Studiul Parametrilor Radiometrologici Si Fizici Ai Radiofarmaceuticelor Utilizate In Sistemul Pet
STUDIUL PARAMETRILOR RADIOMETROLOGICI ȘI FIZICI AI RADIOFARMACEUTICELOR UTILIZATE ÎN SISTEMELE PET
Cuprins
Introducere
Cap.1 Utilizarea radionuclizilor medicali în medicina nucleară pentru diagnostic și terapie
1.2 Principiile de utilizare ale radionuclizilor în medicina nucleară
1.2.1 Diagnoza pe bază de radionuclizi
1.2.2 Terapia pe bază de radionuclizi (citotoxicitate)
1.3 Criterii de alegere a radionuclizilor pentru diagnostic/terapie
1.4 Obținerea radionuclizilor și prepararea radiofarmaceuticelor (RF)
1.5 Influența parametrilor radiometrologici și fizici asupra calității produselor RF
1.5.1 Prepararea soluțiilor și surselor pentru etalonare
1.5.2 Activitatea – măsurarea activității (absolut /relativ)
1.5.2.1 Măsurarea absolută a activității
1.5.2.2 Măsurarea relativă a activității
1.5.3 Puritatea radionuclidică – determinarea purității radionuclidice
1.5.4 Puritatea radiochimică
1.6 Determinarea incertitudinilor de măsurare
Cap.2 Metoda coincidențelor 4π(PC)β-y folosită pentru etalonarea absolută a radionuclizilor, cu particularizare pentru radionuclizii PET
2.1 Metoda numărării exclusive a pozitronilor in contorul proporțional, a radiațiilor de anihilare (511keV) în detectorul gama și a coincidențelor dintre ele (V1)
2.2 Metoda numărării tuturor radiațiilor (pozitroni, electroni Auger, radiații X) în contorul proporțional, a tuturor radiațiilor gama în detectorul gama și a tuturor coincidențelor dintre ele (V2)
2.3 Incertitudinile de măsurare ale metodei coincidențelor 4π(PC)β-y
Cap.3 Metode relative de măsurare pentru caracterizarea parametrilor radiometrologici și fizici
3.1 Măsurarea activității utilizând camera de ionizare (CI) – standard secundar
3.1.1 Principiul camerei de ionizare
3.1.2 Construcția și utilizarea camerei de ionizare
3.2 Calibratoare medicale pe bază de camere de ionizare (etalonare)
3.3 Măsurarea purității radionuclidice – metode de măsurare
3.3.1. Metoda spectometriei gama si cea a timpului de injumatatire
3.3.1.1 Principiul spectrometriei gama
3.3.1.2 Etalonarea spectrometrelor gama
3.3.2 Masurarea puritatii radiochimice prin radiocromatografie (etalonare radiocromatografe)
Cap.4 Rezultate obținute în etalonarea absolută a radionuclizilor utilizați în sistemele PET (18F, 68Ga,124I), SPECT (99mTc), terapie (177Lu) și pentru emițători beta puri (99Tc, descendentul 99mTc).96
4.1 Rezultate obținute în etalonarea absolută a radionuclizilor utilizați în sistemele PET (18F, 68Ga, 124I)
4.1.1 Realizarea etalonului de 18F pentru PET
4.1.2 Realizarea etalonului de 68Ga pentru PET
4.1.3 Realizarea etalonului de 124I pentru PET
4.2 Realizarea etalonului de 99mTc pentru SPECT
4.3 Rezultate obținute în etalonarea absolută a radionuclizilor utilizați în terapia moleculară (177Lu)
4.4 Rezultate obținute în etalonarea absolută a radionuclizilor emițători beta puri (99Tc)
Cap.5 Determinarea parametrilor radiometrologici și fizici ai radionuclizilor pentru PET utilizând metode relative
5.1 Calibrarea camerei de ionizare, standard secundar
5.2 Calibrarea calibratoarelor medicale de radionuclizi
5.3 Determinarea Activității Minime Detectabile (ISO11929/2010) – parametru critic in determinarea gradului de puritate radionuclidica
5.4 Influenta radiatiilor ionizante asupra componentelor din sticla implicate in procesele de masurare bazate pe fenomenul de scintilatie (spectrometre gama, TDCR)
Cap.6 Concluzii și propuneri de continuare a subiectului tezei
Bibliografie
Anexe
Cuvinte cheie: : radionuclizi care emit pozitroni, standardizare absolută, lanțul de trasabilitate, calibratoare de radionuclizi
Introducere
Plan Global Teză
Motivarea temei
Teza de doctorat având titlul “STUDIUL PARAMETRILOR RADIOMETROLOGICI ȘI FIZICI AI RADIOFARMACEUTICELOR UTILIZATE ÎN SISTEMELE PET” este o continuarea și o extindere a tematicii abordate în lucrarea de licență “TEHNICI COMPARATIVE DE DIAGNOSTIC/TERAPIE PRIN UTILIZAREA METODELOR OPTICE ( MICROSCOPIE OPTICĂ, LASER ) ȘI IMAGISTICE PE BAZĂ DE RADIONUCLIZI” (2008),și are drept suport rezultatele activității desfasurate, începând cu anul 2010, în cadrul Laboratorului de Metrologia Radionuclizilor (LMR, IFIN-HH). Tematica abordată în cadrul tezei este în concordanță cu noile direcții de cercetare și dezvoltare privind medicina nucleară actuală și are drept scop dezvoltarea de noi tehnici și metode de măsurare cât mai precisă a radioactivității asociate acesteia și asigurarea trasabilității metrologice naționale și internaționale. La randul sau, principala directie de cercetare a LMR, IFIN-HH, se afla in acord cu interesul crescut al majoritatii tarilor lumii (inclusiv al Romaniei) pentru extinderea studierii si utilizarii de noi radionuclizi in medicina nucleara, atat pentru diagnostic, cat si pentru radioterapia tintita a cancerului sau a altor maladii. Astfel, teza își propune urmând obiectivele unor proiecte de cercetare naționale, desfășurate pe perioada 2011-2014, și anume dezvoltarea unui ansamblu de etalone primare de activitate pentru radionuclizii produși și/sau utilizați în medicina nucleară din Romania pentru echipamente de tip Positron Emission Tomography (PET) și studiul parametrilor schemelor lor de dezintegrare.
Radionuclizii propuși a fi studiați în cadrul tezei sunt: 68Ga (2011-2012), 18F (2012-2013) și 124I (2014), iar suplimentar au fost abordați și alți radionuclizilor: utilizați în terapia moleculară (177Lu) și emitători beta puri (99Tc). Rezultatele tezei au și un caracter aplicativ, permitând utilizarea acestor etaloane primare, la operații de etalonare a calibratoarelor de radioizotopi (de doză) din dotarea spitalelor publice sau a centrelor private posesoare de echipamente PET/CT sau producătoare de radiofarmaceutice.
Aspecte de noutate abordate in teza
extinderea listei de radionuclizi etalonati absolut in cadrul LMR, IFIN-HH, pentru uz medical (68Ga , 18F si 124I pentru sisteme PET, 177Lu (radioterapie moleculara) si 99Tc pentru emitatori beta puri) (la nivel national este acreditat RENAR si notificat CNCAN pentru activitati de etalonare in domeniul nuclear);
pe baza etaloanelor si nu standardelor primare, au fost realizarea etaloane si nu standarde secundare, prin care se asigura lantul national/international de trasabilitate pentru producatorii sau detinatorii de accesorii pentru echipamentele PET/CT (radiofarmaceutice, calibratoare medicale, calibratoare comerciale, etc.);
elaborarea unei noi metode privind standardizarea 68Ga utilizand solutie de Galiu pur. A fost rezolvata astfel problema existenta la standardizarea solutiei amestec 68(Ge-Ga), si anume, de variatie a masei de Germaniu in timpul masurarii (sublimare);
realizatea primului standard national pentru 18F;
standardizarea radionuclidului 124I pentru diagnosticarea in sistem PET a maladiei Alzheimer, pentru care in mod traditional se utilizeaza radionuclizi de tip SPECT 123I, 125I, 131I , beneficiind astfel de superioritatea rezolutiei. El face parte dintre radionuclizii cu timp de viata mai lung (4,2 zile), fata de cei curent utilizati (18F -110 min, 11C – 20,3 min,13N – 9,9min,15O – 2min), permitand realizarea unor investigatii mai aprofundate ale proceselor biochimice [19].
actualizarea unor parametrii privind schemele de dezintegrare, cum ar fi intensitatile de emisie ale radiatiilor gama relevante si timpii de injumatatire, parametrii foarte importanti in elaborarea metodelor de masurare utilizate si al calculului dozelor;
validarea internationala, a trasabilitatii radiometrologice prin participarea la intercomparari pentru o serie de radionuclizi utilizati in medicina nucleara (177Lu), respectiv emitatori beta puri (99Tc); (la nivel international LMR, IFIN-HH este recunoscut de Biroul International de Masuri si Greutati , CIPM-MRA si de EURAMET).
studierea si introducerea noului standard ISO11929/2010 pentru determinarea Activitatii Minime Detectabile (AMD) si utilizarea acestuia pentru radionuclizii PET si non-PET. Acest lucru prezinta o mare importanta in caracterizarea spectrometrelor gama, si anume prin determinarea configuratiilor de masura asiguratoare a unui nivel cat mai scazut posibil al AMD, lucru ce sporeste capabilitatile de masura a activitatilor joase ale impuritatilor prezente adesea in produsele radiofarmaceutice si care influenteaza in mod nedorit dozele administrate pacientilor in cadrul procedurilor medicale atat de investigare cat si de terapie;
contributii hardware si software la definitivarea automatizarii instalatiei tip TDCR (Figura rt) pentru standardizarea absoluta a radionuclizilor medicali pe baza de scintilatori lichizi din dotarea LMR, IFIN-HH si demararea activitatilor pentru automatizarea si digitalizarea instalatiei de coincidente 4πβ(PC) – y si a camerei de ionizare din dotarea laboratorului.
Figura rt reprezinta sistemul de automatizare a instalatiei TDCR din cadrul LMR (interfata hardware, interfata grafica utilizator, schema bloc instructiuni LabView).
Figura rty reprezinta sistemul de automatizare a instalatiei de coincidente 4πβ(PC) – y din cadrul LMR (interfata hardware, interfata grafica utilizator, schema bloc instructiuni LabView).
GENERALITATI
In ultimii ani, medicina nucleara a devenit in toate tarile dezvoltate, dar si in Romania, un varf de lance al unui domeniu de perspectiva inzestrat cu un bogat potential de dezvoltare, avand la baza o necesara comanda a societatii omenesti, si anume, asigurarea sanatatii populatiei pe baza unui produs medical tot mai performant, si anume, investigatia prin imagistica PET sau PET/CT. Acest lucru necesita existenta unor facilitati de ultima generatie pentru terapia/diagnoza rapida, precisa si precoce privind efectele patologice si studiul stadiului in evolutia acestora atat in medicina de urgenta, cat si in medicina curenta. Acest lucru se poate realiza prin metodele tomografice bazate pe emisie de pozitroni (PET) si /sau cuplata cu tomografia computerizata (CT), care au la baza cele mai moderne si mai eficiente tehnici nucleare pe baza de radiatii ionizante ce isi fac loc tot mai mult in practica medicala romaneasca. Practica de pana acum, a dovedit ca aceste tehnici au un potential remarcabil ca metode neinvazive, prin utilizarea de radionuclizi de viata scurta (minute sau zeci de minute), dar si prin aceea ca permit evidentierea activitatii metabolice, biochimice si functionale a tesuturilor vii, fiind capabile sa depisteze modificarile functionale, cu mult inainte ca acestea sa produca efecte fiziologice sau sa poata fi observate prin intermediul altor metode de investigatie.
Toate aceste metode, au nevoie de utilizarea unor radionuclizi trasor, inclusi intr-o structura chimica biologic activa cu mare specificitate si sensibilitate pentru o anumita zona vizata din organism, in vederea determinarii functionarii diverselor organe, a diagnosticului unor maladii, dar si a monitorizarii si punerii in evidenta a efectelor benefice ale unor terapii aplicate. Tehnica PET ofera unele informatii, care nu pot fi furnizate de alte tehnici imagistice (RMN, SPECT, CT), avand capacitatea de a contribuii la punerea unor diagnostice medicale referitoare la existenta proceselor maladive, inainte ca acestea sa produca modificari structurale vizibile. Tehnica PET se bazeaza pe utilizarea radionuclizilor emitatori de pozitroni, pentru care, urmare a unui proces de anihilare pozitron-electron, se emit perechi de radiati gama cu energia de 511keV, detectabile in afara corpului de catre un sistem imagistic. Radionuclizii emitatori de pozitroni (de viata scurta) sunt in general produsi in acceleratoare ciclice de particule incarcate (protoni, deuteroni) tip ciclotron (11C, 13N, 15O, 18F, 124I, 64Cu, s.a), sau in sisteme generatoare de radionuclizi avand la baza principiul „filiatiei radionuclidice” (68Ga, 82Rb, 62Cu s.a), dar care trebuiesc produsi in apropierea instalatiilor PET utilizatoare. Pentru utilizare, toti acesti radionuclizii trebuiendardizarea absoluta a radionuclizilor medicali pe baza de scintilatori lichizi din dotarea LMR, IFIN-HH si demararea activitatilor pentru automatizarea si digitalizarea instalatiei de coincidente 4πβ(PC) – y si a camerei de ionizare din dotarea laboratorului.
Figura rt reprezinta sistemul de automatizare a instalatiei TDCR din cadrul LMR (interfata hardware, interfata grafica utilizator, schema bloc instructiuni LabView).
Figura rty reprezinta sistemul de automatizare a instalatiei de coincidente 4πβ(PC) – y din cadrul LMR (interfata hardware, interfata grafica utilizator, schema bloc instructiuni LabView).
GENERALITATI
In ultimii ani, medicina nucleara a devenit in toate tarile dezvoltate, dar si in Romania, un varf de lance al unui domeniu de perspectiva inzestrat cu un bogat potential de dezvoltare, avand la baza o necesara comanda a societatii omenesti, si anume, asigurarea sanatatii populatiei pe baza unui produs medical tot mai performant, si anume, investigatia prin imagistica PET sau PET/CT. Acest lucru necesita existenta unor facilitati de ultima generatie pentru terapia/diagnoza rapida, precisa si precoce privind efectele patologice si studiul stadiului in evolutia acestora atat in medicina de urgenta, cat si in medicina curenta. Acest lucru se poate realiza prin metodele tomografice bazate pe emisie de pozitroni (PET) si /sau cuplata cu tomografia computerizata (CT), care au la baza cele mai moderne si mai eficiente tehnici nucleare pe baza de radiatii ionizante ce isi fac loc tot mai mult in practica medicala romaneasca. Practica de pana acum, a dovedit ca aceste tehnici au un potential remarcabil ca metode neinvazive, prin utilizarea de radionuclizi de viata scurta (minute sau zeci de minute), dar si prin aceea ca permit evidentierea activitatii metabolice, biochimice si functionale a tesuturilor vii, fiind capabile sa depisteze modificarile functionale, cu mult inainte ca acestea sa produca efecte fiziologice sau sa poata fi observate prin intermediul altor metode de investigatie.
Toate aceste metode, au nevoie de utilizarea unor radionuclizi trasor, inclusi intr-o structura chimica biologic activa cu mare specificitate si sensibilitate pentru o anumita zona vizata din organism, in vederea determinarii functionarii diverselor organe, a diagnosticului unor maladii, dar si a monitorizarii si punerii in evidenta a efectelor benefice ale unor terapii aplicate. Tehnica PET ofera unele informatii, care nu pot fi furnizate de alte tehnici imagistice (RMN, SPECT, CT), avand capacitatea de a contribuii la punerea unor diagnostice medicale referitoare la existenta proceselor maladive, inainte ca acestea sa produca modificari structurale vizibile. Tehnica PET se bazeaza pe utilizarea radionuclizilor emitatori de pozitroni, pentru care, urmare a unui proces de anihilare pozitron-electron, se emit perechi de radiati gama cu energia de 511keV, detectabile in afara corpului de catre un sistem imagistic. Radionuclizii emitatori de pozitroni (de viata scurta) sunt in general produsi in acceleratoare ciclice de particule incarcate (protoni, deuteroni) tip ciclotron (11C, 13N, 15O, 18F, 124I, 64Cu, s.a), sau in sisteme generatoare de radionuclizi avand la baza principiul „filiatiei radionuclidice” (68Ga, 82Rb, 62Cu s.a), dar care trebuiesc produsi in apropierea instalatiilor PET utilizatoare. Pentru utilizare, toti acesti radionuclizii trebuiesc inclusi in compusii chimici utilizati in mod normal in organism (glucoza, apa distilata, oxigen, sau implicati in diverse procese metabolice (amoniac, iod, cupru, fier) si apoi incorporati nu ingerati in organism pentru a se putea urmari modul in care acestia se distribuie in zonele vizate din organism (biodistributie). Aceste molecule, purtatoare de radionuclizi pozitronici, pot fi utilizate in forme chimice simple sau pot deveni ei insisi precursori in sinteza unor biomolecule complexe, angajate in mecanismele biologice, si care vor avea un grad mare de specificitate, sporind cantitatea si calitatea informatiilor oferite.
In toate etapele de cercetare, de producere, cat si pentru produsul final utilizabil (radiofarmaceuticul) sunt necesare caracterizari radionuclidice, fizico-chimice si microbiologice. Acestea trebuiesc efectuate in laboratoare dedicate si autorizate, pe baza standardelor actuale: Reguli de Buna Practica de Laborator (RBPL – GLP) si a Regulilor de Buna Practica de Fabricatie (GMP – RBPF) pentru produsele farmaceutice curente. Suplimentar, sunt testati si parametrii specifici cum sunt: puritatea radiochimica, puritatea chimica, puritatea radionuclidica, activitatea specifica si globala, contaminarea radioactiva, solventi reziduali s.a., utilizand tehnici cromatografice (HPLC, TLC), spectometria gama sau alte metode specifice.
De mare importanta este masurarea cat mai precisa a radioactivitatii asociata atat produsilor intermediari (radionuclizi), cat si produsului final (radiofarmaceuticul). Radioactivitatea este marimea fizica fundamentala in Radiometrologie, pe baza careia se pot determina toti parametrii de mai sus, a unor parametrii caracteristici schemelor de dezintegrare (date nucleare de dezintegrare), dar si parametrii de utilitate practica in dozimetria radiatiilor (doza absorbita, echivalentul de doza, s.a).
In contextul actual, centrele PET sau PET/CT au la nivelul anului 2013 aproximativ urmatoarea distributie: USA- 2000 unitati PET/CT, EUROPA (locuri fruntase: Germania, Marea Britanie, Belgia) – 742 echipamente PET/CT, Romania (Bucuresti, Oradea, Constanta, Brasov) – sub 10 echipamente PET/CT.
Alaturi de activitatile de cercetare si producere a radiofarmaceuticelor vizate in prezent si viitor in cadrul Centrului de Cercetare a Radiofarmaceuticelor (CCR, IFIN-HH), inaugurat in 2013, un suport real bazat pe o bogata traditie in domeniul analizei si caracterizarii radionuclizilor il joaca activitatile de radiometrologie din cadrul Laboratorului de Metrologia Radionuclizilor (LMR, IFIN-HH), a carei baza a fost pusa prin anii 60 de catre domnul Dr. E. L. Grigorescu, o data cu recunoasterea Metrologiei Radiatiilor ca parte integranta a Metrologiei Generale). In cadrul acestui laborator imi desfasor activitatea incepand cu anul 2010, prin participarea la un proiect national care are ca obiect, Etalonarea absoluta si studiul parametrilor de dezintegrare al unor emitatori de pozitroni pentru sistemele PET/non-PET si asigurarea trasabilitatii lor metrologice. In acest context, si nu numai, se incadreaza si tematica tezei de doctorat. In cadrul temei doctorale, s-a propus dezvoltarea unuor etaloane primare de radioactivitate pentru radionuclizii produsi si/sau utilizati in medicina nucleara din Romania, pentru sistemele de tip Pozitron Emission Tomography (PET), studiul schemelor lor de dezintegrare si caracterizarea lor metrologica. Radionuclizii propusi pentru a fi studiati si caracterizati in cadrul proiectului de cercetare sunt: 18F, 124I, 68Ga pentru PET, 99mTc pentru SPECT, si 177Lu pentru radioterapia moleculara. Alegerea acestora are la baza prognoza CCR, IFIN-HH in ceea ce priveste prioritatile de cercetare si producere a radiofarmaceuticelor PET , dar si a celui mai utilizat radionuclid in medicina nucleara cu aplicare SPECT, 99m Tc.
Problematica generala a tezei
Teza de doctorat prezinta implicarea autorului, prin intermediul Laboratorului de Metrologia Radionuclizilor (LMR) din cadrul IFIN-HH in rezolvarea problemelor legate de asigurarea calitatii radiofarmaceuticelor privind producerea si utilizarea lor, prin asigurarea trasabilitatii metrologice in controlul parametrilor radiomedicali cu ar fi: masurarea activitatii si concentratiei radioactive,determinarea puritatatii si masurarea unor parametrii de dezintegrare. In principal, lucrarea prezintă activitatea desfasurată pentru stabilirea lantului de trasabilitate metrologică pentru „Calibratoarele de radionuclizi„ (calibratoare de doza), care sunt utilizate pentru măsurarea activitatii radiofarmaceuticelor bazate pe radionuclizi medicali.
Aceasta activitate se referă la următoarele aspecte:
– standardizarea absolută a radionuclizilor PET (18F , 68Ga , 124I) si pentru radioterapie (177Lu), prin metoda coincidentelor 4πβ(PC) – y, in varianta extrapolarii eficacitatii de detectie, si a radionuclidului beta pur 99Tc prin varianta trasorului de eficacitate.
– etalonarea nu calibrarea camerei de ionizare CENTRONIC IG12/20A (din dotarea LMR) pentru diferite tipuri de recipiente, pentru a fi utilizata la măsurarea activitatii solutiilor radiofarmaceutice si stabilirea standardului secundar IFIN-HH pentru radionuclizi PET.
– calibrarea diferitelor tipuri Calibratoare de radionuclizi medicali, folosite în unitatile producatoare de radiofarmaceutice si de medicină nucleara.
– cresterea vizibilitatii laboratorului prin diseminarea rezultatelor obtinute.
Introducere
Introducerea în practica medicală a procedurilor de diagnostic tip PET / CT este strans legată de utilizarea produselor radiofarmaceutice bazate pe radionuclizi ce prezinta fenomenul de dezintegrare prin emisie de pozitroni. Utilizarea acestor compusi chimici în conditii de sigurantă, in unitati medicale dedicate, depinde de o serie de caracteristici pe care acestia trebuiesc sa le posede si care definesc calitatile utile ale acestora:
– de compus chimic specific inzestrat cu tropism pentru tesuturi si organe;
– caracteristici radiometrologice si fizico – chimice definite strict, în conformitate cu Farmacopeea Europeană [ 1 , 2 ].
Toti acesti parametrii pot fi determinati numai prin măsurarea precisă a activitatii lor (atat sub formă de concentratie radioactiva sau de activitate totală, in functie de cum este necesar sa fie exprimata doza administrata unui pacient per procedura) sau ca indici de activitate ai compușilor chimici în soluție pentru determinarea purității radionuclidice și radiochimice. ). .Acesta este motivul pentru care autorul acestei teze, ca membru al Laboratorul de Metrologia Radionuclizilor (LMR), a avut ocazia, mijloacele si coordonarea necesara să se implice în asigurarea lanțului de trasabilitate metrologică necesar producerii de radiofarmaceutice (CCR, IFIN-HH), dar mai ales pentru utilizarea lor în unitățile de medicină nucleară, tot mai numeroase in viitor. Un standard primar (de laborator) trebuie să aiba in vedere atat configurația echipamentului utilizat cat și metodele de standardizare absolute, dar si sa demonstreaze echivalența internațională a standardelor naționale și totodata sa le transfere (la nivelul secundar) in continuare, până la utilizatorii finali. LMR face parte din Institutului Național de Cercetare Dezvoltare pentru Fizică și Inginerie Nucleară „Horia Hulubei” (IFIN-HH), București-Măgurele, este un standard național primar, iar IFIN- HH este desemnat, în domeniul radiațiilor ionizante, în relația cu Comitetul International de Măsuri și Greutăți – Aranjamentul de Recunoaștere Mutuală (CIPM – MRA). În această calitate, LMR are ca obiectiv principal asigurarea întregului lanț de trasabilitate metrologică pentru toate produsele radiofarmaceutice de interes din România . În acest moment, problema standardizarii unor radionuclizi folositi pentru SPECT (Single Photon Emmission Computed Tomography), 131I si 99mTc, a fost rezolvată. În cazul 131I s-a participat la comparația cheie BIPM.RI( II )-K1.I-131 în 2008 [ 3 ], iar în cazul 99mTc am participat la comparația cheie BIPM.RI(II)-K4.Tc-99m, SIR TI (sistem internațional de referință – instrumente de transfer), organizat la sfârșitul lunii noiembrie 2013 [ 4 ]. In prezent pot fi calibrate toate Calibratoarele de radionuclizi existente si aparținând unitatilor spitalicesti din România [ 5].
Introducerea in uzul curent in Ramania a practicilor medicale bazate pe utilizarea, ca metode de investigare, a radionuclizilor PET (tomografia cu emisie de pozitroni) a necesitat abordarea in cadrul acestei teze a problematicii legata de standardizarea prin metode absolute și pentru asigurarea lanțului național de trasabilitate. O parte din rezultatele experimentale obținute pe perioada scolii doctorale sunt deja facute publice in jurnale stiintifice, iar altele sunt în curs de publicare. In ceea ce privește abordarea concreta a acestei problematici exista o listă de: trei radionuclizi PET (18F , 68Ga , 124I), unul terapeutic (177Lu) si unul emitent beta pur (99Tc) ce vor fi prezentati în această lucrare.
Pentru fiecare radionuclid au fost propuse urmatoarele activitati de cercetare :
obtinerea radionuclidului in cadrul IFIN-HH, sau din import pentru cei indisponibili in acel moment;
dezvoltarea unor metode de etalonare absoluta cu o precizie sub 2% (am avut in vedere metodele de coincidenta speciale);
determinarea cu o buna precizie a unor parametrii ai schemei de dezintegrare (timpul de injumatatire si intensitatea de emisie a radiatiilor gama) prin utilizarea de solutii etalonate absolut si prin spectometrie gama;
caracterizarea puritatii lor radionuclidice;
stabilirea lantului de trasabilitate metrologica prin etalonarea standardului secundar camera de ionizare tip CENTRONIC IG 12/20A (LMR), etalonarea de spectometre de radiatii gama, etalonarea echipamentelor utilizate la CCR, IFIN-HH si la unitatile de medicina nucleara posesoare de echipamente PET/CT.
pregatirea pentru viitoarele comparari cheie si suplimentare CIPM – MRA;
diseminarea rezultatelor obtinute pe durata scolii doctorale, a elaborarii tezei de doctorat, si in viitor.
Tinand cont de cele prezentate pe parcursul lucrarii, rezulta faptul ca, teza de doctorat are un caracter de cercetare cu finalitate practica (trasabilitate metrologica) absolut necesara in contextul cerintelor europene de unuformizare a distributiei echipamentelor PET/CT la nivel european si in Romania.
Activitatile abordate in teza vor fi continuate si in viitor, in functie si de extinderea cercetarii si producerii de noi radionuclizi PET si non-PET in cadrul CCR-IFIN-HH, dar si de cresterea numarului de centre medicale posesoare de echipamente PET/CT.
Lucrarea contine o introducere incepand cu motivarea temei alese si un numar de sase capitole. In introducere este prezentat si contextul general (in lume) si local (in Ramania) al problematicii abordate si obiectivele propuse spre a fi cercetate.
Cap.1 abordeaza problematica utilizarii radionuclizilor medicali in medicina nucleara pentru diagnostic si terapie, principiile lor de utilizare, criteriile de alegere, obtinere si influenta parametrilor radiometrologici asupra calitatii partiale si finale. Am avut in vedere masurarea precisa a radioactivitatii prin metode absolute (metode de coincidenta speciale) si relative, determinarea puritatii radionuclidice (spectometrie gama si/sau timp de injumatatire) si radiochimice (radiocromatografie).
Cap.2 prezinta metoda coincidentelor 4πβ(PC) -y aleasa spre a fi folosita pentru etalonarea absoluta a radionuclizilor, cu particularizarile specifice pentru radiofarmaceutice tip PET.
Cap.3 trateaza metodele relative de masurare pentru caracterizarea parametrilor radiometrologici si fizico-chimici. Obiectivele acestui capitol au cuprins masurarea radioactivitatii utilizand camera de ionizare, principiul metodei si etalonarea calibratoarelor medicale, masurarea puritatii radionuclidice prin spectometrie gama (principiul metodei si etalonarea spectometrelor gama), masurarea puritatii radiochimice prin radiocromatografie (principiul metodei si etalonarea radiocromatografelor).
Cap.4 detaliaza rezultate obtinute in etalonarea absoluta a radionuclizilor utilizati in sistemele PET: 68Ga, 18F,124I si non-PET: 99mTc (SPECT), 177Lu (radioterapie).
Cap.5 prezinta rezultatele obtinute prin masurari relative in determinarea parametrilor fizici ai radionuclizilor PET, etalonarea cameri de ionizare CENTRONIC IG 12/20A si etalonarea Calibratoarelor medicale, masurarea puritatii radionuclidice si etalonare spectometre gama.
Cap.6 Concluzii si propuneri de continuare a subiectului tezei.
Cap.1 Utilizarea radionuclizilor medicali in medicina nucleara pentru diagnostic si terapie
In general, utilizarea radionuclizilor artificiali in medicina nucleara sub forma de radiofarmaceutice, asociate tehnicilor imagistice, au o durata de validare practica destul de redusa. Cu toate acestea, tehnicile nucleare aplicate in medicina nucleara au deschis in diagnoza/terapia medicala o noua cale de investigare cu un impact similar cu cel al descoperirii si utilizarii razelor X. In zilele noastre, din punct de vedere al gradului de iradiere a pacientilor, diagnosticarea/tratarea medicala folosind produse radiochimice adecvate pe baza de radionuclizi de viata scurta, produc un grad de iradiere al pacientilor mult inferior celui produs in cazul razelor X asociate examinarilor radiologice sau altor tehnici nucleare. In concordanta cu datele publicate in USA de catre National Council on Radiation and Measurement (CNCRP/1993) contributia procentuala a surselor de iradiere umana totala este: 54% – radon, 8% – raze cosmice si telurice, 11 – aplicatii medicale cu raze X, 4% – medicina nucleara, 3% – bunuri de consum si sub 1% – alte cauze.
Avand la baza tropismul fata de anumite tesuturi, organe, sau procese biologice, informatiile furnizate cu ajutorul radiofarmaceuticelor sunt superioare celor furnizate de alte metode de investigare actuale, iar in unele cazuri ele fiind singulare, neexistand o alta posibilitate de depistare prin alte mijloace sau metode. In plus, concentratiile reduse de radionuclizi, la care se pot obtine informatii utile si posibilitatea de dozarea foarte precisa a cantitatilor utile, fac actualmente din radiofarmaceutice un mijloc modern si sigur in investigatiile medicale.
1.2 Principiile de utilizare a radionuclizilor in medicina nucleara
1.2.1 Diagnoza pe baza de radionuclizi
Prin migrarea unui radionuclid administrat, in tesutul sau organul tinta are loc un proces de biodistributie spatiala a nucleelor radioactive, a carei evolutie temporala are doua componente, una legata de proprietatile fizice ale radionuclidului si cealalta de proprietatile morfologico-functionale ale tesutului sau organului investigat. Astfel, prin administrarea controlata si dirijata a radionuclizilor in organismul uman, dispunem de un mijloc eficient, controlabil si de neinlocuit pana in momentul prezent, radiatiile gama penetrante, care furnizeaza informatii utile din punct de vedere medical, in exteriorul organismului. Aplicatiile pentru diagnosticarea unor afectiuni medicale au ca principiu de baza utilizarea unor tehnici imagistice pe baza de radionuclizi medicali, prin mijlocirea carora este detectata emisia de radiatii, de regula gama, in afara organismului uman, emisie determinata de prezenta substantelor radiofarmaceutice in tesuturile sau organele vizate si care trebuie sa fie insotita de efecte negative minime (distructive) asupra acestora.
O categorie aparte o reprezinta diagnosticarea bazata pe radionuclizii cu emisie de pozitroni, numita generic emisie beta plus, caracterizati prin timp de injumatatire foarte mic. Acestia sunt dedicati, in prezent, utilizarii in tehnica imagistica numita tomografie pe baza de emisie pozitronica (PET) si care are in aceasta perioada o dezvoltare rapida, devenind una dintre metodele imagistice cu cel mai larg spectru de aplicatii in diagnoza medicala. Din punct de vedere energetic, valorile energiei radiatiilor generate de radionuclizii utilizati la procedurile medicale imagistice,au valori scazute de aproximativ (0,1-0.5)MeV.
1.2.2 Terapia pe baza de radionuclizi (citotoxicitate)
Unul dintre efectele iradierii organismului uman, il reprezinta rupere unei legaturi biochimice datorita transferului de energie de la emitatorul de radiatii spre substanta vie in cursul interactiei acestora. Acest transfer energetic genereaza in substanta vie perturbatii de functionare numite generic imbolnavirea organismului prin iradiere. Canalizand efectul de rupere a legaturilor biochimice asupra celuleor tinta anormale din punct de vedere anatomic si/sau functional, incompatibile cu conceptul medical de sanatate, rezultatul obtinut scoate in evidenta efectul terapeutic al acestora. Pentru a avea rezultatul scontat, radionuclidul utilizat trebuie sa stationeze un timp suficient de lung in zona afectata, radiatiile emise de acesta sa aiba un asemenea parcurs astfel incat sa fie afectata numai zona vizata, iar tesutul viu sanatos sa fie afectat cat mai putin posibil. Din acest motiv pentru terapie se utilizeaza, de regula, substante continand radionuclizi emitatori de radiatii alfa si beta.
Utilitatea metodelor imagistice moderne are un rol si in acest caz, al terapiei cu radioizotopi, avand rolul de monitorizare si constatare, de la distanta, a rezultatelor unei terapi aplicate (daca radionuclidul utilizat in procedura de terapie este si emitator gama). Rezultatul terapeutic asteptat depinde de gradul de iradiere locala furnizat (doza absorbita), adica de cantitatea de radionuclid captat in tesutul sau organul vizat. Aceasta cantitate de substanta radioactiva captata este conditionata de o functie efectiva de captare a radionuclidului in tesutul sau organul vizat, functie determinata prin proceduri „in vivo” si care depinde de masa tintelor biologice, de energia radiatiilor purtatoare de sarcina cu care acestea interactioneaza, de timpul de injumatatire fizic al radionuclidului emitator s.a. Utilizarea in scop terapeutic a radionuclizilor este determinata deci, de capabilitatea radiatiilor emise de acestia de a actiona in mod selectiv asupra tesuturilor sau organelor tinta, afectand la un nivel minim posibil (pentru momentul actual de dezvoltare al tehnicii si tehnologiilor pe baza de radionuclizi) alte zone incadrate drept sanatoase. Energia radiatiilor utilizate in terapia medicala trebuie sa aiba valori mai ridicate, fata de cele pentru diagnoza, atingand valori de aproximativ 1MeV.
1.3 Criterii de alegere a radionuclizilor pentru diagnostic/terapie
Descoperirea si utilizarea radionuclizilor artificiali in medicina, ca mijloc de extragere de informatii utile in diagnoza/terapie, se bazeaza pe evolutia si dezvoltarea mijoloacelor actuale de detectie, inregistrare, prelucrare si a gradului de asociere a acestora cu caracteristici structurale specifice si utile din punct de vedere medical. Pentru a fi validate drept metode cu mare eficienta practica, performantele acestor tehnici nucleare au un cuvant greu de spus privind acceptarea si aplicarea eficienta a datelor acumulate in cercetarea si practica medicala. Dezvoltarea de modele cat mai precise ale proceselor fiziologice, de extragerea de indicatori clinici si de evaluarea a starilor patologice sunt realizate prin aceste tehnici imagistice. Investigatiile cu radionuclizi au devenit in prezent un mijloc relativ accesibil de analiza medicala care permite, pe de o parte vizualizarea structurilor interne, iar pe de alta parte evidentierea mecanismelor fiziologice pe baza cineticii unor radionuclizi introdusi in organism prin metode in vivo. In acest mod, datele obtinute au un caracter noninvaziv, fara deteriorarea integritatii organului, tesutului sau organismului, ca intreg, sau influentarea evolutiei naturale a proceselor interne. Cu toate avantajele acestor tehnici de investigare, trebuie sa avem in vedere faptul ca la aceasta clasa de investigatii morfologico-functionale se utilizeaza inca o cantitate relativ mare a radionuclidului administrat per procedura. Acest lucru este dictat de eficienta destul de redusa a sistemelor de detectie si de timpul de injumatatire crescut, in unele cazuri, in raport cu timpul de injumatatire fiziologica. In prezent, aflarea pe o pozitie favorabila, utilizarea radionuclizilor pentru investigatii medicale in vitro si vivo, trebuie sa aiba in vedere preocuparea continua ca riscul constientizat si acceptat al iradierii pacientului sa devina neglijabil in raport cu beneficiul realizat pentru sanatatea sa. Din acest motiv, optimizarea rezultatelor acestor tehnici speciale trebuie sa fie o prioritate bazata pe [1]:
– alegerea si administrarea radionuclizilor astfel incat timpii lor de injumatatire fizica sa fie suficient de redusi pentru a fi comparabili cu cei fiziologici;
– luarea in consideratie a acelor radionuclizi caracterizati prin dezintegrare cu emisie de cuante gama, care datorita puterii mari de penetrare sunt purtatoare ideale ale unor informatii, utile din punct de vedere medical, privind distributia interna a nucleelor radioactive esentiala in diagnoza, tratament, cercetare sau in cinetica unor procese biologice.
– fata de un anumit element stabil natural si radioizotopii acestuia, un tesut sau un organ sa aiba o comportare nediscriminatorie, iar captarea acestora in ele sa fie preferentiala in combinatii chimice caracteristice din punct de vedere metabolic;
– sa fie compatibili cu mediile din organism aflate in miscare si cu vascularizarea tesuturilor si organelor, pentru asigurarea cineticii atomilor radioactivi administrati medical prin injectare sau ingestie, iar uneori prin inhalare.
In principiu, in terapia cu radionuclizi, sunt vizate acele elemente chimice ce prezinta fenomenul de dezintegrare prin emisie de particule alfa sau beta pentru efectul lor terapeutic si acompaniate (sau nu) de radiatii gama penetrante utilizate pentru verificarea eficientei terapiei aplicate. In Tabelul.1 si Tabelul.2 sunt prezentati o serie dintre cei mai utilizat radionuclizi, la momentul actual, utilizati in investigatii si tratamente de medicina nucleara si avand destinatie medicala cu utilizare in vivo sau vitro.
Tabelul.1 prezinta principalii radionuclizi utilizati cu scopul de investigare „in vitro” si in „vivo”.
Tabelul.2 prezinta principalii radionuclizi utilizati in radioterapie.
1.4 Obtinerea radionuclizilor si preparare radiofarmaceuticelor (RF)
Radionuclizii utilizati in medicina nucleara sunt, in general, radionuclizi produsi in mod artificial. Daca in perioada de pionerat erau utilizati cu precadere rodionuclizi cu dezintegrare beta minus (electroni) si care erau obtinuti in ractoarele nucleare existente, in perioada actuala a fost largita gama de aplicatii medicale pentru acei radionuclizi cu dezintegrare beta plus (pozitroni), produsi fie cu ajutorul acceleratoarelor de particule incarcate existente sau construite special in acest scop, fie cu ajutorul generatoarelor de radionuclizi. Printre metodele cunoscute de obtinere ale acestora sunt cunoscute, in special, acceleratoarele de particule tip ciclotron utilizand “metoda activarii” unor elemente prin bombardarea acestora cu particule incarcate si generatoarele de radionuclizi utilizand “principiul filiatiei”. Radionuclizii produsi in ciclotron depind de tipul particulei accelerate, de energia acesteia, dar si de felul nucleului iradiat, numit generic tinta. “Metoda activarii” cu particule incarcate, de energie mare, presupune ca un element stabil numit tinta, sa fie plasat in calea unui fascicul de particule incarcate, accelerate pentru un anumit timp, iar in urma interactiei acestora se produce o reactie nucleara de un anumit tip in functie de tipul particulei accelerate. In cadrul reactiei, in urma cedarii energiei de catre particulele incarcate nucleelor tinta, poate aparea o emisie de particule incarcate alfa sau beta insotite de o emisie de natura electromagnetica penetranta, radiatii gama.
Activarea cu particule incarcate tip: p, d, alfa, 3He, ioni grei poate produce o activitate Λ (Bq) de forma :
(1)
unde,
n – numarul de atomi pe cm3 in tinta nuclidului supus activarii, ();
– densitatea nuclidului tinta (g/cm3),
χ – abundenta nuclidului tinta,
NA – numarul lui Avogadro atomi,
A – masa atomica a nuclidului tinta,
σ – sectiunea eficace de activare,
x – grosimea tintei iradiate,
I – intensitatea fluxului, particule/s,
t – timpul de iradiere,
T1/2 – timpul de injumatatire al radionuclidului produs.
Constanta de dezintegrare (λ) se determina din relatia (U) dupa cum urmeaza :
(2)
Variatia activitatii radionuclidului produs masurata in timp, urmeaza legea:
(3)
In practica nu este necesar a se cunoaste exact variatia sectiunii de activare cu energia, fiind suficienta cunoasterea energiei particulelor fascicolului la suprafata tintei. Din acest motiv s-a introdus notiunea de randament (B) al tintei exprimat, prin valoarea activitatii produse in timp de o ora in tinta la un curent de particule cu intensitatea de 1µA si exprimat in Bq/µA.
(4)
Procedeul acesta de obtinere a radionuclizilor are un cost de producere destul de ridicat. Radionuclizii utilizati in medicina nucleara fiind caracterizati, printre altele, si de un timp de injumatatire relativ redus, sunt dificil de produs, transportat si utilizat la departare de locul de producere. Astfel este afectat tocmai atributul principal al radioactivitatii asociate, de a scadea in timp, care este mult accelerat prin duratele mari de timp fizic necesar intre diferitele procese fizice sau chimice. Astfel dozele de radiatii asociate in acest fel sunt drastic reduse si de aici restrictia de a fi produse si utilizate local sau de a se opera cu doze foarte mari pentru producerea si utilizarea la distante mai mari, dar cu un randament economic redus. Pentru rentabilizare economica se utilizeaza primul procedeu.
In aceste conditii, a fost dezvoltata o noua sursa de radionuclizi artificiali care rezolva aceste neajunsuri, generatorul de radionuclizi. Aceasta metoda tinde sa devina cea mai simpla, ieftina si mai raspandita metoda pentru investigatiile medicale cu radionuclizi. Similar principiului “filiatiei radioactive”, principiul de functionare al generatoarelor utilizeaza faptul ca anumiti radionuclizi, numiti generic parinte, poseda un timp de injumatatire mai lung, si pot da nastere prin dezintegrare radioactiva unui alt radionuclid, numit generic descendent, posesor al unui timp de injumatatire scurt si fiind acompaniat de caracteristici fizice adecvate utilizarii in medicina nucleara. Un astfel de lant de dezintegrare radioactiva are o astfel de reprezentare schematica:
N1–-λ1–-N2–- λ2–N3 (stabil)
Radionuclidul N1, avand constanta de dezintegrare λ1 trece prin dezintegrare in radionuclidul N2 cu constanta radioactiva λ2 care trece prin acelasi mecanism in nuclidul N3 stabil. Relatia ce da variatia numarului de nuclee din specia N2 se scrie:
(5)
Ecuatia (5) are solutia :
(6)
pentru, la momentul initial, unde este numarul de nuclee ale radionuclidului generator. O data cu cresterea timpului, activitatea echivalenta radionuclidului generator scade, in timp ce activitatea echivalenta descendentului creste trecand printr-un maxim, apoi scazand si ea. Daca constanta de dezintegrare a nuclidului generator si descendent satisface relatia , dupa un timp suficient de lung, activitatea radionuclidului generator devine neglijabila si relatia (Z1) devine:
(7)
Si radionuclidul descendent se dezintegreaza independent de cel generator si lantul se fractureaza. Daca , dupa un timp suficient de mare, relatia (Z1) devine:
(8)
Activitatea descendentului scade simultan cu cea a radionuclidului generator, iar raportul lor este constant, adica:
(9)
Daca λ1 << λ2 relatia (Z) devine :
(10)
Conditia de echilibru pentru t foarte lung in comparatie cu perioada de injumatatire a
radionuclidului descendent (N2):
(11)
In ceast caz, radionuclidul generator (N1) emite un numar constant de radiatii, in timp ce radionuclidul descendent (N2) se dezintegreaza mai rapid, si este produs in mod constant de primul radionuclid. In acest caz avem : N2 λ2 = N1λ1, adica Λ1 = Λ2.
Deci, un generator de radionuclizi are la baza un tandem de radionuclizi, radionuclid generator – radionuclid descendent. Utilitate pentru medicina nucleara il are radio-nucldul descendent, care trebuie extras din generator prin metoda elutiei. In urma elutiei apare un cocktail din cei doi radio-nuclizi care, pentru utilizare, trebuiesc separati prin metode specifice, cea mai utilizata fiind cromatografia prin schimb ionic.
Pentru ca un radionuclid sa poata fi inclus in categoria radiofarmaceuticelor, trebuie sa intruneasca unele caracteristici fundamentale: un timp de injumatatire adecvat, o radiatie utilizabila medical in scop de diagnostic (de regula radiatii gama), sau terapie (de regula particule alfa sau beta), o modalitate simpla si sigura de producere si o mare disponibilitate chimica pentru legarea radionuclidului util la structura chimica a ligantului farmaceutic si care sa se realizeze cu un bun randament. Liganzii, utilizati ca vehicul purtator pentru radionuclidul medical spre tesutul sau organul investigat sau tratat prezinta o legatura covalenta intre ligand si radionuclid, o specificitate unica si facil de detectat din exterior. Aceste calitati au facut ca radiofarmaceuticele sa aiba un spectru larg de aplicatii in biologie si medicina, radioactivitatea lor fiind usor detectabila prin radiatiile gama emise si neafectate de alti factori fizici. Radiofarmaceuticele sunt deci, compusi chimici ce prezinta fenomenul de radioactivitate, formati din doua parti: un radionuclid care poate emite radiatii ionizante in urma dezintegrarii radioactive, si o parte formata dintr-o structura chimica, numita generic ligand, de care este legat radionuclidul pe care il transporta la tesutul tinta sau organul urmarit. Ambele parti sunt esentiale, prin faptul ca radionuclizii ca atare nu au o buna capacitate de a se concentra in tesuturile tinta, iar ligandul singur nu poate furniza informatii despre organul in care se distribuie pentru a putea fi diagnosticata starea acestuia si nici nu are proprietatea de a genera radiatii utile in terapie.
Din acest motiv, prepararea radiofarmaceuticelor care are la baza diferitele reactii chimice de substitutie nucleofila utilizate pentru radio-marcarea compusilor stabili numiti liganzi, va depinde de natura chimica a precursorului si a radionuclidului ales. Aceste reactii chimice, sunt in general, efectuate intr-un sistem compact de incinte de stocare, interconectate prin tuburi si valve, controlate de calculator, numite module de sinteza. Dezvoltarea continua a modulelor de sinteza automate este de dorit pentru a creste aplicarea clinica de tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) singura, sau combinata cu tomografia computerizata (CT). In functie de proprietatile sale chimice si fizice, un compus marcat radioactiv pentru a fi radiofarmaceutic necesita o purificare radionuclidica si chimica intermediara si finala (prin cromatografie, spectometrie gama), o sterilizare corespunzatoare utilizarii medicale (prin microfiltrare) si o distributie in fiole etanse. Datorita valorilor ridicate a activitatii produsilor intermediari si finali, toate procedurile de mai sus trebuie sa fie efectuate in incinte cu ecrane de protectie corespunzatoare, numite generic „celule fierbinti”. In spiritul noilor cerinte pentru producerea de radiofarmaceutice se tinde tot mai mult ca producerea de radiofarmaceutice sa se faca automat pentru evitarea manipularilor manuale. In aceasta tendinta se inscrie si noul Centru de Cercetari de Radiofarmaceutice (CCR, IFIN-HH), infiintat in anul 2013. Acest centru dispune de laboratoare de radiochimie si radiofarmacie pentru sinteze chimice, radiomarcari, analize chimice si radiochimice cu respectarea noile cerinte europene GMP (Reguli de Buna practica de Fabricatie – RBPF) pentru produse radiofarmaceutice, de module de sinteza radiochimica complet automatizate si amplasate in „celule fierbinti”(controlate din exterior).
1.5 Influenta parametrilor radiometrologici si fizici asupra calitatii produselor RF:
Orice produs marcat cu radionuclizi, dar in special compusii radiofarmaceutici, dupa producere, pentru a putea fi utilizati in conditii optime si mai ales pentru a corespunde scopului pentru care au fost produsi, sunt supusi testarii analitice a puritatii lor radiochimice, radionuclidice si biologice. Un produs radiofarmaceutic este caracterizat prin mai multe tipuri de parametrii, a caror determinare necesita o foarte buna cunoastere a parametrilor fizico-nucleari ai radionuclizilor componenti, dar si utilizarea unor metode si echipamente adecvate masurarii lor. In toate cazurile, valorile limita acceptate si metodele de determinare sunt descrise in normative tehnice interne si internationale, cum ar fi Farmacopeea Europeana – 2002. Fiind un produs radiofarmaceutic cu risc crescut din punct de vedere farmaceutic, parametrii ce le caracterizeaza trebuiesc determinati initial in laboratoare radiofarmaceutice dotate cu un laborator de control in concordanta cu cerintele de bune practici de laborator (BPL) si acreditate in conformitate cu standul intrnational ”Cerinte generale pentru competenta testararii si calibrarii a laboratoarelor” (ISO/IEC 17025/2005). Determinarile lor trebuiesc confirmate de laboratoarele nationale de control, sau recunoscute pe plan extern prin participarea la conventii. Aceasta este menirea activitatilor de radiometrologie din cadrul Laboratorului de Metrologia Radionuclizilor (LMR, IFIN-HH) acreditat RENAR și notificat CNCAN.
Unii parametrii ai radiofarmaceuticelor sunt controlati numai in laboratoarele de cercetari radiofarmaceutice, iar alti parametrii sunt obligatoriu a fi masurati de catre unitatile de medicina nucleara, cu precadere in urma transportului. Descrierea detaliata a cerintelor si a modului lor de inplementare privind asigurarea calitatii in caracterizarea radiofarmaceuticelor sunt prezentate in Asigurarea Calitatii pentru Masurarea Radioactivitatii in Medicina Nucleara (TRS 454) elaborate de Agentia Internationala de Energie Atimica (IAEA/2006). Un numar de trei parametrii radiofarmaceutici sunt definiti si controlati: parametrii radiometrologici (activitatea (Bq), activitatea masica (Bq/g) sau volumica (Bq/ml)), parametrii fizico-chimici (puritatea radionuclidica, puritatea radiochimica, puritatea chimica) si parametrii biologici si microbiologici.
Parametrii radiometrologici sunt principalii parametrii ce caracterizeaza un produs radiofarmaceutic. In acest sens, determinarea precisa a activitatii administrata pacientilor, in concordanta cu prescriptiile medicale, duce la cunoasterea la fel de precisa a dozei efective (mSv) in cazul diagnozei cu radionuclizi si al dozei absorbite in tesut/organ (mGy) in cazul terapiei cu radionuclizi, asigurand in acelasi timp siguranta si eficacitate procedurilor medicale aplicate. Din acest motiv, cerintele specifice privind masurarea activitatii totale a produselor radiofarmaceutice, pe o perioada de referinta, sunt indicate in Normele de Securitate de Baza – 1996, para.II.19 si se refera la “calibrarea surselor utilizate pentru expunerea in scopuri medicale trebuie sa fie trasabila la un laborator de dozimetrie standard”, iar “surse deschise pentru procedurile de medicina nucleara trebuie sa fie calibrate in ceea ce priveste activitatea asociata radiofarmaceuticului care urmeaza sa fie administra, aceasta fiind determinata si inregistrata la momentul administrarii. Prin urmare, radioactivitatea radiofarmaceuticelor trebuie sa fie masurata cu precizie, iar trasabilitatea metrologica sa fie asigurata pana la nivelul primar. In laboratoarele de cercetare/producere radiofarmaceutice si in unitatile de medicina nucleara, activitatea radiofarmaceuticelor este frecvent determinata cu ajutorul Calibratoarelor de radionuclizi de activitate (Calibratoare medicale de doza). Acestea au in componenta lor, o camera de ionizare sub presiune cu put si un sistem electometric. Producatorii efectueaza calibrarea echipamentelor in termeni de factor de calibrare, introdus in setarile aparatulu si particularizate pentru cei mai utilizati radionuclizi medicali. Aceste etalonari sunt efectuate utilizand seturi de solutii standard, furnizate de laboratoare metrologice sau producatori comerciali, avand trasabilitatea metrologica la un standard de activitate primar oficializat. De regula, acesti factori sunt determinati pentru diferitele tipuri de recipienti utilizati in unitati medicale (fiole, seringi, capsule , s.a.).
In conformitate cu farmacopeile in vigoare, limitele de incertitudine impuse pentru activitatea masurata se situeaza sub 5% in cazul terapiei si sub 10% in cazul diagnozei. Activitatea radiofarmaceuticelor este masurata de producator, in laboratoare fadiofarmaceutice, dar si in unitatile medicale pe parcursul mai multor operatii de portionare si administrare pacientilor, de catre personalul implicat. Tinand cont de importanta vitala a acestor masurari, precizia etaloanelor de radionuclizi utilizati in calibrarea si pastrarea corespunzatoare a starii tehnice si intretinerea acestora, impreuna cu metoda adecvata de masurare a activitatii in unitatile de medicina nucleara sunt probleme la nivel local si international. De aceea, un laborator de metrologia radionuclizilor are printre atributii si sa ofere asigurarea directa a lantului de trasabiltate metrologica, prin stabilirea unor standarde, prin efectuarea de calibrari si prin organizarea de teste de aptitudini in randul personalului, efectueaza masurari in laboratoarele rdiofarmaceutice, pentru autoritatile de control, la producatorii de aparatura de etalonare (calibratoare) pentru medicina nucleara etc.
In ceea ce priveste activitatea specifica, exprimata in (Bq/g) de masa solida, defineste activitatea pe unitatea de masa a elementului chimic sau compus solid si determina capacitatea de marcare, in principal pentru biomolecule si, de asemenea, toxicitatea radiofarmaceuricului pentru organismul uman. Valoarea activitatii specifice, se refera la cele doua etape in obtinerea radiofarmaceuticului. Pe de o parte, obtinerea radio-nuclidului, procedeul utilizat (activare cu neutroni in reactor, activare cu particule incarcate in ciclotron sau prin elutie din generator de radionuclizi) si randamentul de producere, pe de alta parte obtinerea radiofarmaceuticului si a randamentului de marcare al vehicolului de transport in organism.
1.5.1 Prepararea solutiilor si surselor pentru etalonare
La prepararea surselor se respecta toate prevederile de lucru, care se refera la prepararea surselor punctiforme si a solutiilor radioactive, dar si prevederile specifice metodei si anume:
– manipularea solutiilor si surselor preparate se face de catre personal autorizat pentru lucrul cu surse radioactive deschise;
– pentru efectuarea lucrarilor de etalonare, personalul trebuie sa posede cunostintele necesare pentru efectuarea de operatiuni de metrologie.
Se deschide cutia metalica, tip conserva, in care sunt ambalate solutiile originale, se scoate cu grija fiola, care se taie cu o pila pentru fiole, sau in atelierul de sticlarie. In prealabil, se pregateste vasul de dilutie si agentul de dilutie, solutii albe cu aceeasi compozitie ca si solutiile concentrate radioactive, atunci cand activitatea soluitei de etalonat este mare, fiind necesare dilutii. Daca nu se foloseste intreaga masa de solutie, se trage o cantitate de solutie intr-o pipeta (picnometru) din care se pipeteaza cantitati bine determinate de solutie. Operatia se efectueaza gravimetric, sau volumetric, astfel incat masa sa fie determinata cu o incertitudine mai mica decat 0,05%.
Operatiile de preparare solutii (dilutii) se fac numai cu purtarea de manusi chirurgicale, in boxe ventilate si ecranate corespunzator. Pentru cantariri se folosesc manusi, pensete si ochelari de protectie.
Solutiile radioactive care rezulta din procesul tehnologic de obtinere a radionuclizilor au concentratii radioactive mari, si, de obicei, trebuie diluate in momentul utilizari lor in experimentele propuse. Concentratiile radioactive cu care trebuie sa se lucreze se impun dinainte si se obtin prin dilutie. La baza efectuarii dilutiei sta un principiu din chimia analitica si anume ca produsul dintre concentratie si volum trebuie sa fie constant:
(12)
Odata cu marirea volumului, concentratia scade dar principiul este pastrat:
(13)
Pentru cazul solutiilor radioactive unde se lucreaza cu concentratii de radioactivitate, relatia are forma:
(14)
unde:
Λi – concentratia radioactiva a solutiei initiale (activitate specifica);
Λf – concentratia radioactiva a solutiei finale;
Vi, Vf – volumul initial si final al solutiei.
Daca solutia initiala are o concentratie radioactiva Λi si volumul Vi, se poate obtine o solutie finala cu o concentratie radioactiva care sa aiba o rata de numarare Rf. Pentru un Rf propus, volumul final trebuie sa fie:
(15)
Au fost realizate mai multe runde de preparare si masurare a solutiilor, pana la stabilirea conditiilor optime. Succesiunea operatiilor a fost urmatoarea: prepararea sau conditionarea solutiilor concentrate, prepararea solutiilor pentru etalonarea absoluta, prepararea unor fiole cu un volum de solutie 5 mL. Pentru solutii radioactive a caror activitate masica (Bq/g) sau volumica (Bq/ml) este certificata in limite de incertitudine satisfacatoare pentru utilizator, masurarea activitatii diferitelor probe preparate din solutie se reduce la masurarea relativ facila de mase sau volume de solutie. Este important ca, prin preparare, activitatea specifica sa nu fie influentata de fenomene perturbatoare precum: precipitarea, evaporarea, absorbtia materialului activ pe peretii vasului, s.a., ci numai de dilutii si reactii chimice controlabile. Cand solutia activa este folosita in medicina nucleara ca si trasor pentru studierea unor fenomene, pentru diagnostic sau terapie, ea se amesteca in toate aceste procese cu alte substante adecvate. Pentru masurarea cantitativa a diferitelor probe de material in care s-a dispersat solutia activa este necesata prepararea unor surse de referinta adecvate, folosind tot solutia activa initiala. Pentru prepararea surselor de referinta cu activitati diferite se realizeaza dintr-o solutie de referinta a carei activitate specifica este masurata cu o incertitudine de pana la 2%.
Avantajul solutiilor de referinta fata de sursele de referinta solide se refera tocmai la posibilitatea prepararii de catre cei interesati a unor surse de referinta cu activitate, structura si geometrie dorite. Ca dezavantaj avem in vedere o marire a incertitudinii de masurare datorita unor operatii, intermediare, de preparare cum ar fi: erori la cantarire, depunerea neuniforma a substantei radioactive in solutie, neomogenitatea solutiei prin precipitare in solvent, s.a.
Figura ddd reprezinta exemple de: balanta pentru preparare gravimetrica, solutie etalon si surse etalon VYNS.
1.5.2 Activitatea – masurarea activitatii (absolut /relativ)
O sursa de radiatii este caracterizata, in principal, prin tipul radionuclidului (radionuclizilor) continut si prin activitatea ei. Cunoscand valoarea activitatii si schema de dezintegrare se pot calcula fluxul de radiatii de un anumit tip, , intensitatea fasciculelor de particole la o distanta x de sursa, (16) Masurarea activitatii este o operatie specifica metrologiei radionucliziilor necesara pentru toate studiile si aplicatiile radionuclizilor. O caracteristica specifica a Metrologiei Radionuclizilor se refera la necesitatea elaborarii de metode de etalonare distincte pentru fiecare radionuclid, datorita diversitatii schemelor de dezintegrare. Dezideratul Metrologiei Generale, de etalon imuabil, este limitat in timp, datorita procesului de dezintegrare care are drept efect o scaderea valorii activitatii in acel timp.
In practica, se disting doua nivele de masurari, dictate de precizia masurarii definita prin lantul de trasabilitate, si anume operatii de etalonare specifice metrologiei si masurari curente (aplicative). Primul nivel de masurare are in sarcina masurarea foarte precisa a activitatii, si estimarea cu precizie a incertitudinii asociate. Procedura de etalonare presupune o prima etape in cadrul careia se determina o relatie intre valorile cantitatii de masurat cu incertitudinea asociata provenind de la etaloane si indicatiile corespunzatoare, cu incertitudinile de masurare asociate, iar in a doua etapa, se foloseste aceasta informatie pentru a stabili o relatie pentru obtinerea unui rezultat de masurare din aceasta indicatie. Metodele de etalonare sunt absolute (primare) si relative (secundare). Activitatea specifică Λs reprezintă activitatea unității de masă de preparat radioactiv. (Bq/kg). Dacă preparatul este lichid se definește sub forma: (Bq.m3; Bq/l)
Activitatea specifică este utilă pentru a prepara surse de activitate dată dintr-o sursă mai mare de substanță radioactivă.
1.5.2.1 Masurarea absoluta a activitatii
Metodele absolute (primare) sunt caracterizate ca fiind metodele prin care se obtine un rezultat de masurare, direct, fara a se face referire la un etalon pentru o cantitate de acelasi tip. In Metrologia Radionuclizilor, o masurare absoluta are in vedere urmatorul procedeu. Detectarea radiatiilor emise de un preparat radioactiv (sursa radioactiva) si elaborarea metodei prin care se stabileste, cu mare precizie, o relatie de legatura intre rata de numarare a radiatiilor detectate si activitatea respectivei surse radioactive:
(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
unde: N – rata de numarare pentru radiatia detectata, (imp/s);
Ω – unghi solid relativ;
C – factor ce tine seama de absorbtie, autoabsorbtie, imprastiere si retroimprastiere;
x – distanta sursa-detector;
g – factor de geometrie a detectiei;
ε – eficacitatea de detectie a sistemulul de masurare;
fa – factor de neabsorbtie a particulei in masa sursei;
fi – factor de retroimptastiere in suportul sursei;
fi fp – factor de neabsorbtie a particulei in fereastra detectorului;
s – intensitatea emisiei radiatiilor detectate;
Λ – activitatea sursei (Bq).
Deci, pentru ca la o dezintegrare sa se inregistreze un puls in numaratorul de particule, trebuie sa aiba loc, in mod favorabil, trei procese: o particula sa fie emisa de nucleul sursei (probabilitatea s), directia ei sa intersecteze volumul sensibil al detectorului de radiatii sub un unghi solid relativ cat mai larg (probabilitatea Ω) si particula sa poata produce un puls inregistrabil (probabilitatea ε). Ceilalti factori, fa, fi, si fp, tin cont de posibilitatea absorbtiei in materialul sursei si in fereastra detectorului, dar si de contributia particulelor retroimprastiate in diversi suporti sau monturi ale sursei si detectorilor.
Metoda unghiului solid definit se bazeaza pe calculul, cu mare precizie al unghiului solid, pe fenomenele de absorbtie in aer si in fereastra detectorului, cat si pe fenomenele de imprastiere a radiatiilor. Se foloseste cu bune rezultate in etalonarea surselor alfa, in camere vidate, prevazute cu detector Si cu strat bariera. Pentru alte cazuri metoda este destul de imprecisa.
Metodele bazate pe geometria 4πsr urmaresc realizarea unui sistem prin care sa se detecteze cvasitotalitatea radiatiilor emise de sursa, adica sa se realizeze conditia: .
In aceeasi categorie de metode, se inscrie si aplicatia picului suma, bazata pe utilizarea unui cristal de NaI(Tl) de mari dimensiuni, cu put si fereastra subtire. Aceasta este aplicabilila radionuclizilor care emit radiatii gama cu energii si intensitati ridicate. In acest caz, corectiile necesate se fac prin metoda de calcul Monte Carlo. Metoda scintilatorului lichid (LSC) este aplicabila solutiilor radioactive si unor gaze, care se dizolva (adsorb) in masa unui scintilator lichid. Sunt eliminate in acest fel fenomenele de autoabsorbtie si absorbtie, dar apar fenomene noi, de stingere si de nedetectie a radiatiilor de joasa energie. Metoda se preteaza emitatorilor alfa puri (ε = 1) si emitatorilor beta puri de inalta energie si cu o pondere redusa a electronilor de joasa energie. In cazul emisiilor radioactive mixte, apar fenomene parazite prin detectia radiatiilor nedorite (ex. X si gama). Aceasta metoda elimina influenta lui Ω si C prin valoare echivalenta cu 1. In aceste conditii relatia (1) devine:
(22)
Eficacitatea de detectie a sistenulul de masurare (ε), ramane marimea cu probleme in relatia (17). Din acest motiv orice etalonare are ca scop fie determinarea cat mai precisa a marimii (ε), fie gasirea unei metode de a o elimina din ecuatie. Pentru metoda masurarii absolute a activitatii sunt folosite doua variante. O varianta bazata pe detectia in geometrie determinata (metoda unghiului solid definit), cu cea mai larga utilizare fiind geometria 4πsr, utilizabila, in general, pentru radionuclizii ce emit un singur tip de radiatii. O a doua varianta o reprezinta metodele de coincidenta, utilizabila, in general, pentru radionuclizii care emit radiatii in coincidenta.
Metodele bazate pe masurari de coincidente se aplica, in general, radionuclizilor cu emisie de radiatii mixte (α, β, X, eA) – y, dar prin extensie se pot aplica si emitatorilor beta puri, sau emitatorilor de captura electronica. Exista doua variante ale acestei metode: metoda coincidentelor clasica si metoda trasorului de eficacitate, o extindere a metodei clasice pentru radionuclizii beta puri.
In cele ce urmeaza va fi prezentata una dintre metodele de masurare absoluta, metoda de coincidenta clasica, care ofera precizii foarte mari in etalonarea surselor radioactive si un camp foarte larg de aplicatii. Obiectivul urmarit este determinarea printr-o metoda absoluta , aceea a coincidentelor (β- y ), a activitatii surselor radioactive, adica a numarului de dezintegrari ce se produc in unitatea de timp in radionuclidul continut in sursa.
Avantajul acestei metode, comparativ cu metoda unghiului solid definit, o reprezinta faptul ca activitatea este determinata simplu, nefiind necesara decat cunoasterea vitezelor de numarare. In determinarea activitatii nu mai intervine factorul de detectare ( g ) care include geometria de masurare, absorbtia si imprastierea radiatiilor emise de sursa, eficacitatea de detectie, marimi fizice care sunt dificil de obtinut experimental. Cu toate acestea aplicarea ei este limitata la un numar restrans de radionuclizi si anume a acelora care emit mai multe radiatii intr-o dezintegrare.
DETERMINAREA ACTIVITATII SURSELOR RADIOACTIVE PRIN METODA COINCIDENTELOR (CLASICA)
DETERMINAREA ACTIVITATII UNEI SURSE CU SCHEMA SIMPLA DE DEZINTEGRARE PRIN INREGISTRAREA COINCIDENTELOR BETA-GAMA
Metoda are la baza schema simplificata a instalatiei de masurare prezentata in Figura.1. Se utilizeaza o sursa radioactiva, care contine un radionuclid ce emite la fiecare act de dezintegrare a unui nucleu o radiatie β si una y. Unul dintre detectori este sensibil la radiatii β, iar celalalt la radiatii y. Intre viteza de numarare N si activitatea Λ a sursei de radiatii exista relatia (2), care pentru C = 1 capata forma (7);
(23)
g – factorul de detectie pentru o anumita radiatie;
s – factorul de schema pentru radiatia respectiva;
Figura.1 Schema simplificata a instalatiei de masurare prin coincidente β-y
In cazul sursei care emite la fiecare dezintegrare o radiatie β si una y, . Atunci vitezele de numarare a radiatiilor β, respectiv, y sunt:
(24)
(25)
Viteza de numarare, , a coincidentelor adevarate, coincidente β – y, este :
(26)
este probabilitatea de detectare a fenomenului compus, adica a radiatiilor β in detectorul β si a radiatiilor y in detectorul y.
Din rezolvarea relatiilor (8), (9) si (10), in sensul ca marimile , rezultate din relatiile (8) si (9), se introduc in relatia (10), se obtine :
(27)
Vitezele de numarare a radiatiilor β, y si a coincidentelor dintre ele, pot fi determinate din numararea, in acelasi timp, a pulsurilor cu ajutorul a trei instalatii de numarare diferite, ca in Figura 1.
Se stie ca , (28)
unde :
– este viteza de numarare a tuturor coincidentelor adevarate, intamplatoare si de fond, determinata la masurarea sursei cand cele doua cai, β si y, sunt puse in coincidenta (cele doua cai, β si y, sunt deschise).
Viteza de numarare a coincidentelor intamplatoare, , determinata anterior este data de expresia :
(29)
– este timpul de rezolutie al instalatiei de coincidenta (de ordinul μs).
Este de dorit ca numarul coincidentelor intamplatoare sa fie cat mai mic comparativ cu cel al coincidentelor adevarate, adica . Aceasta conditie limiteaza activitatea (Λ) a sursei care se masoara, deoarece numarul coincidentelor adevarate este proportional cu (Λ) conform cu relatia (4), in timp ce numarul coincidentelor intamplatoare creste cu (). Daca in relatia (12) se inlocuiesc si cu expresiile date in relatiile (8) si (9), rezulta :
Stiind ca:
si
Conditia devine :
, (30)
Aceasta conditie limiteaza valoarea maxima a activitatii sursei care se poate masura cu o instalatie de coincidenta, caracterizata printr-un timp de rezolutie dat.
Pentru ca numarul de coincidente intamplatoare sa fie mai mic decat al coincidentelor adevarate, se recomanda ca cei doi detectori sa fie plasati cat mai aproape posibil unul de altul, in mijlocul lor, in scopul maririi unghiului solid.
Vitezele de numarare inregistrate , , si , determinate la masurarile sursei in prezenta fondului de radiatii, respectiv, pe calea β, y si cand cele doua cai sunt puse in coincidenta, li se aplica corectiile de timpi morti si de fond pentru a determina vitezele de numarare corectate. Se noteaza cu , si , corectiile de fond corespunzatoare masurarilor pe calea β, calea y si la coincidenta ( adica ).
Vitezele de numarare corectate si au expresiile :
(31)
(32)
Pentru a obtine viteza de numarare corectata, , a coincidentelor adevarate, este necesar, ca pe langa corectiile de timp de rezolutie si de fond, care se aplica vitezei de numarare inregistrata, , a tuturor coincidentelor, sa se aplice si corectia de coincidente intamplatoare, stiut fiind ca :
iar:
Viteza de numarare corectata, , este :
(33)
unde s-a notat cu F viteza de numarare a coincidentelor de fond.
Se stie ca se poate neglija corectia de timp de rezolutie pentru viteza de numarare a fondului de radiatii, adica :
; si (34)
Marimile care intervin in relatiile de mai sus au urmatoarele semnificatii :
( , ) – vitezele de numarare inregistrate, determinate la masurarile sursei in prezenta fondului de radiatii, pe calea β, respectiv y;
( ) – viteza de numarare inregistrata a tuturor coincidentelor, determinata la masurarea sursei in prezenta fondului de radiatii;
(, ) – vitezele de numarare inregistrate in absenta sursei, determinate la masurarile fondului de radiatii, pe calea β, respectiv y;
( F ) – viteza de numarare inregistrata a coincidentelor de fond, determinata la masurarea in absenta sursei de radiatii, cand cele doua cai sunt puse in coincidenta;
(, , ) – timpii morti ai caii β, respectiv y si timpul de rezolutie al instalatiei de coincidenta;
Introducand in relatia (11), marimile , , , obtinute din relatiile (14), (15), (16), se determina activitatea Λ a sursei de radiatii masurata.
(35)
Corectia influentata de timpul mort (θ), de timpul de rezolutie finit () si a fondului de radiatii F au fost prezentate anterior.
Mecanismele diferite de interactie a radiatiilor β si y cu detectorii de radiatii produc fiecare pulsuri cu amplitudini diferite intre ele pentru acelasi tip de radiatie. Acesta este motivul pentru care timpii morti pe cele doua cai sunt diferiti si greu de determinat (,). Vom presupune pentru simplificare relatiilor ca .
Pentru eliminarea acestei probleme se introduce in circuit un timp mort fix impus care se poate determina destul de precis prin metoda celor doua surse radioactive, a celor trei generatori de impulsuri sau a osciloscopului.
Referitor la selectorul de coincidente, daca in circuit vin doua pulsuri formate anterior si coincidente circuitul le sumeaza si pulsul rezultat cu amplitudine peste pragul stabilit este lasat sa treaca spre numaratorul de coincidente. Pulsurile necoincidente nu sunt sumate si ne depasind pragul stabilit sunt oprite la intrarea numaratorului de coincidente. Cu toate acestea este posibila sumarea si trecerea peste prag spre numarator a acelor pulsuri care desi sunt decalate in timp, au durate inferioare timpului de rezolutie al selectorului de coincidente. Aceste pulsuri trebuie eliminate din rezultatele masurate fiind considerate coincidente accidentale instrumentale care introduc erori. Cea mai serioasa sursa de radiatii de fond o reprezinta fondul cosmic. Diminuarea valorii sale se face prin introducerea intregului sistem de detectie intr-un ecran de plumb, cupru, alama etc.
Contorul proportional 4π are in general un fond de 1-2 imp/s. Cele mai multe pulsuri datorate fondului au amplitudini joase si sunt eliminate de la numarare prin folosirea discriminatorului. In cazul detectorului y, alaturi de fondul ridicat datorat cristalului de NaI(Tl), se adauga zgomotul de fond al fotomultiplicatorului. Amplitudinile scazute ale pulsurilor de fond dau posibilitatea unui raport optim intre numarul de pulsuri provenite din proba si cele de la fond. Pe canalul de coincidenta impulsurile de fond aferente sunt in numar foarte mic si au drept sursa jerbele cosmice. Experimental, aceste valori s-au situat sub 0,05 imp/s.
Contributia fondului este pusa in evidenta prin masuratori facute in instalatie fara a contine sursa de etalonat, iar valoarea acestuia este scazuta ulterior din rezultatele obtinute.
METODA COINCIDENTELOR 4π β- y PENTRU SURSE CU SCHEME DE DEZINTEGRARE COMPLEXE
Numai un numar relativ redus de emitatori β – y au scheme de dezintegrare simpla. Majoritatea au aceste scheme mult mai complicate prin faptul ca dezintegrarea (β) se poate face pe mai multe cai, iar cea y se poate face pe nivele intermediare. Detectorul de beta avand geometrie 4π, are un unghi solid relativ egal cu 1 si deci in formulele (36) factorul geometric de detectie (g) se inlocuieste cu eficacitatea de detectie (ε).
Detectorii β si y prezinta eficacitati de detectie diferite pentru radiatiile care provin de la diversele ramuri, datorita energiilor diferite. Si spectrele β de pe diverse ramuri pot avea forme diferite. In cazul in care exista n ramuri de dezintegrare β, atunci vitezele de numarare pe cele trei canale sunt date de relatiile (36):
(36)
unde :
– intensitatile diverselor ramuri de dezintegrare β;
, – eficacitatile β pentru radiatiile emise pe cele n ramuri si eficacitatile y pentru radiatiile y corespunzatoare ramurilor r.
Daca dezexcitatea ramurei r se face in mai multe cascade i, j, atunci . (37)
In cazul in care (38)
sau (39)
aceste conditii devin neglijabile, iar activitatea devine conform cu relatia (27):
(40)
In cazul utilizarii contorului 4π si spectrele beta nu sunt semnificativ diferite, pe canalul β, egalitatea (20) este multumitor satisfacuta experimental si se poate folosii metoda extrapolarii eficacitatii de detectie β pentru etalonarea surselor. Realizarea conditiei (21) tine de partea experimentala si este esentiala pentru aplicarea metodei pentru etalonarea de surse radioactive.
CORECTII DATORATE PROCESULUI DE CONVERSIE INTERNA
Procesul de conversie interna este mai pronuntat pentru cuante gama cu energie joasa si are ca rezultat electroni de conversie care vor avea energii corespunzatoare nivelelor atomice si a nivelului energiei de legatura intre niveluri. Astfel, avem (22):
; (41)
unde , – energiile de legatura ale nivelelor atomice K, L etc., iar , sunt energiile electronilor de conversie rezultati in urma conversiei pe paturile K, L. Ulterior, are loc si emisie de radiatii X sau electroni Auger.
Electronii de conversie duc la inregistrarea unor pulsuri atunci cand radiatiile β nu sunt inregistrata in de detectorul β. Notand cu eficacitatea de inregistrare a electronilor de conversie, vitezele de numarare pe cele trei canale sunt (42):
(42)
unde α este coeficientul total de conversie interna (24):
(43)
Daca , rezultatele masurarii nu mai depind de procesul de conversie. De regula eficacitatea de detectie , electronii de conversie fiind monoenergetici. Sunt situatii cand pentru electroni de conversie cu energii foarte mici, iar pulsurile rezultate nu pot fi inregistrate datorita amplitudinilor foarte joase. Exista si cazul la electronii de conversie cu energii foarte mici cand se ia in considerare eficacitatea de inregistrare a radiatiilor X si electronilor Auger ce rezulta prin rearanjarea electronilor pe paturile electronice in urma eliminari electronului de conversie de pe patura i (K,L,…) (43).
(44)
unde – coeficientul de conversie pe patura i si – eficacitatea de inregistrare a electronilor de conversie.
CORECTIILE DATORATE INTERACTIEI RADIATIILOR y CU DETECTORUL β SI RECIPROCA
In primul caz, cand radiatiile y penetreaza peretii detectorului β, acestea pot sa interactioneze cu gazul din detector sau cu materialul peretilor, producand in detector electroni secundari care sunt detectati. Radiatia y produce electroni secundari prin efect fotoelectric, Compton si formare de perechi. La interactia prin efect Compton, poate exista o probabilitate diferita de zero ca electronul Compton sa fie inregistrat in detectorul β si radiatia y imprastiata sa fie detectata in detectorul y. Apare astfel o coincidenta Compton, fara ca radiatia β sa fie inregistrata. Notand efecacitatea contorului β la radiatii y, , si probabilitatea de inregistrare de coincidente Compton (radiatia gama detectata simultan si de detectorul de beta si de gama), ecuatiile de coincidenta devin (45):
(45)
Inlocuind aceste relatii obtinem (46):
(46)
Pentru , rezultatele masurarii nu mai depind de aceasta interactie.
La interactia radiatiei β cu detectorul de radiatii y, poate aparea procesul de franare emitandu-se radiatii de franare. Acest lucru este valabil pentru radiatii β de energii mari si materiale cu numar atomic mare, acestea luand nastere mai ales in masa sursei si peretii detectorului. Deci, este posibila detetectarea acestei radiatii in detectorul y sau o particula β sa produca ionizari in gazul detectorului sau radiatii de franare in peretele lui, producand astfel o coincidenta. Corectia in acest caz este (47):
(47)
In general, acest efect este neglijat si nu apare explicit in relatiile de coincidenta.
CORECTII UNGHIULARE INTRE RADIATIILE β SI y
Pentru detectarea radiatiilor β, cu , nu exista corelatie intre acestea si radiatiile y. Pentru , trebuie tinut cont de structura sursei. In cazul coincidentelor 4πβ-y si aceasta corectie este neglijabila, ea devenind notabila la metoda coincidentelor y-y cu precadere cand radiatile y detectabile sunt in emise in cascada. In acest caz, detectorii nu au o geometrie 4π, relatia numarului de coincidente fiind (48):
(48)
unde: – functia de corelatie, – unghiul dintre detectori.
CORECTII DATORATE PROCESULUI DE ZINTEGRARE
Sunt luate in considerare pentru radionuclizii cu timpi de injumatatire scurti raportati la durata temporala a masurarii, cand radionuclidul isi modifica semnificativ valoarea activitatii in timpul masurarii. Notand cu activitatea sursei la momentul t, activitatea initiala a sursei, constanta de dezintegrare a radionuclidului, numarul total de pulsuri pe canalul β in timpul de masura si viteza medie de masurare avem:
(49)
Rezulta:
(50)
FORMA FINALA A RELATIILOR DE COINCIDENTA
Tinand cont de toate cele enumerate mai sus, formele corectate ale relatiilor de coincidenta devin:
(51)
Marimile care intervin in aceste relatii depind de radionuclid, de modul de preparare a sursei, de instalatia de masurare si de conditiile de lucru alese.
Din acest motiv este necesar de a se trata diferit fiecare radionuclid, de a se acorda o mare atentie prepararii surselor si de a determina conditiile de lucru optime pentru fiecare tip de echipament de etalonare.
DETERMINAREA ACTIVITATII SURSELOR RADIOACTIVE PRIN METODE SPECIALE
METODEI EXTRAPOLARII EFICACITATII
Se porneste de la relatiile (51) extinse la n ramificatii ale schemei de dezintegrare si scrise sub forma:
(52)
unde: , (53)
– ε*yr – eficacitatea detectorului gama pentru radiatii y asociate ramurii r;
– αr – coeficientul de conversie corespunzator ramurii r;
– Λ0 – activitatea;
– Nβ, Ny, Nc – ratele de numarare;
– ar – rapoarte de ramificare pentru ramura r;
– εβr, εβyr – eficacitatea contorului proportional pentru radiatii β, radiatii X, respectiv y pentru ramura r;
– εcy – eficacitate pentru imprastieri Compton si coincidente y-y.
Aceasta metoda, denumita Metoda extrapolarii eficacitatii de detectie foloseste corectiile de schema de dezintegrare sub forma unor curbe de vatiatie de viteze de numarare obtinute experimental de forma:
(54)
Pentru determinarea experimentala a formei relatiilor (54), se obtin perechi de valori ale ratelor de numarare experimentale Nβ, Ny, Nc, cu ajutorul carora se calculeaza marimile: Nβ, , . Determinarea formei functiilor f si g, se realizeaza prin variatia experimentala a marimii Ny/ Nc , de regula, prin folii absorbante (grosimi 0.1-3 mg/cm2) aplicate succesiv pe ambele fete ale sursei. In acest fel, se obtin pentru fiecare sursa un set de 3-15 puncte experimentale, si care prin fitare adecvata ne dau aliura si parametrii functiilor f si g. In acest caz se determina puncte experimentale care acopera trei intervale de extrapolare, adica valoarea maxima a eficacitatii. Pentru varianta trasorului de eficacitate, datorita neliniaritatii, acest interval este redus la maxin doua intervale de extrapolare. Pentru aplicarea variantei extrapolarii eficacitatii de detectie, relatiile (51) sub forma (52), vor devenii (53) si (54), astfel:
(53)
(54)
Marimea (1-K) are in componenta sa toti termenii de corectie din relatiile (51). Practic se aranjaza conditiile experimentale astfel incat (1-K) sa devina constanta in raport cu marimea pentru fiecare radionuclid, iar relatiile (53) si (54) se fie lineare in functie de sau . Valoarea marimii (1-K) se determina din fitarea datelor experimentale utilizand ecuatii polinomiale de diverse grade adecvate, inglobate in programele PC ETALON sau ORIGIN. Dupa obtinerea valoarii marimii (1-K) si media valorilor individuale obtinute pentru doua sau trei surse, se determina valorile individuale ale activitatilor surselor pe baza relatiei (55) sau (56):
(55) (56)
Forma lui K se determina din relatiile (54) in care se inlocuiesc relatiile (52) si tinand cont ca . Astfel obtinem relatia:
(57)
Notand cu raportul dintre ineficacitatile pentru ramurile r a sursei fara folii absorbante (1-εr) si cele pentru ineficacilatile cand sursa este acoperita cu folii absorbante (1-εs) relatia (57) devine:
(58)
Cunoscand aceste valori, se determina activitatea masica pentru fiecare sursa masurata, utilizand relatia (59):
(59)
Concentratia radioactiva, adica activitatea masica a solutiei se determina cu ajutorul ralatiei:
(60)
unde,
– m – numarul de surse masurate.
Toate tipurile de corectii se efectueaza utilizand programele de calcul proprii LMR, sau alte programe care sa cuprinda si automatizarea masurarilor de coincidenta (coincidente digitale).
1.5.2.2 Masurarea relativa a activitatii
Determinarea activitatii unei surse radioactive se realizeaza, frecvent, prin compararea acesteia cu o sursa a carei activitate este bine cunoscuta, numita sursa de referinta sau etalon. Aceasta metoda de determinarea a activitatii este o metoda relativa. In general, sursele etalon pot fi surse etalon primare, pentru cele a caror activitate s-a determinat printr-o metoda absoluta, sau etalon secundar, pentru cele a caror activitate s-a determinat prin compararea lor cu surse etalon primare. Pentru sursele etalon primare, precizia cu care se determinat activitatea este de aproximativ 1%, in timp ce pentru sursele etalon secundare, de ( 2-3 )%.
PRINCIPIUL METODEI
Consideram Λe activitatea cunoscuta a unei sursei etalon, care contine un radionuclid al carui factor de schema pentru un anumit tip de radiatie este s. La masurarea acestei surse utilizand un sistem de detectie corespunzator, caracterizat prin factorul de detectare g (include si eficacitatea intrinseca ε) si de factorul C ( in care sunt continute: absorbtia, autoabsorbtia, imprastierea si retroimprastierea), se determina viteza de numarare corectata Re. Intre activitatea sursei Λe si viteza de numarare corectata Re avem relatia:
( 61 )
La masurarea, cu acelasi sistem de detectie, a sursei a carei activitate Λx urmeaza a fi determinata, viteza de numarare corectata determinata este Rx. In conditiile in care aceasta sursa contine acelasi radionuclid ca si sursa etalon, rezulta ca si pentru aceasta sursa factorul de schema este tot s ( s = ct.). Pentru cazul simplu, cand cele doua surse care se compara sunt identice si din punct de vedere al constructiei lor, adica au aceeasi forma, intindere, grosime, suport, ele diferand doar ca intensitate, si cand masurarea lor se face exact in aceleasi conditii ( detector, eficacitate detector, pozitie sursa-detector sunt aceleasi ), factorul de geometrie g este acelasi la masurarea ambelor surse ( g = ct. ), deci si eficacitatea detectiei este similara. Avand in vedere ca suportul sursei sa fie foarte subtire si sursele sa fie distantate fata de restul monturilor se poate considera si C=ct pentru ambele masurari. In aceste conditii, ideale, relatia intre activitatea sursei Λx si viteza de numarare Rx, determinata experimental, este:
( 62 )
Prin rezolvarea ecuatiilor ( 61 ) si ( 62) rezulta o relatie ce ofera posibilitatea determinarii activitatii Λx necunoscuta (63), din marimile cunoscute sau determinate experimental Λe si, respactiv, Rx si Re. Aceasta relatie este:
( 63 )
R pot fi numere de impulsuri masurate pe spectrul integral, arii de fotopicuri sau curentii unor camere de ionizare. Cele mai utilizate sisteme utilizeaza tipuri de detectori cum sunt: detectori proportionali, cristale cu scintilatie, semiconductoare, sau camere de ionizare in regim de curent. Metodele relative se folosesc atat in activitatile de etalonare, pe lantul de trasabilitate, pentru transferul unitatii de activitate de la un etalon de ordin superior cat si in toate tipurile de masurari curente, in exteriorul laboratoarelor de metrologie, cum ar fi: in studii de fizica nucleara (date nucleare), masurarea activitatii produselor radioactive generale, alimentare sau de mediu, in radioprotectie (doze absorbite sau echivalente) si etalonarea „calibratoarelor de doza” pentru medicina nucleara.
1.5.3 Puritatea radionuclidica – determinarea puritatii radionuclidice
Acest parametru fizico-nuclear este exprimat prin raportul dintre activitatea radionuclidului de baza si activitatea totala. Importanta acestui parametru este privita din doua puncte de vedere. Pe de o parte, influenta impuritatilor asupra preciziei masurarilor de activitate, iar pe de alta parte contributia acestor impuritati in doza efectiva furnizata pacientului supus investigatiilor sau terapiei utilizand tehnicile medicinei nucleare actuale. Este posibil ca raportul dintre doza in (mSv) si activitate in (MBq) sa aiba valori mai mari pentru impuritati decat pentru radionuclidul de interes. Determinarea exacta a nivelului de impuritati depinde de cunoasterea parametrilor schemelor de dezintegrare prezentati in lucrari de tipul Monographie BIPM-5/2004 (timpul de injumatatire si intensitatea radiatiilor emise pentru toate impuritatile) si de precizia metodei utilizata in determinare. In cel mai simplu caz, al radionuclizilor implicati care sunt emitatori gama, determinarea acestui parametru implica metoda spectometriei gama, bazata pe detectoare cu inalta rezolutie tip GeHP sau Ge(Li), analizoare multicanal (MCA) si seturi de softwere de prelucrare a datelor. Rezolutia energetica a acestora, exprimata in termeni de latime la semiinaltime (FWHM), reflecta capacitatea sistemului de a diferentia doua picuri de absorbtie totala din spectru, foarte apropiate intre ele.
Determinarea puritatii presupune: identificarea radionuclidului principal si impuritatile din esantionul masurat (tinand cont de picurile de absorbtie totala si de calibrarea energetica a echipamentului de masurare), calcularea activitatii individuale folosind curba de calibrare in eficacitate si intensitatea radiatiilor gama emise in conformitate cu schema de dezintegrare, calcularea raportului dintre activitatea radionuclidui vizat spre a i se verifica puritatea si activitatea totala a compusului. In general, nivelul de impuriati este controlat numai in laboratoare radiofarmaceutice, dar uneori este necesara masurarea si in unitatile de medicina nucleara (in special la generatori care isi pot degrada in timp coloanele de alumina sau din alt material-suport) in timpul utilizarii. O complicare a problematicii masurarii puritatii radionuclidice are loc pentru radionuclizii emitatori beta puri sau alfa. In aceste cazuri limitele restrictive la nivelul de impuritati sunt de ordinul a 10-9 pentru alfa si 10-6 pentru beta. Atestarea identitatii radionuclidice poate fi realizata fie ridicand un spectru gama, fie masurand timpul de injumatatire a produsului de interes. Masurarea timpului de injumatatire poate fi realizata masurand aceeasi proba de solutie test in acelasi calibrator de doza, la mai multi timpi alesi in mod corespunzator. Timpul de injumatatire este calculat pe baza ecuatiei de dezintegrare radioactiva, pusa sub forma:
ln I = ln I0 -λt (64) .
Figura 2. este reprezentarea grafica a ecuatiei (64)
Timpul de înjumătățire T1/2 reprezintă intervalul de timp după care numărul de nuclee rămase nedezintegrate în sursă se reduce la jumătate. Logaritmăm și obținem:
N(T1/2) = (65)
Dacă cunoaștem λ putem determina timpul de înjumătățire. Pentru nuclizii care au timpul de înjumătățire relativ mic (de ordinul minutelor sau orelor) acesta poate fi determinat direct prin variația vitezei de numărare în timp.
Panta dreptei din figura 2. reprezintă valoarea constantei de dezintegrare:
(66)
1.5.4 Puritatea radiochimica
Acest parametru, se refera la determinarea raportului dintre activitatea compusului principal si suma tuturor compusilor chimici. Determinarea este obligatorie in laboratoarele de rafiofarmaceutice, dar si in unitatile de medicina nucleara dupa operatii de marcare. Limitarile impuse pentru acest parametru este de 97-98%. Puritatea radiochimica se determina prin utilizarea metodelor radiocromatografice, cum ar fi: cromatografia in strat subtire (TLC) sau cromatografia de lichide de inalta puritate (HPLC). Determinarea consta in masurarea activitatii celor doua fractiuni si calcularea raportului intre activitatea fractiunii principala si suma fractiunilor principale si impuritati. Precizia acestor masurari depinde preponderent de liniaritatea instrumentului de masurare, care trebuie sa fie verificate prin utilizarea de a doua surse standard (etalon), cu raport al activitatilor de 100, similar cu raportul de masurat activitati. Astfel, raportul ratelor de numarare trebuie sa fie egal cu raportul dintre activitatile surselor, iar certificarea lor sa fie cub 5%. In esenta, masurarile pentru identificarea radionuclidica si radiochimica sunt similare in cazul determinarii puritatii radionuclidice si radiochimice.
1.6 Determinarea incertitudinilor de masurare
Orice masurare este afectata de erori statistice si/sau sistematice
CALCULUL INCERTITUDINILOR
Trebuiesc determinate incertitudinile de tip A si cele de tip B.
– incertitudinea de tip A.
Pentru o sursa individuala se determina din numarul de determinari individuale ale activitatii, p.
(66)
Pentru activitatea masica a solutiilor, se calculeaza ca abaterea standard a valorilor individuale ale activitatilor masice, Ai:
(67)
incertitudinile de tip B, uB, sunt proprii metodei si provin din urmatoarele surse: incertitudinea de determinare a timpului mort, a timpului de rezolutie, a ratelor de numarare a fondului, incertitudinea marimii (1-K), incertitudinea impuritatilor, incertitudinea perioadei de injumatatire, etc. Ca o regula generala, ele se pot considera ca fiind practic independente, iar la calculul marimilor uB, se aplica relatiile de propagare a erorilor.
Alte incertitudini, cum este cea de cantarire, se apreciaza din incertitudinea de etalonare a balantelor.
(68 )
Incertitudinea compusa, uc, este calculata pentru un nivel de incredere de 68,3% (1), iar Uc este incertitudinea extinsa, pentru un nivel de acoperire k = 1,2,3, corespunzand practic la: (1) , (2) , (3).
In activitatea de metrologie se lucreaza cu valori k = 2 sau k=3.
Corectitudinea estimarii incertitudinilor se verifica prin participarea la comparari internationale, cum ar fi: comparari cheie organizate de Comitetul International de Masuri si Greutati (CIPM), Sistemul International de Referinta (SIR) existent la Biroul International de Masuri si Greutati, (BIPM), Sistemul european EUROMET.
Se compara valoarea obtinuta in laboratorul nostru, cu valoarea mediei compararii si se calculeaza incertitudinea compararii, din compunerea incertitudinii mediei compararii si incertitudinea raportata de noi. In acest mod se poate stabili un nivel de echivalenta intre masurarea noastra si celelalte laboratoare participante.
Cap.2 Metoda coincidentelor 4π(PC) β-y folosita pentru etalonarea absoluta a radionuclizilor cu particularizare pentru PET.
Standardizarea absolută a acestor radionuclizi a fost făcuta prin intermediul metodei coincidentelor 4πβ(PC) – y (varianta extrapolarii eficacitatii de detectie si a trasorului de eficacitate), folosind o instalație compusă din două blocuri de detectie cu lanțurile electronice aferente și un selector coincidență. Blocurile de detectie folosestc un contror proporțională ( PC ) pe canalul de beta și un detector cu scintilație ( NaI activat cu Tl ) pe canalul de gama. S-a măsurat un set de mai multe surse solide, preparate gravimetric din soluție activa si au fost determinate in fiecare caz activitatea și concentrația activității aferente.
Metoda de masurare aleasa pentru determinarea precisa a activitatii presupune cunoasterea si utilizarea ecuațiilor de coincidență generale, asociate cu ratele de numărare (Nβ, Ny , NC) ,activitatea Λ0 , parametrii schemei de degradare ar si eficacitatea de detectie ε, fiind in conformitate cu schema bloc din Figura 1 si relatiile generale din referinta [ 6 ] :
Figura 1 Schema de principiu a metodei coincidentelor.
(1)
unde: , (2)
– ε*yr – eficacitatea detectorului gama pentru radiatii y asociate ramurii r;
– αr – coeficientul de conversie corespunzator ramurii r;
– Λ0 – activitate;
– Nβ, Ny, Nc – rate de numarare;
– ar – rapoarte de ramificare pentru ramura r;
– εβr, εβyr – eficacitatea contorului proportional pentru radiatii β, radiatii X, respectiv y pentru ramura r;
– εcy – eficacitate pentru imprastieri Compton si coincidente y-y.
Când se aplică varianta de extrapolare a eficacitatii, ecuațiile ( 1 ) sunt scrise într-o formă echivalentă , in care K și ( 1 – K ) sunt pantele de extrapolare.
Metoda extrapolarii eficacitatii de detectie
Aceasta metoda, denumita metoda extrapolarii eficacitatii de detectie, foloseste corectiile de schema de dezintegrare sub forma unor curbe de vatiatie de viteze de numarare obtinute experimental de forma:
(3)
Pentru determinarea experimentala a formei relatiilor (3), se obtin perechi de valori ale ratelor de numarare experimentale Nβ, Ny, Nc, cu ajutorul carora se calculeaza marimile: Nβ, , . Determinarea formei functiilor f si g se realizeaza prin variatia experimentala a marimii (), de regula prin folii absorbante (grosimi 0.1-3 mg/cm2) aplicate succesiv pe ambele fete ale sursei. In acest fel, se obtin pentru fiecare sursa un set de 3-15 puncte experimentale si care prin fitate adecvata ne dau aliura si parametrii functiilor f si g. In acest caz se determina puncte experimentale care acopera trei intervale de extrapolare, adica valoarea maxima a eficacitatii. Pentru aplicarea variantei extrapolarii eficacitatii de detectie, relatiile (1) vor devenii (4) si (5) astfel:
(4)
(5)
unde:
si
Marimea (1-K) are in componenta sa toti termenii de corectie din relatiile (1). Practic se aranjaza conditiile experimentale astfel incat (1-K) sa devina constanta in raport cu marimea pentru fiecare radionuclid, iar relatiile (4) si (5) se fie lineare in functie de sau . Valoarea marimii (1-K) se determina prin fitarea datelor experimentale utilizand ecuatii polinomiale de diverse grade adecvate, inglobate in programele PC ETALON sau ORIGIN. Dupa obtinerea valoarii marimii (1-K) si media valorilor individuale obtinute pentru doua sau trei surse, se determina valorile individuale ale activitatilor surselor pe baza relatiei (4) sau (5).
Forma lui K se determina din relatia (5) in care se inlocuiesc relatiile (1) si tinand cont ca . Astfel obtinem relatia (8):
(8)
Notand cu raportul dintre ineficacitatile pentru ramurile r a sursei fara folii absorbante (1-εr) si cele pentru ineficacitatile cand sursa este acoperita cu folii absorbante (1-εs) relatia (8) devine:
(9)
Cunoscand aceste valori, se determina activitatea masica pentru fiecare sursa masurata, utilizand relatia (10): (10)
Concentratia radioactiva, adica activitatea masica a solutiei se determina cu ajutorul ralatiei (11):
(11)
unde,
– m – numarul de surse masurate.
Metoda trasorului de eficacitate
Atunci cand este necesara etalonarea absoluta a radionuclizilor emtatori beta puri (cazul radionuclidului 99Tc), metoda coincidentelor se utilizeaza in varianta trasorului de eficacitate. Metoda trasorului de eficacitate este o generalizare a metodei coincidentelor 4π(PC)β-y pentru radionuclizii emitatori beta pur. In principiu metoda consta in utlizarea unei solutii standard de emitatori beta-gama in amestec cu o solutie de emitator beta pur, care necesita a fi etalonata, prima solutie fiind numita trasor. Activitatea amestecului poate fi determinata prin utilizarea metodei coincidentelor 4π(PC)β-y cu o extrapolare a eficacitatii speciala. In lucrarile [13, 14, 15] Sahagia, s-a prezentat faptul ca un amestec trasor-emitator beta este echivalent cu cu un emitator β-y avand o tranzitie importanta pe nivelul fundamental, ceea ce inseamna un radionuclid “compus” cu o schema de dezintegrare ”triunghiulara”. S-a demonstrat faptul ca ecuatiile de coincidenta pot fii concretizate astfel:
(12)
unde:
– Nβ Ny, Nc – ratele de numarare pe canalele: beta, gama, coincidente;
– Λ0 – activitatea “sursei compuse”;
– Λ01 – activitate trasor;
– Λ02 – activitate emitator beta;
Λ0=Λ01+Λ02 (13)
– a2 – nivelul raportului de branching fundamental (exemplu: raportul dintre activitatea emitatorului beta pur si cea totala):
(14)
– – eficacitatea beta a trasorului;
– – eficacitatea beta a emitatorului beta;
– K – factorul de schema de dezintegrare.
Utilizarea metodei prin extrapolare ne ajuta sa gasim relatia analitica a eficacitatii:
(15)
S-a demonstrat faptul ca relatia (15) este un polinom avand forma:
(16)
In relatia (15) s-a introdus notatia:
X = 1-εβ1
Utilizand teoria Fermi a dezintegrarilor beta [6], A.Williams [4] putem scrie relatia (15) sub forma:
(16)
unde:
– E01 si E02 – energiile beta maxime a celor doua spectre beta;
– k1 si k2 – parametrii schemelor de dezintegrare;
– e – energia minima detectabila;
– si – constante pentru un spectru dat.
Relatia (6) a fost dedusa pentru cazul unei energii mici (e), valorile εβ1 apropiate de maxim si neglijand factorii corectivi e2 si e3. Din acest motiv relatia (6) nu depinde de valoarea (e), fiind considerata valabila pentru tot intervalul de extrapolare. In cazurile practice, relatia (6) este valabila doar pentru anumite intervale de extrapolare. In lucrarea [1,6] s-a aratat ca pentru intervale limitate, cand valorile lui εβ1 sunt suficient de mari, va fi o plotare aproape lineara, in timp ce pentru valori mici ale lui εβ1 termenul de gradul al doilea este mai semnificativ. Aceasta este o alta aproximatie pentru simplificarea considerata permisa de spectrul beta, altfel fiind necesara introducerea factorilor de corectie Ci (E) [7].
Optimizarea procedurii de extrapolare priveste urmatoarele aspecte:
incercare de alegere pe cat posibil doi radionuclizi cu spectre beta similare, E01= E02 si k1 = k2, rezultand . In general, combinatia ideala nu este posibila, si este necesara determinarea experimentala a parametrilor relatiei (16).
gasirea largimii intervalului de extrapolare optima, εβ1max – εβ1min, si a gasirii expresiei analitice a curbei de extrapolare cea mai potrivita.
Procedura experimentala
Activitati foarte bine cunoscute ale trasorului N01 se amesteca cu foarte bine cunoscute cantitati ale emitatorilor beta M2 care urmeaza a fi etalonati.
Prin prelucrarea relatiei (12), ratele de numarare Nβ2 sunt prezentate ca functii de activitatea N02:
(17)
unde:
Λ02 – valoarea extrapolate, activitatea emitatorului beta care trebuie masurata;
Nβ2 – rata de numarare datorata doar emitatrului beta.
Se masoara mai multe surse pentru a se calcula o medie a concentratiei activitatii solutiei:
(18)
Se determina polinoamele de gradul 1 si 2, iar rezultatele fitarii prin metoda celor mai mici patrate cu programe PC specializate.
Valoarea raportului se obtine prin fitarea punctelor experimentale si expresia ecuatiei (18).
Analiza rezultatelor, alegerea conditiilor optime.
In urma datelor obtinute putem face niste remarci:
– se iau in calcul radionuclizii cu valorile E01, E02 si k1, k2 cele mai apropiate intre ele, rezultand relatiile de eficienta cele mai simple. Cu toate acestea, o valoare mica a E01 da – – o valoare mica pentru si in consecinta, intervalul de extrapolare X1 este larg si cu o eroare sistematica mare;
– pentru intervale de variatie a eficacitatii restranse (X2-X1) relatile sunt aproximativ lineare, panta fiind importanta cand (X2-X1) este larg;
– incertitudinea statistica a valorilor calculate scade pe masura ce intervalul (X2-X1) creste in raport cu valoarea X1.
Pe baza rezultatelor prezentate mai sus, putem stabilii anumite criterii de alegere a valorilor si conditiilor de masura optime:
– ecuatia de extrapolare experimentala trebuie sa fie compatibila cu cea teoretica;
– valoarea extrapolata aleasa trebuie sa fie foarte apropiata de valoarea medie, calculata din rezultate experimentale individuale;
– erorile statistice sa fie suficient de mici.
Incertitudinile corespondente activitatilor specifice se calculeaza in concordanta cu ISO (TAG4) WG3, 1992 utilizand incertitudinile statistice (tipul A), UA si incertitudinile sistematice principale (tipul B) ale activitatii.
Toate tipurile de corectii se efectueaza utilizand programele de calcul proprii LMR, sau alte programe care sa cuprinda si automatizarea masurarilor de coincidenta (coincidente digitale). Prelucrarea datelor experimentale se efectueaza cu ajutorul unor progarme PC SAHARA si ETALON [8].
2.1 Metoda numararii exclusive a pozitronilor in contorul proportional, a radiatiilor de anihilare (511keV) in detectorul gama si a coincidentelor dintre ele (V1).
Metoda are in vedere numararea exclusiva a pozitronilor emisi in contorul proportional (CP), a radiatiilor gama de anihilare in detectorul gama si a coincidentelor dintre ele. Pentru realizarea acestui lucru, pragul pentru discriminare pe canalul de beta a fost stabilit la o valoare de aproximativ 10keV in conditiile in care in conformitate cu datele nucleare din TabelulX energiile pentru electronii Auger si radiatiile X au valori sub acest prag si deci sunt eliminate la numarare. Pe canalul gama fereastra a fost fixata intre valorile de energie (425-600)keV. Dupa numarare si prelucrarea a celor trei rate de numarare utilizand programe de calcul tip SAHARA, dezvoltate in cadrul LMR, IFIN-HH, se obtine ecuatia de extrapolare a carei valoare se calculeaza numai din cantitatile ar si din rapoartele de corectii. A fost utilizata aproximarea . Bazat pe aceasta valoare se calculeaza apoi activitatea (Λ0) in Bq sau activitatea specifica in Bq/kg a sursei etalonate. Contributia radiatiilor gama prin raportul a fost determinata cu o sursa etalon de 60Co.
2.2 Metoda numararii tuturor radiatiilor (pozitroni, electroni Auger, radiatii X) in contorul proportional, a tuturor radiatiilor gama in detectorul gama si a tuturor coincidentelor dintre ele (V2).
Aceasta metoda are in vedere numararea in contorul proportional a tuturor radiatiilor (pozitroni, electroni Auger, radiatii X), a tuturor radiatii gama in contorul de gama si a tuturor coincidentelor dintre ele. Pentru asigurarea acestor conditii de masurare a fost stabilit un prag de discriminare beta sub 1keV (sursa a fost lasata libera fara folii absorbante). Pe canalul gama, fereastra a fost stabilita pentru tot spectrul gama incepand de la 425keV. Energiile ridicate ale radiatiilor beta au impus ecranarea detectorului cu ecrane de plexiglas pentru stoparea acestora. Ca dezavantaj al acestei metode o reprezinta faptul ca necesita corectii pentru radiatiile gama mai crescute, iar pentru ca eficacitatile pentru electroni Auger si radiatii X sunt subunitare atunci cand εe+->1, ele trebuiesc determinate. Pentru ambele metode variatia eficacitatii e+ a fost facuta prin introducerea de folii MAYLAR, VYNS sau Al intre sursa si contorul proportional. Dupa numararea si prelucrarea celor trei rate de numarare utilizand programe de calcul tip SAHARA, dezvoltate in LMR, IFIN-HH, se obtine ecuatia de extrapolare a carei valoare se calculeaza numai din cantitatile ar si din rapoartele de corectii si .
A fost utilizata aproximarea . Bazat pe aceasta valoare se calculeaza apoi activitatea (Λ0) in Bq sau activitatea specifica in Bq/kg a sursei etalonate.
2.3 Incertitudinile de masurare ale metodei 4π(PC)β-y.
ERORI STATISTICE
Dezintegrarea radioactiva fiind un proces statistic, si activitatea aferenta unei surse este o marime statistica careia i se aplica legea distributiei Poisson. Acest lucru se intampla pentru ca numarul total de nuclee existente in sursa este mult mai mare decat a celor care se dezintegreaza, fiecare dezintegrare fiind complet independenta.
Metoda coincidentelor da pentru activitatea unei surse relatia (11):
(70)
Definim – numarul de dezintegrari produse in timpul dezintegrarii, ,,- numarul de pulsuri β,y si coincidente inregistrate in timpul masurarii. Relatiile dintre aceste marimi sunt:
(71)
(72)
(73)
din care:
(74)
In timpul masurarii este necesara determinarea lui si abaterea standard a sa, . Marimile , se supun statisticii Poisson fiind si independente intre ele. Marimea este dependenta de cele doua, deci pentru calculul erorilor activitatii nu se poate aplica teorema de propagare a erorilor. Problema a fost rezolvata de Campion si Taylor, considerand ca marimi independente:- numarul de coincidente, X,Y – numarul de pulsuri necoincidente pe canalele β si y. In acest caz numarul de dezintegrari produse in timpul masurarii devine:
(75)
Aplicand formula propagarii erorilor obtinem:
(76)
ERORI SISTEMATICE
In determinarea activitatii sunt necesari termeni corectivi, determinati experimental, iar eroarea care se produce la determinarea lor este o eroare sistematica care contribuie la incertitudinea totala aferenta determinarii activitatii. In general, pentru calculul acestei erori se considera:
(77)
O masurare poate fii afectata fie de erori statistice, fie de cele sistematice fie de insumarea lor. Aceasta insumare are un caracter subiectiv, depinzand de cerintele concrete ale experimentului.
Cap.3 Metode relative de masurare pentru caracterizarea parametrilor radiometrologici si fizici:
3.1 Masurarea activitatii utilizand camera de ionizare (CI) – standard secundar
Detectia radiatiilor corpusculare sau electromagnetice, se bazeaza pe interactiunea acestora cu substanta detectorului. Procesul fundamental al acestei interactiuni, o reprezinta faptul ca energiile implicate in procesele de interactiune sunt mai mari decat energia de legatura a electronilor din atom. Aceste energii pot genera schimbari sau transformari in structura atomilor componenti ai substantei detectorilor. Dintre mecanismele de interactiune a radiatiilor nucleare cu substanta care stau la baza detectiei acestora, sunt ionizarea si emisia sau conversia luminii. De aceea, clasificarea dispozitivelor de detectie se face dupa modul in care radiatiile interactioneaza cu substanta detectorului. Astfel, detectorii sunt bazati, fie pe procesele primare de interactiune, si care pun in evidenta particulele incarcate electric, fie pe procesele secundare de interactiune, care pun in evidenta, in principal, particulele neincarcate. Detectorii utilizati in prezent in tehnicile nucleare sunt de o mare diversitate si au la baza o serie de fenomene sau efecte cum sunt:
– ionizarea in gaze: – camera de ionizare;
– contorul proportional;
– contorul Geiger-Muler.
– ionizarea in solide: – detectorul cu semiconductor;
– emisia de lumina a atomilor sau moleculelor excitate – detector cu scintilatie.
In continuare, va fi tratat cazul camerei de ionizare si utilizarea ei la masurarea activitatii surselor radioactive.
3.1.1 Principiul camerei de ionizare
Desi este considerat unul dintre primii detectori de radiatii nucleare, camera de ionizare este larg folosita in cercetarile stiintifice si in aplicatiile practice aferente izotopilor radioactivi.
Cea mai simpla camera de ionizare contine doi electrozi, asezati intr-un spatiu umplut cu un gaz anume, cum ar fi aerul. Distanta dintre electrozi poate varia de la ( 3-5 ) cm pana la ( 50-60 ) cm. In urma interactiei radiatiilor α, β, y, X cu moleculele gazului care umple camera de ionizare, se produc ioni pozitivi si electroni. Numarul perechilor de sarcini care se produc in gazul din camera de ionizare, depinde de natura si energia cinetica a radiatiei care a interactionat cu moleculele gazului.
Energia care trebuie consumata pentru producerea unei perechi de sarcini, ion pozitiv sau electron, numita energie de ionizare este cunoscuta pentru aer sau alte gaze de umplere. Pentru aer aceasta energie de ionizare are o valoare cuprinsa intre ( 30-35 ) eV.
In urma ionizarii produse, ionii pozitivi si electronii pot interactiona cu atomii gazului din interiorul camerei de ionizare. Astfel, prin transfer de sarcina pot aparea ioni pozitivi, ioni negativi sau, prin recombinare, atomi neutrii. Cand nu se aplica o diferenta de potential intre electrozii camerei de ionizare, ionii pozitivi, ionii negativi si electronii au o miscare dezordonata, iar un numar de ioni produsi se pot recombina formand atomi neutrii.
Aplicand intre electrozii camerei de ionizare o anumita diferenta de potential, ionii pozitivi produsi sunt dirijati, de catre campul electric creat, catre catod, iar electronii catre anod. Curentul de ioni sau electroni astfel creat in camera de ionizare in urma ionizarii gazului de catre radiatia radioactiva poate fi pus in evidenta si masurat cu o aparatura de masurare electronica, de exemplu un electrometru.
In Figura 1 este prezentata curba de dependenta a numarul de ioni produsi in timpul interactiei radiatiei cu gazul din incinta camerei de ionizare, de tensiunea aplicata pe electrozii acesteia, numita si caracteristica volt-amperica a raspunsului unei camere de ionizare la interactia cu radiatiile nucleare.
Figura 4 Caracteristica volt-amperica a detectorilor cu colectare in gaz
Aceasta caracteristica volt-amperica, in functie de marimea diferentei de potential dintre electrozii camerei de ionizare, poate fi impartita in cinci zone:
I – intervalul de proportionalitate intre curent si tensiune ( domeniul legii Ohm ) si intervalul de proportionalitate incompleta intre curent si tensiune;
II – intervalul curentului de saturatie ( camera de ionizare );
III – intervalul de ionizare al contorului proportional;
IV – intervalul de strapunger ( descarcare independenta );
V – intervalul de ionizare al contorului Geiger-Mueller.
In intervalul I , unde diferentele de potential nu sunt prea mari, o parte a ionilor care apar in volumul de gaz al camerei de ionizare se recombina, neatingand electrozii si ne participand la crearea curentului de ionizare. In intervalul II, cu cat intensitatea campului electric determinat de diferenta de potential este mai mare, cu atat este mai redusa fractiunea de ioni care se recombina si cu atat este mai intens curentul de ionizare.
Informatia furnizata de catre camera de ionizare, in functie de circuitul electronic auxiliar utilizat, poate fi sub forma unor pulsuri succesive create de particulele care au interactionat cu gazul din camera de ionizare, fie sub forma unui curent de ionizare.
Viteza de deplasare a ionilor produsi in urma interactiunii cu radiatiile nucleare este determinata atat de campul electric creat intre electrozi, de mobilitatea lor, cat si de unii parametrii ai gazului de umplere. Relatia de dependenta dintre viteza medie de deplasare, mobilitate ioni si gaz este:
(78)
unde v – viteza medie de deplasare a ionilor;
E – intensitatea campului electrinic existent intre electrozi;
μi,e – mobilitate ioni sau electroni;
p – presiunea gazului din camera de ionizare.
Intre μi si μe, exista relatia :
(79)
In aceste conditii electronii produsi vor ajunge la anod mult mai repede decat ionii pozitivi la catod.
Daca viteza de recombinare a ionilor pozitivi si a electronilor este suficient de mica, atunci pentru o anumita viteza de producere a lor putem avea un curent de ionizare. Valoarea acestui curent este cu atat mai mare cu cat valoarea diferentei de potential aplicata intre electrozii camerei de ionizare este mai mare.
Incepand de la o anumita valoare, V2, curentul de ionizare nu mai depinde de diferenta de potential aplicata. Acest lucru se intampla atunci cand toti ionii creati sub actiunea radiatiilor ionizante ajung la electrozii camerei, iar curentul de ioni are valoarea de saturatie.
Masurarea acestui curent de saturatie si studierea dependentei lui de activitatea surselor radioactive si de natura si energia particulelor emise de surse, este problema de baza ce se pune in cazul folosirii camerei de ionizare ca detector de radiatie.
Astfel, daca N este rata particulelor incarcate, din camera de ionizare, si n ionizarea initiala, atunci in lipsa recombinarii ionilor, curentul de ionizare, ( i ), are expresia:
(80 )
unde e este sarcina electrica elementara. Daca o camera de ionizare interactioneaza cu mai multe feluri de particule, atunci expresia curentului de ionizare devine:
( 81 )
In cazul curentului de saturatie, tensiunea aplicata electrozilor este suficient de mare pentru ca recombinarea ionilor sa nu aiba loc.
Pentru valori de tensiune cuprinse intre V2 si V3 are loc o crestere a curentului de ionizare, datorita ionizarii prin soc. Acest fenomen se numeste amplificare in gaz. Aceasta e zona de lucru a contorilor proportionali. Camerele de ionizare functioneaza, in general, la tensiuni corespunzatoare intervalului II. In primul rand, in acest interval, curentul de ionizare este independent de tensiunea aplicata electrozilor camerei si, in al doilea rand, prin relatia ( 80 ) de numarul perechilor de ioni formati de radiatia ionizanta in unitatea de timp.
Lucrand cu camera de ionizare in regimul curentului de saturatie, curentul de ionizare este si o masura a cantitatii de energie E absorbita in volumul de gaz al camerei de ionizare in unitatea de timp. Intr-adevar, daca notam cu E1 valoarea medie a energiei necesare pentru formarea unei perechi de ioni, atunci numarul de perechi de ioni formati de o radiatie cu energia, ( E ), este:
( 82 )
Inlocuind relatia ( 82 ) in relatiile ( 80 ) si ( 81 ) obtinem pentru curentul de ionizare pentru un anumit fel de radiatii cat si pentru mai multe feluri de radiatii relatiile:
( 83 )
( 84 )
Dependenta curentului de ionizare de valoarea diferentei de potential aplicat electrozilor camerei, de natura radiatiei si de viteza de iradiere, prin numarul de ioni pozitivi si electroni produsi in unitatea de timp, este prezentata prin caracteristica curent-tensiune a camerei de ionizare din Figura 5.
Figura 5 Caracteristica de raspuns a camerei de ionizare
Este bine cunoscut ca, curentul de ionizare din camera de ionizare depinde atat de tipul radiatiilor, intensitatea si energia lor cat si de natura materialului peretilor camerei si de grosimea lor. Intensitatea curentului de ionizare are valoare maxima atunci cand grosimea peretilor esta ceva mai mica decat parcursul electronilor smulsi din pereti de catre radiatia incidenta. O grosime a peretilor mai mare decat cea a parcursului electronilor produsi de radiatii in peretii camerei nu produce o crestere a curentului de ioni ci, dinpotriva o scadere a acestuia, din cauza absorbtiei radiatiilor in peretii camerei. Daca grosimea peretilor este mult mai mica decat cea a parcursului electronilor smulsi de radiatiile incidente din peretii camerei de ionizare si care vor intra aceasta, curentul va scade aproape proportional cu grosimea peretilor.
Se stie ca parcursul electronilor sau a altor particule incarcate intr-o substanta cu un numar de masa mediu A, notat ( d ) este legat de parcursul ( do ) in aer, printr-o relatie de forma:
(85)
unde do – parcursul particulelor in aer;
ρo – densitatea aerului ( 1,3 kg/m3 );
Ao – numarul de masa mediu al aerului ( 14,5 );
ρ – densitatea substantei prin care trece particula incarcata.
3.1.2 CONSTRUCTIA SI UTILIZAREA CAMEREI DE IONIZARE
Camerele de ionizare se deosebesc intre ele, din punct de vedere constructiv, prin:
– forma si asezarea reciproca a electrozilor;
– natura gazului care umple camera;
-presiunea in interiorul camerei.
Alegerea constructiva a camerei de ionizare este dictata de cerintele concrete ale problemei de studiat, printre care si de natura si intensitatea radiatiei ce trebuie detectata. Astfel pentru ca ionizarea initiala a particulelor identice,avand aceeasi natura si aceeasi energie, sa fie aceeasi, este necesar ca acestea sa strabata acelasi drum in interiorul camerei. Acest lucru impune pentru camera o forma plan-paralela, in care toate particulele strabat acelasi drum, adica distanta dintre electrozii plan-paraleli. Totodata, trebuiesc avute in vedere cateva consideratii generale. In Figura 6 este prezentata schematic camera de ionizare plan-paralela, a carei denumire este data forma si modul de amplasare a electrozilor.
Figura 6 Camera de ionizare si circuitul de masurare
Electrodul, ( 1 ), legat la sursa de inalta tensiune, este electrodul de inalta tensiune, iar electrodul, ( 2 ), legat la aparatura de masurare, se numeste electrod colector.
Pentru o functionare stabila a camerei de ionizare trebuie asigurata o buna izolare a electrodului colector de celelalte parti ale camerei. De obicei izolatorul, ( 4 ), in care este fixat electrodul colector este confectionat din teflon sau alti dielectrici cu rezistivitate foarte mare. Cu toate acestea, fixarea directa a electrodului colector la izolatorul, ( 4 ), este anulata, din cauza ca datorita diferentei mari de potential intre electrodul de inalta tensiune si cel de colector, curentul de scurgere care apare prin izolatorul, ( 4 ), poate deveni comparabil cu cel de ionizare, ceea ce va afecta rezultatul masurarii acestuia.
De regula electrodul de inalta tensiune, (1 ), se fixeaza pe un alt izolator separat de izolatorul, ( 4 ), prin inelul metalic, ( 3 ). Acest inel se numaste inel de garda sau electrod de garda. Pe acest electrod se aplica un potential aproximativ egal cu potentialul electrodului colector. Aceasta constructie permite reducerea semnificativa a curentului de scurgere.
In cazul in care este de dorit o ionizare initiala mare pentru o particula data, se aleg camere cu dimensiuni cat mai mari, astfel incat parcursul particulelor sa fie mai mic decat dimensiunea respectiva a camerei. Pentru cazul particulelor alfa, aceasta cerinta se realizeaza usor, intrucat parcursul lor in aer este ( 5-8 ) cm. In cazul particolelor beta, parcursul lor in aer fiind de ( 6-8 )m, se construiesc camere de ionizare cu dimensiuni de ( 0,2-0,3 )m lungime pentru particule beta de energii foarte joase, astfel incat parcursul acestora sa fie complat cuprins in interiorul camerei de ionizare. Totodata la asemenea dimensiuni sunt necesare tensiuni electrice foarte mari, pentru a asigura campul electric necesar functionarii camerei de ionizare. Aceasta limitare impune forma cilindrica-coaxiala, in care se obtine o valoare mare a campului electric, utilizand tensiuni electrice mai scazute. In Figura 7 sunt prezentate schematic cele doua forme mai uzitate, plan-paralela si coaxial-cilindrica, a camerelor de ionizare.
Figura 7 Tipuri de camere de ionizare: A- plan-paralela;
B- coaxial-cilindrica.
Pozitia sursei ale carei radiatii sunt masurate, poate fi interna sau externa camerei de ionizare. Pozitia interna este preferata pentru radiatiile alfa, care ar pierde foarte multa energie pentru strabaterea unei ferestre de intrare, oricat de subtire ar fi aceasta. Pozitia externa a sursei are un mare avantaj fata de cea interna, pentru ca nu poate conduce la contaminarea camerei de ionizare. La pozitia externa a sursei, particulele au de strabatut o fereastra de intrare, de regula metalica, cu grosimi in domeniul (5-50)μm. O asemenea fereastra permite anumite discriminari, de exemplu intre alfa si beta.
In legatura cu gazul de umplere al camerelor de ionizare, cele mai multe functionand cu aer la presiunea atmosferica, lucru ce simplifica introducerea surselor in interiorul camerei de ionizare. In ultimul timp, se folosesc camere de ionizare cu gaze la presiuni mari. Gazele rare sunt preferate, datorita faptului ca ele favorizeaza cel mai putin recombinarea. Presiunea ridicata echivaleaza cu o marire a dimensiunilor camerei, pentru ca, cantitatea totala de substanta este cea care conteaza in interactiune. In acest mod rezulta ionizari initiale mai mari. Cu toate acestea, aceasta facilitate este aplicabila surselor externe, pentru cele interne operatia de introducere a sursei in interiorul camerei de ionizare este fie imposibila fie foarte dificila.
Este evident ca, o camera de ionizare este putin sensibila la radiatii cu putere de ionizare mica, de exemplu, radiatiile gama si beta, si deci este preferata la masurari in detectia particolelor alfa, protoni, deuteroni si a fragmentelor de fisiune. Pentru o radiatie data, sensibilitatea unei camere de ionizare depinde mai ales de proprietatile gazului de umplere. Se folosesc aproape toate gazele inerte, azotul si bioxidul de carbon.
Amplitudinea pulsului de curent esta proportionala cu marimea ionizarii produsa de particula in camera de ionizare. Marimea ionizarii este suma sarcinilor ionilor de acelasi semn formati in camera de ionizare, de aceea din amplitudinea pulsurilor se poate determina energia particulelor ionizante.
Deci, cu ajutorul camerei de ionizare de pulsuri se pot rezolva doua probleme:
– determinarea numarului total de particule care au strabatut volumul de gaz din incinta camerei;
– determinarea energiei acestor particule.
Pentru inregistrarea acestor pulsuri se folosesc amplificatori speciali.
Electronica asociata trebuie sa fie plasata in imediata apropiere a camerei de ionizare. Acest lucru este necesar pentru ca, capacitatea firelor de legatura sa fie cat mai mica posibil. Este necesara si o ecranare suficienta atat a firelor de legatura, cat si a electronicii asociate camerei de ionizare.
Camerele de ionizare au larga utilizare pentru masurarea fluxurilor intense de radiatii X si gama din preajma sistemelor de control si securitate a instalatiilor nucleare.
Radiatiile alfa si beta pot fi masurate si ca surse externe, daca au un perete foarte subtire prin care sa poate trece aceste particule sau ca surse interne daca sunt camere deschise cu aer la presiune atmosferica.
La masurarea surselor externe, camerele de ionizare sunt sisteme de detectie simple, robuste si sigure, dar putin sensibile.
Ele au o sensibilitate crescuta la masurarea surselor interne sub forma de gaz radioactiv, si care poate fi chiar atmosfera camerei. In acest caz masurarile pot fi statice, cand se introduce in camera un volum anumit de gaz radioactiv si tinut pe toata durata masurarii, sau in regim de curgere continua, cand gazul radioactiv circula in permanenta prin camera cu un debit determinat, iar radioactivitatea este inregistrata in mod continuu.
3.2 Calibratoare medicale pe baza de camere de ionizare (etalonare)
INTRODUCERE
Prin masurarea relativa a activitatii unei surse de radiatii se intelege compararea ei cu o activitatea cunoscuta a unei surse de referinta ( etalon ). Termenul de sursa etalon este adecvat unor surse radioactive, care datorita fenomenului de dezintegrare si al scaderii activitatii lor in timp dupa o lege de forma:
( 86 )
trebuiesc sa aiba timpi de injumatatire lungi comparativ cu durata masurarilor
si puritate radionuclidica ridicata. Atunci cand nu se indeplineste aceasta conditie apare si necesitatea remasurarii lor din timp in timp.
Masurarile relative pot fi directe sau indirecte.
Masurarea relativa directa a activitatii consta in compararea activitatii necunoscute a sursei masurate cu cea a sursei de referinta prin intermediul indicatiilor obtinute cu o instalatie de masurare adecvata, prin viteza de numarare sau curentul de ionizare. Cele doua surse radioactive se masoara succesiv in conditii identice. Compararea se bazeaza pe proportionalitatea care exista intotdeauna, la orice tip de instalatie de masurare, intre indicatia de masurare, dupa corectiile asupra indicatiei, si activitatea sursei. Sursele ce se compara trebuiesc sa fie cat mai asemanatoare in ceea ce priveste dimensiunile, structura sursei si a suportului lor. Acest lucru este necesar pentru respectarea geometriei de masurare si pentru ca fenomenele de absorbtie si imprastiere a radiatiei in materialul sursei, suportului si invelisului ei sa prezinte efecte cantitative, cat mai apropiate pentru ambele surse radioactive masurate. In cazul in care cele doua surse difera semnificativ ca dimensiuni si structura, sunt necesare corectii destul de complicate care maresc mult inexactitatea masurarii. Totusi, daca sursele sunt suficient de intense, diferentele de dimensiune se pot neglija daca se lucreaza cu o distanta sursa-detector suficient de mare, caz in care sursele pot fi considerate punctiforme.
Daca radionuclidul masurat emite mai multe tipuri de radiatii este indicata masurarea numai a radiatiei cele mai penetrante, in ordinea: gama, X, beta, alfa, pentru ca acestea prezinta fenomene de absorbtie si imprastiere mai reduse. Pentru surse intense, alfa, beta sau gama se folosesc frecvent camere de ionizare.
Compararea sursei de masurat cu sursa de referinta se poate face si indirect, prin masurarea celei dintai cu o instalatie etalonata, in prealabil, cu o sursa de referinta. Din considerente de inteles, etalonarea este verificata periodic. Acesta este practic cel mai uzitat mod de lucru si cel mai avantajos, mai ales pentru radionuclizii cu viata scurta, zile, ore, pentru ca nu se poate procura zilnic cate o sursa de referinta si chiar daca da, ar fi neeconomic.
Deci, prin etalonarea unei instalatii de masurare a activitatii se intelege operatia de stabilire a legaturii cantitative intre activitatea sursei de un anumit tip, continand un anumit radionuclid si masurata in conditii geometrice determinate, si indicatia furnizata de instalatia de masurare. Aceasta legatura este data de factorul de etalonare (calibrare), definit ca raportul dintre indicatie (care poate fi valoarea curentului de ionizare, sau rata de descarcare a condensatorului) si activitate; cand se masoara curentul de ionizare, acesta este exprimat in pA/MBq.
CAMERA DE IONIZARE etalon secundar pentru calibratoarele medicale
Pentru asigurarea geometriei de detectie 4π, se folosesc camere de ionizare deschise, in interiorul carora se introduc probele radioactive fara a ridica probleme speciale intrucat acest tip de detectoare functioneaza in general la presiunea atmosferica.
Figura 8 Camera de ionizare de constructie speciala ( geometrie 4π )
PRINCIPUL METODEI DE CALIBRARE
Determinarea activitatii unei surse radioactive se realizeaza frecvent prin compararea ei cu o sursa a carei activitate este bine cunoscuta. Aceasta metoda de determinare a activitatii este o metoda relativa. Sursa de activitate cunoscuta se numeste sursa de referinta sau sursa etalon.
Sursele etalon pot fi surse etalon primare, a caror activitate a fost determinata printr-o metoda absoluta, sau surse etalon secundare, a caror activitate a fost determinata prin comparatia lor cu surse etalon primare. Pentru sursele etalon primare, precizia cu care a fost determinata activitatea este de aproximativ 1%, iar pentru sursele-etalon secundare, de ( 2-3 )%.
In fapt, aceasta metoda de determinare a activitatii consta in etalonarea sistemelor de detectare a radiatiilor cu ajutorul surselor etalon si in masurarea cu aceste sisteme etalonate a activitatii sursei necunoscute.
Fie Λe activitatea cunoscuta a sursei-etalon, care contine un radionuclid al carui factor de schema pentru un anumit tip de radiatie este ( s ). La masurarea acestei surse cu un sistem de detectare adecvat, caracterizat prin factorul de detectare ( g ), se determina valoarea curentului de ionizare Ie. Intre activitatea sursei, Λe, si valoarea curentului de ionizare produs de ea, exista o relatie de forma:
( 87 )
La masurarea, cu acelasi sistem de detectare, a sursei a carei activitate Λx urmeaza a fi determinata valoarea necunoscuta a curentului de ionizare determinat Ix. Daca aceasta sursa contine acelasi radionuclid ca si sursa etalon, rezulta ca si pentru aceasta sursa factorul de schema este tot ( s ) cu s = ct. In cazul simplu, cand cele doua surse care se compara sunt identice si din punct de vedere al constructiei lor, avand aceeasi forma, suprafata, grosime si suport, dar diferind ca activitate, iar masurarile au loc in aceleasi conditii din punct de vedere al detectorului, al eficacitatii lui si a pozitiei sursa-detector avem. Astfel, in acest caz simplu, al compararii sursei necunoscute cu sursa etalon, descris mai sus, relatia intre activitatea sursei, Λx, si valoarea curentului de ionizare Ix, determinata experimental, este:
( 88 )
Din rezolvarea relatiilor ( 87 ) si ( 88 ), scrise sub forma:
si (89)
rezulta relatia care ofera posibilitatea determinarii activitatii necunoscute, Λx, din marimile cunoscute sau determinate experimental, Λe, si respectiv Ix si Ie. Aceasta relatie este:
( 90 )
Notand in relatia ( 90 ) raportul , factorul de etalonare (calibrare) a aparatului devine:
( 91 )
radiatiilor
Pentru cazul in care la compararea surselor, s sau g nu sunt constante, sau daca energiile radiatiilor sunt sensibil diferite, atunci trebuie sa se tina seama si de inegalitatea coeficientilor ge si gx relatia ( 90 ) nu mai are o forma simpla.
Este important de mentionat ca valoarea factorului de detectie ( g ), pentru o instalatie data se schimba o data cu radionuclidul folosit, cu tipul de sursa (punctiforma sau volum) si geometria de lucru. Din acest motiv, o instalatie de masurare se calibreaza pentru fiecare radionuclid in parte, iar pentru un radionuclid dat, pentru fiecare tip de sursa care il contine si fiecare geometrie de lucru.
Daca sursa de referinta utilizata la calibrarea instalatiei de masurare are dimensiuni mici si nu prezinta autoabsorbtie, iar sursele ce se masoara ulterior prezinta acest fenomen, aceste surse se caracterizeaza prin activitatea echivalenta. Aceasta reprezinta activitatea pe care ar trebui sa o aiba o sursa de acelasi tip, dar de autoabsorbtie neglijabila pentru a produce in exterior acelasi flux de particole, fotoni, ca sursa de masurat. Valoarea activitatii echivalente se refera deci numai la dezintegrarile corespunzatoare radiatiilor care au izbutit sa iasa din sursa. Utilizarea acestei notiuni se bazeaza pe faptul ca in unele aplicatii este de interes numai radiatia efectiv emisa. Cand trebuie cunoscuta activitatea propriu-zisa, se fac corectii de autoabsorbtie bazate fie pe curbe experimentale de absorbtie, fie pe datele teoretice privind caracteristicile de interactie cu substanta ale radiatiei masurate. Este de preferat, insa, lucrul cu o sursa de referinta de aceleasi dimensiuni si structura ca sursele de masurat.
FORMA REZULTATULUI MASURARII ACTIVITATII
Orice rezultat al unui sir de marimi masurate se exprima impreuna cu abaterea standard a marimii respective. Astfel, activitatea Λ a unei surse se exprima sub forma:
(91)
σΛ – abaterea standard a activitatii.
Pentru calculul lui σΛ se considera relatia ( 90 ), din care se determina activitatea Λ prin aceasta metoda.
Abaterea standard relativa a activitatii, εΛ, este definita ca :
(92)
de unde:
(93)
Aplicand teorema de propagare a erorilor relatiei ( 90 ), se exprima:
(94)
unde:
,,sunt abaterile standard relative ala curentilor Ie si respectiv Ix, si a activitatii sursei-etalon.
De remarcat ca – abaterea standard a activitatii sursei etalon, depinde de modul in care a fost determinata activitatea Λe si include, pe langa abaterea standard statistica, care la sursele etalon se cauta sa fie cat mai mica, si erorile la determinarea marimilor necesare pentru cunoasterea activitatii Λe.
Cu aceste precizari, expresia lui devine:
(95)
unde te si tx sunt duratele totale de masurare a sursei etalon si, respectiv, a sursei de activitate necunoscuta.
Abaterea standard a activitatii Λx are forma:
( 96 )
PROTOCOLUL DE MASURARE A ACTIVITATII
Dupa punerea in functiune si incalzirea instalatiei de masurare a curentului de ionizare, in absenta sursei cu activitatea necunoscuta, se efectueaza 10 masurari ale curentului de ionizare datorat fondului de radiatii, . Se plaseaza sursa etalon de activitate Λe cunoscuta, in apropierea detectorului si se efectueaza 10 masurari ale curentilor datorati sursei etalon in prezenta fondului. Se calculeaza valoarea medie a acestora si corectia de fond.
Se indeparteaza sursa etalon si se plaseaza in aceeasi pozitie fata de detector, in care a fost sursa etalon, sursa a carei activitate Λx urmeaza a se determina. Se efectueaza 10 masurari de 2-3 secunde ale curentului de ionizare produs de radiatiile emise de sursa in prezenta fondului ( I(x+f)i ) si se calculeaza valoarea sa medie si corectia de fond
Cu aceste masurari corectate cu valorile date de fond, se determina din relatia (90), activitatea Λx a sursei, iar din relatia (96) se calculeaza abaterea standard a activitatii, . Se cunoaste factorul de factorul de etalonare (calibrare) al instalatiei K exprimat in pA/MBq.
Rezultatul se exprima sub forma:
(97)
In utilizarea practica, pentru determinarea activitatii necunoscute a unei surse, se utilizeaza relatia (91), in care factorul de etalonare (calibrare) al instalatiei ( K ) este determinat anterior. Astfel, determinarea activitatii necunoscute a unei surse, nu mai necesita decat masurarea curentului de ionizare corectat generat de sursa si raportarea sa la factorul de calibrare.
3.3 Masurarea puritatii radionuclidice – metode de masurare
3.3.1. Metoda spectometriei gama si cea a timpului de injumatatire
Masurarea puritatii radionuclidice este un criteriu important al controlului de calitate pentru radiofarmaceutice in general. Pentru radiofarmaceuticele tip PET, timpul de injumatatire destul de scut si energia picului gama de 511keV si a picului suma de 1024keV ce caracterizeaza spectrele emitatorilor pozitronici, impun abordari specifice. In general, testele pentru determinarea identitatii radionuclidice (teste calitative) si cele pentru determinarea puritatii radionuclidice (teste cantitative), sunt in mare masura similare. Pentru determinarea identitatii radionuclidului de interes se pot utiliza doua tehnici complementare, cea a identificarii spectrometrice prin emisiile insotitoare celei de 511keV, comuna tuturor emitatorilor pozitronici, si cea a determinarii timpului de injumatatire care este bazata pe compararea acestuia, obtinut experimental, cu cel teoretic al radionuclidului testat. Identitatea posibilelor impuritati (calitativa), cat si proportia lor din activitatea totala (puritate radionuclidica-cantitativa) se determina prin metode spectrometrice clasice. Timpului de injumatatire poate fi determinat relativ rapid, datorita caracteristicii de timpi de injumatatire scurti ai radionuclizilor utilizati in producerea radiofarmaceuticelor in general si a celor PET in special. Procedura de determinare a acestor timpi poate fi realizata masurand aceeasi proba de test, in aceeasi pozitie, intr-o camera de ionizare etalonata anterior, pentru un numar de mai multi timpi succesivi, la un anumit interval intre acestia. Timpul de injumatatire se calculeaza prin introducerea valorilor determinate in ecuatia de dezintegrare radioactiva (X), sau prin determinarea pantei acestei ecuatii, liniarizata prin logaritmare. Intervalul de timp intre masurari trebuie sa fie suficient pentru a permite o scadere semnificativa, prin dezintegrare, a valorilor activitatii probei. De obicei se folosesc durate de masurare intre 10 si 30 minute, sau chiar mai mult pentru radionuclizii cu un timp de injumatatire ceva mai mare. Deci, pentru radionuclizi PET, cea mai potrivita metoda pentru confirmarea identitatii radionuclidului de interes o reprezinta metoda determinarii timpului de injumatatire, parametru specific fiecarui tip de radionuclid. Metoda nu ne arata puritatea procentuala a radionuclidului PET, ci faptul daca acesta prezinta sau nu impuritati. Odata identificat radionuclidul de interes cat si cei impuritate, se poate determina din punct de vedere cantitativ, adica se poate determina puritatea radionuclidica prin metoda spectometriei gama.
Nivelul de puritate radionuclidica cat si natura posibilelor impuritati este strans legata de metoda de obtinere a acestuia (generatori portabili, acceleratoare de particule etc).
Un generator de radioizotopi este constituit din urmatorul tandem:
radioizotop părinte – radioizotop descendent. Dintre aceștia, numai descendentul trebuie
extras din generator spre utilizare, și, ca urmare, este necesară separarea celor doi,
prin metode de separare radiochimice specifice.
Utilizarea izotopilor radioactivi ai unui element in medicina nucleara, presupune deasemenea asigurarea inexistentei oricaror altor izotopi ai sai sau ai altor elemente care pot aparea in timpul diverselor procese de obtinere. Pentru aceasta:
– se utilizează spectrometria gama prin care se determina procentul din activitatea totală care se datorează nuclidului specificat;
– se folosesc spectometre de înaltă rezoluție, conținând detectoare de GeHP și sisteme de analiză asociate;
– se caracterizează cât de bine a fost separat radionuclidul vizat de ceilalți radionuclizi ai aceluiași element sau ai altor elemente.
(98)
3.3.1.1 Principiul spectrometriei gama
Spectrometria gama este cea mai buna metoda pentru determinari cantitative dar mai ales calitative a radionuclizilor ce prezinta cel putin o emisie gama. Este o metoda de mare rezolutie care utilizeaza detectori semiconductori de tip Ge(Li), GeHP sau cu stintilatie NaI(Tl). Metoda permite determinarea cu precizie a gradului de puritate al produselor radiofarmaceutice, pentru care cerintele de acceptare incluse in Farmacopeea Europeana [X], adoptata si in tara noastra, are o limita fixata de maxim 0.1% impuritati totale. De regula, activitatile intalnite pentru impuritati se plaseaza in jurul limitei de detectie/AMD a sistemelor de masurare. Pentru a caracteriaza aceasta capabilitate a sistemelor spectrometrice utilizate in detreminarile de puritate radionuclidica, este necesara adoptarea celor mai noi metode de determinare a acestor marimi. In acest sens, am contribuit la implementarea noului Standard International, in vigoare, ISO11929/2010, cu aplicare la radionuclizii medicali.
Principial, metoda spectometriei gama are la baza modul specific al interactiei radiatiilor gama cu materialul detectorului, si anume, cele trei procese de interactie: efect fotoelectric, efect Compton si producere de perechi electron-pozitron. Metoda permite simultan determinarea calitativa si cantitativa a prezentelor din proba vizata, prin studierea spectrului de radiatii gama obtinut. Un spectru gama specific pentru orice emițător de radiații gama prezintă patru regiuni principale: 1- picul de absorbție totală (PAT), 2 – picul de scapare, 4- creasta Compton, 5 – platoul Compton, 6- picul de retroîmprăștiere. In FiguraY se observa forma spectrului de intensitati pentru o sursa gama monoenergetica ideala.
Figura 9 reprezinta lantul spectrometric gama cu detector GeHP din cadrul LMR
Figura Y reprezinta un spectru gama teoretic, impreuna cu regiunile componente specifice.
Picul de absorbție totală in cazul emitatorilor pozitronici, se formează fie prin contribuția radiațiilor gama care își cedează întreaga energie în detector, fie prin absorbție fotoelectrică directă, fie prin succesiuni de împrăștieri Compton ori formări de perechi electron – pozitron, încheiate cu absorbția fotoelectrică a radiatiei gama inițiale și a celor doua radiatii gama in opozitie create în urma procesului de anihilare electron-pozitron.
Noțiunea de activitate minima detectabilă (AMD), care intervine în determinarea gradului de puritate radionuclidica este esentiala. Aceasta reprezintă limita inferioară care poate fi atinsă la măsurarea activității unei probe cu un sistem de măsurare dat, și reprezinta un element foarte important în cazul determinărilor de purități radionuclidice, certificandu-ne prezenta sau absenta impuritatilor cu o precizie cât mai mare pentru a putea respecta condițiile de calitate impuse.
3.3.1.2 Etalonarea spectrometrelor gama
Calibrarea in energie
In spectrometria gama, pozitia unui fotopic in functie de energie trebuie detrminata cat mai precis in scopul identificarii radionuclidului care l-a produs. In aplicatii, pot aparea in spectru linii gama necunoscute, a caror identificare necesita o buna calibrare in energie. Precizia cu care centrul picului poate fi localizat este dependenta de rezolutia sistemului spectrometric si de stabilitatea lui in timp pe durata masurarilor. Un lucru important este definirea energiei, cat mai apropiata de cea teoretica a unei surse standard, astfel incat incertitudinea energiei sa nu contribuie in mod nedorit la bugetul de incertitudini total atribuit operatiei de masurare. Criteriul de selectare a surselor standard utilizate in calibrarea sistemelor spectrometrice a fost stabilit de Kern (1974). Utilizarea radiatiei de anihilare ca un standard de calibrare, este evitata datorita distorsiei picului de anihilare (511 keV) datorita distributiei de impuls a pozitronului in momentul anihilarii. Odata ce punctele de calibrare in energie au fost stabilite pe tot domeniul energetic de interes, se obtine o curba de calibrare in energie ce defineste energia in functie de numarul canalului. Curba de calibrare se obtine de obicei prin fitarea datelor cu un polinom cel putin de gradul doi de forma:
(99)
, unde Ei este energia corespunzatoare canalului Ci din spectru. Dupa calibrarea in
energie este necesara calibrarea in rezolutie mai ales in cazul in care spectrul este analizat automat.
Calibrarea in eficacitate
Eficacitatea de pic este parametrul semnificativ in determinarile de tip cantitativ si in cadrul metodei spectrometriei gama, ca si in cadrul altor metode de masurare a activitatii. Eficacitatea de pic reprezinta raportul dintre numarul total de pulsuri colectate intr-un pic, timpul de masura si numarul de fotoni emis de sursa:
(100)
unde:
– An – aria neta (numarul total de impulsuri);
– Λ – activitatea sursei etalon masurate;
– i – intensitatea de emisie a fotonilor gama.
Calitatea masurarilor spectrometrice gama depinde in mod direct de acuratetea eficacitatii de detectie pentru conditiile specifice masurarii.
Exista doua metode prin care eficacitatea poate fi determinata. O metoda precisa si simpla, dar care presupune existenta surselor standard, similare cu probele masurate. Metoda foloseste surse etalon cu activitate standard cu precizie de (2 – 5)%. Aceste surse etalon se prezinta in mai multe geometrii (punctiforme, Sarpagan, Marinelli etc), in functie de necesitatile de masura ale personalului care efectueaza masurari cu instalatia respectiva.
A doua metoda este metoda transferului de eficacitate, foarte utila in anumite cazuri, si presupune transferul teoretic al eficacitatii obtinute experimental pentru o geometrie anume, la o alta, ce trebuie masurata.
Trebuie subliniat de asemenea ca in vederea realizarii calibrarii in eficacitate pentru diferite geometrii de masurare prin metode de calcul, este intotdeauna necesara o buna cunoastere a parametrilor ce caracterizeaza detectorul, deoarece incertitudinile datelor despre detector pot influenta rezultatele calibrarii. Cazul cel mai simplu de calcul al eficacitatii este cel al eficacitatii totale, care se determina pe baza coeficientilor de atenuare totala μ ce caracterizeaza materialul detectorului. Eficacitatea intrinseca totala este valoarea probabilitatii de interactie a cuantelor gama integrata pe toate lungimile l parcurse de radiatia gama prin detector. Pentru geometrii simple, integrarea poate fi realizata analitic. In cele mai multe cazuri insa, eficacitatea de pic este de interes. Deoarece in determinarea contributiei unui foton la semnalul din pic sunt implicate procese complexe, eficacitatea pe pic nu mai poate fi calculata atat de facil analitic. In cazul probelor de volum eficacitatea depinde de matricea probei, ceea ce complica determinarea experimentala a curbei de eficacitate deoarece este imposibil sa se realizeze surse etalon cu anumite matrici. In acest caz trebuie tinut cont de atenuarea fotonilor in proba, dependenta in mod specific de compozitia si densitatea probei. Efectele de sumare de coincidente reprezinta o problema majora in masurarile spectrometrice efectuate cu detectori cu eficacitate mare, in configuratii de masurare cu distanta sursa-detector mica. In vederea eliminarii efectelor de sumare a coincidentelor trebuiesc aplicate corectii specifice Fc asupra eficacitatii, care depind de natura radionuclizilor vizati si de picul investigat. Efectele de sumare a coincidentelor depind intr-un mod complex de schema de dezintegrare a radionuclidului, geometria probei si compozitie, de eficacitatea de detectie si de distributie si proprietatile de imprastiere a materialului din jurul probei si a detectorului (Debertin and Helmer, 1988; Arnold and Sima, 2000; Sima and Arnold, 2000; Sima et al.,2001; Arnold and Sima, 2001; Arnold and Sima, 2004; Arnold and Sima, 2006; Debertin and Schotzig, 1979; Debertin and Schotzig,
1990). Factorii de corectie Fc sunt definiti ca raportul dintre eficacitatea aparenta pentru energia E a nuclidului ce contine efectele de sumare a coincidentelor si eficacitatea pentru aceeasi energie obtinuta din curba de calibrare in eficacitate masurata cu radionuclizi a caror efecte de sumare a coincidentelor sunt neglijabile. Eficacitatea aparenta pentru un pic pentru un nuclid cu efecte de coincidenta este definita ca rata de numarare in pic divizata la produsul dintre intensitatea de emisie a cuantei gama si activitatea sursei date.
Pentru picuri normale, Fc este egal cu 1 daca efectele sunt absente, mai mic ca 1 daca predomina pierderile prin coincidenta din pic, si mai mare ca 1 daca predomina efectele cumulative in pic. In ultimul timp s-au efectuat tot multe studii pentru estimarea corectiilor de atenuare si de sumare a coincidentelor. (bibliografie)
Cele mai exacte metode utilizate pentru evaluarea eficacitatii sunt cele bazate pe simularea Monte Carlo a transportului radiatiei de la punctul de emisie pana la momentul inregistrarii semnalului in detector. Dezavantajul metodelor Monte Carlo este acela al timpului lung de calcul. In acest context, cateodata metoda Monte Carlo este utilizata ca o metoda de referinta, pentru validarea metodelor mai putin sofisticate, care sunt mult mai rapide si mai usor de aplicat.
Pentru a obtine rezultate cat mai precise este preferabil sa se combine determinarea experimentala a eficacitatii de pic pentru cateva configuratii de masura si estimarea corectiilor pentru celelalte configuratii cu ajutorul simularii Monte Carlo. Programele de calcul Monte Carlo aplicate pentru calculul eficacitatii pot fi clasificate ca programe de simulare generale adaptate pentru calculul eficacitatii (MCNP (Briesmeister, 2000), EGS4 (Nelson et al., 1985), GEANT (Brun, 1987), Penelope (Baro et al., 1995)) sau programe dezvoltate in mod specific pentru rezolvarea problemelor intalnite in spectrometria gama (GESPECOR (Sima et al., 2001), DETEFF (Diaz and Vargas, 2007), EFFTRAN (Vidmar, 2005)). Programele dezvoltate special sunt mai rapide deoarece
includ tehnici specifice de reducere a variantei, dar in anumite cazuri adopta aproximatii.
3.3.2 Masurarea puritatii radiochimice prin radiocromatografie (etalonare radiocromatografe)
Figura ttt reprezinta radiocromatograful gama Strahlug-Messgerat tip 20026,2002, din dotarea CPRLAB, IFIN-HH
Determinarea puritatii radiochimice a produselor radiofarmaceutice si compusilor marcati se face in mod curent in laboratoarele specializate in analize radiochimice cu ajutorul tehnicilor cromatografice insotite de masurarea activitatii spoturilor sau a fractiunilor de solutii, dupa separarea impuritatilor radiochimice. In acest scop, dintre toate tehnicile cromatografice, cromatografia pe hartie (cu developare ascendenta sau descendenta) si in strat subtire (TLC) sunt cele mai des utilizate pe langa cele lichida (HPLC) si gazoasa. Una din atributiile LMR este aceea de asigurare a trasabilitatii masurarilor de puritate radiochimica prin etalonarea aparatelor implicate, si anume a radiocromatografelor.
Etalonarea radiocromatografului existent in laboratorul CPRLAB din cadrul IFIN-HH
Etalonarea unui radiocromatograf presupune utilizarea unei metode relative adecvate acestor tipuri de aparate. S-a etalonat radiocromatograful gama Strahlug-
Messgerat tip 20026,2002, Serie 345/b compus dintr-un lant de detectie si numarare cu sonda de NaI si discriminator – numarator.
S-au folosit urmatoarele conditii de masurare:
– Inalta tensiune IT= 580V;
– Amplificare A=28;
– Prag U=1,4V;
– Fereastra =3V.
Determinarea raportului activitatilor comparativ cu raportul ratelor de numarare, furnizate de aparat, pentru doua surse etalon de 133Ba, S.E.G 5-381 si S.E.G 6-714.
Rezultatele masurarilor sunt prezentate in Tabelul C.
Tabelul C. Rezultatele masurarilor surselor de 133Ba folosite in etalonarea radiocromatografului Strahlug-Messgerat tip 20026,2002, Serie 345/b.
Valoarea raportului pentru ratele de numarare ale celor doua surse:
Valoarea raportului activitatilor celor doua surse:
la data de referinta 01.09(Septembrie).2013
Diferenta dintre cele doua rapoartelor este de 5,2% si se incadreaza in limitele prevazute.
Cap.4 Rezultate obtinute in etalonarea absoluta a radionuclizilor utilizati in sistemele PET (18F, 68Ga, 124I), SPECT(99mTc), terapie(177Lu) si pentru emitatori beta puri (99Tc)
Figura ew reprezinta instalatia asociata metodei coincidentelor 4πβ( PC ) – y si blocul de automatizare.
4.1 Rezultate obtinute in etalonarea absoluta a radionuclizilor utilizati in sistemele PET (18F, 68Ga, 124I)
Emițătorii de pozitroni menționati mai sus, sunt fie emițători pozitronici aproape puri, cum ar fi radionuclidul 18F ( 98.86 % dezintegrare de pozitroni ), fie amestecuri care se dezintegrează competitiv prin beta plus si prin captură de electroni cum ar fi radionuclidul 68Ga ( 89.14 % pozitroni ) sau radionuclidul 124I ( 22,7 % pozitroni ). Precum se poate vedea din aceste date, cu atât mai mare este mai mare numărul atomic Z, cu atat emisia de pozitroni se diminueaza. Aceasta înseamnă că punerea în aplicare a metodei coincidentelor 4πβ ( PC ) – y în standardizarea emitatorilor vizati, presupune adaptarea în consecință de la caz la caz.
Pentru toti acesti radionuclizi, a fost aplicata varianta de extrapolare a eficacitatii a metodei coincidentelor, adaptata insa caracteristicilor schemei de dezintegrare pentru fiecare caz in parte.
4.1.1 Realizarea etalonului de 18F pentru PET
In cazul radionuclidului 18F , datorită contribuției ridicate a numarului de pozitroni rezultati prin dezintegrare și a energiei reduse a electronilor Auger și a razelor X ulterioare captarii de electroni (sub 1 keV), numai pozitronii pe canalul beta si cuantele gama de anihilare (511 keV) pe canalul gamma au fost numărate (varianta V1).
Schema sa de dezintegrare este mai simpla, asa cum rezulta din referinta [4], in sensul ca valorile probabilitatilor de dezintegrare, din relatiile (1) sunt respectiv: a1=0,9686(16);
a2=0;
a3= 0,0314(16);
a4=0
Sunt emse numai radiatiile gama de anihilare, de 511 keV. Radiatiile X si electronii Auger au energii de 0,53 keV si 0,456 keV, si nu sunt detectate in contorul proportional, deci . Se emit numai radiatiile gama de anihilare, de 511 keV. Ecuatiile de coincidenta (1) si (2) se reduc la forma specifica pentru 18F:
(12)
Pentru varianta V1 a metodei, ecuatiile (12) se reduc la ecuatia:
(13)
Activitatea s-a calculat prin extrapolarea la eficacitatea de 100% (), conform relatiei:
unde reprezinta valoarea extrapolata la eficacitatea de 100%. Din valoarea extrapolata la aceasta eficacitate, se calculeaza activitatea probei in conformitate cu relatia (1):
(14)
A fost posibila numai aplicarea variantei V1. In acest caz pragul beta s-a stabilit la 1 keV, iar fereastra gama a fost fixata intre 425keV si 600 keV.
Procedura este descrisă în detaliu înlucrarea publicata in…….. [ 7 ]; Pentru comparatie s-a masurat activitatea si prin spectrometrie gama (SG).
Tabelul 1 prezinta rezultatele obtinute prin cele doua metode (V1 si SG) si variatia relativa dintre ele.
Nivelul de puritate radionuclidica a fost determinat prin spectrometrie gama si prin măsurarea precisă a timpului de înjumătățire, element caracteristic fiecarui radionuclid in parte, și compararea acesti valori cu valoarea de referință.
Masurarea gradului de puritate s-a facut prin spectrometria gama si nu s-a detectat nici o impuritate emitatoare gama, peste limita de detectie de 0,01%.
S-a verificat daca pot aparea alti emitatori pozitronici de viata scurta, prin determinarea perioadei de injumatatire, care coincide cu cea teoretica (in limita incertitudinilor de masurare).
Tabelul 3. Valori ale perioadei de injumatatire determinate si comparatia cu datele din literatura
Pentru determinarea intensitatii de emisie a radiatiilor gama pentru radionuclidul 18F nu se poate fol o si o metoda independenta de determinare, deoarece in calculul activitatii intervine chiar intensitatea: a1=0,9686(19).
4.1.2 Realizarea etalonului de 68Ga pentru PET
În cazul radionuclidului 68Ga, datorita contribuției semnificative atât ca emisie de pozitroni in competitie cu captura de electronica, cat si existenta unei energii convenabile situate intre (7,3 – 8,6) keV, pe stratul K pentru electronii Auger si razele X aparute ulterior, care ar putea fi luate în considerare sau nu în contorul proporțional, fac posibila aplicarea a doua variante distincte ale extrapolarii eficacitatii de detectie a metodei coincidentelor:
– varianta de coincidență pozitroni – cuante gama de anihilare (V1);
– varianta numărarii tuturor radiatiilor emise pe ambele canale de detectie (V2).
Radionuclidul 68Ga poseda o schema de dezintegrare foarte complexa, cu urmatoarele rapoartele de ramificare (probabilitati de dezintegrare):
a1=0,8794(12);
a2=0,0120(3);
a3= 0,0179(4);
a4=0,0871(12);
Relatiile de coincidenta (1) au forma specifica pentru 68Ga:
(15)
Λ0 – activitat;
Nβ, Ny, Nc – rate de numarare;
,(α=0), , – eficacitati de detectie.
Metoda extrapolarii eficacitatii de detectie a fost aplicata in doua variante:
– V1- numararea exclusiva a pozitronilor in contorul proportional, a radiatiilor de anihilare in detectorul gama si a coincidentelor dintre ele;
– V2- numararea tuturor radiatiilor in contorul proportional, in detectorul gama si a coincidentelor dintre ele.
Varianta V1
In acest caz pragul beta s-a stabilit la aproximativ 10keV iar fereastra gama intre 425 si 600keV. Contributia radiatiilor gama s-a determinat cu o sursa etalon de 60Co si s-a obtinut valoarea .
Pentru varianta V1 a metodei, ecuatiile (12) se reduc la euatia (13):
(16)
In acest caz se poate considera ca , obtinandu-se o expresie de extrapolare sub o forma lineara simpla. Marimea de interes se calculeaza din cantitatile ar si aplicarea corectiilor in conditiile in care . In aceste conditii, ecuatia (13) devine (14).
(14)
Valoarea de extrapolare din ecuatia (14), din care s-a calculat activitatea, are forma: .
.
Varianta V2
Pentru varianta V2 a metodei, ecuatiile (12) se reduc la ecuatia (18):
(18)
In acest caz se poate considera ca , obtinandu-se o expresie de extrapolare sub forma lineara simpla. Marimea de interes se calculeaza din cantitatile ar si aplicarea corectiilor necesare in conditiile in care
(19)
Pragul beta s-a stabilit la aproximativ 1 keV, iar fereastra gama a fost mai mare de 425keV. A fost determinat raportul eficacitatilor, . S-a gasit o relatie intre eficacitati de tipul: , iar corectia pentru radiatii gama a fost . Ecuatia corespunzatoare de extrapolare a fost calculata in doua moduri diferite, obtinandu-se valorile: si .
Cele doua relatii au furnizat rezultate concordante pentru calculul activitatii , din relatia de extrapolare.
In cazul variantei V2 de extrapolare, cu numararea tuturor radiatiilor, masurarea s-a facut stabilind un prag de discriminare pentru radiatii beta , si sursa masurata fara ecranare suplimentara. Avantajul acestei variantei a metodei consta in obtinerea unei eficacitati mari si a unui interval de extrapolare restrans. Ca dezvantaje se remarca faptul ca, pentru radiatiile Auger si X, , atunci cand , si trebuie determinate, iar corectia pentru radiatiile gama este mai ridicata. Datorita energiei mari a radiatiilor e+, s-a aplicat un absorbant din plexiglass in fata detectorului de NaI(Tl). In cazul ambelor variante, variatia eficacitatii s-a facut prin aplicare de folii VYNS, MYLAR sau aluminiu.
Tabelul 2 prezinta rezultatele obtinute prin cele doua metode (V1, V2), spectrometrie gama (SG) si variatia relativa dintre ele.
Puritatea radionuclidica a fost determinat în două moduri diferite. Pentru radionuclidul descendent 68Ga , impuritatea suspectata a fost radionuclidul parinte 68Ge. Acesta ar putea produce ulterior 68Ga suplimentar. S-a determinat activitatea probei masurate dupa 25,5 ore, cand activitatea de baza a scazut de 5,5 x 106 ori. Raportul de activitati 68Ge/68Ga a fost 7,3 ×10-6 , in concordanta cu limita maxima de 2 × 10-5, precizata de producator. Rezultatele bune ne-au permis determinarea principalelor caracteristici ale schemei de dezintegrare a acestor doi radionuclizi, timpul de injumatatire și intensitățile de emisie a radiatiilor gamma [ 9 ], obținându-se o bună concordanță cu rezultatele altor participanți în cadrul intercompararilor EURAMET.
Tabelul 4 Valorea perioadei de injumatatire determinata si comparatia cu datele din literatura
Pentru radionuclidul 68Ga determinarea intensitatii de emisie a radiatiilor gama s-a realizat prin metoda spectrometriei gama. S-a folosit un sistem ce contine un detector GeHP, etalonat in energie si eficacitate.
Tabel 4. Intensitati de emisie a radiatiilor gama pentru radionuclidul 68Ga
Au fost evaluate si limitele superioare ale intensitatii de emisie pentru cuante foarte slabe, conform definitiei ISO11929-3:2000, gasindu-se in toate cazurile valori superioare celor raportate in [4].
4.1.3 Realizarea etalonului de 124I pentru PET
Radionuclidul 124I este un emițător de pozitroni relativ nou, și are avantajul de a înlocui radionuclizii SPECT, cum sunt: 123I, 125I, 131I. El ar putea juca un rol important ca si variantă PET, în diagnosticul maladiei Alzheimer. Pe de altă parte, datorită timpului de injumătatire mai lung (6.2 zile) în comparație cu 18F (110min.) , 11C (20 min.), aceasta permite investigații profunde ale proceselor biochimice [11] .
Datorită sistemului de dezintegrare foarte complex și al dificultăților în ceea ce priveste standardizarea sa absoluta, au fost efectuate masurari si prelucrari preliminare ale datelor experimentale obtinute, rezultatele finale fiind prezentate in lucrare [15]. O analiză a stadiului actual al standardizării a noi emițători de pozitroni, inclusiv 124I, a fost făcut în lucrarea [ 14 ] . Lucrarea [ 12 ] utilizeaza metoda coincidențelor 4πβ(PC) – y, cu numărarea tuturor radiațiilor în canalul beta și măsurarea exclusivă a cuantelor gama de anihilare și celor gama produse doar de dezintegrarea prin captura de electroni. În lucrarea [ 13] au fost folosite două metode: numărarea într-un contor proporțional, într-o geometrie 2πsr de pozitroni, și coincidențe (y – y). În activitatea noastră, în desfășurare, ne-am propuns să se folosească metoda coincidentelor 4πβ(PC) – y, varianta cu numărarea tuturor pozitronilor, electronilor Auger și razelor X ( în contorul de debit proporțional care lucrează la presiune atmosferică) și stabilirea de mai multe ferestre de numărare pe canalul gamma. Rezultatele finale vor fi prezentate în lucrarea [ 15 ].
4.2 Realizarea etalonului de 99mTc pentru SPECT
In ultimii ani, etalonarea absoluta a radionuclidului SPECT 99mTc, vast utilizat in imagistica nucleara, s-a efectuat in mai multe randuri in cadrul Laboratorului de Metrologia Radionuclizilor, IFIN-HH. Cea mai recenta a avut loc in cadrul intercompararii BIPM.RI(II)-K4.Tc-99m, 2013. Detaliile referitoare la solutia utilizata pentru standardizare pot fi urmarite in Tabelul 1.
Tabelul 1. Caracteristicile solutiei de 99mTc utilizata.
Concentratia radioactiva a solutiei de 99mTc a fost raportata ca fiind 663,5(46) kBq g-1, valoare ce reprezinta o medie aritmetica a rezultatului obtinut prin metoda coincidentelor 4πβ(PC)-y, în varianta de extrapolare a eficacitatii, si cel obtinut prin intermediul camerei de ionizare calibrata anterior. Incertitudinea acestei valori a fost calculata cu ajutorul teoremei de propagare a erorilor. Camera de ionizare a fost calibrata anterior in 2005 prin metoda coincidentelor 4πβ(PC)-y [16] si prin metoda spectrometriei gama, bazata pe surse etalon produse in cadrul LMR. In Tabelul 2 sunt prezentate rezultatele standardizarii solutiei de 99mTc.
Tabelul 2. Rezultatele standardizarii solutiei de 99mTc.
# valoarea medie folosita de 663.5 (46) kBq g–1 a rezultat in 21.38 (15) kBq and 40.13 (28) kBq pentru fiolele SIR1 si SIR2.
In Tabelul 3a este prezentat bugetul de incertitudini asociat standardizarii prin metoda coincidentelor 4πβ(PC)-y, iar in Tabelul 3b pentru determinarile utilizand Camera de Ionizare.
Tabelul 3a. Bugetul de incertitudini asociat metodei coincidentelor 4πβ(PC)-y.
Tabelul 3b. Bugetul de incertitudini asociat metodei Camerei de Ionizare.
4.3 Rezultate obtinute in etalonarea absoluta a radionuclizilor utilizati in terapie (177Lu)
Radionuclizii 177Lu, 186Re și 188Re sunt emitatori puternic beta și slab gama, cu tranziții importante la nivelul fundamental al descendentului, facand parte din categoria de "schema de degradare triunghiulara". Datorită caracteristicilor sale de dezintegrare specifice, 177Lu [T1/2 = 6,71 zile, Ebeta (max) = 497 keV] este un radionuclid atractiv pentru diverse aplicații terapeutice. In producția de 177Lu se foloseste reactia 176Lu (n, y) 177Lu prin bombardament cu neutroni termici a unei tinte de oxid de lutetiu natural îmbogățit. Puritatea radionuclidică a fost de aproximativ 100%, si numai o cantitate neînsemnată de 177mLu (T1/2 = 160,5 zile, Ebeta (max) = 200 keV) ar putea fi detectata ca impuritate radionuclidica.
Acesta a fost standardizat prin metoda coincidentelor 4πβ(PC)-y, în varianta de extrapolare a eficacitatii, special adaptata pentru acest tip de sistem de dezintegrare. În cazul 177Lu, avand un timp de injumatatire mai lung, si anume de 6,71 zile, am participat la comparația cheie "CCRI (II)-K2. Lu-177", lucrare [18]. Activitatea desfășurată a avut in vedere stabilirea echivalenței internationale si a lanțului național de trasabilitate metrologică în măsurarea activității de produse radiofarmaceutice bazate pe radionuclidul 177Lu. Aplicatia practică a activitatii efectuate este în legătură directă cu trei proiecte internaționale , care implică acest radionuclid și aplicațiile sale in medicina nucleara. In concordanta cu obiectivele tezei, am avut in vedere urmatoarele aspecte:
– standardizarea absolută a soluției de 177Lu prin metoda coincidențelor 4π β( PC ) – y;
– masurari de activitate prin spectrometrie gama și compararea rezultatelor cu metoda coincidentelor si totodata determinarea nivelului de impuritati si studiul influentei acestora asupra masurarilor de activitate;
– stabilirea gradului de echivalență a standardului national de activitate prin comparatiile cheie CCRI ( II ) – K2.Lu – 177 ( 2009) și SIR, BIPM RI ( II ) – K1.Lu – 177 ( 2013 );
– calibrarea camerei de ionizare CENTRONIC IG12/20A pentru diferite tipuri de recipiente, si folosirea ei pentru masurarea activitatii solutiilor radiofarmaceutice;
177Lu a câștigat o atenție deosebită în ultimii ani, ca un radionuclid de interes pentru radioterapia moleculara, datorita unor caracteristici fizico- nucleare și chimice speciale:
– are un timp de înjumătățire moderat (6.647 zile), timp optim pentru a furniza doza prescrisă in țesuturile/organele vizate pentru a fi tratate;
– emite radiații beta moderate ca energie (max. 498 keV), fiind adecvat pentru tratamentul tumorilor mici;
– este un radionuclid cu schema de dezintegrare triunghiulara, cu emisie puternica de electroni și emisie slaba de radiatii gama de energie joasa, suficiente insa pentru monitorizara sa cu o gama camera in timpul tratamentului, dar fiind mai putin iradiant pentru restul organismului pacientului si a personalului medical, spre deosebire de intens utilizatul 131I;
– aparține grupului elementelor chimice „pamanturi rare”, iar activitatea sa specifică obținută în reactoare nucleare prin reactii de tipurile ( 176Lu ( n , y ) 177Lu și 176Yb ( n , y ) 177Yb) , este suficient de mare pentru a-l recomanda pentru marcarea diferitelor tipuri de biomolecule.
Multe lucrări în ceea ce privește obținerea și utilizarea sa în terapie sunt publicate (Lungu et al 2007a , 2007b ; . Lungu et al 2009; . Niculae și colaboratorii 2010 ; . Rasaneh et al 2011) .
Evaluarea corectă a dozelor livrate catre pacienti (în timpul procedurilor de tratament) presupune utilizarea parametrilor de bază ai radionuclidului 177Lu conținut în produsul radiofarmaceutic: măsurare precisă de activitate, puritate radionuclidica și radiochimica, cunoașterea exactă a parametrilor schemei de degradare ( Sahagia , 2011).
Motivele pentru care s-a avut in vedere abordarea acestui radionuclid a in teza sunt urmatoarele:
– Comparațiile cheie internaționale, organizate sub auspiciile Comitetului International de Măsuri și Greutăți – Acordul de Recunoaștere Mutuală (CIPM – MRA), codificate ca CCRI ( II ) – K2.Lu – 177, 2009, laborator pilot NIST – SUA, și SIR, BIPM RI ( II ) – K1.Lu – 177, 2013 .
– contractul de cercetare comun nr. C2 – 05 /2012, dintre IFIN – HH ( Institutul National de C & D pentru Fizica si Inginerie Nucleara " Horia Hulubei " ) și CEA / DRT / LIST, Laboratoire National Henri Becquerel ( LNHB ), în cadrul acordului de colaborare dintre Institutul de Fizică Atomică ( IFA ) – România și Comisariatul pentru Energie Atomica ( CEA ) – Franța, în domeniul radioprotecție, intitulat: „Crearea de standarde naționale pentru unii radionuclizi farmaceutici în curs de dezvoltare, pentru a asigura radioprotecția pacienților și a personalul medical”.
Preparare soluțiilor radioactive, standardizarea absolută și utilizarea lor, s-au efectuat în anii 2004 ( Sahagia et al , 2005), 2005, 2009 și 2013. Radionuclidul 177Lu , sub formă de soluție concentrată, a fost obținut prin iradiere la reactorul TRIGA SSR – 14 MW la Institutul de Cercetări Nucleare Pitești, România, la Polatom, Polonia și la NIST, Statele Unite ale Americii. Pentru intercompararea din 2013 solutia a fost importata de la PerkinElmer. Diferite valori ale diluției, adecvate pentru obținerea concentrației radioactive optime necesara pentru standardizarea absolută s-au făcut prin gravimetrie de înaltă precizie.
Obiectivele urmarite descriu standardizarea absoluta pentru soluții, măsurarea în paralel a activitatii prin spectrometrie de radiatii gama și determinarea conținutului de impurități. Operațiile efectuate în compararile internaționale și rezultatele acestora, precum și calibrarea camerei de ionizare CENTRONIC IG12/20A pentru diferite tipuri de recipiente si volume de soluție, inclusiv compararea valorilor experimentale cu calculele teoretice s-au efectuat.
Schema de dezintegrare a 177Lu este reprezentata în figura 1, iar emisiile de radiații în tabelul 1.
Standardizarea absoluta (prin diferite metode) cum ar fi: LSC, metode de coincidență și 4πy, au fost abordate recent în lucrari (Kosert et al.2012, Capogni et al 2012).
Figura 1 Schema de dezintegrare 177Lu
Table 1. Emisiile de radiatii ale 177Lu
α1 =0,894(22); α2 = 2,272(5); α3 = 1,158(18); α4 =0,141
După cum se poate observa din figura 1 și tabelul 1, 177Lu face parte din categoria radionuclizilor cu schema de dezintegrare triunghiulara, cu emisie beta la nivelul excitat al descendentului 177Hf, urmat de o emisie simultana de radiatii gama, și de o dezintegrare importantă pe nivelul fundamental (79,3%). Acesti radionuclizi au fost tratati în (Sahagia, 1979;. Grigorescu et al.1998;. Sahagia et al.2001).
În cazul în care condiția de liniaritate la radiatii gama de (n-1) nivelurile excitate se realizează, ecuațiile generale de coincidență pot fi scrise ca:
(1)
(2)
În relațiile (1) și (2) notam:
Λ0 – activitatea;
Nβ, Ny, Nc – rate de numărare;
a1 … an-1 – ramuri de dezintegrare beta la nivelul excitat;
An – ramura de dezintegrare beta la nivelul fundamental;
εβr, ECr, εβyr – eficacitatile contorului proporțional 4π pentru radiatii beta, electroni de conversie, radiatii gama;
εCr – eficacitatea Compton și coincidențe y-y;
εyr – eficacitatile cristalului de NaI(Tl) la radiatii gama.
Cantitățile (L) si panta clasica (1 – K) sunt legate intre ele printr-o relație neliniară de forma:
(3)
Pentru intervale înguste de extrapolare este acceptata o aproximare liniară de extrapolare. În acest caz, următoarele relații sunt valabile:
(4)
(5)
Deoarece an = a4 = 0,793, este de așteptat să se obțină o pantă mare a curbei de extrapolare.
Masurari de activitate
Sursele au fost masurate prin intermediul metodei coincidențelor 4πβ(PC)-y, prezentata în (Sahagia et al. 2004), în condiții speciale pentru schema de dezintegrare triunghiulara descrisa mai sus.
Pe canalul beta a fost stabilit un nivel de discriminare de 0,1 keV. Pe canalul gama, setarea pragului de energie a fost între 88 keV și 262 keV, ceea ce a asigurat practic realizarea condiției de liniaritate a extrapolarii și evitarea numărării radiatiilor X.
Pentru fiecare sursă, variația eficacitatii beta a fost realizata pe un interval de variatie medie a raportului situat între 0,9 și 0,6, folosind ca absorbanți VYNS, MYLAR și folii de aluminiu. Tabelul 2 prezintă rezultatele obținute pentru sursele măsurate, calculate ca valori individuale ale concentrației radioactive:
(6)
Tabelul 2. Concentratia radioactiva la timpul de măsurare de referință și panta de extrapolare
Valoarea medie a concentrației radioactive a fost:
a = (2267 ± 12) , iar media pantelor curbelor de extrapolare a fost
1 – K = (0,272 ± 0,024).
Bugetul de incertitudini al concentrației radioactive este dat în tabelul 3.
Table 3 Incertitudinile relative (%)
Comentarii cu privire la tabelele 2 și 3
In ceea ce privește concentrația radioactiva, o valoare mai mare trebuie sa fie preparata spre masurare, datorită timpului de înjumătățire relativ scurt al radionuclidului. Cea mai importanta incertitudine a fost cauzata de producerea de pulsuri beta secundare, care a influențat panta platoului pentru HV. Panta de extrapolare, cum era de așteptat, a fost mare și a confirmat valorile anterioare raportate:
1 – K = ( 0,299 ± 0,011 ) și 1 – K = ( 0,283 ± 0,011 ) .
O valoare teoretică medie, calculată în conformitate cu ecuațiile ( 2-4 ), ar rezulta intr-un interval 1 – K ≈ 0.273 pentru m = 0,4 în relatia ( 4 ).
Masurari spectrometrie gama
Au fost efectuate cu mai multe scopuri:
– măsurarea nivelului de impurități;
– măsurarea activității și compararea cu rezultul metodei coincidentelor;
– măsurarea intensității de emisie a radiatii gama, tratate în altă lucrare ( Luca et al. , 2014).
Determinarea nivelului de impuritati
Impuritatea suspectata este 177mLu, cu un timp de înjumătățire de 160,44 zile. Acesta se dezintegrează prin tranziție izomera la 177Lu ( 21,4 %). Nivelul impurităților, calculat ca raport de activități:
a fost:
R = 0,00012 ± 0,00006,
la timpul de masurare de referință. Datorită faptului că cei doi radionuclizi sunt emitatori beta-gama, cu eficacitate de detectie aproape egala nici o corectie de impuritate nu s-a aplicat asupra activtatii și nu s-a considerat ca incertitudine, in Tabelul 3.
Concentrația de activitate calculată pentru sursa Z – 36 a fost:
a = 2394 ± 96 ();
Această valoare este de sase ori mai mare decât valoarea corespunzătoare din tabelul 3. Cu toate acestea, cele două valori sunt în intervalul de incertitudine, cu un factor de acoperire k = 1,32.
Participarea la comparații internaționale
Prima participare a fost la compararea cheie CCRI ( II ) – K2.Lu – 177, 2009, laborator pilot NIST – Statele Unite ale Americii. Rezultatul nostru raportat, referitor la concentratia radioactiva, a fost:
a = 3.386 ± 0,040 la ora 12 : 00 UTC, mai 2009.
Potrivit rezultatului final ( Zimmerman et al.2012 ), valoarea de referință a comparației (CRV) a fost:
a = 3.288 ± 0.005
Valoarea raportată de noi a fost cu 3,0 % mai mare, dar, cu toate acestea, ea a fost luată în considerare pentru calcularea factorului CRV, datorita evaluarii realiste a incertitudinii noastre de masura. Gradul de echivalență D = 0.098 MBq și incertitudinea asociata U = 0.086 MBq au fost concluzionate. Acesta este motivul pentru care noi am pregatit două fiole care conțin 3,6 ml soluție standardizată nominal , una dintre ele fiind trimis la BIPM, Sèvres, Franța, în cadrul comparatei cheie SIR, BIPM RI ( II ) – K1.Lu – 177 (2013). Aceasta este în curs de măsurare și evaluare la BIPM .
Concluzii
– trasabilitatea metrologică națională și internațională pentru radionuclidul 177Lu a fost asigurata prin standardizarea absolută a soluției, prin participarea la comparari internaționale și prin calibrarea camerei de ionizare.
– operațiile de standardizare s-au repetat de mai multe ori, cu îmbunătățirea
incertitudinilor de masurare.
– soluția standard a fost folosita apoi pentru determinarea intensitatilor emisiilor gama
ale 177Lu, pentru o lucrare ce va fi publicata ulterior.
4.4 Rezultate obtinute in etalonarea absoluta a radionuclizilor emitatori beta puri (99Tc)
99Tc este un emițător beta pur, cu un spectru beta de energie moderata, (Mougeot et al 2010): energia maxima 293,8( 14 ) keV și energia medie 94,6 ( 17 ) keV.
Radionuclidul 99mTc se dezintegreaza printr-o tranziție izomera la starea fundamentala a 99Tc, cu emisia radiatiilor de 140,5 keV ( 89 % ) si este folosit pentru imagistica SPECT. Acesta emite, de asemenea, radiati XK în intervalul ( 18,25-21,01 ) keV și conversie electronica de 2,13 keV și (119,5 – 142) keV. Acesta a fost standardizat în LMR printr-o metodă a coincidențelor originală, bazată pe coincidențele între electronii de conversie (119,5 -142,6) keV și radiatiile XK, [ 3 ]. Alternativ, a fost măsurat si prin spectrometrie gama cu un spectrometru calibrat, iar acordul metodelor a fost foarte bun. Datorită timpului de înjumătățire scurt (6.007 h), validarea internaționala a fost posibilă numai prin participarea în comparare suplimentară " CCRI ( II ) – S6.Co – 57 ", organizata în cadrul Agenției Internaționale pentru Energie Atomică ( AIEA ), care a coordonat proiecte de cercetare (CRP) codificat ca: E2.10.05, intitulat: " Armonizarea practicilor de calitate pentru măsurări de radioactivitate in medicina nucleară”. Rezultatele sunt prezentate în lucrarea [ 4 ].
Soluția de 99Tc fost standardizata pentru prima dată în IFIN – HH prin doua metode: metoda 4π β(PC) – y a trasorului de eficacitate si metoda LSC-TDCR. Ca si trasor a fost utilizata o soluție standard de 60Co cu activitatea specifica de (312,16+/-26)kBq la 1.06.2012. Au fost preparate 6 surse din amestecul de soluție 60Co + 99Tc.
Diferența între valorile concentrației activității obținute prin cele două metode a fost în limita incertitudinii standard compuse.
O curbă generală de extrapolare a fost elaborata pentru un interval de variație a eficacitatii trasorului intre (0,20 – 0,50), si din punctele experimentale rezultate din toate sursele măsurate:
unde
( Nβ ) Tc – 99 – rata de numărare
( M ) Tc – 99 – masa de 99Tc a unei singure surse,
Media concentratiei activitatii,a fost calculată la un interval de extrapolare liniară, similar cu cel raportat în ( Lucas.1998 ), care a folosit o metoda de anticoincidenta, obținand o rată de eficacitate a detectiei mai mare.
Figura 1 prezintă forma curbei de extrapolare pentru o singură sursă, pentru fitarile polinomiale de gradul unu si doi.
Ecuațiile reprezintă dependența eficacitatii 99Tc de ineficiența 60Co si au fost calculate pentru setul de 15 puncte, provenite de la toate cele sase surse:
( 2 )
( 3 )
Relația ( 2 ) este un polinom de gradul unu, si este într-un mai bun acord decât cea de gradul doi ( 3 ), precum a demonstrat Lucas ( 1998 ), și deasemenea cu o relatie aproximativa a eficacitatii, calculata fara factorul de forma pentru 99Tc si utilizand relatiile din (Williams, 1964).
( 4 )
Figura 1. Dependenta (Nβ)Tc-99 in functie de valoarea ineficientei (1-εCo-60)
Concentrația activitatii a fost de calculata ca medie a surselor individuale, iar pentru evaluarea incertitudinii a fost gasita o diferență de 0,37 %. Incertitudinea standard compusă a fost de 0,98 %, dupa cum este prezentată în tabelul 3.
Concluzii
– măsurarea prin metoda coincidentelor 4πβ(PC) – y a trasorului de eficacitate a fost făcuta cu o soluție standard de 60Co, ca trasor, și a fost determinata o curbă de extrapolare liniară;
– incertitudinea standard compusă prin măsurarea cu TDCR este mai mică decât în cazul metodei trasorului, dar diferența dintre rezultate este incadrata în limitele incertitudinii standard compuse a compararii lor.
Cap.5 Determinarea parametrilor radiometrologici si fizici ai radionuclizilor pentru PET prin metode relative
5.1 Calibrarea camerei de ionizare, standard secundar
Calibrarea camerei de ionizare IG12/20A pentru 18F, 124I , 68Ga.
Laboratorul de Metrologia Radionuclizilor (LMR) dispune de o camera de ionizare tip CENTRONIC IG12/20A (figura hh), care serveste ca bază pentru transmiterea de valoarea unitară a activitatii catre Calibratoarele de radionuclizi comerciale.
Figura hh reprezinta camera de ionizare tip CENTRONIC IG12/20A din cadrul LMR.
Camera de ionizare este cunoscuta a fi un instrument foarte stabil, capabil să păstreze valorile factorilor de calibrare mai mulți ani. Stabilitatea este menținuta în termeni de sub 0,01 % pe termen lung. Camera noastră de ionizare a fost calibrata pentru o listă lungă de radionuclizi care emit radiatii gama, cei mai recenti fiind cei abordati in cadrul tezei: 18F, 124I și 68Ga. Recent, sistemul electrometric al camerei a fost înlocuit cu un electrometru Keithley 6517A, permițând calibrarea directă din punct de vedere al raportului , folosit pentru întregul interval de activitate măsurată.
Factorul de calibrare F al camerei de ionizare, exprimat ca de soluție, a fost determinat experimental folosind recipienti cu soluții standardizate absolut. Pe de altă parte, o evaluare a eficacitatii camerei, EN, exprimata tot în unitățile de , a fost realizata pe baza datelor obținute pentru alti radionuclizi, verificate în comparații internaționale anterioare [16], în conformitate cu formula lui Schrader [17]. Tabelul 1 prezintă rezultatele obținute la calibrare .
Table 1. Eficacitatile calculate si factorii de calibrare determinati experimental
* – inca nedeterminat
Bugetul de incertitudini al valorilor lui F a fost calculat din următoarele componente:
– incertitudinea soluției standard: de 0,66 % pentru 18F, de 0,68 % pentru 68Ga.
– incertitudinea statistica maximă, uA: 0,5 %;
– fond si stabilitatea camerei de ionizare: 0,1 %;
– corecția de dezintegrare: (0,1 – 0,3) %;
– masa soluției : 0,1 % .
Bugetul de incertitudine pentru evaluare EN conține componente:
– incertitudinile individuale ale radionuclizilor folositi pentru calibrare;
– incertitudinea parametrilor de fitare ai curbei de calibrare;
– parametrii schemei de dezintegrare;
– dependența caracteristicilor cuantelor de anihilare emise de locul de anihilare al pozitronilor.
În cazul radionuclidului 124I evaluarea a fost mai dificila, din cauza numărului mare de radiatii gama emise. Mai mult, multe dintre ele avand energii mai mari decât energia radiatiilor gama a 60Co (1250 keV), energie maximă pentru care nu am dispus de date experimentale. Acesta este motivul pentru care incertitudinea realizata a fost mai mare.
Suplimentar radionuclizilor PET, s-au realizat calibrari ale camerei de ionizare si pentru alti radionuclizi indispensabili medicinii nucleare.
Calibrarea camerei de ionizare IG12/20A pentru 177Lu
În scopul de a măsura cât mai precis posibil activitatea radiofarmaceuticelor bazate pe 177Lu, a fost necesara recalibrarea camerei de ionizare CENTRONIC IG12/20A. În 2013, trei recipiente au fost umplute cu soluție standard si au fost măsurati curentii de ionizare, carora li s-au aplicat corecția de dezintegrare si de fond. Tabelul 4 prezintă rezultatele mai multor calibrări, exprimate ca valori ale factorului de calibrare, F , pentru 5 ml volum soluție. S-au determinat si valorile teoretice ale acestora pe baza calibrarii camerei pentru alti radionuclizi (Sahagia, si colab. 2005), si folosind formula generală scrisă de Schrader (1997), cu εN exprimat în de forma:
( 7 )
În ceea ce priveste relatia (7), εβ si ε(Ei), sunt eficacitatile la radiatii beta si gama, care corespund la energiile Ei, (keV), exprimate în pA x10 – 6, iar pβ si pi(Ei)reprezinta intensitățile de emisii deduse din ar. Valoarea calculată a fost :
(εN)5ml = 1,572 ± 0,047
Ultima coloană din Tabelul 4 reprezintă variatia relativă dintre εN si F.
Table 4. Valorile factorilor de calibrare, anii, diversi recipiente si variatia relativa a acestora fata de valoarea calculată.
* Conform concentrațiilor raportate de laboratorul nostru;
** Conform CRV, Zimmerman si colab. (2012).
Rezultate si observatii la Tabelul 4:
răspunsul camerei este dependent de volum (pentru probele preparate din aceeasi soluție):
= – 3,0%; = – 0,25%,
cum era de asteptat, datorită autoabsorbtiei radiatiilor beta si a celor gama de joasa de energie.
diferențele relative, , au fost diminuate în noile măsurări;
Astfel, cea mai recenta calibrare este cu doar 0,76% mai redusa decât factorul de calibrare calculat.
Concluzii
Standardul secundar, CENTRONIC IG 12/20A, a fost calibrat experimental cu soluții standard si au fost calculate si eficiențele teoretice. Acordul dintre cele două seturi de valori este foarte bun .
5.2 Calibrarea Calibratoarelor medicale de radionuclizi
Figura rrr reprezinta calibratorul medical de doze CAPINTEC CRC-15R din dotarea CPRLAB, IFIN-HH
Operațiile care trebuiesc să fie efectuate in cadrul procedurii de calibrare vizeaza:
– măsurarea indicației de fond și decontaminarea camerei de ionizare, dacă este necesar.
– pregătirea si calibrarea de soluție standard, avand un volum de 2-5 ml, conținută într-un flacon tip penicilina, sau de capsule standard de 131I gelatină.
– folosind standardul secundar (camera de ionizare CENTRONIC IG12/20A) se efectueaza calibrarea.
Operatia de calibrarea constă în următoarele etape:
– etalonarea solutiei utilizand camera de ionizare din laborator;
– măsurarea soluției standard, cu calibratorul de radionuclizi. In acest caz pot apărea două situații :
– diferența fata de activitatea de referință este mai mica de ± 10 %, valorile obtinute fiind inscrise in certificatul de etalonare eliberat;
– diferența fata de activitatea de referință este mai mare de ± 10 % si apoi factorul de calibrare (dial setting) este modificat în LMR până când diferența este conformă. Noua setare este scrisa în certificat si se recomandă a fi utilizata în măsurari in unitati spitalicesti. Când ajustarea nu este posibilă, valoarea factorului de corecție care se aplică la rezultatul măsurătarii este indicata în certificat.
In acest caz, ambele valori sunt scrise în certificatul de calibrare. Raportul R a fost calculat în conformitate cu relația (1) în cazul în care Amas este activitatea măsurată cu aparatul de etalonat. Incertitudinea a fost calculata prin combinarea valorilor:
1,5 % pentru 99mTc;
0,75 % pentru 131I ( k = 1 ),
cu valorile declarate în documentația tehnică a instrumentului, de 5 % .
– s-a efectuat urmărirea dezintegrarii soluției standard, pe mai mult de 24 de ore, pentru a verifica linearitatea răspunsului.
– s-a efectuat urmărirea comportamentului unui aparat pe mai mulți ani de utilizare.
Rezultatele obținute în calibrare
Mai multe tipuri de calibratoare de radionuclizi comerciale, aparținând DRMR-IFIN – HH, unor producători de produse radiofarmaceutice sau unităților de medicină nucleară, au fost calibrate folosind soluțiile standardizate cu camera de ionizare calibrata, ale cărei valori de activități au fost luate ca valori de referință. A fost utilizata setarea producătorului, pentru radionuclizii respectivi, cu excepția 68Ga.Valorile măsurate au fost comparate cu cele de referință, iar Tabelul 2 prezintă rezultatele obținute.
Table 2 Rezultatele obtinute in masurarea radionuclizilor PET cu diferite Calibratoare
*setat pentru 18F; **Calcul teoretic (Tabelul 1)
In timpul operatiilor de calibrare, necesitatea de mdificare a setarii producatorului a fost făcută în două cazuri.
Unul se referă la un anumit tip de calibratoar Picker, mai vechi, care a necesitat să fie înca utilizabil. Ajustările la setările producatorului au fost atât pozitive cât si negative. Două exemple sunt relevante:
– pentru un calibrator, raportul R obținut la măsurarea unei soluții de 131I a fost găsit ca :
R = 0,786 (flacon solutie P6)
După ajustare, noua valoare a fost găsit ca R = 0,998 ;
– pentru un alt aparat, în cazul unei măsurari de soluție 99mTc, valorile respective au fost:
R = 1,120 si R = 0,998.
– un alt caz este reprezentat de vechile calibratoare Curiementor 2 si 3.
În cazul Curiementor 2, atunci când s-a măsurat soluție 131I, a fost obținută o valoare inițială R = 0,851, iar după ajustare aceasta a devenit R = 0,996.
În cazul a două calibratoare Curiementor 3, valoarea obtinuta a fost R = 0,870 si a fost propus un factor de amplificare f = 1,15 ± 0,03.
Toate cazurile se referă la diferențe de sub ± 10 %.
Tabelul 1 Prezinta valorile medii ale raportului R, obținute pentru principalele tipuri de calibratoare.
Tabelul 1. Valorile medii ale raportului R obținute prin diferite calibratoare
Concluzii
Din valoarile rapoartelor individuale fata de media lor se poate concluziona:
Toate calibratoarele (cu excepția a două Curiementor 3, pentru radionuclidul 99mTc) prezinta o diferenta de (-5) % fata de valoarea de referință a activitatii convențional adevărată.
Pentru calibrarea Curiementor cu 99mTc este o diferenta de (-3,6) %, în timp ce calibrarea pentru Capintec este de (+3,1) %, ceea ce înseamnă că măsurările aceluiasi recipient cu soluție cu cele două tipuri de instrumente diferă cu (6,6 %).
În ceea ce priveste radionuclidul 131I, etalonarile respective sunt (-2.7) % pentru Curiementor și (+0,8) % pentru Capintec, iar diferența de calibrare pentru Picker este de (+ 0,9) %. Raportul mediu al tuturor calibratoarelor este în acord cu valoarea de referință, pentru incertitudini standard.
Testarea linearitatii
Testul de linearitate are rolul de a urmarii degradarea in timp a raspunsului calibratorului. Pentru toate calibratoarele a fost urmarita variatia raspunsului pentru 99mTc pe durata unui interval de 24 de ore. Tabelul 2 prezintă valorile raportul R dintre activitatea măsurată si cea calculată, pentru ambele tipuri de calibratoare, Curiementor 3 si Capintec 15R.
Tabelul 2. Controlul de liniaritate al calibratoarelor
Din tabelul 2 se poate concluziona că liniaritatea este pe deplin satisfăcătoare, pentru activități intre (70 – 1400) MBq, iar diferențele din activitățile calculate si cele măsurate fiind în toate cazurile mai mici de 0,5%.
Concluzii
Mai multe tipuri de calibratoare de radionuclizi medicale si comerciale au fost calibrate cu soluții standard, obtinandu-se abateri de mai puțin de 10 % fata de valorile de referință.
5.3 Determinarea Activității Minime Detectabile (ISO11929/2010) – parametru critic in determinarea gradului de puritate radionuclidica.
Introducere
Contextul standardului ISO 11929/2010 presupune abordarea Bayesiana a regulilor de decizie bazate pe relatia de observare, pe distribuțiile precedente pentru parametri de interes, si actualizarea distribuțiilor pe baza datelor obtinute experimental.
Binecunoscutele relatii ale lui Currie, ca reguli de decizie clasice, au avut la baza funcția de risc in timp ce noile reguli de decizie Bayesiana se bazeaza pe minimizarea anticipata a riscului.
Problema centrala a acestei abordari, o reprezinta pregatirea adecvata a unui experiment de masurare, astfel incat estimarea informatiei furnizata de o sursa de radiatii sa fie suficienta pentru a putea lua decizii cu un risc minim acceptabil. Marimile de interes (aria totala ce insumeaza informatia sursei si fondului, aria neta ce poseda numai informatie furnizata de sursa si aria fondului, toate acestea avand asociate incertitudinile cu care pot fi determinate – statistice si sistematice), alti factori de influenta (valori estimate si incertitudinile asociate), precum si influenta unor factori afectati de incertitudini sistematice sunt luate in considerare la estimarea rezultatului catre valoarea reala cu anticiparea riscului minim acceptat in decizie.
Consideram (XX) valoarea adevarata a unei marimi de interes, asociata unei surse de radiatii, ca o functie de factorii de influenta asupra sa (Xj). In cazul nostru marimile de intrare, X1, reprezinta informatia data de sursa in prezenta fondului, si X2 reprezinta informatia furnizata de fond in lipsa sursei. In contextul informatiilor avute la dispozitie (cazul real) se atribuie cea mai buna estimare, xj, pentru datele de intrare Xj, si se determina incertitudinile standard asociate cu estimarile facute . Propagarea acestor estimari si a incertitudinilor standard asociate asupra rezultatului Y urmeaza legea de propagare a incertitudinilor.
Daca y este cea mai buna estimare pentru o valoare adevarata Y, relatia (XX) devine:
y = Z(xi, i=1,n) (YY),
iar incertitudinea (varianta) asociata lui y este data de relatia:
(ZZ)
Relatia (ZZ) este exacta pentru cazurile in care relatia (YY) este liniara, iar cand aceasta conditie nu este satisfacuta, devine o buna aproximare.
In conditiile unui timp de masurare destul de lung, incertitudinile asociate marimilor masurate se reduc, dar si distributia Poisson devine echivalenta cu cea Gauss.
Valoarea adevarata, Y, este proportionala cu G[u,var(y)], iar densitatea de probabilitate este :
(VV)
Daca functia de legatura intre intrari si iesire Z, (XX), este liniara si distributiile de intrare sunt Gaussiene, valoarea adevarataY este proportionala cu cea mai buna estimare pentru ea, y.
In acest caz, orice probabilitate aferenta lui Y se evalueaza pe baza densitatii de probabilitate , cu relatia (VV). Daca consideram kα=1,65 si kβ=1,96, atunci:
, si
Uneori, decizia cu privire la valoarea numerica a unei marimi adevarate, Y, se face pe baza de informatii reale, informatii incerte. In acest fel, validarea unei decizii corecte creste o data cu micsorarea incertitudinilor asociate cu marimea Y. De aceea, pentru modelul de fata, determinarea incertitudii asociate pentru marimea Y se face prin micsorarea incertitudinilor asociate marimilor de intrare (in cazul nostru pentru aria totala Ag si aria fondului A0). Incertitudinile asociate acestora scad o data cu cresterea timpului de achizitie si, deci, determinarea corecta a lui este esentiala pentru o masurare cu riscuri acceptabile.
Pe langa aceste incertitudini statistice, metoda ia in calcul si incertitudinile marimilor sistematice (eficacitate de detectie, probabilitatile de emisie a radiatiilor gama, masa probei, factorul de potrivire dintre linia delimitatoare a fondului de sub picul real si cel gaussian obtinut prin fitare, timpul, etc.), relatia (4).
Reguli de decizie si estimarea performantelor unui sistem spectrometric gama in masurarea unei surse radioactive de activitate mica
Trebuie estimata incertitudinea pentru un sistem de masurare pentru care consideram ca .
Pragul de decizie este legat de valoarea estimata y si de faptul ca daca y>y* se poate considera certa prezenta unei activitati, cu un nivel de incredere de k1-α.
(pragul de decizie)
Limita de detectie stabileste cat de mare sa fie estimarea y astfel incat , adica:
si
Considerand k1-α = k1-β = k obtinem:
Inlocuind in aceasta relatie expresia var(y) in functie de y, An, A0, F, p, ε(F) se obtine relatia care da AMD-ul unui sistem spectrometric de masurare surse cu un continut redus de activitate specifica/activitate (obtinute eventual prin dilutie din activitati mai mari) sau pentru impuritati in radiofarmaceuticele utilizate in medicina nucleara.
Aplicarea in Spectrometria gama, fara pic de fond, conditii de linearitate
Am aplicat procedura din ISO 11929/2010 pentru sistemul nostru spectrometric gama, utilizat la determinarea puritatii radionuclidice pentru radiofarmaceutice medicale.
In particular am exemplificat pentru 177Lu, un radiofarmaceutic cu utilizare in radioterapia medicala a tumorilor maligne, care are cea mai probabila impuritate 177mLu.
Figura X0. Reprezentare schematica pentru modelul matematic aplicat.
Folosim un model analitic (indirect) bazat pe o relatie explicita, ce coroboreaza marimea adevarata Y cu cea estimata, y :
(1)
unde:
(2),
iar
(3),
reprezinta raportul dintre numarul de canale ale inaltimii trapezului si dublul numarului de canale pentru ariile ce includ bazele trapezului (aria fondului).
A0 – arie fond;
Ag – arie totala pic masurat (cu fond);
An – aria neta pic masurat (fara fond);
F – factor ce include marimile afectate de incertitudini sistematice (realizeaza conversia din marimi statistice in marimi masurabile);
A1 – arie corespunzatoare bazei mari ;
– numar mediu de impulsuri pe canal (baza mare);
A2 – arie corespunzatoare baziei mici;
– numar mediu de impulsuri pe canal (baza mica);
D – numar canale in zona de interes.
Factorul de corectie determinat de termenii ce pot fi afectati de incertitudini sistematice, F, are forma urmatoare:
(4)
unde:
– factorul de potrivire dintre linia delimitatoare a fondului de sub picul real si cel gaussian obtinut prin fitare(; τ – factor ales intre 1,2 si 2,5 in functie de D si FWHM pentru picul studiat; Ф – functia de repartitie normala din tabele de valori );
– factorul de intensitate de emisie;
– eficacitatea detector;
– masa probei;
– timpul de masurare.
,
sau:
Inlocuind relatia (2) in relatia (1) rezulta relatia (5):
(5)
Din relatia (5) rezulta aria totala a picului masurat (6):
(6)
Din relatia (1) obtinem varianta:
(7)
Inlocuim relatia (6) in relatia (7) si rezulta relatia variantei (8):
(8),
iar incertitudinea este:
(9)
sau:
(10)
unde:
f(a) – functie de gradul 2 – ()
In aceste conditii ecuatia (10) devine:
(13)
Prin definitie se determina astfel:
(14)
Similar se determina si:
(15)
Pentru = 1.64,
se rezolva ecuatia (15), care trece in forma (16):
(16),
Cu condita suplimentara: , se ajunge la relatia (17):
(17)
unde:
Relatia (18) este relatia noastra pentru AMD:
(Bq/kg) (18)
In relatia (ZZ), p este un factor de corectie pentru scaderea activitatii, prin dezintegrare, pe durata masurarii.
Expresia lui este urmatoarea:
(20), unde: (21)
t – timpul real pe durata masurarii;
T0.5 – timpul de injumatatire.
In aceste conditii relatia (19) devine relatia (22):
(22)
Si tinand cont de relatia (21), relatia (22) devine relatia (23) :
(23)
Am utilizat aceste considerente pentru 177mLu, impuritate a 177Lu, si care prezinta doua picuri la energiile de 228,48keV si 378.5keV.
177Lu are T0.5 = 6,6465(32) zile = 4785,48min. si timpul de masurare a fost T = 1500s = 25min.
177mLu are T0.5 = 160,4(3) zile = 115488min. si timpul de masurare a fost T = 1500s = 25min
Corectia de dezintegrare pe durata masurarii este : 1,00007524
Datorita timpului de injumatatire mult mai mare al impuritatii 177mLu, fata de cel al radionuclidului farmaceutic de interes 177Lu, pe masura ce timpul de la data determinarii puritatii creste, raportul dintre cele doua va creste considerabil in favoarea impuritatii. Aceasta impuritate are un rol negativ considerabil asupra dozei incasate de pacientul supus tratamentului, aceasta oferind o mare insemnatate exactitatii stabilirii si calcularii dozei benefice necesare pacientului, si totodata studiului biodistributiei radiofarmaceuticului in diverse tesuturi si timpul de eliminare biologica.
Pentru energia 228.48keV
In Figura x este prezentata variatia functiei in functie de raportul a.
Figura. X reprezinta variatia functiei in functie de raportul a pentru cuanta de 228.48keV
Pentru a>1, curba are o tendinta de plafonare.
Figura XX reprezinta variatia functiei in functie de raportul a pentru cuanta 228.48keV – linearizare;
Ecuatia de linearizare:
Limita critica:
Figura xxx reprezinta variatia limitei critice in functie de raportul a pentru cuanta de 228.48keV;
Determinarea AMD cu conditia de linearizare:
(zz)
In Figura X23 este prezentata variatia AMD ISO si AMD Currie pe intervalul (0-1).
Figura X23 prezinta variatia AMD ISO si AMD Currie pe intervalul (0-1), pentru cuanta de 228.48keV
Figura XXX prezinta variatia valorii AMD ISO in functie de eroarea relativa sistematica pentru cuanta de 228.48keV
Figura rtrt reprezinta variatia relatica a AMD ISO fata de AMD Currie in functie de a pentru cuanta de 228,48keV
Pentru energia 378.5keV
Figura T reprezinta variatia functiei in functie de raportul a pentru cuanta 378.5keV
Prin liniarizare obtinem relatia: (11)
Limita critica:
Figura XXXX reprezinta variatia limitei critice in functie de raportul a pentru cuanta de 378.5keV
Determinare AMD:
Figura G prezinta variatia AMD ISO si AMD Currie pe intervalul (0-1), pentru cuanta de 378.5keV
In FiguraX3 se prezinta variatia valorii AMD ISO in functie de eroarea relativa sistematica pentru cuanta de 378.5keV
Figura X3-prezinta variatia valorii AMD ISO in functie de eroarea relativa sistematica pentru cuanta de 378.5keV.
Figura rturt reprezinta variatia relativa a AMD ISO fata de AMD Currie in functie de a pentru cuanta de 378,5 keV.
5.4 Influenta radiatiilor ionizante asupra componentelor din sticla implicate in procesele de masurare bazate pe fenomenul de scintilatie (spectrometre gama, TDCR)
La prepararea probelor pentru masurarea absoluta prin coincidente in varianta raportului dintre cele triple si cele duble, utilizand scintilatori lichizi (TDCR), trebuie tinut cont de natura probei, de caracteristicile fizico-chimice, de tipul de radionuclid si de magnitudinea activitatii. Acest lucru este esential in masurarile de precizie, astfel incat cocktailul-proba trebuie sa asigure un amestec omogen si stabil al solutiei pe perioade lungi de timp. Ca factori perturbatori avem in vedere urmatoarele: diminuarea cantitatii de substanta radioactiva din proba, a aparitiei produsilor de precipitare, a adsorbtiei la peretii recipientului si a volatilizarii unor componente. Necesitatea atingerii unei precizii totale de aproximativ 0.1% impune micsorarea contributiilor sub 0.01% pentru toate elementele ce pot afecta acest deziderat. Pe langa aceasta trebuiesc luate in considerare si alte fenomene perturbatoare cum ar fi cele datorate materialelor din sticla ale fiolelor ce contin substanta radioactiva, ghidurile de lumina ce adapteaza dimensiunile fiolelor la suprafata FM, dar si materialul ferestrelor pentru acestia. In timpul masurarilor acestea sunt afectate cumulativ de interactia lor cu diferite radiatii, iar in cazul nostru de radiatii gama si beta. In urma interactiei, aceste materiale isi pot diminua calitatile de transfer optic al impulsurilor de lumina produse in scintilator si receptate de fotocatoda FM prin intermediul ferestrei acestuia, apoi amplificate si masurate. Nerespectarea acestor conditii poate influenta rezultatele masurarii.
Compozitia tuturor acestor materiale optice trebuie sa fie atent selectata si testata din punct de vedere al rezistentei lor la radiatii. In acest sens am selectat mai multe tipuri de sticla (Tempax, KU-1, BK-7, ZF-7) care au fost iradiate la radiatii gama (60Co cu un debit de doza de 100Gy/h) si protoni (accelerator TANDEM la energiile de 3MeV si 12MeV si curenti redusi (0,5nA) pentru evitarea activarii probelor), la diverse doze totale de absorbtie. Tipurile de sticla optica borisilicat Tempax si BK-7 au fost selectate datorita continutului redus de Potasiu, KU-1 fiind siliciu topit cu continut redus de impuritati si foarte rezistenta la radiatii, iar ZF-7 fiind sticla borosilicat cu continut bogat in oxizi de Pb utilizata ca ecran de protectie si de vizualizare in mediile de radiatii la “camerele fierbinti”.
Masurarile spectrofotometrice au fost realizate cu un fotospectrometru tip Varion Cary 100, doua tipuri de Laser ( He-Ne laser tip 25-LHP-151-230 (633nm), Nd:YAG tip – DPSS (532nm) si un power-metru tip PowerMax-USB UV-VIS si un sistem “beam profiler” tip GRAS20 cu software dedicat BeamGage (Ophir Optronics) .Variatia transmisiei in functie de doza absorbita totala, pentru sticlele Tempax si BK sunt prezentate in FiguraX,Y,… si rezultatele au facut obiectul a x articole [x,v].
Figura X. Variatia transmisiei in functie de doza absorbita pentru sticle BK-7, pana la 100Gy (gama).
Figura Y.Variatia transmisiei in functie de doza absorbita pentru sticle BK-7, pana la 16kGy (gama).
Figura Z. Spectrul VIZ de transmisie KU-1 (gama).
Figura Z. Spectrul VIZ de transmisie KU-1 (protoni-3MeV).
Figura U.Variatia transmisiei in functie de doza absorbita pentru sticle KU-1, pana la 8MGy (protoni-3MeV).
Figura W.Variatia transmisiei in functie de doza absorbita pentru sticle KU-1, pana la 4MGy (protoni-12MeV).
Figura T.Variatia transmisiei in functie de doza absorbita pentru sticle ZF-7, pana la 100Gy (gama).
Figura R.Variatia transmisiei in UV in functie de doza absorbita pentru sticle KU-1, pana la 8MGy (protoni-3MeV).
Pentru lungimile de unda de 633nm si 532nm am studiat variatia parametrilor energetici si de propagare dupa trecerea fascicolului laser prin probele iradiate. In figura ### este prezentata variatia coeficientului de absorbtie, iar in figura ## variatia propagarii.
Figura G.Variatia puterii in functie de doza absorbita pentru sticle TEMPAX, pentru doua temperaturi (gama).
Figura H.Variatie diametru fascicol in puncte perpendiculare pe directia de propagare Z, in functie de doza absorbita pentru sticle TEMPAX si BK-7, pentru doua temperaturi (gama si protoni).
Figura I.Variatie dicroismului liniar in termeni de transmisie, in functie de doza absorbita pentru sticle BK-7, pentru diverse temperaturi (gama).
Figura J.Variatie dicroismului liniar in termeni de transmisie, in functie de temperatura pentru sticle BK-7 (gama).
Concluzii
Aceste studii de scadere a tranzmisiei datorata efectului cumulative al dozei absorbite sunt deosebit de importante si in cazul sistemelor spectrometrice gama bazate pe detectori scintilatori, cu precadere la utilizarea acestora in determinarile de puritate radioniclidica a produselor radiofarmaceutice, date fiind activitatile foarte mici (la limita AMD) ale posibilelor impuritati gasite in acestea. Rezultatele pot fi aplicate de asemenea intr-o multitudine de discipline adiacente fizicii nucleare, care presupun prezenta elementelor optice ca medii de transmisie optica a informatiei sub forma de lumina (camere video de supraveghere, sisteme focalizare laser, ferestre de transmisie, ferestre de vizitare). Dupa cum se poate observa din figurile mai sus prezentate, scaderea de transmitanta a sticlelor studiate este mai pregnanta in regiunea UV a spectrului, dar acest fenomen este prezent cu o intensitate mai mica si in regiunea VIZ a spectrului electromagnetic, insa selectiv in functie de natura, compozitia si procesul tehnologic de obtinere al sticlei, dar nu in ultimul rand si in functie de temperatura de iradiere. S-a observat un proces natural de regresie in timp al acestor pierderi de transmisie, regresie ce este accelerata o data cu cresterea temperaturii postiradiere. Dintre cele 4 tipuri de sticla folosite, se poate observa usor faptul ca rezistenta cea mai mare la efectele radiatiilor in spectrul VIZ este prezentata de catre sticla KU-1, la doze de ordinul MGy. Comparativ, pentru sticlele de tip BK-7 si TEMPAX aceasta rezistenta este considerabil mai mica, la doze de ordinul kGy. Pentru sticlele de tip ZF-7, aceasta rezistenta este comparabila cu cea a celor de tip BK-7 si TEMPAX, insa aceasta are o limitare in utilizare datorata spectrului de tranzmisie mai redus in VIZ.
Cap.6 Concluzii si propuneri de continuare a subiectului tezei
Laboratorul de Metrologia Radionuclizilor este plasat in cadrul IFIN-HH, Bucuresti-Magurele, ca standard national primar. IFIN-HH este institutul desemnat in domeniul radiatiilor ionizante in relatia cu Comitetul International de Masuri si Greutati – Acordul de Recunoastere Mutuala (CIPM- MRA), asigurand intregul lant de trasabilitate metrologica pentru toate produsele radiofarmaceutice din Romania.
Teza de Doctorat prezinta toate aspectele legate de sprijinul acordat de LMR, IFIN-HH, pentru unitatile implicate in medicina nucleara din Romania, in scopul de a asigura intregul lant de trasabilitate metrologica de la SI pana la utilizatorii finali.
Rezultatele obtinute releva importanta temei alese, prin implicare in toate aspectele stiintifice, economice si sociale ale vietii romanesti:
– impactul stiintific ( abordarea radionuclizilor de interes pentru utilizarea in medicina nucleara cu utilitate in diagnoza sau terapie tintita – 18F, 68Ga, 124I, 99mTc, 177Lu, 99Tc; abordarea de metode specifice fiecarui radionuclid in parte; studierea teoretica si experimentala privind imbunatatirea sau determinarea datelor de dezintegrare specifice pentru radionuclizii utilizati, cu importanta in calculul de doze; diseminarea rezultatelor obtinute in publicatii nationale/ internationale cotate ISI si prin participarea la conferinte si workshopuri cu vizibilitate nationala si internationala);
– importanta tehnologica (stabilirea lanturilor metrologice de trasabilitate a activitatii pentru noi radionuclizi de interes medical);
– impact economic (posibilitatea etalonarii instalatiilor de masurare a activitatii (calibratoare de radionuclizi aflate in unitati medicale – in continua crestere); asigurarea suportului si trasabilitatii metrologice pentru producatorii autohtoni de radiofarmaceutice;
– impact social (cresterea eficientei metodelor de radioprotectie din unitatile de medicina nucleara, permitand masurarea cat mai precisa si evaluari imbunatatite ale dozelor de iradiere pentru pacienti si pentru personalul medical); contributia la cresterea nivelului de sanatate al populatiei din Romania.
BIBLIOGRAFIE
[1] EUROPEAN DIRECTORATE FOR THE QUALITY OF MEDICINES & HEALTH. (2014 -2016)) European Pharmacopoeia, 8th edition, Council of Europe, Strassbourg, France
[2] Maria Sahagia . Chapter 6 “Role of the Radionuclide Metrology in Nuclear Medicine” pp 137 – 164, of the Book: “12 Chapters on Nuclear Medicine” December 2011, Publisher InTech, Croatia, ISBN 978-953-307-802-1
[1] M. Sahagia, Teza Doctorat, 1978
[1] E.L.Grigorescu, Teza Doctorat, 1976
[1] Ghe. Mateescu, Teddy Craciunescu, Ingineria Medicinii Nucleare, Ed. Horia Hulubei, Bucuresti, 2000;
[1] D. Niculae, L.Craciun, I.Ursu, N.V. Zamfir, Radiopharmaceuticals Research Centre at IFIN-HH, Revista de Politica Stiintei si Scientometrie-Serie Noua, vol.2, No.3, , pp.193-196, Sept. 2013
[1] D. Draganescu, S. P. Aburel, I. B. Dumitrescu, Practica Farmaceutica, Radiopharmacy-An Auspicious Field in Romanian Phrmaceutical Practice, vol.6, No.4, pp.212-215, 2013;
[1] G.I.Gleason.A positron cow. Int. J. Appl. Radiat. Isotop. 8 (1960)90-94.
[2] M–M. Bé , N. Coursol, B. Duchemin, J. Lamé, C. Morillon, F. Piton, E. Browne , V. Chechev , R. Helmer, E. Schönfeld. Table de Radionucléides (BNM – LNHB)/CEA, 1999, ISBN 2 7272 0299 8,
[3] Z..Szucs, D.Dudu, C.Cimpeanu, A.Luca, E.Duta, M.Sahagia” Production and chemical separation of Ge-68” Ann. Rep. of Inst. Nucl. Res. of , , 2005, Ed. Hun . Academy.
[4] T. Eberhan, Z.Szucs, C.Cimpeanu, D. Dudu, L.Craciun, A.Luca, M.Sahagia, J.R. Zeevaart ”Production of 68Ge from natural Zink by cyclotron” World Journal of Nuclear Medicine, 10,1 (2011)86 – 87
[5] E. Schönfeld, U, Schötzig, E.Günther, H.Schrader.„Standardization and decay data of 68Ge/68Ga”. Appl. Radiat. Isot. 45,(1994)955-961
[6] E. L. Grigorescu, C. Negut, A. Luca, A.C. Razdolescu, M. Tanase.. Standardization of 68(Ge+Ga). Appl. Radiat. Isot. 60(2004) 429-431
[7] B.E.Zimmerman, J.T. Cessna, R. Fitzgerald. Standardization of 68Ge/68Ga using three liquid scintillation counting based methods. J.Res. Natl. Inst. Stand. Technol. 113,(2008)265-280
[8] D. Niculae, I. Patrascu, M. Iliescu, I. Tuta, V. Lungu, Ursu, A. Antohe. Methods for concentration and chemical purification of elutes from Ge-68/Ga-68 generator for preparing high-purity radiopharmaceuticals. Workshop: Is there a future for innovative PET radionuclides 64Cu, 68Ga, 89Zr and … 44Sc?, , July 6-9, 2010 .
[9] M. Sahagia, A.C.Wätjen, A. Luca, C. Ivan. IFIN-HH ionization chamber calibration and its validation; electrometric system improvement. Appl. Radiat. Isot. 68 (2010) 1266-1269.
[10] E.L.Grigorescu, M. Sahagia, A. Razdolescu, C. Ivan. Standardization of some electron capture radionuclides. Nucl. Instr.and Meth in Phys.Res. A 369(1996) 414-420
[11] M-M.Bé, P.Cassette, M-N. Amiot, M.C.Lépy, C.Bobin, K.Kossert, O.J.Nahle, O.Ott, C.Wanke, P.Dryak, G.Ratel, M.Sahagia, A.Luca, A.Antohe, L.Johansson, J.Keightley, A.Pearce “Standardization, decay data measurements and evaluation of 64Cu” 18-th International Conferene on Radionuclide Metrology and its Applications, ICRM 2011, Tsukuba, Japan, 19 -23 September 2011.
[1] M. Sahagia, Folosirea metodei coincidentelor 4π beta-gama pentru etalonarea absolută a surselor radioactive, St.Cerc.Fiz.Tom 28 Nr.8 ( 1976 ) 839-862.
[1] L.Grigorescu, M. Sahagia, G. Lates, A. Topa, Prepararea și etalonarea soluțiilor radioactive de Au-198, Cr-51, Na-24, Nb-95, Zn-65, St.Cerc.Fiz. Tom 27 Nr.8 (1975) 945-954.
[1] M. Sahagia, A.C. Watjen, A. Luca, C. Ivan, IFIN-HH ionization chamber calibration and its validation; electrometric system improvement, Appl.Radiat. Isotopes 68 ( 2010 ) 1266-1269.
[1] M. Sahagia, Anamaria Cristina Watjen, A. Luca, C. Ivan, A. Antohe, National and International Comparisons on Radiopharmaceuticals’ activity measurement, Romanian Journal of Physics, 55, 7-8 ( 2010 ) 733-740.
[1] K. Debertin R.G. Helmer; Gamma and X-ray Spectrometry with Semiconductor Detector, Elsevier, North Holland, Amsterdam, 1988.
[1] G.F. Knoll, John Wiley, Radiation Detection and Measurement, 2000, Hardcover, ISBN 0-471-07338-5.
[1] M. Sahagia, Role of the Radioactive Metrology in Nuclear Medicine, chapter 6 of the book,12 Chapters of Nuclear Medicine.Ed.In.Teh, 2011, ISBN 978-953-307-802-1.
[1] A. Luca, M. Sahagia, A. Antohe, Measurements of Cu64 and Ga68 half-lives and gamma-rays emission intensities,18 th. International Comference on Radionuclide Metrology and its Applications, , 2011.
[1] Comparison of Analysis Methods for the Characterisation of the Radioactive Content of Metallurgical Slag used within the EURAMET-EMRP JRP IND04 MetroMetal
M. SAHAGIA, A. LUCA, A. ANTOHE, R. IOAN, M. TANASE, E. GARCIA TORANO
Romanian Reports of Physics 66 (2014), No.3, 2014
[1] Laser beam used to measure and highlight the transparency changes in gamma irradiated borosilicate glass, M. R. IOAN, I. GRUIA, G. V. IOAN, L. RUSEN, P. IOAN
Journal of Optoelectronics and Advanced Materials vol. 16, iss. 1-2, 2014, p. 162-169, 2014
[1] Metrological traceability assurance in production and use of radiopharmaceuticals for PET imaging and targeted radiotherapy, M.Sahagia, A.Luca, R.Ioan, A.Antohe, C.Ivan, B.Neacsu
Rom. J.Phys. 59 (2014) nr. 1-2 119-131, 2014
[1] Standardization of 18F and its use for the Romanian PET metrological traceability chain assurance, Sahagia, M., Ioan, R., Luca, A., Antohe, A., Ivan, C., Neacsu, B., Ghioca, C.
Applied Radiation and Isotopes 87 (2014) 14-18, 2014
[1] Standardization of Tc-99 by two methods and participation at the CCRI(II)-K2.Tc-99 comparison, Sahagia, M., Antohe, A., Ioan, R., Luca, A., Ivan, C., Applied Radiation and Isotopes 87 (2014) 410-413, 2014
[1] 3 MeV protons to simulate the effects caused by neutrons in optical materials with low metal impurities, M.-R. IOAN, I. GRUIA, P. IOAN, M. BACALAUM, G–V. IOAN, C. GAVRILA, Journal of Optoelectronics and Advanced Materials Vol.15 ISS.5-6_2013 p. 523-529, 2013
[1] Investigation of optical effects induced by gamma radiation in refractory elements
M -R. IOAN, I. GRUIA, P. IOAN, I. L. CAZAN, C. GAVRILA, Journal of Optoelectronics and Advanced Materials Vol.15 ISS.3-4_2013 p. 254 – 263, 2013
[1] Laser beam evaluation methods to study changes in 12 MeV energetic protons irradiated glasses, M-R IOAN, I. GRUIA, G-V.IOAN, L. RUSEN, P. IOAN, A. ZORILA
Journal of Optoelectronics and Advanced Materials Vol. 15, No. 11 – 12, November – December 2013, p. 1403 – 1411, 2013
[1] Realization of the metrological traceability chain of Rn-222, Sahagia, M., Luca, A., Antohe, A., Ivan, C., Ioan, R., Neacsu, B., Romanian Journal of Physics 58 (SUPPL.), 2013 , pp. S230-S242, 2013
[5] Activity measurements of the radionuclide 99mTc for the IFIN-HH, Romania in the ongoing comparison BIPM.RI(II)-K4.Tc-99m,C. Michotte, M. Sahagia, M. R. Ioan, A. Antohe, A. Luca.
[5] Absolute standardization of various tracers used in PET imaging and radiotherapy radionuclides using the 4πβ(PC)-ɣ coincidence method, R. Ioan, M.Sahagia, A.Luca, A.Antohe, C.Ivan, Annual Scientific Session of the Faculty of Physics – University of Bucharest, Magurele, Romania, June, 2013 – Oral Presentation (R. Ioan)
[5] MEASUREMENTS OF LU-177 ACTIVITY AND ASSURANCE OF THE INTERNATIONAL AND NATIONAL METROLOGICAL TRACEABILITY FOR ITS USE IN NUCLEAR MEDICINE, R. Ioan, M.Sahagia, A.Luca, A.Antohe, C.Ivan
Conferinta Nationala a Societatii Romane de Radioprotectie, , November 13, 2013 – Oral Presentation (R. Ioan); Proceedings of the SIEN – SRRP – 2013, 60-65
BIBLIOGRAFIE
[1] EUROPEAN DIRECTORATE FOR THE QUALITY OF MEDICINES & HEALTH. (2014 -2016)) European Pharmacopoeia, 8th edition, Council of Europe, Strassbourg, France
[2] Maria Sahagia . Chapter 6 “Role of the Radionuclide Metrology in Nuclear Medicine” pp 137 – 164, of the Book: “12 Chapters on Nuclear Medicine” December 2011, Publisher InTech, Croatia, ISBN 978-953-307-802-1
[1] M. Sahagia, Teza Doctorat, 1978
[1] E.L.Grigorescu, Teza Doctorat, 1976
[1] Ghe. Mateescu, Teddy Craciunescu, Ingineria Medicinii Nucleare, Ed. Horia Hulubei, Bucuresti, 2000;
[1] D. Niculae, L.Craciun, I.Ursu, N.V. Zamfir, Radiopharmaceuticals Research Centre at IFIN-HH, Revista de Politica Stiintei si Scientometrie-Serie Noua, vol.2, No.3, , pp.193-196, Sept. 2013
[1] D. Draganescu, S. P. Aburel, I. B. Dumitrescu, Practica Farmaceutica, Radiopharmacy-An Auspicious Field in Romanian Phrmaceutical Practice, vol.6, No.4, pp.212-215, 2013;
[1] G.I.Gleason.A positron cow. Int. J. Appl. Radiat. Isotop. 8 (1960)90-94.
[2] M–M. Bé , N. Coursol, B. Duchemin, J. Lamé, C. Morillon, F. Piton, E. Browne , V. Chechev , R. Helmer, E. Schönfeld. Table de Radionucléides (BNM – LNHB)/CEA, 1999, ISBN 2 7272 0299 8,
[3] Z..Szucs, D.Dudu, C.Cimpeanu, A.Luca, E.Duta, M.Sahagia” Production and chemical separation of Ge-68” Ann. Rep. of Inst. Nucl. Res. of , , 2005, Ed. Hun . Academy.
[4] T. Eberhan, Z.Szucs, C.Cimpeanu, D. Dudu, L.Craciun, A.Luca, M.Sahagia, J.R. Zeevaart ”Production of 68Ge from natural Zink by cyclotron” World Journal of Nuclear Medicine, 10,1 (2011)86 – 87
[5] E. Schönfeld, U, Schötzig, E.Günther, H.Schrader.„Standardization and decay data of 68Ge/68Ga”. Appl. Radiat. Isot. 45,(1994)955-961
[6] E. L. Grigorescu, C. Negut, A. Luca, A.C. Razdolescu, M. Tanase.. Standardization of 68(Ge+Ga). Appl. Radiat. Isot. 60(2004) 429-431
[7] B.E.Zimmerman, J.T. Cessna, R. Fitzgerald. Standardization of 68Ge/68Ga using three liquid scintillation counting based methods. J.Res. Natl. Inst. Stand. Technol. 113,(2008)265-280
[8] D. Niculae, I. Patrascu, M. Iliescu, I. Tuta, V. Lungu, Ursu, A. Antohe. Methods for concentration and chemical purification of elutes from Ge-68/Ga-68 generator for preparing high-purity radiopharmaceuticals. Workshop: Is there a future for innovative PET radionuclides 64Cu, 68Ga, 89Zr and … 44Sc?, , July 6-9, 2010 .
[9] M. Sahagia, A.C.Wätjen, A. Luca, C. Ivan. IFIN-HH ionization chamber calibration and its validation; electrometric system improvement. Appl. Radiat. Isot. 68 (2010) 1266-1269.
[10] E.L.Grigorescu, M. Sahagia, A. Razdolescu, C. Ivan. Standardization of some electron capture radionuclides. Nucl. Instr.and Meth in Phys.Res. A 369(1996) 414-420
[11] M-M.Bé, P.Cassette, M-N. Amiot, M.C.Lépy, C.Bobin, K.Kossert, O.J.Nahle, O.Ott, C.Wanke, P.Dryak, G.Ratel, M.Sahagia, A.Luca, A.Antohe, L.Johansson, J.Keightley, A.Pearce “Standardization, decay data measurements and evaluation of 64Cu” 18-th International Conferene on Radionuclide Metrology and its Applications, ICRM 2011, Tsukuba, Japan, 19 -23 September 2011.
[1] M. Sahagia, Folosirea metodei coincidentelor 4π beta-gama pentru etalonarea absolută a surselor radioactive, St.Cerc.Fiz.Tom 28 Nr.8 ( 1976 ) 839-862.
[1] L.Grigorescu, M. Sahagia, G. Lates, A. Topa, Prepararea și etalonarea soluțiilor radioactive de Au-198, Cr-51, Na-24, Nb-95, Zn-65, St.Cerc.Fiz. Tom 27 Nr.8 (1975) 945-954.
[1] M. Sahagia, A.C. Watjen, A. Luca, C. Ivan, IFIN-HH ionization chamber calibration and its validation; electrometric system improvement, Appl.Radiat. Isotopes 68 ( 2010 ) 1266-1269.
[1] M. Sahagia, Anamaria Cristina Watjen, A. Luca, C. Ivan, A. Antohe, National and International Comparisons on Radiopharmaceuticals’ activity measurement, Romanian Journal of Physics, 55, 7-8 ( 2010 ) 733-740.
[1] K. Debertin R.G. Helmer; Gamma and X-ray Spectrometry with Semiconductor Detector, Elsevier, North Holland, Amsterdam, 1988.
[1] G.F. Knoll, John Wiley, Radiation Detection and Measurement, 2000, Hardcover, ISBN 0-471-07338-5.
[1] M. Sahagia, Role of the Radioactive Metrology in Nuclear Medicine, chapter 6 of the book,12 Chapters of Nuclear Medicine.Ed.In.Teh, 2011, ISBN 978-953-307-802-1.
[1] A. Luca, M. Sahagia, A. Antohe, Measurements of Cu64 and Ga68 half-lives and gamma-rays emission intensities,18 th. International Comference on Radionuclide Metrology and its Applications, , 2011.
[1] Comparison of Analysis Methods for the Characterisation of the Radioactive Content of Metallurgical Slag used within the EURAMET-EMRP JRP IND04 MetroMetal
M. SAHAGIA, A. LUCA, A. ANTOHE, R. IOAN, M. TANASE, E. GARCIA TORANO
Romanian Reports of Physics 66 (2014), No.3, 2014
[1] Laser beam used to measure and highlight the transparency changes in gamma irradiated borosilicate glass, M. R. IOAN, I. GRUIA, G. V. IOAN, L. RUSEN, P. IOAN
Journal of Optoelectronics and Advanced Materials vol. 16, iss. 1-2, 2014, p. 162-169, 2014
[1] Metrological traceability assurance in production and use of radiopharmaceuticals for PET imaging and targeted radiotherapy, M.Sahagia, A.Luca, R.Ioan, A.Antohe, C.Ivan, B.Neacsu
Rom. J.Phys. 59 (2014) nr. 1-2 119-131, 2014
[1] Standardization of 18F and its use for the Romanian PET metrological traceability chain assurance, Sahagia, M., Ioan, R., Luca, A., Antohe, A., Ivan, C., Neacsu, B., Ghioca, C.
Applied Radiation and Isotopes 87 (2014) 14-18, 2014
[1] Standardization of Tc-99 by two methods and participation at the CCRI(II)-K2.Tc-99 comparison, Sahagia, M., Antohe, A., Ioan, R., Luca, A., Ivan, C., Applied Radiation and Isotopes 87 (2014) 410-413, 2014
[1] 3 MeV protons to simulate the effects caused by neutrons in optical materials with low metal impurities, M.-R. IOAN, I. GRUIA, P. IOAN, M. BACALAUM, G–V. IOAN, C. GAVRILA, Journal of Optoelectronics and Advanced Materials Vol.15 ISS.5-6_2013 p. 523-529, 2013
[1] Investigation of optical effects induced by gamma radiation in refractory elements
M -R. IOAN, I. GRUIA, P. IOAN, I. L. CAZAN, C. GAVRILA, Journal of Optoelectronics and Advanced Materials Vol.15 ISS.3-4_2013 p. 254 – 263, 2013
[1] Laser beam evaluation methods to study changes in 12 MeV energetic protons irradiated glasses, M-R IOAN, I. GRUIA, G-V.IOAN, L. RUSEN, P. IOAN, A. ZORILA
Journal of Optoelectronics and Advanced Materials Vol. 15, No. 11 – 12, November – December 2013, p. 1403 – 1411, 2013
[1] Realization of the metrological traceability chain of Rn-222, Sahagia, M., Luca, A., Antohe, A., Ivan, C., Ioan, R., Neacsu, B., Romanian Journal of Physics 58 (SUPPL.), 2013 , pp. S230-S242, 2013
[5] Activity measurements of the radionuclide 99mTc for the IFIN-HH, Romania in the ongoing comparison BIPM.RI(II)-K4.Tc-99m,C. Michotte, M. Sahagia, M. R. Ioan, A. Antohe, A. Luca.
[5] Absolute standardization of various tracers used in PET imaging and radiotherapy radionuclides using the 4πβ(PC)-ɣ coincidence method, R. Ioan, M.Sahagia, A.Luca, A.Antohe, C.Ivan, Annual Scientific Session of the Faculty of Physics – University of Bucharest, Magurele, Romania, June, 2013 – Oral Presentation (R. Ioan)
[5] MEASUREMENTS OF LU-177 ACTIVITY AND ASSURANCE OF THE INTERNATIONAL AND NATIONAL METROLOGICAL TRACEABILITY FOR ITS USE IN NUCLEAR MEDICINE, R. Ioan, M.Sahagia, A.Luca, A.Antohe, C.Ivan
Conferinta Nationala a Societatii Romane de Radioprotectie, , November 13, 2013 – Oral Presentation (R. Ioan); Proceedings of the SIEN – SRRP – 2013, 60-65
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Studiul Parametrilor Radiometrologici Si Fizici Ai Radiofarmaceuticelor Utilizate In Sistemul Pet (ID: 124328)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.