Tehnologia de Preparare a Formei Medicamentoase Industriale Ketoconazol Crema 2% 10.0

”

PROIECT DE LICENȚĂ

TEHNOLOGIA DE PREPARARE A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE KETOCONAZOL CREMA 2% – 10.0

CUPRINS

INTRODUCERE

Actualitatea temei investigate. Forma farmaceutică reprezintă starea fizică lichidă, semisolidă sau solidă sub care una sau mai multe substanțe medicamentoase și substanțe auxiliare sunt supuse unor operații farmaceutice prin care sunt transformate în medicament, la care se adaugă recipientele de condiționare primară și secundară (ambalajul) pentru a conferi acestuia o prezentare adaptat unei boli , o buna toleranță și stabilitate, facilitate la administrare cât și complianța.

Pentru a-și atinge scopul medicamentele trebuie sa îndeplinească alături de proprietățile legate de compoziția lor o serie de condiții și anume: resorbția și eliminarea din organism sa fie satisfăcătoare și modul de administrare sa fie potrivit scopului urmărit . Pentru ca o substanță să acționeze și să fie resorbită de organism ea trebuie sa fie solubilă. Substanțele insolubile sunt relativ inactive. Ca un medicament sa poată acționa el trebuie sa intre în circuitul sanguin, sa nu fie prea repede transformat sau eliminat din organism dar nici sa nu se elimine prea încet, putând produce astfel fenomene de cumulare toxică. Pentru a întârzia eliminarea unor substanțe active din organism și ale prelungi acțiunea se poate înlocui dizolvantul, modifica modul de administrare, schimba forma farmaceutică sau transforma molecula respectivă.

Factorul cel mai important care influențează acțiunea unui medicament este calea de administrare care poate condiționa, după caz,efectul și durata lui de acțiune. Timpul după acre intervine efectul medicamentul depinde în mare măsură de modul de administrare. Forma farmaceutică este și un factor determinant în modul și viteza de resorbția a medicamentului

Scopul lucrării: De a elabora Regulamentul Tehnologic de preparare a formei medicamentoase cremă Ketoconazol 2%.

Sarcinile lucrării:

studiul preparatelor antifungice;

studiul formei medicamentoase crema Ketoconazol 2%;

elaborarea fluxului tehnologic de producere a cremei Ketoconazol 2%;

efectuarea controlului calității produsului finit cremă Ketoconazol 2%.

CAPITOLUL I. REVIUL LITERATURII. PREPARATE ANTIFUNGICE

Micozele sunt afecțiuni infecțioase cauzate de fungi patogene (ciuperci microscopice). Fungii sunt organisme eucariote care fac parte din regnul vegetal nu conțin clorofilă astfel fiind obligate să se nutrească prin absorbție sunt saprofite sau parasite. Orice ciuperca tipică este formată din două părți:

o parte vegetativă denumită tal;

o parte de reproducere care ia naștere din tal denumită spor.

Fungii sunt un mare grup de organisme într-un unocit micelial lipsit de pigmenți fotosintetici și acoperit cu un perete celular polizaharidic adesea septat. Structura celulara si nutriția absorbtivă individualizează suficient aceste organisme pentru a forma un regn separat regnul Fungi.

Fig.1.1. Fungi patogeni [15, p.158].

În mare măsură fungii sunt organisme saprofite care trăiesc pe materie organică moartă. În mediul umed se multiplică bine la temperatura camerei unii și la temperatura frigiderelor dar creșterea este sensibil accelerată în atmosfera caldă. Prezenta zaharurilor în mediu le favorizează creșterea. În aceste condiții pot acăpăra și medii acide defavorabile dezvoltării bacteriilor.

Substanțelor antibiotice antifungice se studiază în plina dezvoltare datorită necesității de a combate îmbolnăvirile micotice de suprafață sau viscerale care sunt în deplina creștere datorită utilizării pe scara largă a antibioticelor, corticosteroizilor, citostaticelor și imunosupresivelor. După modul și locul de acțiune aceste substanțe pot fi împărțite în fungicide care acționează local și fungicide care pot acționa și sistemic.

Clasificarea preparatelor antimicotice.

Tabelul 1.1. [11, p.94].

Mecanismul de acțiune ale preparatelor antimicotice.

Formele farmaceutice antimicotice acționează blocând căi enzimatice de sinteză, creștere și reproducere a fungilor. Țintele lor intracelulare diferă după clasa farmaceutică.

Azole: inhibă enzime specifice din sistemul citocromului P450, 14 α-demetilaza și 22 Δ-desaturază, responsabile cu transformarea lanosterolului în ergosterol compus necesar sintezei membranei plasmatice a fungilor. Ca și rezultat precursorii ergosterolului se acumulează în celulă și interferă cu permeabilitatea membranară și activitatea enzimatică a celulei. Rezultă dezorganizarea celulară marcată și oprirea dezvoltării și reproducerii fungului.

Alilamine, thiocarbamați: consecința administrării lor este similară azolelor, acumularea de precursori ai ergosterolului. Aceste substanțe blochează enzima squalen-epoxidaza aflată în afara sistemului citocromului P450.

Poliene: se leagă de ergosterolul din membrana celulară și duce la formarea de pori. Conținutul plasmatic vital părăsește celula iar microorganismul este distrus.
Echinocandine: inhibă sinteza glucanilor din peretele microorganismului prin blocarea enzimei β-1, 3-D-glucan sintaza. Peretele devine fragil și susceptibil la liză prin mecanism osmotic.

Derivați de benzofuran: opresc diviziunea celulară prin interferarea cu polimerizarea microtubilor necesară pentru formarea fusului de diviziune. În plus se leagă de ARN și interferă cu producția de acizi nucleici și cu sinteza pereteluim în cazul fungilor filamentoși.

Farmacocinetica.

Medicamentele antimicotice pot fi administrate în majoritate și pe cale orală dar o parte dintre ele au o absorbție gastro – intestinală nesatisfăcătoare.

Indicații.

Indicațiile antimicoticelor sunt reprezentate de infecțiile fungice. Clinic, acestea pot fi:

Superficiale – dermatofitoze;

Subcutanate – sporotricoză, mycetoma;

Sistemice – histoplasmoză, blastomicoză;

Cu oportuniști – candidoză, criptococoză, aspergiloză.

În funcție de tipul de infecție și severitatea sa sunt selectate agentul antimicotic și calea de administrare care reunesc o eficiență maximă.

Contraindicații.

Este contraindicată utilizarea anumitor antifungice la pacienții care suferă de afecțiuni hepatice, renale sau cardiovasculare. În cursul unui tratament cu antifungice orale se recomandă evitarea alcoolului pentru a scădea riscul de dezvoltare a insuficienței hepatice. Alergia la oricare dintre substanțele active sau excipienții unui preparat antifungic impun alegerea altui medicament.

Reacții adverse ale antimicoticelor cu acțiune resorbtivă.

Tabelul 1.2. [5, p.248].

Interacțiuni.

Itrokonazol și ketoconazol necesită un pH acid pentru o absorbție optimă. Medicația care suprimă secreția gastrică acidă scade biodisponibilitatea acestor medicamente. Datorită inhibării enzimei CYP450, fluconazol, voriconazol și itraconazol pot crește concentrația altor medicamente (trazolam, felodipin, statine, etc.). Asociată cu alte droguri cu efecte secundare renale (diuretice, antiinflamatoare non-steroidiene) efectul nefrotoxic al amfotericinei este potențat.

Imidazolii sunt clasa de antimicotice cu spectru larg, active împotriva dermatofiților, levurilor și mucegaiurilor în administrare locală sau sistemică. Mecanismul de acțiune constă în inhibarea biosintezei ergosterolului, steroid indispensabil pentru formarea membranei celulare fungice. Imidazolii  sunt indicați în micoze cutanate sau sistemice. Primul derivat imidazolic comercializat este ketoconazolul care are și cele mai multe reacții adverse, atenuate considerabil pentru derivații noi: hepatotoxicitate, efect antiandrogenic, embriotoxicitate, interacțiuni medicamentoase cu antihistaminice, antiepileptice, retinoizi [14, p.307].

Încadrarea farmacologică a formei medicamentoase cremă Ketoconazol 2%.

Ketoconazolul este un derivat imidazolic cu efecte fungicide și fungistatice asupra dermatofiților, levurilor și unor fungi filamentoși. Se prezintă ca o pulbere albă, insolubilă în apă, care se conservă la temperatura camerei, în containere bine închise. Din punct de vedere chimic este 1-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-Diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ylmetil)-1,3-dioxolan-4-yl]-metoxi}fenil)piperazin-1-yl]etan-1-onă (fig. 1.1.).

Fig.1.1. Structura chimică a ketoconazolului [2, p.104].

Mecanismul acțiunii constă în inhibiția biosintezei ergosterolului și modificarea componentei lipidice a membranei celulare fungice. Preparatul este activ față de dermofiți hophyton spр., Epidermophyton floccosum și Microsporum spр., levuri din genul Candida, PityrospTricorum spp. La administrarea topică substanța activă practic nu se absoarbe în circuitul sistemic, la administrare îndelungată concentrația ei în sânge nu se determină.

Este indicat în tratamentul infecțiilor pielii provocate de ciuperci sensibile la preparat:

micoze ale pielii glabre (Tinea corporis);

epidermofiție inghinală (Tinea cruris);

epidermofiție palmară și plantară (Tinea manum, Tinea pedis);

candidomicoze cutanate;

pityriasis versicolor;

dermata seboreică, cauzată de Pityrosporum ovale.

Se administrează în cazul infecțiilor micotice ale pielii glabre, epidermofiției inghinale, candidozelor cutanate, pityriasis versicolor se recomandă aplicarea cremei o dată pe zi pe suprafețele afectate și adiacente ale pielii. În dermatita seboreică crema va fi aplicată pe zona afectată 1-2 ori pe zi, în funcție de severitatea infecției. Pentru terapia de întreținere crema se aplică 1-2 ori pe săptămâna. Tratamentul trebuie continuat o perioadă suficientă, cel puțin câteva zile după dispariția tuturor simptomelor sau după confirmarea rezultatului negativ a testelor micologice.
Durata tratamentului este determinată de medic. Durata medie a tratamentului în dermatomicoze ale pielii glabre constituie 3-4 săptămâni, în epidermofiție inghinală – 2-4 săptămâni, în epidermofiție plantară și palmară – 4-6 săptămâni, în pitiriazis versicolor – 2-3 săptămâni, în candidoza cutanată – 2-3 săptămâni, în dermatita seboreică – 2-4 săptămâni.

La aplicare locală rareori e posibilă senzație de arsură, prurit, iritația pielii, îndeosebi în primele zile de tratament. E posibilă dezvoltarea alergiei medicamentoase sub formă de erupții cutanate, care dispar după sistarea preparatului.

Contraindicații:

leziuni cutanate ale suprafețelor pe care urmează a fi aplicată crema;

hipersensibilitate la componentele preparatului.

Deoarece preparatul practic nu se absoarbe în circuitul sistemic, supradozajul este puțin probabil. În cazul ingestiei accidentale a cremei se recomandă efectuarea lavajului gastric și terapiei simptomatice.

Preparatul este destinat numai pentru uz extern. Ketoconazol cremă nu este indicat pentru uz oftalmic. A se evita contactul cremei cu mucoasa ochilor.

La administrarea cremei imediat după aplicarea topică îndelungată a glucocorticosteroizilor e posibilă iritația pielii, pentru înlăturarea căreia se recomandă de a prelungi tratamentul local cu glucocorticosteroidul în orele matinale, iar în cele de seară de a aplica crema cu ketoconazol. Apoi timp de 2-3 săptămâni treptat se va reduce doza glucocorticosteroidului până la sistarea lui. Dacă anterior s-a utilizat un glucocorticosteroid cu acțiune puternică, el poate fi substituit de un glucocorticosteroid cu o acțiune mai moderată. Perioada de sarcină și alăptare

Ketoconazol cremă poate fi administrat în timpul sarcinii și perioadei de alăptare, deoarece în cazul administrării topice substanța activă practic nu se absoarbe în circuitul sistemic.

Preparatul nu influențează asupra capacității de a conduce autovehicule sau de a manevra utilaje potențial periculoase. Interacțiuni medicamentoase ale Ketoconazol cremă cu alte medicamente nu sunt descrise [7, p.162].

CAPITOLUL II. REGULAMENTUL TEHNOLOGIC DE PREPARARE A CREMEI KETOCONAZOL 2 %, 10 G

Generalități.

Denumirea produsului farmaceutic:

Ketoconazole creazole cream 2%

Ketoconazol cremă 2%

Кетоконазол крем 2%

Descrierea produsului farmaceutic: Cremă omogenă de culoare albă sau albă cu nuanță gălbuie.

Compoziția cantitativă:

Grupa farmacoterapeutică: Antifungice pentru uz topic.

II. Specificația pentru produsul farmaceutic KETOCONAZOL 2%, cremă.

III. Specificația de aparate și utilaje.

IV. Fazele procesului tehnologic și controlul interfazic al calității.

V. Fluxul tehnologic de fabricare a cremei Ketoconazol 2%.

MARCARE GRUPARE

VI. Descrierea procesului tehnologic.

Pregătirea spațiilor de producție, utilajului și a personalului.

Proceduri pentru igienizarea spațiilor de producție.

Spațiul de producție trebuie să fie igienizat corespunzător pentru asigurarea calității produselor avizate:

Pereții: se spală cu apă și săpun lichid înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Geamuri și uși: se spală cu apă și detergenți (Ajax cu amoniact și Ajax cu formol alternativ) înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mese și rafturi:

Spălare: se efectuează după terminarea fiecărei operații, perie, apă și detergent ecologic ne coroziv (Axion, Salvamani, Pur, etc.). se clătește cu apă pentru înlăturarea urmelor de detergent.

Dezinfecție: se dezinfectează cu soluție de peroxid de hidrogen 6% sau soluție de Cloramină „B” 1%.

Pardosele:

Spălare: se spală cu apă și detergenți (Axion lichid, Rex, Pur, etc.) și se clătește cu apă.

Dezinfectare: după spălare pardoselele se dezinfectează cu apă în care se introduc alternativ soluții bactericide și fungicide (Ajax – clor, Bromocet, etc.). Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mediu: Aseptizarea se efectuează de fiecare dată înaintea începerii proceselor de producție cu lampa UV germicidă timp de 30 minute.

Proceduri de curățare și întreținere a echipamentului auxiliar.

După terminarea fiecărei etape din fluxul tehnologic (când e cazul) sau după terminarea fiecărei serii de produs pentru veselă și recipiente obligatoriu se efectuează următoarele etape de curățire și menținere.

1. Spălare: echipamentul auxiliar (recipiente, veselă) se spală cu peria detergenți ne corosivi avizați de Ministerul Sănătății. Pentru îndepărtarea urmelor de detergent echipamentul se clătește sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

2. Dezinfecție: echipamentul auxiliar spălat se dezinfectează cu o soluție antiseptică apoi se spală sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

3. Uscare: se efectuează în încăperi speciale amenajate cu curent de aer cald sau etuve.

4. Etichetare: echipamentul auxiliar spălat și uscat se etichetează ca eticheta să conțină semnătura persoanei care a efectuat operațiile și specificarea „CURAT”.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului tehnologic.

După terminarea fiecărei serii de produs se efectuează următoarele operații de

curățire și întreținere:

Curățare: utilajele după golire se curăță de masa de unguent aderată pe pereți (când e cazul) cu ajutorul unor cartele flexibile (PVC), dezinfectate cu Nipagin sol. alcoolică 1%.

Spălare: echipamentele se spală cu apă caldă și detergenți avizați de Ministerul Sănătății prin acționarea sistemului de agitare și omogenizare. După 10 minute se oprește agitarea și se verifică interiorul cuvei și starea de curățenie a paletelor. Dacă este necesar spălarea continuă. După spălarea malaxoarele se golesc prin rabatare sau prin robinetul de scurgere. Se clătesc de mai multe ori până când apele de clătire nu mai conțin urme de detergenți.

Dezinfecție: interiorul cuvei malaxorului, inclusiv agitatoarele și turbina se dezinfectează prin pulverizarea unei soluții dezinfectante de Nipagin soluție alcoolică 1%.

Uscare: Malaxoarele se usucă prin acționarea încălzirii lichidului de mantaua malaxorului deschis.

Etichetare: echipamentele curate, dezinfectate, uscate și verificate tehnic (de personalul mecanic de întreținere) pregătite pentru un nou produs sau o nouă serie se etichetează cu etichete care să conțină următoarele specificații: data, ora, semnăturile operatorului și a personalului tehnic de întreținere și mențiunea „CURAT – VERIFICAT”.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului de condiționare în tuburi.

Echipamentul de condiționare (mașina de umplut și închis tuburi) este amplasat în compartimente separate de sațiul de producere. Gradul de puritate al spațiilor de condiționare și ambalare este D (din RBPF) care corespunde clasei 100.000 conform Standardului Federal SUA209E.M6.5.ISO8.

Spălare: mașina se spală și se curăță înaintea schimbării seriei de fabricație și la schimbarea produsului care urmează să fie umplut. Operația se face de către operatorul care lucrează pe mașină. Subansamblele (pâlnia, capul de umplere, etc.) se spală cu detergenți ecologici (Axion, Salvamani, Pur, REX). Clătirea se face cu jet de apă de repetate ori până când apa de clătire nu mai are urme de detergent.

Dezinfecție: subansamblele mașinii se dezinfectează cu o soluție alcoolică de Nipagin 1% prin pulverizare.

Uscare: uscarea subansamblelor se face prin suflare cu aer cald.

Seria se schimbă de către personalul tehnic de întreținere sub directa îndrumare a farmacistului. Farmacistul aplică eticheta pe mașină cu următoarele specificații:

data;

denumirea produsului;

seria de fabricație;

semnătura farmacistului.

Proceduri pentru pregătirea personalului antenat în procesul de producere.

Personalul trebuie să respecte regulile de igienă și să poarte echipament corespunzător de producție dotat cu dispozitive de protecție. Procedurile se efectuează conform p.4 „Cerințele către igiena personală a lucrătorilor din întreprinderile și instituțiile farmaceutice” al „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.1995.

Notă: Procedurile menționate în acest compartiment se efectuează conform „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.1995 și recomandărilor parvenite din practica de activitate a producătorilor de medicamente din industria farmaceutică.

Procesul tehnologic propriu-zis.

Procesul tehnologic de obținere a produsului cremă KETOCONAZOL include următoarele etape:

Decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime;

cântărirea materiei prime;

prepararea bazei de cremă;

încorporarea Ketoconazolului în baza pentru cremă;

umplerea, închiderea tuburilor și inscripționarea seriei;

ambalarea secundară și colectivă.

Etapa I.

Decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime.

Decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime se face cu soluție de Lysoformin 3000 de 1,0%.

Lysoformin 3000 este un lichid limpede de culoarea albastră cu un miros slab de parfum.

Lysoformin 3000 – dezinfectant universal cu proprietăți de detergent, dezinfectant multicomponent pentru dezinfecție și sterilizare a instrumentelor medicale din orice material (inclusiv endoscoape rigide și flexibile). Lysoformin 3000 este de asemenea, folosit pentru a dezinfecta toate suprafețele, echipament sanitar, curățarea ambalajului.

Soluția poate fi preparată la începutul zilei de lucru și imediat înainte de utilizare. Soluția poate fi utilizată în mod repetat în timpul zilei. În cazul de poluare semnificative (turbiditatea) soluția trebuie înlocuită. Soluția de lucru se prepară folosind apa din robinet. După amestecare soluția este gata de utilizare. În soluția de Lysoformin 3000 nu se adaugă detergenți sau alte substanțe chimice deoarece poate reduce eficiența soluției.

Integritatea ambalajului exterior trebuie să fie ermetic închis și sigilat [13, p.274].

Etapa II.

Cântărirea materiei prime.

În boxa de cântărire cu 30 de minute înainte de a începe operația de cântărire se deconectează lampa bactericidă cu raze UV.

Lămpile bactericide sunt utilizate pentru dezinfecția aerului și a suprafețelor din încăperi cu încărcătura microbiană mare prin intermediul radiației ultraviolete. Aceste lămpi folosesc o lungime de undă de 253,7 nm la care efectul germicid este maxim.

Se cântărește materia primă (toate ingredientele), cu ajutorul balanțelor electronice de 30 kg marca Mettler PS 30, balanța electronică de 100 kg marca BX-100D1.3, balanța electronică până la 210 g marca BP 211D și balanța electronică până la 620 g marca 620 S.

Fig.2.1. Balanță electronică marca Mettler PS 30 [4, p.52].

Se folosesc vase inox, cilindre gradate curate și etichetate.

Se completează fișa produs vrac și se atașează pe recipientul din inox.

Etapa III.

Prepararea bazei de cremă.

Baza de cremă se prepară într-un turboemulsificator cu volumul de 75,0 litre dotat cu manta, malaxor tip ancoră cu palete și un agitator cu turbină.

Fig.2.2. Turboemulsificator marca DUMEK DT-50 [1, p.78].

Fig. 2.3. Malaxor tip ancoră cu palete [1, p.81].

Fig.2.4. Turbină [1, p.85].

Fluidificarea excipienților.

S-au cântărit următorii excipienți: emulcire 61 WL 2659, labrafil M 2130 CS, ulei vaselină. Excipienții s-au fluidificat cu ajutorul apei fierbinți care circulă prin mantaua turboemulsificatorului, la temperatura de 65-700C, se malaxează până la un amestec uleios omogen de culoare galben – lămâi timp max. 50 minute. S-a studiat temperatura de fluidificare, timpul de fluidificare și aspectul amestecului fluid cu excipienții. Amestecul format a fost supus unui proces de răcire până la temperatura de 40-450C cu ajutorul agentului de răcire (apa de 5-100C) care circulă prin mantaua turboemulsificatorului. Rezultatele sunt sintetizate în tabel:

Dispersarea omogenă a nipagin în amestecul de excipienți.

Nipaginul se introduce în baza de excipienți, unde substanța s-a dispersat omogen cu ajutorul malaxorului, timp de 15-25 minute la temperatura de 40-450C.

Încorporarea apei și perfectarea emulsiei.

Apa purificată calculată se adaugă la amestecul de excipienți și se conectează turbomalaxorul și se malaxează până la un amestec omogen de culoare albă, timp de 20 minute. Amestecul obținut formează baza de cremă. Se studiază temperatura amestecului 35-400C. Rezultatele sunt sintetizate în tabel:

Etapa IV.

Încorporarea Ketoconazolului în baza pentru cremă.

Ketoconazolul calculat s-a dizolvat în prealabil într-o cantitate suficientă de apă purificată. Se formează o suspensie de culoarea albă. Amestecul format s-a introdus în baza de cremă, unde substanța activă s-a dispersat omogen cu ajutorul malaxorului și agitatorului cu turbină, timp de 50-60 minute. Se supune unui proces de răcire treptat până la temperatura de 25-300C cu ajutorul agentului de răcire: apă de 5-100C care circulă prin mantaua turboemulsificatorului. În acest timp a funcționat și pompa de vid pentru dezagregarea și evitarea aerației.

Parametrii analizei au fost: timpul necesar omogenizării principiului activ, temperatura la care se efectuează omogenizarea substanței active și gradul de dispersare omogenă substanței active. Rezultatul se verifică prin prelevarea și analizarea probelor prin controlul interfazic și sunt sintetizate în tabel:

Etapa V.

Umplerea, închiderea tuburilor și inscripționarea seriei.

În industrie condiționarea cremei este făcută aproape exclusiv în tuburi flexibile din metal ca cele pentru pastele de dinți. Aceste tuburi sunt prevăzute cu o canulă și un orificiu prin care se scoate crema prin apăsare. Peretele nu este elastic și rămâne deformat, ceea ce nu permite retracția cremei sau intrarea aerului în încetarea presiunii.

Fig.2.5. Panoul rotor pentru recepționarea, umplerea și închiderea tuburilor [3, p.227].

Mașina îndeplinește automat următoarele operații: introducerea tuburilor goale cu capacele în jos în cuiburile platourilor rotor orizontal cu ajutorul dispozitivului de alimentare pe o rigolă înclinată tuburile se aranjează manual. Platoul are 12 cuiburi și se rotește conform ceasornicului, umplerea tuburilor se face cu ajutorul unei duze imersate, care se introduce în tub înainte de umplere. Datorită acestui fapt umplerea se face fără aer și bule, după umplerea tuburilor are loc presarea capătului superior al cilindrului la lungimea necesară pentru rolarea falțului. Prin aceasta se înlătură aerul rămas acolo și are loc prima îndoiere a marginii tubului. Mai apoi are loc închiderea cu un falț dublu sau de alt tip, tuburile pline și închise se îndreaptă la automatul de divizare.

În tuburile de aluminiu lăcuite în interior se toarnă a câte 10 g masă pentru cremă. Se reglează masa unui tub, prin verificarea la balanța analitică pentru dozarea corectă a câte 10 g.

Fig.2.6. Aspectul unui tub gol [12, p.228].

Se verifică calitatea umplerii tubului:

aspectul;

masa tubului la fiecare 60 min la balanța electrinică indeplininduse următorul tabel:

Etapa VI.

Ambalarea secundară și colectivă.

Etapele procesului de condiționare sunt:

ambalarea în pliante individuale;

ambalarea pliantelor în cutie colectivă.

În fiecare cutie individuală se introduce manual câte 1 tub însoțit de prospect. Cutiile pliante conțin informația necesară despre preparat, în conformitate cu MF.

Ambalarea colectivă se face manual, pe mese predestinate pentru aceasta, în cutii colective din carton conform MF. Pe cutiile de carton se lipește etichetă din hârtie care conține informația necesară despre preparat, în conformitate cu MF.

Se admite ambalarea directă a tuburilor împreună cu numărul corespunzător de instrucțiuni pentru administrare în cutie colectivă, fără ambalarea în cutie individuală.

VII. Controlul calității.

Forma farmaceutică cremă KETOCONAZOL 2% corespunde condițiilor de calitate prevăzute în F.S. XI, vol.2, p.145.

Aspect. Masă omogenă de culoare albă sau albă cu nuanță gălbuie.

Omogenitatea cremei. Nu prezintă aglomerări de particule sau picături de lichide.

Se determină luând 4 probe de cremă cu masa 0,02 – 0,03 g care se aplică pe lame apăsând cu altă placă până la obținerea petelor cu diametrul 2 cm. Calitatea e considerată bună dacă la examinarea cu ochiul liber a petelor formate la distanța e 30 cm în 3 din 4 probe nu se observă particule vizibile, în caz contrar determinarea omogenității se repetă în 8 probe, respectiv se admite prezența particulelor vizibile în 2 probe.

Masa totală pe recipient.

Determinarea se efectuează conform OST 64-492-85. De la fiecare serie se prelevează câte 10 tuburi.

Masa totală pe recipient se determină prin diferența dintre masa tubului cu preparat și masa tubului eliberat din conținut, spălat și uscat (în tub se face o incizie transversală cu ajutorul foarfecilor).

Masa individuală a conținutului unui ambalaj trebuie să fie:

pentru divizarea de 10 g ± 4% (cel puțin 9,60 g și cel mult 10,40 g).

Masa medie a conținutului a 10 ambalaje trebuie să fie:

pentru divizarea de 10g ±1,3% (cel puțin 9,87 g și cel mult 10,13 g).

pH extracției apoase. De la 4,5 până la 7,5. Determinarea se efectuează potențiometric conform Ph. Eur. (2.02.03).

circa 0,5 g preparat se trec într-un balon cu dop rodat cu capacitatea 100 ml, se adaugă 30 ml apă purificată proaspăt fiartă și răcită, se închide cu dopul și se încălzește pe baia de apă în decurs de 3-5 min, se agită minuțios, se răcește și se filtrează prin filtru de hârtie cu bandă albastră într-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml. Filtru se spală de 2 ori în același balon cotat, se completează volumul soluției cu apă purificată până la cotă și se omogenizează. Se determină valoarea pH a soluției obținute.

Mărimea particulelor. Cel mult 50 µm.

Se ia proba de preparat se trece prin sita Nr. 0,14 mm sau Nr.0,25 mm.

Determinarea caracterelor reologice.

Determinarea vâscozității. Determinarea vâscozității unguentelor se face cu ajutorul vâscozimetrelor rotaționale Rheotest. Vâscozimetrul Rheotest RV utilizează cilindri coaxali corespunzători structurii unguentului.

Fig. 2.7. Rheotest tip RV-2 cu dispozitiv de măsură cu cilindri coaxiali [9, p.1007].

Determinarea penetrației. Este una dintre metodele penetrometrice ce stabilesc gradul de consistență a unui produs după profunzimea penitrației în masa sa a unui corp cu masă și formă determinate. Cea mai elementară metodă e următoarea: de la o înălțime fixă se lasă să cadă liber pe suprafața gelului o baghetă de sticlă gradată cu masă și dimensiuni determinate, apoi se notează lungimea porțiunii de penetrație în masa produsului.

Determinarea consistenței după metoda baghetei, oficializează de farmacopee germană Ed.VII se poate face introducând unguentul într-un vas cu dimensiunile 36,5 cm diametru și 65 mm înălțime, iar după 24 de ore se lasă să cadă o baghetă cu greutatea de 8g, diametrul de 4,5mm și lungimea de 200mm, de la o înălțime de 300mm dintr-un tub. Capacitatea de pătrundere în unguente trebuie să fie între 10-50mm. Determinarea consistenței unguentelor se poate face și cu diferite aparate cum este consistemetrul Höppler care funcționează pe principiul măsurării greutăților necesare pentru mobilizarea unei bile metalice de unguent.

Fig.2.8. Instalație pentru determinarea penetrației cu ajutorul baghetei [6, p.44].

Determinarea capacității de întindere se face cu ajutorul extensometrului pozo Ojeda și Sune Arbussa format din 2 plăci de sticlă suprapuse.

Fig. 2.9. Extensometrul [4, p.19].

Principiul determinării: se așează pe o placă de sticlă o cantitate de unguent și se acoperă cu o altă placă de sticlă. Cu ajutorul hârtiei milimetrice de sub sticla inferioară se citește suprafața pe care unguentul se întinde. Se așează apoi peste ele greutăți crescânde și se citesc valorile suprafețelor obținute. Capacitatea de întindere se exprimă în unități de creștere a suprafeței (deformație) raportată la greutatea aplicată (solicitare).

Determinarea cantitativă și calitativă a substanței active.

rom. Ketoconazol, lat. Ketoconazolum

Formula moleculară: C26H28Cl2N4O4

Formula de structură:

Determinarea calitativă:

Metoda cromatografică pe strat subțire:

Faza staționară – plăci silicagel GF254.

Faza mobilă – diclormetan : metanol : acid formic anhidru (85:10:5 v/v/v).

Probă – reziduul reluat cu diclormetan.

Etalon – Ketoconazol în diclormetan.

Revelare – uscarea cromatoplăcilor într-un curent de aer cald:

vizualizare la lumină Wood (λ = 254 nm);

pulverizare cu reactiv Dragendorff pentru cromatografie.

Tehnica de lucru: vasul cromatografie se saturează cu vaporii developantului prin următorul procedeu: se căptușesc cu hârtie de filtru trei pereți ai vasului și se introduce developantul, astfel încât acesta să formeze, de obicei, un strat cu grosimea de 10 mm, se acoperă vasul și se lasă, dacă nu se prevede altfel, timp de 30 min pentru saturare. Saturarea vasului cromatografic și determinarea cromatografică se efectuează la o temperatură cuprinsă între 20 °0 și 25 °0. O diferență de temperatură între pereții vasului cromatografic conduce la perturbări ale procesului de migrare în stratul adsorbant.

Linia de start trebuie situată la o distanță de 2 cm de marginea plăcii. Distanța dintre două puncte de aplicare a soluțiilor trebuie să fie de cel puțin 1,5 cm, distanța dintre punctele marginale și laturile plăcii trebuie să fie de cel puțin 2 cm.

Soluțiile se aplică pe placa cromatografică în pete circulare, cu diametrul de 2 — 6 mm, sau în benzi. După evaporarea solventului, placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant, pe cît posibil în poziție verticală. Petele de pe linia de start nu trebuie să atingă suprafața stratului de developant. După ce developantul a parcurs distanța prevăzută, de obicei 10 — 15 cm, placa cromatografică se scoate din vasul cromatografic, se usucă și se pun în evidență petele, conform prevederilor din monografia respectivă.

Pentru identificarea substanțelor se compară pe aceeași cromatogramă valoarea Rf și culoarea sau fluorescenta petei obținute cu soluția-probă, cu valoarea Rf și culoarea sau fluorescenta petei obținute cu soluția-etalon; cele două pete trebuie să fie asemănătoare.

Valoarea Rf a unei substanțe este: Rf = a / b; în care: a = distanța parcursă de substanță de la punctul de aplicare al soluției până la centrul petei (în centimetri) ; b = distanța parcursă de developant de la punctul de aplicare ai soluției până la frontul developantului, trecând prin centrul petei (în centimetri).

Dozarea substanțelor separate pe cromatogramă se efectuează, după răzuirea petelor respective și eluarea substanțelor de pe adsorbant cu un solvent potrivit, prin spectrofotometrie sau direct pe placă, de obicei, prin densimetrie. Adsorbanții, lianții și solvenții folosiți trebuie să fie de puritate cromatografică.

Determinarea calitativă:

Metoda de neutralizare: Substanța se dizolvă în amestec de etanol și acid clorhidric . Se titrează soluția hidroxid de sodiu , punctul de echivalență stabilindu-se potentiometric. Volumul soluției standard, care a mers la titrare se stabilește cu ajutorul curbei potențiometrice (derivata I).

Dozarea Ketoconazolului se poate efectua la fel cu ajutorul metodei HPLC [10, p.864].

Gradient de Fază mobilă pentru Metoda prin cromatografie HPLC.

VIII. Tehnica securității, securitatea antiincendiară și condiții

sanitare de producere.

8.1. Tot procesul tehnologic se petrece cu sistemul de ventilare inclus.

8.2. Personalul trebuie să fie echipat cu mijloace de protecție corespunzătoare.

8.3. Este interzis accesul la utilajul de producere a personalului neinstruit.

8.4. Este interzis de a lucra la utilajul cu defecte.

8.5. Reglarea și repararea utilajului trebuie să fie efectuată numai în personal instruit.

8.6. Spațiul de producere trebuie să fie amenajat cu mijloace de stingere a incendiilor și cu trusa de medicamente pentru acordarea primului ajutor.

IX. Deșeuri de producție.

Deșeuri de producție nu sunt.

X. Lista instrucțiunilor de producție.

10.1. Instrucțiuni:

Regulile și normativele tehnicii securității.

Instrucțiuni de exploatare a utilajului electric.

10.2. Măsuri sanitaro – igienice:

Instrucțiuni referitor la starea sanitaro – igienică a încăperilor de producere.

Instrucțiuni pentru respectarea de igienă personală.

Instrucțiuni și reguli de efectuare a măsurilor de dezinfecție.

Instrucțiunea – tip despre ordinea efectuării instructajului cu personalul de producere și auxiliar.

XI. Principii de atestare și validare a producerii de medicamente conform regulilor G.M.P.

Normele G.M.P. (Good Manufacturing Practice) – prezintă regulile de fabricare a produselor farmaceutice elaborate în 1963 în S.U.A. Conform acestora, fiecare fabricat de produse farmaceutice trebuie să asigure urătoarele condiții: calitate înaltă a materiei prime, utilizarea tehnologiilor moderne, încăperi bine planificate, utilaje tehnologice performante și calitate înaltă a personalului implicat în producție.

Fabricarea unui medicament trebuie să se facă în conformitate cu exigențele dosarului de autorizare de punere pe piața, pentru a asigura eficiență terapeutică și siguranță clinică la utilizarea sa de către pacienți. Compania producătoare de medicamente trebuie să dispună de un sistem de asigurare a calității (AC) bine pus la punct, corect pus în practică și controlat efectiv, care include conceptul Regulilor de Bună Practică de Fabricație (RBPF) și Controlul Calității (CC). Acest sistem trebuie să permită o gestionare a calității, sau managementul calității, adică să confere și să păstreze calitatea medicamentului pe toată durata de valabilitate. Asigurarea calității este un concept larg, care se referă la tot ceea ce poate să influențeze calitatea unui produs medicamentos. El reprezintă un ansamblu de măsuri luate de către producătorul de medicamente, pentru a se asigura ca acestea au calitatea cerută scopului pentru care s-au realizat.

Principiile și liniile directoare ale acestui concept au fost elaborate în Europa prin directiva 91/356 din 1991 a Uniunii Europene, GMP PH/97, iar în țara noastră prin Hotărârea Consiliului Științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr.17/1999. Aceste ghiduri sunt susceptibile de schimbare o dată cu progresele sau existențele în domeniu, de aceea trebuie să se țină seama de cele curente.

RBPF constituie unul din elementele sistemului de Asigurare a Calității ele garantează ca produsele fabricate și controlate după standardele de calitate corespunzătoare utilizării lor și cerute prin autorizația de punere pe piață sau specificația produsului. RBPF nu sunt prevederi obligatorii în farmacopee, ci recomandări pentru companiile de medicamente să îndeplinească obiectivele lor prin mijloace adaptate specificului unității și produsele lor.

Cerințele de bază ale BPF sunt:

definirea clară a procedeului de fabricație și revizuirea lui sistematică pe baza experienței dobândite, pentru a asigura reproductibilitatea tuturor caracteristicilor produsului;

validarea etapelor critice ale procedeului de fabricație și a schimbărilor semnificative ale acestuia;

asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea RBPF și anume: personal calificat și instruit corespunzător; local și spațiu adecvate; echipamente, instalații și servicii adecvate; materii prime, recipiente de ambalare și etichete corespunzătoare; proceduri și instrucțiuni aprobate; depozitare și transport corespunzătoare;

redactarea clară, fără ambiguități a procedurilor și instrucțiunilor;

instruirea personalului pentru efectuarea corectă a procedurilor;

înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de obținere a medicamentului, încât produsul să corespundă specificațiilor, abaterile semnificative se înregistrează detaliat și se analizează;

documentele de fabricație și distribuție trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei serii, să fie exprimate clar și să se păstreze;

distribuția produselor medicamentoase nu trebuie să prejudicieze calitatea lor;

reclamațiile eventuale asupra produselor medicamentoase comercializate trebuie examinate, se vor investiga cauzele defectelor semnalate și se vor lua măsuri atât privitoare la produse cât și pentru prevenirea repetării deficienței produsul farmaceutic trebuie conceput și realizat ca sigur și eficient;

calitatea nu poate fi asigurata doar prin inspectarea sau testarea produsului farmaceutic finit;

deficientele în formularea și prepararea medicamentului cât și în controlul calității sale, nu pot fi corectate prin inspectare sau testare;

calitatea produsului depinde de numeroși factori, dar se pot evidenția patru categorii de bază care pot fi surse de eroare sau variații în procedeul de preparare;

materiile prime și recipientele de ambalare ( diferiți furnizori, diferite loturi de la un furnizor, diferențele de lot);

aparatura (echipamentele) și facilități (diferitele mașini pentru un singur procedeu, diferențe între mașini, uzura acestora, întreținere preventivă necorespunzatoare, condiții de lucru necorespunzatoare);

procedee (de preparare și control) neclare sau nespecifice, necorespunzatoare, neglijenta întâmplătoare, diferențe între fabrici;

personal ( insuficiența pregătire și înțelegere sau motivație; lipsă de interes; neatenție, oboseală; slaba comunicare și cooperare);

fiecare etapă a procesului tehnologic trebuie controlată în timpul derulării fluxului tehnologic (control interfazic) și să existe asigurarea ca produsul finit va întruni toate condițiile de calitate prevăzute în autorizația de punere pe piață. Acest obiectiv justifică necesitatea validării procedeelor. Obiectivul este de a monitoriza la fiecare serie (lot) procedeul de fabricație pentru a fi siguri că urmează o cale corecta. Rezultatul va fi uniformitatea și reproductibilitatea la toate seriile, la fiecare unitate dozata care la rândul lor asigură eficiența și siguranța clinică a produsului;

rezultatele testărilor unui lot trebuie exprimate cu date precise, specifice, numeric și nu prin admis sau respins;

atât procedurile de preparare cât și cele de control trebuie validate. Validarea dovedește prin documentare științifică ca procedeul este sub control, are productibilitate și robustețe, nefiind perturbat de mici schimbări care pot interveni pe parcursul derulării sale și oferă încredere ca prin el se sting obiectivele scontate;

ca medicamentele sunt proiectate și produse ținând cont de exigențele Regulilor de Bună Practică de Fabricație și a Regulilor de Bună Practică de Laborator;

ca operațiile care alcătuiesc fluxul de fabricație, RBPF și controlul calității în timpul fluxului de producție și al produsului finit sunt descrise clar;

ca responsabilitățile manageriale sunt definite clar;

ca reglementările privind fabricarea, aprovizionarea și utilizarea materiilor prime și a materialelor de ambalare sunt corecte;

efectuarea controalelor necesare pentru produsele intermediare, a controalelor interfazice și a validărilor;

fabricarea și controlarea produselor finite conform procedurilor stabilite;

interdicția distribuirii produselor medicamentoase fără certificatul, dat de persoana autorizată, ca fiecare serie de producție a fost fabricată și controlată conform cerințelor din autorizația de punere pe piață și a altor reglementări privind producția, controlul și eliberarea produselor medicamentoase;

că au fost luate masurile corespunzătoare de depozitare, expediere și manipulare ulterioară a produselor medicamentoase în condiții care asigură menținerea calității acestora în timpul perioadei de valabilitate;

existența unei proceduri de autoinspecție și/sau audit de calitate care evaluează în mod regulat aplicarea și eficacitatea sistemului unității și producției lor.

Controlul calității face parte din RBPF. El se referă la prelevarea probelor, specificații (norme de calitate), controlul de laborator și de procedurile de organizare, documentare și eliberare a rezultatelor analizelor. Prin acestea este garantată efectuarea analizelor necesare, iar materiile prime, materialele de ambalare și produsele finite nu sunt eliberate pentru a fi utilizate, vândute sau furnizate, până când calitatea lor nu a fost declarată că fiind corespunzătoare [8, p.1458].

CONCLUZII

În urma studiilor efectuate s-a constatat următoarele:

Preparatele antifungice sunt medicamente din diverse grupe farmacologice destinate pentru combaterea infecțiilor sistemice sau locale produse de ciuperci prin acțiune fungicidă și/sau fungistatică. În stomatologie pot fi folosite în tratamentul micozelor cavității bucale, precum și în componența unor ape de gură pentru prevenirea candidozei orale sau ca alternativă la tratamentul cu antifungice convenționale.

Ketoconazolul, derivat de imidazol, alterează sinteza ergosterolului și altor steroli, componente vitale ale membranelor celulare fungice, deteriorându-le permeabilitatea și privând celulele fungice de elementele esențiale ale metabolismului lor. Inhibă biosinteza trigliceridelor și fosfolipidelor fungice și activitatea enzimelor oxidative și peroxidative, ceea ce conduce la acumularea peroxidului de hidrogen care lezează celula și-i provoacă moartea. În levurile Candida albicans inhibă transformarea blastosporilor în formele miceliale invazive. Este activ față de fungi: Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, Microsporum canis, M. audouini, M. gypseum, Epidermophyton floccosum și levuri: Candida albicans, C. tropicale și Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

Obținere produsului KETOCONAZOL cremă 2% include următoarele etape: decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime; cântărirea materiei prime; prepararea bazei de cremă; încorporarea Ketoconazolului în baza pentru cremă; umplerea, închiderea tuburilor și inscripționarea seriei; ambalarea secundară și colectivă.

Făcând un control al calității produsului finit am determinat că crema Ketoconazol 2% corespunde cerințelor prevăzute în F.R. ed. X, p.951monografia „Unguente”.

BIBLIOGRAFIE

ADAM L., POPOVICI A. Curs de Tehnică farmaceutică. Târgu – Mureș: Litografia, 1977. 132p.

BALOESCU C. Controlul medicamentelor. București: Editura didactică și pedagogică, 1983, 260p.

BARBĂROȘIE I., DIUG E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința, 11993, 682.

BERAL H., STANCIU N. Contribuții la studiu conservării medicamentelor. București: Editura Medicală, 1956. 96p.

Большая медицинская энциклопедия. Том 27. Москва: Советская Энциклопедия, 1986. 868c.

CASATKIN A. Procese și aparate principale în tehnologia chimică. București: Editura Tehnică, 1950. 178p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Universitas, 1992. 390p.

European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe, Strasobourg, 2004. 3310p.

Farmacopeea Română. Ediția a IX –a. București: Editura Medicală, 1976. 2453p.

Farmacopeea Română. Ediția a X –a. București: Editura Medicală, 1993. 1315p.

FULGA I. Farmacologia. București: Editura Medicală, 2006. 156p.

Государственная фармакопея. Издание XI, выпуск I. Москва: Медицина, 1987. 336c.

Государственная фармакопея. Издание XI, выпуск II. Москва: Медицина, 1987. 400c.

МИНКОВ E., ЛАМБОВ Н. Основы биофармации. Москва: Медицина, 1994. 418c.

POPOVICI A., BAN I. Tehnologia farmaceutică. Târgu – Mureș: Editura Tipour, 2004. 214p.

http://adevarul.ro/

BIBLIOGRAFIE

ADAM L., POPOVICI A. Curs de Tehnică farmaceutică. Târgu – Mureș: Litografia, 1977. 132p.

BALOESCU C. Controlul medicamentelor. București: Editura didactică și pedagogică, 1983, 260p.

BARBĂROȘIE I., DIUG E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința, 11993, 682.

BERAL H., STANCIU N. Contribuții la studiu conservării medicamentelor. București: Editura Medicală, 1956. 96p.

Большая медицинская энциклопедия. Том 27. Москва: Советская Энциклопедия, 1986. 868c.

CASATKIN A. Procese și aparate principale în tehnologia chimică. București: Editura Tehnică, 1950. 178p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Universitas, 1992. 390p.

European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe, Strasobourg, 2004. 3310p.

Farmacopeea Română. Ediția a IX –a. București: Editura Medicală, 1976. 2453p.

Farmacopeea Română. Ediția a X –a. București: Editura Medicală, 1993. 1315p.

FULGA I. Farmacologia. București: Editura Medicală, 2006. 156p.

Государственная фармакопея. Издание XI, выпуск I. Москва: Медицина, 1987. 336c.

Государственная фармакопея. Издание XI, выпуск II. Москва: Медицина, 1987. 400c.

МИНКОВ E., ЛАМБОВ Н. Основы биофармации. Москва: Медицина, 1994. 418c.

POPOVICI A., BAN I. Tehnologia farmaceutică. Târgu – Mureș: Editura Tipour, 2004. 214p.

http://adevarul.ro/