TERAPIA CU INHIBITORI AI HMG -COA- RECUCTAZEI Absolventă: Dobrescu Andreea -Daniela Conducător științific: Conf. Dr. Hancu Gabriel Târgu-Mureș… [607998]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE TÂRGU -MUREȘ
FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA CHIMIE FARMACEUTICĂ
LUCRARE DE LICEN ȚĂ
TERAPIA CU INHIBITORI AI HMG -COA-
RECUCTAZEI
Absolventă: Dobrescu Andreea -Daniela
Conducător științific: Conf. Dr. Hancu Gabriel
Târgu-Mureș
2018UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE TÂRGU -MUREȘ
FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA CHIMIE FARMACEUTICĂ
LUCRARE DE LICEN ȚĂ
TERAPIA CU INHIBITORI AI HMG -COA-
RECUCTAZEI
Absolventă: Dobrescu Andreea -Daniela
Conducător științific: Conf. Dr. Hancu Gabriel
Târgu-Mureș
2018
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE TÂRGU -MUREȘ
FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA CHIMIE FARMACEUTICĂ
LUCRARE DE LICEN ȚĂ
TERAPIA CU INHIBITORI AI HMG -COA-
RECUCTAZEI
Absolventă: Dobrescu Andreea -Daniela
Conducător științific: Conf. Dr. Hancu Gabriel
Târgu-Mureș
2018

Cuprins
Introducere
1.Colesterolul ……………………………………………………………………………pag. 1
1.1. Metabolismul colesterolului …………………………………………………………………..pag. 1
1.2. Func țiile colesterolului …………………………………………………………………………. pag. 4
1.3. Hipercolesterolemia ………………………………………………………………………………pag. 5
1.4. Tratamentul hipercolesterolemiei ………………………………………………………….pag. 7
1.5. Tipuri de hipercolesterolemie ……………………… ………………………………………..pag. 7
2. Medicamente utilizate în hipercolesterolemie …………………………pag. 9
3. Inhibitori ai HMG -CoA reductaza (Statine) …………………………pag. 10
3.1. Istoric …………………… ……………………………………………………………………………pag. 10
3.2. Clasificare …………………………………………………………………………………………..pag. 11
3.3. Caracterizare structurală ……………………………………………………………………pag. 13
3.4. Proprietă ți fizice…………………………………………………………………………………pag. 17
3.5. Proprietă ți farmacocinetice …………………………………………………………………pag. 17
3.6. Mecanism de ac țiune…………………………………………………………………………..pag. 17
3.7. Proprietă ți farmacologice ……………………. ……………………………………………..pag. 20
3.8. Proprietă ți farmacotoxicologice …………………………………………………………..pag. 21
3.8.1. Toxicitatea statinelor ……………………………………………… ………………………..pag. 21
3.8.2. Siguran ța administrării statinelor …………………………………………………….pag. 21
3.9. Utilizări terapeutice ……………………………………………………………………….. …..pag. 23
3.10. Asocierea statinelor cu ezetimib …………………………………………………………pag. 24
3.11. Posologie …………………………………………………………………………………………..pag. 25
3.12. Preparate farmaceutice ……………………………………………………………………..pag. 26
4. Reprezentan ți………………………………………………………………………pag. 27
4.1. Statine naturale și semisintet ice…………………………………………………………..pag. 27
4.1.1. Lovastatina ………………………………………………………………………………………pag. 27
4.1.2. Simvastatina …………………………… ……………………………………………………….pag. 28
4.2. Statine sintetice …………………………………………………………………………………..pag. 29
4.2.1. Fluvastatina …………………………………. ………………………………………………….pag. 29
4.2.2. Atorvastatina ……………………………………………………………………………………pag. 30
4.2.3. Rosuvastatina ………………………………………. ………………………………………….pag. 31
Concluzii …………………………………………………………………………………pag. 33
Bibliografie ……………………………………………………………………………..pag. 34

Introducere
Terapia cu inhibitorii de HMG –CoA reductazei , tema pe care o vom aborda în
cadrul acestei lucrări, este un subiect pe care îl consider a fi de a ctualitate în domeniul
sănătății. Statinele reprezintă cea mai importantă clasă de medicamente utilizată pentru
scăderea colesterolului în ultimele trei decenii.
Am observat că această temă a luat amploare în țara noastră și nu numai, odată
cu diversitatea alimentelor și al stilului de via ță haotic, oamenii resimțind efectele
negative asupra organismului .Colesterolul este unul din “inamicii” declara ți ai omului
modern, în ciuda faptului că substan ța ca atare are numeroase roluri în organismul
uman.Nivelulridicat de colesterol este adesea cauzat de stilul de via țănesănătos.
Deseori, dieta și schimbarea stilului de viață nu sunt suficiente pentru scăderea nivelului
de colesterol circulant.
Efectele extrem de pozitive ale administrării statinelor au fost co nfirmate de
numeroase studii. Industria farmaceutică este bine pusă la punct, astfel că astăzi avem la
dispoziție un număr mai mare de statine, fiecare cu particularitățile sale și având
publicul său țintă.
Administrarea de inhibitori ai HMG –CoA reductaz a este o op țiune necesară,
beneficiile acestora depă șind potențialele efecte adverse. Beneficiul lor în ceea ce
privește bolile cardiovasculare a fost dovedit în ambele tipuri de preven ții (primară sau
secundară) . Cu o tolerabilitate bună și un profil de s iguranță la fel de bun, statinele
rămân prima linie de ales la pacienții dislipidemici sau chiar la cei normolipidemici, dar
cu un profil de risc crescut de evenimente cardiovasculare. La momentul actual se
consideră că protecția cardiovasculară oferită de statine este cu mult mai importantă
decât eventualul risc de apariție a diabetului.
De aceea, prin intermediul acestei lucrări, doresc să fac cunoscută importan ța și
efectele pe care le pot avea inhibitorii HMG –CoA reductazei asupra popula ției.

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
11.Colesterolul
1.1.Metabolismul colesterolului
Colesterolul intră în structura membranelor celulare și servește ca precursor al
hormonilor steroidieni și a acizilor biliari –nevoia de colesterol fiind acoperită prin
aportexogen din alimenta ție și prin sinteză endogenă (60% din colesterolul total) .
Reprezintă un alcool organic, sterol, identificat în membrana ce lularăși în țesuturile
organismului și transportat în sânge, descoperit în anul 1784, de către francezul Francois
Poulletier de La Salle, în calculii biliari ;mai târziu, Michel Chevreul, a denumit acest
compus“colesterin ă” (din cuvintele grece ști chole și stereos, î nsemnând bilă, respectiv
solid)[1].
O medie a aportului zilnic de colesterol pentru bărba ți este de 304 mg/zi, iar
pentru femei 213 mg/zi. Din acesta 85 -90% este reprezentat de colesterol liber, iar10-
15% este sub formă esterificată .La nivelul intestinului absorb ția colesterolului include
un proces de es terificare cu ac izi grași, ceeste catalizat de acetilcoenzima A colesterol
aciltransferaza 2 (ACAT2). Colesterolul esterificat urmează să fiehidrolizatși
transformat în c olesterol liber care este mai u șor încorporat într-o micelă de acid biliar și
absorbit. Înmareamajoritate a celulelor ,colesterolul esterificat este prez ent numai la
niveluri scăzute ale colesterolului, în principal sub formă de picături citoplasmatice. În
plasmă,colesterolul esterificat face parte din încărcătura lipidică neutră prezentă în
chilomicroniși VLDL. În țesuturile steroidogenice, cum ar fi suprarenalele ,colesterolul
esterificat serve ște drept rezervor de c olesterol, pentru producerea hormonilor steroizi
[2].
Sinteza de colesterol se realizează la nivelul ficatului, în mai multe etape
catalizate enzimatic; enzimele implicate fiind HMG -CoA sintetaza care catalizează
transformarea acetilcoenzimei A în HMG -CoA (α-hidroxi-β-metil-glutaril-Coenzima A)
respectiv HMG -CoA reductaza care ca talizează transformarea HMG -CoA hepatice în
acid mevalonic.
Mai puțin de jumătate din colesterolul din organism provine din biosinteza de
novo. Biosinteza în ficat reprezintă aproximativ 10%, iar în intestine aproximativ 15%
din cantitatea produsă în fieca re zi. Calea de biosinteză a colesterolului implică enzime
caresunt în citoplasmă, microzomi ( RE)și peroxizomi. Sinteza colesterolului, ca cea a

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
2majorității lipidelor biologice, începe din grupul de acetil-CoA din acetat de doi atomi
de carbon.
Etapeleinițiale în calea biosintezei colesterolului sunt colectiv numite calea
mevalonatului, care culminează cu sinteza moleculei izoprenoide, izopentenilpirofosfat
(IPP). Procesul de sinteză a colesterolului poate fi considerat compus din cinci etape
majore în care reacțiile care culminează în sinteza pirofosfatului de izopentenil și forma
sa izomerică de dimetilalpirofosfat sunt denumite în mod obi șnuit ca și calea
mevalonatului:
1. Acetil-CoA sunt convertite în 3 -hidroxi-3-metilglutaril -CoA (HMG -CoA);
2.HMG-CoA este convertit în mevalonat;
3. Mevalonatul este transformat în moleculă bazată pe izopren, pirofosfat de izopentenil
(IPP);
4. Moleculele IPP sunt convertite în scualen
5. Scualenul se transformă în colesterol [3 ]
Figura 1.1.1. Sinteza colesterolului [3]
Concentra ția intracelulară de colesterol controlează numărul de receptori
membranari pentru LDL -colesterol și inhibă HMG -CoA reductaza, men ținând astfel
nivelul fiziologic al colestrolului în organism; dereglarea acestui mecanism de control
ducând la cre șterea sintezei de colesterol și LDL -colesterol, accelerând astfel procesul
de aterogeneză [4].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
3Lanivelul ficatului trigliceridele , colesterolul esterificat și fosfolipidele sunt
încorporate prin intermediul apoB 100în VLDLși eliberate în circula ție.ApoB100se
găsește la nivelul LDL, IDL, VLDL șila nivelul chilomicronilor. Scop ul acesteia este
de a transporta colesterolul în țesuturile periferice. ApoA 1este component principal din
structura HDL -uluiși acționează ca med iator în transportul colesterolului de la celulele
la HDL,urmând apoi ca acesta să ajungă la ficat și să fie excretat . TG din VLDL prin
intermediul lipoproteinlipazei (LPL) sunt hidrolizate și rezultă IDL cu conținut scăzut în
TG, apoi LDL al căror con ținut în TG este cel mai scăzut. LDL sunt principalii purtători
ai colesterolului la nivelul circula ției sanguine [5].
Întabelul 1.1 sunt prezentate valorile normale -parametri care se au în vedere la
clasificarea acestora.
Tabel1.1Valori Normale ale colesteronemiei [6]
g/l mmol/l g/l mmol/l
CT <2 5,17 CT/CLDL >1,2
C-LDL <1,60 3,4 TG 1,3–1,50,6–1,50
C-HDL B: 0,40
F: 0,500,9 Apo B <1,30
C-VLDL 0,10–0,30 Apo Al >1,20
Colesterolul este o lipidă insolubilă care con ține un nucleu de inel steroidic. El
prezintăo grupare hidroxi și o dublă legătură în nucleul steroidic, împreună cu un lanț
lateral de opt atomi de carbon. Colesterolul este diferit structural fa ță de alte lipide
importante ale corpului, trigliceride și fosfolipide, ambele având acizi gra și ca și
constituen ți principali ai acestora. În plus, în func ție de numărul de legături duble, acizii
grași pot fi satura ți (fără legături duble), mononesaturați (o dublă legătură) sau
polinesatura ți (două sau mai multe legături duble) [7].
H H
HH
HOH
Figura 1.1 .Structura chimică a c olesterolului

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
41.2.Funcțiile colesterolului
Colesterolul intră în structura membranelor celulare și servește ca precursor al
hormonilor steroidieni și a acizilor biliari –nevoia de colesterol fiind acoperită prin
aport exogen din alimenta ție și prin sinteză endogenă.
Trigliceridele suntutilizate ca substrat energetic, provin din lipidele alimentare
în urma metabolizării carbohidra ților în ficat.
Colesterolul are mai multe func ții vitale în organism. Este u n component esen țial
al majorită ții membranelor celul are ale corpului, asigurând sta bilitateși permițând
transportul transmembranar . Colesterolul este necesar în special ca o membrană
constituentă în sistemul nervos central unde este prezent în abunden ță. De asemenea,
joacă un rol important în transportul trigliceri delor în ser ,fiind o componentă esen țială a
lipoproteinelor serice. Acesta este precursorul acizilor biliari, care sunt sintetiza ți în
ficatși participă în absorbția de grăsime în intestin. În cele din urmă, colesterolul este
precursorul steroizilor suprarenali (hidroxicortizon și aldosteron)și al hormonilor
sexuali (estrogeni și androgeni ).Astfel, fără cantită ți adecvate de colesterol din
organism, s upraviețuirea nu ar fi posibilă.
Transportul trigliceridelor și a colesterolului (molecule nepolare insolubile) la
nivelul plasmei se realizează sub formă de lipoproteine.
Lipoproteinele în funcție de densitate, mărime și compoziția lipidică se clasifică
în:
-chilomicrini ( particulă microscopică lipoproteinică, bogată în trigliceride);
-lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL);
-lipopoteine cu densitate scăzută (LDL);
-lipoproteine cu densitate intermediară (IDL);
-lipoproteine cu densitate cresută (HDL).
Chilomicronii și VLDL transportă trigliceridele, LDL și IDL transportă
colesterol neesterificat iar HDL transportă colesterolul esterificat.
LDL–lipoproteină aterogenică –se depune pe pere ții vaselor, contribuie la
dezvoltarea aterosclerozei și apariția bolilor coronariene (“colesterol rău”) .
HDL–efect antiaterogen, mobilizează depozitele de colsterol d e la nivelul
vaselor sanguine. Un nivel ridicat de colesterol HDL înseamnă un risc redus de boli
cardiace (“colesterol bun”) [8].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
51.3.Hipercolesterolemia
Hiperlipoproteinemiile (Dislipidemiile) -tulburări de transport ale lipidelor,
caracterizate prin creșterea concentrației plasmatice a unor fracțiuni lipoproteice,
datorită alterării sintezei sau degradării acestora.
Dislipidemii pot fi cauzate de predispozi ții genetice ,cauze secundare a altor
situații patologice (diabet zaharat, obezitate) sau a asoc ierii acestora [9].
Hipercolesterolemia joacă un rol primordial în patogeneza aterosclerozei
coronariene care este considerată prima cauză de morbiditate și mortalitate în lume [6].
Ateroscleroza este ocombinație de modificări degenerative la nivelul arterelor
inimii, fiind cauzată de formarea plăcii de aterom în interiorul vaselor sanguine,
constând în acumularea de lipide, polizaharide, sânge și constituenții acestuia, de țesut
fibrosși depozite de calciu însoțite de modificări ale tunicii musculare . Aceste depozite
(plăcile de aterom) reduc lumenul vaselor și elasticitatea lor favorizând astfel oprirea
unor trombi și implicit ocluzia vasului de sânge. Blocarea uneia sau mai multor artere
de către placa de aterom determină ischemia cardiacă, crizele de angină pectorală sau
infarctul miocardic.
Figura 1.3.1. Efectul formării plăcii de aterom asupra vaselor de sânge
Ateroscleroza, cauzată de formarea plăcii de aterom în interiorul vaselor
sanguine, este o boală cronică care începe în jur de 30 anișievoluează odată cu vârsta.
Aceasta poate fi definită ca o modificare degenerativă în intima și media arterelor mari.
Modificarea degenerativă constă în acu mularea de lipide, complec și hidrocarbonați,
celule din sânge și este însoțită de formarea de țesut și plăci de aterom, reduc lumenul
vaselorși elasticitatea lor și pot favoriza oprirea unor trom bi cu ocluzia vasului de sânge
[6].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
6Figura 1.3.2. Stadiile aterosclerozei
Degradarea vaselor poate fi foarte avansată înainte ca inima să fie afectată.
Semnele de boală apar când placa de aterom ajunge să blocheze una sau mai multe
artere, determinând ischemia cardiacă, crizele de angină pe ctorală sau infarctul
miocardic [6].
Figura 1.3.3. Factorii de risc principali generatori de ateroscleroză

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
7Figura 1.3. 4.Consecințele ateroscleroze i
1.4.Tratamentul hipercolesterolemiei
Pentru a scă dea riscul cardiovascular este important reducerea nivelului
plasmatic al LDL, TG și creșterea titrului HDL, împreună cu schimbarea stilului de
viață al pacientului. Dupăaplicarea măsurilor nemedicamentoase, ini țierea
farmacoterapiei hipolipidemiante depinde de numero și factori: tipul de dislipidemie,
eficacitatea medica ției, efectele adverse postmedic amentoase, aderen ța terapeutică a
bolnavilor și costul tratamentului. Me dicamentele hipolipemiante scad nivelul plasmatic
al diferitelor frac țiuni lipoproteice, combat ateroscleroza și reduc mortalitatea cauzată
de boalacoronariană. În func ție de mecanismul de acțiune distingem: rășini fixatoare
de acizi biliari, acidul nico tinic, fibra ții, inhibitorii HMG -CoA reductazei (stati nele),
ezetimib, probucol [4].
1.5.Tipuri de hipercolesterolemie
Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) sunt tulburări de transport ale lipidelor,
caracterizate prin creștereaconcentra ției plasmati ce a unor fracțiuni lipoproteice,
datorită alterării sintezei sau degradării acestora. Aceste dislipidemii sunt implicate în
patogenia a două afec țiuni letale: aterosc lerozași pancreatita acută [9].
Se consideră hiperlipoproteinemie cre șterea colesterolului plasmatic peste
valoarea de 240 mg% sau / și a TG > 400 mg%. Cea mai frecventă cauză de
hipercolesterolemie este cre șterea LDL col, a cărui risc principal constă în dezvoltarea

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
8precoceși accelera tă a aterosclerozei coronarie neși apariția prematură a infa rctului
miocardic. Ex cesul de colesterol și TG determină trei tipuri de dislipidemii:
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie și combinația acestora. În tabelul 1.2 sunt
prezentate prin cipaleletipuri de dislipidemii [4].
Tabelul 1 .2.Clasificarea dislipidemiilor [12 ]
Tipuri de
hiperlipoproteinemieCreșterea concentrației plasmatice de
Lipoproteine Lipide
Tip I Chilomicroni TG
Tip IIa LDL Colesterol
Tip IIb LDLși VLDL Colesterol și TG
TipIII VLDL TGși colesterol
Tip IV VLDL TG
Tip V VLDLși chilomicroni TG
Conform ghidurilor de tratament, pentru nivelul colesterolului total , limitele
sunt:
-mai puțin de 200 mg/dl -nivel optim;
-între 200și 239 mg/dl -nivel de risc crescut;
-peste 240 mg/dl -nivel de risc ridicat;
În cazulcolesterolului HDL , limitele sunt
-mai puțin de 40 mg/dl pentru barbati -nivel ridicat de risc pentru boli cardiace;
-mai puțin de 50 mg/dl pentru femei -nivel ridicat de risc pentru boli cardiace;
-peste 60 mg/dl -nivel optim, protectie crescută în fa ța bolilor cardiace;
Valoarea nivelului LDL este cea mai importantă, în raport cu evaluarea riscului
cardiac:
-sub 100 mg/dl -nivel optim;
-între 100și 129 mg/dl -nivel intermediar;
-între 130și 150 mg/dl-nivel de risc crescut;
-intre 160 și 189 mg/dl -nivel ridicat;
-peste 190 mg/dl -nivel foarte ridicat;
Pentru nivelului trigliceridelor , limitele sunt:
-sub 150mg/dl-nivel optim;
-între 150și 199 mg/dl-nivelde risc intermediar ;
-între200și499mg/dl-nivelde risc crescut ;
-peste500mg/dl-nivelde riscfoartecrescut.
Cea mai frecventă cauză de hipercolesterolemie este cre șterea de LDL –
colesterol, iar cele mai frecvente forme de dislipidemii sunt cele mixte în care pacientul
are un nivel plasmatic crescut atât de colesterol cât și de trigliceride [13].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
92.Medicamente utilizate în hipercolesterolemie
Normolipemiantele sunt oclasă de medicamente utilizate ca medica ție asociată
pentru prevenirea și tratamentul afecțiunilor cardio -vasculare.
La ora actuală s unt disponibile diferite medicamente care au diferite mecanisme
de acțiune și efecte asupra LDL (colesterol) și VLDL (tri gliceridele). Utilizarea lor este
indicată în tratamentul h iperlipoproteinemiilor primare [14].
În hiperlipoproteinemiile secundare , la pacienții cu hiperlipidemie moderată,
modificările stilului de via ță, cum ar fi dieta, exercițiile și reducerea în greutate, pot
duce la scăderi modeste ale nivelurilor de LDL și la creșterea nivelurilor de HDL. Cu
toate acestea, majoritatea pacien ților nu sunt dispuși să -și modifice suficient stilul de
viață pentru a atinge obiectivele de tratament cu LDL și poate fi necesară terapia
medicamentoasă. Pacien ții cu niveluri de LDL mai mari de 160 mg /dlși cu un alt factor
major de risc, cum ar fi hipertensiunea, diabetul zaharat, fumatul sau un antecedent
familial de CHD ini țial, sunt candidați pentru terapia medicamentoa să. Pacien ții cu doi
sau mai mul ți factori de risc suplimentari trebuie tratați agresiv, cu scopul de a reduce
nivelul LDL l a mai puțin de 100 mg/ dlși, la unii pacienți, până la 70 mg /dl.
Clasificare:
-hormoni tiroidieni: dextrotiroxina sodică;
-acidulnicotinicși derivați;
-rășini schimbătoare de ioni: colestiramina, colestipol;
-bis-tioeterii: probucol;
-derivații acidului aril -oxi-butiric (fibra ți);
-inhibitorii ai HMG -CoA-reductazei (statine);
-inhibitori ai absorb ției colesterolui (ezetimib) [15];
Simvastatina FenofibratEzetimib

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
103.Inhibitori ai HMG -CoA reductaza (Statine)
Aceastăclasă de medicamente pentru scăderea colesterolului seric inhibă enzima
care limitează rata în sinteza colesterolului, și anume 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima
A (HMG CoA) reductaza. Medicamentele acestea sunt cele mai potente dintre to ți
agenții de scădere a colesterolului darpână în prezent, au au fost raportate și câteva
efecte secundare [16].
3.1.Istoric
Istoria acestei clase de medicamente este interesantă. Unul dintre primii
cercetători, cu o contribuție majoră în descoperirea statinelor, a fost japonezul Endo
Akira. El a plecat de la ipoteza că unii microbi ar putea produce inhibitori ai enzimei
necesare pentru sinteza colesterolului. Intuiția lui s -a confirmat ulterior. Endo și echipa
sa de cercetare din Tokyo au extras din culturi de Penicillium citrum o substanță numită
compactină, asemănătoare ca și structură chimică mevalonatului. Eficacitatea acestei
substanțea fost dovedită, ca fiind un puternic agent de reducere a nivelelor de LDL –
colesterol, peanimalele de experiență, dar dezvoltarea medicamentului a fost întreruptă
în 1980 din cauza suspiciunii toxicității la doze mari. Ulterior, a fost extras ă dinspecii
de Aspergillius o altă substanță cu efect de scădere a colesterolului, interferând calea
mevalonatului, lovastatina, lansată pe piața farmaceutică în 1987.
Cele două substanțe, compactina și lovastatina, au reprezentat baza sintezei
inhibitorilor de HMG -CoA reductază utilizațiîn prezent. Astfel, au apărut în ordine
cronologică inițial statinele semisintetice (simvastatina –1988, rpravas tatina–1991) și
statinele sin tetice (fluvastatina –1994, atorvastati na–1997, cerivastatina –1988-
retrasădin cauza unor reacții adverse și cel mai recent rosuvastatina –2003).
De la descoperirea moleculelor care au stat la baza statinelor, compactina,
respectiv lovastatina, au apărut în ordine cronologică trei generații de statine. Prima
generație, au fost substanțe naturale extrase și purificate din fungi (lovastatina), au
urmatstatinele semisintetice (simvastatina și pravastatina), iar cea de -a treia generație
de statine sunt cele sintetice (fluvastatina, at orvastatina și rosuvastatina. [17 ]

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
113.2.Clasificare
În prezent se comercializează în lume șapte statine: lovastatina, simvastatina,
pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina și pitavastatina. Toate acestea
prezintă similitudini structurale care determină ca mecan ismul lor de ac țiune să fie
același: inhibarea enzimei hidroxi -metil-glutaril-Coenzima A reducta za, implicată în
biosinteza co lesterolului la nivel hepatic [18 ].
Primul medicament din această clasă a fost Mevastatina, care a fost descoperită
în Japonia î n anul 1976 șila scurt timp după aceea s -a demonstrat că reduce nivelul de
colesterol din ser, atât la animalele experimentale, cât și la om.
Primul reprezentant al acestei clasei a fost introdus în terapie a fost lovastatina
urmată de s imvastatin ă,primul compus de desemisinteză. Primul compus sintetic
introdus în terapie a fost fluvastatina în 1994.
Este posibil ca mai mulți inhibitori ai HMG CoA reductazei săfiedisponibili
pentru terapia hipercolesterolemiei în următorii câ țiva ani[16].
Statinele se pot clasifica în funcție de origine în:
1. Statine naturale/semisintetice
Nr. crt. Denumire (DCI) R R1
1 Mevastatinum -H -H
2 Lovastatinum -H -CH3
3 Simvastatinum -CH3 -CH3
4 Pravastatinum -H -OH
Nr. crt. Denumire (DCI) Sursa de obținere
1 Mevastatinum Penicillium citrinum
2 Lovastatinum Aspergillus terreus
3 Simvastatinum semisinteză lovastatină
4 Pravastatinum hidroxilare stereospecifică mevastatină
delactonizare

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
122. Statine sintetice
Fluvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
CerivastatinaC H3CH3
OH OHOH O
FO
CH3NCH3
CH3

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
133.3.Caracterizare structurală
Statine naturale au în comun ciclulhexahidronaftalin iccareeste substituit cu
un rest de ester α –metilbutiric și oβ-hidroxi-δ-lactonă, legată printr -o punte etilenică.
Compușii diferă între ei prin pozițiile grupărilor metil pe inelul hexahidronaftalinic, sau
pe catenele laterale
12
3 57
hexahidronaftalinalactonã
punte etilenicãester alfa-metilbutiric
În cazullovastatin eișisimvastatin eigăsim în pozi țiiile3și 7câte un substituent
metil; mevastatina nu este substituită în pozi ția 3iar pravastatina prezintă o grupare
hidroxil în pozi ția 3.În poziția 1 a restului naftil se leagă la toți acești compuși un rest
de butiroil -oxi (R poate fi H sau CH 3). Pravastatina este un compus cu o structură
diferită, diferen ța față de restul statinelor o face înlocuirea inelului lactonic ( δ-lactona
acidului-heptanoic) cu rest de acid 3,5 –dihidroxi-heptanoic, sare de sodiu (forma
activă șiresponsabilă de inhibarea HMG -CoA reductazei [6].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
14Statinele sunt active sub formă acidă care rezultă prin hidroliză. Compușii ce
conțin în structură inelul lactonic (lovastatina, simvastatina) sunt prodrug -uri care prin
hidroliză enzimatică in vivo se activează [1,6]:

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
15Statinele sinteticecare sunt complet sintetice diferă mult din punct de vedere
structural atât între ele cât și față de cele naturale. Una dintre principalele diferențe
dintre cele doua tipuri de statine este structura chi mică mult mai voluminoasă a celor de
sintetice. Singura fracțiune comună în cazul tuturor statinelor este reprezentată de către
porțiunea cu afinitate pentru HMG -CoA reductază, responsabilă de acțiunea inhibitoare.
Statinele sintetice prezintă o structură chimică mult mai voluminoasă față de cele
naturale, iar elementele comune sunt catena laterală de fluorofenil, un substituent
izopropil și un rest de acid heptanoic [6].
Datorită elementelor structurale adiționale, statinele sintetice realizează mai
multelegături cu HMG -CoA reductaza, ceea ce se traduce printr -o activitate terapeutică
superioară (de exemplu, gruparea metan -sulfonamidă din structura rosuvastatinei
permite o interacțiune polară unică cu enzima)[6].
Fluvastatinafluorfenilizopropilacid 3,5-dihidroxi-heptanoic
indol
Atorvastatinaacid 3,5-dihidroxi-heptanoic
fluorfenilizopropil
pirol
fenilcarbamoilCH3CH3
ONFOHOH
NHCOOH

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
16Rosuvastatinaacid 3,5-dihidroxi-heptanoic
fluorfenilizopropil
pirimidinã
metansulfonamidã
După cum s -a menționat, structura chimică a statinelor este constituită din două
componente, farmacoforul, care este o unitate de acid dihidroxi -heptanoic ,și un inel cu
substituen ți lipofili. Farmacoforul reprezintă o formă modificată de acid hidroxi –
glutaric, care este structural similar cu substratul endogen și produsul intermediar în
stare de tranzi ție.

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
173.4.Proprietă țifizice
În formă lactonică, st atinele se prezintă sub formă de pulberi cristaline de
culoare albă, fiind insolubile în apă și alcool. Sub formă de săruri ale hidroxi -acidului,
sunt solubile atât în apă, cât și în alcool.
Atorvastatina se utilizează sub formă de sare de calciu în timp ce fluvastatina
sub formă de sare de sodiu [19].
Întabelul 3.4.1sunt prezentate proprietă țile fizice statinelor conform
Farmacopeei Europene
Tabel3.4.1Proprietățilefiziceale statinelor [20]
Substanță Descriere Solubilitate
Atorvastatina
(sare decalciu)pulbere cristalină albă sau
aproape albă, higroscopicăsolubil în apă, pu țin solubil în
alcool
Fluvastatina
(sare de sodiu)pulbere cristalină albă sau
aproape albă, higroscopică,
prezintă polimorfismsolubil în apă, u șor solubil în
metanol,insolubil în acetonitril
Lovastatina pulberecristalină albă sau
aproape albăinsolubil în apă, solubil în
acetonă, pu țin solubil în etanol
Rosuvastatina pulberecristalină albă sau
aproape albăinsolubil în apă
Simvastatina pulberecristalină albă sau
aproape albăinsolubil în apă, solubil în
clorură de metilen, u șor solubil
în etanol
3.5.Proprietă ți farmacocinetice
Absorbție intestinală variabilă (30-98%), efectul primului pasaj hepatic puternic
ceea ce poate limita biodisponibilitatea orală a statinei, concentra ția plasmatică maximă
2-4 ore de la administrare, legare în propor ție ridicată de proteinele plasmatice (> 90%),
metabolizare hepatică rezultând metaboli ți activi ce mențin efectul hipolipemiant,
excreție biliară și prin fecale în propor ție redusă prin urină [21].
3.6.Mecanism de ac țiune
Etapele de bază ale sintezei colesterolului și a altor produse ale acidului
mevalonic, precum și locul de acțiune al inhibitorilor HMG -CoA reductazei sunt
prezentate în figura1.1.1.Teoretic, inhibarea HMG CoA reductazei ar trebui să reducă
formarea tuturor produselor de acid mevalonic, și anume, colesterol, dolichol,

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
18ubiquinonă sauadenină izopentenil. Investigațiile au arătat că sinteza colesterolului este
inhibată par țial la om de către aceste medicamente, dar gradul de inhibare a sintezei
colesterolului este inadecvat pentru a produce o deficien ță a colesterolului întregului
corp. Nu există date care să indice că aceste medicamente reduc în mod semnificativ
produșii acidului meval onic la om.
Acțiunea primară a inhibitorilor de reductază HMG -CoA este scăderea nivelului
de LDL-colesterol seric. Această ac țiune este mediată în principal prin stimularea
activității receptorului LDL. Prin inhibarea sintezei colesterolului în ficat, aces te
medicamente inversează efectul inhibitor al colesterolului hepatic crescut asupra
sintezei receptorilor LDL ;ca rezultat, numărul receptorilor de suprafa ță celulară crește
semnificativ. Cre șterea activității receptorului LDL apare în principal în ficat. Acest
lucru determină o scădere a nivelurilor de LDL prin promovarea preluării directe a LDL
circulant de către ficat și prin intensificarea absorbției hepatice a resturilor de VLDL și
VLDL, precursori ai LDL. Din cauza celor din urmă, mai pu ține VLDL sunt convertite
în LDL, ajutând astfel la scăderea nivelurilor de LDL.
Unii speciali știau speculat că inhibitorii HMG -CoA reductazei scad, de
asemenea, sinteza hepatică a lipoproteinelor, deoarece reduc disponibilitatea
colesterolului pentru formarea de l ipoproteine. Sprijinul pentru acest concept vine din
observația că inhibitorii reductaz eiau concentra ții mai scăzute de VLDL la mulți
pacienți. Dacăacest mecanism se menține, oparte din scăderea ni velurilor de LDL ar
putea fi rezultatul scăderii formări i trigliceridelor VLDL, precursorul LDL. Pe de altă
parte, scăderea serică a trigliceridelor VLDL, întâlnită frecvent cu terapia cu inhibitori
ai reductazei, ar putea fi rezultatul unei îndepărtări directe a reziduurilor VLDL și
resturilor de VLDL.La pacienții cu hipertrigliceridemie moderată s -au raportat scăderi
ale trigliceridelor VLDL de la 20% la 30%. Mai mult, reducerea nivelurilor
trigliceridelor în timpul terapiei cu inhibitori ai reductazei nu este înso țită de o creștere a
colesterolului LDL, a șacum se întâmplă adesea înterapia cu acid fibric.
În cele din urmă, inhibitorii HMG -CoA reductazei pot cre ște nivelurile de HDL –
colesterol, cel pu țin la unii pacienți. Nu se cunoaște cum se întâmplă acest lucru, deși
acest răspuns a fost de asemenea remarc at pentru sechestran ții de acid biliar, care, de
asemenea, cresc activitatea receptorilor LDL. Gradul de cre ștere a nivelurilor HDL de
către inhibitorii HMG -CoA reductazei variază de la 8% la 11% [22].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
19C
CACETIL-CoA
HMG-CoA
HMG-CoA reductaza
ACID MEVALONIC
MELAVONIL
PIROFOSFAT
SCUALEN
COLESTEROL
Figura3.5.1Mecanismul de ac țiune alinhibitorilor HMG -CoA reductazei [23]

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
203.7.Proprietă ți farmacologice
Statinele, ca și clasă de medicamente, scad LDL, IDL și VLDL, primele dou ă
lipoproteine fiind considerate clar generatoare de ateroscleroz ăși nu scad HDL,
lipoproteine considerate protectoare fa țăde procesul de ateroscleroz ă. Scăderea acestor
lipoprotei ne este dependen ța de doză. Se apreciaz ă căun tratament standard cu statine
scade LDL colesterolul cu 25 -40 %, reduce trigliceridele cu 10 -20 %, probabil pr in
scăderea VLDL șicrește HDL colesterolul cu 5 -10 %. [24].
Eficacitatea statinelor este clar demon strată prin studii clinice convingătoare;
într-un studiu clinic, cunoscut sub numele 4S ( Scandinavian Simvastatin Survival
Study), efectuat pe 4. 444 de boln avi, simvastatina a scăzut mortalitatea generală cu 30
% față de placebo și a scă zutmortalitatea produsă prin boala coronarian ă cu 42 % fa ță
de placebo, fără să influențeze mortalitatea de alte cauz e,decât bolile cardiovasculare
[25].
Eficacitatea poate fi crescut ăprin regim alimentar hipolipidic sau prin asociere
cu alte medicamente hi polipemiante. În general, se apreciază că eficacitatea maximă se
obținedacăse administreaz ăseara, la culcare, deoarece sinteza coles terolului are
intensitate maximă în timpul nop ții.
Eficacitatea diverselor s tatine este probabil comparabilă, dar există autori care
fac o ierarhizare a statinelor din punct de vedere al eficacită ții.Există afirma țiică
simvastatin a este de 2 ori mai eficace decâ t lovastatina, care este la fel deeficace ca
fluvastatina. Sau, î n alți termeni, pentru a scădea LDL -colesterolul cu cel pu țin 25%,
sunt necesare doze de 5 mg simvastatină, 10 -20 mg lovastatină sau pravastatină și 20-40
mg fluvastatină. Ierarhia se men ține și pentru doze mari. Pentr u a scădea LDL
colesterolul cu mai mult de 35 %, sunt necesare 20 -40 mg simvastatină sau 80 mg
lovastatin ă. Pravastatina și fluvastatina în doza maximă recomandată de40 mg nu ating
acest obiectiv. Î n plus, simvastatina este un medicament generic, pentru ca re există mai
mulți producători, astfel încâ t existăo competi ție de piațăde naturăsăscadă prețul
medicamentului [26].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
213.8.Proprietă ți farmacotoxicologice
3.8.1.Toxicitatea statinelor
Un factor important care ar trebui să fie bine cunoscut de că tre pacient ar fi c ă
utilizarea statinelor pe termen scurt poate accent ua riscul efectelor adverse fără a avea
un rezultat favorabil î n vedere a problemelor cardiovasculare, în special în cazul
populațiilor cu risc scă zut cardiovascular. Odat ăadministrate pe termen scu rtla o
populație aptădin punct de vedere fizic a fost asociată cu dublarea cotei de obezitate,
diabetși complica țiile sale fără beneficii cardiovasculare. Toate aceste lucruri ar trebui
luate ca un mesaj de avertizare că utilizarea statinel or într-o popula ție cu risc
cardiovascular scăzut ar putea face „mai mult rău decât bine” sau „ tot răuși nici un
bine”[27].
3.8.2Siguranța administrării statinelor
Statinele, inclusiv cele de generația a treia, înalt potente, sunt în general
medicamente bine tolerate. Eventualele reacții adverse sunt rare sau foarte rare și fără
impact major. Menționăm câteva din reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu
inhibitori de HMG -CoA reductază:
-creșterea asi mptomatică a transaminazelor he patice din sânge, în majorita tea cazurilor
necorelate cu hepatotoxicitatea;
-mialgia sau du rerea musculară; apariția rabdo miolizei este însă rară, 1/100.000;
excepție poate fi cerivastatina, care a fost interzisă din cauza unor caz uri de
rabdomioliză. Într-o analiză retrospectivă pe 10 ani la un lot de peste 4.000 de pacienți
tratați cu statină, semenționeazăun singur caz de rabdomio liză[28];
-efecte toxice asupra rinichilor, rar observate; deși este menționat în literatura de
specialitate, riscul d e proteinurie și hematurie sub tratament cu statină, în special cu
doze mari de rosuvastatină, nu se poate vorbi despre o nefrotoxicitate; în cazurile rare
de rabdomioliză există risc ul de insuficiență renală acută .
Mecanismele efectelor adverse ale statinelor au la bază aceiași intermediari
izoprenoizi, formați din acid mevalonic, ca și cei implicați în efectele pleiotrope.
Așadar, acești intermediari ai căii mevalonatului, care în cea mai mare parte au roluri
benefice, pot avea și consecințe negativ e[29].Riscul de neoplazie sub tratamentul cu

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
22această clasă de medicamente este menționat în recenzii rare, dar nu este susținut cu
dovezi solide [3 0].Din contră, unele studii preclinice sau cercetarea in vitro au arătat că
statinele lipofilice (ex.: sim vastatina) în neopla zii par a avea proprietăți anti proriferative
și proapoptotice, deci anticanceroase [31].Unii cercetători au sugerat o relație dintre
nivelurile scăzute de colesterol și AVC hemoragic, dar studiile clinice cu statine nu au
confirmat în general această supoziție, indiferent de doza utilizată de statine. În studiul
SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels) s -a
demonstrat că utilizarea unei doze crescute de atorvastatină (80 mg) la pacienții cu AVC
recentsau AIT a redus incidența AVC nonfatal sau fatal cu 16%. Incidența AVC
hemoragic a fost scăzută (1,8%). Astfel, la pacienții cu istoric de hemoragii
intracerebrale ,utilizarea statinei ar trebui să se facă cu precauție [32].Și alte studii au
demonstrat be neficiul statinelor atât în prevenția primară, cât și în cea secundară a AVC
[33]În privința riscului de apariție a diabetului zaharat la pacienții tratați cu statine,
rezultatele sunt puțin contradictorii.
Într-un studiu publicat în 2014, efectuat pe apr oape 137.000 de pacienți
canadieni, urmăriți între 1997 și 2011, s-a constatat o modestă evidență a asocierii dintre
statinele potente și diabetul nou apărut la pacienți tratați cu statine pentru prevenție
secundară a bolii cardiovaculare [34 ].
Într-un altstudiu publicat tot în 2014, desfășurat în Marea Britanie, autorii
concluzionează că utilizarea statin eloreste asociată cu o creștere a riscului de diabet
zaharat tip 2, proporțională cu durata utilizării statinei și cu indexul de masă corporală
crescutla începutul tratamentului. Riscul relativ este mai mare printre subiecți fără HTA
și fără boală cardiovasc ulară diagnosticate [35 ].
La momentul actual se consideră că protecția cardiovasculară oferită de statine
este cu mult mai importantă decât eventualul risc de apariție a diabetului. Ținând cont
de faptul că odată cu înaintarea în vârstă crește atât riscul cardiovascular, cât și ris cul de
reacții adverse la medicamente, o problemă care a preocupat lumea medicală a fost
siguranța administrării statinei la vârstnici. StudiulGREACE (Greak Atorvastatin and
Coronar-heart-disease Evaluation) a concluzionat că, deși tratamentul cu statină este util
la orice vârstă, vârstni cii au prezentat un beneficiu mai mare [36 ].
Astfel, cu toate că este necesară o atenție mai mare în ceea ce privește reacțiile
secundare, o prudență exagerată în administrarea statinei l a vârstnici nu este justificată,
deoarece beneficiile statinelor depășesc cu mult riscurile lor.

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
233.9.Utilizări terapeutice
Statinele sunt indicate în :
1.Hipercolesterolemii primare, când în asociere cu un regim alimentar adecvat
produc o diminuare medie a C -LDL de până la 20 -30%. Au fos t situații când aceste
scăderi de C -LDL au atins și 35%. C-HDL-ul este ușor crescut, iar scăderea raportului
C-LDL/C-HDL a condus la reducerea mortalită ții prin boala coronariană cu 40% (pe o
perioadă de 6 ani). Totodată se produce o scădere global ăa mortalită ții datorată
accidentelor vasculare cerebrale.
2.Hipercolesterolemia familial ăhomozigotă, în care eficacitatea clinic ăeste
redusă datorită absen ței receptorilor pentru LDL. Cu toate acestea are loc o reducere a
valorilor C -LDL, fenomen expli cat prin cre șterea eliminării lui.
3.Hipertriglicer idemii în care scăderea triglic eridelor este numai de 10 -16%. De
aceea nu sunt recomandate în hiperl ipidemiile de tipul I, IV și V în care
hipertrigliceridemia este principal atulburare.
4.Infarctul mio cardic (IM) când statinele produc o scădere cu 24% a riscului de
recidivăși totodată are loc o reducere a frecvenței accidentelor coronariene la bolnavii
care au suferit deja un IM.
5.Accidentul vascular cerebral (AV C) în care reduc riscul de AVC cu 30% în
prevenția secundară.
6.Ateroscleroza coronariană în care este realizată o încetinire a progresării
acesteia.
7.După transplant cardiac și grefe cardiac ediminuarea colesterolemiei a scăzut
incidența coronaropatiilor, crescând supraviețuirea până la 4 ani[6].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
24Tabel 3.9.1 Medicamente pentru scăderea colesteolului pentru utilizare în
hipercolesterolemie familială: Statine [37]
Statine Intervalul dozei
(mg)Reducerea medie
LDL-C (%)Probleme
farmacologice și de
siguranță
Rosuvastatina 5 până la 40 46până la 55 Reducerea dozei în
insuficien ța renală,
pacienții asiatici și
vârstnici
Atorvastatina 10 până la 80 37 până la 51 Excreție minimă
renală substrat
CYP3A4
Simvastatina 5 până la 80 26 până la 47 Substratul CYP3A4
Reducerea dozei la
insuficien țărenală
severă
Lovastatina 10 până la 80 21 până la 40 Substratul CYP3A4
Pravastatina 10 până la 80 20 până la36 Reducerea dozei în
insuficien ța renală
severă
Fluvastatina 20 până la 80 22 până la 35 Excreție minimă
renală
Pitavastatina 1 până la 4 32până la 43 Reducerea dozei în
insuficien ța renală
severă
3.10. Asocierea statinelor cu ezetimib
Un tratament în combaterea colesterolului ar fi asocierea unei statine cu ezetimib
careasigură inhibarea principalelor două surse de colesterol: absorbțiala nivel intestinal
împreună cu sinteza de novo prin blocare a HMG CoA reductazei [38].
Ezetimib este un nou agent care ac ționează prin inhibarea absorbției
colesterolului și împiedică transportul acestuia prin peretele intestinal. Acesta nu
afectează absor bția AG, AB solubili în gră simi, vitamine sau TG [39].Reduce LDL -C
cu aproximativ 15 %până la 20% atunci când este utilizat în monoterapie și oferă o
reducere suplimentară de 20% în plus în combina ție cu o statină .Strategia de inhibare
duală, prin utilizarea a două tipuri diferite de medicamente: un inh ibitor al sintezei de
colesterol șiun inhibitor al absorb ției de colesterol, î ntr-o singură tabletă este utilizată
cel mai adesea la pacien ții care nu reușesc să ajungă la niveluri țintă ale LDL prin
monoterapia cu statine [40].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
25Ezetimibul este absorbit în intestinul sub țire, atingând concentrațiile plasmatice
maxime în 4 -12 ore, cu un timp de înjumătă țire plasmatică de 22 ore ,o singură
administrar e pezi.Nu interac ționeazăcu calea de metabolizare a citocromului P450.
Ezetimib oferă un noutratament terapeutic, reprezentând o op țiune pentru pacienț ii care
primesc trat ament cu statine și au nevoie de o suplimentare a dozei pentru reducerea
intensificatăa LDL[39].
În cazul pacien ților cu hipe rcolesterolemie și risc de boală coronariană conform
datelor din literatură nivelul LDL col trebuie să fie între 70 -100 mg/dl la cei cu risc
foarte ridicat și 100-130mg/dl la cei cu risc moderat. Studiilearată că asocierea statinei
cu ezetimib, oferă posi bilitatea de a utiliza doze mai mici de statine. În cazul pacien țiilor
care nu tolerează statinele, monoterapia cu ezetimi b este eficientă, dar trebuie să se
cunoască de către pacient faptul că ezetimibul asociat cu o statină are e fect mai intens
asupra nivelelorplasmatice crescute ale LDL . Dublaterapie are efect pozitiv și asupra
proteinei C reactivă, care este un mar ker al inflama ției, observându -seo scădere dublă a
valorii acesteia, încomparațiecu monoterapia cu statine [40].
3.11.Posologie
Simvastatina este administrată oral 5 -10 mg seara. La nevoie, se cre ște la
intervale de patru săptămâni. Doza medie 10 -40 mg/zi, într -o priză, seara până la maxim
80 mg pe zi.
Lovastatina este administrată oral 20 mg/zi, la masa de seară. Se poate cre ște
pânăla 80 mg/zi, în 1 -2 prize. În asociere cu imunosupresive, cel mult 20 mg/zi.
Pravastatina este administrată oral, ini țial 10-20 mg/zi, seara . La pacien ți cu
colesterolemie :300mg/100 ml (7,8mmol/l), ini țial 40 mg o dată pe zi. Între ținere 10-40
mg o dată/z i, seara.
Fluvastatina este administrată 20 -40 mg în priză unică, seara. La nevoie, se
crește după 4 săptămâni până la 80 mg/zi, în 2 prize (o priză pentru comprimate cu
eliberare prelungită).
Atorvastatina este administrată în general, 10 mg/zi, în priză unică. În func ție de
rezultatele de laborator, se poate cre ște pe parcursul a 4 săptămâni sau mai mult, până la
80 mg/zi [41].
Rosuvastatina este administrată ini țial 10 mg x 1/zi. Dacă este necesar ,se crește
după 4 săptămâni la 20 mg. Administrare în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
263.12. Preparate farmaceutice
Tabel3.12.1Preparate farmaceutice comercializate în România [41]
Simvastatin Lovastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Rosuvastatin
CLERIVAS
(Teva Ph,
România)LOVASTATIN
(Labor Med Ph,
România)APOPRAVASTA
TIN (Apotex
Europe)LESCOL
(Novartis Ph,
Elveția)SORTIS
(Pfizer
Europe)CRESTOR
(Astra
Zeneca,
Anglia)
MIVASTIN
(Sicomed Ph,
România)LOVASTATIN
(Laropharm,
România)PRALIP (Sandoz,
România)FLUVASTA
TIN (Teva
Ph,
România)AUROBIND
O (Auro Ph,
România)ROSUVAST
ATINĂ
(Antibiotice,
România)
SIMCOR
(Antibiotice,
România)LOVASTATIN
BIOGALENIC
A (Lab.Prof.Dr
Morait,
România)PRAVATOR
(Sandoz,
România)FLUVASTA
TIN
SANDOZ
(Hexal,
Germania )ATORVAST
ATIN (Teva
Ph, România)ROSUCARD
(Zentiva,
România)
SIMGAL
(Ivax, Cehia)LOVASTATIN
UNIVERSAL
ESPANA
(Universal Sp)PRAVASTATIN
SANDOZ (Hexal,
Germania)FLUVASTA
TIN (Arena,
România)ATORIS
(KRKA,
România)ROSUVAST
ATIN
(Aurobindo,
România)

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
274.Reprezentan ți
4.1 Statine naturale și semisintetice
4.1.1 Lovastatina
H
H
O
OHHO
HHH
HOO
H
Figura 4.1.1. Structura chimică a Lovastatinei
Lovastatina este indicată pentru reducerea concentrațiilor crescute de colesterol
total și LDL -colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa și IIb) și
cu hiperlipidemie mixtă, atunci când răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi
saturate) și colesterol și la alte tratamente nonfarmacologice nu a determinat scăderea
concentrațiilor de colesterol. Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienții cu
hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienții cu concentrații crescute ale colesterolului
total datorate concentrațiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate intermediară (IDL) nu
a fost studiată. Este de asemenea indicat la pacienții adolescenți cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă, ca un adjuvant al dietei pentru reducerea nivelurilor
colesterolului total, al colesterolului LDL și al apolip oproteinei B.
Lovastatina este indicată în reducerea mortalității și morbidită ții cardiovasculare
la pacienții cu și fără boală cardiovasculară aterosclerotică, dar cu concentrații crescute
ale colesterolului, ca parte a strategiei tratamentului de scădere a valorilor colesterolului
total și al LDL -colesterolului până la valorile normale.Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
274.Reprezentan ți
4.1 Statine naturale și semisintetice
4.1.1 Lovastatina
H
H
O
OHHO
HHH
HOO
H
Figura 4.1.1. Structura chimică a Lovastatinei
Lovastatina este indicată pentru reducerea concentrațiilor crescute de colesterol
total și LDL -colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa și IIb) și
cu hiperlipidemie mixtă, atunci când răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi
saturate) și colesterol și la alte tratamente nonfarmacologice nu a determinat scăderea
concentrațiilor de colesterol. Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienții cu
hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienții cu concentrații crescute ale colesterolului
total datorate concentrațiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate intermediară (IDL) nu
a fost studiată. Este de asemenea indicat la pacienții adolescenți cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă, ca un adjuvant al dietei pentru reducerea nivelurilor
colesterolului total, al colesterolului LDL și al apolip oproteinei B.
Lovastatina este indicată în reducerea mortalității și morbidită ții cardiovasculare
la pacienții cu și fără boală cardiovasculară aterosclerotică, dar cu concentrații crescute
ale colesterolului, ca parte a strategiei tratamentului de scădere a valorilor colesterolului
total și al LDL -colesterolului până la valorile normale.
Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
274.Reprezentan ți
4.1 Statine naturale și semisintetice
4.1.1 Lovastatina
H
H
O
OHHO
HHH
HOO
H
Figura 4.1.1. Structura chimică a Lovastatinei
Lovastatina este indicată pentru reducerea concentrațiilor crescute de colesterol
total și LDL -colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa și IIb) și
cu hiperlipidemie mixtă, atunci când răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi
saturate) și colesterol și la alte tratamente nonfarmacologice nu a determinat scăderea
concentrațiilor de colesterol. Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienții cu
hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienții cu concentrații crescute ale colesterolului
total datorate concentrațiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate intermediară (IDL) nu
a fost studiată. Este de asemenea indicat la pacienții adolescenți cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă, ca un adjuvant al dietei pentru reducerea nivelurilor
colesterolului total, al colesterolului LDL și al apolip oproteinei B.
Lovastatina este indicată în reducerea mortalității și morbidită ții cardiovasculare
la pacienții cu și fără boală cardiovasculară aterosclerotică, dar cu concentrații crescute
ale colesterolului, ca parte a strategiei tratamentului de scădere a valorilor colesterolului
total și al LDL -colesterolului până la valorile normale.

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
28Lovastatina este eficace ca monoterapie sau în asociere cu fixatori ai acizilor
biliari. La pacienții tratați cu ciclosporină, fibrați sau acid nicotinic și în același tim p cu
lovastatină, doza maximă recomandată este de 20 mg/zi [42].
4.1.2 Simvastatina
H
H
O
OHHO
HHH
HOO
Figura 4.1.2 Structura chimică a Simvastatinei
Simvastatina este indicată în t ratamentul hipercolesterolemiei primare sau a
dislipidemiei mixte, ca o terapie asociată la dietă, atunci când răspunsul la dietă sau la
alte tratamente nemedicamentoase (exerci ții fizice, reducerea greutății) este inadecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca o terapie asociată la dietă sau
la alte tratamente hipolipemiante (ex: LDL afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
potrivite.
Simvastatina este utilizată pentru r educerea morbidită ții și mortalității
cardiovasculare la pacien ți cu ateroscleroză manifest ată clinic sau cu diabet zaharat, cu

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
29nivele normale sau crescute de colesterol, ca o terapie asociată la corec ția altor factori
de risc sau a altei terapii cardioprotective.
Simvastatina este eficientă în monoterapie sau în asociere cu sechestran ți de
acizi biliari. La pacien ții care primesc cic losporină, gemfibrozil, al ți fibrați (excepț ie
fenofibrat) sau doze hipolipemiante de niacin ( ≥ 1 g pe zi) concomit ent cu simvastatina,
doza maximă desimvastatină nu trebuie să depă șească 10 mg pe zi. La pacienț ii care iau
amiodarona sau verapamil î n asociere cu simvastatina, doza maximă de simvastatină nu
trebui să depă șească20 mg pe zi [43].
4.2.Statine sintetice
4.2.1. Fluvastatina
Figura 4.2.1 Structura chimică a Fluvastatinei
Fluvastatina este indicată în t ratamentul adulților cu hipercolesterolemie
primară sau dislipidemie mixtă, atunci când răspunsul la regim și alte tratamente
nefarmaceutice (de exemplu, exerciții fizice, scădere în greutate) este inadecvat.

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
30Fluvastatina este utilizată pentru p revenirea secundară a evenimentelor cardiace
adverse majore la adulți cu boală cardiacă coronariană, după intervenții coronariene
percutanate [44].
4.2.2. Atorvastatina
OHOHOH
OH
H
F
NHON
Figura 4.2.2 Structura chimică a Atorvastatinei
Atorvastatina este indicat ăca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea
valorilor concentrațiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C -total), LDL –
colesterolului (LDL -C), apolipoproteinei –B și trigliceridelor, la adulți, adolescenți și
copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând
hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă
(corespunzătoare tipurilor IIa și IIb conform clasificării Fredrickson), atunci când
regimul alimentar și alte măsuri non -farmacologice nu au un efect satisfăcător. De
asemenea, Atorvastatina este indicată pentru reducerea concentrațiilor plasmatice ale

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
31colesterolului total și LDL -C la adulții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca
terapie adjuvantă la tratamente hipolipe miante (de exemplu afereza LDL) sau când
aceste tratamente nu sunt disponibile.
Atorvastatina este utilizată pentru p revenția evenimentelor cardiovasculare la
pacienții adulți cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular, ca
adjuvant pe ntru corectarea altor factori de risc [45].
4.2.3. Rosuvastatina
OOS
N
FOH
OH
OHOHHNN
Figura 4.2.3 Structura chimică a Rosuvastatinei
Rosuvastatina este administrată la a dulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani
sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie
familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când
Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
31colesterolului total și LDL -C la adulții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca
terapie adjuvantă la tratamente hipolipe miante (de exemplu afereza LDL) sau când
aceste tratamente nu sunt disponibile.
Atorvastatina este utilizată pentru p revenția evenimentelor cardiovasculare la
pacienții adulți cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular, ca
adjuvant pe ntru corectarea altor factori de risc [45].
4.2.3. Rosuvastatina
OOS
N
FOH
OH
OHOHHNN
Figura 4.2.3 Structura chimică a Rosuvastatinei
Rosuvastatina este administrată la a dulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani
sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie
familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când
Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
31colesterolului total și LDL -C la adulții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca
terapie adjuvantă la tratamente hipolipe miante (de exemplu afereza LDL) sau când
aceste tratamente nu sunt disponibile.
Atorvastatina este utilizată pentru p revenția evenimentelor cardiovasculare la
pacienții adulți cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular, ca
adjuvant pe ntru corectarea altor factori de risc [45].
4.2.3. Rosuvastatina
OOS
N
FOH
OH
OHOHHNN
Figura 4.2.3 Structura chimică a Rosuvastatinei
Rosuvastatina este administrată la a dulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani
sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie
familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
32răspunsul la dietă și la alte tratam ente non-farmacologice (de exemplu exerciții fizice,
scădere ponderală) este inadecvat. Hipercolesterolemie familială homozigotă ca
adjuvant la dietă sau la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau
dacă aceste tratamente nu sunt adecvate .
Rosuvastatina este administrată pentru p revenirea evenimentelor cardiovasculare
majore la pacienții evaluați cu risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc [46].

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
33Concluzii
După cum s -a putut observa pe parcursul lucrării, terapia cu inhibitorii ai HMG –
CoA reductazei reprezintă un subiect controversat. Într -adevăr,efectele extrem de
pozitive ale administră rii statinelor au fost confirmate de numeroase studii.
Tratamentul cu statine a devenit un tratament de rutină în hipercolesterolemii, de
undeși preocuparea de a diminua efectele adverse ale administrării lor. Să nu uităm că
statinele se vor administra, acol o unde este necesar, pe durata întregii vie ți a pacientului,
deciproblemele colater ale trebuie ținute sub control cu orice preț .Pacientul trebuie
informat corect asupra avantajelor și riscurilor administră rii de statine, iar uti lizarea lor
trebuie monitorizată cu stricte țe.
În încheiere, doresc să îmi exprim opinia cu privire la conce ptul care a stat la
baza scrierii acestei lucrări. Consider că terapia cu inhibitorii ai HMG –CoA reductazei
(statinele), utiliza ți corespunzător pot duce la îmbunătățirea stării de sănătate a
pacientului dacă este urmat ăîmpreună cu un stil de via ță sănătos. De asemenea, cred că
în România ar trebui să i se acorde mai multă aten ție acestui concept, deoarece există o
lipsă mare de informa ții pertinente despre situația statinelor și importanța acestora .

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
34Bibliografie
1.Aurelia Nicoleta Cristea -Tratat de farmacologie , ediția I, editura Medicală,
București, 2017, 661
2.Ta-Yuan Chang,1 Bo -Liang Li,2 Catherine C. Y. Chang,1 and Yasuomi Urano1
Changși colab. -Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferases Am J Physiol ,
Endocrinol Metab., 2009 Jul, 297(1): E1 –E9.
3.Michael W King, Biosynthesis of cholesterol, 2017
4.Aurelia Nicoleta Cristea -Tratat de farmacologie , ediția I, editura Medicală,
București, 2017, 662 -672
5.Savvas Hadjiphilippou, BSc, MBBS, Kausik K. Ray, BSc, MBChB, MD, Mphil –
Lipids and Lipoproteins in R isk Prediction , Cardiology Clinics Volume 36, Issue 2,
May 2018, Pages 213 -220
6.Ana Mure șan, Mariana Palage -Normolipemiante din clasa inhibitorilor HMG –
CoA reductazei , Farmacia, 1999, XLVII :54-58
7.Scott M. Grundy -Cholesterol, atherosclerosis and coron ary heart disease , unit 1,
Gower Medical Publishing, Texas, 1990, 1.2
8.Oșan A-Biochimie Procese metabolice , University Press, Târgu Mure ș, 2014, 102 –
107
9.Frances Fischbach. Chemistry Studies. In A Manual of Laboratory and Diagnostic
Tests. Lippincott Willi ams & Wilkins , USA, 8 ed., 2009, 401 -414, 441-446 (LDL
HDL)
10.F Brian Boudi, MD, FACP -Noncoronary atherosclerosis overview of
atherosclerosis , Medscape, 2014,
11.Badimón L1, Vilahur G, Padró T -Lipoproteins, platelets and atherothrombosis ,
Rev Esp Cardiol. 2009 Oct;62(10):1161 -78
12.Anne Carol Goldberg, MD –Combination therapy of dyslipidemia , Current
Treatment Options in Cardiovascular Medicine, 2007, 9:249 –258
13.Gabriel Hancu –Normolipemiante , Curs chimie farmaceutica, 2017,
14.Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Albr echt Ziegler, Detlef Bieger –Color Atlas of
Pharmacology , MEDshare, Stuttgart, 2000, 154 -157
15.Richard A. Harvey, Pamela C. Champe -Lippincott's Illustrated Reviews:
Pharmacology, 4th Edition, The Point, Florida, 2009, 250 -253

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
3516.Scott M. Grundy -Drug therap y of hyperlipidaemia , unit 4, Gower Medical
Publishing, Texas, 1990, 4.13 -4.15
17.Lyons K.S., Harbinson M. -Statins: in the beginning , J.R. Coll Physicians Edinb,
2009, 39: 362 -4
18.Schachter M. Chemical -Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of
statins: an update ,Fundam Cli n Pharmacol., 2004, 19: 117 -125
19.Kelemen H, Hancu G, Rusu A –Chimie farmaceutică Aspecte practice , University
press, Târgu Mure ș, 2006, 170 -173
20.The European Directorate for the quality of medicines -European Pharmacopeia ,
7th Edition, 2010, Volume 2, 745 -2906
21.Emmanuel Eroume A.Egom, Hafsa Hafeez -Biochemistry of Statins , Advances in
Clinical Chemistry, Volume 73, 2016, Pages 127 -168
22.Scott M. Grundy -Drug therapy of hyperlipidaemia , unit 4, Gower Medical
Publishing, Texas, 1990, 4.15 -4.17
23.Coltuc R, Popescu M, Stoica V –Statinele, un scut important în preven ția
cardiovasculară primară și secundară , Revista Medicală Română, Volumul LXIII,
Nr 1, 2016, 12 -14
24.Ginsberg HN, Goldberg IJ -Disorders of lipoprotein metabolism . Harrison’s
Principless of Internal Medicine, 14th editions, McGraw -Hill, 1998, 2138 -2149
25.Witztum JL -Drugs used in the treatment of hyperlipoproteinemias ,Goodman &
Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGraw -Hill,
1996, 875 -897
26.Knollman B, Brunton L, Chabner B -Goodman and Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Education -Europe, New York, 2018,878-908
27.Mansi IA, Engl ish J, Zhang S, Mortensen EM, Halm E -Long-Term Outcomes of
Short-Term Statin Use in Healthy Adults: A Retrospective Cohort Study , Drug Saf.
2016 Jun;39(6):543 -59
28.Popescu M.C. -Siguranța utilizării statinelor , Revista Medicina Modernă, 2012, 3,
19-113
29.Maji D., Shaikh S., Solanki D., Gaurav K. -Safety of statins , Indian Journal of
Endocrinology and Metabolism. 2013; 17(4):636 -646
30.Brugts J.J., Yetgin T., Hoeks S.E., Gotto A.M., Shepherd J., Westendorp R.G.J. et
al.-The benefits of statins in people wit hout established cardiovascular disease but

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
36with cardiovascular risk factors: meta -analysis of randomised controlled trials ,
2009; 338:b2376
31.Kavalipati N., Shah J., Ramakrishan A., Vasnawala H. -Pleiotropic effects of
statins. Indian Journal of Endocrinol ogy and metabolism , 2015, 19(5): 554 -562
32.Huisa B.N., Stemer A.B., Zivin J.A. -Atorvastatin in stroke: a review of SPARCL
and subgroup analysis , Vascular Health and Risk Management, 2010; 6:229 -236
33.Wang W., Zhang B. -Statinsfor the Prevention of Stroke: A Meta-Analysis of
Randomized Controlled Trials. Fehlings M , ed. PLoS ONE. 2014; 9(3):e92388
34.Dormuth C.R., Filion K. B., Paterson J. M., James M.T., Teare G.F., Raymond C.B.
et al.-Potencystatins and the risk of new diabetes: multicentre, observationa l
study of administrative databases , BMJ. 2014, 348:g3244
35.Macedo A.F., Douglas I., Smeeth L., Forbes H., Ebrahim S. -Statins and the risk of
type 2 diabetes mellitus: cohort study using the UK clinical practice research
datalink, BMC Cardiovascular Disor d 14, 2014, 85
36.Athyros V.G., Katsiki N., Tziomalos K., et al. -Statins and cardiovascular
outcomes in elderly and younger patients with coronary artery disease: a post hoc
analysis of the GREACE study , Archives of Medical Science: AMS. 2013; 9(3):418 –
426
37.Bouhairie V,Goldberg A–Familial hypercholesterolemia , Cardiology Clinics,
2015, 33(2):169 -179
38.Blagden MD, Chipperfield R -Efficacy and safety of ezetimibe co -administered
with atorvastatin in untreated patients with primary hypercholesterolaemia and
coronary heart disease , Curr Med Res Opin. 2007;23(4):767 -75
39.Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, Cho M, Musliner TA,
Gumbiner B -Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for
treatment of patients with primary hypercholesterolemia , AmJ Cardiol. 2002 Nov
15;90(10):1084 -9
40.Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP -Reaching goal in hypercholesterolaemia: dual
inhibition of cholesterol synthesis and absorption with simvastatin plus ezetimibe ,
Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):511 -28
41.Dobrescu D, N egreș S, Subțirică V –Memomed , Ed. Universitară, Bucure ști, 2010,
343-348
42.www.anm.ro rezumatul caracteristic al produsului Lovastatina
43.www.anm.ro rezumatul caracteristic al produsului Simvastatina

Terapia cu inhibitori ai HMG -CoA-reductazei
3744.www.anm.ro rezumatul caracteristic al produsului Fluvastat ina
45.www.anm.ro rezumatul caracteristic al produsului Atorvastatina
46.www.anm.ro rezumatul caracteristic al produsului Rosuvastatina