Supozitoarele

Scurt istoric al supozitoarelor

Supozitoarele în Farmacopeea Română

Supozitoare

( Suppositoria )

II. Generalități

III. Considerații cu privire la resorbția principiilor active

prin mucoasa rectală

IV. Constituenții supozitoarelor

Excipienți liposolubili:

2. Excipienți hidrosolubili

3. Substanțe ajutătoare care se folosesc la prepararea

supozitoarelor pentru rezolvarea diferitelor dificultăți

care se ivesc

V. Prepararea supozitoarelor

VI. Condițiile de calitate și control al supozitoarelor

VII. Exemple magistrale și oficinale de supozitoare

VIII. Supozitoare vaginale și uretrale

IX. Concluzii

BIBLIOGRAFIE

35 pagini

=== Supozitoarele ===

Scurt istoric al supozitoarelor

Supozitoarele reprezintă una din cele mai vechi forme medicamentoase și se poate susține că originea lor se găsește în cea mai îndepărtată antichitate.

În lucrări foarte vechi sunt menționate supozitoare pe bază de argint. Date cuprinse în Papirus Ebers ( 1600 î.e.n. ) ca și în tăblițele asiriene atestă că medicii greci utilizau calea de aplicare rectală pentru numeroase medicamente.

În lucrările celebrului medic grec Hipocrate ca și al altor medici din antichitate se găsesc formule pentru aplicarea rectală cu acțiune locală laxativă sau purgativă, de exemplu pe bază de bulă, sau cu acțiune antihemoroidală cu alun și gogoși de ristic.

Disconide ( 79 e.n. ) prescrie supozitoare și pessarii pe bază de glande măcinate și cu extract de opiu.

Rufus din Ephes utiliza supozitoarele având ca suport mierea concentrată, rezine uscate, smochine tăiate și stafide.

Galenus ( 131 – 200 e.n. ) aplică pentru prima dată supozitoarele purgative pe bază de săpunuri și alte formule care, ca și ale lui Avicena de mai târziu s-au menținut în uz până în secolul al XVI – lea.

În receptura supozitoarelor din secolul al VI – lea se utilizau ca substanțe active guma mirrha, rostopasca și opiul în diaree. În general, până în această perioadă se foloseau cele mai diverse materiale ca suport pentru prepararea supozitoarelor: miere concentrată, ceară, grăsimi, săpunuri, bucăți de os, lemne, rădăcini și tulpini vegetale, materiale textile, lână.

În Farmacopeea Universală a lui Lemerg din 1765 se dau explicații asupra etimologiei termenului de supozitoare care derivă de la verbul latin supponere – a înlocui, a substitui, pentru a preciza că acestea înlocuiesc spălăturile față de care unele persoane au repulsie. În anul 1762 farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao.

Ulterior, Lewing și Eschbaun, în anul 1897, asociază masa de unt de cacao cu micile cantități de axungie, Dieudonne ( 1902 ) cu lanolină iar Scaville ( 1912 ) cu ceară și cetaceu.

După introducerea untului de cacao, modul de preparare a fost prin modelare manuală și apoi prin presare.

Supozitoarele în Farmacopeea Română

Supozitoarele sunt oficiale încă din prima ediție a Farmacopeii Române din anul 1863. În această ediție sunt înscrise supozitoarele de unt de cacao denumite cepsoare de unt de cacao.

Pentru prima dată în ediția a IV-a din 1926 apare o monografie de generalități pentru supozitoarele în care se menționează ca excipient untul de cacao, masa de gelatină – glicerină. De asemenea se fac primele aprecieri asupra lungimii de 3 – 4 cm și greutatea de 1,5 – 5 g.

În Farmacopeea Română V din anul 1943 sunt înscrise trei monografii de generalități pentru supozitoarele rectale, vaginale și uretrale.

În Farmacopeea Română VI apare și o monografie pentru supozitoarele de glicerină.

În Farmacopeea Română VII se indică ca excipient, pe lângă untul de cacao, amestecuri de grăsimi, masa de gelatină – glicerină pentru prima dată grăsimi hidrogenate sau produse sintetice corespunzătoare.

În Farmacopeea Română VIII toate cele trei monografii sunt cuprinse într-o singură monografie de generalități iar pe lângă excipienții cunoscuți apar și polietilenglicolii.

În Farmacopeea Română IX există o singură monografie de generalități care cuprinde toate datele despre prepararea și controlul calitativ al supozitoarelor.

Supozitoare

( Suppositoria )

II. Generalități

Farmacopeea Română, ediția a X–a oficializează supozitoarele într-o monografie de generalități care prevede următoarea definiție: „Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide, obținute din una sau mai multe substanțe active încorporate într-un excipient, destinate a fi administrate pe cale rectală, vaginală și uretrală.

După destinația pe care o au se numesc:

supozitoare rectale ( supozitoare );

supozitoare vaginale ( ovule, globule );

supozitoare uretrale ( bujiuri ).

Supozitoarele rectale permit o acțiune locală a medicamentului la nivelul rectului sau o acțiune asupra anumitor organe ori țesuturi ale corpului.

Acțiunea supozitoarelor rectale a fost prima cunoscută și urmărită o lungă perioadă de timp iar în prezent se utilizează această posibilitate de aplicare locală a unor substanțe active astringente, antiseptice, antihelmintice, local anestezice, în hemoroizi, fisuri anale, pentru combaterea paraziților intestinali.

Interesul pentru această formă a crescut când s-a întrevăzut posibilitatea unei resorbții a medicamentelor prin mucoasa rectală și deci posibilitatea unei acțiuni la distanță. Relativ târziu cercetările anatomice și fiziologice au ajuns la concluzia clară a posibilității resorbției medicamentelor și realizarea unei acțiuni terapeutice generale asupra organismului. Tocmai aceasta reprezintă astăzi principala indicație a acestei forme farmaceutice. Calea rectală sub formă de supozitoare permite administrarea unor medicamente sedative, analgezice, antireumatice care nu se pot administra pe cale orală, după operații pe traiectul gastrointestinal sau când calea injectabilă de asemenea nu poate fi folosită. Calea rectală sub formă de supozitoare rezolvă și problema bolnavilor care sunt suprasensibili la gustul unor medicamente.

Alegerea căii rectale de administrare a medicamentelor sub formă de supozitoare este contraindicată în unele leziuni locale ale rectului, când mucoasa rectală nu mai joacă rolul de membrană selectivă de resorbție și principii activi pot trece în circulație dintr-o dată prin intermediul leziunilor. De asemenea, în cazul sugarilor mucoasa rectală este foarte sensibilă și resorbția unui medicament poate fi masivă, în consecință acțiunea sa prea energică.

Supozitoarele rectale au formă cilindrică, conică sau torpilă, iar greutatea la adulți 2 – 3 g, iar la copii 1 – 2 g.

Supozitoarele vaginale au formă ovală, iar greutatea la cele din butir și grăsimi sintetice este de 2 – 4 g, iar la cele din masă gelatinoasă 5 – 12 g.

Supozitoarele uretrale au formă cilindrică ascuțită la un capăt, lungimea de 10 cm.

III. Considerații cu privire la resorbția principiilor active

prin mucoasa rectală

Din punct de vedere anatomic rectul este segmentul cel mai inferior al intestinului, lung de 15 – 20 cm și se împarte în două porțiuni: Pars Ampullaris, care cuprinde cele trei pătrimi superioare și Pars Analis, pătrime inferioară, care este închisă spre exterior pe doi mușchi. Porțiunea ampulară prezintă pliuri transversale, iar în partea anală 6 – 8 pliuri longitudinale. Datorită acestor cute este posibilă extinderea rectului.

Rectul este acoperit cu o mucoasă ale cărei celule secretă mucusul, care obduce suprafața rectului în cantitate de 1 – 3 ml și cu un PH de 7,3.

Rectul este vascularizat de o rețea fină de vase cu numeroase anastomoze arteriale și venoase, care se dispun în trei grupe: vene hemoroidale superioare, medii sau mijlocii. Venele hemoroidale superioare conduc sângele prin intermediul venei mezenterice inferioare în vena portă și de aici la ficat; venele hemoroidale medii și inferioare dirijează curentul sanguin prin intermediul venelor iliace interne la vena cavă și prin ocolirea ficatului, direct în marea circulație.

Din cele de mai sus rezultă că supozitorul administrat se plasează și cedează substanțe active la nivelul venelor hemoroidale medii sau inferioare, acestea vor fi preluate de sistemul venos respectiv și vor fi trecute direct în circulația generală, scăpând de bariera hepatică; dacă supozitorul, după aplicare, se fixează și cedează medicamente la nivelul venelor hemoroidale superioare, acestea vor fi absorbite și vor trece prin ficat, unde pot suferi diferite modificări. Substanțele active liposolubile sunt resorbite de vasele limfatice, ajung în vena cavă și apoi în marea circulație, fără a trece prin ficat.

După unii autori medicamentele absorbite de mucoasa rectală trec direct în circulația generală. După alți autori, trecerea prin ficat a substanțelor active resorbite prin mucoasa rectală este obligatorie. Prin utilizarea de supozitoare radioopace s-a putut stabilii că după introducere supozitorul ajunge în scurt timp în zona în care v-a fi absorbit, zonă care este situată la cel puțin 6 cm de anus și care este tributară venelor hemoroidale superioare. Medicamentul absorbit ajunge în circulația generală prin ocolirea ficatului circa 75 – 80 %, iar o parte mai mică trece mai întâi prin ficat. Ipoteza că medicamentele resorbite prin mucoasa rectală ajung în circulația generală pe cele două căi direct și prin intermediul ficatului este cea mai plauzibilă având în vedere și faptul că între cele trei grupe de vene hemoroidale există anastomoze astfel încât nu este posibilă o resorbție unilaterală.

Cu privire la mecanismul absorbției substanțelor active, imediat după eliberarea lor din supozitorul administrat, acestea ajung fie în celulele epiteliale ale peretelui intestinal ( resorbție intracelulară ), fie că difuzează în spațiile intercelulare ale peretelui intestinal și ajung direct în capilarele sanguine ( resorbție intercelulară ). Trebuie subliniat că peretele intestinal posedă, în opoziție cu cele mai multe alte țesuturi o permeabilitate ireversibilă, dirijată dinspre vase către țesuturi. Resorbția principiilor activi este dependentă și de particularitățile individuale ale pacienților, ca de exemplu: măsura anastomozelor venoase, prezența hemoroizilor.

Resorbția, și deci acțiunea medicamentelor este dependentă nu numai de condițiile fiziologice ci și de proprietățile bazei de supozitoare. În cazul utilizării bazelor de supozitoare insolubile în apă ca: unt de cacao, trigliceride semisintetice, etc., eliberarea medicamentelor se petrece numai după topirea supozitorului, întrucât particularitățile substanței medicamentoase sunt înconjurate cu un film lipofil, contactul cu sucurile intestinale se face mai dificil și procesul resorbției este întârziat. Prin asociere de emulgatori care există în unele baze semisintetice se remediază această deficiență. În cazul utilizării excipienților hidrosolubili substanțele active sunt eliberate treptat, pe măsura dizolvării supozitorului: resorbția lor prin penetrația mucoasei rectale este mai ușoară. Pentru aceasta însă este necesară prezența unei cantități minime de umiditate, respectiv mucus care să permită dizolvarea supozitoarelor. În caz contrar, este de așteptat prin dizolvare, și prin eliberarea numai parțială a substanței active, o acțiune medicamentoasă nesatisfăcătoare.

IV. Constituenții supozitoarelor

Supozitoarele sunt constituite din:

Substanțe active;

Excipienți sau baze de supozitoare;

Substanțe ajutătoare.

Ca excipienți pentru prepararea supozitoarelor se întrebuințează în funcție de scopul urmărit: excipienți liposolubili ca unt de cacao, grăsimi sintetice neutre sau excipienți hidrosolubili ca masa de gelatină cu glicerină și polietileniglicoli. În cazul când pe prescripție nu se precizează excipientul se va folosi untul de cacao sau gliceride sintetice.

Excipienții folosiți la prepararea supozitoarelor trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

Să fie inerți din punct de vedere farmacodinamic;

Să se topească la temperatura corpului ( 37 grade ) sau să se dizolve în contact cu mucoasele;

Să nu reacționeze cu substanțele active;

Să fie stabili, să nu se altereze sub influența agenților atmosferici, respectiv să fie conservabili;

Să aibă o consistență corespunzătoare pentru a fi modelabili;

Să aibă proprietăți hidrofile;

Să permită o cedare și o resorbție corespunzătoare a substanțelor active încorporate.

Clasificarea excipienților:

Excipienți liposolubili;

Excipienți hidrosolubili.

Excipienți liposolubili:

Acești excipienți sunt cei mai vechi și au fost reprezentați pentru o lungă perioadă de timp aproape exclusiv de untul de cacao, care își menține și în prezent o importanță considerabilă.

Prima condiție pe care trebuie să o îndeplinească excipienții din această categorie este de a prezenta un punct de topire apropiat de temperatura corpului, și anume 35 – 36 grade, deoarece substanțele active încorporate nu pot fi cedate și deci nu pot acționa decât din aceste baze topite. Topirea acestor mase este precedată de un punct de înmuiere, când se produce deformarea supozitorului. Acest punct trebuie să fie pe cât posibil apropiat de punctul de topire.

Deoarece excipienții sunt constituiți din amestecuri de gliceride nu prezintă un punct de topire diferit, așa încât se poate vorbi de un interval de topire, care se poate caracteriza prin mai multe puncte de topire. Astfel, există un punct de topire inițial sau pornire, care reprezintă acea temperatură la care coloana de excipienți mărunțiți introduși într-un tubușor de punct de fuziune deschis la ambele capete este deplasat în sus de către apa dintr-un vas în care se încălzește. Punctul de topire de curgere este dat de temperatura la care coloana de excipient dintr-un tub în formă de U se deplasează în jos la încălzire într-o baie de apă, iar punctul de topire de clarificare este temperatura la care excipientul se prezintă ca un lichid clar pe un ecran întunecat. Din punct de vedere tehnologic este important și punctul de solidificare al acestor mase, care este necesar să fie cât mai apropiat de punctul de topire pentru a asigura întărirea rapidă a supozitoarelor, în cazul preparării prin procedeul de topire și turnare în forme.

Excipienții din această grupă trebuie să prezinte o vâscozitate suficientă pentru a se împiedica sedimentarea substanțelor active suspendate, o bună capacitate de contracție după solidificare pentru a se detașa ușor din forme. Sub aspectul cedării substanțelor active încorporate, este necesar ca acești excipienți să prezinte o bună capacitate de întindere pe mucoasa rectală, calitate care este asigurată de prezența unor componente cu proprietăți emulgatoare.

Din această grupă de excipienți menționăm în primul rând:

Untul de cacao

Din punct de vedere chimic este un amestec de trigliceride ale acizilor grași saturați – palmitic, stearic, arahidic – și nesaturați – acidul oleic.

Topirea untului de cacao trebuie făcută pe baie de apă până la o temperatură de 36 grade. Intervalul de punct de topire este de 30 – 35 grade, indice de aciditate cel mult 2,25; indice de iod 32 – 38, densitate D 20 = 0,946 – 0,972.

În cazul în care substanțele active modifică punctul de topire al untului de cacao, cum este cloratul hidrat, camfora, se pot adăuga substanțe ajutătoare, respectiv ceară, care să nu depășească 5 % sau alți produși ca alcoolul etilic, cetaceu etc.

Untul de cacao prezintă următoarele avantaje:

Are un punct de topire complet ( 35 grade ) corespunzător, adaptat la temperatura corpului uman, el este urmat de o zonă de remoliere care permite menținerea consistenței solide până la temperatura de 30 grade;

Deși este o grăsime naturală vegetală, are o stabilitate bună, având un conținut redus în acizi grași nesaturați, râncezește greu, având o aciditate mică este bine tolerat de mucoase;

Nu reacționează cu substanțele medicamentoase;

Prin malaxare dă o masă ușor de modelat, dă supozitoare cu aspect prezentabil;

Poate fi sterilizat dacă este necesar, de exemplu la prepararea supozitoarelor cu antibiotice.

Untul de cacao prezintă și dezavantaje ca:

Lipsa completă a capacității de încorporare a soluțiilor medicamentoase, excipientul fiind total lipsit de hidrofol;

Prin asociere cu unele substanțe active, camfor, clorhidrat etc., își modifică consistența prin scăderea punctului de topire și solidificare;

Încălzit peste 36 grade se modifică în forme instabile menționate, care prezintă un punct de topire sub 30 grade, ceea ce împiedică obținerea de supozitoare prin topire sau turnare în forme;

Cedează substanțe active în lumenul intestinal.

Pentru corectarea unor deficiențe ale untului de cacao s-au preconizat substituenți ai untului de cacao prin utilizarea de diferite asocieri cu sau fără participarea untului de cacao, care să aibă însă punctul de topire corespunzător, ca de exemplu: cetaceu – 1 g, ulei de olive – 3 g, unt de cacao – 4 g; punct de topire 33 grade. Pentru mărirea capacității de încorporare a apei și a soluțiilor apoase, untul de cacao se asociază cu emulgatori ca: lanolină, colesterol, oleat de calciu.

Uleiuri și grăsimi solidificate

Sunt produse obținute prin mărirea consistenței în urma îndepărtării componentelor fluide din diferite grăsimi naturale. Separarea fracțiunilor lichide se face prin cristalizare și esorare sau distilare în vid. Astfel, prin eliminarea produșilor ușor fuzibili din uleiul de cocos se obțin Copraol-ul care, față de untul de cacao prezintă avantajul că are caractere fidrofile putând încorpora până la 50 % apă și prin solidificare își reduce volumul ceea ce permite ușoara detașare din forme a supozitoarelor.

Un alt procedeu de mărire a consistenței unor grăsimi îl constituie saturarea acizilor grași nesaturați cu hidrogen obținându-se grăsimi hidrogenate care au calitatea de a fi mai puțin autooxidabile. Din această categorie face parte:

Uleiul de arahide hidrogenat având masă albă, aproape fără gust și miros, nu are acțiune iritantă asupra mucoasei rectale, punctul de topire nu se modifică la adaos de cloral, fenol.

Uleiul de semințe de bumbac hidrogenat cu denumire prescurtată de CBSA poate fi utilizat ca excipient atât pentru supozitoare cât și pentru unguente.

Adeps solidul este un produs semisintetic care se obține prin esterificarea unor acizi grași saturați cu glicerină. Se prezintă ca o masă albă, sfărâmicioasă, grasă la pipăit, care în urma încălzirii se topește ca un fluid alb incolor până la slab – gălbui, este aproape lipsit de gust și miros și este ușor solubilă în eter, cloroform, benzol, greu solubilă în alcool absolut, insolubilă în apă. După topire, produsul formează la agitare cu aceeași cantitate de apă caldă o emulsie albă. Nu trebuie să aibă miros și gust de rânced. Indicele de iod este mult mai mic decât al untului de cacao, de cel mult 7, de aceea este mult mai convenabil decât untul de cacao. Datorită conținutului în emulgatori, excipientul permite o întindere pe mucoasa rectală, ceea ce favorizează resorbția principiilor activi. În urma solidificării, supozitoarele se pot detașa cu ușurință din formă, fără necesitatea unui adjuvant.

Esterium T este un excipient cu adaos de 1 % parafină microcristalină care servește ca substanță de rețea pentru masa care se topește la 34 grade. Produsul prezintă un punct de topire inițial de 50 grade, însă devenind de consistență cremoasă la 32 și 48 grade și poate ceda principii activi.

Masa pentru supozitoare G are puncte de fuziune diferite de la 31 la 41 grade. Se prezintă ca o masă albă, ceroasă, inodoră, este compatibilă cu mucoasele, nu are acțiune iritantă. Produsul conține un emulgator neionic pe bază de ceară de albină ceea ce permite emulsionarea de apă până la 40 %.

Alcoolul miristic se prezintă ca o masă ceroasă, albă, cu punct de fuziune 36 – 38 grade, este lipsit de toxicitate, foarte bine tolerat de mucoasă.

Monolenul are punct de fuziune de 39 grade, nu este iritant. Incorporeaza o cantitate apreciabilă de apă și formează o masă untoasă, care asigură un contact intim cu mucoasa rectală.

Massupol este constituit dintr-un amestec de trigliceride, are o bună capacitate de încorporare a apei ( 100 % ), are o vâscozitate și stabilitate suficientă pentru a menține în suspensie majoritatea substanțelor active.

Lasupol-ul un excipient sintetic, are punctul de fuziune de 34 – 37 grade, indice de iod mai mic de 2. Prezintă o mare stabilitate chimică. Se folosește la prepararea supozitoarelor prin turnare.

Tween-ul 61 are punctul de topire de 35 – 39 grade, este liposolubil, dar și dispersabil în prezența apei. Prin adaos de Tween 60, punctul de topire se poate fixa la 36 grade.

Suppostal-ul N are punctul de fuziune de 37 – 37,5 grade, este utilizat în special la prelucrarea antibioticelor.

Suppostal E5 are punctul de topire de 38,5 – 39 grade.

Neosuppostal – un amestec de suppostal cu monostearat de polietilenglicol. Neosuppostalul N are punctul de topire de 38 grade, iar neosuppostalul Es 39,5 grade. Sunt folosiți ca excipienți pentru prelucrarea în supozitor a substanței active liposolubile si hidrosolubile.

2. Excipienți hidrosolubili

Ca excipienți hidrosolubili se utilizează gelurile hidrosolubile, care la temperatura camerei prezintă o consistență solidă, iar la temperaturi ridicate se fluidifică.

Masa de gelatină – glicerină se poate prepara după diferite formule:

Gelatină – 2 g;

Glicerol – 10 g; În F.R. Vlll

Apă – 4 g.

Codexul Francez (1965) prevede urmatoarele proporții:

Gelatină – 10 %;

Glicerină – 60 %;

Apă – 30 %.

În locul gelatinei ca substanță formatoare de gel se poate utiliza săpunul medicinal, care intensifică în același timp acțiunea laxativă – purgativă a supozitoarelor.

Prepararea masei de săpun – glicerină se poate face prin dizolvarea de 10 – 30 % săpun medicinal în glicerină încălzită la 115 – 120 grade, după care se toarnă în forme metalice la 80 grade sau în forme de material plastic.

Glicerina se poate prelucra în supozitoare de tip emulsie cu un excipient gras și fără utilizarea gelatinei:

Glicerină – 46 p;

Masa Estarinum Be – 52 p;

Aerosil – 1 p;

Cremophor – 1 p.

Masa Estarinum împreună cu Cremophor-ul se topesc pe baia de apă, aerosilul se triturează împreună cu glicerina și se adaugă topiturii. În formulă chiar dacă glicerina este în proporție de 46% , acțiunea laxativă se face simțită după 10 – 20 minute de la administrarea supozitoarelor.

Polietilienglicolii – PEG

Aceștia asociați în diferite amestecuri se pretează la încorporarea oxidului de zinc, iodoformului, dermatolului, ihtiolului, coralhidratului.

Se preferă polimerizate inferioare, de exemplu PEG 1000 care, pe lângă solubilitatea sa în apă la temperaturi cuprinse între 31,9 – 36,9 grade se înmoaie și prin aceasta se ușurează cedarea și deci resorbția principiilor activi.

Utilizarea acestor produse se bazează pe solubilitatea lor în apă, dar care este totuși limitată, și anume de 1 : 10, deci, pentru un supozitor de 2 g este necesar circa 20 ml de apă pentru o dizolvare deplină.

Deoarece în rect am văzut că există numai 1 – 3 ml de mucus apos, rezultă că nu se poate conta pe dizolvare completă a supozitoarelor pe bază de PEG – uri și eliberarea și resorbția substanțelor active este incompletă.

Atunci când polietilenglicolii sunt utilizați trebuie să se ia în considerare incompatibilitățile pe care le au față de anumite substanțe active ca: fenoli, ioduri, aminofenazonă, unele antibiotice etc.

În general, se poate considera că bazele liposolubile grase sunt indicate pentru o acțiune locală la nivelul rectului a substanței active încorporate în supozitor, în timp ce substanțele hidrosolubile și liposolubile care conțin emulgatori sunt excipienți de penetrații permit resorbția substanțelor prin mucoasa rectală, exercitând o acțiune la distanță.

Sub aspectul conservării trebuie menționat că masele grase sunt supuse proceselor de râncezire. Cele cu un indice de iod mai crescut râncezesc mai repede; supozitoarele de tip suspensie sunt mai conservabile decât cele de tip emulsie.

Când se va prepara supozitoare de tip emulsie se vor utiliza baze cu proprietăți emulgatoare, sau care conțin emulgator. Nu sunt indicați excipienții hidrosolubili.

Dacă substanțele active scad punctul de topire al excipienților ca exemplu mentolul, eucaliptul, ihtiolul, se vor alege excipienți cu punctul de topire crescut. În cazul încorporării prin suspendare a unor substanțe active se vor alege excipienți cu un interval al punctului de solidificare limitat pentru a se evita sedimentarea.

3. Substanțe ajutătoare care se folosesc la prepararea

supozitoarelor pentru rezolvarea diferitelor dificultăți

care se ivesc

Substanțe care măresc vâscozitatea excipienților. Se utilizează în concentrații mici, în general de 1%. Împiedică sedimentarea particulelor suspendate în masa topită a excipientului. Se utilizează: bentonită, lecitină.

Substanțe care ridică punctul de fuziune al excipienților. Dacă punctul de fuziune nu este corespunzător sau nu avem la dispoziție un excipient cu un punct de topire mai ridicat, atunci se folosesc: alcool cetilic, ceară albă și galbenă, cetaceu.

Substanțe care scad punctul de topire al excipientului. În cazul unor cantități mari de substanță activă, se poate crește mult punctul de fuziune și din acest motiv se adaugă un ulei care se triturează împreună cu componentele solide, după care se adaugă excipientul și se prelucrează în continuare. Se folosesc uleiul de ricin, uleiuri vegetale.

Emulgatori se folosesc atunci când acțiunea emulgatoare ne este suficientă, sau excipientul nu conține emulgatori.

Substanțe pentru fixarea unor principii activi se folosesc în cazul unor medicamente fluide sau vâscoase ca: ihtiol, extracte moi. Sunt indicate în acest scop aerosoli, carbonat de magneziu sau lactoză.

Substanțe care pot favoriza resorbția principiilor activi ca: vasodilatatoare, nitroglicerină, talazolină.

Coloranți se folosesc pentru îmbunătățirea aspectului supozitoarelor ca: soluții uleioase de azulene, de clorofilă.

Agenți de conservare și antioxidanți. Pentru conservarea supozitoarelor cu excipienți hidrosolubili de gelatină sau agar se utilizează acidul sorbic și sărurile sale; pentru excipienții grași se utilizează antioxidanți cu alfa tocoferolul 0,03 %.

V. Prepararea supozitoarelor

Prepararea supozitoarelor constă în:

Încorporarea substanțelor active în excipient;

Divizarea masei în supozitoare prin diferite metode.

1. Încorporarea se face în funcție de proprietățile fizico – chimice a substanțelor folosite și se face în așa fel încât substanțele active să fie cât mai omogen dispersate în excipientul mărunțit sau topit. Dacă substanțele active sunt solubile, încorporarea se face prin dizolvare rezultând supozitoare de tip soluție.

Dacă substanțele active sunt insolubile în apă cât și în masele liposolubile încorporarea se face prin suspendare și rezultă supozitoare de tip suspensie.

Dacă substanțele active sunt solubile în apă încorporarea se face prin emulsionare și rezultă supozitoare de tip emulsie.

Încorporarea prin dizolvare. Duce la o dispersie moleculară care permite resorbția cea mai bună și acțiunea cea mai intensă. Substanțele active solubile în grăsimi se dizolvă într-o bază grasă topită, iar cei hidrosolubili într-o masă de gelatină – glicerină sau polietilenglicoli.

Prin dizolvare pot fi preparate sub formă de supozitoare următoarele substanțe:

Cloral hidrat – 5 %;

Mentol – 6 %;

Camfor – 8 %;

Fenol – 1 %;

Procaină – 1 %;

Fenobarbital – 0,10 %.

În afară de camfor, mentol și cloral hidrat, solubilitatea celorlalte substanțe active se găsesc sub concentrațiile dozelor active terapeutice. Dacă se dizolvă totuși cantități mai mari în masa fluidă a excipientului topit după solidificarea masei, substanțele active recristalizează și cristalele pot lua dimensiuni macroscopice. Dacă nu avem o solubilitate corespunzătoare a substanțelor active, atunci trebuie prelucrate sub formă de suspensie, după o prealabilă pulverizare. Este preferabilă o dispersie prin suspendare decât formarea de cristale mari care înrăutățesc condițiile de resorbție fiind iritante la nivelul mucoasei rectale.

Trebuie menționat că substanțele oleosolubile scad punctul de solidificare și topire al untului de cacao, astfel încât supozitoarele rămân fluide la temperatura camerei. Temperatura de solidificare a untului de cacao asociat cu 25 % cloral hidrat scade de la 26 grade la 19 grade. La fel se petrece și la adăugarea cu 25 % camfor, 5 % fenol și 10 % procaină. Pentru creșterea punctului de topire a untului de cacao se întrebuințează ceară, cetaceu, parafină. S-a stabilit că ceara galbenă, până la 3 %, scade punctul de topire și numai peste 5,6 %, crește punctul de topire cu peste 37 grade, cetaceu până la 18 % scade punctul de topire, dar peste 28 % crește punctul de topire peste 37 %. Din punct de vedere practic untul de cacao se poate asocia cu 6 % parafină, 8 % ceară, 3 % cetaceu, 25 % alcool cetilic.

Încorporarea substanțelor active prin suspendare.

Substanțele active se încorporează prin suspendare triturându-se cu excipientul fuzionat sau adus în stare de consistență cremoasă. Pentru o bună dispersare și omogenizare a substanțelor active în masa excipientului este necesară o pulverizare fină a acestora în particule sub 150 μ. Tot pentru o omogenizare corespunzătoare masa de substanță trebuie să fie supusă în timpul turnării unei agitări, iar turnare să se facă rapid pentru a se evita sedimentarea. Pentru cantități mai mari, sedimentarea se poate împiedica prin mărirea vâscozității.

Încorporarea substanțelor active prin emulsionare.

Substanțele hidrosolubile se dizolvă în apă și se prelucrează cu masa excipientului topită sau mărunțită într-un supozitor de tip emulsie. În funcție de proprietățile emulgatoare ale masei se obțin emulsii de tip A/U sau U/A.

Supozitoarele de tip emulsiv prezintă dezavantajul unei stabilități reduse a excipienților, de aceea se întrebuințează imediat, nu sunt indicate pentru a fi conservate.

Emulsiile de tip U/A realizează o resorbție mai bună, deoarece substanța activă există în faza apoasă externă fiind în contact direct cu mucoasa rectală.

Supozitoarele de tip U/A. Prepararea trebuie să se facă ținând seama de următoarele considerente:

Nu se emulsionează o cantitate mai mare de soluție apoasă de peste 50 %;

Se lucrează rapid pentru a evita evaporarea apei, iar supozitoarele obținute se conservă în recipiente închise ermetic sau în folii impermeabile;

Resorbția este mai bună dacă substanța activă nu se dizolvă în apă ci este suspendată în excipient care conține un emulgator de tip U/A. Ca emulgator se folosește lecitină, ceară Lanette.

Supozitoarele de tip A/U. Substanțele active se află în faza internă apoasă, din acest motiv resorbția lor este întârziată din cauza învelișului lipofil.

2. Divizarea masei se poate face prin presare, turnarea masei topite în forme sau alte modele.

Metoda de preparare prin presare se aplică în cazul excipientului mărunțit sau răzuit care se amestecă prin malaxare în mojar cu substanțele active. După omogenizarea amestecului, acesta se introduce în presa pentru supozitoare cu care se obține un cilindru lung și subțire, care se divizează cu o formă metalică cu ajutorul unui grafic denumit „ Cât divid”. Cilindrii obținuți se modelează apoi manual la unul din capete sub formă de con sau de calotă ovoidală.

Este posibil ca în lipsa unei prese, cilindrul să fie obținut manual, dar nu se poate realiza o uniformizare deplină. Există și prese speciale de supozitoare care modelează masa în așa fel încât să rezulte supozitoare cu formă finită. Masa de supozitoare, sub acțiunea presiunii exercitată de piston pătrunde prin niște mici orificii în aceste forme ale matriței. După deschiderea dispozitivului de fixare a matriței de presă, se detașează cu ușurință supozitoarele gata modelate. Presele pentru supozitoare utilizate în industrie au o capacitate de 3,5 sau 10 l, acțiunea de presare se realizează cu ajutorul unui piston ca în cazul prototipurilor mici, fie cu ajutorul unui sistem hidraulic de presare. Randamentul este de 250 – 1000 de supozitoare pe oră. Supozitoarele obținute prin presare sunt uniforme, omogene, corect dozate, în timp ce presarea parțială numai a mogdaleonului sau modelarea manuală nu permite obținerea supozitoarelor pe deplin satisfăcătoare și nu este o prelucrare igienică.

Metoda de preparare prin topire și turnare în forme constă în topirea excipientului, încorporarea substanțelor active prin dizolvare, emulsionare sau suspendare, precum și turnarea masei în forme metalice sau din alte materiale, respectiv tipare.

Formele pentru turnare au o capacitate de circa 2 ml sau mai mare în cazul formelor pentru supozitoare vaginale și se prezintă sub forma unor blocuri metalice care cuprind pentru turnare 2 sau mai multe cavități. În industrie există blocuri cu un număr mai mare de cavități pentru obținerea simultană a 500 – 600 de supozitoare.

În ultimul timp se întrebuințează în industrie forme pentru supozitoare confecționate din materiale plastice, sintetice care servesc în același timp și ca ambalaj și care se închid cu folii de celofan. Aceste forme prezintă avantajul unei economii de timp deoarece elimină operația de detașare a supozitoarelor din formele de turnare, iar ambalarea oferind în același timp condiții de conservare corespunzătoare față de influențele mediului exterior. Dezavantajul constă într-un timp de solidificare prelungit. Pentru prepararea supozitoarelor în industrie se folosesc instalații semiautomate de turnare, care au randament de 2.000 – 4.000 de supozitoare pe oră, pentru instalații complet automatizate cu un randament de 20.000 supozitoare pe oră. Turnarea în forme trebuie făcută înainte de solidificarea topiturii pentru a se preveni sedimentarea principiilor activi suspendate în vârful supozitorului, ceea ce duce la ușoara rupere a acestuia. Pentru aceasta este necesar ca topirea să se facă la temperatură foarte apropiată de punctul de topire a excipientului. Nu se recomandă o răcire artificială a formelor, dar dacă aceasta este necesară trebuie ca temperatura să nu fie prea scăzută, deoarece se poate produce o contracție bruscă de volum având ca rezultat formarea de goluri și fisuri în interiorul supozitoarelor.

Pentru o exactitate de dozare este necesar să se cunoască doi factori:

Factorul de calibrare a formelor de turnare, adică capacitatea lor;

Factorul de dezlocuire a substanței active.

Deși supozitoarele sunt formulate și prescrise în greutate, aplicând această metodă de preparare, ele se prepară în volum, adică greutatea lor este în funcție de densitatea excipientului și volumul în ml al formelor de turnare. Factorul de calibrare se determină pentru unt de cacao, gliceride și polietilenglicoli. Determinarea se face topind excipienții ca atare și turnând masa fluidificată în forma respectivă. După solidificare se cântăresc toate supozitoarele și se împarte la numărul supozitoarelor rezultate.

Factorul de dezlocuire exprimă cantitatea în g de masă de supozitoare care este dezlocuită de 1 g de substanță activă, insolubilă, suspendată. Dacă acest factor este, de exemplu 0,60 pentru sulfamidă, înseamnă că 1 g de sulfamidă dezlocuiește 0,60 g unt de cacao.

Factorul de dezlocuire se poate obține din raportul densității excipientului față de aceea a densității substanței active:

densitate recipient

f =

densitate substanță activă

Factori de dezlocuire pentru unele substanțe medicamentoase față de untul de cacao se gasesc in tabele.

Cu ajutorul factorului de calibrare și a factorului de dezlocuire se poate calcula cantitatea totală de excipient necesară pentru prepararea unui număr de supozitoare:

M = F – ( f x S ) sau când se încorporează mai multe substanțe active;

M = F – ( f 1 x S1 ) + ( f 2 x S2 ) + … + ( f n x Sn );

M = cantitatea totală necesară de excipient în g;

F = factorul de calibrare sau capacitatea formelor goale pentru numărul de supozitoare preparate în g excipient;

f = factorul de dezlocuire al substanței active;

S = cantitatea de substanță activă pentru numărul de supozitoare de preparat.

Procesul de preparare combinat, de presare și topire este utilizat în special în industrie. Amestecul de excipienți și substanță activă se topește, se omogenizează prin agitare și sub răcire. Masa solidificată mărunțită, este presată apoi în forme. Avantajul metodei constă evitarea separării substanțelor active suspendate.

Procesul de preparare a supozitoarelor prin „inclavare” permite încorporarea unor substanțe active care trebuie protejate față de condițiile exterioare, sau sunt încorporate în excipienți. Acest procedeu se aplică la prepararea supozitoarelor cu penicilină și alte antibiotice, pulbere de foi de digitată sau a unor supozitoare vaginale la care se urmărește o cedare gradată a substanțelor active.

Această metodă de preparare combină procedeul de topire și turnare în forme cu procesul de presare. Ea constă în prepararea prin turnare a unui supozitor, iar în masa solidificată se implantă substanța activă, prelucrată în unt de cacao sau alt excipient, sub forma unui bujiu obținut prin presare cu o presă obișnuită, cu diametrul de 3 mm. Este necesar ca supozitorul sâmbure să fie plasat în centru. Această cerință este ușor de realizat dacă supozitorul, în momentul când se împlântă, nu permite deplasarea sâmburelui.

O variantă a acestei metode constă în supozitorul suport semisolidificat a unei matrițe sub forma unei vergele, care se menține până la solidificare după cum este scoasă și în locul ei este introdusă substanța activă. Închiderea lumenului se face cu câteva picături de masă.

2. Procedeul de preparare a supozitoarelor prin liofilizare. Este un procedeu nou, de condiționare a substanțelor active sub formă de supozitoare, bazat pe tehnica nocturnă a liofilizării. Soluții sau suspensii conținând substanțe active și excipienți sunt introduse, prin turnare, în forme de supozitoare obișnuite care se supun imediat congelării pentru evitarea sedimentării la temperatura de 40 – 50 grade. Se deschid formele și supozitoarele sunt supuse sublimării la un vid înaintat. În aceste condiții, apa înghețată sublimează și se obține un corp poros, cu păstrarea formei inițiale de supozitor. În contact cu umiditatea rectală, are loc, desfacerea rapidă a supozitorului și dizolvarea componentelor.

La prepararea supozitoarelor prin această metodă se folosesc substanțele: gumă arabică, tragacanta, metilceluloză, amidonuri. Cele mai bune rezultate le dă gelatina.

Ca substanțe de umplutură se folosesc: amidonuri, glucoză, lactoză. Deoarece aceste supozitoare au o suprafață aspră, li se aplică un strat sau un film subțire de PEG 1350 topit.

VI. Condițiile de calitate și control al supozitoarelor

Supozitoarele rectale au formă cilindrică, diametrul bazei de 8 – 10 mm, lungime de 20 – 30 mm și o greutate de 2 – 3 g, pentru copii 1 – 2 g.

Supozitoarele vaginele au formă sferică, greutatea lor diferă după excipienții folosiți, cele care se prepară cu unt de cacao au o greutate de 2 – 4 g, cele cu alte baze au o greutate mai mare.

Supozitoarele uretrale au formă cilindrică, ascuțită la un capăt, cu lungimea de 5 – 10 cm. Greutatea aproximativă a unui supozitor uretral – 10 cm – variază față de diametru, după cum se poate vedea în tabel:

Controlul omogenității: Supozitoarele trebuie să aibă în secțiune un aspect omogen. Acest control se efectuează prin secționarea supozitorului în lungime și cele două suprafețe formate se examinează cu o lupă de 4,5 x.

Controlul variației în greutate. Conform F.R. X se admit ca variații de greutate ale supozitoarelor față de greutatea prescrisă sau față de greutatea medie stabilită pe 5 supozitoare pentru laturi mici și de 20 de supozitoare pentru laturi mari – nu trebuie să depășească ± 10 %. Cu privire la substanța activă, aceasta nu trebuie să depășească cantitatea prescrisă mai mult de ± 6 %.

Controlul comportării la topire a supozitoarelor. Supozitoarele trebuie să se topească la temperatura corpului, la locul de aplicare sau să se disperseze în cavitatea în care se introduc. Un dispozitiv de control al supozitoarelor din acest punct de vedere este dispozitivul Erwaka. El constă dintr-un tub de sticlă care se umple cu apă distilată termostată. În partea superioară tubul este îngustat și gradat. În acest tub se găsește o spirală din sticlă în care se fixează supozitorul. Spirala este susținută cu ajutorul unei baghete de sticlă fixată cu un dop.

Supozitorul, înainte de determinare se menține la temperatura camerei. Tubul de control cu supozitorul fixat se introduce apoi într-un cilindru de sticlă în care se introduce apa termostatică prin fixarea lui la un ultratermostat, în așa fel încât marca zero a scării gradate să corespundă cu nivelul lichidului din cilindru. Temperatura apei se fixează la 37 grade și se urmărește comportarea supozitorului, respectiv intervalul de timp în care se topește.

Pentru apropierea condițiilor de desfacere a supozitorului s-a construit dispozitivul în care supozitorul cercetat din punct de vedere al comportării de topire este introdus într-un lumen constituit dintr-o membrană semipermeabilă de unde și denumirea de „rect artificial”.

Cu ajutorul acestui dispozitiv se înregistrează timpul de deformare și timpul de topire completă. El se folosește pentru controlul supozitoarelor pe bază de excipienți liposolubili și hidrosolubili.

Prin temperatura de deformare se înțelege timpul necesar menținerii unui supozitor la 37 grade până când se deformează. Există o legătură între timpul de deformare și cedarea medicamentului, în sensul că, excipienții care cedează ușor medicamentul se disting printr-un timp de deformare scăzut, sub 10 minute, la temperatura de 37 grade. Supozitorul liposolubil trebuie să se topească în cel mult 30 minute, iar supozitoarele hidrosolubile trebuie să se dizolve în cel mult o oră.

Controlul rezistenței mecanice a supozitoarelor. Supozitoarele trebuie să prezinte o anumită rezistență mecanică, să reziste sub acțiunea unor forțe de solicitare mecanică pentru a-și menține forma în condițiile transportului și la aplicare.

Prin controlul rezistenței mecanice se înțelege:

controlul rezistenței la presiune cu ajutorul dispozitivului S. Büki P. Oesch;

controlul rezistenței la rupere cu dispozitivul Erweka

Controlul resorbției substanțelor active. Pentru ca un medicament încorporat într-un supozitor să poată acționa la locul dorit, este necesar să se realizeze:

cedarea substanțelor active din masa de supozitoare;

resorbția substanțelor active eliberate prin mucoasa rectală;

transportul substanțelor active la locul de acțiune.

Cedarea substanțelor active din supozitoare se poate urmării utilizând dispozitivul de urmărire a comportării la topire, respectiv dizolvarea supozitoarelor.

Ambalarea supozitoarelor se face prin învelirea fiecărui supozitor în hârtie pergaminată sau celofan. Supozitoarele de gelatină – glicerină se parafinează înainte de ambalare. Se introduc apoi în cutii de carton, material plastic sau borcane de sticlă. În industrie, supozitoarele care se prepară prin turnare sunt turnate în forme care reprezintă ambalajul. Acestea sunt confecționate din folii de aluminiu, polietilenă, polistiren, care sunt apoi împachetate în cutii de carton sau materiale sintetice.

Conservarea. Supozitoarele trebuie ținute la loc uscat și răcoros iar în farmacii se prepară la nevoie. Ele trebuie protejate de acțiunea oxigenului atmosferic, al luminii, absorbției umidității și a contaminării cu microorganisme.

Aceste condiții trebuie să corespundă unui ambalaj adecvat. Supozitoarele păstrate la temperaturi mai mari se pot deforma prin înmuierea excipientului.

În farmacii se prepară în general la nevoie.

VII. Exemple magistrale și oficinale de supozitoare

Supozitoare oficinale rectale

Supozitoare cu glicerol

glicerol 88 g;

natrii carbonas anhydricum 2 g;

stearinum 10 g.

Supozitoare cu metronidozol

Acestea conțin 500 mg sau 1 g metronidozol pe supozitor.

Supozitoare magistrale rectale

1.R.P. extract de beladonă uscat

fenobarbital;

clorhidrat de papaverină a.a. 0,03 g;

excipient q.s.

Are acțiune antispasmotică și sedativă.

2.R.P. menthol 0,10 g

clorelonă 0,20 g;

unt de cacao q.s.

Are acțiune dezinfectantă.

3.R.P. clorhidrat 1 g

excipient q.s.

Are acțiune hipnotică.

VIII. Supozitoare vaginale și uretrale

Supozitoarele vaginale, spre deosebire de cele rectale se utilizează numai pentru tratament local, la nivelul mucoasei vaginale și uretrale, și nu se urmărește realizarea unei acțiuni la distanță a medicamentelor prelucrate în această formă. În timpul perioadei de congestie menstruală, după naștere sau ori de câte ori există un proces congestiv al mucoasei vaginale sau uterine, capacitatea de resorbție a medicamentelor este mult mărită și se pot produce efecte nedorite.

Excipienții folosiți sunt aceeași ca și la supozitoarele rectale, cu excepția celor pe bază de săpunuri, care sunt iritante pentru mucoasa vaginală. Procedeele de preparare utilizate sunt identice cu cele aplicate la prepararea supozitoarelor rectale.

Supozitoare uretrale sau bujiurile se prepară folosind excipienți care se topesc la temperatura corpului sau se dizolvă în lichidele secretate de mucoase. Se întrebuințează untul de cacao la care se asociază, în funcție de necesități ulei de ricin, lanolină sau ceară în proporție de 1 – 3 %. Bujiurile se pot prepara de asemenea și cu excipienți semisintetici de tipul Adeps solidum. Supozitoarele uretrale preparate cu acești excipienți sunt de consistență rigidă. Bujiurile de consistență elastică se obțin din mase de gelatină – glicerină, ca de exemplu gelatina, apă distilată, a.a. 25 g glicerină 50 g.

Procedeele de operare sunt modelare prin presare sau turnarea în forme după tehnica cunoscută de la celelalte supozitoare și utilizând matrițele și formele de turnare corespunzătoare.

IX. Concluzii

Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide, obținute din una sau mai multe substanțe active încorporate într-un excipient.

Sunt administrate pe cale: – rectală;

vaginală;

uretrală.

Supozioarele rectale permit o acțiune locală a medicamentului la nivelul rectului sau o acțiune asupra anumitor organe sau țesuturi ale corpului. Calea rectală sub formă de supozitor permite administrarea unor medicamente sedative antipiretice, analgezice care nu se pot administra pe cale orală după operații pe traectul gastro-intestinal sau când calea injectabilă nu poate fi abordată. Mai poate fi folosită și pentru bolnavii care sunt suprasensibili la gustul unor medicamente.

Supozitoarele vaginale se utilizează numai pentru tratament local, la nivelul mucoasei vaginale și uretrale, și nu se urmărește realizarea unei acțiuni la distanță a medicamentelor.

Unele supozitoare produc reacții adverse cum ar fi: tulburări gastro-intestinale, tulburări oculare sau hepatice, efecte alergice.

Conservarea supozitoarelor se realizează în ambalaj original, ferit de lumină, umiditate și căldură ( max. 25o C).

BIBLIOGRAFIE

Tehnica farmaceutică pentru cadre medii – Cornelia Fica ( 1977 )

Tehnica farmaceutică – manual didactic și pedagogic ( 1974 )

Farmacopeea Romana, ed.a X-a; Ed.Medicala, Bucuresti, ( 1993 )