Terapia CU Aerosoli O Noua Practica Moderna

TERAPIA CU AEROSOLI- O NOUĂ PRACTICĂ

MODERNĂ

CUPRINS

Istoric

CAPITOLUL 1.DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

1.1.Avantaje și dezavantaje

1.1.1.Avantajele aerosolilor pentru căile respiratorii

1.1.2.Avantajele aerosolilor topici:piele și mucoase

1.1.3.Avantajele eliberării intranazale

1.1.4.Avantajele sprayurilor bucofaringiene

1.2.Clasificare

1.3.Anatomia aparatului respirator

1.4.Absorbția medicamentelor sub formă de aerosoli

CAPITOLUL2.FORMULAREA PRODUSELOR PENTRU INHALAȚII,AEROSOLI

SPRAYURI

2.1.Selectarea sistemului de dispersie a substanțelor medicamentoase formă ce va fi

transformată în aerosoli

2.2.Formularea și stabilizarea aerosolilor

2.3.Asigurarea stabilității fizice,chimice și microbiologice

2.4.Inocuitate,toleranță și eficacitate terapeutică

CAPITOLUL3.MATERII PRIME

3.1.Substanțe medicamentoase

3.2.Substanțe auxiliare

3.2.1.Solvenți,vehicule,excipienți

3.2.2.Adjuvanți și aditivi

3.2.3.Propulsori

CAPITOLUL4.TEHNOLOGIA DE FABRICARE ȘI CONDIȚIONARE A AEROSOLILOR

4.1.Spații și echipamente de producție

4.2.Recipiente de repartizare și expediție

4.3.Fazele procesului tehnologic

CAPITOLUL5.CARACTERELE ȘI CONTROLUL AEROSOLILOR

5.1.Controlul materiei prime

5.2.Controlul în cursul fabricării

5.3.Controlul produsului finit

Capitolul6.BIODISPONIBILITATE

6.1.Aerosoli pentru căile respiratorii

Concluzii

ISTORIC

Din timpuri străvechi, pe calea nazală s-au administrat diferite remedii sau medicamente, pentru a trata afecțiunile respiratorii.

Dacă administrarea remediilor pe cale inhalatorie a început cu foarte mult timp în urmă, încă din Antichitate, utilizarea aerosolilor în medicina modernă datează de la sfârșitul ultimului secol, iar tipul de condiționare sub presiune există din 1900.În trecut, medicii prescriau aerosoloterapia, recomandând bolnavilor să meargă la mare și să inhaleze aerul sărat – particulele mici de sare din aer erau produse de forțele atomizante ale talazurilor.

La începuturile anilor 1950,principiile tehnologiei aerosolilor au fost aplicate pentru dezvoltarea aerosolilor farmaceutici,în S.U.A,inițial pentru administrarea locală,pe piele,în tratamentul arsurilor,taieturilor,rănilor,infecțiilor și a altor afecțiuni dermatologice,cât și pentru calea bucofaringiana(sprayuri).De atunci,aerosolii și-au găsit o largă acceptare,datorită avantajelor oferite.

Aerosolii pentru tractul respirator au fost dezvoltați în 1955 cand o soluție de clorhidrat de adrenalină a fost condiționat într-un recipient presurizat și s-a utilizat ca aerosol de inhalație.Industria aerosolilor ia avânt în 1956,prin descoperirea unor gaze propulsoare netoxice și inerte chimic.O mare dezvoltare o are fabricarea de aerosoli de uz topic mai ales după introducerea în terapeutică a antibioticelor.Alte substanțe medicamentoase sunt formulate ca aerosoli pentru acțiunile:antiseptică,germicidă,antimicotică,anestezică,bronhodilatatoare.

De-a lungul anilor și în toate țările,încercarea de standardizare a condus la elaborarea diferitelor reguli de fabricare și control al aparaturii,al formei farmaceutice,în timp ce marile progrese au fost efectuate în mod egal în studiul modului de penetrație bronho-pulmonară și a farmacocineticii generale a substanței medicamentoase administrate prin inhalare.

De asemenea,numeroase substanțe noi vin să aducă o contribuție determinantă nu numai în tratamentul diferitelor afecțiuni respiratorii,dar și generale.

Farmacopeea Franceză introduce aerosolii ca formă farmaceutică în 1949,iar în FR(ediția a.X.a,1993),inhalațiile și aerosolii sunt oficializați din 2004.

În ultimii ani, problema inhalațiilor și aerosolilor a fost studiată mult; în același timp au fost propuse corpului medical noi substanțe medicamentoase foarte active, capabile să acționeze:

fie local,după atingerea organului țintă (plămânul);

fie sistemic,după absorbția din tractul respirator superior(sfera O.R.L.sau nazală)sau inferior.

Utilizarea de inhalații pentru efectul local în tractul respirator inferior este de asemenea, larg dezvoltată. Astfel se utilizează sub formă de inhalații: bronhodilatatoarele, corticosteroizii, anticolinergicele și antialergicele.

CAPITOLUL 1

DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

Produsele aerodisperse sunt forme farmaceutice dozate de substanțe medicamentoase dispersate ca particule fine lichide, lichido-cristaline, semisolide sau solide, în aer sau alt mediu de dispersie gazos, destinate afecțiunilor aparatului respirator, altor mucoase și pielii, în vederea unei acțiuni locale sau generale.

Diametrul particulelor este cuprins între 0,001 și 100 μm. Dispersarea în particule fine a unei substanțe medicamentoase într-un lichid sau gaz, în care aceasta este insolubilă, conduce la sisteme disperse eterogene, bifazice:

emulsie: dispersia unui lichid în alt lichid;

• suspensie: dispersia unui solid într-un lichid;

• aerosol: dispersia unui lichid sau solid într-un gaz;

• spumă: dispersia unui gaz într-un lichid.

Primele două tipuri de dispersii eterogene-emulsiile și suspensiile,aceste forme farmaceutice se pot administra pe toate cele patru căi:orală,parenterală,mucoase și piele.Spre deosebire de acestea,aerosolii și spumele sunt destinate administrării pe piele și mucoase.

Termenul de aerosol are o dublă semnificație:

un sistem fizic eterogen, bifazic: aerosolii reprezintă o dispersie coloidală de lichid sau solid într-o fază gazoasă;

dispozitivul, care permite generarea aerosolilor.

Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este format dintr-o:

fază dispersată, fază internă, un lichid care va fi eliberat sub formă de picături fine, cu diametrul cuprins între 0,05-5μm sau un solid (o pulbere coloidală), ce are particulele de dimensiuni între 5μm și 1000 μm;

faza dispersantă, faza externă, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de apă, gaze comprimate sau gaze lichefiate.

Formele farmaceutice lichide pot fi: soluții, emulsii, suspensii, iar formele solide: pudre, comprimate,capsule; acestea trebuie transformate în aerosoli în momentul administrării.

Dacă fumigațiile sunt destinate a fi inspirate,ele se numesc inhalații.Pentru inhalații se mai cunosc și diferite prezentări ca:țigarete medicinale(antiasmatice),pudre fumigatorii,pudre de prizat,batoane inhalatorii,gaze anestezice.Fumul obținut în cursul arderii este constituit dintr-o dispersie fină,de particule solide sau picături lichide în aer,numite aerosoli.

Aerosoli sunt forme presurizate dozate bifazice sau trifazice, ce conțin una sau mai multe substanțe medicamentoase într-o formă farmaceutică, care prin activare va fi emisă din recipient sub forma unei dispersii fine de lichid, lichid cristalin, semisolid sau solid într-un mediu gazos.

Aerosolii farmaceutici sunt asemănători altor forme dozate și necesită respectarea acelorași considerații privind formularea, fabricarea, stabilitatea și eficacitatea terapeutică a produsului.

Totuși,aceștia diferă de multe alte forme dozate,datorită dependenței lor de funcționarea recipientului,de asamblul de valve și a unui component adăugat,numit propulsor-pentru eliberarea fizică a medicamentului în forma adecvată.

Termenul de condiționare presurizată este frecvent utilizat când ne referim la un recipient de aerosol sau la produsul complet. La sistemul de aerosol se va aplica o presiune prin utilizarea unuia sau mai multor propulsori gazoși sau lichefiați. După activarea sistemului de valvă a recipientului, propulsorii exercită o presiune, care forțează conținutul să iasă prin deschiderea (orificiul) valvei și să producă o dispersare omogenă a produsului în faza gazoasă (aerul sau propulsorul evaporat).Din aceste considerate,produsele acestea se mai numesc forme farmaceutice presurizate sau impropriu bombe de aerosoli (deoarece pot exploda).Produsele de aerosoli pot fi astfel proiectate încât să expulzeze conținutul său ca o ceață fină, grosieră, spray de picături uscate sau umede, jet (curent) stabil sau sub formă de spume stabile ori spume care se sparg repede.Forma fizică selectată pentru a obține un aerosol are la bază scopul de utilizare a produsului.Pentru terapia de inhalare, pentru tratamentul astmului emfizemului pulmonar, aerosolul trebuie să fie sub formă de picături foarte fine, pentru a fi eficace (2-6 μm), de aceea se numesc aerosoli adevărați.

Prin administrarea aerosolilor farmaceutici se urmărește:

un efect terapeutic local, pentru tratamentul afecțiunilor:

respiratorii: mucoasele căii respiratorii superioare: nas, sinus, gură, faringe, laringe;

mucoasele căii pulmonare – căile respiratorii inferioare: plămâni, bronhii, branhiole, alveole pulmonare;

altor mucoase: oftalmică, otică, rectală și vaginală;

pielii: arsuri, răni, infecții și alte afecțiuni dermatologice.

un efect terapeutic sistemic (general): circulația sanguină pulmonară, inima și sistemul arterial.În acest caz aerosolul poate fi considerat ca o injecție a substanței medicamentoase direct în inimă,de unde și răspunsul terapeutic imediat.

Având în vedere larga lor utilizare, aerosolii terapeutici reprezintă o formă de administrare importantă alături de alte forme farmaceutice ca: soluțiile, comprimatele și capsulele.

Avantaje și dezavantaje

Aerosolii farmaceutici prezintă o serie de avantaje:

utilizarea diferitelor substanțe medicamentoase sub formă de aersoli este un mod avantajos de administrare deoarece în urma dispersării (grad înalt de dispersare a substanței) se mărește suprafața de contact și deci crește mult eficacitatea terapeutică;

administrare comodă, practică, facilă și rapidă, fără contact manual și risc de contaminare, comparativ cu calea digestivă sau parenterală, cu iritație minimă sau nulă și ușor acceptată de pacienți;

la aerosoloterapia locală se recurge în cazul admnistrării de substanțe medicamentoase a căror doză terapeutică este de ordinul centigramelor sau miligramelor, pentru că nu este posibil să se pulverizeze substanțe prescrise în doze mari; aceste doze mici vor minimaliza reacțiile adverse; dozele pot fi stabilite în funcție de necesitățile inividuale ale pacientului;

biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bună și permite reducerea dozelor cotidiene necesare; în multe cazuri injecțiile pot fi înlocuite prin inhalații și aerosoli;

permite tratamentul ambulatoriu;

substanțele medicamentoase nu sunt degradate sub acțiunea enzimelor digestive, evitându- se astfel biotransformarea prin barierele gastrointestinală și hepatică, cuplare cu proteinele plasmatice, first pass effect, ca în cazul administrării orale (de exemplu, vaccinuri, hormoni).

aerosoloterapia este o cale de administrare alternativă atunci când o substanță medicamentoasă poate interacționa fizic sau chimic cu alte medicamente necesare a fi administrate concomitent sau când substanța manifestă o farmacocinetică neregulată,în cazul unei administrări orale sau paranterale;de asemenea și pentru cazul substanțelor cu absorbție digestivă deficitară;

se realizează o administrare topică directă a medicamentelor, pe piele sau diferite mucoase; prin pulverizare se asigură o distribuție uniformă și o penetrare mai bună pe pliurile mucoaselor, pe arsuri și răni.

flacoanele presurizate sunt convenabile și ușor de utilizat. Medicamentul este transformat într-o formă farmaceutică gata de utilizat (instant) prin apăsarea unui buton;

în recipientele închise etanș și sub presiune, este asigurată stabilitatea fizico-chimică și microbiologică a produsului;

se pot utiliza recipiente cu valvă dozatoare pentru acele produse care necesită reglarea dozelor, astfel se va distribui o cantitate exactă de produs;de asemenea,în cazul unor produse scumpe,cum ar fi cele cu antibiotice sau steroizi se realizează o economie,comparativ cu alte forme locale ca:unguente,creme,lotiuni;

• comparativ cu nebulizatoarele (atomizoarele) care sunt voluminoase și necescu proteinele plasmatice, first pass effect, ca în cazul administrării orale (de exemplu, vaccinuri, hormoni).

aerosoloterapia este o cale de administrare alternativă atunci când o substanță medicamentoasă poate interacționa fizic sau chimic cu alte medicamente necesare a fi administrate concomitent sau când substanța manifestă o farmacocinetică neregulată,în cazul unei administrări orale sau paranterale;de asemenea și pentru cazul substanțelor cu absorbție digestivă deficitară;

se realizează o administrare topică directă a medicamentelor, pe piele sau diferite mucoase; prin pulverizare se asigură o distribuție uniformă și o penetrare mai bună pe pliurile mucoaselor, pe arsuri și răni.

flacoanele presurizate sunt convenabile și ușor de utilizat. Medicamentul este transformat într-o formă farmaceutică gata de utilizat (instant) prin apăsarea unui buton;

în recipientele închise etanș și sub presiune, este asigurată stabilitatea fizico-chimică și microbiologică a produsului;

se pot utiliza recipiente cu valvă dozatoare pentru acele produse care necesită reglarea dozelor, astfel se va distribui o cantitate exactă de produs;de asemenea,în cazul unor produse scumpe,cum ar fi cele cu antibiotice sau steroizi se realizează o economie,comparativ cu alte forme locale ca:unguente,creme,lotiuni;

• comparativ cu nebulizatoarele (atomizoarele) care sunt voluminoase și necesită curațire, utilizarea recipientelor sub presiune este mai facilă.

1.1.1.Avantajele aerosolilor pentru căile respiratorii

Inhaloterapia este o metodă ideală pentru a trata afecțiunile tractului respirator,deorece conferă pacientului senzația ajungerii particulelor de substanță medicamentoasă direct la locul bolnav,ceea ce îi procură un beneficiu optim,în principiu fără efecte secundare;

se poate considera că aerosolii sunt o formă farmaceutică unică,prin aceea că oferă o metodă de cedare a substanței la locurile de acțiune din tractul respirator;

prin administrarea pe cale transpulmonară se utilizează doze reduse de substnță comparativ cu alte căi;

în funcție de gradul de dispersie a substanței medicamentoase se poate asigura o acțiune dirijată,la diferite nivele ale cailor respiratorii:fosele nazale,gură,faringe,plămâni;

absorbția la nivelul aparatului respirator,sub formă de aerosoli este egală cu aceea obținută pe cale parenterală;aceasta se datorează suprafeței mari de schimb a plămânilor,care vin în contact cu particulele de substanță medicamentoasă,iar grosimea foarte redusă a pereților alveolelor pulmonare permite o penetrație ușoară a acestora.

posibilitatea de absorbție prin mucoasele arborelui traheo-bronșic,cu instalarea imediată a acțiunii farmacodinamice și disponibilitatea acestor produse pentru uzul astmaticilor a permis acestor pacienți o desfășurare normală a activităților zilnice;

medicamentul are timp sa fie absorbit deoarece 1/3 din aerul inspirat poate rămane ca aer rezidual,ce stagnează în plămâni;

vaccinarea prin intermediul aerosolilor,contra anumitor maladii ale tractului respirator pare a fi compromițător;

mai recent,particule fine,marcate cu elemente care emit radiații gama (99Tc)au fost administrate în cantități mici,sub formă de aerosoli;după depunerea în tractul respirator se trece la urmărirea localizării și mișcării lor,cu ajutorul unor detectori externi adecvați,cum ar fi camere gamma și scintilografie pentru explorare.Observarea depunerii particulelor și a mișcării lor în timp a fost folosită pentru stabilirea anomaliilor structurale și funcționale ale căilor respiratorii.

aplicarea caii de inhalare pentru o absorbție rapidă a substanței medicamentoase prin transportul sistemic ulterior,spre locurile situate în afara tractului respirator(aerosolul cu tartrat de ergotamină se folosește pentru combaterea migrenelor) .

1.1.2.Avantajele aerosolilor topici:piele și mucoase

condiționare,în general foarte atractivă,estetică și funcțională;

sistemul de condționare cu închidere etanșă previne contaminarea conținutului nefolosit și asigură menținerea sterilitații;

prin pulverizare pe piele sau mucoase asigură o repartizare bună și rapidă;

unii adjuvanți utilizați,de exemplu surfactanții favorizează penetrația substanței medicamentoase prin piele,iar unele gaze propulsoare măresc efectul antipruriginos;

prin utilizarea unor recipiente cu valvă dozatoare se distribuie o cantitate exactă de substanță medicamentoasă,de fiecare dată când se va acționa butonul de apasare;

aerosolii topici se pot distribui pe piele ca:sprayuri,spume,forme semisolide și pudre;sunt disponibile ca:produse de prim ajutor în tratamentul arsurilor și rănilor,conținând anestezice locale,antiseptice,germicide.

se pretează pentru fabricarea de produse dermatologice cu antibiotice,antiinflamatoare și se administrează pe diferite mucoase:oftalmică,otică,rectală și vaginală;

1.1.3.Avantajele eliberarii intranazale

această cale este mult mai utilizată pentru eliberarea intranazală a medicamentelor,pentru cercetarea și dezvoltarea sistemelor de eliberare,pentru administrarea agenților terapeutici locali și sistemici:vasoconstrictoare,hormoni,polipeptide(incluzând insulina)în formă de spray nazal,folosind aerosoli și pompe cu valvă dozatoare.

în scopul utilizării intranazale au fost studiate multe substanțe medicamentoase,atunci când alte modalitați de administrare au eșuat;

calea nazală reprezintă o utilizare de elecție în cazul substanțelor inactivate în segmentul inițial al tubului digestiv(astfel sunt:naloxon,progesteron,testosteron);

Alți factori care au contribuit la interesul și succesul eliberarii substanțelor intranazale includ:

tehnologiile de perfecționare cu privire la pompele cu valvă dozatoare;

dispozitivele de aerosolizare cu valvă dozatoare;

diverse substanțe auxiliare descoperite.

1.1.4 Avantajele sprayurilor bucofaringiene

Produsele utilizate cu pulverizații suntformulate pentru a fi administrate:

fie în cavitatea bucofaringiană;

fie sub limbă(calea sublinguală);

Importanța căii sublinguale este foarte mare;această cale oferă o absorbție foarte rapidă a substanțelor medicamentoase,active în doze foarte mici,solubile în apă;calea sublinguală este utilizată în caz de urgență.

Pentru acestea,sistemul de aerosol este adecvat,deoarece diminuează,dacă nu elimină pierderea de substanță medicamentoasă din recipent.

mare varietate de sprayuri bucofaringiene sunt comercializate pentru igiena cavității bucale,cu rol antiseptic,deodorizant,răcoritor,astrigent.

Aerosoloterapia prezintă și unele dezavantaje:

recipiente de condiționare specifice,tehnologia de fabricare costisitoare;unele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli necesită personal calificat pentru administrarea și întreținerea acestora;

comportamentul aerosolilor în momentul pătrunderii în arborele respirator este o problemă complexă;efecte alergice-în cazul unor produse dermice și cosmetice

asigurarea unei dozări atente a aerosolilor în cazul unor tratamente comune în camera de aerosolizare (spital);

explicarea atentă a regulilor de utilizare a aerosolilor pentru a fi înțelese corect; mai mult de 50%din pacienți realizează incorect administrarea aerosolilor; de asemenea, administrarea aerosolilor este mai greu de realizat de copii, bătrâni și handicapați;

pulverizarea freonilor asupra pielii produce fenomene locale de frig, sensibilizare a conductului auditiv, congestia dermului și hipodermului, cu diminuarea creșterii părului; frânează cicatrizarea plăgilor și a arsurilor;

folosirea propulsorilor clorofluorurați (derivați ai metanului și etanului) poate fi însoțită de o descompunere lentă prin hidroliză, cu eliberarea de: acid clorhidric, acid fluorhidric, oxiclorură de carbon (fosgen), care sunt toxice și sufocante;

inconveniente date de gazele propulsoare și în special de hidrocarburile clorfluorurate, prin riscul distrugerii stratului de ozon din atmosferă (sub acțiunea radiațiilor u.v., hidrocarburile clorfluorurate acumulate în troposferă sunt descompuse, cu eliberarea de ioni de clor, care reacționează cu ozonul și formează oxigen);

uneori este necesară distrugerea aerosolilor, mai ales a acelora rezultați din industriile: chimică, metalurgică, a cimentului, a sticlăriei, care produc poluarea atmosferei și boli profesionale (de exemplu, silicoza);

1.2. Clasificare

Aerosolii pot fi clasificați în funcție de criterii variate:

După tipul și sistemul dispers – tabelul 1.

Tabelul 1. Clasificarea actuală a aerosolilor(FAULI I. TRILLO C. – 1993)

După origine, modul de formare și domeniul de utilizare:

Aerosoli naturali:

nisipul ridicat de vânt;

smog-ul (fumul și particulele fine de cărbune care plutesc în aerul centrelor industriale mari);

ceața din zilele întunecate de toamnă;

cenușa vulcanică dusă la distanțe enorme;

aerosolii marini, formați din particule fine de aer în suspensie ce conțin săruri, combinații organice și gaze; aerosoli puternic ionizați sub acțiunea razelor ultraviolete;

aerosolii de pădure, formați din particule foarte fine de substanțe volatile pe care s-au condensat picături de apă;

Aerosoli aritificiali:

aerosoli farmaceutici;

aerosoli cosmetici;

Aerosoli pentru domeniul veterinar:sprayuri pentru tratamentul rănilor, dermatozelor, ectoparaziții etc.

Aerosoli pentru domeniul alimentar (spume – de exemplu, frișca artificială);

După modul de formulare:

Aerosoli medicamentoși:

aerosoli adevărați;

pseudoaerosoli;

După metoda de preparare:

aerosoli obținuți prin condensare:

aerosoli obținuți prin evaporarea substanței medicamentoase volatile sau lichide (inhalații);

aerosoli obținuți prin dispersare(pulverizare, atomizare, nebulizare)-utilizează diferite dispozitive numite: pulverizatoare, nebulizatoare, atomizoare, aerosoli, sprayuri (forme nepresurizate sau presurizate);

După forma farmaceutică a produsului repartizat în dispozitive:

forme lichide:soluție,emulsie,suspensie

forme solide:pudre,capsule;

După numărul fazelor componente (din recipientele presurizate):

aerosoli bifazici: produse presurizate formate dintr-o fază lichidă și una gazoasă; se utilizează ca propulsor gaze comprimate sau lichefiate, care sunt miscibile cu produsul medicamentos. Faza lichidă este formată din soluția medicamentoasă și gazul lichefiat, iar faza gazoasă este reprezentată de gazul propulsor destins;

aerosoli trifazici (produse presurizate); în acest caz, faza lichidă este reprezentată de produsul medicamentos (soluție, emulsie, suspensie); a doua fază este propulsorul gazos lichefiat, nemiscibil cu prima fază, a treia fază este gazul propulsor destins;

După modul de utilizare:

inhalații: vaporizare, fumigații, pudre;

insuflații: pulverizări de pudre;

pulvenizații: aerosoli, sprayuri, pudre;

După starea de agregare a produsului utilizat:

aerosoli sub formă de vapori;

aerosoli: adevărați (dim. 0,01- 5 μm); pseudoaerosoli (8 – 25 μm);

sprayuri (250-1.000 μm);

pudre;

După modul de emisie a dispozitivului de aerosolizare: (recipient presurizat):

cu valvă dozatoare;

valvă cu emisie continuă (cât durează apăsarea);

După calea de administrare:

aerosoli administrați pe piele: pentru tratamentul afecțiunilor pielii: dermatoze, arsuri, răni, plăgi; în general, produse cu acțiune antiseptică,cicatrizantă,anestezică,sicativă, deodorizantă;

aerosoli pentru căile respiratorii:

aerosoli pentru calea bronhopulmonară: tratamentul căilor respiratorii inferioare: aerosoli bronhopulmonari, cu particule foarte fine, al căror diametru permite vehicularea substanței medicamentoase până la alveolele pulmonare. Sunt obținuți cu generatori de aerosoli – bolnavul inhalează particulele printr-un embou nazal, bucal sau o mască. Durata de administrare: 15-30 de minute.

aerosoli O.R.L.: pentru tratamentul căilor respiratorii superioare:mucoasa nazală(produse rinofaringiene)particulele au un diametru mai mare ca în cazul aerosoilor bronhopulmonari,pentru a se opri la acest nivel.Câteodată protecția lor în regiunile de tratat(sinus-uri)este accelerată prin utilizarea ultrasunetelor;se obțin cu dispozitive asemănătoare generatoarelor de aerosoli;

aerosoli pentru alte mucoase:în tratamentul afecțiunilor auriculare,buco-faringiene,oftalmice,rectale,vaginale(spume).

Anatomia aparatului respirator

În practica farmaceutică aerosolii cel mai des utilizați sunt pentru tratamentele aparatului respirator

Aparatul respirator este alcătuit din căile respiratorii care sunt reprezentate de cavitatea nazală, faringe, laringe, trahee și arborele bronșic.

Cavitatea nazală este formată din două spații simetrice numite fose nazale, situate sub baza craniului și deasupra cavității bucale. Fosele nazale sunt despărțite de septul nazal care are la bază oasele nazale ce alcătuiesc piramida nazală și o parte cartilaginoasă.Comunică cu faringele prin coane sau nările interne acoperite în timpul înghițitului cu omușorul,cu sinusurile osului frontal și oasele malare.În interiorul foselor se găsesc trei perechi de ridicături numite cornete nazale:inferioare,mijlocii și superioare.

Partea inferioară, numită mucoasă respiratorie, cu rol în micșorarea vitezei aerului,încălzirea,umezirea și distrugerea microbilor din aerul inspirat.

Faringele este o pâlnie în care se încrucișează calea aerului cu calea alimentelor,aerul intră prin nas,trece prin faringe și merge spre laringe.

Laringele este un organ cu dublă funcție: respiratorie și fonatorie. Laringele are o formă de trunchi de piramidă triunghiulară cu baza în sus. Baza comunică cu faringele printr-un orificiul, delimitat anterior de epiglotă și posterior de cartilajele aritenoide. Vârful laringelui se continuă în jos cu traheea.

Laringele este format din cartilaje legate între ele prin ligamente și articulații. Pe cartilajele se prind mușchii laringelui, care sunt striați.Este căptușit cu o mucoasă care formează două perechi de pliuri numite corzi vocale.Numai corzile inferioare au mușchi și rol în producerea suntelor.

Traheea este un organ sub formă de tub care continuă laringele până la vertebra toracală T4, unde se împarte în cele două bronhii. Are o lungime de 11 – 13 cm și este largă de circa 2 cm.Ea este formată din 18-20 de semiinele cartilaginoase(în formă de potcoavă).La interior,traheea este acoperită cu un strat mucos format dintr-un strat conjunctiv și un epiteliu cu celule cilindrice ciliate,cu cili vibratili și din corion,în care se află numeroase glande acinoase mucoseroase,care produc secreția necesară umectării mucoasei și a aerului inspirat.

Bronhiile. La nivelul vertebrei T4, traheea se împarte în cele două bronhii principale – dreaptă și stângă formate tot din semiinele cartilaginoase;acestea se ramifică în bronhiole ;la rândul lor acestea sunt vascularizate și inervate.

Plămânii constituie partea esențială a aparatului respirator și reprezintă organelle de schimb,fiind în număr de doi:unul drept și altul sting.Plămânii sunt așezați în cutia toracică,având fiecare o cavitate pleurală proprie.Plămânul drept este mai mare și este divizat de șanțuri profunde în trei lobi,în timp ce plămânul stâng,din cauza inimii,nu are decât doi lobi,fiecare având diferite segmente.Fiecare plămân este acoperit de o seroasă,pleura,formând un sac,cu două foițe,unul visceral,aderent de plămân,altul parietal,adiacent la peretele toracic și la diafragmă.Segmentele pulmonare sunt formațiuni ca un sac membranos,numite lobuli.Lobulii pulmonari sunt saci poliedrici mici cu volumul de circa 1cm³ și diametrul de 0,1-0,3 mm tasați unii peste alții.Cei de deasupra sunt vizibili la exteriorul plămânului,unde peretele constituie o rețea poligonală,având o suprafață totală de 70-95 cm².Lobulii sunt în număr foarte mare și sunt uniți printr-un țesut conjunctiv fibroelastic.Bronhiile extrapulmonare,pătrunse prin hil,pe unde intră și vasele de sanguine și nervii se numesc bronhii intrapulmonare,care se ramifică mult,asemenea unui copac,de unde și denumirea de arbore bronșic,dată căii aeriene intrapulmonare.Ramificațiile intrapulmonare ale bronhiilor se numesc bronchiole.Bronhiolele care ajung în lobulii pulmonari se divizează în ramificații,care se deschid în cavitate și aceștia se numesc acini.Acinii reprezintă unitatea anatomică și fiziologică a segmentului pulmonar.

.

1.4. Absorbția medicamentelor sub formă de aerosoli

Căile de administrare. Datorită avantajelor prezentate, inhalațiile, sprayurile și aerosolii pot fi administrați pe mai multe căi, în vederea unei acțiuni locale, în cea mai mare parte, pentru tratamentul diferitelor afecțiuni, dar și pentru o acțiune generală (sistemică):

Căile aeriene superioare, cu diferite nivele:

• fosele nazale (mucoasa nazală) și sinus;

• gura, organ comun căilor digestivă și respiratorie (mucoasa orală, formată din mucoasele: bucală, gingivală și sublinguală);

• faringe (mucoasa faringiană): rinofaringe, bucofaringe și organele limfoide;

• laringe (mucoasa laringiană)

Căile aeriene inferioare(calea pulmonară),cu diferite nivele ca:traheea,bronhii,bronhiole și alveole pulmonare;

Căile transmucozale: oftalmică, rectală și vaginală.

Calea cutanată (dermică)

Calea respiratorie se utilizează pentru administrarea(prin inhalație)anestezicelor generale volatile și unor gaze ca:oxigenul și bioxidul de carbon.Pe calea respiratorie se pot administra unele substanțe sub formă de aerosoli(penincilina)sau injecții intratraheale,scopul administrării medicamentelor pe acestă cale este:dezinfecția,decongestionarea mucoasei căilor respiratorii,îmbogățirea aerului inspirat în oxigen pentru combaterea hipoxiei,fluidificarea sputei,expectorației.Eficiența unui tratament medicamentos depinde în egală măsură de biodisponibilitatea preparatului prescris și de aderența pacientului la administrare.

CAPITOLUL 2

FORMULAREA PRODUSELOR PENTRU INHALAȚII

AEROSOLI,SPRAYURI

Având în vedere diversitatea de forme farmaceutice utilizate,formularea are următoarele obiective:selectarea sistemului de dispersie a substanței medicamentoase-formă farmaceutică ce va fi aerosolizată;

formarea și stabilizarea aerosolilor;

asigurarea stabilității fizice,chimice și microbiologice;

realizarea caracterelor subiective;

inocuitate,toleranță și eficacitate terapeutică.

2.1 Selectarea sistemului de dispersie a substanței medicamentoase-formă farmaceutică ce va fi transformată în aerosoli

Formularea inhalațiilor și aerosolilor este specifică și variază cu următoarele criterii:

caracteristicile sistemului de dispersie-formă farmaceutică;

dispozitivele utilizate pentru generarea de aerosoli;

scopul și calea de administrare a produsului;

Forma farmaceutică este variată:

produse lichide:soluții,emulsii,suspensii;

produse semisolide:unguente,filme,spume;

produse solide:pulberi,capsule,comprimate:

Formele farmaceutice pot fi condiționate în:

Recipiente nepresurizate:

soluții,care se aerosolizează cu pulverizatoare acționate manual sau mecanic;

pudre,condiționate cu capsule gelatinoase tari sau alveole din plastomer,introduse în dispozitive speciale de eliberare;

Recipiente presurizate:

soluții:componentele sunt solubile în propulsor și în emisie se formează o ceață fină;

emulsii:substanța medicamentoasă este emulsionată în propulsor:în momentul evacuării din recipient se formează un spray grosier sau o spumă;

forme semisolide:unguent,film,când se obține o spumă persistentă cu care se sparge rapid.

Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli utilizate sunt:

pulverizatoarele(nebulizatoarele);

dispozitivele dozatoare sau nedozatoare presurizate;

dispozitivele nepresurizate;

Aceste aparate vor fi descrise la tehnologia de fabricare.Scopul și calea de administrare sunt de asemenea variate,astfel încât la formulare se va ține seama și de caracteristicile căii de administrare:pulmonară,auriculară,nazală,orofaringiană,oftalmică,rectală,vaginală sau piele.În primul rând se va alege forma farmaceutică și se va stabili formula produsului și componentele necesare.În funcție de substanța medicamentoasă se vor selecta substanțele auxiliare adecvate unei forme presurizate sau nu,metoda de preparare,tipul de condiționare și depozitare.Medicamentul care se va evapora sau pulveriza,reprezintă componentul major pentru obținerea efectului terapeutic.Substanțele auxiliare sunt variate,în funcție de forma farmaceutică și de tipul de dispozitiv ales;altutilizează:solvenți,solubilizanți,antioxidanți,umectatanți.

În general se obține un tip de aerosol bifazic,dar în cazul formelor presurizate,care utilizează propulsori se va selecta tipul de aerosol dorit:

sistem bifazic

sistem trifazic

În funcție de tipul de sistem dispers utilizat,aerosolii farmaceutici pot fi eliberați ca:ceața,fină,spray,spumă stabilă sau instabilă,produs semisolid sau solid.

O mare importanță,pentru formele presurizate o prezintă selecția propulsorului sau amestecului de propulsori.Selecția propulsorului va avea un efect variabil în funcție de presiunea de vapori,care va influența dimensiunea particulelor dispersate după emisia din recipient cât și tipul de aerosol,spray sau spumă.De asemenea,selectarea propulsorului trebuie să determine solubilitatea dorită,pentru obținerea unei soluții ,emulsii sau suspensii.

Astfel,inhalatoarele dozatoare presurizate,destinate administrării de picături lichide sau particule solide,pe cale respiratorie,atât pentru acțiunea locală,la nivelul mucoaselor:nazale,gâtului și plămânilor,cât și pentru efectul sistemic,trebuie să genereze particule a căror dimensiune să varieze de la 5 la 10 μm și în cele mai multe situații,trebuie să fie cuprinse între 3 și 6 μm,pentru a obține un efect terapeutic.

Pentru aerosolii de uz topic,pe piele,diametrul particulelor pulverizate poate varia între 5 și 100 μm.Produsele condiționate sub presiune conțin substanța medicamentoasă într-o formă farmaceutică și este eliberată din recipient prin acționarea unei valve cu un orificiu de diferite forme,adaptată căii de administrare:aerosoli pulmonari,orofaringieni,nazali,dermici.

Selecția unui model de valvă este elementul cel mai pretențios al formulării,deoarece aceasta va determina tipul de pulverizare,mai fină sau mai grosieră.

Forme farmaceutice ce pot fi formulate ca aerosoli,utilizându-se:soluții,suspensii,emulsii,pudre sau produse semisolide.

Aerosolii-soluții

În general se preferă utilizarea soluțiilor,pentru a asigura reproductibilitatea dozei eliberată din recipient,pacintului.

Forme nepresurizate. În acest caz, formularea soluțiilor are ca obiectiv dizolvarea substanței medicamentoase și asigurarea stabilității fizico-chimice și microbiologic, dar și a inocuității, toleranței și eficacității terapeutice.

Principalii solvenți folosiți sunt apa distilată și etanolul, de diferite concentrații.Solventul utilizat pentru prepararea soluțiilor trebuie să fie izotonic, pentru a evita iritația, în cazul administrării aerosolului pe calea pulmonară.Mărimea picăturilor pe bază de solvent izotonic nu va fi modificată de umiditatea relativă a căilor aeriene superioare,în schimb lichidele hipo sau hipertonice,vor produce contractarea sau mărirea rapidă a picăturilor de aerosol.

Pentru a mări solubilitatea unor substanțe medicamentoase greu solubile se pot aplica diferite metode:

utilizarea de cosolvenți: glicoli, polietilenglicol, propilenglicol;

asigurarea unui pH adecvat, pentru a dizolva și a stabiliza substanța medicamentoasă;

solubilizarea cu ajutorul surfactanților.

Surfactanții facilitează solubilizarea substanței medicamentoase greu solubile;aceștia vor fi utilizați în cantități sub concentrația micelară critică,dacă nu există riscul ca substanța solubilizată să nu poată fi eliberată din micelele obținute.De asemenea,pentru produsele multidoze se recomandă asocierea unui conservant;se va ține seama că aceste substanțe pot altera mișcările cililor sau pot produce reacții alergice.Cei mai indicați sunt:clorbutanolul și clorura de benzalconiu,care să nu influențeze mișcarea cililor.Pentru a se evita adăugarea de conservanți,formulările moderne apelează la condiționarea soluțiilor în doze unitare de plastomer sau fiole cu două capilare,din care produsul va fi introdus în nebulizator,la nevoie.

Forme presurizate.Soluțiile sunt ușor de formulat în cazul în care substanța medicamentoasă este solubilă în agentul propulsor sau în amestecul de solvent-propulsor. La această asociere se recurge pentru a contracara proprietățile apolare ale propulsorului și pentru a limita utilizarea altor solvenți, din considerente toxicologice.

Propulsorii sunt de obicei substanțe nepolare și în cele mai multe cazuri nu reprezintă buni solvenți pentru unele substanțe medicamentoase utilizate în mod curent pentru aerosolizare.În recipientul sub presiune, formularea se poate afla în sistem bifazic :

faza 1: soluția de substanță medicamentoasă în propulsor sau în amestecul de propulsori cu cosolvenți și alți adjuvanți, în echilibru cu:

faza 2: faza gazoasă formată din propulsor și eventual alte componente volatile.Sistemul permite prepararea de aerosoli adevărați.

Aerosolii –suspensii

Formularea ca suspensie se întâlnește frecvent,deoarece posibilitățile de a alege un cosolvent inert din punct de vedere fiziologic sunt limitate.Se pretează numai ca forme presurizate.

În acest caz,formularea va conduce la un aerosol trifazic,care este format din:

Faza 1:substanța medicamentoasă solidă,insolubilă în suspensie,în:

Faza 2:propulsor lichid,amestec de propulsori sau amestec solvent-propulsor,lichid,la rândul lor în echilibru cu:

Faza 3:propulsorii sub formă de vapori(gazoși)

Se prepară prin dispersarea unei faze solide – particule micronizate, sub formă de suspensie în propulsori lichefiați, cu rol de fază lichidă, în prezența de diferiți adjuvanți care să asigure stabilitatea fizico-chimică și microbiologică.

Prin apasare digitală pe butonul presor,suspensia este expulzată datorită presiunii gazului,astfel în contact cu atmosfera,propulsoru se va evapora instantaneu și pe suprafața respectivă rămâne un strati fin de pulbere uscată.Dimensiunea particulelor solide astfel obținute,nu depinde decat de diamentrul lor inițial. Cele mai multe substanțe sunt hidrofile și nu se dizolvă în propulsorii hidrofobi. Pentru a evita o eventuală creștere a cristalelor de substanță,proporțional cu solubilitatea în propulsor se va selecta derivatul cel mai puțin solubil în propulsor sau cosolvenții utilizați în formulare.

Aerosolii de tip suspensie sunt destinați în special pentru inhalarea pe căile respiratorii: mucoasele nazală și orofaringiană, dar pot fi administrati și pe piele.

Aerosolii-suspensie sunt utilizați cu succes în tratamentul astmului sau ca forme topice cu antibiotice și corticosteroizi.

Deși este mai ușor de formulat un aerosol-soluție,comparativ cu un aerosol-suspensie,ultimul sistem dispers este preferat,deoarece se poate obține un control mai riguros asupra distribuției mărimii particulelor solide de substanța medicamentoasă.

În general,suspensiile prezintă o stabilitate chimica mai mare a substanței medicamentoase,comparativ cu forma de soluție.

Aerosoli-emulsii

Multe substanțe medicamentoase sunt solubile în apă,dar soluția lor nu este miscibilă cu propulsorul lipofil,astfel prin adaugarea unui surfactant,soluția apoasă va fi emulsionată în propulsor sau invers,propulsorul va forma faza internă a emulsiei.Din aceste considerente,acești aerosoli se mai numesc și sisteme disperse bazate pe apă.Formularea ca emulsie este utilă pentru numeroase produse presurizate și conduce la un sistem dispers trifazic,care e format din:

Faza 1:substanța medicamentoasă dizolvată intr-un vehicul apos sau neapos ce conține un surfactant,pentru a fi emusionat în:

Faza 2:propulsor lichid,amestec de propulsori sau de solvent/propulsor lichid,nemiscibil cu faza1;la randul, său faza 2 este în echilibru cu:

Faza 3:propulsorii sub formă de vapori(gazoși).

În cazul aerosolilor trifazici,datorită diferenței de densitate dintre propulsorul lichid și forma farmaceutică lichidă se întâlnesc trei cazuri.Ca surfactant se utilizează de obicei un span în concentrație de 0,5-2%.Adeseori se adaugă alcool pentru a dizolva o parte din propulsor în faza apoasă,ceea ce asigură o mai bună dispersare.

Se pot forma în două moduri:

Ca emulsie tip H/L, în care faza apoasă este emulsionată în faza lipofilă, constituită din propulsor, care va forma faza externă.

Ca emulsie de tip L/H în care propulsorul va forma faza internă, iar faza hidrofilă va fi continuă, externă. În acest caz, produsul va fi dispersat în exteriorul recipientului sub formă de spumă, deoarece picăturile de propulsor lichid, prin evaporare produc bule.

Ca și în cazul unor aerosoli-suspensie se vor utiliza valve speciale,de tip’’robinet de vapori”,cu deschidere largă și tub capilar,care să producă particule fin dispersate.

Aerosoli cu produse semisolide

Sunt forme moderne de aerosoli presurizați. Frecvent se utilizează produse mai vâscoase decât cele prezentate, ca: unguente, creme de tip emulsie H/L sau L/F, paste de dinți. Aceste produse semisolide sunt expulzate ca atare din recipient datorită presiunii unui gaz, ca azotul. În aceste produse este important un control atent al viscozității, care va fi reglementată în raport cu presiunea maximă obținută cu propulsorul.

Aerosoli-pudră

Sunt forme nepresurizate, unidoză sau multidoză. Pulberea fină – pudra este condiționată într-o capsulă de gelatină dură sau în alveole din plastomer.

Aceste forme moderne se introduc în dispozitive speciale, care eliberează pudra prin diferite mecanisme. Pudra este dezagregată mecanic și, prin inspirația pacientului, va fi antrenată în căile respiratorii: prin nas sau prin gură.

2.2.Formarea și stabilizarea aerosolilor

Formele farmaceutice aerodisperse se pot obține prin următoarele două metode:

de condensare:evaporare și combustie(ardere)

de dispersare (pulverizare), care utilizează dispozitive variate sau aparate care funcționează după diferite principii fizice,transformând produsul medicamentos în picături sau particule fine.

1.Aerosoli obținuți prin evaporare

Prin metoda de evaporare se obțin inhalațiile.Se formează aerosoli de tip lichid în gaz (L1/G2). Se utilizează substanțe volatile, lichide sau solide (de exemplu, uleiuri volatile) care sunt introduse în apă caldă; vaporii formați sunt antrenați cu vaporii de apă. Pacientul inspiră direct acești vapori,prin mucoasele nazală și bucofaringiană,astfel vapori se vor condensa și se vor depune la diferite niveluri ale tractului respirator.

2. Aerosoli obținuți prin combustie

Acest tip de aerosoli se numesc fumigații,se formează aerosoli care conțin substanțe solide dispersate în gaz (S1/G2). Se obțin prin arderea unor produse medicamentoase hârtii fumigene antiastmatice sau hârtii pentru dezinfecția spațiilor închise sau deschise .Prin ardere degajă un fum de particule solide în aer,care este inhalat de pacient,de exemplu,în cazul țigaretelor antiasmatice.

3. Aerosoli obținuți prin dispersare (pulverizare)

Pulverizarea în picături sau particule foarte fine se poate efectua prin diferite procedee, utilizând aparate presurizate sau nepresurizate.

Pulverizatoare și nebulizatoare

Se obțin aerosoli numiți:pulverizații sau nebulizații.Funcționarea dispozitivelor are la bază legea lui BERNOULLI,efectul VENTURI și principiul lui BERGSON:un curent gazos exercită o presiune asupra deschiderii externe a unui tub imersat într-un lichid,care va produce o depresiune și lichidul va urca în tub,datorită presiunii atmosferice,care forțează ridicarea fluidului.

La loc de impact al curentului gazos cu lichidul care a urcat în tub are loc dispersarea,lichidului în aer,sub formă de picături mici.Se obține o dispersie eterogenă de gaz în lichid(G1; L2)

Inhalatoare cu pudră

Aerosolii obținuți sunt numiți insuflații.Dispozitivele generatoare de aerosoli funcționează mecanic;ele conțin doza de pulbere fină într-o capsulă de gelatină dură sau în alveole din plastomer sau aluminiu sau într-un adaptor.Prin diferite mecanisme,anevelopa sau aleveola este deschisă sau perforată și pulberea este aspirată de pacient,pe căile nazală sau orofaringiană.

Obținerea aerosolilor cu agenți propulsori

În cazurile descrise anterior se observă că întotdeauna este prezent un gaz.Utilizarea unui gaz sub presiune își are originea în anul 1942,când GOODHUE și SULLIVAN au folosit diferite tipuri de gaze,care au fost denumite propulsoare sau propelante sau agenți de propulsare.Propulsorul este responsabil cu crearea presiunii corespunzătoare în interiorul recipientului închis ermetic și se va determina expulzarea produsului în momentul deschiderii valvei,ajuntând la pulverizarea conținutului sau la transformarea acestuia în spumă.Unele gaze au un punct de fierbere foarte scăzut cu toate că se lichefiau la temperatura mediului înconjurător,sub presiune;ele au fost denumite gaze lichefiate.S-au folosit de asemenea,gaze comprimate,ce au o capacitate mai mare de difuziune și care au fost lichefiate la presiunile la care se utilizează pentru recipientele sub presiune.

În aceste recipiente numite presurizate,produsul de pulverizat este închis ermetic,sub presiune și va fi expulzat cu ajutorul unui gaz.

Stabilizarea aerosolilor

Aerosolii,ca toate sistemele disperse eterogene,reprezintă o stare fizică instabilă.În această formă formă farmaceutică se include toate suspensiile de particule solide sau picături lichide în mediul gazos,ce au o viteză de cădere neglijabilă.În procesul de formulare,se va ține seama de formulare,se va ține seama de proprietățile și factorii care intervin pentru a asigura stabilitatea formei farmaceutice ce se va aerosoliza.Aceștia au fost descriși în cadrul formulării formei farmaceutice respective:soluții,emulsii,suspensii.

În plus,în formarea și stabilizarea aerosolilor cu diferite dispozitive,pornind de la forma farmaceutică pe care o conțin,intervin,de asemenea,o serie de proprietăți specifice ca:

proprietăți dimensionale și optice ;

proprietăți electrostatice;

proprietăți superficiale;

proprietăți reologice;

proprietăți cinetice;

proprietăți mecanice,ca presiunea și factori ca:densitatea,gravitația,ph.ul,temperatura.

Proprietăți dimensionale și optice

Acestea reprezintă poate cea mai importantă proprietate care va asigura formarea și stabilitatea aerosolilor.Pentru a fi stabili,aerosolii trebuie să conțină particule foarte fine de aceeași mărime.

O stabilizare adecvată a sistemului aerosolizat se obține în cazul particulelor cu diametrul cuprins între 0,1-1 μm,care promovează mișcarea browniană și împiedică sedimentarea.Aceste particule sau picături sunt practic invizibile cu ochiul liber și nu sunt vizibile nici cu iluminare laterală.

Proprietățile dimensionale sunt caracterizate de următorii parametrii:

distribuția mărimii particulelor

diametrul geometric mediu

deviația geometrică standard

Un aerosol ideal,în care picăturile sau particulele au toate aceeași mărime este considerat monodispers(numit și aerosol adevărat),picăturile care-l compun sunt foarte fine,cu un diametru de 1 μm,și prezintă o distribuție strânsă a diametrului mediului.

Acești aerosoli sunt omogeni și vehiculează cantități foarte mici de substanță medicamentoasă,pentru a antrena efecte generale după absorbție(de exemplu,pe calea transpulmonară).Dispersia lor este în așa măsură încât penetrația și retenția particulelor are loc imediat,antrenând o acțiune de suprafață durabilă.

Alte tipuri de aerosoli,numiți pluridisperși sau pseudoaerosoli conțin o distribuție continuă a componentelor lichide sau solide având particule de mărime mare și foarte variată.Aceștia sunt puțin stabili,în funcție de gravitație și fenomenele de coalescență a particulelor sau picăturilor mici pe cele mari.În acest caz,penetrația și retenția acestor particule vor fi eliminate și cantitatea de substanță medicamentoasă vehiculată va fi mare,ceea ce,după o absorbție locală,poate determina efecte asupra organismului întreg.

Proprietăți electrostatice

Aerosolii sunt sisteme disperse ce conțin un lichid sau o substanță solidă dispersată într-un mediu gazos.Deoarece gazele au o densitate relativ și în general nu conțin practic nici un fel de agent de vehiculare a sarcinilor electrice,este posibil ca sarcinile electrostatice ale diferitelor particule să acționeze nemijlocit una asupra alteia.Particulele solide pot avea sarcină electrostatică prin absorbția directă a ionilor gazului,fie contactului dintre două faze .Ionii din mediul gazos se pot datora acțiunii radiațiilor u.v,cosmice..

Stratul electric dublu este lipsit de stratul difuz.Aerosolii care au sarcini electrice se vor comporta prin urmare în așa fel încât la un volum limitat al fazei interne se vor distribui omogen peste toate elementele volumului.Un,,nor’’liber de aerosol se va extinde cel puțin atât de departe,încât interacțiunile electrostatice interparticulare nu mai pot practic să se manifeste.

Sarcinile electrostatice de același semn provoacă respingerea particulelor,împiedicând un anumit timp reunirea și sedimentarea lor,până când are loc coalescența și depunerea.Aerosolii care conțin particule sau picături cu sarcină electrică mică sau nulă prezintă o stabilitate redusă după expulzare din recipient și formarea lor.

Proprietăți superficiale

La suprafața particulelor solide sau lichide dispersate se află un strat de molecule adsorbite ale mediului;acesta contribuie la stabilitatea sistemului.Acest strat de absorbție la presiuni mici de gaz este monomolecular;la presiuni mari este posibilă formarea unei sfere cu mai multe straturi. Astfel se explică de ce sferele nu se contopesc,picăturile nu umectează un perete plasat în contact cu ele și nu se dizolvă într-un lichid situat în drumul lor.

Învelișul de aer apară particulele de udare(de aceea,fumul poate să treacă prin apă,fără ca particulele să rămână în ea).

Proprietățile cinetice

Alături de fenomenele electrocinetice,mișcarea browniană conferă sistetemului dispers aerosolizat o stabilitate importantă;datorită acestei mișcări,picăturile sau particulele se mențin în aer și le împiedică să se reunească.Difuzia particulelor este foarte rapidă,apropiată de aceea a unui gaz vector;fenomenul fiind mai pronunțat la aerosoli decât la emulsii și suspensii.Dar în cazul unor sisteme disperse concentrate,mișcarea browniană favorizează o ciocnire între particule.

Proprietăți reologice

Spre deosebire de alte sisteme disperse eterogene descrise până acum,aerosolii au mediul de disperse,faza continuă,un gaz sau aer.

În acest caz intervine în stabilitate,vîscozitatea aerului care este mult mai mică decât a apei sau a particulelor ce constituie faza internă.

Această vâscozitate redusă a mediului de dispersie gazos va permite o mișcare browniană importantă,dar și o difiziune rapidă a particulelor sau picăturilor asigurând astfel stabilitatea sistemului aerosolizat.

Factori ce intervin în stabilizarea aerosolilo:

Densitatea

Ca în toate sistemele disperse eterogene,densitatea celor două faze reprezintă unul dintre factorii cei mai importanți care intervin în stabilizarea acestuia.

Între cele două faze există o diferență mare de densitate și anume faza gazoasă,externă,are o densitate mică,iar faza internă-particulele solide sau picurăturile lichide-au o densitate mai mare.

Această diferență va favoriza instabilitatea sistemului aerosolizat,conducând la sedimentarea particulelor.Deoarece faza internă,dispersată este adusă sub formă de particule foarte fine,care deși au densitatea mai mare față de gaz,plutesc în aer,datorită dimensiunii lor foarte mici,a mișcării browniene și a curenților de convecție.Din cauza diferenței de densitate dintre cele două faze,aerosolii sunt opalescenți și prezintă o difuzie intensă a luminii;cu ajutorul fenomenului TYNDALL se pot observa particulele aerosolilor.

Gravitația

În toate formele disperse eterogene,care prezintă diferențe mari de densitate între cele două faze,dar și aglomerări de particule,intervine forța gravitațională care va acționa în sensul accelerării vitezei de sedimentare.În cazul aerosolilor,deoarece aceștia se formează în momentul administrării,sedimentarea va avea loc pe suprafețele diferitelor căi de administrare,la impactul cu acestea.

PH.ul

Acest parametru are foarte mare importanță în primul rând în asigurarea stabilității fizico-chimice și microbiologice a formei farmaceutice ce va aerosolizată.De asemenea are mare influiență și după formarea și administrarea aerosolilor.Aceștia vor fi administrați pe diferite căi,iar fiecare cale de administrare are un Ph specific,ce nu trebuie modificat,pentru a evita afectarea parametrilor fiziologici.

Temperatura

În general,asupra oricărei forme farmaceutice,temperatura are o influență defavorabilă,intervenind asupra stabilității fizice,chimice și microbiologice.Temperatura ridicată va conduce la degradarea fizică și chimică a substanței medicamentoase,dar și a produsului.

Pe lângă acesta,în cazul formelor presurizate există pericolul de explozie,dacă recipientele vor fi păstrate la temperaturi ridicate;de aceea se recomandă să fie depozitate la loc răcoros.

2.3. Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice

Stabilitatea fizică

Aerosolii sunt sisteme disperse eterogene,instabile din punct de vedere termodinamic,prezentând o instabilitate cinetică și una agresivă,având în timp tendința de separare a celor două faze.

Instabilitatea fizică a aerosolilor generați în momentul administrării se manifestă prin următoarele fenomene:

sedimentare;

aglomerare, coagulare a particulelor sau picăturilor.

Sedimentarea. Se știe că în mediul de dispersie lichid, moleculele de substanță medicamentoasă și cele ale vehiculului sunt foarte apropiate unele de altele.

În schimb,moleculele de lichid sau solid se găsesc într-un mediu gazos,la distanță relativ mare una de alta,întrecând de 300 de ori dimensiunea moleculelor.

Ca urmare,particulele mici vor sări din timp în timp,în spațiile intermoleculare,fără să fie supuse frecării.Deoarece mediul de dispersie este un gaz ,sedimentarea particulelor nu se va produce cu o viteză dată de legea lui STOCKES,ci vor cădea mai repede decât prevede această formulă.

Aglomerare, coagulare. Acest fenomen de instabilitate a aerosolilor se va produce în aerosolii ce conțin particule cu dimensiuni mari sau în sisteme disperse concentrate, în care mișcarea browniană va favoriza ciocnirile dintre particule. Aceste ciocniri pot conduce la o agregare rapidă,la o coagulare în particule sau picături cu dimensiuni mai mari decât cele inițiale,care se vor depune sub influența forței gravitaționale.

Stabilitatea chimică

În procesul de formulare a aerosolilor se va ține seama de stabilitatea chimică a substanței medicamentoase din forma farmaceutică respectivă (soluție, emulsie, suspensie, pudră, formă solidă), care se va condiționa într-un recipient presurizat sau nepresurizat.

În cazul recipientelor presurizate intervin și proprietățile fizico-chimice ale gazelor comprimate sau lichefiate utilizate ca propulsori.Proprietățile gazelor comprimate nu sunt atât de importante pentru formulare ca acelea ale gazelor lichefiate.Gazele comprimate sunt în cea mai mare parte inerte din punct de vedere chimic și nu reacționează cu produsul condiționat în recipient.

Stabilitatea microbiologică

Aerosolii sunt în general forme multidoze. Pentru asigurarea stabilității microbiologice, în timp, în forma farmaceutică respectivă, condiționată într-un recipient presurizat sau nepresurizat, se pot adăuga agenți conservanți antimicrobieni.

2.4. Inocuitate, toleranță și eficacitate terapeutică

Formulările de aerosoli vor include numai componente lipsite de toxicitate, bine tolerate, care să nu fie alergizante.Toate materiile prime utilizate trebuie să corespundă condițiilor de calitate înscrise în farmacopee sau în fișa producătorului.

S-a atras atenția asupra pericolelor inerente utilizarii aerosolilor comerciali,condiționați în recipiente sub presiune,care au invadat,datorită manipularii foarte comode și elegante,comerțul-domeniul farmaceutic și cosmetic și viața în general.

În realitate există doar un numar limitat de substanțe ce sunt capabile să producă leziuni localizate.Acțiunea acestora este restrânsă la zona de contact cu norul de aerosol,fie pielea ,fie mucoasele,aria nazofaringiană,bronhiile sau peretele alveolar.Este cunoscută posibilitatea de a produce reacții iritante, alergice sau de intoxicație, care nu sunt limitate doar la aparatul respirator, ci pot afecta pielea, mucoasele, ochii și părul, chiar dacă principalul pericol toxic al aerosolilor derivă din inhalarea lor.

Toxicitatea aerosolilor survine în urma inhaloterapiei excesive sau în cazul expunerii la concentrații toxice în mediul industrial.Asemănător gazelor sau vaporilor,particulele de aerosoli solubili ori insolubili pot determina efecte nedorite locale,care depind de regiunea țintă a acțiunii sau efectelor generale,care apar după dizolvare,absorbție și metabolizare.

Farmacotoxicitatea aerosolilor se poate manifesta prin:

iritația căilor respiratorii superioare

cardiotoxicitate,exprimată prin tahicardie,hipertensiune,aritmii,cardiomiopatii

diminuarea clearance-ului mucociliar în cazul unor anestezice,parasimpatomimetice sau intensificarea acestuia după administrarea unor agoniști adrenergici,evaluată prin măsurarea vitezei de deplasare a mucusului în trahee ori prin observare microbronhoscopică.

alterări citologice și biochimice,relevate prin analiza lichidului de lavaj bronho-alveolar și exprimate de:creșterea conținutului în proteine ,apariția unor reacții imune specifice,creșterea numărului de neutrofile,macrofage și limfocite B,modificarea lactatdehidrogenazei citosolice,eliberarea enzimelor lizozomale și formarea radicalilor liberi nocivi;

modificări histopatologice care afectează atât epiteliul căilor respiratorii de la imobilizare până la distrugerea ciliară,cât și pneumocitele alveolare care devin turgescente,se necrozează și apar în spațiul alveolar sub forma unor resturi celulare.

Deși utilizarea principală a aerosolilor farmaceutici este pentru obținerea efectelor locale,ei mai pot produce și acțiuni sistemice,ca urmare a caracteristicilor aparatului respirator,care permite absorbția substanțelor,care la rândul lor își manifestă activitatea,ce poate fi comparată cu aceea a unei injecții intravenoase.

Această absorbție mare se datorează suprafeței mari,de 30-100 m²,determinată de ramificarea intensă cu formarea de alveole.În felul acesta este creată o suprafață mare,necesară schimbului de gaze,dar și pentru absorbția alveolară.De asemenea,nu are loc un efect al primului pasaj hepatic pentru substanța medicamentoasă absorbită.

La apariția unei absorbții transpulmonare pot apărea următoarele probleme:

tuse iritativă sau reacții bronbospastice, provocate de o iritare de natură fizică;

pericolul unei alergizări, cum ar fi acela provocat de inhalațiile cu penicilină sau în domeniul cosmetic, de parfumuri și colonanți;

probleme legate de dozare; este posibil să fie înghițită o cantitate necontrolată de substanță medicamentoasă în anumite cazuri 90 %

CAPITOLUL 3

MATERII PRIME

În formularea și fabricarea diferitelor tipuri de aerosoli se utilizează diverse materii prime:

substanțe medicamentoase;

substanțe auxiliare:vehicule,adjuvanți și aditivi,propulsori.

materiale și recipiente de condiționare.

3.1. Substanțe medicamentoase

Aerosolii terapeutici sunt sisteme disperse bifazice sau trifazice și conțin ca fază internă (faza dispersată) una sau mai multe substanțe medicamentoase, care pot fi formulate în diferite forme farmaceutice: soluții, emulsii, suspensii, semisolide, pudre.

Toate substanțele medicamentoase utilizate pentru producția aerosolilor trebuie să îndeplinească condițiile de calitate înscrise în farmacopee sau în fișa de fabricare.Substanțele medicamentoase vor fi selectate de către formulator în funcție de forma farmaceutică care urmează să fie aerosolizată, dar și de calea de administrare.

Aceste substanțe medicamentoase fac parte din clase farmacologice variate:

A)Substanțe medicamentoase utilizate în tratamentul afecțiunilor pulmonare

1)Agenți antiinfecțioși

a)Antibiotice

Betalactamice:peniciline:pencilinaG,ampicilina,meticilina,oxacilina;

Oligozaharide:gentamicina,kanamicina,neomicina,framicetina;

Tetracicline:oxitetraciclina;

Cloramfenicol:cloramfenicol,hemisuccinat de cloramfenicol,glicinat de triamfenicol;

Macrolide:lincomicina;

Alte antibiotice:colistina,polimixinaB,rifampicina.

b)Sulfamide:sulfamerazina sodică.sulfafurazol;

c)Vaccinuri:vaccin C.C.B.,vaccin M.R.V.

d)Antivirale;

2)Antiinflamatoare:

a)Pirazol:fenilbutazona;

b)Corticoizi:hemisiccinat de hidrocortizon,triamcinolon,acetat de hidrocortizon,dexametazona;

3)Bronhodilatatoare:

a)Simpaticomimetice:izoproterenol,fenilefrină,izoprenalină,salbutamol,orciprenalina,terbutalina,difenilorciprenalina;

b)Teofiline și derivați:teofilina,acefilinat de piperazină,

c)Anticolinergice:sulfat de metilnitrat de atropină;bromură de ipratropium;

4)Antianginoase:nitroglicerină;

5)Agenți fluidifianți:

a)Enzime:tripsina,alfachinotripsina

b)Agenți umectanți:electroliți(NaCl,CaCl2.(NH4)2SO4;

c)Reducători:bromhexina,acid ascorbic,n-acetilcisteina;

d)Alcaloizi:

6)Antialergici:antihistaminice,corticoizi;

7)Vitamine:A,B;

8)Produse diverse:Ape termale;

9)Mucolitice

B.Substanțe medicamentoase administrate în aerosoli pentru acțiunea sistemică

1)Vasoconstrictoare:epinefrina,benzedrina;

2)Vasodilatatoare:esteri ai colinei;

3)Cardiotonice:digitală,ouabaina;

4)Diuretice:cafeina,teobromina;

5)Convulsivante:stricnina;

6)Depresoare ale S.N.C:barbiturice;

7)Hormoni:estrogeni,insulina;

8)Antibiotice și antimicotice;

9)Salicilați:

10)Anestezice generale;

11)Expectorante,mucolitice;

Selectarea substanțelor medicamentoase utilizate pentru formularea aerosolilor de uz pulmonar are la bază următoarele criterii:

în primul rând pentru acțiunea sa proprie la nivelul tractului pulmonar;

în al doilea rând se bazează pe următorul principiu: utilizarea formei de aerosol nu este interesantă pentru o substanță dată, decât dacă se obține o concentrație locală superioară față de aceea realizată după o administrare pe cale generală;

lipsa de toxicitate;

posibilitatea utilizării repetate a medicamentului; în cursul unui tratament lung, fără riscuri și fenomene secundare;

În cazul aerosolilor destinați administrării pe piele sau pe căile: rectală și vaginală sub formă de suspensii sau pudre se utilizează substanțe: antiseptice, antiinflamatoare, cicatrizante, sicative etc.

3.2. Substanțe auxiliare

Aceste materii prime sunt reprezentate în principal de:

faza internă:

solvenți, vehicule sau excipienți, care sunt utilizați pentru a prepara forma farmaceutică ce va fi aerosolizată;

adjuvanți și aditivi, necesari pentru a asigura calitatea formei farmaceutice selectate.

faza externă, faza dispersantă, care este un gaz, de obicei, aerul, vapori de apă, un gaz comprimat sau un gaz lichefiat, numit și mediu vehiculizant propulsor.

Acesta reprezintă o componentă importantă care va genera aerosolul din forma farmaceutică.

3.2.1.Solvenți,vehicule,excipienți -aceste materii prime sunt selectate în funcție de forma farmaceutică și de calea de administrare și trebuie să corespundă condițiilor de calitate prevazute.

În cazul soluțiilor se utilizează:

apă,alcoolul,glicerolulul,propilenglicolul,în diferite amestecuri.

soluții de dextran,ser fiziologic,soluția Ringer;

uleiuri vegetale neutre sau solvenți lipofili ca acizi grași,izopropil,ulei mineral;

izopropanol,acetonă,clorură de metilen,esteri izopropilici;

Apa distilată este utilizată în proporții mici,ea este necesară pentru o bună formulare a unui aerosol:contribuie la reducerea,,combustibilității".În general se consideră ca optimă cantitatea de 20 %,dar asemenea proporții vor întârzia mult uscarea și vor favoriza coroziunea recipientelor și valvelor.Acest efect este redus dacă recipientul și valva se vor fabrica din același material.

Acetona este utilizată în general în proporție de 10%,uneori 20 %.În cazul etanolului se va șine seama de prezența substanțelor auxiliare plasticizante care intră în compoziția plastomerului din care este fabricat recipientul de condiționare;aceste substanțe pot fi dizolvate de alcool și prin pulverizare conferă aerosolului un gust amar,în plus unele sunt toxice.

Izopropanolul prezintă,față de etanol,proprietăți dizolvante oarecum inferioare,care ar putea fi ameliorate prin adăugarea unor mici cantități de apă.

3.2.2.Adjuvanți și aditivi -aceste materii prime se utilizează în proporții mici și ele sunt specifice formei farmaceutice care se va aerosoliza:

• în soluții se adaugă: agenți de mărire a solubilității, antioxidanți, conservanți, modificatori de pH, izotonizanți etc.

în emulsiile de tip L/H; emulgatori, promotori de absorbție;

în suspensii: umectanți, agenți de stabilitate, promotori de absorbție etc.

în unguente: antioxidanți, emulgatori, emolienți, promotori de absorbție ca: uleiuri volatile, azone, săruri biliare etc.

în formele solide: pudre și comprimate: lubrifianți etc. Ca emulgatori sunt preferate: lecitinele, esterii de sorbitan (trioleat de sorbitan, polisorbați), stearat de trietanolamină, ceruri emulgatoare.

3.2.3.Propulsorii -aceste materii prime sunt substanțe auxiliare specifice pentru forma farmaceutică de aerosol, reprezentate printr-un gaz.

Acest gaz va exercita asupra formei farmaceutice condiționată într-un recipient închis etanș sau nu,o presiune mai mare decât presiunea atmosferică și va genera aerosolul.

În funcție de dispozitivul de generare a aerosolului,gazul poate fi:

aer;

vapori de apă;

gaz comprimat;

gaz lichefiat;

Pentru formele farmaceutice presurizate care reprezintă cea mai extinsă gamă de produse farmaceutice,cosmetice și alte parafarmaceutice diverse,acest gaz este denumit:propulsor,propelant,agent de propulsare sau gaz vector;

Propulsorul constituie faza gazoasă elastică și reprezintă impulsul pentru expulzia produsului,forța motrice a dispozitivului presurizat,care are rolul unui piston,ce acționează asupra suprafeței lichidului din recipient.

Propulsorii utilizați pentru generarea aerosolilor farmaceutici din diferite forme trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

să fie inerți din punct de vedere chimic și fiziologic;

să nu fie toxici sau să aibă o toxicitate foarte redusă;

să nu producă iritații sau alergii pacientului;

să nu prezinte miros și nici gust;

să fie neinflamabile și neexplozive;

CAPITOLUL4

TEHNOLOGIA DE FABRICARE ȘI CONDIȚIONARE A

AEROSOLILOR

Diferitele forme farmaceutice care se aerodispersează – sunt produse industriale, care se fabrică după regulile generale descrise în capitolele de: soluții, emulsii, suspensii, unguente, pulberi comprimate etc. Deosebirea constă în condiționarea primară a acestora – nepresurizată sau presurizată.

Fabricarea formelor farmaceutice aerodisperse se pretează la un proces tehnologic automatizat și computerizat. Se respectă regulile generale prevăzute în: G.M. P., ghidul național: Buna producție farmaceutică sau fișa de fabricație.

4.1. Spații și echipamente de producție

Ca și pentru alte forme farmaceutice care au fost descrise sunt necesare spații de producție adecvate, ce cuprind în mare următoarele compartimente de: recepție și depozitare, fabricare, condiționare, ambalare și expediție.

Echipamentul de fabricare diferă în funcție de forma farmaceutică: lichidă, semisolidă sau solidă, dar și de tipul de condiționare a acestuia, nepresurizată sau presurizată. Diferitele dispozitive și instalații de fabricare și condiționare a formelor farmaceutice care vor fi aerosolizate vor fi descrise în cadrul procesului tehnologic.

4.2.Recipiente de repartizare și expediție

Acestea diferă în funcție de forma farmaceutică ce va fi aerosolizată, de procedeul de transformare în aerosoli și de tipul de dozare:

1. fie într-un recipient separat, din care se va utiliza cantitatea (doza) necesară; aceasta se va introduce în dispozitivul de aerosolizat în momentul administrării.

2. fie într-un dispozitiv de aerosolizare, ce servește și pentru păstrarea produsului, în care forma farmaceutică este închisă etanș, sub presiune.

Aceste forme, care se fabrică numai industrial au dobândit o mare dezvoltare și diversificare.

Forma farmaceutică a substanței medicamentoase poate fi la fel: lichidă, semisolidă sau solidă și este repartizată într-un recipient închis etanș, presurizat, ce are o formă și este dintr-un material variat.

Pentru a asigura rolul de recipient de condiționare și în același timp și rolul funcțional, un recipient de aerosol, care conține o formă farmaceutică presurizată are un design specific, particular și în principiu trebuie să fie format din trei componente:

• recipientul adevărat sau butelia;

• valva;

• distribuitorul.

Pentru fabricarea recipientelor se utilizează diferite materiale ca:

• sticla;

• metale (aluminiu, oțel inoxidabil, tabla galvanizată);

• materiale plastice;

• materiale combinate.

Dintre acestea sticla și aluminiul sunt larg întrebuințate în industria farmaceutică pentru fabricarea de recipiente ale aerosolilor, datorită esteticii și compatibilității foarte bune cu substanțele medicamentoase.

Recipiente din sticlă

Primii aerosoli farmaceutici au fost condiționați în recipiente din sticlă.În general,sticla se utilizează pentru recipientele de condiționare cu formule aflate sub presiune mică și care conțin o cantitate mică de propulsor;se folosește mult pentru formulările nepresurizate.

Se utilizează sticlă obișnuită,dar cu pereții mai groși,pentru a rezista la manipulare și transport ,dar și la presiunea internă;rezistența mecanică mai mare o prezintă recipientele de formă sferică,decât cu alte forme.

Pentru fabricare se utilizează două tipuri de recipiente:

din sticlă incoloră sau colorată,fără înveliș,deci permite observarea permanentă a conținutului;acestea au avantajul unui preț de cost scăzut;

din sticlă acoperită cu plastomer opac;acest înveliș poate fi detașabil sau face parte integrantă din sticlă.

Recipientele din sticlă sunt preferate pentru următoarele proprietăți:

inerție chimică și deci absența interacțiunilor, având avantajul unei excelente compatibilități cu substanțele medicamentoase;

nu oferă procese de coroziune ca metalele;

oferă o bună transparență;

valoare estetică;

oferă posibilitatea unui design mai mare pentru recipiente (în industria cosmetică și mai ales a parfumurilor, apelor de colonie, dar și a produselor farmaceutice);

fabricarea recipientelor în diferite forme: rotunde, ovale, cilindrice etc.

Ca dezavantaje ale recipientelor din sticlă enumerăm:

sunt fragile, casante, se pot sparge ușor la șoc; riscurile de explozie la șocul mecanic sunt foarte mari, ceea ce impune acoperirea cu plastomeri;

sunt grele;

trebuie să fie precis proiectate pentru a asigura o securitate maximă sub presiune și rezistență la impact;

când este necesar, suprafața internă a recipientelor poate fi acoperită cu un strat inert (silicone, rășini epoxidice), spre a realiza o rezistență chimică crescută pentru componentele formulării.

Recipiente din metal

Astăzi sunt cel mai frecvent utilizate în industria aerosolilor.

Se fabrică din:

fier acoperit cu lac,fier alb,tablă de fier zincată,tablă de fier galvanizat;

oțel inoxidabil;

aluminiu:acestea doua din urmă pentru industria farmaceutică și cosmetică:

Recipientele metalice prezintă o serie de avantaje:

rezistență mecanică bună la presiune (rezistă la 30 kg/cm2);

rezistență mecanică bună la șoc și explozie;

sunt ușoare, cu excepția celor din oțel, cu greutatea relativ constantă;

pot fi ușor manipulate, transportate și depozitate;

au preț de cost convenabil, dar mai scump decât sticla.

Dintre dezavantaje:

nu prezinta transparență;

nu se pot fabrica decât în forme cilindrice;

nu prezintă rezistență la coroziune; acesta este principalul dezavantaj al recipientelor metalice. Se corodează sub influența propulsorului.

Recipiente din plastomeri

În general, plastomerii nu sunt utilizați frecvent pentru fabricarea recipientelor, deși oferă următoarele avantaje:

materiale foarte ușoare;

prezintă o stabilitate fizico-chimică bună;

sunt transparente;

relativ inerte față de substanțele chimice și produsele farmaceutice utilizate în formularea aerosoliior.

Ca dezavantaje:

nu oferă o siguranță mare (rezistență mecanică și la presiune)

sunt permeabile la vapori;

pot produce interacțiuni medicament-plastomer, care afectează eliberarea medicamentului din recipient și reduce eficacitatea produsului.

Pentru fabricarea formelor presurizate, spre deosebire de formele nepresurizate, sunt necesare instalații și aparatură speciale, care funcționează la temperatură scăzută (în jur de -30oC, -40oC), sau la presiune înaltă, care nu pot fi utilizate și pentru alte operații farmaceutice.

La scară mică, se pot prepara în laborator forme presurizate, utilizând instalații simple, dar în industrie pentru randamente mari se folosește o linie automată de umplere și închidere.

Depozitare și expediție

Produsele finite, ambalate, însoțite de buletinul de analiză de la Laboratorul de control sunt transportate în depozitul central, în vederea expediției.

Recipientele se vor depozita în locuri ferite de îngheț, la o temperatură între 15 și 30°C; să nu depășească 50°C. Pentru siguranță, pe fiecare recipient sunt prevăzute condiții speciale de utilizare și păstrare.Pacientul nu trebuie să găurească sau să spargă recipientul sub presiune după utilizare, nici să-l păstreze lângă surse de căldură sau foc deschis și să nu-l arunce în foc (pericol de explozie!).

De asemenea, expunerea la temperaturi ridicate, peste 50°C, poate cauza explozia recipientelor.Cele mai multe medicamente sub formă de aerosoli sunt destinate a fi utilizate la temperatura camerei. Când recipientele sunt reci, poate rezulta o cantitate mai mică de spray, decât de obicei acest fapt are o mare importanță în cazul inhalatoarelor cu valvă dozatoare, deoarece nu se eliberează doza necesară. Transportul produselor presurizate se efectuează numai cu mijloace acoperite, în containere închise, prevăzute cu mențiunile: ,,Fragil!“, ,,Produs inflamabil!” și ,,Atenție – Pericol de explozie!”

Pulverizator cu gaz comprimat

Avantaje:

gaze inerte;

presiunea internă variază foarte puțin în funcție de temperatură;

riscurile de explozie sunt mici dacă aparatul este plasat la temperatură crescută

preț de cost scăzut.

Inconvenimente:

dispersie slabă-este numai mecanică,mai puțin eficace;

presiunea internă scade în cursul utilizării deoarece volumul ocupat de gaz crește

presiunea internă a gazului comprimat inițial trebuie să fie mare,6 kg/cm²;

Pulverizator cu gaz lichefiat

Avantaje:

dispersie mai fină și pulverizare mai eficace;

presiune internă constantă pe toată durata utilizarii,deoarece evaporarea gazului lichefiat are loc treptat,pe măsură ce volumul disponibil pentru faza gazoasă crește;

umplerea recipientelor cu formă farmaceutică este 80%

volumul ocupat de faza gazoasă este mai mic 25%.

Inconvenimente:

propulsorii au preț de cost mare;

propulsorii sunt toxici,puțin inerți;

presiunea din interiorul recipientului variază cu temperatura,deoarece ea corespunde la presiunea saturată a gazului;

4.3Fazele procesului tehnologic

În industria de medicamente se fabrică diferite tipuri de produse care pot fi aerosolizate:lichide,semisolide,solide.Însă utilizarea intensivă a câtorva tipuri de inhalatoare portabile,în special pentru tratamentul astmului,a fost facilitată de o combinație de modalități:

dezvoltarea de substanțe medicamentoase cu un grad mare de siguranță;

prezentarea lor prin formularea și condiționarea în sisteme terapeutice,destul de sotisficate,cu eliberare în locul dorit.

Din punct de vedere farmaceutic,un generator de aerosoli trebuie sa prezinte trei caracteristici importante:

eliberarea totală a substanței medicamentoase;

distribuirea masei de substanță medicamentoasă în diferite fracțiuni de marime aerodinamică;

reproductibilitatea operației;

Pentru fabricarea și condiționarea aerosolilor sunt necesare următoarele faze:

1. livrarea materiilor prime;

2. pregătirea recipientelor;

3. fabricarea formei farmaceutice: soluție, suspensie, emulsie, pudră;

4. umplerea recipientelor cu formă farmaceutică sub presiune sau la temperatură scăzută;.

controlul umplerii;

5. eliminarea aerului din recipiente;

6. asamblarea valvei și sertizarea recipientelor;

7. introducerea propulsorului (gaz comprimat sau gaz lichefiat);

8. controlul în cursul fabricării:

controlul dozării propulsorului;

controlul etanșeității recipientului;

9. asamblarea actuatorului și verificarea funcționării valvei;

10. asamblarea piesei de siguranță și a capacului de protecție;

11. marcare, grupare, ambalare.

Fluxul tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate

CAPITOLUL 5

CARACTERELE ȘI CONTROLUL AEROSOLILOR

Pentru caracterizarea și controlul calității formelor farmaceutice aerodisperse au fost elaborate numeroase teste adecvate cu formularea și dispozitivele de aerosolizat.

Pentru produsele care generează aerosolul în momentul utilizării se efectuează diferite determinări specifice atât materiilor prime, cât și recipientelor de condiționare și a produselor finale: soluție, emulsie, suspensie, pudră etc.În plus,pentru formele farmaceutice presurizate sunt necesare controale specifice care se referă la:

diferitele elemente componente;

fazele produsului în cursul fabricării;

produsul finit;

produsul în cursul perioadei de depozitare;

5.1. Controlul materiilor prime

Acest control se referă la:

substanțele medicamentoase;

substanțe auxiliare:-solvenți;adjuvanți,propulsori;

recipiente de condiționare, după testele din FR sau normele de fabricare.

Pentru propulsori se determină:

presiunea de vapori;

densitatea;

tipul de propulsor, care se identifică prin cromatografia în gaz;

puritatea, prin determinarea halogenului, a umidității și a rezidului nevolatil.

Materiile prime sunt verificate înainte de a intra în procesul de producție pentru a fi siguri de calitatea lor, cât și de faptul că nu au fost contaminate sau deteriorate în timpul transportului de la firma producătoare.

5.2. Controlul în cursul fabricării

Ca și în cazul altor forme farmaceutice, în cursul fabricării produselor presurizate se efectuează o serie de controale specifice. Acestea cuprind:

controlul umplerii recipientelor

controlul umplerii și aspectul intern prin transparență: se urmărește numai în cazul recipientelor din sticlă transparentă

controlul presiunii interne: toate recipientele trebuie verificate cu ajutorul unui manometru, care se va adapta la valvă, după termostatare la 25°C;

controlul pierderilor prin scurgere

controlul etanșeității

Recipientele umplute și închise cu valva sunt introduse în baia de apă termostatată la temperatura de 50 – 60°C și se observă eventuala degajare a bulelor de gaz.

5.3. Controlul produsulul finit

Acesta cuprinde:

Controlul fizico-chimic pentru:

substanța medicamentoasă:identificare și dozare;

solvenți-identificare;

propulsori-identificare;

Concentrația de substanță medicamentoasă din interiorul recipientului presurizat poate fi stabilită prin punerea în libertate a unei porțiuni din conținut sub suprafața unui solvent adecvat, determinându-se apoi cantitatea de substanță capturată (m1) și notându-se pierderea greutății (m2) din recipient.

Controlul dimensiunii particulelor sau picăturilor

Deoarece în cazul aerosolilor de uz topic majoritatea produselor sunt distribuite ca spray, nu se acordă o atenție deosebită diametrului picăturilor sau particulelor emise.

Pentru inhalatoarele cu valvă dozatoare, determinarea mărimii particulelor este o caracteristică foarte importantă. Formularea, valva și piesa bucală sunt responsabile de emisiunea substanței medicamentoase la nivelui căilor respiratorii.

De aceea atât medicul, cât și farmacistul au datoria să sfătuiască și să instruiască pacientul cu privire la folosirea corectă a inhalatorului.

Controlul microbiologic

Acest control se referă la:

evaluarea conținutului și eficacității conservantului antimicrobian adăugat în produsele multidoză; se efectuează cel puțin două determinări: una la început și alta la sfârșitu1 perioadei de valabilitate;

testarea sterilității aerosolilor lipsiți de conservant, limita încărcăturii microbiene: lipsa germenilor patogeni, în principal Stapyylococcus aureus, Salmonella sp., Escherichia coli, și respectiv înscrierea maximă admisă a microorganismelor condiționat patogene.

Testări biologice

Acestea includ considerații asupra eficacității terapeutice, a inocuității (lipsei de toxicitate).

Activitatea terapeutică

Se determină prin diferite procedee.De exemplu,se poate determina doza de produs pentru aerosolii de inhalație prin testele uzuale atât pentru formele presurizate,cât și pentru acelea nepresurizate.Produsele topice sunt aplicate pe suprafața de testat ca și alte forme farmaceutice, pentru a se determina gradul de absorbție a substanței medicamentoase.

Toxicitatea

Testele de verificare a toxicității includ efectele la nivel local, cât și după administrarea prin inhalare.

Aerosolii de uz topic pot fi iritanți pentru zona afectată și/sau pot produce un efect răcoritor; acesta depinde de tipul și de cantitatea de propulsor prezent în formulare.

Toxicitatea la inhalare trebuie luată în considerare chiar dacă produsul este destinat unei administrări locale.

CAPITOLUL 6

BIODISPONIBILITATE

Formele farmaceutice aerodisperse sunt pentru pacient un produs practic, ușor de utilizat pe majoritatea căilor de administrare și care prezintă în final o activitate terapeutică mai eficace decât sunt calitățile sale tehnice.

Cu toate acestea, sunt considerate în general unele din cele mai complicate sisteme de administrare a medicamentelor comercializate în prezent de industria farmaceutică, dacă ne referim la inhalatoarele cu valvă dozatoare.Terapia cu aersoli ocupă un loc important în tratamentul local, cât și general (sistemic).

Având în vedere diversitatea căilor de administrare și varietatea substanțelor medicamentoase, pacientul are la dispoziție numeroase produse medicamentoase și cosmetice care se aerosolizează.

Sprayuri dermice și transmucozale

Acestea conțin substanțe medicamentoase utilizate în tratamentul diferitelor afecțiuni ale pielii și mucoaselor(olfactivă,vaginală,rectală).Altele sunt utilizate împotriva arsurilor solare sau a caldurii și conțin:substanțe anestezice locale,antiseptice,protectoare,antimicotice ,antibiotice etc.

Pentru administrarea topică a aerosolilor dozați,pacientul trebuie învățat să iși curețe ușor mai întai zona afectată și să o usuce.Ținând recipientul cu orificiul de emisie spre zona corpului afectată la o distanță de 30 de cm,pacientul trebuie să apese pe actuator pentru a elibera suficient produs medicamentos ca să acopere zona.Pacientul trebuie să permită zonei pulverizate să fie ușor uscată și să nu o acopere cu bandaje sau obiecte de îmbracaminte fără a fi instruit de către medic să procedeze astfel.Pacientul trebuie să evite pulverizarea accidentală în ochi sau gură.Dacă este necesar să aplice produsul pe zona facială,pacientul va pulveriza produsul în palma și îl va aplica pe această cale.

Sprayuri orofaringiene

Au rol medicamentos sau pentru igiena cavitații bucale:acestea conțin substanțe antiseptice,aromatizante,deodorizante,care se utilizează în diferite infecții ale gâtului,laringită sau în cazuri de halitoză,ele acționând local. O utilizare cu acțiune generală o constituie calea sublinguală a cărei importanță este foarte mare.Aceasta este utilizată în caz de urgență,deoarece oferă o absorbție foarte rapidă a substanțelor puternic active hidrosolubile și în doze foarte mici.

O mare importanță se acordă aerosolilor pe căile respiratorii:nazală și pulmonară,pentru care sunt diponibile diferite dispozitive.

Sprayuri intranazale

Mucoasa nazală a fost utilizată pentru administrarea locală,dar și sistemică,deoarece suprafața mucoasei nazale nu este atât de mare cât cea a alveolelor pulmonare,fiind bogat vascularizată, substanța absorbită la acest nivel trece direct în circulația sanguină.

Importanța parametrilor care intervin în absorbția prin mucoasa nazală a aerosolilor:

Parametri fizico-chimici ai substanței medicamentoase

Pe calea nazală se administrează aerosoli de diferite substanțe medicamentoase cu acțiune antiinflamatoare,decongestionantă,antihistaminice sau pentru combaterea infecțiilor:antibiotice și chimioterapice.Ele pot avea caracter lipofil sau hidrofil și în general au masa moleculară mică. S–a demonstrat că unele substanțe medicamentoase care nu pot fi administrate pe orală,deoarece suferă o biotrasformare crescută la nivelul ficatului sunt bine absorbite la nivelul mucoasei nazale.

Parametri farmaceutico-tehnologici

Alegerea căii de administrare nazale depind de:

doza în care se administrează medicamentul;

precizia dozării;

pH,tonicitate,care pot produce un efect iritant;

Unele substanțe medicamentoase pot fi bine absorbite prin mucoasa nazală,fără a necesita un sistem de eliberare specific.Ceea ce interesează este doza de substanță și posibilitatea iritației locale.Cantitatea totală de substanță medicamentoasă depinde de natura formularii-produs lichid sau pudră.În mod normal valoarea maximă de soluție poate fi administrată într-o nară este de 150μl și de pudră de 50mg.

Administrarea pe cale nazală sub formă de aerosoli este sigură și reproductibilă.Unele substanțe,în funcție de natura lor chimică sau de concentrația utilizată, determină iritații ale căii nazale.De aceea,toleranța este un factor important în procesul de formare al aerosolilor.O absorbție crescută se poate obține utilizând formulari solide-ca pudre ce conțin numai chitozan-sau sub formă de microsfere,utilizând chitozan asociat cu gelatină. Din cauza unor probleme de stabilitate pentru unele substanțe se pot folosi formulari lichide,astfel că pentru acestea se preferă forma de pudre care conduce la o absorbție bună a hormonului.

Factorii fiziologici

Aceștia se referă la starea fiziologică a căilor respiratorii superioare:cavitate nazală în principal,starea de boală:rinite,răceală,schimburi patologice.Acestea pot produce,prin procesul de inflamație obstruarea căilor nazale.

Când un produs sub formă de soluție sau pudră este introdus în cavitatea nazală,acesta poate fi eliminat destul de rapid prin procesul de clearance mucociliar.În stările patologice și uneori în cele fiziologice normale,noi utilizăm numai o nară pentru respirație.Un mecanism ciclic constă în schimbarea stării fiziologice a nării de la liberă la obstruată,după perioadă de 8 ore.

În cazul în care se utilizează o formulare bioadezivă sau un gel este posibil să se reducă clerance-ul mucociliar și remanența produsului la nivelul cavitații nazale să fie mai lungă(de la 3 la 4 ore).

Aceasta situație poate fi utilă atunci când se urmărește:

un efect local al unor substanțe medicamentoase ca: decongestionante antialergice,steroizi,antihistaminice.

acțiune prelungită:utilizand o formulare cu eliberare prelungită sau controlată.

6.1. Aerosoli pentru căile respiratorii

Utilizate pentru a introduce medicamentele în alveolele pulmonare, fără reținerea prealabilă în căile respiratorii superioare, inhalațiile, transformate în aerosoli, reprezintă singura formă farmaceutică destinată căii pulmonare.

Tradițional, calea pulmonară este considerată ca un mod de administrare locală, de uz extern, dar ea permite și absorbția unor substanțe medicamentoase prin alveolele pulmonare și trecerea în sânge.

În general, administrarea de medicamente direct în tractul respirator este considerată ca o metodă de alegere în tratamentul bolilor respiratorii.

Tractul respirator, fiind singurul organ în contact direct în același timp cu mediul extern ambiant și mediul intern, poate și trebuie să se apere contra tuturor agresiunilor, chiar dacă ele sunt terapeutice.

În aceste condiții, dacă agentul inhalat nu este eliminat, el va rămâne depozitat și va putea provoca un efect patogen, sau dacă este medicamentos va trata local sau va trece în circulație generală, pentru a exercita un efect sistemic.

Comportamentul particulelor de aerosol, de la ieșirea din dispozitivul de generare și până în momentul pătrunderii în arborele respirator, în vederea absorbției, pentru a produce efectul terapeutic, este o problemă complexă.

Medicamentul inhalat trebuie să treacă printr-un ansamblu de ,,tuburi” al căror diametru

este din ce în ce mai mic, cu un debit de aer care scade progresiv, ceea ce tinde să crească dificultățile pentru a obține o formă farmaceutică care să prezinte cele mai bune caracteristici de depunere în tractul respirator.

Drumul aersolului din dispozitivul de generare până la punctul de fixare pe epiteliul respirator reprezintă procesul de inhalare sau tranzitul prin calea nazală sau cavitatea bucală.

Picăturile sau particulele inhalate ating mai întâi cavitatea nazală sau bucală, apoi sunt atrase spre trahee, bronhii, bronhiole, canalele alveolare și alveolele pulmonare.

Tranzitul particulelor de aerosol de-a lungul tractului respirator, în funcție de dimensiune.

Condițiile de depunere a particulelor de aerosol sunt modificate de o serie de factori:

• anatomia și fiziopatologia tractului respirator;

• proprietățile fizico-chimice ale particulelor;

• factori farmaceutico-tehnologici.

1. Factori anatomo-fiziologici ai tractului respirator

Aceștia sunt reprezentați de dimensiunile căilor respiratorii (diminuarea progresivă a mărimii căilor aeriene), frecvența diviziunilor, numărul și valorea unghiurilor de ramificare ce vor influența depunerea particulelor de aerosoli.

2. Factori fizico-chimici ai particulelor

Cele trei variabile ce caracterizează particulele de aerosol și care influentează depunerea sunt: mărimea, forma și densitatea, care definesc diametrul aerodinamic DA (parametru descris la stabilizarea aerosolilor).

3. Factori farmaceutico-tehnologici

Cunoașterea diferitelor tehnici de generare a aerosolilor și de dirijare a comportamentului lor în momentul inhalației trebuie să permită o mai bună utilizare a acestui important mijloc terapeutic.

Produsele pentru inhalații care trebuie transformate în aerosoli sunt în general administrate cu ajutorul a trei dispozitive:

inhalatori dozatori presurizați;

inhalatori cu pudră uscată;

nebulizatoare.

În concluzie aerosolii inhalați direct din piesa bucală sunt formați esențial din picături cu diametrul mare, având o viteză importantă și majoritatea lor nu pot atinge căile respiratorii.

Captarea sau depunerea aerosolului

Efectele posibile ale unei substanțe medicamentoase inhalate depind de cantitatea efectivă depusă de-a lungul tractului respirator,pe celulele receptoare.În această etapă particulele de aerosol sunt fixate pe epiteliul bronhoalveolar;o parte din ele vor fi captate și o altă parte vor fi eliminate prin expirație.

Reținerea și clearance-ul

După captare, particulele sau picăturile cu substanța medicamentoasă inhalate sub formă de aerosol pot fi reținute, un timp mai lung sau mai puțin lung, la locul lor de depunere.

Aceasta depinde de:

viteza de dizolvare;

viteza de difuzie prin stratul mucos;

gradientul vitezei de progresie;

eliminarea stratului de mucus.

Captarea particulelor de aerosol în mucus, urmată de transportul spre căile aeriene superioare, se produce în tot tractul respirator, cu excepția canalelor, sacilor alveolari și a alevolelor pulmonare, cu rolul de a aduce aceste particute spre zonele de mucus.

După depozitare, medicamentele inhalate activează mecanismele de apărare pulmonară. Particulele fine depozitate pe pneuomocitele alveolare ajung în spațiile interstițiale prin endocitoză.La concentrația toxică, pneumocitele sunt distruse, fagocitate de macrofagele alveolare și transportate în spațiul interstițial. De aici, aceste particule urmează calea comună a circulației de retur limfatică sau venoasă. Particularitățile structurale ale sistemului limfatic intrapulmonar și în special dispoziția în rețea permit ca, după un traseu endolimfatic variabil, aceste particule să poată fi retransferate în lumenul căilor respiratorii și supuse clearance-ului mucociliar. Eliminarea particulelor se efectuează prin mișcările mucociliare și durata acestui clearance este de 100 ore; 30-40 % din particule sunt eliminate în primele 24 ore. Dacă mișcările ciliare sunt perturbate datorită unor afecțiuni sau printr-un mediu defavorabil, eliminarea particulelor va fi întârziată.

Eliminarea pulmonară se efectuează prin:

distrugere enzimatică;

clearance mucociliar

absorbție consecutivă rapidă.

Absorbția

Procesul de absorbție reprezintă cea de a patra etapă în care o parte din substanța medicamentoasă inhalată sub formă de aerosol și fixată în tractul respirator va fi transportată prin mucoasa căii pulmonare.

Absorbția se produce la diferite niveluri. Nivelul de absorbție specific fiecărui segment al aparatului respirator, nas, gură, alveole pulmonare, este dificil de evaluat, dar absorbția poate fi dovedită prin măsurarea nivelurilor plasmatice sau urinare ale substanței medicamentoase.

Deoarece plămânul este un organ metabolic important, în cazul inhalării se va ține seama dacă substanțele medicamentoase sunt destinate unui tratament local sau pentru o absorbție sistemică.

Absorbția substanței medicamentoase produce diluarea sa în circulația sistemică și o scădere a concentrației terapeutice.Această absorbție depinde puternic de natura fizico-chimică a moleculelor de substanță medicamentoasă și viteza de absorbție a substanței medicamentoase din căile respiratorii în circulația sanguină poate fi limitată de anumiți factori:

masa moleculară a substanței medicamentoase;

viteza de dizolvare;

diametrul particulelor aerosolilor;

dozele de substanță medicamentoasă;

grosimea stratului de mucus;

adâncimea de penetrare a aerosolilor.

Coeficientul de distribuție L/H

Pe planul formularii aerosolilor vor trebui să fie utilizate substanțe medicamentoase mai puțin hidrosolubile sau acoperiri cu eliberare încetinită,biocompatibile,cu condiția să nu crească mărimea particulelor.Dar acest lucru nu pare evident chiar dacă se rezolvă problemele toxicologice puse de utilizarea unui excipient de acoperire hidrofob.Se recomandă utilizarea de substanțe medicamentoase la care doza eficace nu este apropiată de cea toxică,ca să fie incluse în dispozitivele de inhalare,de uz personal.

Concluzii

Aerosolii medicamentoși sunt produse farmaceutice utilizate la nivelul căilor respiratorii. Fumigațiile antiasmatice sunt cunoscute din timpul lui Hipocrate și Galien.

Avantajele utilizării acestei forme farmaceutice sunt multiple printre care administrarea mult mai comodă, substanțele active nu ajung în contact cu sucurile digestive, suprafața de absorbire este foarte mare 100 m2 fiind mai intensa decât pe cale intravenoasă, se utilizează doze mai reduse. Terapia cu aerosoli este o modalitate revoluționară de tratare a multor condiții, inclusiv boli obstructive ale cailor respiratorii. 
Aceasta forma de tratament implică introducerea medicamentelor în căile respiratorii inferioare prin intermediul aerosolilor, pentru a se obține un efect topic sau sistemic. 
Cel mai mare avantaj al acestei terapii este că utilizează doze mai mici de substanțe medicamentoase iar efectele adverse sistemice sunt reduse, în tip ce raspunsul la tratament este unul rapid. Dimensiunea particulelor este foarte importantă întrucât admnistrarea medicamentelor depinde de aceasta într-o mare masură.

Bibliografie

1.Popovici Iuliana, Lupuleasa D.,Tehnologie farmaceutica industriala,vol.1,Ed.Polirom,Iasi,1997

2. Lecuta S.,Tehnologia farmaceutica industriala,Ed. Dacia,Cluj-Napoca,2001

3. Lecuta S., Tehnologia formelor farmaceutice, Ed. Dacia,Cluj-Napoca,1995

4.Stanescu V.,Tehnica farmaceutica,Ed.Medicala,Bucuresti,1993,p.1650-200.

5.Aciu Mariana,Introducere in Tehnica farmaceutica,Ed.Aius Craiova,1998

6. Grecu I.,Popovici V.,Substante farmaceutice auxiliare , Ed.Facla,Timisoara,1988

7. Grecu I., Curea Elena,Stabilitatea medicamentelor,Ed. Medicala,Bucuresti,1987

8. Dumitrescu Ana-Maria,LupuleasaD. , Hirjau Victoria, Curs de tehnica farmaceutica,vol.1, Ed.Tehnoplast Company S.R.L.,Bucuresti,1995

9. Pica Cornelia, Tehnica Farmaceutica pentru cadre medii,Ed.Medicala,Bucuresti,1997

10. Farmacopeea Romana,editia a X-a,Ed. Medicala,Bucuresti 1993

Bibliografie

1.Popovici Iuliana, Lupuleasa D.,Tehnologie farmaceutica industriala,vol.1,Ed.Polirom,Iasi,1997

2. Lecuta S.,Tehnologia farmaceutica industriala,Ed. Dacia,Cluj-Napoca,2001

3. Lecuta S., Tehnologia formelor farmaceutice, Ed. Dacia,Cluj-Napoca,1995

4.Stanescu V.,Tehnica farmaceutica,Ed.Medicala,Bucuresti,1993,p.1650-200.

5.Aciu Mariana,Introducere in Tehnica farmaceutica,Ed.Aius Craiova,1998

6. Grecu I.,Popovici V.,Substante farmaceutice auxiliare , Ed.Facla,Timisoara,1988

7. Grecu I., Curea Elena,Stabilitatea medicamentelor,Ed. Medicala,Bucuresti,1987

8. Dumitrescu Ana-Maria,LupuleasaD. , Hirjau Victoria, Curs de tehnica farmaceutica,vol.1, Ed.Tehnoplast Company S.R.L.,Bucuresti,1995

9. Pica Cornelia, Tehnica Farmaceutica pentru cadre medii,Ed.Medicala,Bucuresti,1997

10. Farmacopeea Romana,editia a X-a,Ed. Medicala,Bucuresti 1993