Terapiile Biologice In Cancer

ONCOLOGIE GENERALĂ

1

CAPITOLUL 1

CANCERUL. DEFINIȚII. FENOTIPUL MALIGN

Definiție

Cancerul reprezintă o familie complexă de boli (între 150 și 200), iar carcino-

geneza este definită ca un proces multistadial de transformare a unei celule normale într-o

celulă malignă.

Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluția unei tumori ce invadează

local și diseminează la distanță (metastazare). Pentru anatomopatolog, cuvântul cancer

evocă un țesut de neoformație ce infiltrează structurile normale din care ia naștere. Pentru

biolog, cancerul semnifică o proliferare celulară necontrolată.

Pe parcursul timpului au fost formulate mai multe definiții ale cancerului. Una

dintre cele mai populare a fost aceea a lui Willis (1951) ce definea neoplazia ca „o masă

anormală de țesut a cărei creștere se produce în exces față de normal, este necontrolată

și neconcordantă cu cea a țesuturilor normale și continuă în același mod progresiv după

încetarea stimulului care a determinat-o”.

Ca entitate patologică cancerul este definit prin proprietățile sale esențiale:

– proliferarea necontrolată;

– invazia structurilor adiacente;

– capacitatea de colonizare în organe și țesuturi la distanță.

Ulterior, acestor trăsături li s-au adăugat altele precum: monoclonalitatea, instabi-

litatea genică, absența diferențierii, evoluția spontană rapidă și progresia.

Astăzi, cancerul este privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de

control ale celulei care acționează la nivelul transducției, reglării proliferării și a diferen-

țierii. Cancerul este definit ca o boală a diferențierii celulare, celulele neoplazice putând fi

considerate imature funcțional, scăpate mecanismelor de control normale ale organismu-

lui. Cancerul poate fi definit și ca o boală a creșterii, determinată de acumularea modi-

ficărilor genetice somatice, ce interferă procesul normal de control al creșterii celulare.

Fiecare tumoră prezintă istoria sa naturală (numită și progresie biologică), ce

depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de răspândire, de viteza cu

care celulele canceroase diseminează în organism, de mecanismele de apărare ale gazdei

și de alți factori coexistenți.

Istoric

Cancerul nu este o boală modernă, cu certitudine există de mii de ani, deși astăzi

este mult mai frecvent decât în trecut.

Egiptenii cunoșteau boala pe care o descriau în papirusuri (papirusul Edwin

Smith) în timp ce la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele

ovariene și carcinomul nazofaringian.

În Mesopotamia antică în codul lui Hammurabi se specifica: „dacă un doctor a

tratat o rană gravă cu un instrument de bronz și acesta a murit să i se taie mâinile…un

doctor dă dovadă de înțelepciune dacă lasă cancerul în pace”.

Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab) menționat în scrierile lui

Hipocrate din Kos (460-375 î.e.n.), ca și din latinescul cancrum preluat de către Galen din

lucrările lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) împărțea tumorile în forme

2

CANCERUL. DEFINIȚII. FENOTIPUL MALIGN

ulcerate (karkinos) și forme solide (karkinomas).

După căderea Imperiului Roman concepțiile lui Hipocrate și Galen sunt preluate

de școlile bizantine, persane și arabe. Aetius din Amideea (medicul lui Iustinian) lasă o

descriere excelentă a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie

cancerele de piele și melanoamele. Arhigenes descrie diferitele cancere, inclusiv cel

mamar; Ibn Sina, medic evreu cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie o

enciclopedie numită „Canonul” ce sumează toate cunoștințele medicale ale timpului,

inclusiv cele oncologice.

Aspecte de anatomie patologică ale cancerelor, între care cele esofagiene, gastrice,

rectale și pancreatice sunt descrise de Morgagni, ilustru reprezentant al Școlii Italiene de

la Padova sec. XIV.

Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de

către Marcello Malpighi (1628-1694) deschizând o perioadă nouă în cercetarea

cancerului.

Primul studiu sistematic despre cancer a fost făcut de către Peyriche și publicat la

Academia din Lyon sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer ?” Cancerul ca boală

degenerativă este descris și în lucrarea „Recherches sur la nature et guerison des

cancers” a francezului Claude Gendron (1663-1750).

Procesul metastazării este abordat de o pleiadă de medici din secolul XIX precum

J. Muller, Th. Schwann și Henle. În 1881, Billroth efectuează cu succes prima

gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar în 1884 Godle extirpa o tumoră cerebrală.

William Marsden fondează în 1851 la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice)

cu două obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer și cercetarea cancerului.

Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen și ale soților Curie ce au

condus la nașterea radiodiagnosticului și a radioterapiei și cu cercetările lui Beatson ce

efectuează prima ovarectomie ca metodă de hormonoterapie în cancerul mamar (1895).

Concepțiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de

R.Virchow. După 1900 sunt puse bazele rețelei sanitare oncologice și este fundamentat

sistemul oncologic modern. Conceptul radicalității intervențiilor chirurgicale a lui W.

Halstedt domină chirurgia în prima jumătate a secolului XX, radioterapia se dezvoltă

după 1920, iar chimioterapia ia naștere după 1945.

Caracteristicile bolii maligne. Fenotipul malign

Tumorile maligne posedă mai multe caracteristici care le diferențiază de cele

benigne (tabel 1.1). Majoritatea cancerelor umane derivă din epitelii. Tumorile maligne

pot să se asemene cu tumorile benigne, cel puțin în fazele inițiale ale creșterii și

dezvoltării. Celulele maligne se pot dezvolta din orice țesut al corpului care conține celule

capabile de diviziune. Acestea cresc fie mai repede, fie mai lent dar cu o rată de creștere

ce depășește pe aceea a țesuturilor înconjurătoare. Termenul de neoplazie (în latină neo =

nou și plaseo = a forma) este utilizat adesea ca sinonim cu acela de tumoră malignă

(tumor = tumefacție, umflătură) ce indică creșterea tumorii.

Celulele maligne invadează și distrug țesuturile normale din jur. Tumorile benigne

cresc prin expansiune și sunt obișnuit încapsulate, fără infiltrarea țesuturilor vecine, pe

care însă le pot comprima, prin efectul de masă, cu consecințe negative asupra funcției

acestora.

Tumorile maligne metastazează prin vasele de sânge, limfatice sau pe calea

seroaselor în marile cavități. Tumorile benigne rămân localizate și nu metastazează.

ONCOLOGIE GENERALĂ

TUMORI BENIGNETUMORI MALIGNE

Diferențiate histologicNediferențiate (anaplazice)

Mitoze rareMitoze frecvente

Creștere lentăCreștere rapidă

Circumscrise și încapsulateInfiltrative și neîncapsulate

Neinvazive și compresiveInvazive și distructive

NemetastazanteMetastazante

Tabelul 1.1. Diferențe între tumorile benigne și cele maligne

3

Celulele maligne tind să fie „anaplazice” sau mai puțin diferențiate decât celulele

normale din țesuturile de origine. Este posibil ca celulele anaplazice să provină dintr-un

progenitor tisular pluripotent (celulă stem) care a fost blocat într-o etapă precoce de dife-

rențiere. Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu țesuturile în care iau naștere.

Tumorile maligne au de regulă o rată de creștere mai rapidă decât cele benigne.

Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezintă o rată rapidă de

creștere, cu invazia țesuturilor înconjurătoare într-un interval de săptămâni sau luni, spre

deosebire de cele benigne care cresc în general lent, în decurs de mai mulți ani.

Tumorile maligne continuă să crească chiar și în condițiile spolierii nutritive a

gazdei, ducând în cele din urmă la deces. Ele comprimă și invadează țesuturile vecine,

metastazează în organele vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromite-

rea funcțiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: cașexia, hemoragia și

infecțiile.

Confirmarea diagnosticului de tumoră malignă se obține pe baza examenului

anatomopatologic macro- și microscopic, completat dacă e cazul de investigații de

imunohistochimie sau microscopie electronică.

Originea clonală

Studiile cu markeri genetici (prezența anomaliilor cromozomiale) au demonstrat

că marea majoritate a cancerelor provin dintr-o singură celulă, deci au origine clonală.

Dovezile naturii monoclonale ale cancerelor sunt:

analiza expresiei genelor localizate pe cromozomul X (gena G6PD);

analiza cariotipică (prezența anomaliilor cromozomiale specifice: deleții,

translocații);

rearanjarea genelor imunoglobulinelor;

rearanjarea genelor pentru receptorul celulei T;

mutațiile oncogenelor specifice;

mutațiile genelor supresoare tumorale.

Evoluția multistadială

Fiecare cancer, la fiecare pacient, exprimă o succesiune cronologică de

evenimente celulare ce conduc la nașterea tumorii maligne. Cascada de evenimente ce

transformă o celulă normală, de obicei o celulă clonogenă (celulă stem), într-un cancer

este descrisă prin termenul de carcinogeneză. Acest proces multistadial, determinat de

apariția de leziuni genetice și epigenetice, conduce la modificări ireversibile ale celulelor

gazdei, cu dobândirea în final a unui fenotip malign. Sumarea temporală a acestor procese

este numită istorie naturală a cancerelor sau progresie biologică a cancerului.

4

CANCERUL. DEFINIȚII. FENOTIPUL MALIGN

Cel puțin șase stadii au fost descrise până în prezent, ilustrând cronologia

secvențială a carcinogenezei: inițierea, creșterea, promoția, conversia, propagarea și

progresia (ce include fenomenele de invazie și metastazare). Acești termeni descriu

concepte operaționale pentru evenimente moleculare mai mult sau mai puțin cunoscute.

În prezent, cele mai bine cunoscute informații privesc inițierea, promoția și progresia, ce

au fost identificate în carcinogeneza chimică. Din punct de vedere clinic, cancerele

prezintă două faze: prima, numită faza preclinică (perioadă de latență sau timp de inducție

tumoral) și perioada clinică (simptomatică).

Perioada de latență are o durată variabilă: de la foarte scurtă, de câteva luni după

inițiere, (de exemplu în limfomul Burkitt), la câțiva ani (ex. cancere de plămân, colon,

vezică urinară). S-a apreciat că perioada preclinică medie pentru cele mai multe cancere

este de 15-20 de ani putând atinge chiar 40-50 ani. În timpul perioadei preclinice nu este

posibilă evidențierea unor anomalii moleculare sau celulare. Pacientul nu prezintă semne

de boală. Faza preclinică durează circa 75% din durata totală a istoriei naturale a

dezvoltării unui cancer. Natura asimptomatică a fazei preclinice permite dezvoltarea unei

tumori până la dimensiuni de 1cm3, ce conține circa 1 bilion de celule canceroase, înainte

de apariția simptomelor, ce permit diagnosticul. Sunt necesare circa 30 de dublări ale

volumului tumoral, din momentul nașterii primei celule inițiate, pentru a produce o

tumoră detectabilă clinic. Se apreciază că decesul pacientului se corelează cu acumularea

unui număr de 1012 celule maligne. În timpul fazei preclinice cancerele pot dezvolta

micrometastaze în orice organ sau țesut al gazdei.

Perioada clinică începe odată cu momentul diagnosticului. La acest nivel apar

simptomele clinice și este necesară începerea tratamentului. Perioada clinic-manifestă

reprezintă 25% din istoria naturală a unei neoplazii. Dacă cancerul nu este sau nu poate fi

tratat curativ în timpul acestei faze, pacientul va deceda prin evoluția neoplasmului.

Terminologie

În legătură cu cancerele sunt utilizați frecvent termenii de: hiperplazie, displazie și

anaplazie (sufixul „-plasio” = formare, iar prefixele „ana-”, „dis-” și „hiper-” atribuie

cuvintelor semnificația lor unică).

Hiperplazia este o proliferare celulară excesivă indusă de stimuli cunoscuți și este

un proces controlat care încetează după dispariția stimulilor declanșatori. Hiperplazia

poate fi fiziologică (în cursul sarcinii, alăptării, efortului), compensatorie (plăgi, fracturi

osoase, procese reparatorii) și patologică, dacă excesul celular depășește limitele

fiziologice. Creșterea tumorală nu se supune nici uneia din aceste condiții, iar

modificările neoplazice pot surveni într-un țesut eventual hiperplazic.

Displazia semnifică o perturbare în mărimea, forma și organizarea celulelor și

țesuturilor ca urmare a perturbării creșterii și diferențierii datorită unor factori iritativi,

inflamatori sau hormonali. Displazia este anormală, dar nu semnifică încă malignitatea.

Deoarece hiperplazia și displazia preced adesea cu luni și ani dezvoltarea

cancerului, recunoașterea și tratamentul lor adecvat contribuie la prevenirea neoplasmelor

(profilaxie secundară). De exemplu, frotiul citovaginal Papanicolau permite diferențierea

între normal, displazie și neoplazie, fiind o metodă prețioasă ce permite depistarea

precoce a cancerelor de col uterin.

Anaplazia reprezintă pierderea organizării structurale și funcționale a celulelor,

întâlnită în mod particular în procesele tumorale maligne. În general, celulele au aspecte

nediferențiate sau primitive și nu își mai dezvoltă structurile specializate caracteristice

țesutului de origine. Modificările morfologice constau în atipii accentuate de formă și

ONCOLOGIE GENERALĂ

5

mărime, realizând uneori monstruozități celulare foarte evidente la microscopul optic.

Această abatere gravă morfologică și funcțională a celulelor neoplazice de la tipologia

țesuturilor de origine este reflectată de noțiunea de „grad de diferențiere” („grading

tumoral”), element morfologic și prognostic extrem de semnificativ.

Cancerul, boală genetică

Cancerul este o boală genetică. Progresia de la un țesut normal spre un cancer

invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani și este influențată de factori genetici ereditari

precum și de modificările genetice somatice.

Progresia cancerului este derivată din acumularea unor modificari genetice.

Astfel, unele modificări oncogenice contribuie la instalarea creșterii necontrolate și

pierderea senescenței. Alte modificări genetice determină creșterea necontrolată prin

activarea semnalelor stimulatorii de creștere și a căilor de transducție. Unele oncogene

determină creșterea necontrolată prin alterarea punctelor de control a ciclului celular.

Creșterea necontrolată poate fi determinată prin dereglarea nivelelor factorilor de

transcripție ADN. Alte modificări genetice (în afara celor ce determină creșterea

necontrolată) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv și metastazant.

Procesele de invazie și metastazare includ cascade multistadiale ce implică căi de reglare

pozitive și negative. Invazia cancerului și angiogeneza sunt procese fiziologice

necontrolate. Instabilitatea genică predispune la diseminarea malignă. Instabilitatea poate

avea loc atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât și la nivel microsomal

(secvența ADN, copiere, fidelitatea reparării).

Rearanjamentele cromosomiale pot activa protooncogene sau pot deleta regiuni ce

conțin genele supresoare. Pierderea heterozigozității este caracteristica inactivării genelor

supresoare în progresia cancerului. Defectele de telomerază pot afecta controlul creșterii

ca și instabilitatea genetică. Mutațiile ADN celular pot activa oncogene sau inactiva

genele supresoare. Defectele în repararea mecanismelor contribuie la acumularea altor

mutații genice ce alimentează progresia cancerului. Defectele genice determină o inhibiție

a căilor de control a morții celulare (unul din mecanismele importante ale tumorigenezei).

Bibliografie selectivă

1. Nery R. – Cancer-an enigma in biology and society, Croom Helm, London & Sydney,

1986,1-5.

2. Schweitzer D.N. – Cancérologie clinique, Ed. Masson, Paris, 1998.

6

ONCOLOGIE GENERALĂ

CAPITOLUL 2

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

La începutul secolului XXI cancerul continuă să rămână o problemă majoră de

sănătate publică în toate țările lumii ocupând locul al II-lea ca mortalitate după bolile

cardiovasculare.

Epidemiologia este știința studiului distribuției și determinanților bolilor (factori

de răspândire, condiții, cauze) în populația umană.

Epidemiologia cancerului se ocupă cu studiul răspândirii cancerului în populația

umană în funcție de: sex, vârstă, profesie, spațiu și timp, precum și a factorilor de risc ce

contribuie la aceste fenomene. Scopul principal al studiilor epidemiologice în cancere îl

constituie investigarea cauzelor acestora și identificarea factorilor implicați în producerea

acestor boli. Epidemiologia oncologică a furnizat informații remarcabile cu privire la

cauzele cancerelor în diferite populații ale lumii, contribuind la progresele terapiei

cancerului din ultimii 30 de ani.

Epidemiologia are mai multe aspecte:

1. Demonstrarea variațiilor incidenței geografice și temporale;

2. Corelarea incidenței în diferite comunități, cu prevalența agenților de mediu și

sociali;

3. Compararea grupurilor de persoane cu și fără cancer;

4. Intervenția privind eliminarea agenților suspecți și observarea rezultatelor;

5. Observații cantitative care testează aplicabilitatea la om a modelelor și

mecanismelor prin care este produsă boala.

Epidemiologia cancerului cuprinde 3 mari ramuri: descriptivă (studiul răspândirii

cancerelor în populație), analitică (studiul cauzalității unor factori de mediu asupra

cancerelor) și experimentală (ce verifică prin experimente pe animale ipotezele

identificate în prima parte).

Primele constatări epidemiologice au aparținut clinicienilor, precum observația de

la începutul secolului al XVIII-lea asupra frecvenței crescute a cancerului de sân la

călugărițe, în relație cu celibatul. În 1775, medicul englez Sir Percival Pott atrage atenția

asupra posibilei apariții a cancerului scrotului la tinerii hornari. Rigoni Stern publică în

1844 un raport referitor la cancerul uterin și mamar în populația feminină din Verona. În

acest studiu autorul compară frecvența acestor localizări ale cancerului la femeile

căsătorite și necăsătorite arătând relația dintre starea maritală și boală. În 1879, Volkmann

și Bell au observat cancere de piele la muncitorii a căror tegumente au venit în contact cu

tanin sau ulei de parafină (care conțin hidrocarburi aromatice policiclice). Odată cu

dezvoltarea industriei și lărgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multe

relații de asociere între diverși factori de mediu și cancer.

Elemente de epidemiologie oncologică descriptivă

În cadrul epidemiologiei descriptive se urmărește identificarea unui proces

epidemiologic, urmată de măsurarea și descrierea sa. În acest scop se înregistrează

cazurile, se reconstituie evoluția fenomenului epidemiologic până la depistare și se

stabilesc criteriile de distribuție ale bolii în colectivitatea implicată. Epidemiologia

descriptivă realizează practic un repertoriu al diferiților indicatori de morbiditate și

mortalitate. Investigațiile statistice se bazează pe registrul național de cancer, pe incidență

(cazuri noi diagnosticate) și statisticile mortalității.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Indicatori de morbiditate (de boală)

7

A. Incidența

Cea mai bună măsură a frecvenței cancerului este numărul cazurilor noi

(incidența) ce survin într-o populație, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de

persoane anual.

Număr de cazuri noi de cancer într-un anumit moment

Incidența = ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ × 100.000

Populația totală în acel moment

Se numește „nivel brut de incidență” numărul real de cazuri observat în fiecare an

în populație. Cel mai frecvent se utilizează nivelele standardizate prin raportarea la o

populație de referință (populație standard), ce permit cele mai bune comparații de la o țară

la alta. Standardizarea se face ținând cont de structura pe grupe de vârstă a populației.

Această metodă permite compararea cu mai multă precizie a incidenței cancerelor între

țări în care speranța de viață poate varia cu 20-30 de ani față de cea a populației de

referință.

Registrul de cancer

Registrele de cancer sunt un sistem complex de colectare, înregistrare și prelucrare

a datelor legate de incidența cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.

Registrele de cancer pot fi populaționale sau spitalicești. Registrele populaționale

conțin datele unui județ sau de pe ansamblul unei țări. Aceste registre furnizează

informații despre o anumită populație prin înregistrarea riguroasă a unui set de date

standard despre fiecare caz nou de cancer apărut în teritoriul acoperit de registru.

Obiectivele registrului populațional al cancerului sunt:

cunoașterea incidenței cancerului și a localizărilor anatomice pe sexe, grupe de

vârstă și mediu socio-economic;

evidențierea unor schimbări de incidență a cancerului și stabilirea tendințelor

evolutive;

determinarea supraviețuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi

înregistrate.

În unele țări există registre spitalicești de cancer care permit urmărirea evoluției

mortalității în timp, în funcție de tratamentele urmate. Datele colectate din aceste registre

sunt utilizate pentru alcătuirea unui fișier spitalicesc european de cancer.

Se observă o creștere a incidenței pentru plămân, stomac, sân, cancer colorectal,

cu diferențe între țările dezvoltate și cele în curs de dezvoltare, unde sunt mai frecvente

cancerele de ficat, esofag, cap-gât, col uterin.

Riscul de cancer crește cu vârsta, vârsta medie a deceselor prin cancer fiind de

aproximativ 62 de ani. La copil, predomină tumorile embrionare care au o repartiție

tricincinală: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) și 10-14 ani (25%).

B. Prevalența

Prevalența reprezintă estimarea numărului total de persoane (cazuri noi și

preexistente) cu cancere ce sunt în viață la un moment dat (prevalența punctiformă) sau

după o perioadă definită de timp (prevalența periodică). În mod curent prevalența este

utilizată pentru a descrie răspândirea unei boli într-o comunitate.

8

ONCOLOGIE GENERALĂ

Ea poate fi exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de indivizi. Prevalența crește

odată cu incidența (numărul de cazuri) ce survin într-o comunitate și cu durata bolii și

descrește cu mortalitatea și cu ratele de vindecare. În mod simplist prevalența poate fi

obținută înmulțind incidența cu durata medie a bolii.

Numărul de persoane cu cancer într-un anumit moment

Prevalența = ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ × 100.000

Populația totală în acel moment

C. Riscul de cancer

Reprezintă probabilitatea ca o persoană să facă cancer în cursul vieții sale. Rata de

risc este cumulativă, ceea ce permite calcularea sa în funcție de vârstă. Ea reprezintă suma

ratelor specifice pentru fiecare an de viață (în practică, aprecierea ratelor se face pe

intervale de 5 ani), de la naștere până la vârsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativă

pentru cancerul mamar la peste 74 de ani este pentru femeile americane în jur de 9 la

100.000 locuitori; aceasta înseamnă că o femeie născută în SUA are o șansă de 1/11 de a

dezvolta un cancer mamar înainte de 75 de ani. Ratele cumulative 0-74 de ani pentru toate

formele de cancer privite împreună sunt cuprinse între 10 și 12% în India, 35 și 40% în

Canada la bărbați și respectiv la femei. În general, una din trei persoane are riscul de a

dezvolta un cancer (excluzând pe cele cutanate) înaintea vârstei de 75 de ani în țările

dezvoltate.

Indici de mortalitate

Mortalitatea

Este definită pe baza datelor colectate din certificatele de deces completate de

medici. Nivelul de mortalitate este definit obișnuit pe o perioadă de un an. Acesta este un

criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de

exactitatea cu care sunt înregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca

număr de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidența este un parametru mai fidel

decât mortalitatea privind evoluția numărului de cazuri în funcție de timp, într-un anumit

teritoriu sau țară urmărite.

Număr decese prin cancer într-un anumit moment

Mortalitatea = ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ × 100.000

Populația totală în acel moment

Odată cu descreșterea mortalității prin bolile infecțioase (precum tuberculoza) în

țările Europei de Vest, bolile cardiovasculare și cancerul reprezintă principalele cauze de

deces. Creșterea constantă a numărului de decese prin cancere în numeroase țări este

dependentă de o serie de factori demografici (creșterea populației vârstnice), diagnostici

(existența facilităților diagnostice) și terapeutici (procedurile de tratament a cancerului

înainte de deces).

În țările dezvoltate, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescută la sexul

masculin decât la cel feminin. Ratele de mortalitate mai crescute la sexul masculin sunt

datorate diferențelor în localizarea anatomică a cancerelor la cele două sexe. La bărbați

există o incidență mai crescută a cancerelor cu vindecabilitate scăzută (plămân, prostată,

esofag, stomac) în timp ce la femei cancerele cele mai frecvente au un prognostic mai bun

(sân, uter).

ONCOLOGIE GENERALĂ

9

Indicii de morbiditate și mortalitate pot fi apreciați în funcție de structura

populației luate în studiu: categoriile de vârstă, repartiția pe sexe, profesia, distribuția

geografică și temporală.

Vârsta

Este cel mai important factor pentru riscul de cancer. Pentru majoritatea

cancerelor epiteliale, ratele de incidență cresc constant de-a lungul vieții. Această relație

între vârstă și incidență a fost interpretată ca o cumulare a efectului carcinogenic al

expunerii la diferite substanțe exogene în cursul vieții.

Nu toate cancerele exemplifică această caracteristică: astfel, cancerele testiculare

cunosc un vârf de incidență între 20-34 de ani iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai

frecvente între 3-4 ani.

Incidența la persoanele vârstnice crește adesea mai puțin rapid decât la cele tinere

și acest aspect poate fi diferit între diversele țări precum în cazul cancerului mamar pentru

care incidența postmenopauză diferă de la aspecte de creștere continuă (Europa) la cele de

descreștere (USA, Canada, Japonia).

Sexul

Una dintre trăsăturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenței în

funcție de sex: ratele de incidență specifice vârstei sunt mai crescute la sexul masculin

decât la sexul feminin. Cu excepția unor diferențe explicabile prin nivelul diferit al

expunerii la carcinogeni, diferențele de incidență la cele două sexe nu pot fi explicate

decât prin participarea unor factori biologici încă obscuri.

Astfel, în afară de cancerul ovarian și mamar, cancerele colonului, vezicii urinare,

tiroidei și melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidența cancerului de sân a

crescut cu 33%, în perioada 1975-1985. Dar creșterea cea mai semnificativă o prezintă

cancerul bronhopulmonar, a cărui incidență a crescut cu 73%, în aceeași perioadă, pro-

babil din cauza adoptării obiceiului fumatului de către femei în multe regiuni ale lumii.

Cancerele oculare, ale glandelor salivare și ale colonului drept au o frecvență

aproximativ egală la ambele sexe.

Cancerul bronhopulmonar reprezintă cel mai frecvent cancer la sexul masculin cu

o creștere de 44% în perioada 1975-1985. Alte forme de cancer care au crescut

semnificativ în aceeași perioadă sunt: cancerele colo-rectale, prostată, vezică urinară,

ORL, melanom și limfoame (mai ales cele non-hodgkiniene). Deși unele dintre aceste

cancere pot fi datorate unei precizii mai crescute a metodologiei de estimare, totuși există

și o reală componentă etiologică ce a contribuit la această creștere.

Variațiile geografice

Fiecare tumoră malignă are distribuția sa particulară. Unele cancere sunt distribui-

te în întreaga lume, în timp ce altele prezintă incidențe crescute în unele regiuni și scăzute

în altele. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la bărbații albi din America de

Nord (109%ooo pe an) și foarte rare în Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac este

frecvent în Japonia (79,6%ooo) și rar în Bombay (8,9%ooo). Cancerul de sân are o inci-

dență crescută la femeile albe din Europa și SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o inci-

dență medie în Danemarca (63,1 la 100000 de locuitori) și scăzută în Japonia (22%ooo).

Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat printr-o

enormă variație a incidenței în întreaga lume (de ex. 200 la 100.000 femei și 165%ooo la

bărbați în regiunile caspice ale Iranului;1,2 la 100.000 bărbați și 0,2%ooo la femei în

județul Cluj, România.

10

ONCOLOGIE GENERALĂ

Variațiile temporale

Incidența și frecvența unei localizări canceroase evoluează în timp. Astfel,

cancerul bronho-pulmonar este tumora a cărei mortalitate a crescut cel mai mult în

ultimele decenii (+185% la bărbat și o creștere remarcabilă și la femei de +239% plecând

însă de la cifre mult mai joase). Cancerele colorectale au rămas stabile la sexul masculin

și sunt în scădere ușoară în unele țări. Numărul de decese prin cancerele de sân este stabil

timp de mai multe decenii, reprezentând 10% din cazurile de deces la femei, în timp ce

decesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu peste 50% în țările în

care depistarea precoce este bine aplicată).

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv.

Anchetele retrospective au demonstrat o creștere reală a cancerului aparatului

respirator și a celui mamar, respectiv scăderea incidenței cancerului gastric.

Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariție a

cancerului, pe diferite localizări, în funcție de diverși factori; de fapt, depistarea în masă

și diagnosticul precoce se rezumă la identificarea și precizarea grupelor de populație cu

risc crescut.

Metode de investigare a factorilor de risc

1. Cohorta

Grupurile de persoane care vor fi studiate sunt definite prin caracteristici (sau

expuneri), care survin înainte de apariția neoplaziei de cercetat; grupurile sunt observate

pe timpul necesar determinării apariției bolii ce s-ar putea dezvolta în acea cohortă.

Expuși

Neexpuși

Bolnavi

A

C

Sănătoși

B

D

Riscul de boală cu expunere = A/(A+B)

Riscul de boală fără expunere = C/(C+D)

Riscul relativ datorat expunerii =

A /( A + B)

C / (C + D )

Riscul relativ este raportul dintre frecvența bolii în populația neexpusă și

frecvența în populația expusă; este mai mare ca 1, când riscul crește cu expunerea.

Riscul atribuabil este diferența dintre frecvența bolii în populația expusă și

frecvența în cea neexpusă.

2.Studii caz-control

Grupurile se selectează după cum au sau nu boala, fiind comparate caracteristici

care ar putea fi relevante pentru cauză; este necesar controlul atent al partenerilor pentru

ca cercetarea să fie validată.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Expuși

a

c

Neexpuși

b

d

11

Cazuri

Control

a/bad

Raportul expunerii (odds ratio) aproximează riscul relativ (RR) = ⎯⎯ = ⎯⎯

c/dbc

Rezultatele pot fi falsificate însă prin erori metodologice, părtiniri (bias) sau

caracteristici neuniforme ale lotului studiat. Criteriile pozitive prin care asocierile

epidemiologice au o cauză posibilă sunt (Hill, cit. Holland):

• Evidențe privind experimente pe om nu pot exista; există însă posibilitatea de

trialuri cu factori potențiali protectori față de efectul unui agent cancerigen.

• Puterea asocierii prin cuantificarea riscului relativ.

• Asocierea temporală: expunerea a precedat boala.

• Gradientul de risc: relația dintre creșterea nivelului expunerii și creșterea riscului.

• Sensul biologic bazat pe cunoștințele experimentale actuale.

• Sensul epidemiologic.

• Specificitatea asocierii.

Procentul deceselor prin cancer

(acceptabil estimat)

– Tutun25 – 40

– Alcool2–4

– Dietă (inclusiv obezitate)10 – 70

– Comportament reproductiv și sexuall – 13

– Ocupație1–8

– Poluare1–5

– Factori iatrogeni0,5 – 3

– Factori geofizici2–4

Tabelul 2.1. Proporțiile deceselor prin cancer atribuabile diferiților factori de risc

Epidemiologia cancerului în România

Incidența globală a cancerelor în România în 1995 era de 350,27%ooo, cu 193,14

cazuri la 100000 locuitori la bărbați și 157,13 cazuri la 100000 locuitori la sexul feminin.

În ultimele decenii România a înregistrat modificări profunde în structura

morbidității și mortalității prin cancer. Astfel, frecvența tumorilor maligne a crescut rapid,

acestea ocupând locul doi între cauzele de mortalitate după bolile cardiovasculare.

Impactul puternic al bolii canceroase în România este indicat nu numai de

numărul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adică 13-14% din totalul deceselor)

dar și de numărul cazurilor noi (aproximativ 45.000 anual). La aceasta se adaugă numărul

persoanelor bolnave de cancer aflate în viață, adică aproximativ 200.000 cazuri.

Evoluția în timp a incidenței principalelor localizări canceroase s-a făcut în mod

diferit (urmărirea s-a realizat pe perioada de timp dintre 1958 și 1998).

În localizările la nivelul aparatului digestiv, la ambele sexe, incidența cancerului

stomacului scade de la 34,33%ooo la 16,12%ooo la bărbați (- 53%), iar la femei de la

19,34%ooo la 6,00%ooo (- 69%).

Factori sau clase de factori de risc

12

ONCOLOGIE GENERALĂ

În schimb, cancerele de colon și rect înregistrează o creștere de la 4,83%ooo la

12,34%ooo la bărbați (+ 155%) și la femei de la 4,72%ooo la 8,36%ooo (+ 72%).

Cancerul cavității bucale prezintă o creștere considerabilă exclusiv la sexul

masculin cu 300%, precum și cancerul faringelui cu 23%.

Cancerul laringelui crește cu 80% (de la 3,39%ooo la 6,10%ooo) la sexul

masculin.

Cancerul bronho-pulmonar înregistrează o creștere considerabilă a mortalității atât

la sexul masculin: de la 19,25%ooo la 45,69%ooo (+ 137%) cât și la sexul feminin: de la

4,64%ooo la 7,55%ooo (+ 63%).

La femei, cancerul uterin scade pe ansamblu de la 21,10%ooo la 14,79%ooo

(- 30%), dar se petrece o inversare a structurii: localizarea la nivelul corpului scade de la

13,79%ooo la 3,60%ooo (- 74%), în timp ce cancerul de col uterin crește de la 7,31%ooo

la 11,19%ooo (+ 53%).

Cancerul mamar la sexul feminin cunoaște o creștere importantă: de la 5,72%ooo

la 16,01%ooo, creștere cu +180%, ceea ce face ca această localizare să devină principala

cauză de deces prin cancer și în România, creșterea fiind mai importantă în mediul urban.

Dintre hemopatiile maligne, leucemiile cresc cu 29% la bărbați și cu 38% la

femei.

Cifra de mortalitate de 142,95 la 100.000 locuitori situează România în rândul

țărilor cu mortalitate medie prin cancer.

Mortalitatea nu este uniformă pe întreg teritoriul țării și poate fi grupată în trei

zone:

municipiul București (204,76‰), județele din vestul țării (Arad, Timiș, Bihor) și

județul Cluj cu mortalitate de peste 165‰;

centrul țării cu valori peste media pe țară dar sub 165‰: Sibiu, Mureș, Sălaj, Alba

și câteva județe precum Brăila, Prahova, Teleorman, Botoșani;

restul țării, sub media națională, cu valorile cele mai scăzute în județele Gorj și

Bacău.

În ultimii ani mortalitatea prin tumori maligne în țara noastră este într-o continuă

creștere datorită:

scăderii mortalității generale;

creșterii duratei medii de viață a populației;

ameliorării calității diagnosticului și precizării cauzelor de deces și creșterii

acurateții raporturilor statistice;

creșterii reale a incidenței și mortalității prin cancere ca urmare a schimbării

continue a condițiilor de viață și muncă.

Global, mortalitatea prin tumori maligne (standardizată după standardul mondial

al populației) crește la bărbați cu 33,90%: de la 114,44%ooo la 153,23%ooo și rămâne

aproape staționară la sexul feminin: 90,69%ooo față de 90,23%ooo.

Cancerul gastric a reprezentat principala cauză de deces prin tumori maligne în

România până în 1968, de la 38,5‰ descrescând ulterior în 1987 la 22,71‰, locul său

fiind luat la sexul masculin de cancerul bronhopulmonar și de cel mamar la femei.

La femei cancerul gastric a manifestat aceeași tendință de descreștere de la 27,2‰

în 1962 ajungând la 11,63‰ în 1987 când a fost depășit de cancerul mamar și de cel de

col uterin.

Se remarcă o creștere mai rapidă a mortalității prin cancer în mediul urban

comparativ cu cel rural la majoritatea localizărilor.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie selectivă

13

1. Boyle P.- Cancer epidemiology, în Pollock RE (ed) – UICC Manual of Clinical

Oncology, Wiley-Liss, Inc.New York, 1999, 131-161.

2. Larra F.- Manuel de Cancérologie, Ed. Doin, Paris, 1989.

3. Roman V., Georgescu M.- Aspecte din dinamica mortalității cancerului în România

(1958-1998) în volumul de rezumate: „Programul manifestărilor și rezumatul lucrărilor

Congresului Național de Oncologie”, București,14-16 octombrie 1999, R34.

4. Schweitzer D.N.- Cancérologie clinique, Masson, Paris, 1998.

14

ETIOLOGIA CANCERELOR

CAPITOLUL 3

ETIOLOGIA CANCERELOR

Datele furnizate de studiile epidemiologice cu privire la etiologia cancerelor se

împart în două categorii:

cele circumstanțiale, derivate din interpretarea diferențelor de incidență în funcție

de sex, vârstă, datele socio-economice și caracteristicile geografice, inclusiv modificarea

incidenței în timp la imigranți, precum și corelațiile dintre riscul de cancer și o serie de

alte variabile (densitatea populației și poluarea atmosferică);

argumente derivate din studiile analitice concepute special pentru a testa ipotezele

sugerate de prima categorie de date. Asemenea studii iau forma unor rapoarte de cazuri-

studii pe cohortă sau de studii intervenționale.

Principalii agenți asociați cu o incidență și mortalitate crescută prin cancer, într-o

proporție semnificativă din punct de vedere statistic, sunt:

dieta;

fumatul;

infecțiile;

comportamentul sexual;

profesia;

factorii geografici;

alcoolul;

poluarea;

aditivii alimentari;

poluanții industriali;

procedurile medicale.

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaționali,

dietă, expuneri medicale).

Nu este cunoscută o cauză unică a cancerelor (cu o singură excepție, aceea a

cancerelor pulmonare a căror etiologie este în legătură cu fumatul de țigarete în 80% din

cazuri), dar se presupune acțiunea mai multor factori exogeni.

Majoritatea epidemiologilor apreciază că numai 2-6% din totalul cancerelor

umane este datorat factorilor ocupaționali. Una dintre ultimele estimări presupune că

tutunul determină 20-40% din cancere, alcoolul 2-4%, dieta 10-70% (unii autori includ

aici și stilul de viață și atribuie acestuia o pondere de 30-60%), comportamentul

reproductiv și sexual 1-13%, consumul de medicamente sau alte proceduri medicale

0,5-3%, factorii geografici (în principal expunerile solare) 2-10% iar infecțiile parazitare

sau virale 1-10%. Suprinzător, unii autori atribuie numai 1-5% din decesele prin cancer

poluării aerului și apei.

Factorii exogeni

Fumatul de țigarete

Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer

fumatului și în principal fumatului de țigarete. Acesta se corelează în special cu

neoplasmul bronho-pulmonar, dar și cu alte tipuri de cancer precum cel al cavității

bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului.

ONCOLOGIE GENERALĂ

15

Implicarea fumatului în dezvoltarea cancerului este susținută de următoarele

argumente:

− relația înalt semnificativă dintre fumatul de țigarete și mortalitatea prin cancer

pulmonar, riscul de cancer pentru toți fumătorii fiind de 11-22 de ori mai crescut față de

nefumători; fumătorii moderați prezintă un risc intermediar;

− existența unei relații doză–efect între consumul de țigarete și riscul de dezvoltare a

cancerului pulmonar la ambele sexe; mortalitatea este semnificativ crescută prin acțiunea

sinergică a altor factori: expunerea concomitentă la radiații (minerii fumători din minele

de uraniu), expunerea profesională la azbest, alte noxe urbane;

− sistarea fumatului determină o descreștere semnificativă a riscului și a mortalității

prin cancer pulmonar în comparație cu cei ce continuă să fumeze;

− prezența displaziei bronșice (leziune premalignă) la fumători;

− inhalarea cronică a fumului de țigarete sau instilarea intratraheală a diferitelor

componente din fumul de țigară determină cancer pulmonar la animalele de experiență

(câini și hamsteri);

− studiile pe celule în cultură demonstrează că diverșii constituenți din fumul de

țigară ca și extrasele condensate din acesta determină transformarea malignă a celulelor

tumorale;

− izolarea din fumul de țigară a unor carcinogeni chimici compleți și a unor

cocarcinogeni (promotori tumorali) cu activitate certă în determinarea cancerului:

hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel,

cadmiu, poloniu.

Ratele de incidență ale cancerului pulmonar au început să descrească lent numai în

unele țări care au adoptat o politică fermă antifumat (SUA), datorită reducerii consumului

de tutun. Creșterea spectaculoasă a incidenței cancerului pulmonar la sexul feminin este

în relație directă cu adoptarea obiceiului fumatului de către acest sex. Din acest moment,

ratele de incidență a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt în creștere, iar prezumțiile

sunt în continuare sumbre până la începutul mileniului următor.

Alcoolul

Consumul de alcool este în relație cauzală cu cancerele cavității orale, faringelui,

laringelui, esofagului și ficatului. Alcoolul acționează sinergic în asociere cu fumatul în

determinarea unora din cancerele menționate. În cazul cancerelor de ficat, există

argumente puternice că acesta determină ciroză, care este un factor determinant al

hepatocarcinoamelor, datorită acțiunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool.

Alcoolul pur nu este carcinogen prin el însuși și pare să-și exercite efectele

carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum în ciroza hepatică) sau prin facilitarea

asimilării carcinogenilor prin expunerea tisulară (în cancerele cavității bucale și a celui

esofagian). Implicarea alcoolului în etiologia cancerului mamar nu este susținută încă de

date certe. Nu pare să existe nici o relație cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau

pulmon.

Dieta

Există numeroase date în favoarea ideii că dieta este un factor implicat în etiologia

unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au

fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variațiile

incidenței unui anumit neoplasm în diferite țări. Consumul de pește afumat și carne

conservată prin fum (Japonia) a fost incriminat în producerea cancerului de stomac.

16

ETIOLOGIA CANCERELOR

Datele epidemiologice indică faptul că un consum crescut de grăsimi, proteine și

sare și o dietă săracă în fibre vegetale (SUA, Europa vestică) sunt asociate cu un risc

crescut pentru cancerul de colon. Incidența cancerului mamar este de asemenea crescută

în țările unde există un consum crescut de grăsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidența

cancerului mamar la descendenții emigranților japonezi în SUA este la fel de mare ca și la

populația americană autohtonă și mult mai mare față de locuitorii din Japonia, fapt ce

sugerează un rol important al dietei.

Procesul de preparare al alimentelor poate determina substanțe cu potențial

carcinogen. Astfel, benzpirenul și alte hidrocarburi policiclice aromatice pot fi produse

prin piroliză atunci când carnea este friptă sau afumată.

O serie de substanțe adăugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru a le

conferi culoare, gust, aromă sau o anumită consistență pot determina efecte potențial

mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar îndepărtate de pe piață. De exemplu, un

conținut crescut de zaharină determină la șoareci cancer vezical. La oameni nu există

dovezi epidemiologice clare privind implicarea zaharinei în etiologia cancerelor.

Conținutul de nitriți sau nitrați (nitrații pot fi reduși în nitriți în tractusul gastro-

intestinal prin intervenția Helicobacter pylori) al alimentelor, și în special al cărnii,

reprezintă un alt subiect controversat. Faptul că nitriții se combină cu aminele secundare

pentru a forma nitrozamine în tractul gastrointestinal, reprezintă un argument esențial

pentru diminuarea consumului de nitriți ca aditivi alimentari.

Factorii din dietă pot juca și un rol protector. Astfel, un consum crescut de legume

și fructe cu conținut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc scăzut pentru

cancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile și pentru cancerele de stomac și

alte cancere epiteliale precum cele de plămân, faringe, laringe, esofag și sân.

Factorul ocupațional și industrial

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca având un rol

etiologic în dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupațional ar fi responsabil de circa 2-4%

din totalitatea deceselor prin cancer. Acești factori au fost identificați datorită asocierii

strânse între unele cancere și expunerea la factorii ocupaționali sau la noxele industriale.

Relația de asociere este susținută de următoarele argumente:

– creșterea incidenței cancerelor de vezică urinară la muncitorii expuși la compusul

chimic 4-amino-difenil;

– expunerea ocupațională la fibrele de azbest determină o creștere a incidenței

cancerelor pulmonare, mezotelioamelor și cancerelor digestive. Fumatul de țigarete și

expunerea la azbest acționează sinergic în producerea cancerelor;

– creșterea frecvenței leucemiei la muncitorii expuși la benzen;

– muncitorii expuși la bis-clorometileter prezintă un risc crescut pentru cancerul

pulmonar microcelular (small cell);

– există un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului;

– expunerea profesională la 2-naftilamină este cunoscută de mai mult timp a

determina cancer de vezică urinară;

– profesiile care presupun expuneri la cărbune, gudron, vaselină și ulei ars (cu

conținut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut

pentru cancerele de piele, plămân, vezică urinară și tract gastrointestinal;

– incidența crescută a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor

fluorescente (unde se utilizează vopsele fosforescente ce conțin radiu și mezothoriu).

ONCOLOGIE GENERALĂ

17

Erbicidele

Sunt un grup heterogen de substanțe chimice larg utilizate în agricultură,

silvicultură și grădinărit. Erbicidele utilizate includ printre componente acidul 2,4 dicloro-

fenoxiacetic (cunoscut și ca „agentul Orange”), 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina

(TCDD), triazine, amide, benzoați, carbonați, trifluoruri și uracili. Erbicidele sunt

implicate în creșterea incidenței unor cancere precum cele de colon, plămân, rinofaringe,

prostată, ovar, a sarcoamelor de părți moi precum și a unor hemopatii maligne între care

leucemiile, mielomul multiplu și limfoamele nonhodgkiniene.

Poluarea atmosferică și a apelor

Dovada că potențialii carcinogeni conținuți în aer sau apă pot determina cancere

este bazată pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susținut și de

relația liniară între doza de carcinogen și numărul cazurilor de cancere. Studiile actuale au

estimat rolul poluării atmosferice la procente mai reduse. În metropolele cu poluare

atmosferică intensă determinată de conținutul crescut în benzpiren al gazelor de

eșapament, nu s-a consemnat o incidență mai crescută a cancerelor pulmonare față de

mediul rural.

Deși au fost observate corelații clare între expunerile profesionale la carcinogenii

chimici și unele cancere, incidența totală a cancerelor în zonele industrializate nu este mai

mare. Mai mult, deși în unele țări au fost raportate diferențe între mediul rural și cel urban

pentru câteva cancere umane, acestea tind să dispară în condițiile în care ceilalți factori de

mediu sunt asemănători.

Radiațiile ionizante

Efectele carcinogenice ale radiațiilor ionizante au fost descoperite în urma

studiilor asupra persoanelor expuse ocupațional, în scop diagnostic sau terapeutic la

radiații precum și asupra supraviețuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima și

Nagasaki din 1945.

În primii ani după descoperirea radiațiilor X (1895-1898) a fost observată apariția

epitelioamelor maligne ale pielii (104 cazuri raportate în 1914). În 1944 a fost recunoscut

rolul radiațiilor ionizante în creșterea incidenței leucemiilor la radiologi. Tipul de

neoplasm apărut la indivizii expuși radiațiilor ionizante depinde de doza de iradiere,

vârsta în momentul expunerii și sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani după iradierea

totală a trunchiului, se observă o creștere a incidenței cancerelor de sân, tiroidă, plămân,

stomac, glande salivare, tract gastrointestinal și limfoame.

Perioada dintre iradiere și apariția cancerului depinde de mărimea suprafeței

iradiate. Tumorile solide și leucemiile asociate cu iradierea prenatală devin evidente în

primii 2-3 ani după naștere. Perioada de latență postiradiere în cazul unei expuneri

postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii și de peste 20 de ani pentru tumorile solide.

Creșterea incidenței leucemiilor și tumorilor solide este mai evidentă după iradierea

prenatală decât în cazul celei postnatale. Datele actuale sugerează că riscul descrește

odată cu creșterea vârstei în momentul iradierii.

Radiațiile ultraviolete

Este cunoscut de mai mult timp că expunerea la radiațiile ultraviolete determină

cancere la oameni. Asocierea între cancerele cutanate și expunerea la lumina solară a fost

observată în 1907 de către dermatologul William Dubrewith. Radiațiile ultraviolete au

energie joasă și penetranță redusă. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiațiile,

aceasta reprezintă prima țintă pentru carcinogeneză.

18

ETIOLOGIA CANCERELOR

Argumentele care susțin asocierea între cancerele cutanate și radiațiile ultraviolete

sunt următoarele:

– cancerele cutanate apar predominant în regiunile expuse la lumina solară: cap, gât,

brațe, mâini și buze la femei, torace la bărbați;

– cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagră la care pigmentul cutanat

protejează pielea de radiațiile ultraviolete;

– incidența cancerelor cutanate și nivelul de expunere la razele solare sunt într-o

corelație directă;

– cancerele cutanate pot fi induse în laborator pe animale de experiență prin

expunerea repetată la radiațiile ultraviolete;

– afecțiunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de

radiațiile ultraviolete sunt asociate cu o frecvență crescută a cancerelor de piele. De

exemplu, pacienții cu o boală ereditară numită xeroderma pigmentosum (boală ereditară

caracterizată prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvoltă frecvent

cancere cutanate.

Atât leziunile cutanate melanice cât și cele nemelanice sunt asociate cu o expunere

intensă la radiațiile ultraviolete, deși relația doză-efect este mai puțin evidentă în cazul

melanoamelor.

Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazocelulare care

sunt invazive local dar nu devin aproape niciodată metastatice. Carcinoamele

spinocelulare, mai agresive și cu metastazare mai frecventă, ca și melanomul malign

cutanat care este rapid metastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiațiile

ultraviolete.

Radonul

Este un gaz radioactiv ubiquitar în atmosfera terestră. Rezultă din produsele de

degradare radioactivă a 236Ra. Radiumul se găsește în cantități substanțiale în soluri și

roci, ca și în materialele de construcții. În unele regiuni geografice radonul poate atinge

cantități semnificative.

Studiile epidemiologice au atras atenția că expunerile la nivele crescute de radon

determină cancere bronho-pulmonare. Majoritatea acestor studii implică minerii din

exploatările de uraniu. Creșterea incidenței cancerelor pulmonare la minerii din

exploatările de uraniu din Germania și Cehia a fost observată încă de acum 60 de ani.

Ulterior, creșterea incidenței cancerelor pulmonare a fost semnalată și la minerii din

exploatările de zinc, fier și fluor. În aceste mine nivelul de radon era, de asemenea,

crescut. Riscul de cancer pulmonar crește la minerii fumători.

Din anii ’80 s-a semnalat o creștere a incidenței cancerelor pulmonare la cei ce

locuiesc în locuințe construite cu materiale bogate în radon. Totuși riscul real este

supraestimat, neexistând o asociere semnificativă cu cancerul pulmonar, chiar pentru

nivele de expunere de până la 4pCi/l de aer.

Datele actuale pledează pentru faptul că o expunere de sub 4pCi/l de aer poate

determina o creștere cu 1% a frecvenței cancerelor pulmonare, în timp ce fumatul de

țigarete crește riscul de cancer pulmonar de cel puțin 10 ori.

Cauze iatrogene (chimioterapie, radioterapie, alte tratamente)

Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate a avea un rol

carcinogen, medicația citotoxică anticanceroasă (citostaticele) este apreciată a avea un

risc crescut de cancer.

ONCOLOGIE GENERALĂ

19

Astfel, agenții alkilanți (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul, Melphalanul

și Busulfanul) sunt cunoscuți a acționa asupra ADN-ului într-o manieră similară cu aceea

a carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) și

Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experiență dar acestea nu au fost

demonstrate și la om.

Cancerele secundare survin după o perioadă de latență, în special în urma

tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a estimat că 3÷12% din copiii

tratați pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 de ani de la

momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare față de persoanele fără un

asemenea tratament.

Expunerea la radioterapie și la citostatice precum agenții alkilanți (Nitrogen

muștar, Ciclofosfamidă, Procarbazină sau nitrozuree) este cunoscută ca fiind un factor de

risc important pentru cancer. Circa 25% din cei ce dezvoltă un al doilea cancer pot

prezenta un sindrom de susceptibilitate genetică precum sindromul Li Fraumeni sau

neurofibromatoza.

Cea mai frecventă malignitate care este asociată cu alte cancere secundare pare să

fie retinoblastomul (la cei cu această afecțiune sunt frecvente ca a doua malignitate

osteosarcoamele și sarcoamele de părți moi).

Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei la care s-a efectuat radioterapie craniană.

O incidență crescută a limfoamelor maligne a fost observată la cei la care s-a efectuat un

transplant de organ, pentru care au primit o perioadă mai lungă de timp medicație

imunosupresoare. Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfa-

mida care poate determina limfoproliferări maligne, inclusiv limfoame.

Și alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina

cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacienți cu

afecțiuni hematologice tratați perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precum

oximetholona.

Mai multe studii indică faptul că abuzul de analgetice conținând fenacetină

determină necroză papilară renală. S-a sugerat că aceasta este în legătură cu dezvoltarea

ulterioară a carcinomului renal într-un număr de cazuri.

Infecțiile

Cancerul nu este o boală infecțioasă în adevăratul sens al cuvântului. Unele

cancere sunt asociate cu infecții predominant virale, dar și de alte etiologii. Amintim

asocierea între infecția cu virusul Epstein-Barr și limfomul Burkitt sau între virusul

hepatitei B și cancerele de ficat, între infecția cu HTLV 1 și leucemie sau între infecția cu

virusurile Papilloma și cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cu

infecția HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale și boala

Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflați în stadiul SIDA.

Infecțiile cu anumiți paraziți par să fie capabile să inițieze o serie de evenimente

celulare care culminează cu dezvoltarea neoplaziei la anumiți indivizi.

Cea mai cunoscută asociere este aceea dintre cancerul de vezică urinară și infecția

cu Schistosoma haematobium sau între infecțiile parazitare cu Clonorchis sinensis și

Opistorchis felineus și cancerele de căi biliare (colangiocarcinom) frecvente în unele

regiuni din China. Alte infecții schistosomiale (S. mansoni și S. japonicum) au fost

asociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.

Dintre infecțiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori și

riscul crescut de cancer gastric.

20

ETIOLOGIA CANCERELOR

Factorii endogeni și ereditatea

Hormonii

Printre factorii de risc asociați cancerului de sân sunt incluși: vârsta în momentul

menarhei, vârsta la prima sarcină și vârsta la menopauză. Aceste date sugerează un rol al

estrogenilor și prolactinei în apariția cancerul mamar. Producția acestor hormoni crește în

apropierea menarhei și începe să descrească la femeie după prima sarcină, ceea ce

probează un efect protector al sarcinii. Acești hormoni pot acționa ca promotori pentru

celulele inițiate de unii carcinogeni, iar durata expunerii determină riscul femeii

susceptibile de a dezvolta cancer mamar.

Estrogenii au fost utilizați extensiv în tratamentul simptomelor postmenopauzale

și pentru profilaxia osteoporozei. Există o asociere evidentă între utilizarea terapiei

estrogenice „netamponate” cu progesteron și creșterea riscului de cancer endometrial.

Unele date sugerează că tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat de

progestine la femeile în postmenopauză nu ar crește riscul de carcinom endometrial.

Rolul terapiei de substituție hormonală în cancerul mamar este controversat.

Datele disponibile indică faptul că riscul asociat utilizării pe termen scurt (mai puțin de

9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,5–2 ori mai crescut față de martori apare

după tratamentul continuu timp de 15-20 de ani.

Mai multe studii epidemiologice au indicat că utilizarea contraceptivelor orale nu

influențează semnificativ riscul de cancer mamar. Totuși, se menționează o ușoară

creștere a acestui risc la unele subgrupe de femei. Acestea includ femeile care au utilizat

contraceptive timp de mai mulți ani înaintea vârstei de 25 de ani sau înaintea primei

sarcini, femeile ce continuă să utilizeze contraceptive orale la vârste de peste 45 de ani,

femeile cu menarhă precoce și cele cu istoric familial de cancer mamar.

Mai multe studii au raportat că utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul

sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare față de populația generală pentru

dezvoltarea cancerului de sân. Apariția adenocarcinoamelor vaginale la femeile a căror

mame au fost tratate cu DES în cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenția de a preveni

avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.

Deși utilizarea hormonilor exogeni poate fi asociată cu un risc crescut de cancer

mamar, acest risc este relativ redus în comparație cu factorii de risc majori.

Medicația antiestrogenică cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici ai

estrogenilor) utilizată în tratamentul cancerelor mamare avansate și precoce (ca tratament

adjuvant) prezintă un risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial.

La bărbat, criptorhidia este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancerul

testicular. Corectarea chirurgicală a criptorhidiei determină într-o mică măsură scăderea

acestui risc.

Incidența crescută a cancerelor testiculare la rasa neagră a fost asociată cu nivele

mai crescute ale testosteronului la mame în timpul sarcinii.

Comportamentul sexual și reproductiv

Caracteristicile reproductive au fost implicate în producerea unor cancere precum

cele uterine, ovariene și mamare. Aceste cancere sunt mai rare la femeile cu mulți copii,

în special la cele cu sarcini la vârste tinere, față de femeile fără copii. Cancerul uterin este

asociat cu contactele sexuale frecvente la vârste precoce și cu parteneri diverși. Așa cum

va fi menționat ulterior, acestea sunt asociate unor infecții virale transmisibile sexual

precum cele cu virusurile Papilloma.

ONCOLOGIE GENERALĂ

21

Cancerele moștenite (cu transmitere ereditară)

În cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trăsături genetice. Astfel,

pentru unele cancere există dovezi concludente ale participării factorului familial, în timp

ce altele survin la indivizi care prezintă anumite defecte genetice care îi fac mai

susceptibili la agenții carcinogeni.

Cancerele ereditare reprezintă un mic procent din totalitatea cancerelor (1-2%),

însumând aproximativ 50 de cancere. Anumite tumori prezintă o înaltă penetrabilitate

familială. De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) și

20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) și neuroblastoame prezintă o

transmitere autosomal dominantă. Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere

mendeliană dominantă este și polipoza adenomatoasă familială (PAF) cu o rată de

penetranță de 80% între membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toți

pacienții cu PAF netratați. Acești pacienți prezintă o predispoziție crescută la dezvoltarea

și a altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate și osteosarcoame.

Cancerul de sân a fost de mult timp considerat ca fiind un cancer familial.

Asociații similare au fost notate și în cancerele ovariene. Studiile genetice au relevat

asocierea cancerului de sân cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon,

sarcoame de părți moi, tumori cerebrale sau leucemii. Aceste asocieri au fost explicate pe

baza existenței unor anomalii cromozomiale specifice, care determină apariția neoplaziei

la nivelul mai multor organe.

Studiile actuale au identificat în cancerul mamar și ovarian implicarea genelor

BRCA1 (localizată pe cromozomul 17) și BRCA2 (pe cromozomul 13), implicate în

repararea leziunilor ADN.

Sindromul Li Fraumeni constă în asocierea unor cancere de sân, tumori cerebrale,

sarcoame de părți moi, leucemii ce afectează membri diferiți ai unei familii. Acestea sunt

legate de pierderea (deleția) unei gene localizate pe cromozomul 17 numită p53, cu rol în

semnalarea defectelor ADN și în inducerea apoptozei.

În 1964 Miller și colaboratorii au descris asocierea dintre tumora Wilms și alte

defecte congenitale precum aniridia, hemihipertrofia, retardul mintal, anomalii

genitourinare asociate indicând posibilitatea transmiterii ereditare a acestor neoplasme.

Studiile citogenetice au relevat o deleție a brațului scurt al cromozomului 11, sugerând

prezența la acest nivel a unei gene supresoare.

Tumorile cerebrale sau leucemia acută mieloblastică pot apare pe fondul unei

neurofibromatoze de tip 1 sau 2 ca urmare a alterării unei gene situate pe cromozomul 17,

respectiv 22, ce intervine în transmiterea mesajelor intracelulare.

Sindromul neoplaziilor endocrine multiple însumează cancere tiroidiene sau ale

insulelor pancreatice asociate cu feocromocitoame, hiperplazii de paratiroidă și adenoame

hipofizare, fiind determinat de alterări ale genei codante a unui receptor membranar al

factorilor de creștere.

Ataxia-telangiectazia este un sindrom caracterizat prin incapacitate de reparare a

leziunilor ADN, manifestat în plan clinic prin ataxie cerebeloasă, telangiectazie cutanată

și apariția de limfoame maligne. O alterare genică similară stă la baza sindromului numit

xeroderma pigmentosum ce determină o susceptibilitate crescută de apariție a cancerelor

cutanate.

Afecțiunile genetice moștenite, care pot determina predispoziție pentru afecțiuni

maligne, numite de aceea și sindroame preneoplazice ereditare (în care aproape 10%

dintre pacienți dezvoltă cancere), pot fi clasificate în următoarele categorii:

– sindroame hamartomatoase: neurofibromatoza multiplă, boala von Hippel-Lindau,

exostoza multiplă, sindromul Peutz-Jeghers;

22

ETIOLOGIA CANCERELOR

– genodermatoze: xeroderma pigmentosum, albinismul, epidermodisplazia

veruciformă, sindromul Wermer sunt sindroame genetice cu transmitere dominantă și cu

predispoziție pentru melanomul malign cutanat;

– sindroame cu fragilitate cromozomică: sindromul Bloom, anemia aplazică

Fanconi, sunt afecțiuni autosomale recesive cu predispoziție pentru leucemii;

– sindroame de imunodeficiență cu predispoziție primară la limfoame: sindromul

Wiscott-Aldrich, sindromul ataxie-telangiectazie.

Concluzii

Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizați în

așa-numitul „stil de viață” determină 80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia că

aceeași proporție de cancere ar putea fi prevenite.

Bărbatul „ideal” nu trebuie să bea sau să fumeze, trebuie să mănânce alimente

sărace în grăsimi dar bogate în fibre vegetale, fructe proaspete și legume, să evite

consumul nerațional de medicamente și examenele radiologice prea dese, precum și

expunerea excesivă la soare.

Femeia „ideală” va trebui să urmeze aceleași recomandări și sugestia de a avea

măcar o sarcină la vârstă tânără (sub 30 de ani) și de a nu avea relații sexuale cu parteneri

multipli.

Având în vedere că poluarea atmosferică nu poate fi evitată în totalitate (de altfel

este responsabilă numai de 2% din totalul cancerelor) și că alți factori necunoscuți

(inclusiv cei genetici) determină circa 4% din cancere, se presupune că s-ar putea

descrește mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple acțiuni de profilaxie

individuale.

Scopul principal al epidemiologiei este de a furniza informațiile necesare pentru

prevenție. Pentru acele cancere asociate cauzelor incluse sub numele de „stil de viață“,

factorii de risc cunoscuți nu sunt suficient de bine caracterizați pentru a permite măsuri

preventive eficace. Este important a se recunoaște că identificarea cauzelor unui cancer

dat nu este suficientă prin ea însăși pentru a justifica eforturile preventive. Educația (atât a

profesioniștilor cât și a publicului larg) asociată cu eforturi susținute de prevenție sunt

măsurile recomandate chiar și în cazurile când cauzele nu sunt bine cunoscute.

Bibliografie selectivă

1. Daly – Schweitzer N. – Cancérologie clinique, Masson, Paris, 1998.

2. Larra F. – Manuel de Cancérologie, Ed. Doin, Paris, 1989.

3. Ruddon W.R. – Cancer biology, 3th edition, Oxford University Press, New York,

1995.

ONCOLOGIE GENERALĂ

23

CAPITOLUL 4

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat ca o alterare a sistemelor care controlează și reglează

diviziunea celulară, rezultând generații de celule cu modificări progresive ale fenotipului

care se multiplică continuu și anarhic. Ca urmare, problema esențială a oncologiei o

constituie elucidarea mecanismelor prin care celula normală este transformată în celulă

malignă, scăpată de sub controlul proliferării normale și a limitării teritoriale.

Carcinogeneza este definită ca fiind procesul stadial de achiziționare de către

celulă a unor proprietăți care permit fenotipul malign (proliferarea necontrolată,

invazia locală și metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea

unei celule normale, adesea o celulă clonogenică (celula stem), la cancer.

Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interacțiuni multiple între

diverși factori exogeni și endogeni (genetici, hormonali, imunologici și metabolici).

Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare determină la

animalele de experiență o incidență semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, de

unul sau mai multe tipuri histologice, față de animalele care nu sunt expuse la acești

carcinogeni. Studiile epidemiologice au dovedit că apariția neoplaziilor este rezultatul

agresiunii unor agenți carcinogeni care pot fi chimici, fizici și virali, asociați în măsură

mai mare sau mai mică cu acțiunea factorilor endogeni.

Carcinogeneza chimică

Carcinogenii chimici sunt cunoscuți că afectează ADN-ul celular și induc

mutageneza în anumite condiții. Deși din secolul XVIII s-a descoperit faptul că

organismul expus la factori chimici complecși poate dezvolta cancer, doar după 75 de ani

au fost obținute modele animale pentru studiul carcinogenezei. Prima observație ce a

permis asocierea unei substanțe chimice cu un cancer a fost făcută de John Hill care în

1761 a sesizat o frecvență crescută a cancerului nazal la cei ce prizau tutunul. În 1779,

Percivall Pott comunica o incidență crescută a cancerului de scrot la persoanele care în

copilărie au fost coșar. 100 de ani mai târziu, von Volkmann în Germania și Bell în Scoția

au observat cancere de piele la muncitorii a căror tegumente au venit în contact cu taninul

sau cu uleiul de parafină (ce conțin hidrocarburi policiclice aromatice). În 1895, Rehn a

raportat dezvoltarea cancerelor de vezică urinară la muncitorii din industria coloranților

din Germania. În 1915 Yamagiwa și Ichikawa au indus cancere de piele la iepuri prin

aplicarea repetată pe pielea urechii acestora a gudronului. Această observație și altele

similare au dus la căutarea agentului activ din praful de cărbune, fiind astfel identificate

hidrocarburile policiclice aromate (HAP).

Inducția altor tumori de către alte substanțe chimice și hormonale a fost descrisă

în 1930, inclusiv inducția tumorilor de ficat la șoareci și șobolani cu 2,3-naftilamină

(Hueper Wiley și Wolf) și a cancerului mamar la șoareci masculi prin administrare de

estrogeni. Lista carcinogenilor cunoscuți a fost lărgită după 1940 prin descoperirea

carcinogenicității 2-acetilaminofluorenului, hidrocarburilor policiclice aromatice,

uretanului, sărurilor de beriliu și a agenților alkilanți.

24

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Mecanismele de acțiune ale carcinogenilor chimici

Carcinogenii descoperiți până în prezent se prezintă ca o varietate de structuri

chimice fără similitudini aparente.

Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai întâi să sufere metabolizarea de

către organism pentru ca ulterior acești metaboliți chimici activi să reacționeze cu

ADN-ul, ARN-ul și proteinele celulare.

Cea mai mare parte a xenobioticelor (substanțe chimice nealimentare provenite

din mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puțin solubile în apă și nu pot fi

eliminate direct de către rinichi. Excreția xenobioticelor depinde de metabolizarea

acestora care comportă în general două etape de metabolizare:

I. Etapa de activare – au loc o serie de reacții chimice numite reacții de fază unu

care constau în oxidarea substanțelor chimice, fenomene ce se petrec cu ajutorul

enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. În cursul acestor reacții iau naștere

produși activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legături covalente cu

ADN-ul celular.

II. Etapa de metabolizare (de conjugare) – în care are loc transformarea

substanțelor oxidate anterior în derivați glucuronid și sulfat sau conjugarea cu acid

mercaptopuric, compușii rezultați fiind apoi rapid eliminați. Nivelul acestor enzime este

controlat de mecanisme genetice. Distribuția cancerelor la nivelul diferitelor organe

reflectă atât nivelul acestor enzime în țesuturi cât și nivelul expunerii la carcinogenii

chimici. La om există o puternică variabilitate individuală a activității acestor enzime,

ceea ce indică un polimorfism genetic al metabolismului care se manifestă prin faptul că

numai o anumită proporție a indivizilor expuși la agresiunea xenobiotică vor dezvolta o

neoplazie. Susceptibilitatea individuală pentru diverse cancere a putut fi corelată cu unele

particularități metabolice. Exemplu este relația dintre degradarea debrisoquinei (medica-

ment antihipertensiv utilizat în anii ’60 în SUA) și riscul pentru cancerul pulmonar.

Indivizii cu o metabolizare lentă a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului

citocromilor P-450) prezintă o probabilitate de 6 ori mai redusă față de cei cu metabo-

lizare rapidă. Un aspect asemănător a fost descris și în cancerele de sân și colorectale la

care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapidă a arilaminei.

Rolul normal al enzimelor ce acționează în carcinogeneza chimică este de a

converti componentele străine, lipofile care s-ar acumula în organism, în forme hidrofile

ce pot fi rapid excretate. În tendința de a crea compuși hidrofili, enzimele implicate în

metabolismul xenobioticelor se comportă ca „o sabie cu două tăișuri”. Astfel, în timp ce

pe de o parte, activarea metabolică este esențială pentru epurarea componentele toxice, pe

de altă parte metaboliții generați sunt înalt reactivi și determină leziuni celulare.

Dintre substanțele cu rol carcinogen confirmat amintim:

• 2-acetilaminofluorenul (AAF) care este convertit metabolic către un carcinogen

mult mai potent metabolic: N-hidroxi-AAF care este mutagen;

• Hidrocarburile policiclice aromatice (HAP) care sunt descompuse metabolic până

la stadiul de epoxizi la nivelul inelului K;

• Alte amine aromatice precum nitrozamidele și nitrozaminele (de exemplu

N-metil-N-nitrozureea și metil-N-nitro-N-nitrozoguanina) sunt transformate direct în

specii alkilante specifice prin reacții chimice, la pH tisular normal. Componentele

N-nitrozo induc tumori într-o varietate de țesuturi, inclusiv la locul de aplicare.

Excepția de la activarea metabolică expusă anterior o prezintă unele substanțe

numite agenți alkilanți (care eliberează radicalul alkil în mediul solubil) precum azot

muștarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile „per se” și capabile să

reacționeze covalent cu ADN-ul fără a necesita metabolizare celulară.

ONCOLOGIE GENERALĂ

25

Deși carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau același agent

poate produce mai multe tipuri de legături, tipul leziunilor ADN este destul de

caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicați.

Principalul sediu de legare este la nivelul poziției O6 al guaninei, situs implicat în

împerecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicării ADN. Un

alt situs de legare preferențial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei, care

determină distorsiuni în orientarea spațială a catenelor ADN. Natura mutațiilor reflectă

specificitatea chimică a cancerigenilor și, în același timp, o anumită genă poate prezenta

mutații diferite în funcție de cancerigenii implicați în producerea unor tumori specifice.

Carcinogeneza chimică – proces multistadial

Studiile experimentale privind carcinogeneza la șoarece au demonstrat că acest

proces decurge în două etape: inițierea și promoția, în funcție de răspunsul animalului la

administrarea independentă sau secvențială.

Carcinogenii chimici necesită obișnuit administrări repetate la animal pentru a

produce tumori experimentale. O trăsătură caracteristică a carcinogenezei este perioada

de latență dintre momentul aplicării agentului și apariția tumorii. Perioada de latență este

invers proporțională cu doza zilnică și doza totală a carcinogenilor necesare pentru a

induce tumori hepatice (1g în fiecare caz). Aplicările repetate pe pielea șoarecelui a

carcinogenului chimic precum benzpirenul determină apariția tumorii, în timp ce o

singură aplicare a carcinogenului este ineficace. Dacă o singură aplicare de carcinogen

este însoțită de aplicări repetate ale unei substanțe necarcinogene dar „promotoare”

(precum uleiul de croton sau esterii de forbol), se obțin rapid tumori. Prima substanță

cunoscută ca fiind promotoare a fost esterul derivat din planta croton. Tratamentul cronic

cu acest agent în absența unui tratament inițial nu determină o creștere a frecvenței

tumorilor.

Figura 4.1. Demonstrarea experimentală a stadiilor de inițiere și promoție în

carcinogeneza cutanată la șoarece (Pitot):

X – aplicarea inițiatorului (hidrocarburi policiclice)

∇ – aplicarea promotorului (ulei de croton)

În urma acestor experimente pe pielea de șoarece, ficatul de șobolan și utilizând și

alte modele, s-a ajuns la concluzia că intervalul de timp dintre administrarea

carcinogenului și apariția tumorii poate fi împărțit în două etape distincte:

26

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

• Inițierea este primul stadiu, care rezultă din administrarea directă a

carcinogenului chimic. Inițierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc

modificări „discrete“ dar permanente ale ADN–ului celular sau alterarea ireversibilă a

structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potențial evolutiv spre o clonă

malignă. Dată fiind abundența agenților inițiatori din mediul extern (alimentari, chimici,

fizici) sau intern (hormoni, particularițăti metabolice) apariția uneia sau mai multor celule

inițiate devine o posibilitate evidentă în toate țesuturile cu rată crescută de proliferare,

fiind necesară cel puțin o mitoză pentru „fixarea” unei leziuni.

• Promoția este al doilea pas al carcinogenezei. Promoția este procesul prin care

celula inițiată dobândește capacitatea de diviziune selectivă și de expansiune clonală

prin dereglarea creșterii și diferențierii. Cu alte cuvinte, promoția este procesul în care

este stimulată formarea tumorii în țesuturile ce au fost expuse în prealabil la un agent

„inițiator“. Spre deosebire de inițiere, promoția implică o serie de modificări celulare și

tisulare ce au loc în cursul perioadei de latență și care sfârșesc prin nașterea unei celule

autonome. Agenții promotori sunt complet lipsiți de activitate cancerigenă sau mutagenă,

dar când sunt administrați în asociere cu cocarcinogenii efectul este sinergic. Trebuie

amintit că hormonii, și în special estrogenii, exercită acțiuni promotoare și nu de inițiere.

În teoria carcinogenezei generale este implicat și un al treilea timp numit

progresie, în care celulele formează progresiv o tumoră malignă.

Aceste stadii ale carcinogenezei au fost identificate și în alte țesuturi decât pielea

de șoarece (ce a devenit un model al evoluției tumorale în trepte) precum: ficatul, colonul,

vezica urinară și pulmonul.(tabel 4.1).

INIȚIEREA

Ireversibilă, „cu memorie”

Originea într-o celulă stem

Diviziunea celulară necesară

pentru „fixarea” leziunilor

Posibilitatea

apariției spontane

Fără răspuns sau prag maxim

PROMOȚIA

Reversibilă, non-aditivă

PROGRESIA

Inițial reversibilă și

influențată de factorii de

mediu, apoi ireversibilă

Modificări morfologice

distincte

Manifestarea leziunilorbenigne sau

depinde de condițiile

ulterioare de promoție

Tabelul 4.1. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei

În prezent, cele mai multe informații privesc: inițierea, promoția și progresia.

Recent, în procesul carcinogenezei au fost incluse și alte etape (în total 6-7) precum:

creșterea, conversia și propagarea.

Creșterea este etapa care ar urma inițierii ca un stadiu de creștere sau expansiune

clonală a celulelor inițiate, diferită de promoție; informațiile detaliate despre acest stadiu

nu sunt încă disponibile.

Dependentă de administra-

rea substanței promotor

Dependentădefactori

exogenisauendogeni

promotori

Prag măsurabil, dar efectul

depinde de doza agenților

inițiatori și promotori

Neoplasmul promovat este Tumori

identificabilmaligne

ONCOLOGIE GENERALĂ

27

Conversia este stadiul ce ar succeda promoției, prin care mici grupuri de celule

clonale, potențial reversibile își încep evoluția ireversibilă către malignitatea clinică;

conversia este puțin dependentă de factorii externi. În prezent, acest stadiu este încă în

domeniul ipotezelor datorită puținelor date disponibile.

Propagarea urmează conversiei și este caracterizată prin creșterea clonală

expansivă a unor mici grupuri de celule maligne restante în anumite țesuturi. Factorii de

mediu par să joace un rol minor în cadrul acestui proces, ce este mai curând dependent de

prezența sau absența unor factori interni ai gazdei (ex. estrogenii în cancerul mamar).

Timpul de propagare poate dura de la câteva luni la câțiva ani de evoluție. În cadrul

acestui stadiu, celulele maligne pot crește de la 1.000 la 1.000.000 celule, număr totuși

prea mic pentru a putea fi puse în evidență de mijloacele disponibile actual.

Carcinogenii chimici sunt identificați prin capacitatea lor de a determina tumori

maligne după administrare. Substanțele care acționează atât ca inițiatori cât și ca

promotori sunt numiți carcinogeni compleți.

Carcinogenii chimici interacționează cu ADN-ul celular din celulele țintă prin

producerea unor legături covalente. Modificările ce se produc pot deveni ireversibile

atunci când mecanismele genetice normale de reparare ale ADN-ului celular nu își

îndeplinesc funcția. Astfel, unele forme de leziuni ale ADN-ului pot fi reparate prin unul

sau mai multe procese ce joacă un rol protector important în fața efectelor carcinogenilor

chimici. Mecanisme precum: excizia leziunilor ADN înaintea replicării, recombinarea

materialului lezat și reparările postreplicare sunt numai câteva din mecanismele propuse.

De exemplu, leziunile ADN produse de către acetilaminofluoren sunt reparate prin

mecanisme de „excizie“, în timp ce leziunile determinate de benzpiren sunt reparate

postreplicare. Posibilitatea ca în urma inițierii leziunile să devină „permanente” face

necesar ca celulele alterate de carcinogeni să parcurgă un ciclu de proliferare, astfel încât

leziunile ADN să fie replicate înaintea reparării. Stimulii de replicare mitogeni acționează

în sensul promoției acolo unde are loc stimularea selectivă către replicare a celulelor

„inițiate“ și inhibarea selectivă a celulelor neinițiate.

Studiile experimentale au permis delimitarea diferitelor proprietăți ale agenților

inițiatori față de a celor promotori. Agenții inițiatori determină tumori dacă sunt adminis-

trați în doze suficiente, în timp ce agenții promotori nu permit transformarea malignă

chiar dacă sunt administrați în doze suficiente, dar înaintea agenților inițiatori fiind însă

activi un timp îndelungat după încetarea expunerii la agentul inițiator. Stimulii promotori

trebuie administrați repetat și la intervale de timp scurte (doza totală nu este atât de

importantă, sugerând participarea unor mecanisme reversibile). Promoția prezintă două

caracteristici: reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor inițiate și alterarea rever-

sibilă a expresiei genice. Mecanismele celulare presupuse a acționa în „promoție“ sunt:

→ Mecanisme genetice:

• Apariția unor leziuni cromozomice;

• Activarea unor protooncogene sau inactivarea unor gene supresoare;

• Alterarea nivelului de expresie a produșilor unor oncogene.

→ Mecanisme epigenetice:

• Activarea unor receptori;

• Modificări ale suprafeței celulelor;

• Tulburări ale diferențierii celulare;

• Stimularea selectivă a proliferării unor celule.

Aceste dovezi experimentale au sugerat că modificările expuse vizează o serie de

puncte critice ale ADN-ului unde sunt localizate gene implicate în controlul unor funcții

28

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

importante ale celulei. Aceste „ținte” sunt gene celulare normale (protooncogene) a căror

expresie anormală sau al căror produs modificat determină fenotipul malign (oncogene).

Protooncogenele (gene normale, ce joacă un rol bine determinant în reglarea ciclului

celular și a răspunsului la semnalele biologice externe, controlând proliferarea și

diferențierea) sunt ținta agenților chimici inițiatori și promotori. Această concluzie este

susținută de două categorii de argumente:

• Tumorile induse chimic în ficat, piele sau sistemul hematopoietic la șobolani sau

șoareci conțin mutații ale protooncogenelor specifice pentru aceste țesuturi;

• Pentru un anumit țesut și o anumită protooncogenă, tipul de modificare genetică

observată depinde de structura chimică a carcinogenului utilizat pentru a determina

tumora.

În practica clinică, cea mai frecventă agresiune chimică carcinogenă este

reprezentată de fumat. Acesta este cauza majoră a peste 40% din totalitatea cancerelor

(pulmonare, ORL, esofagiene, de vezică urinară și posibil de pancreas). Consumul de

alcool și fumatul au o acțiune sinergică în determinarea cancerelor de limbă și esofag.

Fumul de țigară și expunerea la azbest determină inducția cancerului bronhopulmonar.

Fumul de țigară conține peste 55 de carcinogeni ce au fost evaluați de

International Agency for Research on Cancer (IARC) și „pentru care există suficiente

dovezi” atât la animalele de laborator cât și la oameni pentru carcinogenicitate. Fumul de

țigară este un aerosol ce conține circa 1010 particule/ml, format dintr-o fază gazoasă și o

fază solidă:

• Faza gazoasă (> 95%) conține un număr crescut de nitrozamine volatile incluzând

nitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina și nitropirolidina. Fumul conține carcinogeni

compleți cu rol în inducție și promoție;

• Faza corpusculară conține hidrocarburi policiclice aromatice (benzpirenul, benz-

antracenul) și nitrozamine derivate din alcaloizii de tutun: nicotina, nornicotina, analea-

sina și anatiluina. Acestea sunt responsabile de acțiunea psihologică aditivă a fumatului.

Dintre multiplele componente ale fumului de țigară, 20 de carcinogeni prezintă

acțiune cert carcinogenă la animalele de experiență și om. Dintre acestea, hidrocarburile

policiclice aromatice (HAP) și nitrozaminele tabaco-specifice (4-metilen-nitrozamino1,3-

piridil butanona [NNK]) sunt susceptibile să joace un rol major în producerea cancerelor

bronho-pulmonare. Deși nicotina prin ea însăși nu este carcinogenică (este responsabilă

pentru instalarea addicției la fumat), fiecare țigaretă conține un amestec de carcinogeni,

incluzând doze reduse de HAP și NNK, pe lângă alți inițiatori, promotori și co-carcino-

geni. Carcinogenii precum HAP și NNK necesită activarea metabolică pentru a-și exercita

efectele carcinogenice; există multiple căi de detoxifiere iar echilibrul dintre activarea

metabolică și detoxifiere diferă individual ca și configurația genetică a enzimelor de repa-

rare ale AND-ului determinând riscul de cancer. Susceptibilitatea la cancer va depinde, în

parte, de balanța dintre mecanismele de activare metabolică și detoxifiere la fumători.

Determinarea carcinogenilor chimici și a populației cu risc, se poate face prin:

• testarea carcinogenității;

• modele animale;

• testare pe culturi celulare tranformate – testul Ames de mutagenitate pe

Salmonella typhimurium;

• studii epidemiologice prospective și caz control – stabilesc natura agentului și îl

identifică în mediu;

• epidemiologia moleculară: identifică factorii de risc, măsurând expunerea la

carcinogen, efectele sale biologice, susceptibilitatea la cancer și markerii specifici.

ONCOLOGIE GENERALĂ

29

Protecția față de agenții carcinogeni chimici se poate face prin: reparația ADN,

prin genele supresoare tumorale și/sau prin inactivarea enzimatică a carcinogenului.

TIP

G

E

N

O

T

O

X

I

C

I

E

P

I

G

E

N

E

T

I

C

I

1. Cu acțiune directă

(cancer primar)

2. Procarcinogen

(carcinogen

secundar)

3. Carcinogen

anorganic

4. Carcinogen solid

5. Hormoni

6. Imunosupresor

MOD DE ACȚIUNE

Compus organic electronofil,

interacțiune cu AND

Necesită conversia prin acti-

varea metabolică a gazdei sau

în vitro la tipul l

Alterarea selectivă în

fidelitatea replicării ADN

Afectează celulele și țesutul

mezenchimal.

Alterează diferențierea,

acționează ca promotor

Stimulează neoplasme viral-

induse, transplantate sau

metastatice.

Crește efectul la tipul 1 și 2

când sunt date în același timp-

conversie tip 2 în 1

Crește efectul tip 1 și 2 când

sunt administrate succesiv

EXEMPLE

Aziridină

Vinilclorid,

Benzpyren,

2-naftilamine,

dimetil nitrozoamine

Ni, Cr, As

Folii metal,

Azbest

Estradiol,

Dietilstilbestrol

Azatioprină

Phorbol,

Etanol,

SO2

Phorbol,

Fenol,

Acizi biliari,

Metaboliți triptofan,

Zaharine.

7. Cocarcinogen

8. Promotor

Tabel 4.2. Clasele de carcinogeni chimici

Carcinogeneza fizică

Radiațiile ionizante și ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului

înconjurător. Cea mai importantă caracteristică a radiațiilor ionizante este eliberarea

locală a unei cantități de energie suficientă pentru a determina ruperea legăturilor chimice

ale moleculelor cu funcție biologică importantă. Particulele încărcate electric precum

electronii, protonii, particulele alfa sau ionii grei, pot exercita o acțiune de ionizare

directă. Particulele fără încărcătură electrică precum neutronii, interacționează cu nucleii

atomilor în apropierea cărora trec împrumutându-le energia și producând protoni,

particule alfa și fragmente de nuclei grei ce determină ionizarea. Radiațiile X și γ sunt

radiații electromagnetice cu lungime de undă mică, localizate în afara spectrului vizibil.

Acestea cedează o parte din energia lor electronilor orbitali și atomilor pe lângă care trec,

determinând apariția unor electroni rapizi, capabili să inducă ionizare.

Doza sau cantitatea de radiații este exprimată în termenii energiei absorbite de

unitatea de masă tisulară. Unitatea de măsură este Gy-ul definit ca o cantitate de energie

absolută echivalentă cu 1J/1kg.

30

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

După natura lor, radiațiile ionizante se clasifică în:

• Radiații electromagnetice: radiațiile X și γ (cu caracteristicile enunțate anterior);

• Radiațiile corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa și beta. Radiațiile

β sunt electroni cu viteză mare de deplasare comparabilă cu a radiațiilor electromagnetice;

• Radiațiile corpusculare neutre electric (cu masă de repaus și sarcină electrică nulă)

sunt reprezentate de neutroni. Prin interacțiunea cu nucleii atomilor cărora le cedează

energia, produc protoni de recul, particule alfa și fragmente nucleare grele ce vor ioniza

materia.

Cancerele induse de radiații

Experiența actuală privind cancerele produse de radiații este concretizată în

următoarele dovezi:

• Cancerele de piele ce survin la muncitorii care lucrează cu radiații X, cu

aceleratoare de particule;

• Cancerele pulmonare documentate la muncitorii din minele de uraniu;

• Tumorile osoase dezvoltate la lucrătorii cu vopsele fluorescente pentru indicatoare

luminoase, ceasuri;

• Incidența crescută a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat în exces

explorările radiologice, substanțele de contrast tip „Thorotrast” ce conțin thoriu care este

un emițător de particule α;

• Supraviețuitorii bombardamentelor nucleare de la Hiroshima și Nagasaki care

reprezintă cel mai important grup de observație în care sunt preponderente leucemia și

mai multe tipuri de tumori solide;

• Incidența relativ crescută a leucemiilor la cei suferinzi de spondilită ankilopoetică

ce au fost tratați prin radioterapie pentru combaterea durerii pe întreaga coloană

vertebrală;

• Cancerul tiroidian raportat la copii iradiați pentru hipertrofie timică sau supuși

radioterapiei pentru micoze ale scalpului;

• Incidența crescută a cancerelor mamare la femeile ce au primit tratamente

radioterapice pentru mastita postpartum și la cele cu tuberculoză care au efectuat examene

fluoroscopice repetate pentru urmărirea evoluției pneumotoraxului artificial terapeutic.

Experimentele pe animale ca și cele istorice umane au arătat că expunerile la

radiații ionizante în doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea

diferitelor țesuturi este variată, dar riscul de cancerizare este prezent în toate cazurile;

intensitatea este independentă de doză (efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de

latență între iradiere și momentul apariției malignității. Tumorile solide prezintă perioade

de latență mai lungi (continuă să apară și după 40 de ani postiradiere) în timp ce

leucemiile prezintă cele mai scurte intervale de latență.

Bolile genetice asociate cu creșterea susceptibilității la cancer radioindus, ataxie-

telangiectazie, cancer mamar familial, retinoblastom ereditar, sindromul carcinomului

bazocelular nevoid sunt asociate cu mutațiile unei gene supresoare și risc crescut de

cancere pe zonele iradiate.

Mutațiile induse de radiații pot fi în primul rând punctiforme, apoi deleții,

rearanjări sau lipsa unei gene în întregime. La locusuri heterozigote autosomale pierderea

unei alele în întregime are ca rezultat pierderea heterozigozității la acel locus genetic,

într-un procent ridicat pentru radiațiile X și UV.

ONCOLOGIE GENERALĂ

31

Radiațiile ultraviolete (RUV)

Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiațiilor

ultraviolete. Pe plan mondial tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente

localizări, în special în regiunile geografice cu cantități crescute de RUV. La grupările

etnice cu pigmentare cutanată melanică crescută, incidența cancerului cutanat este redusă

datorită efectului protector al melaninei față de RUV. UV solare reprezintă un factor de

mediu potent care determină leziuni ale ADN-ului, inducând cancere de piele.

Studiile epidemiologice evidențiază o relație puternică de cauzalitate între expune-

rea la RUV (în special RUV-B) și incidența crescută a epitelioamelor cutanate, în special

a carcinoamelor bazocelulare (incidență de 5-6 ori mai crescută comparativ cu tipurile

scuamocelulare).

Importanța RUV în etiologia cancerelor de piele la om a fost recunoscută încă din

secolul al XIX-lea când experimentele pe șobolani și șoareci au indicat faptul că RUV

sunt prezente și în radiațiile solare și sunt responsabile de cancerogeneză. Studiile pe

animale au indicat că RUV (280-520nm) sunt responsabile de inducția cancerelor de piele

atunci când sunt administrate timp îndelungat.

Radiațiile infraroșii

Radiațiile infraroșii au fost incriminate în apariția cancerelor cutanate prin

hipertermie cronică (Khangri cancer) în Kașmir, apărut în zona de eritem produs prin

aplicarea unui vas cu cărbuni pentru încălzirea corpului.

Câmpurile magnetice și electrice

Câmpurile electromagnetice de joasă frecvență au fost implicate în riscul de

leucemii la cei expuși profesional.

Mecanismele carcinogenezei radice

Cancerele umane rezultă ca urmare a activării unor oncogene sau prin deleția unor

gene supresoare de tumori. Oncogenele pot fi activate prin mutații punctiforme,

translocații cromozomice sau prin amplificare genică.

Radiațiile sunt cunoscute ca fiind foarte eficace în determinarea delețiilor și

translocațiilor cromozomice și mai puțin a mutațiilor punctiforme. Aceste mecanisme,

deși seducătoare ca posibilitate de explicare a cancerelor induse de radiații, nu au fost

demonstrate în malignitățile umane induse de acestea.

Printre mecanismele de apărare împotriva acțiunii carcinogene a radiațiilor se

numără și mecanismul eficient al reparării leziunilor ADN-ului. Cel mai bine cunoscut

mecanism este reprezentat de mecanismul de excizie a nucleotidelor lezate. Acesta este

un fenomen de tăiere și lipire prin care bazele și nucleotidele lezate sunt înlăturate.

Expunerea la fibre minerale (azbest)

Chrisotilul este un silicat hidratat cristalizat sub formă de fibre lungi de 150μm,

utilizat în industrie ca izolant termic. S-a observat o relație puternică între expunerea și

apariția de mezotelioame maligne și cancere bronșice. Inocularea de fibre pe celule

embrionare în cultură a dus la aberații cromozomiale, aneuploidie și transformare

malignă. Radicalii liberi hidroxilici foarte reactivi pot fi induși de particulele ferice din

fibrele fagocitate. S-a observat și creșterea expresiei genelor C-fos și C-jun.

32

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Carcinogeneza virală

Carcinogeneza virală, demonstrată încă din 1908 de Ellermain și Bang prin

trasmiterea leucemiei aviare filtrate acelulare, a primit ulterior confirmarea epide-

miologică atât în cazul limfoamelor cât și a tumorilor solide.

Virusurile umane cu proprietăți oncogene alcătuiesc un grup foarte eterogen, cu

câteva trăsături comune precum prezența în structura lor a unui acid nucleic (ADN sau

ARN), producerea unor infecții permanente chiar dacă sunt în formă latentă clinic,

capacitatea de a imortaliza celulele gazdă prin integrarea lor în genomul acestora.

Virusurile oncogene se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN (sau

oncoadnvirusuri) și virusuri ARN (numiți inițial oncoarnvirusuri iar astăzi retrovirusuri

oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu

cancerele umane (vezi tabelul 4.3).

FAMILIA VIRUSULUI

Adenovirusuri

Hepadnavirusuri

Alte virusuri

hepatotrope

Herpes virusuri

TIPUL

2, 5, 12

Hepatitic B (HBV)

Hepatitic C (HCV)

TUMORA

Hepatocarcinom

Hepatocarcinom

Malaria,

imunodeficiențe,

nitroz-aminele,

fenotipul HLA

Infecția HIV

Fumatul,

Dezordini

genetice

?

COFACTORI

Aflatoxina,

alcoolul

Virusuri

ADN

Epstein-Barr (EBV) Limfom Burkitt, limfom

imunoblastic, carcinom

rinofaringian

Boală Hodgkin, sarcom Kaposi,

boală Castelman

Carcinom anogenital,

Carcinom cutanat

Tumori neurale, insulinoame,

mezotelioame

Leucemie cu celule T a

adultului

Leucemie cu celule “păroase”

Herpetic tip 8

(HHV 8)

Papilomavirusuri HPV 16, 18, 33, 39

HPV 5, 8, 17

Polyomavirusuri

Virusuri

ARN

HTLV

BK, JC

HTLV-1

HTLV-2

Tabel 4.3. Virusuri oncogene

Virusuri ADN

Virusurile ADN determină de regulă infecții cu caracter litic. Rezultatul integrării

genomului viral în cel al gazdei este declanșarea proliferării celulare, oncogenele

implicate sunt specifice virusurilor, fără existența unor corespondente celulare. Acestea

vor determina transcripția unor proteine ce interferă cu funcțiile normale ale celulei

(antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).

A. Virusul Epstein-Barr

Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris inițial de D. Burkitt

în 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est. În 1964, Epstein și Barr au descris

prezența unor particule virale aparținând familiei herpesvirusuri în liniile limfoblastice

cultivate din materialul recoltat de la pacienți. Virusul Epstein-Barr este asociat cu

dezvoltarea a patru malignități diferite la om:

ONCOLOGIE GENERALĂ

33

• Limfomul Burkitt (LB);

• Carcinomul nazofaringian (CNF);

• Limfoamele cu celule B la indivizii imunosupresați precum și la cei infectați cu

HIV;

• Unele cazuri de limfoame Hodgkin.

Există unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-

faringian. Infecția cu EBV nu determină prin ea însăși cancerul. În întreaga lume, peste

90% din populație poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte. În unele țări

endemice, ratele de incidență se apropie de 100%. În țările în curs de dezvoltare, infecția

cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducând proliferarea limfocitelor B și o

stare de imunodeficiență ce este în relație cu transformarea malignă și progresia tumorală.

Există și o alterare cromozomică constantă care implică genele imunoglobulinelor

localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la nivelul secvențelor adiacente sau în

interiorul locusului c-myc de pe cromozomul 8. Dovezi similare sugerează o asociere

între infecția EBV și inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boală Hodgkin la

indivizii imunodeprimați, deși rolul EBV rămâne să fie precizat.

B. Virusul hepatitic B (VHB)

Dovezile epidemiologice susțin cu tărie o legătură între infecția cu HBV și

carcinomul hepatocelular. Evidențe pentru rolul etiologic HBV în hepatom sunt:

1.HBV poate fi identificat în majoritatea cancerelor hepatice la pacienții din zonele

geografice endemice. Rata de purtător a HBV (HBs Ag) se suprapune pe incidența

geografică a carcinomului hepatocelular. În ariile geografice unde infecția cu HBV este

endemică (precum Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Honk Kong, China și Filipine)

incidența hepatocarcinomului este crescută față de țările unde infecția cu HBV este mai

puțin frecventă. Carcinomul hepatocelular survine obișnuit după decade de la infecția

cronică hepatică cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.

2.Relația strânsă în studiile case-control între infecția HVB și non-hepatocelular.

3.Studii prospective: riscul relativ de carcinom hepatocelular pentru purtătorii de HBV

comparativ cu populația generală (40-50%).

4.Mare risc de malignitate în cirozele datorate HBV; infecția precede carcinomul

hepatocelular.

5.Displazia hepatocelulară ca modificare premalignă este asociată cu ciroză

macronodulară și caracterul de purtător de HBs Ag.

6.Prezența ADN-ului viral, HBV integrat în celula tumorală.

7.Producerea de HBs Ag de celula tumorală în cultură.

8.HBV-like virusuri se găsesc la animale, dar numai unele fac carcinom hepatocelular.

9.Există un număr crescut de țări în care introducerea vaccinării împotriva HBV ar

putea determina o scădere a incidenței hepatocarcinoamelor, fapt ce va putea fi probat de

studiile epidemiologice viitoare.

C. Papiloma virusurile umane

Într-o clasă de papiloma virusuri (HPV) ce joacă un rol patogen în cancerele

umane au fost identificate peste 60 de subtipuri genotipice care au fost asociate strâns cu

cancerul cervical (precum HPV 16 și 18). Dovezile pentru această asociere rezidă din

următoarele argumente:

• ADN-ul viral al HPV este evidențiat în 90% din cancerele cervicale;

• În majoritatea cazurilor un fragment de ADN viral este integrat în genomul

gazdei.

34

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar

diferitele tipuri de HPV au specificitate pentru diferite situsuri anatomice. Această

capacitate a HPV de a prolifera într-un situs anatomic particular poate reflecta o

interacțiune specifică între factorii genetici reglatori și cei virali implicați în transcripție.

Figura 4.2. Replicarea retrovirusului

Virusuri ARN (retrovirusuri umane)

Aceste virusuri alcătuiesc un grup vast care are drept caracteristică activarea

reverstranscriptazei, enzimă implicată în transcrierea copiei lanțului ARN monocatenar

viral într-un provirus ADN ce se integrează apoi în genomul celulei infectate. Mecanis-

mele cancerogenezei virale au fost elucidate inițial după studiul retrovirusurilor. Acestea

includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 și 2), Lentivirusurile și Spumavirusurile.

Modul lor de acțiune este genetic, prin integrare în genomul celulei. Replicarea

retrovirusurilor se face prin reverstranscriptază (ADN polimeraza) dependentă de ARN

care va transcrie informația virală sub formă de ADN. Ulterior genomul viral se

integrează în cel al gazdei, în mod semirandomizat, persistând sub formă de provirus.

Retrovirusurile nu determină de regulă uciderea gazdei (HIV este o excepție) și numai

rareori o transformă tumoral.

Figura 4.3.

Activarea virală a

protooncogenei

ONCOLOGIE GENERALĂ

35

Mecanismele posibile de oncogeneză sunt:

a) direct, în cazul virusurilor acut transformante, clasa I (sarcom Rous), care posedă

oncogene (v-onc) și care produc rapid cancerizarea. Acțiunea directă a retrovirusurilor se

bazează pe mecanismul de transfer (transducție) a oncogenelor virale ce determină

dobândirea fenotipului malign de către celula infectată. De regulă, oncogena înlocuiește

una sau mai multe gene virale esențiale, astfel că aceste virusuri au o replicare deficitară.

Pentru replicare ele necesită infectare simultană cu un virus helper, cu replicare

competentă, care să suplinească funcția lipsă.

b) indirect, la virusurile lent transformante, (clasa a II-a, HIV, HTLV) cu perioada

de latență mare, de ani, când virusul se inseră aproape de o oncogenă celulară pe care o

activează. Mecanismul activării indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este

mutageneza inserțională (promotor/enhancer insertion). Aceste virusuri nu transformă

celulele din culturi de țesuturi. Mutageneza inserțională acționează prin promovarea și

facilitarea inserției, cedează factori ce stimulează LTR (Long Terminal Repeats) viral,

care promovează transcrierea genei C-onc și deci, expresia directă a genei de 15-100 ori

mai mare decât nivelul normal.

c) transactivarea retrovirusurilor, mecanism valabil pentru HTLV l (infecție

frecventă în sudul Japoniei); celulele T poartă markerul CD4. Activarea transcripției

virale este realizată de proteina Tax care, concomitent interferează transcripția unor

factori celulari Tax, determină supresia genei IL-2 și a receptorilor pentru IL-2, ducând la

o stimulare autocrină, necontrolată a celulei.

La om, singurele retrovirusuri cunoscute cu acțiune cert carcinogenă sunt:

• Virusul leucemiei umane cu celule T tip 1 (HTLV-1). Acest virus a fost identificat

în limfocitele T stimulate cu interleukină-2 (IL-2) și la pacienții cu leucemii și limfoame

T ale adultului. Aceste afecțiuni au constituit prima dovadă că un retrovirus poate

determina o neoplazie la oameni. Virusul se transmite pe linie verticală și orizontal prin

alăptare, transfuzii de sânge și contact sexual. Leucemia cu celule T a adultului este

endemică în insulele Fuji și Caraibe unde infecția interesează 5-10% din populație.

Leucemia acută cu celule T survine la 20-30 de ani de la infecția primară, perioada de

latență fiind de 10-40 de ani. Numai 25-30% din indivizii infectați cu HTLV-1 fac

leucemie acută. O relație cauzală între HTLV-1 și leucemia cu celule T a adultului (ATL)

a fost evidențiată inițial prin studiile epidemiologice ce au demonstrat concentrări în

anumite zone geografice, fapt ce a presupus și intervenția unui agent infecțios.

• HTLV tip 2 (1982). Cele două tipuri de genom viral codifică o proteină virală

„core” similară, numită p24 și prezintă un mecanism comun de activare genică indicând

apartenența la aceeași familie. Virusul leucemiei umane cu celule T tip 2 (HTLV-2) infec-

tează la om limfocitele T și B. Este un agent presupus a fi implicat în etiologia leucemii-

lor cu celule păroase (hairy cell leukemia) cu linie celulară T. Prezintă analogie struc-

turală cu HTLV-1 în proporție de 60% și manifestă preferință pentru celulele T CD8+.

În concluzie, este încă dificil a afirma cu certitudine că infecția cu virusuri ARN

este clar asociată cu anumite tipuri de cancere. Cu toate acestea, chiar și în acele cazuri în

care infecția virală pare să fie un factor predispozant, prin ea însăși aceasta este

insuficientă pentru a determina cancerul. În orice caz, există și alți factori ce contribuie la

apariția cancerului, care includ stimularea mitogenică specifică a celulelor, supresia

răspunsului imun și posibil și factori genetici. Este clar că o asociere între o infecție cu

anumite virusuri oncogene, stimularea mitogenică cronică și o stare concomitentă de

deficit imun determină o probabilitate crescută de apariție a cancerelor la om.

Trebuie remarcat că HIV care determină SIDA este, de asemenea, un retrovirus

lent (lentivirus) ce infectează limfocitele T, prezentând similitudini structurale cu HTLV.

36

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Virusul HIV infectează limfocitele CD4+ și determină boala prin efectele

imunosupresive. Pacienții cu SIDA au risc crescut de a dezvolta sarcom Kaposi și

limfoame nonhodgkin. Aceste cancere survin ca urmare a efectelor supresive ale bolii

SIDA și nu ca urmare a acțiunii directe a virusului transformant, deși pot fi observate și

unele efecte directe de tranformare celulară.

Indiferent de tipul virusului, capacitatea oncogenă a acestora este dată de

posibilitatea integrării în genomul celular a materialului genetic viral. Cancerele umane

nu sunt în general carcinogen-eficiente. Numeroase celule sunt infectate dar puține vor

dezvolta cancere.

Factorii genetici implicați în determinismul cancerelor

Teoria originii genetice a cancerului se bazează pe următoarele:

1. cei mai mulți agenți cancerigeni sunt mutageni;

2. capacitatea acestor agenți de a produce cancer depinde de capacitatea enzimelor

celulare de a-i converti într-o formă mutagenică;

3. modificări genetice asociate cu deficiența enzimelor necesare pentru repararea

leziunilor ADN cresc probabilitatea apariției cancerului;

4. bolile genetice asociate cu instabilitate cromozomială se asociază cu o incidență

crescută a cancerului;

5. mutațiile apărute pe linie germinală se însoțesc de cancere moștenite în mod

asemănător cu alte trăsături genetice;

6. mutațiile apărute pe o singură linie somatică mutantă se identifică în clona

tumorală corespunzătoare;

7. numărul de mutații necesare pentru a induce apariția unei celule maligne este de

două sau mai multe;

8. cele mai multe tumori conțin oncogene mutante;

9. numeroase tipuri de virusuri pot induce tumori interferând activitatea aparatului

genetic al celulei gazdă;

Unele anomalii genetice sunt inițiatoare ale procesului neoplazic.

Cancerele ereditare

Cancerele moștenite (cu transmitere ereditară) reprezintă numai 1-2% din

totalitatea neoplaziilor.

Anomaliile cromozomice prezente în celulele tumorale

– Modificări cromozomice asociate hemopatiilor maligne

În ultimii ani au fost caracterizate molecular genele localizate la nivelul punctelor

de ruptură din diferite tipuri de anomalii cromozomice. Modificările cariotipice pot fi

detectate în majoritatea leucemiilor. Câteva din acestea sunt enumerate în tabelul 4.4.

BoalaAnomaliaGene implicate

Leucemia mieloidă cronicăT(9;22)(q34;q11)ABL, BCR

Leucemia mieloblastică acută (M2) T(8;21)(q22;q22)ETO, AML1

Leucemia limfoblastică acutăT(10;14)(q24;q11) HOX11, TCRD

Limfomul BurkittT(8;14)(q24;q32)MYC, IGH

Tabelul 4.4 Exemple de anomalii cromozomice de structură în leucemii și

limfoame

ONCOLOGIE GENERALĂ

37

Prima anomalie neîntâmplătoare a fost raportată de către Nowell și Hungerford

(din Philadelphia) care au evidențiat-o în măduva osoasă a unui pacient cu leucemie

mieloidă cronică în 1964. Această anomalie a fost denumită cromozom Philadelphia (Ph)

și consta într-un cromozom mic care părea a rezulta din deleția cromozomului 22. În 1982

analizele moleculare au arătat că t(9;22)(q34;q11) determină transferul genei c-ABL de

pe cromozomul 9q34 la nivelul punctului de ruptură de pe cromozomul 22q11 (vezi

figura 4.4).

Translocație cromosomică

Genă himerică

Proteină himerică

BCR

ABL

Figura 4.4. Reprezentarea t (9;22) din LMC și consecințele acesteia la nivel molecular

Această anomalie este întâlnită la aproape 100% din pacienții cu leucemie

mieloidă cronică și este utilizată clinic pentru confirmarea diagnosticului. În cursul fazei

blastice a bolii sunt observate anomalii adiționale care includ trisomii ale cromozomilor 8

și 19, isocromozomi 17q și copii suplimentare ale cromozomului Ph.

– Anomalii cromozomice asociate tumorilor solide

Îmbunătățirile recente ale metodologiei au condus la creșterea dramatică a

numărului tumorilor solide care au fost analizate citogenetic. Au fost identificate câteva

anomalii cromozomice specifice, iar analizele citogenetice ale anumitor tumori solide, în

special cele ale țesuturilor moi pot avea importanță diagnostică și prognostică. Din păcate,

multe tumori prezintă anomalii cromozomice multiple care fac și mai dificilă

diferențierea modificărilor critice. În plus, celulele tumorale care sunt expuse iradierii sau

chimioterapiei prezintă adesea rearanjamente complexe. Multe tumori benigne prezintă de

asemenea anomalii cromozomice specifice și oferă posibilitatea unică de identificare a

genelor implicate în dereglarea creșterii. Câteva exemple de anomalii cromozomice

specifice identificate în tumorile solide sunt enumerate în tabelul 4.5.

TumoriAnomaliaGene implicate

Maligne

Sarcomul sinovialt(X;18)(p11.2;q11.2) SSX1,SSX2, SYT

Liposarcomul mixoidt(12;16)(q13;q11)CHOP, FUS

Sarcomul Ewingt(11;22)(q24;q12)FLI1, EWS

Retinoblastomuldel(13)(q14;q14)RB1

Tumora Wilmsdel(11)(p13;p13)WT

Benigne

Adenom de glandă salivară t(1;12)(p22;q15)HMGI-C

Leiomiomul uterint(12;14)(q15;q24)HMGI-C

Tabelul 4.5. Exemple de anomalii cromozomice în tumori solide

38

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Amplificarea genică

Amplificarea genică este un fenomen observat în diferite tipuri de tumori. Ea se

prezintă fie sub forma unor cromozomi minusculi (double minutes – DMs), fie sub forma

unor regiuni colorate omogen (homogeneously staining regions – HSRs) așa cum se

observă în figura 4.5. DMs sunt observați în celulele metafazice ale multor tipuri de

tumori și reprezintă copii amplificate ale unei mici porțiuni a genomului. Într-o singură

celulă tumorală pot fi găsite sute de extracopii, ceea ce conduce la o creștere a cantității

produsului genic. Gena N-myc este amplificată în stadiile tardive ale neuroblastomului; în

unele tipuri de cancere de sân sunt amplificate atât gena Erb2 cât și myc. În general,

tumorile cu amplificare genică reprezintă stadii mai avansate și necesită tratamente mai

agresive.

Double minutes

HSR

(1)

HSR

(2)

(3)

HSR

Figura 4.5 Tipuri de amplificare a ADN

Trăsăturile sindroamelor cancerelor familiale

Lynch afirmă că 6% din cancere sunt familiale și în 18% din cazuri găsește focare

familiale, caracterizate prin:

• Apariția la vârste precoce;

• Anamneză familială: posibilă transmisie mendeliană, expunere la factori de

mediu asemănători;

• Concentrarea neobișnuită de tumori la membrii unei familii;

• Aspecte particulare de istoric;

• Modele de localizări specifice sindroamelor ereditare de cancer;

• Cancere primare multiple în exces;

• Cancere multicentrice în exces;

• Anamneză de avorturi spontane sau malformații la membrii familiei;

• Asociere de hamartoame;

• Asociere de imunodeficiențe;

• Supraviețuiri mai bune în unele forme (melanom, sân, colon) decât în cazul

tumorilor sporadice.

Producerea de efecte multiple fenotipice de către o singură genă mutantă arată

efectul pleiotropic al genei respective, același defect genetic determină manifestări clinice

diferite la diferiți membri ai familiei ce poartă aceeași genă.

ONCOLOGIE GENERALĂ

39

Grupe cu susceptibilitate genetică la cancer (Peto):

A. Gr.I: risc genetic determinant de cancer peste 100 ori;

• Modificări cromozomice autosomale;

• Anomalii ale cromozomilor sexuali;

• Anomalii cromozomice structurale echilibrate în sindroame familiale.

B. Gr.II: risc de 10-100 ori peste cel al populației generale: majoritatea bolnavilor

de cancer.

C. Gr.III: risc sub 10 ori.

Sfatul genetic al riscului de cancer

După o anamneză documentată a prezenței cancerului în 2-3 generații privind

diagnosticul exact, vârsta la momentul diagnosticării, expuneri de mediu, asocieri de

cancer, este necesară stabilirea prin examenul fizic al modificărilor ereditare ce predispun

la cancer: neurofibromatoza, hamartoame, sindroame Down, Turner, Klinefelter; aceste

sindroame au un mod de transmitere dominant autosomal, copiii au risc de 50% de a purta

gena; penetranța acestor gene este mare, dar nu toți purtătorii vor face cancer.

S-au realizat tehnici de screening al ADN pentru identificarea genei și

recomandări de prevenție pentru fiecare localizare.

Carcinogeneza agenților terapeutici utilizați în tratamentul cancerului

Tratamentele multimodale actuale cresc supraviețuirile lungi sau duc la

vindecarea unor neoplazii. Vindecări au fost obținute în neoplaziile copilului, boala

Hodgkin, cancer testicular, mamar, colon, col uterin. La unii supraviețuitori s-a observat,

alături de complicațiile tardive ale tratamentului, apariția unor alte neoplazii primare care

au fost puse în legătură cu potențialul teratogen al tratamentului aplicat anterior.

Între cauzele neoplasmelor primare metacrone se mai află predispoziția genetică,

imunodeficiența, concentrarea de factori de risc diferiți la același individ sau/și acțiunea

aceluiași factor pe mai multe sisteme; factori virali, boli autoimune, stimulare antigenică

prelungită.

I. Radioterapia

Riscul de cancer după radioterapie în exces, apare la copii și tineri după o

perioadă lungă de 5-l0 ani; riscul de leucemie crește liniar odată cu creșterea dozei până

la 4Gy, peste care riscul se reduce, odată cu creșterea dozei.

Iradierea glandei mamare la copii și tinere sub 20 de ani, a arătat, pentru cei

iradiați cu tehnica „în manta”, un risc semnificativ mai mare de cancer mamar. Observații

similare s-au găsit și la riscul în exces al cancerului tiroidian și osteosarcoamelor la doze

mari de radiații de peste 10Gy. Radioterapia poate acționa și ca promotor în cazul celor

iradiați și supuși unor alți factori cancerigeni de mediu.

II. Chimioterapia

Cel mai frecvent s-a observat leucemia acută nelimfocitară în boala Hodgkin,

după agenți alkilanți: azotiperită, azatioprin, Clorambucil, Busulfan, Melfalan,

nitrosouree, streptozotocină, procarbazină, prenimustină. Acționează ca inițiator sau/și

promotor; riscul crește la 2 ani după încetarea terapiei; este maxim între 5-10 ani, apoi

scade. Se manifestă inițial, cel mai frecvent, ca un sindrom mielodisplazic.

Ciclofosfamida, în doze mari, a fost incriminată în apariția cancerului vezical.

Inhibitorii de topoizomerază: epipodofilotoxinele au fost implicate în efecte

leucemogene la bolnavii tratați pentru cancer pulmonar, testicular. Perioada de inducție

este mai scurtă, 2-3 ani după tratament. Au fost incriminate și antraciclinele.

40

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Pacienții cu boală Hodgkin au un risc crescut pentru leucemii acute nelimfocitare

rezistente la tratament, limfoame nonhodgkiniene, sarcoame, cancer pulmonar și mai

puțin sân, tract digestiv, tiroidă, căi aerodigestive superioare și melanom. Iradierea și

splenectomia în scop diagnostic cresc riscul.

Pacienții cu limfoame nonhodgkiniene au risc crescut de leucemii acute, cancer

vezical, pulmonar, melanom, renal, cerebral; acest risc crește când s-a utilizat transplant

de măduvă osoasă după chimioradioterapie anterioară.

După cancerul testicular vindecat s-au observat tumori ale testiculului

controlateral, leucemii, cancere ale tractului digestiv și urogenital, pulmonar, sarcoame;

radioterapia crește riscul.

În tumorile copilului, vindecate după tratament, riscul apariției unei alte neoplazii

metacrone a crescut evident. În leucemia acută limfoblastică s-au observat tumori

cerebrale după iradierea profilactică a encefalului.

Leucemiile acute pot apărea și după limfoame; sarcoamele osoase în câmpul de

iradiere au fost descrise după iradierea retinoblastomului. Riscul crescut de cancer

tiroidian după tratarea tumorii Wilms, neuroblastomului, apare după doze de iradiere atât

foarte mici (sub 2Gy), cât și la doze mari, perioada de inducție fiind ca și pentru

osteosarcoame lungă, de 5-20 de ani.

În cancerul mamar tratat cu chimioterapie adjuvantă CMF, s-a observat o creștere

a leucemiilor acute nelimfocitare; asocierea radioterapiei poate crește riscul de cancer

pulmonar la doze de peste 10Gy pe pulmon; s-au descris, de asemenea, și sarcoame pe

sânul tratat conservator.

Metodele de prevenire a neoplaziilor terapeutice induse impun:

1.Prohibirea administrării radiațiilor ionizante cu energie mică (ortovoltaj) sau/și în

afecțiuni benigne.

2.Înlocuirea unor scheme de polichimioterapie cu alkilanți.

– MOPP cu ABVD sau/și a monochimioterapiei cu alkilanți;

– eliminarea chimioterapiei de întreținere;

– aplicarea agentului alkilant cu antidotul (Ifosfamidă cu MESNA);

– înlocuirea cu metode neinvazive.

3.Administrarea citostaticelor în bolile nemaligne numai când nu există altă

alternativă.

4.Prohibirea administrării dietilstilbestrolului (DES) în sarcină.

5.Reducerea imunosupresiei iatrogene medicamentoase.

6.Reducerea iradierii în scop diagnostic.

III. Hormonoterapia

Hormonii prepară baza pentru inițiere sau fac promoția pentru celulele inițiate.

Administrarea Tamoxifenului în cancerul mamar, se asociază cu risc moderat crescut de

cancer endometrial. Hormonoterapia cu estrogeni în postmenopauză poate favoriza

apariția cancerului mamar și de endometru acționând aditiv cu obezitatea. Utilizarea

contraceptivelor orale a arătat un risc mai crescut de cancer de endometru, adenoame

hepatice. O relație a fost demonstrată între hormonii androgeni anabolizanți și hepatoame.

IV. Terapia imunosupresivă

S-au observat cancere transplantate de la donatorii de organe la primitorii de

transplant care sunt condiționați prin terapie imunosupresivă. La primitorii de transplante

se observă un exces de limfoame non Hodgkin, melanoame, hepatoame și tumori

mezenchimale (sarcom Kaposi). Limfoamele au ca trăsături speciale apariția după primii

2 ani de la transplant, tipul B-cell și predilecție pentru sistemul nervos central.

Melanoamele apar pe nevi displastici precursori.

ONCOLOGIE GENERALĂ

41

La bolnavii tratați cu medicamente imunosupresive pentru afecțiuni nemaligne

s-au observat limfoame, neoplasme cutanate, vezicale, hepatice; un exces de limfoame

nonhodgkiniene s-au observat și la hemodializați. Semnificația excesului unor cancere

asociate cu imunosupresia poate fi pusă în legătură cu supravegherea imună; acestea

operează primar în relație cu carcinogeneza virală, transformarea având loc imediat dacă

virusul era deja prezent.

V. Alte medicamente

Au fost implicate ca având posibil potențial cancerigen: clorocid, preparatele

arsenicale per os, clofibratul, fenacetin, hidantoin, tiouracil, chinolone, griseofulvina,

reserpină, fierdextran, disulfiran, zaharină, cimetidină, psoralen.

Teoriile clasice și actuale ale cancerogenezei

În decursul timpului s-a încercat explicarea mecanismelor de producere a

cancerului prin diferite teorii și ipoteze ce pot fi grupate în patru categorii:

Teoria mutației genice ce presupune că apariția cancerului s-ar datora unor

anomalii ale genelor care reglează creșterea și diferențierea celulară. Modificările pot fi

ereditare sau pot apare în timpul vieții sub acțiunea factorilor cancerigeni exogeni sau

endogeni. Argumentele în favoarea acestei teorii erau:

• Prezența anomaliilor cromozomice constante în celulele canceroase din anumite

tipuri de tumori, cu intensitate și frecvență proporțională cu stadiul bolii;

• Asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (de

exemplu cu sindromul Down, Klinefelter sau hemopatiile maligne asociate anomaliilor

cromozomice);

• Corelația dintre acțiunea factorilor cancerigeni și mutagenicitate: cu cât un agent

este mai mutagen cu atât devine mai mare posibilitatea de a induce un cancer (de exemplu

radiațiile ionizante).

Teoria diferențierii aberante ce consideră originea cancerului ca fiind secundară

unor tulburări funcționale, fără modificări structurale (teoria epigenetică).

Teoria virală ce atribuie declanșarea cancerogenezei unor virusuri oncogene care,

după integrarea în genomul gazdei, determină fie supresia genelor proprii, fie activarea

anormală a protooncogenelor normale. Deși importantă ca mecanism, exprimarea

oncogenelor virale nu poate explica toate aspectele cancerogenezei.

Teoria selecției clonale în care cancerizarea este considerată ca rezultat al

selecției unei populații celulare autonome și cu malignitate crescută care cu timpul devine

preponderentă. Teoria explică multe din aspectele evoluției cancerelor, dar ignoră rolul

important al mutațiilor care intervin în evoluția neoplaziei.

Concepția actuală consideră cancerogeneza ca un proces multistadial ce începe

odată cu intervenția unui anumit agent carcinogen și cuprinde totalitatea transformărilor,

de la apariția primelor celule neoplazice, până la moartea gazdei. Procesul transformării

maligne parcurge mai multe etape, fiecare dominată de factori multipli, unii genetici alții

epigenetici.

Figura 4.6. prezintă stadiile pe care le parcurge o tumoră din momentul apariției

unei singure celule modificate până în momentul metastazării.

42

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Figura 4.6. Stadiile formării tumorale și a metastazării (a) apariția unei singure celule

modificate în țesut; (b) celula modificată se divide, deși celulele din jur nu, rezultând o tumoră

localizată; această tumoră este încă benignă; (c) în cursul progresiei spre malignizare tumora

invadează lamina bazală; (d) celulele tumorale invadează vasele de sânge diseminând astfel la

distanță

Procesul transformării maligne a celulei este rezumat de două teorii: teoria

mutagenică și cea non-mutagenică (epigenetică).

Teoria mutagenică consideră mutația somatică ca o modalitate primordială de

alterare a informației genetice. Numeroase observații au confirmat rolul modificărilor

mutagenice în cancerogeneză, dintre acestea descoperirea oncogenelor și a mecanismelor

de activare ale acestora ilustrând cel mai bine această teorie.

Teoria non-mutagenetică (epigenetică) consideră transformarea malignă ca o

consecință a diferențierii anormale a celulei datorită modificării expresiei genice, fără

modificarea structurii ADN.

Astăzi sunt admise ambele teorii pentru explicarea mecanismelor de transformare

malignă: mutageneza explică satisfăcător fenomenele biologice caracteristice etapei de

inițiere, iar teoria non-mutagenică concordă cel mai bine cu etapa de promoție.

Este unanim acceptat că 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori de

origine exogenă dar nu se poate afirma că unul singur ar putea iniția cancerul.

Cancerogeneza este inițiată de una sau mai multe leziuni (mutații) ale genomului,

estimate la un număr variabil între 3 și 12, în funcție de tipul de tumoră.

Concluzia este că un cancer este multifactorial în cauzalitate, iar transformările

care au loc sunt multiple și complexe, ceea ce a dus la enunțarea teoriei evenimentelor

multiple și complexe.

Țesutul tumoral și fenotipul malign

Țesutul tumoral are următoarele caractere:

• proliferarea excesivă → clinic, creștere a volumului tumoral;

• migrare anormală → clinic, invazie și metastazare;

• variabilitate genetică → progresie și heterogenitate tumorală cu rezistență la

tratament.

ONCOLOGIE GENERALĂ

43

Organizarea țesuturilor normal proliferative cuprinde compartimentul celulelor

sușă, de tranziție și diferențiere. Țesutul tumoral datorită heterogenității proliferative a

celulelor cuprinde compartimentele celulare (fig.4.7):

1. Compartimentul proliferativ P (Proliferation) – cuprinde “celule P” care sunt în

ciclu, printre altele și cele în faza S și celule sușe clonogene sub 1%;

2. Compartimentul Q (Quiescent) cuprinde celule care nu participă la ciclul de

diviziune, inclusiv G0 și E.;

3. Compartimentul G0 (celule din faza G0).;

4. Compartimentul E (End cell) – celule viabile dar care și-au pierdut capacitatea de

proliferare (celule diferențiate).

1. Proliferare

2.Neproliferativ

Compartiment

neproliferativ

Celule

terminale

3.Moarte celulară

4. Celule stromale

Figura 4.7. Model al unei tumori cu 4 compartimente celulare

Caracterizarea cineticii celulare a neoplaziilor

Parametri măsurabili sunt:

1. Numărul total de celule: N = Np + Nq;

2. Durata ciclului celular(Tc; TG); durata medie a ciclului celulelor, cuprinde:

Tc = TG1 + TS + TG2 + TM

3. Indexul mitotic (Mi): Mi =

NM

N

NM = număr de celule în mitoză

4. Indexul de marcare pentru proporția celulelor în faza S (LI = labeling index):

λTNS

LI =;LI = S ;

NTpot

NS = număr de celule marcate după incubație scurtă cu 3H timidină.

5. Fracția de creștere (GF = growth fraction) în medie în tumori sub 40% (4-80%),

(Norton):

TSNp numar celule in cicluNS

GF ===

Nnr . total de celuleTCNp

6. Rata producerii celulare (Kprod):

LiMi

Kprod =Kprod =

TMTS

44

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

7. Rata pierderii celulare KL (Ф) (cell loss factor – CLF):

Td ( potential )Td ( potential )

Kl (φ ) = 1 −CLF = 1 −

TDTD

8. Timpul de dublare (TD):

TD = (GF ⋅ TC ) − Φ

Parametrii cineticii celulare în tumori

Citometria de flux măsoară automat distribuția celulelor în ciclu. Conținutul ADN

este măsurat sub forma cantității de semnal fluorescent ADN per celulă.

l. Indicele de marcare – se măsoară prin marcarea cu 3H-timidină și pe baza curbei

mitozelor marcate. Variază între 10-40%. Se observă pe histograma populațiilor

aneuploide trei vârfuri corespunzând G1 precoce, G1 și G2 + M. Histograma celulelor

normale cu conținut cromozomic 2n are un „peak” G0/G1, un platou S, urmat de un mic

„peak” G2M. Celulele tumorale sunt aneuploide, conținând un număr mare de celule în

faza S iar histograma este deplasată la dreapta.

indexul mitotic

TM = TS

indexul de marcare

TM = timpul de mitoză;TS = timpul fazei S.

2. Timpul ciclului celular Tc = 12-18 ore în medie.

3. Timpul de intermitoză 6-10h este mai scurt decât în țesutul normal (în afara regenerării

și reparării). Pentru neoplaziile hematopoietice timpul de generare este mai lung și cel

puțin la fel de lung ca cel al țesutului normal.

4. Repetiția timpilor de generare (în special pentru G1 ca și pentru G0) este mult

dispersată.

5. Relația între timpul de sinteză ADN (TS) și timpul de generare (TG) pare să fie constant

~ 40%.

6. Timpul de dublare potențial (Tpot) ia în calcul fracția celulelor proliferative și în G0, dar

nu ține cont de factorul de pierdere celulară (este în medie 4,5-20 zile; rata pierderii poate

fi 75-90%):

ln 2

Tpot = λ TS/LI sau

KP

TS = durata fazei S;

LI = indicele de marcare;

λ = factorul de corecție pentru distribuția populației celulare în ciclu (λ=0,8).

7. Timpul de dublare al volumului (TD) este mai lung ca Tpot datorită pierderii celulare:

ln 20,693

TD ==

KP − KL KP − KL

V = V0 exp (0,693t/TD) în care V0 este volumul tumoral la timpul t = 0;

KP = rata constantă pentru producția celulară;

KL = rata pierderii celulare.

8. Mărimea compartimentului proliferativ – mai mare decât al țesuturilor normale și mai

mare în special la tumorile cu creștere rapidă, decât la cele cu creștere lentă.

9. Tulburări ai timpilor de generare, respectiv ai duratei fazei ciclurilor, ca și cum fracția

de creștere ar fi în relație cu progresia unui proces neoplazic.

Capacitatea de multiplicare a țesuturilor normale este limitată, spre deosebire de

proliferarea celor neoplazice în care celulele se multiplică nedefinit. La început,

multiplicarea este exponențială, pentru ca pe măsura creșterii masei tumorale, timpul de

ONCOLOGIE GENERALĂ

45

dublare să se mărească prin: alungirea ciclului celular, scăderea coeficientului de

proliferare, creșterea pierderilor celulare, reducerea aportului nutritiv. Creșterea tumorală

depinde de fracțiunea proliferantă. La tumori de dimensiuni mici, rata de creștere și

timpul de dublare depind de procentajul de celule angajate în ciclul mitotic. În cazul

tumorilor mari, rata de creștere depinde și de numărul de celule tumorale care mor

spontan și de capacitatea de nutriție a țesutului. Curba de creștere este inițial

exponențială, iar apoi, pe măsura creșterii, capătă aspect gompertzian, cu rată de

proliferare scăzută, exponențial descrescătoare, constrânsă de condițiile locale (fig. 4.8).

În realitate, este vorba de un model heterogen de creștere.

Figura 4.8. Caracteristica creșterii tumorale: cinetica exponențială (leucemii) și cinetica

tip gompertz (tumori solide)

Cinetica exponențială – linia întreruptă; cinetica gompertziană – linia continuă

Ecuația creșterii exponențiale este N = N 0 exp (K p − K L ) , în care N0 este

t

[

]

numărul de celule la timpul inițial (t=0).

Timpul de dublare mediu pentru tumorile umane este între 50-60 zile, cu variații

mari în funcție de tipul de tumoră (tab.4.6).

Tipul tumorii

Timpul de

dublare real

(zile)

27

29

58

Fracția de

creștere (%)

90

90

25

6

Pierderea

celulară

94

94

90

71

Carcinom embrionar

Limfom high-grade

Carcinomcucelule

scuamoase

Adenocarcinom83

Tabel 4.6. Parametrii de creștere tumorală

Rata de creștere poate fi simplu legată de așa-zisul timp de dublare efectiv al

populației de celule (de exemplu, TD mediu de 58 zile, cu variații de 27–166 zile).

Metastazele au un TD mai scurt ca tumora primară. Rata de creștere a tumorii depinde de:

• componenta proliferativă (growth fraction);

• timpul de generare a celulelor proliferative;

• rata producerii celulare;

• rata pierderii celulare (cell loss).

Timpul potențial de dublare (Tpot) este între 5-30 zile, dar se dublează la 70 zile

prin intervenția pierderii celulare.

46

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Tumorile prezintă rate de creștere diferite în timpul evoluției naturale, în așa fel

încât sunt necesare 30 diviziuni exponențiale ale unei celule pentru a ajunge la 109 celule

cu un volum de lcm3; mai sunt necesari încă 10-15 timpi de dublare înainte de a atinge

1012 celule.

Faza preclinică a tumorii reprezintă 2/3 din viața naturală a tumorii.

În funcție de timpul de dublare al tumorii, s-au putut stabili anumiți indici

prognostici. Cu cât acesta este mai scurt, cu atât agresivitatea tumorii este mai mare și

supraviețuirea mai redusă.

Prezența unei fracții de fază S crescute sau de celule aneuploide se corelează cu o

mai mare probabilitate de recidivă în carcinoamele mamare, gastrointestinale,

ginecologice în contrast cu cancerele pediatrice unde aneuploidia are o influență pozitivă

asupra prognosticului.

Bibliografie selectivă

1. Darnell J., Lodish H.- Molecular cell biology, Scientific American Book, New York,

1995.

2. Feacon E.R.- Oncogenes and tumor suppressor genes, în Abeloff M.D., Armitage

J.O., Lichter A.S., Niederhuber J.E. (ed.)- Clinical Oncology, Churchill Livingstone, New

York, 1995.

3. Mendelson J., Howley P.M., Israel M.A., Liota L.A.- The molecular basis of cancer,

W.B. Sunders Company, Philadelphia, 1995.

4. Nagy V., Ghilezan N.- Curs de oncologie pentru studenți, Universitatea de Medicină

și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, Editura Mediamira, Cluj–Napoca, 1999.

5. Ruddon W.R.- Cancer biology, 3th edition, Oxford University Press, New York, 1995.

6. Ștefănescu D., Călin G.- Genetica și cancerul, Editura Didactică și Pedagogică,

București, 1997.

7. Suryanarayana V.V., Di Giovanni J.- Carcinogenesis. în Pollock RE (ed) UICC-

Manual of Clinical Oncology, 7th edition, Wiley-Liss Inc., New York, 1999:19-44.

8. De Vita VT Jr. (ed.) – Cancer:Principles and practice of oncology, 6th edition,

Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.

ONCOLOGIE GENERALĂ

47

CAPITOLUL 5

GENELE IMPLICATE ÎN PRODUCEREA CANCERULUI ȘI FACTORII DE

CREȘTERE TUMORALĂ

Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă canceroasă sunt necesare

în medie șase mutații. Rata medie a mutațiilor este de aproximativ 10-6 per genă și per

celulă. Probabilitatea ca oricare celulă din cele 1014 ale unui organism uman să sufere cele

șase mutații succesive este de aproximativ 1014 x 10-36 sau 10-22. Apariția cancerului este

explicată prin două mecanisme:

• Unele mutații stimulează proliferarea celulară, determinând o populație

numeroasă de celule țintă pentru mutațiile următoare;

• Unele mutații afectează stabilitatea întregului genom determinând astfel creșterea

ratei globale a mutațiilor.

Există trei categorii majore de gene care sunt frecvent mutate în cancer:

Oncogenele. Acestea sunt gene a căror acțiune este de a stimula proliferarea

celulară. Versiunile normale, nemutante se numesc protooncogene. Versiunile mutante au

o activitate excesivă sau necorespunzătoare. Sunt gene dominante și, de aceea, mutația

unei singure alele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei;

Genele supresoare de tumori (GST). GST determină inhibarea proliferării

celulare. Versiunile mutante din celulele canceroase au activitatea pierdută. Fiind gene

recesive este necesară mutația ambelor alele pentru schimbarea comportamentului celulei;

Genele mutator. Ele sunt responsabile pentru menținerea integrității

genomului și a fidelității transferului informațional. Pierderea funcției ambelor alele face

celula susceptibilă la mutații ce pot apare inclusiv la nivelul oncogenelor sau a genelor

supresoare de tumori.

Oncogenele

Ideea existenței unor gene capabile să determine cancerul (oncogene) a apărut prin

studiul unor tumori transmisibile la animale, a căror etiologie s-a bănuit a fi virală.

Primul virus izolat în genomul căruia a fost identificată o genă capabilă să

determine apariția unei tumori a fost virusul sarcomului aviar descris de P. Rous în 1911.

Acesta a evidențiat un sarcom transmisibil la puii de găină fie prin injectarea celulelor

tumorale, fie prin injectarea unui filtrat tumoral acelular. Agentul cauzal s-a dovedit a fi

un virus ARN, numit ulterior virusul sarcomului Rous (SV40).

Studiul retrovirusurilor rapid transformante a permis identificarea a peste 50 de

oncogene numite și oncogene virale (v-onc).

A devenit însă rapid evident că celulele tumorale neinfectate viral au

corespondente pentru toate oncogenele retrovirale, acestea fiind denumite oncogene

celulare (c-onc). S-a ajuns astfel la concluzia că retrovirusurile tumorale reprezintă doar

vectori pentru aceste oncogene.

Pasul următor a fost evidențierea existenței în toate celulele normale a unor gene

asemănătoare oncogenelor care au fost denumite protooncogene. S-a arătat însă că

protooncogenele nu sunt doar simpli precursori ai oncogenelor; ele îndeplinesc roluri

esențiale în desfășurarea activităților celulare normale, conversia lor în oncogene nefiind

decât un eveniment accidental.

48

GENELE IMPLICATE ÎN PRODUCEREA CANCERULUI

Protooncogenele sunt secvențe ADN care codifică proteine localizate în diferite

compartimente celulare, ce intervin în reglarea desfășurării ciclului celular, în procesele

de creștere și diferențiere celulară (figura 5.1). Ele sunt active mai ales în cursul embrio-

genezei iar după naștere rămân active în țesuturile cu proliferare intensă. Ocazional, prin

intervenția unor factori activatori, protooncogenele se transformă în oncogene.

Oncogenele, pot fi deci definite ca gene a căror expresie anormală sau a cărui

produs alterat determină producerea fenotipului malign.

După activitatea pe care o îndeplinesc proteinele codificate de către acestea, se

deosebesc următoarele clase de oncogene (vezi tabelul 5.1):

I.Oncogene care codifică factori de creștere

Factorii de creștere sunt proteine care, eliminate în spațiul extracelular, acționează

prin mecanisme autocrine (asupra celulelor în care au fost sintetizate) sau paracrine

(asupra celulelor vecine), contribuind la malignizare prin activarea permanentă și

exagerată a receptorilor membranari ce amorsează evenimente implicate în proliferarea

sau diferențierea celulară. Reducând necesarul de factori de creștere extrinseci,

mecanismul autocrin mărește gradul de autonomie al proliferării, iar mecanismul paracrin

poate contribui la fenomenele de angiogeneză.

II. Oncogene care codifică proteinkinaze cu sau fără funcție de receptor

Reprezintă aproximativ 30% din oncogenele descrise până în prezent.

Protooncogenele de acest tip codează structura unor kinaze celulare, prevăzute sau nu cu

un domeniu extracelular de care se pot cupla specific anumiți liganzi. Proteinele

codificate de oncogene sunt capabile să declanșeze, în absența unor liganzi specifici,

fosforilarea reziduurilor tirozinice proprii sau ale altor proteine. Rezultatul este apariția

permanentă și necontrolată de semnale intracelulare care promovează proliferarea.

III. Oncogene care codifică receptori fără activitate tirozinkinazică

Un exemplu este cel al oncogenei mos care codifică receptorul pentru

angiotensină; efectele intracelulare se datorează stimulării proteinelor G și, consecutiv, a

fosfolipazei C, proteinkinazei C și a adenilatciclazei.

IV. Oncogene care codifică proteine G membranare (GTP-aze membranare)

Familia oncogenelor ras codifică proteine mici care hidrolizează GTP-ul (p21).

Ele prezintă două stări: una activă care include o moleculă de GTP și una inactivă care

conține o moleculă de GDP. Hidroliza GTP la GDP se produce relativ lent și reprezintă

etapa limitantă de viteză a activării și inactivării acestor proteine. În stare activă, p21 Ras-

GTP stimulează mai multe kinaze citoplasmatice (precum proteinkinaza C și kinaza

RAF), inițiind astfel mai multe cascade de efecte biologice. Dobândirea potențialului

oncogen se realizează prin diverse mutații punctiforme care determină o activare

permanentă și necontrolată a acestor proteine.

V. Oncogene care codifică serin/treonin kinaze citoplasmatice

Serin/treonin kinazele sunt proteine citoplasmatice care fosforilează reziduurile de

serină și treonină ale diferitelor substraturi intracelulare. Proteina Mos are rol esențial în

desfășurarea mitozei. Forma oncogenică determină intrarea în mitoză a celulelor care nu

și-au completat replicarea ADN. Proteina Raf stimulează mitogeneza pe două căi:

fosforilarea MAPK intracitoplasmatic și pătrunderea în nucleu unde acționează direct la

nivel genic. Forma oncogenică este lipsită de un domeniu reglator N-terminal, fapt care

determină o stare de activitate permanentă și, posibil, localizarea exclusiv în nucleu.

ONCOLOGIE GENERALĂ

ClasaGena

Clasa 1: factori de sis

creștereint-1

int-2

Clasa 2: tirozin- erbB

kinaze cu sau fără fms

kitfuncție de receptor

met

neu

Clasa 3: receptori mas

fără activitate tirozin-

kinazică

Clasa 4: proteine G N-ras

membranare (GTP- H-ras

aze membranare)K-ras

Clasa 5: serin/treonin mos

kinaze citoplasmatice raf

pim-1

cot

Clasa 6: reglatori crk

citoplasmatici

Clasa 7: factori de rel

transcrierejun

fos

erbA

N-myc

Clasa 8: proteine bcl-2

bcl-1neclasificate

bcl-3

Tabelul 5.1. Clase de oncogene

Proteina codificată

PDGF (factorul de creștere derivat din plachete)

GF? (factor de creștere)

FGF-like (factorul de creștere fibroblastic)

Receptor al EGF (factor de creștere epidermal)

Receptor al CSF1(factor de stimulare a coloniilor)

Receptor al MGF (factor de creștere al macrofagelor)

Receptor pentru angiotensină

49

GTP-ază

GTP-ază

GTP-ază

Serin/treonin kinază

Serin/treonin kinază

Serin kinază citoplasmatică

Serin kinază citoplasmatică

Proteină SH-2/3 care se leagă (și reglează) la

proteinele care conțin fosfotirozine

Reglator al factorului de transcriere NF-?B prin

asociere cu jun formează factorul de transcriere AP1

Receptor pentru triiodotironină

Factor de transcriere helix-loop-helix

Proteine situate la nivelul membranei

mitocondriale interne cu rol important în

semnalizarea transmembranară

VI. Oncogene care codifică reglatori cu localizare citoplasmatică

Proteina codificată de oncogena crk are domenii reglatoare SH2 și SH3 și mediază

interacțiuni cu alte proteine fosforilate la nivelul reziduului tirozinic (precum Abl și Src).

Oncogeneza prin crk comportă o dereglare a activității sale de mediator.

VII. Oncogene care codifică factori de transcripție

Reprezintă un grup foarte numeros de oncogene care controlează exprimarea altor

gene responsabile de modificările epigenetice care convertesc celula normală în una

malignă. În funcție de conformația tridimensională există mai multe familii de factori de

transcripție.

De exemplu, proteinele Jun și Fos se asamblează formând factorul de transcripție

heterodimeric AP1 care mediază transcrierea indusă de esterii de forbol prin legarea la o

secvență nucleotidică specifică. Ambele proteine sunt sintetizate în primele etape ale

ciclului celular. Diverse mutații punctiforme sau deleții determină transformarea

protooncogenelor în oncogene. Proteinele mutante rezultate se cuplează însă și cu

proteinele normale omologe, determinând blocarea activității acestora (mutații dominant

negative).

50

GENELE IMPLICATE ÎN PRODUCEREA CANCERULUI

Factorii de transcriere tip „zinc finger” îndeplinesc rolul de receptori pentru

hormonii steroizi și tiroidieni. De exemplu, proteina ErbA este receptor pentru

triiodotironină. Mutațiile care determină transformarea protooncogenei în oncogenă reduc

afinitatea proteinei față de triiodotironină. Ca urmare, ea nu va mai putea activa o serie de

gene țintă și nici inactiva complexul transcripțional Fos-Jun. Consecințele ultime sunt

reprezentate de stimularea proliferării, concomitent cu blocarea diferențierii celulare,

fenomene care se fac responsabile de apariția eritroblastozei.

Figura 5.1. Localizarea în celulă și

modul de acțiune a unor proteine

codificate de oncogene

Activarea protooncogenelor

Mutațiile care activează protooncogenele sunt aproape invariabil evenimente

somatice, spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Mutațiile moștenite

sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer.

Există totuși trei exemple de oncogene care sunt implicate în producerea unor

cancere familiale în care mutațiile sunt moștenite:

• oncogena ret- implicată în producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple

tip II (MEN II);

• oncogena met- implicată în producerea cancerului renal papilar ereditar;

• oncogena CDK4- implicată în producerea unei forme de melanom familial.

Activarea protooncogenelor se realizează prin patru categorii de mecanisme:

1. Inserții virale

Există două situații:

• Virusurile ADN sau ARN nepurtătoare de oncogene pot interveni în tumorigeneză

prin mecanismul numit „mutație prin inserție”, explicat prin integrarea provirusului în

apropierea sau chiar în interiorul unei protooncogene. Activarea este datorată

modificărilor structurale sau alterării controlului genic sub acțiunea promotorilor sau

intensificatorilor virali;

ONCOLOGIE GENERALĂ

51

În cazul retrovirusurilor rapid transformante, acestea conțin în genomul lor

oncogene (pe care le-au capturat din genomul celulelor infectate anterior). După inserție,

aparatul transcripțional al celulei gazdă copie oncogenele virale care vor fi traduse în

oncoproteine; acestea vor interfera prin diferite mecanisme programele vitale ale celulei

(de creștere, supraviețuire sau diferențiere).

2. Rearanjări cromozomice neîntâmplătoare

Aici sunt reunite diversele anomalii cromozomice de structură, în special

translocațiile prin care se realizează schimb de material genetic între doi sau mai mulți

cromozomi omologi sau neomologi.

Translocațiile pot conduce la activarea protooncogenelor prin două mecanisme:

Formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor secvențe de pe

cromozomi diferiți. Proteinele rezultate sunt hiperactive asupra unor substraturi diferite.

Exemplul tipic este cel al translocației t(9;22) generatoare a cromozomului Philadelphia

din leucemia mieloidă cronică (vezi capitolul 4);

Deplasarea în totalitate, fără alterări structurale, a unei protooncogene într-o altă

regiune a genomului unde va stabili relații funcționale cu intensificatori sau promotori ai

unei gene transcripțional active. Protooncogena va deveni la rândul ei activă, determinând

sinteza unei cantități excesive de proteine. De exemplu, în limfoproliferările maligne cu

celule B (leucemie limfoblastică, limfom Burkitt), gena myc de pe cromozomul 8 este

juxtapusă genelor care codifică imunoglobuline de pe cromozomii 14, 2 și 22 ca urmare a

translocațiilor t(8;14), t(2;8) și respectiv t(8;22). Gena myc, care în mod normal este re-

presată în celulele B ce și-au finalizat diferențierea, ajunge sub controlul intensificatorilor

genelor pentru imunoglobuline; aceștia vor activa gena myc care, la rândul ei, va stimula

într-un moment oncogenic neadecvat expresia altor gene implicate în proliferarea

celulară.

3. Amplificare genică

Este vorba de producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicație

inițială urmată de fenomene succesive de crossing-over inegal. Consecințele amplificării

genice sunt supraproducția proteinei pe care o codifică gena amplificată și implicita

creștere a numărului de molecule țintă pentru mutațiile cu potențial oncogen.

Expresia citogenetică a amplificării genice o constituie apariția cromozomilor

minusculi (double minutes – DMS) sau a regiunilor cromozomice colorate omogen

(HSRs) descrise în capitolul precedent.

Protooncogenele activate prin amplificare fac parte din trei familii de gene: myc,

erbB și ras. Tipurile de cancer în care se găsește cel mai frecvent amplificarea acestor

gene sunt enumerate în tabelul 5.2.

4. Mutații genice

Există două tipuri de mutații răspunzătoare de activarea protooncogenelor: mutații

punctiforme și deleții:

• Mutațiile punctiforme sunt modificări ale unei singure perechi de baze azotate

din secvența nucleotidică a unei gene. De exemplu, peste 15% din toți bolnavii cu cancere

prezintă mutații punctiforme ale protooncogenei ras. Cele mai frecvente sunt substituțiile

unei singure perechi de baze la nivelul codonilor 12, 13, 59 sau 61 ai protooncogenei.

Aminoacizii substituiți ca urmare a acestor mutații sunt localizați în zona de legare a

GTP-ului și, ca urmare, are loc pierderea unei funcții esențiale a proteinei. Tabelul 5.2

evidențiază prevalența mutațiilor punctiforme ale genelor ras în unele tumori umane.

52

GENELE IMPLICATE ÎN PRODUCEREA CANCERULUI

Familia de gene

Familia myc

Tumora

Carcinomul de col uterin

Cancerul de sân

Cancerul ovarian

Carcinomul pulmonar epidermoid

Carcinomul pulmonar cu celule mici

Carcinomul pulmonar cu celule mari

Adenocarcinomul pulmonar

Neuroblastomul

Rabdomiosarcomul

Retinoblastomul

Glioblastomul

Cancerul ovarian

Cancerul de sân

Cancerul esofagian și gastric

Frecvența (%)

8 – 48

11 – 42

12 – 38

12 – 25

11 – 23

7 – 10

2 – 11

10 –31

31

20

17 – 50

20 – 33

9 – 33

5 – 13

Familia erbB

ErbB1

ErbB2

Familia ras

K-rasCancerul gastric10

N-rasCarcinoame cefalice scuamoase30

Tabelul 5.2. Exemple de tumori umane în care sunt amplificate anumite protooncogene

• Delețiile genice duc la sinteza unor proteine trunchiate. Acest mecanism intervine

în special în activarea protooncogenelor care codifică receptori membranari cu activitate

tirozinkinazică.

TumoraPrevalența mutațieiGena afectată

Cancerul de pancreas exocrinK-ras?95%

Cancerul tiroidian nediferențiat60%H-ras

Cancerul tiroidian folicular53%K-ras

Adenocarcinomul de colon60%K-ras

Leucemia mieloblastică acută30%N-ras

Tabelul 5.3. Prevalența mutațiilor punctiforme ale genelor ras în unele tumori umane

Genele supresoare de tumori (GST)

Pe lângă protooncogene, creșterea normală și diviziunea celulară se află și sub

controlul unei alte categorii importante de gene, care acționează într-o manieră negativă,

împiedicând apariția tumorilor. Aceste gene, a căror pierdere sau inactivare conduce la

proliferare celulară necontrolată, sunt cunoscute ca gene supresoare de tumori și codifică

produși care suprimă formarea tumorilor.

Produșii genelor supresoare de tumori acționează prin câteva modalități diferite. Ei

sunt importanți pentru reglarea progresiei ciclului celular, pot acționa în reglarea

transcripției unor gene specifice, pot interveni în procesele de diferențiere și, în anumite

condiții, pot direcționa celula către moartea celulară programată (apoptoza).

Mutațiile GST determină pierderea funcției. Aceste mutații sunt recesive; de aceea

este necesară afectarea ambelor alele pentru apariția fenotipului mutant. Natura recesivă a

mutațiilor genelor supresoare de tumori permite ca statusul heterozigot să poată fi

moștenit pe linie germinală deoarece o singură alelă defectă nu interferă dezvoltarea

ONCOLOGIE GENERALĂ

53

fetusului. Când este moștenită o alelă mutantă individul afectat nu moștenește cancerul, ci

predispoziția la dezvoltarea acestuia. Dacă apare o mutație și în cea de-a doua alelă a GST

și acest eveniment are loc într-o singură celulă somatică, aceasta va deveni canceroasă.

La individul normal sunt necesare două mutații separate într-o singură celulă pentru

inactivarea ambelor alele ale genei supresoare de tumori și apariția unei celule

canceroase. La individul care moștenește o alelă mutantă, fiecare celulă din corp poartă

acest defect și este necesară numai o singură mutație la nivelul unei celule somatice

pentru a rezulta o celulă canceroasă. De aceea, individul care moștenește o alelă anormală

are un risc mai crescut de a dezvolta cancer față de un individ normal. În prezent sunt

identificate numeroase gene de acest tip, asociate cu diferite tipuri de cancere în cadrul

unor sindroame cu cancere ereditare(vezi tabelul 5.4).

LocalizareaGena clonată

cromozomică

Retinoblastomul familial13q14.3RB1

Sindromul Li Fraumeni17p13.1p53

Polipoza adenomatoasă familială (PAF)5q21APC

Neurofibromatoza tip 1 (NF1)17q11.2NF1

Neurofibromatoza tip 2 (NF2)22q12.2NF2

Tumora Wilms11p13WT1

Cancerul mamar familial tip 117q21BRCA1

Cancerul mamar familial tip 213q12BRCA2

Sindromul von Hippel-Lindau (VHL)3p25VHL

Neoplazia endocrină multiplă tip 1 (MEN1)11q13MEN1

Tabelul 5.4. Exemple de gene supresoare de tumori implicate în producerea unor

sindroame asociate cu cancere ereditare.

Dovezi suplimentare pentru prezența genelor supresoare de tumori au fost aduse

prin studiul cancerelor familiale precum retinoblastomul și sindromul Li-Fraumeni. În

aceste studii, moștenirea unei predispoziții la dezvoltarea cancerului poate fi urmărită în

familii iar localizarea locusului genei responsabile poate fi realizată prin studii de analiză

genetică. În plus, deoarece unele din mutațiile GST sunt rezultatul delețiilor, acestea pot fi

depistate prin metode de bandaj cromozomic sau studii de hibridizare.

Pierderea celei de-a doua alele a genei supresoare de tumori realizează așa-numita

pierdere a heterozigozității (loss of heterozygosity – LOH). Pierderea heterozigozității se

poate realiza prin mai multe mecanisme, printre care: nedisjuncția cromozomică (care

duce la pierderea în întregime a cromozomului purtător al genei normale), deleția

interstițială sau mutația celei de-a doua alele (vezi figura 5.2).

Gena retinoblastomului (Rb)

Gena Rb ocupă peste 200 kb de ADN și codifică o proteină cu o greutate moleculară

de 105 – 110 kDa. Proteina Rb, care este exprimată în nucleul tuturor celulelor, reglează

un număr important de procese care includ progresia ciclului celular, diferențierea

celulară și apoptoza acționând la nivelul factorilor de transcripție.

Sindromul

54

GENELE IMPLICATE ÎN PRODUCEREA CANCERULUI

Figura 5.2. Modelul în „două lovituri” al

inactivării

tumori.

genelor

supresoare

de

Majoritatea mutațiilor care apar în gena Rb conduc la alterarea sau pierderea

domeniului proteinei care interacționează cu factori de transcripție. Aceste mutații sunt

cauza retinoblastomului, o boală caracterizată prin dezvoltarea unor tumori oculare la

copii. Boala este asociată cu o deleție a brațului lung al cromozomului 13, fapt ce a

condus la identificarea și izolarea genei Rb.

Activitatea proteinei Rb este controlată prin nivelul său de fosforilare care variază

în timp ce celula parcurge fazele ciclului celular. Celulele aflate în faza G1 a ciclului

celular conțin forma nefosforilată a proteinei Rb care începe să fie fosforilată înaintea

trecerii în faza S. În cursul parcurgerii fazelor S și G2 au loc mai multe fosforilări. Când

celula părăsește faza M și intră într-o nouă fază G1, are loc defosforilarea proteinei Rb. În

statusul nefosforilat (adică în cursul fazei G1) proteina Rb are rol de restricție a creșterii.

Fosforilarea proteinei Rb, care conduce la pierderea funcțiilor sale negative, este realizată

prin kinaze ciclin-dependente specifice care funcționează în diferite faze ale ciclului

celular.

Reglarea transcripției este principala funcție a proteinei Rb și apare prin

interacțiunea ei cu factori de transcripție legați la nivelul promotorilor și a exonilor din

amonte de promotori. Proteina Rb nu se leagă direct la ADN, ci interacționează cu factorii

de transcripție E2F, myc și Elf-1 care se leagă, la rândul lor, la secvențe specifice de ADN.

Legarea proteinei Rb la E2F inhibă transcripția, în timp ce legarea la proteina Myc o

activează.

Interacțiunea proteinei Rb cu E2F este un proces de control important în reglarea

progresiei de-a lungul ciclului celular (vezi figura 5.3). Când E2F este legată la forma

nefosforilată a proteinei Rb, complexul este încă capabil de legare la ADN, dar nu mai

este atât de capabil de a activa transcripția și de a funcționa ca represor pentru unele gene.

Când o celulă este expusă unor factori de creștere care acționează în G1, are loc

fosforilarea proteinei Rb sub acțiunea complexelor ciclină D/cdk4 sau ciclină E/cdk2,

eliberând E2F din complexul cu proteina Rb. Factorul E2F liber poate acum să activeze

transcripția genelor necesare pentru trecerea graniței G1/S, celulele angajându-se apoi

către diviziunea celulară.

ONCOLOGIE GENERALĂ

55

Figura 5.3. Rolul pivot al genei Rb în controlul ciclului celular

Gena p53

Mutațiile genei supresoare de tumori care codifică proteina p53 sunt frecvent

întâlnite în cancerele umane, fiind prezente în peste 50% dintre acestea. Ele se asociază în

special carcinoamelor cerebrale, de sân, stomac, ficat, plămân, ovar și prostată,

osteosarcoamelor și leucemiei mieloide cronice. Majoritatea acestor mutații sunt

sporadice, apărând la nivelul celulelor somatice; de asemenea, transmiterea pe cale

germinală a genei p53 mutante apare în sindromul Li-Fraumeni, în care membrii familiei

dezvoltă cancere cu o frecvență crescută.

Gena p53 ocupă 20 kb din ADN-ul brațului scurt al cromozomului 17 (17p13) și

codifică o proteină nucleară alcătuită din 393 aminoacizi, cu o greutate moleculară de

53kDa. Proteina p53 este un factor de transcriere care conține patru domenii funcționale:

domeniul de legare la ADN, domeniul de transactivare, un domeniu de tetramerizare și un

domeniu bazic. Fiecare din aceste domenii este important pentru diferitele funcții

îndeplinite de p53 în reglarea creșterii celulare.

Funcția principală a proteinei p53 este monitorizarea distrugerilor ADN în cursul

ciclului celular. Distrucțiile ADN sunt corectate prin sistemele de reparare prezente în

toate celulele. Rolul p53 este de a sesiza prezența alterărilor ADN și de a bloca celulele în

faza G1 a ciclului celular, astfel încât procesele de reparare să aibă loc înainte ca

modificările ADN să fie replicate și transferate către celulele fiică. Proteina p53

îndeplinește acest rol important prin legarea la AND, la nivelul unui situs specific cu

activarea transcripției genelor care sunt implicate în repararea ADN și controlul ciclului

celular.

O problemă importantă este aceea a modului în care p53 recunoaște alterările

ADN și este apoi activată pentru a regla transcripția unor gene specifice. Când celulele

sunt alterate cu lumină ultravioletă, apar rupturi monocatenare ale ADN. Aceste rupturi

par a fi semnalul care determină o creștere a nivelului p53. Ulterior, p53 este subiectul

fosforilării prin acțiunea unor kinaze ciclin-dependente care par a fi un factor important în

stabilizarea sa. P53 activează transcripția anumitor gene printre care și acelea ce codifică

proteine necesare pentru reglarea ciclului celular precum p21 – o proteinkinază ciclin-

dependentă, GADD45 – o proteină importantă pentru repararea ADN care blochează

intrarea celulelor în faza S și Bax, o proteină implicată în apoptoză.

56

GENELE IMPLICATE ÎN PRODUCEREA CANCERULUI

Inducția p21 și GADD45 permite blocarea ciclului celular în faza G1 astfel încât

pot avea loc procesele de reparare. În situația în care repararea ADN nu este eficientă,

este activată calea morții celulare programate (apoptoza). În ambele situații, alterarea

ADN nu este perpetuată la generațiile ulterioare. Celulele cu mutații ale p53 nu pot bloca

ciclul celular ca răspuns la alterările ADN. Aceste celule continuă să evolueze de-a lungul

ciclului celular, intrând în fază S și transferând alterările ADN-ului celulelor fiice. Foarte

adesea, aceste alterări ADN sunt reprezentate de anomalii cromozomice ca translocații și

amplificări genice care pot activa protooncogenele în oncogene, conducând la dezvoltarea

tumorilor.

Genele mutator

Așa cum am precizat la începutul acestui capitol, cancerul apare numai dacă într-o

singură celulă se produc un număr mediu de șase mutații. Acest lucru este posibil

deoarece mutațiile oncogenelor și genelor supresoare de tumori produc clone de celule

țintă pentru mutațiile ulterioare. Aceste gene sunt implicate direct în controlul ciclului

celular care este dereglat în cancer. A treia clasă de gene care suferă frecvent mutații în

celulele canceroase este reprezentată de genele mutator. Acestea sunt gene care au un rol

important în menținerea integrității informației genetice, mutațiile lor conducând la

replicarea și repararea ineficace a AND-ului.

De mult timp s-a evidențiat faptul că celulele canceroase prezintă o instabilitate

genetică particulară. Ele prezintă kariotipuri bizare cu multe pierderi, câștiguri sau

rearanjamente cromozomice, dintre care numai câteva par a fi în legătură cauzală cu

cancerul.

Exemple de cancere în care este implicată alterarea genelor mutator:

1. Cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC)

HNPCC este o afecțiune autosomal dominantă cu penetranță crescută în care, spre

deosebire de polipoza adenomatoasă familială, nu există o fază precedentă de polipoză.

S-a dovedit că afecțiunea este determinată de mutații ale unor gene care codifică

proteine ce fac parte din câteva sisteme de reparare a erorilor de împerechere a bazelor

ADN în cursul replicării. Aceste sisteme sunt capabile să identifice catena matriță pe baza

diferențelor de metilare față de catena nou sintetizată și să opereze corecțiile la nivelul

acesteia din urmă. Greșelile de împerechere sunt mai întâi excizate și ulterior înlocuite.

Mutațiile acestor gene au ca rezultat creșterea de 100-1000 de ori a frecvenței mutațiilor.

Aceste mutații pot interesa diverse gene, inclusiv protooncogene sau gene supresoare de

tumori.

Ca și în cazul genelor supresoare de tumori, mutațiile acestor gene sunt recesive,

fiind necesare două evenimente mutaționale pentru apariția fenotipului mutant. Pacienții

cu HNPCC sunt heterozigoți constituțional, moștenind o mutație de la unul din părinți.

Inițial celulele au sisteme funcționale de reparare a erorilor, iar apariția cancerului este

rezultatul unei noi mutații ce interesează singura alelă funcțională prezentă.

2. Ataxia telangiectazia (AT)

Ataxia telangiectazia este o afecțiune recesivă rară caracterizată prin semne

neurologice (în special ataxie cerebeloasă progresivă) și dilatația vaselor sanguine

(telangiectazii) în conjunctivă și globii oculari. De asemeni, există o imunodeficiență

marcată, retard mintal și imaturitate sexuală. Pacienții cu AT au o predispoziție crescută

la cancere. Homozigoții mor de regulă printr-o boală malignă înainte de vârsta de 25 de

ani. În plus, se crede că heterozigoții pentru AT au un risc crescut pentru cancer (un risc

de patru ori mai mare pentru cancerul de sân la femei decât în populația generală).

ONCOLOGIE GENERALĂ

57

AT afectează în medie o persoană la 100.000 locuitori și, conform distribuției

Hardy–Weinberg, rezultă că o persoană din 158 din populația generală este heterozigotă.

În vitro, celulele pacienților cu AT prezintă instabilitate cromozomică cu rupturi și

translocații ce implică frecvent genele TCR sau IGG. Celulele sunt hipersensibile la

radiațiile ionizante sau la substanțele chimice radiomimetice, deși sistemele de reparare

ale ADN par a fi normale. Pacienții prezintă mutații ale genei ATM localizată pe 11q22.

Gena codifică o fosfatidilinozitol 3 kinază, enzimă implicată în controlul ciclului celular

și în recombinarea meiotică. Funcțiile sale exacte rămân a fi definite; fenotipul AT

sugerează un rol important în controlul la nivel înalt al integrității genetice.

Gene care codifică enzime implicate în metabolizarea carcinogenilor

Pe lângă cele trei clase majore de gene implicate în apariția cancerului discutate

mai sus, un rol important îl au și genele care codifică enzime implicate în metabolizarea

carcinogenilor. Este vorba de gene care prezintă la nivel populațional multiple variante

alelice, dintre care unele sunt asociate cu o eliminare mai lentă a substanțelor carcinogene

din organism sau cu o transformare mai eficientă a substanțelor procarcinogene în

substanțe carcinogene. De exemplu, N-acetiltransferaza (NAT) catalizează activarea

carcinogenilor de tip arilaminei. Există două izoenzime: NAT1 și NAT2 care transformă

hidroxiaminele în derivați acetoxi prin N-acetilare și, respectiv, O-acetilare. Numai

enzima NAT2 (codificată de o genă de pe cromozomul 8) este responsabilă de un

polimorfism al acetilării. În Europa și America de Nord 40-70% din indivizi sunt

acetilatori lenți. Cancerele colorectale sporadice tind să fie asociate cu fenotipul rapid

acetilator în timp ce acetilatorii lenți au un risc mai crescut pentru cancerul de vezică

urinară.

Evoluția multistadială a cancerelor

Dezvoltarea cancerelor parcurge mai multe etape, fiecare dintre acestea fiind

rezultatul unei noi mutații (vezi figura 5.4). În cazul cancerelor colorectale, acestea se

dezvoltă din formațiuni epiteliale benigne numite adenoame ce pot fi clasificate în

precoce (sub 1cm), intermediare (peste 1cm, dar fără focare de carcinom) și tardive (peste

1cm și cu focare de carcinom). Din punct de vedere genetic, există mai multe secvențe de

mutații posibile implicate în dezvoltarea fiecărui carcinom colorectal, dar secvența cea

mai frecventă este una în care fiecare etapă succesivă conferă un avantaj de creștere

celulei (modelul Feacon și Volgestein, 1990) (fig. 5.4):

• Pierderea constituțională a unei copii a genei APC de pe 5q21 este suficientă

pentru tapetarea colonului cu polipi adenomatoși. Aceasta sugerează că pierderea sau

mutația APC poate fi un eveniment precoce în dezvoltarea cancerelor sporadice;

• Aproximativ 50% din adenoamele intermediare și tardive și numai aproximativ

10% din adenoamele precoce au mutații ale oncogenei K-ras. Astfel, mutațiile K-ras pot

fi implicate adesea în progresia de la adenoamele precoce la cele intermediare;

• Aproximativ 50% din adenoamele tardive și carcinoame prezintă pierderea

heterozigozității pentru 18q. Aceasta este relativ rară în adenoamele precoce și

intermediare. Gena supresoare de tumori localizată la acest nivel a fost caracterizată și

denumită DCC (deleted în colon cancer). DCC codifică o proteină cu structură omologă

cu a glicoproteinelor de la suprafața celulelor implicate în adeziunea intercelulară;

• Cancerul colorectal, dar nu și adenoamele, are o frecvență foarte crescută a

mutațiilor genei p53.

58

GENELE IMPLICATE ÎN PRODUCEREA CANCERULUI

epiteliu

normal

APC (5q21)

epiteliu

hiperpro-

liferativ

hipometilare

ADN

adenom

precoce

K-ras

12p12

carcinom

p53 (17p13)

adenom

tardiv

DCC (18q21)

adenom

interme-

diar

alte

mutații

metastaze

Figura 5.4. Evoluția multistadială a cancerelor colorectale

Factorii de creștere tumorală

Țesuturile normale și maligne sunt capabile să reacționeze la o varietate de stimuli

biologici prin sinteza unor factori de creștere. Factorii de creștere (FC) sunt substanțe

polipeptidice cu greutate moleculară mică ce exercită acțiuni specifice de reglare a

funcțiilor de proliferare și creștere. FC sunt apreciați printre cele mai potente substanțe

biologice implicate în controlul creșterii fiziologice deoarece sunt activi la concentrații

deosebit de mici, de 10-12 moli.

Spre deosebire de alte substanțe ce acționează în interiorul celulei, FC acționează

la suprafața membranei celulare prin intermediul unor receptori glicoproteici specifici ce

funcționează ca transformatori (traducători) ai informației în semnale specifice pentru

interiorul celulei. Specificitatea răspunsului biologic este condiționată de activarea

receptorilor membranari și nu de diversitatea FC. Mesajul biologic este tradus de către

receptor într-un semnal pentru nucleul celulei.

Un număr de receptori transmembranari posedă activitate tirozinkinazică

(receptorii pentru EGF, FGF, CSF-1). Aceștia posedă în comun un domeniu de legare

extracelular, un domeniu hidrofob transmembranar și un domeniu ce conține o regiune

catalitică tirozinkinazică. În celulele normale, activarea receptorului FC este urmată de

fenomenul de „internalizare” a domeniului extracelular, ceea ce duce la stimularea

activității enzimatice: activarea unei tirozinkinaze ce fosforilează proteinele intracelulare

implicate în transmiterea semnalului proliferativ la nucleu. Aceste semnale declanșează o

ONCOLOGIE GENERALĂ

59

cascadă de evenimente soldată cu sinteza proteinelor nucleare ce se leagă de ADN și

induc sinteza (replicarea) acestuia.

Este de remarcat că reglarea proliferării celulare este un mecanism atât de delicat

încât nu suportă intervenția mai multor receptori sau a mai multor semnale. În ultimii ani

s-a conturat conceptul de polifuncționalitate a factorilor de creștere, adică aceștia posedă

nu numai o acțiune de stimulare a creșterii și proliferării ci și un alt spectru larg de acțiuni

asupra celulei țintă.

Factorii de creștere polipeptidici aparținând unor familii diverse pot interacționa

între ei.

Factorii de creștere pot fi secretați într-o manieră paracrină influențând activitatea

celulelor din jur dar și autocrină, influențând propria lor sinteză. Exemple de FC cu

acțiune autocrină sunt EGF, TGFα, PDGF și bombesina. Acțiunea autocrină a FC

constituie elementul de bază al creșterii necontrolate, al invaziei și metastazării. Datele

actuale sugerează că ipoteza autocrină cuprinde conceptul potrivit căruia tranformarea

neoplazică nu este numai rezultatul unei producții și acțiuni excesive a FC cu rol

stimulator, dar și al incapacității celulei tumorale de a sintetiza și exprima sau de a

răspunde la FC cu acțiune negativă eliberați de celula normală spre a-și controla propria

proliferare. Din acest punct de vedere, FC pot fi împărțiți în FC cu acțiune stimulatorie și

FC cu acțiune inhibitorie.

Factori de creștere cu acțiune stimulatorie:

• Factorii de creștere epidermali (EGF)

Membrii familiei EGF acționează pe un receptor unic ce posedă o secvență de

aminoacizi analogă oncogenei virale erbB cu acțiune tirozinkinazică. O varietate largă de

celule posedă receptori pentru EGF precum celulele epiteliale corneene, fibroblaștii,

celule gliale, celulele granuloase, splenice și endoteliale, indicând natura ubiquitară a

țintelor pentru EGF. Acțiunea biologică a stimulării receptorilor EGF nu este pe deplin

precizată dar include promovarea keratinizării și inhibiția secreției gastrice acide. Dozarea

receptorilor EGF (her2/neu) este un element prognostic pentru anumite neoplazii (cancer

mamar, pulmonar, ovarian etc.), iar blocarea acestora cu anticorpi monoclonali reprezintă

o tentativă terapeutică promițătoare.

• Factorii de creștere derivați din plachete (PDGF)

PDGF cuprinde FC capabili să acționeze pe același tip de receptori și fiecare are o

activitate de stimulare a celulelor respective. Unele celule tumorale umane precum cele

din osteosarcoame, glioblastoame, fibrosarcoame și melanoame exprimă receptori pentru

PDGF. Granulele α ale trombocitelor conțin, de asemeni, PDGF. Acțiunea biologică

presupusă este de stimulare a creșterii diverselor celule mezenchimale și aceea de factor

chemotactic.

• Factorii de tranformare a creșterii (TGF)

Cuprind un ansamblu de factori mitogeni ce acționează pe un receptor comun cu

EGF și TGFα și joacă un rol important în dezvoltarea normală, în cicatrizarea rănilor,

angiogeneză și adeziunea celulară.

• Factorii de creștere a fibroblaștilor (FGF)

Factorii de creștere a fibroblaștilor sunt factori ce acționează ca stimuli mitogeni

foarte eficace asupra celulelor mezodermice și neurodermice. Acționează și ca factori de

stimulare a creșterii celulelor endoteliale având astfel un rol important în angiogeneză

(neovascularizația tumorală). FGF au un rol important și în dezvoltarea embrionară. Ei

sunt secretați de numeroase tumori precum condrosarcomul, rabdomiosarcomul,

hepatomul sau osteosarcoamele.

60

GENELE IMPLICATE ÎN PRODUCEREA CANCERULUI

• Factorii de creștere insulinici (IGF)

Descoperirea IGF a survenit după o varietate de tentative de a identifica factori cu

activitate insulinică în ser și plasmă. Inițial acești factori au primit o varietate de nume

precum: factori insulin-like, somatomedine etc. Astăzi în acest grup sunt identificate mai

multe polipeptide ce sunt clasificate în două categorii numite IGF1 și 2. IGF1 este

asemănător structural cu receptorul insulinic. IGF1 și 2, ca și receptorii lor, sunt regăsiți

într-o varietate de tumori umane, sugerând că intervenția lor pe cale autocrină sau

paracrină contribuie la realizarea fenotipului malign. Receptorii pentru IGF1 și 2 sunt

exprimați de exemplu în cancerele mamare. Efectul de stimulare a sintezei de estrogeni în

cancerul mamar este mediat prin IGF1 ca și efectul antiestrogenic al Tamoxifenului.

Factori de creștere cu acțiune inhibitorie

• Factorul de transformare a creșterii tip β (TGFβ)

TGFβ (cu origine în granulele α ale trombocitelor) are o acțiune inhibitorie asupra

creșterii și chemotaxiei precum și asupra proliferării unor linii de celule epiteliale

tumorale.

• Interferonii (IFN)

Interferonii reprezintă o clasă importantă de molecule biologic active produse de

mai multe tipuri de celule aparținând sistemului imunitar precum și de fibroblaști. Există

trei tipuri de interferoni: IFNα, β și γ, fiecare având un rol important în apărarea imunitară

precum și în supresia proliferării celulelor tumorale.

• Factorii de necroză tumorală (TNF)

Factorii de necroză tumorală sunt proteine alcătuite din 157 aminoacizi produse de

macrofagele activate și de către alte celule. Există două tipuri: α și β, ambele având efecte

citotoxice asupra unor linii de celule tumorale putând însă și stimula unele linii de celule

fibroblastice.

Factorii de creștere tumorală și oncogenele

Încă din anii ’80 s-a demonstrat că FC sunt legați de oncogene, încât nu pot fi

discutați separat. Rolul oncogenelor este și acela de a oferi celulei autonomie prin secreția

autocrină a FC. Interacțiunea dintre FC și oncogene are loc la mai multe nivele precum

receptorii FC, FC propriu-ziși, calea de transmitere a semnalului biologic la nucleu și, în

cele din urmă, sinteza de noi receptori. Se închide astfel un cerc biologic în care

oncogenele reglează FC, care la rândul lor, activează noi compartimente de oncogene.

Rezultă un proces de reglare genică în care o celulă răspunde la stimularea FC prin

sinteza de noi molecule receptor. Stimularea persistentă a receptorului interferă cu

procesele normale de reglare a ciclului celular și îi conferă un avantaj proliferativ.

FC conferă celulei prin stimulare autocrină o condiție suficientă, deși nu unică,

pentru a induce transformarea neoplazică în cursul expansiunii clonale a celulelor inițiate.

FC controlează la rândul lor expresia genelor pentru FC. Aceștia intervin în procesul de

modificare a expresiei genice ce are loc în cursul promoției. De exemplu, un FC precum

PDGF poate controla expresia unor gene specifice precum myc și fas ce codifică proteine

nucleare ce au rol critic asupra controlului ciclului celular. În mod particular, expresia

genelor myc determină o susceptibilitate mai mare la acțiunea altor factori de creștere

precum EGF și IGF1. Se induce o stare de „competență” a celulei ce va răspunde la

mitogeni diverși precum EGF și IGF și poate intra în ciclul de proliferare.

Identificarea moleculelor implicate în transducerea semnalelor biologice și a

genelor implicate în reglarea proliferării celulare și diferențierii deschide calea unor noi

mijloace pentru controlul și combaterea bolii maligne.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie selectivă

61

1. Jameson J.L.- Oncogenes and tumor suppresor genes, în Principles of molecular

medicine, edited by Jameson J.L., Humana Press Inc., pag. 73-82, 1998.

2. Mendelson J., Howley P.M., Israel M.A., Liotta L.A.- The molecular basis of cancer,

W.B. Sounders Company, Philadelphia, 1995.

3. Ștefănescu D., Călin G.- Genetica și cancerul, Editura Didactică și Pedagogică,

București, 1997.

4. Strachan T., Read A.P. – Somatic mutations and cancer, în Human molecular genetics,

Bios Scientific Publishing Ltd., Oxford, 1996.

5. De Vita VT Jr. (ed.) – Cancer: Principles and practice of oncology, 6th edition,

Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.

62

ONCOLOGIE GENERALĂ

CAPITOLUL 6

INVAZIA LOCALĂ ȘI METASTAZAREA

Definiție. Semnificație biologică și clinică

Metastazarea reprezintă unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului,

fiind responsabilă pentru majoritatea eșecurilor terapeutice și a deceselor prin cancer.

Aproximativ 30% din pacienții cu cancer prezintă metastaze în momentul diagnosticului.

Dintre cei 70% fără metastaze aparente clinic, numai 50% pot fi vindecați cu ajutorul

unor tratamente locoregionale (chirurgie și radioterapie); din datele prezentate anterior

rezultă că aproximativ 60% din bolnavi prezintă micrometastaze în momentul

diagnosticului.

Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din

tumora primară în alte compartimente (organe, țesuturi, umori) ale organismului sau

transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ

sau țesut cu care acesta nu este în contact anatomic.

Procesul de diseminare și formare a metastazelor este o etapă importantă pentru

înțelegerea fenomenului general al malignității. Unele tipuri de celule normale au

posibilitatea „metastazării”, așa cum sunt: celulele trofoblastului normal, limfocitul,

macrofagul, megakariocitul, neuroblastul, celulele endometriale (în endometrioză),

celulele nevice melanocitice în nevul joncțional (dropping-off).

Dezvoltarea metastazelor este privită astăzi ca un proces dinamic și complex ce

constă într-o multitudine de etape interconectate rezultate din interacțiunea între gazdă și

celulele tumorale.

Teoretic, toate neoplasmele prezintă capacitatea de a produce metastaze, dar

această capacitate potențială prezintă o variabilitate considerabilă.

Conceptul tradițional privind diseminarea neoplazică este bazat pe ideea conform

căreia extensia locală este urmată de invazia limfatică sau hematogenă și de colonizarea

în sedii secundare. În ultima decadă au fost evidențiate o multitudine de evenimente și

mecanisme biologice care reflectă interacțiunea permanentă a celulelor maligne cu

organismul gazdă, rezultatul fiind un proces selectiv continuu și secvențial. Astfel,

metastazarea apare ca fiind stadiul final al progresiei tumorale de la celula normală la o

celulă complet malignă care și-a dobândit fenotipul metastatic.

Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puțin eficient, fapt

demonstrat de observațiile clinice și experimentale. Studiul celulelor tumorale murine cu

anticorpi marcați a arătat că mai puțin de 0,1% din totalitatea celulelor maligne intrate în

circulație supraviețuiesc și devin capabile să formeze tumori secundare metastatice. De

asemenea, studiile efectuate au indicat că, deși metastazele au o origine clonală (provin

dintr-o singură celulă), nu toate celulele sunt capabile să parcurgă toate etapele necesare

pentru a da naștere tumorilor metastatice. Etapa considerată a fi cea mai importantă

pentru eficacitatea metastazării este supraviețuirea celulelor tumorale în circulația

limfatică sau sanguină. Relativ puține celule ajung la organul țintă după ce au supraviețuit

sechestrării inițiale și distrucției circulatorii precum și altor interacțiuni potențial letale

puse în acțiune de organismul gazdă.

Înțelegerea bazelor moleculare ale metastazării reprezintă un moment crucial

pentru dezvoltarea și utilizarea clinică a unor noi mijloace terapeutice destinate prevenirii

metastazelor și, implicit, vindecării pacienților.

ONCOLOGIE GENERALĂ

63

1. Căile majore de metastazare sunt spre: os, pulmon, ficat, creier (Gilbert et al.)-

fig. 6.l.

2. Incidența metastazelor înregistrate variază intravitam și postmortem, metastaze

nedecelabile în cursul vieții sunt găsite la autopsie, ceea ce sugerează necesitatea utilizării

de teste de diagnostic mai eficiente.

3. Metastazele dovedesc o tendință de afinitate tisulară și de organ:

• localizare rară pe: miocard, splină, musculatura scheletică, în ciuda

vascularizației;

• frecvența localizării bilaterale în organe perechi: glanda suprarenală, în cancerul

mamar și bronșic;

• frecventa localizare într-un anumit organ: hipofiză, în cancerul mamar;

• frecventa localizare, de predilecție într-un sistem.

4. Metastazele osoase sunt obișnuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal,

prostatic, reprezentând 55% din total.

5. Metastazele pulmonare în cancerele de sân, tiroidă, rinichi, totalizează mai

mult de 50%, urmate de melanom, osteosarcom, corioepiteliom.

6. Metastazele hepatice sunt diseminări ale cancerului gastric, colorectal,

pancreatic, dar și ale cancerului mamar și pulmonar.

7. Metastazele cerebrale sunt mai des solitare și reflectă existența unui neoplasm

pulmonar (70%), mamar sau melanom malign.

8. Metastaze cu punct de plecare necunoscutsediile primare cele mai

frecvente rămân: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi.

Rolul oncogenelor în metastazare (bazele genetice ale metastazării)

Activarea unui număr din ce în ce mai mare de protooncogene în cursul promoției

și progresiei tumorale determină dobândirea unor trăsături biologice de celulă malignă,

care permit invazia locală și metastazarea. Activarea oncogenelor conduce la dobândirea

„instabilității genetice” care constituie suportul proceselor multiple ce vor fi etalate în

cursul metastazării.

Ideea că este necesară o singură genă pentru configurarea fenotipului metastazant

a fost repede combătută prin identificarea unui număr crescut de oncogene implicate în

invazie și metastazare. Una dintre cele mai cunoscute oncogene ce induc fenotipul

invaziv al celulelor maligne este gena H-ras. În tumorile umane exprimarea genelor ras a

fost asociată cu un proces metastatic eficient.

Transfecția genei c-erbB2 activată prin mutație în cancerul de colon experimental

cu malignitate joasă de la șoarece determină o creștere a numărului metastazelor

pulmonare. La oameni, detecția celulelor erbB2 pozitive în măduva osoasă este corelată cu

o incidență crescută a metastazelor. La cei cu metastaze evidente clinic, celulele erbB2

pozitive sunt identificate în măduvă la 68% din cazurile de cancere mamare și la 28% din

cazurile de cancer de colon. Aceste date sugerează că expresia erbB2 este un marker al

celulelor cu fenotip metastatic, ceea ce presupune un avantaj selectiv privind

supraviețuirea în cursul metastazării.

Expresia crescută a oncogenelor myc, erb, K-ras și hst a fost observată în cancerul

gastric metastatic, iar supraexpresia mdm-2 este întâlnită în osteosarcoamele metastatice.

Această activare sau supraexpresie a oncogenelor este un fenomen comun în cancerele

metastatice. Alte oncogene implicate în inducerea potențialului metastatic sunt VEGF,

Mts1, Mta1, Tiam1, mos, raf, src, fes, myc etc.

B

64

ONCOLOGIE GENERALĂ

Pierderea funcției genelor supresoare (p53, Rb) a fost implicată de asemenea în

dobândirea capacității de dezvoltare a metastazelor pentru unele tipuri de tumori, deși nici

una nu pare a fi implicată în toate tipurile tumorale. Până în prezent se cunosc cinci gene

supresoare de tumori care inhibă metastazarea: NME1, KiSS1, KAT1, caderina E și

MKK4.

Din acest motiv, se pare că abilitățile necesare pentru a metastaza, nu sunt datorate

unei singure gene metastatice ce reglează toate proprietățile tumorale. Pare mult mai

probabil că reglarea expresiei genelor care contribuie la funcționarea cascadei metastatice

este efectuată cu diferite gene reglatorii (oncogene și gene supresoare), într-o manieră

dependentă de țesutul specific în care se produce metastazarea.

Este important de subliniat că nici unul dintre procesele implicate în metastazare

nu este străin de mecanismele normale existente în organism. Celulele maligne utilizează

aceleași mecanisme degradative și invazive care sunt utilizate în procese normale precum

migrarea celulară și remodelarea tisulară din cursul dezvoltării embrionare, a cicatrizării

tisulare sau a invaziei trofoblastului în peretele uterin. Diferența între aceste procese

normale și cele maligne este că, în timp ce primele sunt precis reglate de mecanismele

genetice de control, cele maligne reprezintă o „caricaturizare” a proceselor normale

apărând amplificate și lipsite de control.

Etapele metastazării

Etapele ce intervin în procesul metastazării sunt următoarele (vezi fig. 6.1 și tab. 6.1):

1. Proliferarea tumorală necontrolată;

2. Detașarea celulelor din tumora primară;

3. Invazia matricei extracelulare;

Atașarea (ancorarea);

Distrugerea proteolitică a MB;

Migrarea celulelor maligne prin breșa membranei bazale în stromă.

4. Angiogeneza;

5. Pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge și limfatice (metastazare

limfatică și hematogenă);

6. Circulația celulelor tumorale și oprirea lor în organe aflate la distanță;

Metastazarea limfatică;

Metastazarea hematogenă.

7. Supraviețuirea și transportul celulelor în circulație;

8. Extravazarea (scăparea celulelor tumorale din circulație);

9. Creșterea și dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare;

10. Interacțiunea cu mecanismele imune ale gazdei și rezistența la tratament;

11. Generalizarea metastazelor.

O anomalie fenotipică patognomonică este dereglarea controlului ciclului celular.

Transformarea celulei normale într-o celulă malignă depinde de mutațiile ce au loc în

genele ce controlează progresia normală a ciclului celular. Descoperirea în 1970 a

oncogenelor și a supraexpresiei acestora a indus concepția că celulele anormale sunt

rezultatul unui semnal de proliferare intens. Descoperirea în 1980 a genelor supresoare de

tumori a sugerat că anomaliile de creștere survin și prin scăderea intensității semnalelor

celulare ce se opun proliferării.

ONCOLOGIE GENERALĂ

1. penetrare în vase

Tumora primară

detașare

intravazare

2. citemie

circulație

3.atașare pe endoteliu

(oprire –microtrombus)

4.penetrarea peretelui

(extravazare)

5.invazie tisulară cu

proliferare celulară

6.angiogeneză și microme-

tastazare

metastazare

micrometastazare

eliberare

oprire

extravazare

Faza

implantării

Faza circulatorie

intravazare Faza invaziei locale

detașare

65

Figura 6.1. Etapele procesului de metastazare

Procesul de metastazare depinde atât pe proprietățile tumorii (A), cât și de

mecanismele de apărare ale gazdei (B) (tabelul 6.1).

A

1. Creștere tumorală autonomă, presiunea proliferării;

2. factori mecanici și osmotici, difuziune în lungul căilor de

minimă rezistență;

3. diminuarea adeziunii celulare (coeziunii) și detașarea celulelor

din tumoră;

4. locomoție celulară, mișcările active, proprii ale celulei tumorale;

5. eliberarea de enzime de degradare celulară cu proprietăți litice

tisulare;

6. factori citotoxici și blocanți celulari;

7. lipsa “reducerii” mutuale a creșterii, între celulele tumorale ca și

între acestea și țesutul normal (absența inhibiției de contact);

8. alți produși secretați de tumoră.

B

bariera tisulară și stromală a

invaziei;

coeziunea și adeziunea celulară

normală;

inhibitori enzimatici tisulari și

serici (TIMP1 și TIMP 2, PAI);

reacțiiinflamatoriiși

neinflamatorii;

reacții imune specifice și

nespecifice;

reacții vasculare;

nutriție și oxigenare.

Tabel 6.1. Rolul tumorii și al gazdei în metastazare

Proliferarea tumorală necontrolată

Proliferarea tumorală necontrolată este rezultatul proceselor de carcinogeneză care

se desfășoară în cursul etapelor premalignă (inițierea și promoția) și malignă (progresia

tumorală).

În cursul promoției, celulele inițiate expansionează clonal în detrimentul celulelor

normale. Oncogenele structurale (dominante) și genele supresoare mutante determină

66

ONCOLOGIE GENERALĂ

acțiuni biologice ce dereglează ciclul celular și mecanismele sale de control. În mod

normal, celulele sunt promovate în ciclul celular de către complexe kinazice dependente

de cicline sintetizate de oncogene (ciclinele D și E în faza G1, ciclina A în faza S și

ciclina B în faza G2). Punctele de control ale ciclului celular sunt numeroase (cel puțin

șase), dintre care cel mai cunoscut este cel de la trecerea din faza G1 spre faza S. Aceste

puncte sunt perturbate funcțional, astfel încât celulele având defecte genetice (activări

anormale ale protooncogenelor) scapă controlului și se pot replica. De exemplu, lezarea

ADN determină, în mod normal, blocarea celulelor în faza G1. Gena p53 joacă un rol

critic în mecanismele de control ce determină oprirea ciclului celular după lezarea ADN.

Astfel, creșterea nivelului proteinei p53 determină activarea transcripțională a proteinei

p21, ce inhibă complexul ciclină E/cdk2 care previne fosforilarea proteinei Rb, ducând la

blocarea progresiei celulei din faza G1 în faza S. Pierderea funcției normale a proteinei

p53 determină o replicare anormală a ADN-ului lezat sau supraviețuirea anormală a unor

celule destinate apoptozei. Celulele canceroase pot achiziționa astfel trăsături fenotipice

anormale precum: pierderea diferențierii, creșterea motilității, invazivitatea sau scăderea

sensibilității la citostatice.

Transformarea unei celule normale într-o celulă malignă „instabilă genetic” și deci

capabilă să „achiziționeze” proprietățile fenotipului invaziv și metastazant, pare să fie

rezultatul mutațiilor survenite în genele care controlează progresia celulelor de-a lungul

ciclului celular.

Figura 6.2. Patogeneza metastazelor hematogene

Invazia matricei extracelulare

Invazia matricei extracelulare este reprezentată de pătrunderea celulelor maligne

prin membrana bazală și invazia structurilor adiacente.

Organismul mamiferelor este alcătuit dintr-o serie de compartimente tisulare

separate unele de altele prin matricea extracelulară. Matricea extracelulară este formată

din membrana bazală (MB) și stroma interstițială. MB este o barieră biologică foarte

eficace, fiind alcătuită din:

ONCOLOGIE GENERALĂ

67

• Porțiunea colagenică (ce conține colagen de tip IV, rar de tip V);

• Porțiunea necolagenică formată din fibronectină, laminină și proteoglicani (lanțuri

de glicozaminoglicani legați la un nucleu protidic; în MB tipul de glicozaminoglicani

întâlnit este heparanul).

O particularitate a celulelor maligne este că prezintă un echipament enzimatic

complet, atât împotriva componentei colagenice (colagenaze), cât și împotriva celei

necolagenice.

Conform ipotezei celor trei etape, secvența evenimentelor biochimice din cursul

invaziei tumorale în matricea extracelulară este următoarea:

A. Atașarea (ancorarea);

B. Distrugerea proteolitică a MB;

C. Migrarea celulelor maligne prin breșa membranei bazale în stromă.

A. Atașarea

Atașarea celulei maligne la structurile MB se face în mod normal prin intermediul

unor structuri specializate numite „molecule de adeziune” (adhesion molecules). Dintre

moleculele de adeziune exprimate la suprafața unei celule normale, care se regăsesc și pe

suprafața celulelor maligne, cele mai cunoscute sunt:

• Receptorii pentru laminină sunt proteine cu rol în adeziunea celulară. Numeroase

celule maligne conțin receptori de înaltă afinitate pentru laminină. Astfel, celulele

canceroase din tumorile de colon și sân conțin un număr mare de receptori pentru

laminină (neocupați) pe întreaga suprafață celulară. În contrast cu celulele normale,

receptorii pentru laminină ai celulelor intens invazive sunt amplificați și distribuiți pe

întreaga suprafață celulară.

• Integrinele sunt o a două clasă de receptori de adeziune la matricea extracelulară.

Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de adeziune de la suprafața celulei precum

fibronectina cu componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina, ducând la

modificarea formei celulei.

• Caderinele sunt molecule de adeziune celulară calciu-dependente. Familia

caderinelor este împărțită în trei subclase: caderine E (epiteliale), caderine N (neurale) și

caderine P (placentare). Familia caderinelor E este implicată în inhibarea potențialului de

invazivitate locală.

Fenomenul de atașare a celulelor prin intermediul moleculelor de adeziune se

manifestă și în timpul circulației celulelor tumorale în vasele de sânge și al extravazării

acestora.

B. Distrugerea proteolitică a MB

În timpul metastazării există o serie de bariere structurale prin care celulele

tumorale trebuie să treacă. Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unică a

celulelor tumorale, fiind utilizată și în procese normale precum implantarea trofoblastului,

morfogeneza embrionară, remodelarea tisulară sau angiogeneza, dar este limitată ca

durată și ca intensitate și este controlată la mai multe nivele.

După atașarea celulelor tumorale la MB, acestea secretă enzime hidrolitice (sau

determină celulele locale să secrete aceste enzime) ce vor degrada matricea extracelulară

(inclusiv glicoproteinele de adeziune). Liza MB are loc într-o porțiune localizată foarte

aproape de zona de adeziune celulară, unde cantitatea de enzime proteolitice o depășește

pe aceea a inhibitorilor proteazici prezenți în matrice și ser. Enzimele proteazice sunt

direcționate spre cele două componente ale MB: porțiunea colagenică și porțiunea

necolagenică. Sistemele enzimatice implicate în proteoliză se pot împărți în:

68

•

•

•

•

ONCOLOGIE GENERALĂ

Metaloproteaze;

Proteaze serice (serin-proteaze);

Cistein-proteaze și endoglicozidaze;

Aspartaze și treoninaze.

1. Metaloproteazele (colagenazele)

Metaloproteazele (MMP) sunt o familie de proteine transmembranare capabile să

distrugă în anumite condiții matricea extracelulară și MB. În funcție de substratul pe care

acționează, există 3 subgrupe majore de MMP:

• Colagenazele ce degradează colagenul fibrilar;

• Stromelizinele ce degradează proteoglicanii și glicoproteinele;

• Gelatinazele ce sunt active în mod particular asupra colagenului denaturat

(gelatina).

Activitatea MMP este înalt reglată la mai multe nivele de către factori biologici

activi precum factorii de creștere, hormonii, oncogenele sau promotorii tumorali.

Secreția și activarea metaloproteazelor sunt bine controlate în țesuturile normale

de către inhibitorii naturali ai proteazelor denumiți TIMP (Tumor Inhibitory

Metalloproteinazis). Inhibitorii naturali ai proteazelor, precum inhibitorii tisulari ai meta-

loproteazelor (TIMP) sau inhibitorii activatorilor de plasminogen, pot funcționa ca prote-

ine supresoare ce inhibă invazia tumorală și metastazarea. La nivelul celulelor endoteliale

au fost izolați doi membri ai familiei inhibitorilor de metaloproteaze: TIMP1 și TIMP2.

2. Proteazele serice

Proteazele serice participă la invazia locală prin acțiunea asupra componentei

necolagenice a membranei bazale. Tumorile maligne determină activarea factorilor

plasmatici printre care și activatorii plasminogenului.

Activatorii plasminogenului se prezintă sub două forme:

• Activatori de tip urokinază (descoperiți în urina umană);

• Activatori tisulari (extrași din țesuturile umane).

S-a demonstrat o activitate crescută a proteazelor serice în sarcoamele de părți moi

(fibrosarcoame), melanoame, cancerele pulmonare și mamare.

3. Cistein-proteazele și endoglicozidazele

Cistein-proteazele sunt reprezentate de catepsinele B, L și D care sunt enzime

lizozomale.

Endoglicozidazele sunt enzime cu acțiune asupra proteoglicanilor din structura

matricei extracelulare. Activitatea endoglicozidazelor a fost evidențiată, în mod

particular, în celulele de melanom.

Într-un interval de două până la opt ore după adeziunea de MB, la punctul de

contact cu celula malignă se produce sub acțiunea acestor enzime o degradare localizată.

C. Migrarea celulelor maligne prin breșa membranei bazale în stromă

Migrarea celulelor maligne prin breșa membranei bazale în stromă este un proces

de mare importanță, nu numai în invazia locală dar și în migrarea la distanță a celulelor

maligne. În etapa invaziei locale locomoția se produce prin MB spre stromă, la nivelul

zonei proteolizate a matricei extracelulare.

Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior

al celulei. Pseudopodul servește ca organit de direcționare a mișcării celulei și ca senzor

ONCOLOGIE GENERALĂ

69

de chemotaxie. Inducția pseudopodului este direcționată și reglată de suprafața celulei

ligand și implică o mobilizare coordonată a elementelor citoscheletului ce interacționează

cu suprafața internă a MB. Celula malignă trebuie să-și adapteze forma la „textura”

tisulară adiacentă și să-și genereze o forță de propulsie necesară pătrunderii și migrării

locale. Aceste două activități sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare

care intră în alcătuirea citoscheletului. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de

actină (cu proprietăți contractile) și vinculina (care leagă filamentele de actină în punctele

de contact). În celulele epiteliale de colon s-a demonstrat că pierderea organizării fibrelor

de actină marchează tranziția de la formele non-invazive spre formele invazive, maligne.

Variantele celulare înalt metastazante își pierd punctele de adeziune determinate de

plăcile de vinculină.

Locomoția celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori diferiți ca

origine care joacă rol de chemoatractanți. Chemotaxia semnifică mobilizarea direcționată

prin factori solubili, spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili sau

chemochinezie ce semnifică o motilitate întâmplătoare. Aceste proprietăți sunt mediate

printr-o varietate de factori derivați din tumoră și din țesuturile gazdei precum:

• Fragmente de colagen;

• Fragmente de complement;

• Factori de creștere tumorală: FGF, PDGF, TGFβ, IFNα și β, autotaxina etc;

• Fragmente sau molecule intacte din matrice precum: fibronectina, laminina și

colagenul.

Motilitatea celulelor tumorale poate fi direcționată și de factori imobili

(haptotaxie) precum laminina și fibronectina.

Celulele maligne pot să-și secrete și proprii lor factori de stimulare a locomoției:

„autocrine motility factors” (AMF) ce implică activarea fosfolipazelor C și A2. Sinteza de

AMF este controlată de produsul oncogenei H–ras.

În cursul etapelor invaziei locale (atașare, proteoliză și locomoție) se selectează o

populație de celule ce aparțin fenotipului invaziv, adică celule capabile să reacționeze

prin adeziune la colagenul de tip IV, fibronectină și laminină și să migreze puternic ca

răspuns al gradientelor de laminină și fibronectină solubile și insolubile.

Angiogeneza

Proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale este dependentă de un aport

corespunzător de factori nutritivi și de eliminarea cataboliților toxici. După o fază de

creștere „avasculară”, în care nutriția s-a făcut prin difuziune simplă atâta timp cât MB a

fost intactă, nutriția celulelor tumorale este periclitată. Tumora are nevoie de propriile

vase de sânge pentru nutriție și dezvoltare.

Procesul de angiogeneză (neovascularizație) este indus de tumoră printr-o

varietate de factori. Fenomenul de formare a unei rețele vasculare tumorale proprii se

numește angiogeneză. Angiogeneza este un proces normal, care intervine în numeroase

fenomene precum dezvoltarea placentei, vascularizația organelor și vindecarea plăgilor.

În aceste condiții fiziologice, angiogeneza este înalt reglată, fiind activată numai

pentru perioade foarte scurte de timp și apoi oprită.

Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemănătoare cu cele normale, dar sunt

necontrolate și activate aleator. Inducția angiogenezei este mediată de o multitudine de

molecule care sunt eliberate atât de tumoră cât și de celulele gazdei precum celulele

epiteliale, celulele endoteliale, mezoteliale și leucocitele. Printre aceste molecule se

regăsesc membri din familia factorilor de creștere fibroblastică (FGF), din familia

factorilor de creștere a endoteliilor (VEGF), familia factorilor de permeabilitate vasculară

70

ONCOLOGIE GENERALĂ

(VPF), IL8, angiogenina, angiotropina, factorul de creștere epidermal (EGF), fibrina,

nicotinamidele, factorul de creștere trombocitar (PDGF), factorul de transformare (TGFα

și β), factorul de creștere insulinic (IGF1) și factorul de necroză tumorală (TNF) – tab. 6.2.

Inițial acești factori angiogenetici au fost cunoscuți sub numele generic de factori

angiogenetici tumorali (TAF) și au fost descriși de Folkman și colaboratorii lui.

Angiogeneza este un proces secvențial, ce pornește de la celulele endoteliale ale

microcirculației. Pentru a genera noi vase (angiogeneză) sunt necesare trei etape:

• Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale;

• Proliferarea celulelor endoteliale;

• Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.

Factorii angiogenetici menționați mai sus intervin în diferitele etape ale acestei

cascade. Extensia angiogenezei este determinată de balanța dintre factorii de creștere ce

stimulează neovascularizația și cei care o inhibă. Vasele tumorale nu sunt identice cu cele

ale țesuturilor normale. Apar diferențe în compoziția celulară, permeabilitate, stabilitatea

vasculară și reglarea prin factori angiogenetici. Factorii inhibitori ai angiogenezei sunt:

heparina, fragmentele de heparină, antiestrogenii (precum tamoxifenul), nafoxidina și

clomifenul.

Factori angiogeneticiFactori anti-angiogenetici

Factorul de creștere endotelial(VEGF)Trombospodina-1

Factorul de creștere plachetar(PDGF α) Factorul plachetar 4

Factorul de creștere fibroblastic beta(FGFβ)Angiostatin

Factorul de transformare a creșterii alfa (TGFα)Interferon alfa (IFNα)

Factorul de transformare a creșterii beta(TGF-β)Inhibitorii tisulari ai

Factorul de creștere epidermal(EGF)metaloproteinazelor

Interleukina-8(IL-8)Endostatin

Factorul de creștere hepatocitar(HGF)

Tabel 6.2. Factori cu acțiune pro- și anti-angiogenetică (lista neexhaustivă)

Angiogeneza este un proces esențial ce intervine în mai multe etape ale cascadei

metastatice. Studiile de angiogeneză tumorală au dus la sinteza mai multor factori

antiangiogenetici cu un posibil impact în terapia antitumorală. Studiile recente conduc la

ideea că o creștere a densității microvascularizației în ariile de neovascularizație tumorală

constituie un factor important de prognostic negativ (de exemplu în cancerul mamar).

lumen capilar

metastaze

Figura 6.3.

Mecanismele angiogenezei

celule

endoteliale

tumora primara

peptide angiogenice

peptide anti-angiogenice

Tumora malignă primară secretă peptide cu rol atât angiogenetic cât și anti-

angiogenetic, ce acționează asupra endoteliului vascular, stimulându-l să producă noi

factori angiogenetici. Aceste peptide stimulează celulele endoteliale să prolifereze și să

ONCOLOGIE GENERALĂ

71

formeze noi vase. Mici depozite de celule tumorale, desprinse din tumora primară

invadeaza matricea extracelulară; aceste celule intră în circulație printre celulele

endoteliale și extravazează la distanță. Metastazele tumorale subendoteliale (M) secretă

proprii factori angiogenetici promovând producerea de noi peptide angiogenetice și

proliferarea celulelor endoteliale, asigurâd astfel neovascularizația metastazei.

Pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge și limfatice (intravazare)

Odată aflată în stroma interstițială, tumora întâlnește vasele limfatice și sanguine

ale gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de neovascularizație cu pereți

defectuoși, ușor de invadat. Celulele tumorale metastazează prin invazia vaselor de sânge

și limfatice. Rareori tumora diseminează prin extensie directă într-o cavitate, pe calea

seroaselor (peritoneu, pleură, pericard) sau pe calea lichidului cefalorahidian. Deși clasic

se știe că sarcoamele metastazează predominant hematogen, iar carcinoamele predomi-

nant limfatic, această distincție este arbitrară deoarece vasele de sânge și limfaticele

comunică frecvent și s-a demonstrat că celulele tumorale ce invadează lanțurile

ganglionare limfatice intră în sânge și invers.

Capilarele, venulele și vasele limfatice ale gazdei ca și vasele de neoformație ale

tumorii oferă o rezistență minimă la penetrarea de către celulele tumorale datorită

grosimii reduse a peretelui vascular și a pierderii joncțiunilor intercelulare. Arteriolele și

arterele, cu pereții mai groși și mai bogați în colagen și fibre elastice, sunt mai rar

invadate de tumoră.

Mecanismele de invazie ale celulelor tumorale prin pereții vasculari și limfatici nu

sunt bine cunoscute, dar se presupune că participă aceleași mecanisme mecanice și

enzimatice invocate la invazia tumorală locală. Pe măsură ce tumora crește presiunea

exercitată asupra vaselor de sânge, limfatice și asupra țesuturilor sporește și contribuie la

„forțarea” spațiilor intercelulare, dar aceste mecanisme nu sunt suficiente pentru a

contribui la intravazare.

Circulația celulelor tumorale în sânge și vasele limfatice (citemia) și oprirea

lor în organe aflate la distanță

Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice și sanguine

unde acestea întâlnesc un mediu ostil, ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale.

• Metastazarea limfatică

Vasele limfatice sunt ușor de penetrat pentru că au o MB subțire. Diseminarea se

produce prin locomoția celulelor maligne și prin fenomenul de permeație, sub forma unor

emboli tumorali compacți ce invadează limfaticele din aproape în aproape (permeația

limfatică). Caracteristic circulației limfatice este prezența pe traseul său a ganglionilor

limfatici. Metastazarea ganglionilor limfatici urmează dispoziția anatomică în sensul

drenării limfei, în ordinea distribuției stațiilor ganglionare.

Celulele tumorale pot determina la nivelul ganglionilor trei tipuri de influențe:

colonizare tumorală, stimulare reactivă sau nici un efect. Rolul ganglionilor în reținerea

celulelor tumorale este controversat.

Considerat inițial o barieră mecanică și imună eficientă în calea diseminării

tumorale, s-a evidențiat posibilitatea distrugerii celulelor maligne de către celulele imuno-

competente din ganglion, sau dimpotrivă, posibilitatea colonizării maligne a ganglionului,

constituind metastaza ganglionară, cu trecerea ulterioară din ganglion în circulația

sanguină.

Ganglionii regionali suferă reacții importante în cursul evoluției tumorii; inițial,

apare histiocitoză sinusală (hiperplazia histiocitară), asociată cu apariția celulelor

dendritice și a macrofagelor foliculare care proliferează în centrii germinativi.

72

ONCOLOGIE GENERALĂ

Există corelații între modificările ganglionare și prognosticul neoplaziei; astfel,

prezența unei predominanțe limfocitare paracortico-timodependente și hiperplazia

centrilor germinativi ar reprezenta o activitate imunogenă, cu prognostic mai bun decât în

cazul ganglionilor cu depleție limfocitară.

Acest subiect este important, deoarece problema înlăturării ganglionilor regionali

odată cu chirurgia tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Prelevarea adenopatiilor

regionale („sampling” în cancerele de colon, mamar, melanom etc.) nu are un rol

terapeutic, ci oferă un bun element prognostic și de individualizare a terapiilor

antineoplazice.

• Metastazarea hematogenă

Se dezvoltă în etape secvențiale:

o Penetrarea în vasele de sânge;

o Eliberarea celulelor tumorale din conglomeratul tumoral și circulația celulelor

maligne (citemia);

o Oprirea la nivelul patului capilar parenchimatos;

o Multiplicarea și creșterea în stroma vasculară;

o Expansiunea tumorală.

După ce celulele tumorale invadează vasele limfatice și sanguine acestea formează

un embol local prin interacțiunea cu alte celule tumorale și cu celulele sanguine precum și

prin stimularea depunerii de fibrină.

În cursul circulației celulelor tumorale se disting mai mult subetape:

a) Detașarea

Din embolusul inițial, format la locul intravazării, se desprind celule tumorale

individuale sau emboli tumorali în cadrul procesului de detașare tumorală. Detașarea

celulelor tumorale este un moment important al metastazării dar puțin cunoscut. Sunt

discutate mai multe mecanisme implicate precum:

• Efectele factorilor de creștere;

• Necroza mediată de TNF;

• Acțiunea enzimelor de degradare, mai concentrate în ariile de necroză;

• Recircularea celulelor tumorale arestate inițial.

b) Circulația propriu-zisă a celulelor tumorale

Circulația sanguină și limfatică reprezintă un mediu foarte ostil pentru celulele

tumorale, 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel. Restul celulelor tumorale

circulă agregate între ele (agregare homeotipică) sau atașate de trombocite, eritrocite,

limfocite (agregare heterotipică). Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o

peliculă de fibrină cu rol de protecție și ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulații.

Celulele tumorale „arestate” în circulația sanguină pot supraviețui 2-3 săptămâni.

Prezența celulelor tumorale în sânge (citemia) nu semnifică neapărat metastazarea și are

mică valoare ca factor prognostic pentru metastazele clinice. Așa cum s-a menționat,

majoritatea celulelor tumorale care intră în circulație sunt rapid distruse. Distrugerea

celulelor tumorale în timpul citemiei poate fi atribuită mai multor caracteristici ale

celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafață și moleculelor de

adeziune, cât și a unor factori din mediul gazdă, precum turbulențele sanguine, celulele

NK, macrofagele și trombocitele. La fel, trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le

supune la noi solicitări prin forțele de adeziune și oxidul nitric (NO) produs de celulele

endoteliale. În mod special, NO determină efecte multiple ce pot influența soarta

metastazării: vasodilatație, agregare plachetară și efecte citotoxice asupra macrofagelor.

ONCOLOGIE GENERALĂ

73

c) Arestarea celulelor tumorale (sechestrarea), adeziunea și extravazarea

Odată aflați în circulație, embolii tumorali se atașează ferm de stratul intern al

intimei vaselor și sunt „sechestrați” în teritoriile capilare ale diverselor organe. După

sechestrarea celulelor tumorale în sânge sau limfă au loc următoarele evenimente:

i) Aderența la endoteliu;

ii) Retracția celulelor endoteliale;

iii) Distrugerea MB vasculare;

iv) Locomoția celulelor tumorale în parenchimul organului gazdă.

i) Aderența la endoteliul vascular

Celulele tumorale se atașează foarte ferm de peretele vascular dacă există leziuni

discrete ale acestuia. De asemenea, și alți factori în afară de cei mecanici sunt implicați în

arestul celulelor tumorale la nivelul patului vascular. Astfel, adeziunea celulelor tumorale

la endoteliul vascular se poate efectua prin mecanisme similare cu acelea utilizate de

leucocite în cursul inflamației.

Suprafața celulelor endoteliale conține o varietate de componente specializate în

adeziune, precum molecule de adeziune nespecifice între care: CD-44, integrine, lectine

(substanțe asemănătoare celor vegetale ce se leagă de structuri carbohidrat bine definite

ce reglează aglutinarea trombocitelor), sau specifice precum: L-CAM, N-CAM (prin

mecanism heterofilic).

Astfel, s-a elaborat teoria conform căreia celula endotelială își selectează anumite

variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor de suprafață.

Mecanismele de adeziune tumorală sunt similare cu mecanismele de adeziune

utilizate de organismul normal. De exemplu, limfocitele T sunt stimulate să migreze către

spațiile extravasculare unde se găsesc antigenele specifice. Celula endotelială este

stimulată să-și exprime moleculele de adeziune de către IL-1 și TNF. Atașarea inițială a

leucocitelor de peretele vascular este reglată de o familie de molecule de adeziune numite

selectine. Fenomenul de adeziune este un proces complex, ce implică cel puțin patru

familii de molecule de adeziune: integrine, imunoglobuline, selectine și caderine. Dintre

alte numeroase clase de molecule de adeziune implicate amintim: receptorul CD-44,

integrinele α5β1 și α6β1 și β4 galactozil galactina 3.

ii) Retracția celulelor endoteliale

Este un eveniment ce are loc la un interval de 1-4 ore de la adeziune. Retracția

celulelor endoteliale expune suprafața MB (stratul subendotelial) la acțiunea celulelor

tumorale. Matricea extracelulară oferă un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor

tumorale prin componente precum fibronectina, laminina, trombospodina și altele.

iii) Solubilizarea membranei bazale

Mecanismele de degradare ale MB sunt aceleași cu cele descrise la „invazia

locală”. Celulele tumorale înalt metastazante eliberează o baterie de enzime proteolitice

între care: colagenaze de tip I și III, stromelizină, elastază, heparinază, catepsină D și

activatori de plasminogen.

iv) Locomoția celulelor tumorale

Un component al metastazării este migrația celulelor tumorale. Aceasta a fost

prezentată în mai multe etape ale metastazării și are loc și acum după același scenariu.

74

ONCOLOGIE GENERALĂ

Formarea și creșterea metastazelor în sediile secundare

Etapa finală a cascadei metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală în

sediile secundare. În cursul procesului metastatic interacțiunea dintre celulele metastatice

și organismul gazdă este continuă. Semnalele biologice ajunse pe căile autocrine,

paracrine sau endocrine, singure sau în asociere, stimulează sau inhibă celulele tumorale

în direcția proliferării, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre reglatori.

Prezența factorilor de creștere tisulari inhibitori sau stimulatori este corelată cu

organul specific de metastazare. Sunt cunoscuți puțini factori stimulatori ai creșterii.

Astfel, a fost izolat un factor stromal ce stimulează creșterea celulelor prostatice în os. Au

fost purificați și izolați, de asemenea, o serie de inhibitori tisulari incluzând: TGFβ,

monostatina, amphiregulina, produsul genei nm23 (antimetastatică) precum și WDNM-1

și 2, cu rol supresor. Factorii autocrini și paracrini ce controlează repararea leziunilor

tisulare sunt implicați în stimularea proliferării în sediile secundare. Între aceștia au fost

identificați: TGFα, factorul de creștere al hepatocitelor (HGF) și factorul de creștere a

celulelor epiteliului de colon. Acești factori eliberați de țesuturi determină și creșterea

celulelor tumorale.

Celule tumorale invadează stroma organului gazdă și dezvoltă o rețea vasculară

prin fenomenul angiogenezei, iar apoi reintră în circulație, determinând metastaze

secundare (metastazele metastazelor).

Reglarea metastazelor prin micromediul de organ. Teoriile metastazării

De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea

distribuirii metastazelor în organe:

Teoria specificității de organ (seed and soil)

În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate

prin cancer mamar, semnalând că metastazele cele mai numeroase se întâlneau în ficat,

pulmon, os, creier și suprarenale, în timp ce alte organe ca rinichii, cordul, splina și

mușchii nu prezentau metastaze. Paget stipula că distribuția metastazelor nu este

întâmplătoare ci favorizată de anumite particularități ale organelor. Teoria se numește și

„sămânță-sol” (seed and soil).

Teoria hemodinamică (anatomică)

În 1929, James Ewing combătea teoria „seed and soil” sugerând că diseminarea

metastazelor este rezultatul structurii anatomice a sistemului vascular (teoria

hemodinamică).

Ambele ipoteze sunt corecte pentru că metastazele regionale pot fi atribuite

particularităților mecanice și anatomice, dar metastazele la distanță sunt în funcție de tipul

de cancer. Datele recente indică că metastazarea este un proces înalt selectiv și nu

adaptativ al celulelor tumorale în ceea ce privește angiogeneza, motilitatea, embolizarea,

intravazarea, supraviețuirea în circulație, sechestrarea lor în patul capilar și extravazarea

în parenchim.

Celulele tumorale pot adera la microvascularizația de organ, dar extravazarea în

parenchim și creșterea în anumite organe este dictată de o multitudine de factori, între

care și cei specifici de organ. Astfel, introducerea șunturilor peritoneo-venoase pentru

paleația ascitei maligne a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afectează

metastazarea. În ciuda intrării în circulație a milioane de celule tumorale, la autopsia

pacienților nu s-a constatat o creștere a frecvenței metastazelor pulmonare. Rezultatele

acreditează ipoteza „seed and soil” a lui Paget. Se presupune că există o modulare

specifică de organ a fenotipului metastatic al celulelor tumorale.

ONCOLOGIE GENERALĂ

75

Figura 6.4. Modele de metastazare: limfogenă, hematogenă, cavitară

Interacțiunea cu mecanismele de apărare ale gazdei și scăparea de sub

controlul sistemului imun

Deși celulele tumorale sunt înalt antigenice, gazda nu este capabilă să elimine

metastazele prin mecanisme imune. Celulele neoplazice întâlnesc celulele sistemului

imun în cursul circulației limfatice și sanguine și în cursul invaziei locale.

În procesul recunoașterii imune intervine complexul major de histocompatibilitate

(MHC). Moleculele MHC sunt glicoproteine specifice fiecărui individ, reprezentând

semnalul pentru „self”. Antigenele străine sunt prezentate sistemului imun asociate

antigenelor MHC. Acestea sunt împărțite în două clase. Clasa I este implicată direct în

interacțiunile de distrugere celulară. Gena H2δ (la șoarece codifică antigenele MHC)

intervine în eșecul sistemului imun atunci când interacționează cu un anumit antigen. Un

antigen tumoral asociat cu H2κ va fi anihilat de către celulele killer, în timp ce atunci când

este atașat de la molecula H2δ, rămâne nerecunoscut.

Limfocitele citotoxice recunosc alterările de suprafață ale celulelor neoplazice

asociate cu antigenele MHC. Experimentele pe șoarece au demonstrat că proprietățile

metastatice ale anumitor tumori sunt corelate cu expresia antigenelor MHC de clasă I.

Utilizând liniile clonale ale unor tumori maligne precum fibrosarcomul T10, s-a

demonstrat o corelație între potențialul metastatic și expresia antigenelor H2δ și H2κ.

Clonele metastatice posedă antigene H2δ la suprafața lor, sugerând că acestea contribuie

la potențialul metastatic al acestor clone. Aceste rezultate susțin faptul că celulele H2κ +

sunt mult mai imunogene și mult mai susceptibile de a fi distruse de către limfocitele

citotoxice decât cele H2κ negative. Mecanismele de „scăpare” a celulelor tumorale de sub

acțiunea sistemului imun sunt numeroase și departe de a fi lămurite. Acestea sunt

detaliate în capitolul de „Imunologie tumorală”.

76

Concluzii

ONCOLOGIE GENERALĂ

1. Neoplasmele sunt heterogene din punct de vedere a capacității metastatice.

2. Există argumente solide că dezvoltarea clonelor metastatice într-o populație tumorală

este mai curând rezultatul unei instabilități genetice decât a unui proces de aderare în

anumite organe a unor celule tumorale ce prezintă un avantaj selectiv de invazie și

metastazare.

3. Metastazarea este un proces secvențial și selectiv non-random sau uneori random

bazat pe:

• mecanisme genetice: mutații ale genelor reglatorii;

• mecanisme epigenetice: amplificare genică, activare diferențiată, control

transcripțional/translațional, metilare/dimetilare.

4. Numai acele celule cu un set „corect“ de proprietăți sunt capabile să determine

comportamentul specific de organ. Au fost izolate subpopulații celulare cu potențial

metastazant înalt și cu specificitate de organ (soil theory-Paget; Fidler-Nicolson). Fiecare

sistem particular, tumoră-gazdă poate avea specificitate de organ printr-un set

corespunzător de proprietăți și răspuns unic la micromediul diferitelor organe (metastaze

specifice de organ).

5. Incidența și numărul metastazelor sunt o funcție a numărului de celule care au acces la

un organ pe căile naturale anatomice (teoria diseminării a lui Ewing); procesele random

(probabilistice) pot masca specificitatea de organ.

6. Creșterea metastazelor reprezintă etapa finală a numeroase evenimente letale în urma

cărora supraviețuiesc numai un număr mic de celule.

7. Momentul desprinderii și migrării celulelor tumorale nu depinde de momentul în care

tumora primară a devenit clinic perceptibilă.

8. Cantitatea de celule tumorale nu reflectă numărul metastazelor ulterioare; emboliile

tumorale reprezintă metastaze potențiale.

9. În fiecare etapă din lanțul metastatic apar interacțiuni între proprietățile celulelor

tumorale și reacțiile gazdei; există mecanisme multiple ce operează în paralel.

10. În fazele terminale, metastazele multiple fără specificități de organ, pot fi datorate

creșterii sintezei de molecule autocrine tumorale care modulează adeziunea, invazia și

creșterea. Celulele metastatice au rate de mutație mai mari ca cele nemetastatice; dacă

tratamentul nu distruge toate populațiile celulare, cele care supraviețuiesc vor produce

rapid noi variante mai agresive și rezistente la tratament.

11. Eficiența terapeutică este condiționată de identificarea prin markeri a bolii metastatice

subclinice (metastaze oculte) și aplicarea chimioterapiei pre- sau post-operatorii și/sau a

radioterapiei la nivel cerebral, pulmonar, abdominal.

12. Combaterea generării de noi variante fenotipice în timpul terapiei, se face prin

reducerea intervalelor dintre secvențele terapeutice, urmărind distrugerea fracțiunilor

susceptibile care au supraviețuit tratamentului, înainte ca acestea să genereze noi variante

fenotipice rezistente la tratament. Cura metastazei necesită distrugerea tuturor celulelor.

Alte localizări metastatice mai puțin obișnuite și mai puțin frecvente

1.Metastazele mediastinale se manifestă sub forma sindromului de compresiune a venei

cave superioare, compresiune esofagiană, pleurezii și/sau pericardite. Când ganglionii

mediastinali sunt blocați, tratamentul local intrapleural este ineficace.

ONCOLOGIE GENERALĂ

77

2.Metastaze intraoculare și orbitare. Metastazele coroidiene se întâlnesc în cancerul

mamar, pulmonar, melanom, cancerul tiroidian, renal. Clinic debutează cu scotoame,

uneori glaucom secundar. Metastazele orbitare apar mai frecvent în leucemii, limfoame,

neuroblastoame, sarcom Ewing și se prezintă sub formă de exoftalmie unilaterală cu

ptoză, diplopie, pierderea vederii.

3.Metastaze în glandele endocrine, cel mai frecvent în suprarenală (27%), apoi ovar

(11%), tiroidă sub forma unui nodul solitar (1%), lobul posterior al hipofizei (1,2%), în

cancerul mamar, pulmonar, renal, gastrointestinal, melanom, prostată.

4.Metastazele gastrointestinale apar mai rar (2%), în cancerul mamar, pulmonar,

ovarian, melanom sub formă de metastaze submucoase metacrone. Clinic realizează

sindroame ocluzive prin stenoză localizată sau nișă malignă.

5.Metastazele cutanate, subcutanate și musculare multiple sunt asociate cu alte

localizări metastatice. Pot apare la nivelul peretelui toracic, abdominal posterior, scalp,

membre. Apar (15-20%) în cursul evoluției cancerului mamar, pulmonar, colon, renal, col

uterin, vezică, ovar, esofag. O formă particulară este metastaza ombilicală (Sister Mary

Joseph Nodule) în cancerul vezical, ovarian, pe calea uracei.

6.Metastaze ovariene. În 1/3 cazuri, metastazele ovariane se evidențiază înaintea

tumorii primare ca în tumora Krukenberg (metastaze ovariene de la un neoplasm

gastrointestinal). Sunt cunoscute metastazele ovariene în cancerul mamar.

7.Metastaze genito-urinare. La nivelul rinichiului există 7,6% metastaze evidențiate

necroptic, după cancerul pulmonar, mamar, colon, rinichi opus, tiroidă, melanom,

orofaringe, în special la nivelul cortexului renal, clinic realizând aspect de infarct și

hematurie.

8.Metastaze cardiace. Apar la nivelul pericardului și miocardului (rar) în melanoame,

cancerul bronșic, mamar, limfoame, leucemii, mai mult prin extensie directă. Numai 10%

au manifestări clinice sub formă de pancardită acută cu tamponadă cardiacă și mult mai

rar pseudoangor, tahiaritmii ectopice, bloc atrio-ventricular, insuficiență cardiacă

congestivă neexplicabilă. Este necesară diferențierea de efectele cardiace ale

chimioterapiei și radioterapiei.

9.Metastazele epidurale, intradurale, peridurale. Calea de extensie a cancerelor toracice,

abdominale și pelviene este reprezentată de sistemul venos perivertebral, prin care se pot

realiza metastaze epidurale cu compresiune medulară.

10.Extensia limfoamelor maligne se poate efectua de la ganglionii mediastinali și

preaortici spre spațiul epidural.

11.Invazia perineurală este întâlnită în cancerul apexului pulmonar, mamar, de prostată

și vezică. Compresiunea medulară este realizată cel mai frecvent de metastazele

vertebrale și epidurale în canalul medular; un număr redus se datorează metastazelor

intradurale arahnoidale de la tumori cerebrale: meduloblastom, glioblastom, ependimom

malign și foarte rar, metastazelor intramedulare.

Bibliografie selectivă

1. Balch C.M.,Houghton A.N., Milton G.W., Sober A.J, Song S.J.: Cutaneous

melanoma, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia (PA), 1991.

2. Chambers A.F., Matrisan L.M.: Changing view of the role of matrix metallopro-

teinases în metastasis, J.N.C.I., 1997, vol.89 (17), 1260-1270.

3. Clinical Oncology, 7th edition, Wiley –Liss, New York, 1999, 45-62.

78

ONCOLOGIE GENERALĂ

4. Fidler I.J.: Molecular biology of cancer: invasion and metastasis, în DeVita V.T.,

Hellman S., Rosenberg S.A. (eds): Cancer: Principles and practice of oncology, 5th

edition, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1997, 135-147.

5. Liotta L.A., Stetler-Stevenson- Principles of molecular cell biology of cancer: cancer

metastasis, în DeVita V.T., Rosenberg S.A., Hellman S. (eds): Cancer: principles and

practice of oncology, 4th edition, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1993,134-141.

6. Paget S.: Lancet l, 1889, 507-5l3.

7. Sikora K.- The molecular basis of cancer. În Pollock RE (ed)-UICC-Manual of

Ther.1998; 77:135-148.

8. De Vita VT Jr. (ed.) – Cancer:Principles and practice of oncology, 6th edition,

Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.

9. Welch D.R., Rinker-Schaeffer C.W.: What defines a useful marker of metastasis în

human cancer? J.Nat.Cancer.Instit., 1999, vol.91, no. 16, 1351-1353.

ONCOLOGIE GENERALĂ

79

CAPITOLUL 7

NOMENCLATURA ȘI CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE

Nomenclatura

Cuvântul tumoră derivă din latinescul „tumor” și desemnează neoformațiile

tisulare. Termenul este utilizat atât pentru formele benigne cât și pentru cele maligne.

Pentru tumorile maligne se folosește și termenul de neoplazie sau neoplasm (din

grecescul „neos” = nou și „plaseo”= formațiune), justificat de dezvoltarea unui țesut cu

caractere noi.

Tumorile maligne de origine mezenchimală sunt desemnate cu termenul de

sarcom (din grecescul „sarcos” = carne, mușchi și „oma” = tumefacție, umflătură), cuvânt

introdus de Galen (131-201 e.n.).

Tumorile dezvoltate din epitelii de acoperire sunt desemnate cu termenul de

carcinom (de la grecescul „karkinos” = cancer) cu excepția școlii franceze ce utilizează

termenul de epiteliom (carcinom).

Termenul de blastom (de la grecescul „blastos” = germene) se folosește pentru a

desemna tumorile maligne, dar astăzi este considerat a desemna tumorile sistemului

nervos (neuroblastom, retinoblastom, glioblastom). Termenul a fost folosit anterior pentru

a desemna numai tumorile nediferențiate.

Astăzi, este recomandat ca în terminologia utilizată să se precizeze aspectul

diferențiat sau nediferențiat al tumorii, în raport cu țesutul de origine.

Cele mai multe tipuri de tumori sunt denumite după criteriul histogenetic la care

se adăuga sufixul „-om“ (osteom, fibrom, adenom). În cazul tumorilor maligne de origine

mezenchimală se asociază sufixul ”sarcom” (fibrosarcom, condrosarcom) sau denumirea

tipului tumoral la care se asociază și sufixul malign (hemangiopericitom malign, limfom

malign). Alteori, la termenul de sarcom se adaugă cel care desemnează tipul celulelor

proliferate (sarcom histiocitar).

Pentru tumorile epiteliale denumirile sunt variate și inconstant bazate pe criteriul

histogenetic utilizându-se criterii histologice, macroscopice sau al citologiei.

Trebuie să se menționeze că în timp ce pentru tumorile benigne ale epiteliului de

suprafață (pavimentoase și tranziționale) se folosește termenul de papilom pentru

epiteliile cilindrice, este preferat cel de polip (glandular, adenomatos). Pentru tumorile

benigne de origine glandulară se folosește termenul de adenom (cu varianta chistică,

papiliferă).

Carcinoamele sunt denumite în funcție de caracterele histogenetice și histologice

precum: carcinom epidermoid (pavimentos, scuamos) cu variantele: bazocelular și

spinocelular.

Carcinomul tranzițional se dezvoltă din epiteliile mucoaselor căilor urinare

(vezica urinară, ureter, bazinet); adenocarcinoamele se dezvoltă din epiteliile glandulare

sau din cele cilindro-cubice ce determină formațiuni glandulare.

Un aspect important determinat de caracterele celulelor neoplazice, care relevă

proprietățile tumorale maligne este cel care folosește ca terminologie atât forma celulelor

cu implicații practice directe asupra tratamentului și supraviețuirii (carcinom cu celule

clare, carcinom cu celule mari sau cel microcelular) cât și menționarea caracteristicilor

funcționale (adenocarcinomul muco-secretor).

Descrierea cito-arhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular) are de

asemenea o importanță practică crescută.

80

ONCOLOGIE GENERALĂ

În cazul existenței unei proliferări simultane cu mai multe origini, neoplaziile

maligne vor fi descrise ca tumori mixte, în timp ce pentru cancerele ce se dezvoltă din

celulele omnipotente se utilizează termenul de tumori disembrioplazice. Acestea au o

nomenclatură diferită în funcție de structura histologică sau gradul de diferențiere.

În literatură se întâlnesc de multe ori denumiri de tumori benigne sau maligne cu

origine diferită, cu numele proprii ale celor ce le-au descris prima oară (tumora Grawitz,

tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc).

Clasificarea tumorilor

În domeniul oncologiei au fost elaborate clasificări: etiologice, embriogenetice,

topografice, clinice.

Clasificarea tumorilor pe baze etiologice și patogenetice nu este aplicabilă în

stadiul actual al cunoștințelor. Prin clasificarea internațională a bolilor (ICD-O) fiecare

localizare a cancerului are un număr de cod care trebuie precizat în dreptul diagnosticului,

pentru o mai bună urmărire epidemiologică.

În prezent, criteriile de clasificare ale tumorilor sunt:

− aspectul macroscopic;

− extensia tumorală;

− de evoluție biologică (benignă, malignă);

− de histogeneză;

− histo-patologic;

− sediu anatomic (localizare);

− grad de diferențiere.

Multe din aceste criterii conduc la clasificări limitate, fără caractere practice.

În practică, cele mai utilizate clasificări sunt:

Clasificarea macroscopică − are în vedere că:

-tumorile situate la nivelul învelișurilor ecto- sau endodermice pot prezenta:

– forme vegetante;

– forme ulcerate;

– forme infiltrative;

– forme mixte (ulcero-vegentantă sau ulcero-infiltrantă).

-tumorile viscerelor și ale organelor parenchimatoase pot fi la rândul lor de aspect:

– nodular;

– chistic;

– cavitar;

– schiros;

– encefaloid;

– masiv compactă.

Clasificarea în funcție de extensie

a. extensia microscopică:

– tumori neinvazive (intraepiteliale) – ex. carcinoamele în situ fără invazia

membranei bazale (ex. clasic este cel al colului uterin);

– tumori microinvazive cu invazie incipientă dincolo de membrana bazală –se

aplică carcinoamelor cu invazie limitată a corionului;

– tumori invazive (franc invazive) sunt cancerele comune cu invazie dincolo de

membrana bazală.

ONCOLOGIE GENERALĂ

81

b. extensia macroscopică clinică este adaptată fiecărui organ. Se utilizează

clasificarea pe stadii sau, când este posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul

„Stadializarea cancerului”).

Clasificarea biologică (în funcție de caracterele evolutive ale tumorii)

În funcție de evolutivitate, tumorile se pot grupa în două mari categorii: benigne și

maligne. Distincția este de interes major, practic și teoretic.

Tumorile benigne sunt bine diferențiate, cu creștere lentă, neinvazive, încapsulate,

rar recidivante, fără să determine metastaze.

Tumorile maligne sunt puțin diferențiate, cu creștere rapidă, invazive,

neîncapsulate, recidivante și metastazează fiind responsabile de tulburări din ce în ce mai

importante ce culminează cu decesul gazdei. În realitate, această distincție practică este

artificială, nici unul din caracterele enunțate nefiind absolute și suficiente pentru a

caracteriza o tumoră benignă sau malignă. Caracterul specific de malignitate al unei

tumori este fără îndoială capacitatea de a forma metastaze. Uneori, trebuie să se admită că

nu se poate întotdeauna separa cu certitudine o tumoră benignă de una malignă câtă

vreme există și forme ce nu se pot încadra strict într-una din cele două categorii. Acestea

sunt considerate ca tumori cu malignitate „de graniță” sau cu potențial scăzut de

malignitate (tumori „de graniță” sau „borderline”). De asemenea, există forme ale

tumorilor maligne de prognostic favorabil datorită diagnosticului la momentul debutului

evoluției acestora precum cancerele în situ sau pre-invazive numite și intra-epiteliale în

măsura în care sunt extinse numai la nivelul stratului epitelial. Aceste anomalii, frecvente

la nivelul colului uterin sau vezicii urinare, de exemplu, posedă caracteristicile citologice

de malignitate dar sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia. Evoluția

naturală ulterioară se face către apariția unei invazii profunde, în absența unui tratament

anterior.

Criteriul histogenetic

Este criteriul fundamental în clasificarea tumorilor și reprezintă elementul de bază

pentru majoritatea clasificărilor actuale. Histogeneza neoplaziilor este stabilită în funcție

de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate în raport cu originea lor tisulară

care le conferă forma histopatologică. Principiul acestei clasificări este acela de a grupa

cancerele în funcție de țesutul de origine.

În general, se admit două mari categorii: tumorile solide și hemopatiile maligne.

Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului.

Embriologic, tumorile își au originea în cele 3 straturi embrionare primare.

Toate țesuturile iau naștere din cele trei foițe embrionare: ectoderm, mezoderm,

endoderm, conform schemei de mai jos:

Endoderm → tract gastrointestinal, plămâni;

Mezoderm → sistem hematopoietic;

sistem genitourinar;

cord;

țesut conjunctiv;

mușchi netezi viscerali;

pleură, peritoneu, pericard, endoteliu vascular;

os, cartilaj, mușchi.

Ectoderm → piele;

glanda mamară;

SNC, măduva spinării, suprarenale, celule Schwann etc.

82

Țesutul de origine

Țesut epitelial

Celule scuamoase

Epiteliu glandular

Celula epitelială

Epiteliu tranzițional

Țesut conjunctiv

Țesut adipos

Țesut conjunctiv

Țesut muscular striat

Țesut muscular neted

Țesut sinovial

Endoteliu vascular

Vase limfatice

Pleura

Celula Schwann

Țesut ganglionar

Structuri paraganglionare

Cartilaj

Os

Țesut mezenchimal

Țesut limfoid

Țesut germinal

Țesut nervos

Astrocit

Ependimocit

Oligodendrocit

Fibroblaști arahnoidieni

Celula nervoasă

Celula granulară externă

Epiteliu choroid

Parenchim pineal

Resturi notocord

Celule MSR

Tumori mixte

Țesut embrionar

ONCOLOGIE GENERALĂ

Tumorile maligne

Carcinom

Carcinom scuamos

Adenocarcinom

Carcinom nediferențiat

Carcinom tranzițional

Sarcom

Liposarcom

Fibrosarcom

Rabdomiosarcom

Leiomiosarcom

Sinoviosarcom

Hemangiosarcom

Sarcom Kaposi

Hemangiopericitom malign

Limfangiosarcom

Mezoteliom

Schwannom malign

Ganglioblastom, ganglioneuroblastom

Paragangliom malign

Condrosarcom

Osteosarcom

Mezenchimom malign

Leucemii, limfoame

Tumori maligne germinale: Seminomatoase

Nonseminomatoase

Tumori maligne nervoase

Astrocitom, glioblastom multiform

Ependimom, ependimoblastom

Oligodendrogliom

Meningiom

Ganglioneurom, neuroblastom

Meduloblastom

Carcinom choroidian

Pineacitom malign

Chordom

Feocromocitom

Carcinosarcom

Teratom:

-matur: chist dermoid

-imatur

-teratocarcinom

Variante particulare

1. coristoame = țesuturi normale cu localizare ectopică

ex: suprarenala situată sub capsula rinichiului, pancreas situat în intestinul subțire.

2. hamartoame = o dereglare a diferențierii cu proliferarea excesivă a țesutului, la nivelul în care se găsește

în mod normal.

ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar.

Tabel 7.1. Clasificarea histogenetică a tumorilor

Obișnuit, tumorile își păstrează anumite caracteristici originale care permit identi-

ficarea microscopică a țesutului de origine. De asemenea, terminologia utilizată cuprinde

numele țesutului de origine (ex. fibrosarcom, adenocarcinom). Pentru anumite tumori cu

filogenie neclară se utilizează eponime precum: boala Hodgkin, sarcomul Ewing.

Pentru alte situații, absența completă a unei filogenii dintr-un țesut normal obligă

la clasificări particulare.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Tumorile solide sunt împărțite în 7 grupe:

83

1. Carcinoamele (epitelioamele) cu punct de plecare la nivelul epiteliilor, ce constituie

80-90% din totalitatea tumorilor.

După epiteliul de origine, carcinoamele pot fi:

– malpighiene (epidermoide), bazocelulare și spinocelulare (pavimentoase), adenoid

chistic (cilindromul) și carcinomul intermediar;

– adenocarcinoame – cu origine în epiteliul glandular (stomac, colon, glanda

mamară, bronșii), ce prezintă subtipurile:

• cubice;

• cilindrice;

• cilindro-cubice.

– carcinoamele glandelor exocrine și endocrine;

– carcinoamele căilor urinare excretoare (urotelii).

2. Sarcoamele – sunt tumori conjunctive cu structură mezenchimatoasă cel mai adesea

tisulară; reprezintă 3-5% din totalitatea tumorilor maligne.

Varietatea histologică este foarte mare și corespunde diversității țesutului

conjunctiv dar din punct de vedere practic sarcoamele se împart în două categorii mari:

tumori osoase și cele de părți moi:

A. tumorile osoase cuprind osteosarcoamele, cu aspecte: fibrosclerotice, chistice,

telangiectazice, condrosarcoame.

B. sarcoamele de părți moi sunt împărțite în 4 grupe:

– tumori mezenchimale: fibrosarcoame, neurofibrosarcom, liposarcom,

fibrohistiocitom malign;

– tumori musculare: leiomiosarcom;

– tumori vasculare: angiosarcom, limfoangiosarcom;

– tumori sinoviale: sarcom sinovial.

În ciuda diversității lor histologice, comportamentul clinic și terapeutic al

sarcoamelor de părți moi este omogen.

3. Carcinoamele tranziționale (excreto-urinare), numite și urotelii, se localizează fără

excepție la nivelul căilor excreto-urinare și prezintă grade diferite de diferențiere.

4. Tumori cu structură neuroectoblastică

Tumorile neuroectoblastice sunt separate în două grupe:

a) tumori neuroectodermice propriu-zise: ale SNC, în special tumori ale nevrogliei (gli-

oame), ale învelișurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexurilor coroide);

b) tumori mezectodermice ce sunt: ale meningelor (meningioame), tumori ale

ganglionilor nervoși simpatici și parasimpatici (simpatom embrionar,

ganglioneurinom), tumori ale tecilor Schwann = Schwannoame), tumori ale

sistemelor melanogenetice (melanoamele maligne) sau cele ale sistemului endocrin

difuz.

5. Tumori cu structură embrionară uni- sau pluritisulară sau acele tumori ce nu pot fi

încadrate în grupele sus menționate.

Sunt tumori mai mult sau mai puțin diferențiate și sunt cunoscute sub numele de

„disembrioame”.

a) tumoriembrionarepuțindiferențiate:neuroblastomul,nefroblastomul,

coriocarcinomul (cu origine placentară, testiculară, ovariană).

b) tumori embrionare bine diferențiate: hamartomul, coristomul, teratoamele mature și

imature.

c) tumori embrionare cu structură compozită, uni- sau pluritisulară.

84

ONCOLOGIE GENERALĂ

6. Tumori mixte

Sunt formate din structuri diverse asociate sau în forme de tranziție:

– epiteliale (exemplu carcinomul mixt, epidermoid și glandular);

– mezenchimatoase (mezenchimom);

– epitelio-mezenchimatoase (carcinosarcom, tumorile mixte, mezodermice maligne)

7. Tumori ale țesuturilor hematopoietice

Reprezintă 6-8% din totalul tumorilor și sunt împărțite în:

-limfoame maligne hodgkiniene și non hodgkiniene;

-hemopatii plasmocitare: mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom,

boala lanțurilor grele;

-leucemiile limfocitare și nelimfocitare (acute și cronice).

A se vedea tabelul 7.2.

CARCINOAME

Din punct de vedere histologic carcinoamele se împart în 3 categorii:

A. EPIDERMOIDE

Cu originea în epiteliile pluristratificate scuamocelulare/epidermoide sau pe metaplazia epidermoidă

dezvoltată pe epiteliul unistratificat al ductelor secretoare.

Prezintă microscopic trei grade de diferențiere:

1. bine diferențiat: insule de celule cu caracter infiltrativ în suportul conjunctiv, formate din celule atipice,

poligonale, ce se încarcă cu keratină, formând structuri concentrice (globi cornoși), care reprezintă un

marker pentru carcinomul epidermoid bine diferențiat. Între celule sunt vizibile tonofibrilele.

2. Moderat diferențiat: 50% din cordoanele de celule tumorale sunt diferențiate. < 50% prezintă o

keratinizare redusă sau absentă, fără formarea de globi cornoși.

3. Slab diferențiat: < 25% forme cu keratinizare sau diferențiere spinoasă.

Forme particulare: carcinom bazocelular superficial, multicentric, fără invazie stromală.

B. ADENOCARCINOAME

Provin din epiteliile unistratificate și parenchime glandulare.

Tipuri: CIS

Adenocarcinomul invaziv: acesta prezintă trei grade de diferențiere:

1. bine diferențiat: forme histologice:

– tubular: cel mai frecvent, cu stromă redusă (stomac, colon, glandă mamară, plămân, căi

biliare, pancreas);

– papilar: celulele tumorale se dispun pe axe conjunctivo-vasculare (carcinomul tiroidian);

– trabecular sau cordonal (ficat);

– veziculos (tiroida).

– folicular (tiroida).

2. moderat diferențiat: lumene multiple pe < 50% din câmpul microscopic și arii compacte pe >

50% din câmpul microscopic.

3. Slab diferențiat: lumene multiple în proporție < 25%.

Forme particulare: adenocarcinoame producătoare de mucus.

a. coloid (mucoid, mucinos): cu caracter invaziv, infiltrativ. Are prognostic bun atunci când este

localizat la nivel mamar.

b.carcinom cu celule cu nucleu în inel cu pecete: agresiv, rezistent la tratament.

C. CARCINOM ANAPLAZIC

– nu mai seamănă cu țesutul de origine;

– este avansat la momentul diagnosticului, are o evoluție foarte agresivă;

– celule disociate, anizocitoză, mitoze atipice, poate schița uneori lumene;

– diagnostic diferențial cu limfomul (imunohistochimic).

SARCOAME:

Neclasificate

Liposarcom

Rabdomiosarcom: embrionar, pleomorfic, alveolar

Sarcoame sinoviale:1.sinoviosarcom

2.tumora cu celule gigante maligne a tendonului

ONCOLOGIE GENERALĂ

Tumori nervoase maligne: 1.tumori maligne ale tecii nervilor periferici

2.tumori cu celule granulare

3.sarcom cu celule clare

4.schwanom melanocitic

5.tumori neuroectodermice primitive: neuroblastom,

ganglioneuroblastom, sarcom Ewing extrascheletic, neuroepiteliom

Fibrosarcom: 1.adult

2.congenital

3.inflamator

Sarcoame ale vaselor de sânge și limfatice: 1.angiosarcom

2.limfangiosarcom

3.sarcom Kaposi

Tumori perivasculare: 1.tumora glomică malignă

2.hemangiopericitom malign

Leiomiosarcom: foarte agresiv la nivel peritoneal

Mezenchimom

Histiocitom fibros malign

Tumori mezoteliale: 1.tumora fibroasă malignă a pleurei și peritoneului

2.mezoteliom difuz

Altele

TUMORILE OSULUI

Tumori formatoare de os:Osteosarcom central (medular)

Osteosarcom central convențional

Osteosarcom telangiectatic

Osteosarcom intraosos bine diferențiat

Osteosarcom cu celule rotunde

Osteosarcom de suprafață

Osteosarcom parosteal

Osteosarcom periosteal

Osteosarcom de suprafață cu grad crescut

Tumori formatoare de cartilaj:Condrosarcom

Condrosarcom juxtacortical

Condrosarcom mezenchimal

Condrosarcom dediferențiat

Condrosarcom cu celule clare

Condroblastom malign

Tumori cu celule gigante:Osteoclastom

Tumori medulare cu celule rotunde: Sarcom Ewing osos

Tumori osoase primitive neuroectodermice

Limfom malign osos

Melanom

Tumori vasculare:Angiosarcom

Hemangiopericitom malign

MELANOM:Melanomul nodular

Melanomul acral

Melanomul lentiginos

TUMORI GERMINALE

Tumori seminomatoase

Tumori neseminomatoase (vezi clasificarea tumorilor germinale)

TUMORI ALE SISTEMULUI NERVOS

Tumori neuroepiteliale:Astrocitoame:Fibrilar

Protoplasmic

Gemistocitic

Anaplazic

Glioblastom:Cu celule gigante

Gliosarcom

Astrocitom pilocitic

Xantoastrocitom pleomorfic

Astrocitom subependimal cu celule gigante

85

86

Tumori oligodendrogliale:

ONCOLOGIE GENERALĂ

Oligodendrogliom

Oligodendrogliom anaplazic

Tumori ependimale:Ependimom:Celular

Papilar

Cu celule clare

Anaplazic

Ependimom mixopapilar

Subependimom

Glioame mixte:Oligoastrocitom

Tumori de plex coroid:Carcinom de plex coroid

Tumori neuroepiteliale cu origine neprecizată: Astroblastom

Tumori neuronale și neurogliale mixte:Ganglioglioma anaplazic

Tumori pineale

Tumori embrionare:Neuroblastom

Meduloblastom

Tumori ale nervilor cranieni și spinali

Schwanom

Tumori maligne ale învelișului nervilor periferici

Tumori ale meningelui

Tumori meningoepiteliale

Tumori mezenchimale

Limfoame și neoplasme hematopoietice

Tumori ale celulelor germinale

Tumori chistice

Tumori ale regiunii selare

Tumori neclasificate

Tumori metastatice

TUMORI ALE ȚESUTULUI LIMFOID

Limfoame și leucemii

TUMORI ALE ȚESUTURILOR CU DIFERENȚIERE NEUROENDOCRINĂ

Carcinoame tiroidiene

Tumori ale glandei suprarenale

Carcinoid

Tumori ale celulelor insulelor pancreatice

Tabel 7.2. Clasificarea histologică a tumorilor

Clasificare histologică și citologică

Criteriile histologice și citologice completează prin precizie elementele

clasificărilor anterioare, stabilind tipul și subtipul tumoral, gradul de diferențiere și

particularitățile morfologice ale țesutului.

Asemenea precizări sunt utile atât pentru aprecierea prognostică cât și a

răspunsului la tratament. De exemplu, carcinomul epidermoid spinocelular, carcinom

bronșic cu celule mici.

Clasificare topografică

Clasificarea după localizarea topografică a tumorii (neoplasm laringian, de sinus

piriform, rinofaringian, în sfera ORL) este improprie deoarece:

– toate organele sunt constituite din țesuturi diferite;

– tumorile cu origini în țesuturi diferite în cadrul aceluiași organ prezintă activitate

biologică diferită;

– țesutul de origine mai frecvent decât organul imprimă comportamentul biologic.

Organul afectat are o anumită influență asupra naturii diferitelor tipuri tumorale

care sunt întâlnite, în ciuda subtipurilor histologice diferite în interiorul aceluiași organ.

Frecvența diferitelor forme anatomo-patologice este de asemenea caracteristică organului

ONCOLOGIE GENERALĂ

87

sau tipului tisular în cauză. Astfel, mucoasele căilor aero-digestive superioare dau naștere

preponderent la carcinoame epidermoide (80%) deși pot există la acest nivel și:

adenocarcinoame, melanoame, limfoame. Această noțiune de frecvență relativă poate

orienta explorările în cadrul diagnosticului unei localizări secundare atunci când tumora

primară rămâne necunoscută.

Gradul de diferențiere tumorală

Noțiunea de grad de diferențiere, adaugă parametrilor sus menționați un element

de prognostic important. Există mai multe feluri de a exprima gradul de diferențiere a

unei tumori, dar cel mai frecvent se utilizează gradele de diferențiere, ca rezultat al unui

scor al trăsăturilor histologice. Noua clasificare OMS a trecut de la împărțirea în 3 grade

la aceea în 4 grade de diferențiere:

– bine diferențiate – G1

– moderat diferențiate – G2

– puțin diferențiate – G3

– nediferențiate – G4

Determinarea gradului de diferențiere și a invaziei în țesuturile vecine sunt

elemente fundamentale în aprecierea riscului de metastazare.

De regulă, gradul crescut de diferențiere (G1-2) corespunde unei tumori bine

diferențiate, cu evoluție preponderent locală cu risc redus de metastazare distanță. La

polul opus, o tumoră cu grad scăzut de diferențiere (G3-4), în care țesutul de origine este

dificil de identificat, prezintă în general o evoluție rapidă cu tendința la metastazare.

Ținând cont de aceste considerente și de faptul că diagnosticul de certitudine în

patologia tumorală este bazat pe examenul histopatologic al țesutului afectat, o clasificare

pe criteriul central morfologic rămâne cea mai satisfăcătoare.

Trebuie făcută distincția între clasificarea histogenetică și cea histologică.

Clasificarea histogenetică raportează morfologia tumorii la țesutul din care tumora

își are originea, în timp ce clasificarea histologică rezultă din asemănarea tumorii cu

histologia țesutului de origine.

Bibliografie selectivă:

1. Daly – Schweitzer N.- Cancérologie clinique. Masson, Paris, 1998,14-20.

2. Duțu R. – Diagnosticul morfologic al carcinoamelor, Editura Medicală, București

1985, 66-72.

3. Larra F. – Manuel de cancérologie, Masson, Paris, 1985, 5-9.

88

ONCOLOGIE GENERALĂ

CAPITOLUL 8

DIAGNOSTICUL CLINIC ÎN CANCER. FOAIA DE OBSERVAȚIE A

PACIENTULUI CU CANCER

Diagnosticul oncologic

Cancerul reprezintă un proces biologic complex prin care o clonă celulară

dobândește proprietățile de creștere continuă, scapă de sub controlul mecanismelor de

reglare homeostatică, devine invazivă local și metastazează.

Plecând de la o singură celulă, transformarea malignă parcurge mai multe etape,

dintre care cele mai multe nu prezintă o expresie clinică (perioada de latență). Deși cea

mai mare parte a creșterii tumorale este silențioasă, la un moment dat aceasta determină

semne și simptome care conduc la diagnostic.

Diagnosticul reprezintă procesul prin care se urmărește stabilirea certitudinei

prezenței bolii. Diagnosticul reprezintă elementul de bază deoarece permite tratamentul și

evaluarea prognostică a pacienților.

Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator,

studiile imagistice pe localizări, diagnosticul patologic, stadializarea și evaluarea

factorilor prognostici reprezintă pașii procesului diagnostic în oncologie.

În clinica oncologică, importanța diagnosticului are o dimensiune particulară

deoarece orice eroare sau întârziere în precizarea sa are repercusiuni nefavorabile pentru

pacienți. Viața acestora depinde de precocitatea diagnosticului și de corectitudinea sa.

Diagnosticul de cancer este condiționat atât de comportamentul bolnavului cât și de

gradul de instrucție al medicului. Pe de o parte, pacientul care trebuie să fie conștient că

prezintă unele simptome de alarmă (ex. tulburări funcționale, sângerări, adenopatii), pe

care nu trebuie să le ignore, iar pe de alta, medicul trebuie să aibă cunoștințe suficiente

pentru a suspiciona existența unui proces malign și a declanșa procedurile diagnostice.

Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este în relație directă cu nivelul

educativ al pacienților și cu cel de instrucție profesională a medicilor.

Primul medic care vede pacientul cu cancer poartă responsabilitatea de a facilita un

diagnostic prompt, astfel încât pacientul să prezinte șansele cele mai mari de vindecare.

La acestea se adaugă variabila istoriei naturale a neoplaziei care să permită, un

diagnostic precoce (a se vedea capitolul „Diagnosticul precoce în cancer”).

Principiile diagnosticului în boala canceroasă

În oncologie, diagnosticul trebuie să îndeplinească următoarele principii:

– certitudinea diagnosticului de cancer;

– precocitatea diagnosticului;

– formularea completă a diagnosticului.

Certitudinea diagnosticului de cancer

Diagnosticul de cancer trebuie stabilit cu certitudine pe baza examenului

histopatologic. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,

datele despre debut și evoluție) și de datele clinice, este susținut de mijloacele de

investigație imagistice, biologice și confirmat de examenul histopatologic.

ONCOLOGIE GENERALĂ

89

Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt tratamente

agresive însoțite de numeroase efecte secundare de ordin funcțional, estetic și psihologic.

Aplicarea acestor metode terapeutice unor pacienți care nu au confirmarea histologică a

bolii și care pot să nu aibă cancer implică consecințe severe de ordin medical și juridic.

Din contra, la pacienții diagnosticați cu leziuni benigne, care în realitate sunt cancere și

nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua să evolueze până la stadiile tardive.

În concluzie, nu se va începe un tratament specific bolii canceroase fără un

diagnostic de certitudine, care este conferit numai de examenul histopatologic.

Excepțiile de la această regulă sunt unele cancere cu localizări dificil de abordat

bioptic sau în stadiile avansate ce impun începerea unui tratament. În aceste situații se

impune practicarea cel puțin a unui examen citologic obținut prin puncție aspirativă cu ac

subțire.

Dacă citologia indică prezența unor celule cu caractere certe de malignitate asociate

cu elementele furnizate de datele examenului clinic și paraclinic sugestive pentru un

cancer, se poate începe tratamentul antineoplazic.

Un exemplu concludent îl constituie formele avansate de cancere mamare pentru

care intervenția chirugicală, ca gest terapeutic inițial nu este recomandată. Citologia prin

puncție cu ac fin este suficientă, deoarece acuratețea sa este de 98%, rezultatele fals

pozitive practic neexistând pentru un citolog avizat.

Diagnosticul oncologic complet

În oncologie, nu este suficient să se stabilească numai certitudinea prezenței bolii

pentru luarea unei decizii terapeutice corecte. Sunt necesare mai multe informații asupra

extinderii și agresivității tumorii.

Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapă obligatorie și

trebuie precizat în cadrul fiecărei investigații. Sunt necesare: precizarea tipului histologic

și alți factori morfopatologici cu valoare prognostică precum: starea ganglionilor limfatici

regionali și juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime

(melanom malign, tub digestiv, vezică urinară), gradul de diferențiere tumorală (G) sau

alți markeri tumorali cu valoare prognostică și în supravegherea recidivei tumorale.

Antecedentele personale sugerează apartenența la o grupă de risc crescut pentru cancer.

Fumatul de țigarete crește incidența cancerelor căilor respiratorii superioare și pulmonare,

a celor urinare.

Prin noțiunea de factori de risc se înțeleg acei factori care prin prezența lor cresc

probabilitatea ca persoanele expuse să aibă cancer (de un anumit cancer).

Ocupația pacienților sugerează riscul pentru anumite cancere. De exemplu,

muncitorii din industria de coloranți sunt expuși la cancere de vezică urinară, iar cei din

industria azbestului prezintă risc crescut de mezoteliom pleural.

Etapele diagnosticului în oncologie

În oncologie, ca și în alte specialități medicale, stabilirea diagnosticului presupune 3

etape clasice:

– etapa investigației clinice (diagnosticul clinic);

– etapa investigațiilor imagistice (diagnosticul imagistic);

– etapa explorărilor biologice (diagnosticul de laborator).

90

Diagnosticul clinic

ONCOLOGIE GENERALĂ

Când pacientul se prezintă la medic pentru o serie de acuze, acesta trebuie să fie

familiarizat cu varietatea simptomelor de debut posibile ale unor neoplazii. Se va avea în

vedere în special eventualitatea prezenței sindroamelor paraneoplazice, adevărate „măști

ale cancerului”.

Anamneza este cea mai importantă parte a examenului. Trebuie efectuată cu grijă,

de către un clinician și nu de un „funcționar” fără cunoștințele necesare pentru a

indentifica momentele esențiale de cele nesemnificative (a se vedea „Foaia de observație

a pacientului cu cancer”).

A. Simptomele directe de malignitate

O tumoră malignă determină anumite simptome „de alarmă” ce pot fi directe și

indirecte.

Semnele directe sunt și cele mai sugestive fiind expresia prezenței tumorii. Masa

tumorală poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor și

poate fi depistată întâmplător sau în contextul altor afecțiuni (traumatisme minore, durere

nespecifică). Cea mai bună ocazie pentru a vindeca un cancer este detecția precoce

urmată de tratament adecvat. În acest scop American Cancer Society a completat o listă

de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie să fie familiarizat.

Cele 7 simptome „de alarmă” sunt:

1) modificări ale tranzitului intestinal obișnuit, tulburări funcționale

digestive sau urinare;

2) modificarea aparentă a unei leziuni cutanate congenitale (nev

pigmentar sau „aluniță”);

3) o plagă care nu se vindecă, o tumefacție care nu dispare;

4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere

de sânge neobișnuită);

5) un nodul palpabil sau o indurație în sân sau oriunde altundeva;

6) tulburări permanente de deglutiție;

7) persistența disfoniei sau tusei iritative.

Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-70% din pacienți.

Circumstanțele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne,

cancerele ORL, cancere mamare, bronho-pulmonare, melanoame și cancerele digestive.

Palparea tumorii primare este o circumstanță relativ rară, cu excepția tumorilor în

stadiile avansate sau a organelor accesibile: sân, testicul, sarcoamele de părți moi ale

trunchiului sau extremităților, sistem osos, tegumente și mucoase.

Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid în dimensiuni, își

schimbă culoarea sau ulcerează, fără tendință de vindecare, sunt accesibile inspecției și se

pot identifica relativ ușor. Un semn important care trebuie bine cunoscut de către medici

dar și de pacienți este caracterul indolor al leziunilor canceroase în stadiile inițiale

(tumora primară și adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele principale de

întârziere a diagnosticului. Întârzierea prezentării la medic poate avea cauze multiple între

care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum și frica

pacienților de a fi diagnosticați cu cancer.

B. Semne indirecte

Sunt mai frecvente decât cele directe și au un caracter funcțional fiind cele care

neliniștesc pacientul și îl determină să se prezinte la consultație.

Semnele indirecte mai frecvente sunt:

ONCOLOGIE GENERALĂ

91

a) scurgerile anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul

vaginului, rectului, foselor nazale, cavității bucale. Scurgerile hemoragice sunt cele ce

sunt patognomonice (metroragii după menopauză în cancerul de corp uterin).

b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de

compresiune de cavă superioară: edem „în pelerină”, turgescența jugularelor, ectazii

cutanate venoase) și neurologice etc.

c) la nivel abdominal, tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee,

sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.

d) la nivel cranian – sindroame de hipertensiune intracraniană.

e) semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri de tip

sciatic asociate cu edemul unui membru inferior și tulburări urinare.

f)sindroame paraneoplazice, endocrine, hematologice, osteoarticulare,

dermatologice și altele sunt frecvente în cancerul bronhopulmonar, tumori pelvine

ginecologice.

Semne sistemice nespecifice: febra prelungită, transpirații profuze, scăderea

ponderală, anorexie, prurit, sunt determinate de substanțele biologic active eliberate de

tumoră. În limfoamele maligne subcategoria stadială „B” reunește: febra, transpirațiile

nocturne și scăderea ponderală – dar această subclasificare trebuie identificată în toate

tumorile solide fiind, de cele mai multe ori expresia unei boli maligne în stadii avansate.

Semnele indirecte sunt mai frecvente și, uneori prin persistența lor determină

alarmarea pacientului.

Orice suspiciune de malignitate trebuie elucidată cu ajutorul mijloacelor de

diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic este esențial

pentru diagnosticul de certitudine.

Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive și neinvazive.

Diagnosticul imagistic în oncologie

Dezvoltarea tehnicilor moderne de imagistică a permis ameliorarea considerabilă a

depistării tumorilor în organele abdomino-toracice sau la nivelul sistemului nervos

central. În același timp, nici un examen imagistic (computer tomografie, scintigrafie,

ecografic sau rezonanță magnetică nucleară) nu permite altceva decât interpretarea unor

imagini dintre care nici una nu înlocuiește examenul anatomo-patologic, pentru stabilirea

diagnosticului de cancer (tabel 8.1).

De asemenea, odată diagnosticul de cancer confirmat, imagistica joacă un rol

important în definirea extensiei tumorale locale, regionale și metastatice, anomaliile

identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metastaze (imagini lacunare

osoase și hepatice, imagini rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomo-

densitometrice etc.), fără a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologică.

În sfârșit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica pentru

efectuarea de prelevări bioptice ghidate din organele profunde, în vederea diagnosticului.

Performanța diferitelor tehnici imagistice este diferențiată în funcție de zona

explorată:

– computer tomografia și, mai recent examenul în rezonanță magnetică nucleară

(RMN) constituie explorările de elecție ale: toracelui, encefalului și ariei ganglionare

lombo-aortice;

– ecografia este utilizată ca primă intenție în explorarea hepatică și abdominală

viscerală;

92

ONCOLOGIE GENERALĂ

– examenele scintigrafice sunt esențiale în: explorarea scheletului, căutarea

metastazelor osoase sau tiroidiene prin evidențierea tulburărilor de fixare ale

radioizotopilor.

Diagnosticul oncologic comportă mai multe etape succesive, strâns corelate unele

cu altele, în cursul cărora recursul la mijloacele imagistice este frecvent. În același timp,

la momentul fiecărei etape, alegerea mijloacelor imagistice utile diferă în funcție de

sediul de organ, tipul de tumoră în cauză, extensia sa clinică și altele. Utilizarea unei

tehnici imagistice ca element diagnostic al unei boli asimptomatice (de exemplu

mamografia bilaterală) nu este justificată decât dacă rezultatele sunt strâns corelate cu

cele ale biopsiilor ulterioare, iar rezultatele servesc la vindecare după tratament.

Mijloacele diagnostice invazive

Obținerea certitudinii prezenței malignității pe baza examenului histopatologic adică

confirmarea prezenței cancerului este un principiu de bază al îngrijirii pacientului cu

cancer.

Diagnosticul de cancer este marcat de responsabilitate și caracterul de certitudine

trebuie asigurat obligator.

Din acest motiv, diagnosticul inițial de cancer trebuie numai rare ori să fie bazat

exclusiv pe o biopsie cu ac fin ce obține numai o confirmare citologică.

Asigurarea unui diagnostic este ameliorat de capacitatea examinatorului de a alege

un țesut adecvat. De exemplu, un diagnostic de limfom nu este satisfăcător decât în urma

biopsiei ganglionare, iar materialul de aspirație (citologic) este inadecvat. Utilizarea unui

examen citologic este numai rareori satisfăcător, ca evidență a bolii maligne (de exemplu:

în cancerele mamare local- avansate, unde secvența chirurgicală nu este prima). Principiul

de certitudine a bolii maligne se va aplica și în cazul recidivelor tumorale ale unui cancer,

anterior în remisiune.

Principiul confirmării prezenței bolii maligne în cazul bolii recidivate este valabil ca

și în cazul diagnosticului bolii primare.

Prezența unui al doilea sediu de malignitate trebuie diferențiat de un cancer primar,

în special când survine la distanță în timp de primul cancer.

Apariția a două sau mai multe cancere la un individ (sincrone sau metacrone), deși

excepțională, este posibilă, în special când există mai mulți factori de risc prezenți. În

ciuda consistenței și a evidenței clare a datelor furnizate de datele examenului clinic și a

mijloacelor imagistice pentru o leziune într-un cancer avansat, cea mai sigură modalitate

de confirmare este practicarea unei biopsii. Dacă o leziune suspectă este detectată prin

examinarea fizică sau altă tehnică imagistică (radiologică sau ecografică), certitudinea

diagnostică trebuie obținută prin abordul direct al leziunii celei mai suspecte (de exemplu

în cazul unei leziuni rectale asociată cu hepatomegalie, cancerul rectal trebuie suspicionat

mai întâi).

Dacă există date incerte ale originii tumorii primare se urmăresc acele posibilități

sugerate în primul rând de simptomele și semnele pacientului.

Dacă comportamentul clinic al unei neoplazii este atipic sau ridică suspiciuni asupra

diagnosticului inițial, examenul histo-patologic va trebui repetat.

De exemplu, dacă un pacient este diagnosticat inițial cu boală Hodgkin ce nu intră

în remisiune durabilă după protocoalele standard de chimioterapie, este necesară

reverificarea examenului histopatologic inițial, ce poate releva un limfom malign non-

hodgkinian.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Metoda

Examinare cu raze X

93

Utilizare în oncologie

Torace (leziuni pulmonare/mediastinale)

Abdomen (suspiciune de ileus sau perforație)

Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte)

Sân (screening, diagnostic)

Torace (esofag, tiroida)

Abdomen (extensia neoplasmelor gastro-intestinale,

posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este

limitată, posibile fistule)

Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame,tumori

neuroendocrine, neovascularizație tumorală

Preoperator: ex. variabilitatea vascularizației

anatomice, infiltrarea neoplazică a vaselor mari

Diagnostic: tumori solide, metastaze

Preoperator: ureter/vezica urinară, anatomia

ureterului, posibilele fistule

Diagnostic și preoperator: indicații numeroase cu/fără

substanță de contrast (intravenos, angiografic,

intratecal), utilizare în ghidarea biopsiilor cu ac fin,

evaluarea adenopatiilor abdominale)

Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici

Dezavantaje: alergie la substanța de contrast, costul crescut

Diagnostic și bilanț preoperator: indicații numeroase,

în special localizări SNC, sistem musculo-scheletic și

pelvis

Avantaje: imagini multiplane

Limitări: vizualizarea slabă a ganglionilor,

nu prezintă avantaje față de CT la: torace, mediastin,

timp de înregistrare mai lung, posibile interferențe cu

mișcările pacientului

Diagnostic, stadializare, monitorizare: tumori osoase și

metastaze (technețiu: 99Tc), cancer tiroidian (Iod: 131I),

Avantaje: sensibilitate crescută

Limite: cost crescut, specificitate scăzută, radioactivitate.

Diagnostic, preoperator, intraoperator: externă și

internă, ghidarea biopsiilor cu ac fin

Cap: vase, sinusuri, ganglioni

Gât: ganglioni, tiroidă, paratiroidă

Sân: tumori palpabile (solid/chistice)

Torace/extremități: țesuturi moi, ganglioni, vase mari,

cord, esofag (endosonografie)

Abdomen: ficat, vezică biliară, rinichi,splină,

Stomac (ultrasonografie-endoscopică),

pancreas,ovare,rect,vase.

Pelvis: vezică urinară, prostată/vezicule seminale,

vagin/col uterin/uter (transvaginal)

Extremități: tumori de țesuturi moi (sarcoam de părți moi),

adenopatii, invazia vasculară, metastaze cutanate.

Avantaje: cost scăzut, sigură, stadializare bună pentru

infiltrația profundă și adenopatii în endosonografie

Dezavantaje: utilizare limitată în explorarea tractusului

respirator și digestiv.

Examinare cu raze X +

substanțe de contrast/

dublu contrast

Angiografia

Urografie

Examenul computer-tomografic

(CT)

Rezonanța magnetică

nucleară (RMN)

Scintigrafie

Ecografie

Tabel 8.1. Diagnosticul imagistic în oncologie

94

ONCOLOGIE GENERALĂ

De multe ori, diagnosticul histo-patologic este foarte dificil (prin tehnicile clasice de

microscopie optică disponibile), chiar și pentru patologul experimentat.

Din aceste motive, dialogul cu anatomo-patologul trebuie inițiat; acesta trebuie să

cunoască datele clinice. Evoluția sub tratament a pacientului reprezintă un ajutor prețios

în lămurirea diagnosticului.

Confruntarea mai multor opinii este un fapt benefic în toate disciplinele medicale

inclusiv în oncologie. Dacă țesutul pentru analiză este insuficient, este necesară obținerea

altor biopsii. Odată diagnosticul de cancer precizat, urmează procesul de stadializare.

Stadializarea cancerului este un eveniment important înaintea tratamentului

antineoplazic.

Diagnosticul biologic

Examinările paraclinice neinvazive vor fi selecționate în ordinea informațiilor pe

care le aduc. Printre acestea sunt: testele biologice și de laborator ce includ examinările

uzuale (hemo-leucograma, VSH, fibrinogen, etc.), markerii tumorali (va trebui cunoscută

valoarea diagnostică a markerilor tumorali pentru fiecare localizare separat) probele

specifice tumorii respective (ex. AFP, ACE, HCG, NSE, fosfataza acidă și PSA),

explorări radiologice uzuale, de rutină (radiografia toracică) și cele specifice în

localizările respective: examinări endoscopice, izotopice și radiologice.

Metodologia de investigație a unui pacient cu cancer în etapele diagnostice

menționate este sintetizată în rândurile de mai jos:

Foaia de observație a pacientului oncologic

Capacitatea practicianului oncolog, ce îngrijește pacientul cu cancer, de a colecta,

ordona datele, de a înțelege și de a trata bolile maligne cu caracter imprevizibil, haotic,

fără reguli bine conturate, constituie una din îndemânările spre care se tinde prin studiul

intens și exercițiu clinic.

Foaia de observație a pacientului cu cancer, pe lângă documentul medico-legal și de

evidență contabilă, trebuie să reprezinte și un model de structurare a gândirii medicale, de

ordonare a mijloacelor de investigație, de strategie terapeutică rezultată în urma

cunoașterii biologiei tumorale și a factorilor prognostici.

Foaia de observație respectă marile principii ale diagnosticului clinic iar evidența

oncologică impune anumite particularități.

Astfel, de obicei în serviciile de oncologie sunt internați pacienții diagnosticați deja

cu cancer, ceea ce nu trebuie să determine o diminuare a raționamentelor diagnosticului

diferențial, ci o amplificare a procedurilor de stadializare și încadrare prognostică. Acest

fapt nu trebuie să scadă efortul de a reface raționamentul diagnostic de neoplazie și de a-l

reverifica. În acest context, în cadrul unei prezentări de caz oncologic, raționamentul

medical este mai puțin dedicat diagnosticului diferențial (în fața certituditudinii

histologice !) cât ordonării și selectării mijloacelor de stadializare, de evidențiere a

categoriei de risc în care se încadrează pacientul pentru a stabili în final strategia

terapeutică adecvată și programul de urmărire (supraveghere ulterioară).

Foaia de observație a pacientului oncologic cuprinde aceleași părți componente ca

ale unei foi de observație clasice (tabel 8.2.):

ONCOLOGIE GENERALĂ

95

• Datele personale

• Anamneza și examenul fizic complet

• Diagnosticul de certitudine: demonstrarea histologică a prezenței neoplaziei

(varietatea histologică, grading)

• Stabilirea extensiei anatomice a boli (stadiul bolii) și a statusului de performanță

• Determinarea statusului biologic al pacientului

• Individualizarea complicațiilor determinate de prezența neoplaziei

a) datorată invaziei locale sau sistemice

b) secundară activității biologice a neoplaziei

• Individualizarea complicațiilor independente de prezența neoplaziei

• Identificarea factorilor prognostici (stabilirea categoriei de risc pentru recidivă și

supraviețuire)

• Stabilirea strategiei terapeutice

a) specifică (primară și singulară)

b) de susținere

• Individualizarea complicațiilor secundare tratamentului (iatrogenic)

• Stabilirea examenului periodic (follow-up)

Tabel 8.2. Abordul clinic al pacientului cu cancer

Datele personale

a) numele și prenumele pacientului – poate atrage atenția asupra unor familii cu

înaltă frecvență a cazurilor de cancer.

b) sexul pacientului poate constitui elementul de orientare rapidă spre cele mai

frecvente neoplazii feminine (cancer de sân, colon, ovar) sau masculine (cancer

bronhopulmonar, prostată, colon, ORL).

c) vârsta este cel mai important determinant al riscului de cancer. Pentru

majoritatea cancerelor epiteliale incidența crește constant de-a lungul vieții. Vârstele

cele mai expuse sunt cele din decadele 5-6. Vârstele tinere, sub 40 de ani atrag atenția

posibilității existentei unor: agregări familiale, tumori germinale, limfoame,

carcinoame nediferențiate. Vârsta este un element de prognostic semnificativ pentru

anumite localizări neoplazice. Vârsta avansată este, în general un element de

prognostic nefavorabil (ex. limfoamele de agresivitate crescută) pentru unele

localizări și favorabil pentru altele (cancerele mamare, ovariene).

Vârstele tinere sunt asociate cu o frecvență mai crescută a tumorilor nediferențiate

(limfoame și tumori germinale), cu evoluție rapidă, agresivă, dar responsive adesea la

tratament.

d) regiunea geografică − fiecare tip de tumoră prezintă o distribuție geografică

particulară. Astfel, în timp ce unele cancere sunt uniform distribuite în toate regiunile

geografice, altele relevă o incidență crescută în unele zone și scăzută în altele.

e) profesia este un element important; atrag atenția cei ce lucrează în industriile

de coloranți (anilină), cu radiații, industria azbestului. Aproximativ 4% din totalitatea

cancerelor sunt datorate factorului ocupațional. Cele mai frecvente cancere

ocupaționale sunt: cele de vezică urinară (coloranți), mezotelioame pleurale (azbest),

tumori de cavitate nazală (acizi), leucemii (benzen) etc.

96

Motivele internării

ONCOLOGIE GENERALĂ

Motivele internării privesc semnele directe ca expresie a unei creșteri tumorale

(tumora primară, adenopatia regională sau metastază).

Adenopatia tumorală este unul din cele mai frecvente semne directe (60-70%) la

bolnavii oncologici.

Semnele indirecte sunt mai frecvente și prin persistența acestora, neliniștesc

pacientul. Acestea se manifestă sub forma celor 7 simptome „de alarmă” menționate.

Medicul oncolog va trebui să evidențieze prin întrebări eventuala prezență a

sindromului B în limfoame dar cu valoare prognostică și în tumorile solide (febra,

transpirațiile și pierderea ponderală).

Antecedentele personale

Antecedentele heredo-colaterale – prezența cancerelor familiale trebuie identificată.

Se caută să se menționeze vârsta de apariție la rude, gradul de rudenie la care este

semnalat, tipul neoplaziilor. Din categoria factorilor de risc prezența cancerelor familiale

la rudele de gradul I și II este un element foarte important. Identificarea unor aglomerări

familiale în cancere de pulmon, sân, sarcom de părți moi, limfoame, leucemii și tumori

cerebrale sugerează prezența unui sindrom Li – Fraumeni (mutația p53).

Căutarea unor neoplazii înrudite de tipul: cancer mamar+ovarian+endometru

sugerează participarea oncogenei supresoare (BRCA 1) sau cancer de ovar + endometru +

colon (sindrom Lynch II).

A. Antecedentele personale fiziologice

– vârsta de debut a menarhei (factor de risc în cancerele mamare și ovariene; limita

de vârstă > 12 ani);

– numărul sarcinilor;

– numărul avorturilor;

– status-ul menopauzal (menstruată sau nu) sunt elemente care duc la conturarea

unor grupe de risc pentru: cancerele ovariene, mamare și endometriale);

– medicația hormonală contraceptivă – de exemplu grupa de risc crescut pentru

cancer mamar cuprinde:

– vârsta mai mare de 45 de ani;

– factorii hormonali, activitate ovariană prelungită, pubertate precoce

<12 ani, menopauză tardivă > 50 ani, celibatul, nuliparitatea, prima sarcină

după vârsta de 25 de ani;

– predispoziția familială: cancer mamar la rudele de gradul I, II (mamă,

bunică, mătușă);

– modul de viață –standardul social economic ridicat;

– factorii igieno-dietetici, supraalimentația și obezitatea (țesutul gras este

o sursă de estrogeni !);

– antecedentele patologice: cancer la sânul cotrolateral, hiperplazia

ductală atipică, carcinomul ductal și lobular în situ.

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. Antecedentele personale patologice

97

– fumatul reprezintă, de departe, cel mai important factor de risc pentru mai

multe neoplazii: pulmonare, sfera ORL, vezica urinară și altele. Va trebui

precizată perioada de fumat, măsurată în pachete an.

Pachetul-an este o unitate artificială de măsură a intoxicației tabagice cumulative.

Un pachet-an este cantitatea de tabac corespunzătoare unei intoxicații active realizată prin

consumul unui pachet de țigarete, în fiecare zi, timp de un an. De exemplu, un pacient de

40 de ani, care a fumat 1 pachet de țigarete pe zi, de la vârsta de 20 de ani va avea un

tabagism de 20 pachete –an; un pacient de 50 de ani care a fumat un pachet pe zi de la 15

la 30 de ani, apoi 2 pachete pe zi de la 30 la 50 de ani va inhala: 15 + 40 = 55 pachete-an.

– se va preciza prezența bolilor infecțioase (mai ales virale): hepatite, infecții

cu Epstein Barr, HIV), bacteriene (TBC), boli cronice (tratamente

medicamentoase îndelungate), intervenții chirurgicale, intoxicații, traumatisme

– se vor căuta și recunoaște stările precanceroase ale diferitelor localizări,

tratamentele (durata și tipul)

– istoric de medicații hormonale (ex. Dietilstilbestrol și cancerele

vaginale/cervix uterin), medicații imunosupresive (cancere cu orice

localizare), steroizi anabolici (neoplasme hepatice), abuz de fenacetină

(cancere uroteliale) etc.

– istoricul de boală autoimună se poate dovedi un element diagnostic-cheie:

tiroidita Hashimoto (cancer tiroidian), myastenia gravis (timoame), ciroza

biliară primară (hepatocarcinom, cancere de căi biliare) și colita ulcerativă

(cancer rectal).

Condițiile de viață

Mediul social determină anumite tipuri de morbiditate.

Mediile cu nivel crescut socio-economic sunt asociate cu cancerele ovariene,

mamare, testiculare, boala Hodgkin, cancere de colon.

Mediile defavorizate asociate cu consumul crescut de alcool și fumat favorizează

neoplasmele bronhopulmonare și ORL.

Consumul de alcool și fumatul sunt noxe exogene care vor fi clar precizate (a se

vedea etiopatogenia cancerelor).

Condițiile de viață vor releva problemele de: locuință, alimentație, expunerea la

radiații solare, intemperii etc.

Anamneza

Reprezintă unul din momentele – cheie ale examenului clinic. Obținerea unor date

cu privire la istoricul bolii maligne furnizează elemente de prognostic și terapeutice de o

importanță incontestabilă.

Pentru o anamneză corectă, interogatoriul va urmări o serie de repere obligatorii

precum:

– debutul bolii (consemnat cât mai exact luna, anul); se vor evita

formulările temporale vagi de tipul: „debut cu câteva luni în urmă…”

– modul de debut (insidios sau brusc)

– circumstanțele de apariție

98

ONCOLOGIE GENERALĂ

– timpul de la momentul debutului bolii la cel al diagnosticului numit

„timp de latență” (delay) cu o mare importanță prognostică

– succesiunea noilor simptome, evoluția preterapeutică a leziunilor

– data și locul primului diagnostic

– tratamentele efectuate – secvențele terapeutice, doze, etalarea în timp,

toxicitate posterapeutică imediată și tardivă, răspunsul la tratament, data

ultimului tratament

– evoluția ulterioară până la momentul internării actuale

– momentul actualei internări (bilanț, intenție terapeutică).

Examen fizic general

Trebuie executat complet, sistematic și metodic.

Inițial se consemnează înălțimea, greutatea, suprafața corporală (pentru calcularea

dozei de chimioterapice). La începutul examenului se precizează statusul ponderal (starea

generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 8.3).

Indicele Karnofsky

ECOG/OMS/Zubrod

100 = normal; fără simptome, fără semne de boală0 = activitate normală, capabil de

90 = capabil de activitate normală dar cu semne minore performante fizice similare perioadei

de boală dinainte de îmbolnăvire, fără restricții.

80 = activitate normală cu efort; unele

semne de boală prezente

70 = capabil să se îngrijească singur,1 = simptome ușoare

incapabil de activitate normală sau de muncă activăactivitatea fizică restricționată la

cea sedentară: casnică, de birou

(capabil să trăiască cu semne

tolerabile de boală)

60 = ambulator; reclamă asistență ocazională

în activitățile zilnice și în îngrijirea proprie

50 = necesită frecvent asistență medicală

40 = invalid; necesită îngrijire specială și asistență

permanentă

30 = invalidare severă; este indicată spitalizarea, totuși

moartea nu este iminentă

20 = foarte bolnav; spitalizarea

și tratament de susținere activ necesar

10 = muribund (proces fatal cu evoluție rapidă)

0 = moarte

3 = simptome severe, > 50%

din timp în pat sau fotoliu, incapabil

de activitate fizică

4 = simptome extrem de severe,

nu se poate îngriji,

100% din timp în pat

5

decedat

2=activitate de autoîngrijire posibilă,

< 50% din timp în pat

Tabel 8.3. Indicii de performanță conform scalelor Karnofsky și OMS (Zubrod)

a) Tegumentele și mucoasele – Se examinează tegumentele și mucoasele cu atenție și se

consemnează: culoarea, forma, marginile, aspectul leziunilor cutanate (melanom,

sindroame paraneoplazice dermatologice, leziuni infiltrative), cicatricile

postoperatorii, marcajele radiologice.

Modificările fanerelor (alopecia, coilonichia) sunt datorate tratamentelor onco-

logice (după chimio-radioterapie) și sunt o dovadă a intensității tratamentelor urmate.

ONCOLOGIE GENERALĂ

99

b) Ganglionii limfatici – examinarea sistematică a tuturor grupelor ganglionare

periferice: suboccipitali, laterocervicali, submaxilari, axilari, supraclaviculari,

trohleari, inghinali.

Se precizează sediul eventualelor adenopatii, numărul, dimensiunile, consistența,

mobilitatea, sensibilitatea.

c) Țesutul celulo-adipos – evaluarea globală (starea de nutriție), aprecierea pliului

abdominal, distribuția (cașexia neoplazică).

d) Sistemul osteoarticular – inspecție, palparea (punctele dureroase), percuția apofizelor

spinoase vertebrale, proba la mers (metastazele osoase), mobilitatea mișcărilor.

e) Sistemul muscular – aprecierea toxicității musculare a chimioterapiei.

f) Aparatul respirator – torace inspecție, aspectul tegumentelor toracice, circulația

superficială, fosele supraclaviculare, mișcările respiratorii, percuția (matitatea în

pleurezii), ascultația pulmonară bilaterală.

g) Aparatul cardiovascular – inspecția regiunii precordiale, ascultația: zgomotele

cardiace (pericardita), pulsul periferic, aprecierea tensiunii arteriale, examinarea

pulsului pedioasei.

h) Aparatul digestiv – examenul cavității bucale (dentiție, aspectul mucoaselor jugale,

limba, faringe, examenul amigdalelor); inspecția abdomenului (circulația colaterală

abdominală); aprecierea tranzitului intestinal (încetinit în tratamentul cu analgetice

morfinice); palparea ficatului (limite, formă, margini, consistență, sensibilitate);

palparea splinei (percuție și palpare); tușeu anorectal (aspectul mucoasei, hemoroizi,

ulcerații).

i) Aparatul urinar – se apreciază: micțiunea, diureza, aspectul macroscopic al urinei,

lojele renale se palpează (dificil), manevra Giordano, punctele durereroase

renoureterale.

j) Aparatul genital – tușeu genital.

k) Examenul neurologic – important prin eventualele leziuni neurologice (sindroame de

compresiune, metastaze cerebrale, tulburări senzitive după medicația citostatică

neurotropă). Nu se uită examinarea reflexelor osteotendinoase, manevrele de

elongație.

l) Starea psihică – se urmăresc orientarea, comportamentul, stări de anxietate.

Afecțiunile maligne determină un profund impact psihic și o modalitate diferită de a

aborda boala.

m) Examenul endocrinologic are în vedere depistarea unui sindrom paraneoplazic

endocrino-metabolic, leziunile, modificările, la persoanele care consumă cronic

corticoizi.

Ginecomastia poate surveni în cancerele bronho-pulmonare și testiculare.

Examenul local

Pentru fiecare localizare a cancerului sunt reguli de execuție a examenului local:

– se orientează asupra leziunilor primare. Examenul local va respecta etapele

examenului clinic: inspecția, palparea, percuția și ascultația.

– se urmărește să se realizeze condiția unei „ținte” terapeutice, măsurabile

(aprecierea celor două diametre maxime măsurabile). Examenul local este

momentul când se caută alegerea „țintei” terapeutice de preferință măsurabilă

ce va fi urmărită în vederea evaluării răspunsului.

După examenul clinic se formulează un diagnostic clinic (unul sau mai multe) de

supoziție care va orienta explorările ulterioare.

100

ONCOLOGIE GENERALĂ

În fața suspiciunii de malignitate, etapele ulterioare ce trebuie urmate sunt:

– confirmarea diagnosticului de malignitate;

– stabilirea extensiei reale a bolii;

– aprecierea agresivității bolii;

– reactivitatea pacientului (starea aparatelor și sistemelor);

– stadializarea bolii maligne;

– încadrarea într-o grupă prognostică;

– formularea unei strategii terapeutice;

– principiile de urmărire în teritoriu, frecvența controalelor periodice și

revenirea la tratament.

Examenele paraclinice uzuale sunt comune tuturor localizărilor; se solicită:

– curba termică, curba diurezei, curba ponderală, tensiunea arterială, tranzitul

intestinal.

Probele biologice curente cuprind:

– VSH, glicemia, ureea, creatinina, sumar de urină, hemoleucograma și radiografia

toracică.

Diagnosticul de malignitate

Se afirmă prin semnele de suspiciune directe și indirecte ale examenului clinic și

paraclinic și datele examenului local.

Diagnosticul de certitudine este determinat de examenul histologic al leziunii.

Acesta se va consemna sub forma buletinului histopatologic cu data, numărul, locul unde

a fost efectuat și numele anatomo-patologului.

Este important de reamintit că diagnosticul de malignitate trebuie fondat pe

argumente incontestabile și certitudinea este dată numai de examenul histologic.

Buletinul histologic trebuie să furnizeze maximul de informații posibile cu valoare

prognostică (număr de ganglioni regionali invadați, gradul de diferențiere tumorală,

prezența invaziei vasculare și limfatice și marginile de rezecție chirugicală).

Oncologul va trebui să știe să interpreteze acest buletin histo-patologic în sensul

obținerii unor informații prognostice și predictive ale răspunsului și supraviețuirii

(markerii histo-patologici).

Stabilirea extensiei bolii maligne

Necesită o serie de explorări imagistice care trebuie solicitate rațional fără a se face

polipragmazie, ținându-se cont de intenția diagnostică sau de depistare a fiecărei metode.

Pentru majoritatea neoplaziilor investigațiile uzuale sunt:

– radiografia toracică față și profil;

– examenul ecografic abdominal;

– examenul computer tomografic și eventual RMN.

Extensia cancerului primar (sediu, localizare, extensie) reprezintă un element de

mare importanță prognostică, determinant pentru modalitatea de tratament adecvată bolii

maligne.

Această informație este sintetizată din datele examenului clinic (palpare directă),

procedurile radiologice (radiografia toracică, CT), RMN, ecografie abdominală,

examenele cu radionuclizi (scintigrafia osoasă), evaluarea endoscopică, bronhoscopia,

endoscopia digestivă și abdominală.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Etapa examenelor paraclinice

101

Urmărește stabilirea:

– status-ului biologic al gazdei – starea aparatelor și sistemelor ce vor suporta

agresivitatea unei terapii (vârstă, status de performanță fizică, statusul

organelor vitale, etc);

– stabilirea agresivității tumorale (stadiul bolii, gradul de diferențiere, subtipul

histologic, prezența markerilor serici, prezența markerilor histopatologici de

agresivitate).

Reactivitatea pacientului este apreciată în urma examenelor biologice ale organelor

țintă vizate de eventualele metastaze (în funcție de istoria naturală a cancerului) dar și de

simptomele pe care le acuză pacientul.

Se solicită explorările complementare adecvate, examenul ORL, cardiologic (cu

EKG), scintigrafia osoasă.

În logica solicitării examenelor paraclinice se urmăresc obiectivele:

– probarea certitudinii bolii maligne (biopsii tumorale, puncții aspirative,

examenul citologic);

– stabilirea agresivității bolii (gradul de diferențiere, stadiul bolii, markerii

tumorali);

– evaluarea stării aparatelor și sistemelor gazdei, care va suporta agresivitatea

unui tratament oncologic.

Stabilirea extensiei bolii maligne

Diagnosticul complet va preciza: localizarea tumorală, tipul histologic, stadiul clinic

al bolii, stadiul evolutiv (remisiune completă, recidivă, continuare de evoluție), procedura

terapeutică, diagnosticul bolilor asociate. Afirmarea diagnosticului trebuie să satisfacă

principiile esențiale: precocitate, certitudine și să fie complet.

Asocierea sindroamelor paraneoplazice ce realizează „măști” ale cancerului face

oportună discutarea diagnosticelor diferențiale; atât cu scop diagnostic cât și terapeutic

cunoașterea sindroamelor paraneoplazice este foarte utilă (a se vedea capitolul

„Sindroamele paraneoplazice”).

Rezultatele terapiilor aplicate se exprimă în termenii răspunsului terapeutic, ai

supraviețuirii fără semne de boală și ai timpului general de supraviețuire.

Evaluarea răspunsului postterapeutic

Definiții ale OMS ale răspunsurilor terapeutice pentru leziuni măsurabile sunt:

RC- răspuns complet = dispariția tuturor semnelor de boală la examenul clinic din

cadrul a două observații independente, la interval de cel puțin 4 săptămâni.

RP- răspuns parțial = reducerea dimensiunilor tumorii cu peste 50% (sau a celor

două diametre perpendiculare) fără nici o altă manifestare tumorală în timpul terapiei

după un interval de minimum 4 săptămâni.

BS- boală staționară sau lipsa răspunsului = nu se constată o reducere mai mare de

50% a dimensiunilor maxime tumorale.

BE- boală evolutivă = creșterea dimensiunilor tumorii cu peste 25% sau apariția de

noi leziuni.

De asemenea, se folosesc termenii de:

102

ONCOLOGIE GENERALĂ

– „reluare de evoluție a bolii” în cazul progresiei bolii după o perioadă de

boală staționară (BS), răspuns parțial (RP) sau răspuns complet (RC).

– „continuare de evoluție” – evoluția bolii la pacienții la care nu a existat o

perioadă de RC sau RP, cu durata de minim 4 săptămâni.

– „recidivă” – evoluția bolii într-o zonă inițial afectată, dar după ce în prealabil

a fost obținut RC sau RP.

Epicriza

Epicriza − la terminarea tratamentului se consemnează succint datele referitoare la

situația bolnavului (prima internare, revenirea), tratamentul efectuat (metodă unică de

tratament sau în cadrul unor asociații terapeutice cu scop curativ sau paleativ, incidentele

și complicațiile terapeutice). La cei operați este obligatorie precizarea naturii și extensiei

intervenției (tipul), radicalitatea macro- și microscopică. Chirurgului îi este recomandat să

furnizeze aceste date detailat, fără a recurge la simple formulări lapidare, incomplete.

După radioterapie se va preciza metoda de iradiere (externă, brahiterapie), doza

totală de iradiere administrată, numărul fracțiilor/zi și perioada de iradiere în zile pentru

fiecare volum iradiat. În cazul tratamentului multimodal, se va descrie modalitatea de

asociere (secvențialitatea), relația temporală, etalarea (durata în timp) fiecărei secvențe

terapeutice.

Chimioterapia va preciza protocolul utilizat (schema), dozele administrate,

intervalul de timp (intensitatea dozei), efectele toxice imediate și tardive (codificate după

scala OMS).

În rezumat, epicriza cuprinde date despre:

– scurt istoric al pacientului;

– motivele internării în serviciu (prima oară sau revenire);

– momentul diagnosticului (susținerea certitudinii);

– planul de tratament propus;

– secvența terapeutică aplicată (protocol, doze, etalare);

– toleranța tratamentului: efectele secundare, gradul de toxicitate de preferință după

scala OMS;

– răspunsul la tratament în termenii celor 4 tipuri standardizate: răspuns complet,

răspuns parțial, boală staționară și boală progresivă;

– date despre tratamentul indicat la domiciliu;

– recomandări de dispensarizare: frecvența și datele controalelor ulterioare

(follow- up);

– tratamentul recomandat la domiciliu (doze, ritm de administrare);

– data viitoarei reveniri în serviciul spitalicesc sau ambulator.

Istoricul detailat al bolii, examinarea fizică competentă sunt elementele

fundamentale ale stabilirii diagnosticului de cancer.

Progresele tehnologice ale ultimilor ani au facilitat posibilitățile de diagnostic nu

numai a cancerelor, dar și a subtipurilor și agresivității acestora.

Diagnosticul oncologic este momentul cheie al îngrijirii pacienților cu cancer, ce

impune confruntarea cu un spectru larg de probleme medicale pe care aceștia le prezintă,

îndreptățind aforismul „cunoașterea tumorilor maligne semnifică astăzi cunoașterea

medicinii”.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie selectivă

103

1. Anthony J.N., Hoskin P.J.- Clinical Oncology- basic principles and practice,2nd

edition, Arnold, 1997.

2. Daniil C. (ed) -Metode și tehnici uzuale în r ntgendiagnostic. Ed.Polirom.Iasi ,1999.

3. Geraghty J.G., Wobst A.- în: Pollock R.E. (ed) –UICC- Manual of Clinical

Oncology.7th edition, Wiley-Liss, New York, 1999:201-214.

4. Pazdur R., Coia L.R., Hoskins J.W., Wagman L.D.- Cancer management: a

multidisciplinary approach, 2nd edition, RPR Huntington, N.Y. 1998.

5. Pollock R.E. (ed)- UICC- Manual of Clinical Oncology, 7th edition, Wiley-Liss, New

York, 1999:209-210.

5. Weiss G.R.- Clinical Oncology, Appleton& Lange, Norwalk Connecticout, 1993:29-

89.

104

ONCOLOGIE GENERALĂ

CAPITOLUL 9

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE

Definiție

Tumorile maligne determină semne și simptome clinice prin invazie, obstrucție și

mase compresive la nivelul tumorii primare, adenopatiilor regionale și metastazelor.

În afara acestei categorii de manifestări clinice, tumorile maligne pot determina

simptome și sindroame la distanță de tumora primară, adenopatiile regionale și metastaze.

Sindroamele paraneoplazice (syn = același, dromos = cale, para = alături, SP)

reprezintă un grup heterogen de semne și simptome asociate unor neoplasme specifice ce

nu se datorează invaziei tumorale locale.

SP sunt rare dar de interes clinic deoarece acestea pot releva un cancer.

Frecvența exactă a SP este dificil de apreciat din mai multe motive:

– variații ale definiței sindromului paraneoplazic;

– ignorarea diagnosticului de SP;

– etiologie necunoscută;

– absența unor studii sistematice consistente.

Prin definiție, SP nu sunt datorate efectului direct al tumorii sau al metastazelor.

Cele mai caracteristice SP sunt cele produse de tumorile secretante de hormoni

polipeptidici care ajung în circulație și acționează pe organele țintă, la distanță de tumoră.

Evoluția SP este cel mai adesea paralelă cu aceea a tumorii maligne.

În ciuda varietății acestor sindroame, importanța practică a SP este mare deoarece:

a) pot constitui primele simptome de apariție a unui cancer, recunoașterea

acestora permite diagnosticul într-un stadiu inițial (SP nu sunt dependente de stadiul

evolutiv al bolii);

b) pot simula boala metastatică și descurajează astfel aplicarea unui tratament

curativ pentru un cancer localizat;

c) complicațiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecții)

contribuind la întârzierea tratamentului;

d) pot fi utilizați ca markeri tumorali pentru a urmări evoluția sub tratament sau

pentru a detecta o recidivă;

e) în stadiile metastatice de boală, tratamentul SP ar putea fi cel mai bun

tratament paleativ.

Etiologia și patogeneza sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice pot avea următoarele mecanisme:

1. tumora pune în libertate proteine active biologic sau polipeptide, precursori

hormonali, factori de creștere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau

imunoglobuline și enzime produse și eliberate de tumoră;

2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune și supresie

imunologică;

3. producția de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;

4. realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere

anatomice, permițând reacții antigenice neadecvate;

5. cauze necunoscute.

ONCOLOGIE GENERALĂ

105

Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din următoarele trăsături:

A. scăderea nivelului mediatorului biologic secretat, observată după

îndepărtarea sau tratamentul tumorii;

B. demonstrarea existenței unui gradient arterio- venos al concentrației serice

de mediator de-a lungul patului tumoral și concentrația crescută a mediatorului în

tumoră;

C. demonstrarea sintezei și secreției hormonului de către țesutul tumoral in

vitro;

D. demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului său de celulele

tumorale în cultură;

E. existența unei corelații temporare între mărimea tumorii și nivelele serice ale

mediatorului.

Recunoașterea SP are o mare importanță în diagnosticul și tratamentul cancerului

deoarece:

a) recunoașterea SP poate conduce la un diagnostic precoce al bolii

neoplazice;

b) evoluția clinică a sindromului poate fi folosită ca element prognostic

al răspunsului la tratament;

c) calitatea vieții pacientului poate fi uneori ameliorată prin terapie

paleativă adecvată.

Importanța și frecvența sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice trebuie să beneficieze de un diagnostic adecvat. Dacă

cauza SP este necunoscută, acestea trebuie să facă obiectul unui diagnostic de excludere.

În general SP trebuie diferențiate de:

– prezența unei invazii directe de către tumora primară sau a metastazelor sale;

– distrucția determinată de tumoră sau produsele sale;

– anomalii vasculare;

– infecții;

– anomalii hidroelectrolitice intercurente;

– toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- și chimioterapia.

Manifestările sindroamelor paraneoplazice

SP cele mai frecvente și de importanță clinică sunt prezentate în funcție de

sistemele afectate:

Sindroamele endocrine și metabolice

Sunt printre cele mai cunoscute SP și corespund unui ansamblu de manifestări

clinice și biologice legate de prezența unei secreții hormonale ectopice de către un țesut

canceros derivat dintr-un țesut care nu secretă în mod normal hormonul respectiv (tabel

9.1).

Manifestarea SP prin hipersecreția hormonală a anumitor cancere ale glandelor

endocrine (precum hipoglicemie, în cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform

definiției SP.

106

ONCOLOGIE GENERALĂ

Studiile experimentale pe culturile celulare au pus în evidență secreția in vitro a mai

multor hormoni de către celulele tumorale. Aceste observații susțin ipoteza unei

diferențieri celulare ale clonei tumorale maligne.

Sindrom

Sindromul Schwartz –Bartter

Sindrom Cushing

(evoluție rapidă, melanodermie)

Hipoglicemie

Secreția hormonală

ADH

ACTH

Neoplazii (frecvență)

Cancere bronho-pulmonar: 70%

(carcinom cu celule mici)

Cancere bronho-pulmonar: 50%

(carcinoame cu celule mici)

Tumori mezenchimatoase: 40-60%

– intra-abdominale (65%)

– intra-toracice (35%)

Hepatoblastom

Cancere bronho-pulmonare

Cancere bronho-pulmonare

Carcinom renal

Insulin-like =

NSILA

HCG

HCG și/sau

HCS

Prolactină

Pubertate precoce

(numai la băieți)

Ginecomastie

(moderată uni- sau bilaterală)

Galactoree

(rar paraneoplazică)

Tabel 9.1. Sindroamele endocrine și metabolice paraneoplazice mai frecvente

HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity; HCG:

hormon gonatrotrofinic corionic.

A. Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (sindromul Schwartz

Bartter)

Acest sindrom este cu mult mai frecvent decât numărul de cazuri citate în literatură.

Se traduce clinic prin tabloul intoxicației cu apă, asociind tulburări digestive (anorexie,

grețuri, vărsături) cu manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mentală).

Crizele comițiale pot completa tabloul clinic atunci când sodiul plasmatic scade

drastic (< 120mEq/l). Simptomele severe pot culmina prin comă, datorită edemului

cerebral.

Sindromul biologic este caracterizat de:

– hiponatriemie de diluție (constantă);

– natriureză;

– hipoosmolaritate sanguină cu hiperosmolaritate urinară.

Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreției ADH paraneoplazic (Si-ADH).

ADH sau arginin-vasopresina este un peptid format din 9 aminoacizi secretat de

hipotalamus, cu rol în menținerea osmolarității plasmatice (normal 286-294mOsm/l).

În 70% din cazuri Si-ADH paraneoplazic este legat de un cancer bronho-pulmonar

mai frecvent microcelular.

Sindromul se observă și în alte neoplazii precum: sarcoamele Ewing, timoame,

cancere pancreatice, duodenale și cancere ale sferei ORL.

Criteriile de diagnostic ale secreției inadecvate de ADH sunt:

– sodiu seric < 135mEq/l;

– osmolaritate plasmatică <280mOsm/l;

– osmolaritate urinară >100mOsm/l;

ONCOLOGIE GENERALĂ

107

– natriureză crescută (Na+ > 20mEq/l).

Diagnosticul diferențial include:

– hiponatremia de laborator (eroare de măsurare);

– hiponatremia asociată cu depleția volemică (vărsături, sechestrare de lichide,

diaree și transpirații excesive).

Sodiu urinar > 20mEq/l cu depleție volemică poate fi consecința folosirii

diureticelor, pierderii nefrogene de sare, deficienței de minerale, administrării de

corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice și acidozei tubulare renale.

– hiponatriemia asociată expansiunii volemice cu sodiu urinar <20mEq/l din

insuficiența renală acută sau cronică.

În unele cazuri rare, chimioterapia poate releva, contribui sau agrava acest sindrom.

Tratamentul simptomatic se bazează înainte de toate pe restricție. În caz de eșec se

recurge la diuretice de ansă (Furosemid).

B. Sindromul Cushing paraneoplazic sau secreția ectopică de hormon

adenocorticotrofinic (ACTH)

Astăzi, frecvența sa este subestimată deoarece sindromul este frust în 95% din

cazuri. Apare la bărbați și la femei, cu frecvență egală la vârste de 40 –60 ani, mai tardiv

ca în boala Cushing clasică.

În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluție clinică rapidă (HTA,

anomalii SNC cu psihoză, intoleranță la glucoză, distribuție anormală a țesutului adipos,

sindrom de catabolism proteic, striuri cutanate, echimoze, atrofie musculară proximală) și

o alcaloză metabolică hipokaliemică. Simptomele frecvente în boala Cushing pituitar-

dependentă, precum: obezitatea facio-tronculară, osteoporoza, vergeturile, sunt adesea

absente în sindromul paraneoplazic.

În alte cazuri, tabloul clinic este acela al unei boli Cushing, în timp ce pentru unele

cazuri este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolică,

hipokaliemia, kaliureza crescută, diabet precoce și intens.

Diagnosticul se bazează pe bilanțul hormonal: hipersecreția de glucocorticoizi și

mineralocorticoizi (cortizolemie, 17-OH steroizi urinari, cortizol liber urinar,

17-cetosteroizi urinari) și creșterea nivelelor de ACTH.

Tehnicile de radioimunodiagnostic au permis identificarea specifică și rapidă a

ACTH-ului biologic activ, distinct de moleculele de ACTH normal, cu greutate

moleculară înaltă (big ACTH), provenit din degradarea enzimatică a precursorului ACTH

numit proopiomelanocortină (POMC).

Aproape toate neoplaziile produc cantități crescute de POMC. Sindromul Cushing

clinic se observă numai în acele tumori de obicei cu histologie distinctă care sunt capabile

să convertească enzimatic POMC în ACTH biologic activ.

Trei mari localizări maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de

hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronhopulmonare (50%), în special cu celule

mici, cancerele timice (15%) și pancreatice (10-15%).

Evoluția hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu neoplazia: când cancerul

este vindecabil, tratamentul acestuia antrenează dispariția completă, clinică și biologică a

sindromului Cushing.

În formele metastatice de boală, chimioterapia poate determina regresia uneori

completă a secreției hormonale.

În urmărirea pacienților, valorile ACTH sunt de un interes limitat (creșterea este

inconstantă în prezența recidivei).

108

ONCOLOGIE GENERALĂ

Tratamentul sindromului ACTH ectopic cuprinde tratamentul malignității și al

anomaliilor metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbidității clinice.

Dintre medicamentele ce controlează excesul de glucocorticoizi la cei cu tumori ce

produc ACTH ectopic sunt: Metopzrona (250-600mg/zi), cu acțiune pe glanda adrenală,

Ketoconazol (400-800mg/zi p.o.), ce necesită substituție cu glucocorticoizi,

Aminoglutetimid (1000-1500mg/zi p.o.), Octreotid (100-300mg/s.c la 8 ore zilnic) cu

acțiune pe receptorii somatostatinici tisulari și Bromocriptina (20-30mg/zi) pe receptorii

dopaminergici. În absența terapiei oncologice eficace, se poate opta pentru tratamentul

simptomatic cu anticortizolicele amintite.

C. Hipercalcemia paraneoplazică

După descoperirea în 1987 a unui analog al PTH, parathormon peptid like (PTH-rf)

hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fără metastaze osoase au devenit cauza principală a

hipercalcemiilor maligne atingând, după unii autori, 80-90% din totalitatea cazurilor.

Dacă se respectă definiția sindroamelor paraneoplazice, hipercalcemia poate fi

considerată paraneoplazică dacă survine într-un cancer în absența metastazelor osoase, cu

semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii și reapare

în cazul recidivei.

Sunt 4 elemente principale ce diferențiază hipercalcemia tumorală de hipercalcemia

prin hiperparatiroidie:

– alcaloza metabolică;

– diminuarea nivelului seric de 1,25 – (OH)2 vitamina D;

– diminuarea osteocalcinei serice;

– nivele normale sau scăzute de PTH (măsurate prin dozare radioimunologică) în

contrast cu creșterea AMP ciclic crescut;

– dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferențial.

Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales în:

– carcinoamele epidermoide de plămân și sfera ORL, cancerele ovariene;

– cancerele tiroidiene;

– cancerele de prostată;

– cancerele mamare;

– hemopatii maligne.

Dacă pacienții cu asemenea cancere prezintă semene de hipercalcemie, în absența

metastazelor osoase, va trebui exclusă posibilitatea prezenței unui adenom parotidian.

Alți factori osteolitici cunoscuți sunt: prostaglandinele PGE-1 și PGE-2, factorul de

creștere tumoral (TGF), 1,25 – (OH)2 vitamina D și interleukinele IL-1β, IL-6.

Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important

reprezentat de introducerea bisfosfonaților de generația I și II (clodronat și pamidronat).

Pamidronatul singur sau în asociație cu calcitonina oferă cel mai eficient tratament

al hipercalcemiei în situațiile clinice de urgență, tratamentul cu Octreotid 150mg la 8 ore

este de asemenea eficace.

D. Hipocalcemia

În neoplazii, hipoglicemia ca manifestare clinică este rară, fiind diagnosticată mai

frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25- 2,65 mmol/l).

Acest sindrom poate apare în boala metastatică osoasă, în cancerul de prostată

frecvent și mai rar în cancerul glandei mamare.

Hipocalcemia poate avea mecanisme multiple precum:

-malnutriție, sepsis, hipomagneziemie și după tratamentele citostatice.

ONCOLOGIE GENERALĂ

109

Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficiență

cardiacă, hipotensiune arterială, manifestări EKG (creșterea intervalului ST).

Hipocalcemia se poate asocia frecvent cu hipomagneziemie.

Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată cu fenomenul de liză tumorală

din leucemii și limfoame precum: limfomul Burkitt, leucemia T și diferite alte malignități

B (tablou de hiperpotasemie, azotemie, acidoză, hiperfosfatemie și hiperuricemie).

Terapia sindromului se face cu soluții perfuzabile (dextroză în soluții saline 4-6l/zi)

și Allopurinol (600mg/zi inițial, apoi 30mg/zi timp de 7 zile).

E. Osteomalacia

Se datorează factorilor osteolitici tumorali circulanți și se caracterizează prin

hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatică, nivele scăzute de 1,25 – (OH)2 vitamina D3.

Osteomalacia este asociată foarte rar cu tumori benigne și maligne: la tineri, apare la 90%

din tumorile capului și gâtului și la 50% din tumorile osului; la adulți se întâlnește în:

mielom, neurofibromatoză și cancer al prostatei.

Terapia medicamentoasă constă în fosfați și vitamina D administrată oral.

F. Hipoglicemia

A fost identificată în neoplasme sub forma sindromului Doege Potler.

De obicei survine la cei cu tumori de origine mezenchimală, în 80% din tumorile

voluminoase. La 40% din pacienți tumorile sunt retroperitoneale, intratoracice (30%) și

mai rar intraperitoneale (29%).

Aceste tumori secretă un factor de creștere insulin-like II (IGF-II); raportul

plasmatic IGF-II/IGF-I este crescut rezultând hipoglicemia, asociată cu o scădere a

insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic și a proinsulinei.

Simptomatologia clinică este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,

transpirații, tremurături), dar fără modificările neurologice și psihice. Tratamentul este

paleativ și chirurgical.

Sindroame paraneoplazice neurologice

SP neurologice sunt numeroase, variate și se întâlnesc cu o frecvență de 4-14% din

cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale.

Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscută, fiind discutate mecanisme

autoimune și/sau infecții virale. Caracterul paraneoplazic al manifestărilor neurologice în

sensul strict al definiției este adesea discutabil.

Pentru diagnosticul SP neurologice se vor avea în vedere cele 4 criterii ale definiției

SP:

a) frecvența asociației sindrom-neoplazie, statistic superioară sindromului (ca

frecvență în populația generală) este dificil de apreciat;

b) excluderea altor cauze de sindrom neurologic: localizările metastatice

(responsabile de peste 75% din semnele neurologice la neoplazici), complicații iatrogene

(ex. după chimioradioterapie, radioterapie), complicațiile infecțioase (leucoencefalopatia

multifocală progresivă, considerată înainte de 1965 ca sindrom paraneoplazic este astăzi

definită a fi o encefalită virală), complicațiile metabolice și carențiale, boli necanceroase

(diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroză);

c) paralelismul evolutiv este relativ, SP neurologice nu regresează decât rar după

tratamentul neoplaziei datorită caracterelor definitive + ale leziunilor neurologice;

110

ONCOLOGIE GENERALĂ

d) au fost puși în evidență autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) în

ser și LCR-ul pacienților atinși de encefalomielită. Acești anticorpi sunt foarte specifici

pentru encefalomielitele paraneoplazice.

Sindrom

Sindromul Lambert-Eaton

Neuropatia senzitivă

subacută

(Denny-Brown)

Encefalomielita subacută

Degenerescența cerebeloasă

subacută

Retinopatie paraneoplazică

Neoplazie frecventă

Cancer bronșic cu celule mici

Cancer pulmonar cu celule mici

Comentarii

blocaj neuromuscular periferic

ameliorat prin guanină

uneori asociat cu alte

afecțiuni SNC

sindroame neurologice

multifocale

sindroame cerebeloase

bilaterale survenite rapid

cecitatea, rapid instalată,

precede apariția cancerului

Cancer pulmonar cu celule mici

Ovar- sân- uter

Cancer bronșic cu celule mici

Tabel 9.2. Sindroamele neurologice paraneoplazice

Dintre SP neurologice mai frecvente sunt:

A. Neuropatia senzitivă Denny-Brown

Este o afecțiune rară (36 cazuri publicate până în 1977), cauzată de atingerea

ganglionilor și a cordoanelor posterioare medulare și reprezintă un SP autentic.

Tabloul clinic este marcat de:

– tulburări senzitive progresive la nivelul membrelor inferioare cu caracter

pseudotabetic. Sensibilitatea superficială este perturbată, cu topografie metamerică.

Reflexele osteotendinoase sunt abolite.

Sindromul este asociat frecvent unui cancer bronho-pulmonar cu celule mici.

Evoluția neuropatiei tinde să se stabilizeze în decurs de câteva luni.

Corticoterapia este ineficace și tratamentul este exclusiv simptomatic (antalgice

majore, sedative, terapie de suport).

Neuropatia senzitivă este o formă de encefalomielită paraneoplazică, cu prezența de

anticorpi anti-HU (autoanticorpi antineuronali) în serul pacienților.

B. Sindromul pseudomiastenic Lambert-Eaton

Este un sindrom rar ce se datorează unui bloc neuromuscular presinaptic cu

mecanism autoimun, asociat foarte frecvent unui cancer.

Se manifestă prin dureri musculare pe un fond de astenie generală ce atinge rădăcina

membrelor, ptoză palpebrală, diplopie și tulburări de deglutiție.

Semnele neurologice constau din abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT),

tulburări senzitive de tip parestezii distale și peribucale, tulburări vegetative și uscăciunea

gurii. Acest sindrom, frecvent paraneoplazic este asociat unui carcinom bronșic cu celule

mici. Evoluția sa este dominată de prognosticul neoplaziei: rareori, blocul neuro-muscular

poate dispare. Tratamentul esențial este reprezentat de guanidină.

ONCOLOGIE GENERALĂ

111

C. Degenerescența cerebeloasă subacută

Degenerescența cerebeloasă subacută apare datorită pierderii celulelor Purkinje din

cortexul cerebelos și se manifestă prin pierderea acuității vizuale, vertij, ataxie de trunchi.

Este asociată cu adenocarcinomul glandei mamare și mai rar cu cancerele

endometriale, de ovar.

Cancerul pulmonar microcelular este asociat rareori cu acest sindrom, dar în acest

caz există frecvent semne de encefalită sau neuropatii periferice.

Sindroamele paraneoplazice dermatologice

Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor.

Acestea sunt cele mai autentice SP. Apariția lor este precoce permițând descoperirea

neoplaziei într-un stadiu precoce, limitat de boală.

Biopsia cutanată este utilă pentru a exclude prezența unei infiltrații tumorale sau a

unei etiologii nemaligne. Evoluția este paralelă cu aceea a neoplaziei, diminuând odată cu

tratamentul curativ al procesului tumoral și reapărând în caz de recidivă sau metastază.

Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia și anumite boli

buloase este discutabil.

Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze în cursul procesului neoplazic

rămân puțin cunoscute. În general, în patogenia sindroamelor paraneoplazice cutanate,

pot fi discutate următoarele mecanismele:

– în relație cu un produs de secreție a tumorii: hormoni, enzime;

– martor al unei reacții imune, legate de prezența tumorii;

– de originea carențială;

– în relație cu o tulburare neurovasculară.

Dintre SP dermatologice mai frecvente în practica clinică sunt:

A. Acantosis nigricans

Acantosis nigricans (AN) apare aproape numai la adulți și aspectul său clinic este

foarte caracteristic. Leziunile tipice sunt: hiperpigmentarea cutanată (gri murdar) sub

forma unor pete confluente în placarde, rugoase, ce apar progresiv și simetric în axile,

pliurile mari, gât, ombilic, șanțul submamar.

Uneori se asociază și leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale și ale

mucoaselor, sau cu o keratodermită palmo-plantară cu pahidermatoglifie.

Histologia deși nespecifică (hiperplazia epidermului) este utilă pentru a exclude o

infiltrație tumorală. Trebuie făcută diferența între AN familială, benignă (înainte de

adolescență), bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent,

distiroidie) sau pseudo acantosis nigricans survenită la obezi sau după corticoizi sau

androgeni. AN malignă este cel mai frecvent asociată unui neoplasm gastric (64%) și

cancerelor pulmonare (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent apărând în

același timp cu tumora primară (61%). Pare să constituie un element prognostic peiorativ.

Frecvent se pot asocia simptome precum: palmele mozaicate ce sunt o îngroșare a

dermului (dermatoglifie exofitică). „Sindromul palmelor mozaicate”, izolat, este frecvent

în carcinoamele scuamoase ale limbii și mai rar, în carcinomul gastric și pulmonar.

112

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. Keratoza seboreică eruptivă

Kerotoza seboreică eruptivă numită și semnul Leser-Trélat este asociată cu cancerul

gastro-intestinal în 43% din cazuri, dar se poate întâlni și în cancere cutanate

(acrocordoame asociate cu cancerele de colon și polipii colici) și AN.

C. Ihtioza paraneoplazică (IP)

Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemănător cu acel al ihtiozelor vulgare

congenitale: pielea este uscată, cu eroziuni și acoperită cu descuamații fine.

Particular se localizează la nivelul pliurilor mari de flexie ce sunt respectate în

ihtioza vulgară (diagnostic diferențial). O hiperkeratoză palmo-plantară este frecvent

asociată.

Formele localizate sunt rare. Neoplaziile asociate frecvent sunt limfoamele

hodgkiniene (70%), mai rar cele non-hodgkiniene. Ihtioza, în general precede apariția

clinică a tumorii.

Diagnosticul diferențial are în vedere: ihtioza vulgară congenitală (survenită înainte

de 20 de ani), sindromul de ihtioză întâlnit în AIDS și pielea uscată din cașexia frecventă

la cei cu cancer. Incidența altor afecțiuni de tipul pelagrei, leprei sau a sarcoidozei este

mai mică.

D. Acrokeratoza Bazex (AB)

Acest SP cutanat numit și acrokeratoza paraneoplazică survine la sexul masculin de

rasă albă la vârste de peste 50 de ani. Caracterul său obligatoriu paraneoplazic, permite

diagnosticul cancerului într-un stadiu precoce.

Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme),

indolore, nepruriginoase ce apar pe extremitățile membrelor bilateral, rădăcina nasului, a

pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi. Localizarea unghială (onicoliza și

coilonichia) este frecventă.

Histologia nu este specifică dar permite eliminarea unor alte afecțiuni dermatologice

precum: psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoză. Evoluția spontană este

cronică, cu progresia lentă a leziunilor.

Acrokeratoza paraneoplazică Bazex precede descoperirea unui cancer la 60% din

pacienți.

În 90% din cazuri este asociată unui carcinom epidermoid bronhopulmonar.

De remarcat că evoluția AB este constant paralelă cu evoluția bolii.

E. Sindroamele pemfigus- like

Sunt afecțiuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizează prin eroziuni ale

mucoaselor, erupții cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele trunchiului și

ale extremităților. Frecvent survin pustule la nivelul palmelor conferind aspectul de lichen

plan sau eritem multiform. Histologic, se remarcă o vacuolizare epidermoidă la interfața

epiderm-derm, acantoză, keratinoacantoză și detașarea celulară intradermică.

Pemfigusul paraneoplazic se asociază cu: limfoame maligne, timoame, sarcoame,

leucemie limfatică cronică (LLC) și, rar, tumori benigne.

Principalele sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice sunt prezentate în

tabelul 9.3.

ONCOLOGIE GENERALĂ

113

Boala

Acanthosis nigricans

Sindromul Bazex

Dermatomiozita

Erythema gyratum

repens

Amiloidoza cutanată

Hipertrichosis

lanuginosa

dobândită

Melanoza generalizată

Neoplasme asociate

Cancere gastrice (60%)

Carcinoame gastro-intestinale

Carcinoame scuamoase

ale sferei O.R.L.

Carcinoame gastro-intestinale

și alte carcinoame

Carcinoame mamare

Carcinoame bronho-pulmonare

Mielom multiplu

Carcinoame pulmonare și

de colon

Comentarii

hiperkeratoză și pete

hiperpigmentare în axile,

pliuri

leziuni papulo-pruriginoase

predominant pe palme și plante

papule Gottron, rash-uri heliotrope

și miopatie proximală

pete eritematoase sub forma unor

„semințe de lemn”

purpura periorbitală, noduli albicioși

subcutanați

peri lungi, albi, crescuți în urechi și pe

față

Limfoame, hepatoame

Metastaze hepatice de melanom

pete pigmentare cenușii

Semnul Leser-Trélat

Sindrom Torre

Sindromul Sweet

Sindromul Trousseau

Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui număr mare de

veruci seboreice

Cancere visceraleexcepțional; tumori multiple

sebacee benigne sau maligne

Hemopatii maligne (85%)papule roșii, dureroase pe față, membre

Mielom multiplu IgA secretantgât, asociate cu febră

Cancer pancreatic și pulmonar

tromboflebită migratorie și vasculită

noduli subcutanați pe fața de extensie a

membrelor, evoluând spre ramolisment

sau fistulizare

colorație galbenă a unghiilor, limfedem

al membrelor inferioare și leziuni

pulmonare

vezicule dureroase ale mucoaselor

papule/noduli eritematoși în țesutul

adipos

Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic

Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare

Pemfigus paraneoplazic

Limfoame

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia „hairy cell”,

Carcinoame

Tabel 9.3. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare

Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice și sindroamele

carcinoide în general foarte rare, dar întotdeauna paraneoplazice.

Ansamblul acestor simptome sunt prezentate în tabelul următor:

114

ONCOLOGIE GENERALĂ

Sindrom

Tromboflebite

Neoplasme mai frecvente

Cancer bronhopulmonar (26%)

Cancer pancreatic (17%)

Comentarii

multiple și

recidivante

Sindr. carcinoid

Sindrom Raynaud

Endocardita marastică sau

endocardita trombozantă

nebacteriană

Tumora carcinoidă digestivă (95%)

(intestin subțire)

atingere cardiacă

Adenocarcinom bronhopulmonar

Cancer gastric

Cancer pancreatic

atingere cardiacă

preferențial a inimii

stângi

Hipotensiune

ortostatică

Hipertensiune

Carcinoame intatoracice

Cancer pulmonar

Cancer renal

Tumora Wilms

rare

HTA + hipokaliemie

producție de renină

regresie după cura neoplaziei

Tabel nr.9.4. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

A. Sindromul carcinoid

Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris inițial de Bjorck și Thorson în

1952, este datorat hipersecreției de serotonină și/sau a metaboliților săi.

Survine în 95% din cazuri în cursul unei tumori carcinoide digestive (în special de

intestin subțire), mai ales în stadiul metastazelor hepatice.

Rareori apare în cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) și în cursul

carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene și a cancerului pulmonar

cu celule mici.

Se pare că numai carcinoidele bronșice și ovariene determină un sindrom carcinoid

în absența metastazelor.

Tabloul clinic asociază fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri

vasomotorii, paroxistice ale feței și gâtului) și diareea sunt cele mai frecvente.

Diareea este cronică și de tip motor, imperioasă și independentă de bufeuri.

Atingerea cardiacă este tardivă: insuficiență cardiacă valvulară (tricuspidiană, inima

stângă).

Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feței, bronhospasm,

tulburări psihice, foarte rar manifestări articulare.

Diagnosticul este confirmat de prezența nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5

indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.

Prognosticul depinde de evoluția tumorii primare și de atingerea cardiacă

(mortalitate 50% la 3 ani). Evoluția este lentă: supraviețuirea la 5 ani de 80% și de 36% la

15 ani.

ONCOLOGIE GENERALĂ

115

B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP)

Reprezintă una dintre manifestările foarte sugestive în anumite circumstanțe pentru

un cancer. Pot fi superficiale și profunde, survenind după vârstele de 50 de ani, fără cauze

favorizante cunoscute.

Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o tromboflebită trebuie eliminat un

mecanism tumoral direct (compresie extrinsecă, invazie venoasă) și alte circumstanțe

precum radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer în 50% din cazuri. Originea cea

mai frecventă este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).

Cauzele mai puțin frecvente sunt: cancerele de colon, prostată, uter, hemopatii

maligne. Patogenia rămâne incertă.

Diagnosticul diferențial trebuie să elimine un sindrom de coagulare intravasculară

diseminată, frecvent în patologia neoplazică.

Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstantă.

Tratamentul neoplaziei determină prevenirea eventualelor recidive.

Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) constă

în faptul că, survenind precoce, pot releva tumora.

Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofică

pneumică Pierre-Marie Bamberger și hipercalcemia paraneoplazică.

Alte sindroame mai rare sunt mult mai puțin frecvente. Acestea sunt prezentate în

tabelul următor.

Sindrom

Osteoartropatia

hipertrofică pneumică

(Pierre-Marie Bamberger)

Hipercalcemia

umorală

Algodistrofia

Neoplasme mai frecvente

Cancer bronhopulmonar

Comentarii

Periostoza radiologică este

indispensabilă diagnosticului

Diagnostic diferențial:

-metastaze osoase

-adenom paratiroidian

Rezistență la tratamentele uzuale

Cancer bronho-pulmonar

Cancere ale sferei ORL

Cancer bronhopulmonar

Cancere ORL

Fasciita palmară

Ovare

Pancreas

Colon

Pancreas

Mielom

Prostata

Tumori mezenchimatoase maligne

Inflamația mâinilor,

retracția flexorilor palmari

Sindromul

Weber-Christian

Artropatia amiloidă

Osteomalacia

hipofosforemică

Artrită, noduli subcutanați, febră,

osteomalacie vitamino-rezistentă

Hipofosforemie

Tabel 9.5. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

116

ONCOLOGIE GENERALĂ

Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger

Osteoartropatia hipertrofică pneumică (OHP) este frecventă și caracteristică, afectând

sexul masculin (85%), după vârstele de 40 de ani (75%). Caracterul paraneoplazic este

unanim recunoscut. Se asociază în 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar

primitiv, cel mai frecvent epidermoid.

În forma sa clinic completă, OHP asociază: sindromul articular, un sindrom

morfologic disacromelic, tulburări vasomotorii și periostoză radiologică.

Manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator),

artrite subacute și cronice (simulează o poliartrită reumatoidă).

Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant după o perioadă de

evoluție. Mâinile și picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide.

Tulburările vasomotorii și o hiperplazie cutanată sunt frecvente.

Periostoza se poate evidenția radiologic și prezența sa este socotită ca indispensabilă

pentru diagnostic, pentru cei mai mulți autori (aspect radiografic de manșon fin osos la

nivelul corticalei de care rămâne separată printr-un lizereu clar).

Aceste modificări radiologice nu sunt întotdeauna evidente.

După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce

hipocratismul digital persistă mai mult timp.

Diagnosticul diferențial se face cu: hipocratismul digital simplu (fără artralgii și

periostoză) secundar unor afecțiuni benigne bronhopulmonare cronice, cardiopatii

cianogene, reumatism inflamator cronic.

Sindroamele paraneoplazice hematologice

SP hematologice survin în cursul patologiei neoplazice și sunt mai curând datorate

efectului direct al tumorii și al metastazelor, infecției, sau toxicității medicamentoase,

decât unui adevărat sindrom paraneoplazic.

O condiție importantă pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei

alte cauze decât aceea cu caracter cert paraneoplazic. Evoluția SP hematologice este

paralelă cu aceea a neoplaziei.

Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitică autoimună

(AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată (CID), poliglobulia

paraneoplazică și trombocitozele.

Ansamblul acestor sindroame este prezentat în tabelul 9.6.

SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne

ale limfocitelor B și mult mai rar în unele tumori solide (2%).

Mecanismul fiziopatologic AHAI rămâne necunoscut; se pare că imunoglobulinele

monoclonale produse de limfocitele B pe suprafața lor nu sunt responsabile de hemoliză.

Hemoliza, în principal cu sediu splenic, determină o anemie periferică cronică cu

reticuloză și splenomegalie. Testele Coombs direct sunt pozitive.

Spre deosebire de AHAI idiopatică acestea nu răspund decât rar la corticosteroizi.

Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei. În caz de

recidivă tumorală AHAI poate reapare.

ONCOLOGIE GENERALĂ

117

Sindroame

A. Anomalii de linie roșie

Anemii

Anemii hemolitice autoimună (AHAI)

Eritroblastopenie

Anemie hemolitică microangiopatică

Poliglobulie

Neoplazii mai frecvente

Limfoproliferări B

Timom 50%

Adenocarcinoame (gastric 55%)

Hemangioblastom cerebelos

Hemangiocarcinom

Carcinom primitiv renal

B. Anomalii de line albă

Hiperleucocitoza

Neutropenie

Hipereozinofilie

C. Anomalii de hemostază

Trombocitemie

Trombocitopenie

Anomalii de coagulare

Coagulare intravasculară

diseminată (CIVD)

Anticoagulante circulante

Carcinoame

Leucemii

Limfoame

Limfoame maligne nonhodgkiniene

Plămân, sân, rect, testicul

Bronhopulmonar 26%

Pancreas 17%

Leucemia acută (promielocitară)

Prostată, pancreas, pulmon

Hemopatii, uneori tumori solide

Cancere de stomac, plămân

Pancreas, sân, melanom

Limfom Hodgkin și non Hodgkin

Plămân

Adenocarcinoame

Hemopatii

Tabel nr. 9.6. Sindroamele paraneoplazice hematologice

A. Eozinofilia

Hipereozinofilia paraneoplazică se poate observa în cursul adenocarcinoamelor (mai

ales pulmonare, intestinale, pancreas, corp uterin) obișnuit în stadiul metastatic și în

cursul anumitor leucemii și limfoame nonhodgkiniene (Hodgkin și limfoame T).

Frecvența sa exactă nu este cunoscută. Eozinofilia nu relevă practic neoplazia,

aceasta survenind când volumul tumoral este crescut. În general reprezintă un factor de

prognostic nefavorabil.

Tratamentul neoplaziei de bază poate determina o normalizare a valorilor

polimorfonuclearelor eozinofile. Eozinofilia poate apare sau se poate accentua după o

cură de radioterapie datorită fenomenului de liză tumorală.

Aceste tulburări hematologice sunt asociate secreției unui peptid la nivelul tumorii

ce reacționează ca o eozinopoietină.

B. Coagularea intra-vasculară diseminată (CIVD)

Coagularea intravasculară diseminată (CIVD) poate apare în cursul tuturor

afecțiunilor maligne, dar este mai frecvent întâlnită în: leucemia acută (în special

118

ONCOLOGIE GENERALĂ

leucemia promielocitară – LAM 3), cancerul de prostată, cancerul de pancreas sau

bronho-pulmonar. CIVD este particular asociată intervențiilor chirurgicale pe prostată.

Tabloul clinio-biologic este variabil; CIVD poate surveni sub forma manifestărilor

hemoragice acute (în cursul leucemiei acute, chirurgiei prostatei) dar și ca forme cronice,

fie simptomatice (asociate cu trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea

coagulării).

Alte cauze neoplazice de CIVD sunt mai rare și trebuie căutați și alți factori asociați

(infecții, accidente transfuzionale).

Terapia se bazează pe tratamentele de substituție (plasmă proaspătă, concentrate

leucoplachetare) și heparinoterapia (1000 UI/h cu controlul testelor de coagulare la

fiecare 8 ore).

C. Poliglobulia

Este caracterizată de o creștere a masei eritrocitare secundar unei creșteri a

nivelului eritropoietinei serice.

În cadrul patologiei neoplazice, mai mulți factori concură la hipersecreția de

eritropoietină, printre care: hipoxia locală, secreția de către tumoră a unui factor

stimulant, modificarea tumorală a metabolismului eritropoietinei și producția de către

tumoră a ertropoietinei. Unele observații identifică prezența unor nivele crescute de

eritropoietină fără poliglobulie.

Tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipică: creșterea masei

eritrocitare, fără splenomegalie, fără trombocitoză sau reacție leucocitară (spre deosebire

de policitemia vera).

Neoplasmele cele mai frecvent implicate sunt: hemangioblastomul cerebelos,

hepatocarcinomul, carcinoamele renale primitive, rareori și cancerele bronho-pulmonare.

Tratamentul se bazează pe rezecția tumorală ceea ce duce la regresia policitemiei în

peste 95% din cazuri. Evoluția poliglobuliei este paralelă cu aceea a neoplaziei, recidiva

tumorală duce la reapariția SP.

D. Trombocitozele

Trombocitoza poate surveni în cursul evoluției limfoamelor maligne (mai ales

Hodgkin), a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar, sân, retinoblastoame.

Apariția trombocitozelor maligne se datorează unui factor de creștere

megacariocitar secretat de tumoră, asociat sau nu proliferării altor elemente din măduva

osoasă.

Trombocitozele din tumorile maligne sunt moderate (trombocite ~ 300.000/mm3).

Uneori, acestea pot preceda apariția cancerului (exemplu în cancerul esofagian).

Orice trombocitoză inexplicabilă trebuie să conducă la căutarea unui cancer !

Sindroamele paraneoplazice digestive

Sunt cele mai frecvente SP întâlnite în practica curentă și sunt reprezentate de

anorexie,tulburări de gust, cașexie paraneoplazică, etc.

A. Sindroamele de malabsorbție sunt frecvente în cursul patologiei tumorale dar

rareori sunt paraneoplazice. Sindromul Zollinger Ellison și sindromul carcinoid

sunt mai rare dar, întotdeauna de origine paraneoplazică.

Sindroamele de malabsorbție, ce survin în cursul patologiei canceroase pot avea

cauze: iatrogene (chirurgie digestivă, radio- și chimioterapie), tumorale directe, prin

ONCOLOGIE GENERALĂ

119

insuficiență biliară (cancere hepatice, cancere și compresiuni tumorale ale căilor biliare),

hiposecreții gastrice, cancere de stomac, cancere de pancreas exocrin), prin infiltrație

intestinală (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale

abdominale, carcinoză peritoneală).

Sindrom

Sindrom Zollinger- Elison

Neoplasme mai frecvente

Gastrinom pancreatic

Comentarii

Cel mai adesea este malign

Ulcere multiple, sediu

atipic, evoluție severă

și recidivantă

Metastaze hepatice,

diaree cronică motorie,

Prognostic determinat

de atingerea cardiacă;

Diagnostic biologic:

acid OH-indolacetic

crescut în urină

Sindromul carcinoid

Tumoră carcinoidă digestivă

> 95% (intestin subțire)

Tabel 9.7. Sindroamele digestive frecvent paraneoplazice

Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate de

sindromul Zollinger Ellison (diminuarea pH-ul intestinal), amiloidoza pancreatică și

sindromul carcinoid.

Adevăratele SP de malabsorbție pot surveni în: cancerele renale pielo-caliceale,

cancerele pulmonare, prostatice, pancreatice și limfoame.

Anomalia histologică cea mai frecventă este o atrofie vilozitară parțială, uneori

asociată cu leziuni ale submucoasei. Atrofia vilozitară totală este mai puțin frecventă.

Gravitatea malabsorbției nu este corelată cu severitatea atingerii histologice. Tratamentul

cuprinde, pe lângă cura neoplaziei și administrarea de vitamine, oligoelemente și

substanțe nutritive.

Mecanismele fiziopatologice nu sunt cunoscute.

B. Anorexia și tulburările de gust

Anorexia, anomaliile de gust, scăderea ponderală, cașexia sunt frecvent prezente

la pacienții cu cancer.

Caracterul paraneoplazic este evident deoarece acestea apar înaintea descoperirii

neoplaziei și dispar odată cu exereza tumorii. Aceste simptome pot rezulta și ca urmare a

acțiunii tumorale directe. Anumite date experimentale sugerează faptul că malnutriția

singură nu poate explica cașexia la canceroși.

Consecința fiziologică a malnutriției constă într-o reducere a metabolismului bazal

și a consumului caloric. Tulburările de gust sunt în general reprezentate de o aversiune

față de carne, alimente proteice.

Reglarea senzației de foamei și a sațietății implică mecanisme complexe ce sunt

perturbate la pacienții cu cancer.

Sunt implicate substanțe active biologic eliberate de tumoră și intestin implicate în

mecanismele de reglare ale foamei, sațietății, gustului și metabolismelor.

Tratamentul cel mai eficace rămâne cel etiologic reprezentat de cura neoplaziei

primare.

120

ONCOLOGIE GENERALĂ

C. Sindromul Zollinger –Ellison

Poate fi evocat în prezența unui ulcer duodenal (datorat secreției autonome de

gastrină) dar și în prezența unor cancere pancreatice, intestinale și a metastazelor

hepatice.

Tratamentul presupune exereza chirurgicală a gastrinomului (când este posibil),

tratament cu antisecretorii și chimioterapie în caz de metastaze hepatice.

Manifestările renale paraneoplazice

Atingerile renale sunt frecvente la pacienții cu cancer.

Mai frecvent se întâlnesc afecțiuni neparaneoplazice precum: acțiunea directă

tumorală (obstrucție de căi urinare, invazie renală), dezechilibre electrolitice (calciu, acid

uric, potasiu) și volemice legate de tumoră sau de tratamentele oncologice. SP sunt

reprezentate în special de leziuni glomerulare. Aceste SP se manifestă cel mai frecvent

printr-un sindrom nefrotic. Diagnosticul este relevat de prezența unei proteinurii mai mari

de 3g pe 24 ore. SP precede, de obicei descoperirea neoplaziei ce trebuie obligatoriu

suspicionată și căutată în prezența unui sindrom nefrotic ce survine la vârstele de 50-60

de ani, vârste mai avansate decât cele de apariție a sindroamelor nefrotice idiopatice.

Cancerele frecvent asociate cu leziuni glomerulare sunt: cancerele pulmonare (mai

ales microcelulare), cancerele uroteliale, mamare, ovariene și uterine.

Leziuni glomerulare survin și în limfoamele non-Hodgkin dar și în boala Hodgkin.

Leziunile gromeluare din tumorile solide (80%−90%) se prezintă sub formă de:

glomerulonefrită extramembranoasă caracterizată prin îngroșarea membranei bazale și

prezența depozitelor granuloase extramembranoase de IgG și complement (C3’),

evidențiate în imunofluorescența directă.

În alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi: scleroza focală sau glomerulonefrita

mebranoproliferativă.

Anumite aspecte histologice sunt mai rar întâlnite precum nefroza lipidică și

glomerulonefrita proliferativă.

Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat decât după

eliminarea altor cauze precum: sindromul nefrotic, metastazele, tulburările venoase

renale. Evoluția sa este paralelă cu cea a neoplaziei, diminuând după terapia acesteia și

reapărând după recidiva tumorală. Alte manifestări paraneoplazice sunt amiloidoza renală

(mielom multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu și calciu (leucemiile monocitare și

mielomonocitare), obstrucțiile intrarenale prin mucoproteine (în cancerele pancreatice),

diabet insipid nefrogenic (leiomiosarcom).

Manifestări generale paraneoplazice

SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: febră, amiloidoză, scădere

ponderală, prurit, transpirații.

A. Sindromul anemie-cașexie

Prezența sindromului anorexie-cașexie, descris la SP digestive, este inegală;

sindromul sistemic de anorexie-cașexie nu trebuie confundat cu cel determinat de

acțiunea directă a tumorii sau de toxicitatea tratamentelor. Acest sindrom pare datorat

secreției de interleukină-1 (IL-1) și a factorului de necroză tumorală – TNFα (cașexina).

ONCOLOGIE GENERALĂ

121

B. Febra

Febra – este un simptom frecvent la pacienții cu cancer. Cauza este adesea

infecțioasă sau medicamentoasă.

Febra paraneoplazică este definită ca prezența creșterii temperaturii corporale fără o

cauză aparentă în cursul unei neoplazii evolutive; este rebelă la tratamentele antitermice și

antiinfecțioase și dispare rapid după cura neoplaziei, reapărând în cazul recidivelor.

În cazul tumorilor maligne avansate, persistența unei febre în absența unei alte

cauze este considerată ca fiind paraneoplazică.

Fiziopatologia presupune posibilitatea intervenției unor substanțe pirogene eliberate

de celulele tumorale, leucocite și alte celule (în special celulele Kupffer în hepatoame sau

metastaze hepatice). Cancerele cele mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei

sunt: boala Hodgkin (existența febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile

acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. În unele cazuri și cancerele

viscerale (gastrice și hepatice primitive sau secundare) pot determina febră dar mult mai

rar. Tratamentul este etiologic.

Remisiunile cele mai spectaculoase ale febrei paraneoplazice sunt observate după

tratamentul bolii Hodgkin și al tumorilor renale.

Sindrom

Febră

Neoplazie

Limfoame: Hodgkin, non-hodgkin

Leucemie acută

Sarcoame osteogenice

Carcinom renal

Mixom auricular

Mielom multiplu

Boala Waldestrom

Boala Hodgkin

Limfoame non-hodgkin

Carcinom renal

Col uterin

Carcinoame de căi biliare

Plasmocitom solitar (50%)

Mielom multiplu

Boala Hodgkin

Limfom non-hodgkin

Leucemii

Tumori cerebrale, abdominale

Amiloidoză

Sindromul Poems

Prurit

Tabel 9.8. Manifestări paraneoplazice generale

C. Amiloidoza

Așa cum s-a arătat anterior amiloidoza este legată de acumularea în țesuturi a

amiloidului (proteine de compoziție variabilă în funcție de etiologie).

Amiloidoza recunoaște numeroase cauze non-neoplazice: TBC, sifilis, infecții

cronice, colagenoze.

În 15% din cazuri poate surveni în cursul unor tumori maligne: macroglobulinemie

Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame renale, de vezică și

col uterin.

Tabloul clinic este reprezentat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată, noduli

subcutanați, macroglosie, alopecie, neuropatie periferică și tulburări neuro-vegetative.

122

ONCOLOGIE GENERALĂ

Diagnosticul este bazat pe punerea în evidență a depozitelor de amiloid (colorație în

roșu de Congo) pe biopsiile de mucoasă rectală și mucoasă gingivală.

Apariția unei amiloidoze în cursul unei neoplazii influențează prognosticul.

Tratamentul ameliorează inconstant tabloul clinic încetinind probabil evoluția leziunilor.

D. Sindromul Poems (sindromul Crow- Fukase)

Sindromul Poems definește asocierea dintre polineuropatie, organomegalie,

gamapatie monoclonală și modificări cutanate. Este frecvent asociat unei proliferări

plasmocitare monoclonale, vârsta medie de apariție fiind 47 de ani. Tabloul clinic este

dominat de neuropatie: o poliradiculonevrită cronică predominantă la nivelul membrelor

inferioare cu progresie simetrică și ascendentă. Organomegalia afectează: ficatul, splina și

ganglionii limfatici.

Modificările cutanate sunt reprezentate de o hiperpigmentare difuză a tegumentelor,

infiltrarea lor, hipocratism digital și angioame cutanate.

Alte manifestări posibile sunt: febra, transpirațiile, sindromul Raynaud și ischemia

arterială.

Imunoglobulina monoclonală este întotdeauna prezentă. Tabloul hematologic

asociază frecvent: trombocitoză, uneori poliglobulie, hiperleucocitoză și anemie

hemolitică autoimună. Acest sindrom este asociat unei proliferări plasmocitare

monoclonale (plasmocitom solitar) sau mielom multiplu. Leziunile osoase frecvente sunt

osteocondensante. Tratamentul este în principal etiologic (radioterapia în plasmocitomul

solitar, chimioterapia în cursul proliferărilor multiple), asociind corticoizi în caz de

neuropatie.

Concluzii practice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase și variate, cele mai sus prezentate

nefiind exhaustive. Cel mai adesea, apariția unui SP este independentă de stadiul evolutiv

al bolii. Din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul

paraneoplazic al unui sindrom. Unele dintre aceste sindroame sunt întotdeauna sau foarte

frecvent paraneoplazice (tabel 9.9).

Sindrom

Acrokeratoza Bazex

Eritema gyratum repens (Gammel)

Eritemul necrotic migrator

Sindromul Lambert- Eaton

Neuropatia senzitivă subacută

(Denny-Brown)

Encefalomielita subacută

Degenerescența cerebeloasă subacută

Osteoartropatia hipertrofică

pneumică Pierre-Marie

Sindrom carcinoid

Sindromul Zollinger- Ellison

Sindromul Poems (sau Crow-Fukase)

Neoplazie mai frecventă

Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)

Foarte rară, în cancerele gastrice (41%)

Cancere vezică urinară, limfoame

Carcinom pulmonar cu celule mici

Carcinom pulmonar cu celule mici

Carcinom pulmonar cu celule mici

Carcinom bronșic cu celule mici

Carcinom bronșic epidermoid (80%)

Tumoră carcinoidă digestivă (> 95% la nivelul

intestinului subțire)

Gastrinom pancreatic

Proliferare plasmocitară malignă:

plasmocitom solitar (50%), mielom multiplu

Tabel 9.9. Sindroame întotdeauna sau frecvent paraneoplazice

ONCOLOGIE GENERALĂ

123

O modalitate practică de stabilire a diagnosticului de SP este următoarea:

• se reiau criteriile de definiție ale SP:

– prezența unui cancer;

– simptome fără legătură cu acțiunea directă a tumorii sau a metastazelor;

– absența unei alte cauze non-neoplazice;

– paralelism evolutiv.

• se atribuie fiecăruia câte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic.

a. dacă scorul obținut este de 4 (scor maxim), diagnosticul de SP este cert;

b. dacă sunt prezente 3 criterii din cele patru (scor 3), diagnosticul este probabil (în

absența criteriului de acțiune directă a tumorii); un sindrom asociat unui cancer, fără a fi

efectul direct al tumorii și nici al altor cauze, poate fi considerat ca paraneoplazic chiar și

în absența paralelismului evolutiv sindrom-tumoră (ex. precum în cazul sindroamele

neurologice sau amiloidoză;

c. dacă unul sau două criterii sunt prezente (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi

considerată ca posibilă;

d. dacă toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazică este

improbabilă.

Asocierea tuturor criteriilor menționate permite afirmarea caracterului paraneoplazic

al unui sindrom. Nici unul din aceste criterii, cu excepția invaziei tumorale directe

(invazie, obstrucție, anomalii vasculare) nu este indispensabil pentru diagnostic.

În concluzie, sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezintă un

interes practic major deoarece permit:

– depistarea unui cancer într-un stadiu precoce, deci curabil;

– urmărirea evoluției bolii sub tratament;

– detectarea eventualelor recidive.

În cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al sindroamelor

paraneoplazice reprezintă cea mai bună alternativă.

Bibliografie selectivă

1. Bunn P, Ridgway C.E.- Paraneoplastic syndromes. în: De Vita VT, Hellman S,

Rosenberg SA (editori) Cancer- principles and practice of oncology.4th edition

Lippincott- Raven, Philadelphia 1993: 2226-2071.

2. Gherman G. – Paraneoplaziile. Editura Dacia, Cluj-Napoca ,1986.

3. John J.W, Patchell R.A, Foon K.A.- Paraneoplastic syndromes. În: De Vita VT,

Hellman S, Rosenberg SA (editori) Cancer- principles and practice of oncology.5th

edition Lippincott- Raven, Philadelphia 1997: 2397-2422.

4. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. – Les syndromes paraneoplasiques (1-ére

et 2-éme partie), Bull Cancer 1993,(80): 280-293, 177-191.

5. Richardson GE, Johansson BE- Paraneoplastic sindrom in lung cancer – Opinion in

oncology 1992, 4: 323-333.

124

MARKERII TUMORALI

CAPITOLUL 10

MARKERII TUMORALI

Conceptul de marker tumoral. Definiție

Conceptul de marker tumoral datează din 1930 când Zondek a pus în evidență

prezența gonadotrofinei corionice umane în urina unei femei cu coriocarcinom placentar.

În 1938 E. R. Gutman și A. B. Gutman au evidențiat prezența unei fosfataze acide

în țesuturile umane, confirmând supozițiile lui W. Kutscher și H. Wolberg ce

identificaseră deja din 1935 o excreție urinară crescută a fosfatazelor acide la pacienții cu

cancere de prostată. De mai mult timp fusese recunoscut că la pacienții cu cancer

probele de sânge prezintă un profil biochimic anormal. Concluzia a fost că acele substanțe

ce pot fi detectate în umorile organismului sunt produse sau asociate cu prezența

tumorilor maligne. Aceste substanțe au fost numite „markeri tumorali”.

Un marker tumoral este deci o moleculă sau o familie de molecule care apar (sau

reapar) în concentrații crescute la un individ cu cancer.

Noțiunea de marker tumoral a fost introdusă în limbajul medical cu sensul unor

substanțe sau molecule a căror apariție și acumulare este asociată cu prezența și

dezvoltarea tumorilor maligne.

Modificările celulei tumorale se pot reflecta și prin prezența unor substanțe

produse de tumoră. Acestea pot fi folosite pentru diagnostic, prognostic, urmărirea

tratamentului.

Unele confuzii persistă în literatură privind dacă rolul unui marker este

prognostic și/ sau predictiv. Un marker prognostic este o caracteristică a pacientului

sau un factor tumoral care previzionează evoluția ( obișnuit supraviețuirea)

independent de tratamentul admnistrat. Un marker predictiv este un marker clinic sau

biologic carep revizionează rezultatele unui tratament specific ( fie în termenii

răspunsului tumorii sau supraviețuirii după o terapie particulară).

Rolul markerilor în oncologie

1. Diagnostic și urmărire:

1.1. determinarea în fluidele corpului: screening; diagnosticul diferențial; extensia

bolii; diagnosticul precoce al recurenței; urmărirea efectelor terapiei;

1.2. imunoscintigrafie diagnostică.

2. Tratament:

2.1. citotoxicitate directă a Ac monoclonali.

2.2. conjugarea cu: citotoxice, radionuclizi;

2.3. inhibiția receptorilor pentru factori de creștere.

Clasificarea markerilor tumorali

1. Produșii celulari „specifici” (proteine tisulare):

1.1. Proteine oncofetale:

– alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;

– antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-

me mamare, digestive, plămân, ficat, vezică, genitale;

– proteina S-100 – tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;

ONCOLOGIE GENERALĂ

125

– Ag factor VIII – hemangiom, sarcom Kaposi;

– Alfa-1-antitripsină, Beta-1-antitripsină – hepatom;

– Gonadotrofina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul.

1.2. Hormoni cu secreție normală non-ectopică:

– Tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom, sân;

– Tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine;

– Mioglobuline – sarcoame;

– SP1 – placenta;

– Transferina – hepatom;

– Ag specific prostatic (PSA) − cancer de prostată;

– Beta 2 microglobuline – mielom, limfoame;

– Surfactant – cancer bronșioloalveolar.

1.3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom.

2. Enzime specifice de țesut:

– Fosfataza acidă prostatică;

– Neuronspecificenolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici,

melanom, hipernefrom;

– Izoenzima Reagan (fosfataza alcalină placentară – PLAP) în cancer de sân, ovar,

testicul, seminom;

– Gamma-glutamil-transpeptidaza (γGTP) în metastaze hepatice, obstrucții biliare.

3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor

tumori individualizate):

– CA 15-3 – sân, plămân, ficat, ovar;

– CA 19-9 – adenocarcinoame digestive;

– CA 72-4 (TAG-72) – gastric, colon, plămân, sân, ovar, prostată;

– CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas, ciroză, pancreatită;

– NKI/C3 sau MB-5 – melanom.

4. Oncogene și produsul final:

4.1. Factori de creștere:

– Sis cu omologul lanțului β PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul

simian, leucemia mieloidă cronică;

– int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) – în tumori mamare la șoarece.

4.2. Receptori celulari:

– erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom;

– erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;

– HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;

– frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.

4.3. Proteinkinaze:

– src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous;

– abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică;

– mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney.

4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:

– H-ras cu treoninkinaza legată GTP în sarcoame umane, carcinoame, leucemii;

– K-ras, în limfoame, leucemii, carcinoame;

– N-ras, în neuroblastom.

Caracteristicile markerului tumoral ideal

Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:

126

MARKERII TUMORALI

– să prezintă o acuratețe de 100% în diferențierea dintre celulele normale ale

organismului și cele canceroase;

– să posede capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile microscopice;

– să prezinte specificitate de organ;

– să fie eliberat de către celulele maligne într-un mediu ușor accesibil precum serul

sau urina (fără să necesite o prelucrare laborioasă);

– să indice capacitatea de răspuns a pacientului la tratament;

– din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie să dea nici

un rezultat fals pozitiv și nici fals negativ, cu alte cuvinte să posede o valoare

predictivă pozitivă și o valoare predictivă negativă egală cu 100%;

– să aibă valoare prognostică;

– să aibă un preț de cost accesibil.

Așa cum s-a arătat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri

pe care acesta trebuie să-i prezinte, precum:

1. Sensibilitatea – desemnează raportul dintre numărul de pacienți cu rezultat pozitiv și

numărul de pacienți la care a fost efectuat testul (acest număr cuprinde pe cei cu rezultate

adevărat pozitive și cele fals negative); prin pacienți se înțelege persoane cu cancer.

număr de rezultate adevărat pozitive

Sensibilitate = ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ × 100

număr de rezultate adevărat pozitive + număr de rezultate fals negative

2. Specificitatea – reprezintă raportul dintre numărul de subiecți sănătoși, cu rezultat

negativ, și numărul de subiecți sănătoși la care s-a efectuat testul pentru markeri (acest

număr de subiecți grupează rezultatele cu adevărat negative și rezultatele fals pozitive).

număr rezultate adevărat negative

Specificitate = ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ ×100

număr de rezultate adevărat negative + număr de rezultate fals

pozitive (populația fără boală)

Valoarea predictivă pozitivă reprezintă probabilitatea prezenței bolii maligne la

cei cu teste pozitive.

Valoarea predictivă negativă reprezintă probabilitatea ca valori negative ale

testului să corespundă absenței tumorii.

Aceste caracteristici sunt importante pentru că permit o alegere a testelor în

funcție de patologie.

De exemplu, pentru a se confirma biologic un diagnostic clinic se procedează la

alegerea unui marker cu sensibilitate ridicată. Pentru un diagnostic de excludere, se

preferă un test cu specificitate crescută.

Proprietățile principalelor clase de markeri tumorali

Proteinele oncofetale

Proteinele oncofetale sunt normal prezente în timpul unor perioade variabile ale

vieții fetale, nu dispar în întregime la adult și reapar cu ocazia unor neoplazii.

Exemplele clasice ale unor proteine oncofetale includ antigenul carcinoembrionar

(CEA) și alfafetoproteina (AFP).

ONCOLOGIE GENERALĂ

127

1. Antigenul carcinoembrionic (ACE) este o glicoproteină cu greutate molecula-

ră de 200.000 kDa, identificată în tractul digestiv, ficatul și pancreasul fetal în lunile 2-6

ale vieții uterine. Molecula de ACE este heterogenă, datele recente indicând că aparține

familiei supergenelor imunoglobulinelor.

Poate fi detectată în țesuturile adultului utilizând tehnicile imunohistochimice și

este prezentă în cantități normale în plasmă.

Valorile crescute ale ACE survin în boli nemaligne precum: ciroza, boala

obstructivă cronică pulmonară și prezintă nivele reduse la fumători.

Timpul de înjumătățire plasmatic este 6-8 zile. Valorile normale sunt mai mici de

10-20 mcg/l.

Valorile ACE revin la normal în circa 2 luni după excizia radicală a tumorii

producătoare.

2. Alfafetoproteina (AFP) este o α1 globulină produsă de ficatul fetal, tractul

gastro-intestinal și membrana vitelină. Proteina este normal prezentă în circulația

fetală..Există argumente că AFP este echivalentul fetal al albuminei adulte, deoarece

există o analogie considerabilă între cele două proteine. AFP dispare gradual din plasmă

în primul an de viața neonatală, dar persistă la adult într-o concentrație foarte mică.

Creșterile AFP în plasmă sunt observate la 80% din pacienții cu carcinoame

hepatocelulare și la 60% din pacienții cu tumori germinale testiculare nonseminomatoase.

Valorile normale AFP sunt mai mici de 10-20 mcg/l. Semiviața sa este de 4-5 zile.

Ca și în cazul CEA, nivelele de AFP pot fi crescute în plasmă în prezența unor boli

precum ciroza hepatică, hemocromatoză.

Hormonii

Gonadotrofina corionică (HCG) este produsă în mod normal de sincițiul

trofoblastic al placentei în sarcină. Majoritatea testelor de sarcină se bazează pe depistarea

sa în ser și urină.

HCG este structural o glicoproteină compusă din 2 lanțuri α și β. Subunitatea α

prezintă o analogie structurală cu hormonul luteinizant (LH), hormonul de stimulare

foliculinică și cu cel de stimulare tiroidiană (TSH). Subunitatea β este imunologic

distinctă față de hormonii menționați, motiv pentru care în practica curentă se preferă

dozarea β-HCG, care furnizează date mai exacte. Utilizarea HCG ca marker tumoral

depinde de detecția imunologică a lanțului β. Nivelele crescute HCG sunt identificate în

coriocarcinom (coriocarcinomul conține prin definiție atât elemente de sincițiotrofoblast

cât și de citotrofoblast – ultimul nu produce HCG) și în tumorile germinale testiculare

nonseminomatoase (60% din totalul cancerelor testiculare ce conțin elemente embrionare

cu origine vitelină). Creșteri modeste de HCG sunt observate în neoplasmele de sân,

vezică urinară și colon. În aceste cazuri nu este clar dacă HCG este un adevărat hormon

ectopic sau apare ca urmare a creșterii sintezei unui material biologic produs de organul

eutrofic în cauză.

HCG prezintă o semiviață plasmatică de 36-48 de ore (maximum 70 de ore) iar

valorile normale sunt mai mici de 4 mU/l.

Alți hormoni ectopici

Alți hormoni ectopici pot fi secretați ocazional de tumorile organelor neendocrine

și determină sindroame paraneoplazice, asociate cu o supraexpresie de hormon.

Faptul că, invariabil, hormonii produși sunt polipeptide sugerează că mecanismul

responsabil implică derepresia unei singure gene.

128

MARKERII TUMORALI

Metodele imunohistochimice pot pune azi în evidență o mare varietate de hormoni

incluzând ACTH, calcitonina și arginina.

La majoritatea pacienților efectele clinice ale acestora nu sunt exprimate deoarece

sinteza acestora este dezorganizată.

Cancerul bronhopulmonar cu celule mici (small cell) este tumora cu origine

neuroendocrină asociată cu producția de hormoni ectopici.

– Calcitonina este un bun marker al cancerelor medulare ale tiroidei. Unele

cancere bronșice și de sân produc calcitonina.

– Thyroglobulina este markerul epitelioamelor diferențiate ale tiroidei. Nivelul

său este nedetectabil după distrucția totală a țesutului tiroidian și valorile

crescute au semnificația unei recidive.

– În tumorile endocrine digestive se observă frecvent hiperproducția hormonală

de glucagon, insulină, somatostatină și polipeptid pancreatic.

Enzimele

Fosfataza acidă prostatică este o enzimă secretată de glanda prostatică normală. Aceasta

poate fi diferențiată de alte fosfataze prin metode chimice și imunohistochimice. La cei cu

cancer de prostată nivelele crescute de FAP indică faptul că tumora s-a extins dincolo de

capsula prostatică. Sinteza și secreția fosfatazei acide prostatice (FAP) este dependentă de

acțiunea testosteronului și poate fi blocată prin administrarea de estrogeni sau de blocanți

ai receptorilor de androgeni.

Totuși, corelația cu activitatea evolutivă a cancerului de prostată este mai curând

slabă și valorile FAP nu sunt utilizate în stadializarea tumorală, rol care a fost preluat de

către PSA. Fosfataza alcalină (FA) există și sub forma unor izoenzime produse de ficat,

os și placentă.

Creșterea nivelului FA în plasma bolnavilor cu neoplasme este în mod obișnuit

datorată supraproducției hepatice sau osoase, indicând o afectare metastatică la aceste

nivele. FA placentară este o proteină placentară normală ce poate apare ocazional în

plasma pacienților cu cancer de ovar, seminoame testiculare și alte tumori. Pare să fie

produsă de tumori și poate să joace un rol în diagnosticul seminoamelor mediastinale,

când histologia este neclară.

Lactic dehidrogenaza (LDH) este un tetramer ce cuprinde asociațiile a două

lanțuri polipeptidice desemnate cu H (heart) și M (muscle).

Consecutiv au fost descrise 5 posibile izoenzime și alte forme aberante.

Creșterile valorilor LDH la pacienții cu limfoame reflectă activitatea tumorală.

Corelarea valorilor LDH cu cele ale β2 microglobulinei (peptid asociat membranei

limfocitare, component al sistemului major de histocompatibilitate: MHC) prezintă o

semnificație prognostică importantă în limfoame.

Gamma glutamil transpeptidaza (γ GTP), ca și izoenzima FA poate fi crescută în

plasma pacienților cu metastaze hepatice. Când creșterile sunt asociate cu creșteri ale

valorilor FA este sugerată prezența obstrucției canaliculare hepatice.

Neuronspecificenolaza (NSE) apare sub forma unui dimer, a căror subunități sunt

desemnate ca α și γ. Izoenzima γ este neuron specifică și frecvent găsită cu valori crescute

la pacienții cu cancere pulmonare small cell.

Identificarea sa constituie o dovadă suplimentară pentru originea neuroendocrină a

tumorilor cu a căror prezență este asociată.

ONCOLOGIE GENERALĂ

129

Imunoglobulinele

Producția crescută de Ig este observată mai ales în proliferările maligne ale

limfocitelor B: disglobulinemii (mielom multiplu, boala Waldenstrom), limfoame și

leucemie limfatică cronică.

Excreția urinară a lanțurilor ușoare este întotdeauna patognomonică pentru aceste

boli, în urină pot fi decelate și fragmente incomplete cu lanțuri grele.

Electroforeza proteinelor în sânge și urină pune în evidență un vârf brusc de

creștere numit proteina M. Utilizarea Ig ca markeri pentru diagnostic și monitorizare în

tratamentul tumorilor limfoide reprezintă un exemplu apropiat de markerul tumoral ideal:

specificitate înaltă pentru mielomul multiplu și sensibilitate crescută, deoarece peste 90%

din pacienții cu aceste boli vor prezenta valori crescute urinare ale Ig.

Antigene asociate tumorilor (antigene de diferențiere sau de organ)

Odată cu disponibilitatea crescută a tehnicilor de producere a anticorpilor

monoclonali a devenit posibilă identificarea unor antigene (Ag) asociate tumorilor numite

antigene specifice tumorale (tumor specific antigens-TSA), deși Ag cu specificitate

absolută nu au fost izolate în nici un cancer.

Exemple în acest sens sunt:

1. CA-125 este un Ag izolat și purificat dintr-o linie de cultură celulară de cancer

ovarian. CA-125 este crescut în 80% din cancerele ovariene epiteliale dar și în cancerele

pancreatice pulmonare, mamare, colo-rectale. La subiecții sănătoși, valorile normale sunt

mai mici de 35 U/ml în 99% din cazuri. În sarcina normală se pot constata concentrații

crescute de CA-125, mai ales în cursul primului trimestru. CA-125 prezintă o specificitate

scăzută datorită multiplelor etiologii ce provoacă creșterea sa (43% în cirozele cu ascită).

În ciuda acestui fapt, CA-125 rămâne markerul principal al adenocarcinoamelor

seroase ovariene. Este un marker al seroaselor inflamate de orice etiologie și este crescut

în orice patologie ginecologică, în pleurezii și pericardite.

2. CA 15-3 – este un marker crescut la pacienții cu adenocarcinoame ale sânului,

ovarului, plămânului. Acesta pare să fie mult mai sensibil ca ACE în momentul

diagnosticului tumorii primitive și mai ales în cursul fazei de remisiune când creșterea sa

poate anunța apariția metastazelor.

Nivele crescute se pot întâlni și în cancerele ovariene, de col uterin, colon,

pancreas și prostată.

CA 15-3 apare în concentrații anormale la 70-80% din cancerele de sân

metastatice și în 30-40% din cazuri în formele localizate. În patologia benignă, CA 15-3

poate apare crescut în tumorile benigne ale sânului, boli hepatice, bronșita cronică,

tuberculoză, pancreatita acută, infecții urinare, hipogonadism.

3. CA 19-9 – este un marker asociat cu tumorile pancreatice și colorectale.

Valorile normale sunt sub 37 U/ml. Valori crescute apar în cancerele pancreatice

(80%), gastrice (50%), colorectale (>60%) și alte patologii maligne precum: cancere de

ovar, hepatocarcinoame, cancere pulmonare și sân.

4. Antigenul specific prostatic

Antigenul prostatic specific (PSA) este o glicoproteină de 30-40kDa, izolată inițial

din extracte prostatice și lichidul seminal. Poate că nici un marker tumoral nu a avut un

impact mai profund asupra diagnosticului și tratamentului unei malignități precum PSA în

cancerul prostatic ! Pentru că în cancerul de prostată, PSA reflectă fidel evoluția

tumorală, acest marker și-a asumat un rol în urmărirea clinică la pacienții cu

adenocarcinoame de prostată, mai ales la cei supuși prostatectomiei. PSA este un marker

mult mai sensibil și mai indicat în urmărirea cancerului de prostată față de FAP.

130

MARKERII TUMORALI

În ciuda numeroaselor controverse, depistarea cancerului de prostată cu ajutorul

PSA a devenit răspândită în multe țări.

5. Markeri diverși

Poliaminele, nucleozidele și antigenul polipeptidic tisular (TPA) sunt markeri

potențiali ce reflectă proliferarea celulară și creșterea nespecifică la cei cu cancer.

Poliaminele precum: spermina, spermidina și putresceina sunt produsele de decarboxilare

ale ornitinei și sunt crescute când există o activitatea proliferativă celulară. Procesele

inflamatorii nemaligne determină creșterea nivelelor plasmatice ale substanțelor și pot

determina informații eronate. Proteinele de fază acută sunt în studiu continuu ca markeri

potențiali pentru malignitate. Acestea par să fie un indicator al relației între gazdă și

tumoră.

Globulinele α1 și α2, α1-antitripsinele, haptoglobulinele, transferinele, ceruloplas-

minele, proteina C reactivă, feritina, sunt adesea legate de evolutivitatea și extensia bolii.

Cele mai proeminente sunt α1 glicoproteina și proteina C reactivă. Aceste proteine nu

sunt specifice pentru malignitate, dar prezintă valori crescute în numeroase condiții

inflamatorii. Creșterea proteinelor de fază acută este însoțită de descreșterea altor proteine

plasmatice, în special albumina.

Funcția proteinelor de fază acută în cancer sau alte boli este necunoscută.

Creșterea nivelelor urinare ale unor substanțe ca OH-prolina, constituent normal al

colagenului, ridică suspiciunea prezenței metastazelor osoase. Este de asemenea de

subliniat importanța vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) în aprecierea evolutivității

bolii neoplazice.

Interesul și limitele utilizării, rolul markerilor tumorali în oncologie

Rolul diagnostic

Utilitatea markerilor tumorali în diagnosticul precoce al tumorilor maligne este

strâns corelată cu sensibilitatea și cu specificitatea acestora.

Posibilitățile actuale clinice și paraclinice nu depistează tumorile decât începând

de la dimensiuni de 1cm (1cm3 = 109 celule). Există speranța identificării acestora cu

ajutorul unui marker tumoral care să servească ca test de screening.

Din păcate, astăzi, în afara unor cazuri particulare, nici un marker tumoral nu

permite efectuarea depistării sistematice a unei patologii neoplazice, pe de o parte datorită

caracteristicilor de sensibilitate și specificitate, pe de alta datorită prețului de cost.

Între markerii tumorali care tind să-și dovedească utilitatea în etapa de diagnostic

primar se înscriu:

• PSA prezintă o sensibilitate crescută, fapt ce l-a impus în cadrul diagnosticului primar al

carcinoamelor prostatice în stadiile localizate (după prostatectomia radicală) și în fazele

de boală metastatică (mai ales în metastazele osoase de etiologie neprecizată).

Valorile crescute ale PSA preced cu 6 luni pozitivarea altor teste.

• βHCG reprezintă markerul de diagnostic al bolii trofoblastice chiar înaintea confirmării

histopatologice (caz unic în oncologie !).

În interval de 2 luni după evacuarea unei mole, 90% din valoarea HCG inițială

trebuie să descrească până la valori normale.

• AFP este un marker important în diagnosticul hepatocarcinoamelor primare și al tumo-

rilor germinale (TG) cu originea în sacul vitelin (TG testiculare non-seminomatoase).

În cancerul testicular, prezență AFP confirmă originea vitelină a unui contingent

de celule tumorale neidentificate histopatologic.

ONCOLOGIE GENERALĂ

131

• proteinele monoclonale M sunt Ig sau fracțiuni ale acestora, produse de plasmocite

proliferate clonal. Sunt reprezentate de proteinele Bence Johnes, macroglobulinele

Waldenstrom și subunități ale acestora. Deși prezintă o sensibilitate foarte crescută la

98% din cei cu mielom multiplu, prezintă totuși o specificitate redusă; circa 40% din

rezultatele pozitive sunt generate și de alte proliferări maligne (leucemie limfatică

cronică, boala lanțurilor grele, etc). sau de tumori solide precum carcinomul prostatic

mamar, recto-sigmoidian.

• calcitonina este un marker util în diagnosticul tumorilor maligne tiroidiene cu originea

în celulele parafoliculare C, specificitatea sa fiind de circa 95%.

• Ag oncofetal pancreatic (POA) poate prezenta o mare specificitate de organ, dar are

dezavantajul unei mici sensibilități, determinând 50% rezultate fals negative.

În concluzie, în afara unor situații particulare, markerii actuali nu permit

depistarea sistematică a tumorilor. Majoritatea markerilor prezintă valori crescute și în

alte boli necanceroase.

O alternativă la această incertitudine este utilizarea mai multor markeri tumorali

concomitent, dar cu prețul creșterii costurilor investigațiilor.

Rolul markerilor tumorali în aprecierea stadiului evolutiv

Acest rol al markerilor tumorali se poate exercita pe o perioadă mai lungă a

evoluției tumorale și se bazează pe existența unei relații liniare între variația volumului

tumoral și cea a valorilor markerilor.

Aceasta înseamnă că o creștere tumorală va fi asociată cu creșterea progresivă a

valorilor markerilor tumorali iar ablația tumorii cu scăderea acestora. Exereza incompletă

a tumorii va duce la persistența unor nivele ridicate ale markerilor depistați preoperator.

Creșterea valorilor markerilor tumorali după o inițială scădere a nivelelor serice

denotă fie recidiva locală, fie metastazarea la distanță.

Tipul de markeri care se apropie de acest scop sunt:

• β-HCG ca marker al bolii trofoblastice și al tumorilor maligne germinale

nonseminomatoase cu origine trofoblastică;

• Ig clonale (componenta proteică M) pentru mielomul multiplu.

Identificarea unor markeri tisulari sau enzimatici implicați în procesul metastazării

pune în evidență elementul de agresivitate tumorală precum: colagenazele de tip IV,

urokinazele, catepsinele B, D, L (mai ales în cancerul mamar) și sunt corelate cu etapa de

invazie a carcinoamelor.

Rol în aprecierea prognosticului bolii maligne

Rolul markerilor tumorali în evaluarea prognosticului tumorilor maligne a

cunoscut în ultimii ani o dezvoltare deosebită odată cu progresele efectuate de oncologia

modernă, prin identificarea grupelor de risc în cadrul mai multor neoplazii, în funcție de

care se poate stabili conduita terapeutică.

Un model de utilizare a markerilor tumorali în aprecierea prognosticului îl

reprezintă cancerul testicular.

În tumorile testiculare nonseminomatoase, dozarea valorilor a 3 markeri: AFP,

HCG și LDH, înaintea administrării chimioterapiei contribuie la definirea a trei grupe

prognostice: cu risc scăzut (prognostic bun), risc intermediar și risc crescut (cu valori ale

AFP > 10.000 ng/ml, LDH > 10×N și HCG> 50.000 UI/l) (tabel 10.1).

Un alt exemplu de participare a markerilor tumorali la definirea unor grupe

prognostice este cel al limfoamelor maligne nonhodgkiniene unde valorile LDH, alături

132

MARKERII TUMORALI

de vârsta pacientului (peste 60 de ani), stadiul bolii (I, II vs. III, IV) și formele

histopatologice definesc de asemenea 3 grupe de risc: scăzut, intermediar și crescut.

Dozarea β2 microglobulinei în limfoamele non-hodgkin joacă un rol important

prognostic: pacienții cu valori inițial scăzute (la momentul diagnosticului) prezintă

supraviețuiri semnificativ mai lungi la 5 ani.

Valorile β-HCG în boala trofoblastică cu cele 3 variante stadiale: mola benignă,

mola invazivă și coriocarcinom joacă un rol prognostic semnificativ: pacientele cu valori

inițiale > 100.000 U/l ale HCG sunt candidate de la început pentru polichimioterapie,

deoarece au un prognostic nefavorabil.

Nivelele crescute ale sialil-transferazei și ale fucozei reprezintă indicatori de

prognostic rezervat în coriocarcinomul mamar prin riscul crescut al recidivei sau al

metastazării la persoanele cu valori crescute ale acestor markeri.

De asemenea, ca markeri cu rol prognostic pot fi menționate și galactozil

transferaza pentru carcinoamele ovariene, proteina M pentru proliferările maligne ale

plasmocitelor, γ-GTP pentru metastazele hepatice precum și fosfataza acidă pentru

metastazele osoase.

Rolul în monitorizarea pacienților (depistarea recidivei)

Rolul markerilor tumorali în monitorizarea răspunsului la tratament apare în

momentul în care valorile acestora sunt modificate față de normal, în prezența unei tumori

maligne. În acest context, persistența unor valori crescute după aplicarea tratamentului

semnifică lipsa de răspuns la terapia aplicată sau persistența tumorii după o intervenție

chirurgicală.

Revenirea valorilor markerilor la normal semnifică un răspuns terapeutic favorabil

și permite monitorizarea tratamentului aplicat, orice creștere ulterioară fiind asociată cu

probabilitate crescută de recidivă tumorală sau metastazare.

Când se preconizează utilizarea markerilor tumorali în vederea aprecierii răspun-

sului la tratament trebuie luate în considerare și alte cauze de creștere a valorilor precum:

fumatul, vârsta crescută, catabolismul crescut, liza tumorală, excreția perturbată etc.

Monitorizarea tratamentului sau a recidivei poate fi efectuată cu ajutorul unor

markeri precum:

a) ACE − reprezintă unul dintre cei mai cunoscuți markeri tumorali; nu prezintă

specificitate de organ sau de tumoră, este folosit în schimb în supravegherea unor pacienți

cu tumori. Deși este asociat cu tumorile tubului digestiv derivate din ectoderm, creșteri

ale ACE pot surveni și în tumori cu origine ecto sau mezodermică (70% din cancerele

pulmonare, 50% din cancerele tiroidiene medulare, 60-70% din cancerele ovariene, de col

uterin, de vezică urinară, 40-50% din cancerele mamare, 39-50% din cancerele prostatice,

precum și în neuroblastoame, plasmocitoame și osteosaroame.

Astfel, creșterea valorilor ACE și-a găsit utilizarea în monitorizarea evoluției

carcinomului colo-rectal, gastric, pancreatic, mamar, hepatic, tiroidian medular, bronșic,

ovarian, col uterin și prostatic. ACE nu prezintă specificitate de organ sau de tip tumoral,

fapt ce îl exclude de la eventualitatea testelor de screening. Pentru a crește sensibilitatea

în unele carcinoame se utilizează dozarea CA 19-9 sau CA 15-3. Tendința de creștere a

valorilor ACE după scăderea inițială, în urma tratamentului, semnifică apariția recidivei

sau prezența metastazelor. O creștere gradată indică o recidivă locală, în timp ce o

creștere rapidă semnifică metastazarea la distanță.

Dozarea ACE în cazul cancerelor colo-rectale pare să fie cea mai importantă

utilizare a acestui marker tumoral. La momentul diagnosticului inițial, aproximativ 15%

ONCOLOGIE GENERALĂ

133

din cei cu stadiul A (clasificarea Dukes) prezintă nivele crescute de CEA, în timp ce în

stadiile C și D proporția este de 55% și respectiv 70%.

ACE este un marker util al evidenței metastazării pe cale sanguină. Nivele

ridicate ale ACE pot anticipa metastazele în oase, ficat, plămân și metastazele multiple.

b) AFP – glicoproteină asemănătoare albuminei, din grupul proteinelor fetale.

Rolul AFP este legat de diagnosticul și monitorizarea carcinoamelor primare ale ficatului

și a tumorilor germinale (ex. TGNS).

c) β-HCG − este un foarte bun marker al recidivei în boala trofoblastică, în

tumorile germinale ovariene (cu elemente de coriocarcinom) și cele testiculare

nonseminomatoase (coriocarcinom, carcinom embrionar și teratocarcinom).

Dinamica de scădere a valorilor HCG după tratamentul celor două neoplazii

menționate reprezintă de asemenea un element prognostic important.

Prezența valorilor crescute ale HCG peste cele ale timpului mediu de înjumătățire

poate semnifica și instalarea rezistenței la tratament.

d) CA 15-3 − este utilizat alături de CEA în monitorizarea tratamentului canceru-

lui mamar precum și în identificarea metastazelor.

e) CA 27.29 − este un marker tumoral utilizat în supravegherea pacienților cu

cancer mamar; studii actuale bine documentate relevă că o creștere a valorilor CA 27.29

poate prezice recidiva în medie cu 5,3 luni în cancerele mamare, înaintea altor teste sau a

apariției simptomelor.

f) CA 19-9 – este glicopeptidul ce poate fi detectat la nivelul epiteliilor fetale ale

stomacului, intestinului gros, ficat, pancreas. Markerul este utilizat în urmărirea recidivei

carcinoamelor pancreatice, colo-rectale, ale stomacului, tractului biliar, în asociere cu

CEA.

g) CA 125 − este utilizat în monitorizarea terapiei și evoluției bolii la pacienții cu

carcinoame ovariene. Valorile CA 125 sunt corelate cu masa tumorală, iar scăderea

acestora după extirparea tumorii reprezintă un factor prognostic pozitiv.

h) Antigenul carcinomului epidermoid (SCC) − se utilizează în monitorizarea

evoluției și controlului pacienților cu cancer epidermoid spinocelular al colului uterin,

bronho-pulmonar, al carcinomului scuamos din sfera ORL. Este recomandat ca dozarea

să se facă paralel cu cea a CEA. Nivelele crescute ale SCC au fost depistate la cei cu

afecțiuni inflamatorii pulmonare, afecțiuni renale sau hepatice.

i) PSA – utilizat în monitorizarea bolii și controlul tratamentului pacienților cu

cancere de prostată.

j) FAP − este mai puțin sensibilă comparativ cu PSA ceea ce limitează utilizarea

acestui marker la monitorizarea bolii și controlul tratamentului pacienților cu carcinom de

prostată.

k) β2 microglobulina – poate fi utilizată în monitorizarea evoluției bolii și

controlul terapiei pacienților cu LLC și limfoame maligne.

l) Feritina – este o componentă normală a serului uman și a eritrocitelor

circulante. Este utilizată în monitorizarea evoluției unor tumori maligne precum: leucemie

acută, boala Hodgkin, carcinoame pulmonare, colon, hepatic, prostatic și mamar.

m) Tiroglobulina umană (h TG) − are ca principală utilizare monitorizarea

evoluției bolii la ei cu carcinom tiroidian (folicular sau papilar) după intervenția

chirurgicală sau după terapia cu 131I. Persistența nivelelor crescute semnifică persistența

tumorii sau existența unor metastaze la distanță.

n) Receptorii hormonali − sunt utili în stabilirea conduitei terapeutice, dar în

același timp reprezintă un factor prognostic în evoluția neoplaziei. Determinarea recepto-

134

MARKERII TUMORALI

rilor estrogenici și progesteronici în cancerul mamar reprezintă indicatorul principal

pentru acele paciente ce ar putea beneficia de tratament hormonal. Prezența receptorului

estrogenic are un important rol prognostic la pacientele cu cancer mamar, fără invazie

axilară (N0).

Rol în controlul rezultatelor terapeutice

Măsurarea nivelelor de β-HCG și AFP demonstrează un rol important în

diagnosticul, monitorizarea și tratamentul coriocarcinomului și al tumorilor germinale

testiculare nonseminomatoase. Markerii ar avea o valoare limitată dacă nu ar exista și un

tratament foarte eficace în aceste două localizări.

Eficacitatea intervenției de tip second look în cancerele de colon, în prezența

creșterilor ACE, a fost investigată fără rezultate semnificative.

Monitorizarea tratamentului în funcție de PSA în cancerul de prostată este de

actualitate.

Ca o regulă generală, nu se acceptă o atitudine terapeutică bazată numai pe nivelul

valorilor unui marker tumoral (ex. instituirea tratamentului hormonal numai în prezența

valorilor crescute ale PSA).

O sinteză a rolului markerilor tumorali în principalele localizări neoplazice este

prezentată în tabelul 10.1.

Căutarea tumorii primare

Căutarea tumorii primare reprezintă un aspect interesant al utilizării markerilor

tumorali, deși nu există specificitate de organ, în faza metastazelor cu punct de plecare

necunoscut. În aceste situații se poate apela la dozarea unui „profil” de markeri tumorali

în funcție de informațiile furnizate de datele clinice și explorările complementare.

CancerMarkerDiagnostic

Cancer pulmonar CEA,nu

CYFRA 21

NSE,

TPA

Cancer mamarCEA,nu

CA-15.3

CA 27.29

C. colo-rectalCEA,nu

CA 19.9

CA 50,

CA 242

C. testicularCEAnu

AFP

LDH

C. ovarCA 125f. limitat

Hepatocarcinom

C. pancreas

C. prostată

AFP

CA 19.9

CA 242,

CA 50

PSA

limitat

limitat

da

Stadializare

nu

Răspuns

rol limitat

Follow-up

nu

Prognostic

nu

nu

nu

rol limitat

la oase

rol limitat

nu

dependent

de stadiu

da

limitat

f. limitat

nu

da

factor

independent

rezultate

contradictorii

da

limitat

la viteza

de descreștere

nu

nu

da

da

nu

nu

nu

nu

da

da

limitat

nu

da

Tabel 10.1. Rolul markerilor tumorali

ONCOLOGIE GENERALĂ

135

În concluzie, mai multe tipuri de molecule eliberate de tumori pot avea un

potențial de utilizare ca markeri de boală. Astfel, în tumorile germinale, markerii tumorali

prezintă o valoare deosebită în diagnostic, prognostic și urmărire.

Producția de Ig monoclonale în mielomul multiplu, HCG în coriocarcinom, HCG

și AFP în tumorile testiculare non seminomatoase este înalt sensibilă și specifică, fiind de

mare utilitate în diagnosticul și monitorizarea tratamentului acestor neoplazii. Markerii

tumorali reflectă evoluția tumorală și aplicația lor majoră rezidă în monitorizarea

tratamentelor.

Unii markeri precum AFP, HCG, CEA pot juca un rol prognostic asupra evoluției

și a recidivei post terapeutice. În numeroase alte boli precum: cancerele mamare, gastro-

intestinale, cancere prostatice, markerii tumorali au un rol diagnostic dar, datorită limite-

lor terapeutice, numai un rol limitat în controlul terapiei și monitorizare.

Cancerul bronho-pulmonar este un exemplu despre lipsa de utilitate a markerilor

tumorali la toate capitolele. Aceasta deoarece nu există sancțiuni terapeutice curative în

stadiile clinice avansate, diagnosticate frecvent.

Până în prezent nu există un marker tumoral ideal și nu există organo-specificitate.

Nu se recomandă tratamentul pacienților în funcție numai de valorile markerilor

tumorali. Valorile markerilor tumorali vor fi considerate patologice numai după repetarea

determinărilor (ex. cel puțin 4 determinări în cancerele ovariene).

Sunt necesare în continuare studii clinice pentru a stabili avantajul altor markeri

tumorali în predicția recidivei, a procedurilor diagnostice convenționale și a diagnos-

ticului precoce.

Bibliografie selectivă:

1) Hayes D.F. (editor) – Tumor markers in adult solid malignancies,

Hematology/Oncology Clinics of North America, WB Sunders Company, Philadelphia

1994, Vol. 8, nr.3.

136

ONCOLOGIE GENERALĂ

CAPITOLUL 11

DEPISTAREA PRECOCE ÎN CANCER

Definiții

Depistarea cancerului se referă la procesul prin care un număr mare de oameni

dintr-o populație sunt supuși la unul sau mai multe teste destinate să descopere cancerele

oculte.

Depistarea reprezintă descoperirea prin examen sistematic a unei boli deja existente

anatomo-patologic la un pacient ce nu prezintă simptome clinice de boală.

Termenul de „screening” (de la cuvântul englez „to screen” = a căuta) este utilizat

ca sinonim cu „depistarea precoce” sau „prevenție primară” și implică testarea

populației asimptomatice în vederea descoperirii bolii „ascunse” sau în stadiul preclinic.

Noțiunea de „depistare precoce” este diferită de aceea de „diagnostic precoce”.

Diagnosticul precoce semnifică descoperirea într-un stadiu incipient a bolii deja

existente, în faza simptomatică. Simptomele alertează pacientul care se adresează

medicului pentru consult.

Definiția OMS a prevenției primare este „depistarea pacienților înainte de

declanșarea bolii”. Scopul principal al prevenției primare îl reprezintă diminuarea

frecvenței cancerelor prin identificarea și, eventual, suprimarea factorilor de risc. Indivizii

nu sunt egali în fața riscului de cancer. În cursul ultimilor 30 de ani, cercetările

epidemiologice au permis identificarea anumitor factori numiți „de risc” în prezența

cărora probabilitatea de a avea un cancer este crescută.

Factorii de risc sunt foarte diverși incluzând: modul de viață, obiceiurile alimentare,

factori de mediu, profesionali, factori hormono-genitali și factorii genetici.

Factorii de risc diferă de la o localizare canceroasă la alta și trebuie bine cunoscuți

de către medicul practician pentru că au valoarea unui adevărat simptom.

Prevenirea secundară înseamnă tratamentul unor leziuni precanceroase a căror

eradicare poate suprima evoluția spre neoplazie, ceea ce corespunde depistării precoce.

Prevenția terțiară este reprezentată de diagnosticul și tratamentul cancerelor deja

avansate (invazive), dar asimptomatice sau în faza absenței complicațiilor. Aceasta ar

permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice și o scădere a nivelelor de mortalitate.

Din punct de vedere practic, depistarea unui cancer corespunde prevenției secundare

(leziunilor precanceroase) și terțiare (cancerelor invazive asimptomatice).

Acțiunea de depistare se poate face prin controlul colectiv sau „depistarea de masă"

ce implică intervenția guvernamentală. Este cea mai eficace pentru că exclude opțiunea

sau depistarea individuală și implică o modificare a comportamentelor. Se bazează pe

acțiuni de informare a publicului și puterea de convingere a instanțelor implicate în

asistența sanitară (fumatul și alimentația). Medicul de familie joacă un rol foarte

important în cadrul prevenției individuale prin acțiunea sa de educație sanitară. Scopul

screening-ului de masă este scăderea morbidității și mortalității într-o populație, prin

detecția precoce la cei asiptomatici.

Principiile depistării în cancere

Conceptul de depistare se bazează pe două ipoteze:

a. conceptul de prevenție secundară, ce pornește de la faptul că neoplaziile evoluează

după un model liniar pluristadial, de la o celulă inițiată (cu anomalii ADN) la cancerul

ONCOLOGIE GENERALĂ

137

invaziv; aceasta presupune existența unei faze preclinice inițiale: cu cât această fază este

mai lungă, cu atât posibilitatea de depistare este mai mare. De exemplu: intervalul dintre

apariția displaziei și cea a carcinomului în situ este de 5-6 ani, iar intervalul de timp până

la invazia membranei bazale (cancer invaziv) este de 7-10 ani. Celula inițiată poate

evolua spre boala canceroasă, manifestă clinic, în absența tratamentului: displazia

cervicală evoluează în 70% din cazuri spre carcinom invaziv de col uterin; transformarea

polipozei de colon în cancer se produce în aproape 100% cazuri.

b. prevenția terțiară se bazează pe ipoteza că toate cancerele prezintă în cursul evoluției

lor o fază localizată, suficient de lungă pentru a permite un diagnostic și un tratament mai

eficace în acest stadiu, când nu sunt prezente complicațiilor bolii. Astfel, de exemplu,

vindecarea unui carcinom de col uterin în stadiu I este de 80-100%, în timp ce în

stadiul IV aceasta scade la 10-15%.

Acest concept este valabil pentru majoritatea cancerelor, dar discutabil pentru altele,

unde diagnosticul coincide practic cu descoperirea metastazelor.

Condițiile de depistare

În acțiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie avute în vedere

3 categorii de condiții ce privesc:

– caracteristicile cancerului;

– testele de screening disponibile;

– evaluarea programelor de screening.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening

Cancerul vizat pentru acțiunile de depistare va trebui să îndeplinească următoarele

caracteristici (tabel 11.1):

– cancer frecvent;

– prevalența crescută a formelor cu evoluție lungă preclinică;

– asociere cu mortalitate și morbiditate crescută;

– evoluție preclinică detectabilă, faza preclinică nemetastatică lungă;

– detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor;

– existența unor teste de screening eficace.

Tabel 11.1. Condițiile unui cancer pentru screening

1. să reprezinte o problemă serioasă de sănătate publică la populația vizată pentru

screening. Mortalitatea este cea mai frecventă și mai serioasă consecință, dar dacă aceasta

survine numai la o populație vârstnică, rata de mortalitate este o măsură mai puțin

relevantă asupra gravității bolii. Astfel, se pot justifica costurile pe care le presupune o

acțiune de screening de masă.

2. istoria naturală a cancerului respectiv să prezinte o fază preclinică (asimptomatică) cu

o durată care să permită detectarea bolii prin screening înaintea instalării simptomelor

clinice, ce fac posibil diagnosticul clinic (fig.11.1).

Existența unei faze preclinice (FPC) cu durată scurtă face imposibilă detecția unui

cancer într-o populație înaintea evoluției spre metastazare.

De exemplu, cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce înaintea apariției

simptomelor clinice, dar majoritatea acestora prezintă metastaze la acest moment.

138

ONCOLOGIE GENERALĂ

În absența unei bune cunoașteri a istoriei naturale preclinice a cancerelor este dificil

a se afirma cu certitudine impactul potențial al depistării cancerelor.

3. să existe tratamente eficace pentru cancerele detectate prin screening dacă se scontează

pe efectele benefice ale depistării.

Astfel, detecția precoce nu presupune obligatoriu și un tratament mai eficace. De

asemenea, când terapiile anumitor tipuri de cancer implică și o anumită morbiditate și

mortalitate, decizia de tratament trebuie să facă obiectul unui consens în comisia

oncologică pluridisciplinară.

În prezent, depistarea precoce este eficace în: cancerele de sân, col uterin, colon,

melanom malign și mai puțin adecvată pentru cancerele de plămân, prostată, tiroidă,

vezică urinară, stomac, uter, ovar, orofaringe, testicul și limfoame maligne.

4. să fie respectată calitatea metodelor de depistare.

Medicii trebuie să fie informați de condițiile de aplicare a metodelor (testelor) de

depistare, a performanțelor și limitelor acestora. Alegerea unei localizări neoplazice

presupune existența unor teste de depistare cu următoarele calități:

a) un test de depistare trebuie să fie confortabil și acceptabil de către pacient, orice

disconfort determină un obstacol major în repetarea examinării.

b) sensibilitatea – noțiune ce reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv

numit „adevărat pozitiv” dintr-o populație de adevărați bolnavi sau procentul de pacienți

cu testul negativ din cei etichetați ca „falși negativi”.

Un examen este considerat cu o bună sensibilitate când nivelele de „adevărați

pozitivi” sunt crescute și când „falșii negativi” sunt puțini într-o populație ce nu cuprinde

decât bolnavi. Astfel, mamografia este un examen relativ sensibil pentru cancerul de sân,

deoarece este general pozitiv într-o populație cu cancer.

Din contra, radiografia pulmonară prezintă o sensibilitate redusă în cancerele

pulmonare, deoarece într-o populație canceroasă nu este revelatoare la un număr mare de

cazuri.

c) specificitatea − semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populație

fără boală. Într-o populație, indivizii al căror test este negativ reprezintă „adevărații

negativi”, în timp ce acei ce prezintă testele pozitive reprezintă „falșii pozitivi”.

Un examen este caracterizat printr-o bună specificitate când nivelul de „adevărați

negativi” este crescut și acela de falși pozitivi este scăzut într-o populație fără boală. De

exemplu, frotiul citovaginal este un examen foarte specific pentru cancerul de col uterin.

Mamografia nu este specifică pentru cancerul de sân pentru că adesea identifică și

leziunile benigne (microcalcificările). În practica depistării, o modificare în sensibilitate

este obținută în detrimentul specificității și invers. De exemplu, în cazul testului de

detectare a hemoragiilor oculte în materiile fecale (hemocult test). Specificitatea

acționează în stadiile preclinice fără boală la 99% din indivizi. Un bun test presupune o

foarte înaltă specificitate de ordinul a 99%.

Una din dificultăți o reprezintă faptul că markerii tumorali pentru diferite cancere

nu sunt specifici numai pentru acele cancere. Pentru caracterizarea unui test se mai

utilizează și alte două noțiuni legate de prevalența bolii:

d) valoarea predictivă pozitivă ce reprezintă procentul de indivizi bolnavi dintre cei

ce prezintă un test negativ.

e) valoarea predictivă negativă ce reprezintă procentajul pacienților fără boală dintre

indivizii prezentând un test negativ. Astfel, în timp ce sensibilitatea și specificitatea sunt

fixe, deoarece evaluează o populație de bolnavi sau sănătoși, valorile predictive negative

și pozitive depind de frecvența bolii, adică de prevalența sa în populația supusă

investigației.

ONCOLOGIE GENERALĂ

139

f) randamentul bun − depistarea trebuie să posede un bun randament, adică un raport

satisfăcător între numărul leziunilor descoperite și numărul pacienților examinați.

g) fezabilitatea – privește posibilitatea de a aplica cu adevărat un program prevăzut.

Trebuie să se țină cont și de gradul de acceptabilitate a testului de către populație, dar și

de evoluția mijloacelor tehnice existente.

– sensibilitate crescută;

– specificitate crescută;

– cost convenabil;

– fără riscuri;

– simplu de efectuat;

– ușor de administrat;

– să poată fi utilizat ca test „de masă”;

– să conducă la un tratament precoce și să reducă mortalitatea specifică prin cancer;

– cost scăzut psiho-social și financiar asociat cu rezultate fals pozitive reduse.

Tabel 11.2. Caracteristicele mai importante ce determină utilizarea unui test în

programele de screening

Evaluarea programelor de depistare

Evaluarea programelor de depistare trebuie să țină cont de mai multe influențe

printre care:

a) influența timpului de avans-diagnostic;

b) viteza creșterii tumorale (tabel 11.3).

1. Intervalul de detecție (engl. „lead time”) este timpul datorat precocității

diagnosticului (fig. 11.1).

În mod obișnuit se presupune ca atunci când unele cancere sunt diagnosticate

înaintea apariției simptomelor (timp de „avans-diagnostic”) vor supraviețui mai mult.

Figura 11.1 arată că supraviețuirea cazurilor depistate pare mai lungă ca aceea a

cazurilor diagnosticate, deși data decesului este aceeași în ambele cazuri.

Timpul „normal” este intervalul de timp la care ar fi diagnosticat un cancer în faza

simptomatică.

Întrebarea care se pune este: dacă supraviețuirea absolută este mai lungă după

diagnosticul în faza asimptomatică față de aceea în faza simptomatică ?

Dacă decesul survine la același interval de timp la care ar fi apărut oricum, atunci

depistarea nu face decât să crească timpul în care pacientul și medicul cunosc

diagnosticul de cancer (pacientul trăiește aceeași perioadă de timp dar cunoscând că are

cancer !).

Dacă un pacient A este diagnosticat precoce față de un pacient B, datorită

screening-ului, dar amândoi vor deceda în același interval de timp, pacientul A pare să fi

avut o mai lungă perioadă de supraviețuire, dar de fapt mortalitatea a fost neschimbată.

Timpul de „avans-diagnostic” apare deoarece supraviețuirea pare să fie întotdeauna

mai lungă dacă cancerele sunt depistate precoce. Această supraviețuire mai lungă poate fi

sau nu reală, certă fiind prelungirea perioadei în care pacientul își cunoaște boala.

Datorită timpului de avans-diagnostic, mortalitatea trebuie luată ca obiectiv în

evaluarea impactului asupra unui program de screening.

140

ONCOLOGIE GENERALĂ

Interval de

detecție

Naștere

Detecție prin

screening

Simptome

Deces

Supraviețuire

”normală”

Supraviețuire

prin screening

Figura 11.1. Influența timpului „de avans la diagnostic”

2. Influența creșterii tumorale (engl. „length bias”) se datorează faptului că acele

cancere cu o evoluție lentă și deci cu un prognostic favorabil, prezintă o perioadă

preclinică mai lungă în care depistarea este posibilă. Aceste cancere sunt cele mai

susceptibile de a fi detectate în programele de screening dar nu sunt reprezentative pentru

toate cancerele ce survin într-o populație.

Cancerele descoperite prin screening vor avea o supraviețuire mai lungă deoarece

acestea posedă istorii naturale mai lungi. Depistarea de masă tinde să selecționeze

neoplasmele cu evoluție lentă și deci de prognostic mai bun. Cancerele diagnosticate în

faza clinică (între acțiunile de screening) sunt cele susceptibile să fie malignități rapid

evolutive.

interval de detecție („lead time bias”)

timpul de creștere a tumorii („length bias”)

erori voluntare („volunteer bias”)

erori prin exces-diagnostic („overdiagnosis bias”)

Tabel 11.3. Surse de eroare întâlnite în cursul acțiunilor de evaluare a eficacității

programelor de screening a cancerelor

Evaluarea rezultatelor depistării

Evaluarea rezultatelor depistării se face în termenii nivelelor de morbiditate și

mortalitate:

– prin reducerea nivelelor de mortalitate;

– prin ameliorarea calității supraviețuirilor, deoarece tratamentele cancerelor în

stadii localizate la momentul diagnosticului necesită tratamente mai puțin „grele”, mai

puțin mutilante, mai puțin costisitoare față de cele avansate, diagnosticate tardiv.

ONCOLOGIE GENERALĂ

141

Depistarea precoce prezintă un interes esențial prin faptul că poate identifica

leziunile precanceroase ce pot fi tratate profilactic, ceea ce scade incidența cancerelor

invazive (de exemplu: displaziile cervicale) sau cancerele in situ ce beneficiază de

intervenții chirurgicale conservatorii).

Depistarea precoce poate fi efectuată ca:

♦ depistare de masă ce poate fi realizată ca screening polivalent de masă, care poate

fi inclus într-un examen de sănătate; aceasta comportă un examen clinic general, ca

acțiune țintită pe localizări (sân, col uterin, prostată) ce respectă condițiile de: frecvență a

leziunii, accesibilitate anatomică și posibilitate de vindecare.

♦ depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultații moti-

vate; prezintă dezavantajul că nu poate desfășura metodele și testele unei acțiuni

sistematizate și nu trebuie deci generalizată.

Studiile din literatură ce privesc rezultatele screnning-ului sunt de 3 tipuri: studii

istorice, studii caz-control și studii prospective randomizate (SPR).

Studiul caz-control este o analiză retrospectivă ce compară rezultatele pacienților cu

screening față de cele fără screening (de control). Deși literatura abundă de studii tip

cazuri-control, o mai bună eficacitate a programelor de screening este realizată de SPR.

SPR înlătură influențele negative voluntare ale timpulului de avans-diagnostic și ale

timpului de evoluție tumorală prin distribuția întâmplătoare (random) în grupe de

screening și fără screening. Ambele grupe sunt ulterior analizate în termenii rezultatelor:

numărul de cazuri diagnosticate cu cancer, supraviețuire, mortalitate specifică prin

cancer, ani de viață salvați, măsuri de calitate a vieții și costuri financiare.

Cancer

Cancer mamar

Test de screening

Mamografie

Examinarea clinică a sânului

Autoexaminarea sânului

Cancer de prostatăTușeul rectal prostatic

Ecografia transrectală (TRUS)

Antigenul specific prostatic (PSA)

Cancere colo-rectaleTestul fecal de hemoragii oculte

Sigmoidoscopia

Colonoscopia

Cancer de col uterinFrotiul cito-vaginal (testul Papanicolau)

Tabel. 11.4. Testele de screening mai frecvent utilizate în cancerele: mamare, col uterin,

colo-rectale și de prostată

Metode de optimizare a testelor de screening

În ultimii ani au crescut cunoștințele despre metodele de optimizare și maximalizare

a beneficiului programelor de screening. Acestea sunt:

1. aplicarea testelor de depistare trebuie să fie la optimul performanței. De exemplu,

sensibilitatea testului cito-vaginal pentru cancerele de col uterin depinde de priceperea

cu care acesta este efectuat.

2. focalizarea programelor de screening la grupele de mare risc (exemplu: bărbații

fumători, în vârstă de 50-60 ani, pentru cancerele pulmonare sau femeile cu

antecedente familiale pentru cancerele mamare).

142

ONCOLOGIE GENERALĂ

3. optimizarea testelor prin considerarea unui interval optim între teste în funcție de

istoria naturală a neoplaziei respective.

4. o altă condiție a reușitei acțiunii de depistare o constituie identificarea dificultăților și

pregătirea acțiunii, care presupune:

a. o bună informare a publicului. O participare slabă a populației țintă este datorată

blocajelor de comportament psihologic în fața anumitor examene: tușeu rectal, examen

ginecologic, palparea sânilor sau frica de boală, obstacolelor socio-economice (populația

din mediile socio-economice defavorizate este mai puțin accesibilă în condițiile în care

reprezintă adesea populația cu risc crescut (cancerul de col uterin).

b. adaptarea informării publicului prin mass media sau prin campanii naționale.

Progresele în acest domeniu sunt încă insuficiente deoarece informația nu a fost bine

adaptată, fiind bazată numai pe noțiunea de risc, în loc să fie focalizată pe valorizarea

individului; mesajul mass mediei nu este bazat pe aspectul educativ, util asupra publicului

ci adesea spre subiectele de senzație, considerate mai spectaculoase.

Rolul medicului de familie

Medicii de familie au un rol esențial pentru a asigura o cuprindere cât mai completă

a populației în acțiunea de depistare.

Aceștia au un rol de educare în domeniul sănătății ce le poate permite să asocieze

depistării și o educație sanitară și preventivă (fumatul, alcoolul, alimentația, igiena de

viață). Medicul de familie are marele avantaj al încrederii pacienților săi.

Datorită acestor aspecte, medicul de familie trebuie să aibă o formație oncologică

minimă (formare gestuală, palparea sânilor, frotiul citovaginal, examenul cavității bucale,

tușeu pelvin). Formarea gestuală trebuie însușită într-un mediu spitalicesc alături de

cunoașterea factorilor de risc, ce au rolul echivalent al unui veritabil simptom în cancer.

De asemenea, medicul de familie trebuie să cunoască metodologia de depistare (cancerele

care sunt cele mai frecvent depistabile, intervalele de timp între examene, utilizarea

testelor paraclinice sensibile, specifice, puțin costisitoare).

Medicul de familie trebuie să accepte o participare activă și directă la eforturile de

educație sanitară și să se integreze în structurile de prevenție și depistare.

Tehnicile și rezultatele depistării precoce în unele cancere

Cancerul de sân

Reprezintă cea mai importantă neoplazie și principala cauză de mortalitate prin

cancer la sexul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este în mod

special crescut. Detecția precoce este esențială deoarece tumorile de mici dimensiuni

permit intervenții chirurgicale conservatorii.

Cel mai important factor de risc îl reprezintă istoricul personal de cancer mamar

precum și istoricul familial de neoplazie la una sau mai multe rude de gradul I (riscul

relativ de cancer mamar la persoanele cu istoric familial pozitiv este de 1,7).

Atunci când o femeie a avut deja un cancer mamar prezintă un risc de 1% pe an de a

dezvolta un al doilea cancer mamar. Când una sau mai multe rude de gradul I au cancer

de sân în postmenopauză, riscul este de 3-10 ori mai mare față de populația normală.

Când una din rudele de gradul I (mamă, fiică sau soră) a prezentat boala bilateral, riscul

crește de 5 ori, iar când survine și la vârsta postmenopauzei riscul crește la de 9 ori.

Sunt 3 proceduri stabilite pentru detecția precoce a unui cancer mamar: autoexami-

narea sânilor, controlul clinic de către personajul specializat și mamografia (tabel 11.4).

ONCOLOGIE GENERALĂ

143

a. Autoexaminarea se va desfășura într-o manieră sistematică și instruită.

Mai multe studii sugerează că femeile care își autoexaminează atent sânii pot

descoperi tumorile de mici dimensiuni deci au un prognostic mai bun.

Mai mulți factori pot avea un impact negativ asupra autoexaminării sânilor precum:

– teama de autoexaminare;

– subiectivismul examenului;

– natura intimă a gestului;

– disconfortul produs de examinarea sânilor;

– frica de amputație a sânului.

Instrucția în vederea autoexaminării trebui să prevadă aceste obstacole și să

familiarizeze subiectul cu propria anatomie. Se vor identifica reperele anatomice normale

(marginile coastelor, aria glandulară, șanțul submamar și vârful axilei). Se va insista

asupra tehnicii execuției (presiuni adecvate și anomaliile țesuturilor subiacente) și a

necesității de a se aloca un timp adecvat acestui examen.

Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârșitul fiecărui ciclu și medicul de

familie trebuie consultat în fața descoperirii oricărei anomalii.

b. Examenul clinic al sânului de către medic

Examenul clinic are un rol esențial în cancerul mamar datorită eficacității și

simplității sale. Examenul fizic mamar efectuat de personalul medical este fiabil și fezabil

cu condiția ca regulile inspecției și palpării să fie binecunoscute.

Cu începere de la vârsta de 35 de ani toate femeile trebuie să se supună unui examen

anual al sânilor. Această recomandare devine indispensabilă la femeile ce prezintă unul

sau mai mulți factori de risc.

Datele actuale pledează pentru ideea că aplicarea examinării corecte a sânilor

determină un impact pozitiv asupra mortalității prin cancer mamar. Este de reținut că

examinarea clinică este benefică numai dacă este efectuată foarte atent.

c. Examenul mamografic (examinarea sânului cu raze X) sistematic, crește randa-

mentul și calitatea depistării tumorilor mamare. Fiabilitatea sa este excelentă, fiind capa-

bil să depisteze cancere mamare oculte, asimptomatice clinic și nedetectabile la palpare.

Mamografia poate diagnostica un cancer în 30-80% din cazurile când este prezent

(sensibilitatea sa nu este de 100%).

Specificitatea la femeile sănătoase este de 91-95%. Aceasta înseamnă că 5-9% din

toate femeile ce efectuează o mamografie vor avea un rezultat pozitiv, în timp ce numai

una până la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar adevărat.

Atât sensibilitatea cât și specificitatea mamografiei cresc pe măsură ce femeia este

mai vârstnică, pentru că sânul capătă un caracter mai fluid (mai încărcat cu grăsime).

În trecut, repetarea exagerată a mamografiei la femeile tinere sau pe sânii de aspect

dens a fost acuzată a predispune la cancer datorită expunerii la radiații. Tehnicile actuale,

cu noile mamografe care limitează examenul la două clișee fac această suspiciune

nejustitificată.

În absența unor studii speciale se admite ca periodicitatea examenelor de sân să fie:

în absența factorilor de risc: un examen clinic anual, un examen mamografic la 2-3

ani și autoexaminare lunară.

în prezența factorilor de risc crescuți: un examen clinic anual, o mamografie anuală,

mai ales la femei cu vârsta peste 50 de ani.

144

ONCOLOGIE GENERALĂ

Societatea Americană de Cancer (ACS) recomandă:

– la femeile cu risc mediu de cancer, autoexaminare lunară la toate femeile de peste

20 de ani, examinarea clinică la fiecare 3 ani la femeile de vârsta 20-40 ani și anual după

40 de ani; mamografia se va face la fiecare 1-2 ani la vârstele de 40-49 ani și anual după

50 de ani.

– la femeile cu risc crescut, autoexaminare lunară, examinare clinică la 6 luni și

mamografie anuală.

Beneficiile scontate prin depistarea cu ajutorul mamografiei sunt cel puțin 3:

– creșterea probabilității de vindecare;

– liniștirea pacientelor (confort psihic);

– un posibil beneficiu de cost prin depistarea bolii în stadiile ce necesită proceduri

terapeutice și îngrijire postoperatorie minimă.

Cel mai important beneficiu scontat prin depistarea precoce a cancerului mamar este

creșterea probabilității de vindecare la femeile cu vârste peste 50 de ani.

Datele actuale demostrează că numărul de cancere mamare depistate este între 2-6

la 1000 persoane.

Studiile randomizate întreprinse până în prezent indică faptul că beneficiile depis-

tării sunt mai semnificative la vârste peste 50 ani. Există controverse în ceea ce privește

beneficiul în termenii supraviețuirii după screening mamografic la femeia sub 40 de ani.

Studiile recente apreciază că 40% din cancerele la această grupă pot fi identificate

mamografic. Se apreciază în general că 10-15% din toate cancerele mamare pot fi omise

utilizând numai examenul mamografic. Valoarea mamografiei pentru screening în cance-

rul mamar este bine stabilită.

Totuși, utilizarea mamografiei ca mijloc diagnostic este mai puțin eficace. În 1979

Moskowitz a fost primul care a arătat diferența între detecție (screening) și diagnostic în

cancerul mamar. Detecția este procesul de identificare a anomaliilor mamare ce ar deveni

cancer.

Diagnosticul este procesul de identificare, dintre anomaliile deja existente în sân, a

leziunilor care sunt deja un cancer. Diferența dintre aceste noțiuni este capitală pentru

utilizarea optimă a mamografiei.

În prezent, sunt necesare noi eforturi pentru a face ca medicii de familie să înțeleagă

rolul autoexaminării, examenului clinic al sânului și mamografiei în acțiunile de depistare

precoce a cancerului mamar.

Cancerul de col uterin

Carcinoamele invazive de col uterin au continuat să scadă în incidență în ultimele

decade în numeroase țări ale Europei, probabil și datorită aplicării programelor de

depistare în care testul Papanicolau (frotiul cito-vaginal) joacă un rol central. Nu astfel

stau lucrurile și în țara noastră, unde neoplazia de col continuă să ocupe un loc de frunte

între neoplaziile feminine (al II-lea cancer ca incidență după cel mamar).

Cancerul de col uterin este ideal pentru screening deoarece prezintă o fază lungă de

evoluție preclinică, în cursul căreia leziunile precanceroase și canceroase precoce pot fi

ușor diagnosticate printr-un simplu test (testul Papanicolau). Cancerele cervico-uterine

pot fi depistate prin examen clinic, colposcopie și examen citologic (cito-vaginal).

Evoluția naturală a cancerului cervico-uterin cu stadiile sale precursoare (displazie,

carcinom in situ) precum și accesul anatomic facil al colului uterin pentru examenele

repetate sunt circumstanțe favorabile pentru o depistare precoce. Testul cito-vaginal

Papanicolau reprezintă un model de cost-eficiență, ușurință de aplicare și eficiență. La

toate populațiile studiate introducerea frotiului cito-vaginal a determinat o reducere

ONCOLOGIE GENERALĂ

145

semnificativă a incidenței cancerului invaziv de col uterin ca și o deplasare a patologiei

diagnosticate spre stadiile precoce.

Succesul citologiei cito-vaginale s-a transpus în scăderea incidenței cancerului de

col uterin, dar și-a deschis o serie de controverse cu privire la aplicarea acestei metode.

Odată cu reducerea pronunțată a incidenței carcinomului cervical, mai mulți pacienți

au fost depistați și costurile au crescut pentru fiecare caz de cancer de col adevărat

diagnosticat. De asemenea, au fost stabilite și mijloacele de creștere a eficienței

programelor de depistare în general prin:

– existența unui sistem de raportare a datelor;

– creșterea numărului populației investigate;

– aspectele tehnice de efectuare a testului;

– optimizarea frecvenței de efectuare; în general se acceptă recomandarea ca testul

Pap să fie efectuat mai puțin frecvent după 2 teste anuale consecutive normale.

Recomandările „Americane College of Obstetricians and Gynecologists” sunt:

fiecare din femeile cu vârsta peste 18 ani, care sunt active sexual trebuie supusă

controalelor de depistare.

Dacă o femeie prezintă 3 controale anuale prin frotiu cito-vaginal normale poate fi

examinată ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu sunt date actuale care să

demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. În schimb, femeile ce prezintă un istoric

de displazie de col uterin trebuie examinate cel puțin o dată pe an.

Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au demonstrat că ratele de

mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt cu peste 90% mai reduse la paciente cu

screening față de cele fără screening.

Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin

rămâne aceea legată de atragerea unui număr cât mai mare de femei în acțiunea de

screening, mai cu seamă din categoria celor cu factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale

În multe țări europene occidentale, cancerele colorectale reprezintă cea de-a doua

cauză de deces prin neoplazii.

Absența unor semne cardinale conduce frecvent la diagnosticul bolilor în faze

avansate.

Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colorectale:

♦ persoanele cu istoric personal și/sau familial sau cancer colorectal;

♦ pacienții cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate), care în absența tratamen-

tului chirurgical profilactic prezintă un risc foarte crescut de cancer;

♦ pacienții cu colită ulcerativă;

♦ cei cu polipi adenomatoși și viloși; polipii viloși se pot transforma malign în 1/3 din

cazuri.

Distribuția topografică tumorală este utilă în acțiunea de screening a cancerelor

colorectale:

-75% din cancerele colonului sunt situate deasupra unghiului splenic;

-60% deasupra joncțiunii recto-sigmoidiene și accesibile sigmoidoscopului;

-30% din tumori sunt accesibile tușeului rectal.

Mijloacele de depistare a cancerelor colorectale sunt:

-căutarea unei hemoragii oculte ce poate fi realizată prin testul cu guaiac. Testul

hemocult cu guaiac este mai ieftin, dar este asociat cu numeroase rezultate fals pozitive și

negative. Aproape toți polipii de colon și peste 50% din toate cancerele colorectale nu pot

fi detectate căci nu sângerează.

146

ONCOLOGIE GENERALĂ

Noile teste (Hemmocult-sensa și testele imunochimice pentru hemoglobină Heme-

select), par să aibă o mai bună sensibilitate față de vechile teste, fără să fie în dauna

specificității.

a. Recomandările de screening pentru cei cu risc scăzut de cancer de colon

Societatea Americană de Cancer recomandă ca persoanele asimptomatice să aibă

un examen rectal anual cu începere de la 40 de ani; de la 50 de ani se introduce un test

hemocult anual și sigmoidoscopia la fiecare 3-5 ani.

Un studiu sugerează că sigmoidoscopia poate reduce mortalitatea prin cancer de rect

și colon distal, iar examinarea odată la fiecare 10 ani poate fi aproape la fel de eficace ca

examenele mai frecvente.

b. Recomandările de screening pentru cei cu risc crescut de cancer de colon

Nu există recomandări pentru cei cu risc crescut dar este rezonabil a se începe

screening-ul membrilor familiilor pacienților cu polipoză familială, prin sigmoidoscopie

flexibilă anuală între 10-12 ani.

Cei cu una sau mai multe rude de gradul I (părinți, frați) ce dezvoltă cancer colorec-

tal la vârste de 55 de ani, trebuie să aibă un test hemocult fecal anual și o colonoscopie

sau o irigoscopie (clismă baritată) cu dublu contrast la fiecare 5 ani, cu începere de la 35-

40 de ani. Membrii familiilor cu polipoză ereditară nefamilială necesită examinări colono-

scopice mai frecvente.

Membrii familiilor cu istoric de cancere colorectale ereditare nepolipozice

(HNPCC) trebuie să aibă un test hemocult anual și o examinare colonoscopică completă

la fiecare 2 ani, cu începere de la 24 de ani, sau de la o vârstă cu 5 ani mai devreme decât

vârsta persoanei cea mai recent diagnosticată cu cancer familial. Colonoscopia trebuie

efectuată anual după vârsta de 38 de ani. Sigmoidoscopia de screening (cea flexibilă

preferabilă celei rigide) este recomandată de numeroși experți la populația de peste 50 de

ani. Reduceri cu peste 30% a mortalității prin cancere de colon, la persoanele urmărite

prin sigmoidoscopie periodică la intervale de peste 10 ani, a fost sugerată de unele studii.

Dozarea ACE, deși produs de unele cancere colorectale, nu poate fi utilizată ca test

de screening pentru această boală. Până în prezent nu există markeri biologici pentru

aceast cancer. Se impune necesitatea unor metode mai bune pentru cei cu risc crescut și

ceilalți. Analiza ADN din materiile fecale pentru depistarea mutațiilor oncogenei k-ras și

altor anomalii genetice pot fi utilizate în viitor pentru detecția precoce a cancerelor

colorectale.

Strategia de screening ideală pentru grupurile populaționale mari trebuie definită în

viitor.

Depistarea precoce a altor cancere

A. Cancerul de plămân

La un mare fumător (peste un pachet/an) de la vârste peste 45 de ani, este rațională

efectuarea unei radiografii toracice anuale. Cu toate acestea nu există date ferme care să

susțină că o asemenea conduită ar putea determina o reducere a mortalității prin cancere

pulmonare.

B. Cancerul de prostată

Cancerul de prostată este una din principalele cauze de deces la sexul masculin și

incidența sa este în continuă creștere.

ONCOLOGIE GENERALĂ

147

Depistarea precoce a cancerului de prostată se poate face prin: tușeul rectal anual,

ultrasonografia rectală și determinarea PSA (valori normale sub 4ng/ml). Eficacitatea

acestor mijloace de screening este însă departe de a fi clar definită.

Aproximativ 20% din bărbații cu cancer de prostată pot fi diagnosticați prin

examinarea rectală singură, 45% vor prezenta tușeu rectal normal dar cu creșterea

valorilor PSA și aproximativ 37% vor avea anomalii ale ambelor teste.

Valorile predictive pozitive ale PSA peste 4ng/ml sunt constatate la 35%, în timp ce

valorile predictive pozitive ale PSA de peste 4ng/ml împreună cu examinarea rectală

pozitivă se întâlnesc la 50% din cazuri.

Pentru bărbații de rasă albă, cu istoric negativ de cancer de prostată, depistarea

precoce va începe de la vârsta de 50 de ani. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum

negrii americani sau cei cu o rudă de gradul I cu cancer de prostată, vârsta de începere a

supravegherii este de 40 de ani cu examinări anuale.

Programele actuale de screening depistează numeroase cancere asimptomatice, dar

dacă screening-ul de prostată determină scăderea mortalității prin cancer de prostată

rămâne o întrebare care nu și-a primit încă răspunsul.

Acesta va fi adus probabil de cele două studii mari, prospective, randomizate aflate

în curs de desfășurare.

C. Melanomul malign

În unele țări vestice melanomul malign prezintă o rată crescută de incidență mai ales

la sexul feminin. În ultimii ani s-au înmulțit cunoștințele despre aspectele melanoamelor

precoce și ale leziunilor precursoare ce pot fi folosite în depistarea precoce.

Deși nu există studii randomizate pentru melanoame, detecția precoce a

melanomului prezintă un impact favorabil asupra mortalității acestei boli.

Biologia melanomului malign determină existența unei perioade lungi preclinice (în

special în melanoamele superficiale, ce reprezintă 70% din totalitatea melanoamelor

cutanate maligne) și modificări ce pot fi ușor recunoscute clinic de către un clinician

antrenat. Aceste caracteristici, ca și prognosticul bun după excizia chirurgicală, sunt

argumente puternice în favoarea acțiunii de depistare precoce și în melanoamele maligne.

În prezența leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficientă pentru

depistarea leziunilor. Tabelul 11.5 prezintă principalele caracteristici ale leziunilor

cutanate maligne în contrast cu cele nemaligne.

D. Cancerul gastric

Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizată în țările Europei vestice

pentru că acesta nu este frecvent.

Screening-ul de masă este utilizat în Japonia la persoanele cu risc crescut. Aceste

programe speciale includ studii radiologice foarte minuțioase și endoscopice.

În Japonia, studiile fibroscopice rapide cu camere video gastrice au dovedit un

beneficiu în depistarea neoplaziei gastrice în stadii curabile.

E. Cancerele de tiroidă

La cei cu istoric de iradiere a capului și gâtului în copilărie trebuie întreprinse

controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomandă scintigrafia tiroidiană.

148

ONCOLOGIE GENERALĂ

F. Cancerele hepatice

La cei cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroză, status de purtător de virus hepatitic

tip B) se recomandă o supraveghere periodică a valorilor AFP.

H. Cancerul testicular

Examinarea fizică − la cei de vârstă medie (25-35 de ani) scrotul trebuie examinat

pentru formațiuni tumorale. Autoexaminarea este simplă și ușor de învățat. Raritatea bolii

pune în discuție valoarea altor proceduri mai agresive în practica clinică (precum biopsia

testiculară).

Melanom

peste 1 cm cu creștere în dimensiuni

variabilă, aspect de frunză de toamnă

dură, supradenivelată, sângerândă,

descuamată

neregulat

Leziuni benigne

sub 1 cm cu dimensiuni stabile

cafenie, palidă cu înaintarea în

vârstă

netedă, aspect moale cu

vârsta

rotundă, ovală

limita netă, halou alb

absente

pe întreg corpul, mai ales pe

suprafețele expuse la lumina solară

exces de expunere la soare în

pielea de tinerețe și istoric familial de

leziuni și imagini simetrice

toți muncitorii

Mărime:

Culoare:

Suprafața:

(palpabilă)

Contur:

Pieleaprelungiri pigmentare și

înconjurătoare: aspect eritematos

Senzație

subiectivă:

Localizare:

Precursori:

prurit, apăsare

torace posterior, scalp

nevi displazici, nevi congenitali, nevi

păroși giganți, leziuni actinice,

aspect de predispoziție la „ars de soare”

muncitori în încăperi

Ocupație:

Tabel 11.5. Caracteristicile melanomului malign și leziunilor cutanate benigne

Concluzii

Depistarea precoce nu poate fi aplicată tuturor subiecților indiferent de cancer și

vârstă. Aceasta ar trebui precedată de un studiu de morbiditate în funcție de vârstă și sex

pentru a permite un randament mai crescut.

Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populațiile cu risc

crescut, vârstele cele mai expuse, localizările tumorale cele mai frecvente și cancerele

cele mai accesibile la examenele de depistare simple și puțin costisitoare.

Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care există și mijloacele terapeutice

mai eficace și o creștere a supraviețuirii. Este necesar ca acțiunile de depistare și de

prevenție să nu fie izolate de medicul de medicină generală. Acesta poate face educație și

realiza acte de detecție și de prevenție adaptată situației pacienților săi.

Deasupra tuturor, medicii trebuie să-și ajute pacienții să înțeleagă importanța

depistării precoce și să contribuie prin educație sanitară la acțiunile de prevenție primară.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie selectivă

149

1. Daly N.- Schweitzer- Cancérologie clinique, Masson, Paris, 1998.

2. Love R.R.- Screening and early detection in: International Union Against Cancer –

Manual of Clinical Oncology – 5th edition, Springer – Verlag, Berlin 1991:77-89.

3. MacDonald JC, Haller DG, Mayer RJ. – Manual of oncologic therapeutics, 3th edition,

J.B. Lippincott Company, Philadelphia 1995.

4. Sloan D.A.- Screening and early detection-UICC- Manual of Clinical Oncology, 7th

edition, edited by Pollock RE, Wiley-Liss, Inc.,1999:181-199.

150

PRINCIPIILE STADIALIZĂRII TUMORILOR MALIGNE

CAPITOLUL 12

PRINCIPIILE STADIALIZĂRII TUMORILOR MALIGNE

Cancerul este un grup heterogen de boli caracterizate prin: proliferare necontrolată,

variabilitate genetică, invazie și metastazare. Cancerele diferă nu numai unul de altul dar

și de la individ la individ. Din aceste motive sunt necesare sisteme de clasificare care să

identifice grupuri de cazuri care să manifeste similitudini în comportamentul clinic și

terapeutic. În general, pe măsură ce extensia anatomică a neoplaziei crește, prognosticul

devine nefavorabil, opțiunile terapeutice devin din ce în ce mai limitate și șansele de

vindecare diminuă. De aceea, un sistem de clasificare bazat pe extensia anatomică a bolii

este util pentru a crea grupe cu similitudini clinice.

Definiție, concept

Stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne.

Printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului și indicațiilor terapeutice

în oncologie, cele ce privesc tumora (sediu, dimensiuni, rapoartele anatomice, prezența

adenopatiilor sau metastazelor) sunt în general exprimate sub forma unei categorii

stadiale. Aceasta permite includerea pacientului într-un grup cu indicații terapeutice și

prognostic similare, facilitează schimbul de informații prin stabilirea unui limbaj propriu

și contribuie la cercetarea și progresul terapeutic. Deci, un sistem bun de stadializare

trebuie să fie: valid, reproductibil, practic și universal.

Pentru a răspunde la aceste obiective, codul (categoria stadială) trebuie să fie

universal, iar metodele de investigare propuse pentru inventar trebuie să fie universal

acceptabile, accesibile și simplu de efectuat. Clasele definite prin acest cod trebuie să fie,

de asemenea, cât mai precise și să reflecte un prognostic gradual.

Clasificarea cancerelor prezintă o dificultate particulară din cauza numărului mare

de sedii anatomice și țesuturi afectate de neoplazie dar și variabilității genetice crescute

asociate cu aceasta.

Codurile utilizate în cancer se referă la noțiunea de stadiu. Acesta presupune că

progresia tumorală se face în aceeași ordine (invazie locală, invazie limfatică, metasta-

zare). Experiența demonstrează că un asemenea raționament este adesea fals în practică

deoarece de cele mai multe ori cancerul poate debuta în forma diseminată.

Cu toate acestea, clasificarea stadială rămâne larg utilizată mai ales pentru tumorile

solide (sân, ovar, uter), deși din ce în ce mai frecvent apare necesitatea ameliorării clasi-

ficării stadiale prin adăugarea unor elemente de biologie tumorală.

Istoricul sistemului de clasificare TNM

Sistemul de stadializare TNM a tumorilor maligne este un sistem de clasificare a

cancerelor bazat pe extensia anatomică, ce satisface criteriile menționate anterior.

Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de

Pierre Denoix (Franța) între anii 1943-1952, pentru ca în 1950 Uniunea Internațională

Contra Cancerului (UICC) să-l adopte în definirea generală a extensiei locale a tumorilor

maligne. În 1950, la întâlnirea UICC cu Comisia Internațională a Stadializării în Cancer

s-a stabilit o tehnică generală de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se reperele

furnizate de tumora primară (T), adenopatie (N) și metastază (M) − sistemul TNM.

În 1958 când au apărut primele stadializări pentru sân și laringe sistemul de

clasificare TNM a devenit aplicabil pentru toate localizările.

ONCOLOGIE GENERALĂ

151

În viitor se susține dezvoltarea acestui sistem, deoarece este singura cale prin care

oncologii vor putea folosi un limbaj comun în compararea materialului clinic și evaluarea

rezultatelor tratamentului.

Principii de stadializare în sistemul TNM

Utilitatea clasificării tumorilor în diverse grupe a pornit de la observația practică a

supraviețuirii mai crescute în cazul bolii localizate, față de cazurile cu boala extinsă.

Stabilirea stadiului bolii este necesară atât pentru definirea ratei de creștere și

extensie tumorală cât și pentru tipul tumoral și relația gazdă – tumoră.

Utilitatea sistemului TNM se concretizează în următoarele obiective:

– ajută clinicianul la stabilirea tratamentului;

– indică prognosticul;

– ajută la evaluarea rezultatelor postterapeutice;

– ajută la schimbul de informații între diferite centre medicale;

– ajută la dezvoltarea cercetării în cancer.

În clasificarea TNM intervin mai mulți factori printre care:

– sediul anatomic, extensia clinică, tipul histologic;

– durata simptomelor sau semnelor;

– sexul, vârsta pacientului;

– gradul de diferențiere.

Clasificarea TNM se bazează pe localizarea clinică și examenul histologic. După

clasificare, principala preocupare a clinicianului este stabilirea prognosticului și a celei

mai eficace metode de tratament.

Regulile generale ale sistemului TNM

Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli ce au fost modificate pentru aplicarea

la nivelul unor localizări tumorale primare determinând 3 componente:

• T − extensia tumorii primare;

• N − absența sau prezența extensiei bolii la ganglionii limfatici regionali;

• M − absența sau prezența metastazelor la distanță.

Prin adăugarea unui indice de la 1 la 4 fiecărei componente, se indică extensia bolii

(exemplu T0, T1, T2, T3, T4; N0, N1, N2, N3; M0, M1).

Regulile generale care se aplică tuturor localizărilor sunt următoarele:

1. Toate cazurile trebuie să prezinte confirmare histologică;

2. Pentru fiecare localizare sunt 2 clasificări: clinică și histologică:

a. stadializarea clinică (pretratament) numită și cTNM se bazează pe examenul

clinic, imagistic, endoscopie, biopsie, explorare chirurgicală etc.

b. stadializarea anatomo-patologică (postchirurgical) notată pTNM se bazează

pe examinarea anatomo-patologică. Evaluarea se face din punct de vedere al

tumorii (pT) prin rezecția sau biopsia tumorii, a ganglionilor regionali (pN)

și a metastazelor la distanță (pM).

3. După evaluarea TNM se stabilește stadiul bolii care rămâne neschimbat de acum

înainte. Stadiul clinic este important în selectarea și evaluarea terapiei iar cel patologic

este folosit ca factor prognostic.

4. Dacă există dubii în stabilirea corectă a TNM, este ales stadiul mai puțin avansat.

5. În cazul tumorilor multiple simultane în același organ se va lua în considerare

tumora cea mai mare iar numărul tumorilor este indicat în paranteze [ex. T2(m) sau T(5)].

152

PRINCIPIILE STADIALIZĂRII TUMORILOR MALIGNE

În tumorile bilaterale în organe pereche (ovar, trompe uterine, tiroidă, ficat) fiecare

tumoră trebuie clasificată independent. În tumori multiplicitatea este un criteriu de

clasificare T.

6. Categoriile T, N, M și stadiile pot fi extinse în scop clinic și de cercetare în

subgrupe sau substadii.

Regiuni anatomice și localizări

Localizările din clasificări sunt codificate numeric conform „Clasificării

Internaționale a Bolilor Oncologice” (ICD – 0, a doua ediție, OMS, Geneva, 1990).

Fiecare localizare cuprinde următoarele precizări:

– reguli de clasificare în vederea evaluării T, N, M;

– localizările și subtipurile;

– definirea ganglionilor regionali;

– clasificarea TNM;

– clasificarea pTNM;

– grading-ul histologic;

– stadializarea;

– rezumatul pe localizări și sedii.

De fapt sunt două clasificări TNM, descrise pentru fiecare localizare neoplazică:

clasificarea clinică (cTNM) și clasificarea patologică (pTNM).

Clasificarea clinică TNM

Aceasta se bazează pe datele obținute în urma examenului clinic: examinarea fizică,

imagistică, endoscopie, biopsie, explorare chirurgicală și alte determinări preterapeutice

relevante pentru fiecare sediu.

Această clasificare este utilizată pentru decizia inițială și are un important rol

prognostic. cTNM se aplică fiecărui caz cu cancer și reprezintă cel mai important etalon

de comparație dintre rezultatele diferitelor strategii terapeutice atât pentru cazurile care

necesită chirurgie cât și pentru cele care nu necesită.

Sunt folosite următoarele notații:

T – tumora primară

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată;

T0 – nu există dovada tumorii primare;

Tis – carcinom in situ;

T1, T2, T3, T4 – creșterea și invazia tumorii primare.

N – ganglionii regionali

Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați;

N0 – nu există metastaze ganglionare regionale;

N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade.

Notă: extensia directă a tumorii primare în ganglionii regionali nu este considerată

metastază limfatică ganglionară. Metastaza în oricare alt ganglion cu excepția celor

regionali se consideră metastază la distanță.

M – metastaza la distanță

Mx – metastazele nu pot fi evaluate;

M0 – nu există metastaze;

M1 – metastaze la distanță.

Categoriile M1 pot fi adnotate după cum urmează:

ONCOLOGIE GENERALĂ

Pulmonar

Osos

Hepatic

Cerebral

Ganglioni limfatici

Altele

PUL

OSS

HEP

BRA

LYM

Măduva osoasă

Pleura

Peritoneu

Suprarenale

Piele

MAR

PLE

PER

ADR

SKI

153

Pentru localizările cu mare specificitate există subcategorii în stadializare (ex. T1a,

T1b etc.).

Clasificarea anatomopatologică – pTNM

Aceasta folosește datele obținute înaintea tratamentului, suplimentate sau modificate

de datele obținute după explorarea chirurgicală și după examinarea patologică.

Clasificarea pTNM nu înlocuiește clasificarea cTNM în cazurile operate;

clasificarea TNM preoperatorie rămâne neschimbată și pTNM este înregistrată separat.

pTNM este utilizată ca ghid de decizie pentru tratamentul postoperator și furnizează

detalii prognostice suplimentare.

Se folosesc următoarele notații:

pT – tumora primară;

pTx – tumora nu poate fi evaluată histologic;

pT0 – nu există dovezi histologice ale tumorii;

pTis – carcinom în situ;

pT1, pT2, pT3, pT4 – creșterea și invazia tumorii primare documentată histologic.

pN – ganglionii regionali

pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați histologic;

pN0 – nu există metastaze ganglionare regionale din punct de vedere histologic;

pN1, pN2, pN3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade din punct de

vedere histologic.

Notă: extensia directă a tumorii primare la ganglionii regionali nu este clasificată ca

metastază limfatică ganglionară.

Dacă nodulul tumoral este mai mare de 3mm în țesutul conjunctiv al ganglionului

de drenaj, fără a avea dovezi histologice, atunci este clasificat drept ganglion regional în

categoria pN. Dacă nodulul tumoral este mai mare de 3mm este clasificat în categoria pT.

Dimensiunile sunt un criteriu de clasificare pN; de exemplu, în cancerul de sân

măsurătoarea se face după extensia metastazei și nu după mărimea ganglionului.

pM – metastaza la distanță

pMx – metastazele nu pot fi evaluate histologic;

pM0 – nu există metastaze histologic;

pM1 – metastaze la distanță certificate microscopic.

Pentru localizările cu mare specificitate există subcategorii de stadializare (exemplu:

pT1a, pT1b sau pN1a, pN2b, etc.).

Gradingul histologic − G

În majoritatea tumorilor primare pot fi observate următoarele grade:

Gx-gradul de diferențiere nu poate fi evaluat;

G1-bine diferențiat;

G2-moderat diferențiat;

154

PRINCIPIILE STADIALIZĂRII TUMORILOR MALIGNE

G3-slab diferențiat;

G4-nediferențiat.

Notă: gradele 3 și 4 pot fi reunite, în anumite circumstanțe în G3-4 − slab diferențiat

sau nediferențiat.

Simboluri adiționale

Adăugarea unor simboluri adiționale nu afectează stadializarea în sine, indicând

doar o analiză separată a cazului, după cum urmează:

„y” – dacă clasificarea se face în timpul sau după o terapie inițială multimodală;

„r” – recidivă tumorală, după un interval liber de boală;

„a” – stadializare făcută după autopsie;

„m”– prezența unor tumori multiple în același organ.

Simboluri opționale

L – invazia limfatică

Lx – invazia limfatică nu poate fi evaluată;

L0 – nu există invazie limfatică;

L1 – invazie limfatică microscopică;

L2 – invazia macroscopică.

V – invazia venoasă

Vx – invazia venoasă nu poate fi evaluată;

V0 – nu există invazie venoasă;

V1 – invazia venoasă microscopică;

V2 – invazia venoasă macroscopică.

Notă: invazia tumorală a pereților venelor este clasificată ca V2.

Factorul C

Factorul C sau „factorul de certitudine” reflectă validitatea clasificării în raport cu

metodele de diagnostic folosite și este opțional.

♦C1 − dovezi din metode standard (palpare, percuție, inspecție, radiografie standard,

endoscopie);

♦C2 − dovezi obținute prin metode speciale (CT, US, limfografie, angiografie, scintigra-

fie, biopsie, citologie);

♦C3 − dovezi provenite în urma unui act chirurgical, biopsie, citologie;

♦C4 − dovezi ale extensiei bolii în urma unei chirurgii radicale și a examenului patologic;

♦C5 − dovezi de la autopsie.

Acestea pot fi aplicate la clasificarea pTNM și cTNM.

Clasificarea cTNM este echivalentă cu C1, C2, C3 iar pTNM cu C4.

Clasificarea tumorilor reziduale

Clasificările TNM și pTNM nu iau în considerare și tratamentul, motiv pentru care

s-a suplimentat clasificarea cu simbolul „R”.

Simbolul R reflectă status-ul post-tratament și eficacitatea terapiei, reprezentând un

factor prognostic important.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Categoriile ”R” sunt:

Rx- prezența reziduului tumoral nu poate fi pusă în evidență;

R0- nu există reziduu tumoral;

R1- reziduu tumoral microscopic;

R2- reziduu tumoral macroscopic.

Stadializarea pe grupe

155

Prin această clasificare se face o descriere a extensiei bolii cât mai precisă. Din cele

4 categorii T, 3 categorii N și 2 categorii M rezultă 24 de combinații care sunt sintetizate

în cadrul stadiilor TNM.

Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distanță ca

stadiul IV (cu excepția carcinomului papilar și folicular de tiroidă), astfel încât și ratele de

supraviețuire de la stadiul 0 până la stadiul IV diferă semnificativ.

Dacă metastaza la distanță are exprimare microscopică, atunci clasificarea va fi

anatomo-patologică (pM1), indiferent de exprimarea clinică.

Rezumatul clasificării

La sfârșitul fiecărei clasificări, pentru o mai ușoară înțelegere, există un rezumat cu

punctele esențiale ale clasificării pentru fiecare localizare în parte.

Alte clasificări corespondente

Încă din 1985 OMS s-a implicat într-un program de stabilire a criteriilor pentru

diagnosticul patologic al tumorilor și astfel a rezultat Clasificarea Histologică Interna-

țională a Tumorilor ce conține definirea tipurilor tumorale și nomenclatura propusă.

Clasificarea Internațională a Bolilor Oncologice OMS (ICD-O) este un sistem de

codificare topografică și morfologică a tumorilor, acesta fiind identic cu capitolul de boli

neoplazice din Nomenclatorul Sistematizat al Medicinei (SNOMED).

Se recomandă să se folosească Clasificarea Histologică Internațională a Tumorilor

în domeniul cercetării și facilitării cooperării între oncologi, iar ICD-O pentru bazele de

date.

Această clasificare este perfectibilă. În cursul anilor pot surveni modificări în

funcție de evoluția cunoștințelor și îmbunătățirea aprecierii prognostice (ex. cancerul de

testicul, mamar, pulmonar etc).

Deși sistemul TNM este simplu și reproductibil, detaliile variază de la o localizare

la alta și nu se recomandă ca oncologii să rețină toate informațiile în memorie. De fapt,

memorarea nu reprezintă caracteristica profesională esențială a oncologului; există bro-

șuri cu stadializarea TNM de felul „livre de poche” ce pot fi purtate zilnic și consultate la

nevoie. Desigur însă că odată cu practica clinică, anumite stadializări (ex. cTNM pentru

cancerele mamare, bronho-pulmonare etc.) devin foarte uzitate și involuntar memorizate.

În paralel cu clasificarea TNM circulă și alte sisteme de clasificare.

Astfel, mai vechile clasificări Dukes (în cancerele colo-rectale) și Clark (în mela-

noamele maligne) sunt utilizate și în prezent în clinică.

• Clasificarea Dukes:

– Dukes A – invazia mucoasei, submucoasei și muscularis propria fără

subseroasă;

– Dukes B – invazia subseroasei, seroasei și a organelor învecinate;

156

PRINCIPIILE STADIALIZĂRII TUMORILOR MALIGNE

– Dukes C – extensia la ganglionii limfatici loco-regionali.

• Clasificarea Dukes modificată Astler Coller:

– stadiu A limitat la mucoasă;

– stadiu B1 invazia muscularis mucosae, submucoasă și musculara propria dar

fără subseroasă;

– stadiul B2 invazia subseroasei, seroasei și a organelor învecinate;

– stadiul C1 invazia din stadiul B1, plus ganglionii limfatici invadați;

– stadiul C2 cuprinde stadiul B2 plus ganglionii limfatici invadați;

– stadiul D reprezintă boala diseminată la distanță.

Pentru melanoamele maligne se folosește și clasificarea Clark, pe 5 nivele:

– nivelul I – invazia cuprinde epidermul dar fără penetrarea membranei bazale (in

situ);

– nivelul II – invazia este dincolo de membrana bazală, în dermul papilar;

– nivelul III – invazia este la joncțiunea dintre dermul papilar și dermul reticular;

– nivelul IV – invazia depășește dermul reticular;

– nivelul V – leziunea invadează grăsimea subcutanată.

În limfoamele maligne, clasificarea Ann Arbor din1971 rămâne de utilitate în boala

Hodgkin și limfoamele non-hodgkiniene. Alte clasificări sunt utilizate în hemato-

oncologie pentru mielomul multiplu, leucemiile acute mieloide (clasificarea LAM) și

limfoide (clasificarea LAL), sindromul mielodisplazic etc.

Clasificarea Ann-Arbor din 1971 a fost modificată în 1989 la Conferința de la

Cotswold și este cea care se folosește în prezent.

– Stadiul I – afectarea unei singure regiuni ganglionare limfatice sau a unei singure

structuri limfoide (splină, timus, inelul Waldeyer) sau a unei singure regiuni

extralimfatice (I E).

– Stadiul II – afectarea a două sau mai multe regiuni limfatice ganglionare de

aceeași parte a diafragmului (invazia ganglionilor hilari bilateral constituie stadiul II);

localizarea într-un organ extraganglionar și afectarea unei regiuni ganglionare de aceeași

parte a diafragmului (II E).

– Stadiul III – afectarea ganglionilor limfatici de ambele părți ale diafragmului, cu

implicarea splinei sau localizarea prin contiguitate a unui organ extranodal (III E sau

ambele III SE).

– III 1 cu sau fără afectarea ganglionilor splenici, celiaci sau portali;

– III 2 cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau mezenterici.

– Stadiul IV – leziuni diseminate în unul sau mai multe organe extralimfatice sau

țesuturi cu sau fără implicare ganglionară.

La fiecare din categoriile stadiale de mai sus se pot adăuga:

– A – fără alte simptome;

– B – cu febră peste 38oC, transpirații nocturne, scădere ponderală cu > 10% în

ultimele 6 luni.

Deși UICC a făcut eforturi pentru a obține un consens internațional pentru toate

clasificările elaborate, totuși în localizările cancerelor genitale feminine (col uterin, corp

uterin, vagin și vulvă), Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO) și-a

păstrat propria clasificare, în care se ține seama numai de tumoră. Din acest motiv UICC

a încercat să-și adapteze propriul sistem la cel propus de FIGO, publicând ambele

clasificări.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Rolul și semnificația stadializării TNM

157

Stadializarea TNM joacă un rol important în studiile de eficacitate a metodelor

terapeutice oncologice, în evaluarea eficacității programelor de combatere a cancerului ca

și în studiile epidemiologice și de istorie naturală.

Studiile eficacității strategiilor terapeutice

Stadializarea servește ca bază de stratificare a pacienților recrutați în studiile clinice

randomizate. Aceasta permite compararea rezultatelor terapeutice ale diferitelor proto-

coale și asigură echilibrul factorilor prognostici în fiecare subgrup de pacienți în studiu.

Înregistrarea de rutină a stadiilor de boală în centrele de tratament a cancerelor

permite și aprecierea numărului de pacienți eligibili într-un studiu.

Multe din datele despre cancer sunt extrase din studiile retrospective, din

observațiile diferitelor centre oncologice sau din comunicări individuale. Capacitatea de a

avea un control al fiecărui stadiu reduce problemele de variabilitate individuală a bolii.

Raportarea rezultatelor în funcție de stadiu determină date foarte clare despre subgru-

purile de pacienți ce au urmat anumite tipuri de tratament. Permite cercetării clinice să

obțină noi informații prin observația clinică sistematică a grupelor similare de pacienți.

Utilizarea universală a aceluiași sistem este necesară pentru a elimina tendințele

separatiste și potențial ireconciliabile între școlile de oncologie în ceea ce privește

conduita în îngrijirea cancerului. Permite deci integrarea informațiilor din surse diferite

despre pacienți similari.

Studiile epidemiologice în cancer și registrele de cancer necesită date foarte precise

de incidență, mortalitate și supraviețuire raportate în funcție de stadiile bolii maligne.

Sistemul de stadializare TNM permite aprecierea corectă a bolnavilor în contextul unor

subgrupe specifice de boală.

Stadializarea contribuie la studiile de istorie naturală a unei neoplazii, la identifi-

carea factorilor ce contribuie la prezentarea tardivă la medic în stadiile avansate de boală.

Rolul stadializării în practica clinică

În practică, stadializarea implică trei momente separate: evaluarea, clasificarea și

înregistrarea datelor despre extensia anatomică a neoplaziei. Evaluarea implică colec-

tarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic, investigațiile

endoscopice și/sau imagistice și a datelor de evaluare histologică. Clasificarea impune

analiza informațiilor și, eventual, reconcilierea unor date conflictuale.

Înregistrarea datelor trebuie să țină cont de regulile TNM, ceea ce încurajează un

abord multimodal și disciplinat al evaluării pacienților.

Stadializarea se dovedește un instrument de decizie terapeutică, deși nu este

singurul ! Stadializarea influențează diferitele aspecte ale deciziei terapeutice. Stadiul

unui cancer determină intenția terapeutică curativă sau paliativă a tratamentului; unul din

marile beneficii ale stadializării este acela că exclude expunerea inutilă a pacienților la o

morbiditate terapeutică determinată de agresivitatea unor acte terapeutice ce nu oferă

șanse reale de vindecare.

În al doilea rând, stadializarea clinică este un element de decizie în alegerea unui

tratament primar la pacienții cu cancere potențial curabile. Astfel, clasificările T și N

reflectă, de multe ori limitele de rezecabilitate chirurgicală. Similar, pentru numeroase

cazuri operate stadializarea pTNM furnizează informații necesare despre valoarea unor

tratamente adjuvante (radio-chimioterapie).

Procesul de stadializare prin el însuși este un element de decizie terapeutică. Acesta

promovează o modalitate de abord rațională și sistematizată de evaluare a pacienților cu

158

PRINCIPIILE STADIALIZĂRII TUMORILOR MALIGNE

cancer, încurajând clinicianul să facă un raționament despre extensia bolii înainte de

tratament. Reprezintă un mijloc de a rezuma status-ul pacienților, ceea ce facilitează

abordul multidisciplinar.

Stadiul bolii este un important factor prognostic în aproape fiecare tip de cancer.

Rolul stadializării în comunicarea rapidă a informațiilor

Stadiul bolii se dovedește a fi un limbaj de comunicare între doctorii de pretutin-

deni. În practica zilnică, medicii utilizează un limbaj de comunicare unul cu altul și cu

pacienții. Studiul bolii poate deveni un limbaj de învățare în educația medicală continuă.

Articolele din revistele de specialitate, cărțile, raportările de caz, standardele terapeutice

folosesc limbajul stadializării TNM pentru a rezuma recomandările și indicațiile terape-

utice. Stadializarea este deci utilizată pentru a crea, integra și disemina cunoștințele ce

ghidează practica oncologică. Din acest motiv, informația trebuie să fie corectă și exactă.

Astfel, trebuie întreprinse eforturi pentru a asigura utilizarea uniformă a sistemului TNM.

Rolul stadializării în controlul programelor de cancer

În cadrul programelor naționale de cancer ce prevăd: prevenția, depistarea precoce,

tratamentul activ și terapiile de susținere, alocarea fondurilor pentru combaterea cance-

rului la nivelul unei societăți având în vedere programe de asistență sanitară de depistare

sau tratament adresate stadiilor precoce sau avansate de boală malignă. O analiză

economică necesită deci o evaluare prealabilă, în termenii localizării și stadiului tipurilor

de cancer cu care este confruntată societatea, pe baza cărora se face analiza costurilor

financiare. Așadar, pentru fiecare pacient în parte, informația despre stadiu este esențială.

Sistemul de stadializare TNM permite deci proiectarea resurselor destinate

cancerului alături de evaluarea și ameliorarea programelor de control ale cancerului.

Concluzii

Stadializarea cancerului joacă un rol esențial în practica oncologică.

În ciuda deficiențelor inerente, sistemul TNM este un sistem complex ce realizează

o legătură esențială între cercetarea științifică și practica medicală și oferă o contribuție

majoră la stadializarea bolii neoplazice.

Oncologii, odată diagnosticul de cancer stabilit, trebuie să înregistreze cu precizie

stadiul neoplaziei în sistemul TNM. Instituțiile spitalicești ce îngrijesc pacienții cu cancer

trebuie să se asigure că stadializarea este înregistrată cu acuratețe în rutina zilnică și

trebuie să raporteze rezultatele în funcție de acest sistem. Procesul de învățământ

oncologic trebuie să asigure însușirea corectă a sistemului TNM ca un standard de

practică curentă la medicii rezidenți.

Bibliografie selectivă

1. Sobin LH, Wittekind C.H.(ed)- International Union Against Cancer (UICC)- TNM

Cassification of Malignant Tumors. 5th edition, John Willey & Son, New York, 1997.

2. Daly N.- Schweitzer- Cancérologie clinique, Masson, Paris, 1998.

3. Larra F.- Manuel de Cancérologie, Edit. Doin, Paris, 1989.

4. Mackillop W.J., Dixon P., Gospodarowicz M.K. O’ Sullivan B.- The role of cancer

staging în evidence-based medicine. În Pollock R.E (ed) UICC- Manual of clinical

Oncology. 7th edition, Willey-Liss, New York, 1999:215-223.

5. Fleming ID, Cooper JS, Henson JS, Hutter RVP, Kennedy BJ.- AJCC Cancer Staging

Manual, JB. Lippincott, Philadelphia,1997.

ONCOLOGIE GENERALĂ

159

CAPITOLUL 13

FACTORII PROGNOSTICI ÎN ONCOLOGIE

Definiție, rol

Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast: de la practica

clinică curentă la analiza complexă a unor parametri (variabile: clinice, biologice,

terapeutice) susceptibili să influențeze evoluția bolii, decizia terapeutică sau interpretarea

rezultatelor unor studii clinice.

După stabilirea diagnosticului cert de malignitate și a extensiei bolii (stadializare),

un alt moment important, înaintea deciziei terapeutice îl reprezintă identificarea factorilor

prognostici. Stadiul bolii nu este însă suficient pentru a determina un prognostic complet.

Un factor prognostic este definit ca acea variabilă clinică, biologică sau terapeu-

tică existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului inițial, care este asociată

cu o influență semnificativă statistic asupra supraviețuirii generale sau a supraviețuirii

fără semne clinice de boală.

Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabilă

asociată cu răspunsul sau absența răspunsului după o anumită terapie. Un exemplu de

factor predictiv este prezența receptorilor estrogenici și progesteronici (RE, RPg) la

nivelul unei tumori mamare, ca indicator al răspunsului la terapia hormonală.

Rolul factorilor prognostici în oncologie este concretizat în:

– stabilirea unei prognoze de supraviețuire a pacienților, de predicție a răspunsului la

tratament;

– identificarea unor subgrupe de pacienți cu evoluție particulară care să beneficieze de

o anumită terapie („individualizarea” tratamentului);

– interpretarea critică a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influența

rezultatele finale în termenii răspunsurilor terapeutice și a datelor de supraviețuire;

– diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime

la pacienții cu prognostic favorabil.

Clasificarea factorilor prognostici

Există factori prognostici comuni majorității neoplaziilor (gradul de diferențiere tu-

morală, extensia anatomică, vârsta, etc.), specifici pentru anumite tipuri de tumori (histo-

logia, localizarea, gradul de rezecabilitate) și factori absolut specifici unei singure leziuni

(tipul de imunoglobulină secretată în anumite tipuri de tumori, markeri tumorali etc).

Unii factori generali precum stadiul bolii, gradul de diferențiere tumorală pot avea o

importanță variabilă în funcție de tipul histologic sau sediul tumorii. Rezultă astfel o con-

stelație variabilă și heterogenă de factori prognostici care caracterizează fiecare neoplazie.

În linii generale, factorii prognostici (sau variabilele prognostice) pot fi grupați în

4 mari categorii:

♦factori legați de boală (de tumora malignă);

♦factori în legătură cu pacientul;

♦factori în relație cu terapia și personalul medical (factori iatrogeni);

♦factori legați de posibilitatea de urmărire după tratament.

Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate în mai multe subgrupe, deși nici o

clasificare nu poate fi definitivă. Nici unul din factorii prognostici menționați nu influ-

160

ONCOLOGIE GENERALĂ

ențează independent tratamentul ci, numai în contextul unor interacțiuni concomitente:

prin sumarea acțiunilor sau anulându-și reciproc efectele, acționând direct sau indirect.

În plan practic, trebuie făcută distincția între factorii prognostici, identificabili la

momentul primului contact cu pacientul (sexul, vârsta, factorii de risc, stadiul clinic etc.),

factori care sunt relevați odată explorarea chirurgicală, factori relevați de examenul histo-

patologic al tumorii (dimensiuni, limite de rezecabilitate, invazia vaselor, numărul

ganglionilor invadați) și factorii ce se verifică la sfârșitul tratamentului (modificările

clinice, histologice, după chimio-radioterapie, răspunsul la tratament etc). Trebuie amintit

că unii factori prognostici pot fi indentificați în cursul evoluției bolii maligne, alții în caz

de recidivă sau metastaze. În teorie, diversitatea factorilor prognostici face dificilă

stabilirea ponderii, a gradului de independență a factorilor prognostici într-un studiu

clinic. De asemenea, rezultatele unei terapii pot fi semnificativ influențate de acțiunea

factorilor prognostici. Rezultatele vor fi întotdeauna mai bune la pacienții cu factori

prognostici favorabili. Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscuți și ierarhizați

ca putere de a influența supraviețuirea.

Factorii legați de neoplazie (tumoră)

a. Factori histologici

Tipul histologic

Histologia (varietatea morfologică) reprezintă cu siguranță unul din factorii cei mai

importanți prognostici pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic și

localizare. Aproape toate studiile clinice controlate tind să indice o semnificație

importantă a subtipului histologic.

Totuși, în unele neoplazii ponderea prognostică a histiotipului este minoră fiind

devansată de alți factori precum gradul de diferențiere tumorală (sarcoamele de părți moi

ale adultului, carcinoamele mamare sau ale tubului digestiv).

Gradul de diferențiere histologică

În unele localizări, în ciuda unei diversități hiosto-patologice, elementul prognostic

principal îl reprezintă gradul de diferențiere histologică. Relevanța prognostică a acestuia

poate să-și asume o valoare diferită, de la o neoplazie la alta.

Anumite subtipuri histologice prezintă istorii naturale similare, ceea ce le dife-

rențiază este gradul de diferențiere tumorală. De exemplu, cancerele pulmonare non-small

sau tumorile germinale testiculare nonseminomatoase, tumorile germinale ovariene etc.

Anatomo-patologic s-au identificat caracteristicile histologice sau citologice a căror

grupare în grade prezintă o valoare prognostică. Astfel, în cancerele mamare, gradingul

Scarff Bloom și Richardson reunește: gradul de diferențiere, gradul de activitate mitotică

și pleomorfismul nuclear celular. Analizele multifactoriale au indicat că gradul de

diferențiere tumorală este un factor prognostic independent și un element de decizie

terapeutică (în cancerele mamare stadiul I, cu axilă negativă).

În cancerele de prostată, scorul histologic Gleason sau gradul de diferențiere

histologic (G) din sarcoamele de părți moi sunt factori de mare importanță prognostică și

contribuie la stadializare în multe neoplazii.

Gradul de invazie

Infiltrarea tumorală în țesuturile subiacente, apreciată histologic după exereza

chirurgicală influențează semnificativ prognosticul;de exemplu:

ONCOLOGIE GENERALĂ

–

–

–

161

clasificarea Dukes în cancerele colo-rectale;

clasificarea Clark în melanoamele maligne;

infiltrarea tumorală în miometru în adenocarcinomul de corp uterin se asociază cu o

probabilitate crescută de invazie ganglionară și condiționează tratamentul.

Alți factori histologici cu valoare prognostică sunt: invazia tumorală vasculară,

infiltrarea limfocitară a stromei, ruperea capsulei ganglionare și indexul mitotic.

b. Factorii clinici

În cadrul bilanțului preterapeutic, clinicianul va trebui să gândească strategia

terapeutică în funcție de elementele prognostice extrase din datele istoricului bolii, a

examenului clinic, paraclinic și imagistic, susceptibile să determine evoluția ulterioară a

bolii maligne.

Stadiul clinic

Extensia bolii este unul din factorii prognostici deosebit de importanți, probabil cel

mai important. Importanța invaziei neoplazice la nivelul organului primitiv sau al ansam-

blului organismului reprezintă factorul cel mai frecvent, identificat ca semnificativ în cele

mai multe studii. Clasificarea internațională TNM conține elementele de descripție cu

privire la: extensia tumorii primitive (T1,2,3,4), aspectul clinic al ganglionilor (N0,1,2) și

prezența metastazelor (M0,1) (a se vedea capitolul „Stadializarea tumorilor maligne”).

Extensia locoregională

Dimensiunea tumorii (măsurată în diametrul său maxim) are o valoare prognostică

semnificativă. Acest parametru este inclus și în stadializarea TNM.

Astfel, cancerele mamare cu un diametru mai mic de 2cm prezintă o supraviețuire

de până la 10-65% la 5 ani. La dimensiuni ale tumorii de la 5-7cm nivelele de supra-

viețuire scad la 40%.

Cancerul renal la adult prezintă o supraviețuire de 70% la 5 ani pentru un diametru

de 7cm și de mai puțin de 30% la 5 ani când tumora măsoară peste 15cm.

Un element prognostic esențial este reprezentat de extensia parietală: în cancerele de

colon și sigmoid nivelele de supraviețuire sunt de 80% la 5 ani când leziunea este limitată

la mucoasă, de 63% când infiltrația se extinde dincolo de seroasă și de 38% la 5 ani când

tumora depășește peretele recto-sigmoidian. Importanța extensiei locoregionale este cel

mai adesea corelată cu nivelul de extensie ganglionară.

Sediul (localizarea inițială) este o noțiune clasică, ca factor prognostic determinant.

Astfel, prognosticul melanomului malign cutanat localizat pe extremități este mai

bun față de localizările cervico-faciale și tronculare. Evoluția este favorabilă când

melanomul se dezvoltă pe leziuni preexistente (nev cutanat), (45% supraviețuire la 10

ani) față de melanoamele maligne survenite „de novo” (2-7% supraviețuire la 10 ani).

Cancerul de rect superior (înalt) prezintă un prognostic mai bun (55% vindecare la 5

ani) față de localizările de la nivelul rectului inferior (45% rate de vindecare la 5 ani).

Localizări diverse în același organ pot reacționa la aceiași factori prognostici

(exemplu, glande endocrine și lacrimale). Nu același lucru se poate afirma despre alte

localizări precum: sân, pancreas, plămân, unde localizarea la nivelul diferitelor regiuni

anatomice poate avea un prognostic diferit.

162

ONCOLOGIE GENERALĂ

Extensia ganglionară

Reprezintă un factor prognostic de o importanță covârșitoare. Astfel, în cancerele

mamare, prezența metastazelor ganglionare este în mod semnificativ corelată cu

diseminarea metastatică la distanță.

De exemplu, studiile multifactoriale în cancerul mamar au indicat importanța valorii

prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la femeile în premenopauză.

Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate în funcție de

acest parametru prognostic.

Pentru melanoamele maligne cutanate, supraviețuirea la 5 ani este de 52% când

ganglionii sunt negativi, de 36% când sunt microscopic pozitivi și 13% când sunt clinic

invadați.

Diseminarea la distanță

Descoperirea metastazelor la momentul bilanțului preterapeutic (circa 30% din toate

cazurile) reprezintă un factor prognostic nefavorabil care anulează semnificația majorității

altora. De mulți ani, prezența metastazelor semnifică absența posibilității de vindecare.

Astăzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cance-

rele testiculare) pot fi vindecate și în stadii metastazate.

Metastazele diferite nu au întotdeauna aceeași semnificație. Astfel, în cancerul

mamar metastazele cutanate și osoase sunt hormonoresponsive și prezintă un prognostic

mai bun față de metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier).

Numărul metastazelor agravează prognosticul. Descoperirea celei de a doua

localizări canceroase nu semnifică neapărat o localizare metastatică, dar agravează

prognosticul (ex. în cancerele mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).

c. Factorii biologici

Markerii tumorali sunt substanțe eliberate de tumori sau în relație cu prezența

acestora în organism (a se vedea capitolul „Markerii tumorali”). Unul din rolurile

markerilor tumorali este și cel prognostic.

Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul progresiv al bolii și

poartă o semnificație prognostică peiorativă (de exemplu în coriocarcinom, cancerul de

testicul, limfoame maligne etc.).

Trebuie subliniat că pentru majoritatea markerilor tumorali valoarea prognostică

este inconstantă și nedemonstrată. Principalii markeri tumorali cu valoare prognostică

sunt:

– imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu;

– asociațiile de: LDH, AFP și HCG cu o valoare prognostică în cancerele testiculare

nonseminomatoase;

– antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatice;

– catepsina D (endoglicozidaza) în cancerele mamare;

– dozarea receptorilor estrogenici și progesteronici cu valoare prognostică semnificativă

mai ales la pacientele cu cancere mamare în postmenopauză;

– citometria de flux (flow citometry) evaluează activitatea unei tumori prin calculul

procentului de celule în faza S (de sinteză a ADN și conținutul normal sau nu de ADN

al celulelor − ploidia). Datele pe care această metodă le aduce în numeroase tipuri de

tumori au o valoare prognostică semnificativă;

ONCOLOGIE GENERALĂ

–

163

interesul prognostic al expresiei cantitative/calitative a anumitor oncogene celulare

(c-erbB, c-myc, c-raf etc.) sau a produșilor acestora (ex. a receptorilor factorilor

epidermali de creștere) este în curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol

prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Astfel, numeroase studii implicând mii de

pacienți au arătat că anomalii ale c-erb2 (amplificare genică și supraexpresia

proteinei) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar.

Recent, date surprinzătoare experimentale sugerează că și expresia joasă a proteinei

c-erb2 este un puternic factor prognostic negativ la femeile cu cancer mamar cu

tumori receptori-estrogen negativi.

d. Factorii terapeutici

Evoluția preterapeutică

Durata istoriei naturale a bolii poate avea o influență variabilă asupra evoluției sub

tratament. Neoplazia în stadiu localizat, fără prezența metastazelor regionale limfogan-

glionare, cu evoluție de durată, sugerează o evoluție ulterioară favorabilă.

Din contra, o tumoră cu debut clinic recent, cu creștere rapidă în dimensiuni, cu

prezența eventuală a metastazelor are un prognostic nefavorabil.

Din acest motiv, mărimea intervalului dintre primul simptom clinic și momentul

diagnosticului este un element de prognostic important pentru majoritatea neoplaziilor.

Tratamentul inițial

Corectitudinea primei secvențe terapeutice are o mare importanță în stabilirea

evoluției ulterioare a pacienților. Este cunoscut principiul oncologic al semnificației

hotărâtoare a primei secvențe terapeutice: indicație, oportunitate, intenție curativă.

Tratamentele anterioare

În linii generale, terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor

obținute după tratamentul inițial al tumorii primare.

Acest factor include implicit și corectitudinea tratamentelor precedente (doze,

interval de timp, experiența echipei terapeutice).

Stadiul patologic

Verificarea patologică a extensiei anatomice reale a bolii poate adăuga informații

precise la factorii prognostici. Astfel, interesarea unor organe sau formațiuni la distanță

sau extensia loco-regională a tumorilor solide (caracteristicile de infiltrare a tumorii

primare, prezența sau nu a infiltratului limfocitar peritumoral, extensia dincolo de capsula

sau seroasa organelor, numărul ganglionilor invadați, sediul acestora) verificată histo-

patologic este de prognostic nefavorabil.

Unii dintre acești factori fac parte integrantă din stadializarea unor tumori (ex.

clasificarea Clark pentru melanoamele maligne).

Simptomele și semnele asociate

Prezența unor simptome de boală sunt dovada afectării unor organe vitale, în unele

cazuri existând semne de importanță prognostică precum: febra, transpirațiile, pierderea

ponderală în limfoame (sindromul B).

164

ONCOLOGIE GENERALĂ

Factorii ce privesc pacientul

Sexul

Cu excepția tumorilor care nu sunt sex-dependente (ovar, uter, prostată, testicul)

majoritatea celorlalte neoplazii demonstrează un comportament diferențial în funcție de

sex. În linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare să fie mai puțin sever

față de bărbat (melanoamele, sarcomul Ewing, carcinoamele cervico-faciale, boala

Hodgkin); fac excepție anumite localizări ca stomacul, glanda mamară, unde semnificația

prognostică este inversă.

În alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinomul

pulmonar, pancreatic nu se observă o diferență substanțială între sexe.

Vârsta

Influența vârstei asupra tratamentului și tehnicilor diagnostice ale neoplaziilor este

mai mică decât este obișnuit presupus. Totuși, pentru numeroase cancere, vârsta consti-

tuie un factor prognostic independent față de alte variabile, de exemplu varietatea

histologică în leucemiile acute (leucemia acută are un prognostic invers proporțional în

funcție de vârstă).

Pentru unele neoplasme vârsta apare ca un element prognostic favorabil

(limfoamele maligne non-hodgkin, cancerele bronhopulmonare).

Din contra, în unele neoplazii, vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil.

De exemplu: femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm în diametru, cu

receptori estrogen negativi, de vârste sub 35 de ani reprezintă grupa de prognostic

nefavorabil în cadrul grupei de paciente fără invazia ganglionilor axilari.

Din punct de vedere al practicii clinice vârstele avansate sunt mai frecvent asociate

cu alte boli cronice care limitează posibilitatea administrării unui tratament agresiv.

Starea generală a pacientului este unul din cele mai importante elemente

prognostice.

Există cel puțin două scale de apreciere a stării generale (numită „status de

performanță”) a pacienților: scala Karnovschy și cea OMS (Zubrod).

Statusul de performanță s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales

în neoplaziile în faze local-avansate sau diseminate la momentul diagnosticului, de exem-

plu: în limfoamele non-hodgkiniene sau în carcinoamele bronho-pulmonare ce necesită

tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe câmpuri largi sau pe zone critice).

Statusul de performanță își conservă valoarea sa de factor prognostic important și în

cazul când survin și alte asociații patologice.

Sarcina

La o pacientă cu cancer mamar, prezența sarcinii poate influența negativ

prognosticul prin limitarea posibilității optime de tratament. Sarcina determină o influență

nefavorabilă asupra evoluției cancerelor avansate de col uterin și a melanoamelor

maligne.

În neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic peiorativ când neoplazia

survine la sfârșitul sarcinii sau în perioada de alăptare. Sarcina nu pare să fie de

prognostic nefavorabil în formele fără invazie axilară dacă se aplică tratamentul chiar

dacă există recomandarea de evitare a sarcinilor în cursul primilor 2-3 ani ce survin după

terapie.

ONCOLOGIE GENERALĂ

165

Factorii psihologici și nivelul socio-cultural

Factorii psihologici condiționează acceptarea tratamentului și participarea

pacientului la programul terapeutic. Complianța pacientului exprimă adeziunea sa la

tratamentul propus și cooperarea cu medicul curant. Aceasta depinde adesea de calitatea

dialogului medic-pacient.

Nivelul socio-cultural condiționează gradul de înțelegere a aplicării tratamentelor și

a urmăririi pacienților. Educația poate fi o barieră la mai multe nivele în aplicarea unor

tratamente.

Factorii iatrogeni

Dintre factorii iatrogeni se pot menționa:

a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influența prognosticul prin rapiditatea

cu care stabilește diagnosticul în momentul în care pacientul se prezintă cu primele

simptome. Trebuie amintit că anumite cancere cu evoluție lentă își conservă un bun

prognostic chiar și după un diagnostic tardiv, în timp ce alte cancere evolutive,

descoperite precoce au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare).

b. corectitudinea tratamentului inițial și pluridisciplinar. Valoarea primului gest

terapeutic este esențială în oncologie. Un protocol terapeutic neadecvat sau incomplet

poate determina nu numai creșterea posibilităților de recidivă, dar împiedică posibilitatea

ulterioară de a administra tratamentul optim.

Abordarea multidisciplinară reprezintă un aport esențial pentru definirea secvențelor

terapeutice cele mai eficace și pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat.

Experiența medicală dobândită de o echipă medicală care a tratat un număr mare de

neoplasme de un anumit tip poate conferi o competență care influențează prognosticul.

Calitatea relației medic-pacient reprezintă un element prognostic. Capacitatea de a lua o

anamneză detaliată, de a executa un examen clinic competent, instrucția adecvată a

medicului curant conduc la o mai bună respectare a protocolului de tratament propus și

facilitează urmărirea periodică (supravegherea) pacientului.

Factorii care depind de instituția de tratament

Dotarea tehnică

Dacă un centru de tratament oncologic nu dispune de dotările necesare pentru un

abord diagnostic și terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic

nefavorabil este crescută. În situația aplicării unui tratament pluridisciplinar, posibilitatea

de a îndeplini secvențele terapeutice adecvate poate fi realizată în condițiile existenței

unor specialiști și a unor mijloace adecvate.

Condițiile terapeutice

Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat.

Astfel, în actul chirurgical calitatea exerezei în țesutul sănătos, intenția curativă sau

paleativă, acuratețea examenului anatomo-patologic al piesei de exereză sunt factori

prognostici determinanți.

În radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regională depinde de factori precum

tipul histologic (radiosensibilitatea tisulară), doza de radioterapie, fracționarea dozei și

calitatea planului de iradiere, factori care trebuie avuți în vedere în discutarea unor

rezultate terapeutice.

166

ONCOLOGIE GENERALĂ

Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul de

administrare, protocoalele utilizate, toleranța la citostatice și răspunsul la tratament sunt

factori ce condiționează rezultatele terapeutice.

Posibilitățile de control a rezultatelor

Controlul rezultatelor (răspunsul la tratament) cât și urmărirea pacienților constituie

premiza diagnosticului și tratamentului precoce ale unei recidive.

Posibilitatea de control eficace a pacienților după tratament și urmărirea lor în

teritoriu devine un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic

respectiv.

De exemplu, un factor dependent de pacient este accesibilitatea la instituțiile

sanitare în funcție de teritoriul geografic, nivelul cultural și posibilitățile economice.

În concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea inde-

pendente și de complexitate variabilă în funcție de tipul neoplazic.

Analiza factorilor prognostici

Factorii prognostici sunt foarte numeroși; unii sunt în relație cu factorul uman,

precum cei care depind de pacient sau de medic, și sunt de natură calitativă. Analiza

cantitativă a acestora este foarte dificilă, deși importanța lor este mare.

Anumiți factori prognostici sunt asociați condițiilor terapeutice și incită la ameliora-

rea tehnicilor de tratament. Alții sunt în relație cu caracteristicile clinice, histologice sau

biologice ale tumorilor.

Stabilirea ponderii fiecărui factor în elaborarea prognosticului poate face obiectul

unor analize precise. Această evaluare conduce la evitarea în bilanțul preterapeutic a

factorilor redundanți care antrenează un cost psihologic și material inutil pentru bolnav și

societate.

Analiza multifactorială

Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de deces sau de

recidivă în funcție de diverși factori prognostici.

În acest scop se utilizează o analiză de tip multifactorial, cea mai cunoscută în

oncologie fiind analiza plurifactorială după modelul regresional Cox.

Metoda cunoscută ca „modelul Cox” sau a hazardelor proporționale este una dintre

cele mai utilizate astăzi în oncologie și este considerată ca o metodă acceptabilă pentru a

determina importanța relativă a potențialilor factori prognostici la un grup de pacienți

dintr-un studiu clinic având ca obiectiv supraviețuirea. Conform acestei metode, ratele de

deces pentru cei aflați în lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce prezintă valori minime

ale factorilor de risc. Un important rezultat, după modelul regresional Cox este aprecierea

riscului relativ de deces la cei ce prezintă un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei

cu nivel bazal al acestor factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea

factorilor prognostici semnificativi în condițiile acțiunii simultane a tuturor celorlalți

factori.

Aplicarea acestui model de analiză multifactorială a permis identificarea unor așa

numite grupe de risc.

Aplicarea analizelor multifactoriale

Utilizarea acestor analize a permis identificarea unor subgrupe prognostice în cadrul

acelorași stadii de boală, cu o mare importanță terapeutică.

ONCOLOGIE GENERALĂ

167

De exemplu, pot fi citate: limfoamele maligne non-hodgkin de înaltă malignitate

unde analiza multifactorială a permis elaborarea unui model de factori prognostici cu

înaltă semnificație.

Astfel, caracteristicile clinice ce sunt independent asociate cu supraviețuirea și

recidiva postterapeutică sunt: vârsta peste 60 ani, statusul de performanță < 70%, valorile

crescute ale LDH, stadiile Ann Arbor III și IV, prezența afectării extraganglionare.

Aceste trăsături au fost încorporate într-un model ce identifică grupele de pacienți

cu riscuri diferite de deces.

Riscul relativ individual pentru deces este determinat prin adăugarea numărului de

factori de prognostic adverși prezenți la momentul diagnosticului. Se determină riscul

relativ de deces în funcție de grupa de risc în care se încadrează pacientul: risc scăzut,

mediu (intermediar) și nefavorabil (high).

În tumorile testiculare, un indice prognostic similar a fost elaborat în urma

evidențierii prin analiza multifactorială a următoarelor variabile prognostice negative:

AFP > 1000ng/ml, HCG > 5000UI/l, LDH > 1,5xN și prezența metastazelor viscerale

extrapulmonare.

S-au identificat în baza acestor variabile 3 grupe de risc: risc scăzut-cu 82-89%

supraviețuire la 5 ani; risc mediu-cu supraviețuire de 65-75% la 5 ani și risc nefavorabil

(înalt) – cu 40-48% supraviețuire la 5 ani.

În cancerul mamar cu axilă negativă (N0), identificarea unor subgrupe de risc cu

ajutorul factorilor prognostici identificați prin analiza multifactorială a permis elucidarea

unei dileme terapeutice importante: la care dintre aceste paciente este necesar sau nu un

tratament chimioterapic adjuvant. Astfel, factorii de prognostic cu valoare semnificativă

negativă la pacientele cu cancere mamare și axila negativă sunt:

– pacientele cu vârste sub 35 de ani;

– tumori cu dimensiuni de peste 1cm;

– gradul de diferențiere scăzut (gradul 3-4);

– absența receptorilor estrogenici și progesteronici (ER și PgR).

Au fost identificate 3 subgrupe de risc: risc scăzut, intermediar și crescut (cu cel

puțin unul din factorii menționați prezenți) – vezi tabelul 13.1.

FactoriRisc scăzutRisc intermediarRisc crescut

Mărimea tumorii<1cm1-2cm>2cm

ER și PgR++−

Gradul diferențierii11-22-3

Vârsta>35ani<35ani

Tabel 13.1. Definirea categoriilor de risc la pacientele cu axila negativă

Din punct de vedere practic, pacienții din grupa risc crescut prezintă indicații pentru

tratamentul chimioterapic adjuvant, în timp ce în grupa cu risc intermediar, tratamentul

adjuvant este opțional.

La femeile cu axilă pozitivă, în funcție de numărul de ganglioni invadați pacientele

se împart în 3 subgrupe:

♦1-3 ganglioni invadați;

♦> 4 ganglioni invadați;

♦8-10 ganglioni invadați (cu prognostic nefavorabil).

Tratamentul adjuvant se recomandă la femeile cu cancer mamar cu axilă pozitivă,

vârstă < 35 de ani, tumoră > 1cm, grad de diferențiere 3-4, receptori ER și PgR negativi.

168

ONCOLOGIE GENERALĂ

Recent, în cancerele renale avansate (studiu pe 670 de pacienți), analiza multivariată

a identificat 5 factori preterapeutici asociați cu o supraviețuire mai scurtă: statusul de per-

formanță scăzut (IK< 80%), valori crescute ale lacticdehidrogenazei serice (LDH >1,5x

valorile normale), nivele scăzute de hemoglobină, prezența hipercalcemiei (> 10mg/dl) și

absența nefrectomiei prealabile. Media de supraviețuire este de 20 de luni la pacienții cu 0

factori de risc, de 10 luni la pacienții cu 1-2 factori prognostici prezenți și de 4 luni la cei

cu 3 sau mai mulți factori prognostici prezenți.

În oncologie, studiul factorilor prognostici își asumă un rol important prin

încadrarea pacienților în diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu

tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensității tratamentelor determină

rezultate similare, cu o diminuare însă a efectelor secundare cu impact asupra calității

vieții. Cu alte cuvinte, devine posibil visul oncologilor de pretutindeni de

„individualizare” a tratamentelor oncologice.

Analiza factorilor prognostici a permis rezultate remarcabile contribuind la

optimizarea indicațiilor terapeutice și, indirect, la succesele oncologiei moderne.

Bibliografie selectivă

1. Marty M., Errieau G.- Idees clefs en cancérologie, Sandoz,1991: 63-85.

2. Miron L.- Cancerul de testicul, Editura Polirom, Iași, 1999:87-93.

3. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W.- Survival and prognostic stratification of

670 patients with advanced renal cell carcinoma, J. Clin. Oncol. 1999,17(8): 2530-

2540.

ONCOLOGIE GENERALĂ

169

CAPITOLUL 14

DECIZIA TERAPEUTICĂ ÎN CANCER

La începutul secolului XXI, cancerul continuă să rămână una dintre cele mai grave

probleme cu care se confruntă știința medicală.

Oncologia a făcut progrese considerabile în înțelegerea etiopatogeniei, biologiei și

tratamentului afecțiunilor maligne.

Aceste progrese, deși relativ puțin spectaculoase sunt constante și susceptibile să

amelioreze permanent atitudinile terapeutice în majoritatea neoplaziilor. Volumul mare de

informații impune mereu revizuirea vechilor concepte și adoptarea de noi conduite

terapeutice, susținute de rezultatele numeroaselor studii clinice întreprinse în numeroase

centre oncologice de prestigiu din întreaga lume.

Oncologia clinică modernă a devenit una dintre primele discipline clinice ce a

impus pe scară largă și din ce în ce mai perfecționat conceptul de organizare a planului de

tratament.

Ameliorarea progresivă a fiecărei modalități terapeutice, dar mai ales utilizarea lor

într-o strategie terapeutică unitară, a permis pentru numeroase cancere creșterea

numărului de vindecări, creșterea supraviețuirii, diminuarea efectelor secundare și a

sechelelor pe termen lung.

Astfel, după De Vita în 1985 contribuția diverselor metode terapeutice la vindecarea

pacienților cu cancer era:

– chirurgie 50,5%;

– radioterapie 27,5%;

– chirurgie și radioterapie 13,8%;

– chimioterapie 2,8%;

– chimioterapie și alte metode 5,5%.

Asocierea diverselor metode de tratament a apărut din necesitatea evitării cauzelor

de eșec specifice fiecărei modalități și ameliorării rezultatelor.

Principiile generale ale deciziei terapeutice în cancere

În ciuda diversității neoplaziilor, există totuși câteva principii comune care permit,

în funcție de extensie și varianta histologică, asocierea judicioasă a diferitelor metode în

strategii coerente.

Orice decizie terapeutică în oncologie este precedată de o etapă de bilanț global, ce

urmărește să întrunească elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor

furnizate de examenele clinice, biologice și imagistice (tabel 14.1).

Elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate în definirea

factorilor prognostici caracteristici fiecărui bolnav. Factorii prognostici privesc tumora

malignă (stadiul, varietatea histologică, markerii de agresivitate), pacientul (sexul, vârsta,

statusul biologic, boli asociate) și actul medical (momentul diagnosticului, metode

terapeutice efectuate, gradul de dotare și experiența oncologică a echipei de terapeuți).

Cunoașterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice

diferențiate, în funcție de grupa de risc și interpretarea în spirit critic a datelor din

literatură.

170

ONCOLOGIE GENERALĂ

Diagnostic cert de malignitate

Histopatologie

Markeri tumorali

Stadializare

Factori prognostici

Decizie 1- abstenție terapeutică

Decizie 2

Radical

Primar

Chirurgie

RT+/- CHT

Adjuvant

RT

CHT

Paleativ

RT

CHT

Chirurgie

CHT

RT = radioterapie, CHT = chimioterapie

Tabel 14.1. Algoritm de decizie terapeutică la pacienții cu cancer

Ca o regulă generală în oncologie, prima secvență terapeutică prezintă o valoare

prognostică importantă sub aspectul corectitudinii indicației și a calității tehnice de

aplicare. O eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvențe terapeutice influențează

negativ rezultatul final.

Pentru tumorile localizate, fără diseminare la distanță, se impune aprecierea

markerilor de agresivitate (histopatologici și tumorali) cu valoare predictivă asupra

potențialului metastatic.

Atunci când potențialul metastatic este scăzut (tumori cu evoluție lentă, bine

diferențiate), tratamentele locale, chirurgicale și radioterapice sunt susceptibile de a

determina, singure, vindecarea.

Aprecierea markerilor de agresivitate conduce la evaluarea riscului metastatic și la

decizia de administrare a terapiilor sistemice (chimio-, hormono-, imunoterapia). Decizia

secvenței terapeutice va trebui să țină cont și de efectele secundare asociate în funcție de

starea generală și potențialul biologic al pacientului.

ONCOLOGIE GENERALĂ

171

Tratamentele oncologice de regulă sunt agresive și însoțite de efecte secundare

imediate și tardive (sechele și mutilări). Strategia terapeutică trebuie să reprezinte un

echilibru între ceea ce este biologic util și ceea ce este nociv. În tumorile diseminate,

tratamentele inițiale sunt cele sistemice. În fața unei tumori chimiorezistente, fără un răs-

puns terapeutic favorabil, abstenția terapeutică reprezintă o atitudine logică în contextul

unei agresivități inutile.

Oncologul devine adesea factorul de decizie al diagnosticului și tratamentului

pacientului cu cancer, în cadrul echipei pluridisciplinare.

În acest context sunt necesare următoarele principii (reguli) de management a

pacientului cu cancer:

A. Nu se începe niciodată tratamentul oncologic fără un diagnostic histologic.

Primul pas, esențial în evaluarea pacientului, este de a se stabili cu certitudine dacă

acesta are sau nu cancer.

Procedura diagnostică trebuie să fie sigură și cât mai puțin posibil invazivă.

Materialul biologic obținut trebuie să fie adecvat pentru a efectua un diagnostic de

certitudine.

Stabilirea diagnosticului numai pe câteva celule obținute prin citologie (spălătură

bronșică, spută, urină) sau prin puncția aspirativă cu ac fin impune multă prudență !

Diagnosticul histologic este în mod particular important în evaluarea unui pacient

care a mai avut un cancer în antecedente și prezintă un nou simptom sau semn de boală (o

leziune osoasă). În această situație, este necesar să se documenteze dacă acest nou

simptom sau semn este datorat unei recidive, unui cancer nou, diferit de primul, sau este

datorat altei afecțiuni neoncologice, intercurente. Determinarea se va face numai pe baza

biopsiei.

B. Totdeauna se va proceda la stadializarea exactă a pacientului.

Deși principiul pare evident, de multe ori clinicianul nu aderă la acesta !

Odată diagnosticul precizat, trebuie întreprinse toate procedurile necesare pentru a

determina cât de extinsă este boala neoplazică.

Stadializarea este cel mai bun indicator pentru tratament, dar și pentru prevenirea

complicațiilor unui tratament ce pot afecta sever calitatea vieții pacientului.

În procedura de stadializare se va lua în considerare istoria naturală a bolii maligne.

De exemplu, sunt neoplazii care nu metastazează decât rar osos: cancerul colo-rectal,

limfoamele. În prezența durerilor osoase trebuie declanșate investigațiile de cercetare a

scheletului.

Planificare stadială va lua în considerare secvența tratamentelor particulare fiecărui

stadiu de boală.

Astfel, odată stabilită indicația unui tratament sistemic, căutarea altor determinări

metastatice nu are relevanță practică.

Stadiul bolii trebuie înregistrat cu grijă pentru a nu crea situații confuze odată cu

evoluția bolii. Aprecierea răspunsului tumoral pe baza măsurătorilor „țintelor terapeutice”

tumorale stabilește dacă pacientul a fost responsiv la terapia aplicată.

C. Se va recurge, pe cât posibil, la alegerea unei proceduri terapeutice

multimodale

Decizia terapeutică ar trebui luată în cadrul unui comitet de decizie din care să facă

parte oncologul medical, radioterapeutul, chirurgul oncolog, anatomopatologul (comisia

oncologică).

172

ONCOLOGIE GENERALĂ

În cadrul conferințelor de decizie se vor analiza pacienții, caz cu caz, în detaliu.

D. Fiecare decizie terapeutică va fi făcută cu spirit de compasiune pentru pacient și

va respecta calitatea vieții pacientului.

Impactul tratamentului asupra calității vieții nu trebuie pierdut din vedere.

În general, există tendința ca oncologul să supraestimeze durata de supraviețuire a

pacienților cu un factor de ordinul 3 sau 4 față de supraviețuirea reală. Acest optimism

influențează și selectarea unei anumite decizii terapeutice pentru pacient.

Un foarte bun indicator al deciziei dacă tratamentul poate ajuta cu adevărat

pacientul, este aprecierea status-ului de performanță fizic al pacientului.

Statusul de performanță a fost clar demonstrat a avea o foarte bună corelație cu

supraviețuirea și șansa de răspuns la tratament.

Statusul de performanță va fi apreciat după criteriile scalelor Karnofsky, ECOG –

Zubrod sau Southern Oncology Group și trebuie să fie avut în vedere în determinarea

managementului pacientului.

Calitatea vieții și durerea pot fi apreciate obiectiv mai dificil, dar există deja criterii

de măsurare a acestora ca instrumente de lucru în studiile clinice.

E. Tratamentul administrat inițial trebuie să fie în doze maxime.

Odată decizia terapeutică luată, tratamentul efectiv trebuie administrat cât mai

repede, la intensitatea maximă posibilă.

Relația dintre intensitatea dozei și răspunsul la chimioterapie este bine documentat

pentru o serie de neoplasme (limfoame, cancer mamar, testicular, SCLC). Din acest motiv

administrarea unui tratament în dozele maxim tolerate într-un interval scurt de timp este

un concept important.

F. Necesitatea de a include pacientul într-un studiu clinic

S-a estimat că pe plan mondial numai 3% din pacienți sunt eligibili în studiile

clinice și efectiv recrutați în acestea.

Oncologul este cea mai adecvată persoană pentru a decide care pacienți pot fi

incluși într-un studiu clinic. Studiile clinice (trialuri) sunt singurele în măsură să aducă

răspunsuri la numeroasele întrebări legate de problemele terapeutice ale cancerului. Din

acest motiv, acestea trebuie încurajate prin recrutarea de pacienți.

Un alt concept practic este acela conform căruia, în afara studiilor clinice,

tratamentele administrate vor fi cele standard și nu cele în curs de studiu.

Atitudinea practică curentă constă în aplicarea armonioasă, succesivă sau comple-

mentară a diferitelor mijloace terapeutice cu scopul eradicării bolii în stadiile inițiale, iar

în stadiile avansate, prelungirea vieții cu asigurarea confortului fizic și psihic al

pacientului.

Decizia terapeutică în oncologie se bazează în primul rând pe stadializarea bolii, pe

factorii de prognostic particulari fiecărei localizări și fiecărui pacient în parte.

Abordul pacienților cu cancere în stadiile inițiale

Pacientul care se prezintă la medic cu un neoplasm diagnosticat în stadii precoce va

obține beneficiile unei terapii curative.

Pentru majoritatea pacienților, dar în mod particular pentru cei cu o evoluție limitată

a perioadei clinice detectabile a bolii, momentul detecției precoce reprezintă și cea mai

bună oportunitate de vindecare a bolii maligne.

ONCOLOGIE GENERALĂ

173

Primul specialist în cancer care ia contact cu pacientul cu cancer va trebui să

procedeze la elaborarea planului terapeutic care, în funcție de factorii prognostici, să

asigure pacientului șansele cele mai mari de vindecare.

1. obținerea certitudinii bolii canceroase prin examenul histopatologic;

2. stabilirea extensiei reale a cancerului primar;

3. evaluarea extensiei ganglionare și a existenței sau nu a bolii metastatice, ținând

cont de istoria naturală a bolii;

4. efectuarea consultului multidisciplinar (comisia de decizie oncologică) în

vederea primului abord terapeutic al cancerului;

5. aplicarea primului tratament la intensitatea optimă (multimodal și maxim);

6. evaluarea categoriei factorilor de risc și a necesitații aplicării tratamentului

adjuvant, după terapia primară;

7. stabilirea unei scheme de urmărire postterapeutică a pacientului în funcție de

riscul de recidivă al pacientului.

Tabel 14.2. Abordul pacienților cu neoplazii în stadii inițiale

Obținerea evidenței histopatologice este o condiție subliniată anterior.

Biopsia cu ac subțire poate servi pentru certificarea diagnosticului în prezența

malignității, dar biopsia excizională este preferabilă.

Tumorile de mici dimensiuni, în stadii incipiente, în funcție de localizare sau

histologie pot fi tratate prin chirurgie sau radioterapie.

Chirurgia

Chirurgia este indicată în cazul tumorilor limitate sau accesibile.

În stadiile tumorale inițiale (precoce), chirurgia are intenție terapeutică curativă.

Chirurgia poate fi radicală (exereza de organ) sau limitată la tumoră (tumorectomie,

lobectomie). Principiul de bază este acela de a obține margini de rezecție tumorală libere

(marginile de siguranță), prin extirparea tumorii și eventual a ganglionilor regionali, fără

diseminarea celulelor neoplazice în cursul intervenției.

Chirurgia stadiilor tumorale localizate nu trebuie să rămână un gest izolat ci să se

integreze într-o strategie pluridisciplinară.

Radioterapia

Radioterapia se aplică tumorilor radiosensibile pentru obținerea sterilizării țesutului

tumoral în tumorile localizate. Indicațiile radioterapiei sunt aceleași cu ale chirurgiei, deși

rezultatele sunt discret inferioare celor obținute prin chirurgie.

Asocierea chirurgiei și radioterapiei se face în scopul ameliorării controlului local și

a reducerii șanselor de recidive locale.

Prin asociere, aceste două modalități terapeutice se completează reciproc: chirurgia

îndepărtează centrul tumorii, mai radiorezistent, iar radioterapia acționează asupra

extensiilor tumorale microscopice, inextirpabile, periferice, radiosensibile.

Totodată, această asociere permite evitarea unor intervenții mutilante, operațiile

conservatorii fiind urmate de radioterapie cu sechele minime (de exemplu tratamentul

conservator al cancerului mamar).

Totuși, în strategia terapeutică globală nu trebuie uitat ca radioterapia este un mijloc

terapeutic locoregional și asocierea cu chirurgia va determina o creștere a controlului

local al tumorii prin scăderea ratelor de recidivă locală, dar va influența foarte puțin sau

deloc supraviețuirea în prezența bolii micrometastatice.

174

ONCOLOGIE GENERALĂ

În ultimele decade, odată cu înțelegerea mai bună a noțiunilor de biologie tumorală

și cu evidențierea posibilităților de metastazare a tumorilor chiar și cu dimensiuni mici,

macroscopice, s-a impus necesitatea de a administra tratamente sistemice și în formele

precoce (stadiile I și II de boală).

S-a dezvoltat astfel conceptul de chimioterapie adjuvantă, modalitate ce poate

asigura vindecarea în neoplasmele mamare, colo-rectale, testiculare, osteosarcoame.

Evaluarea necesității de terapie adjuvantă este un timp important al deciziei

terapeutice, după gestul inițial chirurgical curativ.

Indicațiile de tratament adjuvant rezultă din procedurile de stadializare inițială dar și

din datele sugerate de examenul histopatologic precum: dimensiunile tumorii, prezența

metastazelor în ganglionii loco-regionali, prezența invaziei tumorale în vasele sanguine și

limfatice, gradul de diferențiere tumorală, absența receptorilor hormonali (în cancerele

mamare).

Pentru numeroși pacienți în stadii foarte precoce, se obțin rezultate favorabile pe

termen lung după tratamentul primar, riscul de recidivă fiind extrem de scăzut și valoarea

terapiei adjuvante neglijabilă.

Beneficiile terapiei adjuvante sunt adesea extrem de subtile și necesită studii pe

scară largă, cu durata de urmărire de mai mulți ani (ex. 10-20 ani, în cancerul mamar)

pentru a afirma un beneficiu.

Cancerul mamar

Carcinoamele colo-rectale

Osteosarcoamele osteogenice

Tabel 14.3. Cancerele pentru care terapia adjuvantă prelungește supraviețuirea

În general, terapia adjuvantă trebuie propusă în două circumstanțe:

– când riscul de recidivă depășește pe acela de deces sau al efectelor secundare pe

termen lung;

– în localizările maligne pentru care studiile mari, randomizate (cer urmărire suficientă

în timp a rezultatelor), demonstrează fără echivoc că terapia adjuvantă ameliorează

semnificativ statistic supraviețuirea generală, supraviețuirea fără boală și scade riscul de

recidivă.

Cancerul mamar;

Cancerul bronhopulmonar non-microcelular;

Melanomul malign;

Cancerele sferei ORL;

Cancerele gastro-intestinale;

Cancerele genito-urinare masculine și feminine.

Tabel 14.4. Cancerele pentru care invazia ganglionilor regionali reprezintă factor de

prognostic și de decizie terapeutică.

Prezența factorilor prognostici histopatologici, biochimici sau biologici agravanți

pentru riscul de recidivă loco-regională sau metastatică indică necesitatea unui tratament

adjuvant (radio-, chimio-, hormonoterapic).

O condiție obligatorie a tratamentelor adjuvante este aplicarea acestora imediat după

evidențierea factorilor de risc, pentru a acționa asupra diseminărilor microscopice, când

eficacitatea terapiei citotoxice este crescută.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Abordul pacienților cu cancere local − avansate

175

Cancerul local-avansat se referă la un stadiu evoluat de extensie tumorală în organul

de origine sau evoluția sa în vecinătate prin extensie directă la organele din jur sau pe

calea drenajului local spre ganglionii limfatici regionali.

Cancerul avansat poate fi o componentă evolutivă a oricărui pacient în timp.

Stadiul local-avansat reflectă faptul ca boala este incurabilă și poate conduce la

deces. Acest fapt nu trebuie să demobilizeze în aplicarea unui tratament agresiv al bolii.

Motivarea unui tratament agresiv de la începutul diagnosticului este justificată de

următoarele argumente:

a. cancerele care sunt vindecabile în stadiile avansate sau metastatice sunt puține

(cancerul testicular, coriocarcinomul, boala Hodgkin, limfoamele non hodgkiniene de

malignitate înaltă).

b. datele publicate privind rezultatele tratamentelor sau istoria naturală a cancerelor

avansate sugerează o supraviețuire la 2-5 ani scăzută, dar distribuția supraviețuirii poate fi

foarte largă, ceea ce presupune că o serie de pacienți vor beneficia de o supraviețuire

lungă, cu durată considerabilă de boală asimptomatică.

c. deși statisticile terapeutice pot sugera nivele reduse de răspuns pentru protocoalele

terapeutice aplicate (răspuns foarte scurt, diferențe nesemnificative de supraviețuire)

pacienții sunt doritori de tratament și acceptă un beneficiu pe termen scurt.

d. uneori, identificarea unui subgrup care va răspunde la tratament conferă un

beneficiu net ce nu poate fi obținut decât numai după tratamentul agresiv.

e. în ciuda bolii avansate sau a metastazelor, tratarea bolii poate crea oportunitățile

unor supraviețuiri fără boală sau o ameliorare a calității vieții.

Abordul pacientului cu boală avansată va parcurge etapele prezentate în tabelul 14.5

care pot crește probabilitatea unei supraviețuiri mai lungi și a unei ameliorări a calității

vieții.

1. obținerea confirmării histologice a primei recidive a cancerului sau a oricărei recidive,

survenite după orice interval de timp;

2. la momentul recidivei se va proceda la restadializare, prin proceduri neinvazive, a

tuturor sediilor cu boală simptomatică și a celor cu probabilitate crescută de a prezenta

metastaze;

3. se va trata activ și complet orice cancer avansat, indiferent de datele rezultatelor

statistice. Se va cere și o altă opinie despre conduita terapeutică.

Tabelul 14.5. Abordarea pacientului cu cancer avansat.

Cunoașterea evoluției naturale a tumorii permite diferențierea între tumorile cu

evoluție pur loco-regională care pot fi tratate prin metodele loco-regionale (chirurgie,

radioterapie) și tumorile cu evoluție la distanță ce necesită tratamente sistemice.

Tratamentele asociate, radiochirurgicale, sunt indicate în prezența factorilor de risc

pentru recidivele locale.

Acest tratament asociat poate asigura un control local bun dar riscul metastazelor

crește proporțional cu stadiul bolii.

Chimioterapia cu acțiune sistemică asigură o eficacitate maximă.

Cunoașterea istoriei naturale a subtipului histologic, a gradului de diferențiere poate

furniza indicații despre chimiosensibilitatea tumorii.

În formele local-avansate de boală, actul terapeutic loco-regional are o importanță

redusă asupra supraviețuirii.

176

ONCOLOGIE GENERALĂ

În tumorile chimiosensibile, secvențele terapeutice vor cuprinde chimioterapia

neoadjuvantă, urmată de chirurgie (cancerele mamare, osteosarcoame și limfoame).

Există localizări pentru care, chiar și în stadiile avansate, tratamentul primar va fi și

cel chirurgical: cancerele renale, ovariene, rectale, gastrice, după care se vor aplica

chimioterapia postoperatorie și radioterapia. Experiența a demonstrat că în cazul

cancerelor chimiosensibile, chimioterapia numită „de inducție” determină nu numai

reducerea incidenței metastazelor dar influențează și evoluția loco-regională, prin

reducerea volumului tumoral și a extensiilor ganglionare regionale.

Eficacitatea loco-regională a chimioterapiei poate determina în numeroase cazuri,

modificarea tratamentului loco-regional permițând tratamente conservatorii nemutilante,

ce nu ar fi fost posibile anterior.

După chimioterapia de inducție se poate propune chirurgia și ulterior radioterapia,

chimioterapie de linia a doua sau hormonoterapia. Rezultate bune sunt actual obținute în

cancerele avansate din sfera ORL, mamar, pulmonar, vezică urinară, osteosarcoame.

Asocierea chimio-radioterapie a devenit frecventă pentru multe tumori solide

avansate loco-regional cu risc crescut de recidive locale și diseminări la distanță.

Asocierea celor două modalități terapeutice are ca scop ameliorarea controlului

local și ameliorarea supraviețuirii prin reducerea metastazelor la distanță fără creșterea

concomitentă a toxicității.

Chimioterapia permite ameliorarea aportului sanguin prin reducerea masei tumorale,

determinând o reoxigenare celulară și deci o mai bună radiosensibilitate a celulelor

tumorale.

Chimioterapia poate influența deci pozitiv iradierea prin reducerea proliferării

celulare și modificarea cineticii tumorale, sincronizând celulele într-o fază mai

radiosensibilă a ciclului celular.

Radioterapia poate ameliora răspunsul celular la agenții citostatici prin reducerea

masei tumorale, ameliorând aportul sanguin, favorizând accesul citostaticului la nivelul

tumorii.

Modalitățile de aplicare a asocierii chimio-radioterapie sunt:

• administrarea secvențială (una după alta);

• administrarea alternativă (intercalarea radioterapiei între ciclurile de chimioterapie);

• administrarea concomitentă (în același timp), de exemplu în cancerul ORL unde se

mizează și pe efectul radiosensibilizant al unor citostatice.

Abordul cancerelor metastatice

Un pacient este diagnosticat cu stadiul metastatic când bilanțul preterapeutic

evidențiază prezența metastazelor în unul sau mai multe viscere.

În această categorie sunt incluși și cei tratați și vindecați local, la care au survenit

după un interval de timp metastazele la distanță.

O situație particulară o reprezintă diagnosticarea metastazelor fără ca toate

mijloacele clinice, biologice și imagistice angajate să reușească să precizeze punctul de

plecare (10-20% din pacienți).

În aceste situații, când este diagnosticată boala generalizată, prognosticul este puțin

legat de tratamentul tumorii primare.

În principiu, prezența metastazelor semnifică un prognostic rezervat, boala este

incurabilă și media de supraviețuire nu depășește 7-12 luni. Aceasta nu este o regulă

absolută.

ONCOLOGIE GENERALĂ

177

Tratamentele actuale citostatice au determinat modificarea istoriei naturale a unor

cancere în stadiul metastatic, precum limfoamele Hodgkin sau non-Hodgkin de malig-

nitate înaltă și a altor tumori precum: nefroblastom, coriocarcinom placentar sau tumorile

testiculare.

În general, pacienții cu boală metastatică constituie un grup heterogen, cu prog-

nostic diferit, în cadrul căruia terapia sistemică poate obține rezultate favorabile.

Pentru toate neoplaziile, pacienții cu stare generală bună (IK > 70% sau PS=0-1), cu

metastaze osoase și pulmonare ar constitui subgrupa de prognostic favorabil (mai ales în

cancerele testiculare, coriocarcinom, cancere mamare).

Pacienții cu stare depreciată (IK< 70%), cu metastaze viscerale (hepatice, cerebrale)

constituie grupa de prognostic nefavorabil, pentru care aplicarea unei terapii agresive este

contraindicată.

Chimioterapia

Chimioterapia (CHT) poate fi curativă într-un număr redus de cazuri cu boală

metastatică (tumori germinale testiculare, coriocarcinom, limfoame).

Cel mai frecvent, CHT este paleativă, obținând remisiunea sau stabilizarea evoluției

bolii. Un status de „boală staționară” (BS) poate fi un rezultat terapeutic convenabil în

grupa de prognostic nefavorabil. Chimioterapia poate determina și un efect antalgic

asupra metastazelor osoase sau hepatice.

Astfel, fiecare caz în parte trebuie cântărit cu grijă, beneficiul terapeutic potențial

contrabalansând toxicitatea tratamentului. Oncologii medicali, așa cum s-a arătat, tind să

supraestimeze rezultatele unei chimioterapii agresive.

În general, în boala metastatică, dacă după două cure de chimioterapie nu se obține

un rezultat obiectiv, se renunță la chimioterapie.

În cazul unui răspuns favorabil, se va continua chimioterapia până la obținerea

răspunsului obiectiv maxim, după care se va sista. Nu se recomandă chimioterapia „de

întreținere”.

Hormonoterapia

Indicațiile hormonoterapiei se limitează la tumorile hormonodependente (în practica

clinică, cancerele mamare și prostatice).

În cancerele mamare metastazele cutanate și osoase sunt susceptibile de a prezenta

receptori hormonali pozitivi și deci de a reacționa la tratamentele hormonale.

Cancerele de prostată cu metastaze osoase sunt în general responsive la manevrele

hormonale supresive (castrarea chirurgicală sau chimică cu compuși LH-RH) sau aditivă

(cu estrogeni de sinteză, antiandrogeni steroidieni sau nesteroidieni).

Chirurgia

În stadiul metastatic, atunci când este necesară, chirurgia tumorii primare trebuie să

fie cât mai puțin mutilantă vizând, în primul rând intenția paleativă (ex. derivații digestive

sau urinare). Chirurgia metastazelor este indicată în situații particulare: metastazele

osoase osteolitice (intervenție de consolidare); metastazectomia (hepatică, pulmonară sau

cerebrală), în cazul metastazei unice, poate constitui o eventualitate.

Radioterapia

Este o modalitate terapeutică paliativă în controlul simptomelor precum durerea,

hemoragia. Iradierea metastazelor osoase este indicată datorită efectului antalgic.

Metastazele hepatice dureroase pot beneficia de iradiere.

178

ONCOLOGIE GENERALĂ

Oncologia a devenit o specialitate multidisciplinară în care opțiunile terapeutice, ce

cuprind mai multe modalități, sunt susceptibile de a obține rezultate favorabile la un

număr din ce în ce mai mare de bolnavi cu cancer.

Reabilitarea bolnavilor de cancer

Cancerul este o boală care, prin ea însăși și prin tratamentul ei, produce multiple

efecte fizice și psihoemoționale, uneori invalidante.

Obiectivele readaptării sunt:

•Încurajarea unei atitudini pozitive față de pacientul cu cancer, explicând

posibilitățile terapeutice în funcție de psihologia personală a bolnavului.

•Încurajarea autonomiei pacientului și includerea lui în procesul decizional privind

diagnosticul și tratamentul.

•Facilitarea unor posibilități terapeutice complexe moderne, în echipă și răspândirea

acestora în corpul medical, dar și în rândul pacienților și familiilor acestora.

•Încurajarea educației prin mass media a publicului și foștilor bolnavi care să-și

formeze grupe de autoajutor.

Reabilitarea trebuie să ajute bolnavul să-și mențină potențialul fizic, psihic, social în

limitele induse de boală și de efectele planului terapeutic; aceasta începe precoce, din

momentul diagnosticului și continuă fără întrerupere.

Bibliografie selectivă:

1. Geoffrey W. – Clinical Oncology. Applton & Lange, Norwalk Connecticut 1993, 29-

90.

2. Marty M, Errieu G. –Idees clefs en cancérologie, Sandoz, Paris, 1991, 147-160.

3. Neal J.A., Hoskin P.J.- Clinical Oncology, Basic Principles and Practice, 2th-edition,

Arnold, 1997,16.

4. Prietsman TJ.- Cancer chemotherapy: an introduction, 3th edition, Springer-Verlag,

London, 1989.

ONCOLOGIE GENERALĂ

179

CAPITOLUL 15

PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE

Rolul chirurgiei în oncologie

Chirurgia reprezintă cel mai vechi tratament al cancerelor, care până în urmă cu

câteva decenii a fost singurul. În ultima decadă se asistă la o evoluție continuă a alternati-

velor terapeutice la tratamentul chirurgical. Astfel, radiologia intervențională, endoscopia

terapeutică, radioterapia și chimioterapia oferă opțiuni potențial mai puțin invazive ce rea-

lizează o bună paleație a simptomelor determinate de tumoră. De asemenea, progresele în

tehnicile chirurgicale și o înțelegere mai complexă a biologiei tumorale au permis

evoluția strategiilor terapeutice chirurgicale în cancer.

Tratamentul chirurgical continuă să ofere singura speranță de vindecare la majo-

ritatea pacienților cu tumori solide maligne. De asemenea, intervenția chirurgicală poate

oferi o paleație optimă la pacienții cu boală malignă avansată. Chirurgia rămâne trata-

mentul de elecție în cancerele pentru care nu există alternative mai eficace și mai sigure.

În lumina acestor date, obiectivele chirurgiei în cancere sunt:

1. tratarea unor leziuni cu un înalt potențial de transformare malignă – chirurgia cu

scop profilactic;

2. stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii și a tipului histologic de malignitate:

rol diagnostic;

3. stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii – rol în

stadializare;

4. tratamentul major al tumorilor maligne:

a. cu intenție de radicalitate oncologică, în boala localizată sau cu extensie loco-

regională;

b.în scop citoreductiv în formele avansate;

c. în scop paleativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viața

pacienților, vizând ameliorarea calității vieții.

5. tratamentul recidivelor tumorale și rezecția metastazelor;

6. cu intenție de control (second look) sau de screening terapeutic;

7. în scop de reconstrucție a defectelor anatomice după terapia curativă.

Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicație absolută: neoplasmele în

puseu evolutiv. În aceste cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile să dimi-

nueze faza acută a bolii maligne pentru realizarea unei intervenții chirurgicale ulterioare.

Rolul profilactic al chirurgiei

Rezultatele dezamăgitoare ale chirurgiei în tumorile maligne în stadii avansate, la

momentul diagnosticului, au impus eforturi de identificare a leziunilor cu potențial de

progresie spre malignitate. Chirurgii oncologi trebuie să fie educați în spiritul

recunoașterii leziunilor ce prezintă un risc crescut de evoluție spre tumori maligne.

Atunci când aceste anomalii sunt descoperite trebuie aplicată chirurgia profilactică

ce poate preveni dezvoltarea ulterioară a malignității, cu prognostic vital.

Situațiile în care chirurgia poate juca un rol profilactic sunt:

– criptorhidia – asociată cu un risc crescut de cancer testicular ce poate fi prevenit prin

efectuarea orhiopexiei la vârste cât mai precoce.

– polipoza colonului, colita ulcerativă și sindromul familial Linch II sunt asociate cu

risc crescut de cancer de colon.

180

ONCOLOGIE GENERALĂ

Colectomia profilactică este tratamentul indicat în cadrul polipozei colonice și a

colitei ulcerative. Pacienții cu risc familial crescut vor fi urmăriți periodic. La cea mai

mică suspiciune de evoluție spre malignitate vor fi supuși colectomiei profilactice.

– carcinomul mamar − existența pacienților cu risc crescut de cancer mamar,

antecedentele heredo-colaterale de cancere mamare, prezența unui cancer în

antecedente, prezența leziunilor de carcinom lobular in situ, pot sugera alternativa

terapeutică profilactică a mastectomiei bilaterale la femeile care o acceptă.

Leziunile displazice mamare de tipul hiperplaziei ductale atipice impun o urmărire

riguroasă și un tratament chirurgical corespunzător până la mastectomia profilactică.

– cancerul ovarian familial; incidența familială a cancerelor ovariene, mamare și cele de

colon și endometru pot sugera posibilitatea unei ovarectomii bilaterale profilactice la

femeile în postmenopauză, cu prezența acestor factori de risc.

– carcinomul cervical – studiile au dovedit posibilitatea de progresie a unor leziuni

inflamatorii de col uterin (cervicite cronice) spre un carcinom invaziv.

Depistarea prin screening de masă a leziunilor discariotice (frotiu clasa III) impun

tratamentul chirurgical.

– cancerul esofagian; metaplazia cilindrică a esofagului distal este corelată cu

dezvoltarea displaziei și a carcinomului esofagian.

Pacienții cu leziuni metaplazice esofagiene pot fi monitorizați prin endoscopii

seriate cu prelevări bioptice multiple. Dezvoltarea carcinomului in situ poate impune o

esofago-gastrectomie polară superioară.

– cancerele tiroidiene medulare (parafoliculare); acestea ar putea fi evitate prin

tratamentul chirurgical al hiperplaziei celulelor parafoliculare diagnosticate la

persoanele cu risc familial.

Rol diagnostic al chirurgiei

Rolul diagnostic al chirurgiei este major și constă din obținerea de țesut tumoral în

vederea examenului histologic. Examenul histopatologic este singurul care conferă

certitudinea diagnostică de malignitate, fapt ce face ca procedurile bioptice să necesite, de

multe ori, intervenția chirurgului.

Există mai multe metode prin care se pot obține țesuturi suspecte pentru examenul

histopatologic incluzând: biopsia aspirativă, biopsiile incizionale și cele excizionale.

a) Puncția biopsie cu ac subțire (fine needle aspiration biopsy-FNAB) presupune

introducerea unui ac subțire la nivelul țesutului suspect și aspirarea materialului pentru

examenul histologic. Este cea mai simplă metodă diagnostică și este ușor de efectuat.

Aceasta implică aspirarea de celule și fragmente tisulare.

Puncția aspirativă are o valoare crescută numai în prezența unui rezultat pozitiv și

nu exclude prezența malignității în caz de rezultat negativ.

Analiza citologică a materialului poate reprezenta o tentativă diagnostică și nu

exclude posibilitatea unei biopsii excizionale în cazurile cu rezultat negativ la puncția-

citologie.

Cu toate acestea, rezecțiile chirurgicale majore nu trebuie întreprinse numai pe baza

unei biopsii aspirative.

b) Puncția-biopsie cu ac gros presupune obținerea unui nucleu tisular prin

introducerea unui ac special cu lumen mai mare pentru efectuarea prelevării țesuturilor

prin puncție bioptică: Vim-Silverman, Tru Cut sau High Speed Drill.

Această posibilitate de prelevare tisulară se poate utiliza pentru diagnosticul

tumorilor suspecte ale sânului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os și țesut moale,

vezică urinară, cavitate peritoneală.

ONCOLOGIE GENERALĂ

181

Cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficientă pentru diagnosticul

histologic al majorității tipurilor tumorale.

c) Biopsia incizională

Presupune extirparea unui fragment tumoral (sub formă de pană) pentru examenul

histo-patologic la parafină. Biopsia incizională este adesea necesară pentru diagnosticul

maselor tumorale mari, care reclamă proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia

locală. Biopsia incizională este adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părți

moi și al sarcoamelor osoase.

Biopsia incizională este indicată și pentru formațiunile tumorale subcutanate

profunde sau musculare atunci când puncția aspirativă cu ac fin sau puncția bioptică este

insuficientă pentru stabilirea diagnosticului.

Tratamentul cancerelor mucoaselor viscerale nu poate fi inițiat decât după o biopsie

incizională. Se vor lua măsuri de precauție speciale pentru evitarea contaminării

țesuturilor înconjurătoare în momentul prelevării biopsiei.

Incizia impusă de biopsia incizională trebuie efectuată astfel încât o intervenție

chirurgicală ulterioară să ridice „în bloc” cicatricea postrezecție, datorită riscului de

diseminare tumorală de-a lungul traiectului incizional.

Biopsia incizională suferă de același dezavantaj ca acela al puncției aspirative cu ac

fin sau al puncțiilor bioptice: porțiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru

întreg țesutul implicat, astfel încât biopsia nu exclude prezența cancerului în masa

tumorală restantă.

d) Biopsia excizională

Presupune îndepărtarea completă a formațiunii tumorale suspecte, astfel încât

marginile de rezecție să fie în țesut sănătos.

Biopsia excizională este posibilă când tumora are dimensiuni de 2-3cm putând fi

extirpată astfel încât să nu interfere cu excizia largă impusă de intervenția chirurgicală

definitivă. Biopsia excizională se realizează în sala de operație și oferă material suficient

pentru diagnosticul histopatologic și evaluarea markerilor histopatologici.

Biopsia excizională este de preferat celei incizionale, când este posibil, deoarece

extirparea întregii zone asigură țesut suficient pentru examenul anatomo-patologic.

Alegerea procedeului diagnostic este dictat de:

– condițiile anatomice;

– biologia tumorii;

– necesitățile anatomo-patologului.

Următoarele principii trebuie să stea la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:

– locul biopsiei trebuie ales astfel încât cicatricea ulterioară să poată fi înlăturată printr-

o procedură chirurgicală definitivă. Locul biopsiei este extrem de important, în

general acesta trebuie orientat longitudinal pentru a se obține o sutură optimă.

– țesutul extirpat trebuie să fie reprezentativ pentru întreaga leziune, implicând și

prelevarea mai multor mostre atunci când se impune.

– evitarea zonelor hemoragice necrotice sau cert infectate în momentul selectării locului

biopsiei.

– manipularea atentă a formațiunii tumorale pentru preîntâmpinarea contaminării

țesuturilor sănătoase (pensarea pediculilor vasculari, schimbarea câmpurilor).

– includerea în limitele de rezecție și a unor margini de țesut sănătos sau a țesutului de

la baza leziunii în cazul biopsierii unor leziuni polipoide sau proliferative.

– biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilității de implantare directă a

celulelor maligne eliberate din țesutul tumoral.

182

–

ONCOLOGIE GENERALĂ

biopsiile repetate la nivelul aceleași leziuni trebuie evitate; se va face tot efortul de a

obține material adecvat după prima prelevare bioptică.

Chirurgia joacă de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte, la

pacienții cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase).

Rol de stadializare (bilanț preterapeutic)

Actul chirurgical deține un rol important în stadializarea bolii neoplazice.

Definirea precisă a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etapă obligatorie

după cea diagnostică.

Exemple ale rolului chirurgiei în stadializarea neoplasmelor sunt:

– laparotomia exploratorie pentru identificarea și inventarierea leziunilor metastatice;

exemplul cel mai bun îl reprezintă cancerul ovarian unde chirurgia inițială ca mijloc

de stadializare este structurată în timpi, bine codificați, cu recoltarea biopsiilor

multiple de pe fața abdominală a diafragmului și spațiile parieto-colice.

– biopsierea ganglionilor loco-regionali în cancerele de sân, colon, testicul, vezică

urinară, cu intenție în primul rând prognostică.

De exemplu, statusul ganglionilor axilari în cancerul mamar reprezintă cel mai

important factor prognostic după stadiul bolii, la femeile în premenopauză.

Laparotomia exploratorie pentru biopsierea ganglionilor celiaci este utilă în

stadializarea cancerului esofagian și implicit în stabilirea oportunității esofagotomiei la

pacienții cu cancere esofagiene.

Laparotomia exploratorie face parte din bilanțul limfoamelor și permite marcarea

zonelor care trebuie iradiate.

Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului și pentru

stadializarea bolii neoplazice și se pot realiza în neoplaziile viscerelor toracice sau

abdomino-pelvine, atât prin tehnicile clasice (toracotomie, laparotomie) cât și prin

tehnicile minim- invazive (toracoscopie), laparoscopie etc.

Chirurgia de bilanț are ca scop principal aprecierea stadiului evolutiv și a extensiei

bolii, în vederea deciziei terapeutice.

Aceasta poate fi utilă în evaluarea rezultatelor chimioterapiei (reintervențiile

exploratorii tip second look în cancerul ovarian).

Rolul terapeutic al chirurgiei

Chirurgia rămâne mijlocul terapeutic cel mai important în vindecarea cancerelor.

Această afirmație este însă valabilă numai pentru tumorile limitate la organul de origine.

Din nefericire, circa 70% din pacienți se prezintă cu micrometastaze în afara sediului de

origine. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionară locoregională este un

indicator al prezenței bolii micrometastatice nedectabile. În aceste situații chirurgia nu

mai poate obține singură vindecarea, fiind necesară asocierea altor proceduri terapeutice

adjuvante.

Rolul terapeutic al chirurgiei în cancere este unul esențial și poate fi:

A. tratamentul curativ, radical al tumorilor primare, singură sau în asociație cu alte

proceduri terapeutice adjuvante;

B. scop cito-reductiv, în formele avansate (de reducere a masei tumorale);

C. paleativ, pentru combaterea unor simptome acute (urgențe oncologice);

D. rezecția chirurgicală a metastazelor;

E. de bilanț postterapeutic;

F. scop de reconstrucție și reabilitare.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Stadiul I

Stadiul II

Stadiul III

183

Stadiul IV

Figura 15.1. Indicațiile, performanțele chirurgiei, radioterapiei și chimioterapiei

A. Chirurgia radicală a tumorii primare

Chirurgul care abordează o tumoră malignă este confruntat cu 3 probleme majore:

– identificarea acelui stadiu de boală la cei ce pot fi vindecați numai prin tratamentul

local;

– dezvoltarea și selectarea tratamentului local luând în considerare morbiditatea

terapeutică și calitatea vieții;

– aplicarea acelor tratamente adjuvante pentru creșterea controlului local și combaterea

bolii metastatice.

Selectarea terapiei adecvate a unui cancer variază în funcție de pacient, de sediul

tumorii și de experiența chirurgului.

În cele mai multe situații, alegerea terapiei chirurgicale definitive presupune

posibilități de obținere de limite tisulare adecvate, suficient de sigure pentru terapia

locală. Din punct de vedere al extensiei, intervențiile chirurgicale sunt largi (extinse) sau

limitate (conservatorii).

Rezecțiile locale largi, în care formațiunea tumorală este extirpată în țesut normal

până la o limită de securitate oncologică, pot reprezenta mijlocul terapeutic adecvat

pentru neoplasmele cu ritm lent de creștere, grad de diferențiere înalt, fără metastaze în

ganglionii regionali.

Extensia intervenției va fi aleasă cu mare atenție pentru a obține margini de

siguranță în țesut sănătos, problema sechelelor postoperatorii rămânând în plan secundar.

Definirea acestei margini va fi în funcție de biologia tumorală, gradul de diferențiere

tumorală și localizarea anatomică.

Dacă limita de rezecție în țesut sănătos nu este confirmată de examenul

histopatologic (absența marginilor libere tumorale) atunci trebuie luate în discuție

opțiunile postoperatorii precum:

– supravegherea clinică;

– reintervenția ulterioară;

– chimioterapia adjuvantă sau radioterapia.

Principalele intervenții radicale curent utilizate în oncologie sunt:

– laringectomia și faringo-laringectomia;

– mastectomia radicală sau modificată;

– lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionară;

– esofagectomia cu esofagoplastie;

184

–

–

–

–

–

–

–

–

ONCOLOGIE GENERALĂ

gastrectomia totală și duodenopancreatectomia;

hemicolectomia dreaptă sau stângă;

rezecția anterioară de rect;

amputația abdominoperineală;

cistectomia radicală cu derivație;

prostatectomia radicală;

histerectomia radicală cu anexectomie bilaterală;

vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionară inghinală.

Această enumerare nu este completă, dar multe dintre aceste intervenții chirurgicale

sunt mutilante și însoțite de sechele severe.

Din acest motiv, deși radicalitatea amplă rămâne scopul major în orice situație,

conceptul său este astăzi mai elastic, adică presupune luarea în calcul a riscului

complicațiilor mai curând decât a considerațiilor oncologice.

Tendința actuală este de evoluție spre o chirurgie mai limitată și chiar conservatorie,

în anumite situații bine precizate, ținând cont de posibilitățile altor modalități terapeutice

disponibile după actul chirurgical, susceptibile să amelioreze supraviețuirile pe termen

lung. Conceptul tratamentului conservator este posibil numai prin integrarea de la început

a gestului chirurgical într-o strategie globală ce asociază radio- și chimioterapia.

B. Rezecția radicală cu limfadenectomie loco-regională de necesitate

Când boala malignă este localizată, scopul este curativ și radical: îndepărtarea

completă a tumorii locale și a ganglionilor loco-regionali.

Condițiile optime pentru acest tip de intervenție sunt îndeplinite când ganglionii

limfatici sunt situați adiacent de tumora primară, sau când există o cale de drenaj limfatic

ce poate fi extirpată fără afectarea organelor vitale.

Prototipul acestui tip de intervenție este cel preconizat de W. Halstedt ce a aplicat

principiul exciziei în bloc a ganglionilor limfatici în cancerul mamar.

Această tehnică a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologică în

trecut.

În prezent, se acceptă ca indicație „disecția în bloc” a ganglionilor limfatici

regionali atunci când există interesarea clinică a ganglionilor de către tumora metastazată.

Prezența invaziei ganglionilor regionali reprezintă o indicație majoră pentru

chimioterapia sistemică adjuvantă.

Exereza unei tumori este considerată radicală dacă cuprinde o margine „adecvată”

de țesut sănătos, în afara pseudocapsulei tumorale (în cazul sarcoamelor de părți moi)

dovedită prin verificări multiple bioptice în patul de exereză.

C. Disecția profilactică a ganglionilor limfatici locoregionali (de principiu)

Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor, înaintea

progresiei spre un stadiu ganglionar se face în scop de stadializare și prognostic.

Extirparea ganglionilor regionali este aplicată în cancerele mamare, melanomul malign,

cancerele de colon.

Din punct de vedere clinic sunt considerați ca invadați acei ganglioni ce au depășit

dimensiunile de 2 cm în diametru.

În scopul ameliorării preciziei depistării ganglionilor invadați și diminuării riscului

efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinelă.

Aceasta presupune injectarea intratumorală a unui colorant vital și prelevarea la

momentul disecției numai a ganglionilor marcați (melanom malign, cancerele mamare).

ONCOLOGIE GENERALĂ

185

În mod clasic, se diferențiază evidarea ganglionară de necesitate (extirparea

ganglionilor clinic invadați), cu rol curativ, de aceea de principiu (extirparea ganglionilor

fără semne evidente de invazie), cu rol prognostic.

D. Intervențiile chirurgicale lărgite (extinse)

Conform concepției halstediene, intervențiile chirurgicale lărgite au fost preconizate

cu intenția de a crește controlul local și de a ameliora supraviețuirea.

Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie și îngrijire postoperatorie, au făcut

posibile intervențiile radicale lărgite care uneori pot oferi o șansă pentru vindecare,

imposibil de obținut prin alte mijloace terapeutice. Un exemplu este exenterația pelvină,

ce constă în extirparea organelor pelvine (vezică, uter, rect) și a întregului țesut moale

pelvin. Funcția colonului este restabilită prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin

anastomoza ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid), sau la nivel

tegumentar.

După intervențiile chirurgicale extinse (supraradicale), supraviețuirea la 5 ani fără

recidive nu o depășește pe aceea a intervențiilor radicale obișnuite, adică 20-25% (legea

„tot sau nimic”).

Treptat, aceste exereze largi au fost înlocuite de intervențiile limitate cu păstrarea

minimă a anatomiei și funcției organului respectiv.

Intervențiile limitate sau „conservatorii” se bazează pe o mai bună cunoaștere a

evoluției naturale a bolii și a factorilor prognostici. Intervenția Halstedt a fost mai întâi

înlocuită de intervenția tip Pattey în cancerul mamar (cu conservarea mușchiului mic

pectoral) și ulterior cu chirurgia conservatorie (tumorectomie, lumpectomie,

sectorectomie, segmentectomie) cu rezultate de supraviețuire pe termen lung (la10-20 de

ani) identice, cu condiția respectării indicațiilor operatorii.

Amputația abdomino-perineală pentru cancerul colorectal este în declin față de

tehnicile conservatoare fără colostomie (cu anastomoză colo-rectală), lobectomia este

preferată în locul pneumectomiei în cancerele pulmonare rezecabile.

Trebuie făcută distincția între exereza largă, cu intenție curativă (macroscopic

completă) și exereza paleativă care lasă pe loc țesutul tumoral nerezecabil. Această

noțiune de exereză curativă este pur macroscopică, în realitate prezența bolii

microscopice decide evoluția pacientului.

Trebuie avută în vedere distincția dintre noțiunea de inoperabilitate (pacienți ce nu

au fost propuși pentru intervenție chirurgicală datorită altor afecțiuni asociate) și cea de

nerezecabilitate chirurgicală (ce se referă la imposibilitatea tehnică de a efectua o rezecție

tumorală completă).

E. Intervențiile chirurgicale conservatorii

Numeroase tumori sunt localizate la nivelul unor organe vitale a căror exereză

chirurgicală poate determina infirmitate definitivă cu sechele funcționale și/sau

psihologice majore.

Scopul tratamentului conservator este de a obține vindecarea sau controlul local

evitând intervențiile mutilante. În principiu, acesta implică exereza tumorală economică

urmată fie de radioterapie, fie de chimioterapie adjuvantă sau de ambele. Indicațiile

standard ale tratamentelor chirurgicale conservatorii sunt:

– cancerele mamare − secvența tumorectomie (segmentectomie), disecție ganglionară

axilară și radioterapie;

– cancerele de rect inferior − rezecție endoscopică și radioterapie de contact

(curieterapie);

186

–

ONCOLOGIE GENERALĂ

cancerele de vezică urinară − rezecție endoscopică optimală urmată de chimioterapie

cu Cisplatin și 5-Fluorouracil sau cistectomie parțială și brahiterapie cu 92Ir;

– sarcoamele de părți moi și osteosarcoamele, unde controlul local se poate obține fără a

recurge la amputație, prin asocierea preoperatorie de chimio-radioterapie urmată de

intervenția chirurgicală conservatorie și eventual de reconstrucție.

Conceptul tratamentului conservator este posibil numai prin integrarea, de la început

a gestului chirurgical într-o strategie globală ce asociază radio- și chimioterapia.

F. Chirurgia citoreductivă

Chirurgia citoreductivă urmărește reducerea volumului tumoral („debulking

surgery”) pentru a crește eficacitatea chimio- și radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol

în eradicarea tumorii ci în obținerea status-ului de „boală minimă chirurgicală”. Este indi-

cată în tumorile pentru care există metode eficace de control a leziunilor reziduale, pre-

cum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului și în fazele avansate ale bolii neoplazice.

G. Intervențiile chirurgicale de tip „second look” (de control)

Se referă la tipul de intervenție de control ce se practică în absența semnelor clinice,

biologice, și imagistice de boală.

Acest tip de intervenție, utilizat inițial în cancerele de colon, a cunoscut un succes în

chirurgia cancerului de ovar, unde în absența semnelor clinice de boală s-au descoperit

leziuni peritoneale în 50% din cazuri.

Intervențiile „second look” trebuie deosebite de cele în care reintervenția

chirurgicală se practică în prezența semnelor clinice, biologice sau imagistice de boală

sau când după prima intervenție chirurgicală nu s-a reușit extirparea în totalitate a

formațiunii tumorale și pacientul a urmat alte tratamente complementare. În acest caz,

gestul chirurgical este cunoscut sub numele de ”al doilea efort chirurgical”. Acest tip de

intervenție se impune ori de câte ori răspunsul la chimio- sau radioterapie este favorabil.

De exemplu, în cancerele ovariene în stadiul III, chirurgul experimentat poate obține

un reziduu tumoral „optim”(<1cm) la aproximativ 50% din paciente. Morbiditatea

chirurgiei tip „second look” este redusă și mortalitatea este rară.

Una dintre dilemele actuale este dacă intervențiile de tip „second look” contribuie la

prelungirea semnificativă a supraviețuirii în cancerele ovariene. Deoarece studiile clinice

actuale nu atestă aceasta, intervențiile „second look” nu sunt considerate un standard

terapeutic în cancerele de ovar.

H. Chirurgia paleativă

Chirurgia paleativă urmărește ameliorarea calității vieții pacientului, permite

ameliorarea stării generale și a tulburărilor funcționale.

O intervenție paleativă este justificată pentru a elimina: durerea, hemoragia, infecția,

ocluzia intestinală sau complicațiile lor.

Exemple de intervenții chirurgicale paleative sunt:

-colostomia;

-gastro-entero-anastomoza;

-cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;

-mastectomia simplă (de toaletă) în tumorile ulcerate, suprainfectate ale sânului,

care se poate practica și în prezența metastazelor la distanță;

-amputația toracică sau pelvină pentru tumorile dureroase ale extremităților;

– intervențiile efectuate pentru controlul durerii.

ONCOLOGIE GENERALĂ

187

I. Chirurgia metastazelor

Chirurgia metastazelor constituie un capitol recent și important de progres al

oncologiei. Este stabilit că unii pacienți cu cancere colorectale și metastaze hepatice pot

supraviețui mai mult după rezecția hepatică a metastazelor. Într-adevăr, singura speranță

la pacienții cu metastaze hepatice o constituie rezecția acestora. Ca principiu general,

pacienții cu un singur sediu metastatic ce pot fi supuși metastazectomiei fără risc de

morbiditate, trebuie operați.

Numeroși pacienți cu un număr redus de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale

pot fi propuși pentru metastazectomie. Această modalitate este o alternativă, mai ales la

cei ce nu răspund la chimioterapie.

Rezecția metastazelor pulmonare, în sarcoamele de părți moi și cele osoase poate

vindeca peste 30% din pacienți. Curele de vindecare pot crește atunci când sunt susținute

de chimioterapia sistemică.

Intervențiile chirurgicale în boala metastatică pot avea loc și în scopul plasării unor

catetere pentru perfuzia loco-regională tumorală a citostaticelor (administrarea de 5-FU la

nivelul arterei hepatice în metastazele hepatice).

Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje în plasarea cateterelor.

J. Chirurgia urgențelor oncologice

Pacienții neoplazici cu urgențe necesită o intervenție chirurgicală.

Acestea implică tratamentul hemoragiilor, perforațiilor, drenajul abceselor,

dezobstrucția sau decomprimarea organelor vitale, tratamentul insuficiențelor respiratorii

în cancerul laringian sau tiroidian, al perforațiilor în cancerele digestive, hemoragiilor din

cancerele ORL.

Fiecare categorie de urgență chirurgicală este unică și necesită o abordare

individualizată. La aceasta se adaugă particularitățile pacientului oncologic care poate

prezenta: neutropenie, trombocitopenie, febră, risc de infecții etc.

K. Chirurgia de reconstrucție și reabilitare

Tehnicile chirurgicale de reconstrucție au progresat astfel încât pot fi propuse și

pacienților cu cancer ce au suferit mutilări și amputări.

Chirurgia reparatorie a devenit o parte integrantă a chirurgiei oncologice. Diversele

plastii utilizează lambouri cutanate sau marele epiplon.

Reconstrucția sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale,

reconstrucțiile cervico-faciale în chirurgia ORL, reconstrucțiile osoase sunt exemple ale

acestui domeniu.

Pierderea funcțiilor, mai ales a extremităților, poate fi adesea reabilitată prin

proceduri chirurgicale.

Acestea includ liza contracturilor sau transpoziții musculare pentru a restaura

funcția musculară ce a fost compromisă prin chirurgie radicală sau radioterapia prealabilă.

Locul chirurgiei în strategia terapeutică oncologică

Chirurgia este o modalitate esențială de tratament a cancerului.

La începutul secolului, chirurgia reprezenta singurul mijloc de vindecare a

pacienților cu tumori benigne și maligne. Astăzi, rolul chirurgiei rămâne considerabil

(evaluat în 1983 la 60% vindecări a cancerelor la 5 ani prin chirurgie singură).

188

ONCOLOGIE GENERALĂ

Importanța gesturilor chirurgicale s-a redus considerabil datorită progreselor

mijloacelor diagnostice și terapeutice, deși uneori pentru tumorile voluminoase numai o

intervenție mutilantă poate asigura un control local și chiar o vindecare.

Chirurgia cancerelor poate fi curativă, paleativă, diagnostică (explorativă),

reconstructivă și hormonosupresivă.

Deoarece 70% din pacienții cu cancer prezintă la momentul diagnosticului

micrometastaze și/sau extensie loco-regională ce face ineficace actul chirurgical izolat,

acesta nu trebuie să rămână singura modalitate terapeutică ci trebuie integrat într-o

strategie mutimodală, cu asocierea tratamentelor adjuvante.

Chirurgul ce tratează cancerul trebuie să fie familiarizat cu istoria naturală a tipu-

rilor de cancer, cu principiile și posibilitățile chirurgiei, radioterapiei, chimio-, hormono-

și imunoterapiei.

În multe situații, chirurgul este în postura de a decide și acționa singur, fie datorită

caracterului imprevizibil al unei tumori descoperită intraoperator (situația intervențiilor

efectuate în urgențe), fie datorită indicației efective a chirurgiei ca modalitate consacrată

de tratament a cancerului. Cu toate acestea, elaborarea strategiei terapeutice globale se

face în urma consultului cu specialiștii din departamentul de radio- și chimioterapie.

Conceptele noi tind permanent să impună noi strategii, care le înlocuiesc pe cele

considerate clasice și cu care chirurgul trebuie să fie familiarizat. Tumori care până ieri

erau considerate fie incurabile, fie cu risc crescut de recidivă după chirurgie, beneficiază

azi de avantajele tratamentului multimodal. Existența unui compartiment de anatomo-

patologie experimentat în diagnosticul tumorilor maligne este fundamentală.

Chirurgul trebuie să cunoască metodologia prelevării bioptice atât a tumorii cât și a

ganglionilor din stațiile anatomice locoregionale. Orice tratament chirurgical al unei

tumori trebuie însoțit de examenul histopatologic.

Chirurgul trebuie să cunoască o serie de indici de agresivitate tumorală semnalați în

buletinul histopatologic. Astfel prezența invaziei tumorale în vase (emboli tumorali),

absența marginilor de rezecție tumorală indemne, prezența metastazelor ganglionare etc.

sunt indicatori cerți că tratamentul oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecție

chirurgicală, chiar dacă aceasta a fost executată în cele mai optime condiții „de securitate

oncologică”.

În intervalul postoperator, pacientul va fi supus consultului oncologului medical și

radioterapeutului ce vor decide conduita ulterioară.

Chirurgul preferă intervenția în țesuturile nemodificate de alte tratamente anterioare

deoarece:

– sunt mai ușor de recunoscut limitele macroscopice ale neoplaziei în toate

compartimentele;

– procesele de cicatrizare și evoluția postoperatorie pot evolua optim;

– recunoașterea planurilor anatomice este mai puțin dificilă.

Cu toate acestea, în funcție de stadiul bolii maligne, localizarea anatomică și tipul

histologic, gestul chirurgical poate să nu fie primul în succesiunea modalităților

terapeutice preconizate. În multe situații, precum cancerele mamare local-avansate,

cancerele sferei ORL, cancerele esofagiene, tumorile trebuie „convertite” la intervenția

chirurgicală.

Chirurgia poate fi precedată de radio- sau chimioterapie, secvență ce poate ameliora

considerabil rezultatele pe termen lung. Gestul chirurgical necesită o precizare inițială a

unei strategii globale, urmat ulterior de o supraveghere oncologică riguroasă.

Chirurgia oncologică, datorită multiplelor implicații în profilaxia, diagnosticul și

tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate distinctă de chirurgia generală.

ONCOLOGIE GENERALĂ

189

Aceasta necesită cunoștințe de biologie tumorală, istorie naturală, factori prognostici,

radio- și chimioterapie care trebuiesc permanent actualizate și integrate în cadrul unui

program pluridisciplinar.

Bibliografie selectivă

1. Anderson JH, Cooke TH- The role of the surgery in oncology în Taylor J. Cooke,

Guillou P (ed) Esssential general surgical oncology –Churchill Livingstone, 1996;27-34.

2. Taylor I, Cooke TG., Guillou P.- Essential General Surgical Oncology. Churchill

Livingstone, New York 1996: 35-44.

3. Edwards M J. – Principles of surgical oncology. În:- PollockR.E.(ed) UICC Manaual

of Clinical Oncology, 7th ed, Wiley-Liss Inc, New York, 1999:235-250.

190

ONCOLOGIE GENERALĂ

CAPITOLUL 16

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI

Locul radioterapiei în tratamentul cancerului

Radioterapia este una din principalele metode în tratamentul loco-regional al

cancerului, 50-60% din pacienți beneficiază de radioterapie în timpul bolii, 40-50% fiind

curabili în condițiile în care tratamentul sistemic este ineficace în majoritatea tumorilor

solide. Există o relație strânsă între controlul local și supraviețuire. Deși nu întotdeauna

controlul local duce la vindecare, se pot obține supraviețuiri de lungă durată la un număr

important de pacienți. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibilă existența

tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului și a funcției sale. Comparând

chirurgia cu radioterapia, se poate observa că efecte curative mai mari sunt obținute prin

asocierea metodelor.

Indicațiile generale ale radioterapiei

Curativă (ca tratament de elecție);

Paleativă (cel mai eficace tratament în metastazele osoase dureroase și cu risc de

fractură) având ca scop:

– obținerea unei perioade fără simptome;

– o supraviețuire prelungită, confortabilă;

– evitarea apariției/dispariția simptomelor (durere, obstrucție, hemoragii).

Asociată: preoperator, postoperator, pre- și postoperator.

Efectele radioterapiei pe țesuturile normale sau maligne

Sunt în funcție de:

• doza totală;

• mărimea fracțiunii de doză;

• timpul total de administrare a dozei totale;

• volumul de țesut iradiat.

Scopul radioterapiei este de a administra doza de radiații necesară curei tumorale

cu un număr cât mai redus de efecte secundare.

Indicele terapeutic reprezintă raportul dintre eficacitate și complicații, între

controlul tumorii și complicațiile majore ale tratamentului. Creșterea dozei peste anumite

limite nu îmbunătățește rata curabilității și crește numărul de complicații.

Utilizarea radiațiilor ionizante necesită înțelegerea noțiunilor de:

•fizica radiațiilor;

•radiobiologie;

•biologie tumorală.

Planul de tratament este conceput pe baza considerentelor clinico-imagistice de

către medicul radioterapeut în colaborare cu un fizician medical specializat.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Concepții de bază în fizica radiațiilor

Tipuri de iradiere cu valoare clinică

A. Iradierea externă percutană

191

1. Aparate de radioterapie (convențională) cu energie în domeniul kilovolților

(kV) − tubul clasic cu emisie de radiații X (fig.16.1). Principalele tipuri de iradiere sunt

utilizate pentru:

– terapie superficială (de tip Chaoul, Phillips–Muller): lucrează la U = 50-100kV;

– terapie semiprofundă: lucrează la150kV;

– terapie profundă: lucrează la 150-500kV.

2. Aparate de telegamaterapie

Utilizează radiații γ de mare energie prin dezintegrarea izotopilor radioactivi 60Co

și 137Ce, comprimate în surse de dimensiuni mici de 2-5 cm.

3. Betatronul (acceleratorul circular)

Produce electroni rapizi cu energie între 15-45MeV și fotoni X cu energii de peste

40MeV. Sunt utilizate numai pentru electronoterapie, deoarece debitele pentru electroni

sunt mari, dar pentru fotoni relativi mici.

Figura 16.1. Tuburi de radioterapie convențională

4. Acceleratorul liniar

Poate produce fotoni X cu energie între 3-45MeV cu penetrație profundă în

țesuturi și electroni cu energie între 3-30MeV utilizați în terapia superficială și

semiprofundă. Principiul de funcționare constă în accelerarea multiplă succesivă a

electronilor emiși de un filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea

192

ONCOLOGIE GENERALĂ

se face în trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecvență și putere mare, în

cavități rezonante, până aproape de viteza luminii. Dacă fascicolul de electroni lovește o

țintă de tungsten se obțin fotoni X (fig.16.2).

Figura 16.2. Acceleratorul liniar

5. Ciclotronul – izocronociclotron

12Poate produce și accelera particule grele: protoni ( 1 p ), deuteroni ( 1 d ), nuclee

4Heliu ( 23 He ), particule alfa ( 2 He ) cu transfer liniar de energie (LET) mare.

6. Generatoarele de neutroni: cu energie medie de 4,4MeV și LET mare.

B. Brahiterapia (curieterapia)

Reprezintă un mijloc de tratament al tumorilor maligne solide prin aplicare de

surse de iradiere în contact direct sau implantate în volumul țintă; acestea sunt situate în

cavități (endocavitar) sau intratisular (interstițial).

După poziția sursei, în raport cu tumora, curieterapia poate fi:

– de contact:

– endocavitară, în cavitățile anatomice naturale;

– endoluminală: bronhii, esofag;

– intraluminală: intravasculară.

– interstițială: implantare în țesuturi.

După debitul dozei, brahiterapia poate fi (Corbett):

– cu debit înalt (> 12Gy/oră);

– cu debit mediu (2÷12 Gy/h);

– cu debit scăzut (0,4÷2 Gy/h).

Sursele radioactive sunt: 137Ce, 192Ir, radiumul.

Sisteme after-loading

Aceste sisteme au avantajul că nu se manipulează direct materialul radioactiv, acesta

este reținut în depozit până când s-a efectuat montarea manuală/chirurgicală a unor

catetere sau sonde, a căror poziție corectă se controlează prin radiografii ortogonale.

Ulterior, introducerea surselor în vectori se face automat prin programare computerizată,

fără ca personalul medical să se găsească în încăperea de tratament. La sfârșitul

tratamentului sursele sunt automat retrase, conform programului dozimetric.

ONCOLOGIE GENERALĂ

193

Curieterapia endocavitară

Utilizează aplicatori a căror formă este adaptată cavității pentru cancerul de col uterin,

endometru, rect, vezică.

Tipuri de aplicatori:

l. Aplicatori ginecologici:

– Aplicator Manchester cu tub intrauterin rigid și două ovoide vaginale (fig.16.3);

Figura 16.3. Aplicator Manchester

– Fletcher-Saint-Delclos: pentru surse vaginale și endocavitare;

– Aplicatori cilindrici pentru vagin și rect;

– Simon-Heyman pentru endometru.

2. Aparate mulate în funcție de regiunea anatomică, care se încarcă ulterior

radioactiv:

– nazofaringiene;

– esofagiene;

– bronșice;

– Leipzig pentru cancere cutanate, intraorale, tranșă vaginală;

– Arnhem pentru ductul biliar.

Curieterapia interstițială

– Tuburi din plastic flexibil care se implantează pe ace vector în volumul tumoral

dorit; se retrag acele vector și se introduc firele de iridiu (fig.16.4).

Figura 16.4. Curieterapia interstițială

– Ace hipodermice (curiepunctura), cu distribuția acelor într-un singur plan sau în

două planuri; după controlul paralelismului și echidistanței pe radiografii, se

introduc firele de iridiu și apoi se obturează.

194

ONCOLOGIE GENERALĂ

Curieterapia intraluminală (intraarterială)

3. Sisteme de iradiere prin radioizotopi (RT metabolică)

Utilizează radionuclizi cuplați cu o moleculă vector cu tropism selectiv pentru

țesutul tumoral. Dezintegrarea subsecventă a izotopilor și eliberarea de radiații determină

efectele clinice urmărite.

Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ: administrarea intra-

venoasă de 89Sr în tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată, 131I oral în

tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene și 32P pentru tratamentul unor sindroame

mieloproliferative.

Radiotoxicitatea radionuclizilor se poate clasifica în:

♦ foarte mare: 90Sr, 226Ra și produșii săi;

♦ mare: 59Fe, 131I;

♦ medie: 32P, 35S, 60Co, 137Cs;

♦ joasă: 3H, 14C, 18F, 72Se, 94Tc.

Aceștia pot fi administrați intravenos, per os sau intracavitar.

Tipuri de radiații

– Electromagnetice: extranucleare (radiații X), intranucleare prin dezintegrare

(radiații γ).

– Corpusculare: electroni, protoni, neutroni, mezoni, particule α, nuclee grele: heliu,

argon.

A. Radiația electromagnetică

Unda electromagnetică se caracterizează prin:

– lungimea de undă (λ);

– perioada (T);

– frecvența (ν);

– viteza (c);

– amplitudinea (A).

Producerea radiației Röntgen

Producerea radiației se face în tubul de raze; electronii emiși de catod, accelerați, cad

pe anod, unde se produc radiații Röntgen de două tipuri:

– radiația de frânare, produsă prin frânarea electronilor în câmpul nucleului atomilor

anodului;

– radiația caracteristică, produsă prin dislocarea electronilor din straturile K, M ale

atomilor.

Proprietățile radiației ionizante

Sunt comune cu cele ale radiațiilor electromagnetice în general, privind modul de

propagare, viteză, interferențe, reflexie, refracție, difracție.

Intensitatea radiațiilor scade invers proporțional cu pătratul distanței după relația:

I =K

1

d2

Proprietățile speciale constau în: penetrabilitate, atenuare, efect de luminiscență, efect

fotochimic și efecte biologice. Efectul biologic diferă în funcție de energia radiației.

ONCOLOGIE GENERALĂ

195

1. Radiații Röntgen de joasă energie (sub 400 kV)

Pentru fasciculele Röntgen cu energie joasă predomină efectul fotoelectric, electronii

secundari au direcție de preferință spre înainte, doza maximă este absorbită la nivelul

pielii (efect eritem), echilibrul electronic are loc la suprafață, iar traiectoria maximă este

foarte mică.

2. Telecobaltoterapia

Energia medie a fotonilor γ (1,19MeV și 1,33MeV) emiși de sursa de 60Co este

1,25MeV.

Randamentul în profunzime este de 100% la 5mm, având avantajul protecției relative

a pielii (skin-sparing effect). Prezintă absorbție crescută la nivel osos.

3. Fotoni de mare energie

Pentru radiațiile de mare energie, randamentul în profunzime este mai mare: 5mm la

1MeV, energia absorbită și doza cresc cu profunzimea până la un maxim care corespunde

cu echilibrul electronic. Au o penetrare profundă și o definiție precisă cu penumbră

redusă. Absorbția în os, mușchi, grăsime este aproape egală. Doza în profunzime crește

cu energia fascicolului, fiind utilizați în iradierea tumorilor profunde.

B. Radiațiile corpusculare

Fascicule de electroni

Electronii rapizi (radiații α), cu energii mari (10-15MeV) au un parcurs

caracteristic; doza la suprafață este mare și scade brusc, după atingerea valorii de 80%;

pierd 2MeV pe fiecare centimetru traversat (fig.16.5).

Scăderea rapidă a dozei în profunzime este un avantaj important în iradierea

tumorilor superficiale cutanate și pe suprafețe mari: limfangita, noduli de permeație,

micozisul fungoid, în metastazele ganglionare cervicale și ca boost în tratamentul

conservator al cancerului mamar.

Figura 16. 5. Comparația între doza în profunzime între fotoni 10MeV și electroni

10MeV

196

ONCOLOGIE GENERALĂ

Interacțiunea electronilor cu materia se face prin:

a) coliziuni cu norul electronic atomic, producând ionizări, excitări și ejectări de

electroni secundari sau raze delta dacă au suficientă energie de a produce ionizări

secundare;

b) frânare prin interacțiune cu nucleul; aceste pierderi prin frânare sunt mai mari în

materiale cu Z mare.

Fascicule de particule cu energie mare

Avantajele particulelor grele (neutroni, protoni și deuteroni) se referă la efectele

lor biologice, care sunt uniforme, nu țin cont de hipoxia celulelor tumorale sau de poziția

lor în ciclul celular, produc curbe de supraviețuire aproape liniare. Din punct de vedere

fizic sunt radiații cu transfer mare de energie (high LET) și produc ionizări dense.

Fascicolele de neutroni de 5-20MeV au randamentul în profunzime asemănător cu

cel al radiațiilor de 0,6 – 1MeV cu doza maximă la 1mm sub piele și din această cauză se

utilizează fascicole mixte foton și neutron.

Indicațiile neutronoterapiei se referă la tumori profund situate, relativ

radiorezistente: prostată, astrocitom, glande salivare, sarcoame osoase și de părți moi.

Este necesară o planificare tridimensională a dozei și radioterapie conformală.

Protonii produc o ionizare după curba Bragg, în care, după un nivel scăzut,

prezintă o ascensiune bruscă (peak) la profunzime de aproximativ 8-12cm, urmată de

scăderea rapidă la fel de bruscă; difuziunea este practic nulă și nu există penumbră

(fig.16.6).

Sunt indicați în tratamentul melanomului ocular, condrosarcom, cordoma,

radiochirurgie stereotaxică, malformații vasculare cerebrale, meningiom.

Figura 16.6. Curba Bragg

Acțiunea radiațiilor electromagnetice asupra materiei

1. Intensitatea radiațiilor scade invers proporțional cu pătratul distanței.

2. Penetrabilitatea este direct proporțională cu calitatea energiei radiante (lungime de

undă mică înseamnă frecvență mare, deci radiații dure, penetrante).

3. Atenuarea este fenomenul fizic prin care grosimea (x) unui corp material diminuă

intensitatea radiației (I) care îl străbate. Atenuarea se datorează atât procesului de

absorbție, cât și celui de difuzie (împrăștiere):

Ix= Ioe-μx,

ONCOLOGIE GENERALĂ

197

în care μ este coeficientul de atenuare liniar, iar Io este intensitatea fascicolului incident.

Grosimea de material care reduce numărul de fotoni transmis la jumătate se

numește strat de semiabsorbție.

4. Absorbția propriu-zisă reprezintă cantitatea de radiații sustrasă radiației incidente

și depinde de o serie de factori:

1. numărul atomic, astfel încât structurile cu număr atomic mare, exemplu Calciu

(Z = 20) vor absorbi o cantitate mai mare de energie decât părțile din jur;

2. densitatea (ρ);

3. grosimea;

4. energia fotonilor.

5. Difuziunea determină schimbarea direcției fotonilor incidenți, iar pierderea de

energie este parțială. Difuziunea clasică, coerentă, nemodificată, Thompson-Raleigh,

constă într-o ciocnire elastică fără schimbarea lungimii de undă; fotonul incident nu

interacționează cu atomul și își schimbă numai direcția.

Interacțiunea radiațiilor electromagnetice cu materia se face printr-o serie de

efecte fizice:

Excitare (stimulare) când se produce rearanjarea norului electronic.

Ionizare indirectă cu transformarea atomului în ion în urma dislocării unui electron

de pe stratul periferic (fotoelectron).

Efect fotoelectric (Moseley) valabil pentru energii joase, sub 300kV și materiale cu

număr atomic mare: absorbția fotonului incident cu ejecția unui electron de pe stratul K

sau M, care a devenit fotoelectron; își pierde energia prin excitări sau ionizări ale atomilor

și moleculelor din jur; atomul este în stare „excitată” prin pierderea unui orbital K sau L,

completarea locului liber cu un electron din straturile periferice va duce la eliminarea

excesului de energie sub forma fotonilor de fluorescență sau raze X caracteristice.

Efect Compton, valabil pentru energii între 100KeV – 20MeV, nu depinde de

numărul atomic. Se produce prin interacțiunea dintre un foton incident și un electron

„liber” sau slab legat pe care îl dislocă și îl transformă în electron de recul, care își pierde

această energie prin excitare și ionizare, ca fotoelectron; fotonul incident capătă

traiectorie modificată devenind foton difuzat cu energie mai mică.

Producerea de perechi predomină pentru energii mai mari de 20MeV; fotonul este

absorbit complet, formându-se un electron și un pozitron, care își pierd energia prin

excitare și ionizare, pozitronul poate produce radiație de anihilare.

Fotodezintegrarea implică energii fotonice mari, care dezintegrează nucleul.

Interacțiunea radiațiilor corpusculare cu materia

Neutronii produc ionizări indirecte prin:

– Difuziune simplă (ciocniri elastice) pentru neutronii lenți, cu transmitere de

energie și frânarea neutronilor;

– Ciocniri neelastice pentru neutronii rapizi care produc:

– activare (captură neutronică) cu absorbția neutronului în nucleu, care devine

excitat și emite o cuantă gamma ce produce ionizare; este valabil pentru neutronii cu

energie sub 0,02MeV – reacție n-gamma;

– producere de protoni: reacție n-p cu emisie de protoni pentru energii între

0,5-10MeV; fragmentarea nucleului (spalație) apare la energii peste 20MeV.

Eficacitatea biologică relativă (EBR) pentru fasciculele de neutroni rapizi este

aproximativ 3.

198

ONCOLOGIE GENERALĂ

Efectul biologic este uniform, eliminând datorită LET (Transfer Liniar de

Energie) înalt variațiile în radiosensibilitate între celulele hipoxice și oxigenate și

diferențele dintre fazele ciclului celular.

Electronii și protonii produc ionizări directe

Electronii:

a) radiațiile alfa (nuclei de heliu):

excitări;

ionizări;

radiații de frânare;

captare nucleară.

b) radiațiile beta (electroni de mare

energie, pozitroni):

ionizări;

radiații de frânare.

Protonii și alte particule grele încărcate prezintă o doză maximă la o anumită

distanță de planul de intrare, terminându-se cu un vârf (Bragg-peak), după care doza

scade brusc (fig.16.6). Doza maximă este la 8-12cm de țesut parcurs.

Pionii (mezoni π-negativi) produc explozii în „stele” prin dezintegrarea atomilor

cu care se ciocnesc formând atomi mai mici, protoni, neutroni și fotoni gamma.

Noțiuni de radioprotecție. Sisteme și unități de măsură

Noțiuni de radioprotecție

Definiție: protecția personalului, bolnavilor și a populației generale față de

iradierea în scop diagnostic sau terapeutic. Poate fi: naturală ( determinată de fondul

natural de radiații) sau artificială (industrială, medicală); internă (radionuclizi,

brahiterapie) sau externă (radioterapie externă).

Legile protecției fizice se aplică și în radioterapie;

– distanța față de sursă;

– factorul timp.

Tipuri de radiații:

Radiații ionizante directe (corpusculare): electroni, protoni, deuteroni, pozitroni,

particule α, nuclei..

Radiații ionizante indirecte (electromagnetice): radiații γ, X, acestea cedând energia

particulelor ionizante directe.

Doza de iradiere. Unități de măsură.

Sistemul r ntgenologic apreciază ionizarea în aer (kerma – reprezintă doza de

expunere în aer) exprimată în Coulomb/Kilogram (SI).

1R = 2,58 10 -4 C/Kg

Sistemul radiobiologic măsoară doza absorbită pe unitatea de masă (SI).

1Gy = 1Joul/Kg

1rad = 1cGy = 0,01Gy (unitate de măsură veche)

Doza biologică echivalentă reprezintă doza absorbită corectată printr-un factor de

calitate al radiației folosite. Este utilizată numai în radioprotecție.

1rem = 100erg/g

1Sv (Sievert) = 100rem

ONCOLOGIE GENERALĂ

199

Doza maximă admisă (DMA) pentru personalul expus: 50mSv/an – corp,

500mSv/an – membre. DMA pentru populația generală: 5mSv/an. Fondul natural de

radiații este de 2 mSv/an.

Doza biologică echivalentă se utilizează numai în radioprotecție – reprezintă

produsul dintre doza absorbită și efectivitatea biologică.

Unitatea de măsură este Sievertul.

Unitatea SI = J/kg-1 1 Sv = 0, 01 J/kg-1 = 100 rem

Doza biologică echivalentă:

Dq = D (doza de energie)×q (factorul de calitate).

Pentru iradierea internă și radioizotopi se utilizează Curie (SI).

1 Ci = 3, 710 10 Bq (Bequerel)

1 Bq = o dezintegrare pe secundă.

Noțiuni de dozimetrie fizică

Pentru măsurarea efectelor biologice produse de radiațiile ionizante, este necesară

precizarea noțiunilor de bază (fig.16.7).

Figura 16.7. Componentele dozei de iradiere

Doza de iradiere poate fi apreciată din punct de vedere al:

1. Dozei de expunere – se referă la energia incidentă a radiației în aer. Debitul de ioni

se exprimă în C/kg/sec.

2. Dozei absorbite – reprezintă energia absorbită pe unitate de masă de țesut.

Transferul liniar de energie (TLE), reprezintă energia transferată mediului

străbătut pe unitatea de lungime parcursă (keV/μm). La energii joase, domină efectul

fotoelectric, la energii medii (Co6o) efectul Compton, iar pentru energii înalte – producere

de perechi.

Eficiența biologică relativă (EBR) este direct proporțională cu densitatea liniară a

ionizării.

Se referă la diferența de ionizare între diferite tipuri de radiații:

200

ONCOLOGIE GENERALĂ

Energia absorbită la iradiere cu radiație standard ( Röntgen la 250 kV) =1.

EBR = Energia radiației de 250 keV/ Energia radiației de cercetat

EBR pentru 60Co și a fotonilor cu energii mari 6-40 MeV, este considerată valoare

etalon l (tabel 16.1).

Tip radiațiiEBRTLE (keV/μm)

Co6o0,31

Electroni, fotoni0,3l

4-30 MeV

Neutroni 12 MeV9,53

Röntgen 200 kV2,6l,18

Tabel 16.1. Factori ce determină calitatea radiației

Felul radiațieiEnergiaq

Neutroni termici0,025 eV3-5

Neutroni rapizi1MeV10

Protoni, neutroni, particule αpână la 10MeV10-20

Ioni greinelimitată20

Tabel 16.2. Factorul de calitate (F. C.) pentru diferite tipuri de radiații

Metodele de detectare se bazează pe măsurarea sau înregistrarea unui număr

de atomi sau molecule ionizate.

Figura 16.8. Camera de ionizare

Tipuri de detectori utilizați:

1. Detectori fizici

1. 1. Camera de ionizare (fig.16.8).

În principiu, când o particulă încărcată electric pătrunde în interiorul camerei de

ionizare, va interacționa cu gazul din interior, producând ioni și electroni liberi; pentru

înregistrarea acestora, pe electrozii camerei se aplică o diferență de potențial, astfel încât

să nu aibă loc ionizări secundare și astfel, ionii formați să determine apariția unui curent

electric ce produce pe rezistența R o cădere de potențial care este culeasă de o schemă

electronică etalonată.

ONCOLOGIE GENERALĂ

1. 2. Camera Wilson.

1. 3. Camera cu bule.

1. 4. Camera de ionizare cu impulsuri. (fig.16.8).

1. 5. Contori proporționali-sunt utilizați în microdozimetrie.

1. 6. Contorul Geiger-Müller (tip α, β, γ).

2. Detectorii chimici

– dozimetrie fotografică și dozimetria Fricke.

3. Contori cu scintilație

4. Detectori solizi

– detectori de radiofotoluminiscență (CdS2);

– detectorul de radiotermoluminiscență cu fluorură de litiu.

5. Contor Cerenkov.

6. Detectorul cu cristal.

7. Detectorul cu scântei.

8. Detectorul cu semiconductoare:

– cu cristal semiconductor – Germaniu cu impurități;

– cu joncțiuni semiconductoare p.n.

Tehnici dozimetrice frecvent utilizate:

201

Supravegherea în radioterapie: fotodozimetre, dozimetre stilou (sub 200mR).

Supravegherea în medicina nucleară: cristale de scintilație – pentru radiația

încorporată; dozimetre pentru fotoni și radiația din încăpere (10KeV-20MeV).

Noțiuni de radiobiologie

Etapele de acțiune ale radiațiilor ionizante (fig.16.9)

Etapa fizică (10-16 secunde). Evenimentul principal este ionizarea: directă sau

indirectă (efect Compton, efect fotoelectric).

Etapa fizico-chimică (10-12 secunde)

– acțiune directă: rupturi simple sau duble ale lanțurilor ADN; formare de dimer,

cromozomi dicentrici, inelari prin inversiuni, schimburi inegale, deleții, translocații și

mutații punctiforme.

– acțiune indirectă – prin radicali liberi ai apei: OH-, H+ peroxizi. Radioliza apei

cu formare de radicali liberi este evenimentul principal. Alte transformări sunt liza

macromoleculelor intracelulare, a membranei celulare a ADN-ului cromozomial

accentuată de radicalii liberi.

Etapa biologică are 3 componente:

– Etapa biochimică (10-6 – 10 secunde), cu reacții de oxido-reducere, urmată de

repararea enzimatică a moleculelor lezate, leziunile fiind reversibile.

– Etapa celulară (4 – 14 zile) cu modificări genetice, scăderea mitozelor, moarte

celulară; este posibilă repararea leziunilor subletale.

– Etapa tisulară și organică (4 zile – 1 lună), diferă după tipul de țesut. În această

etapă se pot produce regenerarea sau reparare.

202

ONCOLOGIE GENERALĂ

Figura 16.9. Acțiuni directe și indirecte ale radiației

Mecanismele de acțiune ale radiațiilor ionizante

Leziuni letale: Cauza directă a leziunii letale este o ruptură ireparabilă a ambelor

brațe ale helixului ADN la mai puțin de 3 baze azotate; decesul se produce prin mutații

punctiforme și mitoze inegale, proporționale cu doza și calitatea fascicolului.

Leziuni subletale: ruptura unei singure catene a lanțului dublu poate fi reparată prin

ligaze.

Leziuni potențial letale sunt leziuni inițial ireparabile dar care pot fi convertite prin

diferite mecanisme de protecție celulară: hipoxie celulară cu întârzierea mitozei și

favorizarea reparării în G2 (arest prelungit în faza G2 a ciclului celular).

1. Acțiunea directă se produce prin impactul fotonilor cu AND-ul celular prin

excitări, ionizări, efectul Compton și formare de perechi (fig.16.9).

2. Acțiunea indirectă, secundară, prin radioliza apei. Speciile atomice și

moleculare rezultate din radioliza apei sunt: ioni H+; radicalii: OH, OH-, H3O, H2O2,

HO2.

A. Efectele celulare ale radiațiilor ionizante

Leziunile intracelulare apar sub formă de:

•leziuni ale ADN mitocondrial;

•leziunile cromozomilor: rupturi, translocații, deleții, duplicații;

•leziuni oxidative ale moleculelor enzimatice și membranei celulare.

Efectele celulare pot fi:

•inhibiția sau întârzierea mitozei;

•moartea celulară;

•diferențierea celulară.

Inhibiția mitozei

Iradierea afectează celulele care sunt pe punctul de a intra în mitoză, spre sfârșitul

lui G2, blocând trecerea celulei în faza M. Scăderea cantității de ADN sintetizat apare la

ONCOLOGIE GENERALĂ

203

10-12 ore de la iradiere; cu cât iradierea este mai precoce în ciclu, cu atât inhibiția mitozei

este mai redusă. După dispariția inhibiției, mitoza se reia dar faza M este mai prelungită.

În funcție de poziția celulei în ciclu:

– Celulele sunt mai sensibile în mitoză M și în faza G2;

– Rezistența crește în timpul fazei S, la maximum către S tardiv, care este partea cea

mai rezistentă a ciclului. Faza G0 este rezistentă.

Moartea celulară se produce prin leziuni letale unice, acumularea leziunilor

subletale și exprimarea leziunilor potențial letale.

Moartea celulară propriu-zisă (necroza) imediată în interfază este rar întâlnită

și apare la doze mari, de peste 20Gy, în orice celulă.

Moartea reproductivă mitotică apare în celulele proliferative. Când mitoza se

reia după inhibiție celulele mor fie în timpul diviziunii datorită mutațiilor aberante, fie

imediat după una sau mai multe diviziuni (moarte clonogenă) prin acumulare de mutații

aberante. Apare la doze sub 10Gy, cu excepția spermatogoniilor și a limfocitelor mici,

care mor în interfază la numai câțiva Gy.

Apoptoza (moartea celulară programată)

Dacă reparația nu se poate face sau este incorectă, sau incompletă, leziunile reziduale

pot avea ca rezultat: inhibiția sintezei ADN, alterarea expresiei genice cu pierderea

informației genetice și inducerea morții programate, apoptoza. Apoptoza se desfășoară în

mai multe etape, începând cu condensarea cromatinei, fragmentarea nucleului, apariția de

corpi apoptotici și fagocitarea lor. Proteina P-53 inhibă ciclul prin complexul de gene

„gadd” (Growth Arrest and DNA damage): gadd 45 și inducerea de waf-1/cip l, Mdm 2.

Proteina P-53 coordonează modificările bcl-2/bax, intensifică exprimarea bax și inhibă

bcl-2 (bax promovează apoptoza în timp ce bcl-2 promovează supraviețuirea celulei).

Supraviețuirea celulară

Iradierea unui grup de celule este urmată de o scădere a numărului lor; supraviețuirea

unora este o funcție exponențială complexă. Moartea exponențială înseamnă că o doză de

iradiere distruge întotdeauna aceeași proporție de celule și nu același număr, existând

întotdeauna o probabilitate de supraviețuire.

Studiul morții și supraviețuirii celulare după iradiere se bazează pe iradierea

culturilor de celule HeLa utilizând următoarea tehnică (fig.16.10):

I. Se recoltează celule din linia celulară stabilită;

II. Se obțin celule izolate în suspensie în număr cunoscut;

III. Se efectuează atașare pe placă;

IV. Se expune la radiații în doza prestabilită;

V. Se incubează 10-14 zile la 370C;

VI. Se numără coloniile vizibile și se compară cu numărul de colonii de pe placa

neiradiată.

Figura 16.10. Rezultatele iradierii culturilor de celule

204

ONCOLOGIE GENERALĂ

Eficacitatea de a forma colonii (plating efficiency) se calculează ca raportul între

numărul de colonii formate și numărul de celule utilizate. Estimarea supraviețuirii

celulare prin transplantarea celulelor iradiate în vivo este posibilă prin tehnica Hewitt și

Wilson, determinându-se numărul de celule transplantate necesar pentru ca tumora să

crească. Proporția de celule care se dezvoltă se înregistrează ca o funcție a numărului de

celule injectat și a numărului de celule necesar pentru ca tumorile să apară la 50% din

cazuri (TD50). Raportul dintre valoarea TD50 pentru grupul de control netratat și TD 50

pentru celulele iradiate indică fracția de supraviețuire.

Componente ale fracției de supraviețuire

Moartea celulară rezultă din două mecanisme diferite (fig.16.11):

– leziune letală (single hit): (efectul α) prin ruperea simultană a două punți ADN de

către aceeași particulă ionizantă;

– acumulare de leziuni subletale (multi hit), (efectul β) determină umărul curbei

doză-efect, iar rupturile duble sunt rezultanta a două rupturi simple succesive.

Porțiunea exponențială este rezultatul acumulării leziunilor subletale, iar partea finală

este rezultatul celor două mecanisme letale combinate.

Figura 16.11. Curba de supraviețuire celulară

Restaurarea leziunilor celulare și tisulare după iradiere

Mecanismele care contribuie la diferențierea răspunsului la dozele fracționate, între

diferitele feluri de țesuturi sunt cunoscute sub forma celor „4 R” ai radiobiologiei:

Repararea leziunilor subletale.

Repopularea prin creșterea coeficientului de proliferare celulară.

Redistribuția în ciclul celular, resincronizare în diferite faze radiorezistente ale

celulelor în ciclu.

Reoxigenarea țesutului tumoral.

1. Reparația

Reparația leziunilor ADN apare la câteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de

reparare nu este egală pentru toate țesuturile; în general, cele cu răspuns lent au capacitate

de reparare mai mare decât țesuturile maligne sau decât cele cu răspuns rapid.

ONCOLOGIE GENERALĂ

205

2. Repopularea

Țesutul tumoral se poate repopula din fracțiunea de celule clonogene rămase viabile,

observându-se chiar o accelerare a creșterii la 2 săptămâni de la începerea tratamentului,

prin ameliorarea vascularizației locale și prin factori de creștere tisulari pe măsură ce

masa tumorală se reduce. Țesuturile normale cu răspuns rapid (mucoasa respiratorie și

digestivă), se refac cu o rată a repopulării mai mare decât cea a tumorii, această diferență

determinând avantajul terapeutic și scăderea toxicității în tratamentele fracționate.

3. Redistribuția în ciclul mitotic

Celulele au radiosensibilități diferite, în funcție de faza ciclului. Iradierea determină

numai supraviețuirea selectivă a celulelor aflate în fazele radiorezistente. Celulele

supraviețuitoare își scurtează apoi trecerea prin fazele următoare și pot progresa spre faze

mai radiosensibile.

În funcție de poziția celulei în ciclu:

– Celulele sunt mai sensibile în mitoză sau în apropierea mitozei și în faza G2;

Rezistența crește în timpul fazei S, la maximum către S tardiv, care este partea cea mai

rezistentă a ciclului.

4. Reoxigenarea

Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente, fracția de celule hipoxice din

tumori variind între 1-30% pînă la 100% din celulele din ascită.

Fracționarea elimină celulele normoxice iar cele hipoxice sunt reoxigenate devenind

radiosensibile. Radiațiile high LET elimină efectul oxigen distrugând atât celulele

oxigenate cât și pe cele hipoxice.

Factori fizici modificatori ai radiosensibilității celulare

1. Transferul liniar de energie și eficacitatea biologică relativă.

Eficacitatea biologică relativă crește cu transferul liniar de energie, totuși depinde și

de doza administrată. Repararea este redusă, iar efectul fracționării mai mic. Radiațiile

high LET elimină efectul oxigen.

2. Efectul oxigen

Radiosensibilitatea depinde de concentrația oxigenului celular: distanța celulei față

de capilar (distanța de difuziune a O2 este 120 μ), presiune parțială de oxigen de 4 mmHg.

Hipoxia în țesuturi tumorale determină radiorezistență și poate avea două forme:

a) cronică: dacă oxigenul nu difuzează decât la 120 μ de vas, în centru rămân

ariile de necroză, cronic hipoxice și radiorezistente. Creșterea difuziunii oxigenului prin

administrarea unui sensibilizator difuzibil este favorabilă;

b) acută: intermitentă în care celulele anoxice vor depinde de perfuzia locală; în

acest caz, creșterea fluxului sanguin local este favorabilă prin hipertermie.

3. Efectul fracționării asupra reparației celulare

Pentru radiațiile X și gamma există o reparație a leziunilor subletale. Țesuturile

normale repară mai rapid decât cele tumorale. Doza administrată într-o serie de fracțiuni

separate prin intervale de timp de mai multe ore face ca numărul de celule normale

omorâte de doza aplicată să fie apreciabil redus și țesutul normal să aibă timp pentru

reparare completă.

Țesuturile cu răspuns lent (ficat, SNC) la iradiere nu au redistribuție și repopulare,

însă au capacitate mare de reparație a leziunilor subletale.

206

ONCOLOGIE GENERALĂ

Țesuturile cu răspuns precoce la iradiere, au reparare mai scăzută a leziunilor

subletale decât țesuturile cu răspuns lent, dar se repopulează mai rapid în timpul

tratamentului fracționat, redistribuția în ciclu e destul de puternică;

Țesutul tumoral are posibilitate de regenerare mare prin accelerarea ratei de

creștere, dar mai mică decât țesuturile normale, cu răspuns precoce.

Acțiunea radiațiilor ionizante asupra țesuturilor normale și tumorale

Radiosensibilitatea la nivel tisular

Radiosensibilitatea generală („R 5”) se definește ca o aptitudine a țesuturilor de a

răspunde printr-o leziune la o doză de iradiere. Este o noțiune relativă ce exprimă

răspunsul la iradiere, fiind diferită pentru celule și țesuturi. Din punct de vedere

experimental, se definește ca susceptibilitatea la acțiunea radiațiilor și este măsurată prin

panta curbei de supraviețuire (D0).

Modelul liniar – pătratic al supraviețuirii la iradiere se bazează pe individualizarea a

două componente ale radiosensibilității:

– Radiosensibilitatea inerentă, esențială este determinată de conținutul în ADN,

indiferent dacă celula este normală sau tumorală, ea fiind mai mare în faza G2 și M și

rezistentă în faza S și începutul G1;

– Radiosensibilitatea aparentă este determinată de condițiile în care se aplică

iradierea: calitatea radiațiilor, presiunea de oxigen, doza fizică, factorul timp, factorul

volum.

Forma curbei de supraviețuire variază la nivelul inflexiunii inițiale și terminale în

mod diferit pentru efectele precoce acute și cele tardive în funcție de țesut.

– Țesuturile cu răspuns precoce au o pantă mai bună la început, comparativ cu cele cu

răspuns tardiv, ca rezultat al unei mai mari fracții de supraviețuire în țesuturile cu

răspuns tardiv; în timpul fracționării, aceste diferențe în regiunea umărului se repetă

zilnic.

– Țesuturile cu răspuns tardiv au o pantă inițială mai lentă urmată de o pantă

terminală mai acută, în contrast cu cele cu răspuns rapid.

Leziunile tisulare produse de radiații se exercită la 3 nivele:

– Leziunile celulare se bazează pe comportamentul potențial mitotic al celulelor,

primul efect este reducerea activității mitotice; celulele stem se reduc în măsură

suficientă pentru a produce „insuficiență de organ”.

– Leziunile structurilor vasculare: edem, endarterită obliterantă, fibroză parietală.

– Leziunile stromale: fibroză, apariția de fibrină în stromă, fibroblaști atipici de

iradiere.

Efectele iradierii pot fi: acute: primele 6 luni după iradiere; subacute: 6-12 luni de

la iradiere; tardive la peste 12 luni.

Evoluția leziunilor este fazică, modificările acute apar în țesuturile cu diviziune

rapidă, iar cele tardive în țesuturile cu turnover lent.

– Faza acută și subacută în care apar leziuni celulare urmate de reparare;

– Faza cronică și tardivă în care apar leziuni ale matricei tisulare cu fibroză

arteriolo- capilară și interstițială și scleroză.

Țesuturile, după organizarea în compartimente cinetice celulare, se împart în:

ONCOLOGIE GENERALĂ

207

1. Cu proliferare rapidă (de tip ierarhizat H): epidermul, măduva osoasă, tractul

digestiv, epiteliul seminifer, urotelial, plămânul cu celule alveolare de tip I. Prezintă

leziuni acute în timpul iradierii.

2. Proliferare lentă (de tip flexibil F) cu majoritatea celulelor în G0, dar cu

capacități de proliferare la stimuli: stroma vasculo-conjunctivă, neuromuscular de

reparație, ficat (rezecție), os (fractură), măduva osoasă, țesut limfoid (în infecții),

endocrin (sub influența creșterii TSH, ACTH și LH). Prezintă leziuni tardive postiradiere

prin afectarea țesutului vasculo-stromal.

3. Neproliferativ, cu celule mature funcționale în care reparația e posibilă numai

prin înlocuire cu țesut conjunctiv: mușchi, rinichi, creier, inimă, măduva spinării, cartilaj,

nervi. Prezintă leziuni tardive și ireversibile postiradiere.

Doza de toleranță pentru țesuturi normale

Toleranța organului este determinată de radiosensibilitatea subpopulațiilor de celule

stem.

Doza minimă de toleranță TD 5/5 este definită ca doza la care o populație dată de

pacienți și expusă la condiții standard de tratament nu dă mai mult de 5% complicații

severe până la 5 ani după tratament.

Doza maximă de toleranță (TD 50/5) este doza la care o populație dată de pacienți,

expusă la condiții standard de tratament dă 50% complicații severe la 5 ani după

tratament.

Factorii relevanți pentru doza de toleranță includ interrelația dintre parametrii

terapeutici:

– volumul iradiat – fiecare organ are un spectru de curbe volum expus-doză-

răspuns; Decompensarea apare când peste 50% din volumul total al organului

iradiat este depășit. În general, doza necesară pentru a produce efecte secundare

crește proporțional cu volumul iradiat, cu excepția tractului digestiv și SNC, care se

necrozează la doze mari în volume mici.

factorul doză/timp sau efectul fracționării. Mărimea dozei pe fracțiune va determina

efectele tardive.

Acțiunea radiațiilor asupra țesuturilor tumorale

Tumorile sunt formate din populații celulare heterogene, înalt proliferative. Ritmul

lor de creștere variază în timp, corespunzând inițial unei funcții exponențiale de tip

Gompertzian și care apoi, își reduce rata de creștere prin reducerea posibilităților nutritive

și apariția de zone anoxice, necrotice centrale.

Factorul de pierdere celulară (q) reprezintă proporția de celule pierdute de țesut sau

tumoră. În tumoră, aceasta se datorează morții lor spontane (apoptoză, moarte clonogenă)

sau pierderii în ariile necrotice. În funcție de forma histologică s-au putut evidenția și

caracteristicile de creștere: timpul de dublare, fracția de creștere și pierderea celulară.

Factorii celulari care determină răspunsul tumoral la iradiere sunt:

– rata de proliferare;

– rata de recrutare în ciclu celular al celulelor „dormante”;

– rata pierderii celulelor;

– rata metastazării;

– selecția fenotipurilor radiorezistente.

208

ONCOLOGIE GENERALĂ

Implicațiile clinice ale radiobiologiei

Modelul radiobiologic clasic cuprinde:

– interacțiunea radiației cu ADN;

– rolul hipoxiei cronice;

– curbele de supraviețuire celulară;

– reparația celulară: leziunile subletale și leziunile potențial letale.

Radiosensibilitatea tumorală reprezintă doza necesară pentru a reduce populația

celulelor replicative la 37% din numărul inițial pe curba de supraviețuire.

A. Radiosensibilitatea relativă în ordine descrescândă a tumorilor maligne (L.

V. Ackerman, I. A. del Regato):

Tumori maligne ale țesuturilor hematopoietice (limfoame, mielom);

Seminoame și disgerminoame;

Sarcom Ewing al osului;

Carcinom bazocelular cutanat;

Carcinom epidermoid dezvoltat pe metaplazie din epiteliul cilindric;

Carcinom epidermoid al mucoaselor, joncțiuni mucocutanate și piele;

Adenocarcinoame: endometru, mamar, tract gastro-intestinal, glande endocrine;

Sarcoame părți moi;

Chondrosarcoame;

Sarcoame neurogene;

Osteosarcoame;

Melanom malign.

B. Radiosensibilitatea bazată pe reducerea tumorii la două luni după iradiere

(după date din literatură):

– înaltă: limfom malign, leucemii, seminom;

– relativ înaltă: carcinom orofaringe, esofag, piele, cervix, adenocarcinom,

carcinom vezical;

– medie: astrocitom;

– relativ redusă: carcinom tiroidian, mamar, bronșic, hepatic, stomac și pancreas,

renal, colon, liposarcom, condrosarcom, osteosarcom, melanom malign;

– redusă: ganglioneurinom malign, leiomiosarcom, rabdomiosarcom (în afara

tipului embrionar);

Radiocurabilitatea tumorilor depinde de localizare, extensie, comportament

biologic și factori legați de gazdă, doza și calitatea radiației, tipul de fracționare.

Este o noțiune clinică care se referă la eradicarea tumorilor loco-regionale și reflectă

efectul direct al iradierii. Relația dintre doza de iradiere și posibilitatea de control a

tumorii este o curbă sigmoidă; relația dintre toleranța țesutului normal și doza letală

tumorală determină indicele terapeutic fiind acceptabilă rata curei tumorii de 80-90%, cu

5-10% complicații (fig.16.12).

ONCOLOGIE GENERALĂ

209

Figura 16.12. Raportul terapeutic

total vindecari fara complicatii majore

%

total iradiati

Răspunsul tumorilor la iradiere depinde de:

•Doză;

•Relația doză-volum tumoral;

•Timpul total de tratament: etalarea (număr de săptămâni sau ședințe de iradiere);

•Fracționarea dozei: doza administrată în fiecare ședință de iradiere.

Indexul terapeutic (TI ) =

Alegerea dozei

Doza de control a tumorii: selecția dozei eficace depinde de probabilitatea vindecării

față de probabilitatea complicațiilor. Doza de control a tumorii în condiții clinice este

definită prin doza la care există 95% probabilitate de a obține vindecarea tumorii

(T. C. D. – Tumor Control Dose- 95). Din acest punct de vedere, tumorile sunt clasificate

în:

•Tumori puternic radiocurabile: limfoame maligne, seminom, neuroblastom, tumora

Wilms, meduloblastom, carcinom spinocelular sau adenocarcinom rezidual după

chirurgie, tumori cutanate, laringiene (T1, N1): TCD 95 = 35-60Gy.

•Tumori radiocurabile: carcinoame ORL (T2 – T3), vezică, col uterin, ovar, pulmon:

TCD 95 = 60-75 Gy.

•Tumori puțin radiocurabile: carcinoame spino-celulare și adenocarcinoame T3 –T4.

TCD 95 ≥ 80 Gy.

Relația doză-volum și răspunsul la iradiere

Toleranța scade cu creșterea volumului, deși pentru controlul local al tumorii mari

sau ganglionilor mari, sunt necesare doze mari, în timp ce pentru boala subclinică sunt

mai reduse.

Modalități de radioterapie cu fracționare modificată

Fracționarea dozei este una din modalitățile cele mai eficace de ameliorare a

raportului terapeutic; ea reduce doza pe fracțiune, utilizând multiple fracțiuni zilnice

într-un timp total convențional.

210

ONCOLOGIE GENERALĂ

Scheme de fracționare:

1. Convențională: 180-200cGy/fracțiune × 5 fracțiuni pe săptămână, la 24 ore

interval, 60-70Gy în 6-7 săptămâni.

2. Hiperfracționarea simplă se bazează pe creșterea toleranței țesuturilor normale cu

răspuns lent și o doză totală mai mare: 2 fracțiuni pe zi, la 6-8 ore interval, 5 zile pe

săptămână.

3. Hiperfracționarea accelerată previne eșecul terapiei prin regenerarea tumorii în

timpul tratamentului: 2 fracțiuni pe zi, la 6-8 ore interval.

4. Hipofracționarea: administrează fracțiuni mari de doză 4-8Gy/fracțiune × 1-4 pe

săptămână la intervale de 2-5 zile; dozele totale sunt reduse; se utilizează în

tratamentul paleativ al tumorilor radiorezistente și cu creștere lentă.

Metode de creștere a eficacității radioterapiei bazate pe radiobiologia

experimentală

Teste predictive privind radiosensibilitatea

1. Măsurarea directă: clonogenicitatea in vitro; estimarea indirectă a

supraviețuirii celulelor tumorale și/sau capacitatea de reparație după radioterapie: rupturi

ADN și repararea micronucleilor, aberații cromozomice, suprimarea sintezei ADN;

fracția de supraviețuire la 2Gy (Deacon 1984) arată o corelație largă între SF2 și diferitele

categorii de tumori clasificate la 5 nivele de radiosensibilitate clinică.

2. Măsurarea parametrilor: celulari: citometria cineticii proliferării celulare,

timpul de dublare efectiv și ploidia; extracelulari ce afectează radiosensibilitatea și

presiunea oxigenului în tumoră index vascularitate, pH, imaginea PET a metabolismului

tumoral, spectroscopia RMN.

Combaterea hipoxiei

Radiosensibilizatori ai celulelor hipoxice: etanidazol.

Bioreductoare (tirapazamin) și depleția de glutation cu buthionin sulfoximin.

Creșterea concentrației de hemoglobină înaintea radioterapiei.

Creșterea eliberării oxigenului în țesuturi: perfluorocarboni.

Modificarea fluxului sanguin tumoral: antagoniști de calciu, agenți vasoactivi.

Reducerea afinității hemoglobinei pentru oxigen cu creșterea oxigenării celulare:

clofibrat.

Combaterea rezistenței prin hipertermie.

Asocierea chimioterapiei cu radioterapia

Modificatori chimici și biologici ai radioterapiei

A. Terapia cu radiosensibilizatori și radioprotectori

1. Radiosensibilizatorii: cresc citotoxicitatea radiației.

A. Oxigenomimetici – cresc eliberarea de oxigen și reacționează cu radicali

liberi radioinduși; agenți electronafinici acționează ca substituenți de oxigen, fiind

substanțe avide de electroni.

B. Modularea tiolilor intracelulari

Scăderea sintezei glutationului (GSH), glutationul intracelular fiind

radioprotectorul natural; depleția efectuându-se cu buthionin sulfoximin (L-BSO);

dietilmaleat (DEM).

C. Creșterea susceptibilității ADN la iradiere (pirimidine halogenate: bromo-,

iododeoxiuridine). Pirimidinele halogenate cresc numărul de rupturi ADN și reduc

repararea celulară.

2. Radioprotectorii: diminuează leziunile radioinduse pe țesuturile normale.

ONCOLOGIE GENERALĂ

211

Compușii sulfhidrilici (-SH) protejează și împotriva toxicității citostaticelor:

CIS-P, HN2, CTX.

Radioprotectorii tiolici: amifostina (ethiol) inactivează radicalii liberi, dar trebuie

administrați cu 15-30 minute înainte de radioterapie.

B. Terapia cu biomodulatori

l. Cresc răspunsul antitumoral direct al gazdei prin:

– stimularea numărului de celule efectoare;

– stimularea producției de mediatori sensibili: limfokine, monokine.

2. Scad mecanismele supresoare.

3. Cresc apărarea gazdei, fiind el însuși un mediator sau efector natural sau

sintetic.

4. Cresc capacitatea gazdei de a tolera tratamente citotoxice.

5. Modifică caracteristicile de membrană ale celulei tumorale pentru a crește

imunogenicitatea, a modifica caracterele metastazante sau de a face celula mai

susceptibilă la mecanismele imunologice sau citotoxice.

6. Previn și reversează transformarea sau promovează maturarea și diferențierea

celulelor tumorale.

C. Radioimunoterapia cu radioimunoglobuline:

1. Anticorpii monoclonali anti-CEA cuplați cu 131I au fost utilizați în metastazele

pulmonare și hepatice ale cancerului colo-rectal.

2. 131I antiferitina în hepatom; 123I anticorpi monoclonali administrați intraperitoneal în

cancerul ovarian;

3. Fragmentele FAB, FAB2 cu permeabilitate vasculară crescută;

4. Anticorpi policlonali purificați;

5. Precursori moleculari ai proteinelor asociate tumorii: MIBG, somatostatin.

Radioterapia în practica clinică

Radioterapia singură poate fi:

•Curativă

•Paleativă (cel mai eficace tratament în metastazele osoase dureroase și cu risc de

fractură) având ca scop: citoreducția masei tumorale, obținerea unei perioade fără

simptome (durere, obstrucție, hemoragii), supraviețuire prelungită, confortabilă.

Cele mai frecvente indicații ale radioterapiei exclusive sunt:

-boala Hodgkin, stadiile I și II A;

-cancerele laringelui;

-cancerele de col uterin;

-cancer de prostată;

-tumorile seminomatoase testiculare stadiile I și IIA;

-cancerul canalului anal;

-cancerul rectal;

-cancerul pielii ( cu excepția melanoamelor).

Principalele recomandări ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute

într-un volum tumoral redus, într-un timp scurt (2-7 zile)sunt:

-cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin);

– cancerele mamare după tratamentul chirurgical consevator;

212

ONCOLOGIE GENERALĂ

– cancerele ORL (limbă, planșeu bucal, orofaringe);

– cancerele de vezică urinară;

– cancerele pielii în anumite zone;

– cancerele bronșice endoluminale;

– cancerele esofagiene.

Combinații radioterapie – chirurgie

Asociată: -preoperator; postoperator; pre- și postoperatorie, intraoperatorie.

Ambele modalități asigură controlul local, modalitățile de acțiune fiind diferite:

Radioterapia preoperatorie

Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt:

– sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai susceptibile de

a fi dizlocate și însămânțate cu ocazia intervenției chirurgicale.

– reducerea riscului diseminării tumorale în cursul intervenției chirugicale.

– reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite rezecția ulterioară.

Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt:

– modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic și aprecierea mai

dificilă a factorilor prognostici: pacientul este iradiat înaintea unei stadializari posibile la

momentul explorării chirurgicale.

– întârzierea intervenției chirugicale cu riscul de a lăsa să evolueze leziunea tumorală

nedetectabilă la bilanțul inițial și aflată în afara câmpurilor de iradiere.

– creșterea riscului complicațiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizării plăgilor

postoperatorii, fibroza, limforagie postradică; dacă intervalul de timp între radioterapie și

chirurgie depășește 2 luni modificările vasculare sunt definitive și fibroza postradică

reprezintă un factor defavorabil pentru intervenție. Este demonstrat astăzi că o doză de

40-45Gy preoperatorie, nu împiedicã mult gestul chirurgical, deși uneori implică o

întârziere a cicatrizării.

Radioterapia postoperatorie

Prezintã o serie de avantaje precum: indicație mai precisã, în funcție de datele

explorării chirurgicale și anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este mai bine

definit prin constatările chirugicale și uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri

metalice), se poate administra după cicatrizarea plăgii și exclude acel grup de pacienți ce

nu ar prezenta un beneficiu datorită absenței radiosensibilității sau indicației radioterapiei

postoperatorii.

Dezavantajele acestei proceduri sunt: absența efectului asupra însămânțării

celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizației tumorale și

creșterea riscului de radiorezistență, posibilitatea riscului complicațiilor postradioterapie

pelvină și abdominală (alterări sclerotice cicatriciale cu blocarea circulației venoase

limfatice și suferința trunchiurilor venoase).

Radioterapia intraoperatorie

Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea, cu abdomenul deschis, pe masa

de operație a unor tumori profunde după expunerea chirugicală. Radioterapia

intraoperatorie a fost redescoperită odată cu utilizarea energiilor înalte cu electroni sau

fotoni și necesită un echipament particular: sală de operație apropiată de sala de iradiere,

condiții speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anesteziști, radioterapeuți.

Indicațiile sale rămân încã experimentale pentru cancerele de stomac și rect.

ONCOLOGIE GENERALĂ

213

Radiochimioterapia

Metodele terapeutice având posibilități diferite, scopul combinării lor este

îmbunătățirea controlului neoplaziei – radioterapia în controlul locoregional, iar

chimioterapia atât în controlul local, cât și sistemic.

Cooperarea spațială se referă la puncte de atac diferite local sau la distanță (controlul

heterotopic) și, concomitent, în același loc (controlul idiotopic). Chimioterapia poate

steriliza extensia microscopică din afara volumului iradiat, iar radioterapia poate

steriliza celulele tumorale din focarele „sanctuar”, unde citostaticul nu ajunge în

cantitate suficientă.

Mecanisme de interacțiune independente (independent cell kill) aditive și sinergice

sau diferite reduc apariția celulelor rezistente la fiecare modalitate terapeutică aplicată

separat, fără creșterea în paralel a efectelor toxice pe țesuturile normale.

Creșterea indicelui terapeutic, prin sensibilizarea celulelor hipoxice, fracționare,

oxigenare tisulară.

Procesele care trebuie exploatate în scopul creșterii controlului tumoral sunt, de fapt,

proprietățile diferențiale ale tumorilor și/sau țesuturilor normale – creșterea efectului la

nivelul tumorii, cu scăderea efectului la nivelul țesuturilor normale: indexul terapeutic.

1) Instabilitatea genică a tumorilor poate fi inițial combătută prin eliminarea clonelor

radio-rezistente sau chimiorezistente, printr-o modalitate combinată, administrată de la

început.

2) Repopularea după radioterapie se accelerează prin reducerea tumorii și ameliorarea

nutriției și chimioterapia administrată după radioterapie la câteva zile ar putea exploata

acest răspuns, dar va afecta concomitent și țesuturile normale, care se repopulează rapid

după iradiere.

3) Efecte pe ciclul celular, prin prevenirea redistribuției în fazele rezistente ale ciclului,

prin stimularea celulelor neproliferante să intre în ciclu.

4) Hipoxia celulelor tumorale, prin sensibilizarea celulelor hipoxice, ameliorarea

distribuției oxigenului și creșterea recrutării în ciclul celular.

5) Liza celulară postchimioterapie, prin stimularea morții celulare cumulative și reducerea

rapidă a masei tumorale, permite administrarea de doze mari de iradiere în volume mai

mici sau/și creșterea biodisponibilității citostaticului.

În tumorile solide, din punct de vedere al schemei temporale, administrarea poate fi:

1. Concomitentă, favorabilă în cancerul anal, vezical, localizări ORL și sarcoamele de

părți moi;

2. Secvențială, în care crește atât controlul local, cât și cel sistemic: neoplasm mamar,

carcinom pulmonar cu celule mici și tumorile pediatrice, în limfoame în scopul creșterii

controlului local.

Bazele fizice și metodice ale dozimetriei pentru fasciculele de radiații cu utilizări

clinice

Geometria fascicolului de radiații (fig.16.13):

– Fascicolul de radiații se definește ca fiind radiația primară emisă de o sursă căreia i se

pot impune dimensiuni și forme variabile printr-un sistem de colimare.

– Câmpul de iradiere corespunde suprafeței de secțiune a fascicolului de radiații,

perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat.

– Distanța sursă-tumoră (DST) corespunde distanței între planul frontal al sursei și

centrul tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm.

214

ONCOLOGIE GENERALĂ

– Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei și prin centrul

geometric al colimatorului.

Figura 16.13. Parametrii geometrici ai fasciculului de radiații

Planul terapeutic

Planul terapeutic în radioterapie

Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonimă cu localizarea

tridimensională a volumului țintă, prescripția dozei, tehnica de iradiere, doza zilnică, doza

la structurile critice, fracționarea dozei, doza totală, modalitățile de administrare pentru a

obține distribuția dorită în volumul țintă și documentarea dozei.

Volumul țintă clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopică și

extensia sa microscopică la care se adaugă o margine biologică care cuprinde posibila

extensie subclinică, nedetectabilă (fig.16.14).

Figura 16.14. Reprezentarea volumelor de iradiere

Volumul tumoral este un volum-țintă clinic de ordinul I; dacă ganglionii regionali

sunt sau se presupune că ar putea fi invadați, ei vor forma un volum țintă de ordinul II.

ONCOLOGIE GENERALĂ

215

Dacă tumora a fost îndepărtată chirurgical și se efectuează radioterapie postoperatorie,

atunci volumul țintă include patul tumoral cu posibile restanțe macro- sau microscopice

și/sau ganglionii regionali.

Volumul țintă planificat cuprinde în afara volumului tumoral si microextensiile

(marginea biologică) și o altă margine de siguranță care este necesar să fie iradiată pentru

a limita erorile datorate poziționării, imobilizării, mișcărilor organelor în timpul

respirației.

Volumul de tratament ar trebui să corespundă în condiții ideale cu volumul țintă;

datorită posibilităților aparatului de terapie și a energiei fotonilor, este necesar de a iradia

cu doza prescrisă, volume mai mari ca volumul țintă.

Selecția dozei depinde de probabilitatea vindecării față de probabilitatea apariției

complicațiilor (indicele terapeutic), de scopul propus: curativ sau paleativ.

– Doza curativă .Doza curativă în volumul țintă pentru tumori clinic demonstrabile

(108 celule) variază de la 60Gy (T1) la 70-80Gy (T4 peste 5 cm) în administrare și

fracționare convențională, 200cGy/fracțiune, 5 zile pe săptămână. Boala microscopică

subclinică (105 celule) necesită pentru sterilizare 45-50Gy.

– Doza paleativă reprezintă 75-80% din cea curativă.

Etapele planificării radioterapiei (fig.16.15)

Figura 16.15. Etapele planificării tratamentului

216

ONCOLOGIE GENERALĂ

Preplan terapeutic:

Evaluarea clinică și stadializare TNM.

Intenția terapeutică: radicală sau paleativă.

Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie, chimioterapie.

Planul de radioterapie:

Descrierea tratamentului.

Metoda de imobilizare a pacientului.

Achiziția de imagini a volumului tumoral (VT) și a datelor despre pacient

Delimitarea volumelor țintă (clinic tumoral, prelungiri microscopice și volumul

planificat, volumul tratat) la simulator (fig.16.15).

Alegerea tehnicii de iradiere și setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry).

Trasarea izodozelor.

Administrarea tratamentului:

Prescrierea dozei.

Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de filme de control.

Verificari: suprapunerea câmpurilor (simulator-aparat de radioterapie), dozimetrie

clinică pentru determinarea distribuției dozei în volumul țintă.

Asigurarea unei reproductibilități a administrării zilnice a tratamentului.

Monitorizarea tratamentului: săptămânal se evaluează răspunsul tumoral și

efectele secundare.

Înregistrarea și raportarea tratamentului administrat.

Asigurarea controlului calității pe tot parcursul procesului.

Evaluarea supraviețuirii fără semne de boală și a recidivei loco-regionale.

Limitele radioterapiei

1. Factori clinici:

– aprecierea clinică inadecvată a tumorii și formelor solide de extensie – adenopatie

regională și metastaze la distanță.

2. Factori fizico-tehnici:

– definirea inadecvată a volumului de tratat;

– planificarea inadecvată cu distribuția neomogenă a dozei;

– erori de reproductibilitate prin tehnici inadecvate de poziționare și imobilizare a

pacientului pe masa de tratament;

– lipsa tehnicilor adecvate de verificare dozimetrică.

3. Factori biologici:

– volum tumoral mare cu hipoxie celulară;

– reparația leziunilor subletale și potențial letale între fracțiunile de doză;

– variația radio-sensibilității în ciclul celular;

– lipsa cunoașterii cineticii celulare umane și a echivalenților biologici pentru scheme

diferite de fracționare;

– toleranța limitată a țesuturilor normale la iradiere.

4. Alți factori:

– statusul de performanță fizică și nutrițional, boli asociate, tratamente anterioare.

ONCOLOGIE GENERALĂ

Elemente de radiopatologie

217

Organismul este deosebit de radiosensibil la iradierea în întregime. Evident că

modificările clinice sunt în funcție de faptul dacă iradierea a fost relativ localizată sau

generalizată. Toleranța organismului variază în funcție de caracterul radiației – calitate,

volum, doză, timp. În general, efectul biologic este proporțional cu: doza ×

volumul/timp.

Doza letală 50 (DL 50/60 zile) = 3,5Gy pe întregul corp; DL 100 = 10 – 20Gy.

Sunt utilizate scări de toxicitate radioindusă RTOG, EORTC sau SOMALENT care

apreciază gradul toxicității tratamentului pentru fiecare țesut/organ normal supus iradierii.

Efecte generale acute:

„Răul de radiații”: oboseală, inapetență, sindrom depresiv;

Sindromul hematopoietic: scăderea leucocitelor (< 2.000/mm3); scăderea trombocitelor (<

50.000/mm3). în situația când supraviețuiește manifestărilor intestinale la nivelul 4,5-

10Gy; după 1-3 săptămâni, perioadă de latență, apare pancitopenia.

Efecte locale acute si tardive

1. La nivelul pielii

Leziuni acute: „arsura de raze”, eritem, epidermita uscată, epidermita exsudativă

(buloasă, erozivă), necroză. Regenerarea epidermului se face din stratul bazal,

în sens orizontal, după 2-6 zile, iar pe verticală la 10-30 de zile.

b) Leziunile cronice apar tardiv după 5-10 ani sub formă de leziuni de

hiperkeratoză, sclero-atrofice sau ulcerative cu potențial malign, fibroză subcutanată,

posttelecobaltoterapie.

2. La nivelul cavității orale:

– mucozite acute;

– ulcerații;

– xerostomie tardivă.

3. Volume țintă ce cuprind și măduva roșie hematopoietică:

Răspunsul hematologic acut periferic începe inițial cu scăderea numărului

leucocitelor polinucleare neutrofile, limfocite și trombocite, refacerea se face în ordine

inversă. Din măduvă scad eritroblaștii, mielociții și megacarioblaștii. Anemia este mai

tardivă, vârful maxim de depleție celulară apărînd la 30 zile. Clinic, se manifestă prin

sindrom hemoragic și infecțios. Leziunile cronice determină:

– fibroză medulară,

– aplazie medulară, apare după iradierea terapeutică segmentară cu 30Gy în

funcție de volumul medular inclus în câmpul de tratament;

– apariția de leucemii la 2-4 ani;

4. Tractul digestiv

a) intestinul subțire și esofagul.

Leziuni acute(30Gy): eroziuni, edem, ulcerații.

Leziuni cronice (după 45-50Gy):

– intestinale – atrofia vilozităților, stenoză, ulcerații, fistule.

– rectosigmoid și rect – depind de doza combinată prin brahiterapie și radioterapia

externă.

b) hepatice: hepatita radică apare la 25Gy, cu insuficiență hepatică la 35Gy;

leziunea de bază este tromboza venei centrale a lobulului hepatic.

5. Gonade – 100-200cGy opresc temporar activitatea testiculară cu depopularea

de spermatogonii și refacerea la aproximativ 70 zile; doze de 500-600cGy pot induce

sterilitate definitivă. Amenoree temporară apare la 300cGy și definitivă la 1200cGy.

218

ONCOLOGIE GENERALĂ

6. Cordul

Leziuni acute: pancardita, pericardite la 40Gy; miocardopatie la 50Gy; este afectată

stroma vasculo-conjunctivă a miocardului, cu fibroză interstițială și îngroșarea

capilarelor.

Leziuni cronice: pericardita cronică constrictivă.

7. Rinichi și tract urinar

Nefrita radică – forma hipertensivă, leziunea inițială fiind la nivelul ghemului

arteriolar glomerular.

Strictura ureterală.

Cistita radică, formă acută și cea tardivă, cu ulcerații, hemoragii și fistule, fibroză.

8. Plămân

Leziuni acute: pneumonita.

Leziuni cronice: fibroza pulmonară în „geam mat” ce reproduce câmpul geometric de

iradiere.

9. Osul și cartilajul de creștere

Iradierea cartilajului de creștere duce la atrofie. Absorbția puternică în os a radiației

Röntgen convențională 250 kV poate duce la radionecroze tardive.

Osteonecroza mandibulei, apare când există infecții dentare sau extracții în câmpul

de iradiere.

Osteosarcoamele pe zona iradiată apar tardiv, după 5 -10 ani.

10. Ochiul – cataractă radică; xeroftalmie; iridociclită.

11. Sistemul nervos central este relativ radiorezistent până la 20-40Gy, în funcție

de volumul iradiat.

Encefal: necroza focală în substanța albă la 55Gy;

Măduva spinării: mielită tranzitorie la 45Gy; mielită transversă după 50Gy.

12. Glande endocrine (45Gy):

Tiroida: hipotiroidism;

Hipofiza: panhipopituitarism;

Corticosuprarenala: hipocorticism.

Tratamentul reacțiilor adverse postiradiere (tab.16. 3).

Țesut normal

Piele

Mucoasa

faringiană

Esofag

Plămân

Efecte acute

Simptome și semne

Tratament

Eritem,Eritem, prurit,Talc, steroizi

descuamare uscatădureretopici, antibiotice topice

și umedă, epilarepentru suprainfecții

Mucozitadisfagie, hipersecrețieIgienă orală, gel

odinofagie,xilocaină, analgezice,

halitoza cuantibiotice pentru

suprainfecțiisuprainfecții

EsofagitaDisfagie,Xilocaină,

odinofagieanalgezice, antibiotice

PneumonitaTuse, dispneeObservație,

Durere pleuralăcorticosteroizi în

stări grave, excepție pneumonia

ONCOLOGIE GENERALĂ

Antiemetice,

în câmpuri largi

cu doze crescute,

antidiareeice, dietă

Vezica urinarăCistitaDisurie, polakiurieAnalgezici locali

(piridium)

RectProctitaTenesmeAnticonstipante,

analgezice

Măduva osoasăCitopenieAstenie, hemoragii,Tranfuzii,

neutropenie febrilăreducerea timpului

și volumului de iradiere,

rolul citokinelor ?

Tabel 16.3. Efectele acute ale radioterapiei

Efectele genetice ale iradierii

Intestin

Gastroenterita

Grețuri, vărsături

crampe, diaree

219

Efectul mutagen al radiațiilor a fost demonstrat inițial pe Vicia fava și Drosophila de

către Muller. Ulterior, se stabilește că acest efect se datorează consecințelor modificării

acizilor nucleici din genomul celular. Există o relație strânsă între aberațiile

cromozomice după iradiere și moartea reproductivă sau/și transmiterea acestora la

descendenți. Radiațiile ionizante cresc rata mutațiilor; iradierea gonadelor poate duce la

apariția de anomalii genetice la descendent.

1. Aberații cromozomice: radiațiile ionizante produc leziuni cromozomice de

formă, număr, structură. Se observă modificări:

– ale structurii cromozomice sub formă de cromozomi dicentrici, inelari;

translocație; fragmente acentrice;

– goluri acromatice (gaps);

– aberații numerice: aneuploidie; poliploidie.

2. Mutații genice

În afara aberațiilor cromozomiale grosolane, se pot obține leziuni ADN la nivelul

unui singur nucleotid al secvenței de bază; leziunile sunt denumite mutații genice sau

punctiforme; se produc, în general, deleții mici, citologic nevizibile. Procesul este

reversibil; numărul mutațiilor crește cu doza, dar pot fi întâlnite și la doze foarte mici; nu

există o doză prag sub care nu există acțiune mutagenă.

Tipuri de mutații genice:

– autosomale dominante sau legate de sex;

– recesive;

– cu transmisie neregulată

Efecte observabile la om:

Iradierea produce modificări în funcție de stadiul de gestație. În orice stadiu de

gestație se observă modificări – moarte în perioada de implantare, malformații în

organogeneză, hipoplazii tisulare în perioada fetală:

– perioada de preimplantare – blastogeneză (primele 10zile) poate provoca

rezorbție;

– perioada de embriogeneză – organogeneză majoră (10-40 de zile) apare avort sau

malformații;

– perioada fetală – oprire în creștere.

Efectele teratogene ale iradierii la făt

Efect letal: după 4Gy la 40% din cazuri.

220

ONCOLOGIE GENERALĂ

Din datele UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of

Atomic Radiation) se apreciază că:

– dozele moderate de 200cGy înainte de 2-3 săptămâni de gestație duc la avort;

– între 4-11 săptămâni – malformații severe la cei mai mulți; la 10cGy – risc malformativ

de 2-5%o.

– între 11-16 săptămâni – malformații ale scheletului, genitale, întârzierea creșterii,

microcefalie (lGy), întârziere mintală (>0, 4Gy); retard mental sever (0,1Sv).

– între 16-30 săptămâni – nu produce anormalități mari structurale, dar poate da

modificări funcționale.

Se estimează că riscul pe unitatea de doză absorbită este de 200 – 250 de decese prin

cancer în plus la 104 persoane în primii 10 ani de viață, ½ fiind leucemii, ¼ tumori ale

sistemului nervos (UN77).

Efectul expunerii parentale

Expunerea parentală la lrem pe generație la 1 milion de nașteri va putea da o serie de

anomalii cromozomice și mutații genice suplimentare de număr sau formă; autosomale

dominante sau legate de sex și cu transmisie neregulată. S-a observat o rată crescută de

aberații cromozomice la cei care lucrează în mediu cu radiații și o creștere a anomaliilor

congenitale la copiii acestora. Insă, creșterea în raport cu incidența naturală a mutațiilor

spontane este mică. Nu apare nici o diferență statistică când se compară 30.000 de

subiecți la care cel puțin un părinte a fost iradiat și 40.000 de martori, chiar când dozele

recepționate sunt în medie mai ridicate. Expunerea ambilor părinți cu 1cGy crește

frecvența anomaliilor genetice de la 0,02 la 0,15 (ICRP).

Iradierea celulelor gonadice cu 40rad. gonadă dublează riscul de mutație spontană, la

30rad crește riscul recesiv cu 1% pentru generațiile ulterioare. Se recomandă ca până la

vârsta de 30 ani, să nu se primească pe gonade (bărbat) > 10cGy, din aceasta fondul

natural este de 4cGy.

Conduita în cazul iradierii femeii gravide: trebuie să se țină cont de doza la embrion

sau făt, momentul iradierii și momentul prezentării la consultație. Riscul malformativ este

mare la doze peste l0-20cGy și se recomandă întreruperea dacă e în perioada de

organogeneză. Sub 5cGy, riscul e mic, dar dacă sarcina e sub l0 săptămâni, se recomandă

întreruperea sarcinii.

Efectele tardive ale radiațiilor. Carcinogeneza

Simplele observații empirice au demonstrat apariția mai frecventă a cancerului la

indivizi expuși la radiații, atât în expunerea generalizată, cât și în cea localizată, atât cea

externă, cât și cea internă, prin incorporare de substanțe radioactive.

l. După radioterapie, în afecțiuni benigne:

1. 1. În spondilita anchilopoetică iradiată cu doza de 2-6Gy pe rachis (50% din

măduva osoasă), frecvența leucemiilor crește de 5 ori.

1. 2. După iradierea timusului: poate apare cancerul de tiroidă (nu se observă la

dozele de 131I utilizate în tratamentul hipertiroidiilor).

1. 3. Iradierea mastitei postpartum și a tumorilor benigne ginecologice – leucemii.

1. 4. Iradierea în scopul epilării scalpului la copii – tumori de sistem nervos.

1. 5. După iradierea angiofibromului juvenil și iradierea tumorilor cu mieloplaxe,

osteosarcoame.

ONCOLOGIE GENERALĂ

221

2. După radioterapia antitumorală

2. 1. În cancerul de col se observă o creștere a cancerului de rect și vezică, dar nu

leucemii.

2. 2. În boala Hodgkin, riscul apariției leucemiilor acute crește după asocierea

chimioterapiei cu agenți alkilanți.

2. 3. Iradierea leucozelor cronice și condiționarea grefei de măduvă –leucemii.

2. 4. 32P asociat cu clorambucil în policitemie – leucemii.

3. După radiodiagnostic:

3. 1. După fluoroscopii repetate toracice – cancer mamar la tinere. Timpul mediu

de latență pentru femeile cu vîrste între 15-25 ani este de 22-25 ani.

3. 2. După Thorotrast 228 – angiosarcom hepatic.

3. 3. Examen radiologic obstetrical – leucemii.

4. Expunerea profesională la radiații ionizante

4. 1. Radiologi – leucemii, cancere cutanate;

4. 2. Industria nucleară – mielom, leucemii, cancer bronșic;

4. 3. Izotopi radioactivi (Radium) – osteosarcom.

4. 4. Minerii în minele de uraniu (Radonul) – cancer pulmonar.

Concluziile extrase din raportul BEIR (Biological Effects of Ionizing Radiation)

III 1980 apreciază următoarele:

l. Aproape toate țesuturile corpului sunt susceptibile la inducerea de tumori.

2. Țesuturile variază considerabil privind sensibilitatea la inducerea de tumori.

3. Locurile unde se pot produce tumori prin iradierea întregului corp sunt: sân,

tiroidă, pulmon, organe digestive.

4. Vârsta la expunere și la momentul diagnosticului are o importanță variabilă.

5. Perioada de latență e foarte lungă (decade) pentru cancere și mai scurtă pentru

leucemii.

6. Interacțiunea dintre gazdă și factorii de mediu (ex. influențele hormonale,

expunerea și la alți carcinogeni, instabilitatea genetică a gazdei) – joacă un rol

semnificativ în inducerea tumorilor.

7. Relația doză-răspuns la multe modele animale sunt cantitativ similare cu acelea

pentru inducerea de tumori umane, dar uneori riscul cantitativ direct extrapolat de

la animal la om nu este relevant.

Mecanismele radiocarcinogenezei

1. Efectul de inițiere este imediat și ireversibil.

2. Mulți carcinogeni sunt mutageni.

3. Frecvența transformării celulare produsă de un carcinogen este maximă dacă

expunerea apare înainte sau în timpul sintezei ADN.

4. Puterea carcinogenetică se corelează cu capacitatea cu care se leagă covalent de

ADN.

5. ADN-ul modificat servește ca material pentru replicarea ulterioară și fixează

modificarea neoplazică.

6. Susceptibilitatea crescută la cancer se observă la cei care au genetic

incapacitatea reparatorie ADN; sunt implicate mai multe locusuri care nu pot fi

reparate (ex. tandem repeats) sau alte modificări genetice decât mutațiile

punctiforme.

Ipoteza celor 2 evenimente în transformarea prin radiații (Kennedy-Little) implică:

– instabilitate genetică ca răspuns la leziunile nespecifice.

– transformare malignă în celulele progenitor după mai multe replicări celulare.

222

ONCOLOGIE GENERALĂ

Leziunea majoră este mutația, deleția, inversiunea sau translocația secvențelor

ADN, mecanism de activare a oncogenelor.

Leziunile ADN produse de fotoni sunt:

– Ruptura unei punți glicozidice

– Ruptura simplă a lanțului la nivelul zahar-fosfat.

– Ruptură dublă, a ambelor catene, produse în interfază pe cromozomi separați, producând

fragmente care se pot uni dând inele acentrice având ca rezultat o deleție sau mutații

transmisibile ereditar în celulele germinale sau transformare malignă în cele somatice.

Inițierea este rezultatul:

– activării unei protooncogene prin mutație;

– inactivării homozigote sau deleția unei antioncogene.

Promoția – este independentă de efectul mutagen al radiației; ea necesită expuneri

repetate, în doze mici, la agentul promotor; se pot promova efectele inițiatoare prin

radiației sau substanțe chimice.

Progresia este un proces prin care generații succesive de celule neoplazice își cresc

heterogenitatea prin presiunea selecției.

Bibliografie selectivă

1.Bădulescu F.- Oncologie generală. Curs pentru studenți, Universitatea din Craiova,

1997.

2.Bild E.- Introducere în Radioterapie și Radiooncologie, Editura Speranța, 2000.

3.Bonadonna G., Robustelli dela Cuna- Medicina oncologică, 6 edizione, Masson, Milano

1999.

4.Casciato D.A., Lowitz B.B.- Manual of clinical oncology 3rd ed. Little Brown & Co,

Boston, 1995.

5.Daly N.- Schweitzer- Cancérologie clinique, Masson, Paris, 1998.

6.De Vita V.T., Hellmann S., Rosenberg S.( ed) – Cancer principles and practice of

Oncology, 6th edition, Lippincott- Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.

7.Ghilezan N.- Oncologie generală, Editura Medicală, București, 1992.

8.Horowich A. ( ed)- Oncology, 1st edition, Chapman & Hall, London, 1995.

9.Larra F.- Manuel de Cancérologie, Edit. Doin, Paris, 1989.

10.Miron L.- Oncologie generală, Ed. Egal, Bacău, 2000.

11.Nagy V., Ghilezan N.- Curs de oncologie pentru studenți, Universitatea de Medicină și

Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca, Editura Mediamira, Cluj-Napoca, 1999.

12.Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L.D.( editori) – Cancer management: a

multdisciplnary approach, 2th edition, Huntigton, New York, 1998.

13.Pollock R.E. ( ed)- International Union Aginst Cancer- Manual of Clinical Oncology,

7th edition, Wiley-Liss, New York, 1999.

14.Rosenberg S.A.- Principles of surgical oncology în De Vita Jr., Hellman S., Rosenberg

S.A.- JB Lippiconcott Raven, 5th edition, Philapephia, 1997.

15.Rubin P.- Clinical Oncology- A multidisciplinary approach for phisicians and

students, 7th edition, WB. Saunders Company, Philadelphia, 1993.

16.Ruddon W.R.- Cancer biology, 3th edition, Oxford University Press, New York, 1995.

17.Tannock I.F., Hill P.R.- The basic science of oncology, 2th edition, Mc Graw Hill

International, 1992.

18.International Union Against Cancer- Manual of Clinical Oncology, 6th edition,

Springer-Verlag, Berlin, 1994.

ONCOLOGIE GENERALĂ

223

CAPITOLUL 17

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Date generale

În boala canceroasă există două mari categorii de tratamente:

→ loco-regionale: chirurgia și radioterapia;

→ sistemice: chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele biologice (cu modificatori

biologici ai răspunsului imun) și terapia genică.

Numeroase neoplazii, precum leucemiile și limfoamele, se manifestă ca boli

neoplazice generalizate la momentul diagnosticului, ce nu pot fi controlate prin terapiile

locale.

Alte cancere metastazează înainte ca acestea să fie diagnosticate, iar terapiile

chirurgicale și radioterapia nu sunt eficace. O situație frecventă este aceea în care

numeroase tumori solide prezintă caracteristici biologice de agresivitate înaltă și dezvoltă

metastaze la momentul diagnosticului.

Pentru pacienții din această categorie de risc crescut este necesară administrarea

unei terapii sistemice eficace.

Astăzi, prin terapii sistemice se înțeleg acele terapii cu: citostatice citotoxice,

agenți hormonali sau modificatori biologici ai răspunsului imun ce pot afecta celulele

canceroase din întreg organismul.

Termenul clasic utilizat pentru tratamentul cancerelor cu agenți citostatici sau

citotoxici este chimioterapia. Inițial, chimioterapia (CHT) a fost tratamentul de elecție al

metastazelor. Scopul principal al tratamentelor cu agenți chimioterapici este prevenirea ca

celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să metastazeze și în final să ucidă

gazda. Chimioterapia cancerului, precum aceea a bolilor infecțioase, se bazează pe

principiul toxicității selective, după care o substanță anti-tumorală se definește ca o

substanță citotoxică care ucide selectiv celulele tumorale, fără a afecta celulele normale.

Majoritatea citostaticelor actuale își exercită efectele asupra multiplicării celulare

și creșterii tumorale. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a majorității

celulelor normale și canceroase, citostaticele exercită efectele toxice asupra tuturor

celulelor cu o rată rapidă de diseminare precum: măduva osoasă, celulele germinale sau

celulele mucoaselor.

Scopul selecției unui citostatic eficace este acela de a identifica agenți citostatici

cu efect puternic inhibitor al creșterii celulelor tumorale dar cu efecte minime asupra

celulelor normale.

Cinetica celulară și specificitatea de ciclu a citostaticelor

Agenții chimioterapici pot fi grupați în funcție de acțiunea asupra celulelor în

ciclul celular (nu în G0); dacă celulele sunt în ciclul celular, activitatea acestora este mai

crescută în anumite faze ale ciclului.

Majoritatea citostaticelor nu aparțin exclusiv unei singure categorii. Cu toate

acestea, această clasificare poate fi utilă pentru înțelegerea activității citostaticelor.

Citostatice fazo-specifice

Substanțele citostatice foarte active împotriva celulelor într-o anumită fază a

ciclului celular sunt numite citostatice fazo-specifice (tabel 17.1).

224

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Implicațiile acțiunii fazo-specifice sunt importante pentru chimioterapia

cancerelor: efectul citostaticelor fazo-specifice este redus după o singură administrare.

Expunerea celulelor tumorale la un citostatic fazo-specific determină uciderea

unui număr limitat de celule, la o doză unică, administrată rapid.

________________________________________________________

S fazo-dependenteM fazo-dependente

Antimetaboliți

Citarabina

Doxorubicina

Fludarabina

Fluorouracil

Gemcitabina

Hidroxiureea

Mercaptopurină

Metotrexat

Prednison

Procarbazină

Tioguanină

Alcaloizii de Vinca

Vinblastina

Vincristina

Vinorelbina

Podofilotoxinele

Etoposid

Teniposid

Taxani

Paclitaxel

Docetaxel

G2- fazo-dependente

Bleomicin

G1 fazo-dependente

Asparaginază

Corticosteroizi

_____________________________________________________________

Tabel 17.1. Citostaticele ciclodependente, fazo-specifice

Citostaticele fazo-specifice ucid un număr limitat de celule tumorale, după o

expunere de scurtă durată deoarece afectează numai celulele în fazele sensibile ale

ciclului celular. O doză crescută nu distruge mai multe celule. Cele mai cunoscute

citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliților și din clasa celor cu acțiune

pe fusul de diviziune.

Pentru a distruge mai multe celule este necesară o expunere prelungită sau doze

repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui număr mai mare de celule în fazele

sensibile ale ciclului celular. Teoretic, toate celulele ar putea fi ucise dacă nivelul de

citostatic din sânge sau concentrația intracelulară a citostaticului rămâne suficient de mare

până când toate celulele populației-țintă vor trece printr-un ciclu complet. Această teorie

presupune că citostaticele nu previn pasajul celulelor dintr-o fază (nesensibilă) într-alta

(sensibilă).

Un număr mai mare de celule ar putea fi ucise cu un citostatic fazo-specific dacă

numărul de celule din faza sensibilă ar putea fi crescut (recrutare).

Citostatice cu acțiune ciclo-dependentă

Citostaticele ciclodependente, eficace în ciclul celular dar care nu sunt dependente

de o anumită fază a ciclului celular se numesc ciclodependente fazo-nespecifice.

Acest grup cuprinde majoritatea agenților alkilanți, antibioticele antitumorale și

citostatice diverse. Unele citostatice din această categorie nu sunt în întregime fazo-

specifice, ci prezintă o activitate mai crescută într-o fază sau alta a ciclului celular.

Numeroase citostatice prezintă o oarecare activitate și în toate fazele ciclului celular, deși

nu atât de evidentă asupra celulelor aflate în diviziune rapidă (tabel 17.2.).

ONCOLOGIE GENERALĂ

225

Categoria

Tipul

Citostaticele caracteristice

A. Dependente de ciclu celular

Agenți alkilanți

Alkil sulfonați

Azot muștar

Busulfan

Triazene

Săruri de metal

Antibiotice

Ciclofosfamida (CTX)

Clorambucil

Melfalan

Dacarbazin (DTIC)

Cisplatin (C-DDP)

Carboplatin (CBDCA)

Dactinomicina (DCTM)

Doxorubicina

Daunorubicina

Idarubicina

Produse naturale

B. Nedependente de ciclu celular

Agenți alkilanți

Nitrogen muștar

Nitrozuree

Mecloretamina

Carmustin (BCNU)

Lomustin (CCNU)

Tabel 17.2. Chimioterapicele cu specificitate de ciclu celular și ciclo-nespecifice

Citostaticele ciclo-nespecifice

Citostaticele ciclo-nespecifice par să fie la fel de eficace când celulele maligne

sunt în ciclu sau în afara lui (și în G0). În acest caz, citostaticele din această grupă au o

acțiune similară cu cea a radiațiilor ionizante, ambele modalități fiind eficace independent

de prezența sau nu a celulelor în ciclu de diviziune. Citostaticele care fac parte din această

categorie sunt: Mecloretamina (azot muștarul) și Nitrozureele (tabel 17.2).

Bazele teoretice ale chimioterapiei anticanceroase

Există 3 concepte fundamentale ce guvernează acțiunea citostaticelor: legile lui

Skipper, creșterea tumorală Gompertz și ipoteza lui Goldie-Coldman.

Legile lui Skipper

Studiile care au condus la formularea principiilor fundamentale ale CHT au fost

inițiate de Skipper și Zubrod între anii 1960-1970, utilizând celulele maligne leucemice

murine din linia de cultură celulară L-1210.

Principiile descoperite pe celulele acestei linii sunt cunoscute ca „legile lui

Skipper”. Aceste legi au derivat din observațiile obținute prin studiul acțiunii

citostaticelor asupra celulelor leucemice murine 1210 la șoarece.

În acest model tumoral, toate celulele sunt în diviziune, creșterea celulară este

exponențială, determinând o fracție semilogaritmică de creștere.

Legile lui Skipper, descoperite pe acest model, stipulează că activitatea CHT este

influențată de biologia creșterii tumorale.

226

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Legile formulate de Skipper sunt:

1. Efectele citotoxice ale citostaticelor sunt o funcție logaritmică, ceea ce presupune că

o anumită doză de citostatic va distruge o fracțiune constantă de celule, indiferent de

numărul celulelor prezente la începutul tratamentului (toxicitate fracționată).

De exemplu, dacă tratamentul reduce numărul de celule de la 106 la 105, același tratament

va determina reducerea numărului de celule de la 104 la 103, adică distrugere cu un

logaritm, ceea ce înseamnă descreșterea numărului de celule cu 90%.

2. Citostaticele urmează o „cinetică de ordinul 1“.

Astfel, dacă 99% din celule sunt distruse la fiecare ciclu de chimioterapie (ceea ce

înseamnă uciderea unui număr cu logaritm 2-4), se poate aproxima numărul celulelor

tumorale din tumoră (de ex. 1011). Devine posibil calculul numărului de cure de CHT

necesare pentru distrugerea tuturor celulelor tumorale. Timpul de dedublare a celulelor

tumorale este constant, îmbrăcând aspectul grafic al unei curbe de creștere

semilogaritmică (fig17.1).

3. Fracțiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul inițial de celule

și nu este niciodată de 100%.

Aceasta înseamnă că o anumită doză dintr-un citostatic distruge o fracțiune constantă (și

nu un număr) de celule, fenomen numit toxicitate fracționată. Acest fenomen esențial a

fost observat și analizat matematic de către radiobiologi la începutul anilor ′50, pentru ca

15 ani mai târziu să fie remarcat și la agenții citostatici de către Skipper.

4. O singură celulă malignă poate da naștere prin diviziune unui număr letal de celule

tumorale pentru gazda tumorii.

5. Există o relație invers proporțională între numărul de celule tumorale și posibilitatea

de vindecare a tumorii maligne prin CHT.

Creșterea gompertziană

Creșterea tumorilor maligne umane este diferită de cea logaritmică a celulelor

liniei L1210. Această creștere are un aspect grafic sigmoid.

Celulele tumorale se acumulează foarte lent inițial, deoarece numărul celulelor în

diviziune este redus; ulterior apare o acumulare rapidă de celule ce ating o rată de creștere

rapidă (logaritmică), ocupând 1/3 din volumul maxim tumoral. Ulterior apare o rată de

creștere mai lentă, graduală, cu aspectul de „platou” pe măsură ce tumora se apropie de

volumul critic care va determina moartea gazdei. Din cauza morții celulelor tumorale și

deoarece nu toate celulele sunt în diviziune, creșterea celulelor tumorale îmbracă aspectul

numit al creșterii Gompertz (după numele lui Benjamin Gompertz, matematician englez

care a descris în 1825 fenomenul de descreștere progresivă a ratei de creștere, frecventă în

unele sisteme biologice). Deci, creșterea tumorală urmează o cinetică gompertziană:

creșterea exponențială, caracteristică stadiilor incipiente, este urmată de o întârziere

exponențială pe măsură ce volumul tumoral crește.

Creșterea tumorală prezintă o varietate de modele tumorale și se pare că o simplă

ecuație nu o poate descrie. Cu toate acestea, o curbă de aspect sigmoid aproximând curba

Gompertz poate fi observată în numeroase tumori solide studiate (fig.17.1).

Dinamica creșterii celulelor Gompertz a fost cercetată de Norton și Simon.

Aceștia au arătat că tumorile de mici dimensiuni prezintă cele mai mari rate de

creștere tumorală, probabil datorită faptului că suportul nutritiv și de oxigen este optim.

Când numărul celulelor este redus, chiar și o fracție crescută de creștere determină o

creștere redusă a celulelor tumorale. La o altă extremă a curbei gompertziene, numărul

total de celule este foarte mare dar ratele de creștere tumorală sunt minime, probabil

datorită numărului crescut de celule anoxice și necrotice. În porțiunea medie a curbei,

ONCOLOGIE GENERALĂ

227

creșterea atinge un maxim deoarece fie numărul total de celule aflate în ciclu este mare,

fie fracția de celule proliferate este crescută și ca rezultat, tumora atinge 1/3 din volumul

total în această fază. Câtă vreme legile lui Skipper se aplică numai fracției de proliferare

(logaritmică) este evident că cea mai bună oportunitate (din punct de vedere cinetic) de a

ucide un număr cât mai mare de celule are loc în porțiunea mijlocie a curbei când

creșterea este maximă.

Se va urmări deci mărimea maximă tumorală măsurabilă (răspunsul tumoral) în

porțiunea mijlocie a curbei, acesta fiind cel mai bun moment de apreciere a eficacității

citostaticului împotriva unei tumori anumite. Un efect de ucidere logaritmică nu se va

obține în porțiunile inițiale și terminale ale curbei Gompertz, unde nu se va aprecia

răspunsul măsurabil, deoarece fracția de creștere este redusă.

Figura 17.1. Caracteristica

creșterii tumorale:

cinetica exponențială (leucemii) și

cinetica gompertz (tumori solide)

cinetica exponențială – linia întreruptă;

cinetica gompertziană – linia continuă.

Legile lui Skipper, deși aplicabile numai parțial tumorilor solide maligne au impus

o serie de principii practice valoroase:

• cu cât timpul de dedublare a unei tumori la începutul tratamentului este mai scurt,

cu atât răspunsul la chimioterapie este mai bun;

• timpul de dedublare a unei tumori crește odată cu creșterea masei tumorale, iar

indicele de marcare cu timidină tritiată (ce măsoară fracția de celule în faza S) scade;

• citostaticele fazo-dependente sunt mai active în tumorile cu ritm rapid de creștere

(fig. 17.2);

• răspunsul la tratament este direct proporțional cu numărul de celule aflate în ciclul

celular;

• citostaticele manifestă o selectivitate pentru celulele tumorale, în măsura în care

tumora posedă o fracție mai crescută de celule aflate în diviziune; cu alte cuvinte,

sensibilitatea tumorilor maligne la citostatice și selectivitatea lor depind de caracteris-

ticile de creștere a țesutului tumoral;

• eșecul acțiunii terapeutice a citostaticelor este cauzat de instalarea rezistenței

biochimice.

Ipoteza Goldie –Coldman

Instalarea fenomenului de rezistență se datorează fenomenelor cinetice și genetice.

Rezistența genetică, spre deosebire de aceea cinetică, este o funcție a creșterii

tumorale totale și nu este numai o particularitate de creștere metastatică, deoarece

rezistența genetică rezultă din diviziunea celulară. Deoarece micrometastazele sunt de

fapt clone ale celulelor ce au suferit numeroase diviziuni în tumora primară, rezistența

228

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

genetică devine un factor dominant. Tumorile mari cu numeroase subpopulații tumorale

oferă cel mai bun potențial pentru evoluția clonelor celulare rezistente.

Mutațiile genetice survin întâmplător și numărul clonelor rezistente la acțiunea

citostaticelor crește direct proporțional cu timpul de evoluție tumorală. Creșterea tumorii

și numărul clonelor rezistente este o funcție directă a numărului de celule tumorale din

tumoră.

Numar

de celule

Timpul

Figura 17.2. Reprezentarea fracției celulelor ucise în tumorile cu creștere rapidă

(A) și în tumorile cu creștere lentă (B)

Probabilitatea (P) a existenței celulelor rezistente la un moment dat crește cu

numărul populației celulare, prin mutații spontane somatice și se poate calcula cu

formula:

p = exp [- α (N-1)]

unde: N = mărimea populației;

α = rata mutației.

O consecință importantă a dezvoltării rezistenței la citostatice pe măsura

progresiei tumorale este aceea că la momentul diagnosticului majoritatea tumorilor

posedă clone celulare rezistente. În 1979, Goldie și Coldman au introdus un model

matematic pentru a explica rezistența la chimioterapice pe baza mutațiilor spontane.

Teoria originală a probabilității instalării chimiorezistenței a fost bazată pe stu-

diile de pionierat ale lui Luria și Delbruck din 1940. Aceștia au descoperit că diferite cul-

turi ale aceleiași specii bacteriene (E. coli) dezvoltă rezistență la infecția cu bacteriofagi,

în momente diferite, întâmplătoare, înaintea expunerii la virusuri. Aceștia au putut măsura

procentul de celule care au achiziționat întâmplător această rezistență prin expunerea

fiecărei culturi bacteriene la bacteriofagi. Legile descoperite de Delbruck și Luria la

bacterii se aplică după același model matematic și la instalarea rezistenței la Metotrexat a

celulelor liniei L 1210.

Goldie și Coldman au estimat importanța pe care o poate avea acest fapt în terapia

cancerului. Astfel, dacă 1g de tumoră (109 celule) sau 1cm3 este dimensiunea minimă la

care tumora poate fi depistată și 10-5 este rata de mutație tumorală pe genă, atunci această

tumoră ar putea conține 104 clone ce ar putea fi rezistente la un citostatic.

Astfel, o tumoră primară de 3g cu micrometastaze prezintă cu certitudine celule

rezistente la chimioterapie.

ONCOLOGIE GENERALĂ

229

Această relație anticipează posibilitatea ca rezistența la citostatice să apară chiar și

în tumorile mici. Totuși, la administrarea a două citostatice, instalarea rezistenței pare să

fie mai puțin probabilă deoarece mecanismele acesteia sunt diferite.

Modelul Goldie-Coldman a atras atenția asupra rezistenței la citostatice și a gene-

rat predicții testabile. Astfel, acest model prevede că dacă o tumoră se dezvoltă dintr-o

singură celulă care este chimiosensibilă aceasta va avea 90% șanse de a fi curabilă la o

populație de 105 celule, dar aproape nici o șansă de vindecare când numărul este de 107

celule. Deci, tumorile de 1cm3 ar trebui să fie întotdeauna incurabile cu orice citostatic în

monochimioterapie. Modelul Goldie-Coldman presupune că probabilitatea ca o tumoră să

conțină celule chimiorezistente este în funcție de dimensiunea tumorii și de rata de

mutații genetice inerente.

Consecința logică a acestei teorii este aceea că cea mai bună strategie de tratament

a cancerului este tratamentul tumorilor în stadiile cât mai mici, înainte ca celulele să-și

dobândească fenomenul de chimiorezistență.

O altă sugestie derivată din acest model este aceea că uneori mai multe citostatice

nu pot fi utilizate simultan, cu un index terapeutic convenabil, datorită toxicității sporite și

interferențelor competitive.

Mecanismele celulare și biochimice

Descreșterea acumulării de citostatic:

– descreșterea influxului de citostatic;

– creșterea efluxului de citostatic;

– perturbarea circulației intracelulare a citostaticului.

Scăderea activării metabolice

Creșterea inactivării citostaticului sau a metaboliților intermediari

Creșterea reparării leziunilor ADN, proteinelor și membranelor induse de citostatice

Alterarea țintelor citostaticelor (cantitativ și calitativ)

Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliți

Alterarea expresiei genelor:

– mutații ADN, amplificări sau deleții;

– alterarea transcripției, translației, a procesării post-transcripție;

– alterarea stabilității macromoleculelor.

Mecanisme relevate numai in vivo:

Existența barierelor farmacologice și anatomice (sanctuarele tumorale)

Interacțiuni gazdă-citostatic:

– creșterea inactivării citostaticului în țesuturile normale;

– scăderea activării citostaticului de către țesuturile normale;

– creșterea relativă a sensibilității la citostatice a țesuturilor normale (toxicitate).

Interacțiuni gazdă-tumoră

Tabel 17.3. Mecanismele generale ale rezistenței la citostatice

Mecanismele rezistenței la citostatice

Este cunoscut că adesea o singură mutație determină instalarea rezistenței la un

singur citostatic. În unele cazuri poate exista mai mult de o mutație care să conducă la

instalarea chimiorezistenței (în cazul 5-Fluorouracil). Uneori rezistența genetică implică

un mecanism ce poate determina rezistență la mai mult de un citostatic după o singură

mutație. De exemplu, rezistența la toți agenții alkilanți poate apare ca urmare a

230

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

supraexpunerii la glutation sau metalotionine, substanțe ce interferă cu radicalii liberi ai

alkilanților. Mecanismele generale ale chimiorezistenței sunt prezentate în tabelul 17.3.

Mecanismele de chimiorezistență mai bine cunoscute sunt:

A. Rezistența multidrog mediată de MDR-1

Un mecanism frecvent implicat în rezistența la citostatice este cel al așa numitei

rezistențe pleiotropice sau al rezistenței multidrog (MDR).

Ling și colab. în 1988 semnalau că celulele maligne pot achiziționa rezistența la

mai multe citostatice prin activarea unui sistem de excreție membranară, legat de prezența

proteinei p-170. Bacteriile prezintă o proteină membranară ce activează excreția toxinelor

care intră în interiorul celulei. Acest sistem de excreție a evoluat la celulele mamiferelor

prin formarea unui complex de excreție ce controlează eliminarea mai multor substanțe

hidrofobe naturale, inclusiv mai multe citostatice. Odată activat, complexul de excreție

protejează celulele canceroase de acțiunea citostaticelor prin eliminarea acestora din

interiorul celulei în exterior (pompă de eflux membranar). Proteina transmembranară

p170 este o glicoproteină care este identificată cu nivele crescute în celulele rezistente la

citostatice. Aceasta este codificată de o familie de gene strâns înrudite numite MDR

(Multi Drug Resistance): MDR1, MDR2/MDR3 în care MDR1 este asociată cu fenotipul

MDR.

Glicoproteina p170 este asociată unei pompe membranare energetic-dependentă,

ce servește la eliminarea toxinelor exogene sau a metaboliților endogeni din interiorul

celulei; p-170 poate fi identificată în numeroase țesuturi normale precum: țesutul adrenal,

epiteliul tubular renal, epiteliul jejunului și colonului, canaliculii biliari, endoteliul

capilarelor cerebrale și testicul. Expresia genei MDR1 reprezintă unul dintre cele mai im-

portante mecanisme ale rezistenței dobândite la citostatice. Citostaticele în relație cu re-

zistența mediată de MDR1 includ: antraciclinele, alcaloizii de Vinca, Paclitaxel (Taxol),

Etoposid, Mitomicina C și Mitramicina.

Gena MDR poate fi activată prin carcinogeneză. Progresia tumorală și fenomenul

de instabilitate genetică conduc la instalarea fenotipului MDR, chiar în absența unui

tratament citostatic deoarece promotorul genei MDR este o țintă pentru produsul

oncogenei „ras” și genei supresoare p53. Acest mecanism de chimiorezistență este

important în rezistența tumorilor la citostatice.

Totuși, unele date sugerează că rezistența polichimioterapică poate fi semnalată în

unele tumori și în absența fenotipului MDR.

Mai multe strategii au fost dezvoltate pentru a depăși rezistența la citostatice

mediată de MDR1:

a. au fost identificate mai multe substanțe ce inhibă pompa glicoproteinei p170 in-

cluzând: Amfotericina B, Colchicina, Diltiazem, Verapamil, Cyclosporina (Sandimune),

Eritromicina, hormoni. Utilizarea acestora în clinică a fost limitată de imposibilitatea de a

obține concentrații suficient de crescute în vivo pentru a inhiba pompa și de toxicitatea

rezultată din administrarea acestor doze crescute.

b. utilizarea unor doze crescute de citostatice, inclusiv „high-dose” pentru a depăși

pompa și creșterea concentrațiilor intracelulare (baza teoretică pentru chimioterapia cu

doze mari și transplantul de măduvă).

c. utilizarea unor citostatice nerecunoscute de pompa glicoproteinei p-170

incluzând: Ciclofosfamida, Metotrexat, derivații de Platină.

d. utilizarea unor perfuzii continui cu doze reduse, pentru menținerea unor

concentrații constante de citostatic în celulă (ex. cu Docetaxel).

ONCOLOGIE GENERALĂ

231

e. transfecția genei MDR1 într-un precursor mieloid cu ajutorul unui vector viral,

ce conferă chimiorezistență celulelor mieloide normale, protejând seria mieloidă de

citotoxicitate.

B. Mecanisme legate de topoizomeraza II

Topoizomeraza II reprezintă un alt punct în care mutațiile pot afecta rezistența la

citostatice. Această enzimă menține configurația spațială a ADN, permițând trecerea

lanțurilor ADN unele pe sub altele.

Activitatea topoizomerazei II este afectată de mai multe citostatice astfel încât

determină o primă alterare a funcției ADN prin rupturile intercatenare și dublu catenare.

Numeroase citostatice stabilizează cuplul ADN-enzimă, blocând al doilea timp −

realipirea lanțurilor de ADN, clivate inițial. Complexele citostatic-enzimă-ADN sunt

reversibile, eliberând citostaticul.

Citostaticele care acționează asupra topoizomerazei II sunt: Doxorubicina,

Epipodofilotoxinele, Amsacrina, Elipticinele și altele.

Dovada că rupturile ADN sunt produse prin acest mecanism este acumularea

detectabilă a proteinei de legătură intermediară.

Fenotipul MDR poate fi dobândit prin modificări calitative ale topoizomerazei II.

Rezistența poate fi asociată cu descreșterea nivelelor de topoizomerază II.

Mecanismul de rezistență la topoizomeraza II poate explica de ce unele tumori cu

creștere lentă sunt rezistente la citostatice ca Doxorubicina. De exemplu, în leucemia

limfatică cronică sunt prezente nivele reduse ale acestei enzime. Este de presupus că

numeroase celule din compartimentul nonproliferativ G0 prezintă nivele reduse de

topoizomerază II.

–

–

–

–

–

–

C. Alte mecanisme invocate în rezistența multidrog

deficite de transport membranar;

activare biologică scăzută;

inactivare biologică (nivele crescute de metabolizare enzimatică);

creșterea mecanismelor de reparare ale ADN (prin ligaze);

amplificarea genică (exemplu, enzime: dihidrofolat reductaza);

alterarea substratelor de acțiune (enzime ADN, ARN).

D. Rezistența la apoptoză

Termenul de apoptoză sau „moarte programată” a fost împrumutat din imunologie

în urmă cu două decenii pentru a descrie mecanismul morții celulare, care este diferit de

cel al necrozei, în care nucleul devine picnotic și membrana rămâne intactă.

Apoptoza indusă de citostatice a fost semnalată inițial când glucocorticoizii au

fost identificați că activează o endonuclează în timocite.

Astăzi, se pare că mecanismul inițial prin care majoritatea citostaticelor determină

moartea celulară este acela de a determina leziuni celulare, în special genetice, în urma

cărora se activează apoptoza.

Din acest motiv, rezistența la apoptoză reprezintă cea mai puternică formă a

rezistenței la chimioterapie. Din această perspectivă, inactivarea genei supresoare p53, ca

ultim pas în progresia tumorală, prezintă o mare importanță deoarece aceasta joacă un rol

major în inducerea apoptozei, deși mecanisme independente de cele ale p53 au fost deja

descrise.

232

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Atunci când celulele tumorale lezate de citostatice nu suferă moartea programată

și continuă să se dividă, în ciuda defectelor genetice severe, va crește frecvența mutațiilor

genice ce vor conduce la progresia tumorală accelerată.

O altă genă cu acțiune în apoptoză este bcl-2, inițial evidențiată în limfoamele

maligne de joasă malignitate. Proteina ce inițiază direct apoptoza este numită Bax, iar

proteina codificată de bcl-2 își exercită efectele anti-apoptotice prin formarea unor

heterodimeri cu proteina Bax.

Bcl-2 conferă rezistență la citostatice, mecanism demonstrat în limfoamele

maligne.

Când apoptoza este blocată, nici un citostatic sau asociații citostatice în orice doză

nu pot determina eradicarea completă a celulelor maligne.

Totuși, până în prezent nu este clar stabilit dacă toate leziunile celulare post-

chimioterapie sunt datorate apoptozei, inclusiv cele de după terapiile cu doze înalte.

Conceptul de intensitate a dozei

Pentru cancerele sensibile la CHT în condiții cinetice favorabile (creștere rapidă),

factorul ce limitează capacitatea de vindecare este intensitatea dozei.

Un subiect de dispută între oncologi este dacă la majoritatea citostaticelor se poate

aplica relația doză-răspuns.

Se cunoaște din practica clinică faptul că o reducere chiar minimă a dozelor

determină o reducere substanțială a uciderii celulelor tumorale. Aceasta a condus la

preconizarea noțiunii de intensitate a tratamentului, exprimată ca o medie a dozei pe

săptămână în cursul tratamentului.

Deoarece citostaticele sunt foarte toxice există tendința de a reduce toxicitatea

prin diminuarea dozelor sau creșterea intervalelor dintre ciclurile de tratament.

Hryniuk și colab. au fondat conceptul de intensitate a dozei (dose intensity).

Aceștia au definit intensitatea dozei ca fiind nivelul de citostatic administrat în

unitatea de timp, exprimat în mg/m2/săptămână în funcție de calea de administrare.

Intensitatea dozei standard (referința) pentru fiecare citostatic separat este

raportul:

Doza totală planificată per ciclu (mg/m2)

Timp total de administrare planificat (număr de săptămâni)

Au fost preconizate o varietate de tehnici pentru a crește intensitatea dozei. Astfel,

administrarea intratecală de Metotrexat (MTX) sau Citarabină este una dintre tehnicile de

abordare a „sanctuarelor” maligne (ex. S.N.C.) utilizând doze crescute de citostatice.

Perfuziile arteriale intrahepatice sau perfuzia intraportală au fost utilizate pentru

creșterea dozei primare în ficat sau în tumorile secundare.

Perfuziile de membru izolat au fost mult utilizate în tratamentul melanomului

malign. CHT intraperitoneală cu Cisplatin, în cancerul ovarian (descrisă inițial de

Howell) este superioară CHT sistemice intravenoase.

Intensificarea regională a înregistrat un nivel crescut de răspunsuri locale, deși

superioritatea reală a acestora a fost demonstrată numai în administrarea intrarahidiană a

MTX în leucemiile limfatice acute la copii și administrarea intraperitoneală de Cisplatin

în cancerul ovarian.

ONCOLOGIE GENERALĂ

233

Importanța intensității dozei derivă din presupunerea că protocoalele de CHT

actuale sunt apte să determine distrugerea tumorală totală dar nu există un model,

exceptând cel uman, pentru a demonstra acest concept.

Una din tehnicile clasice „de salvare” este reprezentată de administrarea dozelor

crescute de MTX, urmat de calciu folinic (Leucovorin) cu scopul de a crește cantitatea de

MTX intrată în celulă. În teorie, aceasta ar determina intrarea unor doze masive în toate

celulele, dar nu permite salvarea tuturor celulelor cu Leucovorin. Această tehnică permite

administrarea dozelor crescute bine tolerate, fără mielotoxicitate crescută.

Din păcate, nu există date publicate care să demonstreze cu certitudine că pacienții

care primesc doze crescute de MTX supraviețuiesc mai mult decât cei tratați cu doze

convenționale. Acele celule ce nu transportă acidul folinic în celule nu sunt salvate.

Utilizarea de Mesna (precursor de thiol) în asociație cu dozele crescute de

Ifosfamid reprezintă o altă formă de „salvare“ deoarece diminuă concentrarea acroleinei

(metabolit al Ifosfamidei și Ciclofosfamidei) în urină, susceptibilă să determine cistita

hemoragică.

Tehnicile cele mai promițătoare de salvare sunt cele ce utilizează dozele mari de

citostatice cu transplant de măduvă sau celule sușă (stem) periferice (PBSC), ce permit

administrarea citostaticelor cu acțiune preponderent mielotoxică (ex. agenți alkilanți), fără

efecte secundare hematologice.

Transplantul autolog de măduvă poate compromite conceptul de intensitate a

dozei, deoarece determină reacția de rejet a grefei.

Există o largă utilizare a dozelor crescute de CHT (high dose chemotherapy)

asociate cu transplantul allogenic de măduvă hematopoietică sau celule stem periferice

CD34+, în limfoame maligne, cancere mamare, ovariene, mielom multiplu și alte tumori.

Colectarea progenitorilor hematopoietici circulatori periferic se realizează prin

tehnica de afereză. Numărul de celule și eficacitatea colectării sunt crescute dacă celulele

stem sunt procurate în cursul refacerii hematopoiezei după chimioterapie sau după

administrarea de factori de creștere hematopoietici (G-CSF). Cea mai eficace strategie

pare să fie colectarea celulelor după administrarea de chimioterapie (ex. Ciclofosfamid

sau Etoposid) și administrarea de G-CSF. După recoltarea celulelor stem (sunt necesare

minim 2×106 celule CD34+/kgc pentru succesul grefei) se procedează la administrarea

unor doze foarte mari de chimioterapie și/sau radioterapie, conform curbelor doză-

răspuns ale fiecărei malignități și respectând limitele toxicității altor organe

nehematopoietice (ex. plămân, ficat).

Până în prezent s-a demonstrat un beneficiu al dozelor înalte (high) de CHT în

limfoamele non-hodgkiniene agresive, boala Hodgkin și leucemiile acute.

Pentru aceste localizări, pacienții ce sunt sensibili la dozele convenționale de CHT

sunt obișnuit selectați pentru terapiile cu doze crescute.

Dozele crescute au fost de asemenea administrate la pacienții cu tumori solide cu

răspuns parțial inițial (lent) la CHT convențională, bazat pe raționamentul că aceste

tumori sunt mai puțin chimiosensibile.

Datele acestei metodologii sunt actual în curs de maturare, tehnica actuală este în

curs de evoluție ca și studiile de detecție și purificare in vivo a celulelor tumorale.

Una din întrebările cele mai importante care așteaptă un răspuns este următoarea:

orice doză de citostatic poate determina vindecări în cele mai frecvente neoplasme, din

cauza faptului că majoritatea neoplasmelor și-au pierdut capacitatea de a suferi moarte

programată ca rezultat al mutațiilor genei p53 ?

Dacă răspunsul este da, atunci se deschide posibilitatea unor cercetări de utilizare

a unei terapii de salvare utilizând celule stem necontaminate.

234

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Clasificarea citostaticelor

În prezent există peste 60 de compuși cu utilizare clinică curentă.

Există mai multe clasificări ale citostaticelor.

Tradițional, citostaticele au fost clasificate pe baza mecanismelor de acțiune și a

originii lor biochimice (tabel 17.4).

Agenții alkilanți

Agenții alkilanți sunt substanțe ce conțin grupe -alkil capabile să formeze legături

covalente cu ADN-ul celular. O grupare -alkil este formată atunci când o grupare de

hidrocarbon alifatică pierde un atom de hidrogen și devine electronofilă.

Grupările -alkil, de ex.: -amino, -carboxil, -sulfhidril și -fosfat se leagă de sediile

electronofobe (bogate în electroni) ale ADN, ARN și proteinelor. Sediile ADN cele mai

susceptibile la alkilare sunt oxigenul din poziția 6 al guaninei (O6) și azotul din poziția 7

al guaninei (N7) − „alkilare O6 sau N7”.

_______________________________________________________________

1. Agenții alkilanți:

1.1. derivații de azot muștar: Mecloretamina,Clorambucil, Melfalan, Estramustin;

1.2. oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida;

1.3. derivați de etilen-amină: Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa);

1.4. alkilsulfonații: Busulfan.

2. Agenții pseudoalkilanți (parțial alkilanți):

2.1. analogi structurali ai purinelor: Dacarbazina (DTIC);

2.2. derivați de nitrozuree: BCNU, CCNU, Metil-CCNU, ACNU, Fotemustina,

Streptozotocin.

3. Citostatice antineoplazice de origine vegetală:

3.1. cu acțiune pe microtubulii fusului de diviziune:

3.1. 1. alkaloizii de Vinca: Vincristina, Vinblastina,Vindesina, Vinorelbina, Vinzolidina;

3.1.2. derivații din epipodofilotoxină: Etoposid, Teniposid (VM-26);

3.1.3. taxanii: Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Taxotere).

3.2. analogii de Camptothecin (inhibitori de topoizomerază I): Irinotecan

(CPT-11), Topotecan.

4. Antimetaboliții:

4.1. antagoniștii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,

Piritrexim, Lometroxol;

4.2. analogii ai purinelor: 6- Tioguanina, 6- Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin,

Fludarabin fosfat, Allopurinol, Cladribina.

4.3. analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină.

Fluoropirimidine: – 5-Fluorouracil;

– Uracil-ftorafur;

– Floxuridină;

– Gemcitabina.

5. Compușii de platină: Cisplatin (C-DDP), Carboplatin, Oxaliplatin.

ONCOLOGIE GENERALĂ

235

6. Antibiotice antineoplazice:

6.1. antibiotice ce interferă cu transcripția: Dactinomicina (Actinomycin D);

6.2. antracicline și analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,

Idarubicina, Aclarubicina, Pirarubicin, Zororubicin, Mitoxantron, Menogaril;

6.3. antibiotice cu acțiune parțial alkilantă: Mitomicina C;

6.4. antibiotice radiomimetice: Bleomicina.

7. Agenți anti-tumorali diverși: -Hexametilmelamina, Hidroxiureea, L-Asparaginaza;

-Mitotan (Op’-DDP);

– Procarbazină.

Tabel 17.4. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie

Agenții alkilanți sunt dependenți de proliferarea celulară dar nu sunt fazo-

specifici. Un procent fix de celule sunt ucise de o anumită doză (legile lui Skipper).

Rezistența tumorală survine prin conjugarea eficace a glutationului sau prin

supraexprimarea mecanismelor de reparare ale ADN.

Citostaticele alkilante sunt clasificate în funcție de structurile lor chimice și

mecanismele legării covalente.

Agenții alkilanți determină o toxicitate preponderent hematogenă ce poate fi

combătută cu ajutorul factorilor de creștere hematopoietici (G-CSF și GM- CSF).

Agenții alkilanți pot determina sterilitate, mai accentuată la sexul masculin și sunt

potențial carcinogeni (pot determina apariția leziunilor tumorale secundare).

Antibioticele antitumorale

O largă varietate de componente ce posedă activitate antitumorală au fost izolate

din substanțe naturale precum: plante, fungi și bacterii.

Componentele active sunt astăzi sintetizate sau semisintetizate în funcție de

structura componentelor de proveniență și au efecte citotoxice puternice.

A. Antraciclinele

Antraciclinele – sunt antibiotice citotoxice sintetice, descoperite din întâmplare în

speciile de fungi Streptomyces peucetius. Structura acestora este aproape similară: posedă

un inel antraciclinic de bază care conține un nucleu glicozidic legat de zahărul

daunosamina. Antraciclinele s-au dovedit eficace împotriva a numeroase tumori solide și

hemopatii maligne. Primele antracicline descoperite au fost Daunorubicina și

Doxorubicina (Adriamicin, ADR).

Au existat numeroase dezbateri cu privire la mecanismul de acțiune al

antraciclinelor antitumorale; până în prezent sunt implicate 4 mecanisme importante

(Cummings și colab.1991):

– intercalarea ADN și inhibarea activității topoizomerazei II;

– formarea de radicali liberi de oxigen;

– legături covalente între lanțurile de AND;

– interacțiune membranară.

Se presupune că mecanismele cele mai active sunt intercalarea ADN și inhibiția

topoizomerazei II.

236

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

B. Non-antraciclinele

Exemple: Mitoxantron (din clasa antracendionelor), Mitomicina C, Mithramicin,

Actinomicina D, Bleomicina.

Antimetaboliții

Antimetaboliții au fost printre primele citostatice introduse în clinică.

Componenții acestei clase sunt structural omologi cu metaboliții implicați în sinteza ADN

și ARN.

Aceștia exercită efect citostatic interferând competitiv fie cu metaboliții normali,

precursorii ADN și ARN, fie cu enzimele catalitice-cheie ale căilor metabolice ce conduc

la sinteza ARN și ADN.

Datorită mecanismului de acțiune, antimetaboliții sunt mai activi în faza S a

ciclului celular (fazo-specifici) și mai puțin activi în faza G0. Ca urmare, aceste citostatice

sunt mai eficace în tumorile care au o rată înaltă de creștere. Antimetaboliții prezintă o

curbă doză-răspuns de aspect neliniar, adică după o anumită doză nu sunt distruse mai

multe celule, în ciuda creșterii dozelor (5-FU este o excepție !). Spre deosebire de

alkilanți, antimetaboliții determină rar o mielosupresie severă prelungită și nu cresc riscul

de malignitate secundară.

Antimetaboliții cuprind subclasele:

– analogii de folați;

– analogii purinici;

– analogii pirimidinici;

– analogii de adenosină și substituenții ureici.

Citostaticele cu acțiune pe microtubulii fusului de diviziune

Sunt un grup de citostatice cu acțiune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune.

Microtubulii sunt compuși din molecule de tubulină, fiecare dintre acestea fiind un

heterodimer format din două subunități, α și β.

Moleculele de tubulină se asamblează în microtubuli prin formarea de

“protofilamente” liniare în care unitățile α sunt în contact cu cele β. Microtubulii sunt

formați din 13 protofilamente, aliniate la capete cu aceeași polaritate.

După polimerizare, atât unitățile α cât și β suferă modificări post-translaționale în

fazele mitozei. Citostaticele care afectează microtubulii determină o alterare a funcționa-

lității fusului de diviziune cu perturbarea metafazei ce determină moartea celulei. De

utilitate în practica clinică sunt două clase de alcaloizi cu acțiune pe microtubulii fusului

de diviziune:

– alcaloizii de Vinca;

– taxoizii (taxanii).

Principiile asocierii chimioterapicelor

Utilizându-se principiile cineticii celulare, au fost elaborate principiile asocierilor

moderne ale chimioterapicelor. Polichimioterapia trebuie să îndeplinească trei importante

obiective ce nu pot fi obținute prin monochimioterapie:

a) să determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minimă pentru gazdă,

pentru fiecare citostatic din asociație;

ONCOLOGIE GENERALĂ

237

b) să ofere un spectru de acțiune care să includă și subpopulațiile chimiorezistente

dintr-o tumoră;

c) să prevină sau să întârzie apariția unor noi clone celulare citostatic-rezistente.

Alegerea unui scheme de chimioterapie este condusă de următoarele principii:

1. în asocierile citostatice se aleg cei mai activi agenți în monochimioterapie, de

preferință acele citostatice ce induc remisiunea completă;

2. se aleg acele citostatice cu mecanisme diferite de acțiune pentru a obține efecte

aditive sau sinergice asupra tumorii;

3. se aleg citostatice cu toxicitate diferită, pentru a permite asocierea în doze

optime sau aproape optime ale fiecărui citostatic;

4. citostaticele trebuie administrate în doze și scheme optime;

5. citostaticele se vor administra la intervalele optime de timp, intervalele dintre

cicluri vor fi cât mai scurte posibil dar fără a determina toxicitate asupra țesuturilor

sensibile;

6. se vor asocia, pe cât posibil, citostatice cu mecanisme diferite de rezistență

pentru a minimaliza instalarea rezistenței încrucișate.

Evaluarea răspunsului obiectiv la chimioterapie

Evaluarea rezultatelor după tratamentul chimioterapic se face în termenii

răspunsului la tratament, timpului de menținere a remisiunii bolii (supraviețuirea fără

semne de boală) și timpului total de supraviețuire.

Cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor după chimioterapie este aprecierea

răspunsului tumorii la tratament (în general după minimum 2 cicluri de CHT).

Aceste răspunsuri sunt standardizate în oncologie și pot fi:

a. răspuns complet (RC) – dispariția completă a tuturor semnelor clinice,

imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 săptămâni.

b. răspuns parțial (RP) − descreșterea dimensiunilor tumorale cu > 50%, timp de

cel puțin 4 săptămâni.

c. boală staționară (BS) − reducerea cu < 50% a dimensiunilor tumorii, creșterea

cu < 25% a leziunilor existente.

d. boală evolutivă (BE) − creșterea cu > 25% a leziunilor sau apariția de noi

leziuni neidentificate anterior.

Răspunsurile la tratament au în vedere două tipuri de leziuni: măsurabile și

evaluabile.

1. Leziunile măsurabile sunt leziuni ce pot fi măsurate efectiv prin examinare

clinică sau imagistică. Aceste leziuni pot fi măsurabile:

a. unidimensional, într-o singură dimensiune, precum: leziuni pulmonare ce nu

sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar, mase abdominale palpabile

sau mase de țesut moale ce pot fi măsurate într-un singur diametru;

b. bidimensional, în cele două diametre maxime, de exemplu un nodul cutanat sau

o adenopatie superficială, cu diametrul de minim 10mm sau o leziune radiologică

pulmonară înconjurată complet de parenchim pulmonar aerat (de minim 10mm x 10mm

pe radiografia toracică sau de minim 20mm x 20mm pe CT). Ideal, într-un studiu clinic

toate leziunile ar trebui să fie măsurabile.

238

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

2. Leziunile evaluabile dar nemăsurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se

pot măsura, de exemplu:

– leziuni metastatice osoase osteolitice;

– infiltratele difuze pulmonare.

–

–

–

–

3. Leziunile neevaluabile includ:

metastazele osteoblatice osoase;

ascita, pleurezia, pericardita;

leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt în progresie;

limfangita carcinomatoasă.

Contraindicațiile chimioterapiei

Utilizarea CHT în tratamentul neoplaziilor maligne trebuie să țină cont de

contraindicațiile acesteia:

a. Contraindicații absolute:

– bolile neoplazice în stadiul terminal;

– administrarea la gravide (se inițiază tratamentul numai după întreruperea sarcinii

sau după primul trimestru de sarcină);

– bolnavii denutriți, cașectici, comatoși sau cu funcție hematologică deprimată;

– pacienții cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenție chirurgicală cu intenție

de radicalitate sau radioterapie curativă;

– insuficiență medulară recentă.

b. Contraindicații relative:

– situațiile în care boala neoplazică este asociată cu grade severe de insuficiență

renală, hepatică sau cardiacă (dozele de citostatic se administrează în funcție de valoarea

constantelor biologice);

– asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecții severe sau tulburări psihice;

– chimiorezistența tumorii;

– asocierea bolii neoplazice cu afecțiuni care pot fi agravate de administrarea

citostaticelor (ex. fibroza pulmonară ce poate fi agravată de administrarea Bleomicinei);

– copii de vârste sub 3 luni;

– persoanele vârstnice, debilitate;

– pacienții necooperanți.

Aceste contraindicații impun adaptarea dozelor sau înlocuirea unor citostatice cu altele.

– depresia psihică sau lipsa de cooperare;

– vârsta mai mare de 75 de ani;

– indicele de performanță 3-4 (IK<70%);

– anemie (Hb < 8g%), hiponatriemie.

Indicațiile și rezultatele CHT (tabel 17.5)

ONCOLOGIE GENERALĂ

239

Tip de tumorăSupraviețuiri de lungă durată (%)

A. Tumori chimiosensibile ce pot fi vindecate și în stadiile avansate

Coriocarcinom90%

Tumori germinale testiculare90%

Nefroblastom Wilms70-90%

Sarcom Ewing80%

Rabdomiosarcom70-90%

Limfom Hodgkin60-80%

Leucemii acute limfoblastice la copii70-80%

Leucemii acute mieloide30-40%

Cancer bronhopulmonar small cell7%

Carcinom nediferențiat cu celule mici

B. Tumori chimioresponsive dar puțin vindecabile

Limfoame non-hodgkin

Cancer de col uterin

Cancer gastric

Cancere mamare avansate

Cancer ORL

Cancer vezica urinară

Tumori cerebrale

C. Tumori puțin chimiosensibile

Digestive

Renale

Prostatice

Tiroidiene

Bronhopulmonar non small cell

Melanom

Tabel 17.5. Indicațiile și rezultatele chimioterapiei

Efectele toxice ale medicației anticanceroase

Constituie unul din obstacolele majore semnificative alături de chimiorezistență în

eficacitatea citostaticelor.

Referiri scurte asupra toxicității specifice ale fiecărui citostatic au fost efectuate la

prezentarea citostaticelor. Toxicitatea citostatică poate fi acută și cronică.

Manifestări acute – sunt cele care se observă imediat după administrarea unui

produs, până la câteva zile după administrare. Manifestările toxice acute sunt reversibile

în general și necesită evaluare după o scală standardizată (cea mai frecventă este cea

OMS − vezi tabel 17.6).

240

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Grad 0

> 11,0

> 4,0

> 2,0

> 100

absentă

< 1,25 x N

< 1,25 x N

< 1,25 x N

fără

modificări

absente

absentă

TOXICITATE

HEMATOLOGICĂ

Hemoglobina (g%)

Leucocite (x 1.000/mm3)

PMN (x 1.000/mm3)

Trombocite (x 1.000/mm3)

Hemoragie

Grad 1

9,5-10,9

3-3,9

1,5-1,9

75-99

peteșii

1,26-2,5 x N

1,26-2,5 x N

1,26-2,5 x N

dureri, ulcerații

grețuri

tranzitorie < 2 zile

Grad 2

8-9,4

2-2,9

1-1,4

50-74

moderată

2,6-5 x N

2,6-5 x N

2,6-5 x N

eritem, ulcerații

alim.solidă

posibilă

vărsături

tranzitorii

tolerabilă,dar >

2 zile

0,3-1g%

macroscopică

dispnee de efort

38-40 0C

bronhospasm

ce nu necesită

reanimare

descuamări,

vezicule, prurit

limitată, în plăci

moderată

Grad 3

6,5-7,9

1-1,9

0,5-0,9

25-49

medie

5,1-10 x N

5,1-10 x N

5,1-10 x N

ulcerații,doar

alimentație

lichidă

vărsături care

necesită

trat.antiemetic

intolerabilă ce

necesită trat.

>1g%

macroscopică,

cilindri

dispnee de

repaus

>40 0C

bronhospasm

ce necesită

reanimare

descuamări,

ulcerații

completă, dar

reversibilă

majoră

Grad 4

< 6,5

< 1,0

< 0,5

< 25

f. importantă

> 10 x N

>10 x N

>10 x N

alimentație

imposibilă

vărsături

incoercibile

hemoragică,

deshidratare

sindrom

nefrotic

anurie

repaus

complet la pat

febră cu

hipotensiune

șoc anafilactic

dermatită

exfoliativă,

necroză cu

exereză

ireversibilă

hipotensiune

GASTRO-INTESTINAL

Bilirubina

Transaminaze

Fosfataze alcaline

Mucoasa bucală

Grețuri, vărsături

Diaree

URINARĂ

Proteinurie

Hematurie

absentă

absentă

absentă

absentă

absentă

absentă

< 0,3 g%

microscopică

simptome ușoare

< 38 0C

edem

eritem

PULMONARĂ

FEBRA

MEDICAMENTOASĂ

REACȚIE ALERGICĂ

CUTANATĂ

ALOPECIE

INFECȚIOASĂ

NEUROLOGICĂ

Stare de conștiență

absentă

nu

vigilă

minimă

minoră

alterarea stării de

veghe

comăsomnolențăsomnolență

<50% din>50% din

orele de vegheorele de veghe

Perifericăabsentăușoarămoderatăseverăintolerabilă

Constipație (b)absentăușoarămoderatăseverăintolerabilă

Durere (c)absentăușoarămoderatăseverăintolerabilă

absentănu necesită inter. necesită inter. și responsivă laneresponsivăCARDIACĂ

tratamenttratamenttratamentla tratament

Tabel 17.6. CLASIFICAREA O.M.S. A EFECTELOR TOXICE ACUTE ȘI SUBACUTE ALE UNUI

TRATAMENT ANTICANCEROS (GRADELE DE TOXICITATE)

(a): N = limita superioară a valorii normale;

(b): cu excepția încetinirii tranzitului secundar utilizării narcoticelor;

(c): sunt considerate doar durerile în raport cu tratamentul și nu durerile legate de boala propriu-zisă.

ONCOLOGIE GENERALĂ

241

Toxicitatea hematologică

Toxicitatea hematologică este cea mai frecventă dintre toxicități și este legată de

utilizarea majorității claselor de citostatice. Aceasta afectează toate liniile hematopoietice:

– linia eritrocitară: anemii (ce justifică administrarea de concentrat eritrocitar,

factori de creștere și eritropoietină);

– linia plachetară: trombocitopenii (valori de 30-100.000/mm3 ce justifică adminis-

trarea de concentrate plachetare, IL-6);

– linia albă: neutropenii, ce pot fi severe, responsabile de manifestările de tip

infecțios, justificând urmărirea periodică până la depășirea nadirului.

Factorii de creștere hematopoietici (C-GSF) sunt acum disponibili pentru a

preveni episoadele de neutropenie (în particular febrile) după chimioterapia potențial

aplaziantă.

În schema recomandată actual pentru G-CSF (Filgrastim, Neupogen) ca și pentru

GM-CSF (Sargramostin, Leukine, Leucomax) doza este de 5μg/kgc, s.c., din ziua

următoare administrării CHT și până la obținerea unui număr de GA> 10.000/mm3 (adică

din ziua a 4-a și până la a 11-15-a).

Indicația va depinde de intensitatea CHT, de riscul de aplazie și de raportul dintre

beneficiul terapeutic și costul tratamentului.

Toxicitatea hematologică constă din: anemie, leucopenie, trombocitopenie și este

comună marii majorități a citostaticelor, excepție făcând Bleomicin, Asparaginaza și

Vincristina. Acest tip de toxicitate comportă un risc vital în cazul neutropeniilor

<500/mm3 (șoc septic), trombocitopeniilor < 30.000/mm3 (risc hemoragic).

Prognosticul aplaziilor severe a fost ameliorat în ultimii ani de:

– utilizarea empirică precoce a antibioticelor cu spectru larg în caz de neutropenie;

– utilizarea factorilor de creștere (G-CSF, GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniei

severe;

– utilizarea eritropoietinei pentru anemia postchimioterapie;

– administrarea de concentrate leuco-plachetare și factori de stimulare trombocitară

în trombocitopenii.

Toxicitatea digestivă

Toxicitatea digestivă se manifestă cu o varietate de simptome precum:

– grețuri și vărsături (mai ales după C-DDP, DTIC și ARA-C);

– diaree (5-FU, CPT-11);

– constipație (alcaloizii de Vinca);

– toxicitate mucoasă – mai ales după MTX (rareori: xerostomie, esofagită, alterarea

gustului).

Este datorată lezării constante de către citostatice a mucoasei intestinului subțire

(survenind după administrarea de nitrogen muștar, CTX, CCNU și Procarbazin) ale cărei

celule epiteliale prezintă un „turn-over” foarte rapid (durata de viață de 24 de ore, cu

alterarea barierei intestinale). Deși o toxicitate digestivă este mai puțin gravă ca aceea

hematologică, totuși determină o scădere a complianței pacienților pentru tratamentul

citostatic.

Introducerea în clinică a antiemeticelor, a agenților antiserotoninergici (anti-H3)

de tip Ondansetron (Zofran, Osetron) și Granisetron (Kytril) au modificat practic profilul

acestei toxicități, controlând emeza la peste 75% din cazuri.

242

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Toxicitatea cardiacă

Toxicitatea cardiacă este frecvent cronică și mai rar acută. Substanțele citostatice

determină injurii directe asupra cordului sub forma leziunilor acute (disritmii) sau alterări

cronice asociate cu insuficiență cardiacă.

Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele.

Toxicitatea lor se poate manifesta prin disfuncție cardiacă acută, particular

supraventriculară, tahiaritmii (la administrarea în bolus).

Aritmiile pot fi asociate cu modificări ECG, inclusiv modificări ale segmentului

ST-T, microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventriculară și atrială. Aceste efecte acute

pot surveni la peste 40% din pacienții ce primesc în bolus ADR și obișnuit sunt

tranzitorii.

CTX și 5-FU la doze crescute pot determina necroză miocardică acută (foarte

rară).

Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este în relație cu doza totală cumulativă de

antracicline. Astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie semnificativă este de 7% la doze

de 550mg/m2, de15% la 600 mg/m2 și de 30%-40% la 700 mg/m2 de ADR.

Alți factori de risc includ iradierea mediastinală și vârsta avansată.

Dexrazoxan este agentul protector pentru cardiotoxicitatea indusă de antracicline

dar trebuie urmărit a nu se depăși doza totală cumulativă de antracicline utilizată

(550mg/m2 pentru Doxorubicină și 900 mg/m2 pentru Epirubicină !).

Alopecia

Este un incident frecvent foarte dificil tolerat. Prevenția alopeciei medicamentoase

poate fi asigurată parțial prin utilizarea căștilor refrigerator cu gheață la momentul

administrării citostaticelor.

Toxicitatea pulmonară

Efectele acute pulmonare sunt posibile după MTX prin apariția unor pneumopatii

interstițiale acute alergice. Cea mai frecventă toxicitate pulmonară poate surveni după

Bleomicin (BLM) și se caracterizează histologic prin prezența de leziuni interstițiale cu

exsudate fibroase, proliferare atipică de celule epiteliale alveolare și metaplazie

epidermoidă a bronhiolelor terminale, modificări care conduc în final la fibroză intersti-

țială extensivă. Manifestările cronice pulmonare sunt mai rare. Fibrozele pulmonare au

fost semnalate la BLM după doze totale cumulative de 300mg/m2. Alte citostatice sunt de

asemenea responsabile pentru fibroza pulmonară: Mitomicina C (la o doză > 30mg/m2) și

Busulfan (la o doză > 300mg/m2).

Nefrotoxicitatea și cistita hemoragică

În general, majoritatea citostaticelor ce determină leziuni toxice renale provoacă și

injurii la nivelul tubilor renali. Citostaticul cu risc de nefrotoxicitate este Cisplatinul (C-

DDP), care determină leziuni atât la nivelul tubilor proximali cât și distali.

Metodele de reducere a toxicității la C-DDP includ o hidratare energică cu ser

fiziologic: 2-3l în 8-12 ore. Astfel, la doze de 50mg/m2 se folosesc 2l de soluție salină

0,45% și Dextroză 5% în 2 ore cu 40mg Furosemid la începutul perfuziei și 12,5ml

Manitol odată cu C-DDP. La doze mai mari se administrează o perfuzie cu: 1000ml ser

glucozat 5%, în soluție salină 0,45% cu 10mEq KCl în 2,5 ore, urmat de C-DDP dizolvat

în 1000ml ser glucozat 5%, în soluție salină 0,45% cu 25mg Manitol, în 2,5 –3 ore și

perfuzie de 1250ml dextroză 5%, în soluție salină 0,45% cu 10mEq KCl/l, după adminis-

trarea citostaticului.

ONCOLOGIE GENERALĂ

243

C-DDP este asociat cu anomalii electrolitice, inclusiv hipomagneziemie și

pierdere renală de sodiu. Tratamentul include administrarea de magneziu p.o. sau i.v.

CTX și IFM sunt asociate cu apariția cistitei hemoragice la circa 10% din pacienți

după terapia cu doze uzuale.

Toxicitatea germinală

Unele citostatice determină alterarea funcțiilor de reproducere, mai ales la bărbați.

Alchilanții sunt cel mai frecvent implicați în azoospermie și amenoree secundară. La

femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentelor. Mecloretamina

determină sterilitate la pacienții tratați pentru boală Hodgkin cu protocolul MOPP.

Recuperarea este variabilă și depinde de vârsta la care tratamentul citostatic a fost

instalat. La femeia tânără reversibilitatea este de peste 50% din cazuri.

Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copiii născuți din părinți ce au

primit o chimioterapie anterioară. La bărbați sterilitatea poate atinge 100% și impune

prelevarea de spermă înaintea CHT și conservarea sa la pacienții tineri.

Precauțiile utilizate în manipularea medicației anticanceroase

Manipularea CHT impune precauții speciale din cauza efectelor imediate

determinate de proprietățile caustice (iritante, vezicante) ale unor alchilanți dar și a

efectelor genotoxice ale acestei categorii de medicații.

Precauțiile care se impun sunt: manipularea cu mănuși, mască, în locuri special

amenajate departe de curenții de aer, de preferat în cabine cu curenți de aer laminari (hotă

cu flux de aer vertical, cu vitrină-ecran). Se va evita aerosolizarea medicamentelor în

cursul solubilizării lor. Persoanele ce manipulează citostaticele trebuie să aibă o pregătire

specială.

Efectele toxice cronice

Prin definiție, efecte toxice cronice apar după administrări repetate ale unuia sau

mai multor medicamente. Frecvent se poate stabili o relație între riscul de toxicitate

cronică și doza cumulativă administrată. Acestea sunt inconstant reversibile.

Toxicitatea hematologică

Toxicitatea hematologică (medulară) este unul din cele mai frecvente și mai grave

efecte cronice. Alchilanții sunt în majoritate responsabili pentru epuizarea potențialului

hematopoietic medular (ex. Busulfan, Nitrozuree, Mitomicina C), ce induce citopenii

prelungite, uneori ireversibile.

Un alt aspect al toxicității cronice este riscul de dezvoltare a leucemiei secundare,

favorizat de medicația alchilantă și VP-16 sau prin asocierea RT. Adesea pot surveni

leucemii mieloide (la 5% din cei vindecați de boala Hodgkin). În 1 din 4 cazuri, tipul de

leucemie este dificil de deosebit de leucemiile mieloide clasice.

Toxicitatea cardiacă

Toxicitatea cardiacă determinată de antracicline este cumulativă.

Patogeneza cardiotoxicității determinată de antracicline este parțial mediată de

radicalii liberi, prin perturbarea funcțiilor mitocondriale.

244

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Urmărirea pe termen lung a pacienților ce au fost tratați cu antracicline a

demonstrat posibilitatea de apariție a toxicității cardiace la peste 5 ani după expunerea la

Doxorubicină.

Disfuncția cardiacă este manifestată ca insuficiență cardiacă congestivă sau aritmii

și poate surveni la pacienții asimptomatici. S-a estimat ca aproximativ 5% din cei ce

supraviețuiesc la 10 ani după expunerea la Doxorubicin vor prezenta cardiotoxicitate.

Studiul funcției ventriculare stângi și mai ales a fracției de ejecție sistolică

măsurată ecografic sau scintigrafic are o foarte bună valoare.

Mai multe tehnici pot fi astăzi utilizate pentru monitorizarea funcției cardiace și

diagnosticul infraclinic al leziunilor cardiace. Mijloacele neinvazive includ: ecocardio-

grama, ventriculograma cu radionuclizi (multiple-gated acuqisition [MUGA] scan).

Dintre mijloacele invazive, puncția-biopsie endomiocardică transcutană poate depista

precoce leziunile miocardice.

Manifestările neurotoxice

Neurotoxicitatea este observată după administrarea de MTX simultan cu

radioterapia și constă în atrofie corticală cu dilatație ventriculară și apariție tardivă de

calcificări în substanța albă. Ulterior, se poate instala un tablou de atrofie corticală.

Manifestările toxice hepatice

Toxicitatea hepatică este dificil de analizat. Boala veno-ocluzivă hepatică poate

surveni după doze înalte de CHT sau RT a ficatului.

Patologic este caracterizată printr-o obliterare netrombotică a venelor mici și

intrahepatice. Tabloul clinic include dureri abdominale superioare, hepatomegalie, ascită,

icter și creștere ponderală.

Printre medicamentele care antrenează tulburări cronice hepatice, mai cunoscute

sunt Metotrexat și Citarabina.

Manifestări toxice reno-urinare

Incidența cistitei hemoragice poate crește la 40% din cei ce primesc doze crescute

de CHT pentru transplantul de măduvă. Pacienții pot prezenta hematurie microscopică

(93%) sau hematurie macroscopică (78%).

Uroprotecția se face cu sodium-2-mercaptoetansulfonat (Mesna, Uromitexan), ce

se leagă de acroleină, metabolitul urotoxic produs de oxazofosforine (Ciclofosfamidă,

Ifosfamidă) responsabil pentru cistita hemoragică.

Doza adecvată de sodium-2-mercaptoetansulfonat (Mesna) este controversată,

dozele recomandate variază între 60-100% din dozele de Ciclofosfamid și Ifosfamid.

Schema optimă nu este definită, dar administrarea trebuie să înceapă înaintea

administrării alchilanților.

CTX și IFM sunt asociate cu hiponatremie și un sindrom similar cu cel al secreției

inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) sau un defect de excreție al tubului renal

proximal manifestat prin scăderea serică a bicarbonaților, pierdere de acid uric, fosfați,

glucurocalciu și aminoacizi.

Toxicitatea neurologică periferică

Toxicitatea neurologică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca și

poate determina manifestări de tipul polinevritei și sindroamelor pseudoocluzive.

Derivații de platină sunt responsabili de neurotoxicitatea de tip cumulativ.

Manifestările neurologice de tip central (convulsii) observate după VCR sunt rare.

ONCOLOGIE GENERALĂ

245

Administrarea de 5-FU și Citarabină în doze crescute poate fi responsabilă de

sindroamele cerebeloase uneori ireversibile.

Administrarea intratecală (repetată) a MTX poate fi responsabilă de arahnoidită.

Toxicitatea dermatologică

Administrată în doze terapeutice, medicația antineoplazică determină în mod cu

totul excepțional efecte toxice la nivelul pielii. Efectele toxice rare observate după

administrarea de Doxorubicină lipozomală includ: rash cutanat, ulcerații ale pielii, derma-

tită, depigmentare cutanată, eritem multiform, psoriazis, urticarie și necroză cutanată.

Extravazarea la locul administrării determină necroză mai ales după ADR,

Actinomicin D, Melfalan, Taxol.

Severitatea necrozei depinde de cantitatea de chimioterapic extravazat.

Reacțiile de hipersensibilizare și alergice sunt frecvente după taxoizi.

Fotosensibilizarea

Prezintă aspectul unor injurii chimice ale tegumentelor și se manifestă prin eritem,

vezicule, hiperpigmentare și descuamare.

Reacțiile fotoalergice pot surveni după: DTIC, 5-FU, MTX, VLB, Procarbazină.

BLM poate fi asociată cu hiperpigmentare cutanată, ca și Busulfanul.

Efectele secundare, acute și tardive, numeroase, ale citostaticelor determină

necesitatea combaterii acestora pentru a nu periclita nu numai viața dar și calitatea vieții

pacienților. Din această necesitate, în ultimii ani s-au dezvoltat numeroase categorii de

substanțe încadrate în grupa „modificatori ai răspunsului la tratamentul antineoplazic”.

Numărul acestora este în continuă creștere și această medicație își aduce o contribuție

importantă la succesele din ce în ce mai extinse ale medicației citostatice actuale.

Cunoașterea și mânuirea acestei medicații constituie o obligație a oncologului medical.

Tabelul 17.7 prezintă o clasificare acestei medicații.

__________________________________________________________________

I. Agenți care diminuă toxicitatea agenților antineoplazici

A. Chimioprotectori − diminuă toxicitatea la nivelul celulelor normale

1. chimioprotectori pleiotropi: Amifostina (WR 2721, Ethiol)

2. chimioprotectori exclusiv ai unor organe

a. prin antagonizarea directă a efectelor citotoxice:

1. tiosulfat

2. dietil-carbamat

3. ORG 2766

4. glutation

5. probenicid

b. prin antagonizarea metaboliților toxici

1. mesna

2. dexrazoxan

B. Chimiocorectori – diminuă toxicitatea fără a influența mecanismul de acțiune al

citostaticelor

1. Antiemetice

2. Factori de creștere hematopoietici:

a. pe linia leucocitară: G-CSF, GM-CSF

b. pe linia megacariocitară: PIXY 321

Interleukina-1,

246

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Interleukina-3 și SC- 55494

Interleukina-6

Interleukina -11

Trombopoietina

c. pe linia eritrocitară: Eritropoietina

II. Agenți care cresc efectul citotoxic asupra celulelor tumorale

A. Chiomiosensibilizatori

1. agenții fizici (O2)

2.derivați nitroimidazol

B. Chimiomodulatori

1. modulatori biochimici: acidul folinic

imunostimulatori: Levamisol

Interferon alfa și gama

Interleukina-2

2. agenți care diminuă rezistența la citostatice (MDR, p170):

– Chinidina

– Trifluoperazina

– Ciclosporina

– Verapamil

– Tamoxifen

– Toremifen

3. retinoizii

________________________________________________________________________

Tabel 17.7. Modificatorii răspunsului post-tratament antineoplazic

Locul chimioterapiei în tratamentul multimodal

Chimioterapia reprezintă tratamentul cancerului prin substanțe chimice ce distrug

rapid celulele tumorale aflate în diviziune.

După 50 de ani de dezvoltare terapeutică, citostaticele și-au demonstrat utilitatea

prin:

– capacitatea de a vindeca singure un număr de cancere: leucemii acute, limfoame,

boala Hodgkin, cancerele sferei ORL la adult.

– capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, în asociație cu radioterapia

și chirurgia, în stadii precoce de boală, precum: cancerele de sân, ovar, osteosarcoamele.

– capacitatea de a crește speranța de supraviețuire la cei cu tumori maligne în stadii

avansate: cancerele de pulmon, ORL.

Progresele actuale ale CHT s-au concretizat atât în descoperirea unor noi agenți

citostatici cât și în controlul mai bun al efectelor secundare prin noi medicații antiemetice,

hematologice, de reanimare specifică și antiinfecțioasă.

După locul pe care-l ocupă în secvența terapeutică, CHT poate fi: inițială (“de

inducție”), adjuvantă, neoadjuvantă (primară) și loco-regională.

Chimioterapia inițială (de inducție)

Este tratamentul principal al acelor tumori reputate ca fiind chimiosensibile,

indiferent de stadiu, în timp ce celelalte modalități terapeutice loco-regionale (chirurgia și

radioterapia) joacă un rol ocazional.

Se utilizează asociații de chimioterapice cunoscute ca active, administrate în doze

optime, perioade variabile de timp.

ONCOLOGIE GENERALĂ

247

Principalele indicații ale CHT inițiale sunt:

– limfoamele maligne Hodgkin și non-hodgkiniene;

– coriocarcinomul placentar;

– mielomul multiplu;

– cancerele testiculare nonseminomatoase;

– cancerele pulmonare cu celulă mică (small cell);

– unele cancere ale copilului: neuroblastomul, rabdomiosarcomul, sarcomul Ewing.

Chimioterapia sistemică este de asemenea utilizată în tratamentul cancerelor

metastatice pentru marea majoritate a tumorilor, chiar și a celor considerate moderat

chimiosensibile.

Cancerele renale, melanoamele maligne și cancerele digestive sunt considerate

puțin chimiosensibile.

Chimioterapia adjuvantă

Chimioterapia adjuvantă presupune administrarea citostaticelor sistemice după ce

tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică (ex. radioterapia

și/sau chirurgia).

Tratamentele adjuvante reprezintă o opțiune pentru acele cancere la care s-au obți-

nut răspunsuri terapeutice în formele avansate sau metastatice de boală (formele chimio-

sensibile). Deoarece răspunsul local a fost obținut deja printr-o altă metodă terapeutică,

scopul principal al terapiei adjuvante îl reprezintă supraviețuirea fără recidivă.

CHT adjuvantă este indicată în programul terapeutic al acelor cancere ce prezintă

un risc crescut de metastazare pentru care există o CHT demonstrată ca eficace.

Un bun exemplu îl reprezintă cancerele mamare cu invazie ganglionară axilară la

femeile în premenopauză, pentru care o CHT de scurtă durată (6 cicluri) permite

ameliorarea supraviețuirii fără recidivă și a supraviețuirii globale.

Diversificarea markerilor tumorali a permis precizarea și a unor subgrupe de

pacienți cu cancere mamare fără invazie axilară, care ar putea beneficia de chimioterapie

adjuvantă. La pacientele în postmenopauză cu invazie ganglionară axilară, tratamentul

hormonal cu antiestrogeni pe o perioadă lungă reprezintă tratamentul optim.

În ultimii ani studiile clinice randomizate au demonstrat avantajele utilizării CHT

sistemice și în alte cancere precum:

– cancerele de colon în stadiile local avansate (Duckes B și C): CHT cu 5-FU și acid

folinic;

– cancerele testiculare non-seminomatoase (stadiul II Boden);

– osteosarcoamele adultului;

– cancerele ovariene;

– cancerele vezicii urinare.

Pentru alte localizări neoplazice precum sarcoamele de părți moi cu grad crescut

de malignitate, cancerele ORL și melanoamele maligne, cancerele digestive, bronho-

pulmonare, beneficiile CHT adjuvante urmează a fi demonstrate de studiile comparative.

În absența unor probe clinice evidente, CHT adjuvantă pentru aceste cancere nu se

recomandă ca tratament de rutină.

Chimioterapia primară (neoadjuvantă, preoperatorie)

Precede tratamentul loco-regional și este recomandată tumorilor local-avansate,

unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important din cauza

volumului tumoral crescut.

248

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Avantajele chimioterapiei primare sunt:

– reducerea riscului de diseminare la distanță a tumorii;

– acțiunea asupra micrometastazelor, presupuse ca fiind deja existente la momentul

diagnosticului;

– permite o diminuare locală a volumului tumoral și facilitează aplicarea

tratamentelor loco-regionale (reconvertirea chirurgicală);

– permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi

obiectivat prin examenul histologic al tumorii prelevate chirurgical (în cazul

osteosarcoamelor).

Inconvenientele acestei opțiuni, în cazul unui răspuns terapeutic nesatisfăcător sau

incomplet (cauzat de volumul crescut tumoral), constau în faptul că nu aduce nici un

beneficiu pacientului, în schimb prin amânarea tratamentelor locale favorizează

diseminarea malignă.

Indicațiile complete ale chimioterapiei primare sunt prezentate în tabelul 17.8.

A. Cancere în care chimioterapia este modalitatea terapeutică primară și în

tumorile localizate:

Limfoamele cu celule mari (agresivitate crescută)

Limfoamele Burkitt

Boala Hodgkin la copii și adult

Tumora Wilms, rabdomiosarcomul embrionar

Cancere bronho-pulmonare small cell

Limfoamele S.N.C.

B. Cancere în care chimioterapia primară permite o chirurgie mai puțin mutilantă:

Carcinoamele anale

Carcinoamele de vezică urinară

Carcinoamele laringiene

Sarcoamele osteogenice

Sarcoamele de părți moi

C. Cancere în care studiile clinice indică un posibil rol al chimioterapiei primare în

viitor:

Cancerele bronho-pulmonare non-small cell

Cancerele mamare

Cancerele esofagiene

Cancerul nazo-faringian

Alte cancere O.R.L.

Cancerul pancreatic

Cancerul gastric

Cancerul de prostată (hormonoterapia)

Cancerul de col uterin

Tabel 17.8. Indicațiile chimioterapiei primare

Principalele indicațiile ale CHT neoadjuvante sunt:

– cancerele mamare în stadiile local-avansate (III A și III B) unde CHT permite un

control local preoperator mai bun;

– cancerele sferei ORL local-avansate unde poate determina răspunsuri histologice

complete și prelungirea supraviețuirii;

ONCOLOGIE GENERALĂ

249

– cancerele de vezică urinară (30% răspunsuri complete histologice);

– osteosarcoamele și unele sarcoame de părți moi, unde permite atitudini

conservatorii iar aprecierea răspunsului tumoral după CHT este un important factor

prognostic, de decizie ulterioară.

Modalități speciale de administrarea a chimioterapiei

a. Chimioterapia în perfuzie continuă

Se administrează timp de 48÷120 ore, cu sisteme de pompă programabilă care

permit menținerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenții citotoxici și

totodată o ameliorare a toleranței pacientului la efectele secundare imediate ale

chimioterapicelor (mai ales la toxicitatea hematologică).

Această modalitate este indicată în tumorile cu o cinetică lentă și puțin

chimiosensibile.

Citostaticele frecvent utilizate în perfuzie continuă sunt: 5-FU, C-DDP, VP-16,

ADR, Citarabina.

b. Chimioterapia intraperitoneală

Este un mijloc de a obține o concentrație crescută de substanțe citotoxice în

contact direct cu seroasa peritoneală ce posedă un clearance scăzut față de circulația

sistemică. Substanțele cu greutate moleculară crescută, cu solubilitate în lipide scăzută

prezintă un avantaj farmacologic.

Cancerele ovariene și unele cancere digestive cu diseminare peritoneală fac

obiectul de studiu al CHT intraperitoneale a cărei utilizare rămâne încă experimentală.

Citostaticele utilizate sunt: C-DDP, 5-FU, Taxol (25-200mg/m2 la 3-4 săptămâni),

Thiotepa, Mitoxantron.

Eficacitatea lor este mai crescută când metastazele peritoneale au dimensiuni

reduse (diametru sub 1cm).

c.

Chimioterapia intraarterială

Constă în administrarea CHT direct în artera nutritivă a tumorii, după introducerea

unui cateter intraarterial pe cale chirurgicală sau radiologică.

Această modalitate permite creșterea concentrației intratumorale a produselor

citotoxice și expunerea minimă sistemică la efectele secundare.

Cel mai frecvent, CHT intraarterială se administrează în:

– metastazele hepatice (cancere de colon): perfuzii cu 5-FU/Fluoxouridină (FUDR)

în perfuzie continuă;

– tumorile hepatice primitive: chemoembolizare cu Doxorubicin și Lipiodol;

– sarcoamele extremităților, osteosarcoame;

– tumorile cerebrale recidivate: CHT intracarotidiană cu BCNU și CDDP;

– tumorile pelvine (cancere de col uterin și vezică urinară).

Studiile clinice privind CHT intraarterială demonstrează procente semnificativ

crescute ale răspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea sistemică a

citostaticelor, dar nu au relevat încă avantaje substanțiale în ceea ce privește

supraviețuirea generală.

Toxicitatea tratamentului intraarterial poate fi crescută.

250

d.

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Chimioterapia orală

Scopul acestei modalități terapeutice este de a obține o durată de expunere mai

lungă la medicament și reprezintă o modalitate comodă de administrare în condițiile de

ambulator la cei cu status biologic depreciat.

Chimioterapia orală poate juca un rol în tratamentul limfoamelor non-

hodgkiniene, cancerelor de sân, cancerelor de ovar și a celor pulmonare cu celule mici.

Toleranța digestivă este strict legată de produsul utilizat.

Cele mai frecvente citostatice utilizate sunt: VP-16, Hexametilmelamina,

Lomustina (CCNU, Lomustin), Idarubicin, Capecitabina (Xeloda).

e.

Chimioterapia intensivă (high dose)

Această modalitate se bazează pe conceptul de creștere a intensității dozei relative

adică a cantității de citostatic administrată pe unitatea de timp (săptămână) pentru a

permite ameliorarea nivelelor de răspuns și prelungirea supraviețuirii.

Creșterea intensității dozei se poate realiza fie prin creșterea dozelor unitare de

medicament, fie prin scurtarea intervalului dintre administrări sau asociind cele două

modalități.

Administrarea factorilor de creștere hematopoietici (G-CSF, GM-CSF) și a

celulelor stem hematopoietice periferice CD34+ (recoltate după citafereză) a permis

creșterea dozelor unor agenți citostatici (din clasa alkilanților) până la de 5÷20 de ori

dozele convenționale. Aceste tratamente sunt astăzi în curs de evaluare și rezultate

pozitive semnificative sunt acum confirmate în tratamentul cancerelor chimiosensibile

precum: limfoamele maligne nonhodgkiniene, cancerele testiculare, cancerele mamare,

ovariene, mielomul multiplu și cancerele bronho-pulmonare cu celule mici (small cell).

Toxicitatea chimioindusă după chimioterapia high dose este foarte importantă și

necesită măsuri energice de îngrijire, condiții și echipamente costisitoare.

Asociațiile chimioterapie-radioterapie

De peste un sfert de secol, cele două modalități terapeutice au fost frecvent

asociate în variate secvențe terapeutice, atât în speranța ameliorării controlului local, cât

și prevenirii metastazelor după tratamentul tumorii primitive. CHT ar putea crește

eficacitatea radioterapiei (RT) prin:

– efectul de radiopotențializare – împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de

RT;

– efectul de radiosensibilizare − prin creșterea radiosensibilității celulelor hipoxice

ce sunt cunoscute ca radiorezistente;

– cooperare spațială − eliminarea celulelor tumorale aflate în afara volumului

iradiat.

Practic sunt două modalități de asociere RT-CHT: secvențială și concomitentă.

a. Administrarea secvențială este atunci când RT și CHT se succed în timp, dar

sunt administrate apropiat, în scopul aplicării celor două tratamente la maximul dozei

tolerate, fără a crește toxicitatea secundară (în special cea hematologică).

Este utilizată în tumorile puțin sensibile la RT, când riscul de diseminare este

crescut, precum în cancerele pulmonare nonmicrocelulare și boala Hodgkin.

ONCOLOGIE GENERALĂ

251

În administrarea secvențială, CHT precede de obicei RT, deoarece găsește un pat

vascular tumoral și o chimiosensibilitate nealterate de RT.

b. Administrarea simultană (concomitentă) se bazează pe efectul de radio-

sensibilizare al unor citostatice (C-DDP, Hidroxiureea, Taxani), dar dozele acestora sunt

diminuate din cauza riscului crescut al efectelor secundare sumate.

Dintre numeroasele citostatice studiate în asociație cu RT, doar câteva sunt în

studiu: C-DDP, 5-FU, Hidroxyureea, Mitomicina C, Taxanii, Gemcitabina.

Localizările neoplazice în care asociațiile CHT-RT au relevat rezultate

promițătoare sunt:

– cancerul de col uterin, unde asocierea concomitentă a RT cu C-DDP și 5-FU a

determinat rezultate superioare față de RT singură în termenii răspunsului tumoral local și

supraviețuirii generale;

– cancerul anal – asocierea de C-DDP și Mitomicină ar putea evita o intervenție

chirurgicală mutilantă;

– cancerul pancreatic – asocierea de 5-FU simultan cu RT ar putea constitui o

atitudine de preferat în formele local avansate și rezecabile chirurgical;

– cancerul rectal – administrarea de RT și 5-FU în perfuzie continuă este superioară

RT singure în formele avansate nerezecabile;

– cancerele ORL, unde RT asociată cu 5-FU și C-DDP în formele local avansate

determină un procent crescut al controlului local;

– cancerul esofagian − posibilă superioritate în termenii controlului local și

procentelor de rezecabilitate pentru asociația RT cu C-DDP și 5-FU;

– carcinomul vezical – asocierea dintre C-DDP intraarterial și RT crește șansa de

tratament chirugical conservator;

– cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare local-avansate, unde asocierea

concomitentă a unui protocol cu Mitomicină C, Vindesină, Cisplatin și RT “split course”

a demonstrat un avantaj în termenii supraviețuirii generale.

Există deja premisele raționale ale asocierii RT-CHT pentru o serie de cancere,

dar studiile clinice care să demonstreze un avantaj clar asupra supraviețuirii globale sunt

în curs de desfășurare.

Tratamentele chimioterapice prezintă aspecte multiple din ce în ce mai complexe

a căror cunoaștere trebuie să țină pasul cu ritmul rapid de dezvoltare a terapiilor sistemice

în cancer.

Recomandări bibliografice:

1. American Society of Health Sistem Pharmacists – Handbook on injectable drugs,

Trissel, Los Angeles 1998.

2. Chabner B.A., Longo D.L.- Cancer chemotherapy and biotherapy: Principles and

practice, 2nd edition, Lippincott- Raven, Philadelphia 1996.

3. Citovic E., Droz J.P., Armand S., Khoury S.- Handbook of chemotherapy in clinical

oncology, 2nd edition, Scientific Comunication International Ltd.1993.

4. Donehower R.C., Abeloff M.D., Perry M.C.- Chemotherapy în Abeloff MD,

Armitage O. Lichter A.S., Niederhuber J.E. (editori): Clinical Oncology, Churchill

Livingstone, NewYork 1995:201-218.

5. Doroshow J.H.- Principles of medical oncology – în: Pollock R.E.(ed)- UICC Manual

of Clinical Oncology 7th edition, Wley-Liss, New York, 1999: 275-292.

252

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

6. Fischer D.S., Knobf M.T., Durivage H.J.- The cancer chemotherapy handbook, 5th

edition, Mosby, St. Louis 1998.

7. MacDonald J.S., Haller D.G. Mayer R.J.- Manual of oncologic therapeutics, 3rd

edition, Lippincott Company, Philadelphia 1995.

8. Perry M.C.- The chemotherapy source book, 2nd edition, Williams & Wilkins,

Baltimore 1997.

9. Rosenberg S.A.- Principles of chemotherpy în De Vita Jr., Hellman S., Rosenberg

S.A.- JB Lippiconcott Raven, 5th edition, Philadelphia 1997: 375-544.

th10. Skeel R.T.- Handbook of chemotherapy, 5 edition, Lippincott Williams& Wilkins,

Philadelphia 1999:3-19.

11. DeVita V.T.Jr.- Cancer: principles and practice of oncology. 5th edition, Lippincott-

Raven, Philadelphia, 1997:335.

ONCOLOGIE GENERALĂ

253

CAPITOLUL 18

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ

Reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de

hormoni sau prin blocarea acțiunii lor la nivel celular.

Terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important și eficace pentru

acele tumori ce provin din țesuturi a căror creștere este controlată de către hormoni

(hormonodependente) precum: cancerele mamare, prostatice, endometriale, tumori

neuroendocrine și tiroidiene.

Hormonii își exercită efectele biologice prin legarea de complexe celulare de

recunoaștere specifică numite receptori; răspunsul caracteristic implică activarea unei

enzime care declanșează al doilea mesager celular ce induce transcripția ADN și sinteza

proteică. În funcție de prezența sau absența receptorilor, celulele tumorale pot răspunde la

manipularea hormonală. Celula normală, dar și unele celule neoplazice, exprimă receptori

hormonali. Cei mai cunoscuți sunt receptorii care leagă androgenii, glucocorticoizii,

estrogenii și progesteronul. În cancerul mamar, de endometru, prostatic, celula tumorală,

de obicei în formele diferențiate de adenocarcinoame, exprimă în mare măsură diferiți

receptori. Concentrația receptorilor se măsoară radiochimic și se exprimă în femtomoli

(1fmol = 10-15 mg proteină), considerându-se pozitivă prezența unor valori de peste

10fmol/mg proteină citosolică, pentru receptorii estrogenici pozitivi (RE+). Nivelul optim

în postmenopauză este cel puțin 50fmol/mg proteină citosolică.

Terapiile hormonale pot fi supresive (ablative, hormonoprivative), precum:

castrarea (ovarectomie, orhiectomie), adrenalectomie, hipofizectomie) sau aditive.

Hormonoterapia supresivă (ablativă)

Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni (ovar,

testicul) prin chirurgie sau radioterapie.

Ovarectomia chirugicală sau radiologică în cancerele mamare și orhiectomia în

cancerele prostatice reprezintă manevrele hormonoterapice curente.

Avantajele acestei metode constau în faptul că efectul terapeutic se instaurează

rapid, fără fenomenul de exacerbare simptomatică („flare up”), iar prețul de cost este

scăzut.

Chirurgia, ca metodă hormono-supresivă, este eficace în cancerele mamare

(ovarectomie) și prostatice (orhiectomia subcapsulară). Alte proceduri chirurgicale

hormonosupresive precum hipofizectomia și adrenalectomia sunt proceduri abandonate

astăzi și înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace. De exemplu, cancerul

mamar ce prezintă receptori estrogenici (RE) și progesteronici (RE >50fmol/mg proteină)

are o mare probabilitate de a răspunde la terapia antiestrogenică cu Tamoxifen.

În cancerele mamare avansate, ovarectomia bilaterală este echivalentă cu castrarea

radiologică. Răspunsul depinde de statusul receptorilor hormonali, ratele de răspuns de

60-75% sunt înregistrate în tumorile cu RE+, iar durata medie a răspunsului este de 6

luni. Indicațiile principale ale hormonoterapiei supresive în cancerele mamare sunt:

formele metastatice (cutanat, osos și pleuro-pulmonar) și cancerele local-avansate, la

femeile în premenopauză. Ratele de răspuns depind de statusul receptorilor RE (30% din

totalitatea cazurilor neselectate).

În cancerele mamare, indicația de hormonoterapie este bazată pe statusul recep-

torilor estrogenici (RE, RPg).

254

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ

Hormono-responsivitatea este sugerată de: evoluția lentă a bolii, răspunsul favo-

rabil la hormonoterapiile anterioare și localizările metastatice extraviscerale (cutanate și

osoase).

Un răspuns inițial favorabil este un argument pentru continuarea hormonoterapiei

în caz de recidivă.

În cancerul de prostată, orhiectomia bilaterală este rezervată cazurilor cu

metastaze sau cu evoluție loco-regională dominată de tulburări de micțiune. Intervenția

suprimă 95% din secreția de testosteron. După orhiectomie se obține o ameliorare

evidentă a simptomelor clinice în peste 50% din cazuri și un efect antalgic evident asupra

metastazelor osoase. Durata remisiunii este în medie de 9-12 luni (cu extreme care

durează ani). Castrarea chirurgicală la bărbat determină o descreștere rapidă a hormonilor

androgeni circulanți la un nivel bazal care este socotit de referință pentru alte forme de

supresie gonadală androgenică.

Răspunsul la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paleație) dar

nu tind să modifice sau să vindece boala. Aceste răspunsuri sunt limitate în timp și

ameliorează numai calitatea vieții.

De exemplu, în cancerul de prostată trebuie avut în vedere că:

hormonoterapia nu prelungește supraviețuirea;

hormonoterapia ablativă chirurgicală și medicamentoasă se aplică numai în stadiul

bolii simptomatice;

efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.

Tumora

Cancerul mamar

Mijloace hormonale

ovarectomie;

antiestrogeni (Tamoxifen, Toremifen);

progestine (Megestrol);

inhibitori de aromatază (Aminoglutetimid,

Anastrazol);

inhibitori de LH-RH (Zoladex).

Cancerul prostaticorhiectomia;

analogi de LH-RH (Buserelin, Goserelin,

Zoladex);

antiandrogeni (Flutamid);

estrogeni (Dietilstilbestrol).

Cancerul endometrialprogestine (Megestrol);

Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de somatostatin;

Leucemii limfocitare și limfoameglucocorticoizi (Prednison).

Tabelul 18.1. Tumorile hormonosensibile și mijloacele hormonale

Hormonoterapia aditivă

Hormonoterapia aditivă utilizează hormonii sexuali exogeni și derivații lor de

sinteză sau compuși nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă.

ONCOLOGIE GENERALĂ

A. Hormonoterapia competitivă

255

Hormonoterapia competitivă se realizează cu compuși care au o afinitate crescută

pentru receptorii hormonali și se substituie hormonilor respectivi.

Hormonoterapia competitivă determină inhibiția hormonilor tropi hipofizari

corespunzători.

1. Estrogenii

Estrogenii au fost folosiți mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metas-

tazate, la femeile în postmenopauză și în cancerele de prostată diseminate. Utilizarea

acestora este restrânsă din cauza efectelor secundare cardiovasculare. Preparatele estroge-

nice utilizate în cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen.

În cancerele de prostată, medicația estrogenică de uz curent este reprezentată de

Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) și Estramustin (Estracyt), preparat ce

conține un amestec de estrogen și alchilant.

2. Androgenii

Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul mamar este

necunoscut, deși dovezile experimentale și clinice evidențiază inhibiția hormonilor

gonadotrofinici hipofizari și a producției de estrogeni. Androgenii blochează receptorii

estrogenici la concentrații de 1000 de ori mai crescute decât estrogenii.

Androgenii sunt utilizați astăzi excepțional în tratamentele cancerelor mamare din

cauza efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemii, tromboembolii) și a

rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt:

Testosteron propionat (Testosterone), Metiltestosterone (Oreton) și Fluoximesteron

(Halotestin).

3. Progestativele

Modul de acțiune al progestinelor include o acțiune indirectă asupra axului

hipotalamo-hipofizar, ce constă din inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari, și

o acțiune directă, de inhibare a proliferării celulare.

Progestinele, în particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate impor-

tantă în tratamentul cancerelor mamare (în linia a II-a și a III-a de tratament), carcinoa-

melor endometriale și unele rezultate în cancerele ovariene și prostatice.

Progestinele determină o creștere a apetitului și câștig ponderal, motiv pentru care

sunt utilizate și în terapia simptomatică.

Progestinele determină efecte secundare precum: feminizarea (mai puțin ca DES),

câștig ponderal și unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxi-

progesteron acetat (Farlutal, Provera) și Megestrol acetat (Megace).

Progestinele au fost utilizate și în tratamentul cancerelor renale metastatice. Ratele

de răspuns de 16% raportate în trecut nu au fost confirmare de studiile moderne.

4. Antiestrogenii

Antiestrogenii sunt substanțe ce pot inhiba proliferarea celulară printr-o varietate

de mecanisme: blochează creșterea tumorală mediată prin receptorii estrogenici și

creșterea mediată prin factorii de creștere tumorali. Medicamentul cel mai utilizat până

recent a fost Tamoxifen (Nolvadex).

Antiestrogenii (în particular Tamoxifenul) cresc intervalul liber de boală și

supraviețuirea generală când sunt administrați ca tratament adjuvant la pacientele cu

cancere mamare în postmenopauză, cu RE+.

256

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ

În cancerele mamare avansate, Tamoxifenul este utilizat ca linia I de tratament,

determinând la pacientele în vârstă cu RE+ și RPg+ rate de răspuns de 60-70%. Rolul

antiestrogenilor la femeile în premenopauză este mai puțin bine cunoscut.

Generația a II-a de antiestrogeni are ca reprezentanți: Toremifenul, Raloxifenul,

Droloxifenul, Tat-59 și Idoxifenul.

Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, grețuri, vărsături (fenomenul de “flare

up“ în primele două săptămâni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme,

leziuni cervicale. Administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost încriminată în

producerea adenocarcinoamelor endometriale.

Toremifen (Fareston, FC-1157) prezintă o afinitate crescută pentru receptorii

estrogeni.

Pe lângă mecanismul de blocant estrogenic, Toremifen prezintă și efecte

citostatice pe celulele receptor estrogen negative. Doza de 68mg/zi Toremifen prezintă

activitate antiestrogenică echivalentă cu a dozei de 20mg/zi Tamoxifen. Se administrează

o dată pe zi. Efectele secundare sunt asemănătoare cu ale Tamoxifenului, minus riscul de

cancerogeneză uterină.

5. Antiandrogenii

Antiandrogenii sunt steroidieni sau nesteroidieni (puri).

a. Antiandrogenii steroidieni sunt obișnuit compuși progestaționali ce exercită

efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen și de supresie a producției de

gonadotrofine printr-un mecanism de feed-back similar cu cel al estrogenilor.

b. Antiandrogenii nesteroidieni sau "puri" nu suprimă eliberarea gonadotrofinelor

și testosteronului, dar sunt puternic inhibitori ai atașării nucleare a androgenilor.

Antiandrogenii sunt utilizați în tratamentul carcinomului de prostată metastazat.

Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar

dintre cei steroidieni, Ciproteron acetat (Androcur).

Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică

reversibilă.

Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacienții cu cancere prostatice

avansate, dar fără efectele secundare digestive ale Flutamidului, cu semiviața de 6 zile,

fapt ce face posibilă administrarea sa intermitentă.

B. Hormonoterapia privativă

Hormonoterapia privativă determină o blocare a surselor de hormoni, fie prin

suprimarea stimulilor hipofizari (analogii Gn-RH sau LH-RH), fie prin blocarea sintezei

hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazei).

1. Inhibitori ai funcției hipofizare și gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH)

Analogii Gn-RH determină o formă de castrare chimică, ce poate fi reversibilă

dacă se aplică o perioadă limitată de timp (obișnuit sub 1 an).

Tratamentul determină o fază inițială de stimulare (fenomenul de flare-up) ce

constă în exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boală prostatică diseminată, manifestată

prin creșterea durerilor osoase timp de 1-2 săptămâni (10-30% din cazuri), urmată de faza

de inhibiție și supresie a sensibilității hipofizei.

Scăderea nivelului testosteronului și estrogenilor este asemănătoare cu cea

obținută prin castrare.

ONCOLOGIE GENERALĂ

257

Indicațiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostată avansate și cancerele

mamare avansate la femeile în premenopauză.

Analogii LH-RH disponibili sunt: Leuprolid acetatul (Leuprolide), Goserelin

acetat (Zoladex), Buserelin, Triptorelina.

2. Inhibitori ai suprarenalei și inhibiția aromatazei

Androgenii circulanți secretați de suprarenală sunt convertiți în estrogeni sub

acțiunea aromatazei, enzimă de conversie androgeni → estrogeni. Aromataza se găsește

nu numai în suprarenale dar și în țesutul adipos, ovare, mușchi, glanda mamară.

Antiaromatazele determină o suprarenalectomie chimică și în același timp

blocarea aromatazei periferice a estrogenilor.

Dintre aceștia sunt citați:

a. inhibitorii nesteroidieni:

a1) de generația I – Aminoglutetimid; aceasta blochează conversia colesterolului

în delta-5 pregnenolon prin inhibiția competitivă a citocromului P 450. Aminoglutetimida

acționează într-o etapă precoce prin inhibiția steroidogenezei adrenale afectând produce-

rea de aldosteron, cortizol și androgeni; blochează aromatizarea androgenilor la estrogeni.

Este utilizată ca tratament hormonal de linia a II-a sau a III-a în cancerele mamare cu

metastaze, în special osoase. Trebuie administrată în asociere cu hidrocortizol și

monitorizarea electroliților;

a2) de generația a II-a – Fadrazol și de generația a III-a − Anastrazol (Arimidex),

Letrozol operează o inhibiție mai selectivă asupra aromatazei și nu necesită administrarea

asociată de hidrocortizol.

b. inhibitorii steroidieni:

b1) de generația I − Formestin;

b2) de generația a II-a − Exemestan.

Au ca efecte secundare: rash cutanat, somnolență, amețeli, ataxie, leucopenie,

febră.

Hormonoterapia frenatorie

După tiroidectomia pentru carcinom tiroidian se administrează hormoni tiroidieni

cu scopul de a inhiba secreția hipofizară de TSH (care reprezintă un factor de creștere

pentru carcinoamele tiroidiene) și totodată în scop substitutiv.

Corticoterapia prezintă indicații multiple în oncologie precum:

• în leucemii și limfoame intră în alcătuirea schemelor de tratament citostatic

(efecte limfolitice);

• în tratamentul paleativ al sindroamelor febrile paraneoplazice;

• tratamentul metastazelor cerebrale, radioterapia encefalică și sindromul de

compresiune medulară;

• în hipercalcemiile din mielom, limfoame, leucemii, metastaze osteolitice difuze;

• efect antiemetic sau de potențare a medicației antiemetice;

• tratament simptomatic pentru ameliorarea stării generale a bolnavilor terminali.

258

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ

Hormonoterapia metabolică

Anorexia și cașexia fazelor terminale pot fi influențate favorabil cu progestative în

doze mici și corticoizi. La bărbații fără contraindicații urologice sau oncologice, efectele

pozitive somatice și psihice se obțin cu doze mici de metiltestosteron.

Terapia hormonală a cancerelor este un mijloc important și eficace în tratamentul

tumorilor „hormonosensibile” cu intenție în special paleativă, pe durată limitată de timp.

Bibliografie selectivă:

1. Erlichman Ch. Lorprinzi Ch.L. – Hormonal Therapies. în: DeVita VT, Hellman S,

Rosenberg SA.(editori) Cancer principles and practice of oncology. 5th editin, Lippincott-

Raven, Philadelphia 1997: 395- 401.

2. Aisner J, Robert J, Fram JR, Eisenberger M.- Hormonal agents. în Perry MC (editor)

The chemotherapy sourcebook. 2th edition Williams & Wilkins, Baltimore 1997: 459-476.

3. Skeel R.T.- Handbook of chemotherapy. 5th edition, Lippincott Williams& Wilkins,

Philadelphia 1999.

5. Fischer DS, Knobf MT, Durivage H J.- The cancer chemotherapy handbook, 5th

Edition, Mosby, St. Louis 1998.

7. Miron L.- Hormonoterapia și chimioterapia cancerelor de prostată. Rev. Med.

Chirurgicală, 1996, vol 100,nr 3-4; 37-43.

8. Perry CM.(ed)-American Society of Clinical Oncology 1999 Educational Book- 35th

Annual Meeting, Atlanta GA, 1999:640-654.

9. Doroshow J.H.- Principles of medical oncology.- în: Pollock R.E.(ed)- UICC Manual

of Clinical Oncology. 7th edition, Wley-Liss, New York, 1999: 275-292.

ONCOLOGIE GENERALĂ

259

CAPITOLUL 19

TERAPIILE BIOLOGICE ÎN CANCER

Terapiile biologice cuprind acele tratamente antitumorale care utilizează acțiunea

mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii și/sau substanțe

implicate în diferențierea, proliferarea și activitatea celulelor imune.

Considerate a IV-a formă majoră de tratament în cancer, terapiile biologice au

evoluat continuu odată cu înțelegerea mai bună a mecanismelor biologice anti-tumorale și

a relațiilor acestora cu organismul gazdei.

Termenul de terapie biologică desemnează acel grup heterogen de agenți care

sunt mediatorii normali în organismul mamiferelor sau stimulează activitatea

antitumorală a mecanismelor endogene de apărare ale gazdei.

Agenții biologici utilizați în clinică sunt variante obținute genetic ale proteinelor

naturale care acționează în organism sau molecule terapeutice asemănătoare acestora.

Citokinele

Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate în terapia cancerelor.

Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce afectează creșterea și

metabolismul propriei celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule

la distanță (inclusiv cele tumorale), prin interacțiunea cu receptorii de suprafață ai

celulelor sistemului limfoid și hematopoietic.

Până în prezent, deși au fost izolate peste 50 de citokine, numai un număr redus

dintre acestea au pătruns în practica clinică.

Discuția actuală este limitată la acele citokine de utilitate clinică.

Citokinele ca agenți terapeutici

1. Interleukina 1 (IL-1) − cuprinde două forme ce au fost izolate: IL-1α și IL-1β,

ce sunt produse de o largă varietate de celule după stimulare. Aceste citokine se leagă de

un receptor comun care prin activare determină o varietate de acțiuni biologice: IL-1

joacă un rol important în procesele inflamatorii, inducând febră și eliberarea unor proteine

de fază acută, poate juca un rol în repararea tisulară după injurii și este implicată în

inducerea cașexiei neoplazice. IL-1 joacă un rol de imunostimulare a limfocitelor T, care

determină inducerea altor citokine. IL-1 induce și este co-factor pentru factorii de creștere

hematopoietici precum cel granulocitar (G-CSF) și monocitar (GM-CSF).

Experimental, IL-1 este atât un chemoprotector cât și un radioprotector, protejând

animalele de experiență împotriva dozelor mielosupresive ale agenților citotoxici.

Din aceste motive, IL-1 a fost studiată în procesele de vindecare a leziunilor, ca

adjuvant în studiul vaccinurilor tumorale și în asociație cu chimio- și radioterapia.

În ciuda unor rezultate promițătoare, IL-1 nu joacă încă un rol în medicina clinică.

2. Interleukina-2 (IL-2) − este o citokină produsă de limfocitele T activitate care,

după ce se leagă de un receptor specific de suprafață al limfocitelor T (factori de creștere

ai celulelor T), menține și activează proliferarea acestora. Crește, de asemenea, activitatea

limfocitelor T „killer”, induce activarea subpopulației LAK (limfocite killer activate),

facilitează proliferarea și secreția imunoglobulinelor de către celulele B, induce secreția

altor citokine, inclusiv: IL-1, IL-6, TNF-α și IFN-γ. Datorită proprietăților sale puternic

260

ONCOLOGIE GENERALĂ

imunostimulatorii, IL-2 este actual studiată pentru proprietățile sale anti-tumorale. Este,

până în prezent, cea mai studiată citokină.

Posibilitatea de a obține prin inginerie genetică IL-2 în cantități suficiente

(Proleukin, Aldesleukin), a permis utilizarea acesteia în tratamentul unor tumori

(melanom, cancer renal). Pe modele animale, IL-2 este activă în monoterapie

determinând acțiuni doză-dependente. Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obținute cu

doze înalte.

Indicațiile clinice actuale ale IL-2 sunt:

– în carcinoamele renale metastatice;

– în tratamentul melanomului malign.

Tratamente cu IL-2 au fost testate și în alte tumori maligne precum: limfoame,

cancere bronhopulmonare non-small cell, carcinoame colo-rectale și sarcoame de părți

moi, fără a se obține însă rezultate concludente. Asocierea IL-2 cu melatonină a fost

evaluată în studii implicând pacienți cu: hepatocarcinoame, carcinoame bronho-

pulmonare non small-cell și carcinoame renale. Răspunsuri obiective au fost semnalate în

toate aceste localizări, mai crescute față de cele obținute cu IL-2 singură.

Toxicitatea IL-2 este dependentă de doză și este probabil cauzată de:

– infiltrația cu limfocite în organele vitale;

– creșterea permeabilității vasculare, urmată de edem interstițial și depleție

vasculară;

– producerea altor citokine, inclusiv IFN-α și TNF.

Toxicitatea majoră a IL-2 se manifestă prin: febră, emeză, oligurie, hipotensiune,

sindrom edematos, efecte cardio-vasculare.

3. Interleukina (IL-4) − stimulează limfocitele B și împreună cu IL-2 este un

factor de creștere pentru celulele T citotoxice.

Existența numeroaselor efecte imunostimulatorii a determinat inițierea unor studii

clinice cu IL-4 (carcinoame renale, melanoame, limfoame, mieloame), fără a se putea însă

defini, până în prezent, un rol clar în terapia cancerului.

4. Interleukina-6 (IL-6) − are o gamă largă de efecte biologice, inducând secreția

unor proteine de fază acută; joacă un rol în creșterea limfocitelor B, în diferențierea lor,

servind ca factor de creștere (FC) în mieloame, contribuind și la determinarea cașexiei

neoplazice. Posibilitatea de inhibare a IL-6 prin administrarea de bisfosfonați este în curs

de studiu. IL-6 a fost de asemenea evaluat ca factor de stimulare a trombocitelor, unde

pare să aibă o activitate mai crescută față de cea citotoxică.

5. Interleukina-7 (IL-7) − este o glicoproteină cu efecte stimulatorii asupra

limfoci-telor T pe modele murine. În doze crescute injectate intra-tumoral, IL-7 determină

descreșterea tumorii. Până în prezent, nu există protocoale clinice curente care să implice

administrarea directă a IL-7, cu excepția unui protocol de faza I, ce evaluează rolul IL-7

într-un model de vaccin-terapie genică în melanomul malign.

6. Interleukina-12 (IL-12) − este un alt factor de creștere pentru precursorii seriei

limfoide, jucând un rol în activarea celulelor T. Este în curs de studiu pentru activitatea sa

antitumorală. Recent, IL-12 a demonstrat capacitatea de a stimula subpopulațiile Th1c ce

se-cretă IL-2, IFN-γ și TNF-β. Administrarea sistemică și intra-tumorală de IL-12

recombinată la animalele purtătoare de tumori determină inhibarea creșterii tumorii

ONCOLOGIE GENERALĂ

261

primare și a metastazelor. Studiile clinice începute recent vizează pacienții cu cancere

renale metastatice și unele răspunsuri sunt deja sugerate.

Interferonii

Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise inițial în 1957, de către Isaacs și

Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejează împotriva altor infecții

virale. Mecanismele de acțiune ale IFN sunt:

• acțiune directă antivirală;

• creșterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) și a

antigenelor tumorale asociate;

• efecte antiangiogenetice și de stimulare a apoptozei.

Este posibil ca efectul lor antitumoral principal să fie unul antiproliferativ.

Sunt 3 clase majore de IFN: α, β și γ.

1. Interferonul alfa (IFN-α) − este indicat în tratamentul leucemiei cu celule

„păroase” (tricoleucocite, hairy cell),cu malignitate a celulelor B, ce se prezintă adesea cu

complicații (pancitopenie și splenomegalie).

Efectele secundare ale IFN-α sunt: febră, mialgii, edeme (sindromul

pseudogripal), în relație cu doza administrată.

2. Interferonul beta (IFN-β) − pare să aibă proprietăți similare cu ale IFN-α

deoarece acționează pe același receptor. Este utilizat în tratamentul sclerozei multiple, dar

există puține date cu privire la activitatea sa anti-tumorală.

3. Interferonul gama (IFN-γ) − prezintă o activitate antitumorală slabă și o gamă

mai largă de proprietăți imunobiologice față de IFN-α. Activează monocitele și

macrofagele, reglează expresia receptorului Fc și crește expresia MHC și a antigenelor

asociate tumorii.

IFN-γ determină rezultate dezamăgitoare ca agent antitumoral atunci când este

utilizat singur; în prezent este studiat în asociație cu alți agenți biologici.

Este utilizat în profilaxia infecțiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor.

Factorii de necroză tumorală (TNF)

Factorii de necroză tumorală (TNF) sunt citokine produse de macrofagul activat,

sub formă de TNF α și β (limfotoxine), ce acționează pe același receptor de suprafață și

posedă activități biologice variate. Activitatea TNF constă în:

•efecte imunomodulatorii, prin stimularea expresiei MHC și interacțiune cu alte

citokine;

•factor de creștere pentru fibroblaste;

•activarea procoagulazei la nivelul celulelor endoteliale;

•efect anti-viral și efect citotoxic direct, posibil prin inducția radicalilor oxigen;

•activarea osteoclastelor.

Deși determină efecte citotoxice, TNF singur nu are efecte semnificative sistemice în

cancer, posibil deoarece toxicitatea (hipotensiunea) limitează dozele ce pot fi administrate

262

ONCOLOGIE GENERALĂ

sistemic. TNF pare să joace un rol în cașexia neoplazică. Tratamentul sistemic cu TNF a

fost abandonat datorită toxicității severe (coagulopatii, insuficiență pulmonară, citopenie).

Tratamentele locale sau loco-regionale au constat în perfuzii intravasculare pe regiuni

anatomice izolate. Astfel, tratamentul melanoamelor extremităților (împreună cu

Melfalan) și a sarcoamelor de părți moi în administrarea ca perfuzie pe membru

hipertermic izolat a determinat rate crescute de răspuns.

Această procedură minimalizează toxicitatea sistemică și crește expunerea la acțiunea

TNF.

Factorii de creștere hematopoietici în terapia cancerelor

1. Eritropoietina (EPO) − stimulează proliferarea, diferențierea și recrutarea

precursorilor eritroizi. Indicația sa principală este în anemiile post-chimioterapie unde

determină scăderea numărului transfuziilor după chimioterapie.

2. Factorii de stimulare a coloniilor hematopoietice granulocitare (G-CSF)

G-CSF (Filgrastin, Neupogen) este un factor cu activitate proliferativă pentru

precursorii medulari ai liniei neutrofile.

G-CSF sunt larg utilizați pentru a combate efectele neutropeniei secundare,

chimioterapiei tumorilor solide și diminuării riscului de infecție.

Factorii de creștere hematopoietici și-au găsit cea mai semnificativă utilizare în

accelerarea refacerii hematologice după transplantele de măduvă (allogenică sau

autologă) sau după reinfuzia autologă de celule stem periferice (CD 34+).

Cea mai eficace strategie actuală pare să fie colectarea celulelor stem periferice

după chimioterapie (ex. după Ciclofosfamidă sau Etoposid) și administrarea de factori de

creștere, G-CSF sau GM-CSF.

Studiile care susțin utilizarea G-CSF sau GM-CSF după transplantul autolog de

măduvă și analizează impactul acestor factori asupra accelerării refacerii hematopoietice

după terapiile chimioterapice cu doze crescute (high dose) asociate cu transplantul de

celule stem autologe periferice, sunt încă în desfășuare.

3. Factorii de stimulare a coloniilor granulocitare și macrofagice (GM-CSF)

GM-CSF (Sargramostin, Leukine, Leucomax) își exercită acțiunea de stimulare a

celulelor „stem” hematopoietice, a funcției neutrofilelor și macrofagelor, facilitând

producerea unei game largi de citokine de către limfocite; pot reconstitui măduva

hematopoietică și activează macrofagele.

GM-CSF uman recombinat (rh GM-CSF) este utilizat după chimioterapia de

inducție și de menținere în leucemiile acute. Un subiect actual, incitant, îl constituie

tratamentul adjuvant al melanoamelor maligne cu risc crescut cu rhGM-CSF, care a

determinat rezultate preliminarii promițătoare. Unele date preliminare sugerează că

asocierea cu IFN-α2b este foarte activă.

4. Interleukina (IL-3) − cunoscută sub numele de „multi CSF”, stimulează celulele

stem medulare hematopoietice, după administrarea chimioterapiei. Studiile clinice cu IL-

3 au determinat rezultate dezamăgitoare.

5. Interleukina-11 (IL-11) − este o citokină activă asupra celulelor precursoare

hematopoietice. Studiile clinice cu IL-11 au demonstrat efecte de accelerare a refacerii

ONCOLOGIE GENERALĂ

263

numărului de trombocite după chimioterapie. Recent, IL-11 a fost introdusă în practica

clinică curentă.

6. Factorul de stimulare a coloniilor macrofagice (M-CSF) − este cunoscut ca

factorul-1 de stimulare a coloniilor. Acesta manifestă o acțiune relativ specifică, fiind

responsabil pentru proliferarea și activarea monocitelor. Studiile clinice nu au definit încă

rolul acestui factor în medicina clinică.

7. Trombopoietina − stimulează dezvoltarea megakarioticelor și este studiată

pentru prevenirea și tratamentul trombocitopeniei asociată chimioterapiei citotoxice în

situații similare cu cele în care este abordată și IL-11.

Terapia celulară

1. Limfocitele ucigașe (killer) activate (LAK) − sunt limfocite din sângele

periferic, colectate de la pacienți, după câteva zile de la debutul terapiei cu IL-2, în

perioada de limfocitoză.

După incubare „in vitro” în prezența IL-2, aceste limfocite, care dezvoltă un nivel

de citotoxicitate nespecifică înaltă, sunt readministrate pacienților în asociație cu IL-2.

Până în prezent, nu există date convingătoare că asocierea celulelor LAK crește

eficacitatea terapeutică față de IL-2 singură. Date fiind aceste rezultate incerte, la care se

adaugă costul și complexitatea crescută, această strategie a fost abandonată. Cu toate

acestea, recent, unele studii care au utilizat LAK cu IL-12 în loc de IL-2 au obținut

rezultate în tratamentul sindroamelor mielodisplazice. Administrare regională a LAK

(intraperitoneal, intrapleural sau intralezional) a determinat unele rezultate în tumorile

maligne neurologice.

2. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL) − sunt limfocite T, introduse direct în

țesutul tumoral după cultura „ex vivo” în prezența IL-2. Astfel, aceste limfocite manifestă

o rată crescută de reactivitate anti-tumorală, în special în melanomul malign.

Rezultatele precoce raportează o rată înaltă de răspuns față de IL-2 singură, datele

pe termen lung asupra reproductibilității și durabilității acestor răspunsuri nefiind încă

disponibile. Necesitatea de a avea mostre tumorale proaspete ca și culturi de celule

tumorale pe termen lung, împreună cu costul ridicat, face ca utilizarea TIL să rămână o

metodă investigațională și nu de utilizare clinică curentă.

Alți factori de creștere și diferențiere

1. Factorii de creștere tumorală transformantă (TGF).

Acest grup de molecule reglatorii determină un efect profund asupra creșterii și

diferențierii.

Factorul de transformare a creșterii tumorale α (TGF α) este în relație cu factorul

de creștere epidermal (EGF) și se leagă de același receptor.

TGF β este o proteină cu o varietate de efecte biologice între care și mecanismele

de reparare tisulară după plăgi. A fost studiat clinic pentru prevenirea și tratamentul

mucozitei induse de chimioterapie, ca și pentru alte indicații nemaligne.

264

ONCOLOGIE GENERALĂ

2. Alți factori de creștere și diferențiere.

Este evident că există o varietate de proteine implicate în controlul creșterii și

diferențierii celulare, în cadrul diverselor organe și sisteme.

Identificarea acestor proteine și a receptorilor acestora creează oportunitatea de a

interveni în dezordinile biologice ale proceselor maligne. Astfel, acestea pot avea un rol

terapeutic direct sau pot deveni „ținte” ale manevrelor terapeutice în cancer.

Anticorpii monoclonali

Anticorpii ce se leagă de antigenele celulare de suprafață pot determina

distrugerea celulelor tumorale printr-un număr de mecanisme posibile, incluzând atât

activarea complementului cât și a citotoxicității mediate celular.

De asemenea, acești anticorpi pot fi utilizați ca vectori pentru radioizotopi, toxine

sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă.

Descoperirea de către Kohler și Milstein în 1975 a tehnologiei de producere în

cantitate mare a anticorpilor monoclonali prin fuziunea între un limfocit stimulat

antigenic și o celulă de mielom multiplu, al cărei mecanism biologic este programat să

fabrice continuu imunoglobuline, cu realizarea unei celule hibride (hibridom), a făcut

posibilă introducerea pe scară largă a acestora.

Tehnologia anticorpilor monoclonali (AcMo) a adus o contribuție importantă la

identificarea și diagnosticul tumorilor, contribuind la studiul antigenelor tumorale și la

caracterizarea fenotipică a malignităților hematopoietice și solide.

Antigenele tumorale, identificate cu AcMo au fost definite și studiate ca „ținte”

diagnostice și terapeutice cu ajutorul anticorpilor.

Anticorpii monoclonali utilizați împotriva proliferărilor limfocitelor T sau B

maligne s-au dovedit activatori slabi ai răspunsului sistemului imun uman, determinând

numai tranzitor activitate anti-tumorală (a se vedea capitolul de „Imunitate tumorală”).

Anticorpii anti-tumori solide s-au dovedit ineficace în tratamentul acestora.

Numai câțiva anticorpi monoclonali au devenit disponibili pentru utilizare clinică:

1. Muromonoab-CD3 (Ortohoclone, OKT 3) este un anticorp monoclonal murin

anti-CD3, aprobat pentru tratamentul rejetului de allogrefă. Acesta este reactiv împotriva

celulelor T și utilizat ca imunosupresiv la pacienții cu transplant.

2. Rituximab (Rituxan) este un anticorp anti-CD20, utilizat în tratamentul

limfoamelor non-Hodgkin de joasă malignitate. Rituximab induce depleția limfocitelor B

CD20+ la 70-80% din pacienți, cu descreșterea nivelului imunoglobulinelor serice.

Efectele secundare constau în: hipotensiune, angioedem și sindrom de liză tumorală.

3. Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat împotriva

domeniului extracelular al receptorului HER 2/neu (receptorul EGF); este activ fie singur,

fie asociat cu chimioterapia în cancerul mamar metastatic. Receptorul HER 2/neu este

expri-mat în 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creșterii tumorale și

a potențialului metastatic. Blocarea acestui receptor determină rate de răspuns de 20% la

pacienții cu tumori maligne ce prezintă supraexpresie de HER 2/neu. Toxicitatea terapiei

anti-HER 2 este în general redusă.

Administrarea anticorpilor monoclonali este asociată cu hipotensiune și dispnee.

Riscul de anafilaxie crește odată cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei

testări prealabile i.v.

ONCOLOGIE GENERALĂ

265

4. Fragmentele de anticorpi. Fragmente mici de proteine legate de antigen, sau

fragmente de anticorpi [precum F(ab')2] sau proteine monocatenare legate de antigen, cu

semiviață scurtă, posedă o capacitate crescută de acces la tumoră ca agenți cu selectivitate

crescută.

Obstacolele majore în cale terapiei cu AcMo rămân:

– antigenicitatea heterogenă tumorală;

– fracția redusă de AcMo injectați care se leagă de tumoră;

– incapacitatea anticorpilor de a penetra în masele tumorale solide voluminoase;

– legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucișată a Ac monoclonali).

Terapia direcționată (țintită)

Antigenele tumorale de suprafață, receptori ai factorilor de creștere pot fi utilizați

ca ținte a terapiilor cu toxine citotoxice, radionuclizi sau agenți chimioterapici.

1. Imunotoxina

Toxinele din plante sau cele de origine bacteriană (precum cele extrase din

Pseudomonas aeruginosa) au fost conjugate cu anticorpii monoclonali și utilizate în scop

terapeutic. Această strategie a fost utilizată în tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene

și a leucemiei limfatice cronice.

2. Radioimunoterapia

Legarea unor radioizotopi de anticorpii monoclonali direcționați împotriva unor

ținte preconizate ar prezenta multiple avantaje față de radioterapia externă, în termenii

index-ului terapeutic.

Iodul radioactiv cuplat cu AcMo împotriva antigenelor celulelor B a fost utilizat

cu succes în tratamentul limfoamelor nonhodgkiniene, refractare la chimioterapie.

Radioterapia cu 91Y în asociație cu radioterapia externă este studiată în prezent, în

tratamentul unor tumori solide.

3. Toxinele himerice

Ingineria genetică a făcut posibilă obținerea de gene „de fuziune” ce asociază

porțiunea citotoxică a genelor bacteriene (ex. toxina difterică sau exotoxina speciilor de

Pseudomonas) și liganzi-țintă (ex. citokine: IL-2, TGF-α). Aceste gene pot fi utilizate

pentru a produce proteine himerice care se localizează specific la nivelul celulelor care

exprimă receptori de înaltă afinitate.

De exemplu, proteina de fuziune „IL-2/toxină difterică” s-a dovedit foarte activă

în neoplaziile ale căror celule exprimă receptorul IL-2, în special mycosis fungoides.

4. Chimio-imunoterapia

Această strategie terapeutică potențială a fost sugerată de progresele tehnologiilor

de conjugare și ca urmare a dezvoltării agenților citostatici specifici. Au fost elaborați

anticorpi conjugați cu Doxorubicina, care au fost studiați în tratamentul tumorilor solide;

rezultatele nu au fost satisfăcătoare. Posibilitatea de administrare a Doxorubicinei inclusă

în lipozomi a înlocuit această tehnologie. Alte asociații anticorp-citostatic sunt în curs de

studiu.

266

ONCOLOGIE GENERALĂ

Agenții antiangiogenetici

Au fost studiate și substanțe cu capacitatea de a afecta neovascularizația tumorală.

Unele substanțe interferă producția sau blochează acțiunea factorilor angiogenetici

precum: factorul de creștere fibroblastic (FGF) sau factorul de creștere derivat din

endoteliu (VEGF), două peptide importante cu rol angiogenetic.

Numeroși factori ce au demonstrat o activitate anti-angiogenetică, precum: IFN-α,

analogii antibioticului fumagillina (ex. TNP-1470), thalidomida, tamoxifen, angiostatin,

endostatin precum și mai multe molecule cu greutate mică, cu rol inhibitor al receptorilor

de VEGF (receptori tirozin kinazici) sunt în curs de investigare clinică.

Vaccinurile tumorale

Inițial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent

adjuvant, în speranța că unele antigene asociate tumorii vor determina un răspuns imun

eficace.

Pentru acele cancere care sunt inițiate sau promovate de virusuri, este posibil ca

un vaccin derivat din virusurile inactivate sau preparat din antigene să prevină debutul

bolii maligne. Astfel, virusul hepatitei B (HVB), implicat în etiologia hepatocarcinomului

și virusul HTLV-1, asociat leucemiei cu celule T a adultului ar putea fi ținta unor

vaccinări. Printre primele vaccinurile testate au fost și cele anti-virus Epstein Barr (EBV).

O altă opțiune este stimularea expresiei antigenului țintă, în asociere cu antigenele

de tip MHC, de către celula tumorală, pe baza transfecției de material genetic utilizând

virusuri recombinate.

Ținta pentru vaccin

I. Proteine normale

MAGE-1,3

BAGE

gp100

PSA

CEA

HER-2/neu

II. Proteine mutate

ras

p53

III. Proteine de fusiune

bcr-abl

pax 3- fkhr

ews-fli-1

IV. Idiotipi

V. Proteine virale

HPV 16 E6/E7

VI. Mucină anormal glicozilată

Muc-1

Tumora

melanom, cancere bronho-pulmonare non-small,

small- cell, cancer mamar, cancere ORL

melanom, vezică urinară

melanom

prostată

colon, tract gastro-intestinal, sân

sân, ovar, altele

numeroase tumori: sân, pulmon, colon

numeroase tumori

leucemia mieloidă cronică

rabdomiosarcom alveolar

sarcom Ewing

limfoame, mielomul multiplu

col uterin

sân, pancreas

Tabel 19.1. Antigene asociate tumorilor ca „ținte” pentru vaccinurile anti-neoplazice

Strategiile actuale de studiu clinic cuprind:

– stimularea antigenică a gazdei cu antigenele gangliozidice GM2, GD2, GD3,

modificate în diferitele tipuri de celule tumorale, inclusiv în cele de melanom malign;

ONCOLOGIE GENERALĂ

267

– stimularea răspunsului imun la antigenul ACE, din tumori infectate în prealabil cu

virus de vaccin (atenuat), ce exprimă ACE;

– fuziunea unui antigen tumoral GM-CSF cu o citokină pentru a stimula producția de

macrofage;

– fuziunea celulelor canceroase cu limfocite T activate pentru a crește recunoașterea

celulelor maligne de către limfocitele T citotoxice;

– identificarea unor antigene tumorale noi; a deschis posibilitatea fabricării unor

vaccinuri antitumorale, în curs de testare în melanomul malign metastatic și în cancerul

renal metastatic.

Modificarea celulelor dendritice (celule Langerhans) determină efecte care par să

dezvolte imunitatea celulară T-dependentă împotriva celulelor tumorale. Vaccinurile

bazate pe modificarea celulelor tumorale și injectarea ulterioară a celulelor tumorale

modificate la pacienți constituie obiectul de cercetare al mai multor centre din lume.

În concluzie, strategiile actuale pentru elaborarea vaccinurilor includ:

– vaccinuri din polipeptide HLA-specifice;

– vaccinuri virale recombinate încorporând antigenele tumorale;

– vaccinuri de polinucleotide, în care secvențele antigenice tumorale sunt inserate într-o

tumoră sau celulă imunizată;

– tumori modificate prin inserția de citokine și/sau cu gene „helper” sau co-stimulatori;

– vaccinuri de celule dendritice din dermul bazal (celule Langerhans).

Terapia biologică, numită și terapia cu „modificatori biologici ai răspunsului

imun”, este foarte promițătoare și în ultimul timp câștigă teren, în tratamentul mai multor

localizări canceroase. Deși ratele de răspuns ale tumorilor umane nu sunt înalte, acestea

sunt încurajatoare și numeroase alte aplicații sunt în curs de cercetare, pe măsură ce

înțelegerea proceselor biologice tumorale deschide perspectiva unor tratamente și mai

sofisticate. Următoarea generație de terapii biologice va consta din tratamente

multimodale țintind atât imunitatea umorală cât și pe cea celulară direcționate împotriva

unor multiple antigene tumorale.

Bibliografie selectivă:

1. Skeel R.T.- Handbook of chemotherapy, 5th edition, Lippincott Williams & Wilkins,

Philadelphia, 1999.

2. Fischer D.S., Knobf M.T., Durivage H.J.- The cancer chemotherapy handbook,

5th edition, Mosby, St. Louis, 1998.

3. MacDonald J.S., Haller D.G. Mayer R.J.- Manual of oncologic therapeutics,

3th edition, Lippincott Company, Philadelphia, 1995.

4. Perry M.C.- The chemotherapy source book, 2nd edition, Williams & Wilkins,

Baltimore, 1997.

5. Rosenberg S.A.- Principles of cancer management: biologc therapy. În: De Vita Jr,

Hellman S., Rosenberg S.A. (editori)- J.B. Lippincott Raven, 5th edition, Philadelphia

1997, 349-568.

6. Chabner B.A., Longo D.L.- Cancer chemotherapy and biotherapy: Principles and

practice, 2nd edition, Lippincott- Raven, Philadelphia, 1996.

7. Citovic E., Droz J.P., Armand S., Khoury S.- Handbook of chemotherapy în Clinical

oncology, 2nd edition, Scientific Comunication International Ltd.,1993.

8. Peoples G.E., Miller A.R., Eberlein T.J.- Tumor immunology – în Pollock RE (ed)-

UICC- Manual of clinical oncology, Willey-Liss Inc. New York, 1999, 99-130.