Tehnologia de Preparare a Formei Medicamentoase Industriale Diclagon Gel 5% 40.0

Medicina

Tehnologia de Preparare a Formei Medicamentoase Industriale Diclagon Gel 5% 40.0

Byadmin ianuarie 1, 2024

PROIECT DE LICENȚĂ

TEHNOLOGIA DE PREPARARE A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE DICLALGON GEL 5 % – 40.0

CUPRINS

INTRODUCERE

Actualitatea temei investigate. Medicamentul este o substanță naturală sau sintetică folosită în practica medicală pentru prevenirea, ameliorarea sau vindecarea bolilor. Medicamentul va fi administrat bolnavului numai de către cadrele medicalele specializate iar formularea terapiei medicamentoase trebuie să îndeplinească anumite condiții, si anume: substanța medicamentoasă să aibă drept efect vindecarea bolnavului, iar administrarea să fie făcută ținându-se seama de vârsta și sexul pacientului.

Conform definiției agreate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), orice substanță sau produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare patologică în interesul individului căruia îi este administrat se numește medicament. Astăzi toate medicamentele sunt fabricate prin industria farmaceutica, ceea ce permite o mai mare precizie și o mai mare securitate de utilizare. În paralel, farmacia propune din ce în ce mai multe produse sintetice, care copiază mai mult sau mai puțin fidel substanțele naturale sau sunt în întregime originale.

Introducerea pe piață a unor noi medicamente se supune unor directive administrative complexe, variabile de la țară la țară. Medicamentele noi trebuie să treacă teste (pe animale de laborator, pe voluntari umani sănătoși în mediu spitalicesc, apoi pe bolnavi) destinate sa evalueze eficacitatea efectelor secundare ale principiilor lor active fără de care organismele publice nu eliberează autorizația de lansare pe piață. Medicamentul este o substanță simplă, o asociere de substanțe sau un produs complex capabil sa producă un efect terapeutic, fiind prezentat intr-o formă care să poată fi folosită de bolnav urmând un anumit mod de utilizare [4, p.138].

Scopul lucrării: De a elabora Regulamentul Tehnologic de preparare a formei medicamentoase Diclalgon gel 5%.

Sarcinile lucrării:

studiul antiinflamatoarelor nesteroidiene administrate topic– Diclalgon gel 5%;

elaborarea schemei fluxului tehnologic de obținere a gelului Diclalgon 5%;

controlul calității produsului finit Diclalgon gel 5%.

CAPITOLUL I. REVIUL LITERATURII. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE DE UZ TOPIC

Pielea constituie un înveliș neîntrerupt care se continuă la nivelul marilor orificii (gură, nas, etc.) cu o semimucoasă (parțial keratinizată) și care, în interiorul cavităților respective, devine o mucoasă propriu-zisă. Pielea reprezintă o suprafață receptorie extrem de vastă, care asigură o sensibilitate diversă, protejează corpul de leziuni mecanice și microorganisme, participă la secretarea unor produse finale ale metabolismului și îndeplinește de asemenea un important rol de termoregulație, execută funcțiile de respirație, conține rezerve energetice, leagă mediul înconjurător cu tot organismul.

Din punct de vedere al compoziției chimice, pielea conține aproximativ 70% apă, 25% proteine și 2% lipide, restul de 3% fiind reprezentat de minerale, acizi nucleici, glicozaminoglicani, proteoglicani și alte substanțe chimice. Pielea este formată din 3 straturi principale: epiderm, derm și hipoderm. pH-ul suprafeței pielii unde hidratatrea este ușor de reglat prin secreția glandelor sudoripare, are valoarea de aproximativ 4,5. Aceasta reprezintă de fapt mantaua acidă a pielii.

Fig. 1.1. Structura pielii. [10, p.147].

pH-ul pielii este influențat de diferiți factori precum: sex, vârstă, temperatură corporală, transpirație excesivă, lumină solară, alimentație, digestie. Pielea sănătoasă are capacitatea de a tampona variațiile de pH provocate in special de produsele alcaline prin intermediul secrețiilor naturale și produse de metabolism care refac mantaua acidă, dar aceasta constituie un efort care poate provoca oboseala și îmbătrânirea precoce a pielii. Există chiar și variații individuale ale structurii și aspectului pielii. După conținutul în lipide aceste diferențe se pot clasifica în patru tipuri de piele: piele normală; piele uscată (alipidică și deshidratată); piele seboreică și piele mixtă.

Forme farmaceutice folosite topic în terapeutică.

Se folosesc următoarele forme clasice tradiționale:

forme lichide: soluții, loțiuni, emulsii, supensii, tincturi, aerosoli, săpunuri lichide, spume;

forme semisolide: unguente, spume rigide, săpunuri moi, linimente semisolide;

forme solide: pulberi, microsfere, comprimate, granulate.

Datorită caracteristicii comune de a adera pe piele sau pe mucoase, rămânând un timp mai lung sau mai scurt pe zona de tratat, au fost denumite forme bioadezive sau sisteme de eliberare bioadezive a substanțelor medicamentoase. Din categoria formelor farmaceutice cu aplicare topică, experimentele din această teză s-au orientat asupra formelor farmaceutice semisolide pentru aplicații cutanate (unguente).

Forme farmaceutice semisolide destinate administrării pe piele sau pe mucoase în scop terapeutic sau de protecție. Sunt constituite din excipienți sau baze de unguent in care se dispersează substanțe medicamentoase.

Substanțele active sunt încorporate în baza de unguent iar prin aplicarea locală se dorește exercitarea unui efect terapeutic la nivelul mușchilor și țesutului invecinat. În cazul aplicării locale a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) sub forma unor unguente, concentrația locală a substanței active este mult mai mare decât în țesutul netratat. Cantitatea necesară de antiinflamatoar nesteroidian (AINS) pentru a produce efect terapeutic prin administrare locală este mult mai mică decât la administrarea orală. Pot totuși să apară efecte secundare la aplicare topică de genul iritațiilor locale.

Preparatele topice cu antiinflamatoare nesteroidiene sunt foarte răspândite în întreaga lume. Printre cele mai folosite antiinflamatoare se regăsesc: diclofenacul, indometacinul, piroxicamul, fenilbutazona, ibuprofenul, ketoprofenul. Asigurarea unei acțiuni terapeutice optime depinde foarte mult de alegerea vehiculului și a potențiatorilor de penetrare, substanțe care facilitează penetrarea prin

alterarea reversibilă a structurii pielii [10, p.158].

Penetrarea medicamentelor administrate topic.

Pentru ca substanțele medicamentoase să ajungă în straturile profunde ale epidermei și dermului sau în circulația sistemică, trebuie ca în prima etapă să se producă penetrarea acestora. Datorită permeabilității reduse a pielii, o mică fracțiune din substanțe este realmente absorbită, deci numai substanțele foarte active pot avea o acțiune generală, după administrarea topică.

Pătrunderea formelor medicamentoase în, și prin piele se poate face pe două căi:

fie prin pori – pereții foliculilor piloși (transfolicular) și mai puțin prin glandele sudoripare;

fie transepidermal – străbătand epiderma.

Factorii care influențează penetrarea medicamentelor administrate topic și implicit

biodisponibilitatea și acțiunea formei farmaceutice sunt in număr de trei:

factori legați de structura și condițiile pielii;

factori legați de caracteristicile substanței active;

factori legați de compoziția formulei topice aplicate, un rol special avandu-l vehiculul – excipientul sau baza de unguent.

Preparatele transdermice un caz deosebit reprezintă, urmărindu-se ca viteză de difuziune din vehicul să fie cea care controlează absorbția, iar pielea să acționeze numai ca un canal de scurgere, menținând la zero concentrația substanței active care penetrează și trece rapid în circulație.

Metode de testare a difuziei.

Metode in vitro.

Studiile de eliberare și penetrare transdermică in vitro sunt cele mai simple și mai necostisitoare metode de a caracteriza absorbția și profilurile de penetrare la nivelul pielii. Ele sunt efectuate în timpul formulării formelor farmaceutice topice pentru selectarea celor cu profil optim de absorbție și 9 cedare a substanței active. Prima etapă în cazul aplicării topice este etapa eliberării substanței active din forma farmaceutică aplicată. Celulele de difuzie simulează difuzia transdermică. Acestea sunt constituite din două compartimente separate de membrana de difuzie. Compartimentul donor este cel care permite aplicarea formei farmaceutice de testat, iar cel receptor este umplut cu lichidul in care trebuie să difuzeze substanța activă. Ca membrane de difuzie pot fi folosite membranele artificiale (de nylon sau celuloză), sau naturale (pielea de animal sau cea umană). Aceste studii pot fi efectuate in condițiile asigurării și menținerii viabilității pielii animale folosite sau se poate folosi piele moartă de animal.

În studiile din literatură, au fost efectuate comparații intre difuzia transdermică prin mai multe tipuri de piele animală. Difuzia depinde de tipul de substanță testată. In general, difuzia crește în următoarea ordine: om=porc<iepure<șobolan<șoarece. Pentru un test de penetrare topică clasic, pielea este montată pe celula de difuzie cu partea epidermică spre zona donoare. La nivelul zonei cu suprafață standard se aplică forma farmaceutică testată intr-o cantitate precisă, iar in partea receptoare se introduce mediul receptor. Din mediul receptor se prelevează volume fixe de fluid, care este improspătat cu aceeași cantitate de fluid după fiecare prelevare. Substanța activă este determinată prin diverse metode (metode cu markeri radioactivi, HPLC, spectrofotometrie UV-Vis) din fracțiile de fluid colectate la intervale regulate.

Metode in vivo.

Testele de difuzie in vivo presupun folosirea modelelor animale. După aplicarea cutanată a substanței active, aceasta este decelată prin determinarea concentrației tisulare locale sau plasmatice, precum și prin decelarea metaboliților săi. Mai rar, substanțele testate și metaboliții lor pot fi determinați calitativ și cantitativ in fluidele de excreție: urină, fecale, transpirație, aer expirat. Ca animale se pot folosi: șoarece, șobolan, iepure, câine, cobai. Experimentele trebuie efectuate în conformitate cu normele europene de testare pe animale vii [7, p.481].

Antiinflamatoarele nesterodiene.

Inflamația este un proces patologic care participă in manifestarea multiplelor maladii și care apare ca răspuns la acțiunea diverșilor factori nocivi. Sub influența ultimelor în țesuturi are loc formarea, eliminarea și activitatea mediatorilor inflamației, adică a substanțelor biologic active care generează simptome ale inflamației locale tisulare și generale sistemice.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă o clasă de medicamente care cuprinde numeroase substanțe active cu structură chimică variată dar care au efecte comune: analgezic, antipiretic, antiinflamator.

Mecanismul de acțiune principal al antiinflamatoarelor nesteroidiene este reprezentat de blocarea ciclooxigenazei (COX), cu inhibarea sintezei de mediatori proinflamatori (leucotriene, tromboxan, prostaglandine).

Fig.1.2. Mecanismul de acțiune a antiinflamatoarelor nesteroidiene [2, p.84].

Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidiene.

În funcție de selectivitatea pentru enzima ciclooxigenaza 2, antiinflamatoarele nesteroidiene pot fi clasificate astfel:

Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I):

Acizi carboxilici:

Derivați de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.

Derivați de acid acetic: derivați de acid fenilacetic (diclofenac, alclofenac), derivați de acizi carbociclici și heterociclici acetici (indometacin, sulindac,lonazolac, ketorolac).

Derivați de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen.

Derivați de acid fenamic: acidul flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic, acid tolfenamic, etofenamat.

Acizi enolici – pirazolone: fenilbutazona – Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam.

Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (generația a II-a):

Blocante selectte selective:meloxicam, nimesulid, nabumetonă, etodolac.

Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe piață), celecoxib, parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib.

Efectele adverse.

Efectele adverse menționate in literatură sunt efecte gastro-intestinale, efecte hematologice, efecte cardiorenale, efecte hepatice, efecte asupra aparatului respirator, efecte asupra vindecării plăgilor și asupra țesutului osos, reacții de hipersensibilitate.

Incidența reacțiilor adverse ale unor antiinflamatoare nesteroidiene.

Tabelul 1.1. [9, p.53].

Încadrarea farmacologică a formei medicamentoase Diclalgon gel 5%.

Diclalgon gel este un preparat antiinflamator nesteroidian de uz topic. Administrat sub formă de gel ce posedă acțiune antiinflamatoare și analgezică locală. Inhibă activitatea ciclooxigenazei I și II. Ca rezultat are loc dereglarea metabolismului acidului arahidonic și inhibarea sintezei prostadlandinelor în focarul inflamației, micșorează formarea chininelor și altor mediatori ai inflamației, stabilizează membranele lizosomilor.

Reduce intensitatea sau duce la dispariția durerilor la locul administrării inclusiv în articulații în stare de repaus și la efort, reduce regiditatea matinală și tumefierea articulațiilor, mărește amplituda mișcărilor în articulațiile afectate.

La administrarea topică absorbția sistemică este neînsemnată. Diclofenacul administrat topic se absoarbe prin tegumente și pătrunde în țesutul celular – adipos subcutanat, mușchi, capsula articulară, lichidul sinovial. La aplicarea pe piele în regiunea articulației afectate concentrația diclofenacului în lichidul sinovial este mai mare față de cea plasmatică. Conjugarea cu proteinele plasmatice constituie 99%. Se metabolizează în ficat. Se elimină prin ri0nichi circa 65% și bilă circa 35% sub formă de metaboliți inactivi – conjugați cu acizii glucuronic și sulfuric mai puțin de 1% se elimină sub formă neschimbată.

Se indică în caz de bolile inflamatorii și degenerative ale articulațiilor (artrită reumatoidă, spondiloartrita anchilozantă, artrită psoriazică, artrită gutoasă acută și cronică, osteoartroza articulațiilor periferice și a coloanei vertebrale), afecțiuni reumatice ale țesuturilor moi, sindrom algic posttraumatic (contuzii și entorse ale tendoanelor, ligamentelor și mușchilor), edeme inflamatorii ale țesuturilor moi, artralgii și mialgii provocate de efort fizic.

Se administrează extern prin aplicarea în strat subțire masând ușor pe piele în regiunea afectată. Copiilor cu vârsta de la 6 până la 12 ani se aplică nu mai mult de 2 g nu mai mult de două ori pe zi. Adulții și copii după 12 ani: câte 2 – 4 g de gel se aplică de 2-3 ori pe zi. Doza nictemerală nu trebuie să depășească 8 g. Cura de tratament constituie 10-14 zile.

Reacții locale: eczeme, fotosensibilizare, dermatită de contact (prurit, hiperimie, arsură, edemare, papule, vezicule, descumare, xerodermie). La aplicare timp îndelungat și/ sau pe suprafețe extinse este posibilă dezvoltarea reacțiilor adverse sistemice:

din partea tractului digestiv: dureri de epigastru, greață, meteorism, inapetență;

din partea sistemului nervos central: cefalee, vertij; somnolență;

Reacții alergice: fotosensibilizare, erupții generalizate, bronhospasm, reacții anafilactice inclusiv șocul anafilactic, etc.

Contraindicații:

hipersensibilitate la componentele preparatului;

hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic și alte preparate antiinflamatoare nesteroidiene (asm „aspirinic”);

ulcer gastric și duadenal în faza de acutizare,

dereglarea integrității tegumantelor;

sarcina și perioada de lactație;

copii cu vârsta de până la 6 ani.

La aplicarea gelului pe suprafețe extinse și doze ce depășesc cele indicate sunt posibile reacții adverse sistemice caracteristice pentru diclofenac și alte preparate antiinflamatoare nesteroidiene (dispepsie, greață, dureri în epigastriu, cefalee, vertij, somnulență, bronhospasm). În caz de ingerare se efectuează spălături gastrice și de administrat sorbent.

Cu precauție se administrează la pacienții cu afectări ulcero-erozive în anamneză, porfirie hepatică (exacerbare), insuficiență cardiacă cronică, dereglarea severă a funcției hepatice și renale, dereglări de coagulare a sângelui, astm bronșic, rinită alergică, polipi nazali, la vârstnici în caz de administrare concomitentă cu preparate antiinflamatoare nesteroidiene cu acțiune sistemică. Preparatul se aplică pe pielea intactă, nu se aplică pe plăgi deschise și piele infectată. După aplicareagelului este necesară spălarea mâinilor dacă nu este indicat tratamentul în regiunea lor. Preparatul se eliberează fără prescripție medicală [6, p.347].

CAPITOLUL II. REGULAMENTUL TEHNOLOGIC DE PREPARARE A GELULUI DICLALGON 5 %, 40 G

Generalități.

Denumirea produsului farmaceutic:

DICLALGON GEL 5%

Descrierea produsului farmaceutic: gel transparent, incolor sau slab gălbui cu miros caracteristic. Se admite opalescență.

Compoziția pentru gel:

Grupa farmacoterapeutică și Cod ATC: Antiinflamatoare nesteroidiene de uz topic. M02AA15.

II. Specificația pentru produsul farmaceutic DICLALGON 5 %, gel.

III. Specificația de aparate și utilaje.

IV. Fazele procesului tehnologic și controlul interfazic al calității.

V. Fluxul tehnologic de fabricare a gelului DICLALGON gel 5 %

VI. Descrierea procesului tehnologic.

Pregătirea spațiilor de producție, utilajului și a personalului.

Proceduri pentru igienizarea spațiilor de producție.

Spațiul de producție trebuie să fie igienizat corespunzător pentru asigurarea calității produselor avizate:

Pereții: se spală cu apă și săpun lichid înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Geamuri și uși: se spală cu apă și detergenți (Ajax cu amoniact și Ajax cu formol alternativ) înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mese și rafturi:

Spălare: se efectuează după terminarea fiecărei operații, perie, apă și detergent ecologic ne coroziv (Axion, Salvamani, Pur, etc.). se clătește cu apă pentru înlăturarea urmelor de detergent.

Dezinfecție: se dezinfectează cu soluție de peroxid de hidrogen 6% sau soluție de Cloramină „B” 1%.

Pardosele:

Spălare: se spală cu apă și detergenți (Axion lichid, Rex, Pur, etc.) și se clătește cu apă.

Dezinfectare: după spălare pardoselele se dezinfectează cu apă în care se introduc alternativ soluții bactericide și fungicide (Ajax – clor, Bromocet, etc.). Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mediu: Aseptizarea se efectuează de fiecare dată înaintea începerii proceselor de producție cu lampa UV germicidă timp de 30 minute.

Proceduri de curățare și întreținere a echipamentului auxiliar.

După terminarea fiecărei etape din fluxul tehnologic (când e cazul) sau după terminarea fiecărei serii de produs pentru veselă și recipiente obligatoriu se efectuează următoarele etape de curățire și menținere.

1. Spălare: echipamentul auxiliar (recipiente, veselă) se spală cu peria detergenți ne corosivi avizați de Ministerul Sănătății. Pentru îndepărtarea urmelor de detergent echipamentul se clătește sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

2. Dezinfecție: echipamentul auxiliar spălat se dezinfectează cu o soluție antiseptică apoi se spală sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

3. Uscare: se efectuează în încăperi speciale amenajate cu curent de aer cald sau etuve.

4. Etichetare: echipamentul auxiliar spălat și uscat se etichetează ca eticheta să conțină semnătura persoanei care a efectuat operațiile și specificarea „CURAT”.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului tehnologic.

După terminarea fiecărei serii de produs se efectuează următoarele operații de

curățire și întreținere:

Curățare: utilajele după golire se curăță de masa de unguent aderată pe pereți (când e cazul) cu ajutorul unor cartele flexibile (PVC), dezinfectate cu Nipagin sol. alcoolică 1%.

Spălare: echipamentele se spală cu apă caldă și detergenți avizați de Ministerul Sănătății prin acționarea sistemului de agitare și omogenizare. După 10 minute se oprește agitarea și se verifică interiorul cuvei și starea de curățenie a paletelor. Dacă este necesar spălarea continuă. După spălarea malaxoarele se golesc prin rabatare sau prin robinetul de scurgere. Se clătesc de mai multe ori până când apele de clătire nu mai conțin urme de detergenți.

Dezinfecție: interiorul cuvei malaxorului, inclusiv agitatoarele și turbina se dezinfectează prin pulverizarea unei soluții dezinfectante de Nipagin soluție alcoolică 1%.

Uscare: Malaxoarele se usucă prin acționarea încălzirii lichidului de mantaua malaxorului deschis.

Etichetare: echipamentele curate, dezinfectate, uscate și verificate tehnic (de personalul mecanic de întreținere) pregătite pentru un nou produs sau o nouă serie se etichetează cu etichete care să conțină următoarele specificații: data, ora, semnăturile operatorului și a personalului tehnic de întreținere și mențiunea „CURAT – VERIFICAT”.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului de condiționare în tuburi.

Echipamentul de condiționare (mașina de umplut și închis tuburi) este amplasat în compartimente separate de sațiul de producere. Gradul de puritate al spațiilor de condiționare și ambalare este D (din RBPF) care corespunde clasei 100.000 conform Standardului Federal SUA209E.M6.5.ISO8.

Spălare: mașina se spală și se curăță înaintea schimbării seriei de fabricație și la schimbarea produsului care urmează să fie umplut. Operația se face de către operatorul care lucrează pe mașină. Subansamblele (pâlnia, capul de umplere, etc.) se spală cu detergenți ecologici (Axion, Salvamani, Pur, REX). Clătirea se face cu jet de apă de repetate ori până când apa de clătire nu mai are urme de detergent.

Dezinfecție: subansamblele mașinii se dezinfectează cu o soluție alcoolică de Nipagin 1% prin pulverizare.

Uscare: uscarea subansamblelor se face prin suflare cu aer cald.

Seria se schimbă de către personalul tehnic de întreținere sub directa îndrumare a farmacistului. Farmacistul aplică eticheta pe mașină cu următoarele specificații:

data;

denumirea produsului;

seria de fabricație;

semnătura farmacistului.

Proceduri pentru pregătirea personalului antenat în procesul de producere.

Personalul trebuie să respecte regulile de igienă și să poarte echipament corespunzător de producție dotat cu dispozitive de protecție. Procedurile se efectuează conform p.4 „Cerințele către igiena personală a lucrătorilor din întreprinderile și instituțiile farmaceutice” al „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.1995.

Notă: Procedurile menționate în acest compartiment se efectuează conform „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.1995 și recomandărilor parvenite din practica de activitate a producătorilor de medicamente din industria farmaceutică.

Procesul tehnologic propriu-zis.

Procesul tehnologic de obținere a produsului gel DICLALGON 5 % include următoarele etape:

Decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime;

cântărirea materiei prime;

prepararea bazei pentru gel;

încorporarea diclofenacului sodic în baza pentru gel;

umplerea tuburilor;

închiderea tuburilor;

inscripționarea tuburilor;

ambalarea secundară și colectivă.

Etapa I.

Decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime.

Decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime se face cu soluție de Lysoformin 3000 de 1,0%. Lysoformin 3000 este un lichid limpede de culoarea albastră cu un miros slab de parfum.

Se verifică integritatea ambalajului exterior care trebuie să fie ermetic închis și sigelat.

Etapa II.

Cântărirea materiei prime.

În boxa de cântărire cu 30 de minute înainte de a începe operația de cântărire se deconectează lampa bactericidă cu raze UV.

Se verifică:

Boxa de cântărire dacă a fost eliberată de alte materii prime și este curată.

Echipamentul auxiliar (vase – inox, mensuri, balanță), folosit pentru cântărire trebuie să fie curat și etichetat “UTILAJ CURAT”.

Materia primă adusă din depozitul materie primă în boxa de cântărire este suficientă și sunt inscripționate loturile cât și corespunderea inscripției pe ambalaj cu cea indicată în rețeta de fabricație.

Balanțele sunt verificate și etichetate în termen.

Operația de cântărire se desfășoară în boxa de cântărire conform procedurii operaționale. Se folosește balanța electronică de 30 kg marca Metler PS 30, balanța electronică de 100 kg marca BX – 100D1.3 și balanța electronică până la 210 g marca BP 211 D și balanța electronică până la 620 g marca LP 620 S.

Se folosesc vase din inox curate și etichetate, cilindre gradate curate și se completează fișa produs vrac și se atașează pe recipientul din inox.

Fig.2.1. Balanță electronică Metler PS 30 [1, p.521].

Cântărirea materiei prime:

Etapa III.

Prepararea bazei pentru gel.

Baza de gel se prepară într-un turboemulsificator cu volumul de 75,0 litre dotat cu manta, malaxor tip ancoră cu palete și un agitator cu turbină.

În cantitatea cântărită de apă purificată prin agitare continuă se adaugă cantitatea de cocoat de macrogol – 7 – glycerol și hipromeloză se agită până la omogenitate 30 min până la dizolvarea completă care conferă consistența de gel. (amestecul nr.1)

Etapa IV.

Încorporarea diclofenacului sodic în bază pentru gel.

La cantitatea cântărită de alcool izopropilic se adaugă prin agitare cantitatea cântărită de diclofenac sodic (amestecul nr.2).

La amestecul nr. 1 se adaugă amestecul nr.2 se conectează turbomalaxorul la care agitatorul cu turbină nu se include se adaugă cantitatea cântărită de diclofenac sodic după care se malaxează până se obține o masă omogenă.

Prin agitare continuă se adaugă cantitatea cântărită de parfum „Bouquet” WN 4507, amestecul obținut se supune unui proces de încălzire până la 500C se omogenizează bine până la obținerea masei incolore sau slab gălbuie. Amestecul format se supune unui proces de răcire treptat până la 250C, se lasă sub vid 24 ore pentru înlăturarea aerației.

Etapa V.

Umplerea, închiderea tuburilor și inscripționarea seriei.

În industrie condiționarea gelului este făcută aproape exclusiv în tuburi flexibile din metal ca cele pentru pastele de dinți. Aceste tuburi sunt prevăzute cu o canulă și un orificiu prin care se scoate gelul prin apăsare. Peretele nu este elastic și rămâne deformat, ceea ce nu permite retracția gelului sau intrarea aerului în încetarea presiunii.

Condiționarea gelului se efectuează în compartimente destinate acestei operații cu ajutorul mașinilor automate cu cadență mare, care constituie “linia de umplere”.

Această mașină realizează umplerea unui produs, închiderea, plierea, etichetarea și ambalarea tuburilor.

Fig.2.2. Schema liniei pentru umplere și ambalare a tuburilor. 1 – instalație, căderea tuburilor goale; 2 – umplerea tuburilor; 3 – ambalarea tuburilor; 4 – ambalarea tuburilor în cutii de carton; 5 – ambalarea în folie cutia de carton [8, p.19].

Transferul gelului în aparatele de umplere se efectuează prin aspirare cu pompe. Echipamentul de umplere se curăță după fiecare lot cu apa clorinată, formalină, sau alt agent antimicrobian. Tuburile inscripționate specific produsului de ambalat, închise la orificiul de extrudare cu dop, sunt verificate înainte de umplere sunt plasate pe banda rulanta, care le aduce pe discul mașinii de umplere unde sunt poziționate vertical cu baza deschisă în sus. Tuburile se umplu pe rând, apoi sunt pliate, închise prin ștanțare și sigilare.

Etapa VI.

Ambalarea secundară și colectivă.

Etapele procesului de condiționare sunt:

ambalarea în pliante individuale;

ambalarea pliantelor în cutie colectivă.

În fiecare cutie individuală se introduce manual câte 1 tub însoțit de prospect. Cutiile pliante conțin informația necesară despre preparat, în conformitate cu MF.

Ambalarea colectivă se face manual, pe mese predestinate pentru aceasta, în cutii colective din carton conform MF. Pe cutiile de carton se lipește etichetă din hârtie care conține informația necesară despre preparat, în conformitate cu MF.

Se admite ambalarea directă a tuburilor împreună cu numărul corespunzător de instrucțiuni pentru administrare în cutie colectivă, fără ambalarea în cutie individuală.

Produsul finit se păstrează la depozitul carantină. Pe eticheta de produs finit supervizorul aplică eticheta de culoare galbenă „CARANTINĂ”.

După confirmarea calității de către LCCM și eliberarea buletinului de analiză se aplică eticheta verde „ACCEPTAT”.

VII. Controlul calității.

Forma farmaceutică gel DICLALGON 5 % corespunde condițiilor de calitate prevăzute în F.S. XI, vol.2, p.145.

Aspect. Gel transparent, incolor sau slab gălbui cu miros caracteristic. Se admite opalescență.

Omogenitatea gelului. Se iau 4 probe de preparat cu masa 0,02 – 0,03 g fiecare și se aplică pe lame de sticlă câte 2 probe. Se acoperă cu altă lamă, apăsând până la obținerea petelor cu diametrul 2 cm.

Se examinează petele cu ochiul liber la distanța 30 cm. În trei din patru probe nu trebuie să observe particule vizibile. Dacă sunt prezente particule vizibile în majoritatea probelor, se repetă determinarea în 8 probe. Se admite prezența particulelor vizibile cel mult în 2 probe.

pH soluției apoase. De la 5,5 până la 7,0. Determinarea se efectuează potențiometric conform Ph. Eur. (2.02.03).

2,5 preparat se trec într-un balon cotat cu capacitatea 25 ml. Se dizolvă în 15 ml apă purificată, se completează volumul soluției la cotă cu același solvent și se omogenizează.

Masa totală pe recipient.

Determinarea se efectuează conform OST 64-492-85. De la fiecare serie se prelevează câte 10 tuburi.

Masa totală pe recipient se determină prin diferența dintre masa tubului cu preparat și masa tubului eliberat din conținut, spălat și uscat (în tub se face o incizie transversală cu ajutorul foarfecilor).

Masa individuală a conținutului unui ambalaj trebuie să fie:

pentru divizarea de 40 g ± 4% (cel puțin 38,60 g și cel mult 41,6 g).

Masa medie a conținutului a 10 ambalaje trebuie să fie:

pentru divizarea de 40 g ±1,3% (cel puțin 39,87 g și cel mult 40,13 g).

circa 0,5 g preparat se trec într-un balon cu dop rodat cu capacitatea 100 ml, se adaugă 30 ml apă purificată proaspăt fiartă și răcită, se închide cu dopul și se încălzește pe baia de apă în decurs de 3-5 min, se agită minuțios, se răcește și se filtrează prin filtru de hârtie cu bandă albastră într-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml. Filtru se spală de 2 ori în același balon cotat, se completează volumul soluției cu apă purificată până la cotă și se omogenizează. Se determină valoarea pH a soluției obținute.

Mărimea particulelor. Cel mult 100 µm.

Se ia proba de preparat în cantitate de 0,05 g fără a fi colorată.

Se determină prin examinarea la microscop a unei mase de unguent care conține aproximativ 10 mg substanță activă suspendată, care se întinde într-un strat subțire pe o lamă.

Determinarea caracterelor reologice.

Determinarea vâscozității. Determinarea vâscozității se folosesc vâscozimetre rotaționale, cu cilindri concentrici. Cilindrul interior se rotește cu viteze variate, supunând materialul la diverse forțe de forfecare. Fiecare vâscozimetru este dotat cu mai mulți cilindrii, corespunzător diverselor vâscozități.

Determinarea penetrației. Este una dintre metodele penetrometrice ce stabilesc gradul de consistență a unui produs după profunzimea penetrației în masa sa a unui corp cu masă și formă determinate. Cea mai elementară metodă e următoarea: de la o înălțime fixă se lasă să cadă liber pe suprafața gelului o baghetă de sticlă gradată cu masă și dimensiuni determinate, apoi se notează lungimea porțiunii de penetrație în masa produsului.

Determinarea consistenței după metoda baghetei, oficializează de farmacopee germană ed.VII se poate face introducând unguentul într-un vas cu dimensiunile 36,5 cm diametru și 65 mm înălțime, iar după 24 de ore se lasă să cadă o baghetă cu greutatea de 8g, diametrul de 4,5mm și lungimea de 200mm, de la o înălțime de 300mm dintr-un tub. Capacitatea de pătrundere în unguente trebuie să fie între 10-50mm. Determinarea consistenței unguentelor se poate face și cu diferite aparate cum este consistemetrul Höppler care funcționează pe principiul măsurării greutăților necesare pentru mobilizarea unei bile metalice de unguent.

Fig.2.3. Instalație pentru determinarea penetrației cu ajutorul baghetei [11, p.21].

Determinarea capacității de ungere.

Grindemetrul este alcătuit dintr-o placă de oțel rezistentă, împărțită în trei zone din care cele două de la margine sunt în același plan, iar zona din mijloc, adâncită în plan înclinat este foarte bene șlefuită. Pe marginea zonelor extreme se găsesc diviziuni în microni care indică dimensiuni. În microni a substanțelor active din unguent care este etalat în strat uniform (3g) în partea centrală. Întinderea în lungime a unguentului permite aprecierea și a capacității de unguente. Unguentele trebuie să prezinte o biodisponibilitate corespunzătoare a principiului activ în funcție de scopul terapeutic urmărit.

Fig. 2.4. Grindemetru [11, p.31].

Rezistența termică determinată după testul lui Schankel indică capacitatea unguentului de a suporta modificări de temperatură. Unguentul este expus în anumite intervale de timp la anumite temperaturi (20h la 370C iar 4 h la 100C), când nu trebuie să-și modifice caracterele reologice.

Determinarea plasticității.

Determinarea plasticității care uneori se confundă cu capacitatea de întindere. Se folosește dispozitivul Ofedași Arbussa, alcătuit din 2 plăci de sticlă de anumite dimensiuni, aplicând pe placa inferioară o anumită cantitate de gel, peste care se suprapune placa superioară, și se măsoară suprafața de întindere. Se pun apoi diverse greutăți și se fac citirile după fiecare greutate, determinându-se suprafețele de întindere. Se obțin date numerice, care permit aprecierea valorilor orientative ale plasticității.

Controlul chimic.

rom. Diclofenac sodic, lat. Diclofenac Sodium

Identificare:

Spectrofotometrie în UV.

Spectrul în UV al soluției probă în intervalul lungimilor de undă 230 – 350 nm trebuie să prezinte un maxim de absorbție la lungimea de undă 282 ± 2 nm.

Reacția calitativă.

Circa 0,5 produs farmaceutic se dizolvă în 2 ml alcool etilic 96% se adaugă 0,5 acid azotic concentrat, apare colorație roșie care treptat trece în galben portocaliu.

Prepararea soluției standard de diclofenac sodic.

Circa 0,05 g (masă exactă) diclofenac sodic (standard de referință) se trec într-un balon cotat cu capacitatea 50 ml se dizolvă în 30 ml metanol, volumul soluției se completează la cotă cu același solvent și se omogenizează.

1 ml soluție obținută se trece într-un balon cotat cu capacitatea 100 ml volumul soluției se completează la cotă cu metanol și se omogenizează. Soluția se utilizează proaspăt preparată.

Dozare:

Spectrofotometric.

Circa 0,5 g gel (masă exactă) se trec într-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se dizolvă în 30 ml metanol, se completează volumul soluției la cotă cu același solvent și se omogenizează.

5 ml soluție obținută se trec într-un balon cotat cu capacitatea 50 ml se completează volumul soluției la cotă cu metanol și se omogenizează. (soluție probă)

Se citește absorbanța soluției probă la spectrofotometru la lungimea de undă 282 nm în cuvă cu grosimea stratului 10 nm utilizând în calitate de soluție de compensare metanol.

Paralel se citește absorbanța soluției standard de diclofenal sodic.

Conținutul de diclofenac sodic (X) în procente în preparat se calculează conform formulei:

Dst – absorbanța soluției probă;

D0 – absorbanța soluției standard de diclofenac sodic;

m0 – masa probei de diclofenac sodic utilizată la prepararea soluției standard, g;

m1 – masa probei luată în lucru, g;

W – conținutul de diclofenac sodic în standardul de diclofenac, %.

Cantitatea de C14H10Cl2NNaO3 (diclofenac sodic) în preparat trebuie să fie cel puțin 3,9 % și cel mult 5,1 % [3, p.530].

VIII. Tehnica securității, securitatea antiincendiară și condiții

sanitare de producere.

8.1. Tot procesul tehnologic se petrece cu sistemul de ventilare inclus.

8.2. Personalul trebuie să fie echipat cu mijloace de protecție corespunzătoare.

8.3. Este interzis accesul la utilajul de producere a personalului neinstruit.

8.4. Este interzis de a lucra la utilajul cu defecte.

8.5. Reglarea și repararea utilajului trebuie să fie efectuată numai în personal instruit.

8.6. Spațiul de producere trebuie să fie amenajat cu mijloace de stingere a incendiilor și cu trusa de medicamente pentru acordarea primului ajutor.

IX. Deșeuri de producție.

Deșeuri de producție nu sunt.

X. Lista instrucțiunilor de producție.

10.1. Instrucțiuni:

Regulile și normativele tehnicii securității.

Instrucțiuni de exploatare a utilajului electric.

10.2. Măsuri sanitaro – igienice:

Instrucțiuni referitor la starea sanitaro – igienică a încăperilor de producere.

Instrucțiuni pentru respectarea de igienă personală.

Instrucțiuni și reguli de efectuare a măsurilor de dezinfecție.

Instrucțiunea – tip despre ordinea efectuării instructajului cu personalul de producere și auxiliar.

XI. Regulile de Bună Practică de Fabricație a gelului Diclalgon 5%.

Definirea clară a procesului de fabricație și revizuirea lui sistematică în acord cu experiența dobândită, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerută și în conformitate cu specificațiile lor.

Validarea etapelor critice ale procesului de fabricație și a schimbărilor semnificative ale acestuia.

Asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. și anume:

personal calificat și instruit în mod corespunzător;

local și spațiu adecvate;

echipamente și întreținere corespunzătoare;

materiale, recipiente și etichete corespunzătoare;

proceduri și instrucțiuni aprobate;

depozitare și transport corespunzătoare.

Redactarea clară și fără ambiguități a instrucțiunilor și procedurilor, aplicabile în mod specific facilităților respective;

Instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor;

Înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricație, evidențiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei și procedurii, astfel încât produsul obținut să corespundă calitativ și cantitativ specificațiilor; abaterile semnificative trebuie înregistrate si analizate în detaliu;

Documentele de fabricație și de distribuție trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie sa fie păstrate și să fie exprimate într-o formă clară si accesibilă;

Distribuția produselor medicamentoase în condiții care să nu prejudicieze calitatea acestora;

Existența unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs;

Examinarea reclamațiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate și luarea măsurilor corespunzătoare, atât în ceea ce privește produsul necorespunzător reclamat, cât și pentru prevenirea repetării deficienței.

Localurile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreuna cu măsurile de protecție a fabricației, să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor și produselor.

Localurile trebuie să fie riguros întreținute asigurându-se ca operațiile de întreținere și reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curățate și, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise,detaliate.

Iluminatul, temperatura, umiditatea și ventilația trebuie să fie corespunzătoare astfel încât să nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricației și depozitării produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcționări a echipamentului;

Localurile trebuie să fie proiectate și dotate astfel încât să asigure protecție maximă împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.

Trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de producție, de depozitare și de Control al calității nu trebuie să fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucrează acolo [6, p.85].

XII. Principii de atestare și validare a producerii de medicamente conform regulilor G.M.P.

Normele G.M.P. (Good Manufacturing Practice) – prezintă regulile de fabricare a produselor farmaceutice elaborate în 1963 în S.U.A. Conform acestora, fiecare fabricat de produse farmaceutice trebuie să asigure urătoarele condiții: calitate înaltă a materiei prime, utilizarea tehnologiilor moderne, încăperi bine planificate, utilaje tehnologice performante și calitate înaltă a personalului implicat în producție.

Fabricarea unui medicament trebuie să se facă în conformitate cu exigențele dosarului de autorizare de punere pe piața, pentru a asigura eficiență terapeutică și siguranță clinică la utilizarea sa de către pacienți. Compania producătoare de medicamente trebuie să dispună de un sistem de asigurare a calității (AC) bine pus la punct, corect pus în practică și controlat efectiv, care include conceptul Regulilor de Bună Practică de Fabricație (RBPF) și Controlul Calității (CC). Acest sistem trebuie să permită o gestionare a calității, sau managementul calității, adică să confere și să păstreze calitatea medicamentului pe toată durata de valabilitate. Asigurarea calității este un concept larg, care se referă la tot ceea ce poate să influențeze calitatea unui produs medicamentos. El reprezintă un ansamblu de măsuri luate de către producătorul de medicamente, pentru a se asigura ca acestea au calitatea cerută scopului pentru care s-au realizat.

Principiile și liniile directoare ale acestui concept au fost elaborate în Europa prin directiva 91/356 din 1991 a Uniunii Europene, GMP PH/97, iar în țara noastră prin Hotărârea Consiliului Științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr.17/1999. Aceste ghiduri sunt susceptibile de schimbare o dată cu progresele sau existențele în domeniu, de aceea trebuie să se țină seama de cele curente.

RBPF constituie unul din elementele sistemului de Asigurare a Calității ele garantează ca produsele fabricate și controlate după standardele de calitate corespunzătoare utilizării lor și cerute prin autorizația de punere pe piață sau specificația produsului. RBPF nu sunt prevederi obligatorii în farmacopee, ci recomandări pentru companiile de medicamente să îndeplinească obiectivele lor prin mijloace adaptate specificului unității și produsele lor.

Cerințele de bază ale BPF sunt:

definirea clară a procedeului de fabricație și revizuirea lui sistematică pe baza experienței dobândite, pentru a asigura reproductibilitatea tuturor caracteristicilor produsului;

validarea etapelor critice ale procedeului de fabricație și a schimbărilor semnificative ale acestuia;

asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea RBPF și anume: personal calificat și instruit corespunzător; local și spațiu adecvate; echipamente, instalații și servicii adecvate; materii prime, recipiente de ambalare și etichete corespunzătoare; proceduri și instrucțiuni aprobate; depozitare și transport corespunzătoare;

redactarea clară, fără ambiguități a procedurilor și instrucțiunilor;

instruirea personalului pentru efectuarea corectă a procedurilor;

înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de obținere a medicamentului, încât produsul să corespundă specificațiilor, abaterile semnificative se înregistrează detaliat și se analizează;

documentele de fabricație și distribuție trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei serii, să fie exprimate clar și să se păstreze;

distribuția produselor medicamentoase nu trebuie să prejudicieze calitatea lor;

reclamațiile eventuale asupra produselor medicamentoase comercializate trebuie examinate, se vor investiga cauzele defectelor semnalate și se vor lua măsuri atât privitoare la produse cât și pentru prevenirea repetării deficienței produsul farmaceutic trebuie conceput și realizat ca sigur și eficient;

calitatea nu poate fi asigurata doar prin inspectarea sau testarea produsului farmaceutic finit;

deficientele în formularea și prepararea medicamentului cât și în controlul calității sale, nu pot fi corectate prin inspectare sau testare;

calitatea produsului depinde de numeroși factori, dar se pot evidenția patru categorii de bază care pot fi surse de eroare sau variații în procedeul de preparare;

materiile prime și recipientele de ambalare ( diferiți furnizori, diferite loturi de la un furnizor, diferențele de lot);

aparatura (echipamentele) și facilități (diferitele mașini pentru un singur procedeu, diferențe între mașini, uzura acestora, întreținere preventivă necorespunzatoare, condiții de lucru necorespunzatoare);

procedee (de preparare și control) neclare sau nespecifice, necorespunzatoare, neglijenta întâmplătoare, diferențe între fabrici;

personal ( insuficiența pregătire și înțelegere sau motivație; lipsă de interes; neatenție, oboseală; slaba comunicare și cooperare);

fiecare etapă a procesului tehnologic trebuie controlată în timpul derulării fluxului tehnologic (control interfazic) și să existe asigurarea ca produsul finit va întruni toate condițiile de calitate prevăzute în autorizația de punere pe piață. Acest obiectiv justifică necesitatea validării procedeelor. Obiectivul este de a monitoriza la fiecare serie (lot) procedeul de fabricație pentru a fi siguri că urmează o cale corecta. Rezultatul va fi uniformitatea și reproductibilitatea la toate seriile, la fiecare unitate dozata care la rândul lor asigură eficiența și siguranța clinică a produsului;

rezultatele testărilor unui lot trebuie exprimate cu date precise, specifice, numeric și nu prin admis sau respins;

atât procedurile de preparare cât și cele de control trebuie validate. Validarea dovedește prin documentare științifică ca procedeul este sub control, are productibilitate și robustețe, nefiind perturbat de mici schimbări care pot interveni pe parcursul derulării sale și oferă încredere ca prin el se sting obiectivele scontate;

ca medicamentele sunt proiectate și produse ținând cont de exigențele Regulilor de Bună Practică de Fabricație și a Regulilor de Bună Practică de Laborator;

ca operațiile care alcătuiesc fluxul de fabricație, RBPF și controlul calității în timpul fluxului de producție și al produsului finit sunt descrise clar;

ca responsabilitățile manageriale sunt definite clar;

ca reglementările privind fabricarea, aprovizionarea și utilizarea materiilor prime și a materialelor de ambalare sunt corecte;

efectuarea controalelor necesare pentru produsele intermediare, a controalelor interfazice și a validărilor;

fabricarea și controlarea produselor finite conform procedurilor stabilite;

interdicția distribuirii produselor medicamentoase fără certificatul, dat de persoana autorizată, ca fiecare serie de producție a fost fabricată și controlată conform cerințelor din autorizația de punere pe piață și a altor reglementări privind producția, controlul și eliberarea produselor medicamentoase;

că au fost luate masurile corespunzătoare de depozitare, expediere și manipulare ulterioară a produselor medicamentoase în condiții care asigură menținerea calității acestora în timpul perioadei de valabilitate;

existența unei proceduri de autoinspecție și/sau audit de calitate care evaluează în mod regulat aplicarea și eficacitatea sistemului unității și producției lor.

Controlul calității face parte din RBPF. El se referă la prelevarea probelor, specificații (norme de calitate), controlul de laborator și de procedurile de organizare, documentare și eliberare a rezultatelor analizelor. Prin acestea este garantată efectuarea analizelor necesare, iar materiile prime, materialele de ambalare și produsele finite nu sunt eliberate pentru a fi utilizate, vândute sau furnizate, până când calitatea lor nu a fost declarată că fiind corespunzătoare. Cerințele fundamentale pentru controlul calității:

existența instalațiilor adecvate, a personalului calificat și a procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, controlul și analiza materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac și finite, iar unde este cazul și supravegherea condițiilor de mediu conform scopurilor RBPF;

prelevarea de către personalul departamentului de control a calității, conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, articole de ambalare produse intermediare, vrac și finite;

validarea metodelor de control;

înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor procedurilor cerute, pentru a putea dovedi efectuarea lor reală, precum și obligativitatea înregistrării și investigării amănunțite a modificărilor produse;

respectarea compoziției calitative și cantitative a produselor finite, conform celor înscrise în autorizația de punere pe piață; materiile prime și produsele finite trebuie să aibă puritatea cerută și să fie corect ambalate și etichetate;

înregistrările rezultatelor controlului cantității materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor trebuie făcuta critic în raport cu documentele de fabricație și să se efectueze o estimare a abaterilor față de procedurile stabilite;

interdicția distribuirii seriilor produsului medicamentos care nu au certificatul de calitate al persoanei autorizate, în conformitate cu autorizația de punere pe piață;

obligativitatea păstrării de contraprobe în cantitate suficientă din materialele prime și din produsele medicamentoase finite, care să permită un control ulterior dacă este necesar; contraprobele din produsul finit se păstrează în ambalajul lor final, cu excepția ambalajelor deosebit de mari.

BPF descriu mijloace de aplicare specifice: personalul, localurile și echipamentele, documentația, producția, controlul calității, contractul de fabricație și control, reclamații și retragerea produsului, autoinspecția.

În afara acestor prevederi sectorizate și generale, exista anexe referitoare la fabricația unor produse particulare: fabricația produselor medicamentoase sub formă de aerosoli sub presiune pentru inhalat prezentate în recipiente cu valva dozatoare; fabricația lichidelor, cremelor, unguentelor, sisteme computerizate; fabricația produselor radiofarmaceutice; fabricația produselor biologice de uz uman; fabricația produselor medicamentoase de origine vegetală; fabricația gazelor medicinale; utilizarea radiațiilor ionizante în fabricația produselor medicamentoase; fabricația produselor pentru investigație clinică; fabricația produselor medicamentoase derivate din sânge sau plasma umană; produse homeopate [5, p.38].

Schema tehnologică a întreprinderii farmaceutice:

Schema sistemului informațional a fabricii farmaceutice:

CONCLUZII

Luând în considerație sarcinile puse am constat următoarele:

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă o clasă de medicamente care cuprinde numeroase substanțe active cu structură chimică variată dar care au efecte comune: analgezic, antipiretic, antiinflamator.

Diclalgon gel este un preparat antiinflamator nesteroidian de uz topic. Administrat sub formă de gel ce posedă acțiune antiinflamatoare și analgezică locală. Inhibă activitatea ciclooxigenazei I și II. Ca rezultat are loc dereglarea metabolismului acidului arahidonic și inhibarea sintezei prostadlandinelor în focarul inflamației, micșorează formarea chininelor și altor mediatori ai inflamației, stabilizează membranele lizosomilor.

Reduce intensitatea sau duce la dispariția durerilor la locul administrării inclusiv în articulații în stare de repaus și la efort, reduce regiditatea matinală și tumefierea articulațiilor, mărește amplituda mișcărilor în articulațiile afectate.

La administrarea topică absorbția sistemică este neînsemnată. Diclofenacul administrat topic se absoarbe prin tegumente și pătrunde în țesutul celular – adipos subcutanat, mușchi, capsula articulară, lichidul sinovial. La aplicarea pe piele în regiunea articulației afectate concentrația diclofenacului în lichidul sinovial este mai mare față de cea plasmatică. Conjugarea cu proteinele plasmatice constituie 99%. Se metabolizează în ficat. Se elimină prin ri0nichi circa 65% și bilă circa 35% sub formă de metaboliți inactivi – conjugați cu acizii glucuronic și sulfuric mai puțin de 1% se elimină sub formă neschimbată.

Obținere gelului Diclalgon5% presupune mai multe faze de lucru: decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime; cântărirea materiei prime; prepararea bazei pentru gel; încorporarea diclofenacului sodic în bază pentru gel; umplerea, închiderea tuburilor, inscripționarea seriei, ambalarea secundară și colectivă.

Preparatul Diclalgon 5 % a fost supus unui control pentru a fi apreciată calitatea gelului. În urma cercetărilor efectuate s-a stabilit că gelul corespunde cerințelor prevăzute în F.S. XI, vol.2, p.145 monografia „Unguente”.

BIBLIOGRAFIE

АРЗАМАСЦЕВА A. Фармацевтическая химия. Москва: Гэотар-Медия, 2006. 635c.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Universitas, 1992. 390p.

Farmacopeea Română. Ediția a IX –a. București: Editura Medicală, 1976. 2453p.

GRECU I., CUREA E. Stabilitatea medicamentelor. București: Editura Medicală, 1987. 372p.

LEUCUȚĂ S. Farmacocinetica în terapia medicamentoasă. București: Editura Medicală, 1989. 165p.

LEUCUȚĂ S. Tehnologia farmaceutică industrială. Cluj – Napoca: Editura Dacia, 2001. 700p.

MATCOVSCHI C., PROCOPIȘIN V., PARII B. Ghid farmacoterapeutic. Chișinău: Tipografia Centrală, 2006. 1424p.

POPOVICI A. Incompatibilități farmaceutice. Târgu – Mureș: Editura University Press, 2002. 48p.

POPOVICI A., BAN I. Tehnologia farmaceutică. Târgu – Mureș: Editura Tipour, 2004. 214p.

POPOVICI A., TOKES B., SUCIU G. Reologia formelor farmaceutice. București: Editura Medicală, 1985. 432p.

STĂNESCU V. Tehnică farmaceutică. București: Editura Medicală, 1983. 45p.

http://bibdocs.ru/docs/5200/index-49605.html