Studiul Clinico Morfologic al Revarsatelor Pleurale de Etiologie

TEZĂ

DE

DOCTORAT

sTUDIUL CLINICO MORFOLOGIC AL REVĂRSATELOR PLEURALE DE ETIOLOGIE TUBERCULOASĂ

C u p r i n s

A b r e v i e r i

I n t r o d u c e r e

stadiul cunoașterii

Capitolul i ANATOMIA CHIRURGICALĂ A COLONULUI

Istoric

Embriogeneza

Anatomie descriptivă

Anatomia chirurgicală a rectului și canalului anal

Capitolul iI CANCERUL COLO-RECTAL

ÎNCADRARE GENERALĂ

Tendințe demografice

Etiopatogenia CCR

Patogeneza moleculară în CCR ereditar

Căile moleculare ale tumorigenezei CCR

Genele tumorale supresoare

Oncogenele

Antioxidanții

Angiogeneza tumorală

Apoptoza

Cancerul colonic neereditar

Capitolul iiI

pRINCIPII DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN CANCERUL coloRECTAL

Elemente de diagnostic clinic

Examenul local

Examinarea paraclinică

Morfopatologie

Evoluția naturală a cancerului

Clasificări

Clasificarea lui Dukes

Clasificarea Astler Coller actualizată (Modified Astler Coller, MAC)

Stadializarea TNM pentru carcinomul colo-rectal

Gradul de diferențiere tumorală

Aspecte macroscopice

Forma polipoidă

Forma ulcerativă

Forma infiltrativă

Histopatologia tumorii primare

Adenocarcinomul

Carcinomul coloid (mucinos)

Carcinomul cu celule în ”inel cu pecete”

Carcinomul cu celule mici

Carcinomul schiros

Carcinomul medular

Carcinomul adenoscuamos

Carcinomul nediferențiat

Mixt carcinoid – adenocarcinom

Coriocarcinomul

Alte subtipuri rare de cancer de colon

tratamentul chirurgical al CCR

Intervenții chirurgicale practicate în CCR

Capitolul iV Carcinomul Rectal Particularități clinico-morfologice

Elemente de diagnostic clinic

Examenul local

Examinarea paraclinică

Morfopatologie

Tratament

Iradierea

contribuția personală

capitolul IV material și metode

A b r e v i e r i

5-FU 5-Fluorouracil

A Akinezie

ADK Adenocarcinom

ADN Acid dezoxiribonucleic

AFP Alfa-fetoproteina

AJCC American Joint Commission of Cancer

Al-Bl Alcian – Blue

AP Anatomie Patologică/Anatomopatologic

APC Polipoza adenomatoasă colică

B Biopsie

Bcl-2 B-cell lymphoma 2

BD Bine diferențiat

BRAF Protooncogenă (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)

C Carcinom

CA Citozina/adenozina

CAMs Moleculele de adeziune celulară

CCR Cancerul colo-rectal

CEA Antigenul carcio-embrionar

CIMP Statusul fenotipului metilării insulelor CpG

CIP Celule cu aspect de „Inel cu Pecete”

CK7, CK20 Profile citokeratinice

C-myc Genă a familiei MYC

CpG Reziduurile dinucleotidice CG (cunoscute ca insule CpG)

CT Tomografie computerizată (Computed Tomography)

CTC Colonografie computer tomografică(CT colonography)

Cu/Zn Cupru și zinc

DCC gena DCC(Deleted in colon carcinoma)

DF Gradul de libertate (Degree of Freedom)

DPC4 Gena DPC4 (Deleted in pancreatic cancer), denumită

ulterior SMAD4

Dev. Std. Deviație standard

EBV Virusul Epstein-Barr

ENDO Endoscopie/Endoscopic

ECOENDO/EUS Ecoendoscopie (Endoscopic Ultrasound)

EGFR Receptorul factorului de creștere epidermală

EMR Rezecție mucosală endoscopică

Erb-B2 Proto-oncogena Erb-B2, Her-2/neu

ESMO European Society for Medical Oncology

FAP Polipoza adenomatoasă familială

FMR Fascia Mezorectală

G Gradingul tumoral

Ggl. Ganglionar

GRT Grad de regresie tumorală

GST- π Glutation S-transferaza π

GTP Guanozin-trifosfatul

Gy Gray

HE Colorația hematoxilină-eozină

HNPCC Cancer Colo-Rectal Nonpolipos Ereditar

HP Histopatologic (Examen)

I/INF Infiltrativ

I.I. Interval de Încredere

JSGE Societatea Japoneză de Gastroenterologie și Endoscopie

IHC Imunohistochimie/imunohistochimic(ă)

kDa Kilo Dalton(i)

Ki67 Factorul nuclear de proliferare Kiel 67

KRAS Omologul celular uman al oncogenei izolate din virusull Kirsten al sarcomului șobolanului (v-Ki-ras2 Kirsten)

LAR Rezecție anterioară joasă (Low Anterior Resection)

LOH Pierderea heterozigozității APC = Loss of heterozigosity

MAC Clasificarea ASTLER COLLER actualizată (modificată)

MCC Mutații în cancerul de colon (Mutated in colon cancer)

MD Moderat diferențiat

MLH1 Mutații ale genei MutL Homolog

MMP Matrix metaproteinaze

MMR Repararea defectuoasă a ADN (Mismatch repair)

MSI Instabilitatea microsateliților

MSS Stabilitatea microsateliților

Muc Mucinos (Mucipar)

MUC1 Mucina 1 asociată suprafeței celulare

MUC2 Mucina 2 secretorie

MuciC Mucicarmin

NBI Narrow Band Imaging

ND Nediferențiat

NONSEC Fenotip Nonsecretor

P53 Proteina p 53

PCNA Antigenul nuclear de proliferare celulară

PCR Polymerase chain reaction

PD-ECGF Factorul de creștere a celulelor endoteliale derivate din trombocite

PET Positron emission tomography

FDG-PET Fluoro-2-deoxi-D-glucose-positron emission tomography

pNM23 Nonmetastatic gene 23

PO Piesa Operatorie

PTAH Phosphotungstic acid-hematoxylin

RE Rezecție endoscopică

RT Radioterapie

SD Slab Diferențiat

SOD Superoxide dismutase

TGF α și TGF β-1 Factorii de transformare a creșterii

TME Excizie totală a mesorectului

U Ulcerat

UV Ulcero-vegetant

UICC Union Internationale Contre le Cancer

USA/SUA United States of America/Statele Unite ale Americii

V 1, … V 6 Grupa de vârstă 1 … 6 (interval de 10 ani)

V Vegetant

VEGF Factorul de creștere a endoteliului

WHO/OMS World Health Organisation/Organizația Mondială a Sănătății

Wnt Wingless=”fără aripi”

I n t r o d u c e r e

Cancerul colo-rectal reprezintă o problemă importantă de sănătate publică, distribuția geografică fiind variabilă, având o incidență mai mare în țările puternic dezvoltate cum sunt SUA, Europa de Vest și de Nord, Australia, Noua Zeelandă. Mai mult, în ultimii ani, aceasta s-a dovedit a fi în continuă creștere, fapt înregistrat atât în țările puternic dezvoltate cât și în țările din Estul Europei, implicit și în România, fapt datorat modificării obiceiurilor alimentare și a stilului de viață în rândul populației, devenite tot mai „occidentale”. Creșterea dovedită statistic a incidenței cancerului colo-rectal poate fi explicată printr-o evoluție și perfecționare rapidă a mijloacelor de diagnostic, prin creșterea accesibilității la centrele de diagnostic și/sau printr-o mai bună educație sanitară a populației.

Răspândirea colonoscopiei ca metodă de diagnostic și screening, utilizarea la scară largă a tomografiei computerizate și a rezonanței magnetice nucleare în diagnosticul și stadializarea cancerului de colon au condus la identificarea unui număr tot mai mare de pacienți care necesită tratament de specialitate. Evoluția anesteziei și a tehnicilor chirurgicale au permis efectuarea de intervenții cu intenție de radicalitate la pacienți care, până nu demult, beneficiau doar de intervenții paleative din cauza gradului avansat de evoluție a bolii sau tarelor asociate.

Progresele tehnice cu aplicații în chirurgie includ dispozitive de hemostază, de sigilare vasculară sau de sutură mecanică. Acestea au devenit rutină în chirurgia cancerului de colon conducând la scurtarea timpului operator și a complicațiilor postoperatorii locale sau generale. De asemenea, au contribuit la extinderea indicațiilor chirurgicale pentru cazurile local avansate, cu practicarea de rezecții multiviscerale în bloc și pentru cazurile cu determinări secundare la distanță, cu metastazectomii sincrone sau metacrone efectuate în condiții sigure și fără creșterea morbidității sau mortalității.

Și în cazul intervențiilor chirurgicale de urgență, atitudinea chirurgicală este mai agresivă, cu intervenții de rezecție colică extinsă în caz de ocluzie intestinală și/sau peritonită sau intervențiile seriate cu decomprimarea inițială a colonului și rezecție colică în timpul doi.

Creșterea incidenței cancerului de colon, perfecționarea mijloacelor de diagnostic, progresele înregistrate în ceea ce privește anestezia și tehnicile chirurgicale, abordările moderne ale intervențiilor chirurgicale și ale îngrijirilor perioperatorii sunt toate motive suficiente pentru a impune o revizuire permanentă a managementului tratamentului chirurgical în cancerul de colon.

Interesant însă, răspunsul tumorilor clinic identice la (același) tratament poate fi diferit. Acest lucru sugerează că, deși se obțin rezultate destul de bune cu ghidurile actuale de tratament, care se bazează exclusiv pe parametrii clinici, mai multe tratamente "personalizate", ar putea oferi în viitor beneficii mai mari.

Astfel, analizele moleculare, ca elemente de prognostic pentru cancerul colorectal, au demonstrat că răspunsul tumorilor ar putea fi dependent de anumite caracteristici tumorale.

Dezvoltarea tehnologiei moleculare a determinat o mai bună cunoaștere a mecanismelor de dezvoltare și progresie tumorală. Informațiile actuale sunt însă incomplete și uneori divergente. Multiple molecule precum oncogenele, factorii de creștere, genele supresoare tumorale, citokinele și alte gene și proteine reglatorii s-au dovedit a fi implicate în dezvoltarea cancerului colo-rectal, precum și a altor tipuri de cancer. Dezvoltarea anticorpilor monoclonali și progresele făcute în tehnologia moleculară au extins mult aria de cercetare.

Recent s-au acumulat date ce susțin efectuarea tratamentelor pe bază de iradiere preoperatorie. Potrivit recomandărilor clinice cu privire la tratamentul cancerului rectal avansat local, stabilite de ESMO (European Society for Medical Oncology), preoperator radioterapia este recomandată deoarece reduce riscul de recidivă locală.

Tratamentul preoperator este preferat deoarece este mult mai eficient și mai puțin toxic decât tratamentul postoperator.

Terapia în cancerul rectal se realizează printr-o abordare multidisciplinară: stadializare radiologică atentă preoperatorie, tehnici operatorii adecvate și examinare patologică atentă.

Stadializarea corectă este vitală pentru tratamentul cancerului rectal. Numărul ganglionilor limfatici metastatici depistați în specimenul purtător al tumorii este de asemenea important, contribuind la un prognostic prost și o supraviețuire redusă.

Pe de altă parte, chimioradioterapia preoperatorie este asociată cu reducerea globală a tumorii și cu fibroza tisulară extinsă ceea ce face ca identificarea ganglionilor să fie mai dificilă.

stadiul
cunoașterii

Capitolul i
ANATOMIA CHIRURGICALĂ A COLONULUI

Istoric

Atât din punct de vedere anatomic, cât și chirurgical, istoria descrie relatări din cele mai vechi timpuri asupra patologiei acestui segment digestiv.

Astfel, Hipocrate atestă în anul 400 î.Hr. tratarea hemoroizilor prin arderea lor cu fier alb-fierbinte, precum și a fistulelor prin utilizarea de seton (procedeu terapeutic care consta în folosirea unei meșe pentru a obține o drenare continuă). Aristotel (384-322 î.Hr.), a folosit pentru prima dată cuvântul "colon" și a menționat că malformațiile congenitale au apărut mai des la băieți decât la fete.

Mikulicz, în 1886, revenind de la fostul său tip mai agresiv de abordare chirurgicală, a decis că laparotomia, de multe ori, nu a oferit nici o perspectivă plină de speranță în ceea ce privește ameliorarea în obstrucția intestinală acută. În același an, Hirschsprung a descris autopsiile a doi copii care mor de la megacolon congenital (boala Hirschsprung).

În 1910 Chilaiditi relevă prezența flexurii hepatice între ficat și diafragm. Henri Hartmann descrie pentru prima dată în 1923 tratamentul în carcinomul de colon distal obstructiv [Skandalakis JE, 1962], iar Peña în 1990 recomandă anorectoplastia sagitală posterioară [Muldoon J.P., 1995].

Embriogeneza

În timpul hernierii intestinelor prin cordonul ombilical (Figura1.1), o extindere locală ușoară a porțiunii posterioare a arterei mezenterice superioare marchează locul pe care se va poziționa cecul.

Creșterea și diferențierea acestui limb postarterial rămâne în urma limbului prearterial proximal, când intestinele revin în abdomen.

Astfel, limbul distal prezintă o umflătură ce marchează poziția cecum-ului, iar cele trei artere mari furnizoare către stomac și intestin sunt rămășițe ale arterelor viteline anteriostiv.

Astfel, Hipocrate atestă în anul 400 î.Hr. tratarea hemoroizilor prin arderea lor cu fier alb-fierbinte, precum și a fistulelor prin utilizarea de seton (procedeu terapeutic care consta în folosirea unei meșe pentru a obține o drenare continuă). Aristotel (384-322 î.Hr.), a folosit pentru prima dată cuvântul "colon" și a menționat că malformațiile congenitale au apărut mai des la băieți decât la fete.

Mikulicz, în 1886, revenind de la fostul său tip mai agresiv de abordare chirurgicală, a decis că laparotomia, de multe ori, nu a oferit nici o perspectivă plină de speranță în ceea ce privește ameliorarea în obstrucția intestinală acută. În același an, Hirschsprung a descris autopsiile a doi copii care mor de la megacolon congenital (boala Hirschsprung).

În 1910 Chilaiditi relevă prezența flexurii hepatice între ficat și diafragm. Henri Hartmann descrie pentru prima dată în 1923 tratamentul în carcinomul de colon distal obstructiv [Skandalakis JE, 1962], iar Peña în 1990 recomandă anorectoplastia sagitală posterioară [Muldoon J.P., 1995].

Embriogeneza

În timpul hernierii intestinelor prin cordonul ombilical (Figura1.1), o extindere locală ușoară a porțiunii posterioare a arterei mezenterice superioare marchează locul pe care se va poziționa cecul.

Creșterea și diferențierea acestui limb postarterial rămâne în urma limbului prearterial proximal, când intestinele revin în abdomen.

Astfel, limbul distal prezintă o umflătură ce marchează poziția cecum-ului, iar cele trei artere mari furnizoare către stomac și intestin sunt rămășițe ale arterelor viteline anterioare.

Celule caliciforme și celule epiteliale cu margine striată pot fi găsite în colon din săptămâna a unsprezecea. În luna a treia apar vilozitățile și glandele. Cilii își ating dezvoltarea lor maximă în luna a patra, apoi se scurtează treptat până la dispariție o dată cu extinderea colonului în luna a șaptea și a opta.

Un studiu a raportat că numărul total estimat de foliculi limfoizi în intestinul gros este situat între 12.761 și 18.432. Densitatea medie este de 18,4 foliculi/cm2 în cecum, 15.0/cm2 în colon și 25,4/cm2 în rect; numerele anterior raportate fiind mult mai scăzute [Langman and Rowland, 1986].

Figura 1.1: Diagrama de creștere a intestinului mediu (modificat după [Skandalakis and Colborn, 2004])

Stratul circular extern al muscularei apare caudal în a noua săptamână și se răspândește cranial. Celulele ganglionare ale plexului mienteric Auerbach apar în a șaptea săptămână, iar inervația pare să fie completă în cea de-a doisprezecea săptămână.

Primele fibrele musculare longitudinale sunt prezente la canalul anal în a zecea săptămână. Deasupra colonului sigmoid, fibrele longitudinale se extind cranial numai de-a lungul frontierei mezenterice a colonului, ajungând la cecum în săptămâna a unsprezecea. Prin luna a patra, întregul colon este acoperit, dar creșterea stratului muscular nu ține pasul cu creșterea diametrul de colon. Prin luna a patra, stratul muscular longitudinal devine separat în trei benzi, numite tenii colice.

Colonul este produs atât din intestinul mediu cât și din intestinul posterior. Primul este responsabil pentru geneza cecului, colonul ascendant și ⅔ proximală a colonului transvers. Intestinul posterior este responsabil pentru restul de colon, rect, și partea proximală a anusului. Pentru a fi mai specific, ⅓ distală a colonului transvers, colonul descendent, colonul sigmoid, rectul și partea proximală a canalului anal se dezvoltă din intestinul posterior.

Partea distală chirurgicală a canalului anal nu este legată din punct de vedere embriologic de intestinul posterior. Ea provine cel mai probabil din groapa anală, care este de origine ectodermică.

Anatomie descriptivă

Cadrul colo-rectal este reprezentat de intestinul gros ce reprezintă ultima porțiune a tubului digestiv în continuarea intestinului subțire. El se întinde de la valvula ileo-cecală până la anus și se împarte în: cec, colon propriu-zis și rect. Are o lungime medie de aproximativ 1,60–1,70 m cu variații între 1 și 2 m, iar diametrul său scade de la 6,5–7 cm la nivelul cecului, până la 3-3,5 cm în porțiunea terminală [David, 2003, Williams and Warwich, 2003].

Figura 1.2: Anatomia colonului

Intestinul gros începe în fosa iliacă dreaptă cu o porțiune situată sub nivelul valvulei ileocecale. Acestă porțiune dilatată, saculară se numește cec și are atașat apendicele vermiform. Cea de-a doua porțiune, cea mai lungă, se numește colon. Dispoziția sa în cavitatea abdominală realizează „cadrul colic” ce înconjoară intestinul subțire. În funcție de orientare, colonul se împarte în 4 segmente: ascendent, transvers, descendent și sigmoid (Figura1.2).

Structura intestinului gros

Deși prezintă aceleși tunici ca și intestinul subțire, (seroasă, musculară, submucoasă, mucoasă) există câteva diferențe de structură. Stratul muscular longitudinal formează 3 benzi musculare numite tenii colice pe toată întinderea intestinului gros. O serie de proeminențe ale peretelui formează haustrele. De asemenea intestinul gros prezintă numeroși saci mici cu țesut adipos atașați superficial de tenii la nivelul stratului seros, numiți apendici sau ciucuri epiplooici.

Stratificarea componenței peretelui colonic este reprezentată, de la exterior la interior, prin:

Tunica seroasă – este reprezentată la nivelul cecului, colonului și a primei porțiuni a rectului de către peritoneu. La nivelul ultimei porțiuni a rectului avem o adventiție. Dedesubt, peritoneul este dublat de o pătură subțire de țesut conjunctiv lax ce reprezintă stratul subseros. Pe toată lungimea intestinului gros seroasa peritoneală prezintă evaginații sau "ciucuri epiploici" plini cu țesut adipos.

Tunica musculară – constituită din două straturi musculare: longitudinal dispus extern și circular dispus intern. Stratul extern este grupat în cele trei tenii (responsabile de formarea haustrelor colice), pe când stratul intern este continuu și uniform. Pe suprafața externă a stratului circular sunt dispersate celule ganglionare ale plexului Auerbach.

Stratul submucos – considerat stratul cu rezistența cea mai mare pentru suturile digestive, conține numeroase vase sangvine, vase limfatice, foliculi limfatici solitari și plexul nervos Meissner.

Tunica mucoasă – de culoare alb cenușie, este mai groasă decât cea a intestinului subțire. Nu are plici circulare și nici vilozități intestinale. Prezintă numeroși foliculi limfatici solitari (mai mari decât cei din intestinul subțire). De asemenea lipsesc plăcile Peyer. Este formată dintr-un epiteliu cilindric cu numeroase glande (cripte) de tip Lieberkuhn și dintr-un corion format din țesut conjunctiv lax cu aceleași caractere ca la intestinul subțire, cu infiltrații limfoide.

Epiteliul de suprafață este format în marea majoritate din celule caliciforme, celule absorbante și numeroase celule endocrine (argentafine).

Aparatul glandular este reprezentat de glandele Lieberkuhn – numeroase, adânci, ramificate și lipsite de celulele Paneth (celule secretoare specifice intestinului subțire); au numeroase celule caliciforme, care se înmulțesc tot mai mult spre segmentul terminal al intestinului gros.

Musculara mucoasei este slab dezvoltată. Corionul este bogat în celule și conține foliculi limfatici solitari care depășesc mucoasa și pătrund în submucoasa adiacentă.

Vascularizația limfatică a colonului

Limfaticele iau naștere în tunica mucoasă formând ulterior o rețea musculară și alta subseroasă. Limfa merge apoi spre diferitele grupe ganglionare (Figura 1.4).

Figura 1.4: Vascularizația limfatică a colonului
(modificat după [de Haas et al., 2007])

Grupele ganglionare ale segmentelor mobile ale colonului sunt situate în grosimea mezourilor, iar pentru segmentele fixe, retroperitoneal:

ganglionii epicolici, situați în peretele colonului

ganglionii paracolici, sunt situați de-a lungul arcadei marginale

ganglionii intermediari situați în vecinătatea bifurcației arterelor colice

ganglionii principali aflați în vecinătatea originii arterelor mezenterice

ganglionii centrali:

pentru colonul drept sunt situați pe flancul vaselor mezenterice superioare atât prepancreatic în unghiul dintre duodenul II și III, cât și retropancreatic

pentru colonul stâng sunt situați pe aortă, la originea arterei mezenterice inferioare împărțiți la rândul lor în două grupe: retropancreatic și pe flancul stâng al aortei.

Limfa ceco-apendiculară, a colonului ascendent și transvers se varsă în ganglionii limfatici mezenterici superiori iar cea a colonului descendent și sigmoidian în ganglionii limfatici mezenterici inferiori.

Inervația colonului

Colonul are inervație de tip vegetativ, simpatică și parasimpatică. Ceco-apendicele, colonul ascendent și două treimi din colonul transvers sunt inervate de fibre simpatice din ganglionii celiaci și mezenterici superiori și de fibre parasimpatice din nervii vagi. Aceste fibre formează plexuri în jurul ramurilor arterei mezenterice superioare. Treimea stângă a colonului transvers, colonul descendent și sigmoid primesc inervația simpatică prin intermediul plexului mezenteric inferior iar cea parasimpatică prin nervii splahnici pelvieni. Simpaticul are o evidentă acțiune vasomotoare. În peretele colonului se întâlnesc cele două plexuri: mienteric Auerbach și submucos Meissner. Fibrele senzitive de la nivelul intestinului gros reacționează la presiunea intraluminală semnalând nevoia de defecație.

Anatomia chirurgicală a rectului și canalului anal

Joncțiunea între colonul sigmoid și rect a fost descrisă în mod diferit, astfel:

Un punct opus articulației sacroiliace stângi

La nivelul celei de a treia vertebre sacrate

La nivelul la care mezenterul sigmoidului dispare

Nivelul la care apendicii epiloici dispar și teniile se extind pentru a forma un strat de mușchi complet (tranziție lungă)

Nivelul la care artera rectală superioară se împarte în ramurile dreaptă și stângă

Angulația anterioară (proctoscopie)

Tranziție între mucoasa rugoasă a colonului și mucoasa netedă a rectului (autopsie)

Însă, aceste niveluri nu sunt nici în concordanță unele cu altele și nici constante de la un individ la altul. Unele sunt utile pentru chirurg, unele pentru anatomopatolog, și unele pentru proctoscopist. O parte din divergențele dintre chirurg și anatomist constau în diferențele dintre pacientul viu și cadavru, dar o mare parte din acestea se datorează unei terminologii bogate atât în sinonime cât și în ambiguități.

Unele manuale de anatomie descriu canalul anal ca regiunea situată distal de linia pectinee (crestată), în timp ce pentru chirurg, toată regiunea distală de inserția mușchilor ridicători anali reprezintă canalul anal. Per ansamblu, canalul anal chirurgical include canalul anal anatomic și cei 2 cm distali de rect, deasupra liniei pectinate. Întreaga treime superioară din rect este acoperită de peritoneu. Pe măsură ce rectul trece mai adânc în pelvis, ceva mai multă grăsime se interpune între musculatura rectală și peritoneu. Mezorectul, care suspendă rectul de peretele posterior al corpului, vine puțin mai din lateral, lăsând, în mod progresiv, liber peretele rectal posterior. La final peritoneul lasă liber rectul și trece în anterior și superior peste fornixul vaginal posterior și uter la femele sau peste polul superior al veziculelor seminale și a vezicii urinare la barbati. Acest lucru creează o depresiune, rectouterină sau rectovezicală care se poate infecta și se umple cu puroi.

În concluzie, raporturile rectului sunt următoarele:

La bărbați (extraperitoneal)

Anterior: prostată, vezicule seminale, ductul (vas) deferent, uretere, vezică urinară

Posterior: sacrul și fascia lui Waldeyer, coccisul și mușchii săi, ridicătorul anal, vasele sacate mediane, rădăcinile plexului nervos sacral

La femei

(extraperitoneal)

Anterior: peretele posterior al vaginului

Posterior: anse intestinale

(intraperitoneal)

Anterior: peretele vaginal posterior, uterul, trompele uterine și ovarele

Lateral: peretele pelvin

Posterior: ca la bărbați

Unii autori împart zona anorectală în 3 părți. Această diviziune, este de asemenea acceptată în cazul în care ținem cont că treimea de sus este înconjurată de peritoneu, treimea de mijloc este acoperită numai anterior de peritoneu (fiind situat aproape retroperitoneal) și mai puțin de o treime este extraperitoneală (retroperitoneal).

Vascularizația arterială a rectului

În cele ce urmează am incercat să schițăm alimentarea cu sânge a regiunii anorectale. Astfel, arterele rectului și canalului anal sunt: artera rectală superioară (nepereche), arterele rectale mijlocii și inferioare (pereche) (Figura 1.5) și arterele sacrale mediane.

Figura 1.5: Vascularizația arterială anorectală
(modificat după [Skandalakis and Colborn, 2004])

Artera rectală superioară (hemoroidală) apare din artera mezenterică inferioară și coboară pe peretele posterior al rectului superior. Asigurând și vascularizația peretelui posterior, se divide și se ramfică în dreapta și stânga pe pereții laterali ai porțiunii de mijloc a rectului până la linia pectinee. Mulți chirurgi consideră că artera rectală mijlocie (hemoroidală) este întodeauna prezentă în trunchiul rectal lateral. Alți autori au descris aceste artere ca fiind inconstant exprimate.

Michels le-a găsit în mod constant, însă variind ca număr și origine. Toate având originea, direct sau indirect, din artera iliacă internă. Numărul a variat între trei și nouă, iar diametrul între 1,0 mm și 3,5 mm [Michels, 1955.]. În 58% din cazuri, au fost evidențiate anastomoze certe între artera rectală mijlocie și cea superioară.

Vascularizația limfatică a rectului

Ductele limfatice rectale împreună cu cele ale canalului anal formează două plexuri extramurale, unul deasupra și unul sub linia pectinee (Fig. 1.6). Drenarea plexului superior are loc prin ganglionii rectali posteriori către un lanț de ganglioni de-a lungul arterei rectale superioare spre nodurile pelvine. Unele drenează pe lângă arterele rectale medii și inferioare către ganglionii hipogastrici. Sub linia pectinee, drenarea are loc către ganglionii inghinali.

Figura 1.6: Diagrama drenajului limfatic ano-rectal
(modificat după [Skandalakis and Colborn, 2004])

Există un dezacord important cu privire la posibilele conexiuni dintre cele două plexuri deasupra liniei pectinee, dar în cazul în care există astfel de conexiuni, ele sunt mici. Indiferent de aceasta, drenajul deasupra liniei pectinee din orice parte a rectului este în sus pentru ganglionii pelvini; iar drenajul sub linie este către nodulii inghinali. Drenajul în ganglionii inghinali pare a se limita la leziunile care implică pielea regiunii anale sau perianale.

Metastazarea

Anatomia metastazelor tumorilor maligne de colon și rect este, probabil, după cum urmează:

Etapa intramurală. Cancerul debutează în epiteliul peretelui colonului. Răspândirea longitudinală în submucoasă nu este comună, însă, atunci când este prezentă, se extinde doar câțiva centimetri. Până când tumora nu pătrunde în mucoasă și submucoasă, și reușește să implice straturile musculare și seroase, nu se produc metastaze.

Extensia directă. Grăsimea pericolică este în mod obișnuit prima implicată dintre structurile învecinate.

Drenajul venos. Metastazarea la ficat și plămâni prin intermediul venei mezenterice inferioare și a venei porte este o cale evidentă. O a doua cale este prin intermediul venelor pelvine către cele vertebrale. Aceasta explică metastazele la coloana vertebrală.

Sindromul metastatic al cancerului colorectal rezultă prin difuzarea hematogenică a celulelor tumorale. Astfel, rata de detecție semnificativ mai mare în sângele venos mezenteric vine să subliniaze importanța funcției de filtrare a ficatului în ceea ce privește circulația celulelor tumorale prin sângele venos portal. Cu toate acestea, detectarea celulelor tumorale în sânge venos central și periferic, arată că acest proces de filtrare este limitat și indică diseminarea precoce sistemică hematogenică a celulor tumorale în cancerul colorectal [Ueno et al., 1999].

Capitolul iI
CANCERUL COLO-RECTAL

ÎNCADRARE GENERALĂ

Cancerul colo-rectal este al treilea cancer ca frecvență la bărbați ( 746 de mii de cazuri, 10,0 % din total), și al doilea la femei (614 de mii de cazuri, 9,2 % din total), la nivel mondial. Aproape 55 % din cazuri apar în regiunile mai dezvoltate socio-economic.

Tendințe demografice

Există o largă variație geografică a incidenței în întreaga lume și modelele geografice sunt foarte similare la bărbați și femei: ratele de incidență variază de zece ori la ambele sexe la nivel mondial, cele mai mari rate estimate fiind în Australia/Noua Zeelandă (RSV 44,8 la 100.000 la bărbați, respectiv 32,2 la 100.000 la femei), iar cea mai scăzută în Africa de Vest (4,5 și 3,8 la 100.000 ) (Figura 2.1).

Figura 2.1: Incidența Cancerului Colo-Rectal la ambele sexe (incidența la 100.000 locuitori standardizată cu vârsta) (modificat după [Graham et al., 2012])

Mortalitatea este mai mică (694,000 de decese, 8,5 % din total), cu mai multe decese (52 %) în regiunile mai puțin dezvoltate ale lumii, reflectând o supraviețuire mai mică în aceste regiuni (Figura 2.2).

Există o variabilitate mai mică în ratele de mortalitate la nivel mondial (de șase ori la bărbați , de patru ori la femei) , cu cele mai mari rate de mortalitate estimate în Europa Centrală și de Est la ambele sexe (20,3 la 100.000 de bărbați, 11,7 la 100.000 de femei), și cea mai scăzută în Africa de Vest (3,5 respectiv 3,0).

Figura 2.2: Incidența și mortalitatea cancerului colorectal în lume în 2012

Etiopatogenia CCR

Cancerul colorectal este asociat cu etiologii ereditare precum și neereditare.

Cancerul colorectal reprezintă un model ideal pentru studiul patogenezei moleculare a cancerului datorită accesibilității la probele de biopsie și a posibilității urmăririi progresiei de la epiteliul colonic normal la carcinomul invaziv printr-un precursor intermediar, polipul adenomatos. Un proces cu mai multe etape de modificări genetice specifice este considerat a conduce la transformarea din epiteliul colonic normal la un cancer invaziv. Mutațiile liniei germinale unice, specifice stau la baza sindroamelor ereditare (de exemplu, APC, HNPCC), în timp ce cazurile de cancer sporadic rezultă din acumularea treptată a mai multor mutații somatice. Mutațiile genei APC pot avea loc mai devreme, în timp ce altele, cum ar fi mutațiile genei p53 supresoare, apar mai târziu în acest proces.

Patogeneza moleculară în CCR ereditar

Modificările genetice specifice sunt gândite pentru a conduce procesul de transformare din epiteliul colonic normal la cancer invaziv. Mutatiile genetice pot fi moștenite sau dobândite. Orice mutație genetică care se produce la fertilizare ovulului sau înainte de aceasta este numită mutație germline și poate fi transmisă de la mama la urmași ca un defect moștenit. În cazul în care mutația apare spontan în sperma, ovul sau zigot, la părinții persoanei afectate nu se manifesta fenotipul de cancer, dar descendenți viitor pot moșteni o mutație de novo.

Mai frecvent, o mutație spontană apare într-o celulă în timpul creșterii și/sau dezvoltării unui anumit țesut sau organ, fiind numită mutație somatică. Deoarece aceste mutații conferă deseori un avantaj de creștere selectivă, ele au ca rezultat proliferarea preferențială a celulei care conține materialul genetic mutant (evoluție clonală) [Fearon and Vogelstein, 1990].

Natura clonală a tumorilor este o caracteristică esențială a mutației somatice/clonală în teoria evoluției carcinogenezei umane. In cadrul acestei populații clonală, o singură celulă dobândește o mutație secundară, oferind un avantaj de creștere suplimentar, care permite în continuare expansiunea clonală. Valurile ulterioare de expansiune clonală sunt conduse prin achiziția secvențială a mai multor mutații, o mai bmare dezorganizare celulară și în cele din urmă capacitatea de a invada și metastaza.

Secvența adenom-carcinom

Cele mai multe CCR umane sunt considerate a proveni de la adenoame (polipi adenomatoși), care devin displazici (Figura 2.3). Polipi adenomatoși se formează în colon, atunci când mecanismele normale de reglare/reînnoire epitelială sunt perturbate. Celulele de la suprafața mucoasei intestinului se pierd continuu în lumenul intestinal datorită apoptozei și exfolierii, și trebuie să fie înlocuite în mod continuu. De obicei, proliferarea are loc exclusiv la baza criptei. Ca celulele să se deplaseze spre suprafața luminală, ele încetează proliferarea și diferențierea terminală. Acest proces ordonat este din ce în ce mai perturbat și astfel adenoamele cresc în dimensiuni, devin displazice, și în cele din urmă ating potențialul invaziv.

Figura 2.3: Patogeneza CCR: Secvența adenom-carcinom (modificat după [O'Brien, 1992])

Ipoteza că CCR invaziv se dezvoltă de la precursorii intermediari precanceroși este susținută de datele clinice observaționale anatomopatologice și epidemiologice, după cum urmează în acest scurt rezumat:

carcinoamele timpurii sunt observate frecvent în polipii adenomatoși mari și în zonele de schimbare adenomatoasă ce pot fi adesea găsite în jurul CCR.

adenoamele și carcinoamele se găsesc în distribuții similare de-a lungul intestinului gros, iar adenoamele sunt de obicei observate cu 10-15 ani înainte de debutul cancerului în ambele cazuri sporadice și familiale.

La experimentele pe animale, adenoamele se dezvoltă înainte de carcinoame, și carcinoamele dezvoltă numai în țesut adenomatos.

Capacitatea de a reduce incidența de CRC prin îndepărtarea polipilor a fost demonstrată în studii clinice controlate la om [Zauber et al., 2012].

Calea polipilor zimțați

Cea mai mare parte din cazurile de cancer colorectal sunt considerate a progresa printr-o secvență de adenom-carcinom. Cu toate acestea, dovezi recente sprijină tot mai mult existența unei rute alternative pentru carcinogeneza colorectală prin polipii zimțați, un grup care cuprinde un spectru morfologic variat: polipi hiperplazici, secvența polip/adenom hiperplazic și adenomul zimțat.

Căile moleculare ale tumorigenezei CCR

În general, par să fie cel puțin trei căi moleculare care conduc la tumorigeneza colorectală (Tabelul 2.1):

calea instabilității cromozomiale (CIN) care se caracterizează prin moștenirea familială FAP);

calea reparării nepotrivite a mutațiilor-fenotipului DNA, care este implicată în stare moștenită HNPCC, precum și într-o proporție de CRCs sporadice;

calea hipermetilării fenotipului polipilor hiperplazici/zimțați, care se caracterizează printr-o frecvență ridicată de metilare a unor insule CpG/CIMP-pozitiv.

Tabelul 2.1: Clasificarea carcinomului colorectal (după [Noffsinger, 2009])

Instabilitatea microsateliților

Se referă la defectarea sistemului de „reparare a împerecherilor greșite”, rezultând modificarea numărului de nucleotide mono-, bi-, tri- și tetraploide care se repetă în mod normal în genomul ADN (microsateliți) sau în transcripția proteinelor.

Deși s-a constatat asocierea instabilității microsateliților cu tumorile mucinoase slab diferențiate, tumorile pozitive din punct de vedere al instabilitații au un prognostic mai bun, în corelație cu stadiul tumoral, în ceea ce privește supraviețuirea globală și alungirea perioadei de inexpresie a bolii. Astfel prezența defectării sistemului de reparare este considerat un factor independent de prognostic favorabil de către unii autori [Chen et al., 1997]. În opoziție cu aceste studii, altele nu găsesc nici o diferență statistică semnificativă în supraviețuire, ceea ce face ca rolul prognostic al instabilității microsateliților să rămână încă controversat [Salahshor et al., 1999].

Hipermetilarea fenotipului insulelor CpG

Modificări epigenetice precum hipometilarea ADN și pierderea de imprimare, precum și hipermetilarea ADN-ul pot duce la exprimarea anumitor gene, inclusiv a enzimelor MMR. Hipermetilarea promotorilor CpG a unor gene constituie un mecanism patogenic în cancerele umane. Scăderea metilării conduce la creșterea șanselor de rearanjamente, mutații genice și instabilitatea cromozomială [Chen et al., 1998]. Hipometilarea genică este întâlnită atât în carcinoame cât și în adenoamele colorectale, fiind una dintre cele mai timpurii anomalii în cadrul carcinogenezei colorectale [Gheorghe et al., 2001].

Proximitatea promotorilor CpG metilați pe genele de supresie tumorală face ca acestea să poată fi identificate mai ușor, hipermetilarea ADN ducând la inhibarea funcției acestor gene de supresie tumorală [Kahlenberg et al., 2003].

S-a descris chiar un „fenotip metilator” la un subset de cancere colorectale care se asociază și cu instabilitatea microsateliților.

Calea MMR

Genele de reparare nepotrivită (MMR) sunt responsabile pentru corectarea greșită, omniprezentă, de la nivelul nucleotidelor de bază, a inserțiilor mici sau a eliminărilor care apar în timpul replicării ADN-ului [Papadopoulos et al., 1994]. Există mai multe astfel de gene, inclusiv hMSH2, hMLH1 , hPMS1 și hPMS2 (human postmeiotic segregation 1 and 2), hMSH6 (human mutS homolog 6), și hMLH3, o nepotrivire de reparare a genei care interacționează cu MLH1.

Mutațiile liniei germinale a uneia dintre genele MMR par a fi un defect care stă la baza cancerului colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC), iar pierderea de expresie a genelor MMR poate fi, de asemenea, găsită în aproximativ 15 la sută din cazurile de cancer colorectal sporadic (CCRs) [Boland et al., 1998, Shibata et al., 1994]. Cu toate acestea, tumorile sporadice cu expresie cu defect de gene MMR nu conțin mutații genetice MMR. În schimb, ele suferă în mod silențios modificări epigenetice (hipermetilare dobândită a promotorilor ambelor alele ale genelor MLH1).

Genele tumorale supresoare

Gena p53 sau ”gardianul genomic”

Este o genă de supresie tumorală care facilitează carcinogeneza, fiind una dintre cele mai afectate gene în cadrul tumorile solide umane. Mutațiile p53 localizate pe cromozomul 17 sunt prezente în peste 50% din carcinoamele sporadice colorectale, reprezentând o etapă tardivă în tumorigeneză în legătură cu replicarea ADN-ului alterat și progresia spre cancer a adenoamelor [Kahlenberg et al., 2000].

Prin activitatea alelelor normale p53 reglează negativ creșterea și proliferarea celulară prin blocarea în faza G1/S a ciclului celular. Modificări ale p53, apărute sub acțiunea unor factori mutageni endogeni și exogeni, conduc la erori de replicare și instabilitate genetică celulară. Mutația punctuală a p53 conduce la pierderea capacității de fixare la ADN fiind cea mai frecventă modificare a acestei gene în procesul de carcinogeneză. S-au făcut studii numeroase pentru stabilirea relației dintre statusul genei p53 și supraviețuire. Deși era incert în urma unor studii contradictorii, un ultim studiu retrospectiv efectuat pe 56 de pacienți cu o perioadă de urmărire de 45 luni, a arătat că mutația p53, determinată prin analize genomice, este un marker al recidivei cu evoluție nefavorabilă asupra supraviețuirii globale, determinând și un grad înalt de rezistență în ceea ce privește radio-chimio-terapia [Kahlenberg et al., 2000, Lowe et al., 1993, Paradiso et al., 1996].

Gena p27

Este un inhibitor al ciclului celular care reglează progresia celulară din faza G1 în faza S, este o presupusă genă de supresie tumorală. Pierderea expresiei tumorale a p27 este găsită a fi un factor independent de prognostic semnificativ asociat cu creșterea de 2,53 ori a riscului de deces datorat cancerului, iar absența p27 în tumorile colorectale stadiile I-II face ca acestea să aibe același risc ca tumorile din stadiul III [Belluco et al., 1999].

Oncogenele

Mutațiile oncogenelor sunt considerate de către unii cercetători ca fiind principalul mecanism facilitator al transformării maligne. Mai multe oncogene au fost găsite ca fiind asociate cu dezvoltarea CCR, unele având și un rol prognostic dovedit.

Ras

Mutațiile genei Ras s-au remarcat în 40-50% din totalul CCR [Elnatan et al., 1996]. Familia Ras a oncogenelor (K-ras, H-ras, N-ras) codifică proteinele membranei plasmatice la suprafața internă a acesteia, care leagă nucleotidele guaninei și are activitate GTP-azică. Ca și o proteină-G, oncogenele Ras produc semnale declanșatoare pentru proliferarea celulară, fiind intim implicate în ciclul celular, ceea ce se crede că este un eveniment incipient în tumorigeneza colorectală [Fearon et al., 1990].

Câteva studii au constatat existența unui prognostic prost la pacienții cu mutații asociate ale Ras și p53, deși fiecare mutație luată în parte nu era un predictor independent al supraviețuirii [Bell et al., 1993, Smith and Goh, 1996]. Mutațiile Ras la fiecare din codonii 12 sau 13 au fost asociate cu un prognostic nefavorabil, independent de stadiu [Smith and Goh, 1996, Bell et al., 1993, Elnatan et al., 1996]. În contradicție cu acestea, numeroase alte studii au eșuat în a stabili vreo semnificație prognostică a mutațiilor Ras, dar acestea din urmă nu au ținut cont de toate stadiile tumorale TNM [Wadler et al., 1997, Pricolo et al., 1996]. Mutațiile Ras au fost studiate și pentru a determina rolul lor în predictibilitatea răspunsului la terapia chimioterapică; astfel, pe un lot de 108 pacienți cu tumori colorectale având mutații Ras, s-a constatat o rată de răspuns la chimioterapia cu 5-FU de 39%, dar rezultatele nu au fost semnificative statistic astfel încat nu s-a putut stabili un rol în chimiosensibilitate acestor mutații [Wadler et al., 1997].

Receptorii factorului epidermal de creștere (EGFR)(Erb-B1)

Receptorul pentru factorul epidermal de creștere (EGFR – epidermal growth factor receptor, Erb-B1) are o activitate tirozin-kinazică, prin localizarea sa transmembranară traducând semnale către citoplasmă atunci când spațiul extracelular este ocupat de EGF sau alți liganzi.

Expresia EGFR a fost observată și în cancerul colorectal, dar datele cu privire la procentajul tumorilor care dețin acest receptor sunt foarte variabile [Kahlenberg et al., 2003]. Deși este un indicator prognostic semnificativ în cazul cancerelor de sân și de ovar, nu s-a demonstrat a fi un factor prognostic independent în cazul cancerului de colon și rect [Kahlenberg et al., 2003, Linden et al., 1996].

Referitor la rolul jucat de Her-2-neu și EGFR, studiile actuale sunt focalizate pe posibilitatea folosirii în scop terapeutic a unor mici molecule inhibitoare și anticorpi specifici pentru acești receptori existenți în unele tumori colorectale.

Erb-B2 (Her-2/neu)

Protooncogena erb-B2 (Her-2/neu) este tot un receptor tirozin kinază asociat membranei celulare a cărui supraexprimare conduce la proliferarea celulară. Are un rol stabilit în prognosticul cancerului de sân, anticorpul lui monoclonal, Herceptin, având efecte favorabile asupra supraviețuirii pacientelor cu tumori canceroase mamare pozitive pentru receptori erb-B2 [Pegram et al., 1998].

În privința rolului său în cancerul colorectal, erb-B2 a fost prima oară detectat prin imunohistochimie la 76% dintr-un lot de 293 adenocarcinoame primare de colon și rect, iar supraexprimarea sa la 23% din cancerele primare, fără a se putea strânge date semnificative prognostic pentru stadiile I-III [Sun et al., 1995]. Un alt studiu pe 151 de adenocarcinoame a identificat , însă, o importanță semnificativă prognostică a acestei protooncogene în cazul tumorilor din stadiile Dukes A, B și C, la care s-a determinat gradul de exprimare a erb-B2 [Kapitanovic et al., 1997].

Exprimarea erb-B2 a fost pozitivă în toate tumorile dar intens pozitivă în 43% dintre ele, cu o rată de supraviețuire mediană de 275 săptămâni pentru tumorile cu grad scăzut de exprimare, 120 săptămâni pentru gradul moderat și doar 28 săptămâni pentru tumorile intens colorate pentru erb-B2 (grad ridicat de exprimare). Această relație a erb-B2 cu prognosticul supraviețuirii s-a corelat cu stadiul tumoral, dar a constituit un factor independent de prognostic nefavorabil. Cu privire la rolul erb-B2 în răspunsul la chimioterapie, se fac încă studii în acest sens.

TGF α și TGF β-1

Factorii de transformare a creșterii (transforming growth factors) α și β sunt membrii unei superfamilii TGF, care promovează mitogeneza având totodată și efecte inhibitorii asupra celulelor epiteliale și mezenchimale. TGF α interacționează in vitro cu EGFR în manieră autocrină determinând creșterea celulelor canceroase colonice, pe când TGF β inhibă creșterea celulelor epiteliale, dar stimulează proliferarea celulelor mezenchimale și migrația [Kahlenberg et al., 2003].

Studiind un lot de 105 pacienți rezecați chirurgical, dar fără a urma vreun tratament chimioterapic adjuvant, Younes et al au constatat că tumorile cu < 25% celule pozitive pentru TGF α au avut un prognostic mai prost decât acelea cu > 25% celule pozitive (p=0,03 .[Younes et al., 1996].

Nu s-a evaluat TGF α ca posibil marker prognostic independent dar diferențele semnificative în supraviețuire a celor două subloturi încurajează cercetări ulterioare în acest sens. TGF β-1 inhibă creșterea celulelor epiteliale dar stimulează proliferarea celulelor mezenchimale.

S-a observat că tumorile canceroase colorectale pozitive pentru TGF β-1 se raportează la stadiul tumoral, ceșterea expresiei celulare a acestui factor de creștere asociindu-se cu un stadiu avansat. Nu s-a stabilit încă un rol prognostic pentru TGF β-1 [Kahlenberg et al., 2003].

Bcl-2

Este o proto-oncogenă care codifică proteinele stabilizatoare ale funcției membranei mitrocondriale în pofida căii apoptozei care ar duce la distrugerea acestei membrane. Supraexprimarea Bcl-2 implică o mutație care diminuă sau anulează acest rol în stabilizarea membranei mitocondriale și conduce celulele tumorale pe calea apoptozei. Deja, pentru cancerele de sân, plâmân și tiroidă, s-a stabilit că supraexprimarea Bcl-2 se manifestă într-o evoluție mai favorabilă [Kahlenberg et al., 2003].

Deși unele trialuri mai largi au eșuat în a demonstra o asociere semnificativă între supraexpresia tumorală a Bcl-2 și supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal, Manne et al au constatat într-un studiu, folosind o analiză multivariată care includea și prezența p53 și statusul limfoganglionilor, creșterea riscului de deces datorat cancerului în cazul pierderii genei Bcl-2 [Manne et al., 1997]. Și alte studii au demonstrat o corelație similară între expresia tumorală pozitivă pentru Bcl-2 și un prognostic mai bun ale acestor tumori [Baretton et al., 1996, Ofner et al., 1995]. S-a constatat, în plus, și că asocierea Bcl-2(+) cu absența p53 îmbunătățește semnificativ prognosticul [Manne et al., 1997].

Antioxidanții

Reprezintă un alt set de molecule care combat apopoza prin anularea efectului anionului superoxid sau peroxidului de hidrogen de a peroxida ADN, lipide sau proteine. SOD („superoxide dismutase”) convertește anionul superoxid într-un peroxid de hidrogen mai puțin dăunător, dar dovedirea SOD ca un veritabil susținător al vieții este dificilă. Nivelul SOD la nivelul tesuturilor adenocarcinomatoase colorectale a fost găsit semnificativ diminuat comparativ cu cel ale mucoasei colonice adiacente normale [Kahlenberg et al., 2003]. Au fost evaluate ca posibil rol prognostic în cancerul colorectal două mari forme ale SOD: cea care încorporează cupru și zinc- Cu/Zn SOD și cea care are în componență mangan – Mn SOD. Numai nivelurile crescute ale Mn SOD, determinate prin teste Elisa din fragmentele tumorale, au fost găsite ca asociate cu creșterea de 1,9 ori a riscului de deces datorat cancerului, independent de stadiul tumoral [Janssen et al., 1998].

GST- π (glutation S-transferaza π)

Este un alt antioxidant, a cărui activitate sporită în carcinoamele colorectale a fost demonstrată ca ducând la creșterea de 3 ori a riscului de deces datorat cancerului, luând în considerare și variabilele corelate cu stadiul tumoral [Mulder et al., 1997].

Angiogeneza tumorală

În procesul de carcinogeneză, pasul următor după replicarea ADN și proliferarea clonelor de celule tumorale, este de a crește peste dimensiunea critică de 2-3 mm diametru necesară invaziei și metastazării, ceea ce reclamă existența unor vase sangvine peritumorale. De aceea, angiogeneza tumorală joacă un rol cheie în posibilitatea metastazării celulelor neoplazice. Identificarea prin tehnici de imunohistochimie pe secțiuni tumorale a nivelului antigenelor endoteliale de la nivelul neovaselor, a constituit un factor important de prognostic în cazul mai multor cancere umane [Weidner et al., 1991]. Takebayashi și colab., pe un lot de 166 carcinoame colorectale, au demonstrat că densitatea crescută de microvase neoformate este un puternic factor de prognostic negativ, corelat cu stadiul tumoral [Takebayashi et al., 1996]. Densitatea microvaselor sangvine a fost asociată și cu invazia limfatică și vasculară, gradul histologic tumoral și prezența metastazelor ganglionare și limfatice, crescând de 3 ori riscul de deces datorat cancerului [Choi et al., 1998].

VEGF

Factorul de creștere a endoteliului vascular („vascular endothelial growth factor”), un factor angiogenetic important, este o glicoproteină produsă atât de tumoră cât și de organismul gazdă. Această glicoproteină homodimerică acționează ca factor mitogen pentru celulele endoteliale, fiind secretat în exces de multiple celule în condiții de hipoxie și acidoză, elemente ce reprezintă principalii factori “trigger” pentru angiogeneză. Angiogeneza este un proces ce se desfășoară atât în condiții fiziologice cât și în condiții patologice cu implicarea factorilor pro-și anti-angiogenici, dar cu consecințe diferite.

S-au făcut cercetări asupra modului în care concentrația serică sau exprimarea intratumorală a VEGF influențează prognosticul cancerelor colorectale. Kumar et al comparând nivelurile serice preoperatorii ale unui lot de pacienți cu carcinom colorectal în toate stadiile, cu valorile serice ale indivizilor sănătoși, a găsit că nivelurile de VEGF ale pacienților din primul lot erau semnificativ mai mari decât a celor din lotul martor. În cadrul primului lot, nivelurile VEGF au fost mai crescute la pacienții cu metastaze fată de cei cu tumori dezvoltate local, nemetastazante [Kumar et al., 1998]. Expresia intratumorală crescută a VEGF a fost asociată cu creșterea de 2 ori a riscului de deces datorat cancerului, corelându-se cu creșterea stadiului tumoral, scăderea supraviețuirii globale și scăderea perioadei disease-free [Ishigami et al., 1998]. Amaya a demonstrat într-un alt studiu că tumorile VEGF pozitive au un prognostic mult mai prost decât tumorile VEGF negative, fapt confirmat și de alți autori [Amaya et al., 1997].

De asemenea, potențialul inhibării creșterii tumorale și chiar regresia conform noilor terapii ce țintesc VEGF, au arătat prezența activității antitumorale chiar dacă specificitatea , doza, durata și secvențele terapeutice nu sunt încă bine definite [Judith, 2004].

PD-ECGF (platelet derived-endothelial cell growth factor)

Factorul endotelial de creștere a celulelor derivat din trombocite (platelet derivedendothelial cell growth factor) este o enzimă timidin-fosforilază, care asigură fosforilarea reversibilă a timidinei și dezoxiuridinei la compușii de bază și convertește de asemenea dezoxifluorouridina la fluorouracil [Kahlenberg et al., 2003]. Într-un studiu pe un lot de 163 pacienți cu carcinom colorectal, exprimarea intratumorală a PD-ECGF s-a demonstrat a crește de aproape 8 ori decesele prin cancer, independent de densitatea microvaselor neoformate sau chiar de stadiul tumorii [Takebayashi et al., 1996]. Cum alte cercetări au găsit că, din contră, la tumorile colorectale stadializate ca T2 sau T3, nivelele crescute al PD-ECGF se corelează cu o incidență scăzută a diseminării limfatice și a metastazelor la distanță [Saito et al., 2000], astfel, rolul PD-ECGF ca factor de prognostic rămâne incert.

Apoptoza

Apoptoza sau moartea celulară programată reprezintă un amestec de numeroase evenimente simultane atent regizate care conduc în final spre distrugerea fiecărei celule. Fiecare celulă conține proteine specific destinate să cauzeze spargerea membranei celulare, condensarea nucleului și în final moartea celulară fără un răspuns inflamator. Proteinele sau combinațiile de proteine care au un rol specific în acest sens, afectează în mod cert longetivitatea fiecărei celule individuale și rata de creștere a masei celulare având implicații evidente în biologia tumorală, deci și a tumorigenezei colorectale.

Cancerul colonic neereditar

Factori de risc neereditari ai cancerului de colorectal includ vârsta înaintată, consumul de alcool, sexul masculin, fumatul, factori de dietă (consumul scăzut de fructe, legume, fibre alimentare, produse lactate și consumul crescut de carne roșie). Obezitatea, sedentarismul, bolile inflamatorii intestinale și o serie de alte condiții (acromegalia), diabetul zaharat și boala cardiacă ischemică au arătat de asemenea o creștere a riscului de cancer colorectal [Renehan et al., 2008, Chan et al., 2007, Ma et al., 1999].

Capitolul iiI

pRINCIPII DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN CANCERUL coloRECTAL

Elemente de diagnostic clinic

Examenul clinic este esențial în toate cazurile suspectate de cancer colo-rectal. Pot fi surprinse semne care ne ajută la confirmarea diagnosticului sau putem obține date despre diseminarea tumorii și starea fizică a pacientului în vederea tratamentului chirurgical. În perioada asimptomatică, precum și un anumit timp după debutul manifestărilor clinice, starea generală și aspectul bolnavului rămân nemodificate. Odată cu evoluția tumorii apar semne generale și locale. Bolnavul este apatic, astenic, cu paliditate specifică. În formele avansate, deseori este cașectic (sugerând prezența metastazelor), cu carcinomatoza peritoneală și ascită. Prezența icterului ne atrage atenția asupra metastazelor hepatice.

Examenul local

Abdomenul la inspecție este nemodificat în stadiile incipiente, pentru ca în stadiile tardive să aibă aspect globulos, destins datorită ascitei carcinomatoase sau ocluziei. Palparea tumorii primare este accesibilă examenului clinic în localizările pe cec, colon ascendent, transvers și sigmoid. Leziunile cecului și colonului ascendent le palpăm în flancul drept abdominal, cele de transvers în epigastru sau periombilical, iar cele sigmoidiane în hipogastru sau plonjate în pelvis (TR și TV), deobicei profund situate, mobile sau fixe. Imobilitatea tumorii sugerează extensia la structurile învecinate. Când se complică cu un proces inflamator perilezional (sclerolipomatoza hipertrofică, abces peritumoral) volumul clinic aparent al tumorii depășește pe cel real, devine dureroasă și dă impresia invaziei în țesuturile și viscerele învecinate, deci a unei leziuni depașite chirurgical. În faza diseminărilor la distanță (metastaze), la examenul abdomenului percepem multiple mase tumorale de dimensiuni variate, semne de ascită și hepatomegalie cu suprafață neregulată, de consistență dură. TR și TV pot decela infiltrația carcinomatoasă a fundului de sac Douglas.

Tușeul rectal este examinarea clinică esențială în diagnosticul cancerului de rect. Prin tușeu pot fi diagnosticate tumorile localizate la nivelul rectului inferior și mediu și uneori și tumori localizate la nivelul rectului superior. Acesta trebuie să precizeze extensia locală a tumorii: sediul, dimensiunile, mobilitatea tumorii spontan și la manevre de efort.

La percuție se constată matitate deplasabilă (ascită), creșterea matității prehepatice, zone de matitate extinsă (tumori voluminoase), timpanism (ocluzie).

La auscultatie se decelază zgomote intestinale produse de mișcări peristaltice accentuate sau silențium abdominal în fazele avansate de ocluzie.

Examinarea paraclinică

Explorările obișnuite de laborator nu oferă elemente specifice pentru diagnosticul cancerului de colon. Putem găsi anemie hipocromă microcitară de tip feripriv, hipoproteinemie, leucocitoză (când reacția inflamatorie peritumorală evoluează spre supurație, VSH crescut, fosfataza alcalină și gama-glutamil-transpeptidaza de asemenea crescute (posibil în urma unei metastaze hepatice).

Dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA) nu a indreptățit speranțele apărute odată cu descoperirea lui. Nu are specificitate de boală și nici de organ. O valoare normală nu exclude diagnosticul de cancer intestinal, iar valori moderat crescute pot fi găsite într-un număr mare de afecțiuni benigne sau maligne. Numai o valoare foarte crescută este sugestivă pentru un cancer epitelial, în mod deosebit colorectal, gastric sau pancreatic. Dozarea antigenului carcinoembrionar este importantă pentru urmărirea postoperatorie a bolnavilor care au prezentat valori serice crescute preoperator și la care s-a practicat o intervenție chirurgicală cu intenție de radicalitate. La acești bolnavi concentrația serică a antigenului revine spre normal în circa 4 săptămâni, iar persistența concentrațiilor crescute trădează o operație paliativă. Reapariția postoperator a concentrațiilor ridicate de antigen înseamnă recidivă. Ea precede cu câteva luni apariția semnelor clinice și endoscopice de recidivă și ca atare se poate pune indicația unei reintervenții în timp util.

Determinarea sângerărilor oculte în materiile fecale nu poate fi considerată ca un mijloc de diagnostic deoarece reacția negativă nu exclude cancerul, iar cea pozitivă poate fi influențată de numeroși factori de eroare (majoritatea tumorilor, dar și alte leziuni pot prezenta sângerări oculte). Aceasta investigație își păstrează valoarea ca test screening pentru depistarea în masă a pacienților cu "risc crescut" de cancer digestiv. Cei cu rezultat pozitiv vor efectua examinarile clinice și paraclinice necesare confirmării sau infirmării cancerului.

Irigografia este metoda radiologică cea mai eficientă pentru diagnosticul cancerului de colon; ușor de efectuat în orice serviciu de radiologie și cu rezultate corecte în aproximativ 90% din cazuri. Tehnica cu dublu contrast este de preferat, rezultatele fiind superioare procedeului clasic.

Imaginile obișnuite în cancerul de colon sunt: lacuna, stenoza și ocluzia.

Lacuna corespunde unui proces proliferativ care nu interesează toată circumferința colonului. Are contur neregulat, neomogen și uneori poate prezenta o ulcerație centrală; leziunea se situează pe un perete intestinal rigid. Diagnosticul diferențial se face cu un bolus fecal, polipi, compresii extrinseci, invaginație intestinală, distorsiuni ale colonului pelvin, etc.

Stenoza poate avea aspect inelar sau de cordon, întinzându-se de obicei pe o distanță de 2-8 cm lungime; corespunde unui proces tumoral care interesează conturul colonului în întregime.

Lumenul colonului adesea este excentric, neregulat, asemanat cu aspectul unui "cotor de mar". Per ansamblu imaginea radiologică poate realiza aspectul ”pantaIonului de golf”.

Stenoza canceroasă trebuie diferențiată de: tulburări motorii înrudite ca: spasmul intestinal, boala diverticulară, boala Crohn, stricturi ischemice, stricturi postiradiere, limfoame, tuberculoza, amoebiaza, sclerozele sistemice, torsiuni ale ciucurilor epiplooici, polipi voluminosi, fecaloame, invaginația intestinală, torsiuni de sigmoid sau ileon terminal.

Ocluzia caracterizează obstruarea completă a lumenului intestinal, radiologic prezentându-se fie sub forma unui contur emisferic ce delimiteaza o tumoră vegetantă voluminoasă fie sub forma unui defileu ce se îngustează rapid și nu permite progresia bariului. Aceste aspecte pot apărea și în absența unor tulburări majore de tranzit dacă leziunii i se adaugă un factor spastic.

Tumorile voluminoase rareori nu sunt evidențiate radiologic. Factorii de eroare sunt reprezentați de pregatirea necorespunzatoare a colonului și diverticuloza colică extinsă.

Colonoscopia dă posibilitatea investigării uzuale directe a intregului colon și a recoltării de material pentru examenul histologic. Asocierea cu examenul radiologie ridică corectitudinea diagnosticului la 95-98%. Fiind mai greu de realizat decât examenul radiologic și cu riscuri crescute, colonoscopia este indicată în următoarele situații:

irigografie negativă la un pacient cu simptome caracteristice de cancer;

boală diverticulară fără aspect tumoral la examenul radiologie;

când radiologul nu are experiență.

Atitudinea de urmat la un pacient cu simptome de cancer la care irigografia și colonoscopia sunt negative, constă în:

repetarea examinarilor pe un colon foarte bine pregatit sau schimbarea examinatorului;

dacă și după a doua examinare rezultatele sunt negative se recomandă examinarea întregului tract intestinal, în particular intestinul subțire (boala Crohn);

în final dacă examinările anterioare sunt negative se recomandă laparo-scopia cu examenul endoscopic concomitent.

Ecografia abdominală poate evidenția tumora dar mai puțin gradul ei de extensie, metastazele hepatice de peste un cm diametru, ascita carcinomatoasă. Folosită preoperator ne dă informatii despre metastazele hepatice profunde, numărul lor și posibilitatea de ablație chirurgicală.

Ecoendoscopia combină colonoscopia cu ecografia prin atașarea la vârful endoscopului a unui transductor ultrasonografic cu frecvența variabilă 5-20 MHz, metodă ce permite vizualizarea peretelui colorectal și a structurilor adiacente (Figura 3.3).

Figura 3.3: Ecoendoscopie ce evidențiază cancerul rectal ca o masă
ce invadează Musculara proprie (uT2) (după [Cartana et al., 2011])

Frecvențele mai mari oferă o rezoluție mai mare, dar o penetrare mai mică, în timp ce frecvențe mai mici oferă penetrare mai mare, dar rezoluție mai mică. Ecoendoscoapele sunt radiale (sectoriale) sau lineare (convexe) având planurile de examinare perpendiculare, respectiv paralele în raport cu propria axă. Cu cât frecvența transductorului este mai mare, puterea de penetrație a ultrasunetelor scade [Cartana et al., 2011]. Este metoda esențială pentru aprecierea invaziei parietale și a invaziei ganglionare în cancerul de rect. Acuratețea ecoendoscopiei în determinarea invaziei parietale este de 70-93% [Landmann et al., 2007, Vysloužil et al., 2007, Hsieh et al., 2003]. Acuratețea metodei în diagnosticul invaziei ganglionare locoregionale variază între 70-73% [Landmann et al., 2007, Hsieh et al., 2003].

Tomografia computerizată permite decelarea tumorii, a ganglionilor măriți de volum, a metastazelor hepatice mai mici de un cm cu posibilitatea biopsiei ghidate, a ascitei. În asociere cu substanțe de contrast deosebește angiomul de metastaze.

Rezonanța magnetică este superioară ecografiei și tomografiei computerizate și prezintă o acuratețe similară ecoendoscopiei în aprecierea invaziei parietale și diseminării limfatice locoregionale în cancerul de rect [Chun et al., 2006, Karatağ et al., 2012].

Radiografiile pulmonare, scheletice și scintigrama osoasă sunt utile pentru bilanțul general stadial.

Morfopatologie

Evoluția naturală a cancerului

Cancerul de colon este o afecțiune multistadială, în evoluția sa distingându-se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificări genetice și epigenetice (Figura 4.1).

Figura 4.1: Schema carcinogenezei multistadiale

Inițierea

Eveniment pur genetic al cărui sediu poate fi constituit atât în țesuturile normale cât și în cele care anterior au prezentat diferite leziuni susceptibile de a se maligniza. Trăsăturile morfologice esențiale ale neoplasmului sunt reprezentate de creșterea și diferențierea celulară anormală.

Tot tulburări de creștere celulară sunt și cele care apar în alte procese patologice cum ar fi: hiperplazia, metaplazia, displazia, dar în aceste situații proliferarea celulară este ordonată și limitată, ea încetând o dată cu dispariția cauzei care a determinat-o. Adesea sunt procese reversibile, dar uneori pot fi punctul de plecare al leziunilor neoplazice. De regulă se modifică ADN-ul nuclear și modificările sunt ireversibile. Se produce rapid și este memorată ca stare premalignă (se transmite celulelor fiice). Unii autori consideră că ar putea fi reversibilă prin repararea ADN (excizia și reînlocuirea nucleotidelor alterate).

Promoția și dezvoltarea

Apare ca urmare a acțiunii unui agent promotor asupra celulei inițiate. Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinițiată. Este un fenomen epigenetic ce implică alterări ale expresiei genice, fără modificări ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor inițiate și selectarea clonală a acestora. Promoția nu este aditivă, ci poate fi reversibilă. Are evoluție lungă, în trepte și depinde de doza prag a agentului promotor. Rezultatul este vizibil: transformarea celulei normale în celulă malignă

Dezvoltarea are loc prin creșterea numărului de celule canceroase în țesutul de origine. Caracteristică este atipia epitelială severă, pierderea polarității și integrității membranei bazale. Factorii externi au o influență mică fiind condiționată de factori interni (ex. hormonali). Durata este variabilă, de la câteva luni, la 5-10 ani. Numărul celulelor crește fără semne sau simptome de boală. Tumora este avasculară, nedepășind membrana bazală.

Macroscopic: aspectul este necaracteristic, uneori se poate observa o zonă de eroziune sau o mică ulcerație. Celulele tumorale se hrănesc prin imbibiție și difuziune (tumora albă).

Microscopic se caracterizează prin anomalii arhitecturale și citologice în prezența unei membrane bazale indemne. Se constată pierderea stratificării normale a epiteliului, cu lipsă de maturare și dispoziție celulară anarhică. Anomaliile citologice constau în prezența de celule atipice, cu citoplasmă bazofilă și nuclei voluminoși, inegali, hipercromatici. Mitozele tipice și atipice sunt prezente până în straturile superficiale.

Progresia

Duce la modificări măsurabile ale cariotipului, care concură la:

dezvoltarea masei celulare neoplazice;

creșterea autonomiei celulare;

creșterea capacității invazive și de metastazare;

trecerea de la etapa ocultă la cea clinică.

Între carcinomul in situ și cel clinic manifest există faza de microcarcinom – cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule).

Macroscopic este similar carcinomului “in situ”.

Microscopic însă, pe lângă modificările descrise anterior se adaugă ruperea membranei bazale și invazia minimă în țesutul conjunctiv subjacent (3-5mm), unde se observă un infiltrat inflamator de tip limfo-plasmocitar.

IHC: discontinuitatea membranei bazale poate fi evidențiată prin studiul expresiei colagenului IV și a lamininei. Rata proliferării celulelor tumorale și implicit asupra progresiei procesului neoplazic pot fi obținute prin investigarea markerilor, cum sunt antigenul nuclear al celulelor proliferate (PCNA), acesta fiind exprimat în toate fazele ciclului celular, și Ki-67 expresia sa fiind absentă în faza de repaus a ciclului G0.

Etapa de progresie își manifestă acțiunea atât în invazia locală, cât și în metastazarea cancerului.

Metastazarea

Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente (organe, țesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau țesut cu care nu este în raport anatomic.

Etapele metastazării constau în pierderea genelor supresoare ale metastazării, produșii codificați de acestea îndeplinind funcțiile de adeziune (caderine); deficit de menținere a integrității membranei bazale (inhibitori ai matrix metaloproteinazelor ce împiedică folosirea de metaloproteinaze pentru liza membranei) și pNM23 (nonmetastatic gene 23). Acestea, precum și factorii intrinsecii ce determină mobilitatea celulară sau factorii de creștere ce secretă enzime proteolitice converg la:

desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară

pătrunderea în vase sanguine sau/și limfatice

vehicularea în torentul circulator

oprirea în microcirculația organelor sau țesuturilor

extravazarea din microcirculație

nidarea celulelor maligne în țesutul sau organul respectiv

dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locație.

Diseminarea limfatică constituie modul obișnuit de extindere. După invazia rețelei intraparietale, diseminarea cuprinde succesiv ganglionii epicolici, paracolici, intermediari și regionali (centrali). Invazia ganglionară nu depinde de dimensiunea tumorii, ci mai mult de gradul de malignitate și de extensia în profunzime. În același mod invadează și tumorile rectale în ganglionii loco-regionali.

Pentru determinarea stadialității și prognosticului bolii este necesară examinarea unui număr cât mai mare de ganglioni limfatici și a cât mai multor cupe dintr-un ganglion, colorate cu hematoxilină-eozină (HE) și dualizate imuno-histochimic prin biologie moleculară [Denet, 2003].

Esser S. consideră că o clasificare nodală corectă aduce 95% confidență dacă în T1 se examinează 20 ganglioni, în T2 – 17 ganglioni, iar în T3 minim 15 ganglioni [Cipe et al., 2013]. Diseminarea hematogenă este consecința penetrației tumorale în venele colice și a antrenării celulelor neoplazice în sângele venos.

Prin teritoriul venos portal se produc diseminările în ficat, iar pe calea venelor lombare și vertebrale la nivelul plămânilor. Celulele neoplazice care depășesc filtrul capilar hepatic sau pe cel pulmonar se pot grefa în orice organ: rinichi, glande suprarenale, oase, ovar, etc. Pare să existe o corelație semnificativă între invazia venoasă și stadiul Dukes, metastazele hepatice și rata supraviețuirii.

Posibilitățile de diseminare hematogenă impun ca element de tactică operatorie ligatura primară a pediculilor vasculari. Diseminarea intraluminală – celulele maligne se pot detașa spontan în timpul examinărilor endoscopice sau a manevrelor intraoperatorii, grefându-se oriunde pe suprafața mucoasei, în cicatrici posthemoroidectomie sau leziuni mucoase sângerânde. În timpul intervențiilor chirurgicale, chirurgul trebuie să se asigure că aceste celule au fost distruse folosind diverse soluții.

Metastazarea peritoneală – când cancerul colo-rectal depășește seroasa, celule tumorale se pot exfolia de pe suprafața tumorii implantându-se, grație lichidului peritoneal și mișcărilor peristaltice oriunde în cavitatea peritoneală, mai frecvent în fundul de sac Douglas prin migrație gravitațională (infiltrația neoplazică Blumer), în marele epiplon și ovare (tumorile Krukenberg). Diseminarea peritoneală se mai poate face și prin limfaticele retroperitoneale.

Clasificări

La nivelul colonului se dezvoltă mai multe tipuri diferite de CCR.

Adenocarcinomul cu originea în celulele glandulare, este cea mai frecventă formă de cancer a tractului digestiv, reprezentând 85-90% din totalul tumorilor maligne; restul sunt tumori stromale, carcinoame cu celule scuamoase, nediferențiate. Pentru clasificarea cancerului de colon sunt folosite mai multe sisteme, cea mai satisfăcătoare fiind considerată stadializarea TNM.

Clasificarea lui Dukes

În 1930 anatomopatologul scoțian Cuthbert Dukes și-a dedicat activitatea în mod special încercând să realizeze o clasificare pentru CCR, dezvoltând astfel un sistem ierarhic ce îi poartă numele. Acest sistem, precum și multiplele modificări aduse de-a lungul timpului, sunt astăzi mai mult de interes istoric.

Stadiul A – tumoră limitată la peretele colic

Stadiul B – tumoră extinsă dincolo de peretele colic, dar fără invazia ggl.

Stadiul C – tumoră cu invazie ggl. regională, indiferent de profunzimea invaziei parietale

Stadiul D – tumoră cu metastaze la distanță sau sincrone.

Clasificarea Astler Coller actualizată (Modified Astler Coller, MAC)

În anul 1954, pentru o apreciere mai apropiată de realitate a prognosticului, Astler și Coller, subdivid grupa C în alte 2 subgrupe în funcție de profunzimea invaziei primitive și eventuala asociere a afectării ganglionare. Tot ei au adăugat la vechea clasificare a lui Dukes, stadiile B3 si C3 care fac distincția între tumorile ce invadează alte organe sau structuri învecinate prin extensie directă și care pot fi rezecate odată cu tumora într-un gest chirurgical cu viză curativă.

Astfel, noua clasificare a CCR, cunoscută în literatură ca ”Modified Astler Coller classification – MAC” a devenit:

Stadiul A – tumora limitată la mucoasă;

Stadiul B1 – tumora limitată la musculara proprie;

Stadiul B2 – tumora ce depășește musculara proprie;

Stadiul B3 – extensie la țesuturile vecine;

Stadiul C (C1, C2, C3) – tumora în stadiul B (B1, B2, B3) cu invazia ganglionilor loco-regionali;

Stadiul D – tumora cu metastaze la distanță (viscerale sau ganglionare).

În prezent singura clasificare recunoscută pe plan mondial este cea bazată pe criteriul TNM (gradul invaziv al tumorii primare; numărul de ganglioni loco-regionali metastazați; prezența sau absența metastazelor la distanță) și a fost alcătuită la propunerea UICC (Union Internationale Contre le Cancer) și AJCC (American Joint Commission of Cancer) [Jemal et al., 2011].

Stadializarea TNM pentru carcinomul colo-rectal

Clasificarea actuală – TNM (Tumour, Node, Metastases) – este alcătuită la propunerea UICC (Union Internationale Contre le Cancer) și AJCC (American Joint Commission of Cancer) și are în vedere cele trei elemente componente. Ea a fost imaginată inițial și dezvoltată de Pierre Denoix între anii 1943-1952, după care a fost preluată și completată pentru diverse localizări neoplazice de către UICC și AJCC.

Tumora primară(T)

Tx–tumora primară nu poate fi evaluată

T0–nu există nici o dovadă de tumoră primară

Tis–carcinom in situ: intraepitelial sau invazia laminei propria

T1–tumora invadează submucoasa

T2–tumora invadează musculara

T3–tumora depășește musculara atingând subseroasa, țesutul pericolic

T4–a) tumora invadează direct alte organe sau structuri

b) perforează peritoneul visceral.

Notă: Tis include celulele canceroase închise în membrana bazală glandulară (intra-epitelială) sau lamina propria (intramucos), fără nici o prelungire prin musculara mucoasă în submucoasă.

Invazia directă din T4 include invazia de la alte segmente (de exemplu, invazia sigmoidului de către un carcinom al cecului). Tumora care macroscopic este aderentă la alte organe sau structuri este clasificată T4. Cu toate acestea, în cazul în care tumora nu este prezentă în respectiva adeziune, microscopic, clasificarea ar trebui să fie pT3. Stadiile „v” și „l” ar trebui să fie utilizate pentru a identifica prezența sau absența invaziei vasculare sau limfatice.

Ganglioni limfatici regionali(N)

Nx–ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați

N0–nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1–metastaze în 1-3 ganglioni limfatici regionali

N2–a) metastaze între 4 și 6 ggl. regionali

b) mai mulți de 7 ganglioni limfatici regionali

Notă: Un nodul tumoral din țesutul adipos peri-colorectal al unui carcinom primar fără dovada histologică a ganglionilor limfatici reziduali este clasificat în categoria pN ca metastază limfatică regională dacă nodulul are formă și contur neted asemănător unui ganglion limfatic.

Dacă nodulul are un contur neregulat, ar trebui să fie clasificate în categoria T și de asemenea, codificate ca V1 (invazia venoasă microscopică) sau ca V2 (dacă acesta a fost extrem de evident), deoarece aceasta reprezintă o probabilitate mare de invazie venoasă.

Metastaze la distanță(M)

Mx–metastazele la distanță nu pot fi evaluate

M0–nu există metastaze la distanță

M1–a) prezintă metastaze la un singur organ sau grup de noduli limfatici aflați la distanță;

b) metastaze la distanță în >de un organ/grup limfatic sau extensie la peritoneu.

În Tabelul 4.1 este prezentată corelația între sistemul de stadializare TNM a CCR recomandat de OMS/WHO, clasificarea Dukes și MAC. Clasificarea clinică adaugă indicilor TNM, indicele “c”, iar clasificarea histopatologică adaugă indicele “p” [Nagtegaal and van Krieken, 2013].

Tabelul 4.1: Corelații între stadializarea TNM, clasificarea lui Dukes și MAC

Clasificarea TNM este clasificarea internațională de referință și cea care trebuie utilizată. Lângă ea, trebuie adaugată clasificarea lui Dukes deoarece este simplă, iar tratamentul adjuvant este fondat pe existența sau nu a metastazelor ganglionare și pe numărul ganglionilor.

Pentru a evalua corect agresivitatea tumorii și adoptarea unei conduite oncologice corecte, stadializarea TNM trebuie să fie însoțită și de graddingul tumoral.

Gradul de diferențiere tumorală

Diferențierea se referă la proprietatea prin care celulele neoplazice se aseamănă mai mult sau mai puțin cu celula normală, atât morfologic cât și funcțional, absența diferențierii fiind numită anaplazie.

În general, rata de creștere a tumorilor se corelează cu nivelul lor de diferențiere și de aceea majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede decât tumorile benigne. Graddingul tumoral (G) este o măsură semicantivă a diferențierii histologice comparativ cu aceea a țesuturilor normale din care tumora provine. Tumorile bine diferențiate (grad 1) se aseamănă foarte mult cu țesutul de origine comparativ cu tumorile puțin diferențiate (grad 3 sau 4), care nu se aseamănă.

Tumorile bine diferențiate seamănă cu cele benigne, având tendința de a crește lent și de a nu metastaza, în timp ce tumorile slab diferențiate au puține caracteristici comune cu cele benigne. Tumorile moderat diferențiate se află între cele două categorii. Practic, grading-ul tumoral este un indicator al agresivității neoplaziei.

Gradding-ul se bazează pe asemănarea histologică a unei tumori cu țesutul de origine și ține cont de gradul anaplaziei și ratei de proliferare. Majoritatea tipurilor tumorale sunt divizate în trei categorii în funcție de malignitate.

Există mai multe feluri de a exprima gradul de diferențiere a unei tumori, dar cel mai frecvent se utilizează gradele de diferențiere, ca rezultat al unui scor al trăsăturilor histologice (Tabelul 4.2) [Nagy, 2007, Greene et al., 2002].

Tabelul 4.2: Sistemul de clasificare al gradului de diferențiere tumorală
aprobat de WHO și AJCC (modificat după [Greene et al., 2002])

La polul opus, o tumoră cu grad scăzut de diferențiere (G3-4), semnifică un adenocarcinom format din glande foarte neregulate care sunt recunoscute cu dificultate, celule ce rămân izolate sau se aranjează în grupuri mici sau mari, secretând mucină. El prezintă în general o evoluție rapidă cu tendința la metastazare.

Ținând cont de aceste considerente și de faptul că diagnosticul de certitudine în patologia tumorală este bazat pe examenul histopatologic al țesutului afectat, o clasificare pe criteriul central morfologic rămâne cea mai satisfăcătoare.

Aspecte macroscopice

Pentru evaluarea aspectului macroscopic observat atât la examenul endoscopic cât și la examinarea piesei de rezecție chirurgicală a fost utilizată clasificarea descrisă de Cooper în care, majoritatea carcinoamelor colorectale pot fi descrise ca fiind polipoide, ulcerate și infiltrative [Cooper and Slemmer, 1991].

Forma polipoidă

Se prezintă ca o masă voluminoasă, cu margini bine definite, rotunjite și cu o linie de demarcație clară cu intestinul normal, rar asociată cu forma infiltrativă [George et al., 2000]. Uneori prezintă ulcerații pe suprafață care își măresc aria în timp. Leziunile polipoide sunt localizate mai frecvent pe cec și colonul ascendent.

Forma ulcerativă

Are aspectul clinic al ulcerației maligne cu/sau fără margini crescute în relief, neregulate, adesea cu bază necrotică, de formă circulară sau ovalară, ce poate ocupa mai mult de un sfert din circumferință.

Leziunea are tendința să infiltreze peretele intestinului gros în profunzime, având riscul de perforație mai mare decât la celelalte forme. O variantă specială a acestui tip de tumoră, bine documentată în literatura japoneză, fiind descrisă drept carcinom "plat" sau "subdenivelat" și se consideră că apare mai degrabă de novo, decât prin transformarea malignă a unui adenom [Iishi et al., 1992, Kuramoto and Oohara, 1989].

Aceste carcinoame plate au o tendință mai mare de invazie profundă cu permeabilitate limfovasculară decât tipurile polipoide comune [Nasir et al., 2004].

Forma infiltrativă

Este în mod obișnuit un cancer extins care infiltrează peretele intestinal pe cel puțin 5–8 cm, similar linitei plastice a stomacului, în care mucoasa rămane intactă, cu rare zone ulcerative.

Este forma cel mai rar întalnită, comparativ cu celelalte tipuri de cancer. În general, există o bună concordanță între marginile macroscopice și microscopice ale tumorii. Extensia laterală superficială deseori văzută la stomac este foarte rar întâlnită în tumorile colorectale, dar poate apărea [Yasuda et al., 1997].

Pe secțiune, se vede înlocuirea peretelui intestinal cu țesutul alb-cenușiu. Marginile pot fi bine delimitate sau cu prelungiri în deget de mânușă din masa principală.

Aproximativ 50% dintre carcinoame apar în zona recto-sigmoidiană, deși incidența lor relativă pare să fie în scădere, în sensul că s-a observat o creștere, în ultimele decenii, la nivelul colonului proximal [Cady et al., 1993].

S-au făcut câteva corelații interesante între substratul anatomic al tumorii și anumite caracteristici clinice. Se spune că tumorile părții drepte sunt mai frecvente la persoanele în vârstă, la negrii, și la pacienții cu boală diverticulară. Carcinoamele multicentrice se găsesc în 3-6% din cazuri [Greenstein et al., 1986].

Caracteristicile importante de evaluat la analiza macroscopică constau în: gradul de limitare a tumorii la perete, extinderea la țesuturile pericolice sau invazia macroscopică a venelor și/sau dacă prezintă alte carcinoame sau polipi de orice tip în restul colonului.

Histopatologia tumorii primare

Are semnificație prognostică negativă dovedită doar în cazul unor tipuri speciale de adenoarcinoame: carcinomul mucinos, carcinomul cu celule „în inel cu pecete”, carcinomul cu celule mici și carcinomul schiros. Atât acestea cât și restul sunt descrise de Redston, câteva fiind recunoscute de către WHO [Tabelul 4.3).

Tabelul 4.3: Clasificarea histologică a carcinomului colorectal
(modificat după [Redston, 2009])

Adenocarcinomul

Este tumora malignă epitelială dezvoltată din mucoasa colonică (din epiteliul de acoperire columnar și din epiteliile glandulare colice), identificată în 90-95% din cazuri, ce conține grade variate de diferențiere mucosecretorie. Macroscopic sunt descrise următoarele forme:

– forma vegetantă are aspectul unor excrescențe friabile, de culoare albicioasă-cenușie, cu zone de necroză, care prin eliminare lasă ulcerații și hemoragie;

– forma infiltrativă „în virolă” evoluează circumferențial, cu apariția stenozelor luminale, a ulcerațiilor și cu distensia porțiunii de colon supraiacente;

– forma ulcero-vegetantă și infiltrativă care reunește aspectul formelor anterior descrise.

Microscopic se observă structuri glanduliforme cu talie și forme variate, tapetate de epitelii cilindrice maligne, cu dispoziție stratificată. Acestea sunt atipice, cu proliferări papilare intraluminale, ce constituie parenchimul tumoral. Stroma tumorală este reprezentată de țesutul fibro-colagenos dispus printre structurile glanduliforme și prezintă vase de neoformație și elemente inflamatorii limfo-plasmocitre. În unele cazuri stroma prezintă o reacție granulomatosă cu celule gigante. Membrana bazală este absentă. Mitozele atipice sunt prezente.

Carcinomul coloid (mucinos)

Reprezintă o variantă de adenocarcinom colorectal în care componenta mucinoasă reprezintă peste 50% din tumoră, mucusul fiind localizat predominent extracelular.

Tumorile mucinoase sunt moi, gelatinoase pe secțiunea tăiată și conțin foarte puțin țesut fibros, care dă un aspect „coloid" tumorii. Tumora este adesea compusă din noduli mici de mucină. Aceste tumori secretă forme distincte de mucină O-acilate, conținând miezul proteinei MUC2 [Crissman, 1978, Saez et al., 2001].

La nivel molecular, ele prezintă o rată ridicată de instabilitate a micro-sateliților [Kazama et al., 2005].

Microscopic, adenocarcinoamele mucinoase arată structuri glandulare mari abundente încorporate în bazine de mucus, care pot fi evidențiate cu colorație PAS (Periodic Acid-Schiff) sau ca pete albastre Alcian.

Carcinoamele mucinoase sunt tumori agresive, descoperite de obicei într-un stadiu evolutiv mai avansat, marginile tumorii fiind adesea infiltrative. Au o invazie pericolonică extinsă, prezentând o incidență crescută a metastazelor ganglionare și având un mare grad de malignitate, deci, implicit, o supraviețuire la distanță mai scăzută. Grinnell remarcase că prognosticul prost al acestor tumori se manifestă chiar și atunci când tumora este bine diferențiată și când nu există implicarea ganglionilor limfatici [Mogoș and Păun, 2000]. De asemenea antigenele componentei mucinoase joacă un rol în proliferarea tumorală și metastazarea celulelor neoplazice ale cancerului de colon [Bresalier, 2002].

Carcinomul cu celule în ”inel cu pecete”

Este o variantă de adenocarcinom coloid în care componenta mucinoasă secretată de structurile glandulare neoplazice se acumulează intracelular, înlocuind citoplasma și determinând aspectul histopatologic caracteristic de „inel cu pecete” la peste 50% din celulele tumorale. Histologic, celulele tumorale prezintă vacuole mucinoase în citoplasmă, care împing nucleul la periferia celulei. Un subgrup de celule în inel cu pecete sunt rotunde și conțin nucleii situați central, aparent fără prezența vacuoleleor. Sunt tumori agresive, cu un grad înalt de invazivitate, diagnosticate frecvent în stadii avansate histologic, fiind tumori slab sau nediferențiate, cu un impact negativ asupra prognosticului. Metastazele tind să se dezvolte mai degrabă în ganglionii limfatici, în suprafața peritoneală și ovar, decât în ficat [Nakahara et al., 1992]. Deși o treime din aceste tumori sunt asociate cu o instabilitate înaltă a microsateliților, considerată un factor independent de prognostic favorabil, această asociere nu are nici un efect asupra supraviețuirii la distanță, prognosticul fiind dat de stadiul TNM în care au fost diagnosticate.

Carcinomul cu celule mici

Este o varietate rară de tumoră malignă neuroendocrină reprezentând mai puțin de 1% din CCR. Caracteristicile morfologice ale acestor neoplasme sunt identice cu cele care apar în plămâni.

De obicei, aceste tumori sunt prezente la o vârstă mai tânără, comparativ cu adeno-carcinomul (57 de ani), și pot apărea oriunde în colon și rect. Are un prognostic extrem de nefavorabil, fiind foarte agresive. Ele metastazează precoce mai ales în ficat și ganglioni.

Carcinoamele cu celule mici și carcinoamele cu celule „în inel cu pecete” sunt considerate singurele tipuri histologice cu semnificație prognostică nefavorabilă, independent de stadiul TNM [Willett, 2001].

Carcinomul schiros

Are un prognostic nefavorabil. Supraviețuirea pacienților cu acest tip de carcinom este de 18% la 5 ani, după unele statistici [Mogoș and Păun, 2000].

Este diagnosticat tardiv, în stadii avansate, obstructive, adesea cu tumori nerezecabile, clinic nemanifestându-se decât rar prin sângerare. Histologic este frecvent nediferențiat (cca 40% din cazuri).

Carcinomul medular

Este un tip histologic aparte de CCR, care era încadrat până în anul 2000 în categoria carcinoamelor nediferențiate, dar care este actualmente asociat cu prezența instabilității microsateliților și/sau cancerul de colon ereditar nonpolipozic. Este compus din straturi de celule poligonale, cu nuclei veziculoși, nucleoli proeminenți, și citoplasmă abundentă. Celulele tumorale ar putea avea arhitectură organoidă sau trabeculară, și focal, producția de mucină poate fi prezentă.

Acestea sunt, de obicei, imunoreactive pentru MUC1 și MUC2 [Winn et al., 2009]. Aceste tumori sunt mai frecvente la femei și apar de obicei în cec, sau la nivelul colonului proximal. Are o influență prognostică favorabilă, histopatologic având un bogat infiltrat limfocitar peritumoral [Willett, 2001].

Carcinomul adenoscuamos

Acestea sunt neoplasme extrem de rare, deși ele sunt raportate a fi de trei ori mai frecvente decât carcinoamele cu celule pur scuamoase. Asocierea cu o hipercalcemie para-neoplazică și cu prezența de proteine legate de hormonii paratiroidieni au fost raportate cu o frecvență suficientă, astfel încât un carcinom primar adenoscuamous colorectal are susținere în diagnosticul diferențial, în baza acestei prezentări [Kiran et al., 2006]. Tumorile prezintă atât elemente scuamoase cât și elemente glandulare maligne, fie separate, fie amestecate.

Aceste tipuri de cancer sunt de multe ori prezente într-un stadiu avansat, 50% având metastaze la momentul diagnosticului.

Carcinomul nediferențiat

Termenul de carcinom nediferențiat se rezumă la cancerele ce prezintă diferențiere epitelială, dar fără formațiuni glandulare evidente. Carcinoamele nediferențiate tind să fie voluminoase și moi datorită unui grad ridicat de celularitate și lipsa relativă a desmoplaziei. Ele prezintă de multe ori arii de necroză extinse.

Tumorile pot fi alcătuite din straturi de celule, cordoane, sau structuri trabeculare și de multe ori au pattern infiltrativ crescut.

Gradul de anaplazie este variabil, unele tumori arată relativ caracteristici citologice uniforme, în timp ce altele arată o variabilitate nucleară marcată.

Mixt carcinoid – adenocarcinom

În unele cazuri, o separare distinctă pur glandulară din tumorile neuroendocrine pure devine neclară în cazul neoplasmelor care prezintă caracteristici ale ambelor categorii. Astfel, la un capăt al spectrului sunt adenocarcinoame care conțin celulele endocrine, și tumori carcinoide care conțin celulele tumorale mucinoase nonendocrine. Aceste caracteristici sunt frecvente, însă nu afectează nici comportamentul tumorii, nici managementul, și, prin urmare, nu justifică clasificarea ca entități distincte.

Coriocarcinomul

Coriocarcinomul primar al colorectumului este extrem de rar. Aceste tipuri de cancer se pot prezenta cu sângerare masivă a tractului gastro-intestinal, sau cu sângerări masive și uneori fatale, asociate cu metastaze hepatice. Microscopic, tumora prezintă un amestec variabil de elemente de coriocarcinom și de adenocarcinom. Componenta coriocarcinomului se colorează pentru gonadotropina corionică umană (β-hCG) și α-fetoproteină. Aceste tipuri de cancer de obicei, conțin metastaze în ficat în momentul prezentării în clinică și, prin urmare, va avea o conduită terapeutică mult mai agresivă.

Alte subtipuri rare de cancer de colon

Adenocarcinomul melanotic al joncțiunii anorectale a fost raportat ca o tumoră primară rar întâlnită, deși probele actuale sprijină fagocitoza melanocitelor anale, mai degrabă decât o adevărată diferențiere melanocitară în patogeneza acestor tumori.

Carcinoame cu celule clare au fost descrise de asemenea la nivelul colonului. Acestea au citoplasma clară, dar le lipsește mucina citoplasmatică. O marcare puternică CEA ajută în a distinge această tumoră de un carcinom renal metastatic [Kiran et al., 2006].

tratamentul chirurgical al CCR

Tratamentul chirurgical reprezintă cel mai important gest terapeutic în terapia cancerului de colon dar este totuși insuficient și nu poate duce singur la obținerea unor rezultate durabile, fiind necesar asocierea terapiei oncologice adaptată evident stadiului evolutiv.

Tipul de intervenții chirurgicale țin atât de localizarea tumorii, de stadiul evolutiv al bolii, de starea generală a pacientului precum și de momentul intervenției (de urgență sau electiv) acestea din urmă fiind condiționate de existența sau absența unor complicații evolutive în cancerului colorectal precum ocluzia, hemoragia sau perforația. Pacienții care nu necesită intervenții chirurgicale de urgență sunt supuși unei evaluări cât mai complexe și unei pregătiri preoperatorii crescând astfel șansele reușitei unei intervenții chirurgicale ulterioare [Ionescu and Szabo, 1984, Angelescu et al., 2003].

Pregătirea preoperatorie în CCR

Obiectivul acestei măsuri terapeutice este de a îmbunătăți starea generală a pacientului, de a realiza o pregătire locală a colonului și rectului și de a preveni apariția complicațiilor tromboembolice.

Pregătirea generală în cancerul colorectal urmărește corectarea tarelor organice, a dezechilibrelor hidro-electrolitice, hipoproteinemiei, anemiei, ameliorarea unei insuficiențe organice (cardiace, respiratorii, renale, hepatice, etc), echilibrarea diabetului zaharat și este similară cu pregătirea oricărei intervenții chirurgicale de amploare. Pregătirea locală a intestinului are drept obiectiv scăderea conținutului de materii fecale la nivelul colonului și rectului precum și reducerea septicității acestuia [Rădulescu and Belușică, 1999].

Pregătirea mecanică a colonului și rectului este o componentă esențială în terapia cancerului colo-rectal și urmărește reducerea conținutului stercoral scăzând astfel riscul infecțios și de apariție al dehiscențelor anastomotice. Această pregătire se obține prin instituirea unei restricții alimentare și prin administrarea unor soluții pe bază de polietilenglicol (Fortrans). Această pregătire este de scurtă durată (24 de ore), prevenind astfel apariția unor dezechilibre hidro-electrolitice. În caz de ocluzie intestinală sau subocluzie se recurge la efectuarea de clisme evacuatorii, pregătirea în acest caz fiind incompletă. Pregătirea antiinfecțioasă se realizează prin utilizarea antibioticelor cu acțiune pe flora colonică și printr-o corectă și cât mai completă pregătire mecanică. Se utilizează antibiotice orale administrate cu 24 de ore înaintea intervenției chirurgicale (metronidazol, eritromicină, neomicină) la care se poate asocia terapia antibiotică parenterală pre- și postoperatorie (cefalosporine de generația a II-a sau a III-a) [Rădulescu and Belușică, 1999]. Complicațiile tromboembolice adesea frecvente în chirurgia colo-rectală pot fi prevenite prin administrarea de heparine fracționate în doze profilactice ce sunt administrate cu o oră preoperator și care se continuă în postoperator. Metodele fizice asociate terapiei heparinice care să reducă incidența acestor complicații sunt adesea eficiente și constau în: mobilizare precoce postoperatorie, utilizarea ciorapilor elastici, etc [Kerkez, 2009].

Intervenții chirurgicale practicate în CCR

Scopul tratamentului chirurgical în cancerului colo-rectal constă în excizia tumorii și a segmentului intestinal afectat, îndepărtarea ariei limfatice de drenaj corespunzătoare segmentului de intestin afectat urmată de restabilirea tranzitului digestiv și în anumite cazuri selecționate, exereza metastazelor. Tipul de intervenție chirurgicală este dictat de topografia tumorii, stadiul tumorii, extensia locală, modalitatea de prezentare a pacientului (urgență sau electiv) și tarele asociate [Rădulescu and Belușică, 1999].

Tratamentul chirurgical în cancerul de colon drept

Intervenția chirurgicală standard în cancerul de colon drept este hemicolectomia dreaptă. În cazul unor tumori extinse la organele vecine care sunt nerezecabile sau la pacienții cu stare generală precară se recurge la o derivație internă de tipul (ileo-transverso anastomozei) sau foarte rar externă de tipul ileostomiei sau cecostomiei [Ionescu and Szabo, 1984].

În hemicolectomia dreaptă se realizează ligatura arterei ileo-colice, a arterei colice drepte și arterei colice medii cât mai aproape de originea din artera mezenterică superioară; ultimii 15-20 cm de ileon, cecul, colonul ascendent și 1/3 dreaptă a transversului, împreună cu ganglionii limfatici epicolici, paracolici și intermediari. Restabilirea tranzitului digestiv se face printr-o anastomoză ileo-colică care poate fi latero-laterală sau termino-laterală, tipul de anastomoză depinzând de condițiile locale și de preferința chirurgului [Rădulescu and Belușică, 1999, Ionescu and Szabo, 1984].

În funcție de topografia tumorii si de întinderea rezecției intestinale pot exista variante ale rezecției standard. În cazul tumorilor cu localizare cecală și cu adenopatii dispuse de-a lungul arterei ileo-colice se poate efectua o exereza mai largă de ileon. La bolnavii tarați cu această localizare se poate efectua o colectomie mai limitată cu păstrarea unghiului hepatic și anastomoză ileo-ascendentă. Pentru tumorile cu localizare la nivelul unghiului hepatic se poate efectua o rezecție colică extinsă în 1/3 stângă a colonului transvers cu anastomoză ileo-transversă [Rădulescu and Belușică, 1999, Ionescu and Szabo, 1984].

Tratamentul chirurgical în cancerul de colon transvers

Pentru tumorile cu localizare la extremitățile transversului (unghi hepatic sau unghi splenic) se practică hemicolectomie dreaptă lărgită pentru tumorile de flexură hepatică, respectiv hemicolectomie stângă sau o colectomie segmentară atipică pentru tumorile de flexură splenică. Pentru tumorile din treimea medie a transversului se recurge la ligatura arterei colice medii și rezecția cât mai largă a transversului, până la nivelul flexurilor, urmată de anastomoză colo-colică (colectomie intermediară Toupet) [Rădulescu and Belușică, 1999, Ionescu and Szabo, 1984].

În caz de cancer ocluziv se recurge la efectuarea hemicolectomiei drepte lărgite la stânga cu efectuarea unei anastomoze ileo-descendente. Pentru tumorile perforate se recurge fie la îndepărtarea tumorii cu exteriorizarea capetelor colice în țeavă de pușcă, fie la efectuarea unei hemicolectomii drepte lărgite cu efectuarea unei ileostomii, întrucât efectuarea unor anastomoze într-un mediu septic (peritonită) este proscrisă. În caz de tumori nerezecabile se poate recurge la efectuarea unei derivații interne sau mai rar externe [Rădulescu and Belușică, 1999, Ionescu and Szabo, 1984].

Tratamentul chirurgical în cancerul de colon stâng

Intervenția chirurgicală radicală pentru cancerul de colon stâng este hemicolectomia stângă urmată de anastomoză colorectală. Din punct de vedere oncologic intervenția este mai radicală decât hemicolectomia dreaptă, deoarece prin ligatura pediculului mezenteric inferior la origine este posibilă îndepărtarea ganglionilor centrali. Și în localizarea stângă se descriu o serie de variante ale intervenției standard în funcție de localizarea tumorii; pentru tumorile localizate în treimea stângă a colonului transvers, la nivelul unghiului splenic sau în porțiunea superioară a descendentului se poate recurge la o rezecție limitată, cu conservarea sigmoidului și efectuarea unei anastomoze colo-sigmoidiene [Ionescu and Szabo, 1984].

Pentru tumorile localizate la nivelul sigmoidului se poate efectua o colectomie segmentară de sigmoid cu anastomoză descendento-rectală la pacienții cu teren precar care nu pot fi supuși unei intervenții de amploare [Rădulescu and Belușică, 1999].

Pentru cancerele stenozante de colon stâng se pot efectua colectomii segmentare sau chiar hemicolectomie urmată de anastomoză primară dacă intraoperator se efectuează un lavaj colic anterograd.

Pentru tumorile perforate de colon stâng se recurge la rezecția segmentului afectat fără anastomoză primară și cu exteriorizarea capătului colic proximal restant la piele (Hartmann) [Charbonnet et al., 2008]. La pacienții cu teren precar ce nu pot fi supuși unei intervenții de amploare în cazul cancerelor stenozante de colon stâng se poate recurge într-un prim timp la o derivație internă supratumorală urmată în timpul doi de rezecție tumorală și anastomoză. În caz de tumori nerezecabile se efectuează derivații interne (anastomoze ileo-sigmoidiene sau ileo-rectale sau anastomoze transverso-sigmoidiene) definitive. În caz de tumori stenozante de colon stâng cu perforație diastatică a cecului, dacă starea pacientului permite se indică efectuarea unei colectomii lărgite care să ridice atât tumora cât și cecul de preferat cu ileostomie (o anastomoză ileo-colică sau ileo-cecală fiind proscrisă într-un mediu cu peritonită) sau în cazul în care pacientul are stare generală profund alterată se poate recurge la efectuarea unei cecostomii care să rezolve atât ocluzia cât și perforația prin exteriorizarea la piele a zonei de perforație cecală.

Rezecțiile extinse în cancerul colorectal

În evoluție sa cancerul colorectal invadează toate straturile peretelui intestinal urmând apoi să invadeze și organele din jur. Cu toate acestea acest fapt nu se traduce prin lipsă de curabilitate, acest lucru realizându-se prin rezecții largi multiorganice care să ridice „în bloc” segmentul de intestin afectat împreună cu organul invadat, astfel prevenindu-se diseminarea tumorală [Landmann and Weiser, 2005, Kodner et al., 2005].

Dificulatea acestor intervenții depinde de localizarea tumorală și organul sau organele din jur invadate. În cazul invaziei intestinului subțire, a peretelui abdominal, a oganelor genitale la femeie, rezecția se realizează fără prea mari dificultăți. Dacă există invazie în stomac sau la nivelul splinei se poate recurge la o rezecție gastrică parcelară, respectiv splenectomie. Mai dificil este în cazul invaziei cozii pancreasului când colectomiei se asociază și o splenopancreatectomie corporeo-caudală. În cazul invaziei duodenului se poate recurge la o rezecție parcelară din peretele duodenal urmată de o duodenorafie sau aplicarea unui patch de intestin subțire [Nakafusa et al., 2004, Landmann and Weiser, 2005].

Probleme deosebite impun invazia organelor aparatului urinar când se poate recurge la cistectomie parțială în cazul invaziei vezicii urinare, nefrectomie în cazul invaziei rinichiului sau a ureterului dar cu condiția ca rinichiului cotralateral să fie funcțional, fapt probat preoperator prin efectuarea unei urografii sau tomografii cu substanță de contrast [Rădulescu and Belușică, 1999, Landmann and Weiser, 2005, Nakafusa et al., 2004].

Tratamentul chirurgical al metastazelor în cancerul colorectal

Prezența metastazelor nu mai reprezintă o contraindicație pentru tratamentul chirurgical cu viză curativă în cancerul colorectal, dar trebuiesc indeplinite anumite condiții pentru ca această atitudine să fie cu rezultate durabile.

În cazul existenței metastazelor hepatice, metastazectomiile sau hepatectomiile sunt indicate atunci când sunt unice sau există cel mult 4 metastaze hepatice grupate într-un singur lob. Excizia metastazelor se poate face în aceeași ședință operatorie cu rezecția tumorii primare sau într-un timp ulterior [Abdalla et al., 2004].

În cazul existenței carcinomatozei peritoneale la pacienții tineri care nu au invazie ganglionară sau metastaze în afara celor peritoneale se pot practica peritonectomii extinse la care se asociază chimioterapie și hipertermie intraperitoneală, urmând ca studiile viitoare să demonstreze eficacitatea acestei metode [Kianmanesh et al., 2007]. Metastazele pulmonare solitare pot fi excizate în anumite cazuri selecționate, dar într-un timp ulterior rezecției tumorii primare [Ogata et al., 2005].

Abordul laparoscopic în cancerul colorectal

Cum era de așteptat și în cancerul colorectal ca și în alte patologii chirurgia laparoscopică câștigă din ce în ce mai mult teren ajungând la ora actuală să poată fi efectuată orice tip de rezecție indiferent de localizarea tumorală la nivelul colonului și rectului. Pentru cancerele în stadiul Dukes A se intervine în scop curativ, pentru cele din stadiul Dukes C și D se intervine în scop paleativ fiind containdicat abordul laparoscopic de principiu în cancerele ocluzive.

Avantajele abordului laparoscopic constau în durere locală redusă, timp de spitalizare redus, reluarea rapidă a alimentației enterale și a tranzitului intestinal cu morbiditate, mortalitate și rezultate oncologice comparative cu intervențiile chirurgicale clasice [Biondi et al., 2013, Kunzli et al., 2010, Puia, 2001].

Complicații postoperatorii în chirurgia cancerului colorectal

Intervențiile chirurgicale în cancerul colorectal, indiferent de amploarea lor sunt însoțite de complicații postoperatorii.

Complicațiile generale frecvent întâlnite sunt respiratorii, cardiovasculare, urinare, parietale. Frecvența lor este mai crescută după chirurgia colorectală față de alte tipuri de intervenții chirurgicale ca urmare a vârstei mai înaintate a pacienților cu cancer colorectal, a infecțiilor mai frecvente în chirurgia colorectală și amplorii mai mari a intervențiilor [BOKEY et al., 1995]. Complicațiile hemoragice postoperator au o frecvență redusă și apar ca urmare a derapării unor ligaturi vasculare sau a unor leziuni viscerale nerecunoscute intraoperator și reclamă adesea reintervenția [Rădulescu and Belușică, 1999].

Dintre complicațiile specifice chirurgiei colorectale, dehiscența de anastomoză este întâlnită relativ frecvent și pune probleme deosebite de tratament fiind însoțită de o mortalitate semnificativă. Manifestarea clinică este în funcție de momentul apariției și de mărimea defectului. În cazul unor defecte apârute la 6-7 zile și care nu sunt de mari dimensiuni se poate constitui un abces care ulterior se poate exterioriza la piele sau rupe în cavitatea peritoneală, fapt ce reclamă reintervenția chirurgicală sau mai rar se poate evacua într-un organ cavitar de vecinătate. Pentru dehiscența survenită în primele 2-3 zile, adesea ca urmare a unui defect de tehnică cu apariția unei peritonite fecaloide intervenția chirurgicală de urgență se impune fiind asociată cu o rată mare de mortalitate. Ileusul dinamic este o complicație frecvent întâlnită și este răspunzător de întârzierea reluării alimentației orale, de prelungirea timpului de spitalizare și poate fi combătut și tratat prin mobilizarea precoce postoperatorie a bolnavului, stimularea tranzitului intestinal și reechilibrare hidroelectrolitică [Rădulescu and Belușică, 1999].

Supurațiile parietale sunt frecvent întâlnite în chirurgia colorectală, dar o antibioterapie profilactică și o tehnică chirurgicală corectă poate reduce semnificativ frecvența acestor complicații.

Complicațiile colostomiilor precoce constau în hemoragie, necroză stomală, retracție stomală, eviscerație peristomală, supurație peristomală și reclamă adesea reintervenții. Complicațiile tardive ale colostomiilor sunt mai frecvente ca cele precoce și constau în stenoza colostomiei, eventrație peristomală, prolapsul stomal, recidivă tumorală la nivelul colostomiei și necesită corecție chirurgicală [Rădulescu and Belușică, 1999].

Capitolul iV
Carcinomul Rectal
Particularități clinico-morfologice

Elemente de diagnostic clinic

Examenul local

Examinarea paraclinică

Morfopatologie

O diagnosticare corespunzătoare și o stadializare pe măsură reprezintă idealul în ceea ce privește alegerea terapiei. Tumorile distale situate la 15 cm sau mai puțin de porțiunea anală (măsurată cu sigmoidoscopul rigid) sunt clasificate ca aparținând rectului, peste 15 cm fiind considerate tumori ale colonului distal. Alții, de exemplu în Japonia, preferă să separe cancerele colonice de cele rectale la nivelul repliului peritoneal sau la aproximativ 9-12 cm de orificiul anal. Ținând cont că atât localizarea tumorii în raport cu alte organe și structuri cât și distanța față de orificiul anal sunt importante în ceea ce privește tratamentul și prognosticul, cancerele cuprinse între 10 și 15 cm sunt în opinia autorului mai bine considerate ca apaținând rectului, mai ales de când radioterapia reprezintă o componentă importantă a terapiei, chiar dacă pentru acestea ea este mai puțin utilizată comparativ cu cancerele rectale inferioare (0-10 cm) [Valentini et al., 2009].

Cu toate acestea afectarea nodulilor limfatici laterali este mai rară în aceste tumori situate deasupra repliului peritoneal [Yano and Moran, 2008]. RMN-ul rectal este recomandat pentru stadializare în vederea selecției tratamentului preoperator și pentru a stabili amploarea intervenției chirurgicale chiar dacă ecoendoscopia poate fi utilizată în stadii incipiente. Un studiu a susținut că precizia a fost îmbunătățită în cazul în care RMN-ul și EUS-ul au fost combinate [Swartling et al., 2013].

Ar trebui să fie utilizat sistemul TNM de stadializare. În prezent este preferată a VII-a cea mai recentă versiune după cum a fost descris în capitolul anterior, chiar dacă există variații interobservatorii marcate în ceea ce privește definirea stadiilor 2 și 3, ce au condus la o subclasificare a stadiului clinic T3 (cT3) (Tabelul 4.1) în vederea individualizării terapiei pentru a decide dacă numai intervenția chirurgicală este adecvată sau dacă radioterapia preoperatorie cu sau fără chimioterapie ar trebui recomandată.

Tabelul 4.1: Subclasificarea Stadiului T3 în clasificarea TMN-7 din 2010

După Grimelius, această subclasificare se bazează pe evaluarea rezonanței magnetice imagistice, recomandată ca fiind valoroasă din punct de vedere clinic înaintea inițierii unui tratament. Ea poate fi folosită, de asemenea, în clasificarea histopatologică, dar nu a fost validată și inclusă în TNM – versiunea a VII-a [Glimelius, 2013].

Pentru a defini amploarea intervenției chirurgicale și/sau dacă RT neoadjuvantă (preoperatorie) este necesară, cancerele rectale au fost împărțite în patru grupe: incipient (unele cT1), timpuriu (cT1-2, unele cT3)- intermediar (majoritatea CT3, unele CT4) și grupul local avansat (unele CT3, cel mai CT4). Alți factori decât cei ai stadiului clinic T, cum ar fi înălțimea tumorii, apropierea de fascia mesorectală (FMR), stadiul clinic N (cN), precum și invazia structurilor vasculare și nervoase sunt, de asemenea, relevante.

Termenii "foarte favorabil", "favorabil sau incipient sau bun", "intermediar sau rău", și "avansat local sau grav" pot fi utilizați pentru clasificarea cazurilor de cancer rectal în aceste subgrupuri clinice [Blomqvist and Glimelius, 2008]. Această subdiviziune (Tabelul 4.2) este relevantă din punct de vedere clinic atâta timp cât modalitatea de tratament (terapie primară) diferă.

CRT înseamnă chimioradioterapie la 50,4 Gy în fracțiuni de 1,8 Gy cu 5-fluorouracil (capecitabina), iar RT cu 5 × 5 Gy cu intervenție chirurgicală întârziată ar trebui să fie utilizată numai la pacienții care nu se potrivesc pentru CRT.

În multe studii recente, termenul "local avansat " a fost folosit și pentru grupul “intermediar", dar este cel mai bine rezervat pentru tumorile grave "local avansate" [Glimelius et al., 2008, Valentini et al., 2009, Valentini and Glimelius, 2010].

Tabelul 4.2 Subgruparea cancerului rectal localizat evaluat prin rezonanță magnetică și tratamentul primar recomandat (modificat după [Glimelius, 2013])

Tratament

Tratamentul unui carcinom rectal avansat constă în intervenție chirurgicală radicală cu sau fără păstrarea sfincterului. Cu toate acestea, chiar și cu rezecția macroscopică totală a tumorii, unii pacienți pot avea o recidivă locală pelvină.

Valoarea adăugării radioterapiei la chirurgie a fost evaluată în mai multe studii utilizând iradierea pre- sau post-operatorie, fie singură, fie în combinație cu chimioterapia, acestea arătând că iradierea induce regresia tumorii și reducerea stagiului, îmbunătățind controlul local și crescând supraviețuirea.

Iradierea

Tratamentul neoadjuvant este considerat drept standardul de tratament pentru carcinomul rectal. Utilizarea combinată preoperatorie a chimio-radioterapiei s-a dovedit a fi net superioară comparativ cu grupurile tratate în monoterapie chirurgicală. Investigarea histologică a tumorii primare la diagnostic și sterilizarea piesei operatorii este esențială în evaluarea răspunsului terapeutic la chimio-radioterapie și tratament chirurgical.

Dwark a descris pentru prima dată modificările predominante coloidale observate după radioterapie preoperatorie [Dworak et al., 1997]. Acesta a definit câteva recomandări cu privire la standarde specifice asupra prelucrării morfologice a exemplarelor post-tratament neoadjuvant, precum și gradele de răspuns tumoral în carcinomul rectal.

Astfel, o primă clasificare a regresiei tumorale (GRT) începe cu gradul 0 ce indică absența regresiei și se ridică la gradul 4 ce se referă la o regresie totală a tumorii. Mai exact, sistemul de clasificare GRT (grad de regresie tumorală) fost definit după cum urmează:

gradul 0, nici o regresie;

gradul 1, masa tumorală dominată de fibroza și/sau vasculopatie, regresie minimă;

gradul 2, modificări fibrotice dominante, cu puține celule tumorale sau grupuri, regresie moderată;

gradul 3, foarte puține celule tumorale în țesutul fibrotic cu sau fără mucus (aproape de regresie totală);

gradul 4, fără celulele tumorale observate, dar cu mase fibroase sau acelulare prezente în bazine de mucină (regresie completă).

O versiune mai simplă ce poate fi utilizată în practica clinică, constă în analiza răspunsului morfopatologic:

slab: Dworak 0-2.

excelent: Dworak 3-4.

Sistemul de clasificare Dworak a fost utilizat în principal în Europa. Acesta a fost modificat de către Ryan în 2005 (Tabelul 4.1), astfel că, în prezent, regresia completă a tumorii este definită la gradul 0 [Ryan et al., 2005].

Tabelul 4.1: Gradul de regresie tumorală (după [AJCC, 2010.])

Indicații pentru tratamentul neoadjuvant

Chimioradioterapia neoadjuvantă sau de inducție este o strategie din ce în ce mai folosită în rândul pacienților cu cancer rectal. Singura indicație certă pentru utilizarea chimioradioterapiei neoadjuvante este susținută de rezultatele studiilor randomizate realizate în prezența unui invazii T3 sau T4 a cancerului rectal. Cu toate acestea, există și indicații relative ce includ:

prezența unei metastaze ganglionare la un pacient cu stadiu T1 / T2 diagnosticat prin RMN sau EUS transrectală;

tumori rectale situate distal pentru care s-a luat în considerare o rezecție abdominoperineală;

tumori care, pe imagistica preoperatorie, par să invadeze fascia mesorectală, datorită probabilității scăzute de a realiza o rezecție tumorală cu margine de siguranță.

Radioterapia preoperatorie

Pentru pacienții care prezintă un cancer local avansat și în special pentru cazurile de cancer rectal fix, fracționarea convențională preoperatorie RT (45-50 Gy în 5.5-6 săptămâni) poate reduce dimensiunea tumorii, astfel facilitând rezecția. Rata de rezecabilitate în urma unei astfel de abordări este cuprinsă între 39 și 65 la sută.

Printre pacienții cu cancer rectal potențial rezecabil, rate mai mici de recurență locală sunt raportate folosind cure scurte (de cinci zile) în doze mari ("stil suedez"). Cu toate acestea, această abordare nu a câștigat popularitate în Statele Unite, unde se preferă chimioradioterapia preoperatorie, dacă pacientul o poate tolera.

Chimioradioterapia preoperatorie

Superioritatea chimioradioterapiei preoperatorii față de radioterapia simplă preoperatorie pentru pacientii cu boală local avansată a fost demonstrată într-un studiu randomizat cu 207 pacienți, dintre care 182 cu tumoră primară nerezecabilă și 25 cu recidivă locală de cancer rectal au fost repartizati aleatoriu la RT (50 Gy) cu sau fără chimioterapie cu 5-FU și leucovorin [Braendengen et al., 2008]. Preoperator, chimioterapia (5-FU în bolus) a fost administrată concomitent cu RT, urmată postoperator de un bolus de 5-FU, apoi a fost administrat și leucovorin timp de 16 săptămâni ca chimioterapie adjuvantă. Printre beneficiile semnificative statistic în urma adăugării chimioterapiei la RT au fost:

un (R0) cu rata de rezecție complet superioară (84% față de 68%);

o rată mai bună de control la 5 ani (82% comparativ cu 67%);

o mai bună rată de supraviețuire (72% față de 55%).

Deși s-au înregistrat grade înalte de toxicitate (în principal gastrointestinale) prin adăugarea chimioradioterapiei, toxicitatea târzie nu a fost semnificativ crescută.

Tratamentul chirurgical în cancerul rectal

Rezecția chirurgicală este piatra de temelie a tratamentului curativ. Cancerele superficial invazive, mici, pot fi gestionate în mod eficient cu proceduri chirurgicale limitate, cum ar fi excizia locală. Cu toate acestea, majoritatea pacienților au tumori profund invazive care necesită o intervenție chirurgicală mai extinsă, cum ar fi proctectomia sau rezecția abdominoperineală. Alții se prezintă cu tumori local avansate care sunt aderente sau fixate pe structuri adiacente cum ar fi sacrul, pereții laterali pelvini, prostata sau vezica urinară. Managementul chirurgical și oncologic al acestor pacienți variază mult în funcție de stadiul și localizarea rectală. [Willett, 1998] Tumorile de rect superior și mijlociu pot fi abordate deobicei prin rezecție anterioară joasă (Low Anterior Resection – LAR) cu anastomoză colo-anală și conservarea sfincterului anal. Deși funcția anorectală rezultată poate fi imperfectă, riscul disfuncțiilor sexuale și urinare postoperatorii poate fi diminuat prin păstrarea sistemul nervos vegetativ pelvin. Acest lucru este posibil în cele mai multe cazuri, în special prin efectuarea exciziei totale a mezorectului (TME) [Masui et al., 1996, Heald et al 1998., Havenga et al., 2000]. Evitarea unei colostomii permanente reprezintă un beneficiu major.

Managementul cancerului rectal inferior reprezintă o provocare majoră în ceea ce privește controlul local al bolii și conservarea sfincterului anal. Rezecția abdominoperineală a fost mult timp considerată a fi operația standard pentru tumorile rectale inferioare cu o margine distală de până la 6 cm de la orificiul anal. Cu toate acestea, în ciuda unui control excelent local și a unei rate bune de supraviețuire intervenția presupune o colostomie permanentă cu o incidență mare a disfuncțiilor sexuale și urinare. Metodele de abordare în cancerul rectal inferior în scopul menținerii sfincterului anal au evoluat de-a lungul a două căi, astfel:

Pentru pacienții cu cancer rectal limitat la peretele rectal (T1 sau T2) tehnicile de excizie locală pot oferi rate de control și de supraviețuire comparabile cu cele din rezecția abdominoperineală, concomitent cu păstrarea funcției sfincterului anal.

Pentru pacienții cu tumori mai mari (T3 sau T4), radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) și chimioradioterapia au fost utilizate pentru a induce regresia tumorii, în încercarea de a converti o posibilă rezecție abdominoperineală planificată într-o procedură chirurgicală care prezervă sfincterul.

La ora actuală există multe discuții legate de tipul de intervenție chirurgicală care trebuie efectuată în cancerul de rect, cel mai important factor care condiționează tipul de intervenție fiind înălțimea tumorii în raport cu aparatul sfincterian [Angelescu et al., 2003]. Pentru tumorile localizate la nivelul rectului superior se indică rezecția rectosigmoidiană cu anastomoză colo-rectală și excizie mezorectală de 4-5 cm subtumoral [Scripcariu et al., 2004]. Pentru cancerele stenozante la pacienții cu stare generală alterată sau la cei cu modificări parietale colice importante se indică operația Hartmann într-un prim timp, urmată de restabilirea tranzitului digestiv în timpul doi la aproximativ 6 luni de la prima intervenție. La pacienții cu stare generală precară ce prezintă un cancer rectal stenozant se poate recurge la un anus supratumoral ca prim timp urmat în timpul doi de rezecție tumorală cu anastomoză [Angelescu et al., 2003, Funariu et al., 2003].

Tratamentul chirurgical în cancerul de rect mediu este dezbătut pe larg în literatura de specialitate în ceea ce privește tipul de intervenție. Inițial limita de rezecție distală era de 5 cm fapt ce impunea efectuarea unui număr mare de amputații de rect, pentru ca ulterior în cazul cancerelor mediu și bine diferențiate această limită să fie redusă la 2 cm, fapt ce a dus la limitarea numărului de amputații de rect în favoarea rezecțiilor cu anastomoză colorectală joasă [Angelescu et al., 2003 , Scripcariu et al., 2004].

Pentru cancerele ocluzive se recurge fie la o intervenție Hartmann fie la un anus supratumoral pe baghetă. Pentru tumorile de rect inferior se efectuează amputația de rect pe cale abdomino-perineală care presupune îndepărtarea rectului în totalitate, a mezorectului împreună cu aparatul sfincterian și grăsimea fosei ischiorectale, urmată de confecționarea unui anus iliac stâng definitiv [Ionescu and Szabo, 1984,Rădulescu and Belușică, 1999].

Excizia locală a tumorilor rectale maligne este posibilă în anumite cazuri bine selecționate și a apărut ca o alternativă a intervenției mutilante provocate de amputația de rect. Condițiile necesare pentru ca această tehnică să poată fi aplicată constau în: tumora trebuie să fie accesibilă (sub 10 cm de marginea anală sau până la 15 cm dacă este disponibilă tehnica rezecției microendoscopice), să nu depășească peretele rectal (T1 maxim T2), gradul de diferențiere să fie favorabil (G1 cel mult G2), să nu fie însoțită de adenopatii loco-regionale. Candidați la rezecția locală sunt și pacienții care nu întrunesc toate condițiile dar refuză amputația sau pacienții care nu pot fi supuși unor intervenții de amploare [Mirea et al., 2013].

contribuția
personală

capitolul IV
material și metode

Materialul Studiat

Baza de studiu a prezentei lucrări a fost constituită dintr-un lot de 150 de pacienți cu revărsate pleurale internați în Spitalul de Pneumoftiziologie „Tudor Vladimirescu” din comuna Runcu, Județul Gorj între 2009 și 2013 la care investigațiile complexe, clinice și paraclinice precum și proba terapeutică au reliefat etiologia tuberculoasă.

Lotul de studiu a fost selectat dintr-un grup mai mare de xxx pacienți internați în aceeași instituție medicală cu diagnosticul de pleurezie tuberculoasă, criteriul de selecție fiind existența a cel puțin unei puncții pleurale efectuate în timpul internării în scop diagnostic și/sau terapeutic.

Materialul de studiu a fost reprezentat de două categorii de surse de date:

Documentele de evidență medicală ale pacienților internați

Foile de observație clinică ale pacienților

Buletinele cu rezultatele examenului citologic al lichidului pleural

Buletinele cu rezultatele examenului histopatologic al lichidului pleural

Documentele de evidență ale persoanelor cu tuberculoză de la nivelul Dispensarului TBC Gorj

Material biologic uman recoltat de la pacienții internați, reprezentat de:

Probe de sânge

Probe de spută

Probe de lichid pleural recoltat prin puncție pleurală

Fragmente de țesut pleural recoltate prin biopsie pleurală de la unii pacienți

Blocurile de parafină de efectuate din fragmentele de țesut pleural

Preparatele histologice obținute din blocurile de parafină

Metode de Lucru

Tipul de studiu și algoritmul de investigație

Studiul a fost de tip prospectiv, incluzând numai pacienți internați începând cu anul începerii programului de studii doctorale și a fost conceput să se deruleze în trei direcții principale:

Studiul contextului clinico-biologic al apariției revărsatului pleural TB

Studiul biologic și morfologic al revărsatului pleural TB

Studiul corelațiilor clinico morfologice la pacienții cu revărsat pleural TB

Parametrii evaluați

Pentru fiecare din primele două studii a fost stabilit câte un set de parametri care urmează a fi evaluați după cum urmează:

Parameti Clinici

Parametri Morfologici

Pentru Lotul I setul de parametri a inclus:

Parametri Clinici:

Sexul

Vârsta

Factori de risc cardiovascular

Indicele de masă corporală

Tabagism

Alcoolismul

Dislipidemia

Diabetul zaharat

Antecedente personale patologice cardiace

Tipul de afectare coronariană

Prezența dispozitivelor de asistență cardiacă

Prezența și localizarea unui/unor infracte miocardice

Afectarea valvulară

Statusul la internare

Gradul de Insuficiență Cardiacă

Prezența șocului cardiogen

Prezența Tulburărilor de Ritm/Conducere

Prezența patologiei noncardiovasculare

Parametri Morfologici

Explorarea ecografică

Dilatarea cavităților

Tulburările de kinetică

Explorarea anatomopatologică

Greutatea cordului

Diametrul longitudinal cordului

Diametrul transversal cordului

Grosimea peretelui VS

Grosimea Septului interventricular

Grosimea peretelui VD

Prezența și localizarea aterosclerozei la nivelul vaselor coronare

Tipul de ateroscleroză

Gradul de Obstrucție a vaselor coronare

Diametrul mediu al fibrelor musculare miocardice

Procentul de fibroză din interstițiul miocardic

Pentru Lotul II setul de parametri a inclus:

Parametri Clinici:

Sexul

Vârsta

Parametri Morfologici

Grosimea medie a peretelui Ventriculului Stâng

Grosimea medie a peretelui anterior al VS (PAVS)

Grosimea medie a peretelui lateral al VS (PLVS)

Grosimea medie a peretelui posterior al VS (PPVS)

Grosimea media a Septului interventricular (SIV)

Grosimea medie a peretelui Ventriculului Drept

Datele preliminare referitoare la parametrii clinici și la cei morfologici evaluați au fost introduse în calculator în tabele de baze de date din modulul Microsoft Access din pachetul de programe Microsoft Office XP Professional.

În măsura în care a fost posibil, au fost evaluate statistic și diferite corelații între parametrii comuni clinici și morfologici ai celor două loturi studiate.

Tehnicile de investigare utilizate

Studiul imagistic – ecografic

Studiul imagistic a constat în evaluarea datelor obținute în cadrul explorării ecografice a pacienților înainte de transplant în cadrul Departamentului de Cardiologie de la Spitalul Puerta de Hierro din Madrid. Protocolul standard de achiziție a datelor de ecocardiografie transtoraciă a inclus: aprecierea structurii valvulare, a dimensiunii ventriculului stâng (VS), a prezenței hipertrofiei ventriculare, a tulburărilor de cinetică parietală (diskinezie, hipokinezie, akinezie) și a funcției sistolice a miocardului VS (fracția de ejecție FE).

Studiul electrocardiografic

Studiul electrocardiografic fost efectuat tot preoperator la pacienții internați în Departamentul de Cardiologie de la Spitalul Puerta de Hierro din Madrid în vederea transplantului și a cuprins numai evaluarea a doi dintre parametrii electrocardiografici standard și anume durata și amplitudinea complexului QRS.

Studiul Anatomopatologic

Lotul I

Studiul anatomopatologic al cordului la pacienții din Lotul I a avut două componente:

Evaluarea macroscopică a piesei de exereză chirurgicală reprezentată de cordul bolnav înlocuit

Evaluarea microscopică a fragmentelor de țesut cardiac prelevate din cordul înlocuit

Prelucararea histologică

Materialul biologic uman reprezentat de fragmentele de țesut miocardic prelevate în urma transplantului ortotopic au fost supuse tehnicilor histologice clasice de prelucrare și anume fixare în formol 10% tamponat la pH neutru urmat de includere la parafină.

Colorarea

Din blocurile de parafină obținute au fost efectuate secțiuni care au fost colorate la fiecare caz în parte cu Hematoxilină Eozină.

Achiziția imaginilor microscopice

Aspectele histopatologice au fost selectate cu ajutorul microscopului Olympus CX31, folosindu-se ocularul cu grosisment X4.

Pentru achiziția imaginilor s-au folosit obiectivele corectate optic planapocromat cu grosisment de X4, X10, X20 și X40. Cele mai semnificative imagini au fost preluate cu ajutorul unei camere video-digitale LiveViewPro II, achiziționate direct în calculator cu ajutorul programului analySIS Pro (Figura 3.1)

Figura 3.1: Fereastra Programului de achiziție și prelucrare a imaginilor microscopice

Imaginile achiziționate au fost apoi prelucrate cu ajutorul programului analySIS Pro și a modulului FotoCanvas Lite v1.1 din Programul ACDSee 4.0 (Figura 3.2).

Figura 3.2: Ferestrele Programului ACDSee 4.0 și a modulului său FotoCanvas Lite v1.1

Determinările morfologice cantitative

Pentru evaluarea ponderii componentei fibrilare a stromei miocardice a fost dezvoltat un modul de morfometrie în mediul de programare MATLAB (Mathworks) pentru evaluarea procentului de fibroză din miocard.

Pentru fiecare imagine în parte s-a stabilit un prag (threshold) pentru canalul de culoare roșu din spațiul de culoare RGB (red-green-blue = roșu-verde-albastru).

Modulul de măsurare prezintă două imagini (Figura 3.4). Îmaginea din stânga este imaginea originală achiziționată. În imaginea din dreapta este reprezentat cu verde zona considerată a fi fibrozată.

După incărcarea imaginii, cu ajutorul cursorului, se ajustează pragul până ce zona considerată a fi fibrozată este cel mai bine selectată. Rezultatul este exprimat automat în procente.

Fig.3.4: Fereastra modulului de morfometrie cu cele două imagini: (Stânga) imaginea originală;(Dreapta) imaginea unde zona considerată a fi fibroză este marcată cu verde

Pentru evaluarea diametrului fibrelor miocardice a fost utilizat modulul "Measurements" din Programul analySIS Pro (Figura 3.5).

Figura 3.5: Fereastra modulului "Measurements" din Programul analySIS Pro

Algoritmul de măsurare

La fiecare caz în parte a fost ales un preparat histologic reprezentativ, colorat cu Hematoxilină Eozină care să conțină numai țesut muscular miocardic, fără zone de necroză, zone cicatriciale post infarct anterior și zone cu septuri vasculare proeminente conținând vase de calibru semnificativ.

Pe fiecare preparat histologic selectat au fost alese aleator 10 câmpuri microscopice cu obiectivul X40 care au fost fotografiate.

La nivelul fiecărui câmp au fost efectuate următoarele determinări:

Procentul de fibroză – notat cu PF-C1, PF-C2, … PF-C10

Diametrul mediu fibrilar – notat cu DMF-C calculat după formula:

(DMF-D1 + DMF-D2 + …. + DMF-D10)/10

unde DMF-D1, DMF-D2, … DMF-D10 au reprezentat 10 determinări aleatorii ale diametrului fibrelor musculare miocardice din fiecare câmp.

La nivelul fiecărui caz au fost determinate apoi:

Procentul de fibroză – notat cu PF-Caz, calculat după formula:

(PF-C 1 + PF-C 2 + …. + PF-C 10)10

unde PF-C1, PF-C2, … PF-C10 au reprezentat cele 10 valori medii ale procentului de fibroză determinate pentru fiecare câmp în parte.

Diametrul mediu fibrilar – notat cu DMF-Caz, calculat după formula:

DMF-C1 + DMF-C2 + …. + DMF-C10 10

unde DMF-C1, DMF-C2, … DMF-C10 au reprezentat cele 10 valori medii ale diametrului fibrelor musculare miocardice calculate pentru fiecare câmp.

Lotul II

Determinările morfometrice cantitative ale grosimilor diferitelor segmente ale peretelui cardiac au fost efectuate cu ajutorul modulului "Measurements" din Programul analySIS Pro, după calibrare prealabilă a fotografiilor, folosind rigla gradată din fiecare imagine (Figura 3.6).

Valorile grosimilor diferitelor segmente ale peretelui cardiac au fost determinate după protocoale diferite.

Pentru Pereții Anterior (PA), Lateral (PL) și Posterior (PP) ai VS și pentru Septul interventricular (SIV) conform Tabelului 3.1

Tabelul 3.1: Protocoale de măsurare a PA, PL și PP ai VS și SIV

Figura 3.6: Fereastra Programului analySIS Pro

Pentru Grosimea media a pereților VS și VD protocolul a fost următorul:

S-a delimitat perimetrul extern (PE) al VS și VD și respectiv ariile circumscrise de aceste perimetre (AE)

S-a calculat Raza Externă (RE) a celor două ventricule după formula:

(RE-P + RE-A)/2

unde:

– RE-P a reprezentat raza externă calculată din perimetrul determinat (PE) după formula:

PE/2

– RE-A a reprezentat raza externă calculată din aria determinată (AE) după formula:

SQRT(AE/)

S-a delimitat perimetrul intern (PI) al VS și VD și respectiv ariile circumscrise de aceste perimetre (AI)

S-a calculat Raza Internă (RI) a celor două ventricule după formula:

(RI-P + RI-A)/2

unde:

– RI-P a reprezentat raza internă calculată din perimetrul determinat (PI) după formula:

PI/2

– RI-A a reprezentat raza internă calculată din aria determinată (AI) după formula:

SQRT(AI/)

În final s-a calculat Grosimea medie a VS respectiv VD după formula:

RE + RI 2

unde RE și RI au reprezentat razele externă și internă calculate anterior.

Prelucrarea și interpretarea datelor

Prelucrarea datelor preliminare de la cazurile introduse în baza de date a fost efectuată cu ajutorul aceluiași modul Microsoft Excel din pachetul de programe Microsoft Office XP professional.

Figura 3.1: Fereastra Modulului Excel din Programul Microsoft Office 2003 Professional

Scalele de stratificare a parametrilor

Pentru realizarea analizei corelațiilor dintre parametrii stabiliți s-a impus, pentru unii dintre aceștia, necesitatea filtrării datelor primare, cu împărțirea acestora în grupe. Astfel:

Pentru evaluarea Vârstei au fost folosite următoarele scale de stratificare (Tabelul 3.2).

Tabelul 3.2: Scorurile deVârstă

Pentru evaluarea Indicelui de Masă Corporală a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.3).

Tabelul 3.3: Scalele de Greutate în funcție de IMC

Pentru evaluarea factorilor de risc a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.4).

Tabelul 3.4: Scorurile factorilor de risc

Pentru evaluarea numărului de infarcte din antecedente s-a folosit următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.5)

Tabelul 3.5: Numărul de infarcte în antecedente

Pentru clasificarea funcțională a insuficienței cardiace a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.6).

Tabelul 3.6: Scorurile Insuficienței cardiace

Pentru evaluarea tulburărilor de kinetică a pereților cardiaci a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.7).

Tabelul 3.7: Scorurile tulburărilor de kinetică a pereților cardiaci

Pentru evaluarea greutății cordului a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.8).

Tabelul 3.8: Greutatea Cordului

Pentru evaluarea diametrului longitudinal al cordului a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.9).

Tabelul 3.9: Diametrul Longitudinal al Cordului

Pentru evaluarea diametrului transversal al cordului a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.10).

Tabelul 3.10: Diametrul Transversal al Cordului

Pentru evaluarea gradului de obstrucție coronariană a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.11).

Tabelul 3.11: Gradul de obstrucție coronariană

Pentru evaluarea procentului de fibroză a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.12).

Tabelul 3.12: Procentul de fibroză

Pentru evaluarea diametrelor fibrelor miocardice a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.13).

Tabelul 3.13: Diametrul fibrei miocardice

Pentru evaluarea grosimii VS a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.14).

Tabelul 3.14: Grosimea VS

Pentru evaluarea grosimii VD a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.15).

Tabelul 3.15: Grosimea VD

Pentru evaluarea grosimii Septului interventricular a fost folosită următoarea scală de stratificare (Tabelul 3.16).

Tabelul 3.16: Grosimea septului

Indicatori statistici

Pentru parametrii numerici au fost calculați următorii indicatori statistici:

Valoarea cea mai mică (VMIN)

Valoarea cea mai mare (VMAX)

Valoarea medie (VMEDIE)

Valoarea mediană (VMIN + VMAX)/2

Deviația standard (STDEV)

Indici și coeficienți de corelare statistică

Pentru compararea parametrilor numerici ai aceleeași variabile a fost utilizat indicele de corelație ”Pearson”.

Pentru comararea diferenței dintre valorile medii a doi parametri numerici legate de variația determinărilor celor doi parametri (exprimată ca deviația standard a diferenței dintre cele două medii) a fost utilizat testul "t" (Two-Sample Assuming Equal Variances) care permite compararea valorilor medii a două șiruri de date chiar dacă șirurile au un număr diferit de determinări.

Interpretarea testului este următorea:

H0: Diferența dintre cele două valori medii este egală cu "0".

Ha: Diferența dintre cele două valori medii este diferită de "0".

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mare decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie acceptată ipoteza nulă H0.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mică decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie respinsă ipoteza nulă H0 și acceptată ipoteza alternativă Ha.

Pentru testarea gradului de similitudine a distribuției a două șiruri de valori aparținând celor doi parametri numerici evaluați a fost utilizat testul Kolmogorov–Smirnov care însă nu specifică dacă cele două distribuții sunt normale sau nu.

Interpretarea testului este următorea:

H0: Cele două șiruri de numere au același tip de distribuție.

Ha: Distribuțiile celor două șiruri sunt diferite.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mare decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie acceptată ipoteza nulă H0.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mică decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie respinsă ipoteza nulă H0 și acceptată ipoteza alternativă Ha.

Pentru compararea parametrilor împărțiți în clase cu ajutorul scalelor de stratificare a fost utilizat testul de corelație ”chi pătrat – χ2"

χ2 (DF, N) pentru  = 0,05

unde:

DF = Gradul de libertate, calculat după formula:

(Număr categorii Parametru 1 – 1) X (Număr categorii Parametru 2 – 1)

N = Numărul total de elemente evaluate

 = Nivelul de semnificație statistică

Interpretarea testului este următorea:

H0: Liniile și coloanele tabelului de contingență sunt independente.

Ha: Există o legătură între liniile și coloanele tabelului de contingență.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mică decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie respinsă ipoteza nulă H0 și acceptată ipoteza alternativă Ha.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mare decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie acceptată ipoteza nulă H0.

Trasarea reprezentărilor grafice ale datelor prelucrate

Diagramele (graficele) care ilustrează tendințele de evoluție ale diferiților parametri evaluați precum și comparațiile statistice dintre aceștia au fost executate cu ajutorul instrumentului „Graph” din modulele „Word” și „Excel” ale pachetului de programe Microsoft Office XP Professional precum și programul de tip „add on” XLSTAT 2009 pentru modulul „Excel”, trial version.

capitolul V
XX

capitolul vI
Studiul Morfologic

capitolul vII
Studiul XX

c o n c l u z i i

b i b l i o g r a f i e

Referințe bibliografice din literatura de specialitate

ABDALLA, E. K., VAUTHEY, J.-N., ELLIS, L. M., ELLIS, V., POLLOCK, R., BROGLIO, K. R., HESS, K. & CURLEY, S. A. 2004. Recurrence and Outcomes Following Hepatic Resection, Radiofrequency Ablation, and Combined Resection/Ablation for Colorectal Liver Metastases. Annals of Surgery, 239, 818-827.

AJCC 2010. (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, New York, Springer.

AMAYA, H., TANIGAWA, N., LU, C., MATSUMURA, M., SHIMOMATSUYA, T., HORIUCHI, T. & MURAOKA, R. 1997. Association of vascular endothelial growth factor expression with tumor angiogenesis, survival and thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor expression in human colorectal cancer. Cancer Lett, 119, 227-35.

ANGELESCU, N., POPA, E., BURCOȘ, T., JITEA, N. & ANGELESCU, M. 2003. – Cancerul rectal – între rezecție și amputație. Decalogul chirurgului. . Chirurgia (Bucur), 98(4), 301-306.

BARETTON, G. B., DIEBOLD, J., CHRISTOFORIS, G., VOGT, M., MULLER, C., DOPFER, K., SCHNEIDERBANGER, K., SCHMIDT, M. & LOHRS, U. 1996. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. Aspects of carcinogenesis and prognostic significance. Cancer, 77, 255-64.

BELL, S. M., SCOTT, N., CROSS, D., SAGAR, P., LEWIS, F. A., BLAIR, G. E., TAYLOR, G. R., DIXON, M. F. & QUIRKE, P. 1993. Prognostic value of p53 overexpression and c-Ki-ras gene mutations in colorectal cancer. Gastroenterology, 104, 57-64.

BELLUCO, C., ESPOSITO, G., BERTORELLE, R., DEL MISTRO, A., FASSINA, A., VIECELI, G., CHIECO-BIANCHI, L., NITTI, D. & LISE, M. 1999. Absence of the cell cycle inhibitor p27Kip1 protein predicts poor outcome in patients with stage I-III colorectal cancer. Ann Surg Oncol, 6, 19-25.

BIONDI, A., GROSSO, G., MISTRETTA, A., MARVENTANO, S., TOSCANO, C., DRAGO, F., GANGI, S. & BASILE, F. 2013. Laparoscopic vs. open approach for colorectal cancer: evolution over time of minimal invasive surgery. BMC Surg, 13 Suppl 2, S12.

BLOMQVIST, L. & GLIMELIUS, B. 2008. The 'good', the 'bad', and the 'ugly' rectal cancers. Acta Oncol, 47, 5-8.

BOKEY, E., CHAPUIS, P., FUNG, C., HUGHES, W., KOOREY, S., BREWER, D. & NEWLAND, R. 1995. Postoperative morbidity and mortality following resection of the colon and rectum for cancer. . Dis Colon Rectum, 38, 480-487.

BOLAND, C. R., THIBODEAU, S. N., HAMILTON, S. R., SIDRANSKY, D., ESHLEMAN, J. R., BURT, R. W., MELTZER, S. J., RODRIGUEZ-BIGAS, M. A., FODDE, R., RANZANI, G. N. & SRIVASTAVA, S. 1998. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res, 58, 5248-57.

BRAENDENGEN, M., TVEIT, K. M., BERGLUND, A., BIRKEMEYER, E., FRYKHOLM, G., PAHLMAN, L., WIIG, J. N., BYSTROM, P., BUJKO, K. & GLIMELIUS, B. 2008. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol, 26, 3687-94.

BRESALIER, R. 2002. Malignant Neoplasms of the Large Intestine,, Philadelphia, London, New York, Saunders.

CADY, B., STONE, M. D. & WAYNE, J. 1993. Continuing trends in the prevalence of right-sided lesions among colorectal carcinomas. Arch Surg, 128, 505-9.

CARTANA, E. T., PARVU, D. & SAFTOIU, A. 2011. Endoscopic ultrasound: current role and future perspectives in managing rectal cancer patients. J Gastrointestin Liver Dis, 20, 407-13.

CHAN, A. O., JIM, M. H., LAM, K. F., MORRIS, J. S., SIU, D. C., TONG, T., NG, F. H., WONG, S. Y., HUI, W. M., CHAN, C. K., LAI, K. C., CHEUNG, T. K., CHAN, P., WONG, G., YUEN, M. F., LAU, Y. K., LEE, S., SZETO, M. L., WONG, B. C. & LAM, S. K. 2007. Prevalence of colorectal neoplasm among patients with newly diagnosed coronary artery disease. JAMA, 298, 1412-9.

CHARBONNET, P., GERVAZ, P., ANDRES, A., BUCHER, P., KONRAD, B. & MOREL, P. 2008. Results of emergency Hartmann's operation for obstructive or perforated left-sided colorectal cancer. World J Surg Oncol, 6, 90.

CHEN, R. Z., PETTERSSON, U., BEARD, C., JACKSON-GRUSBY, L. & JAENISCH, R. 1998. DNA hypomethylation leads to elevated mutation rates. Nature, 395, 89-93.

CHEN, W. S., CHEN, J. Y., LIU, J. M., LIN, W. C., KING, K. L., WHANG-PENG, J. & YANG, W. K. 1997. Microsatellite instability in sporadic-colon-cancer patients with and without liver metastases. Int J Cancer, 74, 470-4.

CHOI, H. J., HYUN, M. S., JUNG, G. J., KIM, S. S. & HONG, S. H. 1998. Tumor angiogenesis as a prognostic predictor in colorectal carcinoma with special reference to mode of metastasis and recurrence. Oncology, 55, 575-81.

CIPE, G., ERGUL, N., HASBAHCECI, M., FIRAT, D., BOZKURT, S., MEMMI, N., KARATEPE, O. & MUSLUMANOGLU, M. 2013. Routine use of positron-emission tomography/computed tomography for staging of primary colorectal cancer: does it affect clinical management? World J Surg Oncol, 11, 49.

COOPER, H. S. & SLEMMER, J. R. 1991. Surgical pathology of carcinoma of the colon and rectum. Semin Oncol, 18, 367-80.

CRISSMAN, J. D. 1978. Adenosquamous and squamous cell carcinoma of the colon. Am J Surg Pathol, 2, 47-54.

DAVID, L. 2003. Anatomia chirurgicală a colonului, apendicelui, rectului si canalului anal. Chirurgia colonului, rectului si canalului anal., 9 – 23.

DE HAAS, R. J., WICHERTS, D. A., HOBBELINK, M. G., BOREL RINKES, I. H., SCHIPPER, M. E., VAN DER ZEE, J. A. & VAN HILLEGERSBERG, R. 2007. Sentinel lymph node mapping in colon cancer: current status. Ann Surg Oncol, 14, 1070-80.

DENET, C. 2003. [Sentinel lymph node in colorectal cancer]. Ann Chir, 128, 420-2.

DWORAK, O., KEILHOLZ, L. & HOFFMANN, A. 1997. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis, 12, 19-23.

ELNATAN, J., GOH, H. S. & SMITH, D. R. 1996. C-KI-RAS activation and the biological behaviour of proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer, 32A, 491-7.

FEARON, E. R., CHO, K. R., NIGRO, J. M., KERN, S. E., SIMONS, J. W., RUPPERT, J. M., HAMILTON, S. R., PREISINGER, A. C., THOMAS, G., KINZLER, K. W. & ET AL. 1990. Identification of a chromosome 18q gene that is altered in colorectal cancers. Science, 247, 49-56.

FEARON, E. R. & VOGELSTEIN, B. 1990. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 61, 759-67.

GEORGE, S. M., MAKINEN, M. J., JERNVALL, P., MAKELA, J., VIHKO, P. & KARTTUNEN, T. J. 2000. Classification of advanced colorectal carcinomas by tumor edge morphology: evidence for different pathogenesis and significance of polypoid and nonpolypoid tumors. Cancer, 89, 1901-9.

GHEORGHE, L., GHEORGHE, C. & CAZACU, M. 2001. Cancerul colorectal, București, Editura Medicală Națională.

GLIMELIUS, B. 2013. Neo-adjuvant radiotherapy in rectal cancer. World J Gastroenterol, 19, 8489-501.

GLIMELIUS, B., HOLM, T. & BLOMQVIST, L. 2008. Chemotherapy in addition to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer – a systematic overview. Rev Recent Clin Trials, 3, 204-11.

GRAHAM, A., ADELOYE, D., GRANT, L., THEODORATOU, E. & CAMPBELL, H. 2012. Estimating the incidence of colorectal cancer in Sub–Saharan Africa: A systematic analysis. Journal of Global Health, 2.

GREENE, F. L., PAGE, D. L., FLEMING, I. D. & AL, E. 2002. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. p 435.

GREENSTEIN, A. J., SLATER, G., HEIMANN, T. M., SACHAR, D. B. & AUFSES, A. H., JR. 1986. A comparison of multiple synchronous colorectal cancer in ulcerative colitis, familial polyposis coli, and de novo cancer. Ann Surg, 203, 123-8.

HAVENGA, K., MAAS, C. P., DERUITER, M. C., WELVAART, K. & TRIMBOS, J. B. 2000. Avoiding long-term disturbance to bladder and sexual function in pelvic surgery, particularly with rectal cancer. Semin Surg Oncol, 18, 235-43.

IISHI, H., TATSUTA, M., TSUTSUI, S., IMANISHI, K., OTANI, T., OKUDA, S., ISHIGURO, S. & TANIGUCHI, H. 1992. Early depressed adenocarcinomas of the large intestine. Cancer, 69, 2406-10.

IONESCU, G. & SZABO, I. 1984. Cancerul colic. , Cluj-Napoca, Editura Dacia.

ISHIGAMI, S. I., ARII, S., FURUTANI, M., NIWANO, M., HARADA, T., MIZUMOTO, M., MORI, A., ONODERA, H. & IMAMURA, M. 1998. Predictive value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metastasis and prognosis of human colorectal cancer. Br J Cancer, 78, 1379-84.

JANSSEN, A. M., BOSMAN, C. B., SIER, C. F., GRIFFIOEN, G., KUBBEN, F. J., LAMERS, C. B., VAN KRIEKEN, J. H., VAN DE VELDE, C. J. & VERSPAGET, H. W. 1998. Superoxide dismutases in relation to the overall survival of colorectal cancer patients. Br J Cancer, 78, 1051-7.

JEMAL, A., BRAY, F., CENTER, M. M., FERLAY, J., WARD, E. & FORMAN, D. 2011. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 61, 69-90.

JUDITH, H. H. 2004. VEGF and Cancer. Department of Surgery Royal College of Surgeons in Ireland Education and Research Centre Beaumont Hospital,Dublin,Ireland, 64-70.

KAHLENBERG, M. S., STOLER, D. L., RODRIGUEZ-BIGAS, M. A., WEBER, T. K., DRISCOLL, D. L., ANDERSON, G. R. & PETRELLI, N. J. 2000. p53 tumor suppressor gene mutations predict decreased survival of patients with sporadic colorectal carcinoma. Cancer, 88, 1814-9.

KAHLENBERG, M. S., SULLIVAN, J. M., WITMER, D. D. & PETRELLI, N. J. 2003. Molecular prognostics in colorectal cancer. Surg Oncol, 12, 173-86.

KAPITANOVIC, S., RADOSEVIC, S., KAPITANOVIC, M., ANDELINOVIC, S., FERENCIC, Z., TAVASSOLI, M., PRIMORAC, D., SONICKI, Z., SPAVENTI, S., PAVELIC, K. & SPAVENTI, R. 1997. The expression of p185(HER-2/neu) correlates with the stage of disease and survival in colorectal cancer. Gastroenterology, 112, 1103-13.

KAZAMA, Y., WATANABE, T., KANAZAWA, T., TADA, T., TANAKA, J. & NAGAWA, H. 2005. Mucinous carcinomas of the colon and rectum show higher rates of microsatellite instability and lower rates of chromosomal instability: a study matched for T classification and tumor location. Cancer, 103, 2023-9.

KERKEZ, M.-D. 2009. A study of pulmonary embolism after abdominal surgery in patients undergoing prophylaxis. World Journal of Gastroenterology, 15, 344.

KIANMANESH, R., SCARINGI, S., SABATE, J. M., CASTEL, B., PONS-KERJEAN, N., COFFIN, B., HAY, J. M., FLAMANT, Y. & MSIKA, S. 2007. Iterative cytoreductive surgery associated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with or without liver metastases. Ann Surg, 245, 597-603.

KIRAN, R. P., TRIPODI, G., FREDERICK, W. & DUDRICK, S. J. 2006. Adenosquamous carcinoma of the colon: a rare tumor. Am Surg, 72, 754-5.

KODNER, I., FRY, R., FLESHMAN, J., BIRNBAUM, E. & READ, T. 2005. Colon rect și anus. Schwartz Principiile Chirurgiei (Shires, Spencer, Daly, Fischer, Galloway eds), ed. a VII (rom.). Editura TEORA, București., 1266-1380.

KUMAR, H., HEER, K., LEE, P. W., DUTHIE, G. S., MACDONALD, A. W., GREENMAN, J., KERIN, M. J. & MONSON, J. R. 1998. Preoperative serum vascular endothelial growth factor can predict stage in colorectal cancer. Clin Cancer Res, 4, 1279-85.

KUNZLI, B. M., FRIESS, H. & SHRIKHANDE, S. V. 2010. Is laparoscopic colorectal cancer surgery equal to open surgery? An evidence based perspective. World J Gastrointest Surg, 2, 101-8.

KURAMOTO, S. & OOHARA, T. 1989. Flat early cancers of the large intestine. Cancer, 64, 950-5.

LANDMANN, R. G. & WEISER, M. R. 2005. Surgical management of locally advanced and locally recurrent colon cancer. Clin Colon Rectal Surg, 18, 182-9.

LANGMAN, J. M. & ROWLAND, R. 1986. The number and distribution of lymphoid follicles in the human large intestine. J Anat, 149, 189-94.

LINDEN, M. D., NATHANSON, D. S. & JACOBSON, G. 1996. Lack of prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in Dukes' B colorectal carcinomas. Laboratory Investigation, 74, 343- 345.

LOWE, S. W., RULEY, H. E., JACKS, T. & HOUSMAN, D. E. 1993. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell, 74, 957-67.

MA, J., POLLAK, M. N., GIOVANNUCCI, E., CHAN, J. M., TAO, Y., HENNEKENS, C. H. & STAMPFER, M. J. 1999. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst, 91, 620-5.

MANNE, U., MYERS, R. B., MORON, C., POCZATEK, R. B., DILLARD, S., WEISS, H., BROWN, D., SRIVASTAVA, S. & GRIZZLE, W. E. 1997. Prognostic significance of Bcl-2 expression and p53 nuclear accumulation in colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer, 74, 346-58.

MASUI, H., IKE, H., YAMAGUCHI, S., OKI, S. & SHIMADA, H. 1996. Male sexual function after autonomic nerve-preserving operation for rectal cancer. Dis Colon Rectum, 39, 1140-5.

MICHELS, N. A. 1955. Blood Supply and Anatomy of the Upper Abdominal Organs with a Descriptive Atlas. . Philadelphia: Lippincott.

MOGOȘ, D. & PĂUN, M. 2000. Prognosticul cancerului de colon., Craiova, Editura Aius.

MULDER, W. M., STERN, P. L., STUKART, M. J., DE WINDT, E., BUTZELAAR, R. M., MEIJER, S., ADER, H. J., CLAESSEN, A. M., VERMORKEN, J. B., MEIJER, C. J., WAGSTAFF, J., SCHEPER, R. J. & BLOEMENA, E. 1997. Low intercellular adhesion molecule 1 and high 5T4 expression on tumor cells correlate with reduced disease-free survival in colorectal carcinoma patients. Clin Cancer Res, 3, 1923-30.

MULDOON J.P. 1995. History of colorectal surgery., Philadelphia, WB Saunders.

NAGTEGAAL, I. D. & VAN KRIEKEN, J. H. 2013. Colorectal cancer: Is the new era of colorectal cancer classification finally here? Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 10, 391-3.

NAGY, V. 2007. Principii de cancerologie generală. , Editura Medicală Universitară Iuliu Hațeganu.

NAKAFUSA, Y., TANAKA, T., TANAKA, M., KITAJIMA, Y., SATO, S. & MIYAZAKI, K. 2004. Comparison of multivisceral resection and standard operation for locally advanced colorectal cancer: analysis of prognostic factors for short-term and long-term outcome. Dis Colon Rectum, 47, 2055-63.

NAKAHARA, H., ISHIKAWA, T., ITABASHI, M. & HIROTA, T. 1992. Diffusely infiltrating primary colorectal carcinoma of linitis plastica and lymphangiosis types. Cancer, 69, 901-6.

NASIR, A., BOULWARE, D., KAISER, H. E., BODEY, B., SIEGEL, S., CRAWLEY, S., YEATMAN, T., MARCET, J. E. & COPPOLA, D. 2004. Flat and polypoid adenocarcinomas of the colorectum: A comparative histomorphologic analysis of 47 cases. Hum Pathol, 35, 604-11.

NOFFSINGER, A. E. 2009. Serrated polyps and colorectal cancer: New pathway to malignancy.

O'BRIEN, M. J., WINAWER, S.J., WAYE, J.B.. 1992. Colorectal polyps, New York, Gower Medical.

OFNER, D., RIEHEMANN, K., MAIER, H., RIEDMANN, B., NEHODA, H., TOTSCH, M., BOCKER, W., JASANI, B. & SCHMID, K. W. 1995. Immunohistochemically detectable bcl-2 expression in colorectal carcinoma: correlation with tumour stage and patient survival. Br J Cancer, 72, 981-5.

OGATA, Y., MATONO, K., HAYASHI, A., TAKAMOR, S., MIWA, K., SASATOMI, T., ISHIBASHI, N., SHIDA, S. & SHIROUZU, K. 2005. Repeat pulmonary resection for isolated recurrent lung metastases yields results comparable to those after first pulmonary resection in colorectal cancer. World J Surg, 29, 363-8.

PAPADOPOULOS, N., NICOLAIDES, N. C., WEI, Y. F., RUBEN, S. M., CARTER, K. C., ROSEN, C. A., HASELTINE, W. A., FLEISCHMANN, R. D., FRASER, C. M., ADAMS, M. D. & ET AL. 1994. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science, 263, 1625-9.

PARADISO, A., RABINOVICH, M., VALLEJO, C., MACHIAVELLI, M., ROMERO, A., PEREZ, J., LACAVA, J., CUEVAS, M. A., RODRIQUEZ, R., LEONE, B., SAPIA, M. G., SIMONE, G. & DE LENA, M. 1996. p53 and PCNA expression in advanced colorectal cancer: response to chemotherapy and long-term prognosis. Int J Cancer, 69, 437-41.

PEGRAM, M. D., LIPTON, A., HAYES, D. F., WEBER, B. L., BASELGA, J. M., TRIPATHY, D., BALY, D., BAUGHMAN, S. A., TWADDELL, T., GLASPY, J. A. & SLAMON, D. J. 1998. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol, 16, 2659-71.

PRICOLO, V. E., FINKELSTEIN, S. D., WU, T. T., KELLER, G., BAKKER, A., SWALSKY, P. A. & BLAND, K. I. 1996. Prognostic value of TP53 and K-ras-2 mutational analysis in stage III carcinoma of the colon. Am J Surg, 171, 41-6.

PUIA, C. 2001. Chirurgia laparoscopică a colonului și rectului. Chirurgia laparoscopică”, (sub red. Duca S), ediția a II-a. Editura Paralela 45., 343-360.

RĂDULESCU, D. & BELUȘICĂ, L. 1999. Colonul, Rectul. „Caiete de chirurgie practică”, București, Ed. Medicală.

REDSTON, M. 2009. Epithelial Neoplasms of the Large Intestine, Philadelphia, Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

RENEHAN, A. G., TYSON, M., EGGER, M., HELLER, R. F. & ZWAHLEN, M. 2008. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet, 371, 569-78.

RYAN, R., GIBBONS, D., HYLAND, J. M., TREANOR, D., WHITE, A., MULCAHY, H. E., O'DONOGHUE, D. P., MORIARTY, M., FENNELLY, D. & SHEAHAN, K. 2005. Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Histopathology, 47, 141-6.

SAEZ, C., JAPON, M. A., POVEDA, M. A. & SEGURA, D. I. 2001. Mucinous (colloid) adenocarcinomas secrete distinct O-acylated forms of sialomucins: a histochemical study of gastric, colorectal and breast adenocarcinomas. Histopathology, 39, 554-60.

SAITO, S., TSUNO, N., NAGAWA, H., SUNAMI, E., ZHENGXI, J., OSADA, T., KITAYAMA, J., SHIBATA, Y., TSURUO, T. & MUTO, T. 2000. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor correlates with good prognosis in patients with colorectal carcinoma. Cancer, 88, 42-9.

SALAHSHOR, S., KRESSNER, U., FISCHER, H., LINDMARK, G., GLIMELIUS, B., PAHLMAN, L. & LINDBLOM, A. 1999. Microsatellite instability in sporadic colorectal cancer is not an independent prognostic factor. Br J Cancer, 81, 190-3.

SHIBATA, D., PEINADO, M. A., IONOV, Y., MALKHOSYAN, S. & PERUCHO, M. 1994. Genomic instability in repeated sequences is an early somatic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformation. Nat Genet, 6, 273-81.

SKANDALAKIS, J. E. & COLBORN, G. L. 2004. Skandalakis' Surgical anatomy: the embryologic and anatomic basis of modern surgery, Paschalidis Medical Publications.

SKANDALAKIS JE, G. S., SHEPARD D, BOURNE GH. 1962. Smooth Muscle Tumors of the Alimentary Canal: Leiomyomas and Leiomyosarcomas, a Review of 2525 Cases. . Springfield IL: Charles C. Thomas

SMITH, D. R. & GOH, H. S. 1996. Overexpression of the c-myc proto-oncogene in colorectal carcinoma is associated with a reduced mortality that is abrogated by point mutation of the p53 tumor suppressor gene. Clin Cancer Res, 2, 1049-53.

SUN, X. F., CARSTENSEN, J. M., STAL, O., ZHANG, H. & NORDENSKJOLD, B. 1995. c-erbB-2 oncoprotein in relation to DNA ploidy and prognosis in colorectal adenocarcinoma. APMIS, 103, 309-15.

SWARTLING, T., KALEBO, P., DERWINGER, K., GUSTAVSSON, B. & KURLBERG, G. 2013. Stage and size using magnetic resonance imaging and endosonography in neoadjuvantly-treated rectal cancer. World J Gastroenterol, 19, 3263-71.

TAKEBAYASHI, Y., AKIYAMA, S., AKIBA, S., YAMADA, K., MIYADERA, K., SUMIZAWA, T., YAMADA, Y., MURATA, F. & AIKOU, T. 1996. Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J Natl Cancer Inst, 88, 1110-7.

UENO, H., YAMAUCHI, C., HASE, K., ICHIKURA, T. & MOCHIZUKI, H. 1999. Clinicopathological study of intrapelvic cancer spread to the iliac area in lower rectal adenocarcinoma by serial sectioning. Br J Surg, 86, 1532-7.

VALENTINI, V., ARISTEI, C., GLIMELIUS, B., MINSKY, B. D., BEETS-TAN, R., BORRAS, J. M., HAUSTERMANS, K., MAINGON, P., OVERGAARD, J., PAHLMAN, L., QUIRKE, P., SCHMOLL, H. J., SEBAG-MONTEFIORE, D., TAYLOR, I., VAN CUTSEM, E., VAN DE VELDE, C., CELLINI, N. & LATINI, P. 2009. Multidisciplinary Rectal Cancer Management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2). Radiother Oncol, 92, 148-63.

VALENTINI, V. & GLIMELIUS, B. 2010. Rectal cancer radiotherapy: towards European consensus. Acta Oncol, 49, 1206-16.

WADLER, S., BAJAJ, R., NEUBERG, D., AGARWAL, V., HAYNES, H. & BENSON, A. B., 3RD 1997. Prognostic implications of c-Ki-ras2 mutations in patients with advanced colorectal cancer treated with 5-fluorouracil and interferon: a study of the eastern cooperative oncology group (EST 2292). Cancer J Sci Am, 3, 284-8.

WEIDNER, N., SEMPLE, J. P., WELCH, W. R. & FOLKMAN, J. 1991. Tumor angiogenesis and metastasis–correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med, 324, 1-8.

WILLETT, C. G. 1998. Sphincter preservation in rectal cancer. Local excision followed by postoperative radiation therapy. Semin Radiat Oncol, 8, 24-9.

WILLETT, C. G. 2001. Cancer of the Lower Gastrointestinal Tract., London, BC Decker Inc.

WILLIAMS, P. L. & WARWICH, R. 2003. Gray’s anatomy 36 th. Ed., 197-2003.

WINN, B., TAVARES, R., FANION, J., NOBLE, L., GAO, J., SABO, E. & RESNICK, M. B. 2009. Differentiating the undifferentiated: immunohistochemical profile of medullary carcinoma of the colon with an emphasis on intestinal differentiation. Hum Pathol, 40, 398-404.

YANO, H. & MORAN, B. J. 2008. The incidence of lateral pelvic side-wall nodal involvement in low rectal cancer may be similar in Japan and the West. Br J Surg, 95, 33-49.

YASUDA, K., AJIOKA, Y., WATANABE, H., MATSUDA, K. & KITANO, S. 1997. Morphogenesis and development of superficial spreading tumor of the colon and rectum. Pathol Int, 47, 769-74.

YOUNES, M., FERNANDEZ, L. & LECHAGO, J. 1996. Transforming growth factor alpha (TGF-alpha) expression in biopsies of colorectal carcinoma is a significant prognostic indicator. Anticancer Res, 16, 1999-2003.

ZAUBER, A. G., WINAWER, S. J., O'BRIEN, M. J., LANSDORP-VOGELAAR, I., VAN BALLEGOOIJEN, M., HANKEY, B. F., SHI, W., BOND, J. H., SCHAPIRO, M., PANISH, J. F., STEWART, E. T. & WAYE, J. D. 2012. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths. N Engl J Med, 366, 687-96.

SCRIPCARIU, V., LUNGU, M., DRAGOMIR, R., LEFTER, L., RADU, I., DRAGOMIR, C. – Rezecția anterioară de rect pentru cancerul rectal – opțiuni, limite, complicații imediate. Chirurgia, 2004, 99(5):305-310.

FUNARIU G, MIHUȚ IV, POP CE, GOMBOȘOIU C, GRECEA D, SCURTU R, DINDELEGAN G – Conduita chirurgicală în ocluziile rectocolice neoplazice. Chirurgia, 2003, 98(1):43-48.

MIREA C, VALCEA I, VASILE I, MITA A. – Local surgical treatment with curative intent in rectal cancer. Chirurgia Buc, 2013, (108):13-17.

HEALD R, MORAN B, RYALL R, SEXTON R, MacFARLANE J – Rectal cancer: the Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997. Arch Surg, 1998, 133:894-899.

LANDMAN RG, WONG WD, HOEPFL J, SHIA J, GUILLEM JG, TEMPLE LK, PATY PB, WEISER MR. Limitations of early rectal cancer nodal staging may explain failNure after local excision. Dis Colon Rectum. 2007; 50(10):1520-1525.

Vysloužil K, Cwiertka K, Zbořil P, Kučerova L, Klementa I, Starỳ L, Skalickỳ P, Duda M. Endorectal sonography in rectal cancer staging and indication for local surgery. Hepatogastroenterology. 2007;54(76):1102-1106.

HSIEH PS, CHANGCHIEN CR, CHEN JS, TANG R, CHIANG JM, YEH CY, WANG JY. Comparing results of preoperative staging of rectal tumor using endorectal ultrasonography and histopathology. Chang Gung Med J. 2003;26(7):474-478.

CHUN HK, CHOI D, KIM MJ, LEE J, YUN SH, KIM SH, LEE SJ, KIM CK. Preoperative staging of rectal cancer: comparison of 3-T high-field MRI and endorectal sonography. AJR. 2006;187(6):1557-1562.

Karatağ O, Karatağ GY, Özkurt H, Değirmenci HK, AvlanmıșÖ, Bașak M, Baykan S. The ability of phased-array MRI in preoperative staging of primaryrectal cancer: correlation with histopathological results. Diagn Interv Radiol. 2012;18(1):20–26.

Referințe bibliografice din literatura de specialitate

ABDALLA, E. K., VAUTHEY, J.-N., ELLIS, L. M., ELLIS, V., POLLOCK, R., BROGLIO, K. R., HESS, K. & CURLEY, S. A. 2004. Recurrence and Outcomes Following Hepatic Resection, Radiofrequency Ablation, and Combined Resection/Ablation for Colorectal Liver Metastases. Annals of Surgery, 239, 818-827.

AJCC 2010. (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, New York, Springer.

AMAYA, H., TANIGAWA, N., LU, C., MATSUMURA, M., SHIMOMATSUYA, T., HORIUCHI, T. & MURAOKA, R. 1997. Association of vascular endothelial growth factor expression with tumor angiogenesis, survival and thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor expression in human colorectal cancer. Cancer Lett, 119, 227-35.

ANGELESCU, N., POPA, E., BURCOȘ, T., JITEA, N. & ANGELESCU, M. 2003. – Cancerul rectal – între rezecție și amputație. Decalogul chirurgului. . Chirurgia (Bucur), 98(4), 301-306.

BARETTON, G. B., DIEBOLD, J., CHRISTOFORIS, G., VOGT, M., MULLER, C., DOPFER, K., SCHNEIDERBANGER, K., SCHMIDT, M. & LOHRS, U. 1996. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. Aspects of carcinogenesis and prognostic significance. Cancer, 77, 255-64.

BELL, S. M., SCOTT, N., CROSS, D., SAGAR, P., LEWIS, F. A., BLAIR, G. E., TAYLOR, G. R., DIXON, M. F. & QUIRKE, P. 1993. Prognostic value of p53 overexpression and c-Ki-ras gene mutations in colorectal cancer. Gastroenterology, 104, 57-64.

BELLUCO, C., ESPOSITO, G., BERTORELLE, R., DEL MISTRO, A., FASSINA, A., VIECELI, G., CHIECO-BIANCHI, L., NITTI, D. & LISE, M. 1999. Absence of the cell cycle inhibitor p27Kip1 protein predicts poor outcome in patients with stage I-III colorectal cancer. Ann Surg Oncol, 6, 19-25.

BIONDI, A., GROSSO, G., MISTRETTA, A., MARVENTANO, S., TOSCANO, C., DRAGO, F., GANGI, S. & BASILE, F. 2013. Laparoscopic vs. open approach for colorectal cancer: evolution over time of minimal invasive surgery. BMC Surg, 13 Suppl 2, S12.

BLOMQVIST, L. & GLIMELIUS, B. 2008. The 'good', the 'bad', and the 'ugly' rectal cancers. Acta Oncol, 47, 5-8.

BOKEY, E., CHAPUIS, P., FUNG, C., HUGHES, W., KOOREY, S., BREWER, D. & NEWLAND, R. 1995. Postoperative morbidity and mortality following resection of the colon and rectum for cancer. . Dis Colon Rectum, 38, 480-487.

BOLAND, C. R., THIBODEAU, S. N., HAMILTON, S. R., SIDRANSKY, D., ESHLEMAN, J. R., BURT, R. W., MELTZER, S. J., RODRIGUEZ-BIGAS, M. A., FODDE, R., RANZANI, G. N. & SRIVASTAVA, S. 1998. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res, 58, 5248-57.

BRAENDENGEN, M., TVEIT, K. M., BERGLUND, A., BIRKEMEYER, E., FRYKHOLM, G., PAHLMAN, L., WIIG, J. N., BYSTROM, P., BUJKO, K. & GLIMELIUS, B. 2008. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol, 26, 3687-94.

BRESALIER, R. 2002. Malignant Neoplasms of the Large Intestine,, Philadelphia, London, New York, Saunders.

CADY, B., STONE, M. D. & WAYNE, J. 1993. Continuing trends in the prevalence of right-sided lesions among colorectal carcinomas. Arch Surg, 128, 505-9.

CARTANA, E. T., PARVU, D. & SAFTOIU, A. 2011. Endoscopic ultrasound: current role and future perspectives in managing rectal cancer patients. J Gastrointestin Liver Dis, 20, 407-13.

CHAN, A. O., JIM, M. H., LAM, K. F., MORRIS, J. S., SIU, D. C., TONG, T., NG, F. H., WONG, S. Y., HUI, W. M., CHAN, C. K., LAI, K. C., CHEUNG, T. K., CHAN, P., WONG, G., YUEN, M. F., LAU, Y. K., LEE, S., SZETO, M. L., WONG, B. C. & LAM, S. K. 2007. Prevalence of colorectal neoplasm among patients with newly diagnosed coronary artery disease. JAMA, 298, 1412-9.

CHARBONNET, P., GERVAZ, P., ANDRES, A., BUCHER, P., KONRAD, B. & MOREL, P. 2008. Results of emergency Hartmann's operation for obstructive or perforated left-sided colorectal cancer. World J Surg Oncol, 6, 90.

CHEN, R. Z., PETTERSSON, U., BEARD, C., JACKSON-GRUSBY, L. & JAENISCH, R. 1998. DNA hypomethylation leads to elevated mutation rates. Nature, 395, 89-93.

CHEN, W. S., CHEN, J. Y., LIU, J. M., LIN, W. C., KING, K. L., WHANG-PENG, J. & YANG, W. K. 1997. Microsatellite instability in sporadic-colon-cancer patients with and without liver metastases. Int J Cancer, 74, 470-4.

CHOI, H. J., HYUN, M. S., JUNG, G. J., KIM, S. S. & HONG, S. H. 1998. Tumor angiogenesis as a prognostic predictor in colorectal carcinoma with special reference to mode of metastasis and recurrence. Oncology, 55, 575-81.

CIPE, G., ERGUL, N., HASBAHCECI, M., FIRAT, D., BOZKURT, S., MEMMI, N., KARATEPE, O. & MUSLUMANOGLU, M. 2013. Routine use of positron-emission tomography/computed tomography for staging of primary colorectal cancer: does it affect clinical management? World J Surg Oncol, 11, 49.

COOPER, H. S. & SLEMMER, J. R. 1991. Surgical pathology of carcinoma of the colon and rectum. Semin Oncol, 18, 367-80.

CRISSMAN, J. D. 1978. Adenosquamous and squamous cell carcinoma of the colon. Am J Surg Pathol, 2, 47-54.

DAVID, L. 2003. Anatomia chirurgicală a colonului, apendicelui, rectului si canalului anal. Chirurgia colonului, rectului si canalului anal., 9 – 23.

DE HAAS, R. J., WICHERTS, D. A., HOBBELINK, M. G., BOREL RINKES, I. H., SCHIPPER, M. E., VAN DER ZEE, J. A. & VAN HILLEGERSBERG, R. 2007. Sentinel lymph node mapping in colon cancer: current status. Ann Surg Oncol, 14, 1070-80.

DENET, C. 2003. [Sentinel lymph node in colorectal cancer]. Ann Chir, 128, 420-2.

DWORAK, O., KEILHOLZ, L. & HOFFMANN, A. 1997. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis, 12, 19-23.

ELNATAN, J., GOH, H. S. & SMITH, D. R. 1996. C-KI-RAS activation and the biological behaviour of proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer, 32A, 491-7.

FEARON, E. R., CHO, K. R., NIGRO, J. M., KERN, S. E., SIMONS, J. W., RUPPERT, J. M., HAMILTON, S. R., PREISINGER, A. C., THOMAS, G., KINZLER, K. W. & ET AL. 1990. Identification of a chromosome 18q gene that is altered in colorectal cancers. Science, 247, 49-56.

FEARON, E. R. & VOGELSTEIN, B. 1990. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 61, 759-67.

GEORGE, S. M., MAKINEN, M. J., JERNVALL, P., MAKELA, J., VIHKO, P. & KARTTUNEN, T. J. 2000. Classification of advanced colorectal carcinomas by tumor edge morphology: evidence for different pathogenesis and significance of polypoid and nonpolypoid tumors. Cancer, 89, 1901-9.

GHEORGHE, L., GHEORGHE, C. & CAZACU, M. 2001. Cancerul colorectal, București, Editura Medicală Națională.

GLIMELIUS, B. 2013. Neo-adjuvant radiotherapy in rectal cancer. World J Gastroenterol, 19, 8489-501.

GLIMELIUS, B., HOLM, T. & BLOMQVIST, L. 2008. Chemotherapy in addition to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer – a systematic overview. Rev Recent Clin Trials, 3, 204-11.

GRAHAM, A., ADELOYE, D., GRANT, L., THEODORATOU, E. & CAMPBELL, H. 2012. Estimating the incidence of colorectal cancer in Sub–Saharan Africa: A systematic analysis. Journal of Global Health, 2.

GREENE, F. L., PAGE, D. L., FLEMING, I. D. & AL, E. 2002. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. p 435.

GREENSTEIN, A. J., SLATER, G., HEIMANN, T. M., SACHAR, D. B. & AUFSES, A. H., JR. 1986. A comparison of multiple synchronous colorectal cancer in ulcerative colitis, familial polyposis coli, and de novo cancer. Ann Surg, 203, 123-8.

HAVENGA, K., MAAS, C. P., DERUITER, M. C., WELVAART, K. & TRIMBOS, J. B. 2000. Avoiding long-term disturbance to bladder and sexual function in pelvic surgery, particularly with rectal cancer. Semin Surg Oncol, 18, 235-43.

IISHI, H., TATSUTA, M., TSUTSUI, S., IMANISHI, K., OTANI, T., OKUDA, S., ISHIGURO, S. & TANIGUCHI, H. 1992. Early depressed adenocarcinomas of the large intestine. Cancer, 69, 2406-10.

IONESCU, G. & SZABO, I. 1984. Cancerul colic. , Cluj-Napoca, Editura Dacia.

ISHIGAMI, S. I., ARII, S., FURUTANI, M., NIWANO, M., HARADA, T., MIZUMOTO, M., MORI, A., ONODERA, H. & IMAMURA, M. 1998. Predictive value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metastasis and prognosis of human colorectal cancer. Br J Cancer, 78, 1379-84.

JANSSEN, A. M., BOSMAN, C. B., SIER, C. F., GRIFFIOEN, G., KUBBEN, F. J., LAMERS, C. B., VAN KRIEKEN, J. H., VAN DE VELDE, C. J. & VERSPAGET, H. W. 1998. Superoxide dismutases in relation to the overall survival of colorectal cancer patients. Br J Cancer, 78, 1051-7.

JEMAL, A., BRAY, F., CENTER, M. M., FERLAY, J., WARD, E. & FORMAN, D. 2011. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 61, 69-90.

JUDITH, H. H. 2004. VEGF and Cancer. Department of Surgery Royal College of Surgeons in Ireland Education and Research Centre Beaumont Hospital,Dublin,Ireland, 64-70.

KAHLENBERG, M. S., STOLER, D. L., RODRIGUEZ-BIGAS, M. A., WEBER, T. K., DRISCOLL, D. L., ANDERSON, G. R. & PETRELLI, N. J. 2000. p53 tumor suppressor gene mutations predict decreased survival of patients with sporadic colorectal carcinoma. Cancer, 88, 1814-9.

KAHLENBERG, M. S., SULLIVAN, J. M., WITMER, D. D. & PETRELLI, N. J. 2003. Molecular prognostics in colorectal cancer. Surg Oncol, 12, 173-86.

KAPITANOVIC, S., RADOSEVIC, S., KAPITANOVIC, M., ANDELINOVIC, S., FERENCIC, Z., TAVASSOLI, M., PRIMORAC, D., SONICKI, Z., SPAVENTI, S., PAVELIC, K. & SPAVENTI, R. 1997. The expression of p185(HER-2/neu) correlates with the stage of disease and survival in colorectal cancer. Gastroenterology, 112, 1103-13.

KAZAMA, Y., WATANABE, T., KANAZAWA, T., TADA, T., TANAKA, J. & NAGAWA, H. 2005. Mucinous carcinomas of the colon and rectum show higher rates of microsatellite instability and lower rates of chromosomal instability: a study matched for T classification and tumor location. Cancer, 103, 2023-9.

KERKEZ, M.-D. 2009. A study of pulmonary embolism after abdominal surgery in patients undergoing prophylaxis. World Journal of Gastroenterology, 15, 344.

KIANMANESH, R., SCARINGI, S., SABATE, J. M., CASTEL, B., PONS-KERJEAN, N., COFFIN, B., HAY, J. M., FLAMANT, Y. & MSIKA, S. 2007. Iterative cytoreductive surgery associated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with or without liver metastases. Ann Surg, 245, 597-603.

KIRAN, R. P., TRIPODI, G., FREDERICK, W. & DUDRICK, S. J. 2006. Adenosquamous carcinoma of the colon: a rare tumor. Am Surg, 72, 754-5.

KODNER, I., FRY, R., FLESHMAN, J., BIRNBAUM, E. & READ, T. 2005. Colon rect și anus. Schwartz Principiile Chirurgiei (Shires, Spencer, Daly, Fischer, Galloway eds), ed. a VII (rom.). Editura TEORA, București., 1266-1380.

KUMAR, H., HEER, K., LEE, P. W., DUTHIE, G. S., MACDONALD, A. W., GREENMAN, J., KERIN, M. J. & MONSON, J. R. 1998. Preoperative serum vascular endothelial growth factor can predict stage in colorectal cancer. Clin Cancer Res, 4, 1279-85.

KUNZLI, B. M., FRIESS, H. & SHRIKHANDE, S. V. 2010. Is laparoscopic colorectal cancer surgery equal to open surgery? An evidence based perspective. World J Gastrointest Surg, 2, 101-8.

KURAMOTO, S. & OOHARA, T. 1989. Flat early cancers of the large intestine. Cancer, 64, 950-5.

LANDMANN, R. G. & WEISER, M. R. 2005. Surgical management of locally advanced and locally recurrent colon cancer. Clin Colon Rectal Surg, 18, 182-9.

LANGMAN, J. M. & ROWLAND, R. 1986. The number and distribution of lymphoid follicles in the human large intestine. J Anat, 149, 189-94.

LINDEN, M. D., NATHANSON, D. S. & JACOBSON, G. 1996. Lack of prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in Dukes' B colorectal carcinomas. Laboratory Investigation, 74, 343- 345.

LOWE, S. W., RULEY, H. E., JACKS, T. & HOUSMAN, D. E. 1993. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell, 74, 957-67.

MA, J., POLLAK, M. N., GIOVANNUCCI, E., CHAN, J. M., TAO, Y., HENNEKENS, C. H. & STAMPFER, M. J. 1999. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst, 91, 620-5.

MANNE, U., MYERS, R. B., MORON, C., POCZATEK, R. B., DILLARD, S., WEISS, H., BROWN, D., SRIVASTAVA, S. & GRIZZLE, W. E. 1997. Prognostic significance of Bcl-2 expression and p53 nuclear accumulation in colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer, 74, 346-58.

MASUI, H., IKE, H., YAMAGUCHI, S., OKI, S. & SHIMADA, H. 1996. Male sexual function after autonomic nerve-preserving operation for rectal cancer. Dis Colon Rectum, 39, 1140-5.

MICHELS, N. A. 1955. Blood Supply and Anatomy of the Upper Abdominal Organs with a Descriptive Atlas. . Philadelphia: Lippincott.

MOGOȘ, D. & PĂUN, M. 2000. Prognosticul cancerului de colon., Craiova, Editura Aius.

MULDER, W. M., STERN, P. L., STUKART, M. J., DE WINDT, E., BUTZELAAR, R. M., MEIJER, S., ADER, H. J., CLAESSEN, A. M., VERMORKEN, J. B., MEIJER, C. J., WAGSTAFF, J., SCHEPER, R. J. & BLOEMENA, E. 1997. Low intercellular adhesion molecule 1 and high 5T4 expression on tumor cells correlate with reduced disease-free survival in colorectal carcinoma patients. Clin Cancer Res, 3, 1923-30.

MULDOON J.P. 1995. History of colorectal surgery., Philadelphia, WB Saunders.

NAGTEGAAL, I. D. & VAN KRIEKEN, J. H. 2013. Colorectal cancer: Is the new era of colorectal cancer classification finally here? Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 10, 391-3.

NAGY, V. 2007. Principii de cancerologie generală. , Editura Medicală Universitară Iuliu Hațeganu.

NAKAFUSA, Y., TANAKA, T., TANAKA, M., KITAJIMA, Y., SATO, S. & MIYAZAKI, K. 2004. Comparison of multivisceral resection and standard operation for locally advanced colorectal cancer: analysis of prognostic factors for short-term and long-term outcome. Dis Colon Rectum, 47, 2055-63.

NAKAHARA, H., ISHIKAWA, T., ITABASHI, M. & HIROTA, T. 1992. Diffusely infiltrating primary colorectal carcinoma of linitis plastica and lymphangiosis types. Cancer, 69, 901-6.

NASIR, A., BOULWARE, D., KAISER, H. E., BODEY, B., SIEGEL, S., CRAWLEY, S., YEATMAN, T., MARCET, J. E. & COPPOLA, D. 2004. Flat and polypoid adenocarcinomas of the colorectum: A comparative histomorphologic analysis of 47 cases. Hum Pathol, 35, 604-11.

NOFFSINGER, A. E. 2009. Serrated polyps and colorectal cancer: New pathway to malignancy.

O'BRIEN, M. J., WINAWER, S.J., WAYE, J.B.. 1992. Colorectal polyps, New York, Gower Medical.

OFNER, D., RIEHEMANN, K., MAIER, H., RIEDMANN, B., NEHODA, H., TOTSCH, M., BOCKER, W., JASANI, B. & SCHMID, K. W. 1995. Immunohistochemically detectable bcl-2 expression in colorectal carcinoma: correlation with tumour stage and patient survival. Br J Cancer, 72, 981-5.

OGATA, Y., MATONO, K., HAYASHI, A., TAKAMOR, S., MIWA, K., SASATOMI, T., ISHIBASHI, N., SHIDA, S. & SHIROUZU, K. 2005. Repeat pulmonary resection for isolated recurrent lung metastases yields results comparable to those after first pulmonary resection in colorectal cancer. World J Surg, 29, 363-8.

PAPADOPOULOS, N., NICOLAIDES, N. C., WEI, Y. F., RUBEN, S. M., CARTER, K. C., ROSEN, C. A., HASELTINE, W. A., FLEISCHMANN, R. D., FRASER, C. M., ADAMS, M. D. & ET AL. 1994. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science, 263, 1625-9.

PARADISO, A., RABINOVICH, M., VALLEJO, C., MACHIAVELLI, M., ROMERO, A., PEREZ, J., LACAVA, J., CUEVAS, M. A., RODRIQUEZ, R., LEONE, B., SAPIA, M. G., SIMONE, G. & DE LENA, M. 1996. p53 and PCNA expression in advanced colorectal cancer: response to chemotherapy and long-term prognosis. Int J Cancer, 69, 437-41.

PEGRAM, M. D., LIPTON, A., HAYES, D. F., WEBER, B. L., BASELGA, J. M., TRIPATHY, D., BALY, D., BAUGHMAN, S. A., TWADDELL, T., GLASPY, J. A. & SLAMON, D. J. 1998. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol, 16, 2659-71.

PRICOLO, V. E., FINKELSTEIN, S. D., WU, T. T., KELLER, G., BAKKER, A., SWALSKY, P. A. & BLAND, K. I. 1996. Prognostic value of TP53 and K-ras-2 mutational analysis in stage III carcinoma of the colon. Am J Surg, 171, 41-6.

PUIA, C. 2001. Chirurgia laparoscopică a colonului și rectului. Chirurgia laparoscopică”, (sub red. Duca S), ediția a II-a. Editura Paralela 45., 343-360.

RĂDULESCU, D. & BELUȘICĂ, L. 1999. Colonul, Rectul. „Caiete de chirurgie practică”, București, Ed. Medicală.

REDSTON, M. 2009. Epithelial Neoplasms of the Large Intestine, Philadelphia, Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

RENEHAN, A. G., TYSON, M., EGGER, M., HELLER, R. F. & ZWAHLEN, M. 2008. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet, 371, 569-78.

RYAN, R., GIBBONS, D., HYLAND, J. M., TREANOR, D., WHITE, A., MULCAHY, H. E., O'DONOGHUE, D. P., MORIARTY, M., FENNELLY, D. & SHEAHAN, K. 2005. Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Histopathology, 47, 141-6.

SAEZ, C., JAPON, M. A., POVEDA, M. A. & SEGURA, D. I. 2001. Mucinous (colloid) adenocarcinomas secrete distinct O-acylated forms of sialomucins: a histochemical study of gastric, colorectal and breast adenocarcinomas. Histopathology, 39, 554-60.

SAITO, S., TSUNO, N., NAGAWA, H., SUNAMI, E., ZHENGXI, J., OSADA, T., KITAYAMA, J., SHIBATA, Y., TSURUO, T. & MUTO, T. 2000. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor correlates with good prognosis in patients with colorectal carcinoma. Cancer, 88, 42-9.

SALAHSHOR, S., KRESSNER, U., FISCHER, H., LINDMARK, G., GLIMELIUS, B., PAHLMAN, L. & LINDBLOM, A. 1999. Microsatellite instability in sporadic colorectal cancer is not an independent prognostic factor. Br J Cancer, 81, 190-3.

SHIBATA, D., PEINADO, M. A., IONOV, Y., MALKHOSYAN, S. & PERUCHO, M. 1994. Genomic instability in repeated sequences is an early somatic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformation. Nat Genet, 6, 273-81.

SKANDALAKIS, J. E. & COLBORN, G. L. 2004. Skandalakis' Surgical anatomy: the embryologic and anatomic basis of modern surgery, Paschalidis Medical Publications.

SKANDALAKIS JE, G. S., SHEPARD D, BOURNE GH. 1962. Smooth Muscle Tumors of the Alimentary Canal: Leiomyomas and Leiomyosarcomas, a Review of 2525 Cases. . Springfield IL: Charles C. Thomas

SMITH, D. R. & GOH, H. S. 1996. Overexpression of the c-myc proto-oncogene in colorectal carcinoma is associated with a reduced mortality that is abrogated by point mutation of the p53 tumor suppressor gene. Clin Cancer Res, 2, 1049-53.

SUN, X. F., CARSTENSEN, J. M., STAL, O., ZHANG, H. & NORDENSKJOLD, B. 1995. c-erbB-2 oncoprotein in relation to DNA ploidy and prognosis in colorectal adenocarcinoma. APMIS, 103, 309-15.

SWARTLING, T., KALEBO, P., DERWINGER, K., GUSTAVSSON, B. & KURLBERG, G. 2013. Stage and size using magnetic resonance imaging and endosonography in neoadjuvantly-treated rectal cancer. World J Gastroenterol, 19, 3263-71.

TAKEBAYASHI, Y., AKIYAMA, S., AKIBA, S., YAMADA, K., MIYADERA, K., SUMIZAWA, T., YAMADA, Y., MURATA, F. & AIKOU, T. 1996. Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J Natl Cancer Inst, 88, 1110-7.

UENO, H., YAMAUCHI, C., HASE, K., ICHIKURA, T. & MOCHIZUKI, H. 1999. Clinicopathological study of intrapelvic cancer spread to the iliac area in lower rectal adenocarcinoma by serial sectioning. Br J Surg, 86, 1532-7.

VALENTINI, V., ARISTEI, C., GLIMELIUS, B., MINSKY, B. D., BEETS-TAN, R., BORRAS, J. M., HAUSTERMANS, K., MAINGON, P., OVERGAARD, J., PAHLMAN, L., QUIRKE, P., SCHMOLL, H. J., SEBAG-MONTEFIORE, D., TAYLOR, I., VAN CUTSEM, E., VAN DE VELDE, C., CELLINI, N. & LATINI, P. 2009. Multidisciplinary Rectal Cancer Management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2). Radiother Oncol, 92, 148-63.

VALENTINI, V. & GLIMELIUS, B. 2010. Rectal cancer radiotherapy: towards European consensus. Acta Oncol, 49, 1206-16.

WADLER, S., BAJAJ, R., NEUBERG, D., AGARWAL, V., HAYNES, H. & BENSON, A. B., 3RD 1997. Prognostic implications of c-Ki-ras2 mutations in patients with advanced colorectal cancer treated with 5-fluorouracil and interferon: a study of the eastern cooperative oncology group (EST 2292). Cancer J Sci Am, 3, 284-8.

WEIDNER, N., SEMPLE, J. P., WELCH, W. R. & FOLKMAN, J. 1991. Tumor angiogenesis and metastasis–correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med, 324, 1-8.

WILLETT, C. G. 1998. Sphincter preservation in rectal cancer. Local excision followed by postoperative radiation therapy. Semin Radiat Oncol, 8, 24-9.

WILLETT, C. G. 2001. Cancer of the Lower Gastrointestinal Tract., London, BC Decker Inc.

WILLIAMS, P. L. & WARWICH, R. 2003. Gray’s anatomy 36 th. Ed., 197-2003.

WINN, B., TAVARES, R., FANION, J., NOBLE, L., GAO, J., SABO, E. & RESNICK, M. B. 2009. Differentiating the undifferentiated: immunohistochemical profile of medullary carcinoma of the colon with an emphasis on intestinal differentiation. Hum Pathol, 40, 398-404.

YANO, H. & MORAN, B. J. 2008. The incidence of lateral pelvic side-wall nodal involvement in low rectal cancer may be similar in Japan and the West. Br J Surg, 95, 33-49.

YASUDA, K., AJIOKA, Y., WATANABE, H., MATSUDA, K. & KITANO, S. 1997. Morphogenesis and development of superficial spreading tumor of the colon and rectum. Pathol Int, 47, 769-74.

YOUNES, M., FERNANDEZ, L. & LECHAGO, J. 1996. Transforming growth factor alpha (TGF-alpha) expression in biopsies of colorectal carcinoma is a significant prognostic indicator. Anticancer Res, 16, 1999-2003.

ZAUBER, A. G., WINAWER, S. J., O'BRIEN, M. J., LANSDORP-VOGELAAR, I., VAN BALLEGOOIJEN, M., HANKEY, B. F., SHI, W., BOND, J. H., SCHAPIRO, M., PANISH, J. F., STEWART, E. T. & WAYE, J. D. 2012. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths. N Engl J Med, 366, 687-96.

SCRIPCARIU, V., LUNGU, M., DRAGOMIR, R., LEFTER, L., RADU, I., DRAGOMIR, C. – Rezecția anterioară de rect pentru cancerul rectal – opțiuni, limite, complicații imediate. Chirurgia, 2004, 99(5):305-310.

FUNARIU G, MIHUȚ IV, POP CE, GOMBOȘOIU C, GRECEA D, SCURTU R, DINDELEGAN G – Conduita chirurgicală în ocluziile rectocolice neoplazice. Chirurgia, 2003, 98(1):43-48.

MIREA C, VALCEA I, VASILE I, MITA A. – Local surgical treatment with curative intent in rectal cancer. Chirurgia Buc, 2013, (108):13-17.

HEALD R, MORAN B, RYALL R, SEXTON R, MacFARLANE J – Rectal cancer: the Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997. Arch Surg, 1998, 133:894-899.

LANDMAN RG, WONG WD, HOEPFL J, SHIA J, GUILLEM JG, TEMPLE LK, PATY PB, WEISER MR. Limitations of early rectal cancer nodal staging may explain failNure after local excision. Dis Colon Rectum. 2007; 50(10):1520-1525.

Vysloužil K, Cwiertka K, Zbořil P, Kučerova L, Klementa I, Starỳ L, Skalickỳ P, Duda M. Endorectal sonography in rectal cancer staging and indication for local surgery. Hepatogastroenterology. 2007;54(76):1102-1106.

HSIEH PS, CHANGCHIEN CR, CHEN JS, TANG R, CHIANG JM, YEH CY, WANG JY. Comparing results of preoperative staging of rectal tumor using endorectal ultrasonography and histopathology. Chang Gung Med J. 2003;26(7):474-478.

CHUN HK, CHOI D, KIM MJ, LEE J, YUN SH, KIM SH, LEE SJ, KIM CK. Preoperative staging of rectal cancer: comparison of 3-T high-field MRI and endorectal sonography. AJR. 2006;187(6):1557-1562.

Karatağ O, Karatağ GY, Özkurt H, Değirmenci HK, AvlanmıșÖ, Bașak M, Baykan S. The ability of phased-array MRI in preoperative staging of primaryrectal cancer: correlation with histopathological results. Diagn Interv Radiol. 2012;18(1):20–26.