TERAPIEI FĂRĂ INTERFERON A CIROZEI HEPATICE VIRALE C [627221]

1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
TÂRGU MUREȘ
FACULTATEA DE MEDICINĂ

EVALUAREA REZULTATELOR PRELIMINARE ALE
TERAPIEI FĂRĂ INTERFERON A CIROZEI HEPATICE VIRALE C
ÎNTR -O CLINICĂ DE GASTROENTEROLOGIE DIN TÂRGU
MUREȘ

Coordonatori: Absolvent: [anonimizat]. Mădălina Petru ț

TÂRGU MUREȘ
-2017 –

2
CUPRINS

I PARTEA GENERALĂ

1.1. E pidemiologie …………………………………. …….4

1.2 Diagnostic pozitiv………….……………….. …..6

1.3 Grupe de risc……………….. ……………………… 7

1.4 Evoluție ș i prognostic ……………………… …… 8

1.5 Tratament ………………………………………11

1.6 Terapia antiviral ă fără interferon în Rom ânia….14

II PARTEA SPECIALĂ :

2.1 Obiectiv ul studiului……………………………. ..16

2.2 M aterial și metodă……………………………….17

2.3 Rezultate …………………………………………21

2.4 D iscuț ii…………………………………………… .32

2.5 Concluzii ………………………………… .………36

III Bibliografie ……………………………………… .……..37

IV Anexe ……………………………………………… .……41

3
LISTĂ DE ABREVIERI

VHC – virusul hepatitei C

OMS – Organizația Mondială a Sănătății

ARN – VHC – Acidul ribonucleic al virusului hepatitei C (viremia)

HDS – hemoragia digestivă superioară

CHC – carcinomul hepatocelular

AFP- alfa-fetoproteina

RVS – răspuns viral susținut

EOT – end of treatment

RBV – ribavirină

DAA – direct -acting antivirals

CNAS – Casa Națională de Asigurări de Sănătate

INR- international normalized ratio

ALT – alaninaminotransferaza

AST – aspartataminotranferaza

GGT – gama -glutamiltransferaza

FDA – Food and Drug Administration

OBV – ombitasvir

PTV -paritaprevir

RTV -ritonavir

DSV -dasabuvir

4
I. PARTEA GENERALĂ

1.1 Epidemiologie

Hepatita C este o infecție dată de virusul hepatitei C (VHC) ce atacă ficatul ș i duce
la o inflamație cronic ă al acestuia. Virusul hepatitei C reprezintă pr incipala cauză a bolii
cronice a ficatului. [1] Hepatita C cauzează decesul a 350000 de persoane infe ctate pe an.
[2] Conform statisticilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), aproximativ 3 % din
populația pământului este infectată cu virusul hepatitei C, dintre care 5 milioane de
persoane sunt infectate doar pe continentul European. [3] Numărul persoanelor infectate pe
glob se esti mează a fi peste 180 milioane . [4] La mai mult de 25 de ani de la descoperirea
virusului (1989), hepatita C ră mâne o majoră problemă de sănătate publică ce afectează
majoritatea țărilor și necesită o activă implicare și o continuă cercetare științifică atât pentru
controlul virusului cât și pentru prevenția acestuia. Distribuția geografică a virusului
cunoaște o mare variabilitate: ț ările cu prevalența cea mai mare a v irusului se află pe
continentul African și Asiatic. Prevalența cea mai scazută a VHC s-a înregistrat în SUA ,
Europa de Vest și Australia. [5] Prevalența înaltă (>2,5%) s -a înregistrat în Europa de Est și
de Sud (România, Rusia, Italia) . [6]
Virusul hepatitei C cunoaște o mare variabilitate genetică fiind descoperite 7
genotipuri ale virusului cu 67 de subtipuri al a cestuia până la momentul actual . [7] Ca și
prevalență , genotipul 1 este cel mai frecvent întâlnit, cuprinzând 83,4 milioane de cazuri
(46,2 % din toată populația infectată cu VHC). Genotipul 3 este următorul cel mai întâlnit
genotip al VHC (54,3 milioane, 30, 1%). Genotipurile 2,4,6 sunt responsabile pentru 22,8 %
de cazuri de VHC, pe când genotipul 5 este responsabil pentru <1 % din cazuri . [8]
România face parte din țările cu o prevalenț ă ridicată a virusului hepatitei C. VHC
rămâne o problema de sănătate publică pe tot teritoriul țării. Prevalența virusului în
populația generală nu este pe deplin cunoscută. Conform anumitor studii efectuate la nivel
național, s-a constatat că prevalența VHC în România este de ap roximat iv 3,23 %. [9 ]
Infecția cu VHC reprezintă cauza primară a hepatitei cronice (64%) precum și a cirozei

5
hepatice (59 %) în România. [10] Există o mare variabilitate a incidenței infecției cu VHC
pe teritoriul României din punct de vedere a zonelor geografice : Prevalența cea mai înaltă a
VHC s -a înregistrat în regiunea Moldovei, pe când numărul cel mai mic de cazuri de
persoane infectate s -a înregistrat în Transilvania și Banat. Printre factorii ce influențează
distribuția geografică a prevalenței VHC se număr ă: igiena personală, acces la serviciile
medicale, respectarea terapiei indicate de către medicul curant precum și proporția
populației ce se află sub limita națională a sărăciei în regiunile enumerate mai sus. [9 ] Pe
teritoriul Români ei, genotipul predomi nant al VHC este genotipul 1 (99,13%), mai exact
subtipul său 1b. S -a ajuns la aceasta concluzie după un studiu realizat în anul 2008 care a
fost primul ce a cuprins toate zonele geografice din România și a stabilit prevalența
genotipului 1 al virusului he patitic C pe teritoriul întregii țări. [11]

6
1.2 Diagnostic ul pozitiv al VHC
Dat fiind faptul că VHC are un debut silențios din punct de vedere clinic, stabilirea
precoce a unui diagnostic pozitiv al infecției cu VHC este esențial în vederea identificării și
inițierii a unei conduite terapeutice la un pacient VHC pozitiv și prin urmare o inhibiție a
progresiei infecției.
Stabilirea diagnosticului pozit iv al VHC se efectuează prin mai multe modalități și
etape: Anticorpii anti -VHC, ce sunt prezenți în serul pacienților VHC pozitivi, sunt
detectați prin tehnica imunoenzimatică ELISA. Se efectuează teste pentru depistarea
anticorpilor anti -VHC tip IgM pent ru o infecție acută cu VHC și respectiv anticorpii anti –
VHC tip IgG pentru identificarea unei infecții cronice cu VHC. [12] Trebuie însă luat în
considerare faptul că rezultatele acestei metode pot fi negative la pacienții imunodeprimați
sau la cei VHC poz itivi în stadiile inițiale. Odată cu apariția clearence -ului viral (spontan
sau indus medicamentos), anticorpii anti – VHC persistă în sângele bolnavilo r spre
deosebire de ARN -VHC. [13 ]
Un alt test folosit pentru stabilirea diagnosticului pozitiv al VHC, este detectarea
ARN -ului virusului hepatitei C (ARN -VHC) din sânge, prin reacție de polimerizare în lanț
(PCR). Limita minimă de detecție a viremiei este ≤ 15 UI/ml. Apariția ARN -VHC
reprezintă primul eveniment de tectabil, fiind calificat un drept “gold standard” pentru
diagnosticul de VHC.
Pentru un management adecvat al infecției cu VHC este de asemenea necesară
evaluarea gradului fibrozei hepatice. În trecut, “gold standard -ul” pentru determinarea
gradului fib rozei hepatice era puncția biops ie hepatică. La momentul actual aceasta este
înlocuită teste neinvazive FibroMax și FibroScan. FibroMax constituie o comb inație de 5
teste care evaluează atât gradul fibrozei hepatice (FibroTest) cât și alți parametri ce ref lectă
gravitatea leziunilor hepatice cauzate de VHC și/sau de comorbiditățile acestuia precum
urmează: Steatotest eval uează gradul steatozei hepatice; NashTest evaluează prezenț a
steatohepatitei non -alcoolice; ActiTest apreciază activitatea necr o-inflamato rie la nivel
hepatic; AshTest evalueaza prezența sau absența steatozei hepatice de cauză toxică
(consumul cronic de alcool ). [14] FibroScan -ul este aparatul ce efectuează elastografia
hepatica cu ajutorul unui transductor apreciind prezența ș i gradul fibro zei hepatice. [15 ]

7
1.3 Grupe de risc
Printre persoanele cu un risc crescut pentru infecția cu virusul VHC se numără:
 Pacienții HIV pozitivi;
 Bolnavii cu hemofilie, tratați cu concentrate de factori de coagulare înaintea anului
1987 ;
 Pacienții hemodializați ;
 Persoane cu creșteri inexplicabile a nivelului de aminotransferază ;
 Pacienți recipienți de transfuzii sanguine și/sau transplant de organe până în anul
1992;
 Copiii născuți din mame VHC poz itive;
 Personalul medical expus înțepărilor involuntare și sângelui infectat cu VHC;
 Persoane a căror parteneri sexuali sunt infectați cu VHC; [16]

8
1.4 Evoluția și prognosticul VHC în absența tratamentului
În absența instituirii unei terapii adecvate a VHC, în evoluție crește progresiv riscul
de apariție a cirozei hepatice și a carcinomului hepatocelular.
Deși inițial ciroza hepatică cu virus C este compensată, aceasta se decompens ează
în evoluție și cauzează apa riția h ipertensiunii portale ce apare datorită creșterii rezistenței
vasculare și/sau al unui debit sanguin crescut. Regenerarea nodulară și fibroza conduce de
fapt la o creștere a rezistenței în sinusoidele și venulele portale terminale. În evoluție se
dezvoltă colateralele v enoase porto -sistemice. P arțial acestea scad hipertensiunea portală,
dar, pot determina un șir de complicații semnificative:
Apariția varicelor la nivel ul esofagean și/sau a fundusului gastric care se pot rupe în
evoluție determinând hemoragii digestive superioare (HDS) masive cl inic manifestate prin
hematemeză, melenă sau hematochezie . [17] Varicele esofagiene se clasifică în 3 clase în
dependență de mărimea sa. Ca și managementul varicelor esofagiene/gastrice, datorate
hipertensiunii portale se pot folosi metodele medicamentoase în stad iile inițiale a varicelor
sau metode le de ligatura endoscopică sau scleroterapie în stadiile avansate. În absența
posibilității ligaturii endoscopice imediate a varicelor esofagi ene, se aplica sonda
Blakemore -Sengstaken pentru 24 de ore. [18]
O altă complicație a hipertensiu nii portale este ascita, fiind definită prin prezența de
lichid liber în cavitatea peritoneală, fiind un semn al suferinței hepatice cronice.
Diagnosticul pozi tiv se stabilește prin examenul fizic obiectiv, ecografie sau CT.
Tratamentul ascitei i nclude repaus ul la pat, restricție alimentară de Na, diuretice și uneori
paracenteză. Este de menționat că lichidul ascitic se poate infecta determinând astfel
peritoninta bacteriană spontană, care poate avea consecințe grave sau chiar letale motiv
pentru care stabilirea cât mai precoce a diagnosticului este vitală și se efectuează prin
efectuarea unei culturi din lichidul de ascită iar infecția propriu zisă se tratează cu
antibiotice.
Encefalopatia porto -sistemică este o altă complicație cauzată de hipertensiunea
portală la un pacient cirotic. Datorită fibrozei hepatice și prin urmare, a apariției șunturilor
porto -sistemice , produșii de digestie (amoniacul) care fiziologic, la o persoană sănătoasă

9
sunt metabolizați de ficat, intră în circulația sistemică având un efect toxic asupra
cortexului cerebral. Simptomele acestei afecțiuni sunt cel mai des neur opsihiatrice :
confuzie, amnezie, tulburări ale somnului, flapp ing tremor, comă . Deficitele neuronale ce
apar sunt simtetrice și bilaterale. Diagnosticul se s tabilește pe baza testelor psihometrice
pentru decelarea deficitelor neuronale apărute și a testelor de laborator. Valorile sanguine
ale amoniacului reprezintă u n marker de laborator pentru encefalopatie, dar atât
specifi citatea cât sensibilitatea testului este scăzută și nu indică severitatea encefalopatiei.
Tratamentul constă în corectarea cauzei, restricția de proteine alimentare și administrare de
lactuloză sa u efectuarea clismelor. Prognosticul encefalopatiei porto -sistemice depinde de
stadiul în care aceasta a fost diagnosticată: î n stadiile subclinice/ incipiente, corectarea
cauzei poate produce o regresie a encefalopatiei fără o afectare neuronală permanent ă. În
stadiile avansate de boală precum în stadiul de comă, sechelele encefalopatiei sunt grave și
chiar fatale în 80 % din cazuri în pofida măsurilor de terapie intensivă acordate pacientului.
[17]
Carcinomul hepatocel ular (CHC) este o altă complicație ce poate surveni la
pacienții VHC pozitivi în absența tratamentului de specialitate. De obicei, CHC apare pe
fondul unei ciroze hepatice, în regiunile în care sunt f recvent întâlnite cazuri de VHC și/sau
VHB. CHC este cel mai frecvent tip de cancer hepatic primar. Diagnosticul se bazează pe
măsurarea nivelului alfafetoproteinei (AFP) și examinări imagistice. Prezența unei AFP la o
persoană adultă semnifică existența unei proliferări celulare hepatocitare, sugestivă pentru
un CHC.
Din punct de vedere imagistic diagnosticul unui CHC poate fi confirmat prin
efectuarea CT cu contrast, RMN sau ecografie. De asemenea poate fi de ajutor arteriografia
hepatică în cazuri neclare pentru a preciza vascularizația tumo rii atunci când este
planificată o intervenție chirurgicală.
Dacă testele imagistice evidențiază semne caracteristice a unui CHC și AFP are
valori crescute, se stabiliește un diagnostic prezumptiv de CHC, după care este indicat să se
efectueze o puncție bi opsie hepatică ghidată ecografic pentru stabilirea unui diagnostic
pozitiv, definitiv.

10
CHC se manifestă prin durere abdominală , pierdere în greutate, prezența unei
formațiuni palpabile în hipocondrul drept și deteriorarea inexplicabilă a stării generale l a un
pacient, de regulă cu o ciroză anterior stabilizată.
Prognosticul CHC este sever, dar , tumorile mici și localizate pot fi uneori vindecate
prin rezecție chirurgicală sau transplant hepatic.
Screeningul de rutină a pacienților VHC pozitivi sau cu dia gnosticul de ciroză
hepatică poate avea rezultate în prevenția apariției CHC. Un protoc ol frecvent utilizat este
măsurarea AFP și efectuarea unei ecografii la un interval de 6 -12 luni. [17]
În concluzie prevenția apariției complicațiilor atât VHC cât și ul terior a cirozei
hepatice este vitală pentru o bună evoluție și posibilitatea menținerii sub control a bolii mai
mult timp. La stabilirea diagnosticului de VHC, tratamentul trebuie inițiat rapid și pacientul
trebuie monitorizat con stant de că tre medicul gastroenterolog/ infecționist.

11
1.5 Tratamentul VHC
Scopul principal al tratamentului VHC este eradicarea infecției și prevenirea
complicațiilor ce pot rezulta din evoluția ace steia: ciroza decompensată, CHC precum și
manifestări extrahepatice ale acestora. O bținerea răspunsului viral s usținut ( RVS) după 12
(RVS 12) sau 24 (RVS 24) săptămâni de la finalizarea tratamentului reprezintă markerul
cel mai impor tant al eradicării infecției VHC , reprezentând de fapt un “endpoint” al terapiei
VHC . RVS este definit prin ARN -VHC nedetectabil (≤15 UI/m l), revenirea la valori
normale a enzimelor hepatice, reducerea gradului fi brozei hepatice. Infecția cu VHC este
tratată în 99 % din caz uri la pacienții ce au atins RVS . S-a demonstrat că riscul apariției
CHC la pacienții ce au obținut RVS este semnificativ redus comparativ cu pacienții ce nu
au obținut RVS . De asemenea, riscul apariției complicațiilor cirozei (hipertensiunea portală,
insuficiență hepatic ă) este redus la cei ce au obținut RVS . [13]
Inițial hepatita C era tratată cu Aciclovir și corticosteroizi care însă nu au avut
niciun rezultat asupra bolii. Monot erapia cu α – interferon care s -a demonstrat a fi eficientă
în tratamentul VHC a fost sugerată pentru prima dată în anul 1986, cu câțiva ani înai ntea
descoperirii propriu -zise a VHC, care se numea atunci hepatita non -A, non -B (NANBH) .
Prin efectuarea mai multor trial-uri randomizate s -a demonstrat că α -interferon administrat
de 3 ori/ săptămână, timp de 24 de săptămâni a fost eficient și la finalul tratamentului
viremia era nedetectabi lă la o treime di n pacienți. RVS a fost obținut însă doar de 6 %
dintre pacienții tratați cu α -interferon. S -a încercat prelungirea duratei tratamentului până la
48 de săptămâni și s -a demonstrat că rata obținerii RVS a crescut până la 16 % .
Între timp se efectuau mai multe studii clinice asupra r ibavirinei (RBV) ca o altă
potențială opțiune de monoterapie a VHC. S -a observat că RBV are efectul de a scădea
alaninaminotransferaza (ALT) dar nu și ARN -VHC . După combina rea terapiei α –
interfe ronului cu RBV rata obținerii RVS-ului a crescut la 34 % după 24 de săptămâni de
tratament și 42 % dupa 48 de săptămâni de tratament.
Ulterior s -a recurs la pegilarea α -interferonului cu scopul de a prelungi timpul său
de înjumătățire. Astfel, pacienții incluși în trial -urile randomizate ce utilizau o injecție/
săptămână de α -interferon pegilat +RBV au atins RVS în 54 -56 % din cazuri după un
tratament de 48 de săptămâni. [19]

12
Începând cu anul 2011 au apărut scheme de medicație directă antivirală “Direct
acting -antivirals” (DAA), fiind inhibitori de protea ze și/ sau polimeraze. Porțiunile
genomului VHC codeaza 9 proteine dintre care 2 sunt structurale (E1, E2) și altele 7 sunt
non-structurale (p7, NS2, NS3, NS4A, NSB, N S5A, NS5B) . Fiind cele mai importante
proteine pentru re plicarea virală, ele reprezintă ținta principală a noii terapii anti -VHC.
Agenții antivirali sunt clasificați în inhibitori nucleozidici și inhibitori non -nucleozidici.
Proteina N S5B este o polimerază și o primă țintă pentru medicația antivirală. Inhibiția
complexului proteazic NS3/NS4A este o altă potențială țintă a DAA. Prima generație de
DAA, telaprevir și b oceprevir erau inhibitorii de protează NS3/4A, aceasta fiind vitală
pentru replicarea virusulu i hepatitei C. Telaprevirul și b oceprevirul erau administrați în
combinați e cu α -interferonul pegilat și r ibavirină. [21] Mai multe studii clinice au
demonstrat că tripla tera pie ( α -interferonul pegilat + r ibavirină + telaprevir sau boceprevir)
a crescut semnificativ eficacitatea tratamentului VHC în comparație c u dubla terapie (α –
interferon +r ibavirină). [20] S-a demonstrat că rata RVS-ului după tripla terapie a crescut
considerabil față de rata RVS -ului după dubla terapie: d e la 38-44 % până la 63 -75 %
printre pacienții naivi și de la 17 -21 % până la 59 -66 % printre pacienții pretratați. [22]

După o perioadă scurtă de timp de la d escoperirea și aprobarea noilor medicamente
antivirale , s-a aprobat terapia cu mai multe tipuri de DAA, însă schemele respective de
tratament nu mai includeau α- interferon ul. Din anul 2016, pe continentul european au fost
accesibile urmatoarele medicamente și/sau combinații :

 Sofosbuvir

 Sofosbuvir/ ledipasvir

 Sofosbuvir/ velpatasvir

 Paritaprevir/ ombitasvir/ritonavir

 Dasabuvir

13

 Grazoprevir/elbasvir

 Daclatasvir

 Simeprevir

 Ribavirin ă

Fiecare din aceste medicamente poate fi folosit în funcție de genotipul VHC. Ca un
drept exemplu, pentru genotipul 1 al VHC pot fi utilizate majoritatea din me dicamentele
anterior menționate, mai puțin combinațiile sofosbuvir +r ibavirină și ombitas vir, ritonavir,
paritaprevir + r ibavirină. Pentru celelalte genotipuri, ghidurile propun câte două opțiuni
terapeutice în funcție de răspuns și toleranța fiecărui pacient .
Alegerea schemei terapeutice potrivite din clasa DAA depinde și de comor bidităț ile
pacientului VHC pozitiv: e xistă mai multe opțiuni terapeutice pentru pacienții cu o
coinfecție de virusul hepatitei B (VHB), ciroză compensată / decompensată, pacienții post –
transplant hepatic, pacienții cu CHC fără indicație de transplant hepatic, pacienții HIV
pozitivi, pacienții cu boala renală cronică, inclusiv cei dializați, persoane dependente de
droguri, pacienții cu hemoglobinopatii și coagulopatii. Terapia cu DAA este permanent
monitorizată de către medicii specialiști și în general este bine tolerată. Administrarea
medica mentelor se efectuează zilnic, pe cale orală , dozele fiind ajustate în funcție de
medicamentul / combinația de medicamente administrat e pe când doza de ribavirină este
ajustată în funcție de greutatea corporală. [13] Numărul precum și intensitatea efectelor
adverse date de respectiva terapie este redus comparativ cu schemele terapeutice ce
includeau α -interferonul.

14
1.6 Terapia fără interferon a hepatitei C în România

Precum a fost menționat anterior, VHC reprezintă o problemă majoră de sănătate
publică în mai multe țări, România nefiind o excepție. Fiind o țară cu prevalență foarte
crescută a virusului hepatitei C, terapia fără interferon a jucat un rol important privind
controlul și eradicarea VHC pe teritoriul său. [1], [5 ]
Terapia făr ă Interferon a VHC a început să fie administrată subiecților infectați cu
VHC din octombrie 2015 pe teritoriul României. Medicamentele apărute pe piață sunt
Viekirax ® (Ombitasvir 12,5 mg, Paritaprevir 75 mg, Ritonavir 50 mg) și Exviera ®
(Dasab uvir 250 mg) fiind asociate cu r ibavirină. Fiind un tratament costisitor, Casa
Națională de Asigurări de Sănătate (CNAS) a stabilit protocoale și algoritme stricte ce
trebuie sc pe deplin respectate în vederea includerii pe liste a pacienților ce pot beneficia de
tratamentul respectiv. De asemenea, CNAS a stabilit că tratamentul poate fi prescris și
administrat doar de către medicii specialiști gastroenterologi din următoarele c entre
universitare din țară: București, Brașov, Cluj, Sibiu, Galați, Oradea, Constanța, Craiova,
Iași, Târgu Mureș și Timișoara, precum și de medici specialiști infecționiști din București,
Brașov, Cluj, Iași, Timișoara. [23 ].
În scrisoarea către asigurat întocmită de CNAS se menționează faptul că medicul
curant gastroenterolog/infecționist va anexa fișei de inițiere a tratamentului anitviral al
hepatitei cronice cu virus C și cirozei hepatice C o serie de analize care vor include
următoarele investigații: buletin de analize paraclinice (hemograma, INR, AST, ALT ,
GGT, bilirubina totală, albumina serică, AFP), ARN -VHC cantitativ, FibroMax, FibroScan,
puncție -biopsie hepatică și ecografie abdominală. Analizele respective se efectuează gratuit
pe baza voucherel or destinate investigațiilor necesare, completate și para fate de către
medicul curant. [24], [25] Pe lângă acestea, fișa de inițiere a terapiei trebuie să conțină și un
consimțământ informat al pacientului (Anexa 1) , precum și un angajament privind calita tea
de asigurat prin care pacientul respectiv se angajează pe toată perioada prescrisă să
administreze terapia și să urmeze toate instrucțiunile a medicului curant. [26]
La finisarea tratamentului bolnavul este obli gat să -și determine 2 viremii: v iremia
imediat la sfîrșitul ciclului de tratament (EOT) și cea la 12 săptămâni de la finisare (RVS ).
Ulterior, asiguratul trebuie să se prezinte cu rezultatele obținute la medicul curant care la

15
rândul său va completa fișa de evaluare a rezultatului medical care împreună cu vouche rele
le va transmite înapoi la Casa de A sigurări cu care se află în relația contractuală. [27]

16
II. PARTEA SPECIALĂ

Introducere

Apariția terapiei fără interferon și anume a ombitasvirului, paritaprevirului,
ritonavirului și a dasabuvirului pe piaț a farmaceutică românească precu m și aprobarea
acestora de către CNAS a reprezentat o adevărat ă revoluție în tratamentul VHC. Anterior,
virusul fiind tra tat cu interferon și ribavirină, rata RVS era de ≤ 50 %. [28] Noua terapie cu
ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir și ribavirină asigură un RVS de cca . 92-96%
conform trialurilor randomizate efectuate la nivel mondial. [ 38]

2.1 Obiectivele studiului

Obiectivul principal al acestui studiu a fost evaluarea rezultatelor preliminare a noii
terapii fără interferon a VHC prin urmărirea răspunsului la tratament al pacienților pe
parcursul administrării tratamentului î n Clinica de Gastroenterologie a Spitalul ui Clinic
Județean Târgu Mureș din decembrie 2015 până în noi embrie 2016 . Am efectuat un studiu
retrospectiv prin care am urmărit valorile viremiei pe parcursul terapiei fără interferon,
precum și rata obținerii RVS.

Obiectivul secundar al studiului a fost reprezentat de evaluarea statusul ui biologic
( urmărirea efecte lor secundare, reacții lor adverse) al pacienților supuși noii terapii a VHC.

17
2.2 Material și metodă

2.2.1 Material

Am efectuat un studiu retrospectiv din 20.12. 2015 până în 1.01. 2017 în care au fost
incluși pacienții VHC pozitivi , genotipul 1b , în stadiul de ciroză hepatică F3/F4, Child –
Pugh A 5/6 , naivi/ premedicați anterior cu interferon incluși în programul de tratament fără
interferon al VHC, aprobat de CNAS .

Noua terapie a VHC cu Viekirax ® (ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 mg,
ritonavir 50 mg) și Exviera ® (dasabuvir 250 mg) + ribavirină este costisitoare, motiv
pentru care CNAS a stabilit criterii fixe de includere, pr ecum și de excludere pe listele de
tratament precum urmează:

Criterii de includere:

 Pacienții căror li s -a adm inistrat tratament anterior cu α – interferon pegilat
+ribavirină și care au avut:
 Lipsă de răspuns primar (tratament întrerupt la 3 luni datorită scăderii cu
mai puțin de 2log 10 a ARN VHC)
 Răspuns partial (ARN VHC detectabil la 6 luni de la începutul terapiei)
 Pierderea răspunsului viral ( pozitivarea ARN VHC în cursul tratamentului
“breakthrough”)
 Recăderea (pozitivarea ARN VHC după ce s-a obținut răspunsul viral sau
RVS)
 Pacienți transplantați cu genotipul 1b, cu viremie detectabilă , alfa -fetoproteina cu
valori normale și anticorpii anti CMV negativi
 Fibroză F4 (Metavir) determinată prin Fibromax
 ARN VHC cantitativ indiferent de valoare
 Transaminazele serice indiferent de valoare
 Hemoleucograma

18
 Creatinina serică
 Bilirubina
 Albumina
 INR
 AFP cu valori normale
 Test de sarcină negativ pentru femeile de vârstă fertile
 Documente medicale care să ateste ciroza compensată ( Child – Pugh A 5 -6 puncte,
lipsa ascitei, encefalopatiei hepatice, icterului, HDS)

Criterii de excludere:

 Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă: Scorul Child -Pugh > 6
puncte)
 Cirozele hepatice cu noduli displazici
 Cirozele hepatice cu componentă autoim ună sau etanolică daca pacientul nu este în
abstinență de cel puțin 3 luni (evaluarea valorilor gama -glutamiltransferazei,
hemoleucogramei)
 Pacienții căror li se administrau următoarele medicamente și administrarea acesotra
nu putea fi întreruptă: Amiodaro nă, Chinidină, Claritromicină, Carbamazepină,
Fenobarbital, Fenitoină, Ketoconazol, Conivaptan, Gemfibrozil, Rifampicina,
Ergotamina, Cisaprid, statine, Midazolam.
 Medicamente care, în conformitate cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului,
diminuează sau împiedică obținerea rezultatului medical. [37]

Acordul etic

Realizarea studiului a fost aprobată de Comisia Locală de Etică din cadrul Spitalului
Clinic Județean Mureș . (Anexa 3 )

19
2.2.2 Metodă

Pacienților li s -a administrat Viekirax ® ( ombitasvir 12,5 mg, p aritaprevir 75 mg,
ritonavir 50 mg), Exviera ® (dasabuvir 250 mg) în combinație cu ribavirină timp de 12/ 24
săptămâni.

Pacienții care au beneficiat de terapia cu Viekirax ®, Exviera ® și ribavirină au
efectuat mai mul te seturi de analize de laborator, în vederea evaluării nivelului viremiei,
parametrilor biochimici și a hemoleucogramei pe parcursul tratamentului. . Dat fiind faptul
că analizele au fost efectuate de pacienți de mai multe ori pe parcursul tratamentului ș i unul
din obiectivele acestui studiu a fost comparația valorilor între ele, am notat perioadele de
tratament cu “0” pentru valorile parametrilor evaluați la începutul terapiei; “1” pentru
valorile parametrilor evaluați la o lună de la începutul terapiei; “2” pentru valorile
parametrilor evaluați la finalul terapiei și respectiv “3” pentru valorile parametrilor evaluați
la obținerea RVS.

Analizele au fost efectuate la început de tratament, la o lună de la începutul
tratamentului, la final de tratament și la 12 să ptămâni de la sfârșitul tratamentului , la
obținerea răspunsului viral susținut (RVS). Ca și criterii de evaluare a rezultatului medical
s-au utilizat:

 Răspuns viral la tratament : ARN VHC nedetec tabil la sfârșitul tratamentului

 Răspuns viral susținut : ARN VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la sfârșitul
tratamentului.

20
Analiza statistică

Datele colectate au fost introdus e și stocate într -un document Microsoft Excel 2016 .
Pentru analiza statistică am folosit programele GraphPad și SPSS (Statistical Package for
the Social Sciences) .

21
2.3 Rezultate

2.3.1 Analiza datelor demografice

Pe parcursul desfășurării studiului 40 de p acienți au beneficiat de terapia cu
Viekirax ®, Exviera ® și r ibavirină timp de 12/24 de săptămâni.

Vârsta
Vârsta pacienților a variat între 46 și 77 de ani, cu o medie de 61.17 ani. Pacienții au
fost împărțiți pe grupe/ decade de vârstă. ( Figura 2.1); (Tabelul 2.1 )

Figura 2 .1- Pacienți incluși în studiu împărțiți pe grupe de vârstă

024681012141618
Grupe de varstanumar
51-60 61-70 <50 peste70

22
Tabelul 2.1 – Grupele de vârstă, procentaje.

Sexul pacienților

Pentru a determina daca există diferențe între cele două sexe în ceea ce privește
răspunsul la tratament, numărul și/sau intensitatea efectelor secundare/ reacțiilor adverse,
pacienții au fost separați în funcție de sex pre cum se poate observa în figura 2.2 :

Figura 2.2 – Distribuția pe sexe a pacienților incluși în studiu

Bărbați
42.5 %Femei
57.5%
Bărbați Femei51-60 16 40,0%
61-70 17 42,5%
<50 3 7,5%
PESTE70 4 10,0%
Total 40 100.0%

23
2.3.2 Statusul terapeutic
Pacienții incluși în studiu au fost naivi la tratament sau premedicați anterior cu
interferon precum se poate observ a în figura 2 .3:

Figura 2 .3: Statusul terapeutic al pacienților: Naivi la tratament vs premedicați

2.3.3 Scorul Child -Pugh
Pacienții incluși în studiu aveau un scor Child -Pugh A (5/6), acesta fiind un criteriu
stabilit de CNAS în vederea includerii pacienților pe listele pentru tratamentul cu
Viekirax ®, Exviera ® și ribavirină.

Figura 2.4 – Distribu ția în funcție de scorul Child -Pugh

57.5 %42.5 %
Premedicați Naivi
36
4
Child-Pugh A5
Child-Pugh A6

24
2.3.4 Actitest
Actitest -ul reprezintă o evaluare a activității necro -inflamatorii la nivelul hepatic în
cadrul testului FibroMax (Anexa 2 ). Testul FibroMax a fost efectuat în mod obligatoriu
tuturor pacienților incluși pe listele de tratament. Pacienții incluși în studiu aveau grade
diferit e de activitate necro -inflamatorie hepatică pre cum se poate observa în figura 2.5 .
Gradul de fibroză hepatică a tuturor subiecților a fost F4.

Figura 2.5 : Activitatea necro -inflamatorie la nivel hepatic a pacien ților incluși în studiu.

2.3.5 Evoluția transaminazelor hepatice
Valorile enzimelor hepatice a majorității pacienților erau cu mult peste limita
normala la începutul tratamentului. În scurt timp dupa începutul terapiei cu Viekirax ®,
Exviera ® și ribavirină, valorile transaminazelor au început să scadă progresiv, r evenind în
mare majoritate a cazurilor la valori normale. Cu ajutorul mai multor teste stat istice am
reușit atât să comparăm valo rile fiecarei enzime hepatice la diferite etape ale tratamentului,
cât și să observăm dacă au existat diferențe de valori semni ficative din punct de vedere
statistic în evoluție .

06 529
05101520253035
A0 A1 A2 A3ActiTest
ActiTest

25
Evoluția AST

Tabelul 2.2 – Comparația statistică a valorilor AST la diferite etape a tratamentului
Dunn's Multiple Comparison Test Semnificativ d.p.d.v statistic? P <0.05?
(AST) 0 vs (AST)1 Da
(AST) 0 vs (AST)2 Da
(AST) 0 vs (AST)3 Da
(AST)1 vs (AST)2 Nu
(AST)1 vs (AST)3 Nu
(AST)2 vs (AST)3 Nu

p-0.0001
(AST) 0 (AST)1 (AST)2 (AST)3020406080100UI

Figura 2.6 – Evoluția valorilor AST pe parcursul tratamentului.

26
Evoluția ALT
Tabelul 2.3 – Comparația statistică a valorilor ALT în diferite etape a tratamentului
Dunn's Multiple Comparison Test Semnificativ d.p.d.v statistic? P<0.05?
(ALT)0 vs (ALT)1 Da
(ALT)0 vs (ALT) 2 Da
(ALT)0 vs (ALT)3 Da
(ALT)1 vs (ALT) 2 Nu
(ALT)1 vs (ALT)3 Nu
(ALT) 2 vs (ALT)3 Nu

p-0.0001
(ALT)0 (ALT)1 (ALT) 2 (ALT)3050100150UI

Fig. 2.7 -Evoluția valorilor ALT pe parcursul tratamentului

27
Evoluția GGT
Tabelul 2.4 – Comparația statistică a valorilor GGT în diferite etape a tratamentului
Dunn's Multiple Comparison Test Semnificativ d.p.d.v statistic? P<0.05?
GGT 0 vs GGT1 Da
GGT 0 vs GGT 2 Da
GGT 0 vs GGT 3 Da
GGT1 vs GGT 2 Da
GGT1 vs GGT 3 Nu
GGT 2 vs GGT 3 Nu

p-0.0001
GGT 0 GGT1 GGT 2 GGT 3050100150UI

Fig. 2.8 -Evoluția valorilor GGT pe parcursul tratamentului

2.3.6 Valorile bilirubinei totale pe parcursul terapiei
Printre pacienții tratați cu Viekirax ®, Exviera ® și ribavirină s -a observat o
remarcabilă creștere a valorilor bilirubinei totale la o lună de la începutul terapiei. Spre
sfârșitul terapiei, precum și la obținerea RVS, valorile bilirubinei totale s -au normalizat în
majoritatea cazurilor p recum se poate vedea în figura 2.9 :

28

Figura 2.9 : Procentajul pacienților care au dezvoltat hiperbilirubinemie totală pe
parcursul tratamentului cu Viek irax®, Exviera ® și RBV.

p-0.0009
Bilirubina 0 Bilirubina 1 Bilirubina 2 Bilirubina 30246mg/dl

Figura 2.10 : Evoluția valorilor bilirubinei totale pe parcursul tratamentului
Pacienților a căror valori ale bilirubinei totale au crescut peste 5 mg/dl, li s -a
administrat Ursofalk pentru prevenirea/ameliorarea reacțiilor adverse posibile, precum
pruritul.

2.3.7 Hemoleucograma
La fel ca și în cazul parametrilor biochimici, pacienții incluși pe listele de tratament
au fost obligați să efect ueze periodic hemoleucogramă pentru evaluarea valorilor 30.00%60.00%
25.00% 25.00%
0%20%40%60%80%100%
Începutul terapiei O lună de la începutul
terapieiSfârșitul terapiei RVS
Hiperbilirubinemie totală

29
hemoglobinei și a trombo citelor pe parcursul terapiei. Astfel pacienți lor li se efectua
hemoleucograma la început ul terap iei (0), la o lună de la inițiere (1), la sfârșitul terapiei (2)
precum și la obținerea RVS (3).
Hemoglobina
Conform buletinelor de analize efectuate la începutul tratamentului s -a constatat că
majoritatea pacienților aveau valori ale hemoglobinei in ițial normale. Pacienții au devenit
anemici abia după o lună de la inițierea tratamentului , anemia persistând și la final de
tratament. La obținerea RVS valorile hemoglobinei s -au normalizat în majoritatea cazu rilor.

Fig. 2.11 : Procentajul pacienților care au dezvoltat sindromul anemic pe parcursul
tratamentului cu Viekirax ®, Exviera ® și ribavirină
p-0.0001
HGB 0 HGB 1 HGB 2 HGB 305101520g/dl

Figura 2.12: Evoluția valorilor hemoglobinei pe parcursul tratamentului 10 %37.50% 37.50%
5.00%
0%5%10%15%20%25%30%35%40%
Începutul terapiei O lună de la începutul
terapieiSfârșitul terapiei RVS
Hemoglobină↓

30
Valorile trombocitelor
Un procentaj relativ constant de pacienți au avut trombocitopenie încă de la inițierea
tratamentului, menținută pe toată perioada administrării Viekirax® , Exviera® și ribavirinei,
fapt datorat prezenței cirozei hepatice la toți subiecții incluși în studiu .

Fig. 2.13 : Trombocito penia pe parcursul tratamentulu i

2.3.8 Efectele secundare ale terapiei
Precum a fost menționat anterior, pacienții care au dezvoltat anemie pe parcursul
terapiei au acuzat și o fatigabilitate marcată, cefalee, grețuri într -un număr relativ mare. În
unele cazuri, a fost necesară reducerea variabilă a dozelor de ribavirină pentru regresia
sindromului anemic instalat și ameliorarea sim ptomatologiei date de acesta. Nu a existat
necesitatea efectuării transfuziilor sanguine. De asemenea pacienții la care s -a remarcat o
creștere a bilirubinei la o lună de la începutul tratamentului au acuzat un prurit corporeal
intens motiv pentru care paci enților cu valorile bilirubinei totale peste 5 mg/dl li s -a
administrat Ursofalk care a ameliorat pruritul și pacienții și -au putut continua tratamentul
fără efecte secundare.
43.5%44.0%44.5%45.0%45.5%46.0%46.5%47.0%47.5%
Începutul
tratamentuluiO lună de la
începutul
tratamentuluiSfârșit de
tratamentRVS45% 45% 45%47.5%Trombocitopenie
Trombocitopenie

31

Figura 2.14 : Efectele secundare ale terapiei cu Viekirax ®, Exviera ® și ribavi rină

DANU
0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%
Prurit Fatigabilitate67.5%
47.5%32.5%52.5%
DA NU

32
2.4 Discuții
Primele scheme de tratament cu DAA au fost apro bate de către FDA în anul
2011 pentru administrare într -o schemă comună de tratament cu α-interferonul pegilat
+RBV. [ 29]
Într-un timp relativ scurt , α -interferonul pegilat a f ost exclus din schema de
tratament , ca ulterior să fie utilizată doar noua terapie, fără administrarea concomitentă a
interferonului.
Tratamentul fără interferon a fost aprobat pe teritoriul României abia în anul
2015. Până atunci, atât în SUA cât și pe continentul european, s -au efectuat mai multe
studii clinice, trialuri randomizat e care au avut ca drept scop evaluarea eficacității terapiei
cu Viekirax ®, Exviera ® +RBV, rata răspunsului la tratament, analiza efectelor
secundare/adverse posibile.
Rata răspunsului la tratament în studiul nostru a fost 100 % : t oți pacienții
(N: 40) au obținut RVS. Nu au existat cazuri de eșec virologic sau recăderi.
Studiul TURQUOISE II a fost un studiu randomizat, multicentric, global ce a
inclus 380 subiecți naivi la terapie cât ș i pretratați anterior cu pegIFN+ RBV, infectați cu
VHC, genotip 1, cu ciroza compensată (Child -Pugh A ). În cazul acestui studiu, RVS a fost
obținut în 98.5 % din cazuri p rintre pacienți cu genotipul 1b și 91.8 % printre pacienți cu
genotipul 1a după 12 săptămâni de tratament cu ombitasvir, paritaprevir, ritonavir +
dasabuvir + RBV. 0.5 % dintre pacienți au avut eșec virologic, al ți 5.9 % din pacienți au
avut recădere după finisarea tratamentului. Din lotul de pacienți incluși în studiu, 7.7 % au
dezvoltat anemie, 37.7 % au acuzat o fatigabilitate marcată și 11.1 % au avut acuze de
prurit datorat h iperbilirubinemiei apărute la aproximativ o lună de la inițierea terapiei. [30]
Astfel, se pot observa mici diferențele între rezultatele studiului efectuat de noi cu studiul
TURQUOISE II: p recum a fost menționat mai sus, în studiul efectuat de noi, RVS a fost
obținut în 100 % din cazuri. Printre pacienți, 37.5 % au dezvoltat sindromul anemic pe
parcursul terapiei, 47.5 % au acuzat fatigabilitate și 67.5 % au avut acuze de prurit.
Diferențele decelate între studiul nostru și studiul TURQUOISE II au fost date de un
eșantion mai mic de subi ecți incluși în studiu l efectuat de noi .

33
Rezultatele s tudiul ui AMBER [31], randomizat, multicentric, efectuat cu
ajutorul datelor a 16 centre de gastroenterologie din Polonia, a inclus pacienții VHC,
genotipul 1 sau 4, cu/ fără ciroză hepatică, naivi la tratament sau pretratați în antecedente
cu pegIFN și RBV se pot vedea în figura 9:

Figura 2.4.1 : Studiul AMBER: ARN -VHC în evoluție după terapia cu
OBV/PTV/RTV +DSV +RBV [31]
10
17% 27
32%
110
59%
199
98%158
99%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
d0
n=209d1
n=59d7
n=84w4
n=185EOT
n=203FU w12
n=159

34

Figura 2.4.2 : Studiul AMBER: Efectele adverse pe parcursul terapiei cu
OBV/PTV/RTV+DSV+RBV [31]

Studiile mai mici, efectuate în alte centre secundare și terțiare pe teritoriul
României au avut rezultate similare cu studiul efectuat de noi: în studiul clinic realizat de
Trifan A et. al, la Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași, toți pacienții (N: 32) ,
(ciroză VHC compensată, genotipul 1b, scorul Child – Pugh A) incluși în studiu au obținut
RVS , efectele secundare raportate de pacienți au fost identice cu cele rapor tate de subiecții
incluși în studiul nostru. [32]
Subiecții incluși în s tudiul efectuat de Brisc CMI et. al, la Spitalul Clinic Județean
de Urgență Oradea , diagnosticați cu ciroză VHC compensată, genotipul 1b, scorul Child –
Pugh A, căror li s -a administr at tratamentul cu Viekirax ®, Exviera ® și RBV timp de 12
săptămâni au obținut RVS în 95.6 % din cazuri. Cele mai frecvent raportate efecte
secundare (cca. 50 % din cazuri) a u fost pruritul, fatigabilitate , grețuri, vărsături. [33]
Este de menționat faptul că o pacientă de sex feminin , în vârstă de 60 ani, cu ciroză
VHC compensată (Child -Pugh A6) cărei i s -a aprobat administrarea de Viekirax ®,
Exviera ® + RBV de CNAS pentru 12 săptămâni a prezentat reacții adverse majo re la
tratament, dezvoltând la 6 s ăptămâni după inițierea tratamentului ascită și prezentând
semne de insuficiență hepatică acută. A fost necesară întreruperea tratamentului cu
Viekirax ®, Exviera ® și RBV. După evaluarea viremiei (ARN -VHC) la 3 și respectiv la 6

35
luni din momentul întreruper ii terapiei, aceasta a fost nedetectabilă. Cazul respectiv a fost
publicat în Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases fiind specific și prezentând un
mare interes pentru alte centre de gastroenterologie. [34] Cazul pacientei respective
demonstrează că tratamentul cu DAA poate fi hepatotoxic și/sau greu tolerabil pentru
anumiți subiecț i, dar, în același timp poate potențial fi administrat pentru o perioadă mai
scurtă de 12 săptămâni pe viitor. În prezent, e xistă studii clinice care evaluează eficacita tea
tratamentului fără interferon al VHC pentru perioade mai scurte. [35,36 ]

36
2.5 Concluzii
Cu apariția noului tratament cu Viekirax® ( ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 mg,
ritonavir 50 mg) , Exviera® (dasabuvir 250 mg) și ribavirină a cirozei hepatice virale C a
început eradicarea progresivă a virusului hepatitei C în România și într-o perioada scurtă de
timp aceasta maladie nu va mai reprezenta o problemă majoră de sănătate publică cu
ajutorul noilor scheme de tratamen t, fără administrarea interferonului .
Atât subiecții naivi la tratament, cât și cei premedicați, non -responsivi la scheme de
tratament ce includeau interferonul au răspuns la tratamentul cu Viekirax® (ombitasvir
12,5 mg, paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg), Exviera® (dasabuvir 250 mg) și ribavirină.
Răspunsul viral susținut, conform rezultatelor studiului nostru a fost obținut în 100
% din cazuri. Toți pacienții căror li s -a administrat tratamentul cu Viekirax® (ombitasvir
12,5 mg, paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg), Exviera® (dasabuvir 250 mg) și ribavirină
au avut viremie nedetectabilă la sfârșit ul tratament ului.
Pacienții căror li s -a administrat terapia cu Viekirax® (ombitasvir 12,5 mg,
paritaprev ir 75 mg, ritonavir 50 mg), Exviera® (dasabuvir 250 mg) și ribavirină au avut un
feedback pozitiv la f inalul perioadei de tratament: a tât numărul cât și intensitatea efectelor
adverse a fost redusă. În același timp, nu este de ignorat faptul că tratamentul fără
interferon este hepatotoxic și poate avea efe cte adverse neplăcute sau chiar să fie necesară
oprirea tratamentului la anumiți pacienți care se decompensează, motiv pentru care schema
respectivă de tratament a cirozei hepatice virale C trebuie să fie prescrisă și monitorizată cu
atenție de medic specialist gastroenterolog.

37
III. Bibliografie
[1] Lavanchy D. – Evolving epidemiology of hepatitis C virus . Clin. Microbiol
Infect, 2011, 17:107 -115.
[2] World Health Organization, Hepatitis C , Hepatitis C key facts, Fact sheet no.
164, World Health OrganizationMedia Centre, Geneva, Switzerland, 2013 .
[3] World Health Organization, Weekly Epidemiological Record , 1997: 72: 65 -72.
[4] Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD et. al -Global epidemiology of
hepatitis C virus infection: new estimates of age -specific antibody to HCV seroprevalence ,
HEPATOLOGY, 2013, 57:1333 -1342 .
[5] Colin V Sherpard, Lyn Finelli, Miriam J Alter – Global epidemiology of
Hepatitis C virus infection . Lanc et Infect. Dis, 2005, 5:558 -67.
[6] Behzad Hajarizadeh, Hason Grebely, Gregory J. Dore – Epidemiology and
natural history of HCV infection , Nature Reviews Gastroenterology and Hepathology ,
2013,10: 553 -562 .
[7] Donald B Smith , Jens Bukh , Carla Kuiken et. Al – Expanded Classification of
Hepatitis C Virus Into 7 Genotypes and 67 Subtypes: Updated Criteria and Genotype
Assignment W eb Resource , HEPATOLOGY, 2014, 59:318 -327.
[8] Jane P. Messina, Isla Humphreys, Abraham Flaxman et. al -Global Distribution
and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes , HEPATOLOGY, 2015, 61:77 -87
[9] Gheorghe L, Csiki I, Iacob S, et. Al – The prevalence and risk factors of
Hepatitis C virus infection in adult population in Romania: a Nationwide survey 2006 –
2008 , J Gastrointes Liver Dis, 2010, 19:373 -379.
[10] Gheorghe L. , Iacob S. , Csiki I.E. – Prevalence of hepatitis C in Romania:
Different from Europe an rates? , Journal of Hepatol ogy ,2008, 49:661 -662 .
[11] Mircea Grigorescu – HCV Genotype 1 is almost exclusively present in
Romanian patients with chronic hepatitis C , J Gastrointestin Liver Dis, 2009, 18: 45 -50.

38
[12] Li HC, Lo SY – Hepatitis C virus: Virology, diagnosis and treatment , World
Journal of Hepatology, 2015, 7(10): 1377 -1389 .
[13] EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 , J Hepatol , 2017,
66: 153 -194.
[14] Dr G Gherlan, Prof. Dr. P Calistru – Evaluarea fibrozei hepatice – Metode
invazive sau neinvazive , Revista Rom ână de Boli Infecțioase, 2007 , 10(4) :130-133
[15] Nezam H. Afdhal , MD – Fibroscan (Transient Elastography) for the
Measurement of Liver Fibrosis , Gastroenterol Hepatol (N Y) , 2012, 8(9): 605 –607.
[16] Harrison's Principles of Internal Medicine , 18th Edition, 2012; 2: 2537 -2557 .
[17] Manualul MERCK de Diagnostic și Tratament , Ediția 18, 2009, 184-200.
[18] Prof. D. LaBrecque, Prof. A.G. Khan , Prof. S.K. Sarin et.al – Esophageal
Varices , World Gastroenterology Organization, 2014, 2 -14.
[19] Doris B. Strader M.D., Leonar d B. Seeff, M.D. – A Brief History of the
Treatment of Viral Hepatitis C , Clinical Liver Disease,2012, 1(1): 6 -11.
[20] Curtis L Cooper et. al – Boceprevir and telaprevir for the treat ment of chronic
hepatitis C genotype 1 infection: an indirect comparison meta -analysis , Ther Clin Risk
Manag. , 2012, 8: 105 –130.
[21] Leon L. Seifert, Ryan B Perumpail, Aijaz Ahmed et. Al – Update on hepatitis
C: Direct acting Antivirals , World J. Hepathology, 2015, 7 (28):2829 -2833 .
[22] Sarrazin C. et. Al – Expert opinion on boceprevir and telaprevir -based triple
therapies of chronic hepatitis C , Zeitschrift fur Gastroenterologie , 2012, 50(1):57 -72.
[23] Casa Națională de Asigurări, Protocolul terapeutic corespunzător: DCI
Ombitasvirum+ Paritaprevirum+ Ritonavirum +DCI Dasabuvirum , 2015, 1 -14.
[24] Casa Națională de Asigurări , Precizări cu privire la testările Fibromax,
viremie și genotipare , 2015: 1 -2.

39
[25] Casa Națională de Asigurări, Scrisoare către asigurat , 2015, 1 -3.
[26] Casa Națională de Asigurări, Angajament privind calitatea de asigurat , 2015 .
[27] Casa Națională de Asigurări, Precizări suplimentare referitoare la evaluarea
răspunsului la tratamentul antiviral fără interferon al hepatitei cronice C și cirozei
hepatice C : 2016; 1 -2.
[28] Marcellin P, Cheinquer H, Curescu M et.al – High sustained virologic response
rates in rapid virologic response patients in the large real -world PROPHESYS cohort
confirm results from randomized clinical trials , Hepatology, 2012, 56(6):2039 -50.
[29] EASL Clinical Practice Guideline, Management of hepatitis C virus infection ,
Journal of Hepatology, 2014, 60: 392 -420.
[30] Poordad F, et al – Ombitasvir -Paritaprevir -Ritonavir and Dasabuvir + RBV in
GT1, TURQUOISE -II, N Engl J Med, 2014, 370:1973 -82.
[31] R. Flisiak*, E. Janczewska, M. Wawrzynowicz -Syczewska et.a l- Real-world
effectiveness and safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ±dasabuvir ± ribavirin in
hepatitis C : AMBER study, Aliment Pharmacol Ther, 2016, 44: 946 –956.
[32] Trifan A, Girleanu I, Singeap AM et. al – Antiviral treatment with
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir in association with ribavirin in patients
with compensated HCV cirrhosis: safety, tolerability and end of treatment results in elderl y
patients , JGLD, 2016, 25:238 -239
[33] Brisc CMI, Iles NI, Faur LD et. Al – Side effects of interferon -free therapy ,
JGLD, 2016, 25: 237 -238.
[34] Fofiu C, Dobru D, Boeriu A – Potential pitfalls of Viekira Pak™ therapy in
patients with HCV genotype 1b cirrhosis, JGLD, 2017, 26(1): 91-96.
[35] Gregory J. Dore, Jordan J. Feld – Hepatitis C Virus Therapeutic Development: In
Pursuit of “Perfectovir” , Clin Infect Dis (2015) 60 (12): 1829 -1836 .
[36] Benjamin Maasoumy , Johannes Vermehren – Diagnostics in hepatitis C: The
end of response -guided therapy? , Journal of Hepatology, 2016, 65: S67 –S81.

[37] Casa Na țională de Asigurări de Sănătate, Ordin privind modificarea și
completarea anexei nr. 1, la ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui

40
C.N.A.S nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind
prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale corespunzătoare
medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază
de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile
comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acorda în cadrul
programelor naționale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr 720/ 2008 ,
2015, 1-29 .
[38] Nicholas J Burstow , Zameer Mohamed , Asmaa I Gom aa et. al – Hepatitis C
treatment: where are we now? , Int J Gen Med., 2017, 10: 39 –52.

41
IV. Anexe
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI
Subsemnatul/a………………… ……………………………………………………………………,
CNP:
…………………………………………………………………………………………………….,
Domiciliat în str. …………………………………………., nr. …, bl. …, sc. …, et. ….., ap. ……,
sector.…..,localitatea.………………………….,județul.…………………….,telefon………………..
.., având diagnosticul ………………………… ……………………… și comorbiditățile
………………………
…………………………………………………………………………………………………………
… sunt de acord să urmez tratamentul cu
□ VIEKIRAX (OMBITASVIR 12,5 mg/per comprimat + PARITAPREVIR 75 mg/per comprimat +
RITONAVIR 50 mg/per comprimat) 2c p/zi, dimineața
□ EXVIERA (DASABUVIR – 250mg) 1cp dimineața și 1cp seara
□ RIBAVIRINUM ………………………………. ,
cu o durată de □ 12 săptămâni □ 24 săptămâni.
Am fost informat/ă asupra acestei terapii antivirale și a consecințelor administrării ei. Mi s -a oferit
ocazia de a pune întrebări și mi s -a răspuns la nelămuririle pe care le -am avut în legătură cu
investigațiile medicale și tratamentul antiviral. Astfel fiind informat le accept și îmi asum
răspunderea pentru urmarea strictă a tratamentului și efectuarea t uturor investigațiilor necesare
monitorizării tratamentului și evaluării rezultatului medical.
Sunt de acord cu instituirea acestui tratament precum și cu efectuarea tuturor examenelor clinice și
de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
Sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului meu curant (prescriptor), să răspund la întrebări și
să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
Mă oblig sa anunț medicul meu curant (prescriptor) în cazul în care t rebuie să folosesc alte
medicamente decât cele prescrise de acesta.
Mă oblig să informez medicul meu curant (prescriptor) despre tratamentele pe care le -am urmat
anterior și să dau toate detaliile cu privire la acestea.
Mă oblig să aduc la cunoștința med icilor care mă tratează pentru alte afecțiuni faptul că urmez acest
tratament antiviral astfel încât aceștia să nu -mi prescrie medicamente care mi -ar putea scădea
eficiența terapiei antivirale.
Am fost informat că pentru reușita tratamentului, prima condi ție este ca medicamentele să fie luate
zilnic, obligatoriu la oră fixă și în cursul mesei.
Înțeleg că, dacă într -o singură zi nu iau medicamentele se compromite definitiv reușita
tratamentului, existând riscul să apară tulpini rezistente și să nu mă vinde c, iar
contravaloarea tratamentului (de cateva zeci de mii de euro) va fi irosită .
În cazul în care constat că apar stări de oboseală, greață, dureri de cap etc (aceste stări pot fi reacții
adverse la tratamentul antiviral) le voi raporta imediat mediculu i meu curant (prescriptor). În niciun
caz nu voi întrerupe tratamentul și nu voi lua medicamente care să combată aceste reacții din
proprie inițiativă. Medicul meu curant (prescriptor) care mi -a inițiat terapia antivirală m -a
informat că există medicamente care combat eficient aceste reacții și că le va prescrie dacă am
nevoie.

42
Anexa 1.1 – Consimțământul informat al pacientului
Nu voi lua alte medicamente/ceaiuri/remedii naturiste concomitent cu medicamentele
împotriva virusului hepatitic C fără aprobarea medicului meu curant (prescriptor) deoarece
există riscul unor efecte adverse grave sau eficiența medicamentelor antivirale po ate fi diminuată.
12 săptămâni de la terminarea acestuia pentru a efectua viremiile. Declar pe propria
răspundere că mă voi prezenta la medicul meu curant pentru urmărirea tratamentului
(monitorizare) sau ori de câte ori acesta consideră că este necesar p recum și la sfârșitul
tratamentului și la
La controlul lunar și la sfârșitul tratamentului, mă oblig să aduc medicului meu curant (prescriptor)
cutiile goale ale medicamentelor, pentru ca acesta să poată confirma că am luat în proportie de
100% medicament ele prescrise.
Medicul meu curant este dr. ……………………………………………………………………………………. ……………..
Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului este …………………….. ………………….
…………………………………………………………………………………………………………….. ……………………………..
Având în vedere cele de mai sus citiți cu atenție și încercuiți răspun sul potrivit:
1. Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma?
DA / NU
2. Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament?
DA / NU
3. Sunteți de acord să urmați acest tratament în modul cel mai riguros?
DA / NU
4. Vă angajați să mergeți la toate consultațiile și să faceți toate investigațiile paraclinice
necesare monitorizării tratamentului?
DA / NU
5. Vă angajați să faceți viremia la sfârșitul tratamentului și la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului?
DA / NU
6. Vă angajați să nu consumați medicamente/ceaiuri/remedii naturiste concomitent cu
medicamentele împotriva virusului hepatitic C fără aprobarea medicului dumneavoastră
curant (prescriptor) ?
DA / NU
DATA

SEMNĂTURĂ PACIENT SEMNĂTURĂ ȘI PARAFA MEDIC

Anexa 1.2 – Consimțământul informat al pacientului

43

Anexa 2.1 – Testul FibroMax

44

Anexa 2.2 – Testul FibroMax

45

Anexa 3 – Acordul Comisiei de Etică pentru realizarea studiului

46

Anexa 4 .1- Coperta volumului de abstracte ASKLEPIOS 2017

47

Anexa 4 .2- Abstractul lucrării științifice prezentate la Congres
Asklepios 2017 , Sibiu, Rom

48

Anexa 4.3 – Diploma de participare la Congres Asklepios 2017, Sibiu,
România