Structura Etiopatogenetica a Hipostaturii la Copil

PARTEA GENERALĂ

Introducere

În literatură există multe clasificări ale hipostaturii, toate având atât avantaje cât și dezavantaje. Nici una dintre acestea nu este perfectă, deoarece este greu să se traseze linii clare de demarcație între aceste tulburări.

Creșterea este un proces unic în medicina pediatrică care definește sănătatea copiilor și adolescenților din toate ramurile medicinei clinice.

Procesul de creștere este unul multifactorial, influențat de interrelația factorilor genetici, nutriționali, hormonali, psihosociali și a altor factori, incluzând totodată și sănătatea generală a copilului. Studiul asupra creșterii normale sau anormale este facilitat de cunoașterea efectelor proceselor psihologice și patologice asupra creșterii și dezvoltării în diferite stadii ale vieții. Determinanții majori asupra creșterii sunt factorii: genetici, nutriționali și hormonali. Mecanismele genetice și epigenetice se intrinsecă sub influența factorilor interni și externi. Se consideră că atât talia adultă cât și rata creșterii sunt programate genetic. Asumând că o multitudine de gene sunt implicate, înălțimea populației ar trebui să aibă aproximativ o distribuție gaussiană. Distribuția pe vârste a înălțimii este aproape perfect gaussiană în studiile taliei pe scară largă, totuși numărul de indivizi măsurați este insuficient pentru a putea determina corect percentilele extreme. Teoretic se așteaptă ca partea stângă a distribuției să fie ușor mai modificată decât cea dreaptă, deoarece talia poate fi de obicei mai sever inhibată decât puternic crescută. Copiii cu o deviație standard mai mică decât -2DS pot fi încadrați fie în cei 2,3% din partea scundă a distribuției „normale‟, fie cu o afecțiune ce inhibă creșterea.(1*)

Procesul de creștere începe o dată cu momentul concepției și se continuă până la maturitate, când cele două componente ale oaselor lungi (epifiza și diafiza) fuzionează, iar cartilajele de creștere dispar.

Epidemiologie

Ansamblul etapelor dezvoltarii

Creșterea este caracterizată printr-o variație a valorilor normale în raport cu: înălțimea, greutatea și ritmul de creștere. Astfel, se remarcă patru stadii ale creșterii: fetal( prenatal), mica copilărie, copilăria și pubertatea.

Creșterea fetală este cea mai rapidă fază a creșterii fiind urmată de încetinirea procesului de creștere imediat după naștere. Următoarea fază este cea a copilăriei, în stadiul prepubertar se remarcă un ritm al creșterii încetinit. Ultima fază a creșterii este pubertatea. Talia definitivă rezultă prin îmbinarea potențialului genetic, o nutriție adecvată, cât și a factorilor hormonali și de mediu.

Creșterea intruterină este reglată atât de factori intrinseci cât și extrinseci. Cel mai important hormon care afectează creșterea fetală este insulina fetală, alături de factorul de creștere insulin-like (IGF-1) și hormonal placentar de creștere (PGH). Glanda pituitară și hormonii tiroidieni fetali nu sunt la fel de importanți în creșterea fetală în contrast cu rolul major ce îl au în etapele următoare. Alți factori de creștere care reglează creșterea intrauterină includ: IGF-1 și IGF-2 fetali, IGF- binding protein 3, factorul de creștere epidermal (EGF), factorul de creștere al fibroblaștilor (FGF), precum și alții. Leptina poate contribui de asemenea la creșterea fetală. Deficitele de creștere intrauterine pot avea consecințe pe termen lung, mai ales dacă apar devreme în gestație.

Mica copilărie : creșterea în aceasă etapă este rapidă și variabilă. Creșterea anuală pe parcursul primelor 12 luni este de aproximativ 24,5 cm/an și scade la aproximativ 10 cm/an la 24 de luni și la 8 cm/an la vârsta de 3 ani. Copiii cu talie gestațională mică pot avea o creștere mai rapidă, în timp ce copiii cu talie gestațională mare prezintă o creștere mai întârziată. Astfel, percentilele de creștere ale copiilor nu se stabilizează decât după vârsta de 24 de luni a copiilor.

Copilăria: creșterea în această fază necesită hormon de creștere(GH), care va acționa asupra producerii IGF-1( din celulele cartilajul epifizar). IGF-1 se consideră a fi cel mai important factor postnatal care stimulează diviziunea celulară și creșterea. GH este secretat intermitent, ritmic, datorită interacțiunii reciproce ale GHRH (GH releasing hormone) și somatostatinei (SS) sau factorului de inhibiție al somatotrofinei. Scăderea eliberării de somatostatină pare a fi cel mai important factor în determinarea unei stimulări a secreției GH. Acțiunile IGF-1 sunt modulate de mai multe proteine de legare ( IGF BPs) care previn creșterile masive de IGF-1 care pot cauza hipoglicemie. IGF BPs acționează ca și co-transportori ai IGF-1 în afara circulației și sunt modulate de citokine. IGF BP3 este cea mai importantă proteină GH-dependentă.

Energia necesară creșterii este acea energie rămasă după consumarea celei necesare menținerii unei rate bazale metabolice, activității fizice și termogenezei indusă prin dietă. Deoarece aceasta reprezintă doar o parte mică din total ( ̴ 10%), doar restricții foarte severe pot întrerupe creșterea.

Pentru alungirea oaselor este necesară normalitatea cartilajului de creștere si de aseamenea: tiroxină, vitamina D și calciu, pentru o diviziune normală și diferențiată a celulelor epifizare. Acțiunea hormonului de creștere necesită o nutriție adecvată, o funcționare endocrină normală și un schelet normal. GH, IGF-1 si neurotransmițătorii controlează eliberarea hormonului de creștere, care poate fi de altfel modulată și prin stimularea centrilor nervoși superiori: astfel, o severă depravare psihologică poate produce o scădere marcată și o deficiență a hormonului de creștere complet reversibilă.

La pubertate, ritmul de secreție a GH crește de 2-3 ori, deoarece secreția GH este încetinită spre vârsta pre-pubertară, iar apoi acesta încetinește și mai mult spre vârsta adultă. Producția de testosteron și estrogen la nivelul gonadelor produce o creștere accelerată, în special a coloanei vertebrale. Estrogenul la ambele sexe maturează epifiza, determinând osificarea cartilajului de creștere în urma căreia creșterea încetează. Există diferențe notabile între creșterea la fete si băieți în timpul pubertății. La fete, pubertatea se inițiază la o vârstă cronologică mai tânără față de băieți. Creșterea accelerată la pubertate este de asemenea mai scurtă ca durată și arată o rată de creștere mai scăzută la fete față de băieți.

Amplitudinea eliberării pulsurilor de hormon de creștere este cea mai mare în timpul nopții, însă la pubertate secreția de GH este maximă 24 de ore și descrește ulterior atât în cazul fetelor cât și al băieților.

Rata de creștere sub nivel normal poate indica atât afecțiuni endocrine cât și non- endocrine.

În majoritatea clasificărilor, pentru diagnosticul de hipostatură se evidențiază trei categorii: afecțiuni primare ale creșterii ( afecțiuni intrinsece ale cartilajului de creștere), afecțiuni secundare ale creșterii( boli ce modifică fiziologia cartilajului de creștere) și în cele din urmă, o categorie în care nu se evidențiază nici o cauză cunoscută. Cea din urmă categorie poartă numele de cauză idiopatică a hipostaturii.

Posibile cauze ale retardului de creștere vor fi prezentate în continuare.

Retardul statural familial: copii prezintă în antecedentele heredocolaterale părinți cu hipostatură. Acești copii au un ritm de creștere normal, vârsta osoasă nu este întârziată, iar cel mai adeasea procesul de creștere se încheie cu hipostatura la maturitate.

Întârzierea constituțională în alungirea și maturarea scheletului, cunoscută și sub denumirea de pubertate întârziată: copii au o greutate la naștere normală, însă în decursul primului an de viață creșterea încetinește. Vârsta osoasă în această situație este de obicei întârziată, pubertatea este de asemenea întârziată ceea ce oferă o perioadă mai lungă de timp pentru creșterea prepubertară rezultând într-un final o talie definitivă normală. Copii cu întârziere constituțională a creșterii au de cele mai multe ori un istoric familial asemănător.

Malnutriția este probabil cea mai comună cauză a retardului de creștere în întreaga lume și este cel mai adesea asociată cu un nivel socio-economic scăzut.

Boli cronice, boli sistemice în care se întâlnește retardul de creștere secundar:

ale sistemului nervos: microcefalie;

ale sistemului circulator: cardiopatie cianogena;

ale sistemului gastrointestinal: boala celiacă, colita ulcerativă, boala Crohn. În bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn în special) retardul statural poate apărea înaintea celorlalte simptome.

Totodată retardul de creștere poate fi întâlnit și în insuficiența renală cronică (IRC), în cazul acidozei tubulare renale, cât și în fibroza chistică.

În anomaliile cromozomiale:

sindromul Turner (45,X), cu o incidență de 50:100000 de nou nascuți vii

sindromul Down (trisomia 21) hipostatura face parte din tablul clinic al sindromului.

Sindroamele genetice în care este prezentă hipostatura:

Turner

Noonan ( cu o incidență de 1:1000-2500 de nou nascuți vii),

Russel-Silveer ( cu o incidență de 1:3000-100000 de nou nascuti vii),

Seckel și sindromul Prader-Willi ( cu o incidență de 1:10000-16000 de nou nascuți vii).

Cauzele endocrine prezintă o importanță crescută a deficitului de creștere la copil.

deficitul de hormoni tiroidieni (hipotiroidismul) este o adevarată problemă datorita faptului că hormonii tiroidieni sunt absolut necesari pentru o creștere normală a copilului. În hipotiroidism ritmul de creștere este extrem de scăzut. Deși hipotiroidismul este cel mai adesea suspectat pe baza antecedentelor heredocolaterale și a examinarii clinice în unele cazuri semnele și simptomele sunt subtile, așadar se recomandă evaluarea nivelului hormonal la toți copiii cu un ritm de creștere încetinit.

deficit al hormonului de creștere (STH) prezintă o maturare scheletală întârziată. Deficitul de STH poate fi suspectat în malformații sau distrugeri ale glandei pituitare, însă cel mai adesea deficitul este idiopatic.

exces al hormonilor glucocorticoizi ( sindrom Cushing, boala Cushing) au aproape întotdeauna asociat în tabloul clinic retardul de creștere.

În urma unui exces de hormoni androgeni în perioada prepubertară se accelerează ritmul de creștere pe termen scurt, însă fuziunea epifizei cu diafiza are loc prea devreme rezultând astfel încetinirea prematură a ritmului de creștere, toate acestea ducînd într-un final la o talie definitivă mică.

Cauze osoase și cartilaginoase: cea mai comună tulburare osoasă și cartilaginoasă este acondroplazia. Alte tulburări scheletale sunt mai puțin evidente, spre exemplu hipocondroplazia ce se diagnostichează radiologic. Atât acondroplazia cât și hipocondroplazia se datorează unei mutații ale factorului de creștere al fibroblaștilor receptor 3.

Cauza idiopatică:

trebuie diferențiată de sindroamele dismorfice, displaziile scheletale, hipostatura secundară unei talii mici la nastere ( copil prea mic pentru vârsta gestațională) și afecțiuni sistemice sau endorine.

hipostatura idipoatică este diagnosticată după ce s-au exclus toate cauzele cunoscute de hipostatură prin: anamneză, examen obiectiv și investigații adiționale.

Diagnostic și tratament

Hormonul de creștere acționează legându-se de receptori ai celulelor hepatice sau ai altor celule. O moleculă de GH se leagă de doi receptori de pe celula țintă inițiind o cascadă de evenimente în urma căreia rezultă secreția factorului de creștere insulin-like 1, care mediază o multitudine de acțiuni ale hormonului de creștere.

O parte extracelulară a receptorului este eliberată în ser și aproximativ 50% din hormonul de creștere se află legată de această parte.

În ciuda numelui său, hormonul de creștere are și alte acțiuni pe lângă cea a creșterii la copii.

Obiectivele terapiei cu hormon de creștere diferă la adulți și copii. La adulți, obiectivele sunt să restabilească compoziția corporală normală, să îmbunătățiască funcția musculară și cardiacă, să normalizeze concentrațiile lipidelor în ser și să îmbunătățească calitatea vieții.

Deficitul hormonului de creștere la copii variază: de la absența completă a acestuia, ceea ce evoluează cu un retard sever al creșterii, la deficitul parțial, rezultând hipostatură medie/ ușoară.

Absența completă a GH se manifestă prin încetinirea maturării scheletale, în timp ce proporțiile corpului sunt normale.

Metoda standard de cuantificare a secreției de GH la copil este măsurarea nivelului hormonului de creștere în ser, ca urmare a răspunsului la insulină sau alți stimuli. O altă metodă este să se efectueze măsurări frecvente ale hormonului de creștere în ser, atât pe timpul ilei cât și al nopții, însă această metodă nu este mai eficientă decât cea precedentă. (2)

Diagnostic

În cazul acestor copii se va începe cu istoricul medical( antecedente heredocolaterale și antecedente personale patologice), examinarea fizică a proporțiilor corporale, a dezvoltării pubertare și nu în ultimul rând caracteristicile fenotipice.

Sunt necesare totodată informații despre istoricul la naștere al acestor copii, complicațiile perinatale în caz că acestea au existat, greutatea la naștere, alte boli, simptome ale bolilor cronice existente, medicația utilizată, stausul nutrițional, dezvoltarea psihosocială și cognitivă.

Trebuie să se ia în considerare consangvinitatea, debutul pubertății la părinți și statura rudelor de gradul 1 și 2.

Cea mai bună ustensilă pentru a evalua o creștere normală sau patologică este tabelul de creștere. În Mai 2000, Centrele de Control si Prevenție a Afecțiunilor (Centers for Disease Control and Prevention- CDC) au scos tabele de creștere bazate pe o populație variată care combină o multitudine de studii diferite. Aceste tabele nu definesc doar percentilele a 3-a și a 97-a pentru înălțime și greutate, dar caracterizează de asemenea standardele pentru circumferința craniană și indicele de masă corporală (kg/m²). În contrast față de adulți, unde valoarile IMC sunt utilizate pentru a defini supraponderea/ obezitatea, valorile IMC bazate pe vârstă și sex la copii sunt folosite pentru a clasifica supraponderea/ subponderea.

Poate fi normal ca un copil să schimbe percentilele între momentul nașterii și 18 luni de viață. După această perioadă, copiii urmează de obicei curbele de creștere. Când un copil schimbă percentilele într-o perioadă relativ scurtă de timp, el/ea trebuie să fie evaluat cu atenție printr-o examinare amănunțită cu vedere la etiologia patternului de creștere anormal.

Între vârsta de 4 ani și adolescență, o rată de creștere mai mică de 4-5 cm/an pentru fete și băieți este anormală. Adolescența e singura perioadă în timpul căreia creșterea rapidă a fătului e repetată. Pentru fete, o creștere accelerată anunță pubertatea.

Urmărirea creșterii se face cu ajutorul următorilor parametrii antropometrici: talia( în ortostatism sau pentru sugar în decubit dorsal); lungimea trunchiului ( în șezut); anvergura brațelor; lungimea membrelor inferioare( distanța pube-plante); greutatea; perimetrul cranian(copiii < 4 ani), toracic,abdominal; talia genitorilor. Se finalizează prin determinarea vârstei osoase.

Talia trebuie masurată anual trasându-se pe o hartă de creștere curba creșterii. Astfel, se consideră că tot ce se încadrează între +/- 2DS (respectiv între percentile 3 si 97) reprezinta talia normală pentru populație; pe percentila 3 se situează subiecții mici de statură, iar pe percentila 97 cei foarte înalți. Subiecții sub percentila 3( sau sub -2DS) prezintă retard de creștere, iar cei peste percentila 97( sau peste +2DS) hipertrofie staturală. Datele trebuie exprimate ca scor al DS și nu ca percentile.

Retardul de creștere se definește prin : talie sub percentila 3, talia predictivă în raport cu talia actuală este mai mica față de talia predictivă în raport cu talia genitorilor cu 5 cm sau mai mult de 5 cm, viteza de creștere este lentă.(1)

Evaluare imagistică. La pacienții cu patologie tumorală intracraniană, hipoplazie de nerv opic, hipoplazie septooptică sau alte anomalii structurale se efectueaza RMN sau CT de sistem nervos central. În cazul paciențiilor cu deficite ale hormonilor hipofizari sau cu deficit izolat de GH evaluarea RMN ar trebui să includă: volumul și înălțimea hipofizei,descrierea tijei hipofizare, poziția hipofizei posterioare. Evaluarea CT este utilă pentru vizualizarea tumorilor, a anomaliilor osoase si a calcificarilor apărute în cadrul craniofaringioamelor.(ghid)

Teste de stimulare pentru GH și măsurarea IGF-1 și IGFBP-3

Agenții care se utilizează în aceste teste sunt: arginina, clonidina, glucagonul, insulina și levodopa. Se utlilizează cu prudență glucagonul și insulina la un pacient foarte mic.(ghid)

În trecut, diagnosticul de deficit al hormonului de creștere se baza pe o valoare maximă a concentrției GH în ser de ≤ 5 μg/litru, în cazul răspunsului la testul de provocare cu insulină. Astăzi, o valoare maximă a GH în ser ≤ 10 μg/l este considerată anormală de mulți clinicieni. (3)

Deoarece evaluările disponibile ale GH nu au fost standardizate, valorile ≤ 10 μg/l sunt de o importanță limitată, în special în cazurile borderline.(4) În schimb, diagnosticul ar trebui pus pe baza unei hipostaturi pronunțate, definită în urma valorii deviației standard ( mai mult decat 2,5 SD sub media taliei normale pentru aceeași vîrstă), vârstei osoase întârziate, ratei scăzute a creșterii (< de percentila 25) și o talie adultă estimată mult sub media taliei părinților. În contextul acestor modificări, o valoare maximă a GH în ser < 10 μg/l în urma stimulării este o urmare justă a deficitului hormonului de creștere, iar o valoare < 5 μg/l exprimă cea mai severă deficiență a hormonului de creștere. Totuși este necesară efectuarea a 2 teste pentru a stabili prezența deficitului de GH și severitatea acestuia.

Problema cu care se confruntă clinicianul este să decidă care dintre copiii care au doar unele (nu toate) dintre anomaliile de creștere și alte anomalii asociate deficitului de GH au șanse să crească în înălțime cu ajutorul terapiei cu GH.

Alți markeri ai secreției de GH, precum concentrația în ser a factorului de creștere insulin- like 1 și a factorului de creștere insulin-like binding protein 3, nu au în mod constant valori anormale la copii cu deficit de GH. (5)

La copii cu hipostatură, valori normale sau crescute ale GH în ser și concentrații scăzute ale IGF 1 în ser sugerează diagnosticul de rezistență la GH sau sindromul Laron. Acesta poate fi confirmat prin măsurarea în ser a GH- binding protein și studierea genei receptorului hormonului de creștere. Unii copii cu hipostatură au o rezistență parțială la GH care e asociată cu o predispoziție genetică pentru mutații a genei receptorului hormonului de creștere. (6,7,8)

Tratamentul anterior cu steroizi sexuali

2.1.1 Deficitul congenital al GH

apare ca rezultat al unei malformții anatomice a creierului sau defecte genetice.(9,10,11,12,13,14,15,16,17 ) Defectele genetice includ pe lângă mutații ale genei GH și mutații inactive ale genei Pit-1, un factor pituitar al transcripției implicat în activarea GH și genelor prolactinei și în diferențierea celulelor anterioare pituitare ce produc inactivarea genei PROP-1, responsabilă pentru codificarea proteinei embrionice pituitare necesară pentru exprimarea genei Pit-1. (12,13,14,15,16)

de exemplu: o familie din Pakistan cu manifestări clinice și biochimice ale deficitului de GH a fost identificată cu o mutație autozomal recesivă a genei ce inactivează receptorul pentru eliberarea GH. (10)
Manifestările clinice pot fi diferite cu cât sunt studiați mai mulți copii, la mulți ai căror cauză s-a considerat idiopatică se descoperă mutații ale acestei gene.

2.1.2 Deficit dobândit al GH

tumori în regiunile hipotalamică, pituitară și pineală, glioame optice, pot cauza deficit de GH. Printre acestea, craniofaringiomul este cel mai comun.

tumorile pituitare sunt mai puțin frecvente la copii decât la adulți.

iradierea sistemului nervos central poate reduce funcția pituitară; copii cu vârste mai mici cărora li se administrează doze crescute de iradiere pentru tratamentul tumorilor cerebrale au un risc crescut.(19)

2.1.3 Insuficiența renală cronică

este o boală asociată cu un marcat retard al creșterii care poate fi rezultatul: acidozei, hiperparatiroidismului secundar, malnutriției sau a deficitului de zinc;

factorii care interferă cu creșterea la acești pacienți sunt anomaliile axei GH- IGF rezultând astfel biodisponibilitatea scăzută a IGF-1; (ghid)

nu este complet reversibilă după transplantul renal, dar se îmbunătățește cu terapie cu GH. Copii au de obicei înălțimi mai mici cu mai mult de 2 DS decât media pentru vârstă.

2.1.4 Sindromul Turner

La toate fetele cu statură joasă fără o altă cauză aparentă ( chiar și sub vârsta de 2 ani), trebuie să se efectueze cariotipul și să se excludă sindromul Turner. Talia fetelor cu ST se raportează la curbele de creștere specifice ST. Dacă există posibilitatea, aceste curbe trebuie să fie specifice pentru etnia sau naționalitatea pacientelor respective.

testarea rezervei de GH trebuie efectuată doar la fetele a căror statură este anormală față de cea întâlnită în ST.(ghid)

la fete este asociat cu hipostatură ( media taliei finale e 143 cm), insuficiență ovariană și o multitudine de caractere dismorfice rezultate în urma delețiilor și mutațiile unuia dintre cromozomii X.

creșterea acestor fete poate fi de asemenea îmbunătățită cu GH. (20, 21)

2.1.5 Sindromul Prader- Willi (SPW)

afecțiune genetică caracterizată prin: hipotonie severă la nou-născut, obezitate în copilărie, hipogonadism, statură joasă.

manifestările majore în SPW sunt: obezitatea hipotalamică, statura joasă, întârzierea sau absența pubertății și aspectele legate de disfuncția endocrină hipotalamică

alterarea secreției de GH poate apărea atât în urma disfuncției hipotalamice cât și ca rezultat al obezității

2.1.6 Statura joasă idiopatică (SJI)

în majoritatea clasificărilor diagnosticelor de hipostatură, se evidențiază trei categorii majore: afecțiuni ale creșterii primare ( afecțiuni intrinsece ale cartilajului de creștere), afecțiuni secundare ale creșterii (boli ce modifică fiziologia cartilajului de creștere) și în cele din urmă o categorie în care nu se evidențiază nici o cauză cunoscută. Cea din urmă categorie poartă numele de cauză idiopatică a hipostaturii.

se definește ca un scor al DS înălțimii cu peste 2 DS sub media corespunzătoare în funcție de vârstă, sex și grup populațional în cazul căreia nu este prezentă nici o afecțiune sistemică, nutrițională sau cromozomială.

se clasifică în: familială și non-familială ( copiii cu întârziere constituțională a creșterii și pubertății) (22,23), disticția se face între copiii cu un istoric familial de statură joasă a căror înălțime se află în limitele așteptate pentru talia țintă parentală și cei cu statură joasă raportat la părinți(ghid)

deși înălțimea medie parentală este frecvent calculată prin metoda Tanner( media înălțimilor mamei și tatălui plus/ minus 6,5 cm), o evaloare mai exactă poate fi realizată utilizând un scor al DS corectat al înălțimii țintă, calculat ca 0,72x media scorului DS a înălțimii mamei și tatălui. Limita inferioară a înălțimii țintă se calculează ca înălțimea țintă corectată minus 1,6 SDS. Este general acceptat ca la copiii cu SJI înălțimea finală este sub înălțimea țintă parentală

poate fi de asemenea clasificată în funcție de prezența sau absența întârzierii vârstei osoase, indicând probabilitatea întârzierii în creștere și pubertate. Aceasta poate fi utilă pentru predicția înălțimii adulte care va fi mai mare la copiii cu întârziere în maturare. Copiii scunzi fără istoric familial de statură joasă au o înălțime adultă mai mică comparativ cu înălțimea țintă.

Deficitul de GH trebuie exclus înainte de a stabili diagnosticul de SJI. Se acceptă ca la un pacient cu statură joasă cu viteza de creștere normală, fără întârzierea vârstei osoase și IGF-1 peste valorile medii pentru vârstă, nu necesită evaluarea secreției de GH. Totuși, testul de generare a IGF-1, capabil de a detecta pacienții cu rezistență severă la GH, nu poate depista cazurile de rezistență moderată.(ghid)

2.2 Indicțiile de tratament și răspunsul la GH

2.2.1 Deficitul congenital al GH

Administrarea de hormon de creștere la copii cu deficit de GH produce accelererarea marcată a creșterii liniare, aceasta fiind mai pronunțată în primii doi ani de tratament.

În Statele Unite, Genentech ca parte a National Cooperative Growth Study a colectat datele a mai mult se 12000 de copii, media (± SD) de vârstă la care s-a început terapia cu GH a fost 9,2 ± 4,1 ani. Rata de creștere a crescut de la 4,4 ± 2,8 cm/ an la 10,0 ± 3,1 cm/ an după 1 an de tratament și scorul deviației standard pentru înălțime s-a schimbat de la -2,6 ± 1,1 la -0,5 ± 1,1 după 7 ani. (Fig.1)

Rezultate asemănătoare au fost raportate de Kbi International Growth Study (30).

În alt studiu din Statele Unite, ce include 121 copii ( 72 de fete și 49 de băieți) tratați în medie 8 ani, talia finală la băieți a fost 171,6 ± 8,2 cm ( scorul deviației standard -0,7 ± 1,2) și înălțimea finală la fete a fost 158,5 ± 7,1 cm ( scrul SD -0,7 ± 1,1). (29)

Doza medie de GH în studiile din Statele Unite a fost 0,3mg/kg/săptămână, administrată în doze zilnice împărțite, însă o doză mai scăzută poate fi eficientă în cazul copiilor cu deficit sever al hormonului de creștere. Cu cât pacientul este mai tânăr si deficitul de GH este mai sever, cu atât e mai bun răspunsul la tratament. Deoarece producția de GH se dublează la pubertate se ia în considerare creșterea dozei de hormon de creștere pe parcursul acestei perioade.

Insuficiența renală cronică (IRC)

Tratamentul cu GH îmbunătățește creșterea liniară la copii aflați în perioada prepubertară și cei aflați în mica copilărie cu IRC sau transplante renale și nu se asociază cu un declin al funcției renale.

Înainte de inițierea tratamentului cu hormon de creștere trebuie să se corecteze anomaliile metabolice asociate.

Efectele terapiei asupra taliei finale a acestor copii rămân a fi stabilite. Doza recomandată de GH la copii cu IRC este mai mare (0,35mg/kg/săptămână, împărțit în 6-7 doze zilnice) decât cea pentru copii cu deficit congenital al GH. În prezent GH nu se recomandă paciențiilor post- transplant. (ghid)

IRC este o afecțiune aprobată pentru terapia cu GH atât la noi în țară cât și în Statele Unite și multe alte țări.

Sindromul Turner (ST)

Inițierea tratamentului cu GH este avută în vedere imediat ce se constată ca pacienta cu ST este sub percentila 5 a curbelor de creștere entru fete normale.

Tratamentul poate fi început de la vârsta de 2 ani, deși în prezent experiența la copii atât de mici este limitată.

La fetele sub 9-12 ani se administrează doar tratament cu GH în doze de inițiere de 0.05 mg/kg/zi, cu monitorizare la 3-6 luni. La pacientele cu vârste peste 9-12 ani sau peste 8 ani la care terapia a fost începută în condițiile unui deficit statural sever, trebuie avută în vedere asocierea tratamentului cu steroizi anabolizanți. Aceștia (inclusiv oxandrolon) nu trebuie administrți singuri. Excesul acestora determină virilizare și maturizare rapidă a scheletului, ceea ce trebuie evitat.

Oxandrolonul poate fi în mod particular util pentru promovarea creșterii, însă nu trebuie administrat în doze mai mari de 0,05 mg/kg/zi sau la fete sub 8 ani. Tratamentul trebuie continuat până la obținerea unei înălțimi satisfăcătoare sau până când vârsta osoasă depășește 14 ani și viteza de creștere scade sub 2,5 cm/an comparativ cu anul anterior. Deoarece tratamentul cu estrogeni determină închiderea epifizelor, inducerea pubertății trebuie inițiată la o vârstă relativ normală, însă minimizând efectele asupra creșterii.

Într-un studiu asupra fetelor cu ST, în urma terapiei cu GH a rezultat o creștere finală de 150,4 ± 5,5 cm ceea ce e cu 8,4 ± 4,5 cm mai mult decât talia presupusă în absența terapiei. În cazul a 43 de fete tratate cu GH și oxandrolon creșterea a fost mai mare cu 10,3 ± 4,7 cm. (28)

Sindromul Prader- Willi (SPW)

Testarea rezervei de GH nu se efectueză în mod obligator pentru recomandarea tratamentului cu GH.

La acești pacienți, utilizarea dozelor standard recomandate copiilor cu deficit de GH determină accelerarea creșterii, reducerea masei grase și creșterea celei musculare. În unele studii s-a raportat o creștere a activității fizice și a agilității.

Există și studii care au demostrat ameliorarea substanțială a taliei finale prin tratament cu GH la acești copii.

Tratamentul pentru hipostatură la copiii cu SPW se administrează în doze de 0,24 mg/kg/săptămână.

Statura joasă idiopatică (SJI)

Tratamentul cu GH al acestor copii este controversat, atât în privința eficienței, cât și a eticii.(3) Studiile au arătat o accelerare demonstrată a creșterii liniare în primii 2-3 ani de tratament.(24,25) Totuși, printre 15 copii cu hipostatură tratați cu GH între 4-10 ani, scorul deviației standardpentru talia finală nu a fost semnificativ diferențiat față de cel al taliei presupuse în lipsa tratamentului. (26) Un rezultat diferit a fost raportat într-un trial multicenter a terapiei cu GH (0,3mg/kg/ săptămână) la 101 cu hipostatură fără deficit al GH, care au fost tratați timp de 9 ani. În acest studiu, talia finală a depășit-o pe cea prezumtivă în cazul a 80 de pacienți a căror talie finală este mai mare în medie cu 5 cm la băieți și 5,9 cm la fete. (27) Nu a existat nici o modalitate prospectivă pentru a identifica copii cu hipostatură care în urma terapiei au avut o creștere a taliei peste cea prezumtivă. Unii dintre copii care au răspuns la terapia cu GH, se poate să fi avut ușoare forme de insensibilitate la GH, cu sau fără mutații ale genei receptorului GH.(7,8,9)

Pacienților trebuie să li se ofere posibilitatea de a schimba tratamentul, dozele sau să oprească tratamentul dacă răspunsul este necorespunzător, o înălțime acceptabilă este atinsă sau dacă pacientul dorește întreruperea tratamentului.

Obiectivul principal al tratamentului este obținerea unei înălțimi adulte normale, în timp ce un scop secundar este atingerea unei talii normale pe parcursul copilăriei.

Criterii de tratament la copiii cu SJI:

Auxologice: criteriul înălțimii variază; în SUA și șapte alte țări tratamentul cu GH la copiii cu SJI este aprobat la pacienții cu mai mult de -2,25 DS deficit statural. În țara noastră, tratamentul se decontează de către CAS la un deficit statural peste 3 DS. Trebuie luată în considerare vârsta în decizia de tratament, optim ar fi să se înceapă între 5 ani și pubertatea precoce.

Rolul înălțimii finale predicționate în decizia de a trata cu GH. Într-un studiu longitudinal la pacienții cu SJI întârzierea vârstei osoase a afectat valoarea predictivă pentru talia finală. Astfel la copiii cu o vârstă osoasă întărziată cu aproximativ 2 ani, talia adultă a fost apropiată de cea predicționată, iar la cei fără întârzierea vârstei osoase talia finală a depășit-o pe cea predicționată. Dacă vârsta osoasă a fost întârziată cu mai mult de 2 ani, talia finală a fost sub cea predicționată.

Rolul înălțimii actuale în decizia de tratament.

Bibliografie:

*M.N. Weedon, G. Lettre, R.M. Freathy, et al., A common

variant of HMGA2 is associated with adult and childhood height

in the general population, Nat. Genet. 39 (2007) 1245–1250.

Sido Paula Grigorescu, 2000

Rose SR, Ross JL, Uriarte M, Barnes KM,Cassorla FG, Cutler GB JrThe advantage of measuring stimulated as compared with spontaneous growth hormone levels in the diagnosis of growth hormone deficiency. N Engl J Med 1988;319:201-207

Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature: a report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. J Pediatr1995;127:857-867

Celniker AC, Chen AB, Wert RM Jr, Sherman BMVariability in the quantitation of circulating growth hormone using commercial immunoassays.J Clin Endocrinol Metab 1989;68:469-476

Smith WJ, Nam TJ, Underwood LE, Busby WH, Celnicker A, Clemmons DRUse of insulin-like growth factor-binding protein-2 (IGFBP2), IGFBP3, and IGF-I for assessing growth hormone status in short children. J Clin Endocrinol Metab1993;77:1294-1299

Primary IGF-I deficiency due to primary growth hormone resistance (Laron syndrome). In: Merimee TJ, Laron Z. Growth hormone, IGF-I and growth: new views of old concepts. Vol. 4 of Modern endocrinology and diabetes. London: Freund Publishing, 1996.

Attie KM, Carlsson LMS, Rundle AC, Sherman BMEvidence for partial growth hormone insensitivity among patients with idiopathic short stature: the National Cooperative Growth Study. J Pediatr 1995;127:244-250

Goddard AD, Covello R, Luoh S-M, et al. Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. N Engl J Med1995;333:1093-1098

Takahashi Y, Kaji H, Okimura Y, Goji K, Abe H,Chihara KShort stature caused by a mutant growth hormone. N Engl J Med 1996;334:432-436[Erratum, N Engl J Med 1996;334:1207.]

Baumann G, Maheshwari HThe dwarfs in Sindh: severe growth hormone (GH) deficiency caused by a mutation in the GH-releasing hormone receptor gene. Acta Paediatr Suppl1997;423:33-38.

Wu W, Cogan JD, Pfaffle RW, et al. Mutations in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 1998;18:147-149

Ohta K, Nobukuni Y, Mitsubuchi H, et al. Mutations in the Pit-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:851-855.

Radovick S, Nations M, Du Y, Berg LA,Weintraub BD, Wondisford FEA mutation in the POU-homeodomain of Pit-1 responsible for combined pituitary hormone deficiency. Science1992;257:1115-1118.

Tatsumi K, Miyai K, Notomi T, et al. Cretinism with combined hormone deficiency caused by a mutation in the PIT1 gene. Nat Genet 1992;1:56-58.

Pfaffle RW, DiMattia GE, Parks JS, et al. Mutation of the POU-specific domain of Pit-1 and hypopituitarism without pituitary hypoplasia.Science 1992;257:1118-1121.

Parks JS, Kinoshita E, Pfaffle RWPit-1 and hypopituitarism. Trends Endocrinol Metab1993;4:81-85. Phillips JA III. Regulation and defects in expression of growth hormone genes. In: Isaksson O, Binder C, Hall K, Hokfeld B, eds. Growth hormone: basic and clinical aspects. Amsterdam: Excerpta Medica, 1987:11-27.

Cogan JD, Phillips JA III, Schenkman SS,Milner RD, Sakati NFamilial growth hormone deficiency: a model of dominant and recessive mutations affecting a monomeric protein. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1261-1265.

Nishi Y, Masuda H, Nishimura S, et al. Isolated human growth hormone deficiency due to the hGH-I gene deletion with (type IA) and without (the Israeli-type) hGH antibody formation during hGH therapy. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:267-271

Clayton PE, Shalet SMDose dependency of time of onset of radiation- induced growth hormone deficiency. J Pediatr 1991;118:226-228

Lyon AJ, Preece MA, Grant DBGrowth curve for girls with Turner syndrome. Arch Dis Child1985;60:932-935

Lippe B, Plotnick L, Attie K, Frane J. Growth in Turner syndrome: updating the United States experience. In Hibi I, Takano K, eds. Basic and clinical approach to Turner syndrome. Amsterdam: Excerpta Medica, 1993:77-82.

M.B. Ranke, Towards a consensus on the definition of idiopathic

short stature, Summary, Horm. Res. 45 (Suppl. 2) (1996) 64–66.

23 J. Bryant, L. Baxter, C. Cave, R. Milne, Recombinant growth

hormone for idiopathic short stature in children and adolescents,

Cochrane Database Syst. Rev. (2007) CD004440

24 Moore WV, Moore KC, Gifford R, Hollowell JG,Donaldson DL. Long-term treatment with growth hormone of children with short stature and normal growth hormone secretion. J Pediatr1992;120:702-708

25 Lesage C, Walker J, Landier F, Chatelain P,Chaussain JL, Bougneres PF. Near normalization of adolescent height with growth hormone therapy in very short children without growth hormone deficiency. J Pediatr 1991;119:29-34

26 Loche S, Cambiaso P, Setzu S, et al. Final height after growth hormone therapy in non-growth-hormone deficient children with short stature. J Pediatr 1994;125:196-200

27 Hintz RL, Attie KM, Baptista J, Roche A. Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature. N Engl J Med1999;340:502-507

28 Rosenfeld RG, Attie KM, Frane J, et al. Growth hormone therapy of Turner's syndrome: beneficial effect on adult height. J Pediatr1998;132:319-324

29 Blethen SL, Baptista J, Kuntze J, Foley T,LaFranchi S, Johanson A. Adult height in growth hormone (GH)-deficient children treated with biosynthetic GH. J Clin Endocrinol Metab1997;82:418-420

30 Maes M, Lindberg A, Price DA, Albertsson-Wikland K, Ranke MB. Long term growth response to growth hormone therapy in prepubertal children with idiopathic growth hormone deficiencies: analysis of Kabi International Growth Study. In: Kabi International Growth Study biannual report. No. 11. Mannheim, Germany: J.&J. Verlag, 1994:15-26.