Tehnologia de Preparare a Formei Medicamentoase Industriale Ceftriaxona Sodica Pulbere Liofilizata Pentru Injectii 500 Mg

PROIECT DE LICENȚĂ

TEHNOLOGIA DE PREPARARE A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE CEFTRIAXONA SODICĂ PULBERE LIOFILIZATĂ PENTRU INJECȚII 500 MG

CUPRINS

INTRODUCERE

Actualitatea temei investigate. Conform definiției agreate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), orice substanță sau produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare patologică în interesul individului căruia îi este administrat se numește medicament.

Astăzi toate medicamentele sunt fabricate prin industria farmaceutica ceea ce permite o mai mare precizie și o mai mare securitate de utilizare. În paralel farmacia propune din ce în ce mai multe produse sintetice care copiază mai mult sau mai puțin fidel substanțele naturale sau sunt în întregime originale. Introducerea pe piață a unor noi medicamente se supune unor directive administrative complexe, variabile de la țară la țară. Medicamentele noi trebuie să treacă teste (pe animale de laborator, pe voluntari umani sănătoși în mediu spitalicesc, apoi pe bolnavi) destinate sa evalueze eficacitatea efectelor secundare ale principiilor lor active fără de care organismele publice nu eliberează autorizația de lansare pe piață.

Volumul producerii globale și a vânzării produselor farmaceutice a constituit în anul 2010 mai mult de 600 mlrd. dolari S.U.A. Nici o țară din lume nu produce tot sortimentul de medicamente, dar fiecare dintre ele tinde să-și dezvolte propria industrie farmaceutică, soluționând prin aceasta asigurarea populației cu medicamente, în mod deosebit aprovizionarea cu medicamente esențiale, crearea locurilor de muncă și dezvoltarea economică a țării.

Scopul lucrării: De a elabora Regulamentul tehnologic de fabricare a pulberii liofilizate pentru injecții Ceftriaxona sodică 500 mg.

Sarcinile:

determinarea calităților obligatorii pentru formele medicamentoase sterile;

studiul formei medicamentoase Ceftriaxona sodică pulbere liofilizată pentru injecții 500 mg;

elaborarea schemei fluxului tehnologic pentru pulberea liofilizată Ceftriaxona sodică 500 mg;

controlul produsului finit Ceftriaxona sodică pulbere liofilizată pentru injecții 500 mg

CAPITOLUL I. REVIUL LITERATURII. FORME FARMACEUTICE STERILE

Preparatele injectabile sunt soluții, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un solvent steril înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane și sunt administrate prin injectare. În grupa medicamentelor injectabile intră și comprimatele pentru soluții injectabile condiționate steril în flacoane și se utilizează dizolvate sau sub formă de comprimate implant.

Medicamentele injectabile fac parte din grupa medicamentelor parenterale. Cuvântul parenteral derivă din limba greacă de la cuvintele: „par” = în afară și „enteron” intestin (adică medicamente care ocolesc tractul digestiv).

Utilizarea administrării parenterale este o descoperire a ultimelor secole. Observațiile legate de această posibilă administrare au fost făcute cu mult timp în urmă și au dus la concluzia că în acest mod pătrund în mediul intern al organismului unele substanțe cu diferite efecte toxice în urma înțepăturilor unor insecte sau a mușcăturilor de șarpe etc.

Pași importanți în această direcție s-au făcut în urma descoperirii circulației sanguine la începutul sec. al XVII-lea de William Harvey (1616) fizician și fiziolog englez. Primele administrări prin injectare au fost făcute de Sir Christopher Wren (1632-1723) care a administrat la câine unele lichide ca: bere, vin, lapte etc. Cam în aceeași perioadă Johan Daniel Major (1634-1693) a folosit o seringă de argint gradată pentru a măsura volumul lichidului injectat. Desigur, cunoștințele limitate în domeniu bacteriologiei și fiziologiei au fost factori generatori de numeroase accidente.

În sec. al XIX-lea Louis Pasteur a evidențiat existența microorganismelor și a studiat tehnica sterilizării a medicamentelor injectabile (1858). Tot în acest secol contribuții importante în acest domeniu au fost aduse de Robert Koch care aplică sterilizarea cu aer cald și cu vapori de apă iar Chamberland inventează filtrul antibacterian care-i poartă numele. În 1853 Charles Gabriel Pravaz chirurg francez inventează seringa de metal și sticlă așa cum o cunoaștem iar ca design a cunoscut îmbunătățiri ulterior (A. Wood și alții). Alexander Wood scoțian din Edinburgh administrează o soluție de sulfat de atropină cu acest tip de seringă. În continuare în literatura de specialitate de la sfârșitul sec. al XIX-lea este tot mai evident subliniat importanța sterilizării seringilor și a soluțiilor injectabile. În 1923 Florence Siebert descoperă pirogenele. În 1908 Codexul francez oficinează preparatele injectabile (prima farmacopee care introduce aceste preparate).

Preparatele injectabile devin oficinale în F.R. IV (1926) iar în F.R. V apare și o monografie de generalități (Iniectabilia). În F.R. IX (1976) monografia generală este „Iniectiones”, iar în F.R. X (1993) denumirea monografiei generale de preparate injectabile este „Iniectabilia”.

Preparatele injectabile au următoarele avantaje:

efect rapid (calea i.v.);

posibilitatea obținerii formelor cu activitate prelungită (calea i.m.);

evitarea efectelor adverse pe tractul digestiv;

dozaj exact;

evitarea inactivării unor substanțe de către sucul digestiv (penicilina G);

administrarea unor substanțe medicamentoase care nu sunt absorbite în intestin (vitamina B12);

posibilitatea administrării medicamentelor pe pacienți în stare de inconștiență sau când pe tractul digestiv nu este posibil (vomă, diaree).

Preparatele injectabile prezintă și unele dezavantaje:

mod de administrare traumatizant;

administrarea necesită personal calificat;

administrarea presupune costuri suplimentare datorită recipientelor, proceselor tehnologice, sterilizare etc.;

intoleranță locală [4, p.164].

Administrarea medicamentelor pe cale parenterală.

Prin cale parenterală se înțelege administrarea medicamentelor pe altă cale decât tubul digestiv. În mod curent se înțelege introducerea în organism a medicamentelor aflate în stare lichidă, cu ajutorul unor ace care traversează țesuturile, deci prin injecții. Dintre avantajele utilizării acestei căi cităm:

absorbția ușoară, cea ce determină o instalare rapidă a efectului;

ocolirea tubului digestiv în cazul medicamentelor sensibile la acțiunea sucurilor digestive introducerea medicamentelor în organismul bolnavului inconștient. Aceasta păstrează în sfera ei numai calea injectabilă de administrare a medicamentelor.

Injecția constă în introducerea substanțelor medicamentoase lichide în organism, prin intermediul unor ace care traversează țesuturile, acul fiind adaptat la seringa.

Avantajele căii parenterale sunt:

dozarea precisă a medicamentelor;

obținerea unui efect rapid;

posibilitatea administrării medicamentelor la pacientul inconștient, cu hemoragie digestivă, vărsături.

Scopul injecțiilor:

explorator care consta în testarea sensibilității organismului față de diferite substanțe;

terapeutic: – administrarea medicamentelor. Locul injecțiilor (ca și scopul ) îl constituie țesuturile în care se introduc medicamentele:

grosimea dermului – injecția intradermică;

sub piele, în țesutul celular subcutanat – injecția subcutanata;

țesutul muscular – injecția intramusculară;

în vasele sanguine – injecția intavenoasă și injecția intraarteriala;

în inima – injecția intracardiacă;

în intervenția de urgență – în măduva roșie a oaselor;

injecția intraosoasă – in spațiul subarahnoidian.

Administrarea prin injectare se realizează de obicei în urgentele medicale pentru un efect rapid, fiind folosită și atunci când nu este posibilă sau nu este avantajoasa administrarea orală: medicamente care se absorb puțin sau deloc, fie sunt distruse în tubul digestiv, când bolnavii sunt necooperanți, aflați în stare de comă sau inconștiență sau în caz de contraindicație pentru administrare orală. În urma administrării medicamentelor pe aceasta cale în sânge se realizează concentrații sanguine foarte înalte și rapide, fiind extrem de eficace în urgente dar și foarte periculoasă.

1 – intramuscular (i.m.); 2 – intravenos (i.v.); 3 – subcutanat (s.c.); 4 – intradermic i.d);
a – epiderm; b – derm; c – hipoderm; d – mușchi și vene

Fig.1.1. Căile principale de administrare a soluțiilor injectabile [12, p.104].

Formularea preparatelor injectabile.

Formularea unui produs parenteral implică combinarea mai multor substanțe, în scopul măririi comodității, acceptabilității și eficacității sale. Atunci când formularea de preparate lichide nu este posibilă se preferă condiționarea sub formă de pulbere sterile. Formulatorul trebuie să cunoască proprietățile tehnologice, fizico-chimice ale substanțelor, pentru a alege solvenții adecvați, tehnologia de fabricare cea mai indicată cât și tipul de condiționare primară.

Vehiculele pot varia de la apa pentru injecții, la glicoli, uleiuri vegetale având grijă să se evite iritația la locul de injectare. Utilizarea de solvenți anhidri pe cale parenterală este redusă datorită inconvenientelor de la injectarea în organism a unor lichide nefiziologice. Însă în cazul în care substanțele sunt insolubile în apă se preferă formularea în solvenți anhidri, în locul suspensiilor apoase din diferite motive: dozaj uniform și ușor de realizat, absorbție mai regulară și o mai mare stabilitate.

În principal formularea de preparate parenterale are scop realizarea de forme dozate care trebuie să prezinte:

Calități obligatorii:

sterilitate;

lipsa particulelor insolubile (soluții);

apirogenitate;

inocuitate.

Calități dorite:

izotonie;

izohidrie și capacitate tampon;

toleranță.

Sterilitatea este o exigență fundamentală pentru a evita infecțiile la administrarea medicamentelor prin injectare. Ea trebuie înțeleasă ca o noțiune absolută ți înseamnă o eliminare a germenilor care se pot înmulți. Formele farmaceutice parenterale sunt preparate printr-o metodă care asigură sterilitatea și evită prezența de contaminanți, pirogene cât și dezvoltarea de microorganisme, numită metoda aseptică.

Condițiile speciale de fabricare sunt realizate atât în industria farmaceutică cât și în laboratoarele de soluții sterile prin prepararea în spații de producție special amenajate: zone sterile care pot fi boxe sau blocuri sterile. Asepsia se completează cu antisepsia metodă prin care se urmărește distrugerea germenilor patogeni (microbieni, fungici, virali) cu ajutorul unor substanțe chimice (substanțe antiseptice) sau a agenților fizici. Asepsia este o metodă profilactică în timp ce antisepsia este o metodă curativă.

Sterilitatea este o condiție obligatorie pentru toate medicamentele parenterale, materialul care servește la administrarea lor cât și pentru medicamentele oftalmice, instrumentarul și materialul medico – chirurgical, pansamente, fire de legătură, proteze interne în plus pentru preparate foarte diverse ca: medicamente care se aplică pe răni, arsuri, pielea sugarilor la fel și formele farmaceutice pentru care conservarea nu se poate realiza decât în absența microorganismelor (antibiotice și produse opoterapice). De asemenea materialul utilizat pentru condiționarea aseptică trebuie să fie steril. Sterilizarea este procesul care desemnează producerea stării de sterilitate. Ea este o verigă a unui lanț care contribuie la atingerea stării sterile [8, p.651].

Metode de sterilizare.

Distrugerea microorganismelor poate fi efectuată prin:

căldură;

agenți chimici;

radianți ionizante.

Iar eliminarea lor se poate realiza mecanic prin:

filtrare sterilizantă.

Dezinfecție – Spații Condiționare

Sterilizare – Materiale Ambalare

Spații

Materii și materiale

Condiții generale de asepsie

Fig. 1.2. Sterilizarea – verigă a unui lanț care contribuie la atingerea stării sterile [5, p.116].

De obicei se asociază mai multe metode de sterilizare pentru a crește limitele de siguranță deoarece nici o metodă nu poate garanta o sterilitate absolută.

Lipsa particulelor insolubile – soluțiile injectabile trebuie să fie perfect limpezi ți practic lipsite de particule, această condiție este asigurată prin operația de filtrare clarifiantă. Particulele sunt materiale biologice și nebioogice cu lungime, lărgime și grosime observabile. Ex: de particule materiale: fibre, praf, scame, plstomeri, cauciuc, talc, amidon, bacterii și fungi. Substanțele străine care riscă să se găsească în suspensie în soluția injectabilă dacă nu sunt luate precauții suficiente sunt foarte diferite. Unele sunt aduse de recipiente, altele în timpul închiderii recipientelor, altele apar în cursul conservării și altele impurifică soluția în momentul injectării.

Apirogenitate – absența pirogenilor este o condiție obligatorie pentru preparatele injectabile cu volum peste 15ml, pentru acelea care poartă mențiunea „apirogen” și pentru produsele de perfuzare. Pirogenele sunt substanțe responsabile de reacții febrile observate la om după injectarea de preparate parenterale. Ele sunt substanțe secretate de microorganisme, care pot să se afle în soluțiile injectabile și pe care fabricatul trebuie să le elimine din acestea sau mai bine el trebuie să evite prezența lor în aceste soluții.

După o oră de la injectare la om apar următoarele fenomene: frisoane intense, cianoză, puls rapid, dispnee, temperatura urcă la 400C, cefalee și tulburări lombare. În general totul reintră în normal după 4-12 ore. Aceste fenomene spectaculare se produc în principal la injectarea i. v., fie de soluții de volum mare (perfuzii), fie de mici cantități de biopreparate.

Substanțele pirogene care pot fi introduse în timpul fabricării provin în principal de la bacteriile gram-negative; totodată și alte microorganisme (ciuperci inferioare, levuri, virusuri, bacterii gram – pozitive), pot construi o sursă accesorie.

Inocuitatea – proprietatea de a fi netoxic, nevătămător inofensiv, este probleme cea mai importantă pentru substanțele medicamentoase, dar mai ales pentru solvenții neapoși și substanțele adjuvante care se utilizează la fabricarea medicamentelor injectabile.

Apa este singurul solvent care îndeplinește condiția de inocuitate. Această proprietate depinde de puritatea materiilor prime, a căror calitate trebuie să corespundă cerințelor impuse pentru preparatele sterile (substanțe străine prezente cât și absența produselor de degradare) [7, p.1005].

Izotonizarea este obligatorie pentru soluțiile injectabile apoase care conțin dizolvate substanțe cu acțiune osmotică (electroliți, glucoză etc.). Osmoza este fenomenul de difuzie a solventului prin membrane semipermeabile care despart două soluții de concentrații diferite. Apa ca solvent traversează membrana celulară tinzând să uniformizeze concentrațiile celor două soluții de la cele două fețe ale membranelor. Ionii în general nu difuzează sau difuzează foarte greu. Prin adăugarea unei soluții hipotone în mediul intern solventul trece prin membrana semipermeabilă mărind volumul celulelor (fenomen numit turgescență) care după un anumit timp poate sparge (liza) celula (când procesul se petrece în spațiul vascular fenomenul se numește hemoliză). Când se adaugă o soluție hipertonă se produce efectul invers apa trece din spațiul intracelular în spațiul extracelular, celula micșorându-și volumul, citoplasma se aglomerează desprinzându-se de membrana celulară fenomenul fiind numit plasmoliză. Pentru înlăturarea acestor inconveniente este necesară izotonizarea soluțiilor administrate parenteral. F:R: X prevede izotonizarea soluțiilor injectabile care se administrează în volum mai mare de 5 ml. Pentru calcularea necesarului de substanță izotonizantă se pot utiliza mai multe metode:

Metoda de izotonizare oficinală în F.R. X. Această metodă utilizează următoarea formulă:

în care:

m = masa de substanță folosită pentru izotonizarea a 1.000 ml soluție (g);

C, C1, C2… Cn – concentrații moleculare a substanțelor active din soluția injectabilă valori care se obțin în următorul mod

c = concentrația substanței active în g/l;

Mr – masa moleculară relativă a substanțelor active;

i, i1, i2…in – coeficienți de disociere a substanțelor active;

Mr – masa moleculară a substanței izotonizante;

i’ = coeficient de disociere a substanței izotonizante;

Coeficientul de disociere a substanței izotonizante se calculează astfel:

în care:

n = număr de ioni în care disociază substanța respectivă:

– i = 1 pentru substanțe care nu disociază în soluție;

– i = 1,5 pentru substanțe ca disociază în doi ioni;

– i = 2 pentru substanțe care disociază în trei ioni;

– i = 2,5 pentru substanțe care disociază în patru ioni

Soluțiile coloidale nu se izotonizează [9, p.63].

Izohidrie și capacitate tampon. Toleranță. pH-ul joacă un rol important în prepărarea medicamentelor injectabile lichide datorită faptului că acest parametru condiționează toleranța în organism a medicamentelor și în particular aceea a hematiilor, stabilitatea soluțiilor și nu în ultimul rând activitatea. Se știe că senzația de durere la injectare este dată de presiunea osmotică a soluției, de pH-ul acesteia, de natura substanței medicamentoase și a solventului.

Valorile pH-lui soluțiilor injectabile trebuie să fie în limite apropiate de valoarea pH-ului sanguin. În condiții fiziologice normale pH-ul sângelui ca și cel al limfei și al lichidului cefalorahidian are o valoare de 7,35-7,40. Dacă natura substanței medicamentoase o permite soluțiile injectabile se aduc la un pH cât mai aproape de neutralitate: în toate cazurile pH-ul soluțiilor trebuie să asigure stabilitatea medicamentoasă.

F.R. X prevede un interval larg de pH pentru soluțiile injectabile: 2,5-9,5 în funcție de stabilitatea diferitelor substanțe medicamentoase. În cazul administrării unor cantități mici de soluție injectabilă cu un pH slab alcalin sau slab acid pe cale intramusculară (i.m.) pH-ul va fi reglat de sistemele tampon din organism. De asemenea lichidele intra – și extracelulare sunt menținute la o valoare remarcabil constantă datorită sistemelor tampon pe care le conțin. Tamponul extracelular cel mai important la nivelul plasmei și lichidelor interstițiale este sistemul H2CO3 /HCO3- iar la nivelul intracelular un rol important îl are tamponul H2PO4- /HPO42- [14, p.71].

CAPITOLUL II. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A PULBERII LIOFILIZATE CEFTRIAXONA SODICĂ 500 MG

I. GENERALITĂȚI

Denumirea produsului farmaceutic:

Ceftriaxone sodium, pro injectionibus

Ceftriaxona sodică, pulbere pentru soluție injectabilă

Цeфтpиакcoн натpия, пopoшoк для пpигoтoвлeния pаcтвopа

Descrierea produsului farmaceutic: pulbere pentru suspensie injectabilă de culoare albă cu nuanțe gălbuie.

Compoziție cantitativă:

Grupa farmacoterapeutică și cod ATC: Antibiotice de uz sistemic. Cefalosporine de generația II. J01DD04.

Mod de administrare: intravenos sau intramuscular.

Condiții de păstrare: A se păstra la loc uscat, la temperatura de 15-250C.

II. Specificația materiei prime, EXCIPIENȚILOR și a materialelor

III. Specificația de aparate și utilajE

IV . FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC ȘI CONTROLUL INTERFAZIC AL CALITĂȚII

V. Schema fluxului tehnologic pentru produsul CEFTRIAXONA SODICĂ 500 MG.

VI. DESCRIEREA PROcesului TEHNOLOGIC

Fabricarea industrială a preparatelor parenterale se efectuează după regulile specifice fiecărei forme farmaceutice în parte, cu exigențele impuse pentru evitarea contaminării microorganisme și pirogene. Astăzi, procesul tehnologic de fabricare industrială a produselor parenterale este automatizat și computerizat cu linii tehnologice continue, personalul având numai rolul de supraveghere.

Liofilizarea (criodesicare, criosublimare) este o tehnologie de desicare la temperatură și presiune scăzută (vid) , permițând o uscare menajată și o păstrare sub formă redusă a unor produse sensibile (ca serul și plasma) nestabile sub forma lor naturală. Această operație astăzi utilizată pentru fabricarea formelor parenterale, ea constă în congelarea preparatelor la temperatură joasă și apoi sublimarea gheții formate sub vid și încălzire la temperatura de 20-600C, formându-se o pudră fină.

Denumirea de liofilizare este improprie ea se datorește produsului rezultat: corp poros, avid de apă (liofil). În vederea păstrării produsului uscat se urmărește evitarea posibilităților de absorbție a umidității din aer. În acest scop se înlătură umiditatea din spațiile unde se lucrează cu produse liofilizate.

Pregătirea spațiilor de producție, utilajului și a personalului.

Proceduri pentru igienizarea spațiilor de producție. Spațiul de producție trebuie să fie igienizat corespunzător pentru asigurarea calității produselor avizate.

Pereții: Se spală cu apă și săpun lichid înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Geamuri și uși: Se spală cu apă și detergenți (Ajax cu amoniac și Ajax cu formol, alternativ) înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mese și rafturi: Spălare: se efectuează după terminarea fiecărei operații, cu peria, apă și detergent ecologic necorosiv (Axion, Salvamani, Pur). Se clătește cu apă pentru înlăturarea urmelor de detergent.

Dezinfecție: se dezinfectează cu soluție de peroxid de hidrogen 6 % sau soluție Cloramină „B” 1%. Operațiile sunt efectuate de către personalul îngrijitor.

Pardosele: Spălare: se spală cu apă și detergenți (Axion lichid, Rex, Pur) și se clătește cu apă.

Dezinfecție: după spălare pardoselile se dezinfectează cu apă în care se introduc alternativ, soluții bactericide și fungicide (Ajax-clor, Bromocet). Operațiile se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mediu: Aseptizarea se efectuează de fiecare dată înaintea începerii proceselor de producție, cu lampa UV germicidă, timp de 30 minute.

Notă: Pe parcursul procesului de fabricație gradul de puritate pentru camera de cântărire și preparare a soluțiilor, camera de pregătire a flacoanelor (spălarea, uscarea și sterilizarea) este „D” (din RBPF) și corespund clasei de particule 100 000 conform Standardului Federal SUA 209E, M 6.5, ISO 8; camerele pentru dozarea și condiționarea flacoanelor sub Laminar flow steril corespund gradului de puritate „B” cu clasa de particule 4.5 ISO 6 în „C” cu clasa de particule 5.5, ISO 7.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului auxiliar:

vase și oale inox de diverse capacități;

veselă (spatula, lingurițe lopeți);

mensuri (emailate, din sticlă);

furtunuri de aspirare și transfer.

După terminarea fiecărei etape din fluxul tehnologic (când e cazul) sau după terminarea fiecărei serii de produs pentru veselă și recipiente obligatoriu se efectuează următoarele operații de curățire și întreținere:

Spălare. Echipamentul auxiliar (recipiente, veselă) se spală cu peria, detergenți ne corosivi (Axion, Salvamani, Pur, Deconex 12 PA). Pentru îndepărtarea urmelor de detergent echipamentul se clătește sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

Dezinfecție. Spălarea echipamentului auxiliar cu soluție de peroxid de hidrogen 3% sau 6% și soluție de 0,5% de detergent cu clătirea ulterioară cu apă purificată.

Uscare. Se efectuează în încăperi amenajate cu curent de aer cald sau etuve.

Etichetare. Echipamentul auxiliar, spălat și uscat se etichetează cu eticheta care să conțină semnătura persoanei care a efectuat operațiile și specificarea „curat“.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului tehnologic:

Balanța electronică model „EM-20K”,

Mașină de spălat flacoane LIBRA

Tunel de sterilizare

Autoclav pentru sterilizarea flacoanelor tip „ГCПД –

Automat Dosa – 80 P

Mașina de etichetat LIBRA tip SENSITIVE 350

După terminarea fiecărei serii de produs se efectuează următoarele operații de curățire și întreținere.

Spălare: Echipamentele se spală cu apă caldă și detergenți (Ajax lichid, Pur, Salvamani), prin agitare. După 10 minute se verifică starea de curățenie. Dacă este necesar, spălarea continuă. Se clătesc de mai multe ori, până când apele de clătire nu mai conțin urme de detergenți.

Dezinfecție: Spălarea echipamentului auxiliar cu soluție de peroxide de hidrogen 3% sau 6% și soluție de 0,5% de detergent cu clătirea ulterioară cu apă purificată.

Uscare: vasele și aparatele se usucă deschis la temperatura camerei sau cu aer

încălzit.

Etichetare: echipamentele curate, dezinfectate, uscate și verificate tehnic (de personalul mecanic de întreținere), pregătite pentru un nou produs sau o nouă serie, se etichetează cu etichete care să conțină următoarele specificații: data, ora, semnăturile operatorului și a personalului tehnic de întreținere și mențiunea:”CURAT-VERIFICAT”.

Seria este schimbată de către supervizotor, care aplică eticheta pe aparate, cu următoarele specificații: data, denumirea produsului, seria de fabricație, semnătura supervizorului.

Proceduri pentru pregătirea personalului antrenat în procesul de producere.

Personalul trebuie să respecte regulile de igienă și să poarte echipament corespunzător de producere dotat cu dispozitive de protecție (mănuși de cauciuc, masca, bahile, șorțuri protectoare). Procedurile se efectuează conform p.4 „Cerințele către igiena personală a lucrărilor din întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinul MS RM Nr. 334 din 19.07.95.

Procesul tehnologic propriu-zis.

În industria de medicamente pentru antibiotice se utilizează linii de condiționare aseptică în întregime automatizate. Mecanismul a permis reducerea riscului de contaminare a produselor fabricate.

Această linie este construită după schema următoare:

spălarea și sterilizarea flacoanelor;

aprovizionarea mașinii cu pudră sterilă;

umplerea și închiderea flacoanelor;

sertizarea (sigilarea cu capac de aluminiu);

marcare, grupare și ambalare.

Recepția materiei prime, materialelor de condiționare primară, secundară și colectivă.

Materia primă materialelor de condiționare primară, secundară și colectivă, în cantități suficiente pentru fabricarea unei serii, sunt transmise de la depozitul materiei prime spre sectorul de producere, unde la intrare în ecluza de trecere se igienizează repetat cu soluții dezinfectante de Nipagin sol. alcoolică 1% sau soluție de peroxid de hidrogen 6% sau alcool etilic 70% (la necesitate sunt folosite soluții de detergenții cu substanțe dezinfectante). La recepție de asemenea se verifică la exterior integritatea ambalajului exterior recepționat (prezența fisurilor, deteriorărilor, starea igienică). În cazul când acestea sunt satisfăcătoare materiile prime sunt transmise spre camera de cântărire.

Pregătirea flacoanelor, dopurilor sterile din gumă și a căpăcelelor din aluminiu.

Pe masa liniei automate se încarcă flacoanele care sunt trecute printr-un get de apă demineralizată și apă filtrată prin filtru de apă cu o mărime a porilor de 0,22 µm.

Fig.2.1. Mașină rotativă de spălat flacoane Strunck [10, p.94].

Această mașină funcționează astfel: recipientele vin inclinate pe banda A, sunt umplute cu apă prin scufundare și tratate cu ultrasunete (B); ele sunt luate de un ax spiralat (C), scoase din baie (D) și cu ajutorul unor dispozitive automate (E) trecute în sistemul de clătire (G). Aici ele sunt spălate cu apă proaspătă, pulverizantă cu putere de câteva ori, alternativ cu introducere de aer și apoi sunt supuse unui tratament cu ulei de siliconă. Dispozitivul reîntoarce apoi flaconul vertical și îl trece pe banda de evacuare. Flacoanele spălate intră pe banda rulantă în tunelul de uscare-sterilizare (tip etuvă) unde se usucă cu aer comprimat trecut printr-un filtru degresat de porozitate 0,22 µm și sunt sterilizate unde sunt menținute la căldură uscată – temperatura de 250ºC 30 minute.

Fig.2.2. Tunel de sterilizare [6, p.168].

Dopurile din gumă și căpăcelele din aluminiu înainte de folosire sunt supuse operațiilor de spălare – sterilizare – depirogenare. Spălarea se face prin amestecarea dopurilor în soluția de spălare cu ajutorul unui spălător de dopuri special astfel încât să se evite frecarea excesivă și energică prin care s-ar ceda particulele prin abraziune.

Fig. 2.3. Spălători de dopuri Pharma-Technic-Smeja [13, p.277].

Dopurile sterile din gumă și căpăcelele din aluminiu se pregătesc pentru sterilizare în ambalaje închise ermetic, apoi se introduc în autoclav pentru sterilizarea flacoanelor tip „ГCПД – la temperatura de 120ºC ± 1ºC timp de 20 minute. Dopurile sterile din gumă și căpăcelele din aluminiu se usucă în dulapul de uscare timp de 2 ore la temperatura de 80ºC.

Intrarea materiei prime în zona cu atmosferă controlată.

Suprafața ambalajului materiei prime preventiv se dezinfectează. Materia primă se cântărește pe balanța electronică model „EM-20K”.

Dozarea și condiționarea pulberilor pentru soluție injectabilă în flacoane, închiderea flacoanelor cu dopuri sterile din gumă și căpăcele din aluminium.

Materia primă precum și materialele de condiționare primară sunt aduse la automat Dosa-80 P pentru condiționarea pulberilor pentru soluții injectabile, care asigură succesiv umplerea cu pulbere sterilă și închiderea flacoanelor cu dopuri sterile din gumă și căpăcele din aluminiu. Mașina este protejată de o hotă închisă, cu filtru de aer laminar steril HEPA. Ieșirea din sala sterilă are loc prin sas-uri speciale. Principiul dozării este bazat pe umplerea gravimetrică.

Fig.2.4.Schema unei instalații de umplere și închidere automată pentru pulberi sterile. 1.masă turnată pentru alimentare cu flacoane; 2.colector de vid pentru pulbere; 3.introducere de aer; 4.efectuarea de vid; 5.variație aer – vid; 6.introducerea pulberii; 7.roată de alimentare; 8.indexul de fixare a flacoanelor; 9.bandă transportatoare; 10.aplicator pentru dopuri de cauciuc; 11.aplicator pentru capace de aluminiu; 12-13 zone de control; 14.masă rotativă de evacuare a flacoanelor [2, p.508].

Controlul ermeticității flacoamelor.

Verificarea etanșietății flacoanelor se face prin introducerea în soluție colorată. Flacoanele necorespunzătoare sunt înlăturate.

Etichetarea flacoanelor.

Etichetarea flacoanelor se efectuează la mașină de etichetat LIBRA tip SENSITIVE 350.

Fig.2.5. Mașină de etichetat [11, p.264].

Ambalarea flacoanelor:

ambalarea secundară – se efectuează manual, câte 1 flacon însoțit de instrucțiunea pentru administrare se plasează în cutia individuală din carton.

ambalarea colectivă – se efectuează manual, câte 16 cutii individuale se ambalează în cutii colective din carton și se etichetează cu eticheta inscripționată corespunzător. Se permite plasarea flacoanelor împreună cu instrucțiuni pentru administrare direct în cutia colectivă.

Depozitarea în carantină.

Produsul fabricat se depozitează în carantină și se transmite spre controlul calității la Laboratorul pentru controlul calității al întreprinderii și spre controlul de Stat în cadrul LCCM al AM. După obținerea Certificatului de calitate de la LCCM al AM, produsul medicamentos se transmite la Depozitul produse finite spre realizare.

Depozitarea produsului finit. Produsul medicamentos acceptat spre realizare este recepționat la depozitul produse finite, fiind marcat cu eticheta „ACCEPTAT”.

VII. CONTROLUL CALITĂȚII

Calitatea medicamentelor injectabile se controlează după F.R. X și nomele interne de fabricație prin efectuarea unor examene fizice, chimice, microbiologice și biologice.

Descriere: Pulberea pentru suspensie injectabilă Ceftriaxona sodică este de culoare albă cu nuanțe gălbuie.

Pulberile sterile pentru preparatele injectabile la care suspendarea în solvent se efectuează înainte, hidroscopică.

pH. pH = 5,5 – 7,0 și se verifică potențiometric.

Potențiometria este o metodă bazată pe măsurarea potențialului apărut între soluția analizată și electrodul scufundat în ea. În analiza farmaceutică se utilizează pe larg titrarea potențiometrică. Aceasta se bazează pe determinarea volumului echivalent de soluție titrantă prin măsurarea forței electromotoare apărute în urma diferenței de potențial între electrodul indicator și cel de comparare, scufundați în soluția analizată.

Metoda potențiometrică este folosită la determinarea pH-ului soluțiilor și la determinarea concentrațiilor unor ioni. Avantajele determinării pH-ului soluțiilor prin metoda potențiometrică în comparație cu cea colorimetrică se lămuresc prin posibilitatea titrării unor soluții colorate, a amestecurilor de mai multe substanțe în solvenți apoși și anhidri. Metoda potențiometrică poate fi folosită în procese de titrare cu diferite mecanisme: oxido-reducere, neutralizare, sedimentare. Măsurarea forței electromotoare se execută la potențiometre. Titrantul este adăugat uniform în cantități egale. În punctul de echivalență se petrece o variație bruscă de potențial. Rezultatul titrării se prezintă grafic prin indicarea punctului de echivalență pe curba de titrare, sau prin calcule.

Uniformitatea masei.

Se cântărește un flacon cu dop (fără armatură metalică) și se îndepărtează pulberea din flacon și de pe dop. Dacă este necesar, se spală cu apă flaconul și dopul, se usucă în etuvă la 100 – 1050C timp de 1 h până la masa constantă, se răcește în exsicator și se cântărește. Diferența dintre cele două cântăriri reprezintă masa conținutului unui flacon. Determinarea se repetă pe încă nouă flacoane și se calculează masa medie a conținutului pe flacon.

Sterilitatea. Pulberea pentru suspensie injectabilă Ceftriaxona sodică 500 mg este sterilă.

Prin sterilitate se înțelege absența microorganismelor în formă vegetativă sau sporulată, capabile să se dezvolte în condiții adecvate. Pentru a evita contaminarea accidentală a produselor în timpul efectuării controlului sterilității, acesta se efectuează în condiții aseptice.

Controlul sterilității se poate efectua folosind metoda filtrării prin membrană, fie metoda însămânțării directe în mediul de cultură. Metoda filtrării prin membrană permite separarea posibilelor microorganisme contaminate de inhibitorii creșterii lor și se folosește în special pentru pulberile care prezintă activitate antimicrobiană.

Prelevarea probelor se efectuează în condiții aseptice. În cazul flacoanelor suprafețele exterioare se curăță cu un agent dezinfectant adecvat și se pătrunde la conținutul în condiții aseptice. În cazul produselor confecționate sub vid după sterilizarea dopurilor de cauciuc, se introduce în flacon aer steril cu ajutorul unui dispozitiv adaptat la o seringă sterilă care conține material de filtrare sterilizat.

Controlul sterilității pentru metoda filtrării prin membrană se folosește de câte ori este posibil întregul conținut a unui recipient. Se iau în lucru masa cel puțin egală cu masele prevăzute în tabel, diluând până la aproximativ 100 ml cu diluant steril (de exemplu peptonă 1 g/l). prin metoda însămânțării directe în mediul de cultură se iau în lucru masele prevăzute în tabel. Determinările pentru bacterii și fungi se efectuează pe aceeași probă luată în lucru.

Când conținutul dintr-un recipient este insuficient pentru efectuarea determinărilor se folosește conținutul omogenizat din două sau mai multe recipiente pentru însămânțarea diferențelor medii de cultură.

Controlul dopurilor de cauciuc. Cauciucurile sintetice conservă proprietățile cauciucului natural dar nu conțin impurități. Ele sunt utilizate pentru fabricarea de dopuri (bușoane) pentru flacoanele cu medicament parenteral.

Condiții de calitate:

să asigure etanșeitatea pentru a împiedica pătrunderea aerului (oxigen, dioxid de carbon), a vaporilor de apă și contaminarea microbiană;

să nu își modifice calitățile fizico – chimice prin sterilizare la autoclav;

să permită pătrunderea acului seringii fără a se disloca fragmente de dop care pot impurifica soluția, să fie suficient de elastice pentru a obstrua orificiul rămas după extragerea acului de seringă în scopul evitării contaminării microbiene;

să fie compatibile cu substanțele și solvenții utilizați la prepararea medicamentelor parenterale.

Dopurile din cauciuc sunt supuse unui control și proprietăți mecanice și fizice, cât și chimic și microbiologic.

Testele fizico – chimice se referă la:

măsurarea forței de penetrație sau forța maximă de aplicare cu un ac pentru a perfora dopul;

determinarea elasticității (fragmentarea), adică determinarea numărului de particule detașate din dop, după mai multe înțepături efectuate în condiții bine determinate așa numitul „effet emportpieces” (scoatere de bucăți);

determinarea etanșeității, mai exact a autoetanșeității numită și „self-seeling” adică a autoobturării după înțepare, proprietate caracteristică elasticității dopurilor. În general, testul este efectuat exercitând o suprapresiune în interiorul flaconului umplut cu apă distilată sau prin supunerea flacoanelor condiționând o soluție de albastru de metilen după introducere în apă la un vid determinat;

permeabilitatea la vaporii de apă: se măsoară creșterea în greutate a flacoanelor care conțin un deshidrant (silicagel, clorură de calciu), plasate într-un spațiu cu umiditate relativă 100%.

permeabilitatea la oxigen: se determină plasând flacoanele care conțin o soluție de bisulfit de sodiu, într-un spațiu cu oxigen (sac din p. v. c. umplut cu oxigen) și dozând la intervale determinate, bisulfitul rezidual rezistent la oxidare.

Analiza chimică se referă la controlul masei de cauciuc efectuat pe un extract apos din dopuri. Se analizează culoarea, aspectul, mirosul, reacția lichidului, reziduul la evaporare, substanțele organice, metalele grele, etc.

Controlul biologic. Unele farmacopei prevăd exigențe privind decelarea unui efect hemolizat, a unei toxicități anormale numită și „safety test” la șoarece pe cale i.v. și a substanțelor pirogene (testul de siguranță). Din punct de vedere a compatibilității este esențial să se plaseze soluția medicamentului în contact cu dopuri introduse într-un flacon și să se studieze comportamentul acesteia: colorație, dozaj, produși de degradare după conservare în condiții de temperatură determinate (autoclavare, etuvă la 35-360C temperatura ordinară). O atenție deosebită va trebui să fie acordată adsorbției substanțelor active și conservanților [1, p.79].

Determinarea calitativă și cantitativă a substanței active.

Ceftriaxona

Formula chimică: C18H18N8O7S3 

Formula de structură:

Determinarea calitativă:

Identificarea cromatografică pe strat subțire .

Suport:

plăci cromatografice cu Silicagel GF254 (Merck).

Sistem developare:

butanol – tampon acetat de sodiu, pH 4,5 – acetat de butil – acid acetic glacial (6:26:32:32).

1= ceftriaxona probă 3= ceftriaxona probă

2 = ceftriaxona etalon 4= ceftriaxona etalon

2. Identificarea spectrală în UV.

Aparat: spectrofoteru Jasco V – 530

Soluție etalon: 1 – 10 µg / ml ceftriaxonă în alcool metilic.

Soluții probe: 2 – 4 µg ceftriaxonă.

Spectrele obținute sunt redate în figura următoare:

3. Identificarea spectrală în IR.

Analizele IR au fost efectuate în următoarele condiții:

Spectrofotometru FT-IR Bruker – Optics de tip Tensor

Concluzie: prin compararea spectrelor cefalosporinelor materii prime cu cele obținute cu ceftriaxonă etalon putem afirma că corespunde din acest punct de vedere al identificării.

Determinarea cantitativă:

Prin derivatizarea cu acidul p – cloranilic.

Principiul metodei.

Metoda se bazează pe reacția de cuplare oxidativă prin transfer de sarcină dintre cefalosporină (donor n) și acidul para-cloranilic (p-CA acceptor π), rezultând un radical anionic. Reacția are loc în solvenți polari (acetonitril sau metanol). Transferul complet de electroni de la donor la acceptor are loc cu formarea unor radicali ionici intens colorați. În metanol, complexul CFZM-pCA format are culoarea roșu-purpuriu și prezintă absorbanță maximă în UV-VIS la 530 nm. Acidul p-cloranilic formează cu ceftriaxonă un complex în raport molar 1:1.

Formarea complecșilor are loc după reacțiile:

Mecanismul formării complexului cu acidul cloranilic.

Compusul colorat se datorează ionului HA- al acidului cloranilic.

Tehnica de lucru:

Spectrofotometru Agilent 8453, monofascicul.

Detecție: Diode Array Detector, detectie de la 530 nm.

Scanare în domeniul 190 – 850 nm, cu frecvența de 1 Hz.

2. Metoda microbiologică.

Prin difuzie în agar care constă în compararea zonei de inhibiție a creșterii Bacillus subtilis – microorganism – test produse de concentrații cunoscute dintr-un antibiotic-standard cu zonele de inhibiție produse de concentrații presupuse egale ale antibioticului de analizat;

3. Metoda HPLC în analiza cefalosporinelor este recomandată de către Farmacopeia Europeană [9, p.108].

VIII. tEHNICA SECURITĂȚII, SECURITATEA ANTIINCENDIARĂ ȘI CONDIȚIILE SANITARE DE PRODUCȚIE

Tot procesul tehnologic se petrece cu sistemul de ventilare inclus.

Personalul trebuie să fie echipat cu mijloace de producție corespunzătoare.

Este interzis accesul la utilajul de producere a personalului neinstruit.

Este interzis de a lucra la utilaj defectat.

Reglarea și repararea utilajului trebuie să fie efectuată numai de personal instruit.

Spațiul de producere trebuie să fie amenajat cu mijloace de stingere a incendiilor și cu trusa de medicamente pentru acordarea primului ajutor medical.

IX. lISTA INSTRUCȚIUNILOR DE PRODUCERE

Proceduri operaționale utilizate la producerea pulberii injectabile:

Depozitarea și eliberarea articolelor de condiționare din depozitul secției injectabile.

Dozarea pulberii injectabile.

Pregătirea flacoanelor pentru pulberi injectabile.

Decontaminarea ambalajului exterior al materiei prime, flacoanelor, dopurilor de cauciuc și căpăcelelor din aluminiu în camera de decontaminare.

Expedierea ambalajului primar pentru pulberi injectabile în secția de producere.

Ambalarea flacoanelor cu pulbere injectabilă.

Depozitarea produsului finit în depozitul de produse finite (pulberi injectabile).

Calificarea și instruirea personalului din secția injectabile, sector pulberi injectabile.

Intrarea persoanelor în camera albă.

Echiparea personalului din secția injectabile.

Curățirea și controlul calității echipamentului personalului.

Depozitarea produsului finit în depozit carantină.

Igienizarea spațiilor de producere în sectorului pulberi injectabile.

Expedierea materiei prime din depozit materie primă în secțiile de producere.

Atribuirea seriei de produs.

Curățirea și întreținerea echipamentului și utilajului de producere din cadrul secției injectabile, sector pulberi injectabile.

Eliberarea unei serii de produs finit din secție la depozit de produse finite.

Pregătirea dopurilor de cauciuc și căpăcelelor de aluminiu sterile.

Obținerea apei demineralizate.

Obținerea apei purificate și apei pentru injecții.

Reînceperea lucrului după perioada de staționare.

Prepararea pulberii injectabile Ceftriaxonă sodică 500 mg.

Măsuri sanitaro-igienice:

Instrucțiuni referitor la starea sanitaro-igienică a încăperilor de producere.

Instrucțiuni pentru respectarea igienei personale.

Instrucțiuni și reguli de efectuare a măsurilor de dezinfecție.

Instrucțiunea-tip despre ordinea efectuării instructajului cu personalul de producere și auxiliar.

X. NORMAREA TIMPULUI DE LUCRU ÎN PROCESUL DE PRODUCȚIE

1. Pregătirea utilajului și spațiilor de producere 0,5 ore

2. Recepția materiei prime, materialelor de

condiționare primară, secundară și colectivă 1,5 ore

3. Pregătirea flacoanelor, dopurilor sterile din

gumă și a căpăcelelor din aluminiu 8,0 ore

4. Intrarea materiei prime în zona cu atmosferă

controlată 0,5 ore

5. Dozarea și condiționarea pulberilor pentru

soluție injectabilă în flacoane, închiderea

flacoanelor cu dopuri sterile din gumă și

căpăcele din aluminiu 12,0 ore

6. Controlul ermeticității flacoanelor 12,0 ore

7. Etichetarea flacoanelor 12,0 ore

8. Ambalarea flacoanelor 12,0 ore

Total 58,5 ore

xi. dEȘEURILE DE PRODUCȚIE

În sectorul de condiționare a CEFTRIAXONĂ SODICĂ 500 mg , pulbere pentru soluție injectabilă deșeurile de producere nu trebuie să depășească 1 %.

XII. mATERIALE INFORMATIVE

FS ed. XI. vol. 1 și 2. Moscova, 1989.

European Pharmacopoeia.

USP.

FR ed. X. București, Editura Medicală, 1993.

Ghid de protecție a muncii. Vol. 1 Chișinău, „Protecția muncii”, 1995.

Ghid de protecție a muncii. Vol. 2 Chișinău, „Protecția muncii”, 1998.

Reguli de bună practică de fabricație. Agenția Medicamentului. București, 2000.

Ordinul MS nr. 334 din 19.07.1995 „Cu privire la aprobarea instrucțiunii despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice”.

Ordinul MS nr. 24 din 12.01.2006 „Cu privire la autorizarea fabricației medicamentelor și altor produse de uz uman în RM”.

Cбopник типoвыx инcтpyкций пo oxpанe тpyда. Mocква, 1997.

Oбщиe cанитаpнo-гигиeничecкиe тpeбoвания к вoздyxy pабoчeй зoны.

XIII. PRINCIPII DE ATESTARE ȘI VALIDARE A PRODUCERII DE MEDICAMENTE CONFORM REGULILOR G.M.P.

Normele GMP (Good Manufacturing Practice) – sunt regulile de fabricare a produselor farmaceutice, elaborate în anul 1963 în SUA. Conform lor fiecare fabricant de produse farmaceutice trebuie să asigure următoarele condiții: calitate înaltă a materiei prime, utilizarea tehnologiilor moderne încăperi bine planificate, utilaje tehnologice performante și calificare înaltă a personalului implicat în producție. La fabricarea producției sterile se cer de respectat reguli speciale ce reprezintă cerințe deosebite către procesul de fabricare, cu scopul de a reduce la minimum riscul de contaminare cu microorganisme, particule și substanțe pirogene.

Îndeplinirea acestor reguli depinde în primul rând de calificarea corespunzătoare, nivelul de cunoștință și a disciplinei de producție personalului. La producerea substanțelor medicamentoase sterile o importanță majoră o are garantarea calității, iar fabricarea și controlul calității trebuiesc efectuate în strictă conformitate cu metodele special elaborate și care au trecut validarea.

Medicamentele sterile trebuie fabricate în încăperi curate. Accesul personalului sau /și recepția materiei prime, a materialelor, semifabricatelor și a utilajului în încăperi sterile se permite numai prin ferestre de recepție speciale.

În încăperile curate e necesar de întreținut un nivel corespunzător de curățenie, reglementat de regulile GMP, iar aerul ce pătrunde prin sistema de ventilare trebuie filtrat cu ajutorul filtrelor destinate pentru obținerea unei eficacități corespunzătoare.

Diverse operații de lucru (pregătirea materiei prime, pregătirea producției intermediare, ambalarea primară și sterilizarea) trebuie să se efectueze în zone aparte în interiorul încăperii curate. Pentru obținerea aerului conform cerințelor e necesar de folosit metode care au trecut validarea, sunt incluse în regulamentul tehnologic și sunt permise în ordinea stabilită de organele competente de stat. Nivelul cerut de puritate a aerului trebuie asigurat bazându-se pe rezultatele validării.

Zonele curate GMP pentru producerea producției sterile se clasifică în conformitate cu caracteristicele cerute ale aerului în clase de puritate A, B, C și D.

Sistemul de clasificare a aerului la fabricarea producției sterile.

Fiecare operație necesită o puritate corespunzătoare a aerului în timpul efectuării procesului tehnologic, ceea ce permite reducerea la minimum a riscului de contaminare a producției, materialelor și utilajului cu particule sau microorganisme. Există cerințe minimale pentru calitatea aerului la efectuarea diferitelor procese tehnologice. Conform regulilor GMP, aerul trebuie să corespundă normativelor incluse în tabelă în zonele unde producția se supune influenței nemijlocite a mediului ambiant.

În afară de aceasta, normele trebuiesc îndeplinite în toată încăperea curată pregătirea ei pentru procesul tehnologic, când încă în ea lipsește personalul, și îndată după derdicarea de scurtă durată, care e necesar de efectuat în cazul înrăutățirii calității aerului. În regulile GMP zonele curate pentru prepare a produselor sterile se clasifică în conformitate cu caracteristicele mediului înconjurător în stare funcțională și utilată. În conformitate cu regulile GMP CE, pentru a corespunde cerințelor în timpul încadrării în procesul tehnologic (în stare funcțională), zonele curate trebuiesc proiectate astfel ca să asigure cu precizie mare nivelul de curățenie necesară a aerului în stare utilă, când sistemul încăperii curate e pregătit total, utilajul de producție e instalat în întregime și e gata de lucru, dar personalul lipsește.

GMP CE accentuează 4 clase de curățenie pentru producerea producției sterile. Clasa A. Zonele localizate pentru operații tehnologice, ce cer cel mai minimal risc de contaminare, de exemplu zonele de umplere, căpăcire, deschidere a ampulelor și flacoanelor, amestecarea în condiții aseptice. De regulă condițiile clasei A includ loc lucrător cu flux de aer laminar. Sistemul de ventilare în flux laminar trebuie să asigure o viteză uniformă a aerului (0,45± 0,09)m/s (normă GMP CE)

Clasa B. Mediul înconjurător pentru clasa A în cazurile de pregătire și umplere în condiții aseptice.

Clasa C și D: Zone curate pentru petrecerea operațiilor tehnologice ce permit un risc mai mare de contaminare la fabricarea producției sterile.

Pentru confirmarea clasei de curățenie a zonelor în stare funcțională e necesar periodic de efectuat controlul particulelor ce se conțin în ele. Pentru confirmarea clasei de curățenie a zonelor în stare funcțională necesar periodic de efectuat controlul microbiologic. La fabricarea în condițiile aseptice trebuie destul de des de efectuat control cu utilizarea metodei de sedimentare pe plastine, selectării probelor de aer și de pe suprafețe. Metodele de selecție a probelor, folosite pe parcursul efectuării proceselor tehnologice (stare funcțională), nu trebuie să influențeze negativ asupra curățenii zonei. Rezultatele controlului trebuiesc luate în vedre la examinarea dosarului de serie a producției gata. După efectuarea operațiilor de critice trebuie de efectuat controlul curățeniei suprafețelor și a personalului. Adăugător trebuie de efectuat controlul microbiologic, de exemplu după validarea sistemelor, derdicare și tratării sanitare când nu se fac operații tehnologice. Trebuie prevăzute semnale de alarmă și acțiuni corespunzătoare ce țin de controlul particulelor și microorganismelor. E necesară prezența metodelor de lucru, în care sunt descrise acțiuni de corectare, întreprinse în cazurile de depășire a limitelor permise.

Regulile GMP OMS pentru garantarea sterilității producției sterile recomandă folosirea metodelor tehnologice, care reduc la minim sau lichidează complet prezența personalului în încăperile de producere, de exemplu sisteme total automatizate. În cazul folosirii astfel de tehnologii trebuie de asemeni de ținut cont de regulile GMP și cerințe, mai ales care vizează calitatea aerului.

Tehnologiile izolatorii(GMP EC). Tehnologiile izolatorii sunt necesare pentru o micșorare importantă a riscului de contaminare microbiologică a producției, fabricată în condițiile aseptice, din mediul înconjurător prin metoda de reducere la minim prezența personalului în zona de producere. E posibilă utilizarea diferitor tipuri de izolatoare și a dispozitivelor de transmitere. Izolatorul și mediul ce-l înconjoară trebuie să fie astfel proiectate ca în zonele lucrătoare corespunzătoare să obțină calitatea necesară a aerului. Izolatoarele, fabricate din diverse materiale într-o oarecare măsură sunt supuse deteriorării izolării și a desermetizării. E posibilă utilizarea diverselor dispozitive de transmisie, construcții la care pot varia de la dispozitive cu o ușă ordinară sau dublă până la sisteme absolute ermetice, ce includ utilajul pentru sterilizare. Transmiterii materiei prime și a altor materiale în interior și exterior în zonele de producere este una dintre cele mai serioase și potențiale surse de contaminare. De obicei spațiul din interiorul izolatorului este zonă limitată pentru petrecerea operației, care cere cel mai minim risc de contaminare sau lipsa lui; necătând la aceasta în zonele funcționale a acestor dispozitive se permite lipsa fluxului laminar de aer. Cerințele de curățenie a aerului în spațiul ce înconjoară izolatorul depinde de construcția lui și destinația. Curățenia acestui spațiu e necesar de ținut sub control; în cazul producerii în condiții aseptice pentru el se cere în cel rău caz clasa de curățenie D.

Exploatarea izolatoarelor poate fi începută doar după efectuarea validării corespunzătoare. Validarea trebuie să reflecte toți factorii critici ai tehnologiei de izolator, de exemplu calitatea aerului în interiorul sau exteriorul izolatorului, a curățeniei sanitare a izolatorului a proceselor de transmitere și integritatea izolatorului. Mereu e necesar de efectuat control, ce include experimente de control dese ale ermetizării izolatorului și a nodurilor de mănuși /manjete.

Tehnologia suflării / umplerii / ermetizării se efectuează într-un complex automat, ce are o construcție specială, în care pe parcursul unui ciclu tehnologic complet din granulatorul termoplastic se formează ambalaje primare, care apoi se umple și se ermetizează. Utilajul pentru tehnologia de suflare /umplere / ermetizare, se utilizează pentru producerea în condiții aseptice cu clasa A de curățenie a zonelor lucrătoare cu un flux eficient de aer laminar, poate fi instalat în încăperi cu clasa de curățenie a mediului înconjurător nu mai mică de clasa C, cu condiția utilizării învelișului de clasa de curățenie A/B. Curățenia mediului înconjurător în stare utilată trebuie să corespundă normelor după nr. de particule, precum și după conținutul de microorganisme viabile, iar în stare funcțională numai după conținutul microorganismelor viabile. Utilajul pentru tehnologia suflare /umplere /ermetizare,

utilizată la fabricarea producției sterilizate în ambalaj primar, trebuie să fie instalată într-un mediu înconjurător, minimum ce corespunde clasei D. Luând în considerație specificul acestei tehnologii e necesar de acordat importantă deosebită următoarelor particularități:

construcției și calificării utilajului;

validării și caracterului reproductibil a proceselor,, curățirii pe loc,, și a ,,sterilizării pe loc,,;

mediului de instruire a personalului (operatorilor) și hainelor lor;

accesului în zona critică a utilajului, incluzând orice montare în condițiile aseptice preventiv de începerea ambalării în ambalajul final.

Hotărârea Parlamentului Republicii Moldova „Cu privire la aprobarea Politicii de Stat în domeniul medicamentului” Nr.1352-XV din 03.10.2002.

Autorizarea medicamentelor (expertiza, omologarea și înregistrarea lor) se efectuează în următoarea ordine de priorități:

medicamentele cuprinse în lista celor esențiale și /sau de importanța vitală, precum și în Formularul Farmacoterapeutic Național, aprobat de Ministerul Sănătății;

medicamentele elaborate conform Regulilor de bună practică de laborator (GLP) și Regulilor de bună practică clinică (GCP), produse conform Regulilor de bună practică în fabricație (GMP) și înregistrate la organizațiile ,,Food and Drug Administration” sau ,,Colaborator Agreement of Drug Regulatory Autorities of European Assciated Countries” (CADRAEAC);

medicamentele autorizate în cel puțin în trei țări învecinate cu Republica Moldova (Ucraina, România, Federația Rusă);

medicamentele fabricate după Regulile de bună practică în fabricație (GMP) și autorizate în cel puțin trei țări străine.

La fabricarea medicamentelor statul va contribui cu investiții și va susține investițiile particulare și cele străine în elaborarea, testarea și fabricarea medicamentelor indigene, înființare întreprinderilor farmaceutice naționale și producția mixtă de medicamente.

Asigurarea calității medicamentelor fabricate și preparate. Controlul de stat al calității medicamentelor de import Republica Moldova participă la sistemul OMS de omologare a calității medicamentelor aflate în circulație pe piața mondială. Conform prescripțiilor acestui sistem,organul abilitat de Ministerul Sănătății va autoriza circulația pe piața farmaceutică internă numai a medicamentelor ce corespund standardelor calității. Producătorii, importatorii, furnizorii angrosiști sunt responsabili de calitatea medicamentelor fabricate, importate și livrate. Sistemul de stat de asigure a calității medicamentelor include elaborarea documentației tehnico-normative, standardizarea, testările preclinice și clinice, înregistrarea, fabricarea, controlul calității, certificarea medicamentelor indigene și de import, precum și elaborarea proiectelor de acte legislative, în baza cărora se realizează aceste procese. Întreprinderile (unitățile) farmaceutice care fabrică și prepară medicamente vor fi aduse în corespundere cu cerințele Regulilor de bună practică în fabricație (GMP) și Regulilor de bună practică farmaceutică (GPP) în termenele stabilite de legislație. Sistemul controlului de stat al calității medicamentelor efectuează inspectarea sistemică a sectorului producător de medicamente pentru a verifica și a asigura îndeplinirea cerințelor GMP și GPP [3, p.62].

CONCLUZII

În urma cercetărilor efectuate am constatat că:

Cale parenterală este una din cele mai importante căi de administrare a medicamentelor. Formularea preparatelor parenterale implică asocierea substanțelor active cu solvenți adecvați, folosind substanțe auxiliare și recipiente corespunzătoare care să asigure obținerea unor forme dozate care să îndeplinească toate condiții de calitate necesare unui astfel de preparat. Formele farmaceutice parenterale trebuie să îndeplinească o serie de calități grupate în două categorii: calități obligatorii: sterilitatea, lipsa particulelor insolubile – în cazul soluțiilor; apirogenitatea; inocuitatea și calități dorite: izotonia, izohidria și toleranța.

1 flacon de pulbere pentru soluție injectabilă Ceftriaxonă sodică conține substanță activă: ceftriaxonă 500 mg sub formă de ceftriaxonă sodică.

Ceftriaxona este un antibiotic. Aparține unui grup de antibiotice denumite cefalosporine. Antibioticele de acest tip sunt înrudite cu penicilina. Ceftriaxona distruge bacteriile și poate fi utilizată împotriva unor infecții diferite. Similar altor antibiotice, ceftriaxona este eficace numai împotriva anumitor bacterii. De aceea este utilă numai pentru tratarea anumitor infecții. Ceftriaxona poate fi utilizată pentru a trata: â–ª infecții ale meningelui (meningite), â–ª infecții ale plămânilor și căilor respiratorii.

Forma medicamentoasă Ceftriaxonă sodică 500 mg se obtine prin procedeul de liofilizare, ce constă în congelarea preparatului la temperatură joasă și apoi sublimarea gheții formate sub vid și încălzire la temperatura de 20-600C, formându-se o pudră fină.

Efectuând un control al calității produsului finit am determinat că pulberea pentru soluția injectabilă Ceftriaxonă sodică 500 mg este de culoare albă cu nuanțe gălbuie, cu masă uniformă, pH = 5,5 – 7,0, pulberea este sterilă.

BIBLIOGRAFIE

ADAM L, POPOVICI A., SZANTHO E. Curs de Tehnică farmaceutică. Târgu – Mureș: Litografia, 1977. 152p.

BABILEV F. Chimie farmaceutică. Chișinău: Universitas, 1994. 663p.

BALOESCU C., CUREA E. Controlul medicamentului. București: Editura Didactică și Pedagogică, 1983. 325p.

BARBĂROȘIE I., CIOBANU N., YNAGOVAN A. Tehnologia industrială a medicamentelor. Indicații metodice la lucrările de laborator pentru studenții anului IV facultatea farmacie. Chișinău: Știința, 1992. 314p.

BARBĂROȘIE I., DIUG E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința, 1993. 650p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Universitas, 1992. 389p.

Farmacopeea Română. Ediția a IX –a. București: Editura Medicală, 1976. 2453p.

Farmacopeea Română. Ediția a X –a. București: Editura Medicală, 1993. 970p.

JAMINET F. Aspects biopharmaceutiques de la formulation des suppositoires dans „Le suppositoire" de Guillot B.R. et Lombard A.P., Maloine S.A. Paris, 1973. 215p.

JUNGHIETU G., ASHBY O. Chimia farmaceutică. Chișinău: ULIM, 2005, 342p.

LEUCUȚĂ S. Farmacocinetica în terapia medicamentoasă. București: Dacia, 1989. 272p.

LEUCUȚĂ S. Tehnologie farmaceutică industrială, Cluj-Napoca: Universitas, 297p.

STROIESCU V. Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ediția a VII-a. București: Editura Medicală, 2002. 480p.

STOIAN I., SAVOPOLE E., GEORGESCU E. Medicamente injectabile și colire. București: Medicală, 1970. 248p.

http://www.medipedia.ro

ANEXE

Instrucțiune pentru administrare a pulberii liofilizată pentru injecții Ceftriaxona sodică 500 mg.

Compoziția calitativă și cantitativă:

Ceftriaxona sodică 500 mg: pulbere pentru soluție injectabilă. Un flacon cu pulbere pentru soluție injectabilă conține ceftriaxonă 500,0 mg sub forma de ceftriaxona sodică 596,7 mg.

Forma farmaceutică:

Pulbere pentru soluție injectabilă. Pulbere de culoare albă cu nuanțe gălbuie.

Date clinice.

Indicații terapeutice:

Ceftriaxona sodică 500 mg este indicată în tratamentul infecțiilor severe produse de microorganisme sensibile la ceftriaxonă care necesită tratament parenteral:

meningita bacteriană;

pneumonie;

infecții abdominale cum sunt peritonita și infecția biliară. Ceftriaxona trebuie folosita în asociere cu alt antibiotic, cu acțiune pe microorganismele anaerobe;

infecții cutanate și ale țesuturilor moi;

pacienți cu manifestări tardive ale bolii Lyme (stadiul II și III);

infecții ale oaselor si ale articulațiilor;

gonoree;

ceftriaxona trebuie utilizată singură sau în asociere cu alt medicament antibacterian pentru prevenirea infecțiilor postoperatorii după chirurgie cardiacă, proceduri urologice sau chirurgie colo-rectală. În chirurgia colo-rectala ceftriaxona trebuie utilizată în asociere cu alt antibiotic cu acțiune pe microorganismele anaerobe.

Trebuie acordată atenție ghidurilor oficiale locale de utilizare a medicamentelor antimicrobiene.

Doze și mod de administrare.

Doza și calea de administrare trebuie determinate de severitatea și de locul infecției, de sensibilitatea microorganismului etiologic și de vârsta și statusul pacientului. Durata tratamentului depinde de răspunsul la terapie. Similar tuturor antibioticelor, administrarea ceftriaxonei trebuie continuată cel puțin 48-72 ore după ce pacientul devine afebril sau există dovezi ale eradicării bacteriene.

Adulții și adolescenți, cu greutate corporala > 50 kg doza uzuală este de 1-2 g ceftriaxona, administrată o dată pe zi (la fiecare 24 de ore). În infecțiile severe sau moderate determinate de microorganisme sensibile, doza poate fi crescută la 4 g, administrate o dată pe zi. În gonoreea necomplicată trebuie administrată o singură doză de 250 mg ceftriaxonă, intramuscular.

Profilaxia perioperatorie.

Pentru a preveni infecțiile postoperatorii este recomandată o doză unică de 1-2 g în funcție de riscul infecțios. Trebuie administrată cu 30-90 de minute înainte de intervenția chirurgicală. În chirurgia colo-rectala ceftriaxona trebuie administrată cu un medicament antimicrobian activ împotriva anaerobilor.

Vârstnici.

Doza de la adult nu trebuie ajustată dacă funcția renală și hepatică sunt în limite normale.

Nou-născuți și copii cu vârsta până la 12 ani, cu greutate corporală < 50 kg Următoarele scheme de tratament sunt recomandate în administrarea zilnică unică:
– nou-născuți: doza zilnică recomandată este de 20-50 mg/kg, administrata intravenos pe o perioadă de 60 minute. Doza zilnică nu trebuie niciodată să depășească 50 mg/kg. Doza este aceeași pentru prematuri și pentru nou-născuții la termen.
– copii mici și copii cu vârsta până la 12 ani: doza zilnică recomandată este de 20-50 mg/kg, dar în infecțiile foarte severe se poate administra până la 80 mg/kg. Doza zilnică de 80 mg/kg nu trebuie depășita. Dozele intravenoase de peste 50 mg/kg trebuie administrate în perfuzie într-un interval de 30 de minute. Pentru copii cu greutatea corporala de 50 kg sau peste se recomandă doza standard de la adult.

Insuficiența renală.

La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară reducerea dozei de ceftriaxona, daca funcția hepatică este normală. Doar în caz de insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <10 ml/min) doza zilnică nu trebuie să depășească 2 g. În insuficiența renală severă asociată cu insuficiența hepatică concentrația plasmatică de ceftriaxona trebuie monitorizată periodic și doza trebuie ajustată corespunzător.

La pacienții care efectuează hemodializa sau dializa peritoneala nu este necesară administrarea unei doze suplimentare la sfârșitul dializei. Concentrațiile plasmatice trebuie monitorizate pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozelor, deoarece la acești pacienți clearance-ul poate fi redus.

Insuficiența hepatică.

Daca funcția renală este normală nu trebuie modificate dozele. Când insuficiența renală coexistă cu cea hepatică, concentrația plasmatică de ceftriaxonă trebuie monitorizata periodic și dozajul trebuie ajustat corespunzător.

Mod de administrare.

Ceftriaxona poate fi administrată în bolus intravenos, în perfuzie intravenoasă sau în injecție intramusculară după reconstituirea soluției în funcție de instrucțiunile prezentate. Injecția intramusculară nu este recomandată copiilor cu vârsta mai mică de 2 ani.

Contraindicații.

Hipersensibilitate la ceftriaxona, la alte cefalosporine sau la oricare dintre excipienți. Reacții anterioare de hipersensibilitate imediată sau severă la penicilină sau la alte tipuri de medicamente beta-lactamice.

Ceftriaxona nu trebuie administrată nou-născuților cu icter, hipoalbuminemie, acidoza sau alte condiții, ca prematuritate, în care este afectata legarea bilirubinei de proteinele plasmatice.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare.

Înaintea terapiei cu ceftriaxona se recomandă atenție sporită pentru a determina dacă pacientul a prezentat reacție de hipersensibilitate la aceasta sau la alte cefalosporine, la orice tip de peniciline sau orice medicamente beta-lactamice.

Ceftriaxona este contraindicată la pacienții care au prezentat reacție de hipersensibilitate la orice cefalosporine, reacție de hipersensibilitate anterioară imediată sau severă la peniciline sau la orice medicamente beta-lactamice.

Ceftriaxona trebuie administrata cu precauție la pacienții cu alergii severe sau astm. La copiii născuți prematur nu trebuie depășită doza zilnică de 50 mg/kg deoarece sistemul lor enzimatic nu este încă maturizat.

Studii in vitro au indicat ca ceftriaxona ca și alte cefalosporine, poate deplasa bilirubina de pe proteinele plasmatice. Ceftriaxona nu trebuie administrată la nou-născuții cu hiperbilirubinemie mai ales la prematuri pentru că pot dezvolta encefalopatie bilirubinica.

Pacienții cu disfuncții ale sintezei vitaminei K sau cu valori scăzute ale vitaminei K (de exemplu, hepatite cronice, malnutriție) pot necesita precauție la administrare și monitorizarea timpului de protrombina pe durata tratamentului. La pacienții cu insuficiență renală severă și insuficiența hepatică severă asociate, doza de ceftriaxonă trebuie înjumătățită și monitorizate atent concentrațiile plasmatice de ceftriaxona.

În tratamentul pe termen lung este necesară monitorizarea hemoleucogramei. Pentru pacienții care necesită dieta cu aport scăzut de sodiu, trebuie avut în vedere ca Ceftriaxona conțin sodiu.

Similar altor cefalosporine utilizarea îndelungată a ceftriaxonei poate determina selecționarea unor tulpini bacteriene rezistente de enterococci sau Candida spp.

În cazul administrării unor doze mai mari decât cele obișnuite, la examinarea ecografica s-au observat calculi în vezica biliară. Aceștia au apărut prin precipitarea calciului din ceftriaxona. Obișnuit ei dispar la întreruperea sau terminarea tratamentului cu ceftriaxona. În cazurile simptomatice se recomandă metode conservatoare, non-chirurgicale. În aceste cazuri întreruperea tratamentului se face la recomandarea medicului.

Pancreatita a fost raportată foarte rar. Aceasta apare la pacienții cu risc de stază biliară sau formațiuni noroioase prezente anterior procedurilor chirurgicale, nutriției parenterale sau tulburări generale ale organismului. Nu s-a demonstrat ca dezvoltarea acestor precipitate este legată de utilizarea ceftriaxonei.

În cazul reconstituirii cu lidocaina, soluția injectabilă nu trebuie utilizată niciodată în:

administrarea intravenoasă;

cazul copiilor cu vârsta sub 30 luni;

cazul pacienților cu bloc fără pacemaker;

cazul pacienților cu insuficiența cardiacă severă.

Dozele mari administrate intravenos (>1 g sau >50 mg/kg) trebuie administrate lent (în cel puțin 30 de minute) pentru a evita realizarea de concentrații mari în bilă.

Au fost raportate diaree determinată de antibiotice, colită și colită pseudo-membranoasă la administrarea de ceftriaxona. Aceste diagnostice trebuie luate în considerare la orice pacient care dezvoltă diaree în timpul sau la scurt timp după tratament.

Tratamentul cu ceftriaxona trebuie întrerupt dacă apare diaree severă sau hemoragică și trebuie instituit tratament adecvat. Ceftriaxona trebuie utilizată cu atenție la persoanele cu antecedente de tulburări gastro – intestinale, mai ales colită.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune.

Administrarea concomitentă de antibiotice bacteriostatice nu este recomandată, deoarece ele pot antagoniza antibiotice bactericide ca ceftriaxona, mai ales în infecții acute asociate cu proliferare rapidă a microorganismelor.

Administrarea concomitentă de probenecid (1-2 g pe zi) poate inhiba secreția biliară de ceftriaxonă. Contrar celorlalte cefalosporine, probenecidul nu inhibă secreția tubulară de ceftriaxonă.

Ceftriaxona poate afecta eficacitatea contraceptivelor hormonale. Este indicat să se folosească măsuri contraceptive non-hormonale în timpul tratamentului și în luna de după tratament. Au fost raportate efecte antagoniste in vitro între cloramfenicol și ceftriaxonaă sau alte cefalosporine. Nu au fost raportate efecte de tip disulfiram dacă pacienții au consumat alcool etilic după administrarea de ceftriaxona. Ceftriaxona nu conține molecula de N-metiltiotetrazol asociată cu posibila intolerantă la alcool etilic și cu apariția unor hemoragii, ca în cazul altor cefalosporine.

Administrarea concomitenta cu ciclofosfamida și dexametazona crește efectul imunosupresor al acestora. La administrarea concomitentă de doze mari de ceftriaxona și diuretice de ansa (furosemid) nu au fost observate disfuncții renale.

Asocierea cu diazepam sau cu furosemid determină scăderea eficacității acestora.

Administrarea concomitentă de cefalosporine și ciclosporine poate crește concentrațiile plasmatice și toxicitatea ciclosporinelor.

Administrarea concomitentă cu anticoagulante orale determină creșterea riscului hemoragic. De aceea trebuie controlat frecvent INR-ul și adaptată doza de anticoagulant oral în timpul tratamentului cu ceftriaxona.

Cefalosporinele tind sa fie absorbite la suprafața membranelor eritrocitelor. Ele reacționează cu anticorpii îndreptați împotriva medicamentului, ducând la pozitivarea testului Coombs și ocazional la anemie hemolitica minora. Având în vedere aceasta poate exista reactivitate încrucișată cu penicilinele. Similar altor antibiotice, testul pentru galactozemie poate fi de asemenea, fals pozitiv în timpul administrării de ceftriaxona. Fapt observat si în cazul determinării non-enzimatice a glucozei în urină. O reacție fals pozitivă a glicozuriei poate fi prevenită prin folosirea de metode enzimatice specifice.

Sarcina și alăptarea.

Nu sunt date elocvente despre utilizarea ceftriaxonei la femeile gravide. Ceftriaxona traversează placenta. Studiile la animale nu evidențiază toxicitate asupra funcției de reproducere. Totuși siguranța privind administrarea ceftriaxonei în timpul sarcinii nu a fost stabilita. De aceea nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât daca este absolut necesar.

Supradozaj.

Supradozajul cu cefalosporine administrate parenteral poate determina convulsii. Pot apare tulburări gastro-intestinale.