Suspensii Forme Farmeutice

Introducere

În grupul salicilaților se includ acidul salicilic și derivații săi: salicilatul de sodiu, salicilatul de metil, acidul acetilsalicilic și salicilamida. Acidul acetilsalicilic (Aspirina) și salicilați au fost și sunt încă mult utilizați în tratamentul diverselor afecțiuni reumatismale.

Aspirina (acidul acetilsalicilic), este un medicament antiinflamator non-steroidian din familia salicilaților, folosit în general ca un analgezic minor, ca antipiretic, sau ca antiinflamator. În plus, aspirina în doze mici are un efect anticoagulant și este folosit pe termen lung ca să diminueze riscul de infarct.

În primul capitol al acestei lucrări sunt prezentate câteva generalități despre derivații salicilați, clasă din care face parte și acidul acetilsalicilic, dar și farmacocinetica, acțiuni farmacologice, indicații și reacții adverse ale acestuia.

Cel de-al doilea capitol pune accentul pe intoxicația cu acid acetilsalicilic (aspirină) prezentând datele toxice despre acesta, elementele de diagnostic al intoxicații, precum și confirmarea paraclinică, diagnosticul diferențiar, complicații și tratament.

Ultimul capitol al lucrării prezintă sindromul Reye (encefalopatiei acute non-inflamatorii cu insuficiență hepatică) produs de salicilați, respectiv acidul acetilsalicilic (aspirina).

Această lucrare are rolul de a prezenta acțiunile multiple ale aspirinei prin descrierea concretă farmacologică a sa, dar și efectele toxicității sale în cazul unei folosirii incorecte.

Capitolul I. Acid acetilsalicilic

I.1. Farmacocinetică

Administrată pe cale orală, aspirina se absoarbe rapid, parțial la nivel gastric, dar mai ales la nivelul intestinului subțire. Absorbția sa survine prin difuzia pasivă la nivelul mucoaselor digestive. Prezența alimentelor retardează absorbția sa.

Consecutiv absorbției, aspirina se distribuie în majoritatea țesuturilor și fluidelor transcelulare, printr-un proces de asemenea pasiv, dependent de pH. Traversează cu ușurință bariera feto-placentară.

Esterazele sangvine metabolizează aspirina în mod diferențiat în funcție de sex (la femeie în proporție mai mică, fapt care explică eficiența mai mare a substanței), conducând la formarea de acid acetic și salicilat. Metabolizarea sa are loc în numeroase țesuturi, dar mai ales la nivel hepatic, în reticulul endoplasmatic și mitocondrii.

Concentrațiile plasmatice realizate de dozele mici de acid acetilsalicilic (forma activă ca antiagregant plachetar) sunt < 20 μg/ml, iar cele de acid salicilic sunt < 60 μg/ml; concentrațiile toxice de acid salicilic sunt de > 200 μg/ml.

Volumul de distribuție este de 0,15 l / kg. Timpul de înjumătățire plasmatică al acidului acetilsalicilic este de 1 oră, iar cel al acidului salicilic este de 2 – 4 ore pentru dozele de 0,3 – 0,6 g (active ca analgezic antipiretic) și de 15 – 30 ore pentru dozele de 3 – 4 g pe zi (active ca antiinflamator).

Caracterul ireversibil al inhibiției funcțiilor plachetare realizată de acidul acetilsalicilic prin acetilarea ciclooxigenazei face ca proprietățile farmacocinetice să fie puțin importante relativ la acțiunea antiagregantă plachetară.

Aspirina se excretă urinar sub formă de acid salicilic liber (10%), acid saliciluric (75%), glucuronid fenolic (10%), glucuronid acilat (5%) și acid gentizinic (<1%). Totuși, proporția de salicilat liber excretată nu este fixă, depinzând atât de doză (eliminarea se desfășoară conform unei cinetici de ordinul zero, în cazul dozelor foarte mari), cât și de pH-ul urinar. Astfel, alcalinizarea urinei crește rația de salicilat liber și a conjugaților hidrosolubili ai acestuia.

Recent, s-au pus la punct și preparate de aspirină injectabilă.

I.2. Acțiuni farmacologice

Aspirina este un bun analgezic, antipiretic (acțiunea la nivel central se însoțește de vasodilatație cutanată și transpirație) și antiinflamator util în reumatismul poliarticular acut și în alte forme de reumatism infecțios.

Trebuie menționat că acest preparat scade doar durerea și inflamația, dar nu oprește evoluția reumatismului, deci nu constituie un tratament etiologic.

Tratamentul de durată cu această substanță determină iritația tubului digestiv, hiperemia mucoasei digestive cu posibilitatea apariției de ulcerații peptice pe mucoasă. și în mecanismul producerii acestor ulcerații este implicată, de asemenea, inhibarea sintezei de prostaglandine la nivelul mucoasei gastrice (ca urmare a inhibării COXı – constitutive), fapt care face îndoielnică utilitatea administrării concomitente de preparate antiacide (drogul analgezic-antipiretic ajunge la nivelul mucoasei după absorbția în circulația sistemică și își exercită acțiunea inhibitorie asupra COX).

La doze mici aspirina are acțiune antiagregantă plachetară de lungă durată. Inhibarea funcției plachetare se datorează inactivării ireversibile, prin acetilare, a ciclooxigenazei, cu blocarea consecutivă a sintezei tromboxanului Aᴤ (eicosanoid agregant plachetar fiziologic).

Administrat oral, în doză mică, acidul acetilsalicilic prelungește timpul de sângerare câteva zile. Nu afectează procesul de adeziune plachetară și nu prelungește viața plachetelor.

În condiții clinice dozele mici de acid acetilsalicilic realizează beneficii semnificative în boala coronariană. Studii controlate la pacienții cu angină instabilă au arătat o reducere a frecvenței infarctului miocardic și mortalității. În infarctul miocardic acut, administrarea precoce de doze mici de acid acetilsalicilic favorizează recanalizarea coronariană, micșorează riscul de reocluzie și scade frecvența reinfarctizării.

Beneficiile sunt superioare atunci când sunt asociați diferiți factori de risc (hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, fumat). Rezultate bune au fost obținute și în condițiile folosirii în cadrul intervențiilor chirurgicale coronariene. De asemenea, dozele mici de acid acetilsalicilic s-au dovedit utile la pacienții cu accidente cerebrale ischemice.

I.3. Indicații

Indicațiile aspirinei sunt date de prezența febrei, a inflamațiilor reumatismale și a durerilor osteoarticulare moderate, precum și în profilaxia infarctului de miocard.

În organism există mai multe tipuri de enzime ce pot fi considerate substraturi pentru aspirină. Ciclooxigenazele sunt enzimele pe care aspirina este capabilă să le moduleze, astfel încât să determine efecte terapeutice dar și efecte neplăcute.

COXı este o enzimă constitutivă, ea găsindu-se în mod natural în țesuturile organismului, unde exercită roluri benefice, promovând starea de sănătate. Ea este responsabilă pentru menținerea integrității epiteliului gastrointestinal, pentru păstrarea funcționalității rinichiului, pentru homeostazia vasculară. Pe de altă parte, izoforma COXᴤ este așa numita "inductibilă", ea fiind exprimată doar dacă în organism apare o leziune ce declanșează eliberarea unor mediatori ai inflamației.

Aceștia sunt cei care stimulează expresia enzimei, iar ea, la rândul ei, este implicată în reacții ce au drept rezultat eliberarea altor produși ce vor accentua reacția locală și vor exacerba durerea și inflamația. Aceste substanțe, la formarea cărora participă COXᴤ, sunt implicate în apariția edemului local, durerii, creșterii temperaturii în zona afectată. Influența exercitată asupra acestor enzime explică de ce aspirina are atât rol benefic cât și mai puțin benefic asupra organismului.

În prezent importanța aspirinei ca antiinflamator a scăzut mult, fiind înlocuită de alte AINS cu reacții adverse mai reduse (derivați de acid propionic). Acidul acetilsalicilic inhibă producerea în organism a substanțelor chimice care provoacă durere, febră, inflamații. Așa se explică tripla acțiune a aspirinei: analgezică, antiinflamatoare, antitermică.

Ca analgezic, aspirina acționează prin inhibarea producerii în țesuturile afectate, a prostaglandinelor. Aceștia produc edemul și durerea locală din boli sau traumatisme.

Mecanismul de acțiune a acidului acetilsalicilic ca antiagregant plachetar constă în inhibarea ireversibilă a ciclooxigenazei (pe care trombocitul nu o mai poate sintetiza), cu blocarea sintezei de tromboxan Aᴤ (TXAᴤ) – care intervine în agregarea plachetară. Efectul antiagregant este de durata lungă, 8-10 zile, cât este viața unui trombocit. La dozele recomandate în terapia bolilor cardiovasculare, fenomenele de iritație gastrică sunt rare. Contraindicatiile sunt reprezentate de bronhospasm, ulcer activ, sângerari digestive recente, alergie. Deoarece aspirina nu împiedică agregarea plachetară care apare pe alte căi de semnalizare care nu implică TXAᴤ, efectul său poate fi completat prin acțiunea derivaților tienopiridinici și al inhibitorilor de GP IIb/IIIa.  

Aspirina este acum considerată un element esențial în tratamentul pacienților cu suspiciune de infarct miocardic acut și este eficientă pentru întregul spectru de sindroame acute coronariene. Inhibiția rapidă a ciclooxigenazei din trombocite urmată de reducerea nivelurilor de tromboxan A2 este obținută în departamentul de urgență prin absorbția bucală a unei tablete mestecate de 160-325 mg. Această măsură trebuie urmată de administrarea zilnică orală de aspirină în doză de 160-325 mg.

Aspirina în doze mici, administrată în fiecare zi, poate fi indicată:

– După un infarct acut de miocard, pentru prevenirea unui altui atac asemănător;

– În cazul pacienților cu boala coronariană ischemică diagnosticată;

– Pacienților cu angină instabilă;

– Pacienților care au avut cel puțin un accident ischemic tranzitor sau un accident vascular cerebral;

– După anumite intervenții chirurgicale, în vederea prevenirii unui accident vascular cerebral (endarterectomie carotidiană);

– În cazul bărbaților aparent sănătoși, trecuți de vârsta de 40 de ani, dar care prezintă factori de risc pentru afecțiunile cardiace;

– În cazul femeilor trecute de 65 de ani, aparent sănătoase, sau femeilor mai tinere de 65 de ani dar care au cel puțin un factor de risc pentru apariția unei afecțiuni cardiace, cât timp administrarea aspirinei nu devine dăunătoare (prin prisma reacțiilor adverse de natură gastrointestinală);

– În cazul pacientilor cu fibrilație atrială care nu iau (din diverse motive) warfarină.

I.4. Reacții adverse

Reacțiile adverse observate în urma tratamentului constau în general în fenomene de iritație digestivă: grețuri, vărsături, diaree. Rareori, se pot produce hemoragii digestive după administrarea de doze mari de aspirină.

La pacienții sensibilizați, poate declanșa un bronhospasm (astmul de analgezice).

Mai rar, poate apare hepatotoxicitate, toxicitate renală, rush cutanat.

Reacțiile alergice la aspirină se pot manifesta prin erupții cutanate (urticarii), edeme sau cefalee. Astfel de reacții sunt datorate intoleranței la salicilați și se datorează mai degrabă incapacității organismului de a metaboliza aspirina.

În anumite cazuri aspirina poate crește semnificativ timpul de sângerare postoperatorie, ceea ce influențează nefavorabil cicatrizarea și închiderea plăgii. Fenomenul se poate menține până la 10 zile și este frecvent în cazul pacienților care sunt pe tratament cronic cu antiplachetare însă trebuie să fie operați în regim de urgență.

Angioedemul poate să apară la câteva ore de la ingestia aspirinei, și apare mai ales dacă aspirina este combinată și cu alte antiinflamatoare nesteroidiene. În cazul în care pacienții au afecțiuni gastrointestinale active, în special gastrite și ulcere, sau intoleranță la salicilați și alergie la aspirină, un astfel de tratament nu este indicat în cazul lor și trebuie evitat, deoarece riscurile depășesc beneficiile. Riscurile sunt chiar mai crescute în cazul pacientilor cu valori tensionale necontrolate terapeutic, sau în cazul celor care sunt deja în tratament antiagregant, anticoagulant sau antiinflamator.

Capitolul II. Intoxicația acută cu acid acetilsalicilic

II.1. Toxicitatea aspirinei

Există variații individuale considerabile în ceea ce privește toxicitatea salicilaților. Concentrații ale salicilatului de 35 mg/ 100 ml ser și mai mari sunt întotdeaunarare postoperatorie, ceea ce influențează nefavorabil cicatrizarea și închiderea plăgii. Fenomenul se poate menține până la 10 zile și este frecvent în cazul pacienților care sunt pe tratament cronic cu antiplachetare însă trebuie să fie operați în regim de urgență.

Angioedemul poate să apară la câteva ore de la ingestia aspirinei, și apare mai ales dacă aspirina este combinată și cu alte antiinflamatoare nesteroidiene. În cazul în care pacienții au afecțiuni gastrointestinale active, în special gastrite și ulcere, sau intoleranță la salicilați și alergie la aspirină, un astfel de tratament nu este indicat în cazul lor și trebuie evitat, deoarece riscurile depășesc beneficiile. Riscurile sunt chiar mai crescute în cazul pacientilor cu valori tensionale necontrolate terapeutic, sau în cazul celor care sunt deja în tratament antiagregant, anticoagulant sau antiinflamator.

Capitolul II. Intoxicația acută cu acid acetilsalicilic

II.1. Toxicitatea aspirinei

Există variații individuale considerabile în ceea ce privește toxicitatea salicilaților. Concentrații ale salicilatului de 35 mg/ 100 ml ser și mai mari sunt întotdeauna urmate de efecte toxice.

Severitatea potențială a unei doze de aspirină ingerată acut este apreciată astfel:

Intoxicație minoră sau absentă : doze < 150 mg/kg;

Intoxicație ușoară-moderată: 150-300mg/kg;

Intoxicație severă : 301-500 mg/kg;

Intoxicație potențial letală: > 500 mg/kg.

Se consideră că dozele toxice sunt la copii în jur de 480 mg/kg, iar la adult, doze de peste 500 mg/kg sunt potențial letale.

Viteza de absorbție a aspirinei la nivel digestiv depinde de:

Gradul de golire a stomacului;

De forma ionizată sau neionizată a medicamentului (numai forma neionizată se absoarbe pe cale digestivă, aceasta existând doar în prezența pH-ului acid); după 30 de minute de la ingestie, salicilații apar în sânge în concentrații apreciabile, iar concentrația maximă, după ingestia unei singure doze, este atinsă la două ore de la ingestie;

În sânge, ionul salicilat circulă liber și fixat de proteine, mai ales de albumine, în proporție de 50%;

Toxicitatea aspirinei asupra mucoasei gastroduodenale:

Scade sinteza de mucus gastric protector;

Crește permeabilitatea mucoasei pentru ionii de hidrogen;

Acțiunea ei este potențată de săruri biliare și de alcoolul etilic.

Toxicitatea aspirinei asupra SNC și sistemului respirator:

Efecte toxice nervoase directe (determinate de concentrația toxicului în țesutul cerebral)și indirecte prin epuizarea rezervelor glucidice din creier, cu toate că glicemia este normală;

Efectele asupra centrului respirator sunt în funcție de nivelul salicemiei:

Polipnee și hiperventilație – salicemia este de 35 mg/100 ml ser;

Polipnee și dispnee severă – depășește 50 mg/ 100 ml ser;

Efectul depresor, cu hipoventilație și acidoză respiratorie prin retenție de COᴤ apare ulterior (deplasarea hidrogenului în spațiul extracelular va genera în final acidoză sistemică).

Toxicitatea aspirinei asupra metabolismelor:

În urma interferențelor ionilor de salicilați cu metabolismele carbohidraților, lipidelor, proteinelor și energetic apar modificările:

Acidoză metabolică;

Cetoză;

Creșterea nivelului de aminoacizi circulanți și aminoacidurie;

Hipertermie;

Lipoliză;

Hipoglicemie.

Toxicitatea respiratorie este dată de doze mari de aspirină care pot provoca edem pulmonar de origine centrală (necardiogen).

Toxicitatea aspirinei asupra mecanismelor de coagulare:

Inhibă agregarea plachetară;

Crește activitatea fibrinolitică;

Crește timpul de sângerare;

Hipoprotrombinemie (latentă și redresabilă prin administrarea de vitamină Kı).

Alte efecte toxice foarte rare sunt: proteinurie tranzitorie, hematurie microscopică, infiltrația grasă a ficatului (în cazurile fatale) prin efect hepatotoxic direct.

II.2. Elemente de diagnostic clinic

Principalele manifestări clinice din intoxicația cu aspirină sunt: tinitus, grețuri, vărsături, febră, convulsii, comă, acidoză metabolică sau alcaloză respiratorie, hipoglicemie, hipokaliemie.

Tabel 1. Manifestările clinice întâlnite în intoxicația acută cu aspirină

Intoxicația cronică cu acid acetilsalicilic:

Apare insidios la pacienții vârstnici (tratamente pe termen lung pentru artrite, pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale sau coronariene);

Ingeră mai multe medicamente, din care, frecvent, mai multe conțin în compoziție salicilați;

Au afecțiuni cardiace, pulmonare, hepatice, renale, care împiedică sau întârzie metabolizarea acidului acetilsalicilic;

Intoxicația cronică este frecvent diagnosticată greșit drept demență, psihoză acută, encefalopatie, cetoacidoză alcoolică, sepsis.

II.3. Confirmarea paraclinică, diagnostic diferențial și complicații

Confirmarea clinică cuprinde următoarele etape:

Teste sanguine obligatorii:

Glicemie – hipoglicemie sau hiperglicemie;

Electroliți – hipokaliemie, hiponatremie, hipocalcemie;

Calcularea găurii anionice – care este scăzută;

Rezerva alcalină, pH-ul sanguin – acidoză metabolică;

Gazele sanguine;

Creatinină, uree (repetate la fiecare 12 ore, până se obține corecția dezechilibrelor hidroelectrolitice și acidobazice);

Teste hepatice – citoliză hepatică;

Indicele de protrombină scăzut, timp de sângerare crescut;

Hemoleucogramă.

Teste toxicologice

Dozare calitativă – identificare prezenței salicilaților în urină (metoda colorimetrică Trinder, bazată pe reacția ionului feric cu salicilatul) sau testul cu clorură ferică – se adaugă 1-2 picături de soluție clorură ferică 10% în 1 ml de urină; dacă urina se colorează în roșu purpuriu testul este pozitiv și semnifică prezența salicilaților;

Determinarea cantitativă – metode spectrofotometrice, gazcromatografice și lichid cromatografică;

Determinarea salicilemiei, la 6 ore de la ingestie, permite aprecierea severității intoxicației: între 15-50 mg/dl – formă ușoară; 50-110 mg/dl – gravitate medie; peste 110-120 mg/dl – intoxicație severă;

Salicemia determinată sub 6 ore de la ingestie nu poate aprecia corect toxicitatea (nu s-a încheiat absorbția salicilaților). În cazul intoxicației cronice, salicemia este în jur de 30-40 mg/dl, însă formele clinice sunt frecvent grave.

ECG poate evidenția unde T aplatizate, prezența undelor U și alungirea intervalului QT, care reflectă hipokaliemia, diversele aritmii.

Explorări imagistice:

Radiografie toracică la pacienții cu forme severe de intoxicație, edem pulmonar sau hipoxemie;

Radiografie abdominală pe gol, ecografia abdominală

CT, endoscopie pentru identificarea farmacobezoarilor de salicilați.

Intoxicația acută/moderată cu acid acetilsalicilic trebuie diferențiată de următoarele:

Alte intoxicații: etilenglicol, clor, hidrocarburi, fier, pesticide (organofosforice și carbamați), teofilină, cafeină;

Cetoacidoza alcoolică;

Sevraj la alcool, droguri;

Afecțiuni respiratorii: astm, embolie pulmonară, plămân de șoc;

Meningită, encefalită;

Sindromul Reye;

Alte come toxice însoțite de acidoză: metanol, etanol, toluen, hidrazidă, oxid de carbon, cianuri;

Come metabolice însoțite de acidoză: cetoacidozică diabetică, hiperlactacidemică, uremică.

Trebuie făcut un diagnostic diferențial și între intoxicația acută și cronică cu aspirină, fiindcă la salicemii egale, intoxicația cronică este mai severă decât cea acută, datorită hiperventilației crescute, a deshidratării, stării de comă mai profundă și convulsiilor (o salicemie<35 mg/dl în intoxicația acută nu determină simptome, pe când o salicemie de 35-50 mg/dl în intoxicația cronică produce acidoză sistemică).

Complicațiile sunt reprezentate de:

Colapsul cardiovascular – sindrom caracterizat prin prezența următoarelor semne clinice: răcirea extremităților, transpirație rece, cianoză,puls rapid și imperceptibil, scădere TA sistolice sub 80 mmHg, oligurie și anurie;

Insuficiența respiratorie;

Convulsiile terminale;

Edemul pulmonar acut;

Insuficiența renală;

Insuficiența organică multisistemică;

Coagularea intravasculară diseminată – este caracterizată prin activarea sistemică a sistemului de coagulare a sângelui cu generarea și depozitarea de fibrină și formarea de trombi microvasculari în diferite organe contribuind la dezvoltarea insuficienței multiple de organ. Consumul proteinelor de coagulare și a plachetelor prin activarea continuă a sistemului de coagulare poate induce complicații hemoragice severe, deși formarea de microcheaguri poate apare și în absența depleției factorului de coagulare și a hemoragiei;

Stopul respirator.

Evoluția este în general favorabilă sub tratament intensiv precoce instituit. Mortalitatea în intoxicația cu aspirină citată în literatură este de 1%.

Tabel. Efectele toxicității acute și cronice ale aspirinei.

II.4. Tratamentul intoxicației cu aspirină

În etapa de prespital tratamentul este următorul:

Stabilizarea respirației.

Asigurarea libertății căilor aeriene.

Linie venoasă și asigurarea circulației.

Transport în poziție laterală de securitate a pacienților inconștienți.

În spital:

Internarea în terapie intensivă a pacienților cu simptome și semne majore de intoxicație (neurologice, metabolice, cardio-pulmonare).

Internarea pentru supraveghere medicală a pacienților cu semne minore de intoxicație.

Se vor interna obligatoriu, indiferent de nivelul salicemiei copiii și vârstnicii, pacienții cu intoxicație cronică cu salicilați și cei care au ingerat preparate cu eliberare prelungită (retard).

În tratamentul intoxicației acute cu salicilați tratamentul intensiv simptomatic și suportiv trebuie imediat instituit.

Nu există antidot.

Tabel. Tratamentul în intoxicația acută cu aspirină

Tratamentul constă în principal din evacuarea acidului acetilsalicilic din tubul digestiv și prevenirea absorbției sale în continuare, corecția dezechilibrelor hidroelectrolitice și acidobazice și mijloace de creștere a eliminării aspirinei.

Corecția tulburărilor acido-bazice se va face la toți pacienții cu salicemie de peste 35 mg/dl.

Glicemia trebuie monitorizată atent. O hiperglicemie inițială este urmată de hipoglicemie, care va agrava fenomenele neurologice al acestor bolnavi. De notat că glicemia tisulară poate fi mai mică decât cea plasmatică.

Avantajele hemodialiyei la acești pacienți sunt următoarele: crește clearence-ul de eliminare al salicilaților, corectează atât dezechilibrele hidroelectrolitice, cât și pe cele acidobazice. Hemodializa va fi indicată la toți pacienții cu manifestări severe ale intoxicației (simptome neurologice persistente, edem pulmonar, insuficiență renală), acidoză profundă refractară (deteriorarea progresivă în ciuda tratamentului conservator i.v. cu NaHCOз), pacienții comatoși sau cu manifestări de encefalopatie și toxicitate cardiacă severă și la pacienții cu salicemii de peste 100 mg/dl în intoxicația acută sau 40-50 mg/dl în intoxicațiile cronice.

Dializa peritoneală nu este la fel de eficientă ca hemodializa și se va utiliza doar când aceasta din urmă nu este disponibilă. În acest caz, lichidul dializabil introdus intraperitoneal trebuie să conțină 5% albumină, pentru a mări eliminarea salicilaților prin legare de proteine.

În cazul ingestiilor accidentale, cu doze <150 mg/kg, pacienții fără semne de intoxicație se vor putea externa după un interval de urmărire de 24 de ore de la ingestie.

Capitolul III. Sindromul Reye produs de aspirină

Sindromul encefalopatiei acute non-inflamatorii cu induficiență hepatică (descris în 1963 de R.D.K.Reye, în Australia și câteva luni mai târziu de G.M.Johnson în Statele Unite).

Deși etiologia sindromului este necunoscută, condiția apare tipic după o boala virală, a sistemului respirator superior, varicela, gripa sau gastroenterita și este asociată cu folosirea de aspirină în timpul stării febrile.

Descoperirea erorilor moștenite de metabolism și identificarea toxinelor care prezintă manifestări similare cu cele ale sindromului Reye și o scădere dramatică a utilizării aspirinei la copii au scăzut incidența diagnosticului și a incidenței sindromului Reye.

Patogenia sindromului Reye

Patogeneza este neclară, dar pare a implica disfuncții mitocondriale care inhibă fosforilarea oxidativă și oxidarea acizilor beta la o gazdă infectată viral, sensibilă. Gazda a fost expusă la toxine mitocondriale crescute, cel mai adesea salicilați. S-a postulat că salicilații stimulează expresia sintetazei oxidului nitric.

Modificarile histologice cuprind vacuolizarea citoplasmei grăsoasă din hepatocite, edemul astrocitelor și pierderea neuronilor din creier, edemul și degenerarea grăsoasă a lobulilor proximali din rinichi. Toate celulele au mitocondrii tumefiate pleomorfice care sunt reduse ca număr, alături de depleția de glicogen și inflamație tisulară minimă. Disfuncția mitocondriilor hepatice determină hiperamoniemie care induce edemul astrocitelor cu edem cerebral și creșterea presiunii intracraniene.

Cauze și factori de risc: bolile virale și salicilații sunt cauzele cele mai documentate de sindrom Reye.

Aspirina este medicamentul clasic asociat cu sindromul Reye. Asocierea cu salicilații a fost demonstrată în mai multe studii epidemiologice. Mai puțin de 0,1% dintre copiii care iau aspirină dezvoltă sindrom Reye, dar peste 80% dintre pacienții diagnosticați cu sindrom au luat aspirină în ultimele 3 săptămâni.

Semne si simptome in sindromul Reye

Sindromul Reye este o boală potențial fatală care determină numeroase efecte adverse organelor interne, mai ales creierului și ficatului. Boala determină ficat gras cu inflamație minimă și encefalopatie severă. Ficatul poate deveni mărit de volum și ferm și există modificări ale aspectului rinichilor. Icterul nu este de obicei prezent.

Vârsta de apariție a sindromului este 5-14 ani, cu o medie de 6 ani. 95% dintre pacienți au prezentat cel putin o infecție virală în cele 3 săptămâni care precedă debutul sindromului Reye. Infecțiile cuprind afectarea sistemului respirator superior sau gripă in 72% dintre cazuri, varicela la 21% din cazuri, gastroenterita și alte boli cu exantem.

Salicilații sunt detectabili în sânge la 82% dintre pacienți. Gripa B, A și virusul varicelă zoster sunt cel mai adesea implicate. Virusurile paragripale, adenovirusurile, coxsackie virusurile, echovirus, virus Epstein-Barr, rubeola, citomegalovirus, herpes simplex și virusul poliomielitic sunt mai rar implicate. Sindromul Reye poate apare după vaccinarea cu vaccinuri virale vii.

Debutul abrupt al vărsăturilor apare la 12 ore până la 3 săptămâni după boala virală, media fiind 3 zile. Simptomele neurologice apar de obicei la 24-48 de ore după debutul vărsăturilor. Letargia este prima manifestare neurologică. Diareea și hiperventilația pot fi primele semne la copii sub 2 ani. Iritabilitatea, neliniștea, delirul, convulsiile și coma pot apare.

Criteriile de diagnostic pentru sindromul Reye cuprind următoarele:

encefalopatie acută noninflamatorie cu status alterat de conștiență;

disfuncție hepatică cu biopsie hepatică care arată metamorfoza grăsoasă cu creșterea de trei ori peste medie a enzimelor aminotransferaze alanin și aspartat și a nivelului amoniacului;

lipsa unei alte explicatii pentru edemul cerebral sau a anomaliilor hepatice;

scăderea leucocitelor;

biopsia cerebrală arată edem cerebral fără inflamație.

Examen fizic:

Semnele și simptomele sindromului Reye cuprind vărsături, cu sau fără deshidratare clinic semnificativă, encafalopatie la pacienții afebrili cu icter minim sau absent și hepatomegalie la 50% dintre pacienți.

Stadializarea sindromului Reye:

Stadiul 0-alertă, evaluarea fizică și de laborator indică sindrom Reye, fără manifestări clinice;

Stadiul 1-vărsături, somnolență, letargie;

Stadiul 2-neliniște, iritabilitate, dezorientare, delir, tahicardie, hiperventilație, pupile dilatate, hiperreflexie, Babinski pozitiv;

Stadiul 3- obnubilare, comă, rigiditate de decorticare, răspuns anormal la stimuli dureroși;

Stadiu 4-comă profunda, rigiditate de decerebrare, pupile fixe si dilatate, pierderea reflexelor oculovestibulare;

Stadiul 5-convulsii, paralizie flască, absența reflexelor tendinoase profunde, fără răspuns pupilar și stop respirator;

Stadiul 6-pacienții nu pot fi clasificați deoarece au fost tratați cu medicație care alterează nivelul de conștiență.

Evolutia sindromului Reye:

Recunoașterea și tratamentul rapid sunt esențiale pentru a preveni decesul și a optimiza posibilitatea de recuperare fără afectare neurologică. Decesul se datorează de obicei edemului cerebral sau creșterii presiunii intracerebrale, dar poate apare și după disfuncția miocardică, colaps cardiovascular, insuficiența respiratorie, insuficiența renală, hemoragie gastrointestinală, status epilepticus sau sepsis. Pacienții care supraviețuiesc se pot recupera total, deși afectarea neurologică este frecventă.

Diagnostic

Studii de laborator:

Nivelul de amoniac este crescut la 24-48 de ore de la debutul modificărilor statusului mental;

Nivelul de transaminaze crește de 3 ori față de normal dar se poate întoarce la normal în stadiile 4-5;

Nivelul de bilirubină crește la 15% dintre pacienți;

Timpul de protrombină și al tromboplastinei parțial activate sunt crescute;

Lipaza și amilaza ridicate;

Bicarbonatul seric este scăzut secundar vărsăturilor;

Creatinina ridicată;

Hipoglicemie la copii sub 1 an;

Dehidrogenaza lactică poate fi ridicată sau scazută;

Se va determina gaura anionică și gazele sanguine;

Cetonuria este ridicată la 80% dintre pacienți;

Acizii grași liberi, aminoacizii sunt ridicați;

Tulburarea factorilor coagulării.

Proceduri efectuate:

acces vascular aretrial sau venos central;

puncție lombară dacă pacientul este stabil hemodinamic și nu are semne de hipertensiune intracraniană;

intubare pentru a menține ventilația;

plasare de tub nasogastric pentru a decompresa abdomenul;

cateterizarea vezicii urinare pentru a monitoriza debitul urinar;

biopsie hepatică percutană pentru a exclude boala hepatică toxică sau erorile de metabolism;

plasarea de dispozitiv intracranian pentru a monitoriza presiunea intracraniană.

Diagnosticul diferențial se face cu următoarele afecțiuni: encefalită, hepatită, intoxicația cu plante sau ciuperci, meningita, gastroenterita, intoxicație cu organofosforate, hipoglicemia, sindromul de deces subit infantil, toxicitatea la valproat, salicilați.

Tratament

Nu există un tratament specific. Pacientul este monitorizat atent. Suportul medical se bazează în acest stadiu pe corectarea sau prevenirea anomaliilor metabolice, mai ales a hipoglicemiei și hiperamoniemiei și prevenirea edemului cerebral. Se vor corecta anomaliile electrolitice, hipoglicemia și acidoza. Se poate administra ondansetron pentru a diminua vărsăturile.

Monitorizarea cardiorespiratorie este continuă. Intubarea endotraheală poate fi necesară oricând pentru a menține controlul ventilației și a preveni creșterea presiunii intracraniene. Se plasează tub nasogastric pentru a decompresa stomacul. Se corectează hiperamoniemia care contribuie la edemul cerebral. Se administrează sodium fenilacetat care tratează amoniemia. Dacă pacienții nu răspund la acest tratament se indică hemodializă.

Complicații:

hernierea cerebrală, status epilepticus, sindrom de secreție inadecvată de hormon antidiuretic;

insuficiența respiratorie acută, pneumonie de aspirație;

colaps cardiovascular, pancreatită, hemoragie gastrointestinală;

insuficiența renală acută, sepsis.

Profilaxie:

A se evita aspirina la copii cu excepția celor care necesită terapie pentru boala Kawasaki. Pentru copiii care necesită administrare de lungă durată a salicilaților se va întrerupe imediat terapia la primele semne de sindrom Reye.

Prognostic:

Cazurile documentate de sindrom Reye la adulți sunt rare. Recuperarea adulților cu sindrom este în general completă, cu funcția hepatică și cerebrală revenind la normal la două săptămâni de la boală. La copii este posibilă afectarea moderată neurologică.

Concluzii

Aspirina este un medicament antiinflamator non-steroidian din familia salicilaților, folosit în general ca un analgezic minor, ca antipiretic, sau ca antiinflamator.

Aspirina în doze mici are un efect anticoagulant și este folosit pe termen lung ca să diminueze riscul de infarct.

Pentru că s-a dovedit rolul aspirinei în etiologia Sindromului Reye, medicamentul nu mai este folosit pentru a trata simptomele de gripă la copii.

Intoxicația cu aspirină trebuie suspectată în fața unui pacient cu acuze vagi și simptome precum anxietate, tahipnee, agitație, delir, tinitus, sau care prezintă o combinație de alcaloză respiratorie cu acidoză metabolică.

Hipoglicemia trebuie căutată și tratată la pacientul cu intoxicație salicilică, mai ales la copii.

Hiperventilarea unui pacient cu intoxicație salicilică intubat, pentru a preveni acidoza letală (înainte de intubare, pacientul hiperventilează singur).

Evitarea practicării spălăturii gastrice la domiciliu, dacă transportul la spital se poate face rapid.

Evitarea alcalinizării "oarbe".

Formele de Aspirină retard, pot da salicemii ridicate pe perioade îndelungate.

Bibliografie

Curry S.C. – Salicylates, in Emergency Medicine: A Comprehensive Stdy Guide, 4ͭ ͪ edition, 1996.

Ellenhorn M.J. Schonwald S., Ordog G, Wasserberger J.- Ellenhorn΄s Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams & Wilkins, p. 305-405, 1799-1832, 1997.

Goodenberger D.- Medical Emergencies, in the Washington Manual of Medical Therapeutics, 30th Ed., Editors Shubhada N.A., Kellie Flood, Subramanian Paranjohti, Lippincott Williams & Wilkins, p.544-572, 2001.

Goodman & Gilman΄s – The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.

Kreplick L.W. – Toxicity, Salicilate from Emergency Medicine/Toxicology, eMedicine Journal, vol.2, nr.6, 2001.

Lionte Cătălina – Hipoglicemiile în practica medicală și toxicologică, Editura Junimea Iași, colecția Esculap, 2004.

Mogoș Ghe., Sitcai N. – Toxicologie clinică. Fiyiopatologie, diagnostic, tratament, vol.1, Ed. Medicală, 1988.

Ruskosky D., Schauben J., Kunisaki T. – Urinary Alkalinization Compared to Multidose Activated Charcoal for the Enhancement of Salicylate Elimination, Jacksonville Medicine, 6 July, 1998.

Sepulveda S., Sauvegeon X., Jedrec J.P., Salamagne J.C., Richter F., Fuilla C., Tabuteau B., Julien H. – Ghid practic de medicină de urgență prespitalicească, versiunea în limba română sub egida Societății de Medicină De Urgență și Catastrofă din România, Ed. Libra, p.227-293, 1995.

Șorodoc Laurențiu sub red. Toxicologie clinică de urgență, vol.1, (autori: Laurențiu Șorodoc, Cătălina Lionte, Mihai Frasin, Radu Andrei, Victorița Simionescu, Ovidiu Petriș), Editura Junimea Iași, colecția Esculap, 2005.

Ulrich R.G., Bacon J.A., Brastetter D.G., Gramer C.T., Funk G.M., Hunt C.E., Petrella D.K., Sun E.L. – Induction of a hepatic toxic syndrome in the Dutch-belted rabbit bz a quinoxalinone anxiolytic Toxicology, 98: 1-3, 187-98, 1995.

Voicu V., Macovei R., Miclea L. – Ghid de toxicologie clinică, Ed. Medicală Amaltea, 1999.

Voicu V.A. – Toxicologie Clinică, Ed. Albatros, 1997.

Weiner Debra L. – Reye Syndrome, in Emergency Medicine/Pediatrics, http://www.emedicine.com/EMERG/topic399.htm,02,2001.