Stresul cronic impactul asupra [623217]

1

Stresul cronic –impactul asupra
creierului, mecanisme neurofiziologice si
propuneri privind posibile tehnici de
gestionare a sa

2

Mecanisme le stres ului în creier

Creierul este organul central al perceperii și adaptării la factorii stresori social i și
fizici, prin intermediul intermediarilor multipli care interacționează de la suprafața
celulelor până la citoschelet la reglarea epigenetică și mecanismele non -genomice.Un
rezultat cheie al stresului este remodelarea structurală a arhitecturii neurale, care poate fi
un semn al adaptării reușite, în timp ce persistența acestor a modificări atunci când starea de
stres se încheie indică o rezistență eșuată. Aminoacizii excitatori și glucocorticoizii joacă
un rol esențial, alături de o listă din ce în ce mai mare de mediatori extra și intracelulari,
incluzând endocanabinoizi i și factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF). Rezultatul
este un model în continuă schimbare a expresiei genice prin mecanisme epigenetice care
implică modifi cări ale histonelor și metilarea /hidroxi -metilare a CpG, precum și o activitate
a retrotranspozonilor care pot modifica stabilitatea genomică . Elucidarea mecanismelor de
bază ale plasticității și vulnerabilității creierului oferă o bază pentru înțelegerea eficacității
tratamentelor pentru anxietate și tulburări depresive, precum și declin ul cognitiv care apare
din cauza înaintării în vârstă .

I. Introducere

Creierul este organul central al stresului și al adaptării la factorii stresori sociali și
fizici, deoarece determină ceea ce este amenințător, stochează amintirile și reg lează
răspunsurile fiziologice, precum și răspunsuri le comportamentale care pot fi dăunătoare
sau protectoare. Răspunsurile fiziologice care realizeaz ă adaptare a prin „alostază” includ
nu numai axa hipotalamică hipofizară suprarenală (HPA) și sistemul nervos autonom, ci și
interacțiunile lor neliniare cu sistemul metabolic și componentele pro și anti -inflamatorii
ale sistemul imunitar de apărare. Expunerea la mai mulți factori stresori și dereglarea
interacțiunilor neliniare (de exemplu, să nu porneasc ă sau s ă nu opreasc ă răspunsurile în
mod eficient) conduc la uzura corpului și a creierului, denumită încărcare alostatică și
supraîncărcare .
Alostaza este procesul activ de adaptare la factori stresor i prin mediator i precum
cortizolul și sistemele autonom, metabolic și imunitar care acționează împreună într -o
manieră neliniară pentru a menține homeostazia. Sarcina alostatică se referă la efectul
cumulativ al mai multor factori stresori , precum și la dereglarea rețelei neliniare de
alostază (de exemplu, cortizol prea mult sau prea puțin, sau adrenalin ă sau o inflamare ca
răspuns la o provocare). Supraîncărcarea alostatică se referă la fiziopatologia cumulativă
care poate rezulta din această dereglare a rețelei neliniare de alostază și prea mult stres .
Alastaza și încărcarea/ supraîncărcarea alostatică sunt concepte biologice mai precise decât
cuvântul „stres” pentru a descrie adaptarea și adaptarea necorespunzătoare la „ factorii
stresori” și includ efectel e fiziologice ale comportamentelor care îmbun ătățesc sănătatea și
care dăunează sănătății, precum și experiențele anterioare stresante . Comportamentele
nesănătatoase (adică fumatul, consumul de alcool , alimentația necorespunz ătoare sau lipsa
de somn), care rezultă din experiența stresului, joacă și ele un rol și contribuie la
încărcarea/ supra încărcarea alostatică.
„Stresul” poate fi împărțit în „stres pozitiv ”, „stres tolerabil” și „stres toxic” . Stresul
din tinerețe poate modifica arhitectura neurală asfel încat s ă creasc ă reacțiile adverse la
factorii stresori , ceea ce duce la stres toxic. „Înglobarea biologică” a acestor efecte în
perioadele critice sau sensibile ale dezvoltării timpurii are efecte durabile în timpul vieții .

3
Printre ce le mai importante experiențe din tinerețe se numără acele experiențe care implică
abuz și neglijare, pe de o parte, sau institu irea unui atașament puternic pozitiv al copilului
față de cel ce îl îngrije ște; aceste experiențe modifică capacitatea individului de a se integra
în experiențe sociale de coo perare sau se poate simți exclus și respins de c ătre societate
mai târziu în viață .
Creierul este o țintă a experiențelor stresante, iar glucocorticoizii împreună cu
neurotransmițătorii de aminoaciz i excitatori modifică arhitectura neuronală provocând
retragere a sau expansiunea dendri telor și scăderea sau creșterea densității sinapsei, în
funcție de regiunea creierului, împreună cu inhibarea neurogenezei girusului dentat. Există
numeroase procese și mediatori intracelulari, c ât și extracelulari, care sunt implicate în
modificarea creierului în timpul stresului și în recuperarea din experiențe le stresante .
Acest articol prezint ă o imagine de ansamblu asupra mecanismelor și mediatorilor
prin care factorii stresor i modifică structura și funcționarea creierului. Face acest lucru
concentrându -se în principal pe trei regiuni ale creierului, hipocampul, amigdal a și cortexul
prefrontal (PFC), în recunoașterea deplină a faptului că stresul are efec te răspândite în tot
creier ul. Acest articol subliniază, de asemene a, interacțiunile ne liniare complexe între
diferiți mediatori ai stresului, care sunt vitale pentru conceptu l de alostază și de
încărcare/supraîncărcare alostatică, în care neliniaritatea se aplică nu numai hormonilor
sistemici, ci și a mediatorilor intra și extracelulari din creier. Din această cauză,
numeroasele modificări cauzate de stres duc adesea la o relație de răspuns invers la doza de
U.

II. Mec anisme care stau la baza efectelor de stres asupra creierului

Factorii stresori modifică expresia genelor prin mecanisme multiple, incluzând
efectele directe ale glucocorticoizilor asupra transcripției genice, precum și activarea
mecanismelor epigenetice în care modific ările histonei și metilarea/ hidroxi -metilarea
reziduurilor de CpG în ADN joacă un rol care duce la reprimarea și activarea factorilor
genetici , incluz ând aici și retrotranspozonii . Glucocorticoizii nu sunt singurii mediatori ai
acestor efecte, aminoacizii excitatori și mulți alți mediatori ce lulari joacă roluri importante.
Acești mediatori cuprind influențe de la molecula de adeziune extracelulară, la elementele
cito-scheletice și cel puțin o proteină complexă a porilor nucleari.
În plus față de rolul lor critic în comportamentul și activit ățile cognitive complexe ,
hipocampul, amigdala și PFC au roluri importante în reglarea răspunsului la stresul
autonom și HPA , și sunt principalele subiecte prezentate în acest articol .

A. Efectele stresului asupra expresiei genice într -un creier în continuă schimbare

Fiind prima structură extra -hipotalamică a creierului recu noscută a avea receptori
pentru steroizi suprarenali, hipocampu l este un punct de start important pentru înțelegerea
efectelor glucocorticoizilor și a stresului asupra expresiei genice în creier. Progresele
tehnologice recente au permis realizarea de analize foarte detaliate a modificărilor
expresiei genice ca răspuns la stres . Spre exemplu, analiza microscopoic ă a întreg
hipocampu lui după stresul acut, stresul cronic și recuperarea de dup ă stres la șoareci a
relevat faptul că stresul acut și cronic modulează un set esențial de gene, dar că numeroase
modificări sunt exclusive pentru fiecare afecțiune, subliniind m odul în care durata și
intensitatea stresului modifică reactivitatea . Mai mult decât at ât, injecțiile cu corticosteron
nu dau același profil al expresie i ca stresul acut, ceea ce sugerează că factorii stresori in
vivo activează un set divers de căi indepen dent de activarea receptorului glucocorticoid

4
(GR) . În cele din urmă , caracterizarea profilurilor expresie i după recuperarea extinsă la 21
de zile după stresul cronic a arătat că, în ciuda unei normalizări a comportamentelor legate
de anxietate, recuperare a nu a reprezentat o revenire la nivelul inițial dinainte de stres, ci
reprezintă mai degrabă o nouă stare în care reactivitatea la un nou facor stresor produce un
profil unic al expresiei. Studiile efectuate asupra șoarecilor confirmă că profilurile de
expresie genică pot varia semnificativ de la sfârșitul imediat al stresului până la 24 de ore
mai târziu și că stresul cronic poate modifica răspunsul transcripțional la o injecție de
corticosteron în girul dentat . Împreună, aceste stud ii demonstrează că o perioad ă lungă de
expunere la stres poate avea un impact de durată asupra reactivității viitoare la stres și a
funcțiilor hipocamp ului.
Multe dintre genele modificate după glucocorticoi d și expunerea cronică la stres în
hipocamp sunt regulatori epigenetici cunoscuți, oferind un posibil mecanism care stă la
baza modificărilor persistente în răspunsul expresiei dincolo de sfârșitul perioadei de
expunere la stres . Modelul în continuă schimb are al expresiei genice este în concordanță cu
descoperirea că, deși retragerea indusă de stres a dendrititelor în neuronii PFC pare a fi
reversibilă în ceea ce privește lungimea dendritelor și ramificații , neuronii recuperați sunt
diferiți, prin faptul c ă dendritele care se dezvolt ă după recuperarea de la stres sunt mai
apropiate de corpul celular decât cele care s -au retras .

B. Mediere epigenetică prin modificare post -translațională a histone lor

Multe dintre genele modificate după glucocorticoi d și expunerea cronică la stres în
hipocamp sunt regulatori epigenetici cunoscuți, oferind un posibil mecanism care stă la
baza modificărilor persistente în răspunsul expresiei dincolo de sfârșitul perioadei de
expunere la stres . Modelul în co ntinuă schimbare al expresiei genice este în concordanță cu
descoperirea că, deși retragerea indusă de stres a dendrititelor în neuronii PFC pare a fi
reversibilă în ceea ce privește lungimea dendritelor și ramificații , neuronii recuperați sunt
diferiți, prin faptul c ă dendritele care se dezvolt ă după recuperarea de la stres sunt mai
apropiate de corpul celular decât cele care s -au retras . Stresul are un impact clar asupra
multor tipuri de mecanisme epigenetice molecula re, de la modificările histonei, la
metilarea/ hidroximetilarea ADN -ului și expresia ARN -ului care nu codifică . De exemplu,
stresul apărut din teama de eșec social la șoareci provoacă modificări atât în metilarea cât
și în acetilare a histonelor . Stresul acut și cronic încurajeaz ă modificările histonelor care
duc la retragerea sau activarea genelor legate de memorie și alte procese. Folosind
memoria dobândită în testul de înot forțat și labirintul cu apă al lui Morris, a fost descoperit
un mecanism nou și rapid : glucocorticoizii, p rin GR, fa cilitează semnalizarea căii ERK –
MAPK către kinazele nucleare aflate mai jos, MSK1 ș i Elk -1, în neuronul granulat al
girus ului dentat ; iar activarea acestei căi are ca rezultat fosforilarea serinei (S10) și
acetilarea lizinei (K14) la histona H3 ( H3S10p -K14ac), ceea ce duce la inducerea genelo r
imediate timpurii, c -Fos și Egr -12.
Spre deosebire de alte gene imediate timpurii, FosB/ ΔFosB este crescută și rămâne
crescută în nucleul accumbens (NAc) după stresul cauzat de teama de e șec și este deficitar
la animalele care prezintă un comportament depresiv, precum și la oamenii cu depresie
constatată postmortem. Mai mult de atat, creșterea expresiei FosB/ ΔFosB în NAc
protejează animalele de efectele dăunătoare ale stresului cronic .
O apl icație practică actuală a acestei abordări este investigarea antidepresivelor cu
acțiune rapidă care acționează, cel puțin parțial, prin mecanisme epigenetice, la fel ca
terapia electroconvulsivă . Un mecani sm epigenetic conectează funcția aminoacizi lor
excitatori cu remodelare neurală și comportamentul legat de stres atât într -un model

5
precum cel al rozătoare lor, indus de genetică, cât și de un comportament de tip depresiv, în
care reglarea în jos a inhibitorului presinaptic al eliberarii de glutamat neuron al în
hipocamp , receptorii mGlu2, este un biomarker cheie . Conform acestei legături ,
medicamentele care modifică revărsarea glutamatului, precum ketamina, acetil -L-carnitina
și riluzolul, au demonstrat că exercită efecte antidepresive rapide la modelele pentru
animale , cât și în cazul pacienților umani .
Noul antidepresiv, acetil -L-carnitină (LAC) , pare să acționeze în interiorul și în
exteriorul nucleului pentru a exercita răspunsuri antidepresive rapide: LAC corectează
deficitele de mGlu2 prin c reșterea acetilării histonei H3K27 legată de gena susținător ului
Grm2, precum și a subunității NFkB -p65. Aplicând un alt tip de tratament tot pe rozătoare ,
au fost necesare 14 zile de tratament cu antidepresive triciclice pentru a încuraja
răspunsurile ant idepresive , care au și dispărut imediat după oprirea tratamentului, în timp
ce efectele antidepresive ale LAC erau încă evidente după 2 săptămâni de la încetarea
tratamentului. Efectele persistente ale tratamentului cu LAC evidențiază implicarea unor
adaptări moleculare stabile care sunt reflectate la nivelul modificărilor histonelor în
controlul transcripției mGlu2 în hipocamp .

C. Transpo nzoni și retrotransponzoni.

Stresul acut are, de asemenea, efecte epigenetice re presive în hipocamp și cel mai
pronunțat în girul dentat prin trimetilarea lizinei 27 și a lizinei 9 pe histona H3 . Acesta din
urmă este asociat cu reprimarea mai multor elemente retrotranspozabile (RTE) și reducerea
ARN -ului codant și necodant produs în m od normal de ADN -ul retras , până acum doar în
hipocamp . Această retragere se pierde cu stresul rep etat, ceea ce sugerează că acele
elemente retrotranspozabile RTE pot afecta stabilitatea genetică în condiții de stres cronic .
Retrotranspozonii constituie o parte de zece ori mai mare din genomii mamifere lor
decât genele care codifică proteinele și par a fi neobișnuit de activi în țesuturile
steroidogen ice și ale creierului . În consecință, aceșt ia au atras recent o atenție din ce în ce
mai mare din partea neurologilor care au arătat cum contribuie la diversitatea neuronală, la
moartea și dezvoltarea celulelor, precum și la bolile creierului. În plus față de mobilitatea
transposonilor, par să contribuie și cu cea mai mare diviziune de elemente funcționale la
ceea ce ar putea fi denumit „genomul ARN”. Acest genom este compus din gene pentru
ARN care nu codifică, care se dovedesc a conduce un număr tot mai mare de procese
celulare, inclusiv dezvoltarea și diferențierea celulelor, impr imarea cromozomilor și
reglarea mecanismelor epigenetice; astfel ARN derivat din RTE reprezintă un o sursă
importantă de informații genetice și epigenetice.
Barbara McClintock, care a descoperit transpozoni i în urmă cu 60 de ani, a
remarcat că aceștia au fost contribuitori importanți la capacitatea organismului de a face
față stresului ambiental , iar această perspectivă pare să fie adevărată în ceea ce privește
neurobiologia stresului, deși la fel ca în m ulte alte aspecte ale stresului , transponzonii pot
avea efect e atât adaptive, cât și posibile efecte vătămătoare , întrucât a fost observată
dereglarea acestor elemente atât la pacienții cu PTSD uman, cât și în studiile pe animale.
Prin urmare, transpozonii cre ierului reprezintă o nouă direcție semnificativă pentru
cercetarea și tratarea stresului .

D. Rolul aminoacizilor excitatori

6

Aminoacizii excitatori, în special glutamatul, joacă un rol esenți al în schimbările
structurale și funcționale în creier. Studiile inițiale as upra stresului , în care stresul cronic
provoacă contracția dend ritelor apicale ale neuronilor hipocampului CA3 , au arătat că
stresul acut crește nivelul de glutamat extracelular printr -un proces absent la anim alele
adrenalectomizate, implicând un rol al cortexul ui suprarenal. Într-adevăr, corticosteronul
acționează direct prin membrana asociată cu MR și GR pentru a provoca eliberarea
glutamatului . Important, blocând receptorii NMDA și interferând cu stimularea excitativă
a canalelor ionice blo chează stresul indus de remodelarea dendritelor în hipocamp, similară
cu blocarea sintezei suprarenale . În mod similar, a fost gasită o remodelare dendritică
dependentă de NMDA indusă de stres în neuronul medial PFC . Excesul de activitate
glutamatergică, fără o reabsorție adecvată în urma convulsiilor, ischemiei și a
traumatismului cerebral , duce la pierderea neuronală permanentă printr -un proces care este
agravat de glucocorticoizi . Contracția dendritelor apicale ca urmare a stresului în neuronii
piramidali CA3 poate fi considerată ca un mecanism de protecție împotriva deteriorării
permanen te și a pierderilor de neuroni. Acest lucru est e ilustrat bine în starea de hibernare,
o stare cu alimentare cu energie scăzută a creierului, care este însoțită de o contracție
rapidă reversibilă (în câteva ore), contracția dendritelor apicale CA3 în hipocamp . Această
ipoteză este susținută în continua re de studii în care eliminarea reziduurilor de acid
polisialic din molecula de adeziune a celulelor neuronale (NCAM) duce la creșteri
importante ale lungimii dendritelor neuronilor CA3 și la o vulnerabilitate crescută la
deteriorarea excitotoxică, susținând ideea că dendritele mai scurte reduc vulnerabilitatea
neuronilor CA3 la supra -stimulare .

E. Rolul glucocorticoizilor în locuri și mecanisme intracelulare multiple

Glucocorticoizii produc atât efecte genomice cât și non -genomice în creier, prin
mai multe locuri și trasee . În plus, glucocorticoizii au efecte bifazice în care sincronizarea
și nivelul expresiei GR sunt critice . Acțiunile glucocorticoidelor prin mecanisme genomice
implică atât interacțiuni directe cu elementele de răs puns glucocorticoid (GRE), cât și
acțiuni indirecte prin legarea la alți factori de transcripție . Glucocorticoizii pot stimula
direct eliberarea aminoacizilor excitatori prin intermediul receptorilor asociați cu
membrana și pot regla indirect atât eliberar ea glutamatului cât și a GABA prin ind ucerea
sintezei locale a endocanabinoizilor .
În plus, glucocorticoizii pot, de asemenea, transloca GR în mitocondrii împreună cu
proteina Bcl-2 unde împreună încurajează blocarea Ca2 +, reglează oxidarea mitocondrială
și eliberează radicalii liberi și potențialul membranei, trei măsuri independente al e funcției
mitocondriale . Bcl-2 este capabil să inhibe formarea porilor care conțin Bax pe membrana
exterioară mitocondrială și să reducă eliberarea de calciu și citocrom C din mitocondrie .
La fel cum localizarea acțiunii GR este o considerație esențială, nivelul de
exprimare al GR este, de asemenea, foarte important . Expresia excesivă indusă genetic de
GR în antebraț duce la creșterea capacității comportamentelor legate de dispoziție, dar
conferă, de asemenea, un răspuns mai bun la medicamentul antidepres iv; în timp ce
eliminarea genetică a GR are efectul opus . Reglarea epigenetică a activității GR are, de
asemenea, implicații funcționale semnificative, întrucât metilarea CpG crescută în cadrul
GR este asociată cu un răspuns la stres HPA sub -optim și este asociată cu îngrijirea
maternă la rozătoare și abuzur ile din tinerețe la victimile umane ale suicidului.
Acțiunile glucocorticoidelor sunt bifazice, așa cum s -a arătat mai sus pentru
mitocondrii, iar sincronizarea este important ă. De exem plu, în cazu l animalelor, în mai

7
multe modele de stres traumatic induse de anxietatea întârziată asemănă toare PTSD și
stresul traumatic indus de formarea sinapsei coloanei vertebrale în amigdala bazolaterală
(BLA), o creștere sincronizată a glucocorticoizilor, înainte de inducerea stresului, previne
aceste efecte . Din d atele privind PTSD uman se susțin e un rol protector pentru niveluri
adecvate de glucocorticoizi în momentul stresului traumatic . Cu toate acestea, tratamentul
repetat cu doze mari cu glucocorticoizi imit ă stresul cronic ș i induce prelungirea
dendritelor în BLA accentuând diferențele dintre creșterile acute și cronice ale
glucocorticoizilor .
În ceea ce privește receptorii mineralocorticoizi (MR), care au atât acțiuni
genomice, cât și acțiuni non -genomice pentru a stimula eliberarea de glutamat, rozătoarele
care au manifestat spontan o anxietate crescută au o expresie crescută a hipocampului , care
a mediat o supresie indusă de stres a expresiei mGlu2 ș i un nivel crescut de anxietate,
precum și un comportament asemănător depresiei . Important, blocarea receptorilor MR și
interferarea cu stimularea glucocorticoizilor activității glutamatului bloche ază unele
anomalii provocate de stres. Cu toate acestea, natura experiențelor pe animalele care
dezvoltă un MR mai mare nu este cunoscută, dar poate implica influențe epigenetice la
începutul vieții, cum ar fi îngrijirea maternă și factorii stresorii din m ediul în care a crescut.
Modelul de alostază epigenetică indică originile de dezvoltare ale diferențelor individuale
în reacțiile la stres și implică faptul că influențele epigenetice necunoscute din tinerețe
influențează fiecare individ pe traiectorii dif erite ale răspunsurilor comportamentale și
fiziologice la ulterioarele evenimente stresante din timpul vieții.

F. Implicarea moleculelor de semnalizare

În plus față de glucocorticoizi, moleculele de semnalizare joacă un rol important în
remodelarea țesutului neural în timpul stresului. Factorul de eliberare a corticotrofinei
(CRF), care este mai cunoscut pentru rolul său în administrarea secreției de ACTH și a
glucocort icoizilor, joacă un rol es ențial în remodelarea indusă de stres a dendritelor în
regiunea CA1 a hipocampului . Descoperirile din ultimul deceniu au arătat, de asemenea,
noi elemente în reglarea remodelării d endritelor. De exemplu, activatorul plasminogen al
țesutului (tPA) este o moleculă secretată de semnalizare , precum și proteaza care este
implicată în remodelarea indusă de stres a dendritelor și pierderea coloanei în amigdala
medială, precum și în hipocampul CA1. În mod specific, șoarecii tPA -ko nu reușesc să
prezinte o deteriorare a memoriei din cauza stresului cronic și reducerea coloanei în CA1 .
Făcând legătura dintre acești doi factori , există dovezi că în amigdala tPA eliberarea este
stimulată de CRF .
Endoca nabinoizii sunt o altă clasă de molecule de semnalizare care reglează în mod
important mai multe aspecte ale răspunsului la stres. Pe lângă faptul că acestea contribuie
la încetarea reacției la stres acut , precum și obișnu ința la stresul repetat, endocanab inoizii
par de asemenea importanți pentru reglarea plasticității structurale în condiții de stres
repetat. De exemplu, șoarecii cu deficit de receptor i canabinoizi 1 (CB1) prezintă reduceri
ale lung imii și complexității dendritei corticale prefrontal e, în timp prezintă arbori
dendritici îmbunătățiți și mai complexi în cadrul BLA , ceea ce ajustează efectele stresului
cronic . Mai important, se cunoaște că stresul cronic și tratamentul cu corticosteron ă
afectează semnalizarea endoca nabinoi zilor la mai multe niveluri, atât prin reglarea în jos a
receptorului CB1, cât și pri n reducerea nivelului de anandamidă, mediat de o creștere a
hidro lizei sale realizată de către acidul gras al enzimei amidă hidrolază (FAAH) . Având în
vedere paralel ele dintre ștergerea genetică a receptorului CB1 și capacitatea stresului
cronic de a afecta semnalizarea endocanabinoizilor , este interesant de observat cum

8
creșterea semnal izării receptorului anandamidei/ receptorului CB1, prin deteriorarea
genetică sau f armacologică a FAAH, întârzie capacitatea stresului cronic de a produce
hipertorfia dendritelor în BLA, precum și modificări concomitente ale comportamentului
emoțional . Adunate toate aceste date indică faptul că endocanabinoizii de semnalizare
amortiz ează multe efecte ale stresului și par a fi importanți pentru limitarea efectelor
stresului cronic asupra plasticității structurale din aceste circuite ale sistemului limbic.
Studii recente au sugerat că biomarkerii pe bază de sânge ar putea avea capacitatea
să depisteze aspecte ale creierului asociate cu efectele legate de traume a tât la bărbați cât și
la femei. După ce le -a fost indusă o stare de stres din cauza expunerii la mirosul de
prădător (PSS), șobolanii de sex masculin și feminin au fost clasificați în fenotipuri
vulnerabile (adică „PTSD”) și rezistente (adică minim afectate), pe baza performanței lor
pe o varietate de măsuri comportamentale.

G. Rolul factorului neur otrofic derivat din creier (BDNF)

Factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) joacă un rol imp ortant în
remodelarea dendritelor atât în hipocamp cât și în BLA . Un nivel BDNF supraexcesiv
asupra șoarecilor arată creșterea lungimii dendritelor atât în CA3, cât și în BLA, ceea ce
suprimă efectele stresului cronic de a reduce ramificația dendritelor în CA3 și creșterea
acestora în BLA . Pe de altă parte, la animalele WT, stresul cronic provoacă o reglare în jos
a BDNF în hipocampul CA3 și o reglar e ascendentă a BDNF în BLA. În timp ce creșterea
BLA persistă până la 21 de zile după stres, efectul în CA3 se normalizează . Aceste
probleme de sincronizare devin și mai interesante atunci când se consideră că, după un
singur stres acut, expresia BDNF creș te și rămâne ridicată până 10 zile în BLA, în timp ce
în CA3 arată doar o creștere tranzitorie . Această creștere în BLA este asociată atât cu
anxietatea crescută, cât și cu densitatea crescută a coloanei în neuronii BLA . Mecanismul
acestor efecte asupra BD NF rămâne ambiguu, dar nu este mediat în totalitate de acțiunile
glucocorticoidelor, deoarece nivelul corticosteronului a crescut atât după stres acut, cât și
stres cronic și a rămas crescut după stres cronic , dar nu și după stres acut. Astfel, este clar
că semnalizarea mediată de BDNF este implicată în efectele structurale ale stresului, dar
direcția și natura semnalizării sunt specifice regiunii, specifice stresului și sunt influențate
de modificări epigenetice și modificări post -translaționale . Mecanisme le epigenetice care
controlează expresia BDNF sunt influențate de separarea maternă la începutul vieții, ceea
ce, la rândul său, duce la schimbări în expresia BDNF și reglarea epigenetică prin ace tilare
și metilare prin histone pe parcursul vieții, cu cons ecințe asupra comportamentelor
asemănătoare anxietății.

III. Stresul – nu este întotdeauna ceea ce credem

Așa cum stresul nu este un fenomen unitar la nivel de celule și circuite, nici la
nivelul întregului organism nu este. Așa cum s -a prezentat și în i ntroducere, un aspect
cheie al efectelor stresului asupra creierului și corpului este interacțiunea neliniară a
mediatorilor multipli ai stresului și adaptarea care face parte din conceptul de alostază, care
se referă la procesul activ de menținere a homeostaziei prin producția hormonilor și a
activității ANS, împreună cu mediatorii sistemului imun itar și meta bolic și mediatorii din
creier. Atunci când un sistem mediator se schimbă, celelalte se ajustează, iar rezultatul
rezultat poate fi deformat , ca în inflamația cronică sau un ritm diurn de cortizol plat cauzat
de lipsa somnului sau depresie . Mai mult de atât , acțiunile oricărui mediator pot depinde de
acțiunile altor mediatori. De exemplu, glucocorticoizii și aminoacizii excitatori sunt ambii

9
implicați în suprimarea neurogenezei indusă de stres, lucru care s -a constatat nu doar la
rozătoare, ci și la șoarecii de copac și maimuțele rhesus . Cu toate acestea, doar cu
nivelurile glucocorticoizi lor nu se poate prognoza direcția neurogenezei, așa cum arată
studiile comportamentului sexual masculin, care are ca rezultat o neurogeneză crescută, dar
și niveluri ridicate de glucocorticoizi; în acest caz, oxitocina pare să joace un rol important,
subliniind importanța înțeleg erii interacțiunii acestor molecule de semnalizare distincte .
Încercând să înțelegem unde și c um afectează stresul circuitele neuronale, a devenit
evident că momentul „când” acești mediatori acționează este, de asemenea, foarte
important. Această sincroni zare este determinat ă în mare parte de modificările amplitudinii
și frecvenței secreției ultradiene de glucocorticoizi . Într-adevăr, fluctuațiile naturale
ultradiene ale glucocorticoizilor mediază modificarea unui subset de sinapse în cortexul
cerebral; și inhibând fluctuațiile cu o doză minimă de dexametazonă este deteriorată
coloana.
Pe lângă pulsiunile ultradiene, ritmurile circadiene sunt un factor crucial care
influențează răspunsul la stres. Funcția HPA ritmică pare a fi necesară pentru inițierea și
încetarea normală a ACTH și a altor mediatori de stres . Din punct de vedere
epidemiologic, somnul perturbat și ritmurile circadiene cond uc la creșterea riscului de
apariție a sindroamelor psihiatrice, cardiovasculare sau a altor sindroame fiziologice la cei
care lucrează în ture sau la persoane care suferă de perturbare cronică circadiană .
În mod intrigant, glucocorticoizii sunt capabili să regleze expresia genei de ceas
circadian în mai multe regiuni ale creierului, precum și în ficat . Ca atare, întreruperea
profilurilor oscilatorii normale ale glucocorticoizi lor ar putea duce la desinc ronizarea
activității între diferite regiuni ale creierului, precum și între sisteme de organe periferice.
Se presupune că această disonanță contribuie la mai multe patologii care sunt similare cu
efectele stresului cronic, inclusiv obezitatea și sindromul metabolic . Astfel, perturbarea
circadiană este atât un „ factor stresor” prin creșterea încărcării/ supra încărcării alostatice,
cât este și un factor de risc pentru alte experiențe stresante, accentuând importanța
sincronizării în acțiunile glucocorticoidelor prin creier și corp.

IV. Concluzii și direcții de cercetare

Răspunsul creierului la factori stresori este un proc es complex care implică
interacțiunea mai multor mediatori, care utilizează atât mecanisme genomice cât și non –
genomice de la suprafața celulei la citoschelet până la reglarea epigenetică prin nucleul
celular . Rezistența la stres este un aspect cheie al un ui creier sănătos, chiar dacă expresia
genică arată un creier care se schimbă continuu cu experiența . Prin urmare, recuperarea
modificărilor induse de stres în arhitectura neurală în perioada post stres nu este o
„inversare”, ci o formă de adaptare neuropl astică care poate fi, de asemenea, afectată de
tulburările de dispoziție și redusă odată cu îmbătrânirea . Reziliența (rezistența la stres)
poate fi gândită ca un proces activ care implică o plasticitate adaptivă continuă fără
intervenție externă .
Pe de alt ă parte, reziliența este scăzută și vulnerabilitatea este crescută din cauza
experiențe lor nefavorabile din copilărie, care contribuie în mod disproporționat la
supraîncărcarea alostatică sub formă fizică și tulburări de sănătate mintală pe parcursul
vieții. Dovezile provenite din metilarea CpG a ADN -ului indică influența adversității din
tinerețe. Din definiția inițială a epigeneticii ca apariția caracteristicilor fiecărui individ din
fiecare specie, care nu este evidentă din etapele anterioare ale dezvolt ării, intervențiile
pentru experiențele nefavorabile din copilărie nu pot „ întoarce ceasul”, însă pot schimba
traiectoria dezvoltării creierului și a corpului în o direcție mai pozitivă .

10
Pot fi tratate efectele stresului asupra creierului, chiar dacă nu există „gloanțe
magice”, cum ar fi penicilina, pentru tulburările legate de stres ? Pentru bolile psihiatrice,
cum ar fi depresia și anxietate a, inclusiv PTSD, este necesar să se adauge și chiar să
înlocuiască medicamentele existente și să se adopte strategii care să se centreze în jurul
utilizării de terapii comportamentale țintite în același timp cu tratamente . În această
măsură, îndeplinirea cerințelor impuse de experiențele stresante prin diferite resurse de
poate duce la creștere, adaptare și învățare pentru promovarea rezilienței și îmbunătățirea
sănătății mintale .

Bibliografie:

1. McEwen BS. Protective and Damaging Effects of Stress Mediators. New England J.
Med. 1998; 338:171 –179. [PubMed: 9428819]
2. McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators: central role of the
brain. Dial. in Clin. Neurosci.: Stress. 200 6; 8:367 –381.
3. McEwen BS, Wingfield JC. The concept of allostasis in biology and biomedicine.
Horm. & Behav. 2003; 43:2 –15.
4. Shonkoff JP, Boyce WT, McEwen BS. Neuroscience, molecular biology, and the
childhood roots of health disparities. JAMA. 2009; 301:2252 –2259. [PubMed: 19491187]
5. McEwen BS. Brain on stress: How the social environment gets under the skin. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2012; 109(Suppl 2):17180 –17185. [PubMed: 23045648]
6. Halfon N, Larson K, Lu M, Tullis E, Russ S. Lifecourse healt h development: past,
present and future. Maternal and child health journal. 2014; 18:344 –365. [PubMed:
23975451]
7. Felitti VJ, et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of
the leading causes of death in adults. The Adverse Childhood Experiences (ACE) Study.
Am J Prev Med. 1998; 14:245 –258. [PubMed: 9635069]
8. Tost HCD, Meyer -Lindenberg A. Environmental influence in the brain, human welfare
and mental health. Nat Neurosci. 2015
9. McEwen BS. Stress and hippocampal plastici ty. Ann. Rev. Neurosci. 1999; 22:105 –122.
[PubMed: 10202533]
10. McEwen, BS.; Chattarji, S. Handbook of Neurochemistry and Molecular
Neurobiology. SpringerVerlag; 2007. p. 572 -593.
11. Cameron, HA.; Gould, E. Receptor Dynamics in Neural Development. Shaw, C.,
editor. CRC Press; 1996. p. 141 -157.
12. McEwen BS. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: Central role of the
brain. Physiol. Rev. 2007; 87:873 –904. [PubMed: 17 615391]
13. McEwen BS. Stress, sex, and neural adaptation to a changing environment:
mechanisms of neuronal remodeling. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1204(Suppl):E38 –E59.
[PubMed: 20840167]
14. Meaney MJ, Szyf M. Environmental programming of stress responses t hrough DNA
methylation: life at the interface between a dynamic environment and a fixed genome.
Dialogues Clin. Neurosci. 2005; 7:103 –123. [PubMed: 16262207]
15. Hunter RG, Gagnidze K, McEwen BS, Pfaff DW. Stress and the dynamic genome:
Steroids, epigenet ics, and the transposome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014
16. McEwen BS, Weiss J, Schwartz L. Selective retention of corticosterone by limbic
structures in rat brain. Nature. 1968; 220:911 –912. [PubMed: 4301849]

11
17. Rubin TG, Gray JD, McEwen BS. Experienc e and the ever -changing brain: what the
transcriptome can reveal. Bioessays. 2014; 36:1072 –1081. [PubMed: 25213333]
18. Gray JD, Rubin TG, Hunter RG, McEwen BS. Hippocampal gene expression changes
underlying stress sensitization and recovery. Mol Psychiat ry. 2014; 19:1171 –1178.
[PubMed: 24342991]
19. Wang K, et al. Transcriptome profiling analysis reveals region -distinctive changes of
gene expression in the CNS in response to different moderate restraint stress. J
Neurochem. 2010; 113:1436 –1446. [PubMed: 20218974]
20. Datson NA, et al. Previous history of chronic stress changes the transcriptional
response to glucocorticoid challenge in the dentate gyrus region of the male rat
hippocampus. Endocrinology. 2013; 154:3261 –3272. [PubMed: 23633533]
21. de Klo et ER, Fitzsimons CP, Datson NA, Meijer OC, Vreugdenhil E. Glucocorticoid
signaling and stress -related limbic susceptibility pathway: about receptors, transcription
machinery and microRNA. Brain Res. 2009; 1293:129 –141. [PubMed: 19332027]
22. Goldwater DS , et al. Structural and functional alterations to rat medial prefrontal cortex
following chronic restraint stress and recovery. Neuroscience. 2009; 164:798 –808.
[PubMed: 19723561]
23. Hunter RG, McEwen BS. Stress and anxiety across the lifespan: structura l plasticity
and epigenetic regulation. Epigenomics. 2013; 5:177 –194. [PubMed: 23566095]
24. Griffiths BB, Hunter RG. Neuroepigenetics of stress. Neuroscience. 2014; 275:420 –
435. [PubMed: 24976514] 25. Reul JM. Making memories of stressful events: a journ ey
along epigenetic, gene transcription, and signaling pathways. Frontiers in psychiatry. 2014;
5:5. [PubMed: 24478733]
26. Tsankova NM, et al. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of
depression and antidepressant action. Nat Neuros ci. 2006; 9:519 –525. doi:nn1659 [pii]
10.1038/nn1659. [PubMed: 16501568]
27. Reul JMHM, Chandramohan Y. Epigenetic mechanisms in stress -related memory
formation. Psychoneuroendocrinology. 2007; 32:S21 –S25. [PubMed: 17644269]
28. Heller EA, et al. Locus -specific epigenetic remodeling controls addiction – and
depression -related behaviors. Nat Neurosci. 2014; 17:1720 –1727. [PubMed: 25347353]
29. Popoli M, Yan Z, McEwen BS, Sanacora G. The stressed synapse: the impact of stress
and glucocorticoids on glutamat e transmission. Nat Rev Neurosci. 2012; 13:22 –37.
[PubMed: 22127301]
30. Monteggia LM, Zarate C Jr. Antidepressant actions of ketamine: from molecular
mechanisms to clinical practice. Current opinion in neurobiology. 2015; 30:139 –143.
[PubMed: 25562451]
31. Nasca C, et al. L -acetylcarnitine causes rapid antidepressant effects through the
epigenetic induction of mGlu2 receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110:4804 –
4809. [PubMed: 23382250]