Terapia Topica a Afectiunilor Vaginale

=== 788f1185bf481f8b4704d786e8ca82c71b6fab5d_308652_1 ===

CAPITOLUL 1

PATOLOGIA VAGINALĂ-CONSIDERAȚII ANATOMICE

Vaginul: Este un organ fibro-muscular cu lumenul turtit ăn sensul antero-posterior. Vaginul are rol în copulație (depunerea spermatozoizilor) și șerveste drept canal – trecerea fătului și anexele sale în timpul nașterii.

Datorită elasticitații are posibilitatea de a se deschide în special în cursul nașterii, când pereții săi pot veni în contact cu pereții bazinului, pentru că după aceea să revină la dimensiunile obișnuite.

Figura 1.Vaginul (Simionescu H – Ghid pentru studiul practic al anatomiei omului Ed IMF, 2000)

La femeile în vârstă înaintată vaginul își pierde suplețea transformându-se într-un conduct foarte rigid. Vaginul are o direcție oblică de sus în jos și dinapoi, înainte având o lungime aproximativ de 12 cm și diametrul de 2 cm.În drumul său oblic, străbate o serie de planuri musculare care închid bazinul în partea de jos a trunchiului. [1]

Mușchii din această regiune denumită perineu sunt susținătorii vaginului și în bună parte a tuturor organelor bazinului.

Pe fața internă a vaginului se află mucoasa vaginală alcătuită din mai multe straturi de celule suprapuse.

Suprafața mucoasei este neregulată, cu cute transversale, care pornesc de o parte și de alta a unor formațiuni mai îngrosate.

Aceste cute au un rol important în mărirea suprafeței de contact în timpul actului sexual și în menținerea lichidului spermatic depus în vagin.

Mucoasa vaginală se modifică în raport cu secrețiile de hormoni sexuali din organism, în special cu secreția de estrogeni.

Vaginul în partea de sus se continuă cu colul uterin, iar în partea de jos se deschide în vulvă. În partea dinapoi vine în raport cu rectul, iar în parte dinainte în raport cu vezica și uretra.

Vaginul are forma unui conduct cilindroid,turtit în sens antero-posterior pe cea mai mare parte a întinderii sale.Datorită acestei turtiri vaginul va avea doi pereți-anterior și posterior-în contact unul cu celălalt.

Această dispoziție se schimbă la extremități:la extremitatea inferioară turtirea este transversală pentru a se adapta la forma fantei vulvare,iar în partea superioară unde se inseră pe colul uterin,vaginul ia forma de cupolă.În împrejurări normale,fiziologice ,vaginul este o cavitate virtuală,pereții ei venind intim în contact.

Cavitatea virtuală a vaginei devine reală în ruprurile perineului (obstetrical).În aceste cazuri vaginul își pierde sprijinul său cel mai important-perineul- iar pereții ei tind să prolabeze sub acțiunea presei abdominale.

Dimensiunile vaginului sunt foarte variabile ,în funcție de vârstă ,particularități individuale,raporturi sexuale ,paritate.Lungimea medie este de 8-9 cm.

Peretele posterior ,care se inseră mai sus pe colul uterin,este mai lung cu 1-2 cm decât cel anterior.În raport cu această cifră medie ,sunt vagine lungi și vagine scurte.Calibrul vaginei nu este uniform.

Ea este mai largă la extremitatea uterină și este mai îngustă spre extremitatea vulvară.Partea cea mai strâmbă e cea care trece prin perineu:de la hiatul ridicătorilor anali până la orificiul vaginei.

Fiind un organ extrem de elastic,vagina se lasă dilatată cu mare ușurință (examenul cu specululu,dilatare operatorie).

Număr.În mod normal,vagina este un organ unic.În mod excepțional pot exista vagine duble (bipartide) sau o vagină septată.

Conformația interioară.Suprafața mucoasei este neregulată,încrețită.Atât pe peretele anterior cât și pe cel posterior,se găsește câte o proeminență longitudinală de pe care pleacă de o parte și de cealaltă o serie de plice vaginale transversale.

Coloana vaginală anterioară este mai proeminentă decât cea posterioară.Ea pleacă de la tuberculul uretral al vaginei,situat la nivelul orificiului vaginal ,la 2-3 mm înapoia meatului uretral.Tuberculul servește ca reper în cateterismul uretrei.

În segmentul inferior ,coloana anterioară este mai înaltă ,din cauza uretrei care trece la acest nivel.În segmentul superior ,coloana se bifurcă și delimitează împreună cu o plică transversală,un triunghi cu importanță topografică și clinică:triunghiul vaginal Pawlick.

Coloana vaginală posterioară coboară mai jos decât cea anterioară.Coloanele și plicele vaginului nu se suprapun ,ci se alătură,se îmbucă,închizând în acest fel vaginu.

Sistemul de plice este dat în special de îngroșări ale mucoasei vaginale și mai puțin de cute ale ei.

La ediificarea plicelor peretelui posterior participă niște plexuri venoase care în jumătatea inferioară iau înfățișarea unor formațiuni erectile.

Plicele vaginului sunt mai evidente la fetițe și nu la nulipare ,ele tind să se șteargă după nașteri repetate și la femeile în vârstă.

1.2.Raporturile vaginului

Raporturile vaginului sunt alcătuite din 2 porțiuni.

A.Porțiunea pelvină reprezintă partea cea mai mare a organului și prezintă patru pereți-anterior ,posterior ,doi laterali- și două extremități-superioară și inferioară.

Peretele anterior este numit din cauza raporturilor sale și peretele vezico-uretral.În porțiunea superioară răspunde vezicii urinare,iar în porțiunea inferioară uretrei.Separația dintre cele două porțiuni este indicată de vârful triunghiului vaginal Pawlick.

•În segmentul vezical,trigonul vezical și trigonul vaginal sunt unite printr-un țesut celular lax ,care formează septul sau despărțitoarea vezico- vaginală.Prin acest sept ,gros de 6-8 mm coboară ureterul ,încrucișând fundul de sac vaginal anterior ,ca să se deschidă în vezică.[2]

•În segmentul uretral vaginul este unit foarte strâns ,greu de separat de acest conduct,formând septul uretro-vaginal.

Peretele posterior este numit din cauza raporturilor sale peretele peritoneo- rectal.Va avea două porțiuni,peritoneală și rectală.

Segmentul peritoneal,superior,răspunde excavației recto-uterine (fundul de sac Douglas).Am văzut că la acest nivel peritoneal coboară de pe uter pe peretele posterior al vaginei și apoi se reflectă pe rect.

Lungimea porțiunii vaginei care este acoperită de peritoneu este de 15-20 mm.Acest segment răspunde la interior fundului de sac vaginal posterior.

B.Porțiunea perineală este prinsă în perineul anterior.Ea aderă de mușchiul transvers profund și de fascia perineală mijlocie.

Extremitatea superioară a vaginului se inseră pe colul uterin.Inserția se face după o linie oblică dinapoi înainte și de sus în jos .Prin aceasta ,peretele posterior al vaginei este mai lung ,urcă mai mult decât peretele anterior.

Extremitatea inferioară răspunde orificiului vaginei,se deschide în vulvă.

1.2.Structura vaginului

Peretele vaginului are o grosime de aproximativ 3 mm.El conține numeroase celule musculare netede,fibre colagene și mai ales elastice,care îi conferă o mare elasticitate ,astfel încât să permită cu ușurință trecerea fătului în decursul nașterii.

Elasticitatea scade odată cu înaintarea în vârstă a femeii.În structura vaginului intră trei tunici:conjunctivă ,musculară și mucoasă.

Tunica externă sau adventiția este de natură conjunctivo-elastică și conține numeroase vase sanguine ,mai cu seamă vene.

Țesutul conjunctiv adventițial leagă destul de lax vagina cu organele învecinate și se continuă cu paracolpiumul-dependință a țesutului conjunctiv al spațiului pelvisubperitoneal.[3]

Tunica musculară este constituită dintr-o rețea de celule musculare netede amestecate cu o cantitate considerabilă de țesut conjunctiv ,bogat în fibre elastice.

Se formează astfel un sistem musculo-elastic,cu un grad ridicat de adaptabilitate.Fasciculele musculare se continuă fără demarcație precisă cu miometrul și cu mușchii perineului.

Tunica mucoasă sau mucoasa vaginală se continuă în sus cu mucoasa excolului .iar în jos cu mucoasa vestibulului.Are o culoare roz-pală,putând merge până la roșu-violaceu în timplul menstruației .Ea este groasă ,de 1mm ,reprezentând o treime din totalitatea peretelui vaginal.Este elastică,rezistentă și aderentă de musculatură.

Histologic ,mucoasa vaginală este constituită din epiteliu și corion.Aceasta din urmă este prevăzut cu numeroase papile și aderă de musculatură fără interpunerea unei submucoase.

Epiteliul este de tip pavimentos stratificat necheratinizat și- fapt caracteristic-este lipsit de glande.Cu toate acestea vaginul conține o secreție dată de un transudat seros provenit din pereții săi ,amestecat cu mucusul cervical fluidificat și cu produsul glandelor vulvare

.Conține și celule epiteliale descuamate.În unele împrejurări patologice secreția devine foarte abundentă.

1.3.Vascularizația vaginului

Arterele provin din vasele învecinate.Artera vaginală,ramură a uterinei ,irigă regiunea vornixului; ramurile vaginale mijlocii vin din vezicula inferioară,ramură a hipogastricei : ramurile inferioare vin din rectala mijlocie ,mai sunt și ramuri din rușinoasa internă.

Venele pleacă dintr-o rețea mucoasă și dintr-una musculară;se strâng apoi la nivelul pereților laterali și vaginei unde formează plexurile vaginale care comunică larg cu plexurile vecine ( uterin,vezical,rectal ,cu venele bulbilor vestibulului).Toate aceste plexuri se colectează în vena iliacă internă.

Limfaticele.Din porțiunea superioară limfaticele se îndreaptă împreună cu cele ale colului uterin,spre nodurile iliace interne.Din porțiunea inferioară limfaticele merg ,unele limfaticele merg ,unele împreună cu ale rectului spre nodurile sacrate ,altele spre nodurile inghinale superficiale.

Nervii vaginei provin din plexul uterovaginal;în treimea inferioară vin fibre somato-senzitive din nervul rușinos.

CAPITOLUL 2

TIPURI DE AFECȚIUNI

2.1.Inflamațiile genitale

Inflamația organelor genitale feminine ocupă locul cel mai important în patologia feminină .Date de germenii cei mai diverși (gonococ,stafilococ,streptococ,diverși bacili ,ciuperci și paraziți) ,favorizate de o igienă criticabilă,de constipație ,de excesele sexuale ,de la abuzurile în întreruperea sarcinii, ca și de tulburările hormonale,inflamațiile aparatului genital feminin pot interesa fie un segment (vagin,uter,trompe) fie mai multe.În raport cu localizarea,inflamațiile pot fi vaginite (inflamația vaginului),metrite (inflamaâia uterului) și anexite (inflamația trompelor și a ovarelor).

Definiție .Inflamațiile vulvei sunt în majoritatea cazurilor acompaniate de vaginite și au aceeași etiologie.

Tractul genital feminine (vulva , vaginul,colul,uterul,trompele) reprezintă calea ascendentă a infecției către cavitatea peritoneală.Barierele naturale în fața infecției sunt:

●apoziția pereților vaginali;

●pH-ul vaginal scăzut;

●mucusul cervical.

Succeptibilitatea infecțiilor vulvovaginale este proporțională cu grosimea epiteliului vaginal ,cantitatea de glicogen prezentă,numărul lacto-bacililor prezenți și valoarea pH-ului.

Totodată ,prezența sau absența simptomelor infecțiilor vulvo-cervicovaginale este dependent de inervația senzitivă a zonei afectate ,vulva având mai multe terminații nervoase sensitive ; în marea majoritate a cazurilor infecția vulvară va fi simptomatică.

În cazul vaginitei pure ,din cauza inervației sensitive mai puțin abundente,aceasta poate fi asimptomatică ,singuril semn present fiind leucoreea.

Etiologie. Sunt de obicei însoțite și de inflamația vulvei (vulvo vaginite).Cauza este infecțioasă și este datorată fie germenilor banali ,fie gonococului,fie parazitului tricomonas ,sau unor micoze (ciuperci).[4]

2.1.1.Vaginitele

Sub aveastă denumire sunt reunite inflamațiile mucoasei vaginale.Inflamațiile sunt produse cel mai adesea de agenți infecțioși.Dar și alți factori (chimici,mecanici alergici) pot fi implicați în patogenia vaginitelor.

Carența estrogenică și deficiențele de igienă intimă pot interveni ,la rândul lor , în favorizarea inflamațiilor vaginului ,prin reducerea sub depășirea capacității de apărare locală a mucoasei.

Formele clinice variează cu germenul care le produce.În general se manifestă prin usturime și dureri intensificate de urinat și de raporturi sexuale.Uneori se instalează și mâncărimi violente.

În infecțiile cu trichomonas secreția vaginală este spumoasă ,aerată de culoare galben-verzui; în infecțiile micotice (cea mai frecventă este infecția cu ,,odium albicanis,,) secreția vaginală este groasă,grunjoasă,iar ca simptomatologie predomină senzația de mâncărime.[5]

Toate categoriile de agenți patogeni-bacterii ,virusuri paraziți pot fi regăsite în etiologia vaginitelor .Agenții patogeni pot face parte din categoria ,,cu transmitere sexuală,, sau aparțin florei oportuniste (biotopului vaginal).Agenții etiologici implicați sunt:

1.vulvovaginite bacteriene-determinate de Gardenerella vaginalis,Neisseria Gonorhoeae ,Chlamydia,Mycoplasma hominis,Ureoplasma urealyticum,bacilul

Koch,Treponema palidum;

2.vulvovaginite virale- virușii AND care afectează vulva și vaginul fac parte dintre tipurile:herpex,pox și papova ;cel mai frecvent întâlnite sunt virusul herpex-simplex ,virusul varicelei ,virusul herpes zoster și citomegalovirusul;

3.vulvovaginita trichomoniazică-determinată de Trichomonas vaginalis ,care este un protozor flagelat unicellular ,ce poate infesta și tractul urinar inferior;

4.vulvovaginita micotică-dintre speciile de Candida ,Candida albicans este cea mai frecvent întâlnită,aceasta având capacitatea de a forma spori;

5.dermatitele vulvare-foliculite ,furunculoza vulvară,hidrosadenită,eczema determinate de stafilococ,streptococ.[6]

6.corpi străin

7.Entamoeba histolytica ,Pthirus pubis,Sarcoptes scabiei sunt agenți care determină rar infecții vulvovaginale.

Vulvovaginita bacterienă

Fig.nr.4.Vaginita bacteriană

a.Neisseria gonorrhoeae este un diplococ Gram-negativ ,care afectează la femeia adultă vulva ,canalul cervical ,uretra ,glandele parauretrale și anusul .

Simptomele infecției gonococice în formă acută sunt severe ,dar la 85 % dintre femei afecțiunea ete asimptomatică.[7]

Fig.5.Gonococul (Niseria gonoarrhoeae)

b.Mycoplasma hominis și Ureaplasma urealyticum fac parte din categoria microorganismelor ubicuitare care se găsesc frecvent în tractul genital feminine .Infecția vulvovaginală este nespecifică,iar rolul lor ca agenți patogeni cu transmitere sexuală este controversat.

c.Gardenerella vaginalis este cauza cea mai frecventă a vaginitei bacteriene la femeia de vârstă productivă.

Această afecțiune , numită în trecut vaginită nespecifică ,se datorează unui raport disproporționat între lactobacilli, care sunt în număr redus ,și flora anaerobă care este numeroasă.

Simptomul principl este prezența unei secreții vulvovaginale abundente ,neiritante,de culoare gri,urât mirositoare și omogenă.

Microorganismul G .vaginalis ( în trecut numit Hemophilus vaginalis) sau Corynebacterium vaginale poate fi pus în evidență în urma colorării Gram a secreției vaginale ,constatându-se puține leucocite și lactobacilli,cellule ,,clue,, , care sunt cellule epiteliale descuamate cu bacteria atașate de membrane celulară ,precum și G.vaginalis neaderente de celulele epitaliale.

pH-ul vaginal este cuprins între 5 și 6 .Dacă se aplică o picătură de KOH peste secreția vaginală,se va elibera un miros caracteristic ,,de pește,, ,datorat abundenței florei anaerobe.Pentru certitudinea diagnosticului paraclinic pot fi necesare culture din secreția vaginală

Vaginite virale .Virusurile AND care afectează tractul vaginal inferior determină infecții simptomatice ,în primul rând din cauza implicării tegumentului vulvar.

Vulvovaginite nebacteiene.

Vulvovaginitele virale.Cel mai frecvent implicat este virusul Herpes simplex; herpesul genital feminin are desori caracter recidivant ( uneori,,catamenial,,).

Tratament.Infiltrațiile locale cu idoxuridină și tratamentul local si general cu acyclovir (zovirax) atenuează leziunile mucoasei,fără să obțină vindecarea și prevenirea recidivelor.

Antibioticele sunt importante, fiind contraindicate ( generează dismicrobisme).Aproximativ 10 % din femeile adulte sunt purtătoare sănătoase de chlamidii.

a.Vulvovaginita herpetică-herpesul genital este o afecțiune cu transmitere sexuală ,determinată de herpex simplex tip 1 sau tip (VHS tip 1-2).85 % dintre cazurile de herpes genital se datorează VHS de tip II,grupa de vârstă 15-29 de ani fiind cea mai frecvent afectată.

Vulvovaginita herpetică este o afecțiune recurentă,iar recurența este de 3-4 ori mai frecventă după infecția cu VHS tip 2.

Din punct de vedere clinic,herpesul genital poate apărea sub trei forme clinice distinct: primul episode de herpes non-primar și herpesul recurrent.

Primul episode de herpes constă în infecția inițială la o femeie fără anticorpi circulanți față de VHS tip 1 sau 2 .

Perioada de incubație este de 3-10 zile .Simptomele pe care le acuză bolnava sunt febră,dureri intense vulvovaginale ,usturimi,prurit ,dispareunie ,mialgii , cefalee.Examenul obiectiv pune în evidență:

●vezicule vulvovaginale- și cervical cu conținutul clar;

●uneori pot apărea ulcerații superficial vaginale sau formațiuni exofitice cervicale;

●leucoree abundentă;

●eritem vulvovaginal;

●leziunile primare persist 2-6 săptămâni ,după care dispar fără cicatrizare.

Diagnosticul paraclinic constă în izolarea virusului pe culture de țesuturi,materialul recoltat provenind din ulcerații sau vezicule ,iar rezultatele sunt obținute în 48-72 de ore.

Examenul citologic Papanicolau pune în evidență prezența celulelor gigante multinucleate cu incluzii intranucleare ,acesta doar sugerând diagnosticul.

Metode indirect de diagnostic,testul ELISA și colorarea cu imunoperoxidoză ,nu sunt specific și nu sunt recomandate pentru diagnostic.

Primul episode de herpes non-primar constă în infecția genital apărută la femei cu anticorpi circulanți de VHS tip 1 și 2 .

Manifestările clinice și evoluția sunt asemănătoare herpesului recurrent

Simptomatologia locală este moderată în intensitate ,durerea și pruritul menținându-se câteva zile,spre deosebire de infecția primară când persist 7-14 zile .Numărul veziculelor este redus ,iar manifestările sistematice ( febră ,cefalee,etc) sunt absente.

Femeia cu herpes genital este contagioasă în primele 24-36 de ore dinaintea ruperii veziculelor și în primele câteva zile când veziculele sunt prezente.

b.Vulvovaginita cu papilomavirus.Papilomavirus determină uneori apariția condilomatozei vulvovaginale,care este o boală cu transmitere sexuală,destul de frecventă la femeile tinere și care afectează ambii parteneri.

Acest virus are o singură moleculă de AND,existând peste 50 de tipuri de papilomavirus identificate, dintre acestea tipul 16 și 18 având potențial oncogenic.

Simptomele acuzate de bolnavă nu sunt specific:prurit ,usturimi,dispareunie.

Examenul obiectiv pune în evidență prezența condiloamelor acuminate (vegetațiilor venerice ),localizate la nivelul vulvei,vaginului ,colului ,regiunii perianale și perineului.

Sunt multe tipuri de condiloame:

●exofitice (papilomatoase);

●plate;

●inversate;

●,,cu țepi,,;-,,spiked,, .

Condiloamele exofitice se prezintă sub formă de mici papiloame,multiple ,care se pot conglomera și pot da aspectul unor formațiuni tumorale voluminoase conopidiforme.

Celelalte trei forme se vizualizează în urma examenului colposcopic.Condiloamele plate apar ca o leziune albă cu o suprafață granulată.

Condiloamele ,,spiked,, se prezintă ca o leziune hiperkerotozică cu capilare proeminente la suprafață.Condiloamele inversate cresc la nivelul glandelor colului ,fără a fi identificate la nivelul vaginului sau vulvei.

Diagnosticul paraclinic are la bază examenul citologic Papanicolau ,care pune în evidență prezența,,koilocitelor,,.

Acestea sunt cellule superficial sau intermediare ,caracterizate printr-un halou perinuclear care nu se colorează,multinucleate .[8]

Este obligatorie biopsia sub ghidaj colposcopic pentru a exclude neoplazia intraepitelială vaginală /cervicală ( în cazul displaziei modificările displazice înaintează de la membrane bazală către suprafață,în timp ce în cazul condiloamelor ,modificările celulare progresează de la suprafața epiteliului către membrane bazală).Până în present nu s-a putut cultiva acest virus.

Vulvovaginita tricomoniazică Vulvovaginita tricomoniazică este produsă de un parazit flagelat-Trichomonas vaginalis,care este un protozoar anaerob ,transmis pe cale sexuală.

Fig.6.Vulvovaginita trichomoniazică -Examen microscopic pe frotiu –vedere per ansamblu

Simptomele pe care bolnava le acuză sunt:●o leucoree persistent,urât mirositoare,gălbuie sau galben-verzuie,spumoasă,abundentă (aceasta este principalul simptom);●prurit;●usturimi;●dispaurenie;●disurie.

În infecțiile cornice leucoreea nu este abundentă ,iar culoarea este gri-gălbuie .Ph-ul vaginal este mai mare de 5.[9]

Examenul obiectiv evidențiează:

●hiperemia vestibulului și labiilor mici ,iar în cazul prezenței unei secreții abundente inflamația cuprinde și labile mari,perineul și tegumentele adiacente;

●edemul și sensibilitatea labiilor mici;

●hiperemia mucoasi vaginale și cervical.

●prezența la nivelul mucoasei vaginale și al exocolului a unor leziuni punctiforme roșii determinate de hemoragii subepiteliale (aceste leziuni sunt prezente la 5 % dintre fewmeile cu trichomoniază);

Diagnosticul paraclinic se confirm prin examenul microscopic direct, care pune în evidență parazitul flagelat.

Todată ,cea mai sigură metodă de diagnostic este cultivarea T.vaginalis ,dar această metodă nu este practică deoarece necesită medii special.

T.vaginalis mai poate fi identificat în urma examenului citologicPapanicolau ,dar aceasta nu este o metodă la fel de sensibilă ca examenul microscopic direct sau culturile pe medii.

Acidificarea vaginului sau folosirea unui antiseptic ușor sau a Betadinului sunt eficiente pentru diminuarea simptomatologiei ,dar nu în tratamentul curativ.

Tratamentul se va adresa simultan ambilor parteneri ,iar contactul sexual pe parcursul tratamentului este interzis.

Medicamentul de elecție folosit este Metronidazol ,care se poate administra astfel:

●o capsulă de 4 ori /zi ,timp de 7 zile (250 mg de 4 ori pe zi);

●doză unică 2 g.

Se mai poate administra Fasigyn ,în doză de 2 g (4 capsule).Avantajele tratamentului în doză unică sunt:

●este mai ușor de admninistrat;

●este mai puțin costisitor;

●este mai ușor de acceptat de bolnavă.

Persistă și în present unele controverse cu privire la posibilul rol teratogenic al Metronidazolului .În situația în care există tulpini de Trichomonas vaginalis rezistente la Metronidazol ,se recomandă administrarea de 2-4 g /zi ,timp de 2 săptămân

Vulvovaginita micotică.Una dintre cele mai frecvente infecții vulvovaginale este cea micotică.Majoritatea vulvovaginitelor fungice sunt cauzate de genul Candida ,iar în cadrul acestuia ,Candida albicanis este responsabilă de 60-90 % dintre cazuri .

Până în present au fost identificate peste 200 de tipuri de Candida albicanis în flora vaginală,capabile să producă vulvovaginită.

Candida se găsește în fibra saprofită vaginală ,iar transformarea într-o formă patogenă activă este favorizată de unele modificări biochimice locale:scăderea florei saprofite Doderlein ,scăderea pH-ului vaginal.[10]

O serie de factori de risc favorizează apariția vulvovaginitei candidozice:utilizarea recent a antibioterapiei ,sarcină,agenții imunosupresori.

Factorii virulenți ai tulpinilor de Candida sunt :

●capacitatea de aderență a epiteliului vaginal;

●colonizarea epiteliului vaginal;

●germinarea microorganismului care favorizează colonizarea;

●capacitatea microorganismului de a-și modifica tipul coloanei;

Speciile de Candida se pot transmite și pe cale sexuală.

Simptomele acuzate de bolnavă sunt:

-prurit intens (simtomul principal) ;

-leucoree albicioasă ,brânzoasă,aderentă;

-dispaurenie ;

-disurie.

Examenul obiectiv local constată:

-excoriații ale tegumentului labiei mari secundare scărpinatului ;

Eritemul și edemul labiei mici;

-simtomatologia subiectivă și semnele obiective sunt mai intense în apropierea menstruației.

Diagnosticul paraclinic pune în evidență prezența nucleilor de Candida la examenul microscopic.

Pentru a pune în evidență mai bine microorganismele ,se pune o picătură de KOH 10 % ,care distruge toate celulele cu excepția fungilor (pentru că peretele fungilor este rezistent la substanțele alcaline).

Pe lângă examenul microscopic ,cea mai sigură metodă de diagnostic este prin realizarea de culture pe mediul Saubourand sau Nickerson.

În tabelul de mai jos sunt prezentate succinct elementele de diagnostic al infecțiilor vulvovaginale.

Tabelul 1.Diagnosticul infecțiilor vulvovaginale

Complicații .Vulvovaginita cu G.vaginallis poate fi însoțită de simptome acute,dar nu determină apariția complicațiilor.În două situații G.vaginallis poate conduce la complicații severe :în postpartum și după histerectomia totală pe cale abdominal.În aceste situații pot apărea endometrita puerperală sau septicemia.

Infecția gonococică vulvovaginală se poate transmite pe cale ascendentă,determinând salpingita ,abcesul tuboovarian ,peritonită.

Vulvovaginita cu Chlamydia trachomatis pote determina următoarele complicații:

●cervicită purulentă;

●salpingită ( peste 50 % dintre infecțiile salpingiene sunt determinate de prezența Chlamydiei).

Infecția cu Mycoplasma poate fi urmată de:

●infertilitate;

●avorturi spontane;

●stare febrilă în postpartum;

●salpăingită;

●abces pelvin.

Vulvovaginita herpetică este o afecțiune care poate determina:

●recurențe;

●infecția nou-născutului.

Complicațiile vulvovaginitei cu papilomavirus au fost evidențiate în ultimii câțiva ani .Acestea pot fi:

●recurență;

●displazii cervicale;

●neoplasm al tractului genital;

●infecția nou-născutului;

Vulvovaginitele candidozice au tendința la recurență ,ele fiind de multe ori interpretate ca vulvovaginite cornice refractare .

Afecțiunea este difici de tratat în timpul sarcinii sau în cazul asocierii diabetului.

Vulvovaginitele trichomoniazice pot fi urmate de infecții în postpartum și de modificări ale epiteliului cervical.

Vulvovaginitele bacteriene

Fig.7.Bacilli gram pozitiv aerobi

a.Neisseria gonorrhoeae.

b.Gardenerella vaginalis.Tratamentul se va adresa atât G.vaginallis,cât și germenilor anaerobi,iar medicamentul de elecție este Metronidazolul oral.Se administrează 7 zile ,în doze 250 mg de 4 ori .zi (1 cp.de 4 ori /zi).[11]

Fig.8.Gardnerlla

Se recomandă și tratamentul partenerului ,cu toate că nu este clar dacă astfel are loc o scădere a incidenței recurențelor sau dacă are loc o prelungire a intervalului dintre recurențe .La tratamentul oral se poate adăuga și tratamentul local cu Tricomicon ovule ,câte un ovul pe zit imp de 6-7 zile.

c.Chlamydia trachomatis.

Vulvovaginitele virale

a.Vulvovaginita herpetică.Tratamentul simptic constă în dimunarea durerii prin adminisrtrarea orală de analgetice.Administrarea locală de analgetice este contraindicată ,pentru că pot produce dermatite de contact.În cazul infecției primare ,internarea în spital este obligatorie în situația în care bolnava prezintă:

●stare febrilă (> 38,50 C);

●retenție urinară;

●cefalee severă;

●numărul foarte mare al leziunilor;

Tratamentul de elecție al infecției primare are la bază utilizarea Acyclovirului.Acesta este un inhibitor competitive al AND polimerazei,care interferează replicarea virală.[12]

b.Vulvovaginita cu papilomavirus.Atitudinea terapeutică depinde de dimensiunile leziunilor .La mai puțin de 6 condiloame prezente la nivelul vulvei,tratamentul în absența sarcinii constă în:

●folosirea critoterapiei;

●administrarea de podofilină 25 % sau 10 % exact la nivelul leziunii ,evitând tegumentul normal ,iar după 2-4 ore de la aplicare se îndepărtează efectuând toaleta locală a regiunii cu apă; se realizează o aplicație de podofilină pe săptămână.

În locul podofilinei se poate folosi acid tricloracetic .Bolnava își poate aplica singură substanța .Condylinul (podofilotoxina este componentul cel mai active al podofilinei) acționează mai rapid și se administrează de 2 ori pe zit imp de 3-4 zile.În cazul leziunilor vulvare extinse ,tratamentul constă în excizia chirurgicală cu electrocauterul sau laserul.

Dacă se constată și condiloame vaginale sau cervical ,se va utilize 5 fluorouracil ,acidul tricloracetic sau critoterapia .Nu se folosesc podofilină la nivelul leziunilor vaginale.

Vulvovaginita candidozică

Fig.9.Candidoza genitală

Vulvovaginita cu Candida albicans .

TRATAMENT .Se folosesc antifungice de contact:nistatina (Stamicin ,Mycostatin ,ovule (0,10 g substanță activă pe un ovul /zi ,seara ),timp de 2-3 săptămâni .

Se fac spălături zilnice cu soluție bicarbonată 20 %0,corticosteroizi pentru aplicarea locală în cazul pruritului vaginal,toaleta locală cu substanțe antiseptice ( cloramină)

●Patologia benignă a vulvei-tratamentuul constă în :antiseptice locale și corticoterapie locală și tratament antipruriginos ( antihistaminic).[13]

Se folosesc băi de șezut cu soluții 1 /20 000 de permanganat de potasiu, badijonări cu fluorescență 0,10 g % și masaj local cu creme cu corticoizi.

●Kraurozisul vulvar – tratamentul utilizat :

– băi de șezut cu permanganat de potasiu

-badijonări cu fluorescență-pomezi cu corticoizi

Sub tratamentul pruritului dospare primul ,iar țesuturile vulvare se suplizează.

●Papiloame cervicale –Aplicarea locală de 5-fluorouracil este utilă în tratamentul condiloamelor cervicale

Tratamentul este în funcție de germenul care a dat infecția și se execută numai la indicațiile medicului,după un prealabil examen de laborator al secreției vaginale.

Tratamentul vaginitei,indiferent de cauza care a provocat-o,trebuie aplicat ambilor parteneri deoarece bărbatul,aparent sănătos,este în realitate purtător de parazit și poate reinfecta femeia.

Administrarea medicamentelor în irigații vaginale fără indicații precise poate să agraveze boala și să dea complicații.Pentru prevenirea vaginitelor este obligatorie respectarea riguroasă a regulilor de igienă intimă și a vieții sexuale.

Preparatele medicamentoase se vor folosi în aplicații locale.Următoarele medicamente sunt eficiente în tratamentul vulvovaginitei candidozice:

a.Clotrimazol ,care se poate administra sub formă de:

-cremă-o aplicație pe zi (5 g) timp de 7 zile ,putându-se prelungi până la 14 zile în cazurile refractare la tratament ;crema se va aplica atât intravaginal,dar și pe tegumentul vulvei de 3-4 ori/zi .

-ovule vaginale-un ovul /zi timp de 7 zile sau 2 ovule /zit imp de 3 zile sau o doză unică –un ovul (500 mg/zi)

Preparate :

●Canesten (pudră,soluție ,spray);

●Gynocanesten (ovule);

●Clotrimazol (cremă ,ovule)

b.Miconazol ,sub formă de :

●cremă-o aplicație pe zi intravaginal ,timp de 7 zile;

●ovule-un ovul pe zit imp de 5-7 zile.

Preparate:

●Miconazol sau Daktur sau Gynodaktarin (ovule de 150 mg);

●Gynozol (ovule de 200 sau 400 mg);

c.Ketoconazol ,un derivat de imidazol sub formă de :

●ovule –un ovul pe zi intravaginal timp de 5 zile;

●oral-o capsulă pe zit imp de 5 zile;

Preparate :Nizoral (ovule sau tablete).

Preparatul oral are avantajul că el contribuie la distrugerea rezervorului de Candida din tractul gastrointestinal.

d.Nistatin sub formă de :

●ovule-un ovul pe zit imp de 7-14 zile;

●oral.

În general ,vulvita candiodozică răspunde la administrarea de crème ,în timp ce pentru vaginita candidozică este preferabilă administrarea de ovule intravaginale. Bolnavele cu vulvovaginite recurente sunt greu de tratat.Infecțiile recurente sunt rezultatul:

●scăderii imunității;

●reinfecției.

Nu există o schemă terapeutică fixă pentru infecțiile recurente .Unele studii au sugerat necesitatea tratamentului oral pentru a distruge Candida albicans de la nivelul tractului digestive ,scăzând astfel incidența recurențelor.

În principiu ,în cazul vulvovaginitelor candidozice recurente se recomandă:

●terapie locală imediat înainte de menstruație ,2 cicluri succesive;

●nistatin oral sau ketoconazol oral;

●terapie locală cu unul dintre preparatele respective timp de 7-14 zile;

●acidificarea vaginului;

●tratamentul partenerului cu aplicații locale de crème de 1-2 ori /zi.

În infecțiile recurente se asociează tratamentul local cu tratamentul oral.

●Gyno-Trovogen (Izoconozol)-ovul; se administrează un ovul ,în doză unică.

2.1.2.Afecțiuni cu transmitere sexuală

Afecțiuni cu transmitere sexuală și agenții patogeni respectivi sunt:

Trichomonaza vaginală:Trichomonas vaginalis ;

-gonoree:Nisseria gonorrhoeae ;

-clamdiaza :Chlamydiae trachomatis;

-infecții cu micoplasme :Mycoplasma hominis și Ureaplasma Urelitycum

-herpes genital:Herpes simplex virus (HSV) tipurile II și I;

– Infecțiile cu virusurile papilomatozei și vegetațiile veneriene :Human papylomavirus (HPV)

-sifilis (Spirocheta palidum (Treponema pallidum)

-SIDA – AIDS (sindromul imunodeficienței dobândite-acquired immune deficiency syndrome) :Human immunodeficiency virus (HIV);

– șancroid-șancrul moale:Hemophylus ducrey;

-lymphpgtanuloma venerum- limfogranulomatoza inghinală:chlamydia trachomatis (serotipurile L1 ,L2,L3);

– granulomul inghinal (venerian):Colymmatobacterium granulomatis;

-candidoza vaginală:Candida (monillia) albicanis;

-vaginoza bacteriană-bacterial vaginosis –vaginita nespecifică: asociere microbiană incluzând Gardnerella vaginalis și Bacteroides specifices.[14]

2.1.3.Scurgerile vaginale patologice-leucoreea

În prezent termenul de leucoree i se acceptă un cadru mai larg ,incluzând orice secreție vaginală mai mult sau mai puțin abundentă:

-Secreția mai abundentă ce apare în circumstanțe hiperesterogeniei relative ,a contracției orale cu estroprogetative sau în faza preovulatorie;

-Datorită unor corpi străini eventual ,,uitați,,- diafragme ,tampoane ,bureți,pesare;

-Prezentă la unele purtătoare de sterilete;

-Prin iritația locală produsă de lenjeria nylon ,și ,în general ,de îmbrăcămintea foarte strânsă;

-Favorizează atrofia vaginală în carențele estrogenice-din climateriu,iradiere.

Leucoreea constituie un simptom pentru care femeia consultă în mod frecvent medicul ginecolog.Leucoreea este definită de pierderi nesanguinolente provenite din segmentele joase ale aparatului genital: col,vagin,regiunea vulvovestibulară.

De la început trebuie făcută o diferențiere între leucoree și hidroree,care este o pierdere seroasă provenită din corpul uterin și din trompe .

Leucoreea se poate observa la toate vârstele-la fetițe,la femeia în plină activitate genitală,la menopauză-punând probeme diagnostice și terapeutice foarte diferite în funcție de vârsta pacientei.Orice leucoree presupune un examen general și local ( cu valvele),complet, precum și un examen de laborator ,în scopul precizării originii și cauzei acesteia.

Leucoreea fiziologică este dată de secrețiile de la nivelul segmentului interior al aparatului genital,care ,atunci când depășesc o anumită limită ,conduc femeia la medic.În primul rând ,este vorba de o descuamare vaginală ,care uneori este excesivă,jenantă ,dar fără semnificație patologică.

Mediul vaginal în mod normal este acid (pH-4),ceea ce protejează contra infecției ,exceptând micozele,care se dezvoltă în mediul acid.Glicogenul acumulat în celulele superficiale ,sub efectul estrogenilor ,este transformat în acid lactic prin bacilii Doderlein ,saprofiți în mod normal în vagin.

Descuamarea vaginală excesivă va realiza o secreție lăptoasă ,opalescentă ,compusă din celule superficiale,dar care nu conțin polinucleare.Așadar ,această descuamare vaginală excesivă este în ultimă instanță cauza cea mai frecventă a leucoreei.

Dar și glera cervicală secretată de epiteliul cilindric al colului este adesea abundentă în jurul ovulației.Dacă este foarte abundentă,această glenă cervicală jenantă este descrisă de femeie ca o leucoree intermitentă,filantă.

Examinând femeia în jurul ovulației,se recunoaște cu ușurință la microscop această secreție cervicală fiziologică,translucidă,acelulată și care cristalizează sub formă de foi de ferigă după desicație lentă.Aceste secreții fiziologice nu comportă nici o tulburare funcțională,nici prurit,nici iritație vaginală.Ele nu au nici un miros și la microscop ele nu conțin polinucleare .

Legat de vârstă,se mai poate constata o leucoree cu aspect de albuș de ou crud,fie la pubertare-este,,leucoreea pubertății,, dispărând o dată cu menarha,fie la menopauză,,leucoreea menopauzei,, , care înlocuiește menstruațiile absente

Leucoreea patologică este variată,în funcție de agentul patogen incriminat.Astfel:

-secreția de origine gonococică este purulentă,verzuie și însoțită de simptomatologia unei uretrite

– secreția de origine micotică este de aspect brânzos,grunjos,sau asemănătoare prafului de cretă,pruriginoasă

-trichomoniaza vaginală este la originea unei secreții aerate,spumoase,abundente,însoțite de mici leziuni inflamatorii p ecol,vagin sau vulvă.

Diagnosticul este confirmat de un examen direct la microscop,între lamă și lamelă,ca în cazul trichomoniazei,care evidențiează protozoarul flagelat,traversând câmpul microscopic prin mișcări sacadate,sau în cazul unei micoze vaginale care descoperă filament miceliene și clamidospori.Dar leucoreeele patologice pot avea și alte cauze:

-vulvovaginitele cu germeni banali (coli-bacili ,streptococ-stafilococ) realizează un tablou apropiat de gonococie și numai prelevarea bacteriologică va face diagnosticul etiologic précis;

-vaginitele reacționale ,alergice ,legate de utilizarea de crème spermicide ,de ovule antiseptic ,irigații vaginale foarte frecvente ,care cedează la supresia agentului causal.Cât privește originea leucoreei patologice ,aceasta este determinată de obicei de o infecție (bartholinită,schenită,uretrită,vulvită,vaginită) sau o cervicită;

-vaginitele cu mycoplasme și chlamidii sunt adeseori asociate gonococitei,doar examenul bacteriologic putând afirma diagnosticul etiologic;

-vaginitele cu Gardnerella vaginalis ,vaginitele nespecifice în care leucoreea este abundentă și rău mirositoare,examenul bacteriologic evidențiind agentul pathogen într-o floră microbiană anaerobă. [15]

2.1.4.Bacterial vaginosis

Este cunoscută sub denumirea de ,,vaginită nespecifică,, sau de vaginita cu anaerobi.Este o inflamație a mucoasei vaginale produsă de o asociere de germeni patogeni:

-Gardnerella vaginalis .Este un cocobacil facultativ gram-negativ sau gram-pozitiv;

-bacteroides gram-negativ;

-alți germeni microbieni.

Adeseori prezența Gardnerellei în flora vaginală rămâne asimptomatică.Alteori bolnava acuză prurit sau jenă.Abundența scurgerii vaginale probează asocierea Gardnerellei cu alți microbi.Leucoreea este în astfel de cazuri abundentă ,omogenă,gri-cenușie.

2.1.5.Herpesul genital

Afecțiunea este cauzată de Herpes simplex virus (HSV) tipurile II și I.Virusul este extrem de contagios.Infecția herpetică poate fi asimptomatică.Erupția herpetică ce apare poate fi localizată în medie 7 zile de la contactul sexual infectat . veziculele se transformă în ulcerații.

Evoluția în cazul primoinfecției este de 2-3 săptămâni.În 50 % din cazuri erupția este acompaniată de febră ,mialgii ,curbatură.Poate apare adenopatia regională dureroasă.Este posibilă și localizarea uretrală.

După primoinfecție ,imunitatea se instalează doar în 1 % din cazuri.Starea de infecție latentă este marcată prin recidive,mai frecvente,se pare ,în cazul HSV tip II.

Intervalul de timp la care survin recidivele poate să difere mult-de la 25 la 350 de zile.Evoluția erupției în cazul recidivelor este mai scurtă.Sunt posibile ,uneori,recidivele cu ocazia ciclurilor menstruale- herpes catamenial.[16]

2.3.Infețiile cu papiloma – virusuri

Hurman papillomavirus reprezintă un subgroup al familiei Papovavirusurilor.Au fost descries mai mult de 45 de tipuri ale HPV.

Papilomavirusurile determină la om:veruci vilgare ,veruci plantare,condilomatoza vaginală, papilomul laringian juvenile,etc.Tipurile 16,18,31,33,35 par a fi cu mare probabilitate implicate în carcinogeneza colului uterin.

Condyloma acuminate.La debut ,leziunile se prezintă sub forma unor micropapule de culoare roz sau de excrescențe filiforme.

Cresc în dimensiuni și realizează o multitudine de aspecte lezionale:crista galli,tumorete pediculate,conopidiforme,cu baza largă de implantare.

Formațiunile sunt nedureroase,nu au baza îndurata,sunt nedureroase,nu au baza indurată ,sunt moi ,iar când sunt voluminoase pot deveni friabile.

Pot apare fisuri tegumentare în zona de implantare a lor ,sângerând cu ușurință.În sarcină pot să devină foarte exuberante ,și pot dispare spontan după naștere.Sunt exuberante și în circumstanțele tratamentelor imunosupresive.[17]

La femei se localizează în regiunea vulvoperineală,pe pereții vaginului,col uterin.Asocierea CIN cu infecțiile cu papiloma virusuri reprezintă aproape regula.

2.4.Infecția gonococică a căilor genital joase

Gonoreea este produsă de diplococul gram-negativ Neisseria gonorrhoeae.Este o boală cu transmitere sexuală foarte larg răspândită.La începutul anilor 80 numărul anual de cazuri noi de pe întreg globul era estimat la 70-90 milioane.

Contaminarea survine aproape ăntotdeauna pe cale sexuală,contactul sexual cu un bolnav fiind deosebit de infecțios.Infecția interesează inițial colul uterin și /sau uretra ,iar uneori glandele lui Bartholin.

Poate să se localizeze la nivelul mucoasei rectale și foarte ,rar ,la nivelul mucoasei vaginale.Gonococul afectează în mod primordial țesuturile glandulare.[18]

2.5.Infecțiile urinare

Uretra normală permite fără dificultate pasajul uretroscopului ,femeia resimțind o ușoară senzație de disconfort.În porțiunea mijlocie pulsațiile care se vizionează corespund palpării prin intermediul degetelor din vagin;lumenul execută deschideri și închideri parțiale la nivelul capătului distal al endoscopului.

Când vezica urinară este plină joncțiunea uretro-vezicală se închide progresiv peste extremitatea distală a uretroscopului . [19]

Ca răspuns la manevrele voluntare joncțiunea se deschide evacuând urina;totodată permite vizionarea endoluminală a uretrei în ansamblu.Odată stopate aceste manevre,uretra se închide din nou.Micțiunea normală are trei caracteristici:

a.Voluntară:

-poate fi declanșată voluntar,fie ascultând nevoia de a urina,fie nevoia prin creșterea presiunii intraabdominale );

– poate fi reținută voluntar;

-nevoia de a urina este inhibată (survine regulat pentru reumplere asigurând somnul în cursul nopții ,viața socială cotidiană);

b.Confortabilă:

-facilă (se declanșează imediat ;golirea prin detrusor nu necesită punerea în acțiune a presei abdominale; rapiditate –de la 20 la 40 secunde ; se face un jet puternic la distanță de corp ; circa 350 ml în 30 secunde cu un debit maxim de 20-30 ml/secundă);

-frecvența este minimă (absentă în cursul nopții;ziua cadență normală la circa 3 ore ,respectiv de 4-6 ore/zi);

-fără durere ;

c.Eficace.Golirea este completă după fiecare micțiune,cu excepția unui mic reflux uretro-vezical fiziologic,nesemnificativ din punct de vedere volumetric,determinat de dispoziția sfincterelor (cel striat dispus ,,în aval,, se închide primul ,conținutul uretrei proximale refulând în vezică).

De cele mai multe ori etiologia este descoperită.Vezica urinară puerpebrală nu este atât de senzitivă/sensibilă la presiunea fluidului intravezical precum vezica urinară la femeia negravidă.

În plus numeroși factori fizico- mecanici și hormonali contribuie la schimbarea echilibrului existent între uretră ,vezica urinară și uretre (creșterea uterului în gestație ,compresiunea asupra ureterelor ,ascensionarea vezicii și a uretrei ,efectul progesteronului ,al aldosteronului,mecanismul contracție- decontracție ,presiunea statică intraabdominală,presiunea prezenței prin intermediul segmentului inferior asupra joncțiunii uretro-vezicule și asupra uretrei ,rolul ocitocinei și al vasopresinei,…..).

Orificiile ureterale se golesc ,de urina provenită din rinichiul corespondent la fiecare minut ,chiar dacă aparent există o compresiune asupra acestora exercitată de uter și prezentație;chiar dacă uretra este închisă la nivelul joncțiunii ,vezica ,,primește ,, tocmai datorită creșterii puterii de distensie și reduceri/inhibări nevoii de a urina prin relaxarea detrusorului ,diminuarea sensibilității la presiunea intravezicală; pe aceste considerente vezica poate crește rapid la un nivel remarcabil,supradistensia neavând aceeași semnificație reflexogenă în parturiție și după naștere.

2.6.Boala inflamatorie pelvină

Denumirile de boală inflamatorie pelvină sau de infecții genitale înalte sunt atribuite infecțiilor uterului și infecțiilor periuterine.Mai exact , boala inflamatorie pelvină include :Infecțiile endometrului și anexelor (Salpingele și ovarele) ale peritoneului pelvian și ale parametrilor .Vom reține că:

-interesarea ensometrului este constantă în fazele inițiale ale formelor acute BIP;

-extensia infecției înspre miometru în afara puerperalității,survine tardiv și doar în formele severe;

– interesarea salpingelor este cvasiconstantă și domină tabloul clinic;

-ovarele sunt interesate destul de rar și cel mai adesea ovarita apare ca un epifenomen al salpingelor;

– extensia înspre peritoneul pelvian este frecventă în formele acute ale BIP.Ascensiunea procesului infecțios înspre foița peritoneală a cavității abdominale este posibilă și reprezintă una din complicațiile grave ale BIP;

-interesarea țesutului conjunctivo muscular al partenerilor este mult mai rară.

Inflamațiile genitale joase interesează segmente ale aparatului genital feminin care sunt colonizate din flora microbiană,imediat după nașterea fetiței.

Flora vaginală normală este saprofită ,comensală sau oportunistă,putând deveni necondiționat patogenă.Biotopul vaginal al femeii aflate în plină activitate vaginală se caracterizează prin predominanța bacilului ( lactobacilului) Doderlein.

Acesta,prin transformarea glicogenului conținut de celulele vaginale în acid lactic ,asigură un Ph scăzut,de 4,5-5,5 = unul din mecanismele de apărare antiinfecțioasă locală.

BIP interesează segmente ale tractului genital feminin a căror mucoasă,în mod normal ,nu este colonizată de germeni microbieni.Flora microbiană,care alcătuiesște biotopul vaginal,nu ascensionează mai sus de treimea (jumătatea) inferioară a canalului cervical.[20]

Agenții patogeni implicați în infecțiile genitale înalte pot să aparțină:

-categoriei ,,agenților cu transmisie sexuală,,,.ATS pot să determine infecții înalte ,ca ,de exemplu,Nisseria gonorrhoeae sau Chlamidia trachomatis;

-florei oportuniste aerobe .Germeni,,banali,, aerobi :streptococ betahemolitic,streptococ B,stafilococ auriu,Escherichia coli,Proteus mirabilis,Klebsiela ,enterococ ;

-florei oportuniste anaerobe։bacteroides ,b.perfringens.

BIP interesează segmente ale tractului genital feminin a căror mucoasă ,în mod normal nu este colonizată de germeni microbieni.

CAPITOLUL 3

FORME FARMACEUTICE ADMINISTRATE PE CALE VAGINALĂ

CONDIȚII GENERALE DE FORMULARE PENTRU PREPARATELE VAGINALE

Definiție. Produsele farmaceutice vaginale favorizează vindecarea plăgilor și escoriațiilor la nivel genital și previn recăderile.

Preparatele vaginale sunt preparate lichide,semisolide sau solide destinate administrării vaginale , în general pentru o acțiune locală.

Preparatele vaginale conțin una sau mai multe substanțe active,într-un excipient corespunzător.

Atunci când este cazul,recipientele destinate preparatelor vaginale trebuie să corespundă prevederilor .

Clasificare :În funcție de factorii ce intervin în fiziopatogenia și etiopatogenia afecțiunilor ginecologice :

● Produse farmaceutice ginecologice ce cresc factorii protectori sau îi substituie;

● Produse farmaceutice ginecologice etiopatogenică

Forme farmaceutice administrate pe cale vaginală.

Prevederi FRX – Supliment 2004: Vaginalia. Preparatele vaginale sunt preparate lichide, semisolide sau solide destinate administrării vaginale, în general pentru o acțiune locală.

Preparatele vaginale conțin una sau mai multe substanțe active, într-un excipient corespunzător. Se disting câteva categorii de preparate vaginale:

●Ovule;

●Comprimate vaginale;

●Capsule vaginale;

●Soluții, emulsii și suspensii vaginale;

●Comprimate pentru soluții sau suspensii vaginale;

Preparate vaginale semisolide;

●Spume vaginale;

●Tampoane vaginale medicamentoase.

Condiții generale de formulare pentru preparatele vaginale.

Pentru formularea medicamentelor aplicate local pe mucoasa vulvo-vaginală se au în vedere locul de administrare cât și afecțiunea de tratat.

Pentru afecțiunile vulvei se indică forme farmaceutice lichide: solutii și suspensii, forme semisolide: unguente și solide: pudre.

Pentru afecțiunile endovaginale, pe lângă formele lichide, se administrează curent formele solide precum: ovulele, capsulele si comprimatele vagin.

În general, întâi se administrează formele lichide (soluții ca: spălături, băi sau irigații) încalzite la temperatura corpului, după care se introduce o altă formă farmaceutică: ovule, capsule sau comprimate. Foarte rar se utilizează numai soluții.

3.1. Forme farmaceutice lichide

Substanțe medicamentoase .Având în vedere diversitatea etiopatogeniei afecțiunilor vaginale, se utilizează o gamă largă de substanțe medicamentoase, din diferite clase terapeutice.

Pe lângă substanțele medicamentoase clasice utilizate ca: antimicrobiene, vitamine și hormoni, astăzi sunt studiate diferite noi substanțe cu administrare pe calea vaginală ca: ●anticanceroase; ●prostaglandine;● spermicide;● proteine și polipeptide;● vaccinuri și antigene.

O considerație importantă de care se va ține seamă în alegerea unui tratament pe cale vaginală față de calea orală este contraindicația administrării medicamentelor pe cale gastrointestinală în timpul sarcinii.

Tratamentul vaginal, pentru menținerea condițiilor vaginale normale poate fi o bună alternativă în acest caz.

Principalele substanțe medicamentoase utilizate în terapia ginecologică aparțin următoarelor clase de medicamente:

●Antimicrobiene:

●Chimioterapice: acid, boric, borax, cloramină, iod, permanganat de potasiu, clorură de benzalconiu, clorhexidină, azotat de argint, borat de fenilmercur, sulfat de zinc, metenamină, sulfat de aluminiu, sulfamide-sulfacetamida sodică, sulfametazina;

●Antibiotice: cloramfenicol, kanamicină, streptomicina, neomicină, polimixina B, penicilină, tetracicline, ampicilina, clinadamicina, gentamicina,;

●Antifungice: nistatină, clotrimazol,econazol, ketoconazol, feniconazol, iconazol ;

●Antitriconomazice: metronidazol, tinidazol, furazolidină ;

●Antiinflamatoare: derivați cortizonici: hidrocortizon, prednison, betametazonă, ihtiol și mai nou: benzidamina, bromocriptina;

●Prostaglandine: , ;

●Anticanceroase: fenticonazol, ciclopirox olamina, cisplatina ;

●Spermicide: acid boric, acid lactic, acid citric, acid ascorbic, clorură de benzalconiu, octoxinel, gramicidină ;

●Hormoni: estriol, 17-beta-estradiol, etinilestradiol, progesteron, medroxiprogesteron, norgestrel, prasteron;

●Antifibrinolitice: acidul tranexamic;

●Vitamine: A, D, E, F ;

●Proteine, polipeptide: insulina, gonadotrofina A, gonadotrofina B, leucina, salmon calcitonina, celaxina recombinată umană, hormonul luteinizant, leuprolida;

●Vaccinuri, antigene: imunoglobuline, citokine, vaccinuri pe bază de ADN, vaccinul contra hepatitei B, vaccin din Candida albicans și un ser din Escherichia coli.

În tabelul 2, sunt redate concentrațiile principalelor substanțe medicamentoase folosite în terapia vaginală.

Dintre aceste clase, antimicrobienele sunt o grupă de medicamente larg utilizată, de mult timp, în tratamentul afecțiunilor vaginale.

Cele mai utilizate substanțe sunt: metronidazolul (gel și comprimate vaginale), clindamicină (cremă), gentamicinam, ketoconazolul, clotrimazolul.

În ultimii ani, investigațiile intravaginale în tratamentul local al cancerului cervico-vaginal au înregistrat unele progrese.

Astfel, fenticonazolul a fost evaluat pe mucoasa cervico-vaginală normală, în carcinomul cervical și în candidozele vulvo-vaginale și s-a dovedit a fi fără riscuri pentru paciente.

O altă substanță nou utilizată a fost ciclopirox olamina, cu efect local și toleranța sistemică bună. Au mai fost testare supozitoare vaginale cu cisplatină pentru o chemoterapie efectivă locală.

De mulți ani, prostaglandinele și în primul rând PEG2 au fost studiate pentru maturizarea cervicală și inducția travaliului, dar și ca abortiv.

Tabel 2. Substanțe medicamentoase folosite în terapia vaginală

Multe sisteme de eliberare au fost formulate sub formă de supozitoare vaginale sau comprimate, iar mai recent ca geluri, oferind o alternativă la avortul chirurgical.

Spermicidele sunt de asemenea o grupă modernă de substanțe medicamentoase. Activitatea spermicidă în vagin este destinată pentru controlul fertilității în vederea eliminării mișcării spermei și distrugerii ei.

Spermicidele sunt în prezent mult utilizate pentru popularizarea în prevenirea afecțiunilor transmise sexual.

Mulți compuși au fost evaluați pentru acțiune spermicidă. În prezent în SUA se utilizează: 9-nonoxinol, octoxinol (ca filme, fureți și geluri), iar în Rusia – gramicidina.

Un protector contra HIV în studiu este o proteză serică: 44-acetamidofenol-4- guanidinobenzoat.

Steroizii sunt utilizați de mult timp pentru simptomele urogenitale, pe cale locală, decât pe cale orală sau perenterală: pentru terapia de înlocuire a hormonilor, în perioada peri- și postmenopauzeală la femei cu simptome vasomotorii, uscăciune a vaginului și disconfort vaginal din cauza atrofiei uro-genitale și a altor simptome legate de deficiența hormonală.

Cel mai utilizat este progesteronul sub formă de cremă, pesarii, comprimate, inele vaginale, lipozomi vaginali.O substanță nou studiată este prasteron sulfatul de sodiu.

Calea vaginală a fost de asemenea utilizată pentru eliberarea de proteine și polipeptide ca: insulina și hormonul gonadotrofină (engl. gonadotropin releasing hormones, abv. GnRH) în circulația sistemică.

Alți agenți terapeutici noi studiați sunt: leucina, enkefelina, salmon calcinina, relaxina recombinată umană, hormonul luteinizant sau gonadotrofina B (engl. Luteinizing hormone releasing hormones, abv. LHRH), leuprolida.

Ul alt grup de factori cu influență în răspunsul imunitar îl constituie vaccinurile și anticorpii, care au fost utilizați pe cale vaginală și în sindromul SIDA:

●imunoglobuline (Ig), citokine,

●hormoni ai reproducerii,

●vaccinuri pe bază de ADN ( acid dezoxiribonucleic).

S-au studiat de asemenea: vaccinul contra hepatitei B, vaccinul din Candida albicans și un ser din Escherichia coli.

3.2. Forme farmaceutice semisolide

Preparatele vaginale semisolide sunt unguente,creme sau geluri.

Preparatele vaginale semisolide sunt condiționate în recipiente unidoză.Recipientul este prevăzut cu un dispozitiv corespunzător.

Preparatele vaginale semisolide trebuie să corespundă prevederilor din monografia Preparate semisolide pentru aplicați cutanate (0132)

3.2.1.Unguente vaginale

Unguente vaginale sunt de preferință baze de tipul U/A care conțin emulgători neiritanți care corespund pH-ului vaginal și posedă o bună capacitate de retenție a fazei apoase.

Farmacoterapia română,ed.a IX-a precizează că unguentele care se aplică în afecțiunile vaginale se prepară pe cale aseptică.

În terapia afecțiiunilor vaginale sunt prescrise frecvent antibiotice ,ca :eritromicina ,tetraciclina ,cloramfenicolul,penicilina .Prescrierea antibioticelor în tratamentele locale ridică două probleme importante:

a.prescrierea unguentelor care să asigure stabilitatea optimă a antibioticului;

b. asigurarea activității integrale prin cedarea acestuia în concentrația terapeutică.

La prepararea unguentelor vaginale trebuie să se țină cont de următorii factori:

1.propietăți fizico-chimice și biuologice ale antibioticului ( solubilitate ,stabilitate în mediul apos ,pH optim de activitate ,comportare la schimburi de temperatură, wnzime , microorganisme);

2.natura expcipientului și influența lui asupra stabilității antibioticului.

Terapeutica modernă a afecțiunilor vaginale solicită înlocuirea ,în unguentele cu antibiotice ,a bazelor grase anhidre cu baze lavabile sau emulsionabile .

Această înlocuire ,care se poate realiza cu ajutorul excipienților hidrosolubili macromoleculari,ridică mai multe probleme ,și anume:

-Interacțiunea între excipient și antibiotic ,care se poate manifesta prin scăderea activității antibioticului sau prin scăderea vitezei de transfer a acestuia;

-interacțiunea între excipient și conservant ,care se poate manifesta prin inactivarea antibioticului.

Unguentele vaginale care se întrebuințează imediat sau într-un timp scurt se vor prepara cu excipienții emulsionanți ,conținând o cantitate mică de apă ,ser fiziologic sau soluție tampon.

Gelurile vaginale sunt dispersii apoase a unor coloizi hidrofili;eteri de celuloză ,esteri ai acidului alginic,carbopol.

Sărurile solubile ( alginați ,carboximetil-celuloza sodică) pot însă da incompatibilități cu unele substanțe și sunt precipitate datorită pH-ului acid al conținutului vaginal.

Utilizarea lor în tratamentul afecțiunilor vaginale este recomandată la prelucrarea unguentelor de acoperire ,datorită efectului de suprafață.

Posibilitatea de vindecare a unei baze de unguent poate fi exprimată în două moduri:

a.noțiunea de ,,indice de apă ,, introdusă de Casparis și Meyer ,sau denumită de unele farmacopei ,, capacitatea de a încorpora apa ,, , indică cantitatea maximă de apă exprimată în procente ,care poate fi reținută în 100 g bază de unguent anhidru la temperatura obișnuită ( 200C).

b. Noțiunea de ,,cifră de apă ,, sau ,, capacitatea de a reține apa ,, reprezintă conținutul în apă ,păstrat în timp ,de o bază de unguent.

3.2.2.Spume

Comprimatele spumogene produc o spumă abundentă în prezența unor mici cantități de lichid.Aceasta se obține prin adăugarea de agenți tensioactivi.

Formarea de spumă este indispensabilă în special în cazul comprimatelor anticoncepționale ,când se asigură penetrarea repede a ingredientelor în toate vilozitățile vaginului.

Cel mai bun agent spumogen este lurilsulfatul de sodiu care prezintă alături de calitățile sale și proprietăți antiseptice specifice.

Spumele vaginale trebuie să corespundă prevedilor din monografia Spume medicamentoase.

Avantaje : sunt administrate ușor în comparație cu supozitoarele conținând o cantitate mai mică de substanțe auxiliare.

3.3. Forme farmaceutice solide

3.3.1. Supozitoare vaginale

Starea fizică a substanței medicamentoase, structura chimică adecvată dizolvării în apă sau în excipient, ca și natura excipientului în raport cu substanța vor determina cedarea, absorția substanței medicamentoase și respectiv, eficacitatea terapeutică.

Supozitoarele vaginale,ovulele sau globulele sunt preparate farmaceutice de formă ovoidă sau sferică,de consistență potrivită destinate administrării vaginale.

Excipienții folosiți la preparare sunt în primul rând masa de gelatină și glicerină ,apoi untul de cacao ,polietilengliocoli ,grăsimi hidrogenate.

De obicei se folosesc pentru acțiune locală ca pansamente vaginale.

De aceea ovulele spre deosebire de supozitoare rectale sunt considerate preparate de uz extern putându-se folosi doze de medicament care depășesc dozele obișnuite pentru uz oral.

În unele cazuri se poate conta și pe o acțiune mai generală deoarece mucoasa vaginală este puternic vascularizată și în legătură cu circulația venoasă și limfatică,fără intervenția ficatul.

Se administrează sub formă de ovule antiseptice ,antifungice topice și astringente,antihemoragice,anticoncepționale.

În formularea supozitoarelor vaginale cu acțiune sistematică se va selecționa substanța medicamentoasă care să realizeze concentrații terapeutice ridicate în sânge.

Uneori această condiție este posibilă prin asocierea unui adjuvant care să îmbunătățească absorția substanțelor medicamentoase.

Ca și în cazul supozitoarelor rectale și în alegerea substanței medicamentoase pentru formulările de ovule se va ține seama de următoarele caracteristici ale acestora:

●Starea de agregare fizică ;

●Proprietățile superficiale ale particulelor ;

●Proprietățile dimensionale ;

●Cantitatea de solid ;

●Solubilitatea substanțelor în excipienți ;

●Densitatea substanțelor.

Solubilitatea substanțelor în excipienți conferă omogenitate preparatului și este favorabilă în condițiile terapiei locale, în care substanța este menținută la locul de acțiune cât mai mult timp.

Afinitatea prea mare a substanței medicamentoase față de excipient va diminua procesul de eliberare a acesteia și se va constata o slabă acțiune terapeutică.

Solubilitatea substanței în excipienți va influența punctul de topire a acestuia, ceea ce impune folosirea unei baze cu punct de topire mai ridicat.

Interacțiunile chimice între substanța medicamentoasă și excipient, pot fi evitate în faza de formulare a supozitoarelor.

Substanțele lichide se dispersează în excipientul fluedificat, prin metoda de preparare prin topire și turnare în forme sau prin modelare.

Substanțele hidrasolubile solide se dispersează sub formă de suspensii fine în baze grase.

În unele cazuri se recurge la formulare ca suspensii concentrate, care se dispersează mai ușor în excipientul fluedificat.

Suspendarea substanței medicamentoase, sub formă solidă impune asigurarea unei mărimi adecvate a particulelor solide, necesară atât în tehnologia de fabricare, cât și în apariția și manifestarea efectului terapeutic.

Dimensiunea prea mare a particulelor de pulbere poate influența defavorabil vîscozitatea amestecului de excipienți și substanțe active, cu consecințe privind curgerea în matrițe.

În plus, particulele prea mari întârzie procesul de dizolvare și deci absorția, având în vedere că biodisponibilitatea substanței active este influențată pozitiv de creșterea suprafeței specifice a solidului dispersat.

Diferențele de densitate între substanțele medicamentoase și excipient se pot rezolva ușor, atât prin reducerea dimensiunii particulelor, cât și prin creșterea vâscozității excipientului, cu ajutorul agenților de vîscozitate.

Substanțele liposolubile, greu solubile în apă, se pretează mai puțin pentru prepararea în ovule.

Asocierea unui emulgator la o bază grasă mărește absorția substanței medicamentoase, printr-o umectare mai mare, care va influența în bine cedarea acesteia.

Emulgatorii adecvați pentru bazele de supozitoare vagina se vor selecta cu precauție, deoarece unii dintre ei pot produce iritații la nivelul mucoasei vaginale.

Modern, se folosesc baze preformulate, care conțin asocieri de elemente cu proprietății emulsive.

I.Supozitoarele vaginale de tip soluție

Acest tip de ovule se obține în cazul în care substanțele medicamentoase sunt complet solubile în excipient.

Substanțele medicamentoase hidrosolubile pot fi dizolvate în apa cu care se va prepara apoi masa glicerogelatinoasă.

Alteori se pot dizolva în masa gelatinoasă obținută în prealabil, dar care se va încălzi în baie de apă, pentru a se fluidifica și a permite dizolvarea substanțelor solide.

În bazele hidrosolubile cu macrogoli, dizolvarea substanțelor se va efectua dupa topirea excipienților în baie de apă.

În bazele lipofile se vor dizolva doar cantități mici de substanțe medicamentoase; cantitățile mai mari pot recristaliza la răcirea amestecului.

Unele substanțe active pot produce o scădere a punctului de topire și de solidificare a excipienților grași.

Pentru a evita aceste situații se adaugă excipienți care pot corecta punctul de topire ca: alcool cetilic, ceară, cetaceu sau aerosil 1-3%.

Din supozitoarele vaginale de tip soluție, absorția substanțelor medicamentoase este mai redusă decât din acelea în care substanțele sunt dispersate tip suspensie.

II.Supozitoare vaginale de tip emulsie

Substanțele lichide sau substanțele solide dizolvate ca soluții pot fi dispersate și sub formă de emulsie în diferiți excipienți.

Astfel, în excipienții hidrofili se pot emulsiona diferite lichide lipofile, nemiscibile.

De exemplu, masa glicerogelatinoasă, excipient hidrofil, prezintă proprietăți emulsive slabe; în ea se pot emulsiona cantități mici de soluții uleioase cu vitamine, prin agitare mecanică, la cald; se formează emulsii de tip L/H.

Invers, bazele de supozitoare lipofile au de asemenea proprietăți emulsive și pot dispersa soluții apoase, soluții hidro-glicerinate, extracte vegetale, ca emulsii de tip H/L.

În cazul utilizării Masei Estarinum, apa și substanțelehidrofile dizolvate în apă, la aceeași temperatură cu masa topită, se emulsionează prin triturare si agitare până aproape de temperatura de solidificare, apoi se toarnă în forme.

Unele mase de supozitoare lipsite de proprietăți emulsive, ca bazele cu macrogoli, untul de cacao, emulsionează cantități reduse de lichid.

Cantitatea emulsionată crește dacă se adaugă emulgatori corespunzători în cantități mici: lanolină 2-3%, colesterol 2-5%, myrj 52, brij, tween 80, tween 60, span 40.

În supozitoarele de tip emulsie se semnalează separarea lichidului emulsionat. Uneori se observă o cedare și absorbție defectuoasă.

Supozitoarele pe bază de excipienți lipofili se deshidratează, iar excipienții hidrofili pot pierde apa prin evaporare și prezintă o stabilitate și o rezistență mecanică mai scăzută decât supozitoarele de tip suspensii.

II.Supozitoarele vaginale de tip suspensie

Acestea sunt mai avantajoase din punctul de vedere al stabilității fizice, al cedării și al absorției substanței active.

Pentru distribuția uniformă, substanța activă, foarte fin pulberizată va fi amestecată continuu cu masa de excipient menținută la o temperatură cât mai apropiată de punctul de solidificare în momentul turnării.

În acest fel se reduce gradul de sedimentare a particulelor solide în excipientul fluid.

Masa trebuie să se solidifice repede. Pentru a mării vîscozitatea se adaugă: monostearat de gliceril, bentonită, aerosil 2-5%. Uneori, aceste substanțe auxiliare pot influența negativ cedarea substanțelor medicamentoase.

Materii prime .Pentru formularea și preparara supozitoarelor vaginale se utilizează diferite materii prime ca:

●Substanțe medicamentoase ;

●Substanțe auxiliare ;

●Excipienți și baze de supozitoare ;

●Adjuvanți și aditivi ;

●Materiale de condiționare.

Substanțe auxiliare

Excipienți și baze de supozitoare vaginale .O a doua grupă principală de materii prime o constituie excipienții și bazele de supozitoare vaginale, care prezintă importanță în vehicularea și cedarea substanțelor medicamentoase la locul de acțiune.

Excipienții și bazele de supozitoare trebuie să îndeplinească următoarele condiții generale:

●Să fie inerți din punct de vedere fiziologic ;

●Să nu provoace iritații la nivelul mucoasei, prin duritate prea mare sau prin produși de autooxidare ;

●Să se topească la temperatura corpului, cazul excipienților care cedează prin fuziune substanțele medicamentoase sau să se dizolve în contact cu mucoasele ;

●Să prezinte un interval redus între punctul de topire și punctul de solidificare: aceasta permite o solidificare rapidă în formele de turnare, bună capacitate de contracție ;

●Să fie indiferenți din punct de vedere chimic ;

●Să nu prezinte modificări alotrope instabile ;

●Să aibă o vâscozitate și o consistență corespunzătoare pentru reducerea sedimentării substanțelor active suspendate și asigurarea unei bune exactități de dozare ;

●Să permită emulsionarea de fluide hidrofile și lipofile ;

●Să permită o cedare și o absorbție corespunzătoare a substanțelor active dispersate prin topire sau dizolvare în timp scurt ;

●Să fie stabili, să nu se altereze prin conservare ;

●să nu se conserveze;

●să nu se întărească ulterior, să-și păstreze forma și rezistența mecanică, să nu se autooxideze și să asigure stabilitatea substanțelor active dispersate.

Excipienții pentru supozitoare pot i clasificați în 3 mari grupe: excipienți liposolubili sau grași, excipienți hidrosolubili, autoemulsionabili sau hidrodispersabili.

Excipienți liposolubili ( grași)

Sunt excipienții cei mai vechi și au fost reprezentați pentru o lungă perioadă de timp aproape exclusiv de untul de cacao care își menține și în prezent o importanță considerabilă, mai ales pentru prepararea supozitoarelor la receptură.

În același timp numeroși alți excipienți pe bază de trigliceride au fost introduși în practică înlocuind untul de cacao mai ales în producția industrială a supozitoarelor.

Supozitoarele pe bază de gelatină, datorită higroscopicității lor, se învelesc în folii de staniol, mase plastice sau în alveole de mase plastice de tip Supponuva.

După administrare ele se dizolvă în secrețiile cavităților în care se introduc. Timpul de dizolvare este dependent de proporția dintre cele 3 componente ca și de calitatea gelatinei utilizate.

În masa de gelatină se pot dispersa: 4-12% ihtiol, 10% sulfanilamidă, 8% naftalen. Pentru dispersarea de 6% oxid de zinc sau 6% galat bazic de bismut este necesar să se utilizeze o masă cu un conținut mai mic de gelatină, de exemplu: gelatină 19g, apă 59g și glicerină 22g.

Avantajele și dezavantajele masei de gelatină-glicerină au fost prezentate în capitolul de supozitoare rectale.

Masa de glicerină și săpunuri de sodiu .În locul gelatinei se pot utiliza ca suport formator de gel, săpunuri ca săpunul medicinal sau săpun de stearină.

Aceste mase se prepară prin dizolvarea de 10-30 % săpun medicinal în glicerina încălzită la 115-120° C, iar după răcirea masei la 80° C se toarnă în forme metalice sau material plastic. Asemenea mase sunt oficializate în unele farmacopei.

Ca excipient hidrofil, s-a propus colagenul inclus în masa glicerinogelatinoasă (tabelul 3). Se poate utiliza hidrolizatul de colagen obținut din colagen supus acțiunii enzimelor proteolitice purificat și liofilizat. Este biodegradabil și păstrează proprietățile colagenului nativ.

Sorturile de colagen cu greutate moleculară mică prezintă un timp mai scurt de dezagregare a masei gelatinoase (30 minute).

Tabelul 3. Masă de ovule glicerogelatinoase cu colagen (POPOVICI I. – 1986)

Excipient hidrofil poate fi și gelul de agar-agar. Gelul de agar-agar în concentrație de 3,3% , se prepară prin dispersarea în apăp distilată fiartă, în prezența esterului metilic al acidului hidroxibenzoic 0,10%.

Polietilenglicoli

Ca baze hidrosolubile pentru supozitoare se utilizează un grup important de produse denumite polietilenglicoli, cunoscute sub denumiri diferite: Postonal, Scurol, Macrogali, Carbowax-uri, Poliwacs-uri, Polyglicoli.

Aceste produse se obțin prin polimerizarea oxidului de etilen in prezența de catalizatori ( metilat de sodiu și clorură de zinc) sau prin hidroliza oxidului de etilen la etilenglicol, urmată apoi de condensarea acestuia in polietilenglicol.

Formula generală a acestor polimeri este:

în care n variază între 3 și 200.

Primul reprezentant al acestei categorii de excipienți a fost Postonal-ul introdus cu decenii în urmă, un polimer al oxidului de etilen conținând mici cantități de acid ricinoleic ca plastifiant și având masa moleculară 4500, punct de topire 60° C și punct de solidificare 52-54°.

Polimerii cu greutate moleculară până la 600 sunt de consistență fluidă, limpezi, vîscoși, higroscopici; cei de greutate moleculară peste 600 sunt de consistență solidă de culoare albă, alb-galbuie cu aspect ceros, higroscopici.

Polietilenglucolii sunt ușor solubili în apă cei cu greutate moleculară mare de 6000 numai la cald.

Sunt de asemenea solubili în alcool, cloroform, acetonă, glicoli. Practic insolubili în eter, uleiuri minerale, uleiuri grase și grăsimi.

Hidrosolubilitatea polietilenglicolilor se datorează formării de punți de hidrogen între oxigenul eteric și moleculele de apă, rezultând combinații care pot fi considerate ca hidroxizi de polioxoniu.

Hidrosolubilitatea, higroscopicitatea și presiunea de vapori a acestor excipienți descrește odată cu creșterea masei moleculare.

Punctul de topire și solubilitatea în apă a polimerilor este redată în tabelul 5.

Tabelul 4. Unele caracteristici alea polientilenglicolilor (DAB, DAB, FR X)

Tabelul 5. Punctul de topire și solubilitatea polietilenglicolilor

Pentru utilizarea ca mase de supozitoare vaginale se folosesc în general asocieri de PEG-uri cu greutate moleculară mai mare cu PEG-uri cu greutate moleculară mai mică, uneori chiar cei cu consistență fluidă. Formulele de asocieri sunt numeroase și variate.

Astfel se utilizează un amestec de PEG 1000 (Suppogen ON) 9 părși cu PEG 4000 (Suppogen O) 1 parte care posedă un punct de topire de 47 – 49° și o mai bună hidrosolubilitate. Un amestec de PEG 5000 70% și PEG 600 30% oferă o masă pentru supozitoare care se dizolvă în 30 de minute.

A.P. COLLINS propune două mase de supozitoare și anume masa 1 constituită din PEG 1000 96% și PEG 4000 4% și masa 2 în care se asociază PEG 1000 75% și PEG 4000 25%.

Prima masă are un punct de topire mai scăzut și se utilizează când se cere, o dezagregare rapidă a supozitoarelor, iar masa 2 poate fi stocată la temperaturi mai ridicate și se preferă când este necesară o cedare mai lentă a substanțelor active dispersate.

Alte posibile asocieri de diferite PEG-uri pentru obținerea de excipienți pentru supozitoare sunt redate în tabelele 6 și 7.

Tabelul 6. Amestecuri de PEG-uri pentru prepararea supozitoarelor vaginale

Formulele I și II pot fi utilizate pentru dispersarea de substanțe active solide care nu influențează apreciabil consistența masei, formula III se folosește la prepararea supozitoarelor prin presare, formula IV este indicată pentru asocierea de componente fluide, iar formula V este pentru supozitoare cu timp scurt de dezagregare.

Tabelul 7. Amestecuri de PEG-uri pentru prepararea supozitoarelor

Supozitoarele cu excipienți din categoria PEG-urilor se prepară prin metoda de topire și turnare în forme. Prepararea supozitoarelor prin modelare sau prin presare este mai dificilă, dar este posibilă dacă se asociază ulei de ricin, sirop simplu sau ulei de parafină sau presarea în forme încălzite.

O asociere care se pretează foarte bine la preparare prin presare este masa constituită din PEG 1540 cu 12%, PEG 4000 și 6%, 1,2,6-hexantriol.

Excipienții pentru supozitoare pe bază de PEG-uri cu toate avantajele pe care le oferă, ca posibilitatea unor formulări foarte diferite privind punctul de topire și solubilitatea maselor, faptul că sunt excipienți conservabili, nu hidrolizează și nu se descompun, nu permit creșterea microorganismelor și fungilșor, sunt inerți din punct de vedere fiziologic, prezintă totuși o serie de dezavantaje care după unii autori le limitează utilizarea.

Cu toate rezervele formulate în legătură cu absorția substanțelor active din supozitoarele preparate cu PEG-uri, datele experimentale remarcă absorția satisfăcătoare sau corespunzătoare a unor substanțe active din aceste supozitoare, de exemplu aspirina, teofilina și aminofilina, eritromicina, cloramfenicolul, ibuprofenul.

Excipienții constituiți din PEG pot da unele incompatibilități. Ei pot reacționa datorită grupelor hidroxil cu formarea de săruri de oxonium, pot da reacții de reducere sau de oxidare.

Se semnalează incompatibilități cu săruri de argint, taninuri, resorcină, chinină, unele sulfamide, ihtiol, balsam de Peru, oxiiodagalat de bismut, bacitracină, penicilină.

Supozitoarele preparate cu PEG-uri suferă în timpul conservării o întărire apreciabilă care se poate atenua prin asocierea de glicerol, lanolină, ulei de parafină însă timpul de dizolvare poate crește la 37° C, la o oră.

Cu toate dezavantajele și limitările utilizării acestor excipienți în SUA circa o treime din supozitoarele preparate au ca excipienți PEG-urile.

Excipienți autoemulsionabili (hidrodispersabili) .Această grupă de excipienți se caracterizează prin proprietatea lor de a realiza emulsii și de a se dispersa în apă. Cei mai mulți au caracter hidrofil și formează emulsii de tip L/H.

Spre deosebire de celelalte două grupe se consideră că acești excipienți exercită un rol dinamic de favorizare a dispersării și a absorției substanțelor active și nu reprezintă simple baze.

Excipienții autoemulsionabili pot fi utilizați pentru dispersarea atât a substanțelor active hidrosolubile cât și liposolubile.

Se pot întrebuința singuri ca atare, sau se pot asocia cu alți excipienți pentru a se obține baze cu puncte de topire și consistențe dorite.

Utilizarea acestor excipienți oferă o seamă de avantaje și anume: nu creează incompatibilități, se pot prelucra la temperaturi mai ridicate, se conservă bine, nu sunt contaminate de microorganisme și nu favorizează dezvoltarea acestora, sunt lipsite de toxicitate și sunt tolerabile fără să provoace sensibilizări.

Se folosesc derivați ai PEG-urilor ca esterii stearici (Myrj) eterii laurici (Brij) polisorbați (Tween-uri) și esteri ai acizilor grași cu sorbitanul (Span-uri), precum și amestecuri de polimeri de oxid de etilen și oxid de propilen (Plutonici).

Polisorbatul 61, tween 61(monostearat de polioxietilensorbitan), propus și utilizat ca masă de supozitoare autoemulsionabilă, este o masă solidă de culoare galbenă, cu aspect ceros cu proprietăți lipofile și hidrofile în egală măsură.

Prezintă următoarele caracteristici: pounct de topire 36-40° C, densitate la 25° C de 1,06 indice de aciditate 0-2, indice saponificare 98-113, indice de hidroxil 170-200.

Este dispersabil în apă, solubil la cald în alcool și în ulei de parafină. Este compatibil cu majoritatea substanțelor active administrate pe cale vaginală, nu râncezește.

Tween-ul 61 se utilizează mai rar ca atare la prepararea supozitoarelor, se asociază cu alți emulgatori și excipienți ca grasimi hidrogenate, alcooli și acizi grași span 69, PEG-uri pentru îmbunătățirea calității maselor (tabelul 8).

Tabelul 8. Diferite baze de supozitoare vaginale autoemulsionabile.

Pluronicii sunt produse constituite din amestecuri de polimeri de oxid de etilen și de oxid de propilen având formula generală:

Grupele polioxietilenice de la capetele lanțului polioxipropilenic (partea hidrofobă a molecului) conferă compușilor hidrofilie și tensioactivitate.

Produsele sunt neionagene. Tipurile notate cu L sunt fluide cele notate cu P sunt păstoase, semisolide, iar cele notate cu F sunt solide. Solubilitatea în apă descrește pe măsură ce crește proporția de polioxipropilene.

Pentru prepararea supozitoarelor se poate folosi Pluronic F 68 paiete albe cu greutatea moleculară 6800 – 8975, cu punctul de topire 52° C care se asociază cu tipuri de consistență fluidă Pluronic , lichid uleios cu greutate moleculară 2000, d=1,05 , , lichid vîscos cu d=1,02- 1,03 greutate moleculară 2000.

Aditivi .Substanțe care cresc punctul de topire a excipienților .În cazul dispersării unor substanțe active care scad punctul de topire a excipienților se utilizează adjuvanți cu punct de topire mai ridicat.

În general, excipienții mai ales semisintetici așa cum s-a văzut sunt oferiți de firmele producătoare în tipurile foarte variate, cu puncte de topire diferite care permite alegerea sortului corespunzător, care să compenseze scăderea punctului de topire determinat de anumite substanțe active.

Dacă aceștia nu rezolvă depresiune punctului de topire prin formarea de cutectice, atunci se poate utiliza alcool cetilic, alcool stearilic, ceară, cetaceu, stearină.

Se întrebuințează o cantitatea corespunzătoare din acești adjuvanți în funcție de gradul de scădere a punctului de topire a excipienților care trebuie corectat.

În tabelul 9 se prezintă modificarea punctului de topire a untului de cacao la asociere de diferite cantități de ceară.

Tabelul 9. Punctul de topire a amestecurilor unt de cacao și ceară

Asocierea de ceară sub 5% duce la obținerea de amestecuri cu puncte de topire mai scăzute decât a untului de cacao. Peste 6% ceară nu se recomandă să se utilizeze. Cetaceu se folosește în cantități de 20-28%.

Adjuvanții menționați nu sunt eficace decât limitat, în măsura în care sistemul lor de cristalizare este foarte diferit de acela al trigliceridelor care constituie excipientul propriu-zis.

Substanțele ajutătoare citate pot fi utilizate și ca adjuvanți de creștere a consistenței unor mase de supozitoare, când supozitoarele preparate nu au suficientă rezistență mecanică în urma unor formulări, fabricări sau conservări defectuoase sau în anotimpul călduros în perioada de vară.

Substanțe care scad punctul de topire a excipienților

În cazul dispersării unor cantități mari de substanțe active pulverulente poate crește mult punctul de fuziune a supozitoarelor. În acest caz se alege un sort de masă de supozitoare ca punct de topire mai scăzut sau se pot utiliza cantitățile necesare de ulei de ricin, ulei de floarea-soarelui sau alt ulei vegetal.

Emulgatori

Dacă formula de preparare a supozitoarelor include o fază nemiscibilă cu excipientul mai ales când cantitatea acestei faze este superioară valorii de 5%, se utilizează un agent emulsionant.

Acești agenți se folosesc când excipientul selectat nu are proprietăți emulsionante sau când excipienții, deși au în compoziția lor esteri parțiali ai glicerolului și deci capacitate emulgatoare nu sunt în cantitate suficientă.

Se utilizeează lanolină, colesterol, lecitină, tween-uri, cromophori, monooleat de glicerol, dar mai ales esteri grași ai polietilenglicolilor, în general se utilizează emulgatori neionici, uneori anionici și nu se recomandă emulgatori cationici.

Masele de supozitoare lipofile care nu conțin componente cu calități tensio active pot fi asociate cu agenți tensio activi mai ales din categoria tween-urilor care îmbunătățesc proprietățile acestora.

Prin scăderea tensiunii interfaciale determinată de acești agenți se realizează o buna umectare a substanțelor active având ca rezultat o dispersare mai omogenă a acestora în masa supozitoarelor, o mai bună exactitate de dozare și o posibilă ameliorare a cedării și absorției.

În prezent se consideră că la formularea supozitoarelor mai ales pentru producția industrială nu este avantajos să se emulționee apa sau soluții apoase și deci prin emulsionare să se obțină supozitoare de tip emulsie, pentru a se evita hidroliza și oxidarea excipienților grași în timpul stocării, precum și contaminarea microbiană sau fungică a acestora.

Asocierea de emulgatori este recomandabilă, chiar și în lipsa unei faze apoase sau nemiscibile cu excipientul deoarece prezența emulgatorilor favorizează umectarea substanțelor active cu mucoasa vaginală si ca atare o promovare a absorției.

Agenți pentru dispersarea unor substanțe active fluide în masa de supozitoare. În cazul asocierii unor substanțe fluide sau de consistență vîscoasă ca: extracte moi, ihtiol, gudroane, se indică utilizarea de adjuvanți de tipul: aerosil, carbonat de magneziu, lactoză, pentru ameliorarea dispersării și prelucrărilor în masa de supozitoare.

Agenți conservanți și antioxidanți Se utilizează agenți conservanți pentru protecția față de contaminarea microbiană și fungică a supozitoarelor fabricate cu mase hidrosolubile de gelatină-glicerină, agat sau în cazul supozitoarelor fabricate cu baze grase conținând extracte vegetale sau soluții medicamentoase apoase.

Se utilizează acidul sorbit și sărurile sale și nipaesteri.Se asociază antioxidanți pentru protecția substanțelor active sensibile față de procesele de oxidare, precum și pentru protecția față de autooxidare a excipienților grași.

Se întrebuințează tocoferoli, butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen, acid nondihidroguaiaretic și esteri ai acidului galic, respectiv progaline.

Agenți de favorizare a penetrației substanțelor medicamentoase .Ca promotori de absorbție a substanțelor medicamentoase prin mucoasa vaginală sau utilizat: dezoxicolatul de sodiu, lizofosfatidil colina, lizofosfatidilglicerolul, taurodihidrofusidat de sodiu, clorura de palmitilcarnitină, lizofosfatidil-9-laurat.

Tehnologia de fabricare a supozitoarelor vaginale .Formele farmaceutice vaginale sunt utilizate din cele mai vechi timpuri ca și formele rectale.Se deosebesc două direcții principale:

●Prepararea în farmacie ;

●Fabricarea în industria farmaceutică.

În ambele cazuri se vor respecta regulile generale de preparare indicate de FR în monografia Suppositoria, în Reguli de bună practică farmaceutică, Reguli de bună practică de fabricație sau în Fișa de fabricație a produsului.

Prepararea în farmacie .Deoarece produsele industriale sub formă de ovule se fabrică în număr mic, ele fiind înlocuite de comprimate vaginale în farmacie, ovulele se prepară mult mai frecvent decât supozitoarele rectale.În principal se utilizeză metodele de preparare care au fost descrise pentru supozitoarele rectale:

●Prin modelare manuală ;

●Prin presare la rece și modelare ;

●Prin topire și turnare în forme.

Metode de modelare manuală .Este metoda de preparare cea mai veche a ovulelor în farmacie și se aplică frecvent pentru prepararea unui număr mic de ovule: 10-20 doze, când se utilizează un excipient lipofil ca untul de cacao.

Fazele de preparare a ovulelor sunt aceleași ca pentru prepararea prin modelare manuală a supozitoarelor rectale, cu deosebirea că fiecare doză rezultată prin divizarea magdaleonului se modelează în formă sferică sau ovoidală. Se conspergă cu pulbere inertă: lactoză, glucoză, amidon. Nu se va utiliza talc, deoarece este iritant. Prin această metodă forma ovulelor nu este intotdeauna perfectă.

Metoda de preparare prin presare și modelare manuală .Pentru obținerea madaleonului se utilizează presa Bougie sau alte prese cu matrița prevăzută cu orificii multiple.

Cilindrii obținuți (magdaleoane) se divizează și se modelează manual fiecare doză. Masa de ovule se poate inițial topi și omogeniza, după care se introduce în matriță și se presează pentru formarea de magdaleoane care se divizează și se modelează manual.

Prepararea prin topire și turnare în forme. În mod obișnuit care au ca baza masa glicerogelatinoasă se prepară prin procedeul de topire și turnare în forme.

Acest procedeu se poate aplica și pentru excipienții lipofili sau hidrofili (PEG-uri).În acest caz este de asemenea necesar să se calculeze factorul de dislocuire (f) a substanței medicamentoase în masa glicero-gelatinoasă.

Teoretic acest factor se poate calcula pe baza raportului dintre densitatea untului de cacao (0,950) și densitatea masei glicerogelatinoase:

Factorul de dislocuire (f) față de masa glicerogelatinoasă este egal cu produsul dintre factorul de dilocuire față de untul de cacao (f) și 0,826:

f=f * 0,826

Se aplică aceeași formulă de calcul pentru determinarea cantității de mase glicerogelatinoasă:

M = F = f * S = F – ( f * 0,826) * S, în care:

M = cantitate de masă glicerogelatinoasă în grame ;

F = factorul de calitate (capacitatea formelor goale) ;

f = factorul de dislocuire a substanței active față de masa glicerogelatinoasă (f * 0,826) ;

S = cantitatea de substanță medicamentoasă pentru un ovul

Pentru a compensa pierderile prin contracție, la răcire se toarnă un exces din amestecul fluid astfel că în exteriorul formei metalice rămâne un exces de masă. Aceasta se va elimina ulterior după răcire prin tăiere.

În general, pentru a evita pierderile, se calculează un exces de 10-20% atât pentru excipient, cât și pentru substanțele medicamentoase.

Formele de turnare pentru ovule sunt redate în figura 9. Formele metalice au o capacitate de circa 2 ml.

Sunt fabricate din oțel inoxidabil și se prezintă sub forma unor blocuri metalice, formate din două jumătăți, care se pot apropia și se suprapun perfect reașizând o formă sferică sau mai frecvent ovoidă.

3.3.2. Capsule vaginale

Sunt capsule moi de gelatină ,umplute cu soluții sau suspensii uleioase.Aceste preparate trebuie să cedeze conținutul lor după 5-7 minute în lichidul vaginal.

Pentru a mări capacitatea de dispersare se adaugă tensioactivi .În general însă uleiul nu constituie un vehicul potrivit pentru acest domeniu de utilizare.

În FR X capsulele fac referire la acele preparate farmaceutice din anumite învelișuri care au doze unitare de substanțe active și pot să fie sau nu pot să fie asociate cu unele substanțe auxiliare.

Literatura de specialitate menționează faptul că mai sunt cunoscute capsulele medicinale destinate a fi introduse într-o cavitate naturală a a organismului.

Unele capsule,cum ar fi capsulele gelatinoase ,asigură și o protecție a substanțelor medicamentoase față de agenții atmosferici.

Din punct de vedere static, capsulele sunt conglomerate de particule cu stare de agregare solidă,de forme și dimensiuni particulare,atât din cauza forțelor de adeziune care acționează asupra particulelor ,cât și datorită spațiilor capilare închise între particulare conglomeratelor.

Capsulele, privite sub aspect fizic, prezintă unele particularități,comparativ cu celelalte sisteme disperse.

Adjuvanți : coloranți solubili în apă;conservanți antimcrobieni

Preparate solide.Sunt utilizate două tipuri principale:comprimate vaginale și creioanele ( styl ,bacili).Comprimatele vaginale tind să devină o formă din ce în ce mai răspândită.

Sunt comprimate de 0,5-2,5 g ,de formă specială ,care să le distingă de celelalte comprimate.Problema cea mai dificilă este asigurarea cedării substanțelor active încorporate.

Deoarece cantitatea de lichid din vagin este foarte mic și nu se produc mișcări așa cum sunt mișcările peristaltice ale stomacului,o dezagregare suficient de rapidă se realizează la comprimatele efervescente sau spumigene.Creioanele vaginale sunt mici cilindri solizi care conțin diferite substanțe active.

3.3.3. Comprimate vaginale

Comprimatele vaginale sunt destinate a fi introduse în vagin ,în scopul tratării unor afecțiuni ginecologice .

Se utilizează și denumirea de comprimate ginecologice care fac referire atât la comprimatele vaginale propriu-zise cât și la comprimatele care se dizolvă în apă pentru a obține lichide folosite ca spălături vaginale.

Comprimatele vaginale prezintă avantajul că sunt preparate stabile care cedează ușor medicamentele încorporate și au administrare convenabilă.Comprimatele vaginale sunt folosite în scop terapeutic local.

Ele trebuie să se dizolve într-un foarte mic volum de lichid și să difuzeze,să pătrundă și să umecteze toate vilozitățile mucoasei vaginale.

Pot fi administrate sub formă de comprimate vaginale toate medicamentele care au acțiune locală și combat diferite maladii . Principalele substanțe sunt։

●antiseptice;

● antitricomoniazice;

●antimicotice;

●contraceptive;

Se poate vorbi și de o absorbție a medicamentului datorită puternicei vascularizații ale mucoasei vaginale,fiind dovedită permeabilitatea acestei mucoasei ,pentru o serie de substanțe medicamentoase.

Pe această cale se pot administra și medicamente care pe lângă acțiunea locală se absorb în circuitul sanguin evitând bariera hepatică cum sunt produse hormonale –progesteron ,foliculina,testosterona,vitamine care au rol important în combaterea afecțiunilor ginecologice.

Este recxomandabil ca administrarea medicamentelor să se facă concomitent cu acidularea mediului vaginal,obținută cu ajutorul acidului lactic ,acidului citric ,acidului tartric, boric,alginic la care se asociează eventual și estrogene.

Dacă pentru afecțiunile provocate de Trichomonas pH-ul fiziologic ( normal) de 4,5 este defavorabil creșterii lui ,în schimb acest pH oferă cele mai propice condiții de dezvoltare pentru Candida (pH 2,5-8,5).

Leucoreele și vaginitele provocate de anemie,sarcină,diabet sau sensibilitate pot fi tratate cu coprimate ginecologice alături alături de tratamentele perorale.

Se recurge la această cale de administrare și în cazul diverselor insuficiențe hormonale caracterizate prin tulburări de ciclu,amenoree,administrțndu-se progesteronă sau derivați de estradiol .

În special,tratamentul vaginal cu progesteronă este deseori recomandat deoarece pe această cale se evită degradările întâlnite în cazul unei administrări pe cale orală sau rectale.

Comprimatele ginecologice pot fi de forme foarte variate ,cilindrii plați sau ușor bombați ,de grosime variabilă,deseori sunt alungite ,rotunjite la extremități efilate la una din extremități sau la ambele uneori cu extremitatea concavă și alta convexă.

Se impune ca forma acestor comprimate să fie deosebită de cea a comprimatelor obișnuite.Aceste comprimate au fețele rotunjite fără muchii pentru a nu produce iritații sau leziuni ale mucoasei.

Dependent de modul de desfacere se pot clasifica în :

-comprimate cu dezagregare obișnuită ;

– comprimate cu dezagregare datorită efervescenșei ;

-comprimate care se desfac cu producere de spumă.

F.R.IX prevede ca dezagregarea comprimatelor vaginale să se facă în cel mult 2 minute în soluție de acid lactic lactat de calciu.

3.3.4. Ovule vaginale

Sunt ovule preparate unidoză solide.Au forme diferite ,în general ovoide ,volumul și consistența lor fiind adaptate administrării vaginale.Ovulele conțin una sau mai multe substanțe active,dispersate sau dizolvate într-o bază adecvate.

Aceasta este,după caz solubilă sau dispersabilă în apă sau se topește la temperature corpului.

Ovulele pot conține,dacă este necesar, și alți excipienți precum:diluanți ,absorbanți,agenți tensioactivi,lubrofianți ,conservanți antimicrobieni și coloranți autorizați de

Selectarea bazei de ovule

În procesul de formulare, excipienții se vor selecta pe baza corectării cu proprietățile fizico-chimice ale substanțelor medicamentoase, a exigențelor de fabricație și a caracteristicilor de cedare a substanțelor la locul de absorbție.

În formularea produselor de administrare vaginală trebuie luate în considerație și preferințele pacientelor. În ultimii ani s-a accentuat conceptul conform căruia produsul farmaceutic trebuie să corespundă dorințelor pacientelor, pentru o mai bună complianță.

Acțiunea locală a supozitoarelor vaginale este asigurată prin alegerea unei baze adecvate, care să permită o etalare uniformă a substanței medicamentoase pe toată mucoasa vaginală și o aderență la mucoasa hidrofilă (umedă).

Din acest punct de vedere ovulele sunt preparate mai mult cu excipienți hidrofili ca bazele de glicerină-gelatină; În plus acest excipient este și foarte bine tolerat de mucoasa vaginală.

De asemenea, excipienții grași sunt mult utilizați, de exemplu: untul de cacao, grăsimile hidrogenale, esteri ai acidului fralic cu alcooli superiori saturați. Polietilengliconii sunt mai puțin utilizați, deoarece produc iritație.

Pentru supozitoarele vaginale destinate țărilor cu climă tropicală, formula masei de glicerină-gelatină se modifică prin creșterea cantității de gelatină.

Criteriile de âselectare a bazelor de ovule au în vedere și eventualele procese din timpul depozitării:

●Evitarea bazelor cu apă în compoziție, pentru a nu favoriza contaminarea microbiană și fungică;

●Selectarea excipienților care nu se înmoaie în timpul transportului și depozitării;

●Excipienții care nu suferă degradări sub influența agenților externi (apă, umiditate, lumină).

Aditivi .În formulele de ovule alături de substanțele medicamentoase și excipienți se pot asocia și diferite alte substanțe auxiliare ca: antioxidanți, conservanți, vîscozifianți, diluanți, em ulgatori, promotori de desorbție.

Emulgatori, surfactanții și conservanții se vor selecta cu atenție, deoarece pot produce iritații ale mucoasei vaginale.

Alegerea metodei de preparare a ovulelor

Aceasta va depinde de:

Natura substanțelor medicamentoase ;

Natura excipienților ;

Numărul de ovule.

Se pot utiliza, ca și în cazul supozitoarelor rectale, aceleași metode de preparare:

Modelarea manuală ;

Topirea și turnarea în forme ;

Presarea în forme.

În farmacie, pentru un număr mic de ovule se utilizează metoda de modelare manuală.

În farmacie și în industrie pentru cantități mai mari se preferă procedeul de topire și turnare în forme sau direct în tipare-ambalaje, cu randament mare și dozaj exact.

În metoda de topire și turnare, în procesul de formulare, se studiază diferite caracteristici care intervin în fabricarea:

●Vâscozitatea convenabilă ;

●Intervalul optim între punctul de topire și punctul de solidificare ;

●Retracția supozitoarelor vaginale, prin răcire.

O modalitate de asigurare a omogenității amestecului înainte de turnare în forme ( matrițe) constă în scăderea temperaturii amestecului, cât mai aproape de temperatura de solidificare când fluiditatea scade, dar vîscozitatea crește.

Cele mai multe forme de administrare vaginală necesită un dispozitiv de aplicare auxiliar, cu scopul de a asigura o inserție adâncă a sistemului de eliberare.

Dispersarea substanțelor medicamentoase în excipienți și realizarea ovulelor

În funcție de proprietățile fizico-chimice ale substanțelor medicamentoase se pot obține diferite sisteme de dispersie:

●De tip soluție ;

●De tip emulsie L/H sau H/L ;

●De tip suspensie ;

●De tip mixt (polifazie):

Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice a ovulelor

●Toate considerațiile prezentate la supozitoarele rectale sunt valabile și pentru supozitoarele vaginale.

●În general, gelatina, componenta masei glicero-gelatinoase poate interacționa cu unele substanțe medicamentoase, ceea ce impune o selectare adecvată a tipului de gelatină.

●De asemenea, supozitoarele vaginale fabricate cu masa glicerogelatinoasă pot suferi degradări sub influența agenților externi: temperatură, umiditate, microorganisme (contaminate cu fungi mai ales).

●Condiționarea primară a supozitoarelor vaginale asigură o bună conservare prin natura materialelor întrebuințate și tehnologia de închidere în folii sau turnare în forme-ambalaje.

●Întrucât PEG-urile au proprietatea de a dizolva unele materiale sintetice de ambalaj (celuloid, clorură de polivinil și unele lacuri) trebuie să se evite conservarea supozitoarelor pe bază de PEG în aceste ambalaje.

●Agenții atmosferici (umiditatea) pot provoca o serie de modificări fizice, chimice și microbiologice, pe perioada de păstrare.

Prevenirea unor astfel de modificări este posibilă în urma cunoașterii reacțiilor între substanțele ce se folosesc pentru formularea supozitoarelor: substanțe active, excipienți și alte substanțe auxiliare.

●Modificările fizice produse din cauza polimorfismului trigliceridelor se evidențiază printr-o creștere a punctului de topire, ceea ce va influența comportarea la topire și consistența supozitoarelor.

●Procesul de întărire a supozitoarelor în timpul conservării se poate prevenii cu substanțe care conferă o rezistență corespunzătoare: tween 20, tween 60, lecitină, palmitat de izopropil.

●Modificări de ordin chimic în perioada de depozitare pot apărea la substanța activă dar și la excipienți.

●Untul de cacao păstrat la temperatură de 15° C și în recipiente bine închise nu prezintă un indice de peroxid modificat, în timp prin depozitarea la 30° C și în recipiente deschise, indicele peroxid crește apreciabil (până la 14).

Prin comparație, masele de tip Adeps solidus au o tendință de râncezire mai redusă. Prin conservare la 30° C timp de 3 luni nu sa format peroxid sau la probele cu o cifră peroxid mixt aceasta a crescut în măsură redusă (2,8-5).

●Problemele de ordin microbiologic sunt determinate de măsurile de igienă deficitare ale procesului de producție a supozitoarelor, umiditatea existentă în supozitoare și de contaminarea cu microorganisme a substanțelor active, a maselor de supozitoare și a excipienților adjuvanți.

●Contaminarea cu microorganisme poate să declanșeze și instabilități chimice: unele microorganisme sunt capabile să modifice din punct de vedere chimic, substanța activă dispersată în supozitoare sau să producă scindări enzimatice ale maselor de tip hidrogeluri, respectiv, să producă instabilități fizice, adică modificări de vîscozitate ale acestui tip de excipienți.

Contaminarea microbiană a supozitoarelor vaginale este limitată de normele FIP fungi si absența speciilor de Pseudomonas aeroginosa, Staphylococcus aureus și Escherichia coli.

Posibilele contaminări în timpul preparării și a conservării supozitoarelor se pot evita prin prezența conservanților – nipaesteri – și ambalaje corespunzătoare din folii de aluminiu, materiale plastice singure sau în asociere cu hârtie, acetat de celuloză.

Modificările chimice, fizice și microbiologice pot determina și modificarea indicelui terapeutic al ovulelor. Efectul terapeutic se modifică negativ, în special intensitatea si timpul de acțiune.

Din punct de vedere toxicologic putem remarca la ovule posibilități de creștere a toxicității, prin produșii de descompunere chimică a substanțelor active sau cei rezultați din degradări enzimatice, prin produșii de metabolism microbian sau prin contaminarea eventuală cu germeni patogeni.

Celelalte obiective ale formulării ca realizare caracterelor subiective și inocuitatea, toleranța și eficacitatea terapeutică, sunt asemănătoare cu acelea de la supozitoarele rectale.

Antibioticele în infecțiile ginecologice și obstetricale

Ginecopatiile bacteriene acute,subacute sau cronicizate ,precum și infecțiile obstetricale au o mare diversitate clinică: vulvovaginite , colecții localizate (în special piosalpinx),mastite supurate,etc.

Toate aceste infecții,prin constituirea de tromboflebite sau limfangite septice locoregionalepot pot ocaziona bacteriemii,însoțite (sau nu) deșoc toxicoseptic sau de septicemii,,uterine,, de obicei de mare gravitate.

Problema este complicată de infecțiile din cursul gravității și lehuziei,fapt care comportă o bună cunoaștere a indicațiilor și contraindicațiilor antibioticelor în cursul sarcinii și al parturiției.

Diagnosticul și terapia locală în aceste infecții repreyintăaspecte de specialitate,cunoscute de ginecologi și obstetricieni.

Flora genitală normală la femeie.Mucoasa vaginală și cervixul sunt populate de o,,microfloră,, comensuală normală,formată atât de saprofiți,darși dinmicroorganisme condiționat patogene,potențial,,oportuniste,, .

Flora vaginală normală (endogenă) și potentialul ei patogen sunt înfățișate în tabelul 1.

Această floră devine mai bogată,cu activitate exacerbată lunar,cu ocazia ciclului menstrual.

De asemenea,se modificăîn urma contactelor sexuale,cu care ocazie pot apărea și germenii exogeni ai bolilor veneriene.

În timpul gravidității există diferențe în compoziția și densitatea florei comensuale:spre trimestrul al-III-lea crește colonizarea cu Candida.

A treia zi de la naștere,se constată incidența maximă a bacililor gram negativi ( moment,,crucial,, , favorabil infecției post partum). La 6 săptămâni după naștere ,flora își reia caracterele normale ,dar cu o persistență crescută pentru colibacili și pentru Bacteroides fragilis.

În afara microorganismelor habituale ,în vagin și în uter ,pot fi introduse bacterii exogene, și anume :veneriene ,după contact sexual ( gonococ,Treponema pallidum,bacil Ducrey ,etc) sau prin manevre abortive ( stafilococ auriu,streptococi ,piocianic,bacili tetanici ,etc)[23]

Tabelul 1..Flora genitală normală la femeie

Rolul și frecvența în infecțiile uterine localizate și generalizate

Din tabelul nr.1 ,se observă că flora vaginală normală ,pe lângă numeroase bacterii aerobe ( streptococi ,stafilococi,bacili gramnegativi ),conține un bogat spectru de microorganisme anaerobe (Peptococcus, și mai ales Bacteroides fragilis).

Elaborarea metodică a penicilinei în preparatele ginecologige

Eritromicină

Structura chimica a eritromicinei

Compoziție :Un comprimat conține eritromicină, 200 mg și excipienți ( lactoza sulfat de sodiu ,stearat de magneziu ,amidonglicolat de sodiu) .

Indicații terapeutice :

-infecții bacteriene sensibile la eritromicină cu diferite localizări ;

-infecții genito-urinare ;

-infecții digestive ;

Contraindicații :

-hipersensibilitate la eritromicină și primul trimestru de sarcină deoarece analiza unui număr mare de gravide expuse la antibiotice nu a evidențiat efecte tetratogene sau fetotoxice

-eritromicina trece în laptele matern putând provoca diareee la sugarul alăptat .De aceea se recomandă întreruperea alăptării în cursul tratamentului cu eritromicină .

Reacții adverse :

-reacții alergice cutanate ;

-mai rar candidoză orală și vaginală,la doze mari .[24]

Tetraciclina

Structura chimică

TETRACICLINE :unguent 5 mg tetraciclină sub formă de clorhidrat de tetraciclină și excipienți amidon de porumb și stearat de magneziu .

Indicații : tetraciclina are un spectru larg de acțiune .Prezintă efect intens pe coci gram-pozitiv ( streptococ hemolitic , stafilococ aureus ,pneumococ ) bacili gram-negativi ( B pertusis) ,ricketsii ,virusuri mari și efect față de cocii gram negativi (meningococ , gonococ ) , bacili gram negativi ( coli , dizentera , brucela ,proteus ) protozoare (trichomonas amoebe ) , pneumonie cu pneumococ și stafilococ , infecții produse de Mycloplasma .

Contraindicații :

-hipersensibilitate la tetracicline sau la oricare din excipienții produsului ;

Reacții adverse :

-ocazional se produc reacții ototoxice

-probleme hematologice ;

-reacții de fotosensibilizare

-reacții alergice ;

-sunt frecvente suprainfecții cu Candida mai ales sub tratament prelungit

3.1.2.Scheme terapeutice

TRICHOMONIAZĂ VAGINALĂ

CLAMIDIAZĂ

Candidoză vaginală

Vaginite atrofice

Herpes genital

Condyloma acuminata

Gonoree

În cazuri rebele։Cefalosporină

În alergii la penicilină-Spectinomicină (Trobicin) sau Tobramicin

Histamina

Structura chimică a histaminei

Bazele fiziopatologice .Alergiile reprezintă erupții cutanate instalate brusc,formate din papule și plăci eritemo-edematoase,intens pruriginoase,pasagere,asemănătoare cu leziunile ce apar după contactul pielii.

Este necesar să reținem,de la început că termenul de sensibilizare (sau hipersensibilizare) pornește de la denumirea de alergie,dată de Von Pirquet ,în 1906;el înțelegea prin aceasta o stare a gazdei,specific alterată urmând expuneri la un alergen.

Rezervorul principal de histamină este mastocitul și polinuclearul bazofil.Alți mediatori implicați în patogenia alergiei prin vasodilatație direct sau prin puterea histamine-eliberatoare sunt :Acetilcolina,Prostaglandinele ,Leucotrinele și kininele.În prurritul non-alergic,histamine poate fi eliberată prin acțiunea direct a următoarelor categorii de substanțe:

-medicamente-morfină,codeină,atropină,papaverină,vitamina B1,etc;

-substanțe radiologice de contrast.

Tipuri de reacții alergice în pruritul vulvar.Potrivit tabelului 1se cunosc 2 tipuri de reacții alergice care declanșează pruritul vulvar.

Tipuri de reacții alergice

Baze fizico-chimice.Medicamentele anti H1 sunt antihistaminicele clasice,cu structura general care conține gruparea etilamină,prezentă și în molecula histamine

R3 R1

X-CH2 – CH2 – N-X

R4 R2

Această grupare se găsește și în alte amine natural ( acetil colina adrenalina și noradrenalina,serotonina) și în structura multor antagoniști ( anticolinergice ,ganglioplegice,adrenolitice,anestezice locale,antispastice).

De aceea,multe antihistaminice,pe lângă acțiunea principal,de antagonizare a efectelor histamine au și unele din acțiunile acestor antagoniști iar substanțele din grupele respective sunt și antihistaminice.

Gruparea etilamină este prezentă în formă liniară,la cele mai multe antihistaminice ,dar la unele se găsește într-o structură ciclică.

în formula general X poate fi azot ,oxygen sau carbon,rezultând respective :

-derivați de etilendiamină

-derivați de etanolamină ( eteri aminociclici)

-derivați de alchilamină ;X poate fi azot făcând parte dintr-un nucleu fenotiazinic,când rezultă

-derivați de fenotiazină.

Prometazina

Propietăți fizico-chimice.Clorhidratul este o pulbere albă sau alb-gălbuie,solubilă în apă 1 /0,6.Soluția 10 % are pH 3,5-5.

Propietăți farmacodinamice.Este neuroleptic ,mai slab decât clorpromazina,antipruriginos,alfa-adrenolitic.Acțiunea durează 10-12 ore.T ½ 10-14 ore.

Incompatibilități în soluție.Aminofilina,bicarbonat de sodiu,gluconat de calciu,cloramfenicol hemisuccinat,codeină fosforicăă,dextran,fenitoina sodică,hidrocortizon hemisuccinat,heparină sodică,meticilină sodică,benzilpenicilină sodică și potasică,nitrofurantoină sodică,pentobarbital sodic,sulfafurazol , tipental sodic,vitamina B complex C.

Tiosulfat de sodiu

Propietăți fizico-chimice.Cristale incolore,transparente ,eflorescente ,cu gust sărat-amar ,foarte bine solubile în apă (1:0,7) ( cu reacție neutră sau slab alcalină),insolubilă în alcool.

Propietăți farmacodinamice.Are propietăți de reducător .Antialgic.

Farmacografie .Tiosulfat de sodiu ,soluție apoasă adjuvant pentru spălături vaginale.

CONCLUZII

Ceea ce se poate deduce din cuprinsul acestei lucrări este legat de faptul că indicațiile terapeutice ,sunt legate de principalele acțiuni farmacodinamice ale produselor farmaceuticeale afecțiunilor vaginale.

Pentru fiecare indicație trebuie alese acele substanțe care manifestă mai intens acțiunea corespunzătoare .

De aici rezultă pe de-o parte,necesitatea de a cunoaște ,,spectrul farmacodinamic,, al terapiei afecțiunilor vaginale,iar pe de altă parte,posibilitatea de a acoperi nevoile terapeutice cu câteva substanțe active pe care le au aceste substante în compoziție.

Un al doilea criteriu de selectare și de selecție îl constituie,,profilul farmacocinetic ,,al terapiei topice din afecțiunile vaginale.

Sunt preferate substanțele cu efect intens,latență și durată de acțiune scurte sau intermediare.

Cunoscând faptul că terapia topică ale afecțiunilor vaginale acționează prin fixarea pe receptori specifici,comuni tuturor substanțelor de acest tip,asocierea lor determină o adevărată competiție pentru femei.

Trebuie avut în vedere că în utilizarea terapiei topice din afecțiunile vaginale,generată pe de o parte de complexitatea organismului uman,iar pe de alta de factorii uneori imprevizibili ,care într-un fel sau altul ,tulbură sau modifică integritatea structurilor și homeostazia organismului ,având repercursiuni somatice și psihice din cele mai variate ,care la rândul lor influențează capacitatea de muncă și de creație a persoanelor afectate.

BIBLIOGRAFIE

1.ADRIAN RESTIAN- Dezbateri medicale,,editura Coloseumm,

București,2008

2.GEORGETA ELENA RÂNDAȘU-Iatrogenoze,Editura

Medicală,București,1999

3.V.NICOLAESCU –Actualități de farmacologie,Editura

Medicală,București,2009

4.Tratat de pediatrie,Editura Medicală,2004

5.Prof. Dr. AURELIA CRISTEA- Tratat de Farmacologie,Editura Medicală, București,2012

6.VALENTIN STROESCU- Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicală,2009

7.Prof. dr. TRAIAN FLORESCU, dr. POPESCU LORIN – Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București 2010

8.Dr. FLORIN DAN POPESCU- Compendium farmaceutic, Editura Medicală, București ,2011

9.Prof. Dr. TRAIAN FLORESCU, dr. POPESCU LORIN- Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București ,2010

10.Prof. Dr. TRAIAN LIZZANDIER- Compendium farmaceutic, Editura Medicală, București, 2011

11.LULLMANN HEINZ, MOHR KLAUS, HEIN LUTZ- Atlas de farmacologie,Editura Nemira , București ,2011

12.M.BORNUZ ,M.I.ELIAS,B,FAZAKAS,P.DĂNCESCU,OLGA SIMIONESCU – Ghid practic de folosirea rațională a medicamentelor Editura Medicală, Editura Polirom , Iași ,2006

13.Dr.AL.DUMINICĂ,Dr.ST.DEDIU ,Dr.O.STEFĂNESCU-Manual de farmacologie,Editura Medicală,2005

14.Prof. Gh.CIOGOLEA Gh.MORAIT,C.BALOSESCU-Analiza medicamentelor –bazele teoretice și practice , Editura Medicală,2007

15.V.STĂNESCU-Tehnica Farmaceutică , Editura Medicală,2003

Note

[1].Victor Papilian – Anatomia Omului, vol. II, pg.443 ,1999

[2].Victor Papilian – Anatomia Omului, vol. II, pg.444 ,1999

[3].Victor Papilian – Anatomia Omului, vol. II, pg.444 ,1999

[4.]Prof. dr. Virgiliu Ancăr – Ginecologie, vol. I, pg.217,2011

[5].N.Crișan,D.Nanu-Ginecologie

[6. ].Prof. dr. Virgiliu Ancăr – Ginecologie, vol. I, pg.218,2011

[7].Prof. dr. Virgiliu Ancăr – Ginecologie, vol. I, pg.218,2011

[8].Dr. Crângu Ionescu – Ginecologie, vol.I. pg.212 ,2010

[9].Dr. Crângu Ionescu – Ginecologie, vol.I. pg.213 ,2010

[10].Dr. Crângu Ionescu – Ginecologie, vol.I. pg.215 ,2010

[11].Prof. univ. Popescu Ion – Bolile aparatului genital, pg.229 , 2012

[12].Prof. univ. Popescu Ion – Bolile aparatului genital, pg.228 , 2012

[13].Prof. univ. Popescu Ion – Bolile aparatului genital, pg.232 , 2012

[14].N.Crișan,D.Nanu-Ginecologie ,pg.108,2006

[15].Prof. univ. Popescu Ion – Bolile aparatului genital, pg.229 , 2012

[16] N.Crișan,D.Nanu-Ginecologie ,pg.108,2006

[17 ].N.Crișan,D.Nanu-Ginecologie ,pg.108,2006

[18].Crișan,D.Nanu-Ginecologie ,pg.108,2006

[19].Mihai Georgescu Brăila ,Sabina Berceanu-Obstetrică-Ginecologie ,volII,partea I,pg.163,2013

[20].N.Crișan,D.Nanu-Ginecologie ,pg.114,2006

[21]. Prof. Dr. Aurelia Cristea- Tratat de Farmacologie,pg.456 , București,2012

[22]. Prof. Dr. Aurelia Cristea- Tratat de Farmacologie,pg.458 , București,2012

[23]. Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, pg.334 ,2010

[24]. Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, pg.336 ,2010