Tehnologia de Preparare a Formei Medicamentoase Industriale Ampicila Capsule 500 Mg

PROIECT DE LICENȚĂ

TEHNOLOGIA DE PREPARARE A FORMEI MEDICAMENTOASE

INDUSTRIALE AMPICILINA CAPSULE 500 MG.

CUPRINS

INTRODUCERE

Actualitatea temei investigate. „Era antibioticelor”, care a început în urmă cu 80 de ani odată cu descoperirea în 1929 de către Sir A. Fleming a penicilinei, a schimbat optica medicilor și a bolnavilor asupra infecțiilor, rata deceselor prin infecție scăzând vertiginos.

Antibioticele sunt o clasă de substanțe care a adus mari beneficii terapeutice, înregistrând din această cauză mari progrese în dezvoltare pe plan mondial. Această clasă de substanțe medicamentoase. Apariția patologiei iatrogene postantibiotice a determinat căutarea și sintetizarea unor noi structuri, mai eficiente din punct de vedere bacteriologic dar și biofarmaceutic, în ultimii ani piața farmaceutică fiind invadată de noi antibiotice și chimioterapice. Pentru a putea beneficia în viitor de utilizarea acestor substanțe naturale sau de semisinteză, condiția esențială este utilizarea lor rațională și evitarea automedicației.

Proprietățile antibioticelor au fost mereu optimizate prin modificarea structurii de

bază, în sensul lărgirii spectrului antibacterian, a creșterii acțiunii, scăderii toxicității și obțineri unor posibilități de administrare mai convenabile. Pe baza structurii chimice, antibioticele antibacteriene pot fi clasificate în: betalactamine, fosfonați, lincosamide, macrolide, false macrolide, polipeptide, glicopeptide, aminoglicozide, tetracicline, derivați arilalchilici, streptogramine și antibiotice cu structuri diverse [11, p.104].

Scopul lucrării: De a elabora Regulamentul Tehnologic de preparare a formei medicamentoase capsule Ampicilină 500 mg.

Sarcinile:

studiul penicilinelor de semisinteză;

studiul încadrării farmacologice a formei medicamentoase capsule Ampicilină 500 mg;

elaborarea procesului tehnologic pentru capsulele de Ampicilină 500 mg;

controlul calității produsului finit Ampicilină 500 mg.

CAPITOLUL I. REVIUL LITERATURII. PENICILINE DE SEMISINTEZĂ.

Fiecare antibiotic acționează preferențial, este transformat și apoi eliminat de organism, dar are, tot odată și efecte secundare (reacții alergice, toxicitate pentru rinichi, ficat, pentru sistemul digestiv). Multe astfel de medicamente prezintă și contraindicații, în sensul că nu trebuie folosite în anumite circumstanțe (de către gravide, copii, în caz de insuficiența renală, hepatică etc.).

De asemenea, pe măsura folosirii tot mai frecvente a antibioticelor, uneori preventiv sau excesiv, au apărut și bacterii rezistente (acestea modificându-și destul de ușor materialul genetic), de aceea eficacitatea anumitor antibiotice, în numai douăzeci de ani, a scăzut cu 50%. Este motivul pentru care căutarea altor soluții, a altor antibiotice, este o problema de actualitate, care îi preocupă pe oamenii de știință. Pe de altă parte, există nenumărate boli pentru care încă nu s-au găsit vaccinuri – virusul imunodeficitar HIV, Plasmodium, generator al bolii paludism (malarie), din pricina căreia, pe planeta, încă mai mor milioane de oameni.

În anii 90, statisticile au mai arătat un lucru ciudat, că aproape 50% dintre antibioticele vândute, la nivel mondial, erau destinate uzului veterinar, unele folosite ca aditivi, în alimentația animalelor, adică o cantitate uriașă, care se regăsește, în anumite forme, în carnea pe care o cumpărăm din magazine, ceea ce înseamnă un pericol potențial pentru calitatea hranei și a sănătății oamenilor.

Principalele clase de antibiotice.

Antibioticele se grupează în șase categorii principale, clasificare bazată pe structura lor chimică, la care se adaugă o categorie definită ca “alte antibiotice”.

Cele șase clase importante sunt:

Antibioticele -lactamice (penicilinele și cefalosporinele), sunt produse la un nivel de 10-20kt/an (an de referința 1985); prețul Penicilinei G este de 25-30$/kg; există peste 50 de firme producătoare.

Tetraciclinele sunt produse de 30-40 de firme la un volum de 5-10 kt/an. Prețul oxitetraciclinei este de 25-30$/kg.

Macrolidele, al căror cel mai important și cunoscut reprezentant este eritromicina, se produc la un volum de 3-5 kt/an, de către 20-30 firme producătoare; prețul eritromicinei este de 100-120$ /kg.

Peptide și glicopeptide (bacitracin, colistin, enramycin, gramicidin, nisin, polymixin, and thiopeptin) productie de 2-3 kt/an, de catre 10-20 firme producătoare; prețul bacitracinei este de 15$/kg.

Aminoglicozide (streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, etc.) se produc la un volum de 1-2 kt/an, de 20-30 firme; prețul streptomicinei este de 30$/kg.

Polieterii se produc la un volum de 3-5 kt/an de 10-20 producători.

Penicilinele de semisinteză.

Majoritatea penicilinelor de biosinteză sunt inactivate ușor de penicilinază, au labilitate termică mare și nu acționează asupra microorganismelor gram-negative, s-a pus problema obținerii unor produse ce nu prezintă aceste dezavantaje. Penicilinele ideale ar trebui sa prezinte:

spectru antibacterian larg;

stabilitate în mediu acid;

stabilitate la penicilinază.

Produse ideale nu s-au obținut, dar după obținerea acidului 6–aminopenicilanic (6 AP) au fost obținute peniciline de semisinteză, care satisfac doua din condițiile impuse. Numărul mare de peniciline de seminteză, cunoscute până în prezent, a impus clasificarea lor care se poate face:

După structura chimică:

metil monosubstituite;

metil disubstituite;

metil trisubstituite;

α, β – nesaturate;

– aril, – heterociclic –, cicloalchilpeniciline

După rezistență în mediu acid și la penicilinază penicilinele de semisinteză se clasifica în patru grupe:

rezistențe la acizi;

rezistențe la penicilinază;

rezistențe la ac. și penicilinază;

cu spectru larg.

Caracteristicile principalelor peniciline de semisinteză.

Tabelul. 1.1. [5, p.49].

Obținerea penicilinelor de semisinteză.

Metodologia generală se bazează pe acilarea acidului 6–aminopenicilianic (ac–6–AP) cu:

cloruri acide – metoda cea mai simplă; se realizează în prezența de NaHCO3 și a trietilaminei, în solvent organic mediu apos sau amestec apă–acetonă.

În locul clorurii acide se pot utiliza bromuri acide, anhidride ciclice sau aromatice.

arihidride mixte – se folosește în cazul în care clorura acida se obține greu sau nu se poate obține. Arihidride mixte se obțin din acizi carboxilici tratati cu clorocarbonat de Et sau i–Bu, in prezența aminelor tertiare:

acizi carboxilici – în prezența N, N’ – diciclohexilcarbodiimidei în două trepte:

Costul și puritatea penicilinelor de semisinteză sunt determinate în mare parte de calitatea acidului 6–aminopenicilanic.

Pentru obținerea A–6–AP se cunosc două procedee:

1. hidroliza enzimatică a benzilpenicilinei;

2. hidroliza chimică a benzilpenicilinei.

Hidroliza cu enzime imobilizate pare a fi cel mai avantajos procedeu – aplicarea practica este condiționată de costul enzimei, de cheltuielile tehnologiei de imobilizare, de timpul de înjumătățire a activității enzimei, de randamentul, și calitatea acidului 6–AP obținut.

Hidroliza enzimatica se realizează fie cu masa microbiană obținută de la culturile de Escheridria coli sau Nocardia, fie cu enzima de penicilnamidaza imobilizata pe diferite suporturi.

Hidroliza cu Escherichia coli se realizează în etape:

Obținerea masei microbiene de E. coli prin fermentării biochimice și separarea de lichidul de cultură.

Scindarea enzimatică a penicilinei cu E. coli și separarea soluției apoase de A–6–AP.

Concentrația soluției apoase, cristalizare și purificare.

Etapele de biosinteză a masei microbiene.

Tabelul 1.2. [5, p.60].

Masa microbiană separată prin centrifugare, sub formă de cremă este suspendată în soluție apoasă de penicilină. Scindarea penicilinei are loc la 30–35°C timp de 4 h, după care masa microbiană se separă prin centrifugare și se recirculă. Din soluția apoasă se extrage la pH 2–2,5 penicilina nereacționată, iar după concentrație stratului apos cristalizează acidul 6–AP.

Procedeele mai noi utilizează enzima penicilininamidaza imobilizata prin legături covalente pe: dextran, polimetacrilat, triacetat de celuloză, prin includere în gel de poliacrilamide, absorbtie pe bentonite.

Tehnologia penicilinelor de semisinteză.

Majoritatea penicilinelor de semisinteză se obțin printr-o tehnologie comună, diferențele care apar se referă la componența de acilare și solventul utilizat în faza de obținere a acidului 6–AP.

Tehnologia cuprinde trei etape:

Obținerea clorurilor acide.

Condensare cu acidul 6–AP.

Separarea, cristalizarea și purificarea penicilinei de semisinteză.

Clorurarea acidului organic se realizează fie în solvent (C6H6, C2H4Cl.2 (C2H5)O2 CHCl3) fie în absența lor, folosind drept agent de clorurare SOCl2, POCl3 sau PCl5. Se preferă clorura de tionil (SOCl2) deoarece produșii secundari, SO2 și HCl, fiind gaze se elimină ușor.

Reacția cu SOCl2 se realizează fie în prezența acceptorilor de HCl fie în absența lor. În prezența acceptorilor de HCl, reacția are un mecanism SN2:

În absența bazei reacția decurge după un mecanism SN1:

Indiferent de procedeul de clorurare adoptat, procesele se realizează în instalații standard, în care se obțin toate penicilinele și cefalosporinele de semisinteză.

Pentru obținerea clorurii acide se încarcă în reactor acidul organic apoi se dozează SOCl2 și solventul, după care amestecul se încălzește la temperatura de reflux a solventului sau a SOCl2. Durata etapei de clorurare depinde de modul de realizare: în solvent organic 2,5–3 ore – în exces de SOCl2: 1,2–1,5 ore. După terminarea reacției se distila solventul și SOCl2 la presiune normală, apoi sub vid se distila clorura acidă. Daca se urmărește obținerea clorurii unui aminoacid, atunci are loc întâi o clorhidratare a gr. NH2, după care se realizează clorurarea în solvent în sistemul eterogen L–S, iar clorura acidă se separa prin filtrare. În toate cazurile clorura acidă se dizolvă în acetonă sau diclormetan și trece la condensare cu acidul 6AP. Condensarea are loc în reactor în care se introduce solvent adecvat și acidul 6AP, se agită până la omogenizare apoi se adaugă N(C2H5)3 pentru protejarea grupei COOH din acidul 6–AP și NaHCO3 pentru legarea HCl degajat din reacție. Materia obținută se răcește la –15°C, după care se adaugă în porțiuni solide de clorură acidă dizolvată în acetonă.

Condensarea are loc la t=–15°C timp de 1, 5 ore, iar perfectarea reacției la 0–20°C timp de 0,5–0,6 ore (30–35’). După terminarea reacției, masa obținută se răcește și se acidulează la pH = 2–2,5 pentru eliberarea penicilinei acid care se extrage cu AcBu. Stratul ce conține penicilina, se readuce în reactorul de condensare, se spală cu apă și se supune din nou separarea fazelor.

Faza organică se usucă pe Na2SO4 după care se tratează cu CH3COONa sau K pentru separare penicilinei, care se filtrează, se usucă cu aer cald, la 50–60°C.

Fig.1.1. Schema tehnologică a penicilinelor de semisinteză: 1. reactor clorurare; 2. vas măsurare SOCl2; 3. vas de măsurarea solventului; 4. condensator; 5. rezervor SOCl2; 6. rezervor cu clorura acidă; 7. reactor condensare; 8. vas măsurare RCOCl; 9. vas măsurare (C2H5)3N; 10.vas măsurare a apei; 11. vas de măsurare; 12. decantor; 13. turn de uscare; 14. vas; 15. filtru; 16. uscător [2, p.124].

CAPITOLUL II. REGULAMENTUL TEHNOLOGIC DE PREPARARE A CAPSULELOR AMPICILINĂ 500 MG.

I. Generalități.

Denumirea produsului farmaceutic:

Capsulae Ampicillini 500 mg

Ampicilină, capsule 500 mg

Aмпициллин, капcyлы 500 мг

Descrierea produsului farmaceutic: capsule operculate de formă cilindrică, cu capetele emisferice, cu suprafața netedă și lucidă-opacă. Culoarea corpului – sur și capacului – alb; corp alb și capacul sur; corp sur și capac – negru.

Compoziție cantitativă:

Grupa farmacoterapmacoterapeutică și codul ATC: J01C A01 Antibacterian.

Ambalaj: cutie cu 2 folii a câte 10 capsule.

II. Specificația de aparate și ambalaje.

III. Fluxul procesului tehnologic și controlul interfazic.

IV. Schema fluxului tehnologic.

S.M.

Lubrifiant

V. Pregătirea spațiilor de producție, utilajului și a personalului.

Spațiul de producție trebuie să fie igienizat corespunzător pentru asigurarea calității produsului avizate.

Pereții: se spală cu apă și săpun lichid înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Geamuri și uși: se spală cu apă și detergenți înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mese și rafturi: se spală cu apă și cu detergent ecologic necoroziv după producerea fiecărei serii de produs. Se clătește cu apă pentru înlăturarea urmelor de detergent. Se dezinfectează cu soluție de peroxid de hidrogen 6% sau soluție de cloramină B. operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Pardoselele: se spală cu apă și cu detergent și se clătește cu apă. Se dezinfectează cu soluție bactericide și fungicide. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Toate compartimentele sunt întreținute în condiții de curățenie riguroasă pentru a evita contaminarea cu microorganisme și praf, ele sunt prevăzute cu instalații de ventilație și aerisire corespunzătoare, instalații antiex (sisteme de construcție care nu provoacă scântei la conectarea și întreruperea unui aparat).

5.1. Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului auxiliar:

vase de inox de diverse capacități;

veselă (spatule, etc.);

mensuri (emailate și din sticlă);

furtunuri de aspirație și transfer;

mașină de condiționare;

linie de etichetare.

După fiecare serie sau după fiecare etapă a fluxului tehnologic este obligatoriu de a efectua următoarele operații de curățire și întreținere:

Spălare: echipamentul auxiliar (recipiente, veselă) se spală cu detergent și se clătește cu get de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Dezinfecție: echipamentul auxiliar spălat se dezinfectează cu o soluție peroxid de hidrogen 6%. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Uscare: se efectuează în încăperi amenajate cu curent de aer cald sau etuve.

Etichetare: echipamentul auxiliar, spălat și uscat se etichetează cu etichete care trebuie să conțină mențiunea „CURAT” și semnătura persoanei care a efectuat operația.

5.2. Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului tehnologic:

Lista echipamentului:

balanțe electronice de precizie 0,0001 g;

cântar electronic cu precizie 0,01 g;

cântar electronic cu precizie 0,1 g;

malaxor MU 100;

automat de capsulare „Bosch”;

utilaj pentru controlul vizual;

linie etichetare.

După fiecare serie a fluxului tehnologic este obligatoriu de a efectua următoarele operații de curățire și întreținere:

Spălare: piesele demontabile se spală sub un get de apă caldă (dacă este necesar preventiv se spală cu detergent și se clătesc cu apă) și se verifică starea de curățenie. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Dezinfecție: se dezinfectează cu soluție de peroxid de hidrogen 6%. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Uscare: piesele curate se lasă să se usuce la temperatura camerei sau sub get de aer cald. Responsabil de operație este operatorul.

Montare: piesele uscate se asamblează pentru începerea unei noi serii de produs. Operația se efectuează de către personalul tehnic de întreținere.

Etichetare: echipamentele urate, dezinfectate, uscate și verificate tehnic (de personalul mecanic de întreținere) se etichetează cu etichetă cu următoarele mențiuni: „Curat – Verificat”, data, ora, semnătura operatorului și personalului tehnic de întreținere.

5.3. Proceduri pentru pregătirea personalului antrenat în procesul de producere:

Personalul trebuie să respecte regulile de igienă și să poarte echipament corespunzător de producție dotat cu dispozitive de protecție. Procedurile se efectuează conform p.4 „Cerințe către igiena personală a lucrătorilor din întreprinderile și instituțiile farmaceutice” al „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobate prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.95.

Notă: procedurile menționate în acest compartiment se efectuează conform „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobat prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.95 și recomandările parvenite din practica de activitatea a producătorilor de medicamente din industria farmaceutică.

VI. Tehnologia de fabricare a capsulelor AMPICILINĂ 500 mg.

Procesul de fabricare a capsulelor AMPICILINĂ 500 mg cuprinde două etape distincte:

fabricarea pereților capsulelor;

fabricarea capsulelor dure ca formă farmaceutică prin umplerea capsulelor goale cu un medicament.

Fabricarea pereților capsulelor.

Astăzi acest proces este în întregime automatizat și cuprinde următoarele faze:

prepararea soluției de gelatină;

imersia barelor cu pinii metalici în soluția de gelatină caldă;

uscarea celor două jumătăți de capsule;

scoaterea de pe barele cu pini;

fixarea jumătăților de capsule pe suporturi, tăierea;

îmbinarea celor două jumătăți de capsule.

Etapa I.

Prepararea soluției de gelatină.

Gelatina și apa, în raport 1: 2 se trec la reactorul mașinii dotat cu sistem de încălzire, care la o temperatură exactă (750C), are loc dizolvarea gelatinei. Conform formulei, se adaugă cantități calculate de oxid de titan, colorant conservat sau tensioactiv. După înlăturarea aerului din amestec, cu ajutorul vidului, soluția de gelatină se trece în rezervorul mașinii dotat cu manta de încălzire.

Etapa II.

Imersia formelor în soluția de gelatină.

Fiecare bară este dotată cu 30 de pini. Șase bare sunt destinate pentru obținerea capacului și alte șase pentru obținerea corpului capsulei. Formele se scufundă în soluția de gelatină. Viteza de scufundare și scoatere din soluția de gelatină, cât și timpul de reținere în soluție se reglează, astfel încât se preia pe pini o cantitate optimă de soluție pentru a obține capsule cu parametri corespunzători numărului capsulei.

Fig.2.1. Forme metalice pentru prepararea capsulelor [12, p.82].

Formele pentru capacul și cele pentru corpul capsulei se ridică pe platforma de sus. În timpul ridicării, formele se rotesc pentru o repartizare uniformă pe pini a soluției de gelatină.

Etapa III.

Uscarea celor două jumătăți de capsule.

Pinii sunt spălați de un flux de aer condiționat având temperatura și umiditatea reglabilă pentru a asigura înlăturarea surplusului de apă din părțile capsulei.

Din secția de uscare, formele de rup câte 24 trec în următoarea secție unde sunt orientate la centru mașinii, în așa fel ca o formă realizată după capul capsulei să corespundă la o formă după corpul capsulei, astfel formele sunt trecute în regim automat.

Etapa IV.

Scoaterea de pe barele cu pini.

În următoarea etapă după poziționarea formelor la centrul mașinii, are loc desprinderea părților capsulelor de pe pini.

Cu ajutorul cuțitelor, corpurile și capacele capsulelor se taie pentru a le duce la lungimea standard. Părțile tăiate sunt aspirate cu vid și colectate în tobe separate.

Corpurile și capacele capsulei trec în centrul mașinii și intră în blocul dispozitivului de cuplare, unde se petrece ambalarea capsulei de cele două părți. Capsulele obținute se aduc pe banda rulată.

Etapa V.

Fixarea jumătăților de capsule pe suporturi, tăierea.

Capsulele obținute se colectează în tobe. Schimbarea tobelor are loc după umplerea cu un anumit număr de capsule.

Procesele tehnologice în toate etapele de fabricare sunt dirijate sub control de un sistem computerizat S-720. Mașina este dotată cu sisteme de siguranță în toate compartimentele. Datorită gradului înalt de automatizare linia poate fi deservită de un singur operator.

Conținutul de umiditate a capsulelor ejectate din mașină poate fi între 15-18% apă g/g. Ajustarea conținutului în umiditate se poate efectua în timpul etapei de sortare. Tăierea capsulelor după închidere se realizează în instalații mai perfecționate cu un sistem de selectori vibrator eliminând pe cele cu dimensiuni necorespunzătoare, uneori capsulele se sterilizează cu oxid de etilen. Capsulele trebuie să fie preparate respectând regulile GMP cu materii prime care corespund farmacopeei și standardelor microbiologice.

Capsulele sunt imprimate, inscripționate înainte de a fi umplute. Capsulele goale pot fi mai ușor manevrate decât cele pline, iar dacă acestea se deteriorează în timpul imprimării nu se pierde substanța medicamentoasă [9, p.301].

Etapa VI.

Îmbinarea celor două jumătăți de capsule.

Pentru a preveni separarea celor două părți componente ale capsulei în timpul transportului și al procesării lor se pot utiliza diferite tipuri de închidere. Capsulele sunt fabricate cu autoînchidere prin formarea de adâncituri și șanțuri în interiorul capului și al părții superioare a corpului. Când acestea sunt în întregime angajate se creează un „lăcat” între capacul și corpul capsulei care previne separarea accidentală a capsulelor goale. Capsulele sunt livrate închise de către fabricanți firmelor producătoare de medicamente și sortate pe mărimi.

Fig. 2.2. Capsule operculate. 1. corpul capsulei – partea închisă; 2. indurație ce previne deschiderea capsulelor semiînchise; 3. Șanțuri de închidere a celor două părți ale capsulei după umplere [4, p.263].

Capsulele gelatinoase sunt formulate pentru a avea o umiditate cuprinsă între 13-16%. Apa acționează ca plasticizant și menține flexibilitatea și rezistența filmului de gelatină. Această umiditate este critică pentru proprietățile pereților capsulelor. Este bine să se evite extremele de temperatură și să se mențină o umiditate relativă a aerului în încăperi de 40-60%. Conținutul în apă influențează dimensiunile capsulelor și ale pereților: în general dimensiunile capsulelor de gelatină se schimbă cu 0,5% pentru fiecare schimbare de 1% a umidității în domeniul de la 13-16%. Capsulele din HPMC conțin mai puțină apă decât cele pe bază de gelatină și prin urmare, schimbările de dimensiuni cu schimbarea umidității sunt mai mici. De aceea pentru a obține o performanță maximă, mașinile de umplere cu viteză mare trebuie să opereze în arii cu aer condiționat. Capsulele goale bine închide sunt ambalate în saci opaci la lumină, impermeabili la vapori de apă și la gaze cu o rezistență mecanică ridicată. Se depozitează la o temperatură de 240C și la umiditate relativă de 35-50%. Se transportă în containere bine închise [4, p.258].

Fabricarea capsulelor dure ca formă farmaceutică prin umplerea capsulelor goale cu un medicament.

Cele mai multe fabrici de medicamente efectuează umplerea capsulelor goale fabricate de alte firme. Fabricarea capsulelor se pretează la un proces tehnologic complet automatizat și computerizat.

Etapele de fabricație:

pregătirea materiei prime, omogenizarea.

umplere capsulelor;

sudarea capsulelor;

uscarea capsulelor;

lustruirea capsulelor;

spălarea capsulelor;

condiționarea în blistere;

ambalarea blisterilor în cutii individuale.

Etapa I.

Pregătirea materiei prime, omogenizarea.

Cernerea și cântărirea materiei prime. La începerea procesului de fabricație în compartimentul de producție se cerne:

Ampicilin trihidrat;

stearat de magneziu;

amidon de porumb;

aerosil;

talc.

Talcul și amidonul de porumb se cerne la vita vibratoare iar stearatul de magneziu se cerne la sitele manuale. Materia primă e cântărită conform fișei de fabricație cu ajutorul balanței.

Fig.2.3. Sită farmaceutică [13, p.172].

Cantitatea cântărită de stearat de magneziu, talcul, aerosil și amidonul de porumb se trece în malaxor – agitator și se omogenizează. Se oprește malaxorul și se lasă pentru a așeza pulberea. Se deschide capacul și se umectează. Apoi se omogenizează în ambele direcții. După omogenizare se verifică calitatea umectării.

Fig.2.4. Malaxor de tip tambur farmaceutic [1, p.48].

Etapa II.

Umplerea capsulelor. Capsulele goale sunt alimentate din coșul de umplere și trec prin postul de rectificare unde sunt orientate pe baza diferenței dintre diametrul corpului cu corpul în jos, iar apoi cele două părți sunt separate și introduse în orificiile a două discuri și se detașează corpul cu ajutorul vidului iar discul superior reține căpăcelele. Discul inferior se rotește în plan orizontal, plasând corpul capsulelor dedesubtul pâlniei de umplere. Pulberea curge liber sau forțat cu ajutorul unui burghiu dozator. După umplerea capsulelor, pâlnia de umplere se îndepărtează, iar discul cu căpăcelele capsulelor revin deasupra discului conținând corpul capsulelor. Capacele sunt plasate deasupra corpurilor corespondente, prin presiune pneumatică. La discul inferior încetează vidul iar capsulele sunt evacuate prin porțiunea superioară. Operațiile necesită rotirea corespunzătoare a discului pentru a se putea efectua operațiile amintite. Capsulele se colectează într-un vas colector.

Fig.2.5. Schema aparatului de umplere a capsulelor operculate [6, p.14].

Capsulele sunt supuse operației de rectificare, cu ajutorul vidului se separă cele două părți. Pulberea este alimentată printr-un transportator în pâlnia de umplere, iar sistemul dozator orientează pulberea compactizată spre capsule. După umplerea corpului fiecare capsulă se închide.

Fig.2.6. Mașină de umplut capsule operculate. 1. bac de imersie; 2 – mecanism de imersie; 3,4,6,7 – tunele de uscare,
5 – bandă de transport; 8 – ajustare; 9 – sistem de acționare [6, p.19].

Etapa III.

Sudarea capsulelor. Această operație se efectuează direct pe suportul unde sunt așezate capsulelor cu ajutorul ciocanului electric de lipit. Fiind încălzit până la 55 – 650C, ciocanul manual se rotește în jurul orificiului capsulei, îl topește. Masa topită închide ermetic gâtul capsulei. Calitatea sudării depinde de temperatura ciocanului, vâscozitatea masei gelatinoase, de temperatura de gelatinizare a învelișului.

Etapa IV.

Uscarea capsulelor. Se efectuează în etuvă cu un curent de aer circular la temperatura 23-260C timp de 20 ore (umiditatea aerului nu mai mult de 65%). Cu scopul uscării uniforme capsulele se amestecă din când în când. Învelișul uscat conține 10-12% umiditate. Capsula devine ovală, se întărește, astfel crește rezistența învelișului de gelatină.

Fig.2.7. Etuvă [3, p.184].

Capsulele uscate se controlează și se trec la lustruire. Din nou se rebutează capsulele deformate, murdare, care curg. Ele de asemenea se culeg în vase speciale și se îndepărtează la regenerare.

Etapa V.

Lustruirea capsulelor. Operația se face cu scopul de obținere capsule cu suprafața lucioasă și netedă și a le reda un aspect exterior corespunzător. Pentru aceasta capsulele uscate se răstoarnă de pe rețea în granulator și se amestecă, capsulele se rod una de alta, suprafața lor devine netedă. Când lustruirea s-a terminat, capsulele se strâng în vase speciale și se trec la spălare.

Etapa VI.

Spălarea capsulelor. Spălarea se face cu scopul înlăturării uleiului și a altor impurități mecanice de pe suprafața capsulelor. Pentru aceasta capsulele se introduc în vas, se adaugă tricloretilenă sau alcool izopropilic, se acoperă și se amestecă timp de 5-10 min. Apoi capsulele se descarcă pe sită, se strecoară solventul, se trec pe altă sită așternută cu pergament și se usucă în etuvă. Uscarea a două urmărește scopul de a înlătura prin etuvă aer cu temperatura 23-260C și umiditatea relativă de circa 65%. După aceasta capsulele se controlează din nou vizual: rebutul se întoarce cu scopul sterilizării lor în vas. Pentru aceasta se toarnă tricloretilenă sau alcool izopropilic și 2-3 min. se amestecă. Apoi capsulele se răstoarnă pe rețele, așternute cu pergament curat și se usucă în etuvă. Uscarea a treia urmărește înlăturarea solventului și atingerea umidității finale în înveliș de circa 8-10%. Procesul are loc timp de 1,5 ore la temperatura 20-220C și umiditatea relativă a aerului nu mai mult de 65% [8, p.144].

Etapa VII.

Condiționarea în blistere. Condiționarea în blistere se efectuează la aparatul de blisterare în pelicula de PVC / folie de aluminiu.

Etapa VIII.

Ambalarea blisterilor în cutii individuale. Condiționarea blisterilor împreună cu instrucțiunile pentru administrare în cutia individuală și plasarea cutiilor individuale în cutii colective – se efectuează manual.

VII. Controlul calității.

În procesul de fabricare sunt controlate atât materii prime cât și capsulele goale. Controlul calității produsului finit s-a efectuat conform monografiei farmacopeice „Capsule”, inclusă în F.S. XI. Vol. II, p.143.

Aspect. Capsulele Ampicilină 500 mg sunt capsule operculate de formă cilindrică, cu capetele emisferice, cu suprafața netedă și lucidă-opacă. Culoarea corpului – sur și capacului – alb; corp alb și capacul sur; corp sur și capac – negru.

Fig.2.8. Aspectul capsulei [8, p.129].

Determinarea masei medii și uniformitatea. Variațiile masei nu depășește ±10% de la cea medie.

Se cântăresc împreună 20 de capsule pline și se determină masa medie a capsulei. Apoi se cântărește fiecare capsulă aparte și se compară cu masa medie a capsulei. Variațiile masei la fiecare capsulă nu trebuie să depășească ±10% de la cea medie. Mai departe se deschid riguros aceleași 20 capsule se culege cât mai bine conținutul și se cântărește fiecare capsulă goală. Se calculează masa medie a conținutului capsulei. Variațiile în masă de la cea medie nu trebuie să depășească ±10% cu excepția a două capsule în care se permite variația în limitele de până la ±25%. Dacă mai mult de două capsule, însă nu mai mult de șase au variația de la cea medie în limitele de la 10 până la 25% se determină conținutul și masa, media a 60 capsule luând un surplus de 40 capsule. Nu mai mult de șase din 60 capsule pot avea variație de la masa medie mai mult de ±10% și nu trebuie să fie nici o capsulă cu variația în masă mai mult de ±25%. Amestecul conținutului din 20 de capsule ori 60 se folosește pentru determinarea cantitativă a substanțelor medicamentoase și a altor indici din monografiile particulare.

Talc și aerosil. Cel mult 3%.

Determinarea talcului se efectuează conform FS XI, v.2, p.154.

Dizolvare. Determinarea se efectuează conform FS XI, v.2, p.154, adnotare 4, utilizând aparatul „Coșul rotitor”. Mediul de dizolvare – acid clorhidric 0,1 mol/ l, volumul mediului de dizolvare – 500ml, viteza de rotație a coșului – 100 rot /min, durata dizolvării – 45 minute.

Pentru cercetare în 6 coșulețe se plasează a câte 1 capsulă. După 45 min se prelevează 30 ml soluție din centrul vasului pentru dizolvare, se filtrează prin filtru de hârtie „bandă albastră”, aruncând primii 10 ml filtrat, apoi prin filtru cu membrana 0,45 µm (soluție probă).

Fig. 2.9. Aparat „Coș rotativ” [10, p.1096].

Dezagregarea. Capsulele Ampicilină 500 mg sunt destinate administrării interne se dezagreghează în tractul gastrointestinal în cel mult 30 min.

Aparatul pentru testarea timpului de dezagregare a capsulelor este compus din partea principală – dintr-un dispozitiv rigid care susține 6 tuburi cilindrice de sticlă. Fiecare tub are o lungime de 77,5 ±2,5 mm și un diametru interior de 21,5mm, peretele are o grosime de aproximativ 2 mm. Fiecare din aceste tuburi este prevăzut cu un disc cilindric (cu diametrul de 20,7 ±0,15 mm și grosimea de 9,5 ±0,15 mm) din material plastic transparent, cu densitatea relativă cuprinsă între 1,18 și 1,20. Fiecare disc prezintă 5 orificii cu diametrul de 2 mm: un orificiu central și alte 4 dispuse la distanțe egale pe un cerc cu raza de 6 mm, fața laterală a discului este prevăzută cu 4 lăcașe situate la distanțe egale de 9,5 mm lățime de 2,5 mm, adâncime în partea superioară și de 1,6 mm pe 1,6 mm în partea inferioară. Tuburile sunt menținute vertical de 2 plăci separate și suprapuse din material plastic, transparent de 90 mm diametru și 6 mm grosime, care prezintă câte 6 orificii fiecare. Orificiile sunt echidistate față de centru plăcii și dispuse la distanțe egale între ele. Sub placa inferioară este fixată o sită metalică de fire de oțel inoxidabil cu diametrul de 0,635 mm și ochiurile de 2,00 mm. Plăcile sunt menținute la o distanță de 77,5 mm de către niște tije metalice verticale situate periferic, placa superioară are fixată în centrul său o tijă metalică care permite cuplarea acestui dispozitiv la partea mecanică a aparatului, asigurând o mișcare verticală, alternativă și regulată cu amplitudinea între 50 mm și 60 mm, numărul de curse complete, urcare și coborâre este de la 28 la 32 pe minut.

Aparatul este așezat de preferință într-un vas cilindric de un litru sau în orice alt recipient convenabil. Volumul lichidului care se introduce în vas este ales astfel încât atunci când dispozitivul este în poziția cea mai înaltă, sita metalică să fie la cel puțin 15 mm sub suprafața lichidului, iar atunci când dispozitivul este în poziția cea mai înaltă sita metalică să fie în cel puțin 15 mm sub suprafața lichidului, iar atunci când dispozitivul este în poziția cea mai joasă, sita să fie la cel puțin 25 mm de fundul vasului, extremitățile superioare ale tuburilor deschise rămânând deasupra suprafeței lichidului. Un dispozitiv adecvat menține temperatura lichidului între 360C și 380C.

Fig.2.10. Aparat pentru testarea timpului de dezagregare [10, p.1147].

Modul de lucru:

În fiecare din cele șase tuburi se introduce o capsulă, apoi un disc se așează dispozitivul în vasul cilindric conținând mediul lichid indicat. Se lasă aparatul să funcționeze timpul prevăzut. După acest timp se scoate dispozitivul și se examinează starea capsulelor. Determinarea este corespunzătoare dacă toate probele sunt dezagregate complet.

Activitatea microbiologică a antibioticelor.

Metoda difuzimetrică se bazează pe compararea zonelor de inhibiție acele creșterii unui microorganism – test, produse de concentrații cunoscute dintr-un antibiotic – standard cu zonele de inhibiție produse de concentrații propuse egale ale antibioticului de analizat.

Activitatea microbiologică a antibioticelor se exprimă în unități internaționale sau în micrograme pe miligram antibiotic de analizat.

Soluția – standard stoc se prepară prin dizolvarea unei mase cunoscute de antibiotic – standard în prealabil uscat, dacă este necesar în 100 ml solvent.

Diluții standard de lucru. Din soluția – probă stoc se prepară înainte de folosire două diluții – probă, de lucru de concentrații presupuse egale, cu concentrațiile diluțiilor – standard de lucru. La preparare se folosesc solvenți.

Microorganisme – test. Se folosesc microorganisme – test în formă vagetativă sau în formă sporulată.

În cazul microorganismelor – test în formă vegetativă se lucrează cu o tulpină incubată la termostat la 35 – 370 C timp de 18-20 h, dispersată, imediat înainte de folosire, sub formă de suspensie, în apă sterilă sau în clorura de sodiu – soluție izotonică sterilă.

În cazul microorganismelor – test în formă sporulată se lucrează cu o suspensie stoc de spori care se prepară după o anumită tehnică.

Stabilirea concentrației suspensiilor de microorganisme – test în microorganisme – test pe mililitru se efectuează turbidimetric comparativ cu un etalon a cărui opacitate corespunde la 109 microorganisme – test pe mililitru.

La determinarea activității microbiologice a antibioticelor se folosesc suspensii de microorganisme – test de anumite concentrații obținute prin diluție din suspensiile de concentrația 109 microorganisme – test pe mililitru, atât pentru forma vegetativă cât și pentru forma sporulată. Pentru întreținerea tulpinilor de microorganisme – test se folosesc diferite medii de cultură.

Determinarea calitativă și cantitativă a substanței active.

rom. Ampicilină trihidrat, lat. Ampicillinum trihydricum

Determinarea cantitativă:

Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu amplicilină trihidrat prin dispersie în bromura de potasiu.

La 2 mg amplicilină trihidrat se adaugă 2 mg sare de sodiu a acidului cromotropic și 2 ml acid sulfuric. Eprubeta se introduce într-o baie de glicerol, la 1500C și se agită din când în când, în cel mult 2 minute trebuie să apară o colorație purpurie, care apoi devine violetă și după 4 minute amestecul se brunifică.

La 10 mg amplicilină trihidrat se adaugă 1 ml apă, se agită, se adaugă 2 ml sulfat de cupru (II) și tartrat de potasiu și sodiu – soluție și 6 ml apă, apare o colorație violetă.

Cromatografie pe strat subțire.

Adsorbant: silicagel G.

Developant: acetat de n-butil – acid acetic – 1 – butanol – tampon fosfat pH 7,4.

Soluții de aplicat:

Soluția a: amplicilină trihidrat 0,50% în tampon fosfat pH 7,4.

Soluția b: benzilpenicilină sodică în tampon fosfat pH 7,4.

Pe linia de start a plăcii cromatografice în punctele a și b se aplică soluțiile:

a: 20 ml soluție a (100 mg amplicilină trihidrat);

b: 10 ml soluție b (1 mg benzilpenicilină sodică).

Placa crotatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant, se lasă până când acesta a migrat pe o distanță de aproximativ 16 cm de la linia de start, se scoate, se usucă la aer și se pulverizează uniform cu reactivul de identificare proaspăt preparat din: 2 ml clorură de fier (III), 2 ml hexacionoferat (II) de potasiu și 6 ml acid clorhidric, placa se examinează la lumina zilei.

Dacă pe cromatogramă în dreptul punctului a, pe lângă pata principală corespunzătoare ampicilinei, de culoare albastră, mai apare o altă pată cu același Rf cu al petei din dreptul punctului b, mărimea și intensitatea colorației petei din dreptul punctului b.

Determinarea cantitativă:

60 mg amplicilină trihidrat se dizolvă în apă proaspăt fiartă și răcită, se completează cu același solvent la 100 ml, într-un balon cotat și se determină absorbția soluției la 268nm.

În paralel, se determină absorbanța unei soluții – etalon de ampicilină trihidrat 0,06%.

Concentrația în ampicilină anhidră se calculează conform formulei:

în care:

Ap = absorbanța soluției – probă;

A e.n. = absorbanța soluției – etalon;

mp = masa probei luată în lucru (în grame);

m e.n. = masa etanolului național luat în lucru (în grame);

Up = concentrația în apă a probei (%);

Ue.n. = concentrația în apă a etanolului național (%);

Cs.m. = concentrația în ampicilină anhidră a etanolului național (%)[7, p.339].

VIII. Încadrarea farmacologică a formei medicamentoase capsule

Ampicilină 500mg.

Ampicilina este o penicilină semisintetică. Activă contra bacteriilor gram-pozitive: stafilococi neproducători de penicilinaze, Streptococcus spp. (alfa și beta – hemolitici), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis; bacterii gram- negative: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitis, Neisseria catarrhalis, Haemophilus influenzae, Esherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., sunt rezistente Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter. Mecanismul acțiunii constă în inhibiția peptidoglicansintetazei peretelui bacterian și liza bacteriilor. Acțiunea este bactericidă în cazul, când bacteriile se află în faza multiplicării și dacă acestea nu produc beta lactamaze.

Ampicilina se distribuie în majoritatea organelor și țesuturilor. Penetrează placenta, slab penetrează bariera hematoencefalică. În procesele inflamatorii cerebrale permeabilitatea BHE crește. Se cuplează cu proteinele plasmatice în proporție de 20%-30%. 30% ampicilină se metabolizează în ficat. Epurarea – preponderent pe cale urinară în formă activă în proporție de 40-80%, realizând concentrații active; cantități mici se elimină prin bilă.

Se indică în infecțiile ORL și ale căilor respiratorii superioare și inferioare cu streptococi, stafilococi sensibili, H. influenzae, infecții genito-urinare cu E. coli, P. mirabilis, N. gonorrhoeae, infecțiile pielii și ale țesuturilor moi cu streptococi, stafilococi sensibili și E. coli, gonoreea. Infecțiile biliare cu colibacili sensibili, gasroenteritele acute cu salmonele, dizenteria bacteriană.

Se administrează: intern – doza unică pentru adulți constituie 500 mg, nictemerală – 3g. Pentru copii doza nictemerală constituie 100 mg/ kg, care se divizează în 4-6 prize. În cazuri mai grave pînă la 200 mg/kg/zi. Durata tratamentului depinde de starea pacientului și eficacitatea terapiei (de la 5-10 zile pînă la 2-3 săptămîni și mai mult).

Reacții adverse: greață, vomă, diaree, dureri abdominale; erupții cutanate, prurit, urticărie, febră alergică, edem Quincke, foarte rar șoc anafilactic, în special la pacienții sensibili la beta-lactamaze (penicilină și cefalosporine). Ușoară creștere tranzitorie a transaminazelor serice, anemie, leucopenie, trombocitopenie. Ocazional suprainfecții intestinale cu Klebsiella, Pseudomonas și Candida. Foarte rar colită pseudomembranoasă cu Clostridium difficile.

Contraindicații: hipersensibilitatea la peniciline, cefalosporine și carbapeneme. Infecțiile cu germeni rezistenți la ampicilină. Mononucleoza infecțioasă (risc de accidente cutanate).

Supradozaj: greață vomă, diaree, dureri abdominale. Terapie simptomatică. La necesitate hemodializă.

La persoanele sensibilizate poate provoca reacții alergice și anafilactice. A se testa sensibilitatea la antibiotic. Precauție la pacienții cu dereglarea funcției hepatice și renale (se reduc dozele). La pacienții cu astm bronșic, febră de fân și alte afecțiuni alergice în caz de necesitate se va administra concomitent și desensibilizante. În cazul administrării unor doze mari la pacienți cu insuficiență renală sunt posibile efecte toxice asupra SNC. Administrarea ampicilinei la bolnavii cu bacteriemie poate provoca reacția de bacterioliză. Pe durata tratamentului cu ampicilină se pot determina modificări tranzitorii ale nivelurilor aminotransferazelor hepatice, LDH, fosfatazei alcaline și creatininei, rezultatul fals pozitiv al testului glucozuric și reacția Coombs fals pozitivă.

Administrarea ampicilinei în perioada de sarcină și lactație se efectuează conform indicațiilor stricte după o evaluare minuțioasă a corelației beneficiu-risc pentru mamă și făt. Pe durata tratamentului se va sista alăptarea la sân.

Interacțiuni cu alte medicamente: inhibitorii beta-lactamazelor și aminoglicozidele îi măresc eficiența. Probenecidul, diureticele, fenilbutazona și alte AINS îi inhibă excreția renală, îi crește nivelul seric și-i prelungește acțiunea. Antacidele, glucozamina, laxativele scad absorbția ampicilinei, iar acidul ascorbic o mărește. Alopurinolul majorează riscul reacțiilor cutanate. Scade eficacitatea contraceptivelor orale. Crește eficacitatea anticoagulantelor, antibioticelor aminoglicozide.

IX. Caracteristica materiei prime.

rom. Ampicilină trihidrat, lat. Ampicillinum trihydricum

Formula chimică: C16H19N3O4S·3H2O

Formula de structură:

Descriere: Pulbere albă microcristalină, fără miros cu gust amar, punct de topire 199-2020C, puțin solubilă în apă, insolubil în alcool, acetonă, cloroform. Puterea rotatorie specifică = +2800 până +3050 (determinat în soluție apoasă de 0,25 %).

Acțiune farmacologică și întrebuințări: antibiotic.

rom. Stearatul de magneziu, lat. Magnesii stearas (în limita admisă de F.R.X.: max. 1%).

Formula chimică: (C18H35O2)2Mg

Formula de structură:

Este o substanță oficinală în următoarele farmacopei:

BP,USP, JP: Magnesium stearate;

Ph.Eur., FR: Magnesii stearas.

Sinonime: octadecanost de magneziu, acid octadecanoic-sare de magneziu.

Masa moleculară: 591,34.

Descriere: pulbere fină, de culoare albă, cu densitate mică, având miros specific de acid stearic și un gust caracteristic. Pulberea este onctuoasă la pipăit și aderă pe piele.

Stabilitate: pulbere stabilă, se păstrează în recipiente bine închise, în locuri uscate și la temperatură scăzută.

Utilizare: stearatul de magneziu este larg utilizat în industria cosmetică, alimentară și în formulări farmaceutice de comprimate și capsule, rolul său fiind acela de agent de lubrifiere cu proprietăți hidrofobe, motiv pentru care se utilizează în concentrații mici [4, p.508].

rom. Amidonul de porumb, lat Amylum Solani

Este o substanță oficinală în următoarele farmacopei:

BP: Maize starch;

JP: Corn starch;

Ph.Eur: Amylum maydis;

USP: Starch;

FR: Amylum.

Sinonime: amido, amidon, amilo, Aytex P, Fluflex W, Melojel, Paygel 55, Pure-Dent, Purity 21, Tablet White.

Descriere: pulbere fină, albă, fără miros și fără gust. Din punct de vedere microscopic se prezintă sub formă de granule simple poliedrice, cu diametru de 2-23µm și granule simple, rotunde, cu diametru de 25-32 µm, care nu prezintă stratificație concentrică, hilul central este constituit dintr-o cavitate distinctă sau din 2-5 fisuri radiale. Extrem de rar, prezintă granule asociate, formate din două părți alungite.

Utilizare: ca diluant, agent de curgere, liant (sub formă de cocă de amidon) și dezagregant. Fiind o substanță albă, inertă și puțin costisitoare este folosit pe scară largă ca excipient pentru capsulă. Amidonul prezintă și proprietăți lubrifiante, asigurând granulelor o scurgere bună din pâlnia de alimentare a mașinii de încapsulare [8, p.74].

rom. Dioxidul de siliciu coloidal, lat. Colloidal silico dioxide (în limita admisă de F.R.X.: max. 10%).

Formula chimică: SiO2

Formula de structură:

Este o substanță oficinală în următoarele farmacopei:

BP: Colloidal anhydrous silica;

Ph. Eur.: Silica colloidalis anhydrica;

USP: Colloidal silico dioxide.

Sinonime: aerosil, Cab-O-sil, silice coloidala, acid silicic anhidru ușor.

Masa moleculară: 60,08.

Descriere: pulbere ușoară, amorfă, de culoare alb-albăstruie, fără miros și fără gust. Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor în jur de 15 nm. Este practic insolubil în apă, solvenți organici și acizi (excepție acidul florhidric), solubil în soluții fierbinți de hidroxizi alcalini. Formează dispersii coloidale în apă.

Utilizare: este mult utilizat în industria farmaceutică, cosmetică și alimentară, fiind considerat un excipient netoxic și neiritant. Are proprietăți absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare prin creșterea vâscozității mediului în care este dispersat. Dimensiunile mici ale particulelor sale și suprafața specifică mare îi conferă excelente caracteristici de curgere, care sunt expoatate pentru a îmbogăți proprietățile reologice ale pulberilor în diferite procese de fabricație, de exemplu la comprimare.

Producerea SiO2 are loc conform schemei:

SiCl4 + 2H2 + O2 SiO2 + 4 HCI

Cantitatea optimă de aerosil necesară pentru a acoperi suprafața particulelor substanțelor active se calculează în funcție de densitatea substanței (P1), diametrul particulelor substanței (D1) și respectiv densitatea (2,36 g/cc) și diametrul (0,015) aerosilului, după formula:

2,36×0,015

Cantitatea de aerosil necesară = ––––– x 3.

P1xD1

rom. Talcul, lat. Talcum

Sinonime: steatita.

Descriere: pulbere foarte fină, de culoare albă fără miros și gust, onctuos la pipăit, aderentă, lipsită de granulații nisipoase. Este o substanță insolubilă în apă, solvenți organici, acizi și baze diluate. Există diferite tipuri comerciale de talc care diferă prin proprietățile lor fizico-chimice (distribuția mărimii particulelor, caracterul hidrofil sau hidrofob), în funcție de locul de expoatare și de metoda de preparare. Din cauza structurii lamelare, suprafața specifică a pulberii de talcare are o valoare mare în raport cu masa ei. Valoarea depinde de gradul de finețe a pulberii de talc.

Păstrare: în recipiente bine închise, ferit de temperaturi ridicate și umiditate.

Utilizare: este mult utilizat ca lubrifiant în fabricarea formelor farmaceutice solide cu administrare orală. Talcul este utilizat și ca pigment în compoziția filmelor de acoperire a comprimatelor, crescând stabilitatea și reducând solubilitatea filmului prin creșterea hidrofobicității acestuia. Talcul este de asemenea utilizat în industria cosmetică și alimentară [14, p.1508].

X. Tehnica securității, securitatea antiincendiară și condițiile.

10.1. Tot procesul tehnologic se petrece cu sistemul de ventilare inclus.

10.2. Personalul trebuie să fie echipat cu mijloace de producție corespunzătoare.

10.3. Este interzis accesul la utilajul de producere a personalului ne instruit.

10.4. Este interzis de a lucra la utilajul defectat.

10.5 Reglarea și repararea utilajului trebuie să fie efectuată numai de personal

instruit.

10.6.Spațiul de producere trebuie să fie amenajat cu mijloace de stingere a

incendiului și cu trusa de medicamente pentru acordarea primului ajutor.

XI. Deșeurile de producție.

Deșeurile de producere nu se atestă.

XII. Lista instrucțiunilor de producere.

Instrucțiune tehnologică de încapsulare a preparatului Ampicilină 500 mg, capsule.

Reguli de normare ale tehnicii securității.

Normative sanitaro-igienice ale spațiilor de producere.

Normative pentru respectarea igienei personale.

Instrucțiuni și reguli de efectuarea măsurilor de dezinfecție.

Instrucțiune tip despre ordinea efectuării instructajului personalului de producere a personalului auxiliar.

XIII. Normarea timpului de lucru în procesul de producție.

Pregătirea utilajului și spațiilor de producere 1 oră

Pregătirea și omogenizarea materiei prime / excipienților 2 ore

Încapsularea 6 ore

Condiționarea și ambalarea 6 ore

Controlul organoleptic 1 oră

XIV. Materiale și metode.

Fr, ED. X, Editura Medicală, București, 1993.

Europen Pharmacopoeia, ed. 3, 1997.

FS, ed. XI, vol. I și II, Moscova, 1989.

Ghid de protecție a muncii. Vol. I Chișinău „Protecția muncii”, 1995.

Ghid de protecție a muncii. Vol. II Chișinău „Protecția muncii”, 1998.

Reguli de bună practică a fabricație, Agenția Medicamentului București, 2000.

Ordinul MS, Nr.334 din 19.07.1995 „Cu privire la aprobarea instrucțiunii despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice”.

Ordinul MS, Nr.24 din 12.01.2006 „Cu privire la autorizarea fabricației medicamentelor și a altor produse de uz uman în RM”.

Cбopник типoвыx инcтpyкций пo oxpанe тpyда. Mocква, 1997.

Oбщиe cанитаpнo-гигиeничcкиe тpeбoвания к вoздyxy pабoчeй зoны.

CONCLUZII

Am determinat că:

Penicilinele semisintetice sunt, în general, derivați ai acidului 6-aminopenicilanic, care are o structură foarte asemănătoare cu penicilina. Aceste peniciline se pot administra per os, posedă un spectru larg de acțiune, dau niveluri sanguine ridicate dar scurte, motiv pentru care se repetă la 6 ore. Toate sunt pulberi albe, solubile în apă, dozele orientative (pro dosis) fiind de 20 mg/kg.

Ampicilina este o aminopenicilină semisintetică cu acțiune bactericidă. Ampicilina are un spectru de acțiune lărgit față de celelalte peniciline, care cuprinde microorganisme Gram-pozitiv și Gram-negativ: streptococi alfa- și beta-hemolitici, Streptococcus pneumoniae, stafilococi nesecretori de penicilinază, Bacillus anthracis, Clostridium sp., Listeria, unele tulpini de enterococi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, unele tulpini de Salmonella, Shigella, Escherichia coli.

Ampicilina este inactivată de penicilinaze și nu este activă față de microorganisme secretoare de penicilinaze, precum majoritatea tulpinilor de stafilococi, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus vulgaris. Nu este activă față de rickettsi și mycoplasme.

O capsulă conține ampicilină 500 mg sub formă de ampicilină trihidrat și excipienți: stearat de magneziu, amidon de cartof, aerosil (dioxid de siliciu coloidal), talc.

Procesul de fabricare a capsulelor Ampicilină 500 mg cuprinde două etape distincte: fabricarea pereților capsulelor și fabricarea capsulelor dure ca formă farmaceutică prin umplerea capsulelor goale cu un medicament.

Produsul finit capsule Ampicilină 500 mg corespunde monografiei farmacopeice „Capsule”, inclusă în F.S. XI. Vol. II, p.143.

BIBLIOGRAFIE

ADAM L., POPOVICI A. Curs de Tehnică farmaceutică. Târgu – Mureș: Litografia, 1977. 132p.

AKOPOV S., GRIGORIAN G., GABRIELIAN E. Clin Pharmacol. London: Dorling Kindersley, 1996. 135 p.

BALOESCU C. Controlul medicamentelor. București: Editura didactică și pedagogică, 1983, 260p.

BARBĂROȘIE I., DIUG E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința, 11993, 682.

BERAL H., STANCIU N. Contribuții la studiu conservării medicamentelor. București: Editura Medicală, 1956. 96p.

BARTON J. Tablet evaluation using near – infrared spectroscopy. London: Tiger Books International, 1998. 61 p.

Бoльшая мeдицинcкая энциклoпeдия. Toм 27. Mocква: Coвeтcкая Энциклoпeдия, 1986. 868c.

CASATKIN A. Procese și aparate principale în tehnologia chimică. București: Editura Tehnică, 1950. 178p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Universitas, 1992. 390p.

Farmacopeea Română. Ediția a IX –a. București: Editura Medicală, 1976. 2453p.

FULGA I. Farmacologia. București: Editura Medicală, 2006. 156p.

POPOVICI A., BAN I. Tehnologia farmaceutică. Târgu – Mureș: Editura Tipour, 2004. 214p.

POPOVICI A., TOKES B., SUCIU G. Reologia formelor farmaceutice. București: Editura Medicală, 1985. 432p.

Cпpавoчник Bидаль. Mocква: AcтpаФаpмCepвиc, 2009. 1740c.

http://farmaciadeacasa.md

BIBLIOGRAFIE

ADAM L., POPOVICI A. Curs de Tehnică farmaceutică. Târgu – Mureș: Litografia, 1977. 132p.

AKOPOV S., GRIGORIAN G., GABRIELIAN E. Clin Pharmacol. London: Dorling Kindersley, 1996. 135 p.

BALOESCU C. Controlul medicamentelor. București: Editura didactică și pedagogică, 1983, 260p.

BARBĂROȘIE I., DIUG E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința, 11993, 682.

BERAL H., STANCIU N. Contribuții la studiu conservării medicamentelor. București: Editura Medicală, 1956. 96p.

BARTON J. Tablet evaluation using near – infrared spectroscopy. London: Tiger Books International, 1998. 61 p.

Бoльшая мeдицинcкая энциклoпeдия. Toм 27. Mocква: Coвeтcкая Энциклoпeдия, 1986. 868c.

CASATKIN A. Procese și aparate principale în tehnologia chimică. București: Editura Tehnică, 1950. 178p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Universitas, 1992. 390p.

Farmacopeea Română. Ediția a IX –a. București: Editura Medicală, 1976. 2453p.

FULGA I. Farmacologia. București: Editura Medicală, 2006. 156p.

POPOVICI A., BAN I. Tehnologia farmaceutică. Târgu – Mureș: Editura Tipour, 2004. 214p.

POPOVICI A., TOKES B., SUCIU G. Reologia formelor farmaceutice. București: Editura Medicală, 1985. 432p.

Cпpавoчник Bидаль. Mocква: AcтpаФаpмCepвиc, 2009. 1740c.

http://farmaciadeacasa.md