Studiu Clinic Si Paraclinic LA Un Grup DE Pacienti Diagnosticati CU Maladie DE Reflux Gastro Esofagian Si Tratati CU Inhibitori Ai Pompei Protonice

STUDIU CLINIC ȘI PARACLINIC LA UN GRUP DE PACIENȚI DIAGNOSTICAȚI CU MALADIE DE REFLUX GASTRO-ESOFAGIAN ȘI TRATAȚI CU INHIBITORI AI POMPEI PROTONICE

Partie generale

Introduction :

Le reflux gastro oesophagien represente un syndrome clinique qui se manifeste par la le passage dans l’œsophage du contenu gastrique acide provenant de l’estomac ce phénomène est intermittent chez la majorité des personnes saines, si ce phenomene se presente de facon prolongee et a une frequence excessive devenant responsable de symptomes genants tels que des brulures d’estomac ou d’autres complications on peut le definir comme etant un reflux gastro-oesophagien pathologique .

cette maladie du reflux gastro-œsophagien (RGO) est une maladie très répandue . Les études de population ont montré à maintes reprises des symptômes liés au RGO dans une proportion significative d’adultes. [1]

The Brazilian consensus conference considere le RGO comme "un trouble chronique liée à l'écoulement rétrograde du contenu gastro-duodénal dans l'œsophage et / ou les organes adjacents,résultant en un spectre de symptômes, avec ou sans endommagement des tissus »[2]

Cependant Le reflux gastro – œsophagien peut être longtemps contrôlé par le traitement médical.

Parfois malgré le traitement médical, ses conséquences peuvent être dramatiques et aboutir à la sténose, la perforation ou la cancérisation d’où une surveillance stricte est nécessaire par des fibroscopies répétées et des biopsies pour essayer de prevenir les mauvaises surprises. Il faut savoir passer au traitement chirurgical qui peut être simple au debut mais peut devenir très lourd.

Parmi les differents types de medicaments qui sont utilisées pour pour soulager les crises de RGO on remarque bien facilement les inhibiteurs de pompes a protons .

Cette categorie de medicament represente une medication de choix pour les trouble causee par un RGO chonique

De nombreuses études cliniques démontrent que lorsque les symptômes de RGO sont présents plus de 3 jours par semaine , et qu’ils sont jugés d’intensité modérée à sévère par le patient [3], lorsqu’ils interfèrent avec les activités de la vie quotidienne ou qu’ils ont des répercussions importantes sur leur qualité de vie [4], les IPP constituent le traitement recommandé durant quatre à huit semaines ou jusqu’à la disparition des symptômes, Lorsque les symptômes ont été soulagés par un traitement initial avec un IPP, on poursuit avec un traitement individualisé [5]

Maladie du reflux gastro oesophagien

Definition :

Le reflux gastro-œsophagien représente une remontée d’une partie du contenu de l’estomac dans l’œsophage (le conduit qui relie la bouche à l’estomac).

Des substances très acide sont produite par l’estomac (les sucs gastriques) permettant d’aider a digérer les aliments. Cependant, la paroi œsophagienne n’est pas conçue pour résister à l’acidité du contenu de l’estomac. Le reflux entraîne donc une inflammation œsophagienne, qui se traduit par un pyrosis et des irritations. Si ce problème n’est pas soigne des complications peuvent s’ensuivre tels que des lésions à l’œsophage.

Physiopathologie du reflux

Un certain degré de reflux gastro-œsophagien se produit normalement Chez la plupart des individus .

Le RGO a tendance à se développer lorsqu’une combinaison de conditions se produit pour augmenter la présence de l’acide a des niveau pathologiques , des mécanismes de reflux potentiellement nuisibles à l'œsophage submergent les mécanismes de protection tels que la clairance de l'acide de l'œsophage et la résistance des muqueuses, qui aident normalement à maintenir un état d'équilibre physiologique

Parmi les mécanismes supposés contribuer au développement du RGO :

la Relaxation transitoires du sphincter oesophagien inférieur ou la dimunition du tonus de repos du sphincter oesophagien inferieur

L’alteration de la clairance de l'acide de l’œsophage

le retard de la vidange gastrique ,

la diminution de la salivation,

l'altération de la resistance du tissu

Fonctionnement de la jonction œso-gastrique

La continence gastrooesophagienne resulte des force d’ouverture et de fermeture d’une region anatomique particuliere qui est le cardia

Forces de fermeture:

Ces forces agissent au niveau d’une zone anatomique bien explorée par la manométrie œsophagienne appelée le sphincter inférieur de l’œsophage(SIO).

Quatre facteurs agissent à ce niveau:

la zone de haute pression générée par le SIO

l’existence d’un segment œsophagien intra-abdominal

l’angle gastro-œsophagien de His

l’existence d’une valve muqueuse

Sphincter inférieur de l’œsophage SIO :

C’est la plus importante des quatre forces de fermeture physiologiquement le sphincter œsophagien inferieur est un segment de muscle lisse contracte long de 3 a 4 cm qui se trouve a l'extrémité distale de l'œsophage ,le SIO crée une zone de haute pression entre l'estomac et l’œsophage .pour prévenir le reflux un SIO efficace doit avoir une pression de repos et une longueur intra abdominale adéquate cependant une pression normale au niveau du SIO n’exclue pas la possibilite de l’apparition d’un RGO car une relaxation transitoire anormale peut se produire.

La Relaxation périodique du SIO chez les individus sains a été appelé relaxation transitoire oesophagienne du sphincter inférieur sphincter (RTSIO) pour la distinguer de la relaxation déclenchée par la déglutition. [6]

L’existence d’un segment œsophagien intra-abdominal:

Ce segment est essentiel à la prévention du RGO, et sa constitution est indispensable aux succès des interventions chirurgicales correctrices.

Grâce à ce segment, une augmentation de la pression intra-abdominal s’exercera simultanément sur l’estomac et sur l’œsophage, entraînant la fermeture de la lumière œsophagienne. La loi de la place indique par ailleurs, qu’étant donné que le diamètre de l’œsophage est plus petit que celui de l’estomac, la pression nécessaire à sa fermeture est plus faible que celle entraînant une fermeture gastrique. [52]

La longueur de ce segment varie en fonction de l’âge: de 0.75 à 2cm chez l’enfant de moins de 3 mois, de 0.75 à 3 cm à 1 an, de 3.3 à 4cm chez l’adulte.

c) Angle de His:

L’existence d’un angle aigu à la jonction oeso-gastrique joue un rôle important: lors des tentatives de vomissements, si cet angle est présent une partie plus importante du contenu gastrique est dirigée vers la grosse tubérosité que vers

L’œsophage. C’est toute l’importance des ligaments phréno-œsophagiens et gastrophréniques.

d) Valves muqueuses:

Le repli muqueux gastro-oesophagien joue un rôle d’une valve luttant contre le RGO. Cet effet est néanmoins, certainement secondaire par rapport au rôle primordial du SIO et l’existence d’un segment œsophagien intra-abdominal.

Forces d’ouverture:

Deux facteurs contribuent à l’ouverture de la région gastro-oesophagienne: les retards à l’évacuation gastrique et l’augmentation de la pression intra-abdominale.

a)La Vidange gastrique:

Si la vidange est inefficace, il y a persistance du contenu gastrique et sécrétion augmentée d’HCL ce qui favorise le RGO

b) La pression intra-abdominale:

L’une des causes de l’augmentation de la pression sur l’estomac est l’obésité.

La survenue ou la majoration du RGO en cours de grossesse sont bien connues,

le cas d’une ascite, le port d’une ceinture ou de vêtements trop serrés peut aussi être mis en cause

Consequence du reflux

L’Altération de la clairance œsophagienne et du couple péristaltisme oesophagien / salive.

En effet, lorsque la barrière anti-reflux a cédé un deuxième élément de défense intervient alors pour neutraliser aussi rapidement que possible les conséquences éventuellement néfastes dues à la présence d'acide dans l'oesophage. Ce moyen fait intervenir le couple “péristaltisme œsophagien / salive”.

La clairance œsophagienne joue ici un rôle majeur pour éliminer le liquide ou les aliments qui ont reflué dans l'œsophage. L'acidité du liquide reflué est neutralisée par les bicarbonates de la salive dont le pH, aux environs de 6 ou 7, permet de faire remonter le pH œsophagien au-dessus de 5 par paliers successifs. Le couple "péristaltisme œsophagien / salive" joue donc un rôle capital mais peut être altéré en

période nocturne ou chez les sujets âgés en raison de la diminution de la motricité

oesophagienne et de la sécrétion salivaire

epidemiologie

La prévalence du RGO est élevée et en augmentation régulière dans les pays occidentaux. 20 à 40 % des adultes souffrent d’un pyrosis, 10 % décrivent un pyrosis au moins hebdomadaire et 2 à 5 % un pyrosis quotidien.[7]

1/3 à 1/4 d’entre eux consultent un médecin. [8]

10-20% de la population mondiale est touchee par ce phenomene.

La majorité des patients qui ont un RGO léger ne consultent jamais pour ce problème.

Parfois, les patients rapportent des symptômes de RGO lors d’un questionnaire médical alors qu’ils consultent pour un autre problème.

La plupart de ces patients trouvent facilement une façon efficace de soulager leurs symptômes sans en parler a leurs medecins ce qui rend difficile l’investigation d’une possible complication comme une oesophagite peptique.

Enfin, il y a ceux qui ont des symptômes chroniques persistants et qui ont des complications du reflux gastro-œsophagien . [9]

20% represente la prevalence hebdomadaire de l’apparition de symptome tel que regurgitation et brulure d’estomac selon une etude effectue en amerique du nord sur la population agee entre 25 et 75 ans de Olmsted County, Minnesota, USA.

Sur la base de comparaison entre differentes etudes effectue dans differentes regions du monde sur differentes ethnies par rapport a la prevalence du reflux gastro oesophagien definie par l’apparition de brulures d’estomac et regurgitations hebdomadaire on constate une nette prevalence dans les populations europeenne et celle d’Amerique du nord que celle des populations asiatique , en Amerique du nord (19.8–20% ), en Europe (19.8–18%, ). beaucoup plus basse en Asie (2.5–4.8%), [10]

etiologie

Differentes etiologies peuvent etre a l’origine du reflux gastro oesophagien et on peut les classifier en 2 categories bien distinctes :

faiblesse du sphincter oesophagien inférieur SOI

– un relâchement transitoire total du SOI lié ou non à une déglutition,

– une augmentation de la pression intra-abdominale dépassant la pression du SOI,

– un SOI hypotonique ou atonique en permanence permettant un reflux continu.

Etiologies non sphinctériennes:

– une malposition cardio-tubérositaire

– une intervention chirurgicale telqu’une gastrectomie polaire supérieure peut affaiblir ou supprimer la barrière anti-reflux

-une sonde gastrique pendant une periode prolongee

– en cas de grossesse en constate que les hormones sexuelles féminines sont a suspecter particulièrement la progesterone

Une sclérodermie peut etre a l’origine de trouble tel que RGO

– le rôle de la hernie hiatale a été classiquement avancé et présenté comme facteur aggravant la consommation d'alcool, de graisses, de chocolat, de café , l'obésité et le tabagisme sont des facteurs favorisant le RGO .

– théophylline, les anticholinergiques, les dérivés nitrés, les antagonistes calciques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la progestérone etc , sont les principaux medicament soupsonnee de favoriser le RGO .

Les signes cliniques

Signes cliniques chez l’adulte

Les signes clinique chez l’adultes se differencie en deux sous type

Les formes typiques de l’adulte :

Chez l’adultes le symptome les plus evocateur et les plus frequent est un pyrosis qui survient des lors que le sujet se penche en avant « pyrosis postural » et qui est manifeste par une douleur retrosternale ascendante qui ressemble a une brulure typique du RGO associe a des regurgitations acides dans le pharynx ou le cavum

Les formes atypiques chez l’adulte :

D’autres symptômes suggèrent un RGO mais sont moins specifique :

Douleur thoracique intermittentes, de type viscéral et d’allure angineuse.

Hypersalivation («water brash») Symptôme plus rare.

Dysphagie présent s’il y a sténose peptique bénigne ou stricture maligne associée à un oesophage de Barrett ou s’il y a dysmotilité oesophagienne associée.

Odynophagie présente s’il y a oesophagite érosive sévère.

Manifestations pulmonaires : dyspnée nocturne, crises d'asthme. Il ya une intrication fréquente du RGO et de la maladie asthmatique, l'un aggravant l'autre et vice versa, la théophylline favorise également le RGO, manifestations pharyngées allant des paresthésies ou gêne lors de la déglutition de salive aux "fausses angines" avec essentiellement des signes de pharyngite, manifestations laryngées avec dysphonie ou enrouement souvent au réveil, dorsalgies évoquant des troubles rhumatologiques

[51-53]

Les signes cliniques chez l’enfant et le nourrisson

Signes digestifs:

Les vomissements: Il s’agit souvent de vomissements alimentaires chroniques évoluant depuis la naissance, dans la plupart des cas . Ils peuvent être isoles ou associés à d’autres signes cliniques .

Les hémorragies digestives: Elles sont de type hématémèses dans de type méléna isolée ou en association a d’autre signe cliniques.

La dysphagie: souvent sous forme d’une dysphagie aux solide, et rarement sous forme d’une aphagie totale.

Signes extra digestifs:

Signes respiratoires:

Principalement de broncho-pneumopathies repetitives et d’asthme de nourisson [11]

Le retentissement sur la croissanc e:se traduit par une stagnation pondérale ou un retard staturo-ponderal ou une hypotrophie.Ces troubles de croissance sont souvent la complication des vomissements chroniques et des troubles de déglutition. [12]

D’autres signes ont été notés, soit isolés ou associés aux signes précedants, tels que:

les epigastralgies , pâleur cutanéo-muqueuse, trouble de sommeil , pyrosis [13]

Evolution et complication :

Le RGO est une maladie chronique dont les complications sont rares et ne dependent pas de la severite des symptomes

Oesophagite érosive ;

Donne les mêmes symptômes que le RGO mais l’œsophagite est souvent accompagnée d’odynophagie.

Un traitement d’entretien est souvent prescrit .car on remarque un fort taux de recidive  . si on traite mal cette complication elle peut evoluer en fibrose, sténose peptique ou l’oesophage de Barrett .

Stricture peptique ( stenose peptique )

C’est une consequence sérieuse de l’oesophagite du a un R.GO

Pres de 10% des malades avec oesophagite de reflux sévère vont développer une sténose peptique au cours de leur maladie.

Les facteurs de risque tels que l’œsophage de barrett ou une atteinte importante de la motilité œsophagienne augmentent considérablement l’incidence d’une stenose peptique. Une inflamation transmurale peut etre due a L’exposition prolongée de l’oesophage au reflux gastrique pouvant mener à la fibrose ou à une sténose franche.

Le developpement de la stricture se passe le plus souvent dans l’oesophage distal et est generalement courte (2 à 4 cm de longueur).

On remarque l’apparition d’une Dysphagie qui se limite au debut a l’ingestion des solides, puis selon la progressession de la stenose , aux solides et aux liquides. [14]

On la traite le plus souvent par dilatation mecanique [15]

Hémorragie

C’est une complication assez rare de l’oesophagite peptique le plus souvent en association a une hernie hiatale ou un œsophage de barrett .

Survient chez des personnes ayant déjà des problemes de RGO ou peut être un symptome initial de RGO , la cause habituelle est un petit ulcere oesophagien mais elle peut aussi etre causée par une oesophagite ulcerative severe . [16]

Perforation

Les perforations et ruptures de l'œsophage mettent en communication la lumière oesophagienne avec les espaces celluleux du médiastin. Ceci provoque une médiastinite, dont le diagnostic, difficile, doit être le plus précoce possible. [17]

La perforation survient dans le cas d’une oesophagite peptique associe a un syndrome

de Zollinger-Ellison comme une complication d’un ulcèrede Barrett. [16]

Oesophage de Barrett (endobrachyœsophage)

Définition

C’est une œsophagite peptique dont le processus de reparation cellulaire est un peu particulier , les cellules épithéliales pavimenteuses qui tapissent normalement l’oesophage sont remplacées par un épithélium .

Il faut obligatoirement retrouver une métaplasie intestinale sur les biopsies oesophagiennes pour porter le diagnostic d’oesophage de Barret. [16]

Il est tres important de deceler cette complication car elle presente une haute incidence annuelle d’adénocarcinome oesophagien de 0.5%

(risque 30 à 40 fois plus élevé que dans la population générale).

Le diagnostic se fait par endoscopie et permet de visualiser l'élévation anormale de la jonction entre tissus de l'estomac et tissus œsophagien .il est preferable qu’un examen soit fait en dehors d'une poussée d'œsophagite car elle peut masquer l'aspect de l’endobrachyœsophage. [18]

Cancer de l’œsophage

C’est une complication tardive dont L'incidence mondiale est de pres de 500 000 cas par an (2008) avec deux fois plus d'hommes atteints que de femmes [19]

 Les adénocarcinomes representent 10 % des cas est sont le plus souvent situés dans le tiers inférieur de l'œsophage. Ils sont generalement associés à des lésions d'endobrachyœsophage, secondaires à un reflux gastro-œsophagien. [20]

L'examen clé du diagnostic est la fibroscopie. 

Outils de diagnostique :

Un des moyens de diagnostique les plus efficaces utilisees par les medecins est le test de diagnostique GERD Q qui est un ensemble de questions que le medecin pose au patients avec un score final pour etablir si il ya maladie de reflux gastro oesophagien ou non et voici le test :

Questionnaire GERD Q :

Diagnostic de GERD (maladie gastroesophagienne de reflux)

Le GerdQ, un questionnaire simple, se compose de 6 questions, dont 4 portent sur des facteurs prédictifs positifs, et 2 sur des facteurs prédictifs négatifs d’un éventuel RGO:

À partir d’un score de 8 points, la probabilité de l’existence d’un reflux gastro-œsophagien (maladie de reflux) est relativement élevée. Au seuil limite de 8 points, la sensibilité du diagnostic s’élève à 65 %, la spécificité à 71 %.

Examens paracliniques

Plusieurs examens peuvent être demandée si il ya un moindre doute sur la forme de la maladie et ceci en fonctions des symptômes présent chez le malade , un avis cardiologique est souvent demandé pour éviter de passer a cote d'une angine de poitrine ou d'un infarctus du myocarde qui présentent des signes fortement semblable à ceux d'un reflux atypique

L'endoscopie digestive haute

On la pratique sous anesthésie locale et parfois générale et permet de chercher facilement les éventuelles causes du RGO :

-Une anomalie du cardia

-Une hernie hiatale

On utilise cette technique pour notamment réaliser une biopsie sur la muqueuse de l’œsophage, elle consiste en l’introduction d’un tube flexible muni d'une caméra dans l'œsophage pour visualiser l'irritation et les éventuelles lésions de l'œsophage.
l’endoscopie est souvent le seul examen prescrit. [21]

La pH-métrie de 24 heures (mesure de l'acidité)

La pH-métrie consiste a mesurer le pH dans la cavité œsophagienne .

On introduit une petite sonde dont l'extrémité est positionnée à quelques centimètres au-dessus du sphincter inférieur de l'œsophage laquelle reste en place pendant 24 heures. Au bout de ce laps de temps on retire la sonde et on effectue l’analyse des resultats permettant d'observer l'évolution du pH au cours des différents moments de la journée (avant, pendant et après les repas). Un pH bas permet d'expliquer la sensation de brûlure ressentie par le patient, même si aucune irritation de l'œsophage n'est visible.

On pratique cet examen dans deux types de cas:

Lorsque l’endoscopie n’a pas permis de détecter la cause des symptômes propres au reflux.

Lorsque le patient suit correctement son traitement anti-reflux et que les symptômes persistent malgré tout.

Cet examen permet également de démontrer la corrélation entre les symptômes et les épisodes de reflux [22].Un reflux peut toutefois être non-acide (et donc non détecté par la PH-métrie) et symptomatique.

La manométrie œsophagienne

explore la cause du reflux. Elle consiste à mesurer la pression dans différentes zones de l'œsophage au moyen d'un tube souple et creux, que le patient avale et qui est relié à un capteur de pression. On recherchera une baisse du tonus du sphincter inférieur de l'œsophage, ou un trouble moteur associé. Les données retrouvées lors d'un reflux banal sont peu spécifiques et ne permettent guère d'en étayer le diagnostic5. Elles permettent parfois d'en déterminer le mécanisme dans des cas rares, comme lors d'une achalasie de l'œsophage, correspondant à une absence totale de contraction de cet organe). Elle peut aider au positionnement correct de la sonde de PH-métrie . [23]

Principes therapeutique

differents traitements sont a conseiller en cas de probleme liees au reflux gastro oesophagien .on peut recomender differents types de medicaments ou subir une chirurgie selon le cas et sa gravite.

Le traitement médicamenteux

De nos jours Le traitement médicamenteux repose sur trois groupes de médicaments:

– les anti-acides ou pansements ;

– les prokinétiques ;

– les anti-sécrétoires.

(sels d'aluminium, antihistaminiques anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons) sont très efficaces, souvent bien tolérés et surtout permettent de passer outre ou, en tous cas, d'alléger des régimes pénibles et antisociaux. [24]

le traitement medicamenteux dans la maladie du RGO est essenciellement curatif il ne permet pas de traiter la cause de la maladie mais permet d’arrêter ou soulager les symptômes du a une cause pathologique induisant un RGO et donc on constate a l’arret de la medication une recidive des symptomes .

La prise d'antiacides augmente le pH et ainsi peut reduire l’acidite gastrique

Les antihistaminiques H2  tels la ranitidine ou la famotidine peuvent réduire la sécrétion de suc gastrique acide et donc soulager les symptome du reflux

Les inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l’esoméprazole, sont efficaces en matière de réduction de la sécrétion d'acide gastrique . les prescire se fait generalement apres un test diagnostique avec une bonne sensibilite [25]. Cette classe a la particularite d’etre tres efficace sur les symptomes

Le dompéridone, le métoclopramide, le cisapride sont les principaux s agents prokinétiques utilise dans le RGO. Le dompéridone ou le métoclopramide n'ont pas d'efficacité démontrée et sont rarement utilise pour soulager les symptomes [26].

Les surnageants sont composés d'alginate de sodium et de bicarbonate de sodium ,les bicarbonates diminuent les symptômes en tamponnant partiellement l'acidité gastrique, et les alginates isolent mécaniquement la zone inflammatoire.1

Le traitement chirurgical

Malgres la possibilite de controller le reflux gastrique au moyen de traitements médicaux et par certaines règles hygiéno-diététiques quelques personnes souffrant de formes plus sévères de la maladie peuvent nécessiter une intervention chirurgicale.

La chirurgie est un moyen radical pour surmonter l’aspect recidiviste de la maladie du RGO et il existe plusieurs procedure chirurgicale du RGO

La forme la plus courante de la chirurgie du reflux acide est la fundoplicature de Nissen par voie laparoscopique. [27]

Dans une fundoplicature, le fundus gastrique (partie supérieure) de l'estomac est enveloppé autour de l'extrémité inférieure de l'œsophage et cousue en place, renforçant la fonction de fermeture du sphincter inférieur de l'œsophage. Le hiatus œsophagien est également rétréci vers le bas par des sutures pour prévenir ou traiter une hernie hiatale concurrente, dans laquelle le fond glisse vers le haut à travers le hiatus oesophagien élargi du diaphragme.

Dans une fundoplicature de Nissen, également appelée fundoplicature terminée, le fundus est enveloppé a 360 degrés autour de l'oesophage.

En revanche, une intervention chirurgicale pour achalasie est généralement accompagnée par une fundoplicature partielle Dor ou Toupet, ce qui est moins probable qu'un Nissen d'aggraver la dysphagie qui caractérise une achalasie. [28]

Dans une fundoplication Dor (antérieure), le fond est posé sur le haut de l'œsophage, dans une fundoplication Toupet (postérieure), le fond est enroulé autour de l'arrière de l'œsophage.

La procédure est maintenant systématiquement réalisée par voie laparoscopique. [29]

La laparoscopie est une technique chirurgicale mini-invasive de diagnostic et d’intervention. schématisation en 3 points:

1 -Une « optique » (reliée à une caméra et un écran) est introduite dans la cavité abdominale à travers un orifice de pénétration que le chirurgien pratique.

2 -Du gaz  est introduit dans la cavité abdominale. La pression exercée par ce gaz va soulever la paroi abdominale, créant ainsi un espace entre la paroi et les viscères où le chirurgien peut introduire ses instruments pour opérer.

3 -Des « trocarts » (sortes de grosses aiguilles de 5 à 12 mm) sont introduits à travers la paroi ainsi soulevée, par lesquels le chirurgien va passer ses instruments de 5 à 12 mm de diamètre pour opérer (pinces, ciseaux, instruments de suture, etc.). [30]

Monographie du medicament esomeprazole

Renseignement pharmaceutiques

Classe pharmacologique : esomeprazole est un anti ulcereux qui appartient a un groupe de medicaments appeles « inhibiteurs de la pompe a protons » ceux-ci agissent en reduisant la quantite d’acide produite par l’estomac

Formule moleculaire : C17H19N3O3S

Nom chimique : (S)-5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3H-benzoimidazole

Masse moleculaire : 345.417 g/mol

Formule développée de l’esomeprazole

propriétés pharmacologiques de l'esomeprazole

Proprietes pharmacocinetiques

Absorption et distribution

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.[33]

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Métabolisme et élimination

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.[34]

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour. La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbe après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.[35]

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spécifiques

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés "métaboliseurs lents". Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.[36]

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour. [37]

Insuffisants rénaux

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale. [38]

Adolescents 12 – 18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (t max) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d'ésoméprazole.

Propriétés pharmacodynamique

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS 

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole

il diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifique et ciblé. C'est un inhibiteur de la pompe à protons qui agit specifiquement au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d'action

L'ésoméprazole a un pH faiblement basique . Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.[31]

Activité anti-sécrétoire

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique.

Les pourcentages de patients dont le pH est > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

Effets thérapeutiques de l'action anti-sécrétoire

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d'Helicobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué.

Autres effets de l'action anti-sécrétoire

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec l'ésoméprazole. [32]

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de la sécrétion acide: elles sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu'en soit la cause notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Indications thérapeutiques

Les comprimes d’esomeprazole sont indiqués dans:

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori et prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori. [39]

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi:

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS, chez les patients à risque.

Posologie et mode d'adminiqtration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson. Ils ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les comprimés peuvent aussi être dispersés dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entérique peut être dissous. Remuer jusqu'à délitement des comprimés et boire la solution avec les granules immédiatement ou dans les 15 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eau et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués. [40]

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les comprimés peuvent être dispersés dans de l'eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique.

Adultes et enfants à partir de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO):

Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.

Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires peuvent être nécessaires. Chez l'adulte, après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour administré à la demande, en fonction des besoins, permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal, l'administration à la demande n'est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes. [41]

Adultes

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour:

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori,
20 mg d'ESOMEPRAZOLE associé à amoxicilline 1 g et à clarithromycine 500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS: la dose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de 4 à 8 semaines.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS chez les patients à risque: 20 mg une fois par jour.[42]

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.[43]

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l'absence de données disponibles.

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE devra être prudente chez ces patients .

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d'ESOMEPRAZOLE chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère .

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

precaution d'emploi

En présence de tout symptôme alarmant suivant (tel que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d'un ulcère gastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être écartée car la prise d'ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.[44]

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d'un an) doivent être suivis régulièrement.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie. En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à la demande, l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole .

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants du traitement d'éradication doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.[45]

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies métaboliques rares).

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales, telles que Salmonella et Campylobacter .

L'administration concomitante d'ésoméprazole avec l'atazanavir n'est pas recommandée .Si l'association de l'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; la dose de 20 mg d'ésomeprazole ne doit pas être dépassée.

L'ésoméprazole est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. Au début et à la fin du traitement par l'ésoméprazole, le risque d'interactions avec des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2C19 doit être pris en compte. Une interaction est observée entre le clopidogrel et l'oméprazole . La signification clinique de cette interaction n'a pas été établie avec certitude. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante de l'ésoméprazole et du clopidogrel doit être déconseillée.

Effets indesirables

Les effets indésirables suivants sont rapportés ou suspectés lors des essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché .

Surdosages

lors d'une prise de 280 mg des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue sont decrits et jusqu'à aujourd’hui des surdosage volontaire sont tres limites . et des dose de 80 mg par jour on et assez bien tolerees

Il n'existe pas d'antidote spécifique et L'ésoméprazole n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales. [46]

Interactions medicamenteuses

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

La diminution de l'acidité intragastrique au cours du traitement avec l'ésoméprazole peut diminuer ou augmenter l'absorption de médicaments si le mécanisme d'absorption est influencé par l'acidité gastrique.

Comme lors de l'administration concomitante avec d'autres anti-sécrétoires gastriques ou avec des antiacides, l'absorption du kétoconazole et de l'itraconazole peut être diminuée au cours du traitement avec l'ésoméprazole. [47]

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interaction qui se font via l'inhibition du CYP2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole; l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est donc pas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'AUC, Cmax et Cmin). L'augmentation de la posologie d'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l'atazanavir.

L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison à l'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.[47]

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l'amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement par ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition à l'amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l'oméprazole 40 mg n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, l'administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée et l'administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande. Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19. L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt du traitement avec l'ésoméprazole. L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et AUCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mg d'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.[48]

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observée après administration du cisapride seul n'est pas majorée lors de l'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole. [49]

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Des études à court terme évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montré d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Dans une étude clinique croisée, le clopidogrel (dose initiale de 300 mg suivie par 75 mg/jour) seul et en association avec l'oméprazole (80 mg en même temps que le clopidogrel) a été administré pendant cinq jours. L'exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46 % (Jour 1) et de 42 % (Jour 5) lorsque le clopidogrel et l'oméprazole ont été administrés simultanément. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) a diminué de 47 % (24 heures) et de 30 % (Jour 5) lorsque le clopidogrel et l'oméprazole ont été administrés simultanément. Une autre étude a montré que l'administration du clopidogrel et de l'oméprazole à des moments différents n'empêchait pas cette interaction, probablement induite par l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur l'isoenzyme CYP2C19. Des données divergentes sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique concernant les événements cardio-vasculaires majeurs ont été rapportées au cours d'études observationnelles et cliniques. [50]

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de l'ASC de l'ésoméprazole.[51]

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'AUCτ de l'oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose d'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Partie speciale

Introduction :

La maladie du reflux gastro oesophagien represente un epathologie de type chronique qui a une morbidite elevee et qui peut etre associe avec des complications de type oseophagites a 75% des patients dans les 10 ans qui suivent le diagnostique initial [74]

Cette maladie peut conduire a des complications de type ulcer gastrique et stricture peptique si la therapie de maintenance et le regime dietetique ne sont pas capable de prevenir la recrudescence de la symptomatologie [54]

De nos jours de reel progres on été fait dans la comprehension de l’epidemiologie et la symptomatologie de la maladie du reflux gastro oesophagien avec ou sans oesophagite .

d’un point de vue statistique plus de 60 millions d’adultes americains font l’experience de pirosis au moins une fois par mois et plus de 25 million d’adultes experiementent le symptome chaque jours.

Des études ont démontrés que le taux de rechute pour les patients avec reflux gastro oesophagien apres la guerison sont de 80 a 90 % dans les 6 a 12 mois qui suivent l’arret du traitement [55-56-57].

La severite de la maladie du reflux est directement lie avec le degres et la duree de l’exposition oesophagienne a l’acide reflue [58-59-60]

Les patients avec maladie du reflux ont aussi un risque de 15% de developper l’œsophage de barrett [61]

La guérison de la maladie est directement liée a la période a laquelle le pH intragastrique depasse les 4.[62-63]

les inhibiteurs de la pompe a proton (IPP)ont prouvé une haute efficacite et une reduction significative des pourcentages de rechute etant recomende comme la premiere ligne de therapie pour la maladie du reflux et pour le maintient de l aguerison d’une oesophagite [64-65-66] .

Esomeprazole represente un s-isomere de l’omeprazole hautement efficace dans la maladie du reflux, les etudes pharmacodynamique ont demontre un contrôle tres bon de l’acidite ultragastrique avec dose standard de 40 mg d’esomeprazole en comparaison avec d’autres IPP administres aux malades ou aux sujets sains [67-68-69-70]

Une dose de 20 mg d’esomeprazole a prouve un meilleur contrôle de l’acidite intragastrique en comparaison avec d’autres IPP administre aux malades ou aux sujets sains [71]

Une dose de 20 mg d’esomeprazole a prouve un meilleur contrôle de l’acidite ultragastrique en comparaison lanzoprazole 15 mg chez les volontaires sains [72] .

Pour toute ces raisons nous avons considere important de realiser une clinique et paraclinique retrospective chez un groupe de patients diagnostiquee avec maladie du reflux gastro-oesophagien et traite avec IPP particulierement esomeprazole.

Materiels et methodes :

Les sujets de notre études en nombre de 53 ( 32 hommes 21femmes ) ont été sélectionnées parmi les patients qui ont demande une consultation et un traitement au service de gastroentérologie de l’hôpital Charles-Nicolle de Tunis entre janvier 2013 et mars 2014 .

Pour la sélection des patients nous avons utilise les critères d’inclusions suivants :

Age : 18 ans

Antecedant de pyrosis avec ou san regurgitation acide et avec verification endoscopique du reflux oesophagien (critere los angeles) [73]

Le questionnaire GERD Q avec un score superieur a 8 .

Les criteres d’exclusion qui ont été pris en consideration :

Antecedants d’intervention chirurgicale gastrointestinale

Ulcer gastrique ou duodenale

Erosion duodenale dans les dernier 3 mois

Œsophage de barrett

Stricture oesophagienne

Femme enceinte et allaittante

Patients qui ont recu un traitement avec IPP pendant plus de 10 jours a un mois avant le debut de l’etude

Patient avec contre indication a la therapie avec IPP

Patient recevant une therapie concomittante avec anticholinergique ,cisapride,prostaglandine ,AINS,aspirine ,antagoniste des recepteurs H2,prokinetique et therapie pour eradiquer helicobacter pilori

Les protocoles de therapie a prevus les elements suivants :

Nous avons partage le groupe d’etude en 2 lots de patients :

Lot N°1  (27 sujets ) ont recu esomeprazole par voie orale a une dose de 40 mg par jours avant le petit dejeuner pendant 4 semaines puis on a chnange la dose a 20 mg par jours pendant 6 mois .

Lot N°2 (26 sujets ) ont recu un placebo pendant la meme periode et dans les memes conditions que le premier lot .

Toutes les donnees de point de vue anamnestique ,examination physique , endoscopie digestive ont été pris en consideration tout les patients ont été depiste concernant la presence d’helicobacter pylori au debut de l’etude (test urease)les analyse de laboratoire ont été realise de magniere obligatoire avec un contenu : parametre hematologique ,parametres biochimique du sang ,analyse urinaire realisees a des moments cle de l’etude : debut de l’etude ,fin de 4eme semaine , 8eme semaines ,3eme mois et 6eme mois .

Les parametres d’efficacites sont : la guerison du RGO a la fin de la 8 eme semaine avec confirmation endoscopique

Resolution complete de pyrosis evalue par l’equipe a la fin de la 4 eme et 8 eme semaine

Le pyrosis a été classifie en 4 degres de severites :

Absent, faible, modérée, sévère.

La resolution a été definie comme l’enregistrement de l’absence de pyrosis pour 7 jours consecutifs .

L’endoscopie a été réalisée aux moments suivants

Au debut de l’essai clinique

A la fin de 4eme et 8eme semaine (phase de guérison)

A la fin de 3eme et 6eme mois (phase de maintenance)

Pour definir la rechute du patient on considere l’apparition de pyrosis moderee a severe et de regurgitation acide persistante pendant plus de 3 jours consecutifs .

Effets adverses :

Nous avons enregistre touts les effets adverses et toxique qui sont apparue pendant l’etude et qui ont été rapporte soit par le patient soit par l’equipe medicale .

Les participant dans notre étude ont signe un consentement et le comite ethique a donne son approbation.

L’analyse des parametres a été realisee avec le programme excel et epi info 6

Resultats et discussions

Nous avons evalué les parametres socio-demographiques pour les sujets sélectionnés avec un reflux gastro-oesophagien.

L’un des parametres les plus important est represente par l’age.

La structure pourcentuelle pour notre lot d’etude d’apres ce critere est presente par ce graphe .

Graphe 1 : Structure pourcentuelle du lot d’etude initial en fonction des groupes d’ages

Nous remarquons que le plus grand nombre de patients sont ceux dont l’age et entre 41 et 50 ans directement suivi des trentenaires entre 31 et 40 ans suivi des patients les plus âgés qui sont dans la catégorie des > 51 ans et dernièrement les sujets les plus jeune qui sont entre 18 et 30 ans qui représente le pourcentage le plus petit dans le lot d’étude.

Un autre critère a été pris en considération pour notre étude est c’est le sexe du malade car pour ce type de pathologie des arguments statistiques soutiennent une vulnérabilité de ce point de vue.

Le lot a été partage comme dans le graphe suivant.

Graphe 2 : Répartition pourcentuelle du lot initial en fonction du sexe des sujets

On observe une nette majorité de patients de sexe masculin (60%) en comparaison aux patients de sexe féminin (40%) et ceci soutient la thèse que les hommes sont plus vulnérables a ce type de pathologie.

Le critère suivant represente le milieu de provenance du malade.

La structure suivante nous presente les caracteristique du lot d’etude selon ce point de vue .

Graphe 3 : Structure pourcentuelle du lot d’étude en fonction du milieu de provenance

On remarque que la plupart des patients proviennent d’un milieu urbain (79%) contrairement au milieu rural qui ne représente que 21% des patients .

On prend en considération dans notre étude l’aspect sociodémographique liée au statut familial et a la situation maritale du patient ce qui nous donne un graphe represente ci-dessous.

Graphe 4 : Répartition pourcentuelle du lot initial d’etude en fonction du statut familial

Apres observation du graphe on remarque qu’il ya une nette predominance de la maladie chez les sujet celibataire represantant plus de 45% du lot d’etude suivi des patients divorcee representant 28% ensuite il ya les sujet marie representant 15% et enfin les sujet divorcees representant 11% .

Le poids corporel represente aussi pour le RGO un facteur de risque important et qui peut declancher la symptomatologie.

Nous avons investiguer les patients selon se parametre et nous avons represente les donnees collectees a l’aide du graphe suivant.

Graphe 5 : Répartition pourcentuelle du lot d’étude en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC) des sujets

On remarque d’après ce graphe que plus de la moitie des sujet (53%) sont atteint d’obésité avec une IMC supérieur a 35 (>35) suivi des patients avec une IMC entre 30 et 34.9 qui représentent 28% des sujet de l’étude puis on retrouve les patients avec une IMC entre 25 et 29.9 représentant 15% des sujets et on remarque que les sujets avec IMC entre 18 et 24.9 ne représentent qu’une infime partie des patients malades avec 4% d’incidence ceci nous indique que l’obesite est un facteur de risque majeur pour cette maladie.

Le critere suivant est le niveau d’instruction des patients, on a repartit les patients sur la structure ci-dessous :

Graphe 6 : Repartition pourcentuelle du lot initial d'étude en fonction du niveau d'instruction

Les patient les plus touches sont ceux avec un niveau d’étude primaires avec 38 % suivis des patient ayant fais des études supérieurs avec 34 % quant aux patient ayant atteint les études secondaire ils ne représentent que 15 % suivi de prés par les patient ayant eu d’autres type d’apprentissage avec 13 %.

Pour notre étude un critère d’admission a été la présence d’antécédent personnels pathologique avec symptômes évocateurs pour RGO.

L’ancienneté des symptômes représente un facteur de risque pour le succès de la thérapie actuelle.

La situation est présenté dans le graphe suivant.

Graphe 7 : Répartition pourcentuelle du lot initial d’étude en fonction de l’ancienneté de la symptomatologie

On remarque que les personnes ayant des symptômes pendant une période entre 2 et 4 ans sont majoritaire avec 60 % suivi par les patients dont le symptômes se sont prononces depuis une période plus courte c'est-à-dire moins de 2 ans représentant 30% des sujets puis on trouve les patients avec une symptomatologie s’étendant sur plus de 5 ans avec une incidence dans le lot initial de 10 % .

Le risque avec l’ancienneté de la symptomatologie est que la thérapie soit inefficace ou que les sujets aient une réponse minimale au traitement.

Le questionnaire GERD Q etant un instrument precieux pour identifier les plus importants symptomes presents chez les patients en corrélations avec le diagnostique de RGO. Le graphe suivant nous montre ces parametres .

Graphe 8 : Incidence pourcentuelle de la symptomatologie référant a RGO observée chez les patients du lot initial d’étude

Les symptômes les plus observe chez les patients sont les brulures d’estomacs avec un pourcentage d’occurrence de 85.6% directement suivies des régurgitations qui représentent 75.2 % puis on remarque que les nausées sont un peut moins fréquentes étant présente chez seulement 58.3% des sujets ensuite la présence de douleurs épigastriques est atteste par 41.3% des sujets et enfin les trouble du sommeils du aux symptômes sont présent chez 37.2% des sujets.

Un symptome essentiel pour l’evaluatin du malade avec RGO est represente par un pyrosis qui peut etre de differente intensite selon le cas du patient.

Pour le lot initial d’etude la situation est presente par le graphe suivant :

Graphe 9 : Repartition pourcentuelle du lot initial d’etude en fonction de la severite du pyrosis

D’apres une observation detaille du graphe on remarque qu’un pyrosis d’intensite moderee est present chez 59% des patients et que 30% des patients presentent un pyrosis d’intensite severe et seulement 9% des patients attestent avoir un pyrosis de faible intensite mais on remarque que seul 2 % des patient ne sont pas sujet a ce symptomes pourtant present chez 98% des patients.

Helicobacter pylori est connu pour son role dans la maladie ulcereuse et son depistage est tres important pour l’evolution du patient avec RGO. La situation et presente par le graphe suivant :

Graphe 10 : Repartition pourcentuelle du lot initial d’etude en fonction du status d’Helicobacter pylori

On remarque que la plupart des patients sont teste negatif a la presence de l’Helicobacter pylori soit 82,5% des sujet contre 17,5% des sujet porteur du virus et ceci nous donne une prediction pour la possible apparition d’ulcer chez ces patients .

Les facteurs de risque avec une possible implication dans le développement de RGO sont la consommation de nicotine, de caféine et d’alcool éthylique.

Pour un grand risque médical il est nécessaire d’avoir une intensité significative de la consommation en concomitance avec une vulnerabilite individuelle les graphes suivant montrent la situation pour chaque facteur de risque.

Graphe 11 : Repartition pourcentuelle du lot initial d’etude en fonction de la consommation nicotinique

On remarque d’après ce graphe que 49.1% des sujet de l’études fument entre 10 et 20 cigarettes par jour ensuite on remarque qu’ils sont suivi des 24.5% des sujet qui fument moins de 10 cigarettes par jours suivis des grands fumeurs qui fument plus de 20 cigarettes par jours et qui représentent 18.9% des sujets de l’étude et on constate que seulement 7.5% des sujet sont non fumeurs .On s’aperçoit que la nicotine est un facteur de risque important et qui peut être à l’origine de la complication du RGO et de l’inefficacité du traitement.Un autre parametre etudie est la consommation de cafeine par jours et ce graphe nous presente la situation :

Graphe 12 : Repartition pourcentuelle du lot initial d’etude en fonction de la consommation d’alcool par jour

La repartission observee sur ce graphe est indicatrice du risque que peut avoir la cefeine sur le developpement de RGO car dapres le graphe on remarque que 50.9% des patient attestent consommer 1 a 2 tasses par jour et que 34% des patients attestent consommer 2a 4 tasses par jour et que seulement 4.3 % des patients consomment plus de 4 tasses par jour et que 3.8% des patient ne boivent pas de cafe cela indique que la cafeine est probablement un facteur declanchant du RGO.

Un autre parametre etudie et la consommation d’alcool par jour et ce graphe presente la situation :

Graphe 13 : Repartition pourcentuelle du lot initial d’etude en fonction de la consommation d’alcool par jour

On remarque d’apres ce graphe que 54.7% des patient sont des consommateur journalier d’alcool suivis de 24.5% des patient qui sont consommateur abusifs d’alcool puis on remarque que 15.1% des patient sont des buveur occasionnels contre seulement 5.7% de non buveur on constate donc que la consommation d’alcool est un facteur de risque important dans le déclanchement du RGO et qu’il peut etre a l’origine de plusieurs complications liées a la maladie.

Au cours de l’étude on a divise le lot initial en deux lot distinct le lot A a qui on a attribué une thérapie a base d’esomeprazole et le lot B a qui on a donne un placebo

Le tableau ci-dessous nous presente les dose prescrite a chacun des deux lots :

Tableau 1 :tableau comparatif concernant les caractéristiques thérapeutiques des lots d’études

Interpretation :l’homogeneite des lots nout permet de les comparer entre eux.

Au cours de notre études nous avons réalisé différentes collectes d’informations sur les patients des différents lots a 5 moments importants dans le but d’établir des statistique nous permettant de comparer l’efficacité des médicaments utilisés pour soigner la maladie.

Notre étude comporte deux phase la première est une phase de guérison et la deuxième est une phase de maintenance. Au cours de la phase de guérison nous avons effectue une fibroscopie œsophagienne a chacun des patients a 3 trois moments différents, une au début de l’étude une seconde au bout de la quatrième semaine et une troisième a la huitième semaine quant a la phase de maintenance nous avons effectue une fibroscopie a la fin du troisième mois et une dernière a la fin du sixième mois .

Ce graphe comparatif ci-dessous nous montre l’efficacité des différentes thérapies.

Graphe 14 :incidence comparative pourcentuelle de la présence de lésions identifie a l’occasion de fibroscopies œsophagiennes

La courbe du lot A est une courbe descendante on remarque qu’au debut de l’etude on a pour les deux lots des pourcentages de lesions presque similaire qui tournent autour de 75 % puis au cour de la fibroscopie effectue a la 4 eme semaine on observe une nette diminutions des lesions pour le lot A on remarque une chute du pourcentage des lesions qui atteignent 40 % puis au bout de la 8 eme semaine elles ateignent 20 % ensuite lors des tests effectues au troisième mois elle atteignent pres de 11% pour finir a pres de 6% a la fin du sixième mois. Quant a la courbe du lot B on remarque une legere diminution des lesions au bout de la quatrieme semaine de traitement avec un pourcentage de 60% de lesions puis on remarque une tres legere augmentation des lesions au bout de la huiteme semaine a 63 % .ensuite au bout du troisieme mois on remarque une petite baisse des lesions a 58% et enfin lors du test au bout du sixieme mois encore une petite baisse a 55% de lesions

Apres observation de la courbe on estime que la therapie avec esomeprazole (lot A) est beaucoup plus efficace car on remarque qu’a la fin de l’etude la quasi totalite des sujet n’ont presque plus de lesions oesophagienne contrairement au sujet du lot B qui eux ont encore un pourcentage de lesions de pres de 55 %.

Conclusions

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