ȘTIINȚE ȘI TEHNOLOGIE ,, GEORGE EMIL PALADE [607501]

1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ, FARMACIE,
ȘTIINȚE ȘI TEHNOLOGIE ,, GEORGE EMIL PALADE’’
DIN TÂRGU MUREȘ
FACULTATEA DE FARMACIE
SPECIALIZAREA FARMACIE
DISCIPLINA TOXICOLOGIE ȘI BIOFARMACIE

MECANISMELE DE ACȚIUNE A CELOR MAI
ÎNTÂLN IȚI PERTURBATORI ENDOCRINI

Coordonator științific :
Conf. Dr. Mircea Dumitru Croitoru

Absolvent: [anonimizat]
2020

2
Cuprins
1. Introducere…………………………………………………… …………… 3
1.1. Sursele perturbatorilor endocrini……………………………. .
1.2. Mecanismele generale de acțiune în perurbarea endocrină
2. Bisphenol A (BPA).. ………………………………………………………….
2.1 Efectele BPA asupra fertilității………………………………………
2.2 Perturbarea neuroendocrină de către bifenilii policlorurați
(BPCs ) și bisfenol A (BPA)……………………………………………..
3. Dioxine și compuși dioxine -like……………………………………………..
4. Ftalați (Phthalates) ……………………………………………………..
5. Compuși polibromurați (Rtardanți de flacară)………………….
6. Pesticide …………………………….. ……………………….. ………
7. EDCs obesogene și rolul lor în diabetul zaharat………..
8. Reglementări EFSA (European Food Safety Authority ) privind
expiunerea populație la EDCs ………. ………………………………………

3
1. Introducere
Perturbatorii endocrini sunt substanțe chimice cu un potențial efect
asupra sistemului endocrin, sunt în marea majorita te create și sintetizate de om,
găsindu -se în diverse materiale,pesticide, metale, aditivi sau contaminanți din
alimente și produse de îngrijire personală. Interferând cu funcțiile sistemului
endocrin al organismului uman , pot declanșa efecte adverese în procesele de
reproducere,dezvoltare , procese neurologice și imune ,tipare anormale de
creștere și retard în neurodezvol tarea copiilor .[1]
Conform Endocrine Society , Perturbatorii endocrini , sau altfel spus ,
Disruptori endocrini – Endocrine Disrupting Chemicals (EDCs) sunt compuși
chimici naturali sau de sinteză care interferă , sub orice aspect, și afectează
funcția hormonilor. Acestea pot fi substanțe chimice precum pesticide , biocide ,
materiale plastice, ambalaje, produse cosmetice . Până în prezent s -au efectuat
numeroase studii care demonstrează o cauzalite între expunerea populațiilor
umane la aceste substan țe și patologiile datorate perturbărilor hormonale ( boli
endocrine). [2]
EDCs pot fi găsite în compoziția sticlelor de plastic și cutiilor de produse
alimentare metalice (BPA), dispozitive medicale (ftalați), detergenți, retardanți de
flacără (eter i difen il polibromurați ), alimente (BPA), jucării (ftalati), produse
cosmetice și medicamente (para beni) și pesticide (compuși organoclorurați) .
Efectele dăunătoare ale perturbatorilor endocrini constituie o problemă reală de
sănătate publică.
Până în prezent s-au efectuat numeroase studii care demonstrează o
cauzalite între expunerea populațiilor umane la aceste substanțe și patologiile
datorate perturbărilor hormonale ( boli endocrine). Incidența mai multor afecțiuni,
incluzând afecțiuni neurodezvoltate, de reproducere și metabolice, precum și
unele tipuri de cancer, a crescut în ultimele decenii cu dovezi că expunerea la
EDC a contribuit la această creștere.
Astfel, dietilstilbestrol (DES) este un estrogen nesteroid, care este
considerat o dovadă a conceptul ui, induce carcinomul celular în rândul femeilor
tinere. [3] În ceea ce privește bărbații expuși prenatal la DES, a fost raportat un

4
risc crescut de cancer testicular, infertilitate și anomalii urogenitale , cum ar fi
criptorhidie și hypospadias. [1]
Un alt exemplu cunoscut, sunt parabenii. Parabenii sunt esteri ai acidului
p-hidroxibenzoic, care sunt utilizați pe scară largă ca conservanți în produsele
cosmetice, precum și în alimente și medicamente. Parabenii utilizați cel mai
frecvent în produsele cosmetice sunt metilparabenul, propilparabenul,
butilparabenul și etilparabenul. În ciuda studiilor, nu au fost stabilite legături
directe eficiente între parabeni și cancer . Experimentele pe animale au arătat că
parabenii au o activitate estrogenică slabă .
Expunerea umană la EDCs se produce prin ingestia de alimente, praf și
apă, prin inhalarea de ga ze și particule din aer, precum și prin piele. De
asemenea , poat fi transferate de la femeia însărcinată la făt prin placentă , și la
copilul mic prin laptele matern. Gravidele și copii sunt cele mai vulnerabile
populații care sunt afectate de expunerile în cursul dezvolării, iar efectul
expunerilor la EDCs dev in evidente mai târziu , în viață .
Un număr de diferite tipuri de substanțe chimice care afectează sistemul
endocrin (EDC), inclusiv bisfenol A, ftalați, pesticide și alte substanțe chimice din
mediu s -au dovedit că au impact negativ asupra sănătății rep roductive
masculine. Acestea includ dereglarea spermatogenezei, afectarea dezvoltării
embrionare, asocierea cu cancerul testicular și efectele metabolice pe termen
lung. Studiile recente de metaanaliză au sugerat că EDC -urile nu numai că au un
efect nociv asupra calității spermatozoizilor, dar pot fi, de asemenea, asociate cu
criptorhidie, hipospadias și cancer testicular, așa -numitul sindrom de disgenezie
testiculară. [4]
1.1 Surselele perturbatorilor endocrini
O gamă largă de substanțe, atât naturale (hormoni ,fitoestrogenii ca
genisteină) și cei artificiali , se crede că provoacă perturbări endocrine, inclusiv
produsele farmaceutice, dioxine și compuși dioxine -like ,compuși policlorurați
bifenili, DDT și alte pesticide și plastifianți cum ar fi bisfenolul A. Se pot găsi
disruptoare endocrine în multe produse de utilizare cotidiană, inclusiv sticle de

5
plastic, metal ,conserve alimentare, detergenți, ignifuguri (retardanți de flacără ),
alimente, jucării,produse cosmetice și pesticide.
În tabelul nr.1 sunt preze ntate sursele și utilizarile cotidiene a celor mai
răspândite substanțe chimice care au rol în perurbarea funcțiilor sistemului
endocrin .
Tabelul 1.
EDCs cunoscute Surse \ utilizări în viața cotidiană
Bisfenolul A
(Bisphenol A ) Fabricarea materialelor plastice din
policarbonat, utilizate în ambalaje
alimentare, containere cu apă,
materiale de etanșare dentare.

Ftalați
(Phthalates ) Sunt plastifianți, utilizați în ambalaje,
produse de îngrijire personală,
materiale plastice industriale,
dispozitive medicale, produse
farmaceutice.

Parabeni Conservanți, care se găsesc în
alimente, produse cosmetice, articole
de toaletă, medicamente.

Etoxilați de nonilfenol
(Nonylphenol ethoxylate ) Se găsesc în detergenți, vopsea,
pesticide, produse de îngrijire
personală, materiale plastice.
Substanța este persistentă,
bioacumulativă și toxică .
Dioxine
(Dioxins ) Produse secundare de albire a clorului
din celuloză și hârtie, fabricarea
anumitor pesticide și incinerarea
deșeurilor medicale și a materialelor
plastic.

6
Compuși de perfluoroalchil
(Perfluoroalkyl compounds PFAS) Se întâlnesc în covoare, textile, hârtie .
Acoperiri rezistente la apă / rezistență
la apă, vase de gătit antiaderent,
acoperiri pentru recipiente alimentare,
lacuri pentru pardoseală, spumă
pentru stingerea incendiilor și agenți
tensioactivi industriali.
Eteruri difenil polibromurate
(Polybrominated diphenyl ethers ) Produse ignifuge utilizate în materiale
de construcție, mobilier, electronice .

https://echa.europa.eu/substance -information/ -/substanceinfo/100.105.533

7
1.2 Mecanismele de acțiune în perurbarea
endocrină
Un perturbator endocri n poate imita total sau parți al hormoni naturali din
organism , precum estrogenii sau androgenii, dar și hormonii tiroidieni. Poate
bloca interacțiunea hormoni naturali cu rece ptorii lor prin alterarea
metabolism ului lor in vivo. Se poate lega, de asemenea, la un receptor în cadrul
unui celule și bloca hormonul endogen de legare. Cum sunt substanțele chimice
care blochează sau antagonizează hormonii sexuali, cu acțiune anti -estrogenică
și anti -androgeni că.
Prin interferarea cu sistemul endocrin al corpului, acesta produce efecte
adverse de dezvoltare , reproductive, neurologice,și imunitare atât la oameni,
cât și la animale sălbatice.
Hormonii acționează în cantități foarte mici, și în mod precis în timp,
pentru a regla dezvoltarea organismului, creșterea, reproducerea, metabolismul,
imunitatea și comportamentul. Disruptorii endocrini sunt, în mare parte , asociați
cu alterarea funcție i reproductive masculine și feminine , și creșterea incidenței
cancerului de sân .
Dezvoltarea și calitatea spermatozoizilor se află sub mai multe niveluri
de reglare, prin urmare, poate fiperturbată în multe puncte. Hipotalamusul
produce gonadotropin -releasing hormone (GnRH) – gonadoreline care
stimulează secreția de gonadotropine (GnRH) ,precum hormonul luteinizant (LH)
și hormonul foliculo -stimulator (FSH) din glanda hipofizară anterioară și acest
lucru poate fi perturbat în orice stadiu.
Efectele te sticulare , dovedite prin studiile pe animalele de experiență,
includ apoptoza crescută a spermatocitelor prin deteriorarea celulelor Sertoli sau
up-regulation a proteinelor apoptotice. Celulele Sertoli asigură funcție de nutriție
și fagocitare cu rol în spermatogeneză , astfel acestea absorbind citoplasma
residuală în urma procesului de evoluarea din spermatocite în
spermatidii,respectiv ulterior spermatozoizi,tot acest ciclu indus de testosteron.
Dereglarea producției de testosteron în celulele Leydig du ce la deteriorarea

8
transcripției genice mediate de receptorii androgenici, care este necesară pentru
spermatogeneză. [ 5]
Un alt mecanism de acțiune ar perturbatorilor endocrini , precum bisfenol
A, ar fi inhibarea producției de ATP, prin afectarea mitocon driilor, influiesnțând
motilitatea spermatozoizilor. Un mediu hormonal anormal cauzat de EDC poate
duce la aneuploidie în spermatozoizi și potențiale efecte transgeneraționale .[6]

9
2. Bisphenol A
Bisphenol A ( BPA) este un produs chimic industrial , Se găsește în
materialele plastice din policarbonat, care sunt adesea utilizate în containerele
care depozitează alimente și băuturi, cum ar fi sticlele de apă și în alte bunuri de
consum . Se găsește, de asemenea, în răș ini epoxidice care sunt utilizate pentru
acoperirea interiorului produselor metalice, cum ar fi conservele alimentare,
capacele pentru butelii și liniile de alimentare cu apă. Unele materiale de etanșare
și compozite dentare pot conține, de asemenea, BPA .

Fig.2.1 Structura chimică a BPA
2.1 Efectele BPA asupra fertilității
Studiile efectuate pe anima le au demonstrat că Bisfenol A afectează
calitatea spermei, prin faptul că compromite integritatea AND -ului. Integritatea
ADN -ului este o condiție necesară pentru dezvoltarea embrionară , deteriorarea
acestuia poate duce la eșecul embriogenezei și avortului timpuriu sau poate duce
la ur mași cu defe cte congenitale semnificative . BPA afectează parametrii
spermei, nivelul hormonilor și fertilitatea, dar de multe ori constatările nu sunt
reproductibile și că mecanismele de acțiune nu sunt bine înțelese. BPA poate
avea o combinație de efect e asupra factorilor implicați în spermatogeneză, care
reduc fertilitatea .
Studiile observaționale au descoperit asoc ieri între BPA și infertilitatea la
barbați. Cu toate acestea nu a fost stabilită o corelație între concentrația de BFA
regasită în lichid ul seminal la bărbați sub -fertili și numărul de spermatozoizi ,
motilitatea sau volumul de spermă. [2] Nivelurile de PCB corelate negativ cu
concentrațiile de androgeni. BPA a fost asociată cu creșterea nivelului de

10
estrogen atât în p lasmă cât și în plasma seminală [ Vitku J] , ceea ce indică
influența bisphenplului A în st eroidogeneză .
Bisfenolul A (BPA) este un toxic cunoscut pentru reproducere la
rozătoare . Expunerea in utero la BPA la șoareci duce scăderea numarului de
foliculi primordiali formați , și în final alterarea fertilității.[wang wei].
Dezvoltarea ovarului la mamifere poate fi împărțită în do uă faze: 1)
creșterea ovarulu i și stabilirea bazinului foliculilor primordial i fondator și 2)
maturizarea foliculilor și eliberarea unui ou fertilizabil î ncepând de la pubertate.
Prima fază de dezvoltare ovariană sau dezvoltarea ovariană timpurie are loc
predominant în perioada embrionară. [ wear – ovarian development in mice ].
În gametogeneză, un cuib de celule germinale este o colecție de foliculi
primordiali imaturi conectați prin punți intercelulare datorită citokineziei
incomplete până acum în acest proces. Se crede că această conexiune timpurie
este importantă în evitarea producerii de celule germinale defecte. Evenimentele
majore de dezvoltare au fost împărțite în cinci faze: 1) originea celulelor
germinale și menținerea pluripotenței; 2) migrația primordială a celulelor
germinale; 3) diferențierea sexului; 4) formarea cuiburilor de celule germinale; și
5) descompunerea cuibului de celule germin ale și formarea foliculului primordial. [
Hannah M. Wear ].
După naștere, aceste cuiburi de celule germinale se despart pentru a
elibera ovocite individuale și a forma foliculi primordiali. Procesul descompunerii
cuibului de celule germinale are loc prin apo ptoza naturală a celulelor germinale
interconectate și este determinat de scăderea nivelului de estrogen care se
întâmplă în jurul momentului nașterii. Oocitele supraviețuitoare individuale devin
înconjurate de un singur strat de celule somatice (celule pr e-granuloase) și în
cele din urmă formează foliculi primordiali .BPA crește expresia factorilor anti –
apoptotici selectați, în timp ce scade expresia factorilor pro -apoptotici selectați. În
consecință, expunerea la BPA la 0,5 μg / kg / zi și 50 μg / kg / zi s cade procentul
de foliculi primordiali în comparație cu martorii.
Ca concluzie, expunerea in utero la BPA în timpul unei ferestr e critrice
de dezvoltare ovariană afectează procesul apoptotic natural al celulelor
germinale ,are ca efect descompunere timpurie a cuibului de celule germinale,

11
șoareci duce scăderea numarului de foliculi primordiali formați , ceea ce
afectează fer tilitatea în viitor .

2.2 Perturbarea neuroendocrină de către bifenilii
policlorurați (BPCs ) și bisfenol A (BPA )

Fig. 2.2 Structura chimică generală a bifenililor policlorurați

Mecanismele privind perturbarea neuroendocrină indirectă de către
bifenilii policlorurați (BPCs ) și bisfenol A (BPA) sunt extrem de complexe, având
în vedere ca există numeroase etape la care acești pot acționa. Primul tip de
interacțiuni constă în afinit atea PBCs pentru receptori androgenici , estrogenici,
tiroidieni și receptori pentru hidrocarburi aromatice.Cu toate acestea, pot avea
loc perturabari și în amonte , în axul hipotalomo -hipofizar [Pinson], interferând
cu secreția de neurohormoni ( Gonadotr ophin Releasing Hormone ,
Corticotrophin Releasing Hormone, Thyrotropin Releasing Hormone ) care la
rândul lor determină secreția hormonilor hipofizari (follicle -stimulating hormone
(FSH) și luteinizing hormone (LH), adrenocorticotrophic hormone (ACTH) ,
Thyroid -stimulating hormone TSH ).
Hormo nul care eliberează tirotropina (TSH), și anume Thyrotropin
Releasing Hormone (TRH) este c unoscut ca reglator central al axului
hipotalamic -hipofizar -tiroidian . Cu toate acestea, TRH exercită, de asemenea, o
varieta te de efecte ale si stemului nervos central . Odată cu înaintarea vârstei, s –
au demonstrat scăderi ale sintezei, expresiei și activității TRH. Aso ciat cu aceste
dovezi rezultă că TRH este implicat în bolile neurodegenerative ale îmbătrânirii,
inclusiv boal a Alzheimer și boala Parkinson. [Am J Alzheimers Dis (Columbia )]

12
Hormonii tiroidieni (HT) sunt necesari pentru dezvoltarea normală a
creierului , dezvoltarea somatică și pentru reglarea fiziologică corectă atât la
copii, cât și la adulți. Funcția tiroidi ană este controlată de interrelațiile dinamice
dintre hipotalamus, hipofiză și tiroidă. Aceste relații dinamice mențin nivelurile
circulante ale hormonilor tiroidieni într -un interval restrâns în condiții normale.
Astfel există o relație strânsă între mo dificările nivelurilor circulante a le HT și
modificările acțiunii lor în diferite țesuturi țintă. Această relație este menținută prin
mecanisme la nivelul țesuturilor care includ metabolismul și transportul acestora
[ zoeller] .
Influențând nivelul de tiroxină în ser , scădere datorată expunerii la PBCs,
pot aparea afecte asupra neurodezvoltarii .
De semenea , ca mecanism secundar, perturbatorii endocrini pot
interfera cu sinteza he patică de proteine transportatoare care determină fracția
liberă de hormoni disponibili de a produce un efect biologic.[pinson]
S-a raportat , din studii de cohorta , că expunerea prenatală la BPA , a
fost asociată cu comprtamente de internalizare la copii, sau existența unui risc
crescut de comportament legat de ADHD la copii de 4 ani , cu o prevalență mai
mare la băieți. [braun]

13
3. Dioxine

Fig. 3.1 2,3,7,8 -tetrachlorodibenzo -p-dioxin (TCDD)
2,3,7,8 -tetraclorodibenzo -p-dioxină (TCDD) este un contaminant toxic de mediu.
Expunerea umană la dioxine are loc , în mod principal, prin îngerarea de alimente
contaminate , bogate în grăsimi, precum lapte , brânză,carne, lapte matern.
Dioxinele s unt lipofile și foarte stabile,au timp de înjumătățire cuprinse între 7 și
11 ani la oameni și s unt excretați în laptele matern . În timpul sarcinii, unele
dioxine pot trece de la mamă la făt prin placenta ș i cordonul ombilical . După
naștere, sugarii p ot primi dioxină de la mama lor prin consumul de lapte
matern .[oanh]
Expunerea timpurie la dioxină (în utero și prin alăptare) poate provoacă diverse
efecte adverse asupra sănătăți i la copii. Datele din literatură indică faptul că
expunerea prena tală la dioxină și / sau PCB s-a corelat cu retardul de creșt ere
intrauterină și postnatală, imunotoxicitate (o susceptibilitate m ai mare la boli
infecțioase) și neurotoxicitate, defici t în neurodezvoltare, modificarea
dimorfism ului sexual comportament al, și întârzieri evidente în dezvoltare e
cognitivă și motorie în generațiile următoare .[?]
TCDD se poate lega ș i activa receptorul de hidrocarburi aromatice (AhR), care
este un factor de transcripție activat de ligand, exprimat în multe țesuturi umane .
Prin studiile pe animalele de experiență s -a demonstrat că administrarea
gestațională a TCDD a redus numărul de s permatozoizi epididimali la
descendenții șobolanilor masculini, fără reducerea nivelului seric de testosteron
sau a receptorilor androgeni (AR). Administrarea a TCDD in perioada
gestațională ( cu doza până la 0.064 -1 µg/kg) a codus la nașterea urmașilor
masculi cu o morfologie feminizată. [2]
Au fos raportate parametrii modificați ai spermatozoizilor și viabilitatea
acestora, markerii spermatogeni analizați au fost fosfataza acidă, fosfataza

14
alcalină, și lactat dehidrogenaza. Analiza histologică a sugerat degenerarea
necrotică testiculară la șoarecii expuși la dioxină. La fel , se evidențiază niveluri
scăzute de testosteron și dehidrotestosteron (DHT) circulante. Aceste date
denotă toxicitatea testiculară directă a dioxinelor , cât și efectele asupra
sistemului endocrin .
A fost studiată calitatea materialului seminal la bărbați , precum scăderea
cantității de spermă în funcție de perioada expunerii acute la niveluri ridicate de
TCDD , și anume vârta acestora. Concentrațiile sc ăzute ale spermatozoizilor au
fost observate la bărbați la care momentul expunerii a fost la vârsta cuprinsă
între 1 și 9 ani , fără efecte la adulți, ceea ce sugerează o fereastră critică pentru
dezvoltarea tractului reproductiv și potențialele modificăr i epigenetice . S-a
observat o corelație negativă și semnificativă între nivelurile de testosteron și o
serie de dioxine substituite ( șaptesprezece 2,3,7,8 congeneri substituiți de
dibenzo -p-dioxine policlorinate ) .[2]
Un studiu efectuat în Vietnam , într -un hotspot cu expunere ridicată cu
dioxine, a urmarit efectele asupra steroidogenezei la copii de 5 ani .( Măsurarea
dioxinei în laptele matern prin cromatografie de gaz / spectru de masă de înaltă
rezoluție ). Stiudiul a avut loc pe o perioadă de 5 ani (2 008-2013) într -o regiune
contaminata cu dioxine, Phu Cat (o fostă bază aeriană a Statelor Unite unde se
depozitau ierbicide – dioxine) , și într -o zonă cu control martor , necontaminată .
A fost măsurat nivelul de dioxine în laptele matern și concentați a hormonilor
implicați în steroidogeneză.
Sau măsurat concentrați la șapte hormoni s teroizi în ser și pe baza acestor
concentrații s -a calculat activitatea enzimelor implicate în bi osinteza hormonilor
androgeni, cu scopul de a elucida enzimele țintă ale dioxinei și mecanismul
perturbării androgenilor la copii . Activitatea enzimatică a 3β-hidroxi steroidului
dehidrogenazei (3β -HSD), 17β hidroxisteroid dehi drogenază (17β -HSD) și
citocrom P450 17,20 liază (liza CYP17) au fost calculate din respectivele niveluri
de steroizi serici . Astfel în urma studiului s -a constatat corelația dintre dioxine
policlorurate și scăderea nivelului de testosteron și dehidroepiandrosteron
(DHEA) , de asemenea creșterea nivelului de androstendionă (A -diona) la copiii
vietnamezi . Aceste tulburări sunt probabil din cauza stimularea sau inhibarea
activității enzimelor steroidogenice precum CYP17 lyase, 3β -HSD (hidroxisteroid

15
dehidrogenaza) și 17β -HSD prin expunerea la dioxină. Scăderea marcată a
nivelului de tes tosteron duce la un impact negativ asupra reproducerii la
pubertate .
(Etapa finală de biosinteză a hormonilor androgeni în glanda suprarenală și
testicule este conversia A -dionei –androstedionei , în Testosteron, catalizată de
17 beta -HSD –hidroxisteroid dehidrogenază; activitatatea HSD este mai scăzută
în hotspot. Inhibiția CYP 17 liasei duce la scăderea nivelului de DHEA. ) [ N T P
Oanh et al.]
Limitările studiului s -au manifestat prin faptul că nivelurile de hormoni au fost
corelate cu concentratiile d e dibenzodioxine policlorurate din laptele matern, și
nu s-au putut determina nivelele de dioxine în sânge la copii, care ar fi un indicator
mai precis ce reflectă încărcătura organismului cu dioxine .
Un studiu din Japonia a evaluat dezvoltarea pshimoto rie a copiilor , cu
vârsta cuprinsă între 6 -18 luni , care au fost expuși prenatal la dioxine si dioxine –
like compuși. Femeile însărcinate find expuse la rândul lor, prin comsumul de
pește sau ulei , contaminate cu dioxine -like (DCLs) compuși precum PCBs
(polychlorinated biphenyls ) sau PCDFs ( polychlori nated dibenzo -p-dioxins
(PCDD)/ polychlorinated dibenzofurans (PCDF) ). Obiectivul major a fost
urmărirea efecteleror a fiecărui isomer DLCs ( dioxin -like compounds ) asupra
neurodezvoltarii copiilor, comportamentului , precum și a diferențelor sex –
specifice (particularitățile comportamentale legate de dimorfism sexual ). În
studiu au fost incluse 514 femei gravide, la care cantitate de dioxine a fost
estimată din sângele periferic.
Studiul indică o as ociere negativă , la copii de sex masculin , între o serie de
compuși dioxine -like și indecele de dezvolatare psihomotorie (IDP) la vârsta de
6 luni, cu toate acestea la varsta de 18 luni asociațiile devin neobservabile sau
dispar .La copii de sex femenin doar un singur isomer este asociat negativ
semnificativ cu IDP. Prin urmare copii de sex masculin sunt mai puternic afectați
de expunerea prenatală la dioxine si compusi dioxine -like privind
neurodezvolarea . [ Nakajima S. et al. ]

16
Într-o altă regiune c ontaminată cu dioxine din Vietnam (Bien Hoa), a fost
masurat nivelul de hormoni la bărbații expuși . Nivelurile de hormon
foliculostimulator, hormon luteinizant, progesteronului, prolactinei, estradiolului și
testostero nului total au fost măsurate din ser la 42 bărbați. Au fost măsurați 17
congeneri 2,3,7,8 substituiți de dibenzo -p-dioxine policlorinate (PCDDs) și
dibenzofurani policlorurați (PCDF) și patru bifenili policlorurați non -orto din PCB
în sânge .N ivelurile de 2,3,7,8 -tetraclorodibenzo -p-dioxină au fost de 7,3 pg / g
grăsime . A fost identificată o corelație negativă între congenerii de dioxine și
nivelul total de testosteron în organism , și o corelație pozitivă cu nivelul de
prolactină , astfel e xpunerea la dioxină poate crește nivelul de prolactină și scade
nivelul de testosteron total la bărbați. [h. van lough et al.]
Studile pe animale cat și studiile realizate asupra populațiilor umane
arată că dioxinele și compușii dioxine -like au efecte epigenetice asupra
urmașilor. Mecanismul care explică aceste evenimente ar fi perturbarea
spermatogenezei , prin alterarea informației genetice ale liniei celulelor germinale
primordiale care se transmite generațiilor urmatoare. Astfel efectele toxice
precum anomaliile congenitale, se observă la F1 , urmași ai indivizilor de sex
masculin expuși. [plisnera]

17
4. Ftalați
Falații, care sunt adesea numiți plastifianți, sunt un grup de substanțe
chimice utilizate pentru a face plasticele mai flexibile și mai greu de spart.
Acestea sunt utilizate într -o mare varietate de produse, cum ar fi podele de vinil,
adezivi, detergenți, uleiuri lubrifiante, plastic auto, haine din plastic
(impermeabile) și produse de îngrijire personală (săpunuri, șampoane, spray -uri
pentru păr și lacuri de unghii). Dibutil -ftalatul (DBP), di (2 etilhexil) -ftalat (DEHP)
și dimetil -ftalat (DMP) sunt ftalații cel mai frecvent utilizați.
Oamenii sunt expuși l a ftalati consumând și consumând alimente care
au fost în contact cu recipiente și produse care conțin ftalați. Într -o măsur ă mai
mică,e xpunerea poate avea loc de la inhalarea de aer care conține vapori de
ftalat sau praf contaminat cu particule de ftalat.
Efectele expunerii la ftalați sunt asociate cu afectarea spermatogenezei,
perturbarea funcției tiroidiene cât si efecte epigenetice posibile .
Substanțele cu gruparea ftalat și organoclorură , prin studii de metanaliză
, sunt associate cu un rasc crescu t de calitate anormală a spermatozoizilor . [C.
Wang, L. Yang, S . Wang, The classic EDCs, phthalates esters and
organochlorines, in relation to abnormal sperm quality: a systematic review with
metaana lysis, Sci Rep ] . Mai mult decât atât, ftalatii pot int erfera cu funcția
testiculară prin reducerea nivelului de testoste ron și a insuline -like factor -3.[wang
1]
Efectele di (2 -etilhexil) ftalatului (DEHP) au fost studiate la șoareci , s-a
observant că are loc reducerea producției zilnice de spermă, o reducere a
numarului de spermatozoizi epididimali și reducerea viabilității spermei. A scăzut
concentrați a de testosteron intratesticular și a avut loc down -reglarea receptorilor
pentru FSH ș i FH (eventual scăderea steroidogenezei prin reducerea
semnalizării de către gonadotropine). De asemenea s -a observat , prin
examinarea histologică , reducerea numărului se spermatozoizi prin atrofierea
canalului seminifer . [sharma ]
Ftalații au fost as ociați, de asemenea, cu creșterea LH (gonadotropin
luteinizing hormone) scăderea testosteronului și creșterea producției de estradiol
de către celulele Leydig, precum și creșter ea numărului de celule Leydig.[
Akingbemi BT, Ge R, Klinefelter GR, Zirkin BR, Hardy MP. Phthalate induced

18
Leydig cell hyperplasia is associated with multiple endocrine disturbances. Proc
Natl Ac ad Sci USA, 2004;101(3):775 -780]
Expunerea timpurie a femeilor gravide la ftalați este, de asemenea,
asociat ă cu cu modificari ale hormoni lor tiroidieni care duc la tulburări din spectrul
autismului și întârzierea dezvoltării. [P.C. Huang, C.H. Tsai, W.Y. Liang, S.S. Li,
H.B. Huang, P.L. Kuo, Early phthalates exposure in pregnant women is
associated with alteration of thyroid hormones, Plo S One]
Există îngrijorare cu privire la efectele asupra sănătății amestecurilor de
ftalat , deoarece oamenii sunt expuși simultan la mai mulți ftalați , având un
mecanism comun de acțiune , există riscul unui effect aditiv .
S-au efectuat studii privind și corelația dintre expunerea la ftalați și
neurodezvoltarea . A fost analizată expunerea prenatala și asocierea dintre
comportamente ADHD, comportamente autiste dezvoltarea mental ă și
psihomotorie redusă, , probleme emoțion ale . Se sugerează că expunerea
prenatală la ftalat poate fi asociată cu probleme de comportament și cu scăderi
cognitive la copii. [Engel, Whyatt ]
De asemenea se studiază posibile efecte obesogene ale ftalaților , dar
asocierile dintre expunerea ftalatului din viața timpurie și adipozitatea copilului
sau riscul de obezitate au fost inconsecvente și nu susțin ipoteza că ftalatii sunt
obezogeni , cât si la adulți.
[Hatch E, Buckley ]
Tabelul nr.2 Exemple de ftalați și utilizări
Di-2-ethylhexyl phthalate (DEHP)
Materiale plastice din PVC, ambalarea
produselor alimentare, tuburile
medicale și pungi din plastic .
Butylbenzyl phthalate (BBzP) Pardoseli de vinil, adezivi, ambalaje
produse alimenta re, piele sintetică, și
jucării.
Diethyl phthalate (DEP ) Păstrător de miros în produsele de
îngrijire personală și excipient pentru
medicamente .

19
Di-n-butyl phthalate (DnBP and DiBP) Detergent de miros în produsele de
îngrijire personală, excipienți pentru
medicamente, materiale plastice
pentru celuloză și adezivi .

Fig.4.1 Di-n-butyl phthalate

Fig.4.2 Bis(2 -ethylhexyl) phthalate

20
5. Compuși polibromurați
Eterii difenil -polibromurați, utilizați ca retardanți de flacăra, au fost
studiați cu privire la acțiunea lor asupra funcției reproductive umane. Compușii
pot afecta ec hilibrul hormonilor sexuali , cauzând o fertilitate deteriorată . [2]
Amestecuri comerciale de ete ruri difenil polibromura te (PBDE) au fost
utilizate pe scară largă de zeci de ani ca aditivi ignifugați într -o multitudine de
produse de larg consum, inclusiv spume poliuretanice, covoare, mobilier și
dispozitive electronice pentru a reduce incidența la foc și costurile economice
aferente .
Mecanisme prina care PBDE pot exercita efecte neurotoxice includ
afectarea indirectă a dezvoltării creierului prin perturbarea hormonilor tiroidieni
sau acționarea directă asupra celulelor creierului, provocând stres oxidativ,
interferind cu transducția semnalului, modificarea s istemelor colinergice,
inducerea apoptozei neuronale și modificarea eliberării și funcționării
neurotransmițătorului. [Costa, L.G., et al., 2014. A mechanistic view of
polyb rominated diphenyl ether (PBDE) developmental neurotoxicity. Toxicol.
Lett. 230, 28 2–294.]
Expunerea prenatală la eteri difenil polibromurați (PBDE) a fost asociată
cu scăderi ale coeficientului intelectual și creșterea tulburărilor de deficit de
atenție / hiperactivitate la copii; cu toate acestea, datele sunt limitate pentru rolul
expu nerilor postnatal. Expunerea PBDE postnatală a fo st asociată cu scăderi ale
coeficientului intelectual și creșteri ale hiperactivității și comportamentelor
agresive .[vounga ann]
Expuner ea pre – și post -natală la PBDEs poate provoca anomalii
comportamentale de lungă durată, în special în domeniile activi tății motorii și
cognitive . Mecanismele care stau la baza efectelor neurotoxice de dezvoltare ale
PBDE nu sunt cunoscute, deși au fost prezentate mai multe ipot eze. Un mod
general de acțiune se referă la capacitatea PBDE de a afecta homeostazia
hormonilor tiroidieni, afectând astfel în mod indirect creierul în curs de dezvoltare.
Un mod alternativ sau suplimentar de acțiune implică un efect direct al PBDE

21
asupra celulelor sistemului nervos; PBDEs pot provoca leziuni provocate de
stresul oxidativ (leziuni ale ADN -ului, disfuncție mitocondrială, apoptoză) și pot
interfera cu transducția semnalului (în special semnalizarea calciului) și cu
sistemele de neurotransmiț ători. De asemenea, trebuie luate în considerare
aspecte importante, cum ar fi biodisponibilitatea și metabolismul PBDE,
extrapolarea rezultatelor la un nivel scăzut al expunerilor și efectele potențiale
ale interacțiunilor dintre congenerii PBDE și între PBDE și alți contaminanți. [
Costa L G, Giordano G -Developmental neurotoxicity of polybrominated diphenyl
ether (PBDE) flame retardants , Neurotoxicology ,2007 , 28(6):1047 -67.]
Un studiu realizat pe 2 46 familii , a investigat relația dintre exp unerea
prenatală la PBDE și neurodezvoltarea la vârsta de șase ani. Au fost evaluați
parametri precum , abilități cognitive în ceea ce privește înțelegerea verbală și
capacitatea de a memora informații noi . Au fost determinate n ivelurile de PBDE
, și alți neuroto xicanți din sângele de cordon , cât și praful colectat din casele
copiilor pentru 246 familii . Au fost depistate corelații negative între nivelurile de
PBDE și înțelegerea verbală și memoria de lucru, în special la băieți . Copiii care
trăiau în case cu concentrații mai mari PBDE în praf , au efectua t mai puțin bin e
, cu un scor mai scăzut , testele de înțelegere verbală .
Compușii determinați au fost BDE209 ( Decabromodiphenyl ether ) și BDE99
(Pentabromodiphenyl ether) . [chevrier]

Fig. 5.1 BDE99 Fig . 5.2 BDE209

22
6. Pesticide

7. EDCs obesogene și rolul lor în diabetul zaharat
Recent, s-a recunoscut că EDCs sunt implicate și în sindromul metabolic
și obezitate. Țesutul adipos este un adevărat organ endocrin și, prin urmare, un
organ care este extrem de susceptibil la tulburări cauzate de EDC. Un subset de
EDC, numit „obezogeni” promoveaz ă adipozitatea prin modificarea programării
dezvoltării celulelor grase,creșterea stocării de energie în țesutul adipos și
interferirea controlului neuroendocrin al apetitului și a sațietăți. .Identificarea
grăsimii ca organ endocrin a fost determinată în mare parte de descoperirea
leptinei și a regulatorului principal al dezvoltării celulelor grase, a receptorului
activat proliferator al peroxisomului gamma (PPARγ peroxisome proliferator
activated receptor gamma), receptor hormonal nuclear.Țesutul adipos este foarte
conectat la hormonii steroizi (estrogeni, androgeni și glucocorticoizi) și menține o
relație strânsă cu sistemul imunitar prin intermediul adipokinelor, peptide care
semnalează starea funcțională a țesutului adipos.[janesick] .
Un grup de substațe implicate ar fi organotine precum tributiltina (TBT) , un biocid
din compoziția vopselelor anti -vegetale,care conform ECHA (European
Chemicals Agency) este un contaminat toxic si bioacumulativ . Clorura de
tributiltin (TBT), induce difer ențierea adipocitelor in vitro și crește masa țesutului
adipos in vivo. TB T este un ligand de afinitate nan omolar dual, atât pentru
receptorul X retinoid ( RXR) cât și pentru receptorul PPARγ Acest lucru a fost
semnificativ, deoarece PPARγ și RXR funcțione ază ca un heterodimer p entru a
promova diferențierea țesutului adipos și depozitarea lipidelor. .[grun]
TBT sensibilizează celulele stem multipotente umane , precum și la șoareci ,
derivate din țesutul adipos alb (adipose -derived stromal stem cells – ADSCs)
pentru a fi supuse adipogenezei. Expunerea in vitro la TBT , la fel ca activatorul
PPAR gamma rosiglitazona , crește adipogeneza, conținutul de lipide celulare și
expresia genelor adipogene. Rosiglitazona este un agonist sel ectiv al

23
receptorului nuclear PPARγ (receptor gama activat al proliferării peroxizomale)
și aparține medicamentelor antidiabetice din clasa tiazolidindione. Ea scade
glicemia prin micșorarea rezistenței la insulină la nivelul țesutului adipos,
musculaturii scheletice și ficatului. [ema]
Prin urmare, TBT modifică compartimentul celulelor stem prin sensibilizarea
celulelor stem multipotente pentru a se diferenția în adipocite, un efect care ar
putea crește masa adiposă în timp. [ Kirchner ].
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product -information/avandamet –
epar-product -information_ro.pdf
Fig. tributilina
Activ area heterodimerului RXR / PPAR y favorizează diferențierea preadipocitelor
și a progenitorilor adipocitelor în țesutul adipos și reglează bi osinteza și stocarea
lipidelor, iar c elulele progenitoare de adipocite ( Adipocyte progenitor cells ) au
rolul de a furniza rezervorul de celule regenerative pentru a produce n oi adipocite.
[Raajendiran A , Ooi G, Bayliss J ,O’Brien P E , Schittenhelm R B , Clark A K et
al. -Identification of Metabolically Distinct Adipocyte Progenitor Cells in Human
Adipose Tissues , 2019 , Cell Rep27(5) :1528 -1540. ]
Organotinele, vizând atât RXR cât și PPAR -γ, stimulează astfel direct
adipogeneza. Datorită acestui efect, EDC -uri precum tributilina ar putea face
diferențierea crescută a adipocitelor și cantitățile de țesut adipos la adulți după
expunerea în timpul dezvoltării, [Kim J T , Lee H K – Childhood obesity and
endocrine disrupting chemicals , Ann Pediatr Endocrinol Metab , 2017 , 22:219 –
225 .]
Produse chimice cu efecte potențiale asupra adipogenezei, obezității,
concentrațiilor de glucoză sau diabetului , de asemenea, sunt incriminați ftalații ,

24
BPA, pesticide organofosforice , care ar putea provoca disfuncție mitocondrială,
modifica rea activității metabolică celulare și poate crește masa corporală.
Obezitate a, rezistenta la insulină ș i sindrom ul metab olic sunt manifestări ale
biogenezei mitocondriale sărace . [kim lee].
Expunerea prenatală sau expunerea timpurie, în perioade critice de
dezvoltare la EDCs poate avea rol în patogeneza diabetului de tip 1 (T1DM -Type
1 diabetes mellitus). Diabetul zaharat de tip 1 este o boală autoimună
caracterizată printr -o secreție inadecvată de insulină, în care celulele beta
pancreatice producătoare de insulină sunt vizate și distruse de sistemul imunitar.
Expunerea la EDC în timpul vieții fetale sau poate perturba dezvoltarea atât a
sistemului imunitar, cât și a celulelor beta pancreatice,cu influențarea secreției
de insulină , potențial crescând susceptibilitatea la T1DM mai târziu în viață.
EDCs cosiderați implicați , alături de de ftalați și BPA, sunt copușii p erfluoralchil
, și anume acidul perfluoroundecanoic, care accelerează dezvoltarea de insulitis
la șoareci, care reprezintă o patologie a pancreasului cauzată de infiltrarea
limfocitelor. [howard]
Un rol imortant în patogeneza dibetului ar avea expunerea si multană la
mai mulți EDCs, dar care necesită o bază mai solidă de date pentru a stabili o
relație clară. Ex istă dovezi moderate pentru o relație între expunerea la
diclorodifenildichloroetilen (p, p′ -DDE), un metabolit al pesticidului
diclorodifeniltrichloroetan, și dezvoltarea diabetului. În ceea ce privește bifenilii
policlorurați (PCB), este probabil ca modelele de rozătoare utilizate să nu fie
adecvate și, prin urmare, dovezile sunt mai sărace decât pentru p, p'DDE. Pentru
bisfenolu l A, ftalați și compuși chimici perfluorurați, dovezile sunt limitate,
deoarece există foarte puține studii prospective . [Lind M, Lars Lind L -Endocrine –
disrupting chemicals and risk of diabetes: an evidence -based review ,
Diabetologia ,2018, 61:1495 –1502 . ]

25
8. Reglementări EFSA
BPA este permis să fie utilizat în materialele de contact cu alimente în
Uniunea Europeană (UE) în temeiul Regulamentului 10/2011 / UE, referitor la
materiale și articole din plastic care intenționează să intre în contact cu produsele
alimentare. În ianuarie 2011, Comisia Europeană a interzis utilizarea BPA la
fabricarea biberoanelor din policarbonat pentru sugari.
În februarie 2018, UE a introdus limite mai stricte privind conținutul de
BPA în materialele de contact cu prod usele alimentare, În februarie 2018, UE a
introdus limite mai stricte asupra APL în materialele de contact cu alimente,
derivate din aportul zilnic temporar tolerabil stabilit de EFSA în 2015 .
„Limită de migrație specifică” (SML specific migration limit) înseamnă
cantitatea maximă permisă dintr -o anumită substanță eliberată dintr -un material
sau articol în al imente sau simulante alimentare. Migrația în sau pe produsele
alimentare de 2,2 -bis (4 -hidroxifenil) propan (BPA) din lacuri sau acoperiri
aplicate ma terialelor și obiectelor care nu trebuie să depășească o limită de
migrare specifică de 0,05 mg de BPA per kg de alimente (mg / kg ).
Nu este permisă migrarea BPA din lacuri sau acoperiri aplicate
materialelor și articolelor destinate în special să vină în contact cu formula pentru
sugari, cu formula de urmărire, cu alimente procesate pe bază de cereale, cu
alimente pentru bebeluși, alime nte în scopuri medicale speciale dezvoltate pentru
a satisface cerințele alimentare pentru sugari și copii mici sau băuturi pe bază de
lapte și produse similare destinate special copiilor mici, astfel cum se
menționează în Regulamentul (UE) nr. 609/2013.
[Commission Regulation (EU) 2018/213 of 12 February 2018 on the use
of bisphenol A in varnishes and coatings intended to come into contact with food
and amending Regulation (EU) No 10/2011 as regards the use of that substance
in plastic food contact materia ls] https://eur -lex.europa.eu/eli/reg/2018/213/oj
Aportul zilnic tolerabil (Tolerable Daily Intake TDI ) pentru BPA este de
0,05 mg / kg greutate corporală stabilit de EFSA în avizul său din 2006 și
confirmat din nou în avizul său din 2008.
Conform rapoartelor, EFSA recomandă ca alternativă la BPA , utilizarea
a bisfenolului S .

26
Bisphenol S (BPS) este autorizat în prezent î n temeiul Regulamentului
(UE) nr. 10/2011 pentru a fi utilizat ca monomer în materialele de contact cu
alimentele din plastic (FCM) cu o l imită specifică de migrare de 0,05 mg / kg.
Doza medie de 60 mg / kg pc pe zi a fost NOAEL (No observed adverse effect
level ) pentru toxicitatea sistemică generală, în timp ce neurotoxicitatea de
dezvoltare, fertilitatea și performanța reproducerii nu au fost afectate chiar și la
doza ridicată testată de 180 mg / kg pc pe zi. Studiile pe animale de experiență
arată că BPS este metabolizat rapid și eliminat de la șobolani. EFSA recomandă
colectarea de date despre utilizarea BPS în FCM plastic și despre apariția sa și
migrație în alimentația în contextul utilizării sale posibile ca alternativă la
bisfenolul A (BPA).
http://www.efsa.europa.eu/en/supporting/pub/en -1844
EFSA a actualizat evaluarile riscului de expunere la di‐butylphthalate
(DBP), butyl ‐benzyl‐phthalate (BBP), bis(2 ‐ethylhexyl)phthalate ( DEHP), di ‐
isononylphthalate (DINP) and di ‐isodecylphthalate (DIDP) care sunt autorizate
pentru utilizare în material plastic de contact alimentar.
Estimările de expunere dietetică (medie și ridicată) au fost obținute prin
combinarea datelorapărute în lite ratura de specialitatea cu datele privind
consumul. Cea mai mare expunere a fost găsită pentru DINP, variind de la 0,2
până la 4,3 și de la 0,4 la 7,0 μg / kg greutate corporală pe zi pentru consumatorii
medii și mari. Nu au fost suficiente informații pentru a trage concluzii cu p rivire
la limita de migrație din plastic contribuie la expunerea dietetică la ftalați.
Revizuirea datelor toxicologice s -a concentrat în principal pe efectele asupra
reproducerii. S-au obținut aceleași efecte critice și aportur i zilnice individuale
tolerabile (TDI) (mg / kg masă corporală pe zi) ca în 2005 pentru toți ftalații, adică
efecte de reproducere pentru DBP (0,01 mg / kg), BBP (0,5 mg / kg), DEHP (0,05
mg / kg) și efecte hepatice pentru DINP și DIDP (0,15 mg / kg , fiecare). S-a
menționat că DINP a afectat, de asemenea, nivelurile de testosteron fetal la doze
de aproximativ trei ori mai mari decât efectele hepatice și, prin urmare, a fost
inclus în grupul cu TDI stabilit de 50 μg / kg pc pe zi, exprimat ca echivalenți
DEHP. Expunerea nutrițională pentru DBP, BBP, DEHP și DINP a fost estimată
a fi 0,9 –7,2 și 1,6 –11,7 μg / kg masă corporală pe zi pentru consumatorii medii și
mari. Pentru DID P, expunerea zilnică a fost estimată a fi întotdeauna sub 0,1 μg

27
/ kg pc pe zi și, prin urmar e, mult sub TDI de 150 μg / kg greutate corporală pe
zi.
[Update of the risk assessment of di ‐butylphthalate (DBP), butyl ‐
benzyl‐phthalate (BBP), bis(2 ‐ethylhexyl)phthalate (DEHP), di ‐
isononylphthalate (DINP) and di ‐isodecylphthalate (DIDP) for use in food
contact materials , sept. 2019]
http://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/5838
Pentru DBP (di‐butylphthalate ) a sost identificat LOAEL ( Lowest
Observed Adverse Effect Level ) de 2 mg DBP / kg masa corporală pe zi , care
cauzează dezvoltarea redu să a spermatocitelor și efecte asupra glandei
mamare, dintr -un studiu de toxicitate asupra dezvoltării la șobolani.
Pentru BBP(butyl‐benzyl‐phthalate ) , a fost i dentificat un NOAEL de 50
mg / kg pe zi dintr -un studiu multigenerational la șobolani, bazat pe distanța
redusă anogenitală (AGD anogenital distance) la naștere, la masculii din
generațiile F1 și F2 (expuși la 250 mg BBP / kg masa corporală pe zi ).
Pentru DEHP (bis(2‐ethylhexyl)phthalate ) s-a identificat un NOAEL de
4,8 mg DEHP / kg pc pe zi, bazat pe efectelelor testiculelor la animalele din
generația F1, dintr -un studiu de trei generații de toxi citate reproductivă la șobolani