Suspensii

Introducere

În practica medico-farmaceutică , suspensiile oferă un interes crescând. Diversitatea preparatelor este din ce în ce mai mare, ele putând fi conditionate sub această formă, datorită progresului făcut in ultima vreme în cunoașterea mecanismului de acțiune a unui număr însemnat de agenți de stabilizare a acestor sisteme disperse.

Din cauza multiplelor avantaje pe care le prezintă suspensiile ,în prepararea lor , atât în farmacie ,cât și în industrie , cunoaște o dezoltare accentuată.

Sub formă de suspensii se administrează mai ales medicamente insolubile.

SUSPENSIILE sunt preparate farmaceutice , constituite din una sau mai multe substanțe active insolubile , suprimate într-un mediu de dispersie lichid și destinate administrarii interne sau externe (FR X).” Substanțele insolubile pot fi dispersate în apă sau ulei.

Fazele care constituie suspensiile sunt:

1. Prima este faza internă care este formată din una sau mai multe substanțe insolubile, ce se dispersează în apă sau ulei;

2. A doua este faza externă: formată dintr-un lichid (apă sau ulei) în care se dispersează substanțele.

Farmacopeea Română nu specifică formule oficinale pentru suspensii, iar prepararea lor se face atât în industrie cât și în farmacie.

Într-o farmacie se pregatesc des suspensii sub formă de ,,mixture” indicate în afecțiunile gastro-intestinale (ca pansamente gastrice); ,,loțiuni” pentru protecția pielii.

Farmacopeea definește  suspensiile ca preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substanțe active, insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid și destinate administrării interne sau externe.

Industria de medicamente fabrică și suspensiile solide, numite și suspensii uscate (suspensions siccae) sau “instant” , sub formă de: pulberi, granule, asocieri de pulbere cu granule sau comprimate, condiționate în casete unidoză sau recipiente multidoză, ce permit obținerea ex. tempore a suspensiei lichide și utilizarea imediată sau păstrarea a cateva zile (în general 8 zile, la temperatură scăzută); această formulare rezolvă o problemă de instabilitate a susbtanței active, care suferă reacții de degradare în mediu apos, cât și instabilitatea suspensiei in timpul depozitarii.

Astfel sunt:

– pulberi suspendabile

-granule pentru suspensii

-asocieri de pulberi cu granule

-comprimate pentru suspensii

În literatura farmaceutică, alături de termenul suspensie sunt întalnite și alte denumiri ca: mixturi, mixturi agitante, loțiuni, magme, lapte sau geluri.

Mixturi

Sunt și astăzi oficializate in B.Ph. și sunt definite ca: lichide orale conținând una sau mai multe ingrediente, dizolvate, suspendate sau dispersate într-un vehicul adecvat.Frecvent pentru acestea se aplica și termenul mixturi agitante.

Loțiuni

Uzual sunt suspensii de substanțe solide insolubile in mediul apos, care se aplică pe piele, prin frecție; substanța medicamentoasă este fin divizată, de ordin coloidal; se utilizează în dermatologie și cosmetică.

Magma și laptele

Sunt definite ca: suspensii apoase de substanțe anorganice insolubile, ce au particule suspendate mari; la preparare sunt vîscoase și groase și nu au nevoie de agent de suspensie.

Geluri

Numite si jeleuri, sunt sisteme disperse semisolide constând dintr-o suspensie obținută din particule anorganice mici sau molecule organice mari, interpenetrate de un lichid.Sistemul dispers de suspensie a unei substante solide insolubile poate fi întalnit și în cadrul altor forme farmaceutice, în care mediul de dispersie este:

Fluid: picături pentru nas (preparate nazale), picături pentru ochi (preparate oftalmice), picături pentru ureche (preparate auriculare), suspensii parenterale (preparate parenterale);

Gazos: aerosuspensii, aerosoli;

Semisolid:unguente de tip suspensie(paste)

Solid:supozitoare de tip suspensie (preparate rectale), pulberi (pulveres), comprimate  (compressi), pilule , capsule gelatinoase cu suspensii uleioase(capsulas), aerosoli cu substante solide, forme farmaceutice cu eliberare modulate.

Suspensiile au numeroase aplicatii în farmacie, fiind una dintre cele mai importante forme farmaceutice, cu urmatoarele avantaje:

1.Formularea de preparate lichide pentru unele substanțe medicamentoase insolubile în vehiculul prescris;

2.Sunt o metodă eficientă de dispersare a unor substanțe insolubile sau greu solubile, permitând administrarea acestora în concentrații ridicate în formă lichidă de suspensie;

3.Rezolvarea unor interactiuni farmaceutice fizico-chimice dintre componentele associate într-o solutie;

4.Prepararea de suspensie a unei substanțe insolubile care se formează prin diluarea cu apa a unor soluții alcoolice;

5.Preparatele lichide în general, deci și suspensiile reprezintă o posibilitate de administrare comodă și usoară a medicamentelor pentru mulți pacienți cu dificultăți de înghițire a formelor farmaceutice solide;

6.Formularea în medicația pediatrică a unor produse cu miros și gust placut, prin asocierea substanței medicamentoase insolubile cu substanțe auxiliare ca: aromatizanți, edulcoranți,coloranți;

7.Asigurarea stabilității unor substanțe medicamentoase în mediul apos fața de descompunerea hidrolitică prin formularea ca suspensie;

8.Formularea ca suspensie într-un vehicul anhidru, dacă substanța se degradează în mediu apos.

9.Micșorarea solubilitații unei substanțe medicamentoase care se degradează in mediu apos, prin înlocuirea unei părti de apă cu un solvent apropiat, miscibil : alcool, glicerol,care franează hidroliza;

10.Realizarea de forme farmaceutice solide pentru reconstituirea de suspensii, ce sunt preferate în medicația pediatrică, mai ales pentru tratamentul cu antibiotice și sulfamide;

11.Contactul prelungit între particulele de substanță solida și mediul de dispersie lichid poate fi redus prin prepararea suspensiei de către farmacist, înainte de a elibera medicamentul pacientului;

12.Facilitatea de administrare a unor pulberi instabile, voluminoase, cum ar fi: caolinul,oxidul de magneziu, carbonatul de calciu;

13.Formularea sub forma de suspensie pentru administrarea parenterală, cu acțiune prelungită, care permite controlarea vitezei de absorbție a substanțelor medicamentoase;

14.Formularea de vaccinuri sub forma de suspensii;

15.Formularea de aerosoli sub forma de suspensie a substanțelor insolubile în amestec cu propulsori;

16.Formularea unor inhalații;

17.Suspensiile pot fi administrate pe caile diferitelor mucoase, pentru o acțiune locala;

18.Utilizare frecventă pentru administrarea pe piele;

Suspensiile prezintă biodisponibilitate superioară față de formele farmaceutice solide; granule, capsule, drajeuri, comprimate. Ca orice forma farmaceutică și suspensiile prezintă unele dezavantaje:

1.Față de comprimate sau capsule cu aceeași substanță medicamentoasă, formularea eficace și elegantă din punct de vedere farmaceutic este dificilă;

2.Suspensiile reprezintă una dintre cele mai instabile forme farmaceutice;

3.În timpul depozitării pot aparea modificări ale sistemului dispers, mai ales la fluctuații de temperatură;

4.Instabilitatea manifestată prin separarea celor doua faze: solidă și lichidă,impune agitarea produsului;

5.Uniformitatea și exactitatea dozei este mai puțin sigură prin administrarea de suspensie și nu este comparabilă cu cea prezentată de soluții, comprimate sau capsule;

6.Pulverizarea avansată a substanței medicamentoase în vederea preparării suspensiei poate fi cauza unor efecte secundare, toxice;

7.Polimorfismul unor substanțe medicamentoase este o cauză de activitate sau inactivitate;

8.Pot fi ușor invadate de microorganisme, fapt ce impune adaugarea de conservanți;

9.Control de calitate destul de complex și dificil.

Capitolul I

Suspensii

1.Generalități

Farmacopeea Română legalizeză pentru prima dată în ediția a VIII-a, în vigoare, suspensiile ca formă farmaceutică, într-o monografie de generalități, definindu-le ca ,,preparate farmaceutice” care conțin substanțe solide, insolubile, dispersate în apă sau ulei”.

Privite din punct de vedere fizico-chimic, suspensiile sunt sisteme disperse eterogene constituite din două faze, una externă, continuă, lichidă și a doua internă, dispersată, reprezentată de particule solide, insolubile sau foarte puțin solubile în mediul de dispersie. Suspensiile sunt prin urmare sisteme eterogene de solid în lichid (s/l).

Dimensiunea corpusculilor fazei solide dispersate este cuprinsă între 0,1-100 u (E.N. Hiestand, J. Poldermann); sub 0,1 u începe domeniul sistemelor disperse coloidale.

Potrivit farmacopeii, termenul de ,,apă” și ,,ulei” trebuie înțeles într-un fel asemănător aceluia de fază apoasă respective uleioasă din cadrul emulsiilor. Mediul de dispersiune ,,apa” este constituit din apă, lichide miscibile cu apă ca glicerolul, alcoolul, propilenglicolul, soluții de diferite substanțe medicamentoase sau ale unor agenți de vâscozitate etc.,iar prin mediul de dispresiune ,,ulei” se înțeleg uleiuri grase vegetale, ulei de parafină, oleat de etil, substanțe miscibile cu uleiurile ca lanolina, ceara, spanurile, soluțiile uleioase ale unor substanțe medicamentoase liposolubile ca vitamine, hormone etc.

Sistemul dispers caracteristic suspensiilor de substanțe active solide insolubile dispersate caracteristic suspensiilor de substanțe active solide insolubile dispersate într-un mediu de dispersiune, se întâlnește în cadrul unui mare număr de forme farmaceutice cum sunt unguentele dermice și oftalmice, supozitoarele, pilulele, a unor capsule gelatinoase conținând suspensii cu efecte retard, suspensi utilizate ca mase de umplere a cavernelor în tratamentul antituberculos etc.

Aceste tipuri de suspensii se tratează în cadrul formelor farmaceutice respective deoarece problemele legate de formulare, excipienții utilizați dar mai ales tehnologia de condiționare și preparare diferă uneori apreciabil de la o formă la alta. De asemenea condițiile de calitate și control ale acesteia sunt deosebite și caracteristice formei farmaceutice cărora le aparțin. Din aceste motive, în capitolul de față se tratează numai suspensiile fluide apoase și uleioase de uz intern sau extern, exclusiv cele oftalmice si parenteterale.

Institușionalizarea suspensiilor în farmacopeea română a VIII –a ca și în alte farmacopei (DAB 7-DDR, USP XVII) reflectă frecvența prescripțiilor sub formă de suspensii atît la receptură cât si în formularea preparatelor industriei. Un număr tot mai mare de substanțe active consacrate terapeutic cât și din cele nou introduse în arsenalul medicamentos, datorită insolubilității sau solubilității reduse în vechiul prescris, trebuie să fie prelucrate sub formă de suspensii ca, de exemplu, antibiotice, hormoni, suffamide, anestezice, unele săruri anorganice insolubile etc.

Determinarea substanțelor medicamentoase sub formă de suspensii, prezintă unele avantaje:

îngăduie chivernisirea medicamentelor insolubile sau greu solubile în concentrații ridicate;

îngăduie camuflarea gustului neplăcut al unor substanțe active, prin suspendarea derivaților lor insolubili, fără gust, ca de exemplu palamitul sau stearatul de cloramfenicol;

îngăduie modificarea unor medicamente insolubile, condiționate în mod obșnuit în comprimate, drajeuri, care nu pot fi adminstrate sub această formă la copiii mici;

se pot modifica medicamente – care sub formă de soluții prezintă o resorbție și o eliminare prea rapidă; suspendate într-un solvent în care sunt solubile se realizează o resorbție întârziată;

se poate garanta o mai bună stabilitate chimică medicamentelor prelucrate sub formă de suspensii, care în soluție pot suferi descompuneri hofrolitice etc.;

suprimarea unei substanțe active constituie o cale pentru rezolvarea unor procese fizico-chimice incompatibili, se evită unele incompatibilități care ar dăuna calității medicamentului respective, de exemplu salefierea unor săruri de alcaloizi în prezența halogenurilor.

Față de aceste avantaje, suspensiile prezintă dezavantajul major de a fi una din formele cele mai instabile, caracterizate printr-o rezervă apreciabilă de energie superficială liberă, urmare a gradului mic de dispersie;instabilitatea și dezechilibrul termodinamic sau cinetic se manifestă prin tendința corpusculilor de a sedimenta mai mult sau mai puțin tendința corpusculilor de a sedimenta mai mult sau mai puțin rapid.

Definire.

Suspensiile sunt produse farmaceutice lichide, alcătuite din una sau mai multe substanțe active insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid și destinate administrării interne sau externe. Din punct de vedere fizico-chimic suspensiile sunt dispersii de particule solide în:

– mediu lichid (suspensii lichide);

– în mediu solid (exemplu: supozitoare);

– în mediu gazos (aerosoli pulverulenți, fumul);

– sau având ca fază dispersă o bază de unguent (paste).

Beneficii.

Emiterea substanțelor insolubile sub formă de suspensii prezintă următoarele avantaje:

– modificarea gustului neplăcut al unor medicamente;

– transformarea vitezei de absorbție (preparate cu acțiune modificată, de exemplu, suspensii injectabile);

– garantarea stabilității chimice la substanțe unde derivații solubili prezintă stabilitate redusă.

C. Inconveniente.

– variabilitate mare (cea mai variabilă formă farmaceutică);

– câteodata greșeli la dozare datorită sedimentării rapide.

D. Clasificație.

Prin calea de administrare se împart în:

– de uz intern sau orale;

– de uz extern, cu aplicare dermică sau de uz topic;

– de uz parenteral.

Prin raportul fazelor, suspensiile se clasifică în:

– suspensii diluate sau în care preponderează faza fluidă;

– suspensii concentrate sau în care preponderează faza solidă;

În primul caz suspensia urmează legea lui Stokes, în al doilea caz legea lui Kozney. Potrivit aceluiași criteriu, suspensiile ar putea fi denumite suspensii diluate și suspensii concentrate.

Prin natura mediului de dispersie:

– apoase;

– uleioase.

Prin modul de preparare:

– realizate prin dispersare;

– realizate prin condensare.

Prin modul de formulare:

– magistrale;

– tipizate.

Prin proprietățiile reologice, E. A. Smith clasifică suspensiile în clase reologice:

-cu viscozitate newtoniană;

-cu viscozitate newtoniană și anume cu: viscozitate tixotropă, netixotropă, comportare plastică și comportare elastică;

În funcție de natura lichidului care servește ca mediu de dispersie, suspensiile se împart în hidrosuspensii și organosuspensii, sau suspensii apoase și suspensii uleioase;

În funcție de dimensiunea corpusculilor fazei interne, suspensiile se clasifică in suspensii pilodisperse, când particulele au aceeași mărime sau apropiată și suspensii polidisperse, când particulele dispersate sunt de dimensiuni foarte diferite.

După natura și originea fazei suspendate, suspensiile se clasifică (E. Savopol) în: suspensii în care faza insolubilă este introdusă ca atare, de la început în preparat și suspensii în care faza insolubilă apare în cursul prelucrării preparatului.

2.Formularea suspensiilor

A. Părți componente ale suspensiilor

Suspensiile sunt formate din următoarele componente:

– substanța insolubilă suspendată reprezentând faza internă;

– mediul de dispersie sau faza dispersantă (externă);

– agentul de suspendare (auxiliari).

B. Stabilitatea suspensiilor

F.R. X precizează că suspensiile pot sedimenta în timp dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se redisperseze iar omogenitatea să fie menținută pe durata administrării. Spre deosebire de emulsii, suspensiile sedimentează foarte rapid. Dintre exigențele calitative prevăzute la suspensii menționăm următoarele:

– să aibă stabilitate cât mai ridicată;

– sedimentul să fie redispersabil.

C. Factorii care influențează stabilitatea suspensiilor

Stabilitatea suspensiilor depinde de următorii factori:

– dimensiunile corpusculilor fazei disperse;

– vâscozitatea mediului de dispersie;

– concentrația fazei disperse;

– forma corpusculilor dispersate;

– proprietățile fizico-chimice a fazei dispersate (liofilie, liofobie etc.).

Prelucrarea substanțelor medicamentoase sub formă de suspensii, trebuie să îndeplinească cerința de realizare în toate cazurile de produse omogene, cu stabilitate fizico-chimică și biologică cât mai mare.

O stabilitate ideală, în cazul suspensiilor, presupune absența totală a sedimentării substanței active dispersate, aceasta fiind în orice moment uniform repartizată în mediul dispersant. Dacă un astfel de sistem stabil se poate realiza când faza dispersantă este de exemplu un semisolid –cazul unguentelor, pastelor – în cazul suspensiilor fluide, care ne interesează în acest capitol, o astfel de stabilitate absolută – din punct de vedere fizic – nu este posibil să se obțină. În aceste preparate, particulele substanței solide dispersate sedimentează treptat sub acțiunea forței gravitaționale, ducând la neomogenitatea distribuției principiului activ în masa substratului său. Datorită prezenței a două faze, dispersă și dispersantă, cu o mare suprafață de separație între ele, suspensiile întocmai ca și emulsiile sunt caracterizate prin existența unei rezerve apreciabile de energie superficială liberă. Datorită acestui fapt, suspensiile reprezintă unul din sistemele cele mai instabile din punct de vedere termodinamic, ele manifestând tendința de trecere spontană într-o formă stabilă prin micșorarea rezervei de energie superficială liberă, respectiv prin sedimentarea fazei solide dispersate care duce la micșorarea suprafeței de separație dintre cele două faze. Trebuie subliniat că instabilitatea suspensiilor se manifestă atât prin tendința corpusculilor fazei solide de a sedimenta mai mult sau mai puțin rapid- aceasta este instabilitatea cinetică, cât și prin tendința de modificare a gradului de dispersie, prin creșterea dimensiunii corpusculilor, respectiv instabilitatea agregativă.

Deoarece suspensiilor lichide nu li se poate asigura o stabilitate absolută- așa cum am văzut mai înainte, este necesar ca cel puțin să se realizeze preparate în care sedimentul să fie ușor și rapid redispersat prin agitare, în așa fel ca starea de dispersie omogenă să dureze un timp suficient de lung pentru prelevarea și administrarea unei doze exact cunoscute.

Stabilitatea suspensiilor este condiționată de participarea a numeroși factori care contribuie la dezomogenizarea sistemului sau la pastrarea omogenității acestuia. Unii din factorii importanți care intervin în stabilitatea suspensiilor sunt exprimați de relația lui Stokes care permite să evalueze viteze de sedimentare a corpusculilor dispersate.

Această ecuație a lui Stoles, este aplicabilă sistemelor disperse diluate, în care nu există fricțiune între particule fiind separate unele de altele urmare o cădere liberă, particulele fiind separate unele de altele prin spații suficient de mari pentru a nu își influența reciproc mișcarea. De asemenea particulele trebuie să fie perfect sferice și de aceeași mărime, deci un sistem homodispers. Din relație, se vede că stabilitatea unui astfel de sistem dispersva fi cu atât mai mare cu cât raza corpusculilor este mai mică, cu cât mediul de dispersiune va avea o viscozitate mai mare și cu cât diferența dintre densitatea fazei Solide disperse și a mediului dispersant este mai mică. Rezultă de asemenea importanța forței gravitaționale, care determină depunerea corpusculilor.

3.Suspensii defloculate și suspensii floculate

În cazul în care –potrivit aspectelor discutate- la prepararea acestei forme, se asigură umectarea corpusculilor fazei interne, reducerea tensiunii interfaciale solid/lichid, prezența unei bariere de potențial electric, a învelișului de solvatare, a unei bariere structural mecanice de către compușimacromoleculari ca și a unei bariere de viscozitate, se obțin suspensii defloculante. Aceste suspensii se caracterizează printr-o dispersare individuală a corpusculilor care își păstrează căderea lor liberă. Ele se depun lent unele peste altele. Particulele mai mari au o viteză de sedimentare mai mare, în timp ce particulele mai mici rămân un timp mai lung în partea superioară și creează o zonă opalescentă greu de delimitat.

Figura 2. Sedimentarea corpusculilor de diferite mărimi în câmpul gravitațional.

Datorită dezavantajelor pe care le prezintă suspensiile defloculante, în prezent, în urma unor cercetari din ultimii ani, se consideră că este preferabil să se obțină suspensii floculate, prin flocularea corpusculilor fazei disperse în condiții bine precizate, astfel încât sedimentul care se formează în acest tip de suspensii, să fie ușor redispersat și să ocupe aproximativ întreg volumul preparatului.

În suspensiile floculate, particulele dispersate sunt legate între ele pentru a forma flacoane care sedimentează radpid cu o viteză determinată de porozitatea lor. În acest caz, datorită că cele mai mici particule fac parte din agregate nu mai există o zona opalescentă deasupra sedimentului. Agregatele înlobează cel mai adesea din lichidul dispersant și ocupă un volum important. Această particularitate duce la sedimente poroase, ușor redispersabile, foarte voluminoase, care ocupă chiar volumul total al preparatului. Pe altă parte în aceste suspensii particulele nu sunt împachetate, comprimate unele peste altele și prin urmare nu survine fenomenul de cimentare. Caracterele de diferențiere ale unei suspensii floculate față de una defloculată sau peptizată sunt redate in figura 3.

Figura 3. Diferențele dintre o suspensie defloculată și o suspensie floculată
(după Stănescu V., Tehnică farmaceutică, 1983)

În cazul suspensiilor floculate, agregatele se desfac chiar la simpla agitare a recipientului, iar după încetarea acțiunii forței exterioare, își refac structura inițială.

Legat de caracteristicile acestui tip de suspensii, meționăm –cum și în cazul celor defoculate- că procesul de sedimentare după autorii menționați mai sus, se poate schematiza astfel. Înălțimea sedimentului scade, concentratia acestuia crește. Scăderea înălțimii sedimentului se face până la un volum minim constant, după care fluidul supernatant rămâne limpede.

Cu privire la particularitățile suspensiilor floculate, trebuie de asemenea să menționăm că procesul de mărire a corpusculilor prin alipirea lor, respectiv coagularea, se produce în urma ciocnirilor dintre particulele de diferite mărimi datorită vitezei inegale cu care se mișcă în câmpul gravitațional; cele mai mari au o tendință mai rapidă de sedimentare și antrenează în cădere particulele mai mici. În cazul când particulele prezintă și forme neregulate, pe lânga mișcarea de translație, mai posedă și una de rotație care suplimentează numărul ciocnirilor, mărindu-se astfel viteza de coagulare. Această coagulare se denumește coagulare ortocinetică, spre deosebire de coagularea pericinetică a suspensiilor monodisperse provocată de mișcarea moleculară browniană, care duce la ciocnirea și coagularea corpusculilor.

În ceea ce privește structura sedimentului suspensiilor floculate, între particulele care se mențin alipite un anumit timp nu există o legatură chimică ci interacțiuni mult mai slabe, adoptându-se termenul de verigă, pentru aceste forme de atracție. Numărul de astfel de legături dintre particule este numit număr de coordinare al corpusculilor. Dacă numărul de astfel de legături este mare, reprezentând un procent considerabil din suprafața totală a corpusculilor, se obțin agregate compacte. Când numărul de coordinare este mic, coagularea se obține prin câțiva centri localizați în câteva puncte ale suprafeței corpusculilor, se formează un sediment cu o structura lacunară cu proprietăți tixotrope.

7.Substanțe ajutătoare și agenți utilizați la prepararea suspensiilor

Pentru asigurarea stabilității suspensiilor, este necesară utilizarea unor substanțe ajutătoare și agenți, care au fost discutați anterior, în funcție de factorii și procesele care influențează stabilitatea și asupra căror își exercită acțiunea. În general agenții utilizați fie că măresc gradul de eficacitate al dispersării –sunt agenți de dispersare- fie că reduc efectele de agregare, mărind stabilitatea sistemului dispers, aceștia sunt stabilizatori. În cele ce urmează, vom prezenta sintetic grupele de substanțe utilizate, la prepararea suspensiilor:

– Substanțe tensioactive ionice sau neionice utilizate ca agenți de umectare, pentru evitarea fenomenului de flotare, pentru evitarea fenomenului de creștere a cristalelor și de cimentare a sedimentului, pentru creșterea potențialului zeta al corpusculilor;

– Electroliți anorganici care acționează ca agenți de peptizare sau peptizatori;

-Polimeri de săruri organice ale acizilor alchil, aril sau aril-alchil sulfonici, socotiți ca agenți dispersanți propiu-ziși; nu reduc tensiunea interfacială, nu sunt ca atare umectanți; modifică prin adsorbție fizică sarcina corpusculilor.

– Compuși macromoleculari, care sunt agenți stabilizanți, prin formarea corpusculilor de adsorbție în jurul corpusculilor dispersate și prin creșterea viscozității fazei externe. Această categorie de agenți de stabilizare este deosebit de importantă în practica preparării suspensiilor și în continuare ne vom referi la cei mai importanți reprezentanți, care se pot clasifica în agenți anorganici și agenți organici.

8.Agenți de suspensie

F.R. VIII precizează că la suspensii cu un conținut de 80% substanțe insolubile nu se mai folosesc agenți de suspensie. Agenții de suspensie au rolul:

– de a mări liofilia corpusculilor solide suspendate;

– de a favoriza dispersarea;

– de a micșora viteza de sedimentare;

– și de a favoriza redispersarea sedimentului.

În tehnologia farmaceutică se utilizează următoarele tipuri de agenți de suspendare:

Agenți umectanți:

Sunt auxiliari de importanță deosebită mai ales când pulberea suspendată este hidrofobă (sulfamide, sulf, camfor etc.) și nu este umectată de apă datorită tensiunii superficiale foarte mare de la interfața lichid-solid.

Particulele substanțelor hidrofobe nu pot fi umectate datorită faptului că la suprafața acestora este adsorbit un strat subțire de aer ceea ce determină o densitate scăzută a pulberii respective. Pentru umectare se utilizează substanțe amfifile care datorită structurii moleculare se adsorb la suprafața corpusculilor orientându-se cu partea hidrofilă spre apă iar cu partea hidrofobă spre pulbere eliminându-se aerul adsorbit la suprafață, densitatea corpusculilor respective devenind mai mare și astfel eliminându-se fenomenul de flotare.

Ca agenți umectanți se utilizează tenside, ca de exemplu: laurilsulfat de natriu, polisorbați în concentrații de 0,1-0,5%. Îndepărtarea aerului adsorbit la suprafața corpusculilor se mai poate realiza și prin triturarea energică și îndelungată a pulberii respective cu alcool, glicerină sau alți agenți de vâscozitate.

Agenți dispersanți:

Acești auxiliari reduc forța de coeziune dintre particule prin încărcarea corpusculilor respective cu sarcini electrice de același semn. În această categorie pot fi incluși următorii auxiliari: substanțe tensioactive, electroliți anorganici (fosfat de sodiu 1%, sulfat de sodiu 1%), electroliți organici (citrat de sodiu 0,5%, tartrat acid de potasiu până la 5% etc.).

Agenți stabilizanți (agenți de vâscozitate):

Sunt auxiliari care acționează prin mărirea vâscozității mediului de dispersie împiedicând sedimentarea cât și prin formarea unei pelicule liofile în jurul corpusculilor solubile dispersate. Din această categorie de auxiliari amintim:

– mucilagiile de gumă arabică, tragacanta, alginat de sodiu, metilceluloză, carboximetilceluloză sodică etc.;

– pulberi anorganice: bentonită, aerosil etc.

Pentru suspensiile uleioase ca agent de vâscozitate se poate utiliza: ceara, monostearat de glicerină în concentrații cuprinse între 1-3%.

9.Prepararea suspensiilor

Conform F.R. X suspensiile se prepară în următorul mod:

Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit în funcție de modul de administrare și scopul terapeutic urmărit. După o pulverizare adecvată faza internă se dispersează în faza externă completându-se cu faza continuă până la masa prevăzută (m/m). Pentru obținerea suspensiilor se pot utiliza diferiți auxiliari: agenți de suspensie, edulcoranți, aromatizanți, coloranți, conservanți sau diferiți corectori de gust și miros. Pentru prepararea suspensiilor care conțin substanțe puternic active și substanțe toxice masa de pulbere suspendată în flacon nu trebuie să depășească doza maximă pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor toxice datorate supradozării). Suspensiile care vor fi aplicate pe plăgi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepară și se conservă în condiții care să asigure sterilitatea produsului.

Pentru prepararea suspensiilor se folosesc două metode mai importante:

A. Prepararea prin dispersare (oficinală în F.R. X).

Conform acestei metode substanțele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunzător după care se dispersează în faza externă (faza lichidă). Pentru dispersarea substanțelor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului și pistilului sau metode mai complexe utilizând diferite aparate (mixere acționate electric, aparate cu ultrasunete etc.).

B. Prepararea prin condensare.

Este mai puțin utilizată în practica farmaceutică decât metoda anterioară și presupune precipitarea unei substanțe solubile într-un anumit mediu urmată de suspendarea precipitatului format.

În prima metodă se pornește de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza internă este adusă la un grad de dispersie avansat. În această metodă se pornește de la un grad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezultă un grad de dispersie mai mic.

Această metodă este utilizată pentru obținerea unor preparate retard (de exemplu: obținerea suspensiilor injectabile de insulină) sau pentru rezolvarea unor incompatibilități farmaceutice, de exemplu: în prescripțiile în care luminalul natric este prescris alături de Papaverină hidroclorică în soluție apoasă. Pentru rezolvarea incompatibilității, Papaverina hidroclorică se precipită cu o cantitatea mică de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, în suspensia respectivă dizolvându-se fără probleme fenobarbitaul sodic.

10.Caractere și control. Conservare

A. Caractere și control. F.R. X prevede controlul următorilor parametrii la suspensii:

a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare, având culoarea, mirosul și gustul caracteristic componentelor;

b) Mărimea corpusculilor: acest parametru se determină prin examinare microscopică a unei mase din preparat care conține 10 mg substanță activă suspendată. Suspensia care se va examina se etalează pe o lamelă microscopică citindu-se la microscop dimensiunea corpusculilor respective. În urma citirii se consideră corespunzătoare suspensiile la care 90% din particulele examinate au un diametru mai mic decât 50 µm iar 10% din particule pot să aibă un diametru de cel mult 180 µm.

c) Masa totală pe recipient: se determină prin cântărirea individuală a conținutului din 10 recipiente. Față de masa declarată pe recipient se admit următoarele abateri procentuale:

Tabel 5.3.

d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta în timp dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se redisperseze și să-și mențină omogenitatea pe durata administrării.

e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectivă;

f) Dozarea. Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă fiind admise abaterile prevăzute în tabelul 5.4. dacă monografia nu prevede altfel.

Tabel 5.4.

B. Ambalare și conservare. Suspensiile se ambalează în flacoane de capacitate mare bine închise cu mențiunea pe etichetă „A se agita înainte de întrebuințare”. Pentru a împiedica înmulțirea microorganismelor este recomandată utilizarea unor conservanți adecvați

.

11.Exemple de suspensii neoficinale

Mixtura agitanda

Preparare:

Mentholum gmma 0,50

Alcoholum gta 5,00

Zinci oxydum gta 15,00

Glycerolum gta 15,00

Talcum gta 15,00

Aqua destillata q.s. ad gta 100,00

Mentolul se triturează cu câteva picături de alcool, după care se adaugă oxidul de zinc și se triturează până la omogenizare. În continuare se adaugă talcul continuând de asemenea cu omogenizarea. După obținerea unui amestec omogen de pulberi se adaugă treptat amestecul de solvenți (glicerină + apă + alcool) până la cantitatea prevăzută după care se ambalează în recipiente de aproximativ 100 ml etichetându-se „uz extern” și cu eticheta adițională „A se agita înainte de întrebuințare”.

Capitolul II

Produse comerciale sub forma de suspensii

1.Panadol Baby

Panadol Baby este bineințeles o suspensie orală cu gust de căpșuni, fără zahăr și alcool, ce conține paracetamol. Este un analgezic (bate durerea) și antipiretic (scade febra).

PanadolBaby este propus pentru tratamentul simptomatic eficace al durerilor din perioada erupției dentare și a altor dureri dentare, al durerilor în gât, al durerilor de cap, migrenelor, durerilor musculare, dismenoreei, durerilor musculo-scheletice, durerilor din osteoartrită, pentru tratamentul simptomatic al febrei asociate răcelii și stărilor gripale, bolilor infecțioase ale copilariei, de exemplu pojar, tusea convulsivă, oreion și vărsat de vânt și al febrei post-vaccinare.

Nu irita stomacul și este usor de luat.

Nu este bine să dați copilului dumneavoastră această suspensie dacă este alergic la paracetamol sau la oricare dintre celelalte componente ale medicamentului.

 Să nu administrați medicamentul dacă copilul suferă de afecțiune hepatică sau renală, sau dacă copilul are intoleranță la unele categorii de glucide, deoarece conține maltitol si sorbitol, sau dacă i se administrează copilului și alte medicamente.

Acest produs nu trebuie administrat copilului mai mult de 3 zile fară recomandarea medicului.

În caz de febra nu trece spuneții medicului.

Nu aveți voie sa lăsați medicamentul prin preajma copiilor.

  Înainte să administrați acest medicament fiți siguri că copilul nu mai a luat alte substante, în caz de a mai luat spuneți-i farmacistului sau medicului pentru că combinarea de mai multe substanțe medicamentoase pot modifica efectele și în loc de scăparea febrei pot da dureri de cap spre exemplu.

Nu aveți voie sa luați Panadol Baby impreună cu alte medicamente care contin paracetamol.Și să informați medicul dacă copilul dumneavoastră a luat sau ia unul din urmatoarele medicamente: warfarina sau alte cumarinice (folosite pentru subțierea sangelui); metoclopramid sau domperidon utilizate pentru tratamentul senzației de greață sau vărsătura; colestiramina (pentru tratamentul hipercolesterolemiei); barbiturice (somnifere); antidepresive triciclice; anticonvulsivante.

Este important să știm că Panadol Baby contine maltitol (E 965) si sorbitol lichid (E 420). Daca medicul v-a atentionat ca aveți  afectiuni ereditare rare de intoleranța la fructoză, nu trebuie sa utilizati acest medicament.

Fiecare 5 ml de suspensie Panadol Baby contine 666,5 mg sorbitol.

Metilparahidroxibenzoatul de sodiu (E 219), etilparahidroxibenzoatul de sodiu (E 215) si propilparahidroxibenzoatul de sodiu (E 217) pot cauza reactii alergice (posibil intarziate).

  Înainte de folosire flaconul se agită.

Localizați doza necesară în tabelul de mai sus, în funcție de greutatea copilului. Alternativ, dacă nu stiți cu siguranță greutatea copilului, vă puteți orienta dupa varstă.

Folosiți seringa dozatoare, introduceti-o in sticlă și trageți suspensia pana la nivelul liniei indicatoare corespunzatoare.

Daca este necesară o doza mai mare de 8 ml, repetati procedura. După utilizare, seringa trebuie spălată în apă caldă și uscată.

Doza poate fi repetată la fiecare 4 ore, la nevoie. Nu se administrează la un  interval de timp mai mic de 4 ore.

Nu se administrează mai mult de 4 doze in 24 de ore.

Nu se administrează copiilor sub 2 luni.

Nu se administrează copiilor sub 3 luni fara recomandarea medicului. Daca sugarul s-a născut prematur sau dacă este mai mic de 3 luni, solicitați consult medical înainte de administrare.

 În caz de utilizați prea mult medicament, supradoza de paracetamol poate determina insuficienta hepatica. Dacă dumneavoastră credeți că copilul a luat mai mult decat doza recomandată, va rugam sa vă adresați  medicului, chiar daca copilul se simte bine.

 Daca ati uitat sa administrati o doza la timpul potrivit nu va ingrijorați, administrați urmatoarea doză imediat, iar dupa 4-6 ore reluați tratamentul obișnuit.

Acest medicament are ca reacții adrese următoarele:

·          reactii alergice cum ar fi eruptii sau iritatii cutanate, uneori cu probleme respiratorii sau tumefactie la nivelul buzelor, a limbii, a gatului sau a fetei;.

·          iritatie a pielii, descuamare sau ulcere bucale;

·          vanataie inexplicabila sau sangerare neasteptata;

·          daca anterior ati avut dificultati de respiratie cand ati luat acid acetilsalicilic (aspirina) sau alte antiinflamatoare nesteroidiene si acum aveti aceeasi reactie la acest medicament.

 Acest medicament nu se lasă la îndemâna copiilor.Nu se ia Panadol Baby după data de expirare inscrisa pe ambalaj.Nu necesită condiții speciale de păstrare.Substanțele medicamentoase nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. 

  Acest medicament conține ca substanță activă paracetamolul. Fiecare 5 ml de suspensie orala contin 120 mg  paracetamol.Restul substanțelor sunt: acid malic, azorubina (E122), guma xantan, maltitol lichid, aroma de capsuni (L10055), sorbitol lichid (cristalizabil) (E420), nipasept sodic [hidroxibenzoat de metil (E 219), hidroxibenzoat de etil (E 215) si hidroxibenzoat de propil (E 217)], acid citric anhidru, apă purificată.

  Panadol baby este o suspensie vascoasă de culoare roz, cu aromă de capșune, prezentând cristale mici de culoare albă în suspensie.

 Ca ambalaj este o cutie cu un flacon din sticlă brună prevazut cu sistem de închidere securizat pentru copii, conținând 100 ml suspensie orală și o seringă pentru administrare orală.

Cutie cu un flacon din sticla brună prevazut cu sistem de închidere securizat pentru copii, conținând 300 ml suspensie orală și o seringă pentru administrare orală.

2.Motilium suspensie orală

Motilium cuprinde ca ingredient activ domperidon, un gastrocinetic și antivomitiv sintetic pentru uz oral sau rectal.Acest medicament are cutie cu tablete 10 miligrame, suspensie orală 1 miligram pe millilitru, granule efervescente 10 miligrame și supozitoare 10 miligrame; 30 miligrame ; 60 miligrame. O singură tabletă conține 10 mg domperidon. Mai conține și lactoză, zaharină sodată, celuloză microcristalină, faină de cartofi pregelatinizată, polividona, stearat de magneziu, ulei vegetal hidrogenat, lauril sulfat de sodiu, hypromeloza. Soluția orală are domperidon 1 miligram pe mililitru. Mai conține in acest pachet zaharină sodată, celuloză microcristalină și sodiu carboximetil celuloza, metilparaben, propilparaben, hidroxid de sodiu, polisorbat, apa purificată. Granulele efervescente conțin în fiecare plic 10 mg domperidon.Granulele mai au și aspartam, polyvidone, acid tartric, arome mixte, carbonat de sodiu hidrogenat, fructoza. Un supozitor are 10 mg, 30 mg , 60 mg domperidon.Supozitoarele mai au și polietilen glicol, acid tartric, hidroxianisol butilat.

Semnul dispeptic complex care este des asociat cu o golire gastrică întârziată, reflux gastroesofagian și esofagite: senzație de distensie epigastrică și abdominală, dureri la nivelul abdomenului superior; borborisme, eructații, flatulență; greață și vomă; arsuri.

Motilium este neindicat la pacientii cu o intoleranta știută la medicament.Nu trebuie folosit atunci cand stimularea motilității gastrice poate fi periculoasă,în prezența unei hemoragii gastrointestinale, obstrucție mecanică sau perforație. Mai este de contraindicat la pacienții cu tumoare pituitară ce eliberează prolactina.

Când sunt întrebuințate paralel antiacide sau agenți antisecretori, acestea trebuie luate după mese, și nu înainte de masă, respectiv nu odată cu acestă substanță în formă de tablete sau suspensie.

La bebelușii care sunt sugari pentru că funcțiile metabolice și bariera hemato-encefalică nu sunt pe deplin dezvoltate în timpul primelor luni de viață, orice medicament trebuie dat sugarilor cu mare grijă și sub supravegherea medicului.

Motilium trebuie folosit doar în primul trimestru al sarcinii,doar dacă este justificat de beneficiul terapeutic anticipat.

Adulții trebuie să ia 10 miligrame o tableta, 1 pliculeț sau 10 mililitri de 3 ori pe zi, cu un sfert de oră sau jumatate de oră înainte de mese și, dacă e necesar, încă una înainte de culcare. Copii trebuie să ia suspensie orală 2, 5 ml pe 10 kg corp, de 3 x zi înainte de mese și, dacă este necesar, se mai ia o dată seara. Dacă rezultatele nu sunt satisfăcătoare, dozajul care este mai sus ar putea fi dublat la adulți și la copii peste un an.

Ca reacție adversă ar fii rare; de câteva ori au fost relatate crampe intestinale tranzitorii.. A mai fost relatate rareori cazuri de mancarimi sau urticarie.

3.Ospamox suspensie orală

Ospamox 125 miligrame pe 250 miligrame pe 375 miligrame pe 5 mililitri granule; Flacon pentru 60 miligrame suspensie orală, Ospamox 250 miligrame pe 500 miligrame capsule are o cutie cu 12 capsule. Ospamox în formă de 500 miligrame pe 1000 miligrame comprimate filmate tot in cutie de comprimate.

Prepararea și stabilitatea suspensiei se face în felul următor. Umpleți flaconul până la jumatate cu apă de băut, apoi agiți puternic, și se umple până la semn. A se agita bine înainte de folosire. Se pastrează sub 25 grade C, suspensia este valabilă timp de 14 zile.

Infecții provocate de germeni sensibili la amoxicilină. Infecții ale tractului respirator: în particular cele provocate de Haemophilus influezae. Infecții și infectii mixte ale tractului respirator superior cât și ale urechii, nasului și gatului ex. sinuzita, otita medie. Infectii ale tractului respirator inferior ca bronșita acută și cronică, pneumonie, pertussis. Infecții ale tractului urogenital.

Acest medicament se ia cu multă apă.

Acest medicament se dozează în funcție de cat de sensibili sunt germenii și locul infecției. Deobicei este recomandat să se împartă doza zilnică în 2, 3 sau chiar 4 prize.Pentru copii dozele sunt calculate pe baza indicațiilor, kilograme pe corp, nu trebuie să depășească dozele care sunt maxime indicate pentru adulti. 30-60 miligrame pe kilograme pe corp pe zi. Adolescenti și adulții 1500-2000 miligrame pe zi.

Ca și contraindicații, este hipersensibilitatea cunoscută sau presupusă la penicilină. La oamenii sensibili la cefalosporine, atenția trebuie îndreptată către eventuale cross alergii. Amoxicilina nu se administrează la pacienții cu mononucleoză infectioasă febra glandulara Pfeiffer sau leucemie limfatică, deoarece reacțiile țin să devină și mai frecvente.

Efectele secundare care sunt cel mai des întâlnite în timpul tratamentului cu amoxicilină, sunt simptomele grastrointestinale adică grețuri și vărsături, sunt cu umpic mai rare decât la ampicilină, datorită bunei absorbții a amoxicilinei.Au observat rar reacții de hipersensibilitate cum ar fii urticarie, febră, dureri în încheieturi, eriteme multiforme.

Pacienții care prezintă reacții algerice, administrarea se va opri și se va institui un tratament cu epinefrina, antihistaminice si corticosteroizi.

Absorbția amoxicilinei este nu este afectată de ingestia de alimente. Medicamentul se absoarbe aproape în întregime în intestinul subțire

Acest medicament trebuie pastrat la o temperature scăzută și la loc răcoros.

4. Debridat granule pentru suspensie orală

Acest medicament este utilizat pentru dureri din cadrul bolilor digestive sau biliare.Este o substanță care așează tulburările tranzitului gastrointestinal ce sunt legate de acestfel de afecțiuni.

Este interzis să îl luați dacă sunteți alergic la trimebutină sau la oricare dintre celelate componente ale acestui medicament.

Medicamentul conține zahăr și colorant Galben amurg.

La copiii peste 5 ani, acest medicament conține 6 g zahăr pe doză iar la adulți, acest medicament conține 9 g zahăr pe doză. Trebuie menținute aceste lucruri la pacienții cu diabet zaharat.

Acest medicament nu se recomandă în cazul bolnavilor care prezintă intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză acestea fiind boli ereditare rare.

Trebuie menținut că colorantul Galben amurg poate provoca reacții alergice.

Nu au fost observate interacțiuni între debridat și alte medicamente luate în același timp dar este mai bine si mai sănătos să spuneți doctorului sau farmacistului în caz de luați, ați luat de curand sau e posibil să luați orice alte medicamente.

Acesta combinație de substanțe nu trebuie luate în timpul sarcinii, în primul trimestru, doar dacă recomandă medicul dar poate fii administrat pe perioadă de alăptare.

Adulții vor lua din cutia de 250 de mililitri, 15 mililitrii, de 3 x zi. Dacă e nevoie, dozajul poate fi crescut până la max 15 mililitrii de 6 x zi. Iar pentru copii sub 5 ani, trebuie să se folosească flacoanele de 125 mililitrii care sunt mai potrivite pentru utilizarea la această grupă de vârstă.

Flaconul de 250 mililitrii -copii sub 6 luni 2,5 mililitrii de 2, 3 x zi,

-copii între 6 luni și 1 an: 5 mililitrii de 2 x zi; -copii între 1 și 5 ani: 5 mililitrii de 3 x zi; -copii peste 5 ani: 10 mililitrii de 3 x zi, , Aproximativ 4,8 miligrame pentru fiecare kilogram de greutate corporală, pe zi.

Suspensia se poate prepara în felul următor. Trebuie pusă apă minerală negazoasă ori apă fiartă care mai apoi este răcită până se ajunge la semnul marcat pe sticla. Apoi închide flaconul și agita până la omogenizarea suspensiei. Se agită flaconul înaintea fiecărei folosiri.

În caz de luați mai multă suspensie cereți foarte repede consult medical sau povestiți ce ați pățit celei mai apropiate unități medicale.

În caz de ați uitat sa luati o pastilă, nu luați două pastile pentru a compensa doza uitată.

Acest medicament poate provoca reacții adverse, doar că nu apar la toți pacienții.

Rar au fost luate în vedere reacții la nivelul pielii.

Capitolul III

Tratamentul cu suspensii

Panadol Baby este utilizat ca suspensie orală pentru copii chiar de la a doua luna de viață se poate administra. Se foloseste cel mai adesea pentru febră, dar si pentru dureri de cap, de dinți, de burtica, dureri de gât, dureri musculare, se poate folosi si pentru febra cauzată de boli infecțioase cum ar fi pojarul, oreionul, varsatul de vânt și tusea convulsivă.

Motilium este utilizat la copii numai ca suspensie orală, pentru a accelera produsele alimentare prin tubul digestiv, stomac și intestin. Ajuta și invers, sa nu vomite copilul.

Ospamoxul este utilizat la copii mai adesea în roșul în gât și otite, sinuzite.

Debridatul este folosit mai des la copii pentru tratarea diareei, a colicilor,balonărilor, spasmelor, crampelor abdominate dar și în tulburările de tranzit intestinal.

Bibliografie

Briner F., Steiger-Trippi K., Pharm. Acta Helv. 36, 495, 1961.

Cath-Stâncel Zamfira, Practica Farmaceutică 4/1971, 31.

Fica Cornelia, Practica Farmaceutică, 2/1970, 55.

Lecuța S., Practica Farmaceutică, 3/1970, 85; 4/1970, 25.

Moes A., Cronache di Chimica 19, 3, 1968, 16.

Moes A., Il Farmaco ed. Pr. 3, 1967, 119.

Moes A., Pharm. Acta Helv. 43, 5, 1968, 290.

Savopol E. Practica Farmaceutică 2/1968, 44.

Schulte K. E., Rohdewald P., Die Pharmazie 22, 6, 1967, 300.

Stănescu V., Practica Farmaceutică 2/1968, 35.

Rigamoti S., Rugineti G., Il Farmaco 24, 8, 1969, 435.

Voigt R., Florstedt H., Bornschein M., Die Pharmazie, 28, 1, 1973, 67.