Studiu Retrospectiv Privind Evolutia Clinica Si Paraclinica a Pacientilor cu Pcid Aflati In Tratament cu Ig Iv

LUCRARE DE DIPLOMĂ-

Studiu retrospectiv privind evoluția clinică și paraclinică a pacienților cu PCID aflați în tratament cu Ig Iv

Cuprins

PARTEA GENERALĂ

INTRODUCERE

CAPITOLUL I . Considerații generale

Anatomia

Histologie

Etiologie

Anatomie patologica

Manifestări clinice în polineuropatii periferice

Epidemiologia PCID

Fiziopatologia PCID

Manifestări clinice în PCID

Anamneza

Examen clinic

Variante de PCID

Modificări electrofiziologice în PCID

Diagnosticul

Criteriile de diagnostic în PCID

Diagnosticul pozitiv în PCID

Patologii asociate cu PCID

CAPITOLUL II . Tratamentul PCID

Imunoglobuline umane intravenous

Mecanismul de acțiune în bolile neurologice

Protocoale de administrare a Ig iv în PCID

Imunoglobulinele umane in PCID

Efectele adverse ale PCID

Glucocorticoizii

Plasmafereza

Alte terapii imunomodulatoare

Managementul pacientului cu PCID

Alegerea terapiei

PCID refractară la tratament

Prognosticul

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL III. Studiul clinic

Introducere

Scop și obiective

Material și metodă

Rezultate

Discuții

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIA

INTRODUCERE

Actualitatea și importanța problemei abordate – PCID.

Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizanta (PCID) este o afecțiune demielinizantă dobândită, ce apare la nivelul sistemului nervos periferic. Afectează persoanele de vârstă adultă, fiind o cauză frecventă de apariția și progresie a dizabilității, inducând, astfel, o calitate proastă a vieții.

Principala modificare morfopatologică în PCID este demielinizarea segmentală deși, după luni de evoluție, apare și un grad de degenerare axonală. [1]

Această formă de neuropatie, a fost descrisă ca entitate separată, de polineuropatia acuta sau sindromul Guillane –Barre, de Austin în 1958. Argumentele lui au fost evoluția prelungită cu recăderi, îngroșarea nervilor, și responsivitatea la corticoterapie. Apoi în 1975 Dyck și colaboratorii au evaluat o serie de 53 de pacienti cu PCID vazuți în clinica Mayo redactând o lucrare amplă în care au descris evoluția naturală variabilă în cadrul neuropatiei, trăsăturile demielinizării de natură inflamatorie, precum și apariția degenerării axonale și caracteristicile lichidului cefalorahidian. [4]

În 1982 Dyck și colaboratorii dovedeau eficacitatea prednisonului în PCID , urmată apoi de plasmafereză în 1986 iar mai recent de tratamentul cu Ig iv umane, toate confirmate prin studii mari ,randomizate și controlate.[4]

În anii 1990 preocupările cercetătorilor s-au axat pe definirea criteriilor de diagnostic ale PCID și pe diferențierea de alte forme de neuropatii demielinizante dobândite precum și de fiziopatologia acestei boli care rămâne necunoscută pana și astăzi. Se spera ca, să se obțină un marker biologic de încredere ca apoi sa se dezvolte și un tratament etiopatogenic. [4]

În momentul actual, termenul de polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă se folosește pentru a încadra pacienții cu o afecțiune senzitivo-motorie simetrică, cu evoluție cronică sau cu recăderi, disociație albuminocitologică și infiltrarea cu limfocite și macrofage interstițial și perivascular endoneural. Poate fi considerat varianta cronică a sindromului Guillane-barre. [4]

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I. Considerații generale

Anatomie și fiziologie

Sistemul nervos periferic conține o componentă senzitivă, una motorie și una vegetativă. Este important să avem o vizune clară a conceptului de sistem nervos periferic și de mecanismele unde bolile pot interveni. Sistemul nervos periferic reprezintă toate structurile nervoase aflate în afara tecii piale a măduvii spinării și a trunchiului cerebral, cu excepția nervilor optici și al bulbului olfactiv, care sunt prelungiri speciale ale creierului. Componente ale sistemului nervos periferic aflate în canalul medular și atașate suprafeței dorsale și ventrale ale măduvei, se numesc rădăcini nervoase spinale.Cele atașate suprafeței latero-ventrale a trunchiului cerebral sunt rădăcini nervoase craniene sau nervi cranieni.[1]

Neuronul senzitiv se găsește în ganglionul spinal și preia informații din mediul exterior sau de la mediul intern, prin intermediul receptorilor specializați. Neuronul motor, aflat în cornul anterior preia toate informațiile venite din sistemul nervos central și le transmite efectorului. Neuronul vegetativ , simpatic sau parasimaptic se găsește în ganglionii prevertebrali sau paravertebrali sau în apropierea organelor interne și primește aferențe de la cornul intermedio-lateral din măduva toraco-lombară, pentru sistemul simpatic și de la nuclei viscerali din trunchiul cerebral și măduva sacrata, pentru sistemul nervos parasimpatic. [2]

Rădăcinile dorsale sau posterioare (aferente sau senzitive) conțin procesele axonale centrale ale ganglionilor senzitivi ai măduvii spinării și ganglionilor cranieni. Până ajung la măduva spinării și trunchiul cerebral, se extind pentru distanțe variabile în coloane dorsale și posterioare
ale măduvei și punții înainte de a face sinapsa cu al doilea neuron. Axonii periferici ai radacinilor dorsale sunt fibrele nervoase senzitive. În periferie se găsesc sub forma de terminații nervoase libere sau specializate cum sunt receptorii din piele, mușchi sau articulații. Fibrele nervoase variază foarte mult în dimensiune și în grosimea stratului de mielină, bazate pe aceste dimensiuni, sunt clasificate ca fiind de tip A, B, sau C. [1]

Rădăcinile ventrale sunt compuse din axonii emergenți ai coarnelor anterioare și laterale ale măduvei și nucleii motori ai trunchiului.Fibrele mari mielinizate se termină la nivelul fibrelor musculare iar cele mici,nemielinizate se termină la nivelul ganglionilor simpatici sau parasimpatici. Din ganglionii autonomi pornesc axonii care merg la musculatura netedă, mușchiul cardiac, și glande. [1]

FIGURA 1. Reprezentare schematică a unui nerv și a unui arc reflex. Stimulul senzorial este aplicat la nivelul tegumentului, iar impulsul este transmis la măduva spinării pe calea rădăcinii dorsale a ganglionului spinal. Ulterior stimulul este transmis unui interneuron care activează un neuron motor ce inervează musculatura scheletică. JUNQEIRA Histologie, Tratat și atlas, editia a 11-a.

La trecerea prin spațiul subarahnoidian unde există o lipsă de strat epinural bine delimitat, rădăcinile spinale și craniene, atât motorii cât și senzitive, vin în contact cu lichidul cefalorahidian fiind vulnerabile la substanțele din acesta. Astfel, rădăcinile lombosacrate care au cel mai lung traiect, au și cea mai mare expunere. [1]

Nervii sunt alcătuiți din fascicole de fibre nervoase învelite în teci de țesut conjunctiv. Fibrele nervoase sunt reprezentate de axoni înveliți într-o teacă de celule cu origini ectodermică. Tracturile nervoase de la nivelul creierului, măduvei și nervilor periferici sunt formate din grupuri de fibre nervoase ale căror teci sunt diferite în funcție de localizarea periferică sau centrală a axonilor. Cei mai mulți axoni din țesutul nervos al adultului sunt înconjurați de unul sau mai multe pliuri ale unor celule cu rol de protecție. Celulele Schwann sunt cele ale căror pliuri învelesc fibrele nervoase periferice, pe când, în cazul fibrelor nervoase centrale, acestea aparțin oligodendrocitelor. Axonii cu diametru mic, formează de obicei fibrele nervoase nemielinizate. Cu cât axonii sunt mai groși, cu atât acesția sunt înconjurați de mai multe pliuri concentrice, care formează teaca de mielină. Acești axoni vor forma fibrele nervoase mielinizate. [1]

Histologie

Mielina este alcătuită din straturi concentrice ale plasmalemei celulelor Schwann care înconjoară axonii de mai multe ori. Practic este un complex lipoproteic obținut din numeroase straturi de membrane celulare modificate. Acestea au o concentrație mai mare de lipide decât membranele obișnuite. Teaca de mielină are de-a lungul său numeroase noduri Ranvier, care reprezintă spațiile dintre celulele Schwann adiacente, dispuse pe lungimea axonului. Fiecare nod este acoperit parțial de prelungiri digitiforme ale celulor Schwann. Inter nodul este distanța dintre două noduri și este egală cu diametru lung al celulei Schwann. Lungimea unui internod variază între 1 și 2 mm. În sistemul nervos central, nu există celule Schwann, teaca de mielină este formată de prelungirile oligodenrocitelor. Spre deosebire de celule Schwann, acestea pot înconjura segmente ale mai multor axoni. [3]

Figura 2. Teaca de mielină la nivelul sistemului nervos cental. Același oligodendrocit formează teci de mielină pentru mai multe fibre nervoase (3 până la 50). În sistemul nervos central, nodurile Ranvier pot fi acoperite de prelungiri ale altor celule, sau se caracterizează printr-un spatiu extracelular extins (ES). Axolema este îngroșată în regiunile în care vine în contact cu membranele celulare ale oligodendrocitelor. Această modificare limitează difuziunea materialelor în spațiul periaxonal, situat între axon și teaca de mielină. În partea superioară se observă corpul celular al unui dendrocit . Cyt – citoplasma oligodendrocitului. JUNQEIRA Histologie, Tratat și atlas, editia a 11-a.

Fibrele nemielinizate sunt reprezentate de axonii situați în incluziuni simple formate de celule Schwann. Spre deosebire de fibrele mielinizate, o celula Schwann poate acoperi mai mulți axoni nemielinizați. Fibrele nervoase nemielinizate nu au noduri Ranvier, teaca de mielina este continuă deoarece între celule Schwann adiacente nu există spații. (3)

Figura 3. JUNQEIRA Histologie, Tratat și atlas, ediția a 11-a.

Este binecunoscută vasta extindere a ramificațiilor nervoase periferice la fel ca și straturile lor groase de protecție și susținere ale perinervului și epinervului care au o rețea arterială ce le străbat formând sursă vasculară bogată. Perinervul este alcătuit dintr-un strat de țesut conjunctiv care separă fascicolele de fibre nervoase de diferite dimensiuni, fiecare fascicol conținând câteva sute de axoni. Stratul care acoperă și unește toate fascicolele, este epinervul. Pe măsură ce nervul se apropie de măduva spinării, epinervul se amesteca cu stratul de înveliș al măduvei, dura mater. Stratul subțire care acoperă fibre nervoase individuale se numește endonerv. [3]

Nervii periferici traversează în traiectul lor orificii înguste, intervertebrale sau craniene și chiar o parte trec prin zone depresibile la nivelul membrelor, spre exemplu nervul ulnar la nivelul articulației cotului sau, nervul median la nivelul tunelului carpian. Aceste particularități anatomice explică susceptibilitatea anumitor nervi la compresiune și lezare sau agresiune ischemică. [1]

Axonii conțin la rândul lor un aparat microtubular intern complex, necesar pentru a menține integritatea membranelor și pentru transportul unor substanțe precum neurotransmițători, la distanțe mari de la corpul celular la diferite prelungiri ale fibrei nervoase. Structura membranei axonale, la nivelul nodurilor Ranvier este una specializată, ce conține o concentrație mare de canale de Na ce permit conducerea saltatorie a impulsurilor nervoase. [3]

Mecanisme patogenice ale bolilor nervilor periferici.

Prevalența neuropatiilor periferice nu este cunoscută cu exactitate, deși foarte frecventă ca patologie, nu beneficiază de studii epidemiologice riguroase. Este cunoscută incidența doar pentru unele afecțiuni precum Guillane-Barre, neuropatie diabetică, etc.[2]

Etiologia

Sistemul nervos periferic poate fi afectat de peste 100 de cauze, doar pentru jumătate dintre neuropatiile periferice putându-se evidenția cauza prin explorări uzuale. Investigații de specialitate, mai acoperă un procent de 30%, alte 20 de procente rămân fără o etilologie stabilită.[2]

Anatomie Patologică.

Reacțiile patologice ale nervilor periferici.

Există 3 procese patologice importante implicate în patologia sistemului nervos periferic : degerescența axonală, demielinizarea segmentală și neuronopatia. Recunoașterea tipului patologic de neuropatie servește unrmit conducerea saltatorie a impulsurilor nervoase. [3]

Mecanisme patogenice ale bolilor nervilor periferici.

Prevalența neuropatiilor periferice nu este cunoscută cu exactitate, deși foarte frecventă ca patologie, nu beneficiază de studii epidemiologice riguroase. Este cunoscută incidența doar pentru unele afecțiuni precum Guillane-Barre, neuropatie diabetică, etc.[2]

Etiologia

Sistemul nervos periferic poate fi afectat de peste 100 de cauze, doar pentru jumătate dintre neuropatiile periferice putându-se evidenția cauza prin explorări uzuale. Investigații de specialitate, mai acoperă un procent de 30%, alte 20 de procente rămân fără o etilologie stabilită.[2]

Anatomie Patologică.

Reacțiile patologice ale nervilor periferici.

Există 3 procese patologice importante implicate în patologia sistemului nervos periferic : degerescența axonală, demielinizarea segmentală și neuronopatia. Recunoașterea tipului patologic de neuropatie servește unui diagnostic corect și în aplicarea unei conduite terapeutice corespunzătoare.

Degenerescența axonă sau axonopatia reprezintă afectarea iniațială a axonului cu păstrarea tecii de mielină. Se întâlnește mai ales în afecțiuni sistemice și metabolice, precum diabetul zaharat, unde procesul patologic afectează fibrele groase și lungi. Se mai numește axonopatie distală sau : dying back neurophathy.

Demielinizarea segmentală sau mielinopatia se caracterizează prin afectarea primară a tecii de mielină cu păstrarea integrității axonului, în primă fază.

Neuronopatia se caracterizează prin degenerarea corpului celular al neuronului motor din cornul anterior medular , prin leziunea ganglionului spinal al nervului senzitiv sau prin degenerarea neuronului postganglionar vegetativ.

Figura 4. Diagrama principalelor modificări patologice ce afectează nervii periferici. Adams and Victor’s Principles of Neurology. Ediția a 8-a.

Degenerescența axonală poate fi întâlnită în afecțiuni demielinizante, iar demielinizarea segmentală poate fi întâlnită în degenerescența axonală. Degenerescența axonală și demielinizarea segmentală se întâlnesc la același nerv, când este vorba despre mononeuropatii. În cazul în care procesul patologic cuprinde mai mulți nervi simultan sau succesiv vorbim de mononeuropatie multiplex.

Polineuropatia se definește prin afectarea simetrică a nervilor de la nivelul membrelor superioare și inferioare.

Radiculopatia presupune ca procesul patologic să afecteze doar rădăcina nervului periferic, pe când poliradiculopatia presupune afectarea mai multor rădăcini.[1]

Mielina este un strat sensibil al fibrei nervoase, ea putând fi afectată fie de un proces primar al celulei Schwann sau a stratului de mielină, sau poate fi distrusă secundar unui proces ce afectează axonul.

Degenerarea focală a stratului de mielină cu păstrarea integrității axonului se numește demielinizare segmentală. Leziunea caracteristică a demielinizării segmentare este dispariția stratului de mielină pe segmente de lungime variabilă, având la capete segmente indemne de mielină. Acest fapt presupune expunerea unor segmente lungi ale axonului la mediul interstițial. Mielina poate deasemenea fi afectată, secundar unei boli axonale dintr-o afectare generală care apare fie proximal, fie distal de locul întreruperii axonale.

Degenerarea walleriană este deasemenea frecvent întâlnită între leziunile nervilor periferici și presupune o reacție atât a axonului cât și a mielinei distal de locul afectării axonale. Degenerarea walleriană poate fi descrisă ca un proces de “dying forward”, afeciune prin care nervul degenerează de la punctul de afectare axonală. Pe de altă parte, când axonul degenerează ca urmare a unui fenomen “dying back”, aceasta se întâmplă mai ales datorită unei polineuropatii generalizate, determinate metabolic, ce poarta numele de degenerare axonală. Astfel, axonul suferă o afectare dinspre distal spre proximal cu distrugerea stratului de mielină care se produce în paralelel cu schimbările axonale. O posibilă explicație pentru acest fenomen ar fi că afectarea primară este a corpului neuronal , care nu mai sintetizează proteine și nu le mai trimite către extremitatea distală a axonului. O altă explicație ar fi că anumite procese metabolice și toxice afectează axonii uniform , de-a lungul lor sau blochează transportul axonal anterograd către periferie. Astfel, afectarea funcțională ar fi proporțională cu mărimea și lungimea axonilor blocați.[1]

O altă categorie de modificări patologice implică de obicei modificări inflamatorii și vasculare sau depunere de material în interstițiul nervului. Spre exemplu, polineuropatia demielinizată acută sau sindromul Guillane-Barre, este caracterizată de infiltrarea cu limfocite și alte celule mononucleare a nervilor, rădăcinilor și ganglionilor senzitivi simpatici. În general infiltratele și distrucția mielinei are o distribuție perivenoasă, spre deosebire de poliarterita nodosa unde este caracteristică panarterita necrozantă cu ocluzie trombotică a vaselor și microinfarctizări ale nervilor periferici.

Distribuția simetrică a slăbiciunii musculare sau paraliziei este caracteristică polineuropatiilor. În cazurile de afectare axonală difuză , mușchii membrului inferior sunt afectați mai devreme și mai sever decat cei ai mâinilor și ai antebrațelor. În formele ușoare de boală axonală afectarea este numai la nivel membrului inferior. În cazurile severe, mușchii trunchiului și cei cranieni sunt ultimii afectați. Acesta este modelul demielinizării axonale dependente de lungime. Neuropatiile toxice, metabolice și nutriționale merg pe modelul afectării predominat distale axonale. Modificările patologice încep în aceste cazuri în părțile distale al nervilor celor mai mari și mai lungi și avansează de-alungul fibrelor nervoase până la corpurile celulare neuronale (fenomenul dying-back).

Modelul predominat distal nu se întâlnește de obicei în neuropatiile inflamatorii demielinizante cronice și acute unde natura multifocală a leziunilor și blocajul conducerii electrice vor duce la slăbiciune musculară proximală a membrelor și a mușchilor faciali înainte sau în același timp cu afectarea părților distale.

Manifestările clinice în polineuropatii

Neuropatiile se pot manifesta printr-o gama variată de simptome și semne clinice. Abordarea lor corectă permite clinicianului limitarea listei diagnosticului diferențial. Manifestările clinice pot fi divizate în două categorii: „pozitive” și „negative”. Simptomele pozitive reflectă activitatea spontană a nervului în exces, pe când cele negative reflectă reducerea activității nervului.

Simptomele motorii negative includ slăbiciunea, fatigabilitatea, atrofia musculară, cele pozitive includ crampe, contracturile musculare. Simptomele pozitive apar devreme în cadrul evoluției maladiei, însă slăbiciunea se manifestă doar când sunt afectate 50-80% din fibrele nervoase. Simptomele negative senzitive includ hiperestezia, tulburările de mers sau ataxia; tulburările de echilibru sunt mai exprimate în întuneric, atunci când analizatorul vizual compensează mai puțin tulburările de percepție.

Pacienții diferențiază cu dificultate între cald și rece. Simptomele pozitive senzitive includ durerea arzătoare sau lancinantă, parestezii cu senzație de furnicături. Alte simptome includ disconfortul la stimulii senzitivi, care, de obicei, nu-s dureroși (alodinie), și sensibilitate marită la stimuli dureroși (hiperalgezie). Pacienții cu hiperalgezie își descriu senzațiile ca „mers pe cărbuni fierbinți”. Simptomele care ar indica implicarea fibrelor nervoase autonome includ sațietate precoce, balonare, constipații, diaree, impotență, incontinență urinară, modificări de transpirație (hiperhidroză, anhidroză), cefalee asociată de ortostatism. Pacienții cu instabilitate vasomotorie acuză extremități reci, asociate cu modificarea culorii tegumentelor, și tulburări trofice.

Pacienții pot observa modificarea scrisului, pot întâlni greutăți la executarea mișcărilor fine, precum încheierea nasturilor, inserția și întoarcerea cheilor. Tulburările sfincteriene nu sunt caracteristice polineuropatiilor și necesită, de obicei, considerarea altei cauze posibile. Simptomele vegetative includ sincope, diaree, constipații, balonare postprandială, acuze din partea sistemului urogenital, disfuncții erectile, săturare rapidă, transpirație absentă sau anormală, senzație de cavitate bucală și ochi uscați.[1]

Epidemiologia PCID

Incidenta si prevalenta

Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, este o boală rară. În literatura de specialitate prevalența PCID în țări precum UK, Australia, Norvegia, Italia și Japonia variază între 0.8-7.7 la 100.000 de locuitori. Un studiu din 2009 a arătat că variația incidenței și prevalenței se datorează criteriilor de diagnostic. În Rutland UK, pe 1 mai 2008, prevalența Pcid era 4.77 /100.000, dacă criteriile EFNS/PNS erau aplicate și 1.97 /100.000 locuitori dacă criteriile AAN erau aplicate. În mod similar, incidența anuală conform criteriilor EFNS/PNS era 0,7 la 100.000 de locuitori, și 0.35 dacă se foloseau criteriile AAN. [5]

Mortalitate și morbiditate.

Forma comună de PCID are un debut insidios și o evolutie fie cronic progresivă fie cu recăderi și remisiuni. Ocazional, s-au descris și cazuri de remisiune completă. Tetraplegia, insuficiența respiratorie și moartea au fost și ele descrise, dar rar.

Predispoziția în funcție de rasă.

Nu s-a descoperit nici o predilecție în funcție de rasă, toate rasele fiind afectate în mod egal.

Predispoziție în funcție de sex.

Ambele sexe sunt afectate. Dintre variantele de PCID, neuropatie multifocală motorie are o predominantă mai mare la barbați 2:1, după cum s-a observat pe serii mari de cazuri.

Predispoziție în funcție de vârstă.

PCID poate aparea la toate vârstele, dar este, mai comun să apară în decadele a cincea și a șasea. Evoluția cu recăderi și remisiuni apare mai ales la tineri cu debut al bolii în a treia sau a patra decadă. A fost descrisă PCID și la copii.

Nu au fost găsiți factori predispozanți pentru PCID. Au fost publicate studii contradictorii cu privire la asocierea cu diverse tipuri de HLA (human leucocytes antigen), dar nici o predispoziție genetică nu a fost demonstrată. Au fost totuși raportate serii de cazuri de pacienți aflați în tratament cu inhibitor de TNF alfa care au dezvoltat neuropatie cronica demielinizantă.

Fiziopatologia PCID

Deși există dovezi ale activării imune în PCID, mecanismele fiziopatologice exacte prin care se produc, rămân necunoscute. Biopsia arată de obicei puțină inflamație și modificări ale straturilor celulei Schwann care înconjoară axonul asemenatoare bulbului de ceapa, ca urmare a proceselor repetate de demielinizare și remielinizare. Răspunsul la terapie, sugerează faptul că PCID este o afecțiune imun-mediată. PCID răspunde la corticoterapie , pe când sindromul Guillane-Barre nu răspunde. Patogeneza autoimună umorală a fost susținută și de transferul pasiv al demielinizării la animalele de experiența folosind IgG purificate din serul unor pacienți cu PCID. Deși antigenul țintă sau antigenele din PCID nu au fost identificate , proteina PO a mielinei a fost implicată ca potențial autoantigen, la unii pacienți. [6]

Este de asemenea de interes faptul ca o boala PCID –like s-a dezvoltat spontan la șoarecii non-obezdiabetici când a avut loc deleția moleculei co-stimulatoare B7-2 (CD86). Aceasta sugerează faptul că PCID poate aparea prin altererarea stimulării celulelor T de către celulele prezentatoare de antigen.[6]

Mai mult, aproximativ 25% din pacienții cu trăsături clinice de PCID au și gamapatie monoclonala cu semnificație indeterminată (MGUS). Cazurile asociate cu peak monoclonal IgA sau Ig G Kappa de obicei raspund la tratatement la fel de bine ca și cele fără gamapatie. Pe de altă parte, pacienții cu gamapatie IgM monoclonală au de obicei mai multe afectări senzitive și o evoluție mai extinsă și un răspuns mai prost la tratament.[6]

Manifestările clinice ale polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante (PCID)

Anamneza

Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, debutează cel mai frecvent insidios și evoluează lent către o formă cronic progresivă mai mult de 60% din pacienți fie către forma cu recăderi și remisiuni (aproximativ un sfert din pacienți), cu recuperare parțială sau distală între recăderi.

Datorită debutului insidios este dificil de documentat evenimentul care a precipitat debutul bolii. Totuși au fost descrise cazuri de infecții care au precedat debutul, acestea fiind rare. Atât infecțiile de tract respirator cât și cele de tract gastrointestinal au fost citate, dar nu s-a putut identifica nici un organism cauzator. [4]

Anamnestic, simptomele inițiale sunt reprezentate de slăbiciune musculară a membrelor, atât proximal cât și distal, cu afectarea musculaturii proximale,cel puțin la fel cu cea distală. Simptomele senzitive sunt obișnuite și includ parestezii ale mainilor și picioarelor, dar de obicei simptomele motorii predomină. Doar un mic procent de pacienți prezintă debut acut sau subacut al simptomelor, cu evoluție cronic progresivă sau evoluție fluctuantă. Copii au de obicei un debut mai evident al simptomelor. Se consideră că durata simptomelor trebuie să depășească 8 săptămâni pentru a putea pune diagnosticul de PCID. Disfuncțiile vegetative sunt și ele frecvent întâlnite. Hipotensiunea ortostatică, probleme cu funcționarea intestinului sau vezicii urinare sau chiar probleme cardiace sunt printre cele mai întâlnite. [4]

Examenul clinic

Nervii cranieni pot fi implicați, în special nervul facial,(numărul VII) cu paralizia mușchilor faciali atât superiori cât și inferiori. Diplopia poate apărea prin afectarea nervilor cranieni III, IV sau VI. Rar, mușchii palatului sau ai limbii pot fi afectați.

Edemul papilar sau sindromul preudotumor cerebri manifestat prin cefalee, tulburări tranzitorii de vedere, tinitus pulsatil sau defecte de câmp vizual , sunt observate extrem de rar la pacienții cu PCID și se datorează nivelului foarte ridicat de proteine în Lcr (în general mai mult de 1000 mg/ml).

Mersul este frecvent anormal. Tipul de mers depinde de localizarea slăbiciunii musculare și de gradul de afectare a sensibilității proprioceptive. Mersul stepat va caracteriza pacientul cu slăbiciune musculară importantă la nivelul membrului inferior (ridică piciorul foarte mult pentru a compensa deficitul de dorsiflexie) sau mersul bătut, datorat deficitului de propriocepție a piciorului. Copii par să aibă anomalii de mers mai profunde decât adulții.

În general slăbiciunea musculară relativ simetrică atât proximală cât și distală este prezentă în membrele superioare și inferioare. Tonusul muscular poate fi normal sau scăzut. Hipotonia, atrofia și fasciculațiile pot fi prezente.

Reflexele osteotendinoase sunt diminuate sau abolite chiar și în regiuni cu slăbiciune musculara ușoară.

Afectarea senzitivă este variabilă și are consecințe în funcție de grosimea fibrelor afectate:

Fibrele nervoase cu diametru mare și strat important de mielină sunt afectate cel mai sever, conducând la deficite proprioceptive și vibratorii.

Pierderea sau diminuarea senzației de durere și temperatură sunt mai puțin frecvente.

Distribuția în mănuși și șosetă a deficitului senzitiv este tipic.

Durere neuropată în extremitățile afectate, este frecvent întâlnită.

Coordonarea: Pacienții pot avea ataxie cu Romberg pozitiv, datorat afectării fibrelor nervoase ce transmit propriocepția.

Reflexe patologice precum Babinski, Chaddock sau Oppenheim nu sunt observate în mod obișnuit la pacienții cu PCID. [4]

Variante de PCID

Variantele clinice ale PCID se deosebesc prin forma de prezentare și sunt reprezentate de:

Sindromul Lewis-Summer, mai e cunoscut și ca neuropatia demielinizantă senzitivo-motorie multifocală dobândită și se caracterizează printr-o afectare multifocală greu de deosebit de alte mononeuropatii multiplex, cu simptome senzitive și sau motorii în teritorii nervoase individualizate.[9 -10]

O afecțiune similară caracterizată prin ataxie senzorială datorată inflamatiei, limiatată la rădăcinile dorsale este cunoscută ca polineuropatia cronică imună senzitivă și poate fi considerată o formă limitată de Pcid.[11,12]

PCID- predominant senzitivă, se caracterizează clinic prin parestezii, durerere probleme de echilibru și disestezii. În ciuda absenței slăbiciunii musculare studiile de conducere nervoasă arată încetinire a conducerii motorii și alte caracteristici ale demielinizării.[13]

Neuropatie senzitivă demielinizantă dobandită distală – este de obicei mai lent progresivă decât varianta tipică a PCID și este frecvent asociată cu o paraproteină IgM. Cea asociată cu paraproteina IgM și cu sau fară anticorpi anti –MAG, este considerată o forma diferită, mai ales datorită faptului că nu răspunde la terapiile imunomodulatorii standard ale PCID. Aproximativ o jumătate din pacienții cu această afecțiune și paraproteina Ig M au și anticorpi anti MAG, dar nu se știe exact dacă prezența sau absența acestor anticorpi influențează prezentarea clinică a acestei afecțiuni. Neuropatia senzitivă demielinizantă dobandită distală fără proteine IgM este considerată o variantă a PCID în special datorită faptului că răspunde la terapia imunomodulatoare.[14]

PCID cu implicarea SNC – ocazional PCID se asociază cu implicarea sistemului nervos central (SNC), afectarea nervului optic, hiperreflexie, semnul Babinski, anomalii pe RMN legate de leziuni demielinizante ale SNC. Totuși este neclar dacă această combinație de semne reprezintă o entitate de sine stătătoare sau o apariție incidentală care ține de alte boli fără legătură cu afectarea periferică.[15]

MODIFICĂRILE ELECROFIZIOLOGICE

Caracteristicile electrofiziologice ale polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante arată demielinizare nervoasă periferică și sunt :

Blocuri parțiale de conducere

Încetinirea vitezelor de conducere – latențe motorii distale prelungite

– întârzierea sau dispariția undelor F

Scăderea amplitudinii potențialului de acțiune muscular compus (CMAP).

Elementele patologice caracteristice PCID sunt demielinizarea segmentală, remielinizarea și formarea aspectului de bulb de ceapă. Aspectul de bulb de ceapă se referă la imaginea văzută sub microscop în secțiune trasversală a nervului, datorată repetării episoadelor de demielinizare și remielinizare. Are loc o îngroșare a nervului datorită grupurilor de prelungiri ale celulei Schwann care proliferează și se suprapun în straturi în jurul axonilor. Se întâlnește totuși și un anumit grad de degenerare axonala.[16]

Grade diferite de infiltrate inflamatorii celulare endoneural cu limfocite și macrofage și edem interstițial sunt și ele descrise ca și elemente ale PCID. Macrofagele sunt cele care inițiază procesul de demielinizare prin dezvelirea și degradarea mielinei.[17]

Deocamdată, mecanismul de apariție a degenerării axonale, nu este cunoscut. Se consideră a fi secundar procesului de demielinizarea inflamatorie.

DIAGNOSTICUL.

La momentul actual, există consesul general că urmatoarele criterii pun diagnosticul de polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă :

Progresia de cel puțin două luni;

Slăbiciune musculară mai importantă decât simptomele sensitive;

Simetria afectării mâinilor și picioarelor;

Afectare proximală și distală a maselor muscular;

ROT diminuate global;

Creșterea nivelului de proteine în LCR, fără pleiocitoză;

Studii de conducere nervoasă ce atestă neuropatia demielinizantă;

Biopsie de nerv ca dovadă a demielinizării segmentale cu sau fără inflamație.

Criteriile de diagnostic pentru PCID

Criteriile de diagnostic pentru PCID se definesc :

Clinic – Pcid tipică sau atipică;

Electrodiagnostic – PCID definită , probabilă sau posibilă;

Suportiv – LCR ,RMN, biopsie de nerv, răspunsul la tratament.

Majoritatea seturile de criterii de diagnostic pentru PCID se bazează pe o combinație de caracteristici clinice, electrodiagnostice și de laborator, cu excluderea altor afecțiuni care pot mima PCID. În practică, criteriile pentru PCID vizează detecția demielinizării nervoase periferice. Există în literatură cel puțin 12 seturi de criterii electrodiagnostice pentru identificarea demielinizării primare în cadrul PCID. Criteriile EFNS/PNS [7], care au inclus criterii clinice și electrodiagnostice, au propus noi criterii electrofiziologice care au fost utilizate cu succes în studiile clinice ulterioare [18]. În plus, Rajabally și colaboratorii [19] au aplicat criteriile EFNS/PNS la 151 pacienți cu PCID din 4 centre europene și au raportat o sensibilitate de 81% și o specificitate de 96%. Koksi și colab. au formulat un alt set de criterii de diagnostic [20]. Experții au analizat documentele cazurilor, inclusiv perioada de urmărire longitudinală a pacienților diagnosticați cu PCID, excluzându-i pe cei cu paraproteinemii și neuropatie genetică și alte neuropatii cronice. Utilizând arborii de clasificare și regresie au stabilit două seturi de criterii: unul care a inclus criterii electrodiagnostice (potențial de acțiune muscular compus înregistrabil la nivelul a peste 75% din nervi și fie latența distală anormală, fie viteza de conducere motorie anormală, fie latența undei F anormală la nivelul a peste 50% din nervi), și unul bazat doar pe criterii clinice (debut sau elemente clinice simetrice, slăbiciune musculară la nivelul celor patru membre și slăbiciune musculară proximală la nivelul a cel puțin un membru). Criteriile de diagnostic au fost validate și s-a dovedit că pot diferenția PCID, de sindromul Lewis-Summer, și de alte tipuri de neuropatii cronice. Autorii au raportat o sensibilitate de 83% și o specificitate de 97%.

Totuși când au fost validate independent, criteriile EFNS din 2006 au avut o sensibilitate de 81% și o specificitate de 97%, pe cand criteriile lui Koski au avut o sensibilitate de 63% și o specificitate de 99%. Nivelul de sensibilitate mai mic al criteriilor lui Koski s-a datorat problemelor de identificare a cazurilor atipice de PCID , precum variantele multifocale.[19]

În cele mai multe cazuri, pacienții cu PCID au un debut cronic al unei faze progresive sau de recădere de peste 8 săptămâni, dar există și pacienți care sunt diagnosticați cu PCID după un debut acut al bolii similar sindromului Guillan-Barré (SGB). Această modalitate de debut poate să apară la până la 16% din totalul pacienților cu PCID. Un pacient cu debut acut al bolii, considerat inițial sindrom Guillan-Barré, are probabil “PCID cu debut acut” dacă deteriorarea clinică continuă > 2 luni de la debut sau dacă apar ≥ 3 episoade de fluctuații legate de tratament.[21]

“PCID cu debut acut” ar trebui suspectat la pacienții diagnosticați cu sindrom Guillan-Barré care au la prezentare predominant semne și simptome sensitive.[22]

PCID are diferite tablouri clinice de prezentare, cum ar fi afectarea pur motorie sau pur senzitivă, distribuția distală, multifocală sau focală.

Tabelul 1: Criteriile EFSN/PNS . Criterii clinice de diagnostic

Tabelul 2:Criteriile EFNS/PNS. Criterii electrofiziologice – PCID DEFINITĂ

Tabelul 3.Criteriile EFNS/PNS. Criterii electrodiagnostice –PCID PROBABILĂ

Tabelul 4.Criteriile EFNS/PNS. Criterii electrodiagnostice –PCID Posibilă

Pentru a aplica aceste criterii se testează nervii median, ulnar (stimulat sub cot), peronier (stimulat sub capul fibulei) și tibial, de aceeași parte. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile, aceeași nervi se testează și de cealaltă parte, și/sau nervii ulnar și median sunt stimulați bilateral în axilă și în punctul Erb. Nu se consideră bloc de conducere motorie la nivelul nervului ulnar în regiunea cotului și este necesară o reducere de cel puțin 50% a amplitudinii între punctul Erb și pumn pentru a defini un bloc de conducere probabil. Temperatura ar trebui menținută la cel puțin 33°C la nivelul palmei și 30°C la nivelul maleolei externe (RBP).

* Orice nerv care îndeplinește oricare dintre criteriile (A – G).

Unde CMAP – potențial de acțiune muscular compus, LSN- limita superioară a normalului, LIN- limita inferioară a normalului.
Categoriile de diagnostic EFNS/PNS sunt clinice, electrodiagnostice și suportive.[23] Pentru a fi siguri de diagnostic, trebuie să se întrunească tabloul clinic tipic sau atipic, cu leziuni de demielinizare dovedite prin test electrodiagnostic, în doi nervi, sau leziuni demielinizate probabile în doi nervi plus una din caracteristicile suportive : analiza LCR, biopsie de nerv , RMN, sau răspuns la tratamentul imunomodulator.

Diagnostic Pozitiv

Testarea electrodiagnostică este recomandată tuturor pacieniților suspecți de PCID.[23] La pacienți selectionați, se pot avea în vedere următoarele investigații.

Tabelul 5:Ghidul EFNS/PNS. Investigații de luat în considerare.

Testarea electrodiagnostică – este o investigație extrem de importantă, pentru evidențierea demielinizării primare. Aceasta evidențiază reducerea vitezei de conducere, latențe motorii distale prelungite, reducerea amplitudinii potențialului de acțiune motor compus,și întârzieri sau dispariții ale unde F.[24]

Majoritatea pacientilor au pe testul electrodiagnostic dovada demielinizării primare.[25] Totuși mai există și alte patologii, ca spre exemplu diabetul zaharat care să se manifeste prin scăderea vitezei de conducere nervoasă sau aparent bloc de conducere neural. Tocmai de aceea, au fost întocmite diferite seturi de criterii, în dorința de a preîntâmpina aceaste confuzii. Deși aceste seturi de criterii sunt de mare ajutor clinicianului, nici unele dintre ele nu au o sensibiliate și o specificitate maximă. [25]

Studii extensive la nivelul membrelor superioare sau la nivelul celor patru membre sunt considerate a fi superioare celor unilaterale sau doar la nivelul membrelor inferioare.[26]

Analiza LCR.

O puncție lombară susține diagnosticul de PCID , când nivelul proteinelor din LCR este ridicat iar numărul leucocitelor este normal, aspect care clasic de denumește disociație albuminocitologică. Aceasta caracteristică se întâlnește la peste 90% din pacienții cu PCID. [27] Ocazional s-au descris și pacienți cu un nivel al proteinelor în LCR crescut de 10 ori peste limita superioară a normalului. Creșterea numărului de leucocite în LCR > 10 celule/ mm3, ridică suspiciuni asupra diagnosticului de PCID. Excepția la această regulă este la pacienții cu infecție HIV , la care se poate întâlni pleocitoză. La pacienții cu PCID și infecția HIV, leucocitele în LCR nu depășesc 50 /mm3. [28]

Biopsia de nerv

Utilitatea biopsiei de nerv, în general se folosește nervul sural, este controversată la pacienți cu suspiciune de PCID. Biopsia de nerv se folosește, mai ales când alte investigații nu au reușit să stabilească diagnosticul de PCID, cel mai frecvent când criteriile elecrofiziologice nu sunt întrunite. Principala limitare a biopsiei de nerv este nivelul sensibilității și specificității sub nivelul optim. Acest fapt se datorează afectării multifocale din cadrul PCID , și faptului că afectează componenta motorie mai mult decât cea senzitivă, care se folosește de obicei pentru biopsii. În plus, componenta inflamatorie din PCID poate să nu fie proeminentă și poate să nu apară în biopsii. În ciuda acestor probleme, biopsia de nerv aduce dovezi solide pentru demielinizare. Mai mult, uneori biopsia relevă unele afecțiuni care mimeaza PCID, precum amiloidoza, sarcoidoza sau vasculitele. [23]

Nervul selectat pentru biopsie trebuie să facă dovada afectării, clinic sau electrofiziologic. [23] Totuși, alegerea trebuie să se facă cu grijă, prelevarea unui nerv complet distrus va oferi informații limitate. În mod curent este biopsiat nervul sural, dar se mai pot folosi și nervul peroneal superficial, radial superficial sau gracilis motor. De dorit ar fi ca pe proba de biopsie să se obțină electronomicroscopie și analiza fibrelor nervoase.

Caracteristicile care susțin diagnosticul de PCID sunt :

Edem endoneural;

Demielinizare asociată macrofagelor;

Fibre de nerv demielilinizate si remielinizate;

Aspectul de bulb de ceapă;

Infiltrare cu celule mononucleare endoneural;

Variabilitate între fascicole.

Examenul RMN cu gadolinium pentru investigarea rădăcinilor spinale, a plexurilor brahial, lombar sau ale altor regiuni, pot arăta mărirea de volum a unor nervi. Modificările RMN sunt criterii suportive în ghidul EFNS/PNS.[23] Mai mult, rezultatul RMN poate ghida selecția nervului modificat pentru biopsie.

Analize de laborator

La momentul actual nu există un test de sânge care să pună diagnosticul PCID. Cu toate acestea, un număr de analize sunt folositoare pentru a căuta afecțiuni asociate sau care mimează PCID. Acestea sunt :

Tabelul 6. Ghidul EFNS/PNS. Analize de laborator recomandate.

*Ar trebui luată în considerare repetarea acestor teste la pacienții care sunt sau devin neresponsivi la tratament. (23)

12. PATOLOGII ASOCIATE PCID.

Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă este de obicei o afecțiune idiopatică, dar se știe faptul că poate apărea și în asociație cu alte boli. În acele cazuri, patologia asociată este inclusă în diagnosticul principal, spre exemplu, Pcid cu infectie HIV. Mecanismul etiopatogenic pentru toate aceste patologii asociate, nu este cunoscut. În unele cazuri s-a arătat implicarea mecanimelor imunologice, mediate de anticorpi. Cele mai frecvente patologii asociate PCID sunt:

Vasculitele. Există modificări fiziologice și patologice care fac diferența între formele PCID și mononeurita multiplex din cadrul vasculitelor. Neuropatiile vasculitice cauzează degenerare walleriană și semne minore sau chiar absente de demielinizare segmentală, pe biopsii de nerv sau pe studii electromiografice. Varianta multifocală a PCID are în special blocuri de conducere și încetiniri, ca și semn al demielinizării segmentale.

Infecția HIV. La acești pacienți se observă o ușoară pleiocitoză limfocitară și o creștere a nivelului gammaglobulinelor în LCR. Asocierea cu PCID de întâlnește atât la începutul infecției, cât și tardiv, în stadiul SIDA.

Limfomul Hodgkin. Neuropatia asociată cu limfomul Hodgkin nu este cauzată de infiltrarea directă a nervilor periferici ci mai degrabă este o consecință a cascadei autoimune care apare în această boală. Mecanismul exact nu este cunoscut în totalitate.

Paraproteinemiile și discraziile celulare plasmatice. Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă este considerata un subset major a polineuropatiilor cronice demielinizante dobândite (CADP), care au în comun afectări imune sau inflamatorii și dovada electrodiagnostică a demielinizării. Nu există un consens în privința nomenclaturii acestori afectări. În acest context, PCID este caracterizată de afectarea predominant motorie,simetrică, proximală și distală. [29]

Polineuropatia cronică dobândită distală (PCDD) , se întâlnește în asociere cu gamapatii monoclonale, spre exemplu ,gamapatia monoclonală de semnificație incertă, (MGUS), mai frecvent gamapatia cu IgM. Există dovezi care ar sugera că PCDD cu IgM MGUS are trăsături clinice și electrodiagnostice caracteristice. Pacienții au de obicei simptome senzitive distale care sunt mai importante decât cele motorii. Încetinerea conducerii pe testele de conducere nervoasă sunt mai accentuate în segmentul distal. În 50% din cazuri, pacienții cu neuropatii asociate cu IgM au anticorpi direcți anti MAG, o proteină care se găsește la nivelul mielinei din structura nervilor periferici. Deocamdată, nu este clar daca există vreo diferență clinică între pacienții care au anticorpi anti MAG și cei care nu au. Cert este faptul că raspunsul la tratament al ambelor grupuri este extrem de sărac. Totuși, unele raportări au arătat un răspuns bun la rituximab, un anticorp monoclonal împotriva celulelor B.[14]

Unele paraproteine apar ca fenomen izolat, fie sunt produsul unor celule canceroase , ca în cazul macroglobulinemiei Waldenstrom și a mielomului. În neuropatia asociată mielomului, paraproteienele sunt alcătuite din lanțurile ușoare Lambda. Combinația dintre mielom osteosclerotic, organomegalie, endocrinopatie , proteina M, neuropatie senzitivo-motorie și modificari pigmentări ale pielii se numește sindrom POEMS. În sindromul POEMS, paraproteina M este tipic IgG. [30]

Asocierea PCID cu gamapatia IgG sau IgA este neclară. Paraproteine IgG pot apărea în până la 5% în populația generală .Este totuși neclar dacă, paraproteina IgG apare în exces la pacienții cu neuropatie demielinizantă. Pacienții cu PCID și paraproteine IgG și IgA au aceiași trăsături clinice și electrofiziologice ca și pacienții cu PCID fără paraproteine. Mai mult, răspunsul la tratament este același.[31]

Scleroza Multiplă. S-au descris cazuri ale unor pacienți care asociau PCID cu modificări ale substanței albe la nivelul sistemului nervos central. Dacă există cu adevărat o asociere între PCID și scleroza multiplă, rămâne neclar.

Hepatita cronică activă B sau C. Pcid asociată cu hepatită ar trebui diferențiată de vasculita crioglobulinemică. Cele doua forme de manifestare întâlnite, polineuropatia senzitivo-motorie simetrică distală sau mononeuropatie multiplex, vor arăta la examenul anatomopatologic degenerare walleriană și nu demielinizarea segmentală,caracteristică PCID. Pacienții pot răspunde la tratamentul standard al PCID, iar unii vor intra în remisia PCID , la tratamentul infecție hepatice.

Boli inflamatorii intestinale. PCID s-a descris în asociere cu boala Crohn și alte boli inflamatorii intestinale, dar nici o corelație directă nu a fost făcută între cele două boli. Mecanismul de apariție a Pcid este considerat o anomalie autoimună, care este incriminată și în cazul bolii inflamtorii intestinale, cu toate că detaliile nu sunt cunoascute. Lucrurile s-au complicat și mai tare, când au fost descrise cazuri de Pcid după folosirea blocanților de TNF-alfa folosiți pentru tratamentul bolii inflamatorii intestinale.

Blocanții TNF-alfa. Au fost descrise cazuri de PCID, sindrom Lewis-Summer,și mononeuropatie motorie multifocală, la pacienți cu artrită reumatoidă sau boli inflamatorii intestinale, aflați în tratament cu blocanți TNF-alfa, în special pentru etanercept și infliximab. În unele cazuri, întreruperea medicației a dus la remiterea neuropatiei inflamatorii.

Diabetul zaharat. Nu se știe cu exactitate dacă Pcid apare cu o incidență mai mare la pacienții cu diabet zaharat. Cele mai recente date din literatură nu au putut concluziona asupra unei asocieri, analizând datele anterioare.

Sarcina. Este binecunoscut faptul că sarcina duce la exacerbarea PCID. Înrăutățirea apare de obicei, în al treilea trimestru sau în perioada postpartum.

CAPITOLUL II. TRATAMENTUL PCID

Principalele optiuni terapeutice în tratamentul PCID sunt imunoglobulinele intravenoase (Ig iv), glucocorticoizii și plasmafereza. Aceste tratamente par a fi la fel de eficiente.[23] Alegerea tratamentului se face în funcție de preferința pacientului, efecte secundare, costurile tratamentului, durata, ușurința de administrare și disponibilitate.[32]

Avantajele și dezavantajele terapiilor din PCID includ [33]:

Ig iv și plasmafereza conduc la o amelioare mai rapidă a afectărilor dar au șanse mai mici decât glucocorticoizii să inducă o remisiune.

Iv iv sunt scumpe, folosirea lor fiind uneori limitată de acest considerent.

Glucocorticoizii sunt ieftini dar folosirea cronică este grevată de efecte secundare severe.

Plasmafereza este o procedură scumpă, invazivă și disponibilă numai în centre specializate.

Imunoglobulinele intravenoase (Ig iv).

Imunoglobulinele administrate intravenos (IgIv) au fost utilizate cu succes în tratamentul a numeroase boli autoimune care interesează sistemul nervos central sau periferic. Deși mecanismele de acțiune ale imunoglobulinelor nu au fost pe deplin elucidate, se știe că ele interferă cu sistemul imunitar la mai multe niveluri. Efectul IvIg într-o anumită boală poate să nu fie atribuit numai unuia dintre mecanismele sale de acțiune, deoarece fiziopatologia acestor boli este complexă. IgIv reprezintă terapia de prima linie în sindromul Guillan-Barre (GBS), polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă (CIDP), neuropatia motorie multifocală (MMN) și dermatomiozita (DM). De asemenea, pot fi folosite în bolile de transmisie neuromusculară, scleroza multiplă și boli rare neurologice ale adultului sau copilului, cum ar fi encefalita Rasmussen, sindromul “stiff-man”, sindromul post-polio.[34]

Mecanismele de acțiune ale IgIv în bolile neurologice

Deși imunoglobulinele concentrate heteroloage administrate intravenos sunt utilizate de peste 25 ani în bolile autoimune, efectele lor clinice nu sunt cunoscute pe deplin. Deși au multe mecanisme potențiale de acțiune, nu se știe dacă importanță terapeutică au unul (improbabil), toate (de asemenea improbabil) sau doar câteva din aceste mecanisme în combinație. Cel mai probabil, diferite efecte au importanță în diferite boli. Posibilitatea ca IgIv să acționeze și prin mecanisme non-imune (legarea și îndepărtarea toxinelor microbiene sau interacțiunea cu antigenele de suprafață ale acestora) are importanță mai mică în bolile neurologice. Însă, acțiunea directă asupra precursorilor oligodendrocitelor poate explica efectul lor în inducerea remielinizării experimentale, deși sunt posibile și mecanisme alternative. [35]

Relevante din punct de vedere neurologic sunt în special efectele imunomodulatoare. IgIv reduc proliferarea celulelor T, suprimă activitatea citokinelor proinflamatorii inclusiv interleukinei-1, factorului de necroză tumorală α și interferonului y, induc apoptoza limfocitelor și monocitelor. IgIv scad producția endogenă de imunoglobuline și diferențierea celulelor B, accelerează catabolismul IgG. Imunoglobulinele terapeutice exercită un efect de inhibare a producției de anticorpi mediat de regiunea Fc; de asemenea, modulează rețelele anti-idiotipice vitale în toleranța imună.[36]

În plus, IgIv conțin anticorpi anti-idiotipici care se leagă de regiunea F(ab) pentru a neutraliza autoanticorpii – mecanism implicat în neuropatia GM1 și probabil sindromul Guillan-Barre. În cele din urmă, IgIv sunt considerate efectori imuni citopatici care interferă cu sistemul complementului: efectele benefice ale IgIv se asociază cu dispariția complementului din mușchi, supresia funcției macrofagelor prin inducerea creșterii expresiei de ф FCyRII-B și reducerea activității fagocitare. [37]

Protocoale de administrare a Ig iv în PCID.

Doza inițială de Ig iv este de 2g/kg infuzate în două până la cinci zile, de exemplu, 0.4 g/kg/ zi , pentru patru zile. Eficacitatea tratamentului se determină prin observație clinică. Efectul benefic poate să nu apară după primul tratament cu Ig iv, de aceea unii experți recomandă repatarea infuziei cu Ig iv 1g/kg la trei săptămâni după prima cură , înainte de a stabili eficacitatea acestei terapii.[44]

Mulți pacienți cu PCID necesită repetarea dozei de întreținere la fiecare două până la șase săptămâni. Pentru pacienții care răspund bine la tratamentul inițial și rămân clinic stabili, doza de întreținere poate fi scăzută treptat la 1 g/kg sau 0.4 g/kg per doza, adminitrată în una până la două zile. Scăderea treptată a dozei și frecvenței administrării Ig iv ar trebui adaptate ,astfel încât pacientul să nu se deterioreze între doze.

Imunoglobulinele umane intravenoase în PCID.

Un număr important de studii randomizate și controlate, dar și metaanalize au arătat faptul că Ig iv sunt eficiente în tratamentul pe termen scurt al PCID.

O metaanaliză publicată în 2013, analiza cinci studii cu un numar de 235 pacienți în care se compară Ig iv versus placebo.[32] Mai mult, metaanaliza a mai vizat și câteva studii mici care au comparat Igiv cu plasmafereza [39] prednisolone oral [40] și metilprednisolon intravenous [41]. S-au făcut urmatoarele observații:

Rata de îmbunătățire a gradului de dizabilitate în cursul unei luni dupa tratament a fost crescut semnificiativ în lotul celor cu Igiv fața de placebo (relative risk –RR 2.4,95% CI 1.72-3.36). Pentru a obține îmbunătățirea, un pacient trebuia tratat de 3 ori. În concluzie, Igiv au îmbunătățit gradul de dizabilitate pentru cel puțin 2 până la șase săptămâni.

Beneficiul adus de Ig iv a fost similar celor adus de plasmafereză, prednisolon oral și metilprednisolon intravenous.

Cel mai mare studiu inclus în metaanaliza a fost studiul ICE, dublu orb multicentric, în care 117 pacienți au fost împărțiți aleator să primească Igiv sau placebo. Doza de încărcare pentru Igiv a fost de 2g/kg timp de două până la patru zile, urmată de o doză de întreținere de 1g/ kg la fiecare trei săptămâni, până la 24 de săptămâni, în prima parte a studiului. S-au raportat urmatoarele observații : [42]

Proporția de pacienți care a arătat o îmbunătățire semnificativă,păstrată până la săptămâna 24, primul moment de evaluare al studiului, a fost mai mare în cazul celor tratați cu Igiv decât placebo. (54% versus 21%), cu o diferență absolută de 33.5 procente (95% CI 15.4-51.7).

În faza de extensie a studiului, de-a lungul celor 24 de săptămâni, 57 de pacienți care în prima fază a studiului au primit tratament cu Igiv,au fost redistribuiți aleator către cele două grupuri : imunoglobuline sau placebo. Pacienții care au continuat să primească Ig iv,au avut un timp semnificativ mai mare până la recădere, decât cei redistribuiți pentru placebo pentru aceasta fază, iar rata de recăderi a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu Ig IV. (13 versus 45 procente, OR 0,19, 95% 0.05-0.70).

Studiul ICE , a confirmat dovezi ale studiilor anterioare, cum că Ig iv sunt eficiente în tratamentul PCID. Mai mult, studiul ICE, a arătat că beneficiul tratamentului cu Ig iv se întinde până la 48 de săptămâni, cu tratament de întreținere de 1g/kg la fiecare trei săptămâni .[42] Mai mult, formula de Ig iv folosită în acest studiu, a fost aprobată de FDA, devenid primul tratatment pentru PCID. Totuși ar trebui ținut seamă, de diferențele de eficacitate ale diferitelor preparate de Ig iv.

Trebuie ținut cont și de faptul că terapia cu Ig iv controlează PCID, dar monoterapia nu induce remisiunea, cei mai mulți dintre pacienți necesitând repetarea acestui tratament costisitor, la fiecare două până la șase săptămâni pentru mulți ani. Acest lucru este ilustrat și de o recenzie pe 20 de ani a 95 de pacienți tratati cu Ig iv pentru PCID. [43]

Mai mult de 75% dintre pacienți s-au ameliorat, dar din cei care s-au ameliorat, 85% au necesitat repetarea tratamentului. Mai puțin de 15% au putut întrerupe tratamentul la o medie de 3.5 ani și o mediană de 2.1 ani. Predictori negativi ai întreruperii tratamentului au fost severitatea la debut și deficitul rezidual. Totuși, efectul placebo din studiul ICE și cel cu metotrexat, au arătat că numărul pacienților care rămân stabili la întreruperea tratamentului cu Ig iv să fie semnificativ mai mare de 15%.

Ig iv trebuiesc folosite cu atenție la pacienții cu boală severă de rinichi, datorită asocierii cu insuficiența renală.[23] În cazul pacienților cu aceasta patologie, este recomandat a se folosi doar formulele fără sucroză și osmolaritate scăzută.

Efecte adverse ale IgIv

Efectele secundare ale PE și terapiei cu IgIv au fost raportate în mai multe studii. Acestea au evidențiat mai multe cazuri de pneumonie, atelectazie, tromboză și tulburări hemodinamice legate în special de terapia prin PE, față de IgIV. Reacțiile adverse ale IgIv au inclus hipotensiunea, dispneea, febra, hematuria, greață, vărsătură, meningismul, acutizarea insuficienței renale cronice, posibil infarct miocardic acut, eritemul dureros la locul de infuzie. Efectele adverse ale IgIv în tratamentul bolilor autoimune neurologice au fost studiate prospectiv în timpul a 84 de cure terapeutice cu un total de 341 de administrări în condiții clinice de rutină.

Cefaleea a apărut în 30% din cazuri. Efecte adverse severe care să ducă la întreruperea terapiei au apărut în 4% dintre toate curele. Acestea au inclus tromboza venei jugulare, reacții alergice și senzație de presiune retrosternală. Modificările de laborator au inclus anomalii ale enzimelor hepatice și modificări ale leucocitelor, eritrocitelor, hematocritului, hemoglobinei, alanin-aminotransferazei și aspartat-aminotransferazei. Nici una dintre aceste anomalii de laborator nu a avut relevanță clinică. Pe baza acestor date, în general se consideră terapia cu IgIv ca fiind relativ sigură. Totuși, pentru a evita complicațiile, ar trebui să fie obligatorie monitorizarea atentă a analizelor de laborator inclusiv a hemoleucogramei, enzimelor hepatice și funcției renale. [38]

Glucocorticoizii

Efectul benefic al glucocorticoizilor în tratamentul PCID a fost descris înca din 1958 de către Austin, dar nu s-au făcut studii mari controlate în acest sens. Într-un mic studiu în care 14 pacienți cu PCID au primit timp de trei luni prednison oral, începand cu 120 mg în prima săptămână, uramată de o scădere treptată a dozei de prednison până la sfârșitul celei de-a 12 săptămâni. Pacienții care au primit prednison, au avut o ameliorare clinică semnificativă față de cei 14 pacienți care au primit placebo. Acesta a fost singurul studiu care compară glucocorticoizii cu placebo, care a putut fi introdus într-o metaanaliză. Concluzia a fost că aduce dovezi puține asupara efectului benefic al glucocorticoizilor orali în PCID. [45]

Într-un studiu multicentric cross-over cu 32 de pacienți cu PCID s-a comparat tratamentul cu prednisolon administrat 60 mg /zi timp de două săptămâni apoi scăzut progresiv la 10 mg /zi de-a lungul unei luni, cu Ig iv 2g/kg administrate în una-două zile. Ambele tratamente s-au asociat cu o ameliorare semnificativă a tratamentului, dar nu a fost o diferența semnificativă între cele două grupuri. [40]

Alte studii au arătat că beneficul maxim al glucocorticoizilor este evident între una și sase luni de tratament. Totuși recăderile sunt frecvente la încercările de reducere a dozei. [23]

În momentul actual,nu există un consens asupra dozelor de glucocorticoizi care trebuiesc folosite în PCID. Există mai multe protocoale care propun inițierea terapiei și apoi scăderea ei progresivă. Protocoalele includ :

administrare zilnică sau în zile alternative a prednisonului oral,

săptămânal sau puls oral de metilprednisolon și

săptămânal sau lunar administrare de metilprednisolon intravenos în puls-terapie.

Cât de repede se scade, și mai ales când depinde de o varietate de factori.

Folosirea glucocorticoizilor în mod cronic este limitată de efecte adverse importante precum : creșterea în greutate, aspectul cushingoid, fragilitatea pielii și a vaselor de sânge , cataracta, necroza aseptică de cap femural, hipertensiune, diabet și osteoporoză. Cu alte cuvinte, corticoterapia este în general contraindicată pacienților cu ulcer peptic, diabet necontrolat, hipertensiune reftractară, osteoporoză severă, sau infecție fungică sistemică.[23]

Terapia cu glucucocorticoizi orală

Modul de administrare a terapiei orale zilnic, în zile altrenative sau puls oral de glucocorticoizi, se stabilește individual în funcție de starea de sănătate a pacientului și de severitatea formei de PCID.

În studiul PREDICT , cei 40 de pacienți nou diagnosticați cu PCID au fost împărțiți aleator pentru a fi tratați fie cu dexametazonă puls oral de 40 mg pe zi pentru patru zile,urmat de placebo pentru 24 de zile, repetat de șase ori sau prednisolon de 60 mg zilnic timp de 5 săptămâni, scăzând treptat doza la administrare în zile alternative și apoi nimic pentru urmatoarele 27 de săptămâni.[46] La evaluarea endpoint-ului primar, rata de remisie la 12 luni, nu a prezentat o diferență semnificativă între cele două loturi, (10 din 24 -42% versus 6 din 16 -38%, OR 1.19, 95% CI 0.3-0.4). Deși acest studiu nu a arătat avantajele în folosirea protocolului cu dexametazonă puls oral, a descris un protocol de administrare a glucocorticoizilor care ar putea fi eficient unor pacienți. Unii clinicieni consideră că efectele adverse precum creșterea în greutate și aspectul cushingoid sunt mai puțin pregnante în administratrea glucocorticoizilor în pulsterapie, în timp ce tulbulările de somn și cele psihologice pot fi mai mari. Există dovezi legate și de administrarea metilprednisolonului 500 mg o dată pe săptămână, cu eficiență în tratamentul de lungă durată a PCID, dar acestea sunt mai puțin studiate.[47]

Terapia cu glucocorticoizi în zile alternative pare să reducă incidența efectelor adverse , dar unii experți afirmă că și eficacitatea acestora ar fi mai scăzută comparativ cu protocoalele de administrare zilnică.[33] Administrarea zilnică este preferată în cazul pacienților tineri cu puține comorbidități, și în cazul celor cu diabet zaharat, pentru a putea monitoriza zilnic nivelul glicemiei.

Unul din protocoale începe prin administrare de prednisone,1-1.5 g/kg zilnic, în general o doza de 50-80 mg, nu mai mult de 100 mg, pentru ca apoi doza să fie titrată în conformitate cu răspunsul clinic. Pacienții care au un răspuns bun,pot începe scăderea progresivă a dozelor după una, până la trei luni.

Scăderea treptată a glucocorticoizilor,se poate face în mai multe feluri. Recomadarea ar fi ca protocolul să fie individualizat. La pacienții stabili clinic, dozele pot fi scăzute cu 5-10 mg la fiecare 2 până la 4 săptămâni.

Spre exemplu, pentru protocolul de administrare alternativă, scăderea dozei de la 80 mg zilnic ar începe cu 80 mg alternativ cu 60 mg, apoi o lună mai târziu 80 mg alternativ cu 40 mg, și apoi într-un final 80 mg alternativ cu 0. Se recomandă scăderea ratei de diminuare a dozei , o dată ce doza de 30mg în ziua alternativă a fost atinsă. Reapariția simptomelor în timpul scăderii dozelor, necisită creșterea dozelor cu cel puțin 10-20 mg.

Glucocorticoizii intravenos

Ca și în cazul terapiei orale, nu există un protocol standard pentru glucocorticoizi în pulsterapie intravenos. Unul din protocoale recomandate începe prin administrarea de metilprednisolon 1000 g/zi,pentru trei zile, urmată de 1000 g/zi o dată pe săptămână. Scăderea treptată a dozelor se face încet, scăzând frecvența administrării la: o dată la 2 săptămâni, până la o dată la 12 săptămâni.[48]

Date observaționale, limitate, sugerează că atât terapia orală cu glucocorticoizi cât și cea intravenoasă sunt la fel de eficiente. Totuși terapia intravenoasă se asociază mai puțin cu creșterea în greutate și căpătarea trăsăturilor cushingoide, și mai mult cu tulburări de somn și neliniște, anxietate si depresie.[48]

Plasmafereza

Două studii clinice randomizate, mici au arătat că plasmfereza este eficientă în tratamentul de scurtă durată al PCID. [49,50] Acestea au fost singurele studii eligibile pentru o metaanaliză care să evalueze plasmafereza ca tratament în PCID.[51] Observațiile extrase din aceasta au fost:

S-a înregistrat o amelioare evidentă, folosind un scor de afectare, în timpul sau după plasmafereză decât după placebo.

Două treimi din pacienți și-au revenit la statusul anterior după plasmafereză.

În unul dintre studii, recăderi au avut 8 din cei 12 pacienți (67%) care au răspuns inițial la plasmafereză. Șapte dintre pacienți au făcut recăderi în decurs de o săptămână sau două de la oprirea plasmaferezei. [50]

Ca și în cazul Ig iv, plasmafereza în terapie unică nu poate induce remisiunea. Mai mult, plasmafereza ridică probleme legate de invazivitatea procedurii, care necesită abord venos repetat, catetere care rămân pe loc o anumită perioadă de timp, acest lucru făcându-le susceptibile la coagulare sau infecție. Ar mai fi și faptul că este disponibilă doar în centrele specializate.

Protocoale de administrare și efectele adverse ale plasmaferezei.

Pentru pacienții cu PCID și dizabilitate severă se recomandă 4-6 sedințe de plasmafereză timp de 8-10 zile. După aceasta, protocolul de administrare a ședintelor de plasmafereză depinde de răspunsul clinic, dar poate fi scăzut la o ședință la fiecare 3-4 săptămâni. Dacă apar simptome în intervalul dintre ședințe, protocolul se modifică pentru a elimina această problemă.

Alte terapii imunomodulatoare

Sunt necesare noi terapii ale PCID, care să fie mai eficiente, mai specifice, mai cost eficiente și mai puțin toxice decât cele disponibile actual (Ig iv, glucocorticoizii și plasmafereza). Au fost decriși un număr mare de agenți imunosupresori care ar fi benefici în tratamentul PCID , dar nici unul nu a făcut obiectul unor studii randomizate și controlate cu suficiente dovezi în a convinge asupra eficacității sale. [51]

Medicamente care au fost folosite în tratamentul PCID sunt urmatoarele :

Azathioprina

Ciclofosfamida

Ciclosporina

Etanercept

Interferon –alfa

Micofenolat de mofetil

Metotrexate

Rituximab

Toți acești agenți necesită dovezi din studii clinice mari care să evalueze eficacitatea lor în CIDP. Un studiu mic, randomizat, placebo controlat cu pacienți cu PCID care necesitau Ig iv sau glucocorticoizi, nu a găsit nici un beneficiu al administrării de metotrexate 15 mg săptămânal, la nici unul din endpointurile studiului. Totuși, nivelul efectului placebo a fost foarte ridicat ceea ce sugerează că designul studiului a contribuit la inabilitatea lui de a demonstra eficiența medicamentului. În momentul actual, rolul metotrexatului în tratamentul PCID rămâne nedovedit. [18]

Din punct de vedere istoric, azatioprina și ciclofosfamida au fost cele mai frecvente medicamente folosite pentru tratarea PCID , din lista de mai sus.

Unele studii, dar nu toate, au arătat că ciclofosfamida poate fi benefică în PCID ,iar o metaanaliză a concluzionat că studiile observaționale sugerează că ciclofosfamida este benefică în tratamentul Pcid. Aceste studii au inclus protocoale de administrare a ciclofosfamidei atât intravenos cât și oral, la pacienți care nu mai răspundeau la alte terapii.[51]

Din această cauză, ciclofosfamida a fost susținută, în ciuda potențialului său toxic, pentru tratamentul pacienților cu boală severă , refractară la alte tratamente. Doze mari de ciclofosfamnidă,s-au folosit în încercarea de a reseta sistemul imun. Atât doza moderată de 1000 mg/m2 lunar, timp de 6 luni, cât și cea înaltă 50 mg/kg,administrate intravenos timp de patru zile, pot induce remisiunea. Totuși, tratamentul cu ciclofosfamidă este asociat cu efecte adverse severe , ce pot amenința viața, și ar trebui luat cu grijă această măsură și implementată doar în centre specializate.

Managementul pacientului cu PCID

Alegerea terapiei

Există pacienți cu PCID, cu forme de boală ușoară, și un impact minim asupra funcționalității individului și a calității vieții acestuia, în care tratamentul nu este necesar. Totuși, majoriatea pacienților sunt profund afectați de acestă boală. Acestora li se recomandă tratament inițial imunomodulator fie cu Ig iv, glucocorticoizi, sau plasmafereză.

Pacienții cu formă severă sau fulminantă de PCID au indicația de a începe tratamentul cu o terapie imunomodulatoare cu efect rapid, precum Ig iv sau plasmafereză, și mai puțin cu glucocorticoizi. Se preferă tratamentul cu Ig iv,dacă este disponibil, pentru că este mai ușor de administrat decât plasmafereza. [33]

În cazul pacienților cu debut insidios al PCID, unde scopul este obținerea remisunii, recomandarea ar fi de inițiere a terapiei cu glucocorticoizi sau un alt agent imunosupresor, fără administrare de de Ig iv sau plasmafereză. O cură de glucocorticoizi de până la 12 săptămâni, este necesară pentru a stabili daca există răspuns la tratament. [23] Agenți imunosupresori alternativi sunt luați în considerare când glucocorticoizii sunt contraindicați sau se consideră a fi prea riscant. Opțiunile sunt metotrexat, ciclosporina, micofenolat și azatioprina, ținându-se cont de faptul că eficacitatea acestor medicamente în PCID nu este una dovedită.[23]

În cazul pacienților care nu mai răspund la una dintre terapii, aceasta trebuie substituită. Criteriile de evaluare a eficacității variază în funcție de tratament. Unor pacienți, nu li se ameliorează starea clinică, dar tratamentul se poate considera înca eficient dacă boala se stabilizează și nu mai apar noi deficite. Unele deficite, datorate pierderii axonale severe, nu vor mai răspunde nici la doze mari de tratament. Este important de reținut atât de către clinicieni cât și de către pacienți care sunt șansele de responsivitate la tratament. Mai mult, pacienții și clinicienii trebuie să înțeleagă că pot exista îmbunătățiri ale nivelului de energie și a calității vieții, dar care nu arată neaparăt un efect direct asupra bolii.

O proporție mică de pacienți, 20% care răspund la terapia initiala, nu mai necesită alte tratamente. Totuși, majoritatea pacienților vor face recăderi mai devreme sau mai târziu, iar cei care au răspuns la administrarea de Ig iv sau plasmafereză, vor necesita repetarea tratamentului la intervale ce variază între două și șase săptămâni. În mod similar, în cazul terapiei cu glucocorticoizi, pot apărea recăderi la încercarea de scăderea dozei. În cazul pacienților care fac recăderi după ce au răspuns la terapia ințială, recomadarea este ca să se repete modalitatea inițială de tratament. Pentru pacienții aflați în tratament cu glucocorticoizi,care fac recăderi la încercarea de scădere a dozei, recomandarea este de oprirea schemei de reducere a terapiei și creștere a dozei. Timpul și dozele, în cazul tratamentului intermitent trebuiesc stabilite pentru a evita recăderile. [23]

În cazul pacienților tratați cu Ig iv care continuă să necesite doze mari de Ig iv timp de mai multe luni, se recomandă adaugarea glucorticoizilor sau a unui agent imunosupresor alternativ . În mod similar, se recomandă adăugarea terapiei glucocorticoide pacienților tratați inițial cu plasmafereză și care necesită tratamente frecvente de-a lungul a mai multor luni.[23]

PCID refractară la tratament

Pacienții cu formă severă de PCID, care sunt refractari la tratament cu Ig iv, glucocorticoizi și plasmafereză și sunt deasemenea refractari la combinații ale glucocorticoizilor cu Ig iv sau plasmafereză, li se recomandă agenți imunosupresanți alternativi precum metotrexatul, ciclosporina, azatioprina, micofenolatul și ciclofosfamida. Alegerea între aceste medicamnte se face ținând cont de experiența centrului de expertiză, și a clinicianului , efectele secundare, gradul de severitate al bolii, vârsta și sexul pacientului și comorbidități.

Între aceste opțiuni, o alternativă preferată, în absența contraindicațiilor este metotrexatul 7.5-15 mg săptămânal. Pacienții tratați cu metotrexat ar trebui să primească acid folic 1mg zilnic,sau acid folinic 2.5 mg săptămânal, pentru a preveni efectele secundare hematologice. Este încă neclar dacă răspunsul la tratamentul cu metotrexat apare la 3-4 luni sau durează mai mult de atât. În aceste condiții, tratamentul ar trebui să dureze măcar patru luni, dacă evoluția clinică o permite.

Pentru pacienții cu afectare moderat-severă ,care nu răspund la metotrexat, o alternativă este ciclosporina. Păstrarea nivelului plasmatic între 100-150 ng/ml va ajuta evidențierea efectului terapeutic. Ameliorarea în tratamentul cu ciclosporină poate apărea după trei luni. Trebuie ținut cont și de faptul că profilul reacțiilor adverse în cazul ciclosporinei este mai amplu decât în cazul metotrexatului.[52]

Azatioprina se folosește mai ales pentru a scăde doza de corticoterapie, sau în cazurile ușoare de boală. Obținerea unui răspuns terapeutic poate dura până la șase luni. O altă opțiune este micofenolatul de mofetil, la care o ameliorare clinică, se vede deasemenea după o perioadă lungă de timp.

PROGNOSTICUL

Aproximativ două treimi din pacienții cu PCID vor răspunde inițial la oricare din terapiile standard : Ig iv, glucocorticoizi sau plasmafereză , în timp ce 10-15% din pacienți vor fi refractari la toate acestea. Datele sunt limitate privind prognosticul pe termen lung al PCID.

Unul dintre puținele studii ce au vizat beneficiul pe termen lung, a revizuit un număr de 38 de pacienți care aveau cel putin 5 ani de urmărire. Acesți pacienți au fost tratați cu diverse protocoale, incluzând glucocorticoizi 89%, Ig iv 45% și plasmafereză 34%. S-au notat următoarele observații:[53]

Remisie completă, definită prin studii de conducere nervoasă normale, mai mult de doi ani, s-a descris la 10 pacienți (26%)

Remisie parțială, definită prin abilitatea de a merge, a fost descrisă la 23 de pacienți (61%). În acest grup, au fost 13 pacienți care au oprit tratamentul imunomodulator și 10 care au necesitat terapie intermitenta sau continuă, în principal glucocorticoizi.

Dizabilitate severă, definită ca imposibilitatea mersului sau recăderi la încercarea de scădere a medicației s-au întâlnit la cinci pacienți (13%).

PARTEA SPECIALĂ

-studiu clinic –

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL III

INTRODUCERE

Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă este o afecțiune imunomediată, dobândită, cronică, care afectează sistemul nervos periferic (Koller et al. 2005, Dalakas, 2011). Mecanismul etiopatogenic al acestei boli nu este cunoscut în totalitate, dar include mecanisme imunologice atât ale imunității umorale cât și pe cele mediate celular (Koller et al 2005; Dalakas, 2011). Forma clasică de boală se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară progresivă, în mod obișnuit cu o predominanță pentru musculatura proximală, afectarea sensibilității și areflexie cu evoluție cu recăderi și remisiuni sau cronic progresivă. Din punct de vedere electrofiziologic, PCID se caracterizează prin demielinizare segmentală tradusă prin modificarile EMG tipice : prelungirea latențelor motorii distale și a latenței undelor F, viteze de conducere reduse și prezența blocurilor de conducere și a dispersiei temporale. Paraclinic se caracterizează prin existența disociației albuminocitologice la nivelul LCR, și a existenței inflamației, demielinizării și remielinizării pe biopsia de nerv. (Dyck et al. 1993; Joint Task Force of the EFNS and PNS, 2010). În cele mai multe cazuri, diagnosticul se pune pe criteriile clinice și electromiografice, biopsia nervoasa fiind de mare ajutor, în cazuri selecționate.

Tratamentul polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante beneficiază de numeroase studii care au stabilit eficacitatea pe termen scurt a principalelor terapii imunomodulatoare folosite. Imunoglobulinele umane administrate intravenos , glucocorticoizii și plasmafereza sunt considerate la momentul actual pilonii terapiei imunomodulatoare, dar există și raportări promițătoare privind terapii imunomodulatoare noi (Dalakas, 2011). Pe lângă terapiile imunomodulatoare, terapia antiinflamatorie și agenții imunosupresivi au și ei grade variate de eficacitate. Mai mult, PCID se poate ameliora spontan, fără nici o intervenție, ceea ce face greu de interpretat rezulatele privind eficacitatea medicamentelor în studiile mici. Terapii ce au ca țintă linfocite T, B, molecule de transmigrare sau ale căilor de transducție a semnalelor celulare, par să prezinte potențial în tratamentul PCID.

Desi există ghiduri pentru diagnosticul și tratamentul PCID, această patologie reprezintă o provocare permanenta pentru clinicieni datorită variantelor multiple de prezentare clinică și electrodiagnostică, a patologiilor sistemice asociate și a lipsei de răspuns la tratamentul standard.

SCOP ȘI OBIECTIVE

Lucrarea de față își propune studiul descriptiv, de tip retrospectiv al pacienților diagnosticați cu Polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, în cadrul secției de Neurologie a Spitalului Clinic Colentina care au primit tratament cu imunoglobuline umane intravenos (Ig iv).

Obiectivele studiului sunt de a analiza retrospectiv parametrii demografici, caracteristicile clinice, paraclinice și modalitățile de tratament în scopul conturării unui tablou reprezentativ de polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă.

SURSA DATELOR : Arhiva secției de Neurologie a Spitalului Clinic Colentina

MATERIAL ȘI METODĂ

În cadrul studiului de față au fost examinate cele 32 fișe de observație ale pacienților peste 18 ani, internați în perioada ianuarie-decembrie 2013, în cadrul Spitalului Clinic Colentina care se încadrau în diagnosticul de Polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă și care au primit tratament cu imunoglobuline umane (Ig iv). Prin urmare, în studiu au fost incluși pacienții care prezentau semne clinice sugestive ( slăbiciune musculară progresivă, afectarea sensibilității și areflexie cu evoluție cu recăderi și remisiuni sau cronic progresivă) și modificări electrofiziologice sugestive (prelungirea latențelor motorii distale și a latenței undelor F, viteze de conducere reduse, prezența blocurilor de conducere și a dispersiei temporale) sau a biopsiei de nerv.

Din foaia de observație au fost analizate următoarele caracteristici :

Caracteristici demografice:

vârsta;

sexul;

mediul de proveniență;

numărul de ani de evoluție ai bolii;

Caracteristici clinice :

Locul de debut al afecțiunii :

Membre inferioare distal (MI distal)

Membre superioare și membre inferioare distal (MS MI distal)

Membre superioare distal, Membre inferioare proximal și distal (MS distal MI proximal și distal)

Membre inferioare proximal (MI proximal)

Afectarea actuală :

predominant distală – definită ca o afectare a ambelor segmente ale membrelor, dar într-un grad mai mare, a segmentului distal.

proximală și distală – definită ca afectarea în aceiași măsură a celor două segmente ale membrelor.

Slăbiciunea musculara progresivă întâlnită anamnestic la tot lotul de pacienți;

Simetria afectării la debut:

prezentă

absentă

Afectarea sensibilitătii superficiale :

afectată – definita prin existența paresteziilor și a hipoesteziei în diferite teritorii;

neafectată – definită prin absența paresteziilor și hipoesteziei

Afectarea sensibilității profunde :

Afectată – definită prin existența deficitului sensibilității proprioceptive și vibratorii, cu diferite grade de afectare, până la anestezie mioatrokinetică ;

Neafectată – definită ca absența deficitului sensibilității proprioceptive și vibratorii.

Afectarea nervilor cranieni :

Integri – definit ca lipsa afectării nervilor cranieni

Afectați – definită prin existenta hipoosmiei și hipogeuziei în cazul unui pacient, diplopie la privirea verticală și limitarea convergentei, în cazul celui de-al doilea și disfonie și tulburare de deglutiție pentru lichide la cel de-al treilea pacient .

Afectarea reflexelor osteotendinoase (ROT):

Abolite – definită ca absența producerii lor

Diminuate – definită ca diminuarea amplitudinii ROT

Vii – definită ca exagerarea amplitudinii ROT, la pacienți care au în antecedente accidente vasculare cerebrale.

Localizarea afectării reflexelor tendinoase:

Global –definită ca afectarea ROT, diminuare sau abolire, la nivelul membrelor superioare și inferioare.

Membrul inferior – afectarea ROT localizată la nivelul membrelor inferioare.

Comorbiditățile pacienților luati în studiu :

Cardiovasculare – definită ca existența unei sau mai multe din patologiile următoare : insuficiența cardiacă congestivă, boala cardiacă ischemică, Fibrilație atrială permanentă, Flutter atrial, Hipertensiune ateriala esențială.

Neurologice – definită ca existența uneia sau mai multor din patologiile următoare : tetrapareză flască incompletă, stenoza de canal lombar, discopatie lombară, spondiloza cervicală, lacunarism cerebral, AVC ischemic remis, AIDP (polineuropatie demielinizanta inflamatorie acută).

Multiple – definite ca asocieri ale celor două anterioare și /sau una din următoarele patologii : Pancreatită cronică, Hiperuricemie, Adenom de prostată, insuficiență venoasă cronică, hernie inghinală, ulcer duodenal, anemie feriprivă, BPOC, limfom cu celule B, boala demielinizantă SNC, Hepatită cronică cu virus C, Vasculită Churg-Strauss, Transplant renal,etc.

Existența tulburării depresive :

prezentă – ca diagnostic în foaia de observație

Nemenționată

Patologii descrise a se asocia PCID, regăsite în lotul de studiu :

Vasculite (Churg-Strauss)

Limfomul

Hepatită cronică activă cu virus C

Transplant

Diabet zaharat

Variante ale PCID întâlnite în lotul de studiu:

Clasică ( slăbiciune musculară progresivă, în mod obișnuit cu o predominanță pentru musculatura proximală, afectarea sensibilității și areflexie cu evoluție cu recăderi și remisiuni sau cronic progresivă)

Sd Lewis –Summer (neuropatia demielinizantă senzitivo-motorie multifocaăa dobândită ce se caracterizează printr-o afectare multifocală greu de deosebit de alte mononeuropatii multiplex, cu simptome senzitive și/ sau motorii în teritorii nervoase individualizate).

PCID asociat cu demielinizare SNC (afectarea nervului optic, hiperreflexie, semnul Babinski, anomalii pe RMN legate de leziuni demielinizante ale SNC).

PCID cu debut AIDP (acute inflamatory demyelinating polyneurophaty) sau sindromul Gillane- Barre. (Variantele sindromului Guillane-Barre cu o afectare a componentei senzitive mai pregnantă, tind a se transforma în PCID).

Date paraclinice :

Studiul electrofiziologic (EMG) :

Sugestiv – definit ca: prelungirea latențelor motorii distale și a latenței undelor F, viteze de conducere reduse și prezența blocurilor de conducere și a dispersiei temporale.

Neefectuat – una dintre limitările studiului meu a fost lipsa de informație privind EMG.

Date legate de tratament:

Numărul de cure de Ig iv administrate în perioada 1 ianuarie -31 decembrie 2013.

Efectele adverse ale folosirii Ig iv dupa prima cură :

Prezente- definite ca vertij vărsături bilio-alim, nistagmul la privirea orizontala dr>stg, disartie, diplopie, în cazul unui pacient și croșeu febril ce a răspuns la administrare de antipiretic, în cazul celuilalt pacient.

Absente.

Folosirea tratamentului cu Glucocorticoizi:

utilizați – în funcție și de comorbiditățile pacienților din lotul de studiu;

Neutilizați.

Necesitatea folosirii plasmaferezei:

utilizată

Neutilizată

Datele au fost introduse în tabele, iar majoritatea graficelor și testelor statistice au fost realizate cu ajutorul programului Microsoft Excel® 2010, cu activarea opțiunii “Data Analysis”. Pentru variabilele cantitative s-au calculat măsurile tendinței centrale (medie, mediana, modul) și măsurile dispersiei (deviația standard), deoarece acestea nu se asociau cu o distribuție parametrică.

REZULATATE

Rezultatele studiului efectuat, în care au fost evaluați cei 32 de pacienți internați cu diagnosticul de Polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, în Clinica de Neurologie a Spitalului Clinic Colentina în perioada ianuarie-decembrie 2013, au fost grupate în patru secțiuni ce cuprind :

Date epidemiologice

Date clinice

Date paraclinice

Date legate de tratament.

Date epidemiologice:

În lotul studiat, distribuția pe grupe de vârstă are următorul grafic :

FIGURA 1: Distribuția pacienților pe grupe de vârstă.

Majoritatea pacienților evaluați în cadrul acestui studiu au vârsta actuală între 40-79 de ani, însumând un total de 84,4%, grupa de vârstă cu cei mai mulți pacienți este în intervalul 60-69 ani (40.7%, n=13) urmată de intervalul 50-59 ani (21,9%, n=7) cel de 70-79 de ani (15,6% n=5) și 40-49 ani (6.2% n=2). În rândul tinerilor : 20-29 de ani, procentul cazurilor este considerabil mai scăzut (3.1% n=1), în mod asemănător intervalul 30-39 ani (9.4% n=3). Cel mai vârstnic pacient are 82 de ani iar cel mai tânăr 28 de ani.

Tabelul 1. Centralizarea datelor privind vârsta medie a pacienților la debutul afecțiunii.

Media de vârstă a pacienților la debutul afecțiunii este de 59 de ani (DS ± 13), mediana de 61 de ani,iar modulul este de 69. Vârsta minimă a fost 28 iar cea maximă 82 de ani.

Tabelul 2 Centralizarea datelor privind durata medie de evoluție a bolii.

Durata medie de evoluție a bolii este de 1.6 ani (DS ± 1.4), mediana este la 1 an, iar modulul este tot 1. Durata minimă de evoluție a bolii a fost sunt un an, iar cea maximă de 6 ani.

Lotul de 32 de pacienți a fost distribuit în funcție de sex, astfel că :

Figura 2 : DISTRIBUȚIA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE SEX.

11 pacienți au sexul feminin, ceea ce reprezintă 34% din numărul total de pacienți

21 pacienți au sexul masculin, ceea ce reprezintă 66% din numărul total de pacienți.

Distribuția pacientilor în funcție de sex, evidențiază o predominență a bolii la sexul masculin.

Figura 3 : Distribuția pacienților pe grupe de vârstă, în funcție de sex.

Distribuția pacienților pe grupe de vârstă și sex, evidențiază o predominanță a bărbaților în majoritatea grupelor de vârstă : 3% (n=1) în grupa de vârstă 20-29, 6% (n=2) în grupa de vârstă 40-49, 18% (n=6) în grupele 50-59 respectiv 60-69, și un procent de 15% (n=5) în grupa 70-79. În ceea ce privește sexul feminin, acesta are un maxim de 21% (n=7) în grupa de vârstă 60-69 de ani, în contrast cu celelalte grupe de vârstă, unde majoritari sunt bărbații. În grupa de vârstă 30-39 de ani întâlnim un procent de 6% (n=2) femei, urmate de grupele de vârstă 50-59 și 80-89 de ani cu câte 3%,(n=1) femei.

FIGURA 4 : Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență.

Majoritatea pacieților provin din mediul urban (75%, n= 24). În ceea ce privește pacienții din mediul rural, aceștia sunt de 3 ori mai puțini (25%, n=8).

Date clinice

În cadrul lotului studiat, toți pacienții au semnalat prezența slăbiciunii musculare progresivă cu evoluție mai lunga de două luni de zile.

Figura 5. Distribuția pacienților în funcție de locul de debut al afectării.

În rândul pacienților cu PCID, este caracteristică afectarea segementelor proximale, ceea ce se observă și în cadrul lotului studiat. Afectarea membrelor inferioare la nivelul segmentelui proximal este majoritară (57% n=18) , urmată de debutul prin afectarea segmentului distal al membrelor inferior și superior (28%, n=9), dar și de afectarea distală a membrelor superioare cu afectare distală și proximală a celor inferioare (9%, n=3) precum și afectarea distală a membrului inferior (6%, n=2), ceea ce arată variabilitatea de prezentare a acestei patologii.

Figura 6: Distribuția pacienților în funcție de afectarea actuală.

Din punct de vedere al afectării actuale, constatăm predominanța afectării proximale și distale (72%, n=23), urmată de afectarea predominant distală (28%, n= 9).

Figura 7: Distribuția pacienților în funcție de simetria afectării la debut.

Din figura 6 reținem că afectarea simetrică la debut o întâlnim în 59% din cazuri (n= 19) , urmată de afectarea asimetrică a membrelor la debut (41%, n=13).

Figura 8. Distribuția pacienților în funcție de afectarea sensibilității superficiale.

Din punct de vedere al afectării sensibilității superficiale, se remarcă faptul că majoritatea pacienților au diferite grade de afectare a acesteia, (69%, n=22) pe când un procent de 31%,(n=10) nu o au afectată, ceea ce întărește ideea că Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă este o polineuropatie senzitivo-motorie.

Figura 9: Distribuția pacienților în funcție de afectarea sensibilității profunde.

În cazul afectării sensibilității profunde, se observă că un procent de 54% (n=17), au un grad de afectare , 15% (n=5) au o formă severă de afectare a sensibilității cu anestezie mioartrokinetică, iar un procent de 31% (n=10) au sensibilitatea profundă neafectată.

Figura 10 : Distribuția pacienților în funcție de afectarea nervilor cranieni.

În mod caracteristic integritatea nervilor cranieni este pastrată în polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, ceea ce se observă și în figura 10, un procent de 91% (n= 29), din pacienți au nervii cranieni integri. Se cunosc totuși descrieri ale acestei boli care merg cu afectarea nervilor cranieni, asa cum se întâmplă în cazul celor 9% (n= 3) dintre pacienți.

Figura 11: Distribuția pacienților în funcție de afectarea ROT.

În cazul afectării reflexelor osteotendinoase, se remarcaă faptul că abolirea este majoritară, într-un procent de 63% (n= 20), urmat de diminuare a reflexelor ,într-un procent de 31%, (n=10), și existența reflexelor vii(6%, n=2), la pacienții sechelari de AVC.

Figura 12 : Distribuția pacienților în funcție de localizarea afectării ROT.

În mod caracteristic, abolirea sau diminuarea reflexelor osteotendinoase se produce global, ceea ce se observă și în figura 12, unde un procent de 69% (n=20) au o afectarea globală, pe când un procent de 31%, (n=10) au o afectarea limitată la nivelul membrului inferior.

Figura 13 : Distribuția pacienților în funcție de comorbidități.

În lotul de studiu, un procent de 22% (n=7) au antecedente personale patologice cardiovasculare, 12% (n= 4) au comorbiditați neurologice, iar cel mai mare procent îl întâlnim la cei cu patologii multiple, care includ și asocieri ale primelor două variante, 66% (n= 21).

Tratamentul cu glucocorticoizi s-a utilizat într-un procent de 9% (n=3), în mare și datorită răspunsului bun la administrare de Ig iv. Un procent de 91% (n=29) nu au folosit medicație corticosteroidă.

Figura 19: Distribuția pacienților în funcție de folosirea plasmaferezei.

Din punct de vedere al folosirii plasmaferezei ca strategie terapeutică, un procent de 9% (n=3), au necesitat acest tratament. Dintre aceștia 6% (n=2), au necesiatat 2 sedințe de plasmafereză iar 3% (n=1), au necesitat 3 sedințe. Majoritatea pacienților (91%, n=29), nu au necesitat folosirea plasmaferezei.

DISCUȚII

Studiul clinic a inclus un numar de 32 de pacienți cu diagnosticul de polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, și a vizat analiza datelor epidemiologice, clinice, paraclinice și a celor cu privire la tratament.

Din punct de vedere al datelor epidemiologice, avem următoarele rezultate:

Majoritatea pacienților evaluați în cadrul acestui studiu au vârsta actuală între 40-79 de ani, însumând un total de 84,4%, grupa de vârstă cu cei mai mulți pacienți este în intervalul 60-69 ani (40.7%, n=13) urmată de intervalul 50-59 ani (21,9%, n=7) cel de 70-79 de ani (15,6% n=5) și 40-49 ani (6.2% n=2). În rândul tinerilor : 20-29 de ani, procentul cazurilor este considerabil mai scăzut (3.1% n=1), în mod asemănător intervalul 30-39 ani (9.4% n=3). Cel mai vârstnic pacient are 82 de ani iar cel mai tânăr 28 de ani. În mod asemănător, în literatura de specialitate, se apreciază că polineuropatia cronică inflamatorie apare la adulții de 40-60 de ani, dar ca poate afecta și celelate categorii precum copii și bătrânii. [Rajabally et al. 2009].

Media de vârstă a pacienților la debutul afecțiunii este de 59 de ani (DS ± 13), mediana de 61 de ani,iar modulul este de 69. Vârsta minimă a fost 28 iar cea maximă 82 de ani.

Durata medie de evoluție a bolii este de 1.6 ani (DS ± 1.4), mediana este la 1 an, iar modulul este tot 1. Durata minimă de evoluție a bolii a fost un an, iar cea maximă de 6 ani.

Distribuția pacientilor în funcție de sex, evidențiază o predominență a bolii la sexul masculin (66%, n= 21) față de sexul feminin reprezentat într-un procent de 34% (n=11). Fapt consemnat și în literatură. [Rajabally et al. 2009].

Majoritatea pacienților provin din mediul urban (75%, n= 24). În ceea ce privește pacienții din mediul rural, acesția sunt de 3 ori mai puțini (25%, n=8). O posibilă explicație pentru numărul mic de pacienți din mediul rural, ar putea fi accesul mai restrâns la servicii medicale și centre de diagnostic și tratament.

Distribuția pacienților pe grupe de vârstă și sex, evidențiază o predominanță a bărbaților în majoritatea grupelor de vârstă : 3% (n=1) în grupa de vârstă 20-29, 6% (n=2) în grupa de vârstă 40-49, 18% (n=6) în grupele 50-59 respectiv 60-69, și un procent de 15% (n=5) în grupa 70-79. În ceea ce privește sexul feminin, acesta are un maxim de 21% (n=7) în grupa de vârstă 60-69 de ani, în contrast cu celelalte grupe de vârstă, unde majoritari sunt bărbații. În grupa de vârstă 30-39 de ani întâlnim un procent de 6% (n=2) femei, urmate de grupele de vârstă 50-59 și 80-89 de ani cu câte 3%,(n=1) femei.

Din punct de vedere al datelor clinice s-au observat următoarele aspecte :

Toți pacienții din lotul de studiu au prezentat slăbiciune musculară progresivă, cu evoluție mai lungă de două luni.

În funcție de locul de debut al afectării, în rândul pacienților cu PCID, este caracteristică afectarea segmentelor proximale, ceea ce se observă și în cadrul lotului studiat. Afectarea membrelor inferioare la nivelul segmentelui proximal este majoritară (57% n=18) , urmată de debutul prin afectarea segmentului distal al membrelor inferior și superior (28%, n=9), dar și de afectarea distală a membrelor superioare cu afectare distală și proximală a celor inferioare (9%, n=3) precum și afectarea distală a membrului inferior (6%, n=2), ceea ce arată variabilitatea de prezentare a acestei patologii.[29]

Din punct de vedere al afectării actuale, constatăm predominanța afectării proximale și distale (72%, n=23), urmată de afectarea predominant distală (28%, n= 9).

Afectarea simetrică la debut o întâlnim în 59% din cazuri (n= 19) , urmată de afectarea asimetrică a membrelor la debut (41%, n=13). Datele rezultate în urma analizei lotului corespund datelor din literatură privind forma clasică de evoluție a bolii.[54]

Din punct de vedere al afectării sensibilității superficiale, se remarcă faptul că majoritatea pacienților au diferite grade de afectare a acesteia (69%, n=22), pe când un procent de 31% , (n=10) nu o au afectată, ceea ce întărește ideea că Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă este o polineuropatie senzitivo-motorie, după cum a fost descrisă înca din 1975 de către Dyck et al.[54]

În cazul afectării sensibilității profunde, se observă că un procent de 54% (n=17), au un grad de afectare , 15% (n=5) au o formă severă de afectare a sensibilității cu anestezie mioartrokinetică, iar un procent de 31% (n=10) au sensibilitatea profundă neafectată. În literatură este cunoscut faptul că cei mai mulți pacienți cu PCID au mai pregnant afectată sensibilitatea mioartrokinetică și vibratorie decât a celei pentru durere și temperatură, ceea ce reflectă implicarea fibrelor mari, mielinizate. Spre deosebire de afectarea motorie, afectarea senzitivă urmează un gradient distalo-proximal. Disestezii dureroase se pot întâlni la unii pacienți, precum și durere de spate.[55]

În mod caracteristic integritatea nervilor cranieni este păstrată în polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, un procent de 91% (n= 29), din pacienți au nervii cranieni integri. Se cunosc totuși descrieri ale acestei boli care merg cu afectarea nervilor cranieni, așa cum se întamplă în cazul celor 9% (n= 3) dintre pacienți. Acest aspect este cunoscut, afectarea bulbară și nervilor cranieni fiind raportată în 10-20% din cazurile de PCID.[29]

În cazul afectării reflexelor osteotendinoase, se remarcă faptul că abolirea este majoritară, într-un procent de 63% (n= 20), urmată de diminuare a reflexelor, într-un procent de 31%, (n=10) și existența reflexelor vii (6%, n=2), la pacienții sechelari de AVC.

În mod caracteristic, abolirea sau diminuarea reflexelor osteotendinoase se produce global , un procent de 69% (n=20) au o afectarea globală, pe când un procent de 31%, (n=10) au o afectarea limitată la nivelul membrului inferior. În mod similar datele din literatură atestă faptul ca afectarea ROT este caracteristică bolii.[54]

În lotul de studiu, un procent de 22% (n=7) au antecedente personale patologice cardiovasculare, 12% (n= 4) au comorbiditați neurologice, iar cel mai mare procent îl întâlnim la cei cu patologii multiple, care includ și asocieri ale primelor două variante, 66% (n= 21). Nu s-au găsit corelații între patologii preexistente și polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă.

În lotul de pacienți examinați, tulburarea depresivă a fost întâlnită într-un procent de 28% (n=9), pe când un procent de 72% (n= 23), nu are mențiuni privind o eventuală depresie.

În lotul de pacienți studiat, se observă preponderența formei clasice a polineuropatiei cronice demielinizante (88%, n= 28), urmată de forma cu debut prin polineuropatie acută inflamatorie demielinizantă (6%, n=2), apoi regăsim același procent 3% (n=1), când vine vorba despre Polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă ce asociază și demielinizare nervos central, precum și varianta SD Lewis –Summer sau mononeuropatie multiplex senzitivo-motorie. În momentul actual, se dezbate încă dacă polineuropatia cronică inflamatorie demielinizană este o boală sau un sindrom, toate aceste neuropatii au în comun leziunile demielninizante, evoluția cronică, medierea autoimună și inflamația [9,10, 11,12,15,17,29]

Din punct de vedere al datelor paraclinice s-au observat următoarele aspecte :

Din pacienții aflați în studiu, un procent de 31% (n=10) au efectuat EMG , toți prezentând trăsături caracteristice Pcid : prelungirea latențelor motorii distale și întârzierea sau dispariția undelor F, viteze de conducere reduse și prezența blocurilor de conducere, dispersia și reducerea dependentă de distanța a amplitudinii CMAP (potențiale de acțiune motorii compuse). Un procent de 69%, (n= 22), nu au specificate în foile de observație, referiri la o eventuală investigație EMG.

O componentă esențială a evaluării polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante este testarea electrodiagnostică[24,25]. Majoritatea, dar nu toți pacienții cu Pcid au dovada electrodiagnostică a demielinizării primare, tocmai de aceea există diferite seturi de criterii de diagostic care ajută în a stabili diagnosticul de boală.[20,23]

Din punct de vedere al datelor legate de tratament s-au observat următoarele aspecte :

Toți pacienții din lotul de studiu au primit tratament cu Ig iv pentru polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă. Numărul de cure administrate unui pacient a fost în medie de 2.6 (DS ± 1.8), cu o mediană de 2 și un modul de 1. Numărul minim de cure administrate unui pacient a fost de 1, iar numarul maxim de 9. Terapia cu IG iv controlează de obicei Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, majoritatea pacienților necesită repetarea tratamentului, din moment ce Ig iv în monoterapie nu pot induce remisiunea.[43] În momentul actual, studiile clinice controlate, randomizate și metaanalizele au stabilit eficacitatea pe terman scurt al tratamentului cu Ig iv în PCID. Predictori de răspuns bun la tratamentul cu Ig iv sunt: durata bolii mai puțin de 1 an, progresia slăbiciunii musculare până la inițierea terapiei și areflexia membrului superior.[4]

Majoritatea pacienților (94%, n= 30) nu au prezentat efecte adverse la administrarea de Ig iv. Doar un procent de 6% (n=2), au prezentat reacții adverse. Efectele adverse ale Ig iv includ cefalee, greața, febră, meningită aseptică, rash cutanat, insuficiența renală acută, datorată mai ales preparatelor cu sucroza, și rar hipervâscozitate. Deficitul de IgA, poate duce la șoc anafilactic la pacientul care primește Ig iv.[23]

Tratamentul cu glucocorticoizi s-a utilizat într-un procent de 9% (n=3), în mare și datorită răspunsului bun la administrare de Ig iv. Un procent de 91% (n=29) nu au folosit medicație corticosteroidă. Studiile clinice au aratat că beneficiul maxim al glucocorticoizilor este evident între una și șase luni de tratament. Totuși recăderile sunt frecvente la încercările de reducere a dozei. [23] În momentul actual,nu există un consens asupra dozelor de glucocorticoizi care trebuiesc folosite în Pcid. Exista mai multe protocoale care propun inițierea terapiei în diferite doze și apoi scaderea ei progresivă. Protocoalele includ administrare zilnică sau în zile alternative a prednisonului oral, saptamanal sau pulse oral de metilprednisolon și săptămânal sau lunar, administrare de metilprednisolon intravenous în pulsterapie. Cât de repede se scade, și mai ales când depinde de o varietate de factori. [23]

Din punct de vedere al folosirii plasmaferezei ca strategie terapeutică, un procent de 9% (n=3), au necesitat acest tratament. Dintre aceștia 6% (n=2), au necesiatat 2 sedințe de plasmafereză iar 3% (n=1), au necesitat 3 sedințe. Majoritatea pacienților (91%, n=29), nu au necesitat folosirea plasmaferezei.Ca și în cazul Ig iv, plasmafereza în terapie unică nu poate induce remisiunea. Mai mult, plasmafereza ridică probleme legate de invazivitatea procedurii, care necesită abord venos repetat, catetere care ramân pe loc o anumită perioadă de timp acest lucru făcându-le susceptibile la coagulare sau infecție. Ar mai fi și faptul că, este disponibilă doar în centrele specializate.[49,50]

Limitările studiului:

designul transversal care nu a permis urmărirea pacienților;

designul retrospectiv care nu a permis controlul variabilelor culese;

lipsa datelor privind investigațile EMG;

lipsa datelor privind efectuarea puncției lombare;

CONCLUZII

Din analiza datelor pacienților din lotul de studiu se poate concluziona că :

1. Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă este o afecțiune a sistemului nervos periferic ce afectează adulții între 40-79 de ani cu un maxim în decada a șasea (40.7%).

2. Media de vârstă a pacienților la debutul afecțiunii este de 59 de ani (DS ± 13) .

3. Durata medie de evoluție a bolii în lotul studiat a fost de de 1.6 ani (DS ± 1.4).

4. Sexul masculin a avut o ușoară predominanța 66%, fața de sexul feminin 34%.

5. Majoritatea pacienților provin din mediul urban 75%, pe când mediul rural este reprezentat într-un procent de 25%.

6. Din punct de vedere al distributiei în funcție de sex și grupe de vârstă, s-a observat o afectare maximă a sexului feminin în grupa de vârstă 60-69 de ani.

7. Toți pacienții din lotul de studiu au prezentat slăbiciune musculară progresivă, cu evoluție mai lungă de două luni.

8. Majoritatea pacientilor, (57%) au ca și loc de debut,afectarea segmentelor proximale ale membrelor inferioare, ceea ce se traduce prin existența demielinizăriii proximale și care o diferențiază de neuropatia axonală distală.

9. La momentul actual predomină afectarea proximală și distală într-un procent de 72%.

10. Majoritatea pacienților 59% au avut o afectare simetrică la debut.

11. Un procent de 69% au afectată sensibilitatea superficială,respectiv 69% au o afectarea sau abolire a sensibilitatii profunde, ceea ce întărește ideea că Polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă este o neuropatie senzitivo-motorie.

12. Integritatea nervilor cranieni este păstrată într-un procent de 91% în lotul de pacienți.

13. Reflexele osteotendinoase au fost abolite 63% sau diminuate 31%, cu afectare globală într-un procent de 69%.

14. În lotul de studiu, 66% dintre pacienți prezentau patologii multiple.Nu s-au gasit corelatii între eventuale patologii preexistente și PCID.

15. Dintre pacienți, 28% au avut tulburarea depresivă ca și diagnostic menționat în foaia de observație. Acest lucru atrage atenția asupra managemetului viitor al bolnavului cu PCID.

16. În momemtul actual, se dezbate încă dacă polineuropatia cronică inflamatorie demielinizană este o boală sau un sindrom. Atât forma clasică, majoritară (88%),cea cu debut prin AIDP, cea care asociază leziuni ale SNC sau Sindromul Lewis –Summer, au în comun leziunile demielninizante, evoluția cronică, medierea autoimună și inflamație.

17. Din pacienții aflați în studiu, un procent de 31% au efectuat EMG , toți prezentând trăsături caracteristice PCID.

18. Toți pacienții din lotul de studiu au primit tratament cu Ig iv pentru polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă. Numărul de cure administrate unui pacient a fost în medie de 2.6 (DS ± 1.8). Terapia cu IG iv controleaza de obicei simptomatologia Polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante, majoritatea pacienților necesită repetarea tratamentului, din moment ce Ig iv în monoterapie nu pot induce remisiunea. Majoritatea pacienților 94% nu au prezentat efecte adverse la administrarea de Ig iv.

19. Tratamentul cu glucocorticoizi s-a utilizat într-un procent de 9%, din lotul studiat de pacienți.

20. Din punct de vedere al folosirii plasmaferezei ca strategie terapeutică, un procent de 9% , au necesitat acest tratament, în special în cazul pacienților care au manifestat reacții adverse la administrarea de Ig iv.

BIBLIOGRAFIA.

Addams and Victor’s Principles of neurology. Eight Edition- Bolile măduvei spinării, nervilor periferici și a musculaturii –cap V, pag 1110-1177.

Ion V, Georgescu Ș, Câmpeanu A, Tufănoiu E, Tudoran C, Lupescu I. Neurologie clinică Editura ALL 1999, pag 353-378.

Junqeira LC, Basic Histology.11th Edition. Cap 9 Țesutul nervos și sistemul nervos, pag 170-180.

Didier Cros, Peripheral Neuropathy a pracctical approach to diagnosis and management, 2001. Pag 85-104.

Rajabally YA, Simpson BS, Beri S, Bankart J, Gosalakkal JA. Epidemiologic variability of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with different diagnostic criteria: study of a UK population. Muscle Nerve. Apr 2009;39(4):432-8

Harrison Principle of internal medicine.18-th Edition. Vol 2, Part 17, Section 3,Pag 3477-3478.

European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. J Peripher Nerv Syst. Sep 2005;10(3):220-8

Lozeron P, Denier C, Lacroix C, Adams D,Long-term course of demyelinating neuropathies occurring during tumor necrosis factor-alpha-blocker therapy.
Arch Neurol. 2009;66(4):490

Lewis RA, Sumner AJ, Brown MJ, Asbury AK. Multifocal demyelinating neuropathy with persistent conduction block. Neurology. 1982;32(9):958.

Rajabally YA, Chavada G. Lewis-sumner syndrome of pure upper-limb onset: diagnostic, prognostic, and therapeutic features. Muscle Nerve. 2009;39(2):206.

Sinnreich M, Klein CJ, Daube JR, Engelstad J, Spinner RJ, Dyck PJ. Chronic immune sensory polyradiculopathy: a possibly treatable sensory ataxia. Neurology. 2004 Nov;63(9):1662-9.

Trip SA, Saifee T, Honan W, Chandrashekar H, Lunn MP, Yousry T, Koltzenburg M, Reilly MM. Chronic immune sensory polyradiculopathy with cranial and peripheral nerve involvement. J Neurol. 2012;259(6):1238.

Oh SJ, Joy JL, Kuruoglu R. "Chronic sensory demyelinating neuropathy": chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy presenting as a pure sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(8):677.

Katz JS, Saperstein DS, Gronseth G, Amato AA, Barohn RJ. Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy. Neurology. 2000;54(3):615.

Feasby TE, Hahn AF, Koopman WJ, Lee DH. Central lesions in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: an MRI study. Neurology. 1990;40(3 Pt 1):476.

Harbo T, Andersen H, Jakobsen J. Length-dependent weakness and electrophysiological signs of secondary axonal loss in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Muscle Nerve. 2008;38(2):1036.

Prineas JW. Demyelination and remyelination in recurrent idiopathic polyneuropathy. An electron microscope study. Acta Neuropathol. 1971;18(1):34.

RMC Trial Group. Randomised controlled trial of methotrexate for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (RMC trial): a pilot, multicentre study. Lancet Neurol 2009;8:158-64.

Rajabally YA, Nicolas G, Pieret F, Bouche P, Van den Bergh PYK. Validity of diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a multicentre European study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009 ;80(12):1364.

Koski CL, Baumgarten M, Magder LS, et al. Derivation and validation of diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Set 2009; 277:1-8.

Ruts L, van Koningsveld R, van Doom PA. Distinguishing acute-onset CIDP from Guillain-Barre syndrome with treatment-related fluctuations. Neurology 2005;65:138-40.

Dionne A, Nicolle MW, Hahn AF. Clinical and electrophysiological parameters distinguishing acute-onset CIDP from acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2009.

Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society–First Revision. J Peripher Nerv Syst. 2010;15(1):1.

Thaisetthawatkul P, Logigian EL, Herrmann DN. Dispersion of the distal compound muscle action potential as a diagnostic criterion for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology. 2002;59(10):1526.

Van den Bergh PY, Piéret F. Electrodiagnostic criteria for acute and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Muscle Nerve. 2004;29(4):565

Rajabally YA, Jacob S, Hbahbih M. Optimizing the use of electrophysiology in the diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a study of 20 cases. J Peripher Nerv Syst. 2005;10(3):282.

Barohn RJ, Kissel JT, Warmolts JR, Mendell JR. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Clinical characteristics, course, and recommendations for diagnostic criteria. Arch Neurol. 1989;46(8):878.

Research criteria for diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Report from an Ad Hoc Subcommittee of the American Academy of Neurology AIDS Task Force. Neurology. 1991;41(5):617.

Saperstein DS, Katz JS, Amato AA, Barohn RJ. Clinical spectrum of chronic acquired demyelinating polyneuropathies. Muscle Nerve. 2001;24(3):311.

Kuwabara S, Dispenzieri A, Arimura K, Misawa S. Treatment for POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopa-thy, M-protein, and skin changes) syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD006828.

Nobile-Orazio E, Casellato C, Di Troia A. Neuropathies associated with IgG and IgA monoclonal gammopathy. Rev Neurol 2002;158(10 Pt l):979-87

Eftimov F, Winer JB, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik IN. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;12:CD001797.

Ropper AH. Current treatments for CIDP. Neurology. 2003;60(8 Suppl 3):S16.

Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.

Stangel M, Compston A, Scolding NJ. Oligodendroglia are protected from antibody-mediated complement injury by normal immunoglobulins (‘‘IVIG’’). Journal of Neuroimmunology 2000; 103: 195–201

Prasad NK, Papoff G, Zeuner A, et al. Therapeutic preparations of normal polyspecific IgG (IVIG) induce apoptosis în human lymphocytes and monocytes: a novel mechanism of action of IVIG involving the Fas apoptotic pathway. Journal of Immunology 1998; 161: 3781–3790.

Yuki N, Miyagi F. Possible mechanism of intravenous immunoglobulin treatment on anti-GM1 antibody- mediated neuropathies. Journal of the Neurological Sciences 1996; 139: 160–162.

Stangel M, Kiefer R, Pette M, Smolka MR, Marx P, Gold R. Side effects of intravenous immunoglobulin in autoimmune neurological diseases. Journal of Neurology 2003; 250: 818–821.

Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM, Suarez GA, Low PA, Pineda AA, Windebank AJ, Karnes JL, O'Brien PC. A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol. 1994;36(6):838.

Hughes R, Bensa S, Willison H, Van den Bergh P, Comi G, Illa I, Nobile-Orazio E, van Doorn P, Dalakas M, Bojar M, Swan A, Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) Group. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol. 2001;50(2):195.

Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Beghi E, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Macchia R, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M, IMC Trial Group. Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):493-502.

Hughes RA, Donofrio P, Bril V, Dalakas MC, Deng C, Hanna K, Hartung HP, Latov N, Merkies IS, van Doorn PA, ICE Study Group. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2008;7(2):136.

Van Doorn PA, Dippel DWJ, van Burken MMG, Sterrenburg A, Suntjens M, Vermeulen M. Longterm IV Immunoglobulin treatment in CIDP. J Periph Nerv Syst. 2003;8 Suppl 1:70.

Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, Kissel JT, King W, Nagaraja HN, Rice R, Campbell WW, Donofrio PD, Jackson CE, Lewis RA, Shy M, Simpson DM, Parry GJ, Rivner MH, Thornton CA, Bromberg MB, Tandan R, Harati Y, Giuliani MJ, Working Group on Peripheral Neuropathy. Randomized controlled trial of IVIg in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology. 2001;56(4):445.

Dyck PJ, O'Brien PC, Oviatt KF, Dinapoli RP, Daube JR, Bartleson JD, Mokri B, Swift T, Low PA, Windebank AJ. Prednisone improves chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy more than no treatment. Ann Neurol. 1982;11(2):136.

van Schaik IN, Eftimov F, van Doorn PA, Brusse E, van den Berg LH, van der Pol WL, Faber CG, van Oostrom JC, Vogels OJ, Hadden RD, Kleine BU, van Norden AG, Verschuuren JJ, Dijkgraaf MG, Vermeulen M. Pulsed high-dose dexamethasone versus standard prednisolone treatment for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (PREDICT study): a double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9(3):245.

Muley SA, Kelkar P, Parry GJ. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with pulsed oral steroids. Arch Neurol. 2008;65(11):1460.

Lopate G, Pestronk A, Al-Lozi M. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with high-dose intermittent intravenous methylprednisolone. Arch Neurol. 2005; 62(2):249.

Dyck PJ, Daube J, O'Brien P, Pineda A, Low PA, Windebank AJ, Swanson C. Plasma exchange in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. N Engl J Med. 1986;314(8):461.

Hahn AF, Bolton CF, Pillay N, Chalk C, Benstead T, Bril V, Shumak K, Vandervoort MK, Feasby TE. Plasma-exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, sham-controlled, cross-over study. Brain. 1996;119 (Pt 4):1055.

Mahdi-Rogers M, van Doorn PA, Hughes RA. Immunomodulatory treatment other than corticosteroids, immunoglobulin and plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD003280.

Matsuda M, Hoshi K, Gono T, Morita H, Ikeda S. Cyclosporin A in treatment of refractory patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.J Neurol Sci. 2004;224(1-2):29.

Kuwabara S, Misawa S, Mori M, Tamura N, Kubota M, Hattori T. Long term prognosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a five year follow up of 38 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(1):66.

Dyck PJ, Lais AC, Ohta M, Bastron JA, Okazaki H, Groover RV, Chronic inflammatory polyradiculoneuropathy. Mayo Clin Proc. 1975;50(11):621.

McCombe PA, Pollard JD, McLeod JG. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. A clinical and electrophysiological study of 92 cases. Brain. 1987;110 (Pt 6):1617.

BIBLIOGRAFIA.

Addams and Victor’s Principles of neurology. Eight Edition- Bolile măduvei spinării, nervilor periferici și a musculaturii –cap V, pag 1110-1177.

Ion V, Georgescu Ș, Câmpeanu A, Tufănoiu E, Tudoran C, Lupescu I. Neurologie clinică Editura ALL 1999, pag 353-378.

Junqeira LC, Basic Histology.11th Edition. Cap 9 Țesutul nervos și sistemul nervos, pag 170-180.

Didier Cros, Peripheral Neuropathy a pracctical approach to diagnosis and management, 2001. Pag 85-104.

Rajabally YA, Simpson BS, Beri S, Bankart J, Gosalakkal JA. Epidemiologic variability of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with different diagnostic criteria: study of a UK population. Muscle Nerve. Apr 2009;39(4):432-8

Harrison Principle of internal medicine.18-th Edition. Vol 2, Part 17, Section 3,Pag 3477-3478.

European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. J Peripher Nerv Syst. Sep 2005;10(3):220-8

Lozeron P, Denier C, Lacroix C, Adams D,Long-term course of demyelinating neuropathies occurring during tumor necrosis factor-alpha-blocker therapy.
Arch Neurol. 2009;66(4):490

Lewis RA, Sumner AJ, Brown MJ, Asbury AK. Multifocal demyelinating neuropathy with persistent conduction block. Neurology. 1982;32(9):958.

Rajabally YA, Chavada G. Lewis-sumner syndrome of pure upper-limb onset: diagnostic, prognostic, and therapeutic features. Muscle Nerve. 2009;39(2):206.

Sinnreich M, Klein CJ, Daube JR, Engelstad J, Spinner RJ, Dyck PJ. Chronic immune sensory polyradiculopathy: a possibly treatable sensory ataxia. Neurology. 2004 Nov;63(9):1662-9.

Trip SA, Saifee T, Honan W, Chandrashekar H, Lunn MP, Yousry T, Koltzenburg M, Reilly MM. Chronic immune sensory polyradiculopathy with cranial and peripheral nerve involvement. J Neurol. 2012;259(6):1238.

Oh SJ, Joy JL, Kuruoglu R. "Chronic sensory demyelinating neuropathy": chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy presenting as a pure sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(8):677.

Katz JS, Saperstein DS, Gronseth G, Amato AA, Barohn RJ. Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy. Neurology. 2000;54(3):615.

Feasby TE, Hahn AF, Koopman WJ, Lee DH. Central lesions in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: an MRI study. Neurology. 1990;40(3 Pt 1):476.

Harbo T, Andersen H, Jakobsen J. Length-dependent weakness and electrophysiological signs of secondary axonal loss in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Muscle Nerve. 2008;38(2):1036.

Prineas JW. Demyelination and remyelination in recurrent idiopathic polyneuropathy. An electron microscope study. Acta Neuropathol. 1971;18(1):34.

RMC Trial Group. Randomised controlled trial of methotrexate for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (RMC trial): a pilot, multicentre study. Lancet Neurol 2009;8:158-64.

Rajabally YA, Nicolas G, Pieret F, Bouche P, Van den Bergh PYK. Validity of diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a multicentre European study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009 ;80(12):1364.

Koski CL, Baumgarten M, Magder LS, et al. Derivation and validation of diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Set 2009; 277:1-8.

Ruts L, van Koningsveld R, van Doom PA. Distinguishing acute-onset CIDP from Guillain-Barre syndrome with treatment-related fluctuations. Neurology 2005;65:138-40.

Dionne A, Nicolle MW, Hahn AF. Clinical and electrophysiological parameters distinguishing acute-onset CIDP from acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2009.

Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society–First Revision. J Peripher Nerv Syst. 2010;15(1):1.

Thaisetthawatkul P, Logigian EL, Herrmann DN. Dispersion of the distal compound muscle action potential as a diagnostic criterion for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology. 2002;59(10):1526.

Van den Bergh PY, Piéret F. Electrodiagnostic criteria for acute and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Muscle Nerve. 2004;29(4):565

Rajabally YA, Jacob S, Hbahbih M. Optimizing the use of electrophysiology in the diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a study of 20 cases. J Peripher Nerv Syst. 2005;10(3):282.

Barohn RJ, Kissel JT, Warmolts JR, Mendell JR. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Clinical characteristics, course, and recommendations for diagnostic criteria. Arch Neurol. 1989;46(8):878.

Research criteria for diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Report from an Ad Hoc Subcommittee of the American Academy of Neurology AIDS Task Force. Neurology. 1991;41(5):617.

Saperstein DS, Katz JS, Amato AA, Barohn RJ. Clinical spectrum of chronic acquired demyelinating polyneuropathies. Muscle Nerve. 2001;24(3):311.

Kuwabara S, Dispenzieri A, Arimura K, Misawa S. Treatment for POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopa-thy, M-protein, and skin changes) syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD006828.

Nobile-Orazio E, Casellato C, Di Troia A. Neuropathies associated with IgG and IgA monoclonal gammopathy. Rev Neurol 2002;158(10 Pt l):979-87

Eftimov F, Winer JB, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik IN. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;12:CD001797.

Ropper AH. Current treatments for CIDP. Neurology. 2003;60(8 Suppl 3):S16.

Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.

Stangel M, Compston A, Scolding NJ. Oligodendroglia are protected from antibody-mediated complement injury by normal immunoglobulins (‘‘IVIG’’). Journal of Neuroimmunology 2000; 103: 195–201

Prasad NK, Papoff G, Zeuner A, et al. Therapeutic preparations of normal polyspecific IgG (IVIG) induce apoptosis în human lymphocytes and monocytes: a novel mechanism of action of IVIG involving the Fas apoptotic pathway. Journal of Immunology 1998; 161: 3781–3790.

Yuki N, Miyagi F. Possible mechanism of intravenous immunoglobulin treatment on anti-GM1 antibody- mediated neuropathies. Journal of the Neurological Sciences 1996; 139: 160–162.

Stangel M, Kiefer R, Pette M, Smolka MR, Marx P, Gold R. Side effects of intravenous immunoglobulin in autoimmune neurological diseases. Journal of Neurology 2003; 250: 818–821.

Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM, Suarez GA, Low PA, Pineda AA, Windebank AJ, Karnes JL, O'Brien PC. A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol. 1994;36(6):838.

Hughes R, Bensa S, Willison H, Van den Bergh P, Comi G, Illa I, Nobile-Orazio E, van Doorn P, Dalakas M, Bojar M, Swan A, Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) Group. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol. 2001;50(2):195.

Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Beghi E, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Macchia R, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M, IMC Trial Group. Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):493-502.

Hughes RA, Donofrio P, Bril V, Dalakas MC, Deng C, Hanna K, Hartung HP, Latov N, Merkies IS, van Doorn PA, ICE Study Group. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2008;7(2):136.

Van Doorn PA, Dippel DWJ, van Burken MMG, Sterrenburg A, Suntjens M, Vermeulen M. Longterm IV Immunoglobulin treatment in CIDP. J Periph Nerv Syst. 2003;8 Suppl 1:70.

Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, Kissel JT, King W, Nagaraja HN, Rice R, Campbell WW, Donofrio PD, Jackson CE, Lewis RA, Shy M, Simpson DM, Parry GJ, Rivner MH, Thornton CA, Bromberg MB, Tandan R, Harati Y, Giuliani MJ, Working Group on Peripheral Neuropathy. Randomized controlled trial of IVIg in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology. 2001;56(4):445.

Dyck PJ, O'Brien PC, Oviatt KF, Dinapoli RP, Daube JR, Bartleson JD, Mokri B, Swift T, Low PA, Windebank AJ. Prednisone improves chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy more than no treatment. Ann Neurol. 1982;11(2):136.

van Schaik IN, Eftimov F, van Doorn PA, Brusse E, van den Berg LH, van der Pol WL, Faber CG, van Oostrom JC, Vogels OJ, Hadden RD, Kleine BU, van Norden AG, Verschuuren JJ, Dijkgraaf MG, Vermeulen M. Pulsed high-dose dexamethasone versus standard prednisolone treatment for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (PREDICT study): a double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9(3):245.

Muley SA, Kelkar P, Parry GJ. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with pulsed oral steroids. Arch Neurol. 2008;65(11):1460.

Lopate G, Pestronk A, Al-Lozi M. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with high-dose intermittent intravenous methylprednisolone. Arch Neurol. 2005; 62(2):249.

Dyck PJ, Daube J, O'Brien P, Pineda A, Low PA, Windebank AJ, Swanson C. Plasma exchange in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. N Engl J Med. 1986;314(8):461.

Hahn AF, Bolton CF, Pillay N, Chalk C, Benstead T, Bril V, Shumak K, Vandervoort MK, Feasby TE. Plasma-exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, sham-controlled, cross-over study. Brain. 1996;119 (Pt 4):1055.

Mahdi-Rogers M, van Doorn PA, Hughes RA. Immunomodulatory treatment other than corticosteroids, immunoglobulin and plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD003280.

Matsuda M, Hoshi K, Gono T, Morita H, Ikeda S. Cyclosporin A in treatment of refractory patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.J Neurol Sci. 2004;224(1-2):29.

Kuwabara S, Misawa S, Mori M, Tamura N, Kubota M, Hattori T. Long term prognosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a five year follow up of 38 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(1):66.

Dyck PJ, Lais AC, Ohta M, Bastron JA, Okazaki H, Groover RV, Chronic inflammatory polyradiculoneuropathy. Mayo Clin Proc. 1975;50(11):621.

McCombe PA, Pollard JD, McLeod JG. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. A clinical and electrophysiological study of 92 cases. Brain. 1987;110 (Pt 6):1617.