Supozitoare Antiinflamatoare

CUPRINS

ARGUMENT

CAPITOLUL I: FIZIOPATOLOGIA INFLAMAȚIEI

1.1 Definiție. Semnele inflamației. Clasificare

1.2 Ciclooxigenaza 1 (Cox-1) și Ciclooxigenaza 2 (Cox-2)

în inflamație

CAPITOLUL II: SUPOZITOARE (SUPPOSITORIA)

2.1 Introducere

2.2 Istoric

2.3 Noțiuni de anatomie și fiziologie a rectului

2.4 Factorii care influențează absorbția rectală

2.5 Formularea supozitoarelor

2.6 Excipienți (baze pentru supozitoare)

2.7 Prepararea supozitoarelor

2.8 Condiții de calitate pentru supozitoare

CAPITOLUL III: ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

3.1 Clasificare AINS

3.2 Farmacocinetica AINS

3.3 Mecanismul de acțiune al AINS

3.4 Utilizarea în terapie a AINS

3.5 Reacții adverse ale AINS

3.6 Reprezentanții AINS

CAPITOLUL IV: MEDICAMENTE ANTIINFLAMATORII

NESTEROIDIENE SUB FORMĂ DE SUPOZITOARE

CONCLUZII

ARGUMENT

Se consideră că procesul inflamator reprezintă substratul îmbolnavirilor și slăbirii imunitătii organismului, antrenând reacții ce pot duce în mai multe direcții. Inflamația reprezintă un mecanism nespecific de răspuns și apărare a organismului la o agresiune. Agresiunea poate fi generată de bacterii, virusuri, paraziți ori factori fizici – căldură, frig, traumatism, iradiere, ultraviolete. Bineînțeles, și unele substanțe toxice pot determina inflamația în organism: pesticide, ierbicide etc. în același timp, răspunzatoare de inițierea răspunsului inflamator pot fi chiar substanțele produse de organism, cum sunt acizii biliari, ureea, amoniacul, glucoza. Procesul inflamator este unul patologic complex care include, pe de o parte alterare și distrucție și pe de altă parte, reacții puternice ale organismului precum și fenomene reparatorii.

Implicarea procesului inflamator într-o serie de afecțiuni de la diferite niveluri ale organismului, ce pot afecta calitatea vieții pacienților respectivi pe termen lung sau scurt, a crescut interesul cercetatorilor pentru cunoașterea aprofundată a tuturor modificărilor vasculare, celulare, umorale, nervoase care însoțesc acest proces.

Medicamentele antiinflamatoare, analgezice și antipiretice cuprind un grup heterogen de compuși cu structură chimică diferită, dar cu efecte farmacologice și reacții adverse asemănătoare. Cercetările au stabilit ca aceste substanțe interferă cu căile biochimice implicate în biosinteza prostaglandinelor și a altor substanțe asemănătoare.

Antiinflamatoarele sunt recomandate pentru tratamentul unor afecțiuni începând de la dureri de cap, dureri menstruale până la dureri colicative, renale sau biliare, precum și într-o serie intreagă de boli reumatismale antiinflamatorii. Aceste medicamente se găsesc sub formă de comprimate, supozitoare, fiole pentru injecții intramusculare sau intravenoase, geluri, creme și unguente. Cele mai cunoscute sunt diclofenacul (existent în acest moment pe piața sub 30 de denumiri comerciale distincte), ibuprofenul, ketoprofenul, fenilbutazonul, indometacinul, acidul acetilsalicilic.

Antiinflamatoarele nesteroidiene ajută la reducerea durerii, inflamației, dar nu vindecă boala sau leziunile responsabile pentru aceasta. Două medicamente din această categorie, ibuprofenul și naproxenul reduc de asemenea și febra. Antinflamatoarele nesteroidiene reprezintă medicația utilă în grade variate în tratamentul afecțiunilor reumatismale inflamatorii și degenerative, articulare și abarticulare, menționate în clasificarea bolilor reumatice. Calitățile ce se cer unui bun antiinflamator nesteroidian: efect rapid analgezic și antiinflamator, menținerea eficacității la administrare prelungită, toleranță bună, administrare comodă. Bolnavii raspund individual la aceste medicamente. Nu există criterii pentru a prevedea care AINS este mai activ la un anumit bolnav. Când s-a obținut controlul inflamației se reduce doza sau se oprește administrarea.

AINS pot fi utilizate prin administrare orală, intrarectală, intravenoasă sau locală. Administrarea orală a AINS produce de multe ori distrugeri în mucoasa gastroduodenală. Acest lucru poate fi evitat prin administrarea AINS sub forma de supozitoare. Administrarea rectală asigură o absorbție rapidă a medicamentelor, având avantajul că este o alternativă ușoară față de administrarea intravenoasă, de exemplu, este relativ lipsită de durere, iar pentru copii în special nu este mai periculoasă decât luarea temperaturii.

Antiinflamatoarele nesteroidiene pot masca unele semne ale bolilor infectioase, fapt care trebuie cunoscut de către medic pentru a nu se întârzia tratamentul antibiotic sau chimioterapic potrivit.

CAPITOLUL I

FIZIOPATOLOGIA INFLAMAȚIEI

1.1 Definiție. Semnele inflamației. Clasificare

Inflamația este o reacție complexă de apărare a organismului declanșată de pătrunderea unor agenți patogeni străini sau produși de degradare proprii în țesuturile sănătoase ale unui organism. Este un proces fiziopatologic fundamental ce implică modificări progresive vasculare, celulare, neurotrope și metabolice din momentul agresiunii inițiale până la vindecarea finală.

Semnele cardinale ale inflamației acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius formulându-le ca:

– RUBOR (roșeața, eritem);

– TUMOR (edem, tumefiere);

– CALOR (căldura);

– DOLOR (durere).

La acestea s-a adăugat mai târziu un altul, și anume FUNCTIO-LAESA (pierderea funcției).

Eritemul și căldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilatației, de edemul acumulării exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme asupra terminațiilor nervoase, cât și de actiunile unor substanțe chimice eliberate în timpul inflamației asupra acelorasi terminatii nervoase. Toate aceste fenomene pot duce la pierderea funcționalității părții inflamate.

Inflamația poate fi clasificată dupa mai multe criterii:

Inflamația acută

Implică o serie de procese vasculare, celulare și umorale.

Inflamația acută are 2 caracteristici:

1. depinde de activitatea a două componente – celulare și biochimice.

2. este nespecifică– se desfașoară aproximativ în același fel ca răspuns la diverși stimuli sau chiar dacă aceiași stimuli ca în trecut au intervenit.

Cauzele inflamației acute / agenți agresori:

– agenți biologici: microbi (bacterii, virusuri, ricketsii, fungi), paraziți.

– agenți fizici: căldura, frig, energie radianta, energie electrica.

– agenți chimici: exogeni (substanțe acide sau bazice de natură industrială) și endogeni (acizi biliari).

– Traume mecanice: rupturi, distrucții tisulare.

Răspunsul vascular

A) Modificări ale calibrului vascular și fluxului sangvin

Inițial se produce o vasoconstricție tranzitorie reflexă a arteriolelor, care în formele moderate dispare în 3-5 secunde, pe când în formele severe poate dura până la cateva minute. Această vasoconstricție va fi urmată de o vasodilatație inițială a arteriolelor, ceea ce va duce la creșterea fluxului sangvin. Dilatația vasculară se poate explica fie printr-o acțiune directă pe vase a stimulului, fie printr-o reacție nervoasă reflexă (reflex axonic), fie prin aceea ca stimulul poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declanșează vasodilatația. De exemplu, stimulul acționează fie asupra endoteliului și celulelor sangvine circulante, fie asupra celulelor imune, rezultând eliberarea de amine vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina), prostaglandine (PG)-PGE2, PGI2 și alți mediatori. Hiperemia explică semnele clasice ca roșeața și căldura.

B) Modificări în permeabilitatea vasculară

În timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilară și la nivelul venulelor crește și duce la acumularea unui fluid bogat în proteine în spațiul extravascular numit exudat inflamator. Exudatul conține anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de coagulare, componente ale complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute, interleukine, factor de necroză tumorală, interferoni. Creșterea fluidului extravascular are avantajul că determină diluarea toxinelor, pe când creșterea proteinelor extravasculare poate constitui o barieră pentru extinderea unei eventuale bacteriemii. Drenarea exudatului în timpul inflamației acute are loc în principal prin sistemul limfatic. Creșterea permeabilității vasculare și formarea exudatului explică unul din semnele cardinale ale inflamației – edemul.

Răspunsul celular al inflamației acute

Acesta cuprinde mai multe etape și anume

a) marginația

b) adeziunea

c) migrarea către un stimul chemotactic

d) fagocitoza și degradarea intracelulară

e) eliberarea extracelulară a produșilor leucocitelor.

Creșterea permeabilității vasculare duce la exudarea plasmei, astfel că celulele sangvine centrale vin tot mai mult în contact cu endoteliul vascular, acesta părând a fi captușit de celule. Dupa marginație, leucocitele vor adera de suprafața endotelială ca urmare a unor interacțiuni specifice între “moleculele de adeziune” prezente pe suprafața leucocitelor și endoteliului vascular. Odată aderate, leucocitele se mișcă lent de-a lungul suprafeței endoteliale, strecurându-se intre membrana bazală și celula endotelială, unde rămân pentru scurt timp, dupa care părăsesc vasul de sânge printr-un proces numit diapedeză. Ele își continuă apoi migrarea spre stimulul inflamator sub acțiunea unor factori chemotactici. Celula prezentă în focarul inflamator este dependentă de tipul de stimul. Chemotaxia este migrarea unidirecțională a celulelor spre un atractant sau locomoția orientată de-a lungul gradientului de concentrație al atractantului. Toate granulocitele, monocitele și mai putin limfocitele răspund la stimuli chemotactici cu viteze diferite.

Fagocitoza este un proces prin care polimorfele și macrofagele ingeră resturile tisulare și particulele străine. Odată omorâte, cele mai multe microorganisme sunt digerate și solubilizate de enzimele lizozomale.

Inflamația cronica

Inflamația cronică este răspunsul tisular la un agent agresant care persistă în țesut pentru o perioadă mai lungă de timp. Ea poate urma inflamația acută, fie datorită persistenței stimulului incitant, fie datorită unor interferențe în procesul normal de vindecare sau poate avea loc fără o fază acută. Durează mai mult decât inflamația acută, procesul inflamator având loc simultan cu cel al reparării.

Stimulii inflamației cronice

Aceștia pot fi

iritația chimică prelungită, iritația fizică prin diferite particule insolubile (siliciu, azbest, așchii de lemn, materiale de sutură, obiecte metalice)

infecția prin anumite organisme (tuberculoza, leproza, sifilisul, bruceloza), când microorganismul, desi nu foarte toxic, persistă în fagocite

reacții autoimune (poliartrita reumatoidă, lupus eritematos)

cauze necunoscute.

Scopul inflamației cronice este distrugerea agentului patogen prin fagocitoză ajutată de răspunsul imun celular și repararea necrozei tisulare prin fibroză. Rezultatul inflamației cronice este necroza tisulară considerabilă și fibroza, frecvent manifestată ca boala cronică.

Celule și mediatori în inflamația cronică

Caracteristicile histologice ale inflamației cronice sunt

– infiltrarea de celule mononucleare, în principal macrofage, limfocite și alte celule plasmatice;

– proliferarea fibroblaștilor și în multe cazuri a vaselor sangvine mici;

– țesut conjunctiv crescut (fibroza);

– distrugere tisulară.

De asemenea în inflamația cronică lipsește răspunsul vascular acut și exudarea fluidului, iar semnele cardinale ale inflamației acute sunt absente. Monocitele migrează timpuriu în inflamația acută constituind tipul predominant în 48 de ore. Când ele ating țesutul extravascular se transformă în macrofage, care devin activate. Dacă iritantul din inflamația acută este rapid eliminat, macrofagele dispar (fie mor, fie trec în limfatice). Dacă agentul agresant persistă, acumularea de macrofage poate persista și ea perioade lungi de timp. Macrofagul produce un număr mare de produși biologic activi, ca de exemplu produși toxici pentru țesuturi (metaboliți ai oxigenului, proteaze), produși ce cauzează influxul altor tipuri celulare-limfocite, neutrofile, produși ce cauzează proliferarea fibroblastului și depunerea de colagen.

Alte celule prezente în inflamația cronică sunt limfocitele mobilizate în reacții imunologice celular mediate și chiar în inflamația non-imunologică. În inflamația cronică imun mediată, ele se află în strânsă legătură cu macrofagul. Neutrofilele, deși sunt celule caracteristice inflamației acute, pot exista și în inflamația cronică.

Lezarea țesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale, acidul arahidonic este eliberat și astfel sunt sintetizate eicosanoidele. Acidul arahidonic este transformat pe 2 căi:

– Calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte asupra vaselor sanguine, terminațiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 2 izoforme: COX 1(acțiune homeostatica) și COX2 (enzima ce apare în timpul inflamației și se pare că faciliteaza răspunsul inflamator).

– Calea lipooxigenazei care duce la leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor, producind de asemenea bronhoconstricție.

1.2. Ciclooxigenaza 1 (Cox-1) și Ciclooxigenaza 2 (Cox-2) în inflamație

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemică, membranară care metabolizează acidul arahidonic (AA) și îl transformă într-o serie de eicosanoide implicate în procesul inflamator. COX prezintă două izoforme, COX-1 și COX-2, ambele cu o structură de peste 600 de aminoacizi, care în proporție de 63% sunt identici.

COX-1 este o glicoproteină membranară situată în reticulul endoplasmatic al celulelor din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splina. Ea este o enzima constitutiva, fiziologica care determină eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea homeostaziei organismului. Este implicată în citoprotecția gastrică, în menținerea unui flux sangvin renal corespunzător și în funcția plachetară.

COX-2 este o glicoproteină membranară situată în reticulul endoplasmatic, dar și în membrana nucleară. Ea este indusă în diferite linii celulare sub acțiunea unor stimuli proinflamatori și mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care ii formează este responsabilă de inflamatie, durere și febră. S-a descoperit insă, că este și o enzima constitutivă cu diferite roluri la nivel renal, genital, nervos, etc.

Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la începutul anilor ’90 a fost unul din cele mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inducția acestei izoforme, COX-2, prin câțiva stimuli asociați cu inflamația explică implicarea sa în bolile inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela că într-un timp relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obținut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele caracteristici farmacologice îmbunatățite.

Ciclooxigenazele sunt implicate într-o serie de procese fizologice și patologice de la diferite niveluri. La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea umană, prostaglandinele citoprotectoare din stomac sunt sintetizate de COX-1, deși pot fi implicate și cantitati mici de COX-2. Se știe că rolul citoprotector al PG în stomac se datorează proprietăților vasodilatatoare, crescând fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determină în stomac și intestin menținerea integrității mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determină neplăceri gastrice, hemoragii și ulcerații. Menținerea funcției normale a rinichilor este dependentă de PG la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență renală. Pacienții cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renală când sinteza PG este scăzută prin administrarea de AINS.

Mediatorii formați în cascada acidului arahidonic sub acțiunea COX au un rol important în modificările vasculare și celulare din procesul inflamator. Atunci când celulele dintr-o anumită zonă sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale și va determină creșterea nivelului de COX-2, care la rândul său va genera eicosanoide proinflamatoare.

CAPITOLUL II

SUPOZITOARE (SUPPOSITORIA)

2.1. Introducere

Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide de diferite forme, care conțin doze unitare din una sau mai multe substanțe active, destinate a fi administrate pe cale rectală, vaginală sau uretrală. Supozitoarele vaginale se mai numesc și ovule sau globule iar supozitoarele uretrale și bujiuri.

Supozitoarele sunt folosite în mod ideal pentru:

– copii sau bătrâni care nu pot inghiți medicamentele;

– post-operator, la persoanele la care nu se pot administra oral medicamentele

– persoanele suferind de greață sau stări de vomă puternice;

– administrarea medicamentelor care sunt inactivate de pH-ul sau activitatea enzimatică din stomac și intestin;

– substanțe ce irită mucoasa gastrică;

– substanțe distruse în circulația portantă;

– posibilitatea administrării rectale a unor substanțe cu miros și gust neplacut;

– prin administrare rectală se ocolește în mare procent primul pasaj hepatic;

2.2. Istoric

Forma este intalnită încă din antichitate. În Papirusul Ebers (1600 i. Hr.). ca și în alte surse antice avem diverse informații că medici evrei, egipteni, greci, mesopotami utilizau calea de administrare rectală.

Aceasta forma este menționată și de medici mari ai antichității ca: Hipocrates, Dioscorides și Galenus.

În sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozitoare, s-au utilizat produse de origine vegetală ca: opiul, rostopasca, etc.

În evul mediu, supozitoarele se preparau utilizând ca bază: ceara, sapunuri, etc.

În sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao. Ulterior această bază a fost asociată cu alti excipienți, de exemplu: lanolina, cetaceul, axungia, etc.

Mai târziu s-a propus utilizarea masei de gelatină-glicerină de către Dieudonne (în anul 1897) devenind oficinale în Farmacopeea francezi în 1908.

Tot în 1897 a fost propus ca excipient pentru supozitoare Agar-Agarul.

La noi în țară supozitoarele au fost oficinale încă din F.R. I (1863) sub denumirea de Cepsoare de unt de cacao având câteva monografii speciale.

In F.R. IV (1926) apare și o monografie de generalități.

In F.R. IX apar trei monografii de generalități pentru supozitoare rectale, vaginale și uretrale iar în F.R. X cele trei tipuri de supozitoare sunt incluse într-o singură monografie de generalități.

2.3. Noțiuni de anatomie și fiziologie a rectului

Rectul reprezintă porțiunea terminală a intestinului gros alcatuită din două segmente: segment terminal (''pars analis'') de 5-6cm și un segment (''pars ampullaria recte'') de 12-14cm.

La nivelul rectului irigarea sanguină este realizată de venele anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii și venele hemoroidale superioare. Venele anale, venele hemoroidale inferioare și mijlocii transportă sângele în vena iliacă internă, apoi în vena cavă inferioară evitând în acest mod primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare transportă sângele prin vena mezenterică inferioară în vena portă trecând apoi prin ficat în vena cavă inferioară neevitându-se primul pasaj hepatic. Substanțele medicamentoase conținute în supozitoare evită primul pasaj hepatic în procent mai mic sau mai mare în funcție de poziția supozitorului în rect.

La nivelul ampulei cu o suprafață de 0,05m2 se secretă un fluid rectal de 1-3 ml cu pH = 7,2-7,4. Fluidul rectal intervine în eliberarea și absorbția substanțelor medicamentoase prin cantitate, compoziție, pH, tensiune superficială, vâscozitatea mediului rectal. Se face aprecierea că din cantitatea de substanță dintr-un supozitor în circulație găsim numai 60 – 80%.

Sistemul venos al rectului

(Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutică, 2003)

2.4. Factorii care influențează absorbția rectală

Factori fiziologici care influențează absorbția rectală

– Cantitatea de lichid disponibilă: cantitatea lichidului disponibil pentru dizolvarea substanțelor este foarte mică (aproximativ 3 ml). Astfel dizolvarea substanțelor ușor solubile este cel mai lent pas în procesul de absorbție;

– Proprietatile lichidului rectal: fluidul rectal este neutru, având pH-ul de 7-8;

– Conținutul rectului: atunci când sunt așteptate efecte sistemice, absorbția este mai puternică dacă rectul este golit, pentru că substanța activă va intra în contact mai bun cu suprafața de absorbție a rectului.

Factori fizico-chimici ai substanței active și baza supozitorului care afectează absorbția rectală

– Solubilitatea substanței active în bază: momentul în care se eliberează substanța din supozitor și absorbția în mucoasa rectală este direct proporțională cu solubilitatea sa în bază. Când substanța este foarte solubilă în bază, tendința de a se elibera din bază va fi mică astfel că dispersia în lichidul rectal va fi incetinită.

– Dimensiunea particulelor: cu cât particula este mai mica, cu atât absorbția sa va fi mai rapidă.

– Natura bazei: Dacă baza interacționează cu substanța, împiedicând eliberarea acesteia, absorbția se va face dificil sau deloc. De asemenea dacă baza este iritantă pentru mucoasa rectală poate iniția mișcare intestinală, rezultând o eliberare și absorbție incompletă.

Suplimentul din 2004 al FR X înscrie cele trei tipuri de supozitoare în monografii diferite, astfel:

Rectalia (Preparate rectale): în care se încadrează supozitoarele, soluții și suspensii rectale, pudre și comprimate pentru soluții rectale, preparate rectale semisolide, spume și tampoane cu aplicare rectală.

Vaginalia (Preparate vaginale) ce cuprinde ovule, comprimate vaginale, spume și soluții pentru aplicare vaginală.

Styli (Bujiuri) pentru supozitoarele uretrale, cu mențiunea de a fi preparate farmaceutice sterile.

Sunt administrate fie pentru efecte locale în reguinea analorectală, fie pentru efecte sistemice. Forma, volumul și consistența lor sunt adaptate administrării pe cale rectală.

Masa unui supozitor este de 1 până la 3 grame (1 gram la sugari, 2 grame la copii și 3 grame la adulti). Se preferă forma de torpilă și apoi în ordine, cilindroconica și conica.

2.5. Formularea supozitoarelor

Pentru o bună formulare a supozitoarelor se vor selecționa substanțe active, excipienții și parametrii tehnologici prin care să se realizeze forme farmaceutice convenabile administrării.

Prin formulare trebuie să asigurăm parametri calitativi ai supozitoarelor, respectiv:

– să obținem supozitoare cu stabilitate bună

– să menținem caracteristicile fizico-chimice ale substanțelor

– evoluția punctului de topire

– modificarea texturii

– solubilitatea și viteza de dizolvare în apă a substanțelor active

– conținutul în substanța medicamentoasă

Toți acești factori vor determina comportamentul preparatelor la locul de aplicare, absorbția, cedarea de substanța medicamentoasă și biodisponibilitatea.

In formularea supozitoarelor se vor putea folosi și substanțe auxiliare care vor contribui la îmbunătățirea calității preparatelor. Se vor adăuga diluanți, adsorbanți, agenți tensioactivi, agenți de crestere sau scădere a punctului de topire, agenți de creștere a vâscozității mediului de dispersie, antioxidanți, conservanți.

2.6. Excipienți (baze pentru supozitoare)

Bazele pentru supozitoare constituie mediul de dispersie, matrița sau suportul în care sunt încorporate substanțele medicamentoase și cele auxiliare.

Ele trebuie să prezinte capacitatea de a încorpora substanțele medicamentoase, de a forma o masa plastică ce poate fi modelată în forme farmaceutice solide convenabile pentru fiecare cale de administrare, iar cedarea substanței medicamentoase realizându-se datorită faptului că excipientul se topește la temperatura corpului sau este solubil în secrețiile mucoaselor.

Excipienții folosiți la prepararea supozitoarelor trebuie să îndeplinească o serie de exigențe

– la preparare, intervalul dintre punctul de topire și cel de solidificare să nu fie îngust, vâscozitatea să fie mare astfel încât să nu permită sedimentarea substanțelor suspendate solidificarea să se realizeze cu contracție de volum pentru a ușura detașarea supozitoarelor din alveole și să prezinte inerția chimică pentru a evita incompatibilitățile;

– în timpul conservării, să nu se deformeze, să nu se topească la temperatura ambiantă, să fie stabile la acțiunea luminii, umidității și aerului;

– la utilizare să prezinte inocuitate, să nu irite mucoasele, să se topească sau să se dizolve rapid după administrare.

Bazele pentru supozitoare sunt grupate în doua categorii: excipienți lipofili și hidrofili.

A. Excipienți Liposolubili

Cacao oleum (untul de cacao) este o grăsime obținută din semințele de Theobroma Cacao. Este o masă solidă, gălbuie, cu miros caracteristic, gust aromat. Este ușor solubilă în benzen, cloroform, eter, puțin solubilă în alcool practic insolubilă în apă. Prezintă un punct de topire 32-35° C față de 35-36° C cât este necesar. Prezintă inocuitate bună dar datorită polimorfismului are capacitatea redusă de încorporare a apei, contracție redusă de volum și se oxidează (râncezește) ușor. Încorporarea substanțelor active se face diferit în funcție de proprietățile fizice ale substanțelor. La prepararea supozitoarelor untul de cacao se poate amesteca cu alți excipienți: lanolina, alcool cetilic, uleiuri grase etc. cu scopul de a crește consistența, plasticitatea și de a permite emulsionarea unor substanțe active.

Utilizarea untului de cacao prezintă următoarele avantaje:

– este inert farmacodinamic;

– prezintă inerție chimică față de majoritatea substanțelor prescrise pentru supozitoare;

– conservare satisfăcătoare;

– prin malaxare rezultă o masă ușor de modelat;

– la temperatura camerei consistența solidă și rezistența mecanică în general corespunzătoare.

Untul de cacao prezintă și câteva neajunsuri, și anume:

– apariția de forme metastabile la încâlzire peste 35°C și scăderea punctului de solidificare;

– nemiscibilitate cu lichidele intestinale;

– cedare lentă a substanțelor active;

– încorporare a mici cantități de apă;

– prelucrare greoaie mai ales în anotimpul calduros.

Gliceridele semisintetice se obțin prin procedee care folosesc ca materie primă uleiuri vegetale (cocos, arahide, palmier). Acești excipienți îndeplinesc o serie din exigențele necesare preparării supozitoarelor dar și asigurării unei bune disponibilități. Aceste produse sunt cele mai moderne baze de supozitoare și sunt oficializate în majoritatea farmacopeelor sub diferite denumiri: Adeps solidus, Adeps neutralis, Massa ad suppositoria, Massa Estiarinica etc.

Din acest grup fac parte următoarele baze:

– Masele Witepsol – sunt un amestec de trigliceride ale acizilor grași (din uleiul de cocos) având catena de 12-18 atomi de carbon în amestec cu mono și digliceride în diferite proporții. Acești excipienți se prezintă ca o masă albă, alb-galbuie, de consistența solidă, solubile în solvenți apolari (eteri, cloroform, benzen), insolubile în alcool, apa și greu solubile în ulei de parafină.

– Masele Estarinum – sunt trigliceride ale acizilor grași saturați din uleiul de cocos și palmier. Acești excipienți pot încorpora până la 15% apa rezultând emulsii A/U. Bazele se prezintă ca o masă alb-galbuie, (asemănătoare bazei precedente), de consistența solidă, solubil în solvenți apolari, solubile în alcool absolut la cald și insolubile în apă.

– Masele Suppocire – sunt asemănătoare privind compoziția și proprietățile cu masele Witepsol și Estarinum.

– Massupol – produsul este un amestec de trigliceride mai ales ale acidului lauric cu amestec de monostearat de glicerol care este un emulgator A/U. Aceasta masă are avantajul ca nu râncezește și poate încorpora cantități apreciabile de apă.

– Masele Lasupol – sunt baze sintetice care au în compoziție în principal esterul cetilic al acidului ftalic.

– Supponal – produsul este compus din gliceride ale acidului stearic și se prezintă sub formă de pulbere granuloasă gălbuie cu punctul de topire 34-350C și punctul de solidificare 350C.

– Emulgin AP – produsul conține esteri parțiali sau totali ai glicerolului cu acizi grași obținuți din oxidarea parafinelor. Se prezintă ca o masă solidă, culoare gălbuie, cu miros caracteristic și solubil în solvenți apolari (organici) și uleiuri.

B. Excipienți Hidrosolubili

Se folosesc gelatina dispersată în glicerina și polietilenglicolizii solizi.

Masa gelatinoasa este un amestec de gelatină, glicerină și apă (2:10:4) care formează o masă gălbuie, translucidă și elastică. Supozitoarele cu glicerină nu se topesc la temperatura corpului dar se dispersează în secrețiile cavităților în care sunt introduse. Aceasta masă se prepară în următorul mod: gelatină se îmbibă cu apă cel puțin 20 minute după care se adaugă glicerină și se încălzește pe baie de apă la temperaturi care să nu depășească 65°C până la omogenizare (completându-se apă evaporată). Acest tip de baze are valabilitatea de aproximativ 30 de zile și trebuie păstrate în recipiente bine închise ferite de umiditate datorită higroscopicității, iar pentru conservare se vor adăuga nipaesteri. Datorita higroscopicității este indicată învelirea produsului în folii de staniol sau alte mase plastice care sunt impermeabile pentru apă, respectiv vapori de apă.

Polietilenglicolii (PEG) se folosesc ca baze de supozitoare în diferite combinații. Sunt baze pentru supozitoare avantajoase, introducerea lor în practica farmaceutică s-a realizat cu câteva decenii în urmă.

Utilizarea polietilenglicolilor ca baze pentru supozitoare prezintă următoarele plusuri:

– sunt inerți din punct de vedere fiziologic;

– au efect bactericid nepermitând dezvoltarea microorganismelor și a fungilor;

– se pretează la diferite formulări;

– sunt baze de supozitoare cu conservabilitate corespunzătoare.

Polietilenglicolii prezintă și unele minusuri:

– cedarea substanțelor medicamentoase active are loc numai după dizolvarea excipientului;

– absorbția substanțelor active este lentă și are loc numai după instalarea stării de izoosmoza;

– uneori pot produce iritații locale;

– nu sunt inerte din punct de vedere chimic.

Supozitoarele cu excipienți hidrofili se prepară prin topire și turnare.

C. Excipienții Autoemulsionabili (Hidrodispersabili)

Sunt uleiuri vegetale parțial sau total nehidrogenate.

În această grupă avem următoarele tipuri de excipienți:

a) derivați de polietilenglicoli

– esteri stearici cu polietilenglicol (Myrj);

– esteri laurici PEG (Bryj);

– polisorbati (Tween)

b) esteri ai acizilor grași cu sorbitanul (Spanul);

c) amestecuri de polimeri ai oxidului de etilen și oxidului de propilen (Pluronici).

D. Substanțe ajutătoare

– Măresc vâscozitatea excipienților: se utilizează în cantități mici sub 1% sunt formatori de geluri și împiedică sedimentarea particulelor substanțelor medicamentoase. Se utilizează aerosoli, stearat de aluminiu, bentonita, lecitina.

– Ridică punctul de fuziune al excipienților (când substanțele active încorporate scad punctul de topire al bazei de supozitor): alcool cetilic, alcool stearic, ceară, cetaceu;

– Scad punctul de topire: ulei de ricin, uleiuri vegetale;

– Emulgatori: lanolină, colesterol, lecitină, tween;

– Substanțe pentru fixarea unui principiu activ în masa de supozitoare: în cazul unor medicamente fluide sau vâscoase ca ichtiol, extracte moi, gudroane: se utilizează aerosoli, carbonat de magneziu, lactoză;

– Substanțe care pot favoriza resorbția: unii vasodilatatori (nitroglicerină);

– Coloranti sol uleioase de azulene, clorofila, caroteni, etc.;

– Agenți de conservare și antioxidanți.

2.7. Prepararea supozitoarelor

Înainte de a începe prepararea supozitoarelor este necesar să se verifice dozele terapeutice maxime penru substanțele medicamentoase active sau toxice și stupefiante, știut fiind faptul că la acest nivel absorbția este în proporție asemănătoare ca la administrarea per os. Deci dozele terapeutice maxime sunt aceleași ca la administrarea internă.

Prepararea supozitoarelor constă în încorporarea substanțelor active în funcție de proprietățile lor și scopul terapeutic urmărit, în excipienți liposolubili (untul de cacao, grasimi sintetice neutre) sau excipienți hidrosolubili (masa gelatinoasă sau masă de PEG).

La încorporarea substanțelor active în excipienți se va ține cont de solubilitatea acestora în excipient. Dacă sunt solubile în excipient se vor dizolva în acesta, ținându-se cont că substanțele să fie sub limita de solubilitate la temperatura de conservare a supozitoarelor, la temperatura camerei.

Dacă substanțele sunt peste limita de solubilitate se vor pulveriza foarte fin și se vor încorpora prin suspendare. Când substanțele sunt insolubile în excipient dar foarte solubile în apă sau ulei, soluțiile vor fi încorporate sub formă de emulsie într-un excipient lipofil sau hidrofil. Se va ține cont de puterea de emulsionare a excipientului și dacă este necesar să va adăuga acestuia emulgator în cantitatea necesară (lanolina 5%) fără să afecteze punctul de topire și consistența preparatului.

După încorporarea substanțelor la rece sau cald în baza de supozitoare, are loc transformarea acesteia în supozitoare fie prin modelare fie prin topire și turnare sau prin presare.

Prepararea supozitoarelor prin modelare manuală

Prepararea supozitoarelor prin modelare manuală are loc prin următorul mod: substanțele active sunt aduse la gradul de dispersie dorit după care în funcție de proprietățile lor se dizolvă, se emulsionează sau se suspendă în butirul de cacao răzuit amestecându-se până la omogenizare și apoi aglutinare.

În farmacie pentru această operație se utilizează mojarul și pistilul. Pentru aglutinare se utilizează dacă este necesar mici cantități de ulei de ricin. După obținerea unei mase de consistența potrivită masa se transformă în magdaleon iar pentru a elimina inconvenientele legate de topirea amestecului în timpul prelucrării se utilizează ca și conspergant amidonul. După obținerea magdaleonului se măsoară lungimea acestuia, se împarte la numărul de supozitoare urmand divizarea acestora cu ajutorul aparatului „cit-divid” sau utilizând un șablon cu dimensiunea supozitoarelor respective.

Tăierea supozitoarelor are loc cu ajutorul unor lame sau a unui bisturiu.

După divizare are loc modelarea prin transformarea în formă de con a unuia din capete.

După modelare supozitoarele se conspergă cu amidon și sunt ambalate în cutii din material plastic sau bachelita.

Prepararea prin presare

Etapele de preparare sunt aceleași ca la metoda precedentă diferența constând în faptul ca obținerea magdaleonului are loc cu ajutorul presei pentru supozitoare. Presa pentru supozitoare este de formă cilindrică, confecționată din inox sau alt material similar având o capacitate de aproximativ 200 ml în interiorul căruia masa de supozitoare este presată cu ajutorul unui piston.

În funcție de matrița utilizată se pot obține supozitoare pentru copii sau pentru adulți. Matrița este de formă cilindrică și se fixează la partea opusă mânerului care acționează pistonul. După introducerea masei de supozitoare în presă se acționează pistonul având degetul fixat pe matriță cu scopul de a elimina aerul din corpul presei pentru supozitoare, obținandu-se în felul acesta un magdaleon omogen lipsit de asperități.

Supozitoarele obținute prin presare au aspect omogen și distribuirea substanței active în masa excipientului este mai uniforma decât la supozitoarele obținute prin turnare unde există riscul sedimentării acestora în vârful supozitorului.

Presă pentru prepararea supozitoarelor

(după Ionescu Stoian, 1974)

Prepararea supozitoarelor prin turnare

Metoda constă în topirea excipientului și încorporarea substanței active sub formă de soluție, emulsie sau suspensie în acesta, urmată de turnarea amestecului în formă metalică. Formele metalice sunt confecționate din oțel inoxidabil sau alt material cu proprietăți similare și sunt formate din două sau mai multe părți care se suprapun perfect, matrițele având forme diferite: cilindrică, cilindro-conică sau de torpilă. În farmacii se utilizează forme de capacitate mai mică, în industrie utilizându-se forme în care sunt turnate un mare număr de supozitoare.

Înainte de turnarea în formă a masei de supozitoare topite este necesară gresarea formelor. Gresarea se realizează în mod diferit în funcție de natura excipientului și anume:

– cu alcool concentrat când excipienții utilizați la prepararea supozitoarelor sunt lipofili.

– ulei de parafina când excipienții utilizați sunt hidrofili.

Pentru a obține supozitoare omogene este important ca temperatura amestecului topit să fie doar cu câteva grade mai mare decât punctul de solidificare iar în timpul turnării amestecul topit se va agita continuu.

Formă pentru prepararea supozitoarelor prin topire și turnare

(după Ionescu Stoian, Tehnologie farmaceutică, 1974)

2.8. Condiții de calitate pentru supozitoare

Se verifică forma, dimensiunile, omogenitatea, exactitatea dozării, comportarea la topire, rezistența mecanică, rezistența la rupere, resorbția substanțelor active încorporate. Ambalare se face prin învelirea fiecărui supozitor în hârtie pergaminată, cerată, celofan etc. Conservarea se face la loc uscat, răcoros, protejat (prin ambalare corespunzătoare) de lumină, umiditate, oxigen atmosferic, contaminare cu microorganisme.

a) Aspectul

Supozitoarele trebuie să aibă aspect omogen și să-și păstreze forma și consistența la temperatura camerei. În secțiune longitudinală, prin examinare cu lupa de 4,5x supozitoarele nu trebuie să prezinte aglomerari de părticule, cristale sau bule de aer.

b) Comportamentul la topire sau dizolvare

Acest parametru se verifica prin introducerea unui supozitor într-un flacon conic de aproximativ 100 ml care conține 50 ml apă menținut la temperatura de 37 ± 2°C. Flaconul se agită prin rotire ușoară din 5 în 5 minute. Supozitoarele care conțin excipienți liposolubili trebuie să se topească în cel mult 30 de minute iar cele care conțin excipienți hidrosolubili trebuie să se dizolve în apă în cel mult 1 oră. După expirarea timpului de determinare în lichidul din flacon pot rămâne părticule de substanțe active sau auxiliare nedizolvate.

c) Uniformitatea masei

Acest parametru se verifică prin determinarea masei a 20 de supozitoare după care se calculează greutatea medie. Aceleași supozitoare se cântaresc și individual. Față de masa medie calculată masă individuală a supozitoarelor pot să prezinte abaterile procentuale prevăzute în următorul tabel:

d) Dozarea

Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă. Conținutul în substanță activă pe supozitor poate să prezinte față de valoarea declarată abaterile procentuale prevăzute în următorul tabel dacă monografia nu prevede altfel:

e) Identificarea

Se efectuează conform monografiei respective.

f) Alte metode de control al calității supozitoarelor

În practică se utilizează și alte metode pentru controlul supozitoarelor și anume:

– controlul reologic (determinarea rezistenței mecanice la presiune și rupere, controlul vâscozității, etc.);

– controlul disponibilității farmaceutice (cedarea substanțelor active din formă);

– controlul biodisponibilității (cedarea substanței active în vivo);

– controlul microbiologic (determinarea conținutului de germeni pe supozitor).

CAPITOLUL III

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

Clasificările care incearcă să ordoneze grupele medicamentoase implicate în terapia procesului inflamator au la baza diferite criterii. Astfel o prima impărțire majora a lor ar fi în antiinflamatoare nesteroidiene și antiinflamatoare steroidiene, cărora li se adaugă compuși fără acțiune directă antiinflamatoare, dar care în mod secundar influențează procesul inflamator, modificând evoluția bolii reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele, sărurile de aur, derivații tiolici, antimalaricele de sinteză, penicilaminele etc.

3.1. Clasificare AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasifică după criteriul structural și după selectivitatea pe COX.

a. după structură AINS pot fi clasificate în următoarele grupe, cu principalii reprezentanți

– derivați de acid salicilic, aici intrând acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul etc.;

– derivați de acizi arilacetici, aici intrând diclofenacul, aceclofenacul, alclofenacul;

– derivați de acizi heteroarilacetici (indol acetici), indometacinul, etodolacul, ketorolacul, sulindacul;

– derivați de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alături de care se găsesc ketoprofenul, dexketoprofenul, naproxenul;

– derivați de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona;

– derivați de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alaturi de alți reprezentanți, cum ar fi tenoxicam, meloxicam;

– derivați de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanții: acidul mefenamic, acidul meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic;

– coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib (retras), lumiracoxib (retras);

– alte structuri – nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.

b. după selectivitate AINS pot fi

– neselective (blochează COX-1 și COX-2): majoritatea AINS tradiționale;

– selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumetona, etodolac;

– specifice COX-2: coxibe

3.2. Farmacocinetica AINS

Diversitatea chimică a AINS are drept consecință o gamă largă de caracteristici farmacocinetice. Deși există multe deosebiri în cinetica AINS, acestea poseda unele proprietăți generale comune. Aproape toti compușii sunt acizi organici slabi (pKa: 3-5)

Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, absorbția lor nefiind influențată de alimente. Aceasta este un avantaj, tinând cont că administrarea lor este indicată în timpul sau după masă datorită efectului iritant gastric. AINS sunt legate în procent ridicat de proteinele plasmatice și au un volum de distribuție scăzut. Ele pot trece BHE funcție de solubilitatea în lipide. Cele mai multe AINS sunt metabolizate în ficat. Timpul de înjumătățire este variabil în funcție de compus și el poate influența comportamentul farmacodinamic și toleranța acestor compuși. Cea mai importantă cale de eliminare este cea renală, însă aproape toate AINS suferă variate grade de excreție biliară și reabsorbție (circuitul enterohepatic).

Ele au un tropism crescut pentru zonele inflamate deoarece:

– natura lor lipofili le favorizează traversarea membranelor celulare;

– legarea de proteinele plasmatice permite extravazarea proteinelor purtătoare de AINS prin capilarele lezate din zonele inflamate;

– aciditatea zonelor lezate măreste pătrunderea moleculelor active în celulele în care se formează PG și mențin medicamentele în forma activă, neionizată.

Timpul de injumatatire (T1/2) al unor AINS

3.3. Mecanismul de acțiune al AINS

Cea mai acceptată teorie cu privire la mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competiție între antiinflamatorul nesteroidian (AINS) și acidul arahidonic. AINS inhibă neselectiv sau selectiv ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, împiedicând formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) și tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este în general reversibilă, cu excepția aspirinei care o inhibă ireversibil.

Se cunosc două COX, și anume:

– COX-1 este o enzimă constitutivă, care produce mediatori cu funcții fiziologice, implicați în menținerea integrității mucoasei gastro-intestinale, menținerea unui flux sangvin renal corespunzător și în reglarea activității plachetare;

– COX-2 este forma inductibilă a enzimei, activată în cadrul procesului inflamator sau prin stimuli mitogeni. Sub acțiunea acestei enzime se produc mediatori implicati în inflamație, durere și febră. Recent s-a descoperit ca această enzimă are și o componentă constitutiva, ea fiind implicată prin mediatorii formați în activități complexe de la nivel cerebral, genital, renal, osos etc.

Inhibarea COX-2 determină apariția efectelor antiinflamator, analgezic și antipiretic, iar inhibarea COX-1 este sursa de reacții adverse caracteristice acestei grupe de medicamente.

Selectivitatea aparentă COX-1/COX-2 a AINS este dependentă de sistemul de testare (enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) și condiții experimentale (timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul și ketorolacul inhibă cele două ciclooxigenaze în egală masură, pe când indometacinul, aspirina și piroxicamul inhibă preferențial COX-1. Unele din AINS ca meloxicam și nimesulida prezintă o afinitate ușor crescută pentru COX-2 decât pentru COX-1, deși toate AINS inhibă COX-2 într-o oarecare măsură, fiindcă asta explica efectul lor antiinflamator. AINS moderne inhibă rar COX-1 și de aici riscul mai redus de reacții adverse digestive față de cele clasice. Diclofenacul inhibă COX-2 în egala măsură cu AINS moderne. Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legată de tolerabilitatea digestivă a acestor compuși, dar azi compușii COX-2 selectivi sunt analizați și din perspectiva riscului cardio-vascular, unii dintre ei fiind retrași de pe piață tocmai din aceasta cauză.

Piroxicamul, indometacinul și sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-1, acidul 6 metoxi-2 naftil acetic – metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv pe COX-2 în timp ce alți agenti, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhibă COX-1 și COX-2 în egala măsură. O inhibare preferențială pentru COX-2 o dovedesc etodolacul, nimesulida și nabumetona.

Un rol important în exercitarea mecanismului de acțiune al AINS îl are aciditatea acestora și pH-ul mediului inflamator. Cu cât acesta este mai acid, AINS va fi captat în spațiul intracelular unde pH este mai alcalin decât în lichidul extracelular, având capacitatea de a interfera cu funcțiile celulare.

3.4. Utilizarea în terapie a AINS

AINS pot prezenta mai multe efecte, doar ca predomină unele sau altele dintre ele:

– antiinflamator;

– analgezic;

– antipiretic;

– antitrombotic, antiagregant plachetar;

– uricozuric;

– relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate în prevenirea nașterilor premature;

– relaxarea musculaturii intestinale, putând fi folosite pentru tratamentul diareei nespecifice produse prin iradiere;

– închiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite în ductus arteriosus.

Este important de menționat că nu există diferențe semnificative de eficacitate intre AINS, diferă calea de administrare, durata efectului, reacțiile adverse și costul.

Efectul antiinflamator al AINS

La locul leziunii, mediatorii formați în cascada acidului arahidonic vor contribui atât la modificările vasculare, cât și la cele celulare din cadrul procesului inflamator.

AINS, blocand ciclooxigenaza în mod selectiv sau neselectiv, vor împiedica formarea mediatorilor proinflamatori, generând un efect antiinflamator. Acest efect este și rezultatul altor mecanisme de acțiune. Efectul antiinflamator al AINS este inferior antiinflamatoarelor steroidiene și se adreseaza în principal modificărilor de tip exudativ din procesul inflamator.

Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă medicația utilă în tratamentul tuturor afecțiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-articulare).

Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt constă într-o reducere a severității durerii musculo-scheletice, rigidității și edemului.

AINS constituie medicamente de prima linie in:

– tratamentele de scurta durată (în perioada de acutizare) în artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri și inflamații post-traumatice;

– tratamente de lungă durată în reumatisme inflamatorii cronice, în special poliartrita reumatoida, spondilita anchilozanta, artroze dureroase;

– tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc.

Osteoartrita nu implica un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru reducerea durerii și ameliorarea calității vieții acestor pacienți. AINS ameliorează viteza de deplasare, ceea ce poate crește deteriorarea structurală osoasă, datorită unei reduceri a strategiei adaptative care protejează articulațiile de încarcare excesivă.

AINS s-au dovedit utile, de asemenea, în dureri post-operatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase), stări inflamatorii post-operatorii, din diferite afecțiuni ORL, ginecologice, respiratorii etc.

Sunt de preferat pentru tratamentul initial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se folosesc de rutină în cazuri de poliartrită reumatoidă sau artroze, ci se preferă celorlalte AINS numai

– la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforație, hemoragie gastro-intestinală, la care utilizarea lor trebuie atent evaluată;

– la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacienții cu varsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS, asociere cu medicamente care cresc riscul reacțiilor adverse digestive etc.

Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi și specifici de COX-2 sunt diminuate în cazul în care aceștia sunt asociați cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu antiacide gastrice nu este justificată.

Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt următoarele

– alegerea AINS în funcție de indicații;

– principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinică;

– ritmul de administrare și doză;

– de evitat calea injectabilă;

– protecția gastrică preventivă, atât alimentară, cât și medicamentoasă este utilă sau chiar necesară în cazul utilizării de AINS clasice.

Efectul analgezic al AINS

Conform OMS, tratamentul durerii implică mai multe etape. În prima etapă, când durerea este de intensitate slabă se preferă AINS și paracetamolul. În etapa a doua, pentru durere de la ușoară la moderată se preferă opioidele slabe de tip codeina sau combinații de analgezice (opioid și paracetamol) la care se adaugă AINS. Pentru durerea severă, analgezicele opioide puternice plus AINS reprezintă medicația de primă intenție. Terapia adjuvantă poate completa aceste scheme de tratament la oricare nivel. AINS combină efecte centrale și periferice. Efectul lor analgezic este consecința inhibării COX și scăderii sintezei de prostaglandine PGE2, ceea ce duce la creșterea pragului de activare a nociceptorilor.

Caracterul acid al AINS permite acumularea în focarul inflamator, unde datorită mediatorilor formați și eliberati pH-ul este acid. Acumularea lor în țesutul inflamat explică și durata lor lungă de acțiune, timpul necesar eliminării fiind mai lung. Eficacitatea AINS se manifestă atât în cazul durerii datorate lezării tisulare, cât și în cazul celei datorate lezării nervoase, durerea neuropatică. Efectul lor analgezic este utilizat în principal în dureri somatice și de natură inflamatorie și mai puțin în dureri viscerale. Astfel, pot fi folosite în tratamentul artritelor, bursitelor, mialgiilor, durerilor de dinți, dismenoreei, cefaleei, durerii post-partum, durerii post-operatorii (în asociere cu opioide, scăzând necesarul acestora cu o treime). Ele reprezintă analgezicele folosite în fazele de început ale cancerului. Avantajul lor față de opioide este că nu produc toleranță, dependență și nu au risc de abuz. Ritmul de administrare trebuie stabilit în funcție de timpul lor de înjumătățire și trebuie să se țină cont că efectul se instalează mai lent ca la opioide.

Efectul antipiretic al AINS

Efectul antipiretic al acestor compuși apare la aceeași doză cu efectul analgezic. El se explică prin mecanismul fiziopatologic al febrei în care este implicată PGE2. AINS, inhibând COX, reduc formarea PGE2 și acest lucru, împreună cu vasodilatația periferică și transpirația induse prin reflexe vegetative duc la scăderea temperaturii corpului și efect antipiretic. Aceasta explică utilizarea AINS pentru reducerea febrei în afecțiuni virale acute sau bacteriene. De menționat ca utilizarea aspirinei ca antipiretic la copii cu anumite afecțiuni virale, cum este gripa sau varicela, poate declanșa sindromul Reye, o reacție adversă gravă. De aceea pentru tratamentul febrei la copii sunt preferate paracetamolul, ibuprofenul sau alte AINS, mai puțin aspirina.

Efectul antiagregant plachetar al AINS

Efectul antiagregant plachetar, deși o caracteristica a mai multor AINS, este important clinic doar în cazul aspirinei. Ca prevenție primară, aspirina reduce riscul de evenimente cardio-vasculare cu 15% și de infarct miocardic (IM) cu 30%. Pentru prevenția secundară, scade riscul de IM recurent și alte evenimente vasculare trombotice cu 25%.

AINS și guta

AINS, pentru proprietățile lor antiinflamatoare, analgezice și uricozurice pot fi folosite în tratamentul gutei. Până nu demult pentru combaterea simptomelor atacului de gută medicamentul de primă alegere era colchicina. Astăzi, majoritatea autorilor, datorită reacțiilor adverse grave, chiar letale ale colchicinei, consideră că tratamentul de prima linie constă în administrarea de doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene, cât mai rapid de la apariția primelor simptome ale atacului. Efectul lor este imediat, dar de scurtă durată. Au acțiune simptomatică, diminuând sau înlăturând simptomele și semnele inflamației în bolile articulare cronice, dar nemodificând evoluția procesului patologic.

3.5. Reacții adverse ale AINS

Riscul reacțiilor adverse este mai crescut la compușii COX neselectivi, decât la cei COX-2 selectivi. Mai mult, compuși ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care acționează neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacții adverse decât cei care acționează neselectiv și în egala măsură pe cele două COX, cum este diclofenacul. Incidența reacțiilor adverse este redusă la utilizarea lor pe termen scurt și crește o dată cu creșterea duratei tratamentului și dozei. AINS sunt asociate cu o mare incidență a reacțiilor adverse care în general nu sunt foarte grave. Reacțiile adverse ale AINS sunt de două tipuri, și anume reacții dependente de inhibarea COX și reacții adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectării diferitelor aparate și sisteme din organism.

3.6. Reprezentanții AINS

Derivații de acid salicilic sunt reprezentați prin aspirina, cunoscută nu numai pentru efectele sale antinflamatoare, analgezice și antipiretice funcție de doză, dar și pentru efectele cardiace, antiagregante plachetare care apar la doze mici. Ea blochează ireversibil și neselectiv COX. Aspirina este un AINS des utilizat în terapie, pentru care nu trebuie neglijate câteva reacții adverse importante: toxicitatea gastro-intestinală, hiper-reactivitatea căilor aeriene la astmatici, sindromul Reye.

Acetilsalicilatul de lisina are proprietăți antiinflamatoare, analgezice și antipiretice asemănătoare aspirinei, doar ca poate fi administrat și parenteral. Salicilatul de metil are proprietăți revulsive, antiinflamatoare și antialgice și este utilizat în aplicații locale.

Derivații de pirazolona sunt reprezentați de fenilbutazona, care are efect antiinflamator intens, dar efect analgezic mai slab. Se foloseste în principal în aplicații locale pe tegumente și intrarectal, având un risc ulcerogen crescut.

Derivații de acid indolic sunt reprezentați de indometacin, un compus cu efect antiinflamator important și efect analgezic mai slab, dar cu risc ulcerogen crescut, prezent atât în forme sistemice orale, cât și pentru aplicații locale. Indometacinul este indicat pentru închiderea canalului arterial la nou-născuti, deoarece scade producerea de PG ce mențin acest canal deschis. Acemetacinul este esterul indometacinului cu proprietăți similare. Ketorolacul are proprietăți analgezice intense, dar nu trebuie administrat mai mult de cinci zile, datorita incidenței crescute a reacțiilor adverse gastro-intestinale.

Derivații de acid aril-acetic sunt reprezentați de diclofenac, antiinflamator și analgezic bine tolerat, cu risc de hepatotoxicitate, dar și de aceclofenac, folosit în afecțiuni reumatice.

Derivații de acid aril-propionic sunt reprezentați de ibuprofen, unul dintre cele mai folosite analgezice din aceasta grupă, datorită eficacității, dar și faptului că este bine tolerat. Alaturi de el, ketoprofenul ocupă un loc important în tratamentul durerii. Naproxenul este unul dintre antiinflamatoarele nesteroidiene cu efect analgezic important, cu timp de înjumătățire lung, bine tolerat gastric și de pacienți cu afecțiuni cardio-vasculare.

Derivații de acid fenamic sunt mai puțin utilizați la noi, fiind reprezentați de acidul mefenamic, acidul tolfenamic, etofenamatul și acidul meclofenamic.

Oxicamii sunt compuși cu durata lungă de acțiune, cu proprietăți antiinflamatoare și analgezice reprezentați de piroxicam, inclusiv produsul în care acesta este încorporat în ciclodextrine, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam, ultimul un compus COX-2 selectiv.

CAPITOLUL IV

MEDICAMENTE ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE SUB FORMĂ DE SUPOZITOARE

1. DICLOFENACUM (Almiral, Clafen, Declophen, Dicloberl 50, Diclofen, Diclofenac, Epifenac, Forgenac, Voltaren)

Antiinflamator din grupa derivaților arilacetici cu proprietăți intense antiinflamatoare, analgezice și antipiretice. Are un efect puternic inhibitor al ciclo-oxigenazei, enzima ce intervine în sinteza prostaglandinelor. Aceasta produce o scădere remarcabilă a cantității de prostaglandine și, în consecință, răspunsul la reacțiile dureroase și inflamatorii este abolit.

Farmacocinetica: Bine absorbit, concentrățiile plasmatice maxime se ating la aproximativ 20-30 de minute după administrarea rectală. Dozele repetate nu duc la acumulare, realizează concentrații sinoviale superioare celor plasmatice și de durată mai mare, ceea ce ii conferă o acțiune de durată. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99%.

Indicații: Poliartrită reumatoidă, spondilartrită anchilopoietică, artroze, afecțiuni reumatice extraarticulare, criza de gută; stări inflamatorii dureroase postoperator, posttraumatice, inflamății dureroase în sfera pelvină, diverse afecțiuni în sfera ginecologică.

Reacții adverse: Tulburări gastrointestinale (greață, vomă, diaree). Ocazional: indigestie, inapetență, ulcer gastroduodenal (uneori cu hemoragie și perforare), tulburări în coagularea sângelui, tulburări ale sistemului nervos central (cefalee, agitație, oboseală, amețeli), reacții de hipersensibilitate (ex. erupții cutanate cu prurit și rash), reacții locale (secreții sanguinolente anale de mucus, defecație dureroasă). Rareori: hematemeza, melenă, leziuni hepatice, formarea de edeme, anemie, leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie.

Posologie: Doza zilnică recomandată de diclofenac la adulți este de 50-150 mg, de regulă 1 supozitor pe zi, seara la culcare.

2. INDOMETACINUM (Indometacin)

Indometacinul este un antiinflamator nesteroidian, derivat al acidului indolacetic, având și proprietăți analgezice și antipiretice. Este un inhibitor puternic al sintezei prostaglandinelor, principalii mediatori ai inflamației. Acțiunea lui se explică prin scăderea concentrației de prostaglandine la nivel periferic. Indometacinul nu acționează asupra etiologiei afecțiunii, ci asupra simptomelor inflamatorii determinate de aceasta.

Indicații: în fazele active ale urmatoarelor afecțiuni inflamatorii: Poliartrită reumatoidă, coxartroză, artroză, apondilartrită anchilopoetică. Afecțiuni abarticulare. Criza de gută. Se mai poate administra în lumbago, în dismenoreea primară pentru tratarea durerii și a simptomelor asociate.

Farmacocinetica: Se absoarbe rapid la nivelul mucoasei rectale (absorbția fiind mai rapidă decât din formele orale), dar cantitatea absorbită este ușor mai scăzută. În practică, după încercări clinice, s-a constatat o absorbție de 80-90%. Absorbția nu este modificată de vârsta. Timpul de înjumătățire variază între 2,6 și 11,2 ore; trece în lichidul sinovial, realizând concentrații mari, în placentă, în laptele matern, în țesutul cerebral și în salivă. Legarea de proteinele plasmatice este în jur de 90%. Se regăsește în plasmă ca atare și sub formă de metaboliți neconjugati. Se excretă renal și biliar (indometacin și metaboliți). Excreția renală descrește odată cu vârsta.

Contraindicații: Alergie la indometacin. La pacienții carora acidul acetilsalicilic și alte antiinflamatoare care inhibă prostaglandin sinteza le provoacă reacții alergice, manifestate prin crize acute de astm, urticarie, rinita alergica. Rectita și hemoragie rectală recentă. Sarcină și alăptare. Insuficiență renală sau hepatică gravă.

Reacții adverse: Produce relativ frecvent cefalee, amețeli, anorexie, iritație rectală și reacții alergice: criză de astm, urticarie, erupții cutanate. Au fost semnalate cazuri izolate de hepatită, glomerulonefrită și reacții hematologice (leucopenie, trombocitopenie, anemie aplastică și chiar agranulocitoză). Tulburări oftalmologice.

Mod de administrare: Rectal, câte un supozitor dimineața și seara, la nevoie câte 2 supozitoare de 2 ori/zi.

Prezentare: supozitoare conținând 50 mg indometacin.

3. PHENILBUTAZONUM (Fenilbutazona)

Fenilbutazona reduce manifestările inflamatorii tisulare și fenomenele dureroase consecutive, acționând în același timp și ca antipiretic. Nu acționează asupra etiologiei afecțiunii ci asupra simptomelor inflamatorii determinate de aceasta. Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare și antireumatice nesteroidiene, butilpirazolidine. Din punct de vedere farmacodinamic fenilbutazona aparține grupului de substanțe antitermice-analgezice. Fenilbutazona are o acțiune de durată, datorită eliminării sale lente și persistenței sale în organism ca atare.

Indicații terapeutice: Tratament simptomatic, de scurtă durată (mai puțin de 7 zile), al puseelor acute de reumatism abarticular (periartrită scapulohumerală, tendinite, bursite) și al radiculalgiilor severe. Tratament simptomatic, de lungă durată, în spondilartrită anchilopoietică și alte afecțiuni inflamatorii cronice înrudite, cum sunt sindromul Reiter-Fiessinger-Leroy și reumatismul psoriazic. Tratament al crizei de gută.

Contraindicații: Maladia ulceroasă, sensibilitate față de fenilbutazonă, diaree.

Reacții adverse: Pot aparea fenomene de intoleranțaă (erupții urticariene) mai mult datorită unei sensibilități individuale și mai puțin toxicității fenilbutazonei. Fenilbutazona poate reactiva ulcerul gastroduodenal.

Precauții: Folosirea fenilbutazonei în supozitoare implică riscul afectării locale a mucoasei, de aceea administrarea prelungită pe cale rectală trebuie evitată. Frecvența și intensitatea reacțiilor adverse la fenilbutazonă crește considerabil pentru dozele mari și în condițiile folosirii indelungate.

Mod de administrare: Adulți: de 2 ori pe zi dimineața și seara, câte 1 supozitor, 7-10 zile, apoi eventual întreținere cu 1 supozitor/zi (cu pauze de 1-2 zile în fiecare săptămână); copii (peste 6 ani): 5-10 mg/kg corp și zi. În timpul tratamentului se recomandă regim desodat și evitarea bauturilor alcoolice.

Prezentare farmaceutică: Un supozitor conține fenilbutazonă 250 mg și excipienți: parafină lichidă, gliceride de semisinteză.

4. PIROXICAMUM (Pirorheum, Piroxicam, Roxikam)

Antiinflamator nesteroidian din clasa derivaților de oxicam. Antiinflamator , analgezic, antipiretic (in special prin inhibarea sintezei de prostaglandine); inhibă migrarea elementelor celulare către focarul inflamator, scade agregarea trombocitară. Produsul se absoarbe la nivelul mucoasei rectale, circula legat de proteinele plasmatice, are o bună penetrație în lichidul sinovial (unde se realizează o concentrație de aproximativ 40% din cea plasmatica), are un timp de înjumătățire de 35-45 ore. Se metabolizează prin hidroxilare și conjugare cu acid glucuronic eliminandu-se în special prin urină și mai puțin prin materii fecale.

Indicații: Reumatismul degenerativ și inflamator – artroze, poliartrită reumatoidă, spondilartrită ankilozantă; patologie disco-vertebrala; inflamății și edeme posttraumatice în ORL și stomatologie , gută.

Mod de administrare: 20 mg (1 supozitor ) pe zi doza putând fi crescută la 40 mg/zi în funcție de evoluția simptomatologiei. În atacul de gută se administrează 1 supozitor a 40 mg sau de 2 ori pe zi câte 1 supozitor a 20 mg timp de 4-6 zile, continuându-se cu câte 20 mg (1 supozitor ) pe zi. Se recomandă evitarea asocierii cu aspirina. În cazul asocierii cu anticoagulante și substanțe trombolitice (crește efectul anticoagulant) precum și în cazul asocierii cu carbonat de litiu (scade eliminarea renală a acestuia).

Reacții adverse: Pot apărea tulburări gastrointestinale (pirozis, greață , anorexie, diaree, algii sau rectoragii la cei cu hemoroizi ) reacții de hipersensibilizare, creșteri tranzitorii ale valorilor transaminazelor serice. Riscul este crescut în cazul utilizării dozelor mari (30-40 mg/zi) pe perioade indelungate.

Contraindicații: Ulcer gastric sau duodenal, hipersensibilitate la piroxicam, gravide, copii, femei care alăptează.

Prezentare farmaceutică: Supozitoare conținând piroxicam 0,02 g sau piroxicam 0,04 g.

5. IBUPROFENUM (Paduden, Marcofen, Nurofen)

Ibuprofen este un antiinflamator nesteroidian (AINS), cu efecte analgezice și antipiretice, activitate inhibitoare a sintezei prostaglandinelor și efect de mică intensitate și durată asupra agregării plachetare. Ibuprofen se absoarbe rapid. El se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99%, iar timpul sau de înjumătățire serică este de aproximativ 2 ore. Metabolizându-se rapid, nu se acumulează în organism și nu determină procese de inducție enzimatică. Eliminarea se face în principal pe cale renală: sub formă de metaboliți inactivi aproximativ 90% din doza administrată, iar restul sub forma neschimbată.

Indicații: Îndepartarea durerilor ușoare până la moderate din cefalee, dismenoree, durerilor dentare, postoperatorii și musculare. Antipiretic. Tratamentul artritei reumatoide, artritei reumatoide juvenile, osteoartritei, reumatism articular inflamator sau degenerativ, reumatism extraarticular, patologia respiratorie, vasculară, în ginecologie, în cancerologie.

Contraindicații: La fel ca în cazul altor AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), medicamentul nu se va administra pacienților cu ulcer gastroduodenal activ. Nu se va administra în timpul sarcinii. Pacienții cu astm bronșic sau cei care au prezentat în antecedente bronhospasm la administrarea aspirinei sau a altor AINS. Sensibilitate la oricare dintre ingredienți sau la medicamentele care conțin aspirina.

Reacții adverse: Uneori dureri abdominale, pirozis, flatulență, greață , diaree, ulcerații și sângerari digestive; ocazional erupții cutanate alergice, edeme, amețeli, cefalee, tinitus și diminuarea auzului, ambliopie (se face examenul oftalmologic); rareori creșterea valorilor transaminazelor, fosfatazei alcaline, și bilirubinei, leucopenie, trombocitopenie, reacții anafilactoide grave.

Administrare: La adulți doza zilnică recomandată este de 1200 mg, adica 1 supozitor de 2-3 ori pe zi. La copii doza maximă zilnică de ibuprofen este de 20-30mg/kg,divizată în 3-4 prize. Copiilor cu greutatea între 12,5-17,0 kg (2-4 ani) li se administrează un supozitor la începutul tratamentului;daca este necesar,un alt supozitor poate fi administrat după 6-8 ore dar nu mai mult de 3 supozitoare în 24 de ore; copiilor cu greutatea între 17,0-20,5 kg (4-6 ani) li se administreaza un supozitor la începutul tratamentului;daca este necesar,un alt supozitor poate fi administrat după 6 ore, dar nu mai mult de 4 supozitoare în 24 de ore.

6. MELOXICAMUM (Movalis, Meloxicam)

Meloxicamul este un preparat antiinflamator nesteroidian, inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2. Face parte din clasa oxicamilor, este un derivat al acidului enolic. Acțiunea antiinflamatoare, analgezică și antipiretică a preparatului este determinată de micșorarea sintezei prostaglandinelor în rezultatul inhibiției activității enzimatice a ciclooxigenazei-2, care participa la sinteza prostaglandinelor în focarul inflamator. Meloxicamul influențează neînsemnat asupra ciclooxigenazei-1, care participa la sinteza prostaglandinelor, ce protejează mucoasa tractului digestiv și asigura o circulație renală adecvată.

Farmacocinetică: Meloxicamul se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Concentrația plasmatică maximă la administrarea în doză unică de 7,5 mg a preparatului se determină peste 4-6 ore, constituind circa 0,4-1,0 μg/ml, în doza de 15 mg constituie circa 0,8-2,0 μg/ml. Biodisponibilitatea preparatului constituie circa 90%. Se cuplează cu proteinele plasmatice (în mare măsura cu albuminele) în proporție de 99%. Concentrația meloxicamului în lichidul sinovial constituie 40-50% din concentrația plasmatică. Meloxicamul se supune biotransformării în ficat. Circa 50% se elimină cu urina, preponderent sub forma de metaboliți inactivi și circa 0,2% – sub formă neschimbată; restul – cu masele fecale, dintre care 1,6% sub formă neschimbată. Timpul de înjumătățire constituie 15-20 ore.

Indicații: Tratamentul simptomatic al: artritei reumatoide; osteoartritelor; artrozelor; afecțiunilor degenerative ale articulațiilor, insotite de sindrom algic.

Reacții adverse: anemie, leucopenie, trombocitopenie, bronhospasm, grețuri, vomă, diaree, dureri abdominale, constipație, edeme periferice, creșterea tensiunii arteriale, palpitații, bufeuri, cefalee și vertij, somnolenta, acufene, modificarea indicilor funcției renale (concentrație sporită de creatinină și/sau uree în sânge), conjunctivită, dereglarea acuității vizuale, prurit, urticarie, fotosensibilitate.

Mod de administrare: maxim 15 mg meloxicam pe zi.

Prezentare farmaceutică: Supozitor conținând meloxicam 15 mg și excipienți: grasimi solide de semisinteză (Suppocire BP), hidroxistearat de macrogolglicerol.

7. KETOPROFENUM (Ketomag, Ketoprofen, Ketonal)

Ketoprofenul este un antireumatismal nesteroidian din grupa derivaților acidului propionic cu proprietăți antiinflamatoare, analgezice și antipiretice marcante. Ketoprofenul inhibă biosinteza prostaglandinelor și exercită un efect anti-agregant plachentar. În artralgii reduce durerile articulare atât în repaus, cât și în timpul mișcărilor, micșorează rigiditatea matinală și tumefierea articulațiilor, mărește amplitudinea mișcărilor. După administrare rectală preparatul se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal. Se leagă de proteinele serice. Concentrațiile sanguine terapeutice sunt atinse în interval de 30 de minute, iar nivelele maxime apar după 4 ore de la aplicarea rectală.

Indicații: Ketoprofen este indicat pentru atenuarea unor sindroame dureroase, pentru tratamentul simptomatic al afecțiunilor reumatice inflamatorii, degenerative și metabolice; durerea postoperatorie, dismenoree, durerea osoasă din metastazele tumorale, durerea posttraumatică, artrită reumatoidă, spondiloartrită seronegativa (spondilita anchilozantă, artrită psoriazica, artrită reactivă), gută, pseudogută, artroze, reumatism extraarticular (tendinită, bursită, capsulita a umărului).

Contraindicații: Nou nascuți și copii; Ulcer gastro-duodenal, ulcer peptic activ; Hipersensibilitate la ketoprofen, acid acetilsalicilic sau la alți inhibitori ai sintezei de prostaglandine, sau la una din componentele produsului; La pacienții care sufera de astm bronșic sau cu afecțiuni alergice, există riscul unui bronhospasm.

Precauții: Pacienții supuși tratamentului de lungă durată vor fi atentionați cu privire la simptomele unei afectări hepatice: oboseală anormală, urina inchisă la culoare, fecale decolorate; Se administrează cu prudență femeilor însărcinate, numai în cazurile în care avantajele posibile justifică riscurile probabile de afectare hepatică; se recomandă renunțarea la alăptare pe durata tratamentului.

Mod de administrare: câte un supozitor de 3 ori pe zi. Doza zilnică maximă este 300 mg ketoprofen.

Prezentare farmaceutică: supozitoare conținând 100 mg ketoprofen.

8. NAPROXENUM (Napren, Naproxen, Naprosyn)

Naproxen are o acțiune antiinflamatoare, antipiretică și analgezică. Se absoarbe rapid și complet la nivelul tubului digestiv ajungând la concentrația optimă în sânge după 1-4 ore de la administrare. Timpul de înjumătățire este de 12-15 ore. Naproxenul este legat în cea mai mare parte de proteinele plasmatice, traversează placenta și ajunge în laptele mamei. Aproape 90% se elimină prin urină, 70% se elimină sub formă neschimbată și restul ca metabolit demetilat, liber sau conjugat cu acidul sulfuric sau flucuronic.

Indicații: Osteoartrite, gută artritică, artrite reumatoide, spondilite anchilozante, reumatism articular acut și alte forme de boli reumatismale, articulare și musculare. traumatisme în sistemul osteoarticular, sciatică, nevralgii, polineurite, tromboflebite, cefalee, infecții respiratorii acute și alte stări inflamatorii și febrile, dismenoree, iminență de naștere prematură.

Mod de administrare: Intrarectal, 1 supozitor pe zi, la nevoie 2 supozitoare pe zi în 2 prize.

Prezentare farmaceutică: supozitoare conținând 500 mg naproxen

9. TENOXICAMUM (Tilcotil)

Tenoxicam este un antiinflamator nesteroid cu proprietăți antiinflamatorii, analgezice, antipiretice și de inhibare a agregării plachetare. Tenoxicam inhibă biosinteza prostaglandinelor. Tenoxicamul neutralizează radicalii activi de oxigen produși la locul inflamației. Este un puternic inhibitor în vitro al metaloproteinazelor umane (stromelisina și colageneza) care induc afectarea cartilaginoasă. Aceste efecte farmacologice explică, cel puțin parțial, eficacitatea terapeutică a produsului Tilcotil în tratamentul afecțiunilor inflamatorii și degenerative dureroase ale sistemului osteomuscular.

Indicații: Tilcotil este indicat în tratamentul simptomatic al urmatoarelor afecțiuni inflamatorii și degenerative dureroase ale sistemului osteomuscular: artrită reumatoidă; osteoartrită; artroză; spondilita anchilopoietică; afecțiuni extra-articulare, de exemplu tendinita, bursita, periartrită umerală (sindrom umăr – mână ) sau de șold, întinderi ligamentare, entorse; gută acută; durere postoperatorie; dismenoree primară.

Farmacocinetica: Absorbția după administrare rectală este de aproximativ 80%. Concentrațiile plasmatice maxime după administrarea orală sau rectală sunt atinse într-un interval de două ore. În sânge, produsul se leagă în proporție de peste 99% de albumină. Tenoxicamul are o bună penetrare în lichidul sinovial. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al tenoxicamului este de 72 de ore (în medie 42-98 ore). Tenoxicamul este excretat după o biotransformare aproape completă sub formă de metaboliți inactivi din punct de vedere farmacologic.

Mod de administrare: Pentru toate indicațiile în afară de dismenoree primară, durere postoperatorie și gută acută, se va administra o doza zilnică de 20 mg, în același moment al zilei. Pentru durerile postoperatorii, doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, timp de până la cinci zile, iar pentru crizele acute de artrită cauzată de gută doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, timp de două zile, urmată de 2 mg o dată pe zi, timp de alte cinci zile. Atunci când acest lucru este indicat, tratamentul poate fi instaurat prin administrare i.v. sau i.m. o data pe zi timp de una până la două zile și continuat apoi pe cale orală sau rectală.

Reacții adverse: Din examenele clinice efectuate pe un mare număr de pacienți, a reieșit ca Tilcotil este bine tolerat la dozele recomandate. În general, reacțiile adverse raportate au fost ușoare și trecătoare. La un procent redus din numărul pacienților a fost necesară întreruperea tratamentului datorită reacțiilor adverse. S-au constatat următoarele reacții adverse: Disconfort gastric, epigastric și abdominal, dipepsie, arsuri și greață, amețeală, cefalee, constipație, diaree, stomatită, gastrită, vomă, sângerare gastrointestinală, ulcer și melena, fatigabilitate, tulburări ale somnului, pierderea poftei de mancare, uscăciune a gurii, vertij, mancarime (de asemenea, în regiunea anală, după administrarea rectală), eritem, creștere a ureei sanguine sau a creatininei, edem.

10. CLOFEZONUM (Clofedin)

Acțiune terapeutică: Combinație echimoleculară de fenilbutazonă și clofexamină, are acțiune antiinflamatorie și analgezică.

Indicații: Afecțiuni reumatice articulare inflamatorii, puseuri inflamatorii și dureroase ale artrozelor, reumatisme abarticulare; flebite superficiale și periflebite, tromboza hemoroidală; accesul de gută.

Reacții adverse: Aceleași ca pentru Fenilbutazona, dar este mai bine suportat.

Mod de administrare: 1 supozitor seara la culcare

Prezentare farmaceutică: supozitoare conținând clofezona 400 mg.

11. SUPOZITOARE OFICINALE CU ANTIINFLAMATOARE ÎN F.R. X

Suppositoria Indometacini 0,05 g

Preparare

Indometacinum gmma 0,05

Cacao oleum q.s.

Misce fiat supositoria

Dentur tales doses No. X

Dentur signetur extern

Indometacinul se amestecă cu butirul răzuit până la omogenizare după care se introduce în presa de supozitoare obținându-se magdaleonul care se divizează în 10 doze individuale. După divizare și modelare supozitoarele se ambalează, se etichetează și conservă în condiții corespunzătoare. Supozitoarele de indometacin pot fi obținute și prin turnare.

Suppositoria Phenylbutazoni

Preparare

Phenylbutazonum gmma 0,250

Cacao oleum q.s.

Misce fiat supositoria

Dentur tales doses No. X

Dentur signetur extern

Fenilbutazona se amestecă cu butirul răzuit până la omogenizare după care se introduce în presa de supozitoare obținându-se magdaleonul care se divizează în 10 doze individuale. După divizare și modelare supozitoarele se ambalează, se etichetează și conservă în condiții corespunzătoare. Supozitoarele de fenilbutazonă pot fi obținute și prin turnare.

CONCLUZII

Este în general știut că acțiunea medicamentelor este mult mai intensă dacă este administrată pe cale rectală, deoarece absorbția lor se face direct prin sistemul cav, fără a întâlni nici un obstacol spre mica și marea circulație sangvină. În fapt tot sângele din zona rectală se adună în venele hemoroidale superioare care sunt tributare sistemului ce ține de vena portă, în așa fel încât absorbția de către mucoasa rectală antrenează medicamentele spre vena portă.

Observații radiografice au arătat că supozitoarele odată introduse în rect merg de jos în sus și ajung la ampula rectală. Ori, aceasta regiune este irigată de către vasele capilare care se varsă în venele hemoroidale superioare. Medicația prin supozitoare permite deci evitarea complectă a barierei hepatice.

Trebuie spus totodată că absorbția medicamentelor pe cale rectală poate să se exercite și pe cale limfatică în unele cazuri, de-o manieră preponderentă pe cale sangvină via vena cavă. În orice caz, medicația pe cale rectală este mai favorabilă decât cea pe cale digestivă deoarece un medicament o data introdus nu mai suportă transformări chimice datorate sucurilor gastrice și a ficatului. Rezultî deci că acțiunea unui medicament se exercită cu mai mare intensitate pe cale rectală decât pe cale bucală. În general excipienții clasici ai supozitoarelor, asa cum ar fi untul de cacao, aproape că nu încetinește deloc absorbția principiilor active din medicament.

Calea rectală este utilizată nu numai pentru administrarea medicamentelor destinate să acționeze în caz de rectite sau dureri hemoroidale, ci și în cazul unor tratamente generale pentru acele medicamente care un miros sau gust dezagreabil, ceea ce reprezinta un atu deloc neglijabil pentru parinții cu copii dificili.

Se impune o abordare rațională. Alegerea unui AINS trebuie individualizată la fiecare caz în parte, pentru că nu există boli ci bolnavi. Se poate obține un bun efect analgezic, antipiretic, antiinflamator, dar cu riscuri, fie digestive, în cazul inhibitoarelor neselective de COX, fie cardio-vasculare, în cazul coxibilor pe termen lung. Se pot evita și riscurile digestive și cele cardio-vasculare prin inhibitoare specifice de COX3, dar se renunța la efectul antiinflamator. În scop antiagregant plachetar, numai acidul acetilsalicilic merita practic atenție.

Se poate spune ca aceasta cale de medicație pe cale rectală se situează intre administrarea pe cale orală și injectabilă intramusculară.

BIBLIOGRAFIE

1. Lupuleasa, Dumitru; Vicas, Laura Gratiela; Moisa, Corina Florentina: Prepararea medicamentului: ghid practic

2. Magyar, Ioan; Batyanyi, A.: Farmacologie pentru medicina generală, medicina dentară și farmacie, Ed. Primus Oradea, 2008

3. Cristea, Aurelia Nicoleta: Farmacologie – note de curs, Ed Medicală, București 2002

4. Popovici, Adriana:Tehnologie farmaceutică, 2003

5. Farmacopeea Romana ediția a X-a, supliment 2004. Ed. Medicală, București 2004

6. Popovici, Adriana și colab.: Supozitoare, Ed. Medicală, București, 1988

7. MEMOMED – „Ediția XVI-a 2010”