. Studii DE Formulare, Preparare Si Stabilitate A Solutiei Injectabile DE Clorhidrat DE Varapamil
INTRODUCERE
Bolile cardiovasculare ocupă, datorită frecvenței și gravității lor, un loc important în preocupările specialiștilor. Numărul medicamentelor utilizate pentru acțiunea lor asupra aparatului cardiovascular este în continuă creștere. În ultima vreme de o atenție deosebită s-au bucurat antagoniștii calciului, un reprezentant important al acestei clase fiind verapamil.
Antagoniștii calciului, numiți și blocanți ai canalelor lente de calciu, inhibă selectiv intrarea calciului în celule prin canalele voltaj-dependente. Prezența acestor canale în mușchii netezi și striați, în miocard, în nodul sino-atrial și atrioventricular (mai puțin în restul țesutului excito-conductor) explică numeroasele indicații terapeutice ale acestei clase de medicamente. În funcție de proprietățile farmacologice particulare și de efectele adverse, reprezentanții acestei clase se folosesc ca medicație de primă alegere, de alternativă sau de adiție în numeroase tulburări cardiovasculare.
Verapamil, cel mai folosit dintre derivații dimetoxifenil-alchilaminei, prezintă acțiune pe țesutul nodal, miocard și vase, selectivitatea dominantă fiind pe nodul atrio-ventricular. Datorită acestor proprietăți este folosit ca antiaritmic, antianginos și antihipertensiv.
În lucrarea de față ne-am propus efectuarea unui studiu al stabilității soluției injectabile de clorhidrat de verapamil, formă farmaceutică ce asigură o biodisponibilitate maximă. Studiul va urmări influența temperaturii de sterilizare, a luminii și a temperaturii de conservare asupra preparatului menționat.
PREPARATE PARENTERALE
Preparatele parenterale sunt forme farmaceutice dozate, sterile, destinate administrării în țesuturile organismului printr-un procedeu care lezează temporar țesuturile.
Denumirea de preparate parenterale derivă de la "par enteron" (alături, în afara intestinului). Există și alte căi de administrare "în afara intestinului", dar prin preparate parenterale se înțeleg numai acele forme farmaceutice care se administrează printr-un procedeu care lezează temporar țesuturile.
Pot fi soluții, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate destinate injectării sau implantării în organism.
Farmacopeea Română – ediția X cuprinde două monografii de generalități pentru preparatele parenterale și anume: preparate injectabile și preparate perfuzabile.
Preparatele injectabile sunt definite în Farmacopeea Română – ediția X ca fiind "soluții, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un solvent steril înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane și sunt administrate prin injectare".
Primele preparate injectabile menționate în Farmacopeea Română -ediția III, au fost serul fiziologic și serul gelatinos.
AVANTAJELE Șl DEZAVANTAJELE PREPARATELOR
PARENTERALE
Utilizarea frecventă a preparatelor parenterale în terapeutică se explică prin numeroasele avantaje pe care le prezintă:
acțiune rapidă – efectul unui medicament administrat intravenos se instalează în câteva secunde, iar intramuscular în câteva minute;
acțiune întârziată sau prelungită în funcție de calea de administrare și de modul de formulare;
evitarea inactivării unor substanțe la nivelul tubului digestiv sau la nivelul ficatului. De exemplu, substanțele cu structură peptidică se hidrolizează în aminoacizi sub acțiunea enzimelor din sucul gastric și intestinal. De asemenea hormonii sexuali masculini și feminini se administrează pe cale parenterală deoarece pe cale orală se inactivează total sau parțial; de exemplu, progesterona în ficat se inactivează și se elimină ca pregnandiol inactiv; testosteronul își pierde parțial din activitate și se metabolizează sub formă de androsteron;
evitarea efectelor secundare ale unor medicamente – de exemplu, acțiunea constipantă a morfinei;
acțiunea locală – de exemplu, realizarea anesteziei locale,
radioopacifierea unui organ etc.;
administrarea unor medicamente care nu sunt absorbite la nivelul
tubului digestiv sau care prezintă o absorbție scăzută, de exemplu,
polimixinele, aminozidele;
posibilitatea administrării de substanțe energizante sau
reconstituante ale echilibrului acido-bazic;
Preparatele parenterale prezintă și o serie de dezavantaje:
sterilitatea pe întreg procesul de producție;
necesitatea administrării de către un personal calificat;
bolnavii acceptă uneori mai greu această medicație.
Farmacopeea Română – ediția X definește preparatele perfuzabile ca fiind "soluții apoase sau emulsii ulei în apă, izotonice, sterile și apirogene, care se administrează intravenos, în volume de 100 ml sau mai mari, cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare".
Spre deosebire de preparatele injectabile care se folosesc numai în scop terapeutic sau de diagnostic, perfuziile permit administrarea pe cale intravenoasă, atât a substanțelor macronutritive: glucide, lipide, proteine și micronutritive: electroliți, vitamine, cât și a substituenților de plasmă în caz de accidente.
1.2 DEOSEBIRI ÎNTRE PREPARATELE PERFUZABILE Șl CELE
INJECTABILE
Între cele două tipuri de preparate există o serie de diferențe ceea ce explică existența în Farmacopeea Română – ediția X a două monografii de generalități.
Perfuziile se administrează numai pe cale intravenoasă, cu picătura, cu unele excepții (administrarea intraarterială, peritoneală), în timp ce preparatele injectabile se pot administra intravenos, intramuscular, intrarahidian, subcutanat etc.
Preparatele perfuzabile pot fi soluții sau emulsii ulei în apă, în timp ce preparatele injectabile pot fi soluții, suspensii sau emulsii U/A și A/U.
Perfuziile trebuie să fie izotonice, cu o compoziție ionică cât mai apropiată de cea a lichidelor organismului, cu un pH cât mai apropiat de neutralitate, dacă din rațiuni terapeutice nu se prevede altfel (cazul perfuziilor care se administrează în acidoze, alcaloze). La preparatele injectabile izotonia nu este obligatorie dacă acestea se administrează în cantități sub 5ml, iar pH-ul poate fi cuprins între 2,5-9,5 deoarece se administrează în cantități mici.
Perfuziile nu trebuie să conțină conservanți antimicrobieni, spre deosebire de preparatele injectabile care pot conține conservanți antimicrobieni dacă sunt administrate în volume mai mici de 10 ml.
Soluțiile perfuzabile se prepară prin dizolvarea substanțelor în apă proaspăt distilată și apirogenă. Soluțiile administrate trebuie să fie izoosmotice, dacă nu se recomandă altfel. Conținutul în substanță medicamentoasă se exprimă în g/v, miliechivalenți (mEg)/l sau milimoli (mmol)/l. Conținutul în substanță energetică se exprimă și în calorii (cal).
Perfuziile se filtrează până la îndepărtarea impurităților și se condiționează în flacoane de sticlă sau de material plastic de 100, 250, 500 și 1000 ml și se sterilizează.
Preparatele parenterale pot fi soluții, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate.
Produse uscate în fiole
O serie de substanțe care se descompun în prezența apei, printre care: antibiotice, hormoni hipofizari, derivați arsenicali, se condiționează sub formă uscată în flacoane speciale cu gât larg și dop de cauciuc. Dizolvarea se face în momentul administrării.
Implante
Comprimatele constituite din substanța activă și aditivi biodegradabili, introduse sub piele, sunt preparate cu acțiune prelungită, aplicate pentru administrarea unor hormoni.
Au fost elaborate implante care nu se degradează, folosind polimeri insolubili. Cu astfel de produse se obține o difuziune controlată și o concentrație sanguină constantă, posibilitatea de a administra implantul acolo unde este necesar pentru a intensifica și a reduce efectele secundare și posibilitatea de a îndepărta medicamentul dacă este cazul. Inconvenientul cel mai important constă în necesitatea de a scoate capsula după epuizarea substanței active.
1.3 CĂILE PARENTERALE
Principalele căi de administrare a preparatelor parenterale vor fi prezentate pe scurt în continuare.
Calea intradermică sau intracutanată
Injecțiile intradermice se fac în piele, între epiderm și derm. Datorită slabei vascularizări de la acest nivel nu este posibilă administrarea unor volume mari de lichid. De obicei se administrează 0,1-0,2 ml. Această cale este folosită în special pentru diagnosticarea alergiei și a imunității.
Calea hipodermică sau subcutanată
Această cale permite accesul medicamentelor în țesutul situat imediat sub derm. Se injectează volume mici, de obicei sub 1ml, dar această cale poate fi folosită și pentru infuzare lentă (de exemplu, administrarea opioidelor pentru calmarea durerii cronice). Pe această cale nu se administrează soluții uleioase, suspensii sau fluide vâscoase a căror administrare este urmată de apariția iritațiilor și a durerii la nivelul locului de injectare. Viteza absorbției medicamentelor administrate pe această cale este influențată de regiunea aleasă, difuzibilitatea substanței, calitățile solventului, acțiunea vasculară a substanței etc. Absorbția substanțelor administrate subcutanat poate fi mărită prin masaj local, care accelerează circulația și ușurează difuziunea, sau prin asociere cu vasodilatatoare și hialuronidază.
c) Calea intramusculară
Administrarea se realizează la nivelul mușchiului, după ce acul de seringă străbate pielea, țesutul subcutanat și membranele care înconjoară mușchiul. Datorită unei mai bogate vascularizări ia acest nivel, se pot injecta volume mai mari comparativ cu căile parenterale prezentate anterior. Această cale poate fi folosită atât pentru soluții, cât și pentru suspensii, fie apoase, fie uleioase.
Inervația senzitivă redusă și posibilitatea restabilirii rapide a echilibrului osmotic tulburat prin injectarea intramusculară a unor soluții, fac ca această administrare să fie în general puțin dureroasă.
Soluțiile apoase trebuie să fie pe cât posibil izotone, dar pot fi și hipertone, dacă substanțele nu sunt prea iritante pentru țesuturi. Se pot administra 5-10-20 ml.
Calea intramusculară se utilizează de obicei pentru administrarea medicației de depozit (procain- sau benzatin-penicilina, hormoni etc.).
d) Căile intravasculare
Aceste căi permit accesul direct al medicamentului în fluxul sanguin venos sau arterial.
Calea intraarterială se folosește atunci când se urmărește obținerea unui efect imediat la nivelul organelor periferice, ca de exemplu îmbunătățirea circulației periferice în cazul în care circulația arterială este împiedicată fie de un spasm arterial, fie de un proces gangrenos. Tolazolina clorhidrică, un vasodilatator periferic, este uneori administrată pe această cale.
Calea intravenoasă
Această cale este folosită pentru medicația de urgență și pentru administrarea unor medicamente care au acțiune iritantă pentru țesuturi. Volumele administrate variază în limite largi, de obicei 1-20 ml pentru preparatele injectabile și 500-1000 ml, chiar mai mult, pentru preparatele perfuzabile. Volumele mari se administrează cu ajutorul unor dispozitive de perfuzare în cazul operațiilor, accidentelor, stărilor de șoc, arsurilor pe suprafețe întinse, stărilor de diaree și vărsăturilor severe pentru înlocuirea fluidelor pierdute, pentru alimentarea artificială sau pentru realizarea unor concentrații în platou a unor substanțe medicamentoase.
Această cale poate fi folosită numai pentru soluții apoase, rareori pentru emulsii U/A, caz în care diametrul picăturilor fazei interne trebuie să fie cuprins între anumite limite.
e) Calea intracardiacă
Este o cale de urgență folosită pentru administrarea stimulantelor (adrenalină, izoprenalină) direct în mușchiul cardiac.
f) Căile intraspinale
Aceste căi permit administrarea medicamentelor la nivelul măduvei spinării. Este o cale folosită pentru anestezice locale și numai ocazional pentru antibiotice.
Calea intratecală sau subarahnoidiană este folosită pentru administrarea medicamentelor direct în lichidul cefalorahidian, aflat în spațiul subarahnoidian, între arahnoidă și piamater. Pe această cale se administrează anntradermică sau intracutanată
Injecțiile intradermice se fac în piele, între epiderm și derm. Datorită slabei vascularizări de la acest nivel nu este posibilă administrarea unor volume mari de lichid. De obicei se administrează 0,1-0,2 ml. Această cale este folosită în special pentru diagnosticarea alergiei și a imunității.
Calea hipodermică sau subcutanată
Această cale permite accesul medicamentelor în țesutul situat imediat sub derm. Se injectează volume mici, de obicei sub 1ml, dar această cale poate fi folosită și pentru infuzare lentă (de exemplu, administrarea opioidelor pentru calmarea durerii cronice). Pe această cale nu se administrează soluții uleioase, suspensii sau fluide vâscoase a căror administrare este urmată de apariția iritațiilor și a durerii la nivelul locului de injectare. Viteza absorbției medicamentelor administrate pe această cale este influențată de regiunea aleasă, difuzibilitatea substanței, calitățile solventului, acțiunea vasculară a substanței etc. Absorbția substanțelor administrate subcutanat poate fi mărită prin masaj local, care accelerează circulația și ușurează difuziunea, sau prin asociere cu vasodilatatoare și hialuronidază.
c) Calea intramusculară
Administrarea se realizează la nivelul mușchiului, după ce acul de seringă străbate pielea, țesutul subcutanat și membranele care înconjoară mușchiul. Datorită unei mai bogate vascularizări ia acest nivel, se pot injecta volume mai mari comparativ cu căile parenterale prezentate anterior. Această cale poate fi folosită atât pentru soluții, cât și pentru suspensii, fie apoase, fie uleioase.
Inervația senzitivă redusă și posibilitatea restabilirii rapide a echilibrului osmotic tulburat prin injectarea intramusculară a unor soluții, fac ca această administrare să fie în general puțin dureroasă.
Soluțiile apoase trebuie să fie pe cât posibil izotone, dar pot fi și hipertone, dacă substanțele nu sunt prea iritante pentru țesuturi. Se pot administra 5-10-20 ml.
Calea intramusculară se utilizează de obicei pentru administrarea medicației de depozit (procain- sau benzatin-penicilina, hormoni etc.).
d) Căile intravasculare
Aceste căi permit accesul direct al medicamentului în fluxul sanguin venos sau arterial.
Calea intraarterială se folosește atunci când se urmărește obținerea unui efect imediat la nivelul organelor periferice, ca de exemplu îmbunătățirea circulației periferice în cazul în care circulația arterială este împiedicată fie de un spasm arterial, fie de un proces gangrenos. Tolazolina clorhidrică, un vasodilatator periferic, este uneori administrată pe această cale.
Calea intravenoasă
Această cale este folosită pentru medicația de urgență și pentru administrarea unor medicamente care au acțiune iritantă pentru țesuturi. Volumele administrate variază în limite largi, de obicei 1-20 ml pentru preparatele injectabile și 500-1000 ml, chiar mai mult, pentru preparatele perfuzabile. Volumele mari se administrează cu ajutorul unor dispozitive de perfuzare în cazul operațiilor, accidentelor, stărilor de șoc, arsurilor pe suprafețe întinse, stărilor de diaree și vărsăturilor severe pentru înlocuirea fluidelor pierdute, pentru alimentarea artificială sau pentru realizarea unor concentrații în platou a unor substanțe medicamentoase.
Această cale poate fi folosită numai pentru soluții apoase, rareori pentru emulsii U/A, caz în care diametrul picăturilor fazei interne trebuie să fie cuprins între anumite limite.
e) Calea intracardiacă
Este o cale de urgență folosită pentru administrarea stimulantelor (adrenalină, izoprenalină) direct în mușchiul cardiac.
f) Căile intraspinale
Aceste căi permit administrarea medicamentelor la nivelul măduvei spinării. Este o cale folosită pentru anestezice locale și numai ocazional pentru antibiotice.
Calea intratecală sau subarahnoidiană este folosită pentru administrarea medicamentelor direct în lichidul cefalorahidian, aflat în spațiul subarahnoidian, între arahnoidă și piamater. Pe această cale se administrează anestezice locale (bupivacaina) și antibiotice (streptomicină) în tratamentul meningitei determinate de bacilul Koch.
Calea intracisternală se folosește în principal pentru înlocuirea LCR și ocazional pentru tratamentul cu antibiotice.
Calea peridurală permite accesul medicamentului la nivel peridural, între duramater și vertebre. Injecția se poate face în regiuni diferite situate de-a lungul coloanei vertebrale (în regiunea toracică, lombară sau sacrală). Această cale se folosește pentru anestezia spinală.
g) Căile intraariculară și intrabursală
Calea intraarticulară este folosită pentru administrarea directă a medicamentului în fluidul sinovial, iar calea intrabursală permite accesul direct al medicamentului la nivelul burselor.
Se pot injecta fie soluții fie suspensii ce conțin mai ales substanțe antiinflamatoare sau medicamente cu acțiune locală. Capacitatea slabă de apărare necesită sterilizarea medicamentelor și a instrumentarului folosit în acest scop.
h) Calea intraosoasă
Această cale permite absorbția rapidă, echivalentă cu calea intravenoasă. Se folosesc: sternul, osul iliac, femurul, mai ales la copii, în situații speciale. Se pot administra soluții fiziologice, plasmă, sânge, diferite medicamente în soluție apoasă.
1.4 VEHICULE PENTRU PREPARATE PARENTERALE
Solvenții care se folosesc la prepararea medicamentelor injectabile trebuie să îndeplinească următoarele condiții:
să nu reacționeze cu substanțele medicamentoase dizolvate;
să nu aibă un efect terapeutic propriu, care ar putea influența efectul
medicamentului prescris;
să fie neutrii;
să poată fi sterilizați;
să se resoarbă;
să nu fie toxici și să nu provoace reacții locale;
să asigure stabilitatea medicamentului injectabil.
APA DISTILATĂ PENTRU PREPARATE INJECTABILE
Farmacopeea Română – ediția X prevede ca apa distilată pentru preparate injectabile este "apa destinată preparării medicamentelor administrate pe cale parenterală, dizolvării pulberilor pentru preparate injectabile sau diluării preparatelor concentrate pentru administrare parenterală, în momentul folosirii".
Apa distilată pentru preparate injectabile se obține din apa potabilă sau din apa distilată, într-un aparat din sticlă neutră, din cuarț sau dintr-un metal potrivit. Aparatul de distilare trebuie să fie corect folosit, iar colectarea și conservarea apei distilate pentru preparate injectabile trebuie astfel făcute încât să se prevină orice fel de contaminare.
Aspect – apa distilată pentru preparate injectabile trebuie să fie limpede, practic lipsită de particule în suspensie.
Impurități pirogene – se administrează intravenos 10 ml/kg corp apă distilată pentru preparate injectabile în care s-a dizolvat NaCI apirogenă.
Conservare – se conservă în recipiente de sticlă închise etanș.
Observație – apa distilată proaspăt preparată, obținută în laborator, este considerată apirogenă aproximativ 4 h de la colectare. Dacă se folosește după un timp mai îndelungat de la colectare se sterilizează imediat după preparare. Calitatea apei distilate depinde de o serie de factori:
calitatea apei potabile folosite;
modul de preparare dependent pe de o parte de distilare iar pe de altă parte de felul cum este condusă distilarea;
modul de colectare a apei distilate;
conservarea.
Sunt situații când substanțele medicamentoase hidrolizează sau prezintă o solubilitate mică în apă și de aceea sunt folosiți alți solvenți decât apa dintre care unii miscibili cu apa iar alții nemiscibili.
B. SOLVENȚI MISCIBILI CU APA
Alcoolul etilic – se folosește ca solvent la prepararea soluției injectabile pe bază de glicozizi din digitala administrată intramuscular. Se pot utiliza și concentrații de 4-10% alcool etilic în soluție de glucoza sau fructoză care se pot administra lent, când rezultă efecte de sedare, analgezice, anestezice și calorigene.
Pentru suprimarea durerii mai multe luni, în nevralgia de trigemen, alcoolul etilic se poate injecta în nervul afectat.
Alcoolul de 95° se administrează în cazuri speciale deoarece duce la denaturarea proteinelor.
Glicerina – se folosește în amestec cu alcoolul și apa pentru a preveni hidroliza sărurilor barbituricelor, concentrația cea mai bine tolerată fiind de 5%. Administrarea intravenoasă este contraindicată deoarece poate produce hemoliză, hemoglobinurie, hipotensiune și tulburări ale SNC.
Propilenglicolul – se folosește ca solvent pentru substanțele medicamentoase ușor hidrolizabile ca: rezerpina, derivați barbiturici, oxitetraciclina, destinate administrării intramusculare ca atare sau în amestec cu apa distilată. Se prezintă sub forma unui lichid incolor, vâscos, higroscopic, miscibil cu apa, fiind unul dintre cei mai folosiți solvenți neapoși. Mai bine tolerat este propilenglicolul în concentrație de până la 25% în prezența al NaCl 0,6%, aceasta având rolul de a preveni hemoliză când se administrează soluții în concentrații hipoosmotice. Farmacopeea Română – ediția X prevede folosirea propilenglicolului ca solvent pentru soluția injectabilă de fenobarbital.
Polietilenglicolii – se folosesc drept solvenți datorită proprietăților lor de a forma punți de hidrogen în amestec cu apa sau alți solvenți anhidrii. Exemple de substanțe folosite: tetracicline, barbiturici, rezerpina, cloramfenicol. Se folosește în concentrații de 10-50% singur sau asociat cu alcool etilic 10%. Prezintă incompatibilități cu sulfamidele, tioderivați și substanțele cu funcții fenolice, care constau în reacții de colorare sau precipitare și tendință de complexare.
Glicofurolul – eterul polietilenglicolilor cu alcoolul tetrahidrofurfurilic, se folosește diluat cu apa 10-40%, fiind neiritant și netoxic. Conferă o mare stabilitate următoarelor substanțe: cloramfenicol, clorhidrat de acetilcolină, procaină.
C. SOLVENȚI NEMISCIBILI CU APA
Uleiuri vegetale
La prepararea soluțiilor sau suspensiilor injectabile se folosesc uleiuri fixe, de origine vegetală, care se metabolizează. Uleiurile fixe sunt amestecuri de esteri ai acizilor grași nesaturați fluizi la 20°C. La prepararea soluțiilor uleioase nu se folosesc uleiuri sicative sau care se solidifică prin răcire la -10°C. Farmacopeea Română – ediția X prevede folosirea uleiului de floarea soarelui neutralizat pentru prepararea soluțiilor uleioase și a unor suspensii injectabile.
Uleiul de floarea soarelui conține acizi grași liberi a căror neutralizare este necesară pentru evitarea durerii la administrare și pentru evitarea formării sărurilor acizilor grași cu ionii metalelor grele: Bi+3 sau Hg+2 din substanțele medicamentoase.
Farmacopeea Română – ediția X prevede neutralizarea acizilor grași folosind carbonat de sodiu. Uleiul de floarea soarelui are indicele de aciditate 2 și cel neutralizat cel mult 0,2. Este în general bine tolerat, dar unii pacienți manifestă reacții alergice.
Uleiul de ricin prin conținutul bogat în gliceride ale acidului ricinoleic are o capacitate de dizolvare superioară altor uleiuri fixe și o mai bună toleranță.
Pentru a înlătura pericolul râncezirii uleiurilor se pot folosi substanțe antioxidante (galat de propil, -tocoferol, butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen, hidrochinona)
Esterii acizilor grași
Dintre esterii acizilor grași se folosesc oleatul de etil și izopropilmiristatul care prezintă o vâscozitate mai scăzută, o putere de solubilizare crescută și o stabilitate superioară uleiurilor prezentate anterior. Din această cauză se folosesc la prepararea soluțiilor injectabile cu hormoni.
1.5 IMPURITĂȚI PIROGENE
Preparatele parenterale trebuie să fie lipsite de impurități pirogene, deoarece acestea duc la creșterea temperaturii corpului după administrare. Se pot întâlni coci G(-) și endotoxine formate dintr-un complex lipopolizaharidic, proteine și lipide inerte. Partea pirogenă a complexului este reprezentată de partea lipidică și activitatea pirogenă crește prin asocierea cu polizaharide. Câteva dintre aceste lipopolizaharide se pot purifica avănd o greutate moleculară de aproximativ un milion.
Impuritățile pirogene din preparatele parenterale pot proveni din substanța medicamentoasă, solvent, aparatura folosită la preparare precum și în urma unei conservări necorespunzătoare. Volumele mari de preparate parenterale pot conține implicit cantități mai mari de impurități pirogene.
Farmacopeea Britanică, Europeană și Farmacopeea Română – ediția X, pentru testarea impurităților pirogene din preparatele parenterale, propun urmărirea temperaturii rectale a iepurilor după administrarea intravenoasă a soluției de analizat.
1.6 CLARITATEA PREPARATELOR PARENTERALE
Farmacopeea Română – ediția X prevede ca soluțiile perfuzabile să fie limpezi, practic lipsite de particule în suspensie.
Determinarea se efectuează pe zece recipiente (flacoane din sticlă sau din material plastic). În cazul flacoanelor sau al sacilor din material plastic, conținutul acestora se transvazează, în prealabil, în flacoane din sticlă corespunzătoare.
Soluțiile se examinează după câteva răsturnări ale recipientelor în condiții de vizibilitate corespunzătoare (în fața unui ecran de 50/50 cm jumătate alb, jumătate negru, într-un unghi perpendicular pe raza de lumină a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W.
Farmacopeea Română – ediția X prevede ca soluțiile injectabile să fie limpezi, practic lipsite de particule în suspensie.
Determinarea se face pe 25 de fiole sau pe 10 flacoane care conțin pulbere pentru preparate injectabile dizolvată. Soluțiile se examinează ca și la soluțiile perfuzabile.
Farmacopeele prevăd ca soluțiile injectabile și cele perfuzabile să fie filtrate pentru a se realiza soluții limpezi. Ele trebuie să fie lipsite de impurități (fibre, particule de cărbune, alte particule insolubile cum ar fi pulberea de sticlă, cristale etc.).
Un pacient poate primi între 100.000 și 2.000.000 particule peste un micron în cursul terapiei intensive. De asemenea, particulele invizibile cu ochiul liber pot produce granuloame tipice. Dacă impuritățile sunt mai mari, intrând în domeniul vizibilului, pot surveni accidente grave (ocluzia parțială a arterei centrale retiniene) sau chiar moartea pacientului (granuloame la nivel cerebral și embolii ca urmare a tendinței globulelor roșii de a adera la pariculele străine).
Printre consecințele nedorite legate de prezența impurităților în perfuzii se pot cita și reacțiile antigenice cu consecințe alergenice. De asemenea, se poate constata și lezarea țesuturilor ca urmare a fixării într-un anumit punct, a unui cristal incomplet solubilizat.
Cele mai periculoase fibre sunt cele care provin din fibrele de azbest. Deoarece în mai multe cazuri de cancer pulmonar a fost implicat azbestul pătruns în plămâni odată cu inhalarea prafului, prezența acestuia în soluțiile injectabile trebuie evitată cu desăvârșire.
Dintre sursele de contaminare a preparatelor parenterale menționăm:
spațiul de lucru – este sursa de contaminare cu praf si
microorganisme;
apa distilată – poate prezenta impurități si microorganisme; farmacopeele interzic folosirea apei demineralizate deoarece conține particule invizibile de cărbune, schimbători de ioni si impurități pirogene;
sacii de material plastic, perfuzoarele;
fiolele și flacoanele de sticlă;
dopurile.
1.7 IZOTONIZAREA PREPARATELOR PARENTERALE
Majoritatea farmacopeelor arată necesitatea izotonizării soluțiilor injectabile apoase. Aceasta se poate realiza prin adăugarea unei substanțe convenabile: clorura de sodiu, glucoza etc.
Scopul izotonizării este realizarea de soluții injectabile compatibile cu eritrocitele din sânge, bine tolerate si ușor resorbabile in urma administrării intramusculare.
Farmacopeea Română – ediția X prevede obligatorie izotonizarea soluțiilor injectabile care se administrează in volume de 5ml sau mai mari. De asemenea, Farmacopeea Română – ediția X prevede ca soluțiile coloidale să nu se izotonizeze.
Determinarea presiunii osmotice se poate face prin măsurarea uneia din cele patru proprietăți coligative ale ale soluțiilor care depind de numărul de particule din soluție. Dintre acestea, punctul de congelare este metoda cea mai folosită.
Serul sanguin are aceeași presiune osmotică ca și soluția de clorura de sodiu 0,9%.
Presiunea osmotică depinde de numărul de particule din soluție.
La injectarea unei soluții hipotonice, deci cu o presiune osmotică mai mică decât a serului sanguin, apa traversează peretele celular pentru a determina egalizarea presiunii osmotice, ceea ce duce la umflarea celulei și la spargerea ei. Fenomenul se numește endosmoză și poate produce edeme și convulsii.
Administrarea intravenoasă a unor soluții hipertonice, deci cu o presiune osmotică mai mare decât a serului sanguin, conduce la complicații din cele mai grave. Astfel, soluțiile de glucoza hipertone provoacă hiperglicemie, glicozurie, deshidratare celulară, diureză osmotică, pierderea apei și a electroliților, deshidratare generală și comă. Pot fi prezente și alte fenomene: tromboflebita, hemoragie cerebrală, stop cardiac.
1.8 PH-UL SOLUȚIILOR INJECTABILE
Pentru a nu produce senzație dureroasă la administrare trebuie să se țină seama de:
presiunea osmotică a soluției injectabile;
pH-ul soluțiilor injectabile;
natura substanței medicamentoase;
natura solventului.
PH-ul prezintă o deosebită importanță pentru soluțiile injectabile asigurând toleranța și stabilitatea preparatului.
Sângele, lichidul cefalorahidian, limfa și în general lichidele din organism au pH-ul cuprins între 7,3-7,5 și de aceea, în principiu, soluțiile injectabile ar trebui să aibă pH-ul cât mai apropiat de aceste valori.
Injectarea unor cantități mici de lichid, cu pH slab acid sau slab alcalin, subcutanat sau intramuscular, nu provoacă neplăceri, deoarece se produce o tamponare rapidă datorită lichidului interstițial. Dacă se injectează cantități mari de lichid, cu pH diferit de cel al sângelui, apar dureri, inflamații, coagularea albuminelor și alte fenomene locale, care pot să influențeze absorbția medicamentului. În general, organismul suportă mai greu soluțiile alcaline.
Există substanțe care nu pot fi aduse la neutralitate deoarece precipită alcaloidul bază. Soluția injectabilă de sulfatiazol sodic 20% care produce dureri la injectare nu poate fi neutralizată deoarece precipită sulfatiazolul. De asemenea, soluția injectabilă de adrenalină cu pH=3-4 nu se poate neutraliza deoarece se descompune în adenocrom și adrenoxima.
Aducerea la un pH convenabil se realizează cu diferite substanțe tampon (fosfați, citrați, acetați), alegerea facându-se dependent de gradul de eficacitate și de compatibilitatea cu substanțele medicamentoase din formulă.
1.9 ANTIOXIDANȚI
La prepararea soluțiilor injectabile se adaugă și substanțe antioxidante. Acestea sunt substanțe care protejează unele medicamente care se degradează datorită fenomenelor de oxidare. Mecanismul de acțiune al antioxidanților se poate datora acțiunii reducătoare, blocării unei reacții oxidative în lanț, potențării acțiunii unui antioxidant cu care se asociază, având loc o acțiune sinergică.
Ca antioxidanți pentru soluții apoase se folosesc: pirosulfitul, bisulfitul, sulfitul de sodiu sau potasiu, tioureea, acidul ’-ditiopropionic, tiosulfatul de sodiu, acidul ascorbic, dextroza.
Ca antioxidanți pentru soluții uleioase se folosesc: acidul nordihidroquajaretic, butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen, hidrochinona, esterii acidului galic, a-tocoferol, galat de propil.
1.10 RECIPIENTE PENTRU PREPARATE PARENTERALE
Preparatele parenterale se condiționează în fiole sau flacoane din sticlă și în saci din material plastic. Inconvenientul major al sticlei este fragilitatea mecanică și termică. Principalele caracteristici ale sticlei de calitate superioară sunt: rezistența hidrolitică și transparența.
Între apa distilată și materialul vitros au loc schimburi, sticla cedează din componente, mai ales după sterilizare, astfel încât pot apărea impurități solubile care în timp, prin conservare devin insolubile. In primul caz se modifică pH-ul soluției injectabile, iar în ultimul caz soluțiile devin inutilizabile datorită impurităților insolubile.
Fiole
Fiolele sunt recipiente din sticlă cu pereții subțiri, de formă cilindrică, mai rar altă formă, terminate cu o prelungire la unul sau la ambele capete, care se închid prin topire și sudare. Sunt confecționate din borosilicat de sodiu și sticlă neutră.
După formă există trei tipuri de fiole:
fiolele de tip A – sunt gâtuite și pot fi de două feluri: închise și deschise; au o largă utilizare datorită fundului plat care asigură posibilitatea de a fi așezate în poziție verticală, ușurând astfel manipularea la umplere, închidere și administrare;
fiolele de tip B – au fundul rotund ceea ce asigură o aspirare superioară a soluției injectabile și îndeosebi a suspensiilor uleioase față de primul tip de fiole; au capacitatea de 3 cm3;
fiolele de tip C – sunt efilate la ambele capete și sunt folosite în special la condiționarea soluțiilor buvabile; au capacitatea de 3cm3.
Controlul etanșeității fiolelor se efectuează prin introducerea lor după sterilizare într-o soluție de albastru de metilen 0,05% sau alt colorant. Vasul respectiv se supune acțiunii unui vid de 30-40 mm Hg timp de câteva minute. Fiolele colorate sau la care au apărut striuri la locul sudării se îndepărtează. Fiolele care conțin substanțe care se oxidează ușor se supun aceluiași test folosind o soluție de fluoresceină 0,001%.
Flacoane din sticlă
Soluțiile injectabile multidoze se condiționează în flacoane. Ele sunt recipiente din sticlă cu pereții mai mult sau mai puțin groși care se închid cu ajutorul dopurilor de cauciuc și a capsulelor metalice ce asigură etanșeitatea.
Flacoanele care sunt confecționate din sticlă semineutră nu prezintă rezistență hidrolitică. Pentru a ii se mări rezistența chimică se siliconează prin tratare cu soluție cloroformică 1% de dimetilsiliconă și încălzire la 300°C timp de 30 de minute sau la 180°C timp de 9 ore. Prin siliconare se împiedică trecerea alcaliilor din sticlă în soluția injectabilă, flacoanele devin mai rezistente la spargere și se prelungește timpul de utilizare.
În funcție de alcalinitatea sticlei se deosebesc două tipuri.
Flacoanele din sticlă mai pot conține și cantități mai mari sau mai mici de oxid de calciu, care poate ceda ionii de calciu soluțiilor apoase ceea ce duce la incompatibilități în prezența fosfaților, sulfaților sau carbonaților, rezultând precipitate.
Flacoanele trebuie să fie transparente pentru a se putea realiza controlul preparatului din flacon.
Flacoanele din sticlă pentru sânge și plasmă sunt confecționate din sticlă neutră, sunt gradate și au o capacitate de 300 cm3 si 500 cm3 fiind folosite pentru recoltarea, conservarea, transportul și administrarea sângelui uman.
Flaconul în care se eliberează o substanță solidă destinată administrării parenterale trebuie să permită adăugarea volumului prescris de solvent, precum și posibilitatea dizolvării substanței medicamentoase prin agitare.
Flacoanele care conțin soluții perfuzabile trebuie să fie cu cea. 15% mai mari decât volumul nominal.
Flacoanele se spală și se supun sterilizării pentru a nu constitui sursă de contaminare a preparatelor.
c) Recipiente din materiale plastice
Soluțiile perfuzabile sunt condiționate în saci din material plastic, datorită avantajelor pe care le prezintă: sunt ușoare, incasabile, pot fi ușor transportate și stocate și se folosesc o singură dată.
Materialele plastice sunt materiale sintetice, rigide, cu masa moleculară mare, cărora li se adaugă în scopul realizării de materiale corespunzătoare: plastifianți care îi dau suplețe, materiale de umplutură care le diminua fragilitatea, stabilizanți care le asigură stabilitatea față de temperatură, lumină și le măresc transparența, absorbanți de raze UV, antistatici, catalizatori, antioxidant! etc. Aceste substanțe nu sunt inerte și constituie surse de reacții sau interreacții cu medicamentele; din această cauză materialele plastice ridică mai multe probleme decât celelalte tipuri de ambalaje.
Dintre materialele plastice folosite pentru confecționarea ambalajelor, mai importante sunt: polietilenele, polipropilenele, clorura de polivinil, poliamidele, poliuretanii, polistirenul.
Ca plastifianți se folosesc esterii acizilor citric, fosforic, adipic dar mai ales ftalic cu alcooli superiori: butilic, octilic etc. Cel mai adesea se folosește ca material plastic clorura de polivinil alături de ftalatul de dioctil ca plastifiant și uleiul de soia epoxidat ca lubrefiant.
Unii plastifianți au tendința de cedare în serul sanguin al sângelui conservat în saci din material plastic. Astfel, după 21 de zile de conservare la +4°C în saci din material plastic, s-a găsit in sângele uman 5-7 mg% dietil-hexil-2-ftalat, iar în lipidele abdominale și în splină cantități însemnate, ceea ce interzice folosirea în cantități mari a sângelui conservat în pungi din plastic.
De asemenea, s-a constatat efectul nociv a unor esteri de ftalați asupra embrionului sau fetusului.
Ca stabilizanți se asociază compuși mineraloorganici ce conțin Pb, Sn, Ca, Sr, Ba, Cd, Zn.
Ca antioxidanți se asociază substanțe de tipul fenolilor, tiolilor, aminelor, iar ca lubrefianți uleiul de soia epoxidat.
Avantajele folosirii sacilor obținuți din clorura de polivinil ca material plastic sunt:
transparența și permiterea controlului vizual;
rezistența mecanica la transport și stocare;
inerție din punct de vedere chimic;
posibilitatea sterilizării la 110°C.
Dezavantaje:
conduc la variații de pH datorită faptului că au în structura lor plastifianți;
pierd 5-10% într-un an din apa care servește ca vehicul la prepararea soluției perfuzabile;
prin îmbătrânire devin opaci.
Materialele plastice folosite la condiționarea soluțiilor perfuzabile trebuie să îndeplinească următoarele condiții:
să fie transparente pentru a permite controlul vizual al conținutului;
să prezinte o permeabilitate scăzută față de vaporii de apă, solvenți, aer, de la exterior la interior sau invers;
să prezinte rezistență mecanică la transport și stocare pentru a nu se fisura, deci a se evita contaminarea;
să aibă stabilitate la îmbătrânire;
să fie compatibile cu soluțiile perfuzabile conținute;
să se poată steriliza;
să nu conțină impurități pirogene;
să nu conțină arsen;
metalele grele să se găsească în anumite limite (1:1.000.000);
să nu aibă efect citotoxic;
să nu aibă acțiune hemolitică.
Permeabilitatea este unul dintre parametrii foarte importanți pentru sacii din material plastic. Acesta este un fenomen complex de sorbție și desorbție, fiind influențat de următorii factori: adjuvanții adăugați (plastifianți), impuritățile din atmosfera ambiantă (gaze, vapori de solvenți, umiditate), pigmenții opacifianți și temperatura.
Standardele prevăd teste care urmăresc prezența zincului și a aditivilor tensioactivi prin capacitatea de spumificare. Controlul toxicității se face pe șoareci folosind ca termen de comparație soluția izotonă autoclavată în recipiente de sticlă.
1.11 STERILIZAREA PREPARATELOR PARENTERALE
Sterilizarea reprezintă operația de îndepărtare a tuturor germenilor dintr-un material, medicament sau obiect. Această eliminare a germenilor se referă la toate microorganismele: bacterii aerobe și anaerobe, sporii acestora, drojdii, mucegaiuri, virusuri etc.
Conform Farmacopeea Română – ediția X prin sterilizare se înțelege distrugerea sau îndepărtarea microorganismelor vii în formă vegetativă sau sporulată.
Metoda de sterilizare se alege în funcție de proprietățile fizico-chimice ale produselor, pentru evitarea eventualelor modificări în calitatea acestora.
Farmacopeea Română – ediția X prevede că sterilizarea cu vapori de apă sub presiune și sterilizarea prin căldură uscată sunt metodele cele mai sigure și trebuie folosite ori de câte ori natura produsului o permite.
Procedeele de sterilizare se clasifică în:
1. Procedee de sterilizare prin mijloace fizice.
2. Procedee de sterilizare prin mijloace chimice (conservanți, gaze).
3. Procedeul aseptic. Se folosește în cazul produselor care nu pot fi sterilizate în recipientul final.
În Farmacopeea Română – ediția X sunt menționate următoarele metode:
sterilizarea cu vapori de apă sub presiune;
sterilizarea prin căldură uscată;
sterilizarea prin filtrare;
sterilizarea cu gaz.
Sterilizarea prin flambare
Are ca principiu deshidratarea urmată de carbonizarea microorganismelor. Se realizează cu ajutorul becurilor de gaz și lămpilor cu alcool. Metoda cu alcool nu dă rezultate decât după arderea alcoolului timp de 4 minute, altfel se realizează o temperatură prea scăzută. Acest procedeu se folosește pentru sterilizarea obiectelor din metal (spatule, lingurițe, ace pentru seringă) și sticlă (gâtul flacoanelor când se transvazează soluții sterile).
Sterilizarea cu aer cald
Principiul constă în deshidratarea și coagularea proteinelor formelor vegetative și sporulate ale microorganismelor. În urma deshidratării rezistența microorganismelor crește, ceea ce explică necesitatea unor temperaturi mai ridicate și un timp mai îndelungat pentru sterilizare.
Se realizează în etuve cu aer cald, încălzite electric, prevăzute cu termoregulator și dispozitive de circulație a aerului.
Timpul de sterilizare necesar acestui procedeu este dependent de materialul din care este fabricată etuva, mărimea ei, natura materialului supus sterilizării, volumul flacoanelor, grosimea stratului pulberii medicamentoase și încărcătura etuvei.
Sterilizarea cu vapori de apă sub presiune
Metoda se folosește ori de câte ori este posibil pentru preparatele apoase, pansamentele chirurgicale și produsele analoage ale acestora.
Se efectuează în autoclave încălzite electric sau cu gaz, în care aerul a fost înlocuit cu vapori de apă sub presiune. Sterilizarea se efectuează, de obicei, la 121°C cel puțin 15 minute sau la 115°C cel puțin 30 minute. Se pot folosi și alte condiții de temperatură și de timp a căror eficacitate este dovedită.
Principiul acestui procedeu constă în coagularea proteinelor celulelor germenilor datorită forței de penetrație a umidității și temperaturii ca urmare a presiunii la care sunt supuși vaporii de apă. Prin acest procedeu se sterilizează majoritatea soluțiilor injectabile apoase condiționate în flacoane sau fiole. De asemenea, se pot steriliza prin această metodă dopurile de cauciuc, ustensilele de sticlă, filtrele de material poros. Metoda prezintă și o serie de dezavantaje. Astfel, soluțiile apoase ale unor medicamente nu suportă încălzirea peste 100°C. În timpul sterilizării, sticla fiolelor sau flacoanelor poate ceda alcalinitate. Soluțiile injectabile uleioase nu pot fi sterilizate cu ajutorul căldurii umede. La fel, nu se pot steriliza prin autoclavare pulberile închise în fiole.
d) Sterilizarea prin filtrare
Metoda se folosește în cazul soluțiilor termolabile. În vederea îndepărtării microorganismelor, filtrarea se efectuează prin filtre bacteriologice sterile sau prin membrane filtrante sterile, respectând precauțiile impuse de acest mod de lucru. Toate operațiile se efectuează în condiții aseptice, cu ustensile, recipiente și solvenți în prealabil sterilizați.
Soluțiile sunt trecute prin filtre sterile confecționate din derivați de celuloză, materiale plastice sau din produse sintetizate sau din combinații corespunzătoare ale acestora sau prin membrane filtrante sterile confecționate din polimeri sau esteri celulozici. Diametrul porilor membranelor filtrante trebuie să fie de cel mult 0.22 m.
Produsul filtrat se introduce, în condiții aseptice, în recipientele în prealabil sterilizate, care apoi se închid etanș.
Soluțiilor injectabile filtrate bacterial trebuie să li se adauge conservanți.
Principiul metodei se bazează pe îndepărtarea mecanică a germenilor datorită diametrului foarte scăzut al porilor și fizică, prin absorbție, adeziune moleculară și diferență de sarcină electrică.
Această metodă se poate folosi numai în cazul soluțiilor injectabile apoase, nu și pentru cele uleioase, deoarece acestea măresc permeabilitatea filtrelor bacteriale.
Filtrele din sticlă sinterizată sunt constituite din pâlnii de sticlă de forme diferite, prevăzute cu o placă poroasă. Aceste filtre prezintă următoarele avantaje:
substanțele active nu sunt absorbite;
nu rețin din soluție prin îmbibare;
nu influențează pH-ul soluției;
nu lasă scame.
e) Sterilizarea cu gaz
Metoda se folosește pentru produsele care nu rezistă la temperaturile ridicate necesare sterilizării cu vapori de apa sub presiune sau sterilizării prin căldură uscată și care sunt compatibile cu gazul sterilizant. Gazul sterilizant folosit de obicei este oxidul de etilen diluat cu un gaz inert (dioxid de carbon). Se mai pot folosi ozonul și -propiolactona.
Mecanismul de acțiune se bazează pe fixarea hidrogenului labil din grupările -COOH, -NH2, -SH, HO- ale proteinelor microorganismelor pe oxigenul oxidului de etilen, când rezultă hidroxietilenul care blochează grupările reactive ale proteinelor din costituția microorganismelor, cauzându-le moartea.
Timpul de expunere este fixat în funcție de material și de concentrația gazului. Astfel, la o concentrație de 850-900 mg/l sterilizarea are loc o perioada de 3 ore, pentru o concentrație de 450 mg/l sunt necesare 5 ore, iar pentru o concentrație de 200 mg/l sunt necesare 16 ore, de fiecare dată păstrându-se temperatura de 45°C.
Sterilizarea cu oxid de etilena se aplică unor perfuzii condiționate în pungi sau flacoane din material plastic.
2. PREPARATE PARENTERALE
CU ACȚIUNE PRELUNGITĂ
GENERALITĂȚI
Preparatele cu acțiune susținută (modulată, prelungită, retard, depozit, programată) asigură obținerea de efecte terapeutice prelungite prin realizarea nivelului sanguin eficace pentru o perioadă de timp mai îndelungată decât aceea care poate fi obținută cu aceeași substanță în formă convențională.
În mod ideal, administrarea unui preparat cu acțiune prelungită trebuie să conducă la stabilirea rapidă a unei concentrații sanguine eficace pentru obținerea efectului terapeutic dorit și la menținerea acestei concentrații la un nivel constant, eficient, pe o perioadă destul de lungă, pentru a permite reducerea semnificativă a frecvenței de administrare a medicamentului (comparată cu frecvența de administrare a aceluiași medicament în formă convențională).
Pentru a ilustra cele afirmate, vom arăta comparativ dinamica concentrației sanguine la administrarea aceleiași substanțe active în formă convențională și retard.
În cazul administrării unei doze de medicament în formă convențională, concentrația substanței medicamentoase în sânge atinge un maxim (vârf), după care descrește mai mult sau mai puțin repede, prin excreția directă sau prin degradarea substanței. Administrând la intervale de timp determinate noi doze de medicament, fenomenul se va repeta; vom asista deci la atâtea maxime (vârfuri) și minime, câte doze de medicament au fost administrate (figura 1).
Medicația retard urmărește eliminarea maximelor și minimelor, deci găsirea unei metode care să aibă ca efect transformarea curbei astfel încât aceasta să aibă un traseu pe cât posibil liniar pe o perioadă de timp determinată.
În practică însă, nu va fi posibilă obținerea unei linii drepte; esențial este ca maximele și minimele să fie cuprinse în intervalul terapeutic al substanței medicamentoase (figura 2).
Unul dintre avantajele preparatelor retard este reducerea incidenței și intensității efectelor toxice care pot fi cauzate de maximele de concentrații ce apar la administrarea formelor convenționale. Menținerea unor nivele sanguine relativ constante poate reduce, pe de altă parte, fluctuațiile de concentrație în țesuturi și la locul de acțiune și astfel se poate obține un răspuns farmacologic mai uniform.
Administrarea parenterală a substanțelor medicamentoase pe cale intravenoasă, intramusculară și subcutanată permite un acces relativ rapid în circulația generală, care totuși este însoțită adesea de o reducere la fel de rapidă a concentrației sanguine.
Pentru a se menține o concentrație utilă de substanță medicamentoasă pe un interval mai lung de timp, se alege deci perfuzia continuă care asigură o dirijare foarte exactă a concentrației de substanță medicamentoasă în sânge.
Problemele de tipul absorbției necorespunzătoare sau efectul primului pasaj hepatic pot fi evitate prin acces direct în circulația sistemică. Din păcate însă, administrarea sub formă de perfuzie a substanței medicamentoase presupune spitalizarea pacienților și datorită riscurilor, necesită o supraveghere permanentă.
Cedarea controlată a substanței active din formele parenterale depot reduce dezavantajele administrării parenterale repetate. Concentrațiile terapeutice constante, prelungite în sânge, care pot fi obținute cu o singură injecție sau cu mai multe, constituie avantajul principal al acestor preparate. Exemple de astfel de preparate sunt: penicilina depot, insulina depot, vitamina B12 depot.
2.2 CLASIFICAREA FORMELOR INJECTABILE DEPOT
Posibilitățile de prelungire a acțiunii formelor depot ce urmează să fie administrate intramuscular sau subcutanat pot fi clasificate schematic în trei grupe conform figurii 3:
Figura 3 – Clasificarea schematică a produselor injectabile depot
MĂSURI CHIMICE
Acest capitol se referă la prodroguri. În tabelul următor prezentăm unele posibilități din acest punct de vedere.
Tabelul 1 – Exemple de substanțe active modificate din punct de vedere chimic
De cele mai multe ori acești derivați se folosesc în combinație cu unele măsuri galenice în vederea prelungirii acțiunii.
În acest sens se poate conta pe modularea următoarelor proprietăți:
hidrofilia/lipofilia vehiculului
modificări cristaline (polimorfism)
distribuția mărimii cristalelor
B. MĂSURI FARMACOLOGICE SAU BIOLOGICE
Deși frecvent întâlnite în practica medicală, asocierile de substanțe medicamentoase ce urmăresc mărirea duratei de acțiune a medicamentelor pot determina apariția unor efecte nedorite care în condițiile unei acțiuni prelungite pot prezenta un risc foarte mare. Este cazul asocierii anestezicelor locale (procaină, lidocaină) cu vasoconstrictoare (adrenalină), penicilinei cu probenecid (inhibitor al excreției tubulare a penicilinei).
C. MĂSURI GALENICE
Cedarea treptată a substanțelor medicamentoase incluse în preparate parenterale poate fi realizată și cu ajutorul unor măsuri galenice prezentate în figura 3:
Figura 3: Măsuri galenice pentru prelungirea acțiunii preparatelor
parenterale
În cazul substanțelor medicamentoase hidrosolubile, pentru obținerea unor preparate parenterale cu acțiune prelungită, se poate recurge la una din următoarele măsuri:
folosirea unui vehicul hidrofob (măsură galenică), deci obținerea unei
suspensii uleioase;
folosirea unui vehicul hidrofil după prealabila transformare a substanțelor medicamentoase în derivați greu solubili (măsură chimică). Se obțin astfel suspensii apoase care, spre deosebire de cele uleioase, nu sunt atât de dureroase la administrare.
Prezentăm în continuare o subclasificare a suspensiilor în funcție de cantitatea de substanță solidă din suspensie, astfel:
Suspensii cu un conținut de substanță activă mai mic de1%
Reprezentanții tipici ai acestei categorii sunt hormonii peptidici hidrosolubili ca de exemplu: insulina, ACTH.
La adaosul ionilor de zinc, insulina formează un produs cristalizat zinc-insulină. Proteinele bazice cum ar fi: globulina, albumina, duc la prelungirea acțiunii zinc-insulinei prin formare de sare.
ACTH-ul formează cu ionii de zinc un complex cristalizat prin absorbția acestuia pe o sare de zinc insolubilă, amorfă și cu caracter bazic.
Suspensii cu un conținut de substanță activă solidă cuprins
între 1-5%
Această grupă este reprezentată de suspensiile cu steroizi. Prepararea acestor suspensii cristaline necesită cunoașterea perfectă a tehnologiei "know how" pentru a se putea realiza un spectru de mărimi de particule care să influențeze capacitatea de suspendare și de injectare. Este absolut obligatoriu să se găsească calea de frânare a creșterii cristalelor și a formării aglomeratelor.
Suspensii cu un conținut de substanță activă de peste 5%
Această grupă are drept reprezentanți tipici preparatele cu penicilină (40-70% GA/). Suspensia trebuie preparată cu puțin timp înainte de folosire prin adăugarea vehiculului, datorită problemelor de stabilitate.
Suspensiile concentrate cu penicilină G – procaină în vehicul apos prezintă o comportare tixotropă. După injecție se formează un depozit solid, coerent, cu o rată redusă de cedare a substanței active.
Tabelul următor prezintă efectele care se pot obține prin folosirea măsurilor chimice și galenice în vederea obținerii unui preparat retard cu penicilina G.
Tabelul 2 – Prezentarea schematică a modului de procedură la formularea unei
forme depot i.m. cu penicilina G
Particulele cu dimensiuni mai mici din suspensiile cristaline uleioase prezintă un efect de retardare mai puternic. De aceea s-a propus formarea de micele.
2.3 MICROENCAPSULAREA
Această tehnică a fost pentru prima oară experimentată în tehnica farmaceutică în anii 1930 de către Green.
Pentru realizarea acestui proces trebuie să se țină seama de interacțiunea strânsă dintre substanța activă, polimer și tehnologia de lucru.
Respectiva idee este ilustrată și prin schema următoare:
Figura 4 – Diagrama microencapsulării
2.3.1 Prepararea microcapsulelor
Microcapsulele conțin gaze, lichide sau substanțe solide cu un grad fin de dispersie. Diametrul mediu al acestor particule este cuprins între 1 și 5000 m, dar cele mai folosite sunt substanțele cu un diametru cuprins între 1 și 250 m. Pereții microcapsulelor sunt formați din polimeri naturali și/sau sintetici care formează învelișuri etanșe, permeabile sau semipermeabile.
Microcapsuleie se pot obține prin următoarele procedee:
procedee mecanico-fizice
procedee de polimerizare la interfață
procedee de separare a fazelor
Procedee mecanico-fizice
Uscarea prin pulverizare – tehnica de lucru se bazează pe evaporarea unei emulsii sau dispersii cu ajutorul unui gaz inert și fierbinte cu formarea unui înveliș de polimer ce înconjoară strâns materialul ce formează nucleul.
Procedeul de polimerizare la interfață
Această metodă folosește pentru obținerea pereților microcapsulelor procesele de policondensare sau poliadiție.
În figura 5 este prezentată schema polimerizării la interfață.
Figura 5 – Polimerizarea la interfață
Procesul de polimerizare la interfață presupune formarea unei membrane la interfața A/U sau U/A prin "solidificarea emulsiilor sau a sistemelor micelare".
Trebuie să se prevadă condițiile toxicologice maxime pentru reziduurile rezultate din monomerii reziduali și radicalii inițiali și trebui evitată includerea substanțelor active cu greutate moleculară mică în procesul polimerizării. Din această cauză au fost folosiți monomeri care polimerizează spontan și complet în prezența umidității și anume cianoacrilații.
Formulele complecșilor cianoacrilat și Nylon 6-10 sunt prezentate în următoarea figură:
Figura 6
Se poate folosi și metoda includerii celulelor, țesuturilor, proteinelor într-un gel de alginat de calciu cu formarea unei membrane biodegradabile, semipermeabilă din L-polilizină. Au fost obținute astfel de microcapsule cu celule din insulele pancreasului care au fost implantate în corpul șobolanilor diabetici și care au redat funcționalitatea acestora în circa trei săptămâni. În "vitro" aceste microcapsule au funcționat 90-100 de zile.
c) Procedeul de separare a fazelor
Acest procedeu numit și coacervare se bazează pe prepararea unei dispersii alcătuite din materialul ce constituie nucleul și soluția de polimer care va constitui peretele microcapsulei. In figura următoare este prezentată diagrama coacervării.
Figura 7 – Diagrama coacervării
Separarea fazelor se poate face prin modificarea temperaturii, a pH-ului, evaporarea solventului sau prin adaosul de agenți de precipitare.
Polimerii care pot fi utilizați în această metodă sunt: gelatina, etilceluloza, nitratul de celuloză.
În figura următoare sunt exemplificate etapele procesului de separare a fazelor pentru gelatină.
Figura 8 – Diagrama de curgere a unui proces de separare de fază.
Coacervarea simplă a gelatinei
2.3.2 Polimerii folosiți pentru formarea pereților microcapsulelor de
uz parenteral
Materialul din care este alcătuit peretele microcapsulei prezintă o deosebită importanță deoarece aceasta, în condițiile blânde care există în „vitro”, trebui să se descompună pe cale hidrolitică sau enzimatică în produse netoxice după un anumit interval de timp.
În figura următoare sunt prezentați polimerii biodegradabili folosiți la obținerea microcapsulelor de uz parenteral.
Figura 9 – Polimeri potențiali descompuși biologic
Activitatea polimerilor C-C
Exemplu: policianoacrilați
2) Poliamide, poliuretane
Exemplu: proteine
3) Poliesteri, policarbonați
Exemplu: poliglicoid
4) Poliacetale, poliketale, poliortoesteri
Exemplu: poliacetal
5) Polimeri naturali
Polizaharide – xantinderivați
amiloderivați
detranderivați
Proteine – colagen
albumină
Figura următoare prezintă seria degradării hidrolitice a diverselor
conglomerate de polimeri
Figura 10 – Seria teoretică a degradării hidrolitice a diverselor conglomerate de
polimeri
Această clasificare este însă ușor modificată în practică datorită efectelor substituenților, lipofiliei precum și a unor proprietăți fizice dintre care menționăm:
comportarea la difuziune și penetrare; această proprietate influențează cedarea substanței active precum și mecanismul biodegradării;
cristalinitatea polimerului; această proprietate mărește rezistența
mecanică a polimerului, dar influențează negativ procesul de
difuziune, iar particulele amorfe favorizează hidroliza;
dimensiunea fizică; important este raportul dintre suprafață și
volumul materialului implantat.
În figura următoare sunt prezentate unele din proprietățile fizice importante ale poliesterilor tipici.
Figura 11 – Structuri chimice și proprietăți fizice relevante ale unor poliesteri
tipici
S-au constatat următoarele:
viteza hidrolizei neenzimatice scade odată cu creșterea lungimii
catenei alchil;
hidroliza este influențată de substituenții alchil sau arii din catenele
laterale prin fenomenul de frânare sterică.
În figura următoare este prezentată viteza de descompunere relativă a diverșilor poliesteri alifatici.
Figura 12 – Viteza de descompunere relativă a diverșilor poliesteri alifatici
Greutatea moleculară = 30000. Polimer ( – caprolactamă)
2.3.3 Proprietățile microcapsulelor
2.3.3.1 Aspecte fizice
Mărimea microgranulelor prezintă importanță la administrarea lor prin injectare și influențează cedarea substanței medicamentoase.
În funcție de tehnica de lucru folosită la prepararea microcapsulelor și de solubilitatea substanței active în polimer, se deosebesc trei tipuri de microcapsule:
"microsfere", în care substanța activă nu este solubilă în polimer și
este dispersată în matrița polimerului;
"microsfere", în care substanța activă este solubilă în polimer și
reprezintă tipul soluției solide;
"microcapsule" cu nucleul în stare lichidă sau solidă și cu învelișul de
tip polimeric.
Toate acestea se pot observa și în figura următoare.
Figura 13 – Aspecte morfologice ale microcapsulelor.
"microsfere" (dispersie solidă)
diametrul = 0,1-250 m
"microsfere" (soluție solidă)
diametrul = 0,1-250 m
"microcapsule"
diametrul = 1-250 m
"structură complexă"
"structură complexă"
(agregate de microcapsule)
Mărimea microcapsulelor prezintă importanță la administrarea prin injectare și influențează cedarea substanței medicamentoase.
2.3.3.2 Mecanisme de cedare a substanței active din sistemele
polimerice
În tabelul următor este prezentată o clasificare generală a mecanismelor posibile de cedare.
Tabelul 3
Sisteme controlate prin difuziune
Sistemele rezervor sunt alcătuite dintr-un "nucleu" de substanță activă care poate fi lichid sau solid și un înveliș de polimer gonflabil sau nu. Faza determinantă de viteză este reprezentată de difuziunea substanței active dizolvate prin membrana polimerului. Exemple de astfel de sisteme sunt: capsulele, membranele, microcapsulele "adevărate", lipozomii și fibrele goale în interior.
Difuziunea prin membrană poate fi descrisă prin legea lui Fick:
I* = fluxul molar al substanței active
= coeficientul de difuziune independent de concentrație
= gradienții concentrației substanței active în membrană
Poate fi obținută o viteză constantă de cedare a substanței active atunci când grosimea membranei și concentrația rămân nemodificate.
Avantajul foarte mare al sistemelor rezervor constă în ușurința cu care se poate obține o cinetică de ordinul O sau apropiată de aceasta. Dintre dezavantajele sistemelor rezervor, cităm:
polimerii utilizați: cauciucul pe bază de siliconi, hidrogeluri (Hydron și acetatul de etilenvinil) nu sunt biodegradabili și trebuie îndepărtați după utilizare pe cale chirurgicală;
unele substanțe cu greutate moleculară de peste 600, cum ar fi insulina, au viteză de difuziune mică și nu pot fi folosite în terapeutică;
dacă în membrana sistemului se produce o fisură, se poate elibera
toată substanța activă ceea ce duce la o posibilă intoxicație.
Aceste sisteme rezervor prezintă un cost de fabricație ridicat în comparație cu altele.
Sistemele cu matriță au substanța activă dispersată sau dizolvată uniform într-o rețea de polimer. Viteza de cedare a substanței active din aceste sisteme este dependentă de difuziunea substanței active prin rețeaua polimerului și pentru aceste sisteme nu se mai aplică o cinetică de ordinul 0, ci se poate aplica cea de-a doua lege a lui Fick și anume:
Rata cedării este proporțională cu rădăcina pătrată a timpului de cedare.
Cedarea controlată pe cale chimică
Sistemele biodegradabile se caracterizează prin distribuția uniformă a substanței active, iar mecanismul cedării acesteia se bazează pe un proces de dizolvare a matriței. Pe măsura biodegradării învelișului, substanța activă este cedată organismului. După un anumit timp aceste sisteme dispar, nemaifiind necesară intervenția chirurgicală.
Pentru a se obține o cinetică de ordinul 0 este obligatoriu să se obțină o eroziune reală a suprafeței care trebuie să rămână constantă.
Cedare controlată de procesul de umflare
Pentru a se putea realiza o cedare controlată a substanței active se poate utiliza tranziția unui polimer de la starea vitroasă la una asemănătoare cauciucului în prezența unui solvent penetrant. Substanța activă este dispersată sau dizolvată omogen și după îndepărtarea solventului matrița se află într-o stare vitroasă. În acest caz, prin pătrunderea apei în matriță, polimerul se umflă și temperatura de tranziție la sticlă Tg scade. Dacă această temperatură este mai mică decât 37°C sistemul umflat trece într-o stare asemănătoare cauciucului și substanța activă poate difuza. Foarte frecvent se folosesc teofilina și alcoolul polivinilic ce se prezintă sub forma unor rețele cu un număr mare de legături transversale.
Acest mecanism este caracterizat ca nefiind o difuziune Fick și cedarea de ordinul 0 a fost atinsă aproximativ.
Sisteme reglabile
În tratamentul bolilor metabolice cum ar fi diabetul sau guta, substanța activă trebui să fie cedată proporțional cu un parametru biochimic deviat de la normal și după normalizarea acestuia cedarea să fie întreruptă. Astfel de sisteme autoreglabile au fost realizate sub forma "pancreasului artificial".
Au fost obținute astfel de sisteme reglabile formate dintr-o matriță alcătuită dintr-un copolimer al metil-vinil-eterului cu anhidrida acidului maleic iar substanța activă, hidrocortizonul, putea fi cedat controlat prin intermediul hidrolizei dependente de pH. În domeniul alcalin acest polimer prezintă o puternică eroziune a suprafeței sale. Dacă aceste sisteme sunt acoperite cu un strat de uree se observă că cedarea hidrocortizonului are loc în funcție de concentrația de uree și de anionii puși în libertate prin scindarea enzimatică a ureei catalizează hidroliza matriței de polimer.
În figura următoare sunt reprezentate diferitele tipuri de mecanisme posibile de cedare ale substanțelor active din sistemele polimerice vehiculate. Se observă că în realitate există o combinație de mai multe mecanisme.
Figura 14 – Mecanisme posibile de eliberare a substanței active din
microcapsule
2.3.3.3 Biodegradarea microcapsulelor și examene toxicologice
Polimerii folosiți pentru obținerea pereților biodegradabili sau biostabili ai microcapsulelor se înscriu în clasa biomaterialelor. Aceste biomateriale administrate prin implantare pot prezenta următoarele fenomene toxicologice:
reacție locală a țesuturilor;
acțiune toxică sistemică;
reacții alergice;
acțiuni cancerigene, teratogene și/sau mutagene.
Examenul toxicologic trebui să se facă în trei faze:
faza l – teste preclinice în "vivo" și pe animale;
faza 2- teste pe animale în forma galenică prevăzută pentru administrarea pe oameni;
faza 3 – formele care au trecut de primele două faze trec la experimentarea clinică pe oameni.
Studiul toxicologic trebuie să se facă atât asupra substanței active din microcapsule, cât și asupra vehiculelor folosite la administrarea acestora.
În cazul polimerilor biodegradabili trebuie să se identifice dacă ei sunt eliminați din corp fără să prezinte efecte toxice după un anumit timp.
2.3.4 Exemple de substanțe active ce pot fi încorporate în polimeri
biodegradabili
În tabelul următor au fost reunite exemple de polimeri și substanțe active care pot forma preparate parenterale retard precum și tehnica folosită la prepararea lor.
Tabelul 4 – Exemple de substanțe active care au fost încorporate In
polimeri biodegradabili
O.M.S. a stimulat interesul pentru obținerea unui preparat parenteral depot cu acțiune anticoncepțională. Se urmărește obținerea unei forme galenice care să fie activă cel puțin o jumătate de an și care să nu mai oblige pacienta să respecte strict o schemă de administrare orală.
În tabelul de mai sus au fost trecute substanțele care sunt active în doze mai mici de 500 g/zi, deoarece în caz contrar cantitatea introdusă în microcapsule ar fi prea mare.
Figura următoare prezintă modificarea concentrației sanguine a noretilsteronei după injectarea i.m. a unei doze de 300 mg microcapsule ce conțin 75 mg substanță activă și acid DL-polilactic.
Mărimea granulelor pentru microcapsule este următoarea:
A = 10-240 m
B = 65-125 m
C = 10- 40 m
Figura 15 – Concentrația noretilsteronului după injectarea a 300mg
microcapsule ce conțin 75mg substanță activă (valoarea medie ±SD, N=5) Efectul mărimii microcapsulei
A=10-240 m, B=65-125 m, C=10-40m
Capsulele au fost obținute printr-un proces de separare a fazelor și prezintă o activitate cuprinsă între 60-180 de zile.
În scopul micșorării perioadei de reabilitare după suprimarea drogurilor s-a propus obținerea de preparate depot conținând antagoniști ai narcoticelor. S-a urmărit obținerea unui sistem cu activitate de 1-3 luni cu următoarele substanțe active: cyclazocin, naloxon, metadona. Sisteme de acest fel se găsesc în experimentare clinică.
În ultimii ani s-au înregistrat progrese importante în ceea ce privește realizarea preparatelor parenterale cu acțiune prelungită. În viitor se așteaptă rezolvarea problemelor existente, explicarea unor fenomene mai puțin cunoscute în prezent, ca și găsirea de metode care să conducă la obținerea de noi preparate parenterale cu acțiune prelungită.
3. CLORHIDRAT DE VERAPAMIL.
SUBSTANȚA MEDICAMENTOASĂ
STRUCTURĂ Șl COMPOZIȚIE CHIMICĂ
Sinonim: clorhidrat de iproveratril
Clorhidratul de verapamil este clorhidrat de – {3 – [2 – (3,4 -dimetoxifenil) etil] – metilamino] propil] – 3,4 – dimetoxi – – (1 – metietil) -benzonitril. Mai poate fi denumit și astfel: clorhidrat de 5 – [(3,4 -dimetoxifenetil) metilamino] – 2 – (3,4 – dimetoxifenil) – 2 -izopropilvaleronitril.
3.2 PROPRIETĂȚI FIZICE
Clorhidratul de verapamil se prezintă sub forma unei pulberi cristaline albe, fără miros, cu gust amar. Este ușor solubil în apă. Punctul de topire este de 140-144°C.
În soluție apoasă prezintă un maxim de absorbție în UV la = 278 nm.
PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
3.3.1 Proprietăți farmacocinetice
Clorhidratul de verapamil se absoarbe rapid după administrare orală, în proporție de 92%. Latența este de 15-30 min., efectul maxim apare după 1-2 ore, iar durata de acțiune este de 4-5 ore. Se leagă de proteine în proporție de 90%. Suferă o biotransformare intensă la primul pasaj hepatic.
După administrarea i.v. a clorhidratului de verapamil latența este de 1-2 minute. O doză de 10 mg administrată i.v. determină concentrații plasmatice de 45-90 mg/ml.
Se elimină urinar 70-90%, iar prin fecale 8-20%. Timpul de înjumătățire este de 3-7 ore.
3.3.2 Proprietăți farmacodinamice
Clorhidratul de verapamil este un blocant al canalelor de calciu (antagonist al calciului) cu efecte deosebite la nivelului nodului sinusal și a nodului atrioventricular.
Canalele de calciu se găsesc în miocard, în mușchii netezi și striați, în nodul sinoatrial și atrioventricular (mai puțin în restul țesutului excito-conductor). În miocard și în mușchii netezi contracția este dependentă de calciul extracelular, în timp ce în mușchii scheletici contracția este puțin influențată de calciul extracelular. Clorhidratul de verapamil inhibă selectiv intrarea calciului în celule prin canalele voltaj-activate (canale lente de calciu). Efectele sunt evidente la nivelul mușchilor netezi (mai ales vasculari, iar dintre aceștia cel mai mult cei arteriolari) și miocardului. Se produce vasodilatație coronariană și creșterea debitului sanguin coronarian, efectul fiind mai slab pe vasele aterosclerotice. Ameliorează circulația subepicardică și mai ales pe cea subendocardică. Determină scăderea rezistenței periferice și a tensiunii arteriale. Mărește circulația cerebrală direct și prin mărirea debitului cardiac. Are efect inotrop negativ mai mare decât diltiazemul. Influențează puțin frecvența cardiacă (rareori crește). Diminuă conducerea la nivelul nodului atrio-ventricular și nu influențează conducerea intraatrială, infrahisiană și intraventriculară. Aceste efecte duc la scăderea pre- și postsarcinii, la diminuarea travaliului cardiac, la favorizarea ejecției sistolice și uneori la creșterea debitului cardiac și a aportului de oxigen.
3.3.3 Proprietăți farmacotoxicologice
Efectele adverse sunt trecătoare și reversibile dacă medicamentul este administrat corect. Verapamilul poate produce grețuri, gastralgii, constipație (la 30-40%), cefalee, amețeli, somnolență, astenie.
În doze mari poate produce bloc atrioventricular de gradul l sau II. În cazul administrării i.v., foarte rar pot surveni blocuri asistolice complete și poate reduce marcat presiunea sanguină. Doze mari de verapamil pot produce hipotensiune tranzitorie.
În cazul producerii unui stop cardiac, se vor aplica: masaj cardiac și respirație artificială. După diagnosticarea electrocardiografică (asistolă sau fibrilație atrială) se aplică imediat măsuri corespunzătoare. Blocul atrioventricular de gradul II sau III este diminuat de atropină și izoprenalină; la nevoie se poate aplica o stimulare electrică. Insuficiența cardiacă se compensează cu dopamină, dobutamină, glicozide cardiotonice sau calciu. Hipotensiunea marcată se controlează plasând pacientul în poziție corespunzătoare; la nevoie se administrează dopamină, dobutamină sau noradrenalină.
Uneori pot apărea edeme periferice.
Reacțiile alergice pot apărea mai ales la administratea i.v.
3.3.4 Farmacoterapie
Verapamilul este un medicament de elecție în tahicardia supraventriculară. Este util în fibrilație atrială cu răspuns ventricular rapid (exceptând sindromul WPW), flutter atrial, fibrilație atrială cu conducere rapidă. Este folosit în tratamentul și profilaxia extrasistolelor. Se folosește în tratamentul anginei pectorale, a anginei vasospastice, a spasmelor coronariene. Este util în perioada postinfarct. Se folosește în tratamentul hipertensiunii ușoare sau medii, când poate fi mai activ decât propranololul.
3.3.5 Farmacoepidemiologie
Tulburări de conducere atrio-ventriculară, boala sinusului (frecvență cardiacă sub 55), insuficiență cardiacă, hipotensiune, bradicardie, șoc cardiogen, accidente vasculare acute, intoxicație digitalică. Contraindicațiile sunt stricte în cazul administrării i.v.; injectarea se face lent, cu prudență, având la dispoziție mijloace de monitorizare cardiocirculatorie și de resuscitare. Nu se administrează i.v. la bolnavii tratați cu – adrenolitice sau digitalizați cu tulburări de conducere atrioventriculară. Acțiunea deprimantă cardiacă este aditivă pentru verapamil și – adrenolitice (propranolol) sau alte deprimante ale miocardului (antiaritmice chinidinice). În cazul asocierii verapamilului și propranololului, doza de propranolol se reduce cu 50%; asocierea este contraindicată în cazul bolnavilor cu risc cardiac. Verapamilul determină creșterea nivelului plasmatic al digoxinei; de aceea doza de digoxină trebui redusă cu 40 până la 50%. În WPW este inactiv. La bolnavii cu episoade combinate de flutter și fibrilație cu ritm ventricular rapid, verapamilul accentuează conducerea anterogradă și crește riscul de tahicardie ventriculară și fibrilație. La bolnavii cu disfuncție a nodului sinusal produce bradicardie intensă și asistole. La pacienții cu insuficiență hepatică poate crește durata de acțiune și efectul verapamilului. Cimetidina mărește toxicitatea verapamilului, în timp ce rifampicina îi diminua acțiunea. Efectele litiului sunt diminuate de verapamil, în timp ce efectele carbamazepinei sunt pronunțate de verapamil. În căzui asocierii cu carbamazepina, doza de carbamazepină se reduce la jumătate. Verapamilul se folosește în primul trimestru de sarcină numai dacă este strict indicat.
3.3.6 Farmacografie
Mod de administrare
Oral, în prize la 6-8-12 ore. Doza uzuală pentru adulți este de 240 mg până la 480 mg/zi. În hipertensiune arterială ușoară sau medie câte 120 mg de 2 ori pe zi (maximum 480 mg/zi). În angina pectorală 80-120 mg x 3/zi. În tahicardie supraventriculară 40-120 mg x 3/zi. Doza pentru sugari și copii mici este de 20 mg x 2-3/zi, iar pentru copii mai mari și vârstici este de 40 mg x 2-3/zi.
Calea injectabilă este rezervată pentru situații de urgență (tahiaritmii supraventriculare cu răspuns ventricular rapid, insuficiență coronariană acută). În aritmii acute se injectează i.v. 0,15 mg/kg. Hipotensiunea ce apare la administrarea i.v. a verapamilului poate fi evitată prin perfuzarea inițială de calciu, care nu modifică efectul inhibitor asupra nodului atrioventricular. La adulți se administrează 5-10 mg în injecție i.v. lentă (2-5 minute). La pacienții cu tahicardie și crize hipertensive, dacă este necesar, se repetă doza după 5-10 minute. Perfuzia se prepară cu soluție din fiole și soluție izotonică de clorură de sodiu sau de glucoza. Se perfuzează 5-10 mg verapamil pe oră, 25-100 mg pe zi.
Dozele de verapamil pentru administrarea i.v. la copii sunt următoarele:
nou-născuți – 0,75-1 mg;
copii până la 1 an – 0,75-2 mg;
copii de la 1 la 5 ani – 2-3 mg;
copii de la 6 la 14 ani – 2,5-5 mg.
Mărimea dozei depinde de vârsta pacientului și de reacția la tratament. Injectarea se face lent, sub monitorizare EKG până la obținerea răspunsului terapeutic. În crizele hipertensive, doza inițială pentru copii este de 0,05-0,1 mg/kg corp/oră, în perfuzie i.v. Dacă nu este suficient, doza se poate mări de două sau de mai multe ori. Doza zilnică medie este de 1,5 mg/kg corp.
Produse farmaceutice industriale cu clorhidrat de verapamil
Clorhidratul de verapamil este comercializat sub diverse denumiri aparținând unor firme producătoare diferite. Vom prezenta în continuare specialitățile farmaceutice incluse în Nomenclatorul Ministerului Sănătății.
Alte specialități farmaceutice ce conțin clorhidrat de verapamil, aparținând unor firme din Germania, nu sunt incluse în Nomenclatorul Ministerului Sănătății:
4. PARTEA EXPERIMENTALĂ
PREPARAREA SOLUȚIEI INJECTABILE DE CLORHIDRAT
DE VERAPAMIL
Soluția injectabilă de clorhidrat de verapamil s-a realizat după o formulă de bază (A) și anume:
S-a dizolvat substanța medicamentoasă împreună cu izotonizantul (clorură de sodiu) în apă distilată pentru preparate injectabile. Soluția s-a completat la volum și după filtrare a fost repartizată în fiole de 2 ml. S-a obținut o soluție limpede, incoloră, cu pH-ul egal cu 6,52, după sterilizare pH-ul soluției având valoarea 6,53. Deoarece substanța medicamentoasă se prezintă sub formă de clorhidrat, ceea ce sugerează o stabilitate mai mare la un pH acid, am preparat și alte variante experimentale, în care am utilizat HCI 0,1 N pentru crearea unui pH acid.
Prepararea soluțiilor a și b s-a realizat la fel ca în cazul soluției preparate după formula de bază (A); după dizolvarea substanței medicamentoase și a izotonizantului, ajustarea pH-ului la valorile indicate s-a realizat prin adăugarea picătură cu picătură a acidului clorhidric 0,1 mol/l.
DETERMINAREA STABILITĂȚII SOLUȚIEI INJECTABILE
DE CLORHIDRAT DE VERAPAMIL
În partea a doua a studiului s-a avut în vedere determinarea stabilității soluției injectabile de clorhidrat de verapamil. S-a urmărit influența următorilor factori asupra stabilității preparatelor:
temperatura de sterilizare;
lumina;
temperatura de conservare.
4.2.1 Influența temperaturii de sterilizare
Pentru a putea evalua comportarea clorhidratului de verapamil la sterilizare s-au folosit două metode de sterilizare:
sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (Farmacopeea Română –
ediția X);
sterilizarea cu vapori fluenți.
Prima metodă s-a efectuat în autoclav încălzit cu gaz la 121°C, timp de 20 de minute, iar a doua metodă s-a efectuat în autoclav încălzit cu gaz, cu robinetul de evacuare a vaporilor deschis, la 100°C, timp de 60 de minute.
S-a determinat pH-ul soluției injectabile de clorhidrat de verapamil înainte și după sterilizare, acest parametru putând fi un indicator al unor eventuale modificări ale substanței medicamentoase survenite în timpul procesului de sterilizare. Rezultatele sunt înscrise în tabelul 5 :
Tabelul 5
Variațiile de pH înregistrate în toate cazurile sunt nesemnificative, ceea ce denotă că soluțiile nu suferă modificări importante în timpul sterilizării.
O apreciere exactă a stabilității preparatelor se poate face prin determinarea cantitativă a conținutului în substanță medicamentoasă a soluției injectabile. În acest scop s-a folosit o metodă de dozare a clorhidratului de verapamil în soluție apoasă prin spectrofotometrie de absorbție în UV, la =278nm. Pentru determinările spectrofotometrice s-a folosit un spectrofotometru de absorbție în UV și vizibil Perkin-Elmer. Determinările s-au efectuat în cuve din cuarț de 1 cm și la temperatura de 20°C. Concentrațiile soluțiilor s-au ales astfel încât să se obțină valori ale absorbantelor cuprinse între 0,3-0,7, valori pentru care precizia determinărilor este satisfăcătoare.
Soluția – probă:
2ml soluție injectabilă de clorhidrat de verapamil 0,25% m/v se diluează
cu HCI 0,01 mol/l la 100ml într-un balon cotat
Lichidul de compensare:
10 ml HCI 0,1 mol/l se diluează la 100 ml cu apă într-un balon cotat
la 278 nm = 117
Determinările s-au efectuat pentru formula de bază (A) și pentru variantele experimentale (a, b) înainte și după sterilizarea prin cele două metode amintite. Calculul concentrației de clorhidrat de verapamil în mg/ml s-a făcut după formula:
A = absorbanta (extincția) soluției – probei la A, = 278 nm
= absorbanta specifică (extincția specifică) a clorhidratului de
verapamil la X = 278 nm.
Rezultatele obținute sunt înscrise în următorul tabel:
Tabelul 6
Variațiile de concentrație înregistrate în toate cazurile sunt nesemnificative ceea ce conduce la concluzia că soluțiile supuse sterilizării nu suferă modificări importante în timpul acestui proces.
4.2.2 Influența luminii și a temperaturii de conservare
Pentru a se urmării influența luminii asupra stabilității preparatelor, soluția injectabilă a clorhidratului de verapamil a fost repartizată în două tipuri de fiole: incolore și colorate în brun. Fiolele de ambele tipuri au fost menținute, unele la temperatura camerei, iar altele la rece, urmărindu-se astfel influența temperaturii de conservare asupra stabilității preparatelor. Probele rezultate au fost controlate sub aspectul parametrilor fizico-chimici la 3 luni și la 6 luni de la preparare.
Determinările s-au efectuat pe probele supuse sterilizării cu vapori de apă sub presiune, la 121°C, timp de 20 minute.
Rezultatele sunt redate în tabelele 7, 8 și 9:
Tabelul 7 – Proba A
Tabelul 8 – Proba a
Tabelul 9 – Proba b
Se constată că stabilitatea produselor a fost corespunzătoare.
CONCLUZII
S-a preparat o soluție injectabilă de clorhidrat de verapamil 0,25%. Prepararea s-a efectuat ținând seama de proprietățile fizico-chimice ale substanței medicamentoase. Soluția s-a izotonizat cu ajutorul clorurii de sodiu. S-au realizat trei variante experimentale: o formulă de bază (A) conținând substanța activă și izotonizantul și două formule (a, b) în care s-a făcut ajustarea valorii pH-ului la 4,5 și 5 în scopul asigurării unei stabilități mai mari a substanței active.
S-a făcut un studiu de stabilitate luându-se în considerare influența temperaturii de sterilizare, a luminii și temperaturii de conservare. În acest scop preparatele au fost supuse sterilizării prin două procedee (cu vaporii de apă sub presiune și cu vaporii fluenți), păstrate la lumină sau ferite de lumină, la temperatura camerei sau la rece.
S-a efectuat un control de calitate asupra preparatelor păstrate în condițiile menționate, determinându-se aspectul, culoare, pH și conținutul în clorhidrat de verapamil la preparare și după 3 luni, respectiv 6 luni de la preparare.
Rezultatele controlului de calitate a soluțiilor injectabile au arătat că procesul de preparare după varianta "a" păstrată ferit de lumină și la temperatura camerei conduce la realizarea unei forme farmaceutice corespunzătoare care asigură stabilitatea substanței medicamentoase.
Dintre metodele de sterilizare folosite, cele mai bune rezultate a dat sterilizarea cu vapori de apă sub presiune, la 121 °C, timp de 20 minute.
BIBLIOGRAFIE
1. BAN P., SEVASTOPOL E. – Soluții sterile
Editura Medicală, București, 1978
2. BROOD A. – Pharmaceutical Practice
1990
3. CID E., MORAN I. – Biodisponibilité des médicamente
J Pharm, Belgia, 1985
4. DAKKURI A., BUTLER, De Luca P. – Sustaineal release from inert wax
matrixes
J Pharm, Belgia, 1978
5. DOBRESCU D. – Farmacoterapie practică, vol. II
Editura Medicală, București, 1989
6. EYKYN S., PHILLIPS J.V. – Experta Medica, International Congress
Series 433
7. GAJWSKA M. – Acta.Pol.Pharm
1972
8. GOODMAN L., GILMAN A. – Bazele farmacologice ale terapeuticii
Editura Medicală, 1960
9. GUAY DAVID R., MEATHERALE R. – Antimicrobian Agents
1984
10. INGS R.M.J., MC FADZEAN J.A. – Biochem. Pharmacol.
1984
11. KNIGHT R.C. și colaboratori – Biochem. Pharmacologie
1978
12. KRAUSS J.A.M., VERMEY – Pharm.Weekbl.
1981
13. LEHMANN L. – The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ed.II
Philadeplphia, 1976
14. LHOEST W. – Concepts actuels relatifs au passage et au transport des
médicamente a traners membranes et cellules
J Pharm, Belgia, 1973
15. LEUCUȚA S. E. – Introducere în biofarmacie
Editura Dacia, 1975
16. LEUCUȚA S.E., POP R.D. – Farmacocinetica
Editura Dacia, Cluj Napoca, 1981
17. MILNER L. – British Medical Journal – vol.1
Londra, 1977
18. STĂNESCU V. – Tehnică farmaceutică
Editura Medicală, București, 1978
19. STROESCU V. – Farmacologie
Editura AII, București, 1992
20. SYERLOFF C., ARNOLD E. – Acta Pharmacologie Toxicol
1992
21. USP Dl – EDITION 15[H] – Volume 1 – Drug Information for the health
care professional
1995
22. WAGNER J.G. – Biopharmaceutics and relevant pharmaco-kinetics
Hamilton Press, SUA, 1971
23. ZARCHIEVICI V. – Controlul "in vitro" al cedării substanțelor active
din comprimatele cu acțiune prelungită
Practica Farmaceutică 1975
24. ZEUTNER M.G. și colaboratori – Progestin permeation trough Polymer
Membranes
J Pharm, Belgia, 1978
25. ZOTTA V. – Chimie farmaceutică
Editura Medicală ,București, 1985
26. XXX – Agendă Medicală 1993-1994
Editura Medicală, București, 1994
27. XXX – Nomenclatorul de medicamente și produse biologice de uz uman
Editura Medicală, București, 1994
28. XXX – Practica farmaceutică
Editura Medicală, București, 1989
29. XXX – Farmacopeea Română – ediția a X-a
Editura Medicală, București, 1993
30. XXX – British Pharmacopeea
Pharm Press, London, 1980
31 . XXX – The United States Pharmaceutical Convention
1994
32. XXX, USP Dl – 15 TH EDITION- Advice for the patients. Drug
Information in Lay Language, voi. 1
1995
33. XXX – USAN and the USP dictionary of drug names
Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania, 1990
34. XXX – Rote Liste, Arzneimittelnerzeichnis des BPI
1994
35. XXX, USP Dl – 15 TH EDITION- Approved drug Products and Legal
Requirements
1995
36. XXX – Evaluations of Drug Interactions, 2-ended.
American Pharmaceutical Association, Washington 1986
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: . Studii DE Formulare, Preparare Si Stabilitate A Solutiei Injectabile DE Clorhidrat DE Varapamil (ID: 161727)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.