Această perioadă de expunere nu crește incidența avorturilor spontane, malformațiilor congenitale, sarcinilor ectopice, molei hidatiforme sau a coriocarcinomului. J.P Raymond a realizat un studiu pe 64 de copii, cu vârsta între 6 luni și 9 ani, ai căror mame au luat tratament cu bromocriptină doar în primele săptămâni de sarcină. Acesta a urmărit o posibilă legătură între medicație și efectele sale, însă nu a identificat afecțiuni patologice ale copiilor ce ar putea fi atribuite medicației. Cabergolina nu crește incidența patologiilor determinate de medicația cu agoniști dopaminergici atunci când este folosită în primele săptămâni de sarcină61.

Tabel 4. Efectul cabergolinei și bromocriptinei în sarcină (modificat după Prolactinoma, Chapter 15, Mary P. Gillian, Mark E. Molitch, Nortwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago,IL,USA)6.

Quinagolida determină efecte negative importante și nu este recomandată în sarcină, conform unui studiu realizat de J.Webster ce a demonstrat că din 176 de sarcini supuse la medicament, 24 au suferit avort spontan, o sarcină ectopică și un născut mort la vârsta de 31 de săptămâni. Tot în acest grup s-a înregistrat și un număr de 9 copii cu malformații congenitale ce includ sindrom Down, spina bifida, sindrom Zell-Weger, trisomia 13,cheiloschizis, malformații ale picioarelor6. Deși bromocriptina este cea mai studiată din punct de vedere al siguranței în timpul sarcinii, datele despre cabergolină nu indică efecte negative asupra dezvoltării fetale, incidența unor posibile afecțiuni fiind aproximativ egală cu cea a populației generale. Quinagolida însă, determină un număr important de afecțiuni serioase, de aceea utilizarea sa ar trebui evitată în cazul femeilor fertile ce doresc sarcini pe viitor. Post-partum, dacă este necesar, tratamentul se poate relua cu orice agonist dopaminergic. În sarcină, se produce o hiperplazie a celulelor lactotrope și o creștere a secreției de prolactină sub influența unui nivel crescut de estrogen. Studiul lui H. Dinc asupra modificărilor pituitare din timpul sarcinii și în post-partum, demonstrează o creștere a volumului hipofizar în timpul sarcinii începând cu luna a doua, atingând un vârf în prima săptămână după naștere și ajungând la dimensiuni de până la 12mm diametru63. Recomandările spun că agonistul dopaminergic trebuie oprit odată cu diagnosticul unei sarcini, de aceea la femeile cu prolactinom, mecanismele recăderii și creșterii tumorale în sarcina sunt influențate atât de nivelul crescut de estrogen, cât și de întreruperea tratamentului ce ținea sub control dezvoltarea tumorală și valorile prolactinei serice. Lebbe a urmărit imagistic (RMN), 34 de femei ce au întrerupt tratamentul cu cabergolină după ce au rămas însărcinate, prin scanări repetate între săptămânile 24 și 32 de sarcină62. Comparând rezultatele cu imaginile anterioare sarcinii, a observat că din 12 femei cu macroadenoame, 5 femei nu au prezentat modificări ale dimensiunii tumorale, 3 au avut o creștere tumorală de 5mm, 4 au avut o creștere tumorală de peste 5mm iar reducerea în dimensiuni a tumorii nu s-a produs în niciunul dintre cazurile urmărite. Din 22 de paciente cu microadenoame, 9 nu au prezentat modificări ale dimensiunii tumorale, 3 au înregistrat o scădere a dimensiunii tumorale, 8 au avut o creștere tumorală mai mică de 5mm și 2 au avut o creștere tumorală de peste 5mm. Doar 5 dintre cazurile de recidivă au necesitat reluarea tratamentului cu cabergolină datorită modificărilor chiasmatice, cu rezultate favorabile în reducerea tumorală și fără modificări asupra fătului. Banerjee în studiul său a monitorizat decursul fără probleme în evoluție a unei femei tratate cu cabergolină pe parcursul a 3 sarcini, însă utilizarea tratamentului continuu cu agoniști dopaminergici în scop preventiv în timpul sarcinii, necesită o atentă evaluare risc-beneficiu64. S-au realizat multiple studii pentru a alege cea mai bună conduită în cazul femeilor cu microadenom și hiperprolactinemie, astfel că au fost selectate 3 posibilități principale de tratament pentru obținerea fertilitatii: terapia cu agoniști dopaminergici, chirugia transsfenoidală, terapia cu agoniști dopaminergici dupa intervenție chirurgicală. Deși bromocriptina a fost terapia de elecție datorită eficacității sale în obținerea unor cicluri ovulatorii și riscului scăzut de progresie tumorală, datele obținute până în prezent indică o siguranță și o eficacitate a cabergolinei identică cu cea a bromocriptinei, având în plus o toleranță mai bună față de aceasta. Chirurgia transsfenoidală nu asigură o scădere permanentă a prolactinei și este însoțită de un risc de mortalitate și morbiditate. Tratamentul medicamentos sau chirurgical oferă rezultate pozitive in obținerea unei sarcini în aproximativ 85% din cazuri. Uneori, pacientele nu răspund la terapiile încercate și necesită tratamente adiționale pentru a facilita ovulația (clomifen) sau chiar fertilizare in vitro. Radioterapia rămâne o metodă de tratament rezervată în sarcină, deoarece riscul complicațiilor apărute în timp post-terapie este mai ridicat decât riscul de creștere tumorala în absența radioterapiei. Pacientele ce primesc terapie cu agoniști dopaminergici necesită monitorizare pe toată durata sarcinii, însă determinările prolactinei serice precum și investigațiile imagistice temporizate nu sunt întotdeauna cost-eficiente. O. Narita a demonstrat că există cazuri când nivelul prolactinei crește doar în primele 6-10 săptămâni după oprirea medicației rămânând apoi stabil, comparativ cu modificările prolactinei ce apar în timpul sarcinii la o femeie normală65.

De asemenea, explorările imagistice sunt recomandate doar în cazul pacientelor ce devin simptomatice. Dacă dezvoltarea tumorală progresează în ciuda tratamentului cu agoniști dopaminergici se recomandă tratamentul chirurgical sau nașterea înainte de termen. Pacientele cu un adenom intraselar de dimensiuni mici sau cu macroadenom extensiv inferior au ca recomandare tot terapia cu agoniști dopaminergici deoarece riscul progresiei spre complicații este asemănător cu cel al microadenoamelor.

În cazul femeilor cu macroadenoame, riscul progresiei tumorale în timpul sarcinii sub tratament medicamentos este destul de crescut ( 28%) de aceea posibilitățile de tratament sunt individualizate în funcție de caz. O metodă propusă de P.E Belchetz ar fi chirurgia transsfenoidală efectuată înainte de sarcină pentru a reduce din volumul tumorii, însă au fost cazuri când chiar și după aceasta procedură ritmul de progresie a fost unul rapid ajungând la dimensiuni tumorale mari66. După intervenția chirurgicală se recomandă un agonist dopaminergic pentru a reduce nivelul prolactinei și a face posibilă ovulația.

O altă posibilitate de tratament este reprezentată de radioterapie înaintea sarcinii și continuarea cu tratament medicamentos cu bromocriptină, însă datorită faptului că nu asigură vindecarea dar are în schimb o rată crescută de complicații post tratament (de exemplu hipopituitarismul), utilizarea acesteia rămâne rezervată.

Se poate încerca și continuarea tratamentului medicamentos pe toată durata sarcinii, atât cu bromocriptină cât și cu cabergolină dar datorită datelor insuficiente asupra unor posibile efecte asupra fătului, cel mai adesea se preferă întreruperea tratamentului atunci când diagnosticul de sarcină este sigur.

Pacientele cu macroadenom ce au primit tratament, se monitorizează atent la 1-3 luni prin verificarea câmpului vizual, RMN dacă apare simptomatologie ce ar putea indica o modificare tumorală precum și după naștere pentru a detecta o dezvoltare tumorală asimptomatică. Când apare simptomatologie datorată creșterii tumorale în timpul sarcinii, terapia medicamentoasă rămâne tratamentul de elecție, fiind cea mai sigură pentru mamă și făt, având rezultate rapide si satisfăcătoare în ceea ce privește reducerea volumului tumoral fără efecte secundare asupra fătului.

J.B Brodsky și R. Cohen-Kerem au demonstrat în studiile lor legate de tratamentul chirurgical în timpul sarcinii, o creștere a riscului de avort de 1.5 mai mare în primul trimestru și de 5 ori mai mare în al doilea trimestru, deși nu există risc de malformații congenitale asociat acestei proceduri67,68.

În concluzie, terapia indicată atunci când simptomatologia se agravează, constă în tratamentul cu agoniști dopaminergi de primă intenție, urmat ca opțiune de chirurgia transsfenoidală sau de naștere dacă sarcina este suficient de avansată.

4.7 Concluzii

Cele mai utilizate medicamente în tratamentul hiperprolactinemiei de cauză tumorală sau netumorală sunt de departe bromocriptina și cabergolina. Dupa multiple studii și din experiența clinică, cabergolina s-a dovedit a fi mai eficientă în scăderea nivelului seric de prolactină și reducerea dimensiunii tumorale, cu mai puține efecte secundare în urma tratamentului.

Rezistența la terapia cu cabergolină apare mai rar decât în cazul bromocriptinei, pacienții rezistenți la bromocriptină răspunzând bine la tratamentul cu cabergolină. În general cabergolina este tratamentul inițial de elecție, oferind șanse mai bune de remisei completă și de retragere cu succes a medicației după o perioadă de timp de la obținerea efectelor terapeutice dorite.

Pergolida și quinagolidul ca tratament inițial al pacienților cu hiperprolactinemie au dovedit a avea efecte asemănătoare cu bromocriptina, însă pergolida utilizată în doze mari a fost asociată cu un risc crescut de fibroză valvulară.

Dacă tratamentul cu agoniști dopaminergi nu dă rezultate, se poate recurge la chirurgia transsfenoidală dacă tumora este rezecabilă. Radioterapia poate fi folosită pentru controlul creșterii tumorale, însă nu oferă rezultate eficiente asupra normalizării nivelului de prolactină și are risc de complicații post tratament. Ovulația, atunci când obținerea fertilității este scopul principal, este posibilă și fără normalizarea nivelului prolactinei prin adăugarea adiționala de clomifen citrat, gonadotropine și GnRH administrat pulsatil.

În cazul microprolactinoamelor, tratamentul nu este obligatoriu dacă pacienții sunt asimptomatici, au funcție gonadală normală sau nu doresc fertilitate. Riscul de progresie al unui microadenom spre un macroadenom este de sub 5%, de aceea pentru acești pacienți este suficientă monitorizarea RMN în lipsa semnelor de modificare a volumului tumoral.

Atât femeile cât și bărbații ce prezintă hipogonadism au recomandare de tratament deoarece hipogonadismul prelungit este asociat cu un risc crescut de osteoporoză. În cazul femeilor ce nu doresc obținerea fertilității se poate opta între un agonist dopaminergic și tratamentul hormonal de substituție ( contraceptivele orale).

Există cazuri când pentru pacienți costul tratamentului de lungă durată sau ideea administrării medicației cronice îi determină să aleagă chirurgia transsfenoidală ca prima optiune. Chirurgia transsfenoidală reprezintă prima opțiune terapeutică și pentru pacienții ce nu răspund sau nu tolerează tratamentul cu agoniști dopaminergici. Radioterapia are un rol limitat în tratamentul microadenoamelor, fiind rezervată ca opțiune în cazul pacienților unde nici tratamentul medicamentos nici cel chirurgical nu au dat rezultate.

În cazul macroprolactinoamelor, terapia cu agoniști dopaminergici este recomandată ca tratament inițial, datorită eficacității sale crescute precum și a rezultatelor slabe obținute în urma chirurgiei. Aceasta poate fi practicată ulterior, daca pacienții nu răspund la tratamentul medicamentos și deși uneori este necesară pentru reducerea volumului tumoral, în rare cazuri ea este curativă, având nevoie de obicei de un agonist dopaminergic asociat pentru a putea controla eficient nivelul prolactinei.

Cabergolina este agonistul dopaminergic de elecție, datorita eficacității sale crescute și numărului scăzut de efecte secundare. Dacă pacienții necesită doze crescute de cabergolină pentru a obține rezultate satisfăcătoare, este recomandată monitorizarea ecocardiografică.

Radioterapia stereotactică este recomandată doar în cazurile când pacienții nu răspund la tratamentul medicamentos, sau tumora își continuă dezvoltarea în timpul tratamentului cu cabergolină, după o intervenție chirurgicală precedentă.

Tentativa de îndepărtare chirurgicală a tumorii restante după reducerea în dimensiuni sub terapie medicamentoasă nu se justifică din punct de vedere medical, deoarece studiile au demonstrat că excizia tumorală completă este rareori posibilă, după chirurgie fiind necesar de obicei un agonist dopaminergic pentru controlul hiperprolactinemiei.

Dacă terapia cu agoniști dopaminergici este întreruptă există riscul revenirii la dimensiunile tumorale inițiale într-un interval de timp ce variază de la zile la săptămâni. Terapia cu agoniști poate fi redusă treptat până la retragere având o șansă de reușita în menținerea rezultatelor, pacienții ce au primit minim 2 ani de tratament, ce nu au tumoră reziduală pe RMN și care au menținut valori normale ale prolactinei în timpul scăderii dozelor.

Recăderea poate fi posibilă și în cazul pacienților ce au avut rezultate bune după retragerea medicației, de aceea aceștia necesită atentă monitorizare a simptomelor, a nivelului de prolactină și imagistică RMN periodică.

Tot prin RMN se recomandă și monitorizarea pacienților ce primesc tratament cu agoniști dopaminergici, deoarece un raspuns negativ sau continuarea evoluției tumorale sub tratament, necesită excluderea unui carcinom hipofizar.

Capitolul 5. Testul la cabergolină

5.1 Materiale și metode

Cabergolina este un agonist dopaminergic D2 selectiv eficient, cu acțiune de lungă durată, însă există și cazuri când pacienții dovedesc rezistență la acest tratament, tradusă prin modificări minime ale nivelului prolactinei serice și ale reducerii dimensiunii tumorale. Testul la cabergolină încearcă să verifice dacă răspunsul după administrarea unei singure doze de cabergolină(0.5mg) poate fi folosit ca un criteriu pentru a alege o modalitate personalizată de tratament, în cazul pacienților cu hiperprolactinemie.

a) Selecția pacienților

Am selectat un număr de 53 de pacienți (20 de bărbați, 33 de femei) cu vârste cuprinse între 18 și 62 de ani și hiperprolactinemie, ce nu au primit niciodată tratament cu cabergolină, și i-am divizat în 2 grupuri distincte în funcție de investigațiile clinice și paraclinice. S-au considerat patologice, valorile prolactinei mai mari de 20ng/ml iar investigația imagistică utilizată pentru determinarea tumorilor a fost tomografia computerizată hipofizară.

b) Testul la cabergolină

O doză de 0.5mg de cabergolină a fost administrată la ora 9:00, tuturor celor 53 pacienți naivi la tratamentul cu acest agonist dopaminergic, într-un studiu prospectiv intervențional. În funcție de cauza hiperprolactinemiei au fost selectate 2 grupuri : un grup de 38 de pacienți (18 de sex masculin și 20 de sex feminin) cu prolactinom și un al doilea grup de 15 pacienți (2 de sex masculin și 13 de sex feminin) cu hiperprolactinemie de alte cauze, ce a fost folosit ca și grup control. Grupul pacienților cu prolactinom a fost evaluat prospectiv, deoarece s-a inițiat o terapie cu 2-3mg cabergolină administrată de 2 ori pe săptămână timp de cel puțin 6 luni. Această etapă secundară ne-a permis să divizăm grupul pacienților cu prolactinom în cazuri sensibile și cazuri rezistente la tratament: 31 de cazuri s-au dovedit sensibile și 7 cazuri rezistente, prin compararea rezultatelor prolactinei serice și a dimensiunilor tumorale pe imaginile CT, obținute înainte și după tratament. Testul constă în administrarea unei singure doze de cabergolină și măsurarea prolactinei serice bazale la 12h, 24h și la 48h, comparând aceste rezultate. Pentru o evaluare mai detaliată a mecanismelor, a fost dozat și nivelul cabergolinei serice utilizând spectrometria de masă.

c) Determinarea prolactinei

Măsurarea valorilor serice ale prolactinei s-a realizat utilizând teste de imunochemiluminiscență automată ( ACCESS Beckman și ACS:180 Siemens), cu un interval al valorilor normale cuprins la femei între: 3.34 – 26.72 ng/ml respectiv 2.8 – 29.2 ng/ml și la bărbați între 2.64 – 13.13 ng/ml respectiv 2.1 – 17.7 ng/ml ( pentru cele 2 aparate utilizate) și o sensibilitate de 0.25ng/ml respectiv 0.30ng/ml. Metodele imunologice pot măsura valori ale prolactinei serice de până la 200ng/ml. Pentru probele ce au depășit această valoare s-au folosit metode de diluție 1:10, 1:50, 1:100, pentru a evita efectul Hook.

d) Spectrometria de masă

Pentru a determina nivelul seric al cabergolinei după administrare, s-a utilizat o metodă de spectrometrie de masă, mai precis sistemul de analiză HPLC-MS în tandem.

Spectrometrul de masă : Applied Biosystems Sciex, modelul API 4000 cu analizator de masă triplu-quadrupol, echipat cu sursă de ioni prin electrospray (Applied Biosystems model “turboionspray”), ce funcționează în modul ioni pozitivi. Sistemul conține o pompă Agilent 1200 și un sistem de autoprelevare a probelor CTCpal.

Figura 11. Spectrometria de masă ( modificat de pe http://www.icmpp.ro/intranet/Prezentari/HPLC_MSD/)70.

Sistemul HPLC: cromatograful de lichide separă, dozează și identifică substanțele. S-a utilizat cromatografia în fază inversa cu: faza staționară (“bonded phase”) Discovery HSF 5 (50×2.1 mm, cu particule de 5μm), flux izocratic ( compoziția fazei mobile rămâne constantă în timpul rulării), rata fluxului de 0.7ml/minut, faza mobilă reprezentată de acetonitril/ acetat de amoniu 0.05 M (70/30, v/v; pH 5).

Pentru obținerea și prelucrarea datelor s-a utilizat un computer Dell cu sistemul de operare Windows Xp și programul de analiză Analyst 1.4.2 de la Applied Biosystems-Sciex.

Metoda : Standard intern – nicergolină (1 pg / ml în metanol).

Puncte de calibrare: 0; 1; 10; 100; 1000 pg / ml cabergolină.A fost efectuată o calibrare cantitativă cu fiecare lot de probe.

Aceste rezultate au fost utilizate împreună cu intensitățile tranzitiilor standardului intern pentru a calcula concentrațiile de cabergolină din probe.

Probele de extracție: 0.150 0,1M ml borax (pH 9), 2 ml diclorometan / hexan 75/25 (v / v); resuspendate în 0,1 ml de acetonitril / amoniu acetat 0,05M de 70/30 (v / v), pH 5.

Sensibilitate – 1 pg / ml, semnal liniar.

Figura 12. Spectrometrul de masă.

5.2 Prelucrarea și analiza datelor

Pentru prelucrarea datelor și reprezentările grafice am folosit programul de analiză statistică “Statistical Package for the Social Sciences” : SPSS 20. Programul SPSS permite pregătirea, planificarea și prelucrarea statistică a datelor, organizarea rapoartelor și prezentarea rezultatelor obținute. Pentru analiza statistică am folosit o bază de date alcătuită dintr-un eșantion de 53 de pacienți, 33 de sex feminin și 20 de sex masculin, cu vârste cuprinse între 18 și 62 de ani. Statistica descriptivă cuprinde câteva noțiuni specifice ce urmează a fi descrise pe scurt și anume : punctul situat la jumătatea seriei de date reprezentat de “mediană”, importantă deoarece în stânga și în dreapta ei se afla o proporție egală din totalul datelor ( 50% la stânga, 50% la dreapta)69. Pentru variabilitatea datelor am folosit noțiunea de abatere standard. Media și mediana nu au aceeași semnificație și deseori nu corespund. Dacă media și mediana ar fi egale ar semnifica o simetrie în distribuție ceea ce se poate întâmpla doar în cazurile unei distribuții normale din punct de vedere teoretic. Am folosit coeficientul de asimetrie și coeficientul de boltire pentru a analiza diferențele dintre distribuția analizată și cea normală. Coeficientul Skewness sau coeficientul de asimetrie, ne arată deplasarea spre stânga sau spre dreapta a curbei de distribuție normală. Mai precis, ne arată cât de mare este depărtarea dintre medie și mediană și cât de depărtată de mijloc este curba de distribuție normală69. Coeficientul Kurtosis sau coeficientul de boltire, măsoară înălțimea curbei de distribuție în comparație cu înălțimea celei normale, putând rezulta distribuții cu înălțime crescută numite leptokurtice sau, la capătul opus, distribuții platikutice69.

Metoda ANOVA One-Way

Metoda ANOVA One-Way se folosește când variabila independentă este nominală sau ordinală cu cel puțin 3 categorii și echivalează testul t folosit pentru eșantioanele independente. Folosind această metodă testam diferențele dintre mediile a cel puțin trei grupuri independente și pentru design-ul intergupuri verificăm efectul pe care o variabilă independentă îl are asupra unei variabile dependente. Testând egalitatea dintre minimum 3 grupe (medii), ANOVA extinde dar și combină testele t și chi-patrat. Testăm astfel legătura dintre o variabilă calitativă (cu grupuri independente drep valori) și una metrică (calculandu-i media)69. În analiza cauzală ANOVA, variabila calitativă reprezintă variabila cauză iar variabila metrică reprezintă de fapt variabila efect. Deoarece testul ANOVA nu aduce informații despre sursa variației mediilor și nici informații despre variația mediilor în grupuri luate câte două, se preferă utilizarea comparațiilor multiple prin testele „post-hoc”. Bonferroni este un test post hoc extrem de flexibil, des utilizat datorită modului simplu de calcul și compatibilității cu o gamă variată de teste statistice și nu doar testul ANOVA69.

Populația investigată

Studiul de față a luat în calcul un eșantion de 53 de pacienți naivi la tratamentul cu cabergolină , care a fost împărțit în 2 grupuri, în funcție de cauza hiperprolactinemiei: 1 grup de 38 pacienți cu hiperprolactinemie de cauză tumorală (prolactinom, în principal) și un alt grup de 15 pacienți cu hiperprolactinemie de altă cauză, pe care l-am folosit ca grup control.

Caracteristicile descriptive ale eșantionului sunt prezentate mai jos:

Grupul 1 – pacienți cu hiperprolactinemie de cauză tumorală

Analizând grupul pacienților cu hiperprolactinemie de cauza tumorală în funcție de valorile de bază ale prolactinei, se constată că nivelul mediu obținut este de 2945,84.

Rezultatele se abat de la medie în plus sau în minus cu 4967,25.Observăm că avem o curbă asimetrică pozitiv, înclinată spre stânga (Coeficientul de asimetrie Skewness 2,304), cu mai multe valori extreme spre dreapta și leptokurtică (Coeficientul de boltire 4,760), mai ascuțită decât o distribuție normală, având mai multe valori concentrate în jurul mediei.

Figura 14. Hiperprolactinemia de cauză tumorală în funcție de valorile PRL Bază.

Nivelul prolactinei la 12 ore ia valori cuprinse între 29,46 și 8584. Valoarea medie este de 1273,50. Observăm că avem o curbă asimetrică pozitiv, înclinată spre stânga (Coeficientul de asimetrie Skewness 2,291) și leptokurtică (Coeficientul de boltire 4,791), mai ascuțită decât o distribuție normală, având mai multe valori concentrate în jurul mediei.

Figura 15. Hiperprolactinemia de cauză tumorală în funcție de valorile PRL la 12h

Analizând eșantionul în funcție de nivelul PRL la 24 de ore, se constată că valoarea medie este de 1186,53. Rezultatele se abat de la medie în plus sau în minus cu 2416,19.

Boltirea = 7.100, ceea ce indică o distribuție leptokurtică. Coeficientul de asimetrie (2,828), arată o distribuție înclinată spre stânga, cu mai multe valori extreme spre dreapta.

Figura 16. Hiperprolactinemia de cauză tumorală în funcție de valorile PRL la 24h.

Valoarea medie în ceea ce privește nivelul PRL la 48 de ore se situează la 980,49. Analizând distribuția valorilor, se observă că acestea se abat de la medie în plus sau în minus cu 2141,51. Coeficientul de asimetrie (3,158) ne arată o distribuție înclinată spre stânga, cu mai multe valori extreme spre dreapta. Indicatorul de boltire (Kurtosis=9,547) ne indică o distribuție leptokurtică.

Figura 17. Hiperprolactinemia de cauză tumorală în funcție de valorile PRL la 48h.

Prin analiza grupului pacienților cu hiperprolactinemie de cauza tumorală în ceea ce privește nivelul cabergolinei la 12 ore, se constată că aceasta are o medie de 9,62.

Rezultatele se abat de la medie în plus sau în minus cu 6,35.

Boltirea = 5,064, ceea ce indică o distribuție leptokurtică, mai ascuțită decât o distribuție normală, cu mai multe valori concentrate în jurul mediei. Coeficientul de asimetrie (2,107), arată o distribuție înclinată spre stânga, având mai multe valori extreme spre dreapta.

Valoarea minimă constatată a fost de 3.535, în timp ce valoarea maximă a fost de 25,053.

Figura 18. Hiperprolactinemia de cauză tumorală în funcție de valorile Cab la 12h.

Analizând grupul în funcție de nivelul cabergolinei la 24 de ore, se constată că media obținută a fost de 117,35, datorată în principal unui caz înregistrat cu un nivel de 1120,30.

Nivelul cabergolinei la 24 de ore se abate de la valoarea medie în plus sau în minus cu 352,41.

Boltirea = 9.997, ceea ce indică o distribuție puternic leptokurtică. Coeficientul de asimetrie egal cu 3.162, arată o curbă asimetrică pozitiv, înclinată spre stânga, cu mai multe valori extreme spre dreapta.

Figura 19. Hiperprolactinemia de cauză tumorală în funcție de valorile Cab la 24h.

Valoarea medie în ceea ce privește nivelul cabergolinei la 48 de ore se situează la valoarea de 4,58.

Analizând distribuția valorilor, se observă că acestea se abat de la medie în plus sau în minus cu 3,65.

Coeficientul de asimetrie (-0,677) ne arată o distribuție înclinată spre dreapta, cu mai multe valori extreme spre stânga. Indicatorul de boltire (Kurtosis=-0,627) ne indică o distribuție platikurtică, mai plată decât o distribuție normală, cu valori dispersate pe un interval mai mare în jurul mediei.

Figura 20. Hiperprolactinemia de cauză tumorală în funcție de valorile Cab la 48h.

Tabelul 6. Valorile cabergolinei.

În ceea ce privește sensibilitatea pacienților cu prolactinom, majoritatea subiecților (81,6%) au manifestat sensibilitate, în timp ce restul de 18,4% au manifestat rezistență.

Tabelul 7. Sensibili/Rezistenți cu Prolactinom.

Grupul 2 – pacienți cu hiperprolactinemie de altă cauză

Analizând grupul pacienților cu hiperprolactinemie de altă cauză în funcție de valorile de bază ale prolactinei, se constată că nivelul mediu obținut este de 68,36.

Rezultatele se abat de la medie în plus sau în minus cu 49,40.

Observăm că avem o curbă asimetrică pozitiv, înclinată spre stânga (Coeficientul de asimetrie Skewness 0,884), cu mai multe valori extreme spre dreapta si platikurtică (Coeficientul de boltire -0,030), ușor mai plată decât o distribuție normală, având valori dispersate pe un interval mai mare în jurul mediei.

Figura 22.Hiperprolactinemia de altă cauză în funcție de valorile PRL Bază.

Nivelul PRL la 12 ore ia valori cuprinse între 2,68 și 123,64. Valoarea medie este de 28,08.

Observăm că avem o curbă asimetrică pozitiv, înclinată spre stânga (Coeficientul de asimetrie Skewness 2,114) și leptokurtică (Coeficientul de boltire 4,731), mai ascuțită decât o distribuție normală, având mai multe valori concentrate în jurul mediei.

Figura 23. Hiperprolactinemia de altă cauză în funcție de valorile PRL la 12h.

Analizând eșantionul în funcție de nivelul PRL la 24 de ore, se constată că valoarea medie este de 25,88.

Rezultatele se abat de la medie în plus sau în minus cu 34,85.

Boltirea = 6.168, ceea ce indică o distribuție leptokurtică. Coeficientul de asimetrie (2,382), arată o distribuție înclinată spre stânga, cu mai multe valori extreme spre dreapta

Figura 24. Hiperprolactinemia de altă cauză în funcție de valorile PRL la 24h.

Valoarea medie în ceea ce privește nivelul PRL la 48 de ore se situează la 22,35. Analizând distribuția valorilor, se observă că acestea se abat de la medie în plus sau în minus cu 33,02. Coeficientul de asimetrie (2,008) ne arată o distribuție înclinată spre stânga, cu mai multe valori extreme spre dreapta. Indicatorul de boltire (Kurtosis=3,361) ne indică o distribuție leptokurtică.

Figura 25. Hiperprolactinemia de altă cauză în funcție de valorile PRL la 48h.

Tabelul 8.Hiperprolactinemia de altă cauză.

Prin analiza grupului pacienților cu hiperprolactinemie de altă cauză în ceea ce privește nivelul cabergolinei la 12 ore, se constată că aceasta are o medie de 9,12.

Rezultatele se abat de la medie în plus sau în minus cu 4,48.

Coeficientul de asimetrie (1,73), arată o distribuție înclinată spre stânga, având mai multe valori extreme spre dreapta.

Valoarea minimă constatată a fost de 6.46, în timp ce valoarea maximă a fost de 14,30.

Figura 26. Hiperprolactinemia de altă cauză în funcție de calorile Cab la 12h.

Analizând grupul în funcție de nivelul cabergolinei la 24 de ore, se constată că media obținută a fost de 8.02.

Nivelul cabergolinei la 24 de ore se abate de la valoarea medie în plus sau în minus cu 2,90.

Coeficientul de asimetrie egal cu 0,834, arată o curbă asimetrică pozitiv, înclinată ușor spre stânga, cu mai multe valori extreme spre dreapta.

Figura 27. Hiperprolactinemia de altă cauză în funcție de valorile Cab la 24h.

Valoarea medie în ceea ce privește nivelul cabergolinei la 48 de ore se situează la valoarea de 5,21. Analizând distribuția valorilor, se observă că acestea se abat de la medie în plus sau în minus cu 2,06. Coeficientul de asimetrie (-0,677) ne arată o distribuție înclinată spre dreapta, cu mai multe valori extreme spre stânga.

Figura 28. Hiperprolactinemia de altă cauză în funcție de valorile Cab la 48h.

Tabelul 9.Valorile Cab în hiperprolactinemia de altă cauză.

Verificarea relației dintre sensibilitatea pe termen lung la tratamentul cu cabergolină și scăderea/creșterea prolactinei la 12 ore de la administrarea cabergolinei

Pentru a face o comparație a procentului de scădere/creștere a nivelului prolactinei la 12 ore de la administrarea cabergolinei între cele 3 grupuri studiate (al celor sensibili, al celor rezistenți și al celor din grupul de control) am folosit analiza de varianță ANOVA One-Way.

Rezultatul a arătat că există o diferență semnificativă statistic între cele trei grupuri în ceea ce privește procentul de scădere a nivelul prolactinei la 12 ore (F=13,186; p(sig.)<0,001).

Astfel, în cadrul grupului dovedit sensibil procentul mediu de scădere a nivelului prolactinei la 12 ore de la administrarea cabergolinei a fost de -55,95%, în cadrul grupului dovedit rezistent procentul mediu al scăderii nivelului prolactinei la 12 ore a fost de -11,45%, în timp ce la persoanele din grupul de control scăderea medie procentuală a fost de -61,58%.

Pentru a verifica între care dintre cele trei grupuri sunt semnificative diferențele, am aplicat testul post hoc Bonferroni. Rezultatele obținute au evidențiat existența unor diferențe semnificative între indivizii din grupul celor rezistenți, pe de o parte, și grupurile celor sensibili și a celui de control, pe de altă parte, în ceea ce privește nivelul scăderii procentuale a PRL la 12 ore. Scăderea procentuală a nivelului prolactinei la 12 ore de la administrarea cabergolinei a fost semnificativ mai mică în cazul grupului celor rezistenți față de celelalte două grupuri.

Tabelul 10. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 12 ore

Tabelul 11. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 12 ore.

Tabelul 12. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 12 ore.

Tabelul 13. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 12 ore.

Figura 29.Media scăderii procentuale a PRL la 12h.

Verificarea relației dintre sensibilitatea pe termen lung la tratamentul cu cabergolină și scăderea/creșterea prolactinei la 24 ore de la administrarea cabergolinei

La 24 de ore de la administrarea cabergolinei, scăderile procentuale medii ale nivelului prolactinei pentru fiecare grup este diferită. Valorile medii, maxime și minime ale scăderii nivelului prolactinei pentru fiecare grup în parte sunt prezentate în tabelul următor.

Tabelul 14. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 24 de ore.

Analiza One Way Anova a arătat că diferența privind scăderea procentuală a nivelului mediu al prolactinei la 24 de ore este semnificativă statistic între cele trei grupuri [F=6,771 (8518,77; 31454,31), p=0,002].

Comparațiile multiple între grupuri arată că diferența este semnificativă statistic între grupul celor rezistenți, pe de o parte, și grupul sensibil și cel de control, pe de altă parte. Între acestea din urmă două grupuri diferența între scăderile procentuale ale nivelului mediu al prolactinei nu sunt semnificative.

Putem afirma, astfel, că scăderea procentuală a nivelului prolactinei la 24 de ore de la administrarea cabergolinei la subiecții din grupul rezistent a fost semnificativ mai mică decât în cazul subiecților din celelalte două grupuri.

Tabelul 15. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 24 de ore.

Tabelul 16. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 24 de ore.

Tabelul 17. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 24 de ore.

Figura 30. Media scăderii procentuale a PRL la 24h.

Verificarea relației dintre sensibilitatea pe termen lung la tratamentul cu cabergolină și scăderea/creșterea prolactinei la 48 ore de la administrarea cabergolinei

Rezultatele analizei One Way Anova (F=12.893, p<0,001) confirmă existența unei diferențe semnificative statistic între scăderile nivelului prolactinei la 48 de ore de la administrarea cabergolinei între cele trei grupuri studiate.

Comparațiile multiple între grupuri arată că diferența este semnificativă statistic între grupul celor rezistenți, pe de o parte, și grupul sensibil și cel de control, pe de altă parte. Între aceste din urmă două grupuri diferențele între scăderile procentuale ale nivelului mediu al prolactinei la 48 de ore nu sunt semnificative.

Scăderea procentuală a nivelului prolactinei la 48 de ore de la administrarea cabergolinei la subiecții din grupul rezistent a fost semnificativ mai mică decât în cazul subiecților din celelalte două grupuri.

Tabelul 18. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 48 de ore.

Tabelul 19. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 48 de ore.

Tabelul 20. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 48 de ore.

Tabelul 21. Scăderea/creșterea procentuală a PRL la 48 de ore.

Figura 31. Media scăderii procentuale a PRL la 48h.

Verificarea relației dintre sensibilitatea pe termen lung la tratamentul cu cabergolină și scăderea/creșterea cabergolinei la 24 ore de la administrarea ei

Nivelurile medii ale scăderilor procentuale în cadrul valorilor cabergolinei la 24 ore de la administrare nu diferă semnificativ între grupurile studiate, după cum o arată și analiza Anova One-Way [F=4,154 (2270,42; 2459,71), p=0,053]. Deși scăderea procentuală a nivelului mediu al cabergolinei la 24 ore de la administrare este mai mică în cazul grupului de control (-8,11%) față de grupul sensibil (-39,68%) și față de grupul rezistent (-40,27%), rezultatul comparației multiple nu arată că diferența ar fi semnificativă statistic.

Tabelul 22. Scăderea/creșterea procentuală a cabergolinei la 24 de ore.

Tabelul 23. Scăderea/creșterea procentuală a cabergolinei la 24 de ore.

Tabelul 24. Scăderea/creșterea procentuală a cabergolinei la 24 de ore.

Tabelul 25. Scăderea/creșterea procentuală a cabergolinei la 24 de ore.

Figura 32. Media scăderii procentuale a Cab la 24h.

Verificarea relației dintre sensibilitatea pe termen lung la tratamentul cu cabergolină și scăderea/creșterea cabergolinei la 48 ore de la administrarea ei

Tabelul Date descriptive prezintă numărul de subiecți, nivelul mediu al scăderii cabergolinei la 48 de la administrare, deviația standard și eroarea standard, alături de limitele intervalului de încredere a mediei pentru fiecare dintre cele trei grupuri. Grupul celor sensibili a înregistrat o scădere medie a nivelului cabergolinei la 48 de ore de la administrare de -51,47%, la grupul celor rezistenți nivelul mediu al scăderii a fost de -68,86%, în timp ce în cazul grupului de control scăderea medie a fost de -38,60%.

Analiza de varianță unifactorială (ANOVA) a relevat lipsa unei diferențe semnificative între aceste medii, F(2, 22) = 1,227; p=0,338.

Comparațiile multiple arată și ele lipsa unor diferențe semnificative ale scăderii nivelului cabergolinei la 48 de la administrare între cele trei grupuri.

Tabelul 26. Scăderea/creșterea procentuală a cabergolinei la 48 de ore.

Tabelul 27. Scăderea/creșterea procentuală a cabergolinei la 48 de ore.

Tabelul 28. Scăderea/creșterea procentuală a cabergolinei la 48 de ore.

Tabelul 29. Scăderea/creșterea procentuală a cabergolinei la 48 de ore.

Figura 33. Media scăderii procentuale a Cab la 48h.

5.3 Rezultate

Pentru atingerea obiectivelor cercetării, au fost utilizate date culese de la un număr de 53 de subiecți cu hiperprolactinemie.

Am folosit câteva instrumente statistice, și anume: analiza statistică descriptivă, metoda ANOVA One-Way și testul post-hoc Bonferroni.

Rezultatele obținute ne-au ajutat să concluzionăm următoarele:

există o diferență semnificativă statistic între cele trei grupuri (cel sensibil la cabergolină, cel rezistent la cabergolină și cel de control) în ceea ce privește procentul de scădere al nivelului prolactinei la 12 ore. Astfel, în cadrul grupului dovedit sensibil procentul mediu de scădere a nivelului prolactinei la 12 ore de la administrarea cabergolinei a fost de -55,95%, în cadrul grupului dovedit rezistent procentul mediu al scăderii nivelului prolactinei la 12 ore a fost de -11,45%, în timp ce la persoanele din grupul de control scăderea medie procentuală a fost de -61,58%. Rezultatele comparațiilor multiple au evidențiat existența unor diferențe semnificative între indivizii din grupul celor rezistenți, pe de o parte, și grupurile celor sensibili și a celui de control, pe de altă parte, în ceea ce privește nivelul scăderii procentuale a prolactinei la 12 ore. Scăderea procentuală a nivelului prolactinei la 12 ore de la administrarea cabergolinei a fost semnificativ mai mică în cazul grupului celor rezistenți față de celelalte două grupuri;

la 24 de ore de la administrarea cabergolinei, scăderile procentuale medii ale nivelului prolactinei pentru fiecare grup este diferită. Analiza One Way Anova a arătat că diferența privind scăderea procentuală a nivelului mediu a prolactinei la 24 de ore este semnificativă statistic între cele trei grupuri. Comparațiile multiple între grupuri arată că diferența este semnificativă statistic între grupul celor rezistenți, pe de o parte, și grupul sensibil și cel de control, pe de altă parte. Între aceste din urmă două grupuri diferența între scăderile procentuale ale nivelului mediu al prolactinei nu sunt semnificative. Putem afirma, astfel, că scăderea procentuală a nivelului prolactinei la 24 de ore de la administrarea cabergolinei la subiecții din grupul rezistent a fost semnificativ mai mică decât în cazul subiecților din celelalte două grupuri;

rezultatele analizei One Way Anova (F=12.893, p<0,001) confirmă existența unei diferențe semnificative statistic între scăderile nivelului prolactinei la 48 de ore de la administrarea cabergolinei între cele trei grupuri studiate. Comparațiile multiple între grupuri arată că diferența este semnificativă statistic între grupul celor rezistenți și grupul celor sensibili împreuna cu grupul control. Între ultimile două grupuri diferența între scăderile procentuale ale nivelului mediu al prolactinei la 48 de ore nu sunt semnificative. Scăderea procentuală a nivelului prolactinei la 48 de ore de la administrarea cabergolinei la subiecții din grupul rezistent a fost semnificativ mai mică decât în cazul subiecților din celelalte două grupuri;

nivelurile medii ale scăderilor procentuale ale nivelului cabergolinei la 24 ore de la administrare nu diferă semnificativ între diferitele grupuri studiate, după cum o arată și analiza Anova One-Way. Deși scăderea procentuală a nivelului mediu al cabergolinei la 24 ore de la administrare este mai mică în cazul grupului de control (-8,11%) față de grupul sensibil (-39,68%) și față de grupul rezistent (-40,27%), rezultatul comparației multiple nu arată că diferența ar fi semnificativă statistic;

grupul celor sensibili a înregistrat o scădere medie a nivelului cabergolinei la 48 de ore de la administrare de -51,47%, la grupul celor rezistenți nivelul mediu al scăderii a fost de -68,86%, în timp ce în cazul grupului de control scăderea medie a fost de -38,60%. Analiza de varianță unifactorială a relevat lipsa unei diferențe semnificative între aceste medii. Comparațiile multiple arată și ele lipsa unor diferențe semnificative ale scăderii nivelului cabergolinei la 48 de la administrare între cele trei grupuri.

5.4 Prezentări de caz

Cazul nr.1

Pacient în vârstă de 28 ani se prezintă la spital pentru diminuarea câmpului vizual, inițial la nivelul ochiului stâng, apoi progresiv cu afectarea marcată a câmpului vizual bilateral, tulburări ale dinamicii sexuale și astenie fizică marcată, debutate în urmă cu câteva luni. La examenul RMN se evidențiază o tumoră hipofizară cu extensie supraselară și dimensiuni de 2.4/2.6/1.8 cm. Consultul oftalmologic constată o hemianopsie bitemporală. Investigațiile de laborator arată un nivel al prolactinei serice extrem de ridicat având o valoare a PRL= 4712.23 ng/mL (N 3.34- 19.4), TSH= 1,2 µUI/mL (N 0.5-4.5), T4= 6,2 µg/dL (N 5.13-14.1), astenospermie la spermogramă.

Se efectuează testul la Cabergolină cu următoarele rezultate:

Începe tratament cu Dostinex 2mg/sapt iar după o lună de tratament valoarea PRL = 121,92ng/ml, câmpul vizual se îmbunătățește semnificativ, iar astenia fizică dispare. După 6 luni de tratament doza se scade la 1mg/săptămână. La urmărirea timp de 24 luni s-au înregistrat următoarele date:

Valorile prolactinei :

Imaginile CT:

Tabelul 31. Evoluția imaginilor CT

La ultima internare: PRL= 26,79 ng/ml –confirmă supresia tumorală la 1,5 ani de la oprirea CBG, FSH= 1,68 mUI/mL(N 1.27-19.26), LH= 0,37 mUI/mL( N 1.24-8.62), testosteron= 1,01 ng/mL(N 1.75-7.81). Se confirmă insuficiența hipofizară pe linie gonadotropă.

Concluzii: Pacient cu macroprolactinom, responsiv ca valori ale prolactinei și ale dimensiunii tumorale la tratament, în prezent la 1.5 ani de la oprirea tratamentului cu cabergolină. Prezintă valori normale ale prolactinei și CT hipofizar cu aspect de empty sella, fără resturi tumorale. Asociază insuficiență hipofizară pe linie gonadotropă pentru care se recomandă tratament.

Cazul nr.2

Pacient în vârsta de 65 ani, diagnosticat cu macroprolactinom în anul 1999, operat TF (1999), în tratament cu Bromocriptină 20mg/zi pana în 2001, din 2001 5mg/zi Bromocriptină, ulterior în tratament cu Dostinex.

Istoric

– investigațiile de laborator arată un nivel al prolactinei crescut având o valoare de 531,7ng/dl.

– 1999 : Examen CT: șa turcică mărită global și planșeu distrus în totalitate. Comunicare cu sinusul sfenoid și lama patrulateră lezată aproape complet. Masa tumorală hipofizară se extinde infra și supraselar.

Posterior se extinde până la nivelul trunchiului arterei bazilare. Formațiunea are dimensiuni de 4,4/3,5cm. Sistemul ventricular are dimensiuni la limita superioară a normalului și este situat pe linie mediană.

Se intervine transfrontal.

– imediat postoperator urmează tratament cu Prednison 5mg si Euthyrox 100g, bromocriptină 20 mg/zi. Ex IHC: secreție de PRL și FSH.

– la 24 luni postoperator: pe parcursul internării se întrerupe tratamentul cu bromocriptină pentru dozarea prolactinei la 4 zile de la oprirea medicației: 6,63ng/ml. După externare urmează tratament cu doza de 5 mg bromocriptină /zi.

La prezentare (2011) :

Dozări hormonale: TSH=1,8 UI/ml, fT4= 7,4 pmol/l (valoare scăzută normal= 9-19 pmoli/l), T3=105 ng/dl (valoare normală), cortizol bază= 2,35 g/dl, FSH=0,46 mUI/ml, Testosteron=0,18 ng/ml (indică panhipopituitarism), Prolactina=360 ng/ml.

Test la Dostinex: Rezultatele sugerează rezistență la cabergolină

Tabelul 32. Testul la cabergolină

CT regiune hipotalamo-hipofizară: Șaua turceasca este mărită global cu planșeul adâncit iar lama patrulateră verticalizată și subțiată bazal. Prezintă un rest tumoral hipofizar în jumătatea posterioară cu diametre de 23 mm transversal și 14 mm vertical.

Tija pituitară cu calibru normal prezintă traiect oblic spre dreapta. Sistemul ventricular este situat pe linia mediană și are dimensiuni la limita superioară a normalului.

Concluzii: Rest tumoral hipofizar parțial necrozat.

Se inițiază tratament cu cabergolină 3mg pe săptămână. La urmărirea în timp se înregistrează următoarele valori :

Imaginile CT:

Tabelul 33. Imagini CT

Ultimul CT hipotalamo-hipofizar efectuat evidențiază:

Șaua turcească mărită global are planșeul coborât . Masa tumorală hipofizară necrozată parțial, cu diametrul transversal de aproximativ 26 mm și diametrul vertical de 13 mm. Tija pituitară este efilată și deviată spre dreapta. Sinusurile cavernoase și chiasma optică au aspect normal CT. Sistemul ventricular este situat pe linia mediană și are dimensiuni normale.

Concluzii: Pacient cu macroprolactinom operat transfrontal (1999), tratat cu agoniști dopaminergici (bromocriptină și cabergolină) prezintă rezistență la tratament și rest tumoral în progresie demonstrată de examinarile CT.

Testul la cabergolină

Se observă o absorbție inițială a cabergolinei mai crescută în cadrul cazului sensibil.

5.5 Discuții și probleme

Tratamentul medicamentos s-a dovedit a fi cea mai eficientă metodă atât în cadrul tumorilor cât și în hiperprolactinemia de alte cauze. Modalitatea și durata tratamentului reprezintă noțiuni ce pot fi orientate prin personalizarea tratamentului pentru un maxim de eficiență, însă problema reală rămân pacienții ce s-au dovedit rezistenți la tratamentul cu agoniști dopaminergici. Dacă noțiunile de rezistență și sensibilitate reprezintă cu adevărat probleme reale sau dacă există alte mecanisme ce fac diferența între pacienți, (cum ar fi lipsa absorbției sau alte elemente cu substrat genetic ce țin de fiecare individ în parte), nu știm încă exact. Lipsa răspunsului precum și diferențele de răspuns, rămân încă subiecte de cercetare în speranța identificării unei soluții pentru tratarea cu succes a tuturor pacienților.

Comparând nivelul cabergolinei obținut la scurt timp după administrare, observam o valoare inițială mai crescută în cazul prolactinoamelor sensibile la tratament. Rata de scădere a nivelului de cabergolină la 24h respectiv 48h nu diferă semnificativ între cele 2 grupuri. Ar putea fi necesare studii ulterioare pentru verificarea relației dintre absorbția inițială a cabergolinei și diferența de răspuns.

Rezistența la tratamentul cu agoniști dopaminergici

Adenoamele hipofizare răspund diferit la tratamentul cu agoniști dopaminergici putând varia de la un răspuns complet la rezistență totală, iar un pacient ce prezintă rezistență la un anumit agonist dopaminergic poate răspunde foarte bine la tratamentul cu un medicament diferit. Prin urmare, dacă un pacient nu răspunde la tratamentul cu un medicament, nu înseamnă că prezintă rezistență la toți agoniștii dopaminergici. Foarte rar, pacienții ce răspund inițial la terapie, devin rezistenți după o perioada de timp.

Dacă totuși apare rezistență după o perioadă inițială de răspuns trebuie luată în considerare noncomplianța, transformarea într-un carcinom hipofizar sau alte cauze ce ar putea determina acest efect ( tratamentul de substituție hormonală).

Noțiunea de rezistență la agoniștii dopaminergici trebuie diferențiata de cea de intoleranță la tratament (efectele secundare datorate medicației împiedica realizarea efectului dorit). Cum definim de fapt rezistența la tratament ?

Rezistența la agoniștii dopaminergici se traduce în literatură prin câteva elemente definitorii și anume : eșecul de a normaliza valoarea prolactinei serice, eșecul de a reduce nivelul prolactinei serice suficient de mult pentru a obține ovulația sau eșecul reducerii valorii prolactinei cu cel puțin 50%6.

O problemă o reprezintă și faptul că nu există încă o doză standard de tratament, în funcție de administrarea căreia să fie pus diagnosticul de sensibil sau rezistent. De aceea, clasificarea anumitor pacienți drept responsivi sau rezistenți depinde de dozele de tratament utilizate și de ritmul de administrare stabilit de fiecare medic în parte.

Rezistența la tratament se traduce și prin lipsa/efectul scăzut asupra reducerii dimensiunilor tumorale. Și în acest caz, au fost descrise clasificări legate de procentul de reducere a dimensiunilor tumorale: de la 80%, 75%, 50%, 25%, 10% până la absența unei modificări6.

În practică, se pune diagnosticul de rezistență la agoniștii dopaminergici atunci când în urma tratamentului dimensiunea tumorală nu scade cu cel puțin 50%.

Mecanismele rezistenței la agoniștii dopaminergici

Agoniștii dopaminergici inhibă secreția prolactinei prin legarea și activarea receptorilor D2 dopaminergici din celulele lactotrope hipofizare. Receptorul D2 dopaminergic are 2 izoforme, respectiv o forma lungă și o forma scurtă, cea lungă avand în plus 29 de aminoacizi în regiunea responsabilă de cuplarea cu proteinele G. Existența acestor izoforme poate fi implicată în mecanismul producerii rezistenței la medicație.

Mecanismele moleculare implicate în rezistența la agoniștii dopaminergici nu sunt încă pe deplin cunoscute, însă cel mai probabil implică un set divers și complex de alterări iar heterogenitatea genetică substanțială printre numărul mic de exemplare chirurgicale disponibile, complică evaluarea factorilor individuali ce determină acest comportament agresiv și rezistent la tratament.

În principiu, s-au studiat ca posibile mecanisme ale rezistenței la medicamente, expresia și afinitatea receptorilor D2 dopaminergici, izoformele lor și relația cu activarea proteinelor G precum și reglarea expresiei receptorilor D2 .

Studii experimentale au arătat că anumite adenoame hipofizare rezistente la tratamentul medicamentos au un număr scăzut de receptori D2 dopaminergici. Pellegrini a comparat densitatea și afinitatea receptorilor D2 dopaminergici pe culturi celulare din prolactinoame sensibile la bromocriptina și prolactinoame rezistente, găsind o densitate mai redusa cu 50% a situsurilor de legare în cazurile tumorilor rezistente, însă cu afinitatea de legare asemanatoare57.

Activitatea adenilat ciclazei în celule, a urmat direct proporțional reducerea numărului receptorilor D2, demonstrând că situsurile de legare ale receptorilor D2 din prolactinoamele rezistente se cuplează normal cu adenilat ciclaza în ciuda numărului lor mult redus.

Însă, pentru tumorile ce și-au continuat dezvoltarea în timpul terapiei, dopamina a stimulat paradoxal activitatea adenilat ciclazei, astfel că în aceste cazuri rămâne o posibilitate o cuplare anormală a receptorilor D2 cu mesagerii secunzi (proteinele Gαi2) pe lângă reducerea expresiei receptorilor D2.

Un alt posibil mecanism implicat în rezistența la tratament se referă la variația receptorului dopaminergic (proporția dintre formele scurte și formele lungi) și răspunsul la agoniști dopaminergici. Aceste două izoforme ale receptorului deși au caracteristici de legare asemănătoare se pot cupla diferit cu proteinele G. Izoforma scurtă a receptorului dopaminergic pare a fi mai eficientă în cuplarea cu adenilat ciclaza decât varianta lungă.

A. Barlier a demonstrat utilizând metoda PCR în timp real ( Rt-PCR) că în tumorile sensibile, izoformele receptorului dopaminergic există în proporții egale, iar în tumorile rezistente prezența formei scurte a receptorului este redusă (un raport de 0.74 între forma scurtă și forma lungă în tumorile rezistente și un raport de 1.00 în tumorile sensibile)58. Prin urmare, modificările legate de izoformele receptorilor pot contribui dar nu pot determina singure comportamentul agresiv față de tratament al tumorilor.

Cercetarile ulterioare s-au concentrat pe rolul căilor autocrine de semnalizare a inhibiției de creștere în dezvoltarea prolactinoamelor rezistente la agoniștii dopaminergici. A fost identificată o cale autocrină mediată de NGF ce influențează proliferarea și diferențierea celulară. Se pare că această cale este prezentă în liniile celulare derivate dintr-un prolactinom sensibil la dopamină, dar se pierde în liniile celulare derivate din tumorile dopamin-rezistente.

Linia celulară obținuta din tumora sensibilă își păstrează expresia receptorilor D2 dopaminergici, este mai diferențiată și nu prezinta tumorigeneză. Linia celulară rezistentă la tratament, nu prezintă expresie de receptori D2 dopaminergici și are capacitate de transformare și tumorigeneză in vivo.

Analiza sistemului NGF în ambele cazuri a demonstrat că celulele sensibile la tratament secretă cantități crescute de NGF și exprimă ambii receptori trkA și p75(NGFR) pentru factorul de creștere al nervilor, după studiul lui C. Missale59. Pe de altă parte, linia celulară rezistentă la tratament nu produce NGF și exprimă doar receptorul trkA.

Când se expun celulele rezistente, la NGF exogen, se produce expresia și secreția NGF ului activ biologic precum și expresia receptorului p75(NGFR), restabilindu-se astfel calea autocrină. Mai mult, tratamentul celulelor rezistente cu NGF duce la reducerea proliferării în vitro și pierderea activității tumorigenetice la șoarecii de laborator.

De asemenea, suprimarea NGF-ului duce la transformarea celulelor sensibile și la pierderea expresiei receptorilor dopaminergici, însă mecanismul prin care proteina NGF influențează aceste căi nu este încă pe deplin cunoscut.

Conform studiilor realizate, se poate spune că prevalența rezistenței la tratamentul cu agoniști dopaminergici este de 11% în cazul cabergolinei și 24% în cazul bromocriptinei.

Rezistența la pergolidă este dificil de aproximat deoarece nu există studii în care aceasta a fost administrată la pacienți naivi, pentru a permite evaluarea efectului direct pe care îl are medicamentul, ci s-au realizat doar pe pacienți tratați anterior cu bromocriptină.

În studiile realizate pe pacienții rezistenți la bromocriptină, cabergolina s-a dovedit a fi cea mai eficientă normalizând nivelul prolactinei serice în aproximativ 80% din cazuri. Colao a demonstrat că 85% din cei 20 de pacienți rezistenți la bromocriptină și quinagolidă au răspuns la cabergolină, obținând normalizarea prolactinei serice și 70% obținând o reducere a dimensiunii tumorale60.

O analiză de subgrup a studiului realizat de Verhelst a arătat că în 70% din cazurile ce nu au răspuns la bromocriptină, cabergolină a reușit să controleze nivelul prolactinei deși a fost necesară utilizarea unor doze mai mari ( 1.5mg/ săptămâna) și doar 12% ( 7 pacienți) au fost rezistenți complet la cabergolină( prolactina nu a scăzut cu cel puțin 50%)30.

În “European Cabergoline Collaborative Study” , cabergolina a normalizat valorile prolactinei în 92% din cazuri ( 66 din 72 de femei) iar bromocriptina în 65% din cazuri ( 48 din 74 de femei).

Rezistența completă la cabergolină este întâlnita extrem de rar iar rezistența parțiala la tratament dispare de obicei prin creșterea dozelor folosite.

În ceea ce privește lipsa de răspuns în reducerea cu cel puțin 50% a dimensiunii tumorale, rezistența poate fi întâlnită în aproximativ o treime dintre cei care au fost tratați cu bromocriptină, 15% dintre cei ce au primit pergolidă și 5-10% în urma tratamentului cu cabergolină.

Tratamentul pacienților rezistenți la agoniștii dopaminergici constă în: încercarea unui agonist dopaminergic diferit față de cel care a dovedit rezistență, utilizarea unor doze mai mari și creșterea dozei atunci când nu se mai obține un răspuns, terapia chirurgicală, radioterapia sau terapia experimentală cu molecule noi.

Concluzii

Hiperprolactinemia și patologia tumorală hipofizară constituie afecțiuni ce pun încă probleme legate de tratament, datorită existenței unor cazuri de rezistență la tratamentul medicamentos și a ratei reduse de succes dar crescute de complicații a celorlalte metode de tratament alternative.

Cabergolina rămâne încă forma de tratament cea mai eficientă, oferind rezultate pozitive atât asupra valorilor prolactinei serice cât și asupra reducerii tumorale, cu o toleranță bună, un număr scăzut de efecte adverse și o rată de complianță la tratament mai bună datorită administrarii săptămânale ,comparativ cu bromocriptina .

Testul la cabergolină poate aduce informații asupra sensibilității la tratament, pentru o orientare inițială a tratamentului și o personalizare în ceea ce privește alegerea metodei, medicametului, duratei, dozei și ratei de administrare.

Pe viitor, studii pe loturi mai mari de pacienți precum și urmărirea atentă în timp a acestora, ne-ar putea ajuta să înțelegem exact mecanismele și factorii ce determină aceste diferențe de răspuns la terapie.

Lipsa absorbției medicamentului în administrarea pe cale orală poate reprezenta o problemă ce poate fi interpretată greșit ca rezistentaa la tratament, de aceea studierea unor căi diferite de administrare a cabergolinei ar putea reprezenta un pas spre o terapie mai eficientă ( Sharma a studiat posibilitatea administrarii cabergolinei intranazal).

Durata tratamentului precum și posibilitatea de întrerupere a acestuia reprezintă noțiuni ce diferă de la un individ la altul, iar decizia unor astfel de modificări depinde de evoluția în timp a pacientului și de experiența medicului curant.

Pacienții ce nu răspund la unul dintre medicamentele încercate pot avea rezultate eficiente la schimbarea acestuia, sau se pot sensibiliza la terapia medicamentoasa după iradierea tumorii.

Bibliografie

1. Badiu Corin, Silvestro Luigi, Verzea Simona, Caragheorgheopol, Cabergoline suppression test: assesment tool for management of hyperprolactinemia, Endocrine Abstracts, 296 (21), 2010.

2.Badiu Corin,Voicu Daniela, Caragheorgheopol, Hortopan Dan, Silvestro Luigi, Cabergoline suppression test in distinguishing the variability of response to dopamine agonists in prolactinomas, Endocrine Abstracts, 166(14), 2007.

3.Grigorie Daniel,Endocrinologie clinică, ediția a doua, Hipofiza,2008;33-72.

4.Dănăila Leon, Adam Danil, Patologia neurochirurgicală a hipofizei, Adenoame pituitare, 2006; 43-220.

5.Gillam P.Mary, Molitch E. Mark, The Pituitary, Third Edition, Chapter 5, Prolactin, 2011;119-166.

6. Gillam P.Mary, Molitch E. Mark, The Pituitary, Third Edition, Chapter 15, Prolactinoma, 2011;475-531.

7. Coculescu Mihail, Endocrinologie clinica, Note de curs, ediția a III-a, 1997.

8. Larsen P. Reed, Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed., Hypothalamus and Pituitary,Physiology and disorders of pituitary hormone axes, Prolactin, 2003;201-212.

9. Jameson J. Larry, Harrison Endocrinologie, ediția a treia, Afecțiunile adenohipofizei și ale hipotalamusului, 2014;16-50.

10. Beltran L, Fahie-Wilson M.N, McKenna T.J, Kavanagh L, Smith T.P, Serum total prolactin and monomeric prolactin reference intervals determined by precipitation with polyethylene glycol: Evaluation and validation on common immunoassay platforms, Clin Chem 54 (10),2008;1673-1681.

11. Hattori N, Macroprolactinemia: A new cause of hyperprolactinemia,J Pharmacol Sci 92 (3),2003; 171-177.

12. Schlechte J.A., The macroprolactin problem, J Clin Endocrinol Metab 87 (12) ,2002;5408-5409.

13. Tyson J.E, Friesen H.G., Factors influencing the secretion of human prolactin and growth hormone in menstrual and gestational women, Am J Obstet Gynecol 116 (3),1973;377-387.

14. Schlechte J, Chahal J, Hyperprolactinemia, Pituitary 11 (2),2008;141-146.

15. Molitch M.E., Drugs and prolactin, Pituitary 11 (2),2008;209-218.

16. Judd S.J, Rakoff J.S, Yen S.S., Inhibition of gonadotropin and prolactin release by dopamine: Effect of endogenous estradiol levels, J Clin Endocrinol Metab 47 (3),1978; 494-498.

17. Biller B.J, Boyd A.E., Molitch M.E, Galactorrhea syndromes,in: K.D. Post, I.M.D. Jackson, S. Reichlin (Eds.), The Pituitary Adenoma, Plenum Medical Book Company, New York, 1980; 65-90.

18. Kredentser J.V, Hoskins C.F, Scott J.Z., Hyperprolactinemia- a significant factor in female infertility, Am J Obstet Gynecol 139 (3),1981;264-267.

19. Filho R.B., Domingues L, Naves L, Ferraz E, Alves A, Casulari L.A., Polycystic ovary syndrome and hyperprolactinemia are distinct entities, Gynecol Endocrinol 23 (5),2007; 267-272.

20. Jeffcoate S.L, Diagnosis of hyperprolactinaemia, Lancet 2,(8102) ,1978;1245-1247.

21. Kinon B.J, Gilmore J.A, Liu H, Halbreich U.M, Hyperprolactinemia in response to antipsychotic drugs: Characterization across comparative clinical trials, Psychoneuroendocrinology 28 (Suppl 2),2003; 69-82.

22. Misra M, Papakostas G.I, Klibanski A, Effects of psychiatric disorders and psychotropic medications on prolactin and bone metabolism, J Clin Psychiatry 65 (12),2004;1607-1618, quiz 590, 760-761.

23. Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A, The natural history of untreated hyperprolactinemia:A prospective analysis, J Clin Endocrinol Metab 68 (2),1989;412-418.

24. Daly A.F, Tichomirowa M.A, Beckers A, The epidemiology and genetics of pituitary adenomas, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 23 (5), 2009; 543-554.

25. Delgrange E, Duprez T, Maiter D, Influence of parasellar extension of macroprolactinomas defined by magnetic resonance imaging on their responsiveness to dopamine agonist therapy, Clin Endocrinol (Oxf) 64 (4), 2006; 456-462.

26. Losa M, Mortini P, Barzaghi R., Gioia L, Giovanelli M, Surgical treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: Early results and long-term outcome, J Clin Endocrinol Metab 87 (7),2002;3180-3186.

27. Molitch M.E, Pituitary tumours: Pituitary incidentalomas, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 23 (5),2009;667-675.

28. Kontogeorgos G, Predictive markers of pituitary adenoma behavior, Neuroendocrinology 83 (3-4),2006;179-188

29. Ciric I, Mikhael M, Stafford T, Lawson L, Garces R, Transsphenoidal microsurgery of pituitary macroadenomas with long-term follow-up results, J Neurosurg 59 (3),1983;395-401.

30. Verhelst J, Abs R, Maiter D, Van den Bruel A, Vandeweghe M, Velkeniers B, et al., Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia:A study in 455 patients, J Clin Endocrinol Metab 84 (7),1999;2518-2522.

31. Guidetti B, Fraioli B, Cantore G.P, Results of surgical management of 319 pituitary adenomas, Acta Neurochir (Wien) 85 (3-4),1987;117-124.

32. Biller B.M., Molitch M.E, Vance M.L, Cannistraro K.B, Davis K.R, Simons J.A, et al., Treatment of prolactin-secreting macroadenomas with the once-weekly dopamine agonist cabergoline, J Clin Endocrinol Metab 81 (6),1996;2338-2343.

33. Molitch M.E, Elton R.L, Blackwell R.E, Caldwell B, Chang R.J, Jaffe R, et al., Bromocriptine as primary therapy for prolactin secreting macroadenomas: Results of a prospective multicenter study, J Clin Endocrinol Metab 60 (4),1985; 698-705.

34. Laws E.R, Pituitary tumor apoplexy: A review, J Intensive Care Med 23 (2),2008;146-147.

35. Jan M, Dufour H, Brue T, Jaquet P, Prolactinoma surgery, Ann Endocrinol (Paris) 68 (2e3) 2007;118-119.

36. Cappabianca P, Cavallo L.M, Colao A, De Divitiis E, Surgical complications associated with the endoscopic endonasal transsphenoidal approach for pituitary adenomas, J Neurosurg 97 (2),2002;293-298.

37. Casanueva F.F, Molitch M.E, Schlechte J.A, Abs R., Bonert V, Bronstein M.D, et al., Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas, Clinical Endocrinol ,2006;65.

38. Hofle G, Gasser R., Mohsenipour I, Finkenstedt G, Surgery combined with dopamine agonists versus dopamine agonists alone in long-term treatment of macroprolactinoma: A retrospective study, Exp Clin Endocrinol Diabetes 106 (3),1998;211-216.

39. Gillam M.P, Molitch M.E, Lombardi G, Colao A, Advances in the treatment of prolactinomas, Endocr Rev 27,2006;485-534.

40. Hamilton D.K, Vance M.L, Boulos P.T, Laws E.R, Surgical outcomes in hyporesponsive prolactinomas: Analysis of patients with resistance or intolerance to dopamine agonists, Pituitary 8 (1),2005; 53-60.

41. Kreutzer J, Buslei R, Wallaschofski H, Hofmann B, Nimsky C, Fahlbusch R, et al., Operative treatment of prolactinomas: Indications and results in a current consecutive series of 212 patients, Eur J Endocrinol 158 (1),2008;11-18.

42. Castinetti F, Nagai M, Morange I, Dufour H, Caron P, Chanson P, et al., Long-term results of stereotactic radiosurgery in secretory pituitary adenomas, J Clin Endocrinol Metab 94 (9),2009;3400-3407.

43. Castinetti F, Regis J, Dufour H, Brue T, Role of stereotactic radiosurgery in the management of pituitary adenomas, Nat Rev Endocrinol 6 (4),2010;214-223.

44. Ferrari C, Paracchi A, Mattei A.M, De Vincentiis S, D’Alberton A, Crosignani P, Cabergoline in the long-term therapy of hyperprolactinemic disorders, Acta Endocrinol (Copenh) 126 (6),1992;489-494.

45. Cannavo S, Curto L, Squadrito S, Almoto B, Vieni A, Trimarchi F, Cabergoline: A first-choice treatment in patients with previously untreated prolactin-secreting pituitary adenoma, J Endocrinol Invest 22 (5),1999;354-359.

46. Pontikides N, Krassas G.E, Nikopoulou E, Kaltsas T, Cabergoline as a first-line treatment in newly diagnosed macroprolactinomas, Pituitary 2 (4),2000;277-281.

47. Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari C.I, Ismail I, Scanlon M.F, A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group, N Engl J Med 331 (14),1994;904-909.

48. Webster J, A comparative review of the tolerability profiles of dopamine agonists in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of lactation, Drug Saf 14 (4),1996;228-238.

49. Di Sarno A, Landi M.L, Cappabianca P, Di Salle F, Rossi F.W, Pivonello R., et al., Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: Prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy, J Clin Endocrinol Metab 86 (11),2001;5256-5261.

50. Simonis G, Fuhrmann J.T, Strasser R.H, Meta-analysis of heart valve abnormalities in Parkinson’s disease patients treated with dopamine agonists, Mov Disord 22 (13),2007;1936-1942.

51. Delgrange E, Maiter D, Donckier J, Effects of the dopamine agonist cabergoline in patients with prolactinoma intolerant or resistant to bromocriptine, Eur J Endocrinol 134 (4),1996;454-456.

52. Vallette S, Serri K, Rivera J, Santagata P, Delorme S, Garfield N, et al., Long-term cabergoline therapy is not associated with valvular heart disease in patients with prolactinomas, Pituitary 12 (3),2009;153-157.

53. Suliman S.G, Gurlek A, Byrne J.V, Sullivan N, Thanabalasingham G, Cudlip S, et al., Nonsurgical cerebrospinal fluid rhinorrhea in invasive macroprolactinoma: Incidence, radiological, and clinicopathological features, J Clin Endocrinol Metab 92 (10),2007;3829-3835.

54. Freda P.U, Andreadis C.I, Khandji A.G, Khoury M, Bruce J.N, Jacobs T.P, et al., Long-term treatment of prolactinsecreting macroadenomas with pergolide, J Clin Endocrinol Metab 85 (1) (2000) 8e13.

55. De Luis D.A, Becerra A, Lahera M, Botella J.I, Valero V.C, A randomized cross-over study comparing cabergoline and quinagolide in the treatment of hyperprolactinemic patients, J Endocrinol Invest 23 (7) ,2000;428-434.

56. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C, Pivonello R, Lombardi G, Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia, N Engl J Med 349 (21),2003; 2023-2033.

57. Pellegrini I, Rasolonjanahary R, Gunz G, Bertrand P, Delivet S, Jedynak C.P, et al., Resistance to bromocriptine in prolactinomas, J Clin Endocrinol Metab 69 (3),1989;500-509.

58. Barlier A, Pellegrini-Bouiller I, Caccavelli L, Gunz G, Morange-Ramos I, Jaquet P, et al., Abnormal transduction mechanisms in pituitary adenomas, Horm Res 47 (4e6),1997;227-234.

59. Missale C, Losa M, Sigala S, Balsari A, Giovanelli M, Spano P.F, Nerve growth factor controls proliferation and progression of human prolactinoma cell lines through an autocrine mechanism, Mol Endocrinol 10 (3),1996;272-285.

60. Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F, Ferone D, Di Renzo G, Merola B, et al., Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment, J Clin Endocrinol Metab 82 (3),1997;876-883.

61. Raymond J.P, Goldstein E, Konopka P, Leleu M.F, Merceron R.E, Loria Y, Follow-up of children born of bromocriptine-treated mothers, Horm Res 22 (3),1985;239-246.

62. Lebbe M, Hubinont C, Bernard P, Maiter D, Outcome of 100 pregnancies initiated under treatment with cabergoline in hyperprolactinaemic women, Clin Endocrinol (Oxf) 73 (2),2010; 147-148.

63. Dinc H, Esen F, Demirci A, Sari A, Gumele Resit H, Pituitary dimensions and volume measurements in pregnancy and post partum. MR assessment, Acta Radiol 39 (1),1998;64-69.

64. Banerjee A, Wynne K, Tan T, Hatfield E.C, Martin N.M, Williamson C, et al., High dose cabergoline therapy for a resistant macroprolactinoma during pregnancy, Clin Endocrinol (Oxf) 70 (5),2009;812-813.

65. Narita O, Kimura T, Suganuma N, Osawa M, Mizutani S, Masahashi T, et al., Relationship between maternal prolactin levels during pregnancy and lactation in women with pituitary adenoma, Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 37 (5) ,1985; 758-762.

66. Belchetz P.E, Carty A, Clearkin L.G, Davis J.C, Jeffreys R.V, Rae P.G, Failure of prophylactic surgery to avert massive pituitary expansion in pregnancy, Clin Endocrinol (Oxf) 25 (3),1986;325-330.

67. Brodsky J.B, Cohen E.N, Brown Jr. B.W, Wu M.L, Whitcher C, Surgery during pregnancy and fetal outcome, Am J Obstet Gynecol 138 (8),1980;1165-1167.

68. Cohen-Kerem R, Railton C, Oren D, Lishner M, Koren G, Pregnancy outcome following non-obstetric surgical intervention, Am J Surg 190 (3),2005;467-473.

69. Popa Marian – Statistică pentru psihologie. Teorie și aplicații SPSS, Editura Polirom, Iași, 2008;141

70. Caracteristici HPLC-MS: http://www.icmpp.ro/intranet/Prezentari/HPLC_MSD/.

71. Carry R. Muh, Nelson M. Oyesiku, Chapter 40, Pituitary Tumors : Diagnosis and Management pag. 629.

72. Serri Omar, Chik L. Constance, Ur Ehud, Ezzat Shereen, Diagnosis and management of hyperprolactinemia, CMAJ,16 Septembrie 2003.

73. Glanda pituitară imagine RMN: radiopaedia.org/cases.

74. Abordul transsfenoidal endonazal pentru rezecția tumorală http://www.mayfieldclinic.com/PE-EndoPitSurg.htm#.VWHuo0_tmko)

75. Structura bromocriptinei: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Bromocriptine.svg

76. Structura cabergolinei http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=16818.

77. Structura receptorilor dopaminergici https://www.cnsforum.com/educationalresources/imagebank/dopaminergic/d_struc_level2

78. Welsh L, Ajithkumar T, Brada M, Radiotherapy for pituitary and hypothalamic tumors, 2013.

Copyright Notice

© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.

Acest articol: Testul la Cabergolina In Hiperprolactinemiile Functionale Si Tumorale (ID: 158264)

Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.

Testul la Cabergolina In Hiperprolactinemiile Functionale Si Tumorale

Copyright Notice

Ingrijirea Pacientului cu Colecistita Acuta

Cancerul de Prostata

Combinatii Complexe cu Aplicatii In Biologie Si Medicina

Sindromul Intestinului Iritabil

Studiu Epidemiologic In Helmintoze la Caprine din Transilvania

Hepatita B

Copyright Notice

Similar Posts