Steatoza hepatică non -alcoolică [607960]

Steatoza hepatică non -alcoolică
Provocare a lumii contemporane

PLE ȘEA-CONDRATOVI CI CATǍLIN

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

1
Cuprins

Cuprins ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 1
Steatoza hepatică non -alcoolică -Provocare a lumii contemporane ………………………….. …… 2
I.1. Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 2
I.2. Definiție ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 3
I.3. Prevalența ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 3
I.3.1. Date generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 3
I.3.2. Prevalența în populația generală ………………………….. ………………………….. ……… 3
I.3.3. Prevalența în populațiile cu risc înalt – pacienții supuși chirurgiei bariatrice …….. 5
I.3.4. Prevalența în populațiile cu risc înalt – la persoanele cu DZ II ………………………… 5
I.3.5. Diferen țe socio -demografice ale prevalenței steatozei hepatice …………………….. 5
I.4. Clasificare ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 8
I.4.1. Steatoza hepatică simplă ………………………….. ………………………….. ……………………. 8
I.4.2. Steato -hepatita ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 8
I.4.3. Ciroza ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 8
I.5. Patofiziologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 8
I.6. Patogeneza ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 12
Ipoteza „dublei lovituri” ………………………….. ………………………….. ………………………….. ..12
Patogenia injuriei hepatocelulare in NAFLD ………………………….. ………………………….. ….12
Toxicitatea acizilor grasi liberi ………………………….. ………………………….. ……………………. 13
Toxinele endogene – endotoxinele si etanolul derivat din intestin ………………………….. …14
Funcțiile autocrine, paracrine și endocrine ale țesutului adipos ………………………….. ……15
Stresul oxidativ și patogeneza steato -hepatitei ………………………….. …………………………. 21
Mitocondr ia ca sursă de stres oxidativ ………………………….. ………………………….. ………… 22
Fierul, stresul oxidant și steto -hepatita ………………………….. ………………………….. ……….. 24
Reglarea imunitatii hepatice si cresterea sensibil itatii la injurii hepato -celulare ………….. 24
Apoptoza hepatocitara in steatoza ………………………….. ………………………….. …………….. 25
Rolul modelelor animale in intelegerea patogenezei ste atozei hepatice ……………………. 26
I.7. Stabilirea factorilor de risc ………………………….. ………………………….. ………………………. 27
I.8. Diagnosticul ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 29
I.8.1. Anamneza ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 29
I.8.2. Examenul clinic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……29
I.8.3. Datele biochimice ………………………….. ………………………….. ………………………….. ..30
I.8.4. Examene imagistice ………………………….. ………………………….. …………………………. 31
Modificările ecografice ………………………….. ………………………….. …………………………. 31
Examenul CT ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 32
I.8.5. Examenul histologic ………………………….. ………………………….. …………………………. 33
I.9. Prognosticul ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 34
I.10. Managementul steatozei hepatice non -alcoolice ………………………….. …………………… 35
I.11. Modificarea factorilor de risc asociaț i………………………….. ………………………….. ……36
A. Controlul obezității ………………………….. ………………………….. ………………………… 36
I.12. Tratamentul farmacologic în NASH ………………………….. ………………………….. ………. 50
A.Insulinorezistența ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….50
B) Stresul oxidativ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 50
I.13. Transplantul hepatic ………………………….. ………………………….. …………………………. 52
I.14. Imunizarea pacienților ………………………….. ………………………….. ………………………. 52
I.15. Posibil ghid de management al bolii: ………………………….. ………………………….. ……….. 53
Preventia steatozei hepatic e ………………………….. ………………………….. ……………………… 53
Partea personală ………………………….. ………………………….. ….. Error! Bookmark not defined.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

2 II .1. Motivația alegerii subiectului ………………………….. ……….. Error! Bookmark not defined.
II .2. Stadiul cercetării în România ………………………….. …….. Error! Bookmark not defined.
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 54
Lucrări științifice ale autorului din tematica tezei de doctorat .. Error! Bookmark not defined.

Steatoza hepatică non -al coolică -Provocare a lumii
contemporane

I.1. Introducere
Este cea mai frecventă afecțiune hepatică .
Mult timp privită ca o condiție benignă, steatoza hepatică non-alcoolică este
recunoscută azi că o problemă de actualitate având:
– Prevalență semnificativă până la 30% în populația generală fiind cea mai frecventă
afecțiune hepatică;
– Incidență în continuă creștere corelată cu a obezității și a sindromului metabolic43);
– Potențial evolutiv grav – putând duce la steato -hepatită , ciroza hepatică, insuficiență
hepatică, carcinom hepato – celular.1);
– Asociere cu alte entități patologice: obezitate, dislipidemie, diabet, boli
cardiovasculare;
Deși recunoscută ca entitate patologică din anii 1950, he pato-steatoza
non-alcoolica este din ce în ce mai studiată:7) astfel dacă în 1979 existau aproximativ
8 articole publicate, în 1998 a avut loc prima conferința organizată de Național
Institute Of Health – U.S.A. pe această t emă, în 1999 debutează primele studii
clinice, în 2002 sunt deja circa 60 articole publicate, în 2004 apare prima carte, în
2005 numărul articolelor publicate depășește 350.
În 201 1 o căutare pe motorul de căutare Google după termenul «fatty liver »
retur nează circa 6 milioane de rezultate. Pentru comparație o căutare după termenul
« hypertension » aduce 24 milioane de rezultate.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

3 I.2. Definiție
Steatoza hepatică no n-alcoolic este acumularea de lipide în ficat în propo rție
de mai mult de 5 -10 % din gre utatea sa în condițiile unui consum de alcool mai mic
de 20 de grame pe zi (aproximativ 1.5 băuturi standard pe zi) pentru femei sau 30 de
grame pe zi (circa 2 băuturi standard) pentru bărbați și excluderii hepatitelor virale. 3)

I.3. Prevalenț a

I.3.1 . Date generale
În ciuda limitărilor date de absența unor criterii standardizate de analiză și a
subevalu ării din trecut este acceptat că în prezen t steatoza hepatică este o afecțiune
cu o largă răspândire în populație la nivel global.
Trebuie menționat că interesul pentru acest subiect a crescut exploziv în ultimii ani.
Numărul articolelor în acest domeniu crește exploziv, multe studii fiind în curs de
desfășurare.
Unul dintre studiile de potențial intere s așteptat să se finalizeze în Mai 2010 făcut la
Brooke Army Medical Center cu denumirea oficială: “Prospective determination of
the prevalence of non -alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non -alcoholic
steatohepatitis (NASH) în a primary care setting using ultrasound and percutaneous
liver biopsy – A Prospective Cohort Study” ale cărui rezultate nu sun t încă publice.
În interpretarea acestor studii trebuie ținut cont de populația studiată și de
criteriile folosite pentru determinarea steatozei. Majoritatea studiilor folosite î n
populația generală au fol osit ultrasonografia ca metodă de diagnosticare a stea tozei.
Puncția biopsică hepatică a fost folosită în special în studiile făcute pe populația cu
risc înalt. Într -o mare parte a studiilor s -au exclus pacienții cu un istoric de
consumatori de alcool sau de hepatite în general pe baza declarațiilor proprii, dar
criteriile variază larg.

I.3.2. Prevalenț a în populația generală
Steatoza hepatică non -alcoolică este cea mai frecventă afecțiune hepatică
cronică3). Prevalența ei în populație nu se cunoaște cu ex actitate, studiile efectuate
până în prezent relevând valori diferite în funcție de gradul de industrializare, tipul de
dietă și populația inclusă, estimându -se a fi de până la 33 % din adulți și 10 % din
copii iar valorile sunt în continuă creștere în rel ație cu obezitatea, insulino -rezistenta,
sindromul metabolic și cu creșterea gradului de dezvoltare socio – economică. 43)
Astfel folosindu -se Rezonan ta Magnetică Spectroscopică s-a estimat o
prevalență de 31 % din adulții din mediul urban din Statele Un ite. 9) din 100 de

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

4 potențialii donatori de ficat din Statele Unite care au fost supuși la biopsie hepatică ,
33 au fost diagnosticați cu steatoza hepatică.70). Într -un studiu din Italia publicat în
2004 s -a pus di agnosticul ecografic de steatoză hepatică l a 12.9 -16.4 % din subiecți .
44) Tot în Statele Unite s -a emis ipoteza că steatoza hepatică este mai frecventă printre
bărbați și în anumite grupu ri etnice – până la 45 % din populația de origine hispanică
monitorizată prezentând steatoză hepatică de diferi te grade. 9) În Japonia un studiu
ecografic a arătat că prevalenta cre ște cu vârsta, de la 2.6 % la copii la 26 % la
persoanel e între 40-59 de ani.69)
Un studiu , utilizând spectroscopia magneto -nucleară (proton -MRS) pentru a
măsura încărcarea grasă a fica tului a arătat o prevalență a steatozei în U.S.A. de 31
%. 4
În alte țări prevalenta steatozei hepatice pe baza ecografiei în populația
generală variază de la 9.3 % la 29 % în Asia5), 16 % în Mexic 6), 23% în Italia , intre 7
% și 30 % în Israel 8)
Câtev a studii au fol osit ca criteriu pentru steatoză creșterea transaminazelor, fără
investigații paraclin ice obținând astfel o prezumtivă prevalență a steatozei de 5.4 %
în U.S.A. 9) respective 9.3 % în Japonia . 10)

Tabel I . Prevalenta steatozei hepatice în populația generală

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

5 Estimarea steatozei folosind biopsia hepatică și examenul histopatologic în populația
generală sau în grupele de risc scăzut a fost folosită în serii de autopsii a unor cadavre
care nu au decedat din cause hepatice ci în accidente de mașină sau avion.
Profilul persoanelor implicate în aceste studii este cunoscut doar din declarații
indirecte – consumul de alcool pentru ele nu a fost cuno scut. În aceste studii
prevalenț a steatozei a variat între 16 % și 24 % . 11) O altă categorie de studiu a
reprezentat -o pers oanele supuse puncției biopsice hepatice în vederea acceptării ca
donori pentru transplant hepatic. În cadrul acestei ca tegorii prevalenț a a fost între
17.9 % în Japonia 12) și 34 % în U.S.A. 13)
Probabil că a ceste studii reprezintă cea mai bună estimare a prevalenței steatozei în
populația generală sau cu risc scăzut – aparent s ănătoasă, tânără, normoponderală sau
suprapond erală neconsumatoare sau consumatoare doar ocazional de alcool.
I.3.3. Prevalenț a în pop ulațiile cu risc înalt – pacienții supuși
chirurgiei bariatrice
Pacienții eligi bili pentru chirurgie bariatrică au un indice de masă corporală
mai mare de 35 kg/m2 sau comorbiditaț i semnificative ca diabet zaharat tip II.
Pacienții din această categorie sunt în general de vârstă mijlocie și predominant
femei. În medie aceste studii arata că 76 % (între 33 și 99%) au steatoză hepatică
simplă 37 % au steato -hepatită 23 % fibroza și 5.8 % ciroză hepatică.
I.3.4. Prevalenț a în populațiile cu risc înalt – la persoanele cu DZ II
Mai multe studii descriu o prevalență mai mare a steatozei hepatice la
persoanele cu diab et zaharat tip II în comparați e cu non -diabeticii, cu o prevalență a
steatozei între 40 și 69.5 %. Mai mult, un studiu recent , utilizând spect roscopia de
rezonanță magneto -nucleară (proton -MRS) demonstrează că persoanele cu diabet tip
II au în medie cu 80% mai multă grăsime în ficat decât persoanele de aceiași
greutate, vârsta sau sex dar fără diabet. Această diferența nu a fost dată de tipul de
medicație folosit. Mai mult la același TGP și TGO persoanele cu DZ tip II aveau cu
40 până la 200% mai multă grăsime în ficat decât cele care nu sufereau de această
boală.39 )
Pacienții cu Diabet Zaharat t ip II nu numai că au o prevalență mai ridicată a steatozei
hepatice dar au deasemenea și forme mai severe ale bolii, steato -hepatită și fibroză.40)

I.3.5. Diferențe socio -demografice ale prevalenței steatozei hepatice
Sexul
Deși primele studii păreau să arate ca steatoza hepatică e mai frecvență la feme i;41)
studii mai recente au arătat că steatoz a are o distribuție mai uniformă pe sexe și chiar
că ar avea o prevalență mai mare printre bărbați i. Sa emis ipoteza că estrogenii ar
proteja împotriva steatozei lucru susținut de faptul că ac easta e de două ori mai

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

6 prezentă la femeile la menopauză . Deas emenea femeile care la menopauză au primit
tratament hormonal substitutiv au avut o prevalență mai mică a steatozei. 42)
Distribuția diferită a grăsimii subcutane și viscerale între femei și bărbat i poate
contribui la susținerea prevalenț ei mai crescute a steatozei la bărbați, femeile având
mai puțină grăsime viscerală ca bărbații.43)

Vârsta
Steatoza poate fi întâlnită în toate grupele de vârstă, totuși prevalența ei crește
cu vârsta. Un studiu care a folosi t biopsi a hepatică a arătat că prevalenț a steatozei
hepatice în populația generală a fost de 1 % în populația sub 20 de ani, 18% între 20
și 40 de ani și 39 % peste 60 de ani.44). Mai multe studii folosind diferite metode de
definire a steatozei au avut re zultate similare.
Un studiu din U.S.A. folosind Spectroscopia Magneto -Nucleară (MRS) arata
că indivizii c u steatoză sunt mai î n vârstă decât cei fără steatoză (46 de ani vs. 45 de
ani, p=0.003)4). Aceste studii sunt coroborate cu cele care arată o crește re a
prevalenț ei insulino -rezistenței – factor de risc major pentru steatoză – vârstă .45)
Copiii și adolescenții
Câteva studii pop ulaționale au arătat că incidenț a steatozei și steato -hepatitei
a crescut în ultimele decenii , atât la copii cât și la adoleș cenți în toată lumea46)47)48).
Această creștere a incidenței steatozei și a steato -hepatitei merge în paralel cu
creșterea dramatică a obezității în acest grup.
Schimbările în modul de viață, incluzând formele sedentare de petrecere a timpului
liber – televizor, calculator, jocuri video precum dieta hipercalorica, tip fast -food,
bogată în grăsimi și zaharuri rafinate sunt amândouă implicate.
Rata prevalenț ei, este si tuată între 2.6 și 10 % crescând cu vârsta și cu numărul
factorilor de risc asociați cu steatoza. Cel mai proeminen t factor de risc pentru
steatoză hepatică este suprapondera bilitatea și obezitatea care au crescut foarte mult
în ultimii ani , mai ales la ad olescenț i și în rândul băieților.49)50)
Studiile de prevalență a steatozei hepatice în rândul copiilor și adolescenților
supraponderali și obezi au raportat valori între 8 și 80 % .47) 49)
Aceasta plaja largă de valori este dată de metodele diferite de diag nostic utilizate
întrucât deși standardul de aur îl reprezintă biopsia hepatică majoritatea studiilor au
fost făcute utilizând ecografia sau chiar nivelele ridicate de transaminaze.
Apartenenta etnică
Având în vedere prevalenț a crescută a ob ezității și a D Z tip II la afro-

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

7 americani în comparativ cu populația albă din U.S.A. ar fi fost de aș teptat diferențe
similare în ra ta încărcării grase hepatice. Cu toate astea mai multe studii au obținut
rezultate contrarii.
În unul dintre ele Browning et al a arătat că afro- americanii au în proporție mai mică
încărcare grasă hepatică decât populația albă.4)

Tabel II Prevalenta steatozei in functie de rasa
Populație Trigliceride hepatice Steatoză
Afro -Americani 3.2 % 2.4%
Albi non – Hispanici 3.6 % 33 %
Albi Hispanic i 4.6 % 45 %

O explicație ar putea fi distribuția diferită a grăsimii corporale și viscerale,
afro-americanii au mai multe depozite subcu tanate dar mai puține viscerale ;
o altă explicație ar putea fi că afro-americanii au un metabolism lipidic diferit.51)
. Tabel III. Prevalența steatozei hepatice în populația cu risc înalt (după Semin
Liver Dis 2008)

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

8 În contrast cu afro-americanii, studiile făcute printre asiatici atât în U.S.A. cât ș i în
țările lor de origine arată că prevalenț a steatozei hepatice este d irect proporțională cu
prevalenț a crescută a obezității centrale, diabetului zaharat tip II și a insulino –
rezistenței în aceste grupuri populaționale. 52) Mai mult, într -un studiu folosind
spectroscopia magneto -nucleară s -a văzut că asiaticii au un procent semnificativ mai
mare de trigliceride hepatice decât caucazienii pentru aceleași Indice de Masă
Corporală și vârsta = 1.54 vs 0.77 . 53)
Și în cazul hispanicilor prevalenț a steatozei hepatice este cresc ută și în corelație cu
prevalența crescută a diabetului zaharat tip II și a obezității în cadrul acestui grup.54)
I.4. Clasificare
Încărcarea grasă a ficatului este prima leziune histologică. Modificările care
apar par a fi identice cu cele din steatoza a lcoolică, cei mai mulți pacien ți având doar
steatoză alții evoluând către steato -hepatită cu sau fără fibroză , un procen t mai redus
avansând spre ciroză hepatică.

I.4.1. Steatoza hepatică simplă
Este cara cterizată prin acumularea difuză în hepatocite a g răsimii, în special
trigliceride ce provoacă o creștere a dimensiunilor ficatului în general. După
dimensiunile incluziunilor grase steatoza po ate fi macro sau microveziculară .

I.4.2. Steato -hepatita
Pe lângă încărcarea grasă apar fenomene necroinflamato rii, cele mai severe
modific ări fiind în aria perivenulară , incluzând balonarea celulelor încărcate cu
grăsime și necroza, în unele celule fiind vizibili corpusculii Mallory.
I.4.3. Ciroza
Septuri fibroase ce leagă venele hepatice de venulele portale, a pariția
nodulilor de regenerare cu deranjarea arhitecturii normale hepatice cu formarea de
noduli de regenerare.

I.5. Patofiziol ogie
În fazele timpurii ale bolii grăsimea se acumulează în hepatocite ca urm are a
perturbării echilibrului între mecanismele r eglatoare, când aportul de lipide și
biosinteza depășește oxidarea sau exportul lipidelor. Deși se știe de mult că aportul
de alcool stimuleaz ă biosinteza lipidelor și inhibă exportul acestora doar recent se
admite că mecanismele molecular e implicate sunt similar e cu cele implicate în

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

9 steatoza non-alcoolica.
Dintre cei mai studiați factori care modulează acumularea de grăsimi în
hepatocite sunt acizii grași, factorul de necroza tumorală alpha (TNF alpha ) și
adiponectina . Astfel creșterea raportului TNF alp ha/adiponectina duce la steat oză
hepatică și insulinorezistență . TNF alpha duce la modificări mitocondriale exprimate
structural prin anomalii mitocondriale incluzând deletii ale and-ul mitocondrial
și funcțional la cr eșterea eliberări i mitocondrială a unor specii de oxigen reactive care
fac celula hepatică mu lt mai susceptibilă la necroză.
Acizii grasi sunt transportati in ambele sensuri intre ficat si tesutul gras.
Ficatul si tesutul gras sunt surse importante de TNF alpha si
adiponec tina.Adiponectina reduce in general acumularea de lipide in hepatocite atat
prin inhibarea importului de acii grasi cat si prin cresterea exportului si oxidarii
acestora. Este de asemenea si un important agent ce creste sennsibilitatea la insulina
.TNF alp ha antagonizeaza actiunea adiponectinei si contribuie la cresterea acumularii
de lipide in hepatocit si insulin -rezistenta. Leptina , care este un factor de satietate
produs de tesutul adipos moduleaza actiunea toxica a TNF alpha. Astfel sunt studii
pe soa reci obezi cu deficienta de leptina in macrofage si limfocite (leptina ce in mod
normal ar stimula distrugerea ficatului mediata de TNF alpha ) care dovedesc ca
acesti soareci sunt putin susceptibili la lezarea indusa de endotoxine a ficatului. Inca
din 1 998 sunt studii care sugereaza ca leptina poate stimula fibrogeneza hepatica.
Celulele stelate hepatice activate pot produce leptina si sa observat ca ciroza indusa
de tetraclorura de carbon e inhibata la soarecii cu deficiente de leptina.
Astfel crestere a raportului TNF alpha /adiponectina duce la steatoza hepatica
si insulinorezistenta. TNF alpha duce la modificari mitocondriale exprimate
structural prin anomalii mitocondriale incluzand deletii ale adn mitocondrial si
functional la cresterea eliberara rii mitocondriala a unor specii de oxigen reactive
care fac celula hepatica mult mai susceptibila la necroza.
Inca din 90 sunt studii experimentale pe soareci cu mutatii induse sau
intamplatoare pe genele care regleaza oxidarea acizilor grasi la nivel de p eroxizomi
sau mitocondrial care sugereaza ca polimorfismul acestor enzime poate modula atat
acumularea de hepatica de lipide cat si stresul oxidativ.
De exemplu in soarecii cu deficienta genetica in PPAR alpha – receptorul de
activare a proliferarii peroxoz omiale – (care activeaza transcriptia unor gene pentru
enzimele care oxideaza acizii grasi la nivel mitocondrial si peroxizomal) sa
observat aparitia spontana odata cu inaintarea in varsta a steatozei, steatohepatitei si
carcinomului hepatocelular.
Mai mult la acesti soareci cu defecte in una sau mai multe enzime implicate in
betaoxidarea acizilor grasi nu sa observat evolutia spre ciroza chiar daca au leziuni
severe de steatohepatita. Asta sugereaza ca defecte la nivelul acestor enzime la
pacientii cu steatoza pot accelera progresul spre steatohepatita.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

10

Fig. 1 Factori i care modulează acumularea de grăsimi în hepatocite
Insulina deasemenea in hiba beta -oxidarea mitocondrială și asta poate explica
corelația î ntre hiperinsulinemie și NASH. . Studii arata ca la soarecii obezi terapia cu
metformin – un antihiperglicemiant fol osit in terapia DZ2 – duce la regresia NASH la
soarecii cu deficienta de leptina -fapt ce sustine ipoteza ca hiperinsulinemia duce la
progresia steatozei spre steatohepatita.
TNF alpha deasemenea induce apoptoza hepatocitara si mediaza o reactie imuna
celula ra.Astfel o expunere prelungita la TNF alpha detemina un stress oxidative si
apoptotic care atunci cand depaseste apararea antioxidativa si antiapoptotica duce la
steatohepatita. Aceste relatii teoretice au fost confirmate prin studii pe soareci ( atat
in cazul steatohepatitei induse prin alcool cat si al NASH) care au aratat ca un raport
crescut TNF alpha/adiponectina duce la aparitia steatohepatitei si ca tratamentul cu
inhibitori TNF alpha sau cresterea nivelului de adiponectina imbunatatesc
steatohepat ita. Studiile pe pacienti cu NASH demonstreaza si ele ca riscul relativ de
progresie a steatohepatitei se coreleaza cu cresterea TNF alpha sau cu reducerea
nivelului de adiponectina.
Simpla acumulare de acizi acizi grasi in hepatocite duce la activarea uno r mecanisme
de semnalizare intracelulara ce determina activarea unor kinaze cum ar fi Beta
inhibitorul k -kinazei (IKK -Beta) care activeaza factorul nuclear de transcriptie NFkB
care determina TNF alpha si IL6 (interleukina 6). Studii de laborator cu soarec i
transgenici cu hiperexpresie hepatica de IKK -beta ca IL6 secretata hepatocitar este
responsabila de cresterea insulinorezistentei sistemice. Se dovedeste astfel ca
grasimea din hepatocite ca si tesutul adipos determina secretia unor factori umorali
care ajung la tesuturile periferice contribuind la cresterea insulinorezistentei
sistemice. Acest lucru pune intr -o noua lumina interactiunea complexa sindrom

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

11 metabolic -steatoza hepatica.
Dupa cum studiile de prevalenta o arata , NASH poate sa apara in proport ii mai mici
si la persoanele normoponderale.Mecanismele par a fi asemanatoare si implica
expunerea excesiva a hepatocitelor la acizi grasi, mediatori ai inflamatiei (ca TNF
alpha si specii de oxigen reactiv) generati ca urmare a acumularii de acizi grasi i n
hepatocite.
Flora microbiană intestinala ajuta la reglarea absorbției intestinale a lipidelor din
alimentație astfel încât bacteriile de la acest nivel la unii indivizi non -obezi pot să
ducă la acumularea hepatic ă a grăsimilor prin hiperabsorbț ie. Un alt mecanism prin
care bacteriile intestinale ar putea j uca un rol important în steatoză este prin
expunerea la anumiți factori bacterieni – lipopolizaharide sau alți agoniști ai
receptorilor Toll -like care prin stimularea receptorilor transmembranari Tol l-like ar
declanșa producția hepatică de TNF alpha.
Rolul florei intestinale in aparitia steatozei hepatice a fost demonstrate in steatoza
indusa de alcool. Animalele de experiment tinute in conditii sterile sau tratate cu
antibiotic orale sunt protejate f ata de hepatotoxicitatea indusa de alcool. Sa emis
ipoteza mecanismuluui de actiune prin cresterea productiei hepatice de TNF alpha
sau a altor enzime care duc la eliberarea de radicali liberi de oxigen pentru ca soarecii
care au modificati genetic pentru a avea un deficit de TNF alpha sau de alte enzime
ce duc la generarea de oxigen reactive sunt deasemenea protejati fata de
hepatotoxicitatea indusa de alcool.
In general se considera ca evolutia de la steatoza la ciroza este generate de severitatea
stresul ui oxidativ si de necroinflamatia consecutiva care apare la pacientii cu
steatohepatita. Cu toate acestea cercetarile pe modele animale ale steatohepatitei
arunca o umbra de indoiala asupra acestei prezumtii pentru ca sa observant ca
soarecii cu steatohepa tita severa nu evolueaza uniform spre ciroza. De fapt gravitatea
afectarii in FLD este un slab factor predictive pentru progresia spre ciroza. De
exemplu desi se stie ca alcoolul este hepatotoxic multi consumatori cronici de alcool
nu fac ciroza.Tot asa , desi obezitatea in mod clar creste expunerea la factori
proinflamatorii si este un factor independent de risc pentru progresia FLD catre
ciroza, in momentu efectuarii bypass -ului gastric la unele persoane cu obezitate
morbida sa descoperit un ficat normal. Desigur ca aceste situatii au legatura cu
constelatia genica a fiecaruia, indivizii la care boala ramane la stadiul de simpla
steatoza desii sunt constant bombardati cu factori inflamatori sunt probabil mai
eficienti in a -si repara leziunile hepatice fara aparitia fibrozei decat cei la care apare
ciroza.
In legatura cu asta leptina, angiotensina si norepinefrina stimuleaza proliferarea
celulelor hepatice stelate stimuland si secretia de citokine profibrogene ca TGF -beta
(Transforming Growth Factor -beta) s i inducand expresia genei producatoare de
colagen. In sens invers actioneaza adiponectina care se pare ca inhiba activarea
celulelor stelate hepatice si scade procesul de fibrozare a ficatului. Se pare ca si
angiotensina este factor de risc independent pen tru fibroza hepatica in NAFLD, fapt

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

12 sustinut de observatia clinica :intr -un mic studiu in care Blocanti De Receptori Ai
Angiotensinei au fost folositi pentru a incetinii progresia bolii si fibroza la pacienti cu
NASH si H.T.A.
I.6. Patogeneza
Patogeneza hepato -steatozei non-alcoolice rămâne un subiect intens studiat.
Ca și multe alte afecțiuni hepati ce hepato -steatoza non -alcoolică e o interacțiune între
zestrea genetică, comportament și mediu .
Majoritatea pacienților afectați prezintă condiții asociate sindromului metabolic
(rezistenta la insulă, obezitate, hipertensiune și dislipidemie) existând chiar voci care
consideră steatoza hepatică ca fiind manifestarea hepatică a sindromului metabolic.
Se pare ca insulino – rezistenta joaca un rol determinant fiin d prezenta la 80 -98%
dintre pacientii cu NAFLD . Se estimeaza ca aproximativ 47 milioane de persoane
din SUA au sindrom metabolic si ca peste 50% din populatie este obeza si nici in
Romania situatia nu este mai buna.
Din punct de vedere fiziopatogenic, i nsulinorezistenta pare sa fie factorul cel mai
important care contribuie la acumularea de grasimi in ficat. Nu se cunoaste cu
exactitate de ce numai la unii pacienti steatoza predispune la injuria celulelor
rezultand inflamatie si fibroza. Se presupune ca alti factori – de mediu, genetici, dieta,
activitatea fizica sunt probabil implicati.
Astfel, s -a emis ipoteza că procesul fiziopatologic în NAFL D/NASH evoluează în
două etape:
Ipoteza „dublei lovituri”
1. Injuria hepatică inițial ă este reprezentată de i nsulino -rezistenț a, hiperinsulinemie și
creșterea fluxului de acizi grași liberi (AGL) către ficat, reducerea exportului de
trigliceride, lipogeneza de novo cu depozitarea trigliceridelor în ficat (steatoza
hepatică)
2. Cea de -a doua insultă patogenică presupune stresul oxidativ, cito cinele
proinflamatorii (TNF -alpha, TGF -beta, IL -6, IL -8, leptinele, adiponectina) și alți
mediatori proinflamatori care joacă rol în tranziția steatozei la steato -hepatită .
Patogenia injuriei hepatocelulare in NAFLD
Deși se cu noaște destule elemente despre cum grǎsimea se acumuleazǎ in
celula hepaticǎ multe lucruri rǎmân necunoscute despre cum aceastǎ acumulare duce
la injuria hepatocelularǎ și mai departe la steato -hepatitǎ și fibrozǎ (figura 4).
Insulinorezistența și hiperins ulinemia par sǎ contibuie la aceste modificǎri patologice
[26]. Creșterea cronicǎ a concentrației acizilor grași liberi proveniți din lipoliza
țesutului adipos duce la acumularea acestor acizi grași în ficat lucru care contribuie la
aparitia si agravarea s teato -hepatitei. Prevalența și severitatea NAFLD crește

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

13 progresiv cu numǎrul și severitatea elementelor care compun tabloul sindromului
metabolic. Existǎ argumente cum cǎ acumularea de grǎsimi din hepatocit este o
schimbare adaptativǎ la insulinorezistențǎ deoarece in studiile pe modele animale
existǎ o corelare intre o dietǎ dezechilibratǎ si servita la ore neregulate care altereaza
cu perioade de inaniție si aparitia insulinorezistentei [162]. Acest argument se
coreleazǎ cu rezultatele obținute de Listenb erger și colegii care aratǎ cǎ sinteza
trigliceridelor și acumularea lor previn lipotoxicitatea indusǎ de acizi grași în
culturile de celule [92]. Cu toate astea acumularea de grǎsime în hepatocite
sensibilizeazǎ ficatul facǎndu -l suscectibil de a recepta o serie de injurii care provin
dintr -o varietate de cauze și afecteazǎ de asemenea și capacitatea lui de a se regenera
[163,164]. Aceste studii de asemenea aratǎ cǎ șoarecii obezi cu steatozǎ eliminǎ
endotoxinele mai puțin decât cei neobezi din lotul de co ntrol [163]. Acest agent
stresant adițional este denumit in literatura de specialitate „a doua loviturǎ” intr -o
paradigma care identificǎ acumularea de grǎsimi în ficat ca „prima loviturǎ” [165].
Posibilii candidați pentru „a doua loviturǎ” includ: creșter ea stresului oxidativ
cresterea peroxidarii lipidice și eliberarea de produși toxici ca malondialdehida and
4-hydroxynonenalul, scǎderea antioxidanților, a adipocitochinelor, a factorului de
creștere ß (TGF -ß), a ligandului Fas, disfuncțiile mitocondriale, oxidǎri ale acizilor
grași de catre enzimele CYPs (CYP 2E1, 4A10 și 4A14) precum și de catre
peroxizomi, excesul de fier, creșterea peste masurǎ a bacteriilor intestinului subțire și
generarea de toxine derivate din intestin cum ar fi: polizaharidele și e tanolul
[1,97,165]. De asemenea capacitatea degenerativǎ a ficatului poate fi compromisǎ
[164,166] și de disfunctii ale unei retele interactive de citochine si adipochine care
reguleazǎ în mod normal inflamația [167 -172. Recent, s -a descoperit cǎ
insulinor ezistența este un predictor independent al fibrozei avansate la pacientii cu
steato -hepatitǎ nonalcolicǎ [26]. Aceste descoperiri aratǎ cǎ hipoadiponectinemia,
insulinorezistența și concentratiile crescute de TNF -alpha nu sunt asociate doar cu
acumularea d e grǎsimi ci de asemenea ele contribuie și la injuriile subsecvente din
cadrul steatohepatitei.
Toxicitatea acizilor grasi liberi
In afara insulinorezistenței și hiperinsulinemiei; obezitatea si diabetul zaharat tip II
sunt puternic asociate cu creșterea c oncentrației acizilor liberi în circulație. Observații
similare au fost f ǎcute la pacienții cu NAFLD. Acizii grași sunt implicați în mai multe
evenimante celulare importante cum ar fi: sinteza membranelor celulare, stocarea energiei
și semnalizarea intrace lularǎ. Cu toate astea, un nivel crescut cronic al acizilor grași are
proprietatea de a disturba diverse c ǎi metabolice și de a induce insulinorezistența în multe
organe asem ǎnǎtor mecanismului celular al insulinorezistenței. Acizii grași, de asemenea,
interacționeaz ǎ cu metabolismul glucozei. In adiție la efectul lor metabolic, acizii grași pot
induce apoptoza celular ǎ cunoscut ǎ ca lipotoxicitate în dou ǎ feluri: toxicitate direct ǎ și
toxicitate indirect ǎ. Unul dintre mecanismele presupuse ale toxicitații a cizilor grași în
hepatocite este c ǎ acizii grași induc translocarea Bax (protein ǎ mitocondrial ǎ membr ǎ a
familiei Bcl -2) în ribozomi și cauzeaz ǎ destabilizare anormal ǎ care duce la eliberarea de
catepsin ǎ B (ctsb, o enzim ǎ specific ǎ ribozomal ǎ din ribozomi catre citosol). in acelaș timp,
un proces dependent de cathepsina B induce activarea celulelor NF -kB și activarea TNF -a și

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

14 creșterea acestora în ficat [219]. TNF -a (factorul tumoral necrotic alfa) poate crește mai
departe destabilizarea ribozomal ǎ si apop toza hepatocitar ǎ dependent ǎ de catepsina B.
Atunci poate ap ǎrea eliberarea citocromului C din mitocondria cu disfuncție mitocondrial ǎ.
Disfuncția mitocondrial ǎ duce la o depleție energetic ǎ care acționeaz ǎ caspaza care are
activitate proteolitic ǎ și duce la fragmentarea ADN -lui și la condensarea cromatinei. Mai
mult, activitatea caspazei duce la activarea proteinelor Bcl -2 Si implicit la. Cresterea
deteriorarilor mitocondriale cu activarea unor dna -ze, enzime care produc intreruperea
lanțului ADN [236 -238] . NF -kB este un factor transcripțional și are atât o activitate
apoptotic ǎ cât și antiapoptotic ǎ. In hepatocitele sǎnatoase activarea NF -kB de cǎtre TNF -a
duce la sinteza Bcl -2 care previne eliberarea de citocromi C din mitocondrie și previne
apoptoza. Fel dstein și colegii sǎi au demonstrat cǎ deficitul genetic de catepsinǎ B sau
inactivarea farmacologicǎ a catepsinei B nu duce la apariția steatozei, injuriei hepatice și a
insulinorezistenței [219]. Mai mult, în timp ce catepsina B a fost gǎsitǎ si in riboz omii
hepatocitari ai subiecților sǎnǎtoși majoritatea hepatocitelor la pacienții cu steatozǎ au arǎtat
o distribuție difuzǎ a catepsinei B în. Citosol cu o corelare pozitivǎ a gradientului acestuia cu
stadiul steatozei. Mai recent, Ji și colegii sǎi au dem onstrat cǎ apoptoza hepatocitarǎ poate fii
indusǎ de acizii grași (acidul palmitic – un acid gras saturat) in hepatocitele de șobolani
Autorii sugereazǎ cǎ apoptoza mediatǎ de mitocondrie pe calea intrinsecǎ care include douǎ
proteine mitocondriale: Bax și Bcl-2 regleazǎ acest proces. Autorul a observat o ușoarǎ
scǎdere în nivelul Bcl -2 și o ușoarǎ creștere în nivelul Bax. Bax induce apoptoza hepatocitarǎ
iar Bcl -2 inhibǎ apoptoza hepatocitarǎ și ele acționeazǎ pe cǎi independente [104,240 -242].
Raportul Bcl -2/Bax regleazǎ eliberarea citocromului C din mitocondrie și odatǎ cu acesta
nivelul apoptozei. O descreștere semnificativǎ a raportului Bcl -2/Bax duce la o apoptozǎ în
celulele hepatice. Aceste studii de asemenea au arǎtat cǎ dependența de dozǎ și de timp ul de
acțiune al inhibǎrii creșterii celulare în hepatocitele de șobolani. In plus, fațǎ de aceste
mecanisme mai sunt posibile încǎ douǎ: ceramide sintetizatǎ denovo din acizi grași liberi și o
moleculǎ lipidicǎ semnalizatoare ar putea duce la apoptoza și la creșterea nivelului acizilor
grași și a stresului oxidativ concomitent
Toxinele endogene – endotoxinele si etanolul derivat din intestin

Legǎtura dintre flora intestinalǎ și afecțiunile hepatice a fost clar stabilitǎ dupǎ
apariția unor severe și câteod atǎ fatale afecțiuni hepatice la pacienții cu obezitate morbida
care au fost supuși unei operații de bypass jejunoileale [244]. Uniii dintre acești pacienți au
necesitat transplant hepatic și la unii dintre aceștia ficatul nou transplantat a dezvoltat
deasemenea steato -hepatita. S -a observat de asemenea cǎ administrarea de antibiotice, in
special Metronidazol, sau îndepǎrtarea ansei intestinale care provoaca staza ce duce la
cresterea bacteriana a înbunǎtǎțit anomalitǎțile hepatice [245 -247]. Observații mai
amǎnunțite au indus la un pacient cu. Diverticuloza jejunalǎ și intestinalǎ dezvoltarea în
exces a unor bacterii care se pare cǎ au cauzat steato -hepatita [248]. Informații adiționale
despre acest fenomen au fost obținute din studiile pe animale. Investig atorii au arǎtat cǎ
șoarecii ob/ob cu deficit de leptina au un nivel crescut în respirație de etanol comparativ cu
animalele de control și cǎ administrarea unor antibiotice care nu se absorb gastro -intestinal
au scǎzut nivelele de etanol din respirație ast a ducând la ideea implicǎrii florei intestinale ca
sursǎ de etanol în șoareci, acest lucru nefiind însǎ confirmat la oameni. Un mic studiu pilot
fǎcut pe femei obeze cu steatozǎ a arǎtat totiși o creștere a etanolului în respirație [250]. Un
alt studiu a e valuat relațiile între creșterea populǎrii bacteriene a intestinului subțire și steato –
hepatita mǎsurând în respirație 14C -D-xilosa și lactulozǎ și corelând aceste determinǎri cu

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

15 nivelul plasmatic de pe TNF -a și endotoxine. Totodatǎ a fost observatǎ și per meabilitatea
intestinalǎ. Acest studiu a gǎsit creșteri semnificative sanguine ale concentratiei TNF -a și
creșterea numǎrului de bacterii intestinale la pacienții cu steato -hepatitǎ comparativ cu
grupul de control la care s -a eliminat diferențele de sex și vârastǎ. Permeabilitatea intestinalǎ
și nivelul seric de endotoxine nu au diferit între grupuri. Totodatǎ, media indicelui de masǎ și
prevalența diabetului a fost mai mare în grupul cu steato -hepatitǎ decât în grupul de control
în acest studiu sugerând o relație de dependențǎ între insulinorezistențǎ și endotoxinele din
intestin care ar putea cauza steato -hepatita. Acelaș lucru ar putea fi valabil și pentru etanolul
endogen obținut în intestin care se regǎsește în respirație în concentrații proporționale c u
creșterea indicelui de masǎ corporal la pacienții cu steato -hepatitǎ [250]. Mecanismele care
stau la baza acestei interacțiuni nu au fost încǎ stabilite. O explicație este creșterea producerii
de etanol și LPS de cǎtre bacteriile intestinului subțire și corelatǎ cu scǎderea integritǎții
mucoasei intestinale, deci creșterea permeabilitǎții acesteia. Toxinele bacteriilor sunt
produsii bacteriilor care traverseazǎ aceastǎ membranǎ ar putea stimula hepatocitul și
celulele Kupffer de a produce radicali liberi și citokine inflamatorii care contribuie la
dezvoltarea insulinorezistenței apoptozei hepatocitare, necroinflamației și fibrozei. Studii
clinice limitate au testat aceastǎ interacțiune și au demonstrat cǎ antibioticele, probioticele,
antagoniști de recepto ri de factori tumorali alfa și eliminarea chirurgicalǎ a anselor intestinale
oarbe au inbunǎtǎțit statusul steato -hepatitei atât la animale cât și la oameni.

Funcțiile autocrine, paracrine și endocrine ale țesutului adipos

Compozitia țesutului adipos
Țesutul adipos este un tip de tesut conjunctiv alcătuit din adipocite înconjurate de o
matrice de fibre de colagen, vase de sange, fibroblaste și celule ale sistemului
imunitar. În țesuturile subcutanate si mezenterice este organizat în structuri lobulare
mari. Exista două tipuri de țesut adipos: alb și maro, din care cel alb predomină la
om.
Grăsimea bruna (maro) reprezintă doar un mic procent de grasime corporala totală,
este mult mai abundentă la sugari, dar este prezentă la adulți, de asemenea. Aceasta
este în principal situată inter -scapular, la ceafă și de -a lungul vaselor de sânge din
torace și abdomen. În depozitele adipoase brune celulele de grăsime, precum și
vasele de sânge au o puternică inervare simpatică, care este în contrast cu depozitele
de grăsime albă, care este foarte puțin inervată simpatic, însă inervația simpatică se
găsește în vasele de sânge ce o înconjoară.
Această puternică inervare simpatică este responsabilă pentru activarea
termogenezei, care la rândul ei, joacă un rol în reglare a metabolismului energetic.
Activarea simpatetică redusă a țesutului adipos brun este o caracteristică în
majoritatea tipurilor de obezitate (Stock, 1998).
Adipocitele albe au doar o singură vacuolă mare de grăsime de culoare albă, în timp

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

16 ce celulele adip oase brune conțin mai multe vacuole mici de grăsime (Gannong
1999).
Lipidele celulare
Lipide celulare sunt de două tipuri: lipide structurale, care intră în compoziția
membranelor și a altor structuri celululare; și grăsimi neutre, care sunt depozitate în
adipocite ca și depozite de grăsime. În timp ce grăsimea neutră este mobilizată
interprandial, lipidele structurale sunt păstrate.
La indivizii non -obezi, depozitele de grăsime constituie aproximativ 15% din
greutatea corpului la bărbați și 21% la femei. Țesutul adipos nu este o masă inertă, ci
este implicată activ în homeostazia metabolică și energetică, având și funcții
endocrine și paracrine. În plus, influențează funcția autonomă și imunitară (Flier &
Spiegelman 1996;. Mohammed Ali -et al 1998).
Comuni carea Intercelulara
Acest lucru poate avea loc prin următoarele metode:
1. Comunicare neuronală, în care neurotransmițătorii sunt descărcați în fantele
sinaptice.
2. Comunicare endocrină, în care hormonii și factorii de creștere ajung la celule
prin inter mediul fluxului sanguin.
3. Comunicare paracrină, în care produsele de celulare difuzează în lichidul
extracelular pentru a ajunge la alte celule din apropiere
4. Comunicare autocrină, în care celulele secretă mesageri chimici care se leagă
de receptorii d e pe aceeași celulă (Gannong 1999).
Rolul secretor al țesutului adipos
Adipocitele si celulele macrofage secretă o serie de substanțe cu funcții autocrine,
paracrine și endocrine (Fig. V.1).
Adipocitochinele (hormoni derivați din țesut adipos și citocinele derivate din acest
țesut sunt de obicei la valori crescute la pacienții cu steato -hepatitǎ și aceste anomalitǎți par a
juca un rol în patogeneza steato -hepatitei. Este recunoscut acum cǎ țesutul adipos nu este
doar un loc de depozit pentru energia sub for mǎ de grǎsime, el are de asemenea un important
rol endocrin și imunologic [42,258,259]. Tesutul adipos elibereazǎ o largǎ varietate de
adipocitochine, proteine semnalizatoare, acizi grași și alte lipide bioactive care regleazǎ
inflamațiile și metabolismul în ficat precum și în alte pǎrți ale organismului. Câteva dintre
cele mai importante adipocite sunt TNF -a, IL -6, adiponetina, letina și rezistina. Aceste
produse ale țesutului adipos regleazǎ atât metabolismul glucidic șilipidic și insulinorezistența
a celulelor țintǎ. Totodatǎ, receptorii pentru citochinele proinflamatorii ca TNF -a și IL -6 sunt
exprimate la suprafața adipocitelor decât cǎ adipocitele ca și alte celule sensibile la insulinǎ
rǎspund la semnalele trimise prin intermediul acestor mediatori. Un ele adipocite cum ar fi
TNF -a și IL -6 sunt de asemenea produse de macrofage care se aflǎ printre țesutul adipos,
aceastǎ descoperire recentǎ aratǎ cǎ o stare inflamatorie a țesutului adipos poate duce la

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

17 reglarea metabolismului în adipocite și în alte țesu turi cum ar fi ficatul. Mai mult
preadipocitele in anumite condiții pot avea proprietǎți fagocitare, localizarea anatomicǎ a
țesutului adipos joacǎ un rol important în exprimarea rezistenței la insulinǎ. Grasimea
visceralǎ sau intraabdominalǎ este mai acti vǎ decât cea subcutanatǎ în ceea ce rpivește
puterea ei lipoliticǎ. Tesutul adipos visceral este mult mai important ca sursǎ de
adipocitochine în comparație cu cel subcutanat secretând mai mulți factori necrotici tumorali
alfa (TNFa) și leptinǎ, în timp ce elibereazǎ mai mulți acizi grași decât țesutul adipos
subcutanat. In contrast, țesutul gras subcutanat produce mai multǎ adiponechinǎ decât cel
visceral datoritǎ poziției lui. In circulația mezentericǎ țesutl adipos elibereazǎ adipocitochine
și acizi graș i liberi direct cǎtre ficat prin intermediul vaselor mezenterice fapt ce predispune
la NAFLD și NASH. Intradevǎr indepǎrtarea țesutului subcutanat gras prin liposubție nu a
demonstrat inbunǎtǎțirea anomalitǎților metabolice într -un studiu
Unele dintre rolu rile acestor substanțe vor fi prezentate pe scurt, începând cu
leptina, care este un hormon de importanță considerabilă, unii chiar comparând
importanța acesteia cu cea a insulinei.

Figura 2 Rolul secretor al tesutului adipos

Leptina
Leptina a fost de scoperită în 1994 fiind secretată în principal de țesutul adipos, cu
toate că niveluri scăzute au fost detectate în placentă, mușchii scheletici, epiteliile
gastrice și creier (Freidman & Halaas 1998).
Nivelurile circulante de leptină sunt în stânsă legăt ură cu depozitele de energie și
bilanțul energetic. Leptina este în concentrație ridicată în cazul persoanelor obeze și
în concentrație scazută la cele subponderale. Femeile tind totuși să aibă niveluri mai
ridicate de leptină decât bărbații, acest lucru d atorându -se probabil unui efect
inhibitor dat de hormonii androgeni.
Sinteza de leptină este realizată preponderent în țesutul subcutanat și în cantități
foarte mici de către țesutul adipos visceral.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

18 Deficitul de leptină se manifestă prin hiperfagie, scă derea cheltuielilor de energie și
obezitate morbidă (cu toate acestea, în cazul obezității umane deficiența de leptină
este rară).
Injectarea de leptină în creier a avut ca rezultat reducerea aportului alimentar și
scăderea de stocurilor energetice sub f orma de grăsime. Aceste constatări au condus
la conceptul că leptina este un hormon anti -obezitate. Cu toate acestea, nivelurile
ridicate de leptină găsite la persoanele obeze ne sugerează faptul că în mod clar
leptina nu împiedică instalarea obezitatii. D e asemenea, studiile clinice cu leptină
injectată au avut rezultate dezamăgitoare. Acest lucru a dus la dezvoltarea
conceptului de rezistență la leptină (comparabilă cu rezistența la insulină).
S-a constatat că nivelul de leptină din lichidul cefalorahidi an este considerabil mai
mic decât nivelul seric la persoanele obeze (Schwartz et al 2000.). Astfel, eșecul de a
traversa bariera hemato -encefalică ar putea fi un factor care contribuie la rezistența la
leptină.
Leptina iși exercită efectul asupra hipotala musului prin intermediul unui sistem de
semnalizare care implică neuropeptida Y (NPY) și aglouti -related proteins (AGRP),
care stimulează ingestia de alimente, stimulează secreția hormonului melanocitotrop
(MSH) și sistemul de secreție de cocaină și amfeta mină ce reduce aportul alimentar.
Astfel, un dezechilibru a acestui sistem de semnalizare ar putea fi, de asemenea, un
factor ce contribuie la rezistența la leptină.
Se pare că leptina semnalează creierului informațiile cu privire la dimensiunea de
depo zitelor de energie ale corpului și controloează tranziția de la senzația de foame la
cea de sațietate (Flier 1998). În timp ce studiile cu leptină până acum au avut
rezultate dezamăgitoare, cunoștințele acumulate despre acest sistem de semnalizare
au stimu lat cercetarea în manipularea acestuia.
S-ar parea că viitorul tratament cu leptină ar putea avea mai mult de a face cu
menținerea greutății corporale decât cu scăderea ponderală.
Leptina are și o serie de alte funcții. Deficitul de leptină este asociat cu întârzierea
maturizării pubertare. De asemenea, influențează sistemul imunitar, fiind un mediator
puternic al supresiei imune în timpul postului (Lord et al 1998.).
Leptina, de asemenea, acționează asupra sistemului endocrin, inclusiv asupra axei
hipot alamohipofizare, și influențează producerea de hormoni de creștere și a
prolactinei. Aceasta activează, de asemenea, SNS și este implicată în reglarea
presiunii arteriale, dezvoltarea creierului și a oaselor, hematopoeză, și vindecarea
plăgilor (Ahima & F lier 2000).
Leptina regleaza si activitatea receptorului insulinei, a receptorului ”peroxisome
proliferator -activated gamma” (PPAR γ)
O ipoteză alternativă cu privire la rolul de leptinei este aceea că ar controla depunerea
de grăsime, împiedicând acumular ea acesteia în țesuturi, cum ar fi inima, ficatul și
rinichii.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

19 Astfel , desi la indivizii supraponderali nivelul leptinei se coreleaza pozitiv cu
steatoza hepatica non -alcoolica pare a fi vorba de o „rezistenta hepatica la leptina”.
Interleukina 6 (IL -6)
IL-6 inhibă activitatea lipoprotein -lipazei și crește activitatea aromotazei. În plus,
crește producția de acizi grași liberi și colesterol de catre ficat. Nivelurile de IL -6
crește odată cu creșterea IMC, mai ales în cazul în care acest lucru este asoc iat cu
obezitatea abdominală. IL -6 stimulează producția hepatică de proteină C reactivă.
Factorul de necroză tumorală α
Factorul de necroză tumorală (TNF) se presupune că ar fi un posibil mediator de
rezistență la insulină în obezitate (Ahima & Flier 200 0).
Sistemul renină -angiotensină
Sistemul este complet secretat de adipocite. Concentrațiile sunt scăzute interprandial
și crescute prandial. Angiotensina II, în plus față de rolul său în reglarea tensiunii
arteriale, de asemenea, crește secreția de aro matazei, care la rândul ei, favorizează
conversia androgenilor în estrogeni. Aceasta ar putea fi veriga dintre obezitate,
hipertensiune arterială, risc cardiovascular crescut și risc crescut de cancer de sân și
cancer endometrial la femeile în postmenopauz ă.
Plasminogen activator inhibitor (PAI -1)
PAI-1 este inhibitorul fiziologic primar al activarii plasminogenului în sânge, țintind
t-PA (activatorul tisular al plasminogenului) și u -PA (urokinaza), jucând astfel un rol
important în reglarea fibrinolizei. În afara funcției proteolitice acesta pare a avea un
rol în remodelarea tisulară prin interferarea cu procesele de adeziune și migrare
celulară dependente de vitronectină (Brummel -Ziedins K, Orfeo T, et al.2004).
Situsurile potențiale de sinteză constitut ivă a PAI -1 includ ficatul, splina, tesutul
adipos, celulele endoteliale, macrofagele, megakariocitele1. Eliberarea PAI -1 este
stimulată de citokine, factori de creștere și lipoproteine în cadrul răspunsului
inflamator global. Fracțiunea majoră a PAI -1 în sânge este prezentă în α -granulele
plachetare, aparent sintetizată în megakariocite. Timpul de înjumătățire al PAI -1 în
sânge este <10 minute, acesta circulând în asociere noncovalentă cu vitronectina, o
componentă a plasmei și matrixului pericelular (Brum mel-Ziedins K, et al.2004;
Hajjar K, et al.2006).
Niveluri crescute de PAI -1 au fost raportate în boli maligne, hepatice,
postchirurgical, șoc septic, trimestrele II și III de sarcină, obezitate, rezistență la
insulină, diabet, hipertensiune, boală coronar iană(Laboratory Corporation of America
2010; Mayo Medical Laboratories 2010).
Nivelurile crescute de PAI -1 au fost asociate cu tromboza venoasă și arterială. Un
studiu european a constatat o incidență crescută a evenimentelor vasculare asociate
cu nivelur i bazale mai mari ale antigenului PAI -1.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

20 Adipsina este un factor în stimularea sintezei și depozitare a trigliceridelor. Aceasta
crește în concentrație ca răspuns la obezitate și hrănire (Ahima & Flier 2000).
Adiponectina este secretată exclusiv de adipoci te; niveluri scăzute sunt în obezitate,
diabet zaharat tip 2 și boală coronariană. Aceasta inhibă proliferarea musculaturii
netede vasculare și expresia diferitelor molecule de adeziune. Nivelurile mai scăzute
intalnite în obezitate ar putea fi un factor de risc în BCI (Ahima & Flier 2000).
Adiponectina este direct implicata in patogeneza steatozei hepatice, nivelul seric de
adiponectina fiind invers proportional cu depozitele de grasime la nivelul
ficatului.Actiunea ei la acest nivel este de inhibare a si ntezei de acizi grasi si de
stimulare a oxidarii mitocondriale . Adiponectina are si efecte antiinflamatoare prin
inhibarea sintezei si eliberarii de TNF din macrofage si prin modularea activitatii
PPAR .
Hormonii steroidieni
Țesutul adipos are capacitatea de a metaboliza glucorcorticoizii și hormoni sexuali
steroidieni (Sliteri 1987).
Estrogeni stimulează adipogeneza în sân și țesutul subcutanat iar androgeni
stimulează obezitatea centrală. Astfel, acești hormoni joacă un rol important în
distribuția de grăsime și ar putea influența dezvoltarea rezistenței la insulină, diabet
de tip 2 și risc crescut de BCI.
Rezistina
Descoperirea acestui hormon a fost semnalată pentru prima dată în ianuarie 2001
(Steppan et al. 2001).
Unul dintre mecanismele fundamentale în diabetul de tip 2 este insulino -rezistența.
Nivelurile crescute de trigliceride din țesutul adipos întâlnite în obezitate conduc la
rezistenta acestui țesut la insulină. Acest mecaism poat fi extrapolat in cea ce
priveste rezistența la insulină în ficat, musculatura scheletică și a alte țesuturi.Se
crede că acizii grași non -esterificați secretați de adipocite joacă un rol important prin
competiția de substrat în insulino -rezistența din mușchii scheletici.
Factorul d e necroză tumorală secretat de adipocite ar putea fi, de asemenea, un factor
ce influențează rezistența la insulină. Echipa de cercetători condusă de Steppan,
folosindu -se faptul că glitazonele scad rezistența la insulină, a descoperit un alt
hormon – rezistina.
Prin tratarea unei linii de adipocite diferențiate cu glitazonă, au identificat un nou
mesager, care aparent este exprimat doar de adipocite. Dovada că rezistina este
implicată în rezistența la insulină este provocatoare, insa doar circumstanțială
deocamdata. (Flier 2001).
Experimentele lui Steppan și colaboratorii arată că rezistina suprimă capacitatea
insulinei de a stimula absorbția de glucoză de către adipocite. In cea ce priveste
posibilitatea ca ea să facă acelasi lucru în ficat, muschi și alte tesuturi se așteaptă

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

21 clarificari.
La pacientii cu steatoza hepatica non -alcoolica nivelul ridicat de rezistina serica se
asociaza cu severitatea afectarii hepatice.
In concluzie , hormonii adipocitari , leptina , adiponectina si rezistina joaca un ro l
important in patogeneza unor afectiuni asociate cu obezitatea , in principal cea
viscerala .
Astfel , desi steatoza hepatica este corelata traditional cu obezitatea, intr -un studiu
din judetul Galati s -a confirmat faptul ca parametrul antropometric cel mai bine
corelat cu steatoza hepatica este circumferinta abdominala .
Stresul oxidativ și patogeneza steato -hepatitei

O logică și atractivă ipoteză este că stresul oxidativ în hepatocitele încărcate cu
trigliceride este cauza injuriei celulare care duce la apariția steato -hepatitei, fibrozei, a cirozei
[1,165,183]. Dezechili brul între creșterea speciilor reactive de oxigen (ROS) și scăderea
antioxidanților duce la peroxidarea lipidică a acizilor grași polinesaturati (PUFAs), a
membranelor celulare, a membranelor mitocondriale și a ADN -lui [21,146,184 -187].
Speciile reactive d e oxigen (ROS) au durată de viațǎ scurtă și o activitate locală în timp ce
peroxidarea lipidică prin produsele ei are o rată de înjumătățire mai mare și capacitatea de a
atinge ținte extracelulare. Peroxidarea lipidică produce aldehide citotoxice cum ar fi :
malondialdehida și 4 -hydroxynonenal. Radicalii liberi de oxigen și aceste aldehide duc mai
departe la creșterea stresului oxidativ, la scăderea producerii ATP și la creșterea eliberării de
citokine proinflamatorii. Aceste evenimente agravează injuria hep atocelularǎ,
necroinflamația, apoptoza hepatocitarǎ și fibroza. Încărcarea cu grăsime a hepatocitelor
(balonarea acestora) și apariția megamitocondriilor cu incluziuni cristaline pare să fie
rezultatul stresului oxidativ și a peroxidǎrii lipidelor deasemen ea. Dincolo de fundamentul
teoretic al acestei ipoteze, datele care să o susțină nu au fost foarte concludente. Câteva studii
au sugerat beneficiul antioxidant al vitaminei E [188 -190], dar eficiența antioxidanților nu a
fost riguros testată în studii clin ice. Cele mai multe studii arată doar corelarea între prezența
steato -hepatitei și creșterea indicelui de stres oxidativ fără a stabili o cauză relaționalǎ între
acestea [21,146,184,187,191]. Mai mult, peroxidarea lipidică produce 4 -hydroxynonenal care
a fost găsit mai mult în zonele perivernulare decât în zona periportalǎ la pacienții cu steato –
hepatitǎ ceea ce se corelează cu leziunile hitologice ale steato -hepatitei care sunt
predominante în această zonă, zona 3. [187]. Dincolo de asta, mai multe evidenț e ale
peroxidǎrii lipidice și ale oxidării ADN -lui au fost găsite în steato -hepatite decât în steatoza
simplă. Mai mult, peroxidarea lipidică a fost mai intensă în pacienții cu steato -hepatitǎ decât
în pacienții cu simplă steatoză. Aceleași studii de aseme nea arată că creșterea a 4 –
hydroxynonenal -ului este înalt corelată atât cu gradul de necroinflamație și stadiul steato –
hepatitei dar nu este corelată cu cu gradul steatozei în timp ce evidențe ale injurii oxidative
către ADN măsurate prin nivelul de 8 -hydroxydeoxyguanosine se corelează doar cu gradele
de necroinflamație în pacienții cu steato -hepatitǎ. Aceste lucruri fiind spuse, stresul oxidativ
pare a juca un rol central în apariția steato -hepatitei medicamentele antioxidante disponibile
în acest moment a r putea fi pur și simplu ar putea f inefiiciente în prevenirea acestei
afecțiuni. Un număr de posibile surse de creștere a speciilor de oxigen reactive (ROS) au fost
stabilite în steato -hepatitǎ, acestea incluzând citokinele proinflamatorii ca factorul nec rotic
tumoral alfa, supraâncǎrcarea cu fier, disfuncțiile mitocondriale datorate suraincarcarii

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

22 acesteia, disfuncțiile ennzimelor din familia citocromului P450 (CYPs) și ale peroxizomilor .
Mitocondria ca sursă de stres oxidativ

Mitocondria hepatocitarǎ es te principalul sediu al beta oxidării acizilor grași
liberi. Electronii îndepărtați din acizii grași liberi în timpul betaoxidǎrii sunt
expulzați prin lanțul de transport mitocondrial al electronilor (MRC) eventual
conducqnd la sinteza de ATP și dioxid de carbon și apă. În cazul acestui proces este
inevitabilă o reducere parțialǎ a moleculei de oxigen la forma sa de superoxid,
peroxid de hidrogen și radicali hidroxid, specii denumite colectiv specii de oxigen
reactive sau ROS. Aproximativ între 1 -5% din oxi genul consumat în timpul
respirației celulare nu este total redus la apă, în cadrul acestui proces, în condiții
fiziologice [192] și producția de radical de oxigen liber este și mai crescută în
mitocondriile disfuncționale. De aceea se consideră că mitocon dria joacă un rol
central în patogeneza steato -hepatitei [126]. Mitocondria de asemenea crește
capacitatea sa oxidativă pentru a face față aportului crescut de acizi liberi așa cum se
întâmplă în obezitate, insulinoorezistența la oameni și la animalele hră nite cu o dietă
hipercalorică. Cu toate astea, această creștere are limitele ei și excesul de acizi grași
liberi sunt metabolizați în alte site -uri din hepatocite cum ar fi peroxozomii
(betaoxidarea) și în reticulul endoplasmatic neted (omegaoxidarea). Aci l coenzima A
oxidaza (AOX) catalizeazǎ această reacție inițialǎ care duce la oxidarea acizilor grași
în peroxizomi, un proces care generează peroxid de hidrogen și de aceea poate
contribui la stresul oxidant. Acizi grași care nu sunt oxidați în mitocondrie sunt în
principal oxidați de CYP2E1, un proces care crește și mai mult sinteza de radicali
liberi de oxigen produși în hepatocite [146,193,194]. Alte izoforme CYP care pot
genera stresul oxidativ includ familiile CYP4A10 și CYP4A14 care sunt mai puțin
active decât CYP2E1 și în principal sunt active în cazul în care există o concentrație
scăzută sau o deficiențǎ de CYP2E1 [141]. Funcția majoră a acestora este de a
metaboliza substratele lipofilice endogene cum ar fi: hormonii steroizi,
medicamentele lipofil e și alte toxine din mediu. Mai mult, CYP pot metaboliza și
activa carcinogenii. Creșterea endogenă a acestui substrat se odată cu creșterea
nivelului de acizi grași (dați de creșterea lipolizei periferice în obezitate) și de corpi
cetonici (crescuți în di abet) induc expresia CYP2E1 la oameni
[139,142,143,195,196]. În condiții normale procesele oxidative de la nivelul
CYP2E1 produc radicali liberi de oxigen dar balanța între ROS și abundența de
antioxidanți endogeni determină până la urmă finalitatea stresu lui oxidativ. Inițial
studiile au demonstrat creșterea expresiei CYP2E1 la diabetici sau la șobolanii obezi
hrăniți cu o dietă hipercalorică precum și la șobolanii și șoarecii care urmează o dietă
de tip MCD.Mai târziu au apărut studii care demonstrează cr eșterea expresiei
hepatice a CYP2E1 prin secțiuni biopsice hepatice în parafină în cazul biopsiilor
recoltate de la pacienții cu steato -hepatitǎ. În contrast expresia hepatică a CYP3A a
fost scăzută în toate secțiunile de la pacienții cu steato -hepatitǎ. A celeaș studii mai
arată că în zona 3 de steatoză care este tipic localizată acinar în steatoza simplă a fost
înalt asociată cu creșterea expresiei CYP2E1 crestere a extensiei care în unele cazuri
a fost extinsă și la zona 2 și 1. Activitatea CYP2E1 deaseme nea s -a descoperit a fi

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

23 semnificant crescută în pacienții nondiabetici cu steato -hepatitǎ semnificativ mai
mare decât la indivizii sănătoși de control, eliminându -se diferențele legate de sex,
indice de masă corporal și vârstǎ [142]. Autorii au folosit pen tru estimarea activității
enzimei hepatie CYP2E1 măsurarea clearence -ului la administrarea orală a
clorzoxazonei, cunoscut și potent miorelaxant muscular care se metabolizează la
nivelul acestei enzime. Doar hipoxemia nocturnă și Beta Hidroxi Butiratul au fost
validați ca factori predictivi independenți ai creșterii activității CYP2E1 hepatice în
acest studiu. În același studiu o creștere semnificativă în limfocite a a ARN -lui
mesager a CYP2E1 a fost demonstrat în steato -hepatitǎ însă în același timp nu s -a
găsit nicio corelație între creșterea expresiei limfocitare a ARN -lui mesager pentru
CYP2E1 și activitatea hepatică a enzimei CYP2E1. Glicemia a jejun și
imunorezistența au fost observate ca fiind crescute la pacienții cu steto -hepatitǎ într –
un studiu de cohortă în timp ce nivelul glucozei postprandiale nu a fost diferit
semnificativ fațǎ de grupul de control sănătos pentru că se pare că insulina reglează
expresia activității hepatice a. CYP2E1 lucru demonstrat într -un studiu pe hepatocite
de șobolani. Alt studiu arată o corelare pozitivă între severitatea steatozei hepatice și
activitatea CYP2E1 prin evidențierea clearence -ului la clorzoxazonǎ administrată
oral la pacienții cu morbiditate obeză și steatoză hepatică. Aceste studii, de
asemenea, au arătat că scăderea în greutate determină scǎredea activității CYP2E1
hepatice. În afară de activitatea CYP2E1 sunt și două alte enzime de la nivelul
citocromului P450s mai exact enzima CYP4A10 și 4A14 care se pare că joacă un rol,
cel puțin în studiile pe animale [ 141]. Familia CYP4A este indusă de PPARa. Sunt
studii care arată că la șobolanii cu deficit de PPARa nu s -a observat o evoluție la
steato -hepatitǎ. Mai mulți investigatori au raportat că creșterea betaoxidǎrii
mitocondriale și peroxizomale a acizilor grași a dus la o creștere a aportului de corpi
cetonici cǎtre citocromul hepatic. Aceasta a indus o expresie genică crescută a
citocromilor P450 și a crescut nivelul proteinelor lor în ficat. Cu toate astea acest
lucru pare a fi infirmat de alte recente observa ții. Woodcroft și colegii săi au folosit
culturi de hepatocite de șobolani crescute în absența insulinei pentru a evalua efectul
creșterii corpilor cetonici în reglarea expresiei CYP2E1 și au arătat că nu există nicio
corelație pozitivă ba mai mult a dus l a o scădere a nivelului mRNA CYP2 -1.În
aceiași idee, aceste studii au demonstrat că insulina scade nivelul de CYP2E1 mRNA
și nivelul ei de proteine atât prin suprimarea transcripției genei CYP2E1 cât și prin
creșterea degradării CYP2E1 mRNA într -o manieră dependentă de creșterea
concentrației de insulină.
Similar, Waziers și colegii au raportat o creștere a degradării CYP2E1 mRNA de
către insulină în celulele hepatice de șobolani. Fao. Mai mult, Favreau și colegii au
demonstrat că administrarea insulinei a inversat creșterea expresiei CYP2E1 în
șobolani.

Aceste noi studii arată că insulina mai mult decât corpii cetonici cu sau fără
contribuția glucozei reglează expresia și activitatea hepatică a CYP2E1. În ceea ce
privește patogeneza steatozei, insulinor ezistența și hiperglicemia sunt elementele
metabolice majore care o cauzează. Aceste anomalii cresc activitatea hepatică a

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

24 CYP2E1 și în acelaș timp producția de radicali liberi în pacienții cu steatoză.
Este de asemenea acceptat faptul că CYPs metabolizeaz ă și activează carcinogenii.
Este posibil ca aceasta creștere a carcinogenilor activați de către CYPs să contribuie
la apariția carcinoamelor la pacienții cu NASH .
Fierul, stresul oxidant și steto -hepatita

Fierul poate juca un rol cental în cerșterea stre sului oxidativ și de aceea
acumularea lui este propusă a fi unul dintre mecanismele care duce la progresia
afectării hepatice în hematocromatozǎ. Cu toate astea nu este nicio evidențǎ
convingătoare în ceea ce privește rolul fierului în patogeneza steato -hepatitei.
Măsurările plasmatice și hepatice de fier, măsurările nivelului feritinei precum și
urmărirea mutațiilor genetice ale genei ce determină hemocromatoza (HDE) sunt
principalii parametrii care au fost folosiți pentru a investiga rolul fierului în
patogeneza steato -hepatitei. Recent un studiu populațional a arătat corelările în ceea
ce privește valoarea ridicată a alaninaminotransfirazei serice și creșterea transferinei
și a concentrației de fier [210]. Antioxidanții au fost descoperiți ca fiind în can titate
scăzută de asemenea. Un alt studiu recent a evaluat 42 de pacienți cu intoleranțǎ la
carbohidrați care aveau o concentrație serică cu o saturație în fier serică mai mică de
50 % și nu aveau mutații C282Y and H63D HFE. După cercetările inițiale,
investigatorii au indus depleția de fier prin flebletomii. Interesant, ei au observat
îmbunătățiri atât în ale insulinorezistenței cât și a activității. Serum alanine
aminotransferasei serice la unii dintre pacienți indicând că fierul poate jucă dublu rol:
pe de o parte în stresul oxidativ și pe de altă parte pare a fi implicat și în predispoziția
la insulinorezistența.. Un studiu prospectiv de cohortă care a evaluat 263 de pacienți
cu steato -hepatitǎ în ceea ce privește încărcarea cu fier atât hepatică cât și periferică
precum și mutațiile genei HFE (C282Y and H63D) a dus la concluzia că mutația
HFE și nivelul de fier nu se corelează semnificativ cu fibroza hepaticǎ sau steato –
hepatita.

Reglarea imunitatii hepatice si cresterea sensibilitatii la injurii
hepato -celulare

Odatǎ ce reglarea inflamației a devenit recunoscutǎ ca un modulator central al
sensibilitǎții la insulinǎ, atenția s -a focusat asupra componentelor imunitǎții celulare
și innǎscute. Celulele NKT sunt o importantǎ sursǎ de citokine proinflamatori i și
depleția celulelor NKT hepatice duc la o creștere a injuriei hepatice la șoarecii cu
deficit de leptinǎ, șoarecii ob/ob. Administrarea de IL -15 crește numarul de celule
NKT atât la nivelul ficatului cât și global în ciuda persistenței deficienței lept inei.
Adițional, șoarecii ob/ob tratați cu noradrenalina au arǎtat un nivel apropiat de
normal al celulelor NKT hepatice și o înbunǎtǎțire a echilibrului între producerile de
citochine hepatice Th -1 și Th -2 în ciuda persistenței deficitului de leptinǎ. Ace ste

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

25 îmbunǎtǎțiri au fost observate și în cazul activǎrii fibrogenezei în ficatul șoarecilor
ob/ob/similar, o deficiențǎ a celulelor NKT la nivel hepatic și a citochinelor
proinflamatorii hepatice în cazul unor șoareci hrǎniți cu o alimentație exclusiv
lipidicǎ sau exclusiv formatǎ din sucroza au avut acelaș efect. In mod normal,
celulele NKT se mutǎ și se acumuleazǎ în ficat din timp. Aceste celule regleazǎ
producția de citochine hepatice Th -1 și Th -2, citochine proinflamatorii și respectiv
antiinflamatorii ; acest proces de migrare fiind reglat de catre celulele NKT și alte
celule mononucleare din ficat. Depreția selectivǎ hepaticǎ de celule NKT poate fi
datoritǎ creșterii apoptozei celulare NKT, inducerii steatozei hepatice prin dietǎ la
șoareci ceea ce duc e la creșterea producției de TNF -a și INF -gama, ultimul
deasemenea crescut și in ser [353]. Mecanismul propus pentru scǎderea numǎrului de
celule NKT în ficat este scǎderea ratei recrutǎrii a celulelor NKT catre ficat, scǎderea
producerii hepatice de celul e NKT, creșterea pierderilor de celule NKT sau a
emigrǎrii lor din ficat, sau orice altǎ combinație între aceste mecanisme.
Apoptoza hepatocitara in steatoza

Apoptoza sau moartea celulară programată este o reflectare a vieții celulare
normale. În ficat a cest turnover este în mod normal lent și apoptoza celulară este
relativ rară. Apoptoza celulară a fost mai frecvent observată la pacienții cu steato –
hepatitǎîn comparație cu pacienții care aveau steatozǎ simplă sau cu cei sănătoși.
[355]. FÂS care este „un receptor al morții”, o proteină de suprafațǎ membră a
familiei receptorilor TNF precum și activitatea caspazei sunt cele două mecanisme
comune mediatoare ale apoptozei hepatocitare. Creșterea activității caspazei precum
și stimularea expresiei FAS au fost observate în pacienții cu steato -hepatitǎ [355].
Adițional, o corelare potrivita între abundența apoptozei hepatocitare și gradul de
gravitate al steatohepatitei a fost găsită sugerând că apoptoza joacă un rol important
alături de inflamație și fibrogenez ǎ în progresia către cirozǎ. Stresul oxidativ este un
factor ce contribuie ca apoptoza celulară, creșterea radicalilor liberi și a TNFa și a
exprimării ligandului FAS la suprafața hepatocitului. Stresul oxidativ duce la
degradarea IKB care este inhibitorul NF-KB. Activarea NF -KB are abilitatea de a
induce sau de a inhiba evenimentele apoptotice în hepatocite. Într -adevăr, NF -KB
este un regulator al expresiei citochinelor inflamatorii familiei Bcl -2 și a activității
caspazei. Expresia hepatică a NF -KB este c rescută la pacienții cu steato -hepatitǎ
[357]. De aceea o creștere a expresiei Fas la suprafața celulelor hepatice la șoarecii
hrăniți cu o dietă hipercaloricǎ a fost observat în corelare cu creșterea secreției de
TNFa expresia receptorului TNF1 (TNF -R1) u n receptor al „morții celulare” a fost de
asemenea crescută la pacienții cu steato -hepatitǎ. A fost recent observat că injuria
hepatocitarǎ și moartea hepatocitului la pacienții cu steato -hepatitǎ este asociată cu
creșterea apoptozei mediată de receptorul TNF -R1 [238]. Se pare că hepatocitele la
pacienții cu steato -hepatitǎ sunt mult mai sensibile la liganzii FAS Și TNFa și că
numărul de astfel de receptori FAS și TNF -R1 la suprafața hepatocitelor este crescut.
Asta ar putea duce la o creștere a apoptozei h epatocitare prin niște mecanisme
extrinseci în steato -hepatitǎ. Aceste evenimente pot duce și la eliberarea de
citocromie din mitocondria activată de caspazǎ sau cu alte disfuncții mitocondriale

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

26 precum și la alte evenimente apoptotice.
Rolul modelelor anim ale in intelegerea patogenezei steatozei
hepatice

Intelegerea modulelor moleculare ale bolilor accelereazǎ descoperirea unor
tratamente efective și a unor strategii de prevenire a acestora. Aceste cunoștinte pot fi
dobandite doar prin studii a unor modele animale care emuleaza paternul bolilor
umane. Mai multe modele animale folosite pentru studiul steatozei și steato -hepatitei
au fost dezvoltate și fiecare are avantajele și dezavantajele sale.
Șoare cele Ob/ob – Modelul de șoarece cu deficiențǎ de leptina determinatǎ genetic
ob/ob devine atât obez cât și diabetic și dezvoltǎ NAFLD. Acest model de șoarece
arata similaritati fenotipice cu pacienții umani cu steato -hepatitǎ nonalcolicǎ, ei
având imunorezistențǎ, hiperlipidemie… și obezitate. Acest model de afectare
hepaticǎ nu progreseazǎ cǎtre steato -hepatitǎ fǎrǎ ajutorul unei injurii secundare cum
ar fi tratamentul cu lipopolizaharide (LPS) [173 -175]. Deficienta imunitatii mediate
de celule T datorita lipsei leptinei pare a fi motivul acestei observații [ 176]. Acest
șoarece ob/ob aratǎ o inhibare a CYP4A și o scǎdere, o inhibiție a exprimǎrii
CYP2E1 [140,177,178]. Aceste observații sunt interesante deoarece stimularea
CYP4A lor a fost puternic corelatǎ cu creșterea producției prooxidanților într -un
model d e steato -hepatita (șoareci cu CYP2E1 deprimata si hrǎniți cu dietǎ MCD
[141]. In plus o semnificativǎ fibrozǎ hepaticǎ nu se poate dezvolta in soarecii ob/ob
datoritǎ unei posibile necesitǎți a leptinei pentru activarea celulelor stelate. Mai mult,
șoareci i ob/ob sunt relativ protejați pentru cirozǎ, norepinefrina, un neurotransmițător
indus de leptina, activează celulele stelate hepatice părând să fie una dintre căile
majore de acțiune ale leptinei care acționează prin intermediul celulelor T natural
killer T (NKT) și a secrețiilor acestor celule cum ar fi IL -10, o citockinǎ
profi brogenicǎ [174,175].
Un alt model genetic de animal obez rezistent la leptinǎ este șoarecele diabetic
rezistent la leptina (db/db) și șobolan ul obez rezistent la leptina (fa/fa ).
Printre metodele de studiu a steatozei hepatice folosind modele animale este si cel al
steatozei induse la soareci printr -o dietă deficitare în metionină și colină. Unul dintre
modelele animale folosite în mai multe studii pentru a înțelege mai departe
patofiziologia steato -hepatitei la oameni sunt șoarecii hrăniți cu dietă MCD pentru 4
săptămâni [138] și șoarecii hrăniți cu dietă MCD pentru 10 săptămâni [141]. Acest
tip de hrană include ulei de porumb care este în general nesaturat 85%, acest tip de
grăsi me este o țintǎ importantǎ pentrul stresul oxidativ și oxidarea lipidică. Deși este
o puternică similaritate histologică între aceste modele animale de steato -hepatitǎ și
steato -hepatita dezvoltată la oameni, șoarecii hrăniți cu acest tip de dietă nu sunt
obezi, nu au insulinodependentă, dimpotrivă șoarecii hrăniți cu MCD au o creștere a
sensibilității la insulină și insulina lor serică și nivelul lor de glicemie sunt mai mici
decât la șoarecii sălbatici care sunt hrăniți cu o dietă standard. Mai mult, aceș ti
șoareci pierd în greutate în timpul experimentului chiar dacă au un aport caloric

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

27 mare, cu toate că acest tip de dietă MCD nu este întâlnită la oameni. Șoarecii hrăniți
cu acest tip de dietă MCD prezintă o creștere a trigliceridelor în hepatocite, au
crescută proliferarea hepatocitarǎ și au nivel mic al trigliceridelor circulante, un nivel
crescut al enzimelor hepatice, hiperexprimare a enzimei hepatice CYP2E1 fără
schimbări semnificative în izoformele CYP4A, precum și o crescută peroxidare
lipidic ce es te pusă în evidențǎ prin măsurarea TBARSs în ficat (crescută aproape de
100 de ori) [141,180]. Lipid oxidaza microzomala NADPH dependentă pare de
asemenea să fie implicată în peroxidarea lipidică. Mecanismul acestor afectări pare a
include creșterea lipide lor hepatocelulare ceea ce duce la creșterea substratului pentru
preoxidare lipidică ceea ce duce la inhibarea oxidării acizilor grași, la inducerea
exprimării CYPs și a peroxidǎrii hepatice a lipidelor; aceste fenomene pǎrând a fi
implicate în apariția și agravarea steato -hepatitei la șoarecii hrăniți cu acest tip de
dietă. Rolul factorului tumoral alpha, TNF -alpha rămâne neclar în acest model de
steatohepatita. Se pare că nu este nici o asociere între hormonii sexuali și aceste
efecte [180]. Deficiența de PPAR -a care duce la creșterea defectelor de betaoxidare a
acizilor grași atât la nivel mitocondrial cât și la nivel peroxozomial agravează
semnificativ injuriile hepatice, steatoza și steato -hepatita la șoarecii cu steatoză
indusă prin dietă MCD [180].

I.7. St abilirea factoril or d e risc

Toate studiile clinice și epidemiologice din ultimele decade au indicat că
obezitatea, diabetul zaharat tip II și dislipidemia – componente ale sindromului
metabolic sunt factori de ris c majori pentru apariția NAFLD. De asemenea nu po t fi
ignorați factorii genetici . Se considera că există o susce ptibilitate genetică la steatoză ,
steato -hepatită , și la complicațiile sale.
Studiile epidemiologice arată agregarea familială a steato zei și a rezistenței la
insulină sprijină în continuare existent unui predeterminism genetic pentru
acestea87)88). În plus, studiile au descoperit variații interetnice în prevalenta steatozei
hepatice și a cirozei c riptogenetice legate de steatoză sugerând că sensibilitate a la
încărcare adipoasă hepatică are o componentă genetică. 89)
Într-o formulare generală a factorilor determinanți pentru steatoza hepatică în
diferitele ei etape, următoarele elemente sunt determinate genetic:
(1) rezistența la insulină,
(2) amploarea și modul de depunere a d epozitelor adipoase ,
(3) metabolismul lipidic hepatic (sintez a, depozitarea, utili zarea -(oxidarea) și
exportul)

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

28 (4) fibroză
(5) producția de cito cine și adipo cine,
(6) stresului oxidativ.
Cu aplicarea de noi și puternice instrumente moderne de epidemiol ogie și
biologie moleculară și celulară, se așteaptă o înțelegere mai completă a modificărilor
genetice și epigenetice implicate în steatoza hepatică. 90)91)92)
Sindromul metabolic este o asociere de factori de risc pentru boli cardiov asculare și
diabet za harat tip II, care se întâmplă să apară mai frecvent împreună decât separați:
-Obezitatea abdominală (țesut adipos în exces la nivelul abdomenului) ;
-Dislipidemia (în principal hipertrigliceridemia și scăderea HDL colesterolului care
duce la depunerea de p lăci în peretele arterial) ;
-Insulino –rezistența sau intoleranț a la glucoză ;
-Statusul protrombotic (de exemplu valori crescute ale fibrinogenului sau ale
Factorului Inhibitor al Activării Plasminogenului Inhibitorul activatorului
plasminogenului 1 Plasmin ogen activator inhibitor -1 este principalul inhibitor al
Factorul activator tisular al plasminogenului ( tissue plasminogen activator – tPA-) și
al urokinaze i (uPA), care sunt ambii activatori ai plasmino genului și deci ai
fibrinolizei . Este un inhibitor al serin proteazei (SERPINE1).
-Tensiune arterială crescută (130/85 mm Hg sau mai ma re);
-Status proinflamator – de exemplu creșterea Proteinei C reactive în sânge.

Tabelul IV – Criteriile sindromului metabolic (3 din 5 necesare diagnosticului)
Nr. Crt Parametrul Limite
1 Circumferința abdominală Definiți e specifică fiecărei
populații/ț ări
2 Trigliceride peste 150 mg/dl sau tratament
pentru hipetrigliceridemie >150 mg/dl
3 HDL – colesterol scăzut sau tratament pentru
acesta <40 mg/dl la bărbați
<50 mg/dl la femei
4 Hipertensiune sau tratament pentru
hipertensiune Sistolica mai mare de > 130
mmHg și/sau diastolica > 85
5 Glicemie a -jejun ridicată sau tratament pentru
această condiție > 150 mg/dl

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

29

Pacienții care îndeplinesc cel puțin 3 din cele 5 criterii sunt considerați a avea
sindrom metabolic.
Trebuie menționat că sindromul me tabolic nu este o boală ci o asociere de
factori de risc. Scopul inițial al definirii acestui sindrom a fost de a atrage atenția
medicilor și publicului larg la importanța unui stil de viață sănătos. Sindromul
metabolic nu a fost creat ca un predictor al r iscului cardiac sau de a face diabet.

I.8. Diagnosticul
Diagnost icul NAFLD se stabilește pe baz a unui algoritm in care se respecta urmatorii
pași:
I.8.1. Anamnez a detaliate care să ateste lipsa consumului de alcool în cantități
care pot produce injurie he patică (sub 40g pe zi la bărbați și 20 grame pe zi la femei )
și se exclude orice altă boală cronică hepa tică de etiologie toxică, virală sau
autoimună .

I.8.2. Examenul clinic .
Steatoza fără hepatită este în general asimptomatică și chiar pacienții cu st eato-
hepatită pot fi asimptomatici. Ocazional pacienții se pot plânge de slăbiciune sau de o
stare de disconfort, de lipsă a binelui imprecis exprimată.
Un examen fizic atent detectează hepatomegalie în aproape 75 % din cazuri cu un
ficat palpabil sub rebo rdul costal.
. Odata cu progresia fibrozei creste tensiunea portala pacientii putand prezenta semen
ale hipertensiunii portale : splenomegalie, teleangectazii, eritem palmar,
ginecomastie, ascita, edem al membrelor inferioare, varice esofagiene sau rectale ce
se pot manifesta prin hemoragie sau in cazurile grave encefalopatie hepatica.
Steatohepatita severa poate duce deasemenea la icter, coagulopatii sau febra.
Severitatea unei alte conditii asociate ce duce la lezarea ficatului este evidentiata de
manif estarile cirozei : icter sclerotegumentar si mucos, urina inchisa la culoare,
scaune acolice, prurit, sangerari gastrointestinal evidentiabile prin melena, ascita si
edem al membrelor inferioare, modificari de personalitate, insomnia, scaderea
memoriei si a capacitatii de concentrare, asterix, letargie mergand pana la confuzie si
coma.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

30 I.8.3. Datele biochimice
Din analizele u zuale dislipidemiile constit uie cea mai frecve ntă condiție patologică
asociată steatozei hepatice, ponderea cea mai mare având -o creșterea trigliceridelor.
În stadiul de steato -hepatită alanin aminotransferaza serică , aspartat
aminotransferază, gamma glutamil transpeptidază au valori crescute da r, în general ,
nu mai mult de 4 ori valoarea normal ă. Creșteri de mai mult de 4 ori sunt foarte
neobișnuite și sugerează fie un alt diagnostic fie o afectare concomitenta virală sau
toxică. Valoarea enzimelor hepatice nu se corelează totuși bine cu severitatea
afectării hepatice și nu pot constitui un factor de predicție pentru evoluția spre steato –
hepatită și ciroza.
Gamma glutamil transpeptidaza crește atât în steato -hepatită alcoolică cât și în ce a
non-alcoolică și valori crescute ale acesteia par să fie un ma rker sensibil al
insulinorezistenței.
Unii pacienți cu steatoză alcoolică sau n on-alcoolică pot avea o creștere ușoară, de
1,5-2 ori a fosfatazei alcaline serice. Creșteri mai mari induc suspiciunea unei boli
asociate de tract biliar sau unui proces infilt rativ hepatic.
Niveluri crescute ale bilirubinei, albuminei, amoniacului și modificări ale timpului de
protro mbină și ale trombocitelor ajută la estimarea severității bolii hepatice.
Hiperglicemia și dislipidemia (creșterea colesterolului total, a LDL co lesterolului,
scăderea HDL colesterolului și hipertrigliceridemia) sunt asociate cu steatoza
hepatică atât al coolică cât și non -alcoolică . Maj oritatea pacienților cu steatoză au
rezultat e negative la testarea pentru anticorpi antinucleolari, marker i virali , deficit de
alpha1 antitripsină , saturați a transferinei și ceruloplasmină . Cu toate acestea există
pacienți cu NASH probate biopsic care au filtru crescut de anticorpi antinucleolari
asta demonstrând dificultatea diagnosticului corect în absența biopsiei. Similar există
pacienți cu NASH infectați cu virus B sau C la care cauza predominantă a leziunilor
hepatice nu poate fi descoperită fără biopsie.
În final valori crescute ale feritinei și saturație crescută a transferinei au fost
observate la mai mulți pacienți cu NASH chiar în absența oricărei mutații detectabile
a genei HFe și majoritatea nu au avut acumulări semnificative de Fe evidențiate la
biopsie.
Concentr ațiile serice ale TNF alpha, IL1alpha IL6 și IL8 sunt crescute la majoritatea
pacienților cu steato -hepatită severă și se corelează pozitiv cu rata de mortalitate.
Similar concentrația serică a citocinelor scade treptat când evoluția bolii e pozitivă.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

31 Tabelul V Markeri serici sau clinici al Fibrogenezei Propusi ca Predictori ai
Fibrozei Av ansate (St adiu3 -4) in Pacientii cu NAFLD
Autor Nr.
pacienti Scorul/Markerul seric AUC Sensibilitate
% Specificitate
%
Angulo et al 733 1.675 + 0.037 xage (years) + 0.094 x
BMI (kg/m 2) + 1.13 xIGF/diabetes (yes
= 1, no = 0) + 0.99 x AST/ALT ratio
0.013 x platelet (109/L) 0.66 x
albumin (g/dL)
Score < 1.455 82 77
Score > 0.676 0.88

82
52

77
98
Suzuki et al 79 Hyaluronic acid >46.1 ng/mL 0.89 85.0 79.7

Sakugawa et al 112 Hyaluronic acid >50 ng/mL
Type IV collagen 7S >5 ng/mL 0.80
0.82 68.8
81.3 82.8
71.4

Palekar et al 80 Hyaluronic acid >45.3 ng/mL 0.88 85.7 80.3

Dos Santos et al 30 Hyaluronic acid >24.6 ng/mL
Type IV collagen >145 ng/mL
Laminin >282 ng/mL 0.73
0.80
0.87 82.0
64.0
82.0 68
89.0
89.0
Ratziu et al 267 Fibrotest > 0.30
Fibrotest >0.70 0.88
0.88 92.0
25.0 71.0
97.0
Guha et al 192 7.412 + [ln(HA) 0.681] +
[ln(P3NP)x0.775] + [ln(TIMP1)x0.494]
ELF = 0.3576
0.93 80.0 90.0

I.8.4. Examene imagistice (ecografie, examen computer tomograf – CT, RMN
abdominal);
Actualmente, ecografia abdominală este metoda imagistică cel mai frecvent
utilizată în detecția steatozei hepatice, având o specificitate de 77% și o sensibilitate
de până la 100% (când >33% din cel ulele hepatice prezintă steatoză ).
Modificările ecografice

Figura 3 Ecografia in diagnosticul steatozei hepatice
A, Ficat nor mal , cu ecogenitate asemanatoare cu cea renala , reperele vasculare sunt clar vizibile
B, Ficat steatotic cu o ecogenitate stralucitoare , difuza, mai ridicata decat cea renala si cu stergerea desenului vascular
hepatic

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

32

Apar doar la o încărcare grasă a hepatocitelor de peste 15 -20 % și sunt
reprezentate de :
– Creșterea în volum, în grade variabile a ficatului ;
– Creșterea ecogenitǎții parenchimului (cu aspect de ficat alb și strălucitor), întrucât
creșterea depozitelor intracelulare de grăsime determinǎ creșterea numărului de
interfețe înalt reflective ;
– Atenuare posterioară ;
– Vizualizarea dificilă a pereților venulelor portale, peretelui vezicii biliare și capsulei
hepatice (deoarece creșterea ecogenitǎtii hepatice determinǎ scăderea impedanței
acusti ce dintre parenchim și pereții venulelor porte) ;
– Aparenta dilatare a vaselor (în principal suprahepatice) și a căilor biliare ;
– Aspect fals transsonic al parenchimului renal drept prin comparație cu cel hepatic ;
În diagnosticul steatozei hepatice, ecogr afia este o metodă simplă și aduce
informații utile, dar este dependentǎ de interpretarea subiectivă a examinatorului.
Pe de -o parte, examinarea ecograficǎ nu poate realiza o cuantificare exacta a
severitǎții steatozelor. Pe de alta parte, ficatul ecogen a re ca substrat anatomic
cresterea densitatii parenchimului ca urmare a unui proces patologic difuz, fie prin
fibroza interlobulara, fie prin acumulare de grasimi in hepatocite , iar examinarea
ecografica uzuala nu este suficient de sigura in a diferentia u nele hepatopatii difuze,
cum ar fi steatoza, hepatita cronica sau ciroza (in special in stadiul incipient)
Criteriile vizuale de discriminare depind de interpretarea subiectivă a
examinatorului, ceea ce duce la limitarea reproductibilității metodei și, nu în ultimul
rând, la erori de diagnostic.
O posibilă abordare ar fi prelucrarea computerizată a datelor care alcătuiesc
imaginea ecografică, având în vedere că toate informațiile privind caracterele tisulare
exista deja în ecourile returnate acesta fiind unul din lucrurile pe care le vom încerca
în această lucrare.
Examenul CT
sau RMN abdominal constituie o alt ernativă, cu o acuratețe diagnostică modest
crescută, dar grevat de costuri mult mai mari comparativ cu ecografia abdominal ă.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

33

Figura 4 Computer tomografia in identificarea steatozei hepatice
A, Ficat normal , nu se observa atenuarea semnalului in compar atie cu splina
B, Ficat steatotic , are un semnal atenuat in comparatie cu splina.

I.8.5. Examenul histologic

Biopsia hepatică (PBH) este metod a care confirmă diagnosticul, (gold
standard) și singura care face diferențierea intre stadiile histologice ale NAFLD la ora
actual ă, dar este o procedură i nvazivă, costisitoare, nelipsită de complicații – unele
minore (durere – 30%), altele majore (mortalitate – 0,01%) și greu acceptată de
pacienți.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

34

Figura 5 Biopsie ficat .
A, Steatoza simpla – prezenta pre dominant ca depozite macroveziculare de
grasime , desi unele hepatocite au si incluziuni microvez icular e (Coloratie
Hematoxylin -eosin a)
B, NASH with st eatosis, infiltrat inflamator ,corpusculi Mallory’s si balonare
a hepatocitelor . (Hematoxylin -eosin a.)
C, Fibroza pericel ulara si perisinusoidal a in zona 3. (Coloratie Masson’s
tricroma ; magnificare x400.)
D,Stadiul de ciroza in NAFLD

PBH poate prezenta, datorita existentei erorilor de esantionaj, a dimensiunii
insuficiente a fragmentului preleva t (1: 50.000) si a variabilitatii interobservationale,
o lipsa de acuratete care poate conduce la o subevaluare de pana la 40% pentru
stadiul fibrozei si cirozei hepatice.
Datorită riscurilor și dezavantajelor biopsiei hepatice, în ultimii 4 ani a fost
promovată o serie de teste simple – markeri biochimici și tehnologii noninvazive –
elastometria, care încearcă să înlăture aceste neajunsuri și care să poată aprecia
indirect:
-gradul fibrozei hepatice (FibroTest);
-necroinflamatia (ActiTest);
-steatoza hep atică (Steatotest);
-steatohepatita (NASHTest)

I.9. Prognosticul
pacienților cu hepato -steatoză non -alcoolică depinde de particularitățile clinice,
histologice (prezența NASH, stadiul fibrozei), precum și de asocierea sau nu a
comorbidita ților. Conform unui studiu recent publica t în 2006, pacienții cu steatoză
simplă au o evoluție benignă, lent progresivă, cu un r isc de 1 -2% de a dezvolta ciroză
hepatică în 10 -20 de ani. Pacienții cu NASH și fibroză pot progresa în stadiul de CH

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

35 cu un risc ce variază de la 0% la 5 ani la 12 % la >8 ani dar studiile nu sunt finalizate.
Lipsa unei metode ușor de aplicat care să ofere o garanție a stadializarii corecte a
bolii grevează posibilitatea exprimării unu i prognostic individual corect.
I.10. Managementul steatozei h epatice non -al coolice
În prezent, nu există un consens – guidelines s – pentru managementul
pacienților cu NAFLD. Principalul scop al intervențiilor terapeutice în NAFLD este
de a preveni progresia steato -hepatitei, fibrozei către CH, insuficienț ei hepati tei
cronice și HCC. În NAFLD primară rezultată dintr -un proces multifa ctorial, care
asociază componenț e ale sindromului metabolic , tratamentul trebuie să urmărească
douǎ scopuri: scăderea riscului cardiovascular și prevenirea progresiei bolii hepatice.
Obiectivele tratamentului în NAFLD sunt:
• corecția/modificarea factorilor de risc;
• tratamentul medicamentos adaptat mecanismelor etiopatogenice;
• transplantul hepatic.

Tabel VI Optiuni terapeutice pentru NAFLD (dupa Paul Angulo, MD )

Schimbarea mo dului de viata Scadere in greutate
Reducerea aportului total de lipide la mai
putin de 30% din necesarul caloric
Inlocuirea grasimilor saturate cu cele
nesaturate
Cresterea aportului de fibre in alimentatie
la >15 g/zi
Cresterea activitatii fizice
Scader ea rezistentei la insulina Metformin
Pioglitazonum , Rosiglitazon
Antioxidanti si citoprotectori Vitamina E si C
Betaina, Taurina, N -acetylcisteina
Silibinan , Acidul Ursodeoxycholic
Fibratii si Statinele
Orlistat, Phentermine,Sibutramina
Alte tratament e si domenii viitoare de
studiu Anticorpi anti TNF – alpha
Pentoxifilina
Medicatia antifibrotica
Antagonisti de Receptori Angiotensina 2
Antagonisti de receptori CB1
Inhibitori de Caspaza

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

36 I.11. Modificarea factorilor de risc asociați
Deoarece principali i factori de risc pentru apariția NAFLD sunt reprezentați de
componentele sindromului metabolic, managementul terapeutic trebuie să
urmărească corecția/eliminarea condițiilor metabolice asociate prin: scăderea în
greutate, corectarea hiperglicemiei, hiperl ipidemiei, tensiunii arteriale, întreruperea
medicamentelor cu potențial toxic.

A. Controlul obezității prin scăderea gradată în greutate rămâne principala
indicație terapeutică conservatoare

Definiția obezității :
Obezitatea este definită ca fiind prezentă atunci când indicele de masă corporală
(IMC) este mai mare de 30 kg/m² de suprafa ță corporală ( Tabel I.2.1 ). În cazul unui
IMC situat între 25kg/m² și 30kg/m² este supraponderal itate.
Obezitatea poate fi definită ca acea stare a organismului în care exces ul de grăsime
corporală s -a acumulat în organism încât starea de sănătate este afectată (OMS.
2000).
Etimologic, cuvântul obezitate derivă din latinescul „ob edere” = așezat la masă,
traducere care definește într -o manieră naivă, însa convingătoare, un asp ect al bolii.
Obezitatea este un concept cu mult mai vag decât se crede. Noțiunea de
obezitate variază cu locul și timpul. În mentalitatea primitivă, ea merge mână în
mână cu ideea de prosperitate și fecunditate. Din nefericire, această concepție a
rămas și astăzi valabilă la anumite civilizații, spre deosebire de altele, care o
consideră că pe o infirmitate.
În țările industrializate, 1/3 din populație este socotită obeză. În ciuda unui
efort intens de cercetare în ultimii ani, rămân încă multe chestiun i fundamentale fără
răspuns.
În literatura de speci alitate consultată am întâlnit patru definiții consacrate ale
obezității: fiziologică, medicală, statistică și psiho -socială sau estetică.
Definiția fiziologică . În aparență cea mai simplă definiție ar fi cea fiziologică.
Un subiect obez este acela la care țesutul adipos este hipertrofiat. Nu este deci vorba
de o greutate mai mare, comparativ cu media persoanelor de același sex, vârstă, talie,
ci de o hipertrofie a țesutului adipos. Însă partea pe care o oc upă țesutul adipos într –
un organism este foarte variabilă la subiectul normal. Autorii dau cifre ce variază
între 10 -15% pentru bărbatul de referință și 17 -32% pentru femeia de referință. La
această definiție trebuie făcute două observații:
-Procentul țesu tului adipos comparativ cu greutatea corpului uman crește de

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

37 aproximativ 200 ani la majoritatea civilizațiilor și deci „normalul” variază cu timpul;
-Procent ul țesutului adipos crește cu vârsta și, datorită prelungirii duratei medii de
viață, el trece, de exemplu, la femeie de la referința de 17% la 32%.
După unii autori (Mayer, 1980), sunt două dezavantaje de a defini obezitatea
ca o „acumulare” excesivă a țesutului adipos.
Primul este acela că în mod obișnuit un subiect când devine obez nu câștigă
numai grăsime, ci și țesuturi moi sub piele. De obicei 80% din greutatea acestui țesut
adipos este gr ăsime, 2% proteine și restul apǎ .
Cel de al doilea dezavantaj constă în aceea că masa grasă a unui individ este
greu de măsurat. Este posibil să se determine par tea pe care o ocupă în corpul uman
țesutul adipos prin densimetrie, tehnici radiologice, măsurători de pliu cutanat,
disecții izotopice, apă marcată, etc. Pe scară individuală, aceste tehnici sunt
criticabile deoarece, pe de o parte rezultatele variază cu vârsta și unicitatea f iecărei
persoane, iar pe de alt a comparațiile se fac obligatoriu cu ajutorul unor tabele (care
sunt discutabile) în funcție de parametri antropometrici, de morfologie și de rasă în
schimb aceste tehnici își mai găsesc interesul în apr ecierea stării de dietă (pliu
cutanat) a unui grup omogen de populație, comparativ cu alt grup sau în lucrări de
cercetare (disecții izotopice – utilizarea izotopilor în ecografie și alte metode de
diagnostic imagistic).
Tehnicile menționate nu au decât un singur avantaj pe plan practic și anume acela de
a elimina falșii obezi, subiecți care se cred obezi, deoarece supragreutatea lor se face
pe seama masei „slabe” (musculare), deci pe seama țesutului activ. Acești falși obezi
(și toată seria atleților de pe rformanță sunt falși obezi) au adesea nevoia de a fi
asigurați asupra sănătății lor bune și de a le explica că greutatea mai mare pe care o
au, nu este o „boală”, ci este în realitate dezvoltarea masei celulare active.
Definiția Medicală . Mult mai largă de cât cea fiziologică, această definiție
consideră că obez orice subiect ul la care o pierdere ponderală (ce interesează țesutul
gras) este susceptibilă de a aduce o ameliorare a stării generale, a unei funcții vitale
compromise sau chiar a prognosticului vit al (Lacat uș D, 1978). Este vorba de bolnavi
supraponderali ce pot prezenta insuficiență respiratorie cronică, insuficiență cardiacă,
hipertensiune arterială, artroze, diabet zaharat, hiperlipoproteinemii, varice ale
membrelor inferioare, complicații gineco logice și obstetricale, complicații hepatice și
biliare, afecțiuni ale sistemului muscular și osos, eventrații, risc chirurgical crescut
etc. Este deci un grup de subiecți obezi la care indiferent de greutatea lor în
momentul consultației, se poate afirma că pierderea a 10, 20 sau 30 kg. va ameliora
confortul lor și mai ales prognosticul în funcție de boală. În realitate, acești obezi
medicali nu sunt decât obezi de o clară evidență. Foarte adesea persoana consultată
nu este o persoană foarte grasă și este suficient să constatăm că una sau mai multe
din funcțiile fiziologice ale organismului este limitată într -un mod cronic pentru a lua
decizia medicală a unui regim restrictiv și a transforma astfel bolnavul într -un subiect
„slab” sau mai corect „ușor”.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

38 Pentru medicul practician acest grup de „obezi medicali” reprezintă cazurile
cele mai „nobile” adică bolnavii la care tratamentul va avea adesea un rezultat
aproape vital și spectacular.
Definiția Statistică . La nivelul unei populații întregi, putem vorbi de o a treia
definiție a obezității sau mai corect a unei greutăți „recomandabile” sau „ideale”.
Se poate spune că un subiect este obez atunci când el cântărește mai mult
decât o greutate socotită ideală sau recomandabilă pentru talia, sexul și vârsta
sa.Această greutate corporală recomandabilă rezultă și din statisticile de mortalitate
ale companiilor de asigurare pe viață americane. Spre exemplu, „Metropolitan Life
Insurance Company”, (MLI), care de 60 de ani a demonstrat și continuă să
demonstreze că mort alitatea la subiecții supraponderali este mai mare. De exemplu
dacă se clasează subiecții masculini cântărind la talie egală cu 30% mai mult decât
subiecții care au o greutate „normală” sau „ideală”, primii vor prezenta de două ori
mai multe „șanse” de a m uri în următorii 10 ani.
Această mortalitate mai mare nu este deci în realitate decât un raport între
șansele pe care le are un subiect obez de a muri, comparativ cu șansele unui așa zis
subiect care are o greutate „ideală” sau „recomandabilă”.
Tabelul M LI (tabel nr.I.1.1) nu reprezintă așadar valori de medii spontane de
greutate corporală pentru o anumită vârstă, sex, talie corespondenta a unui eșantion al
populației americane, ci greutăți ce ar trebui să le posede o persoană pentru a plăti
cea mai redus ă primă de asigurare pe viață. Ulterior, aceleași companii de asigurare
au introdus noțiunea de schelet ușor, mediu și greu, care se obține prin măsurarea
diametrului bitrohanterian sau, mai simplu, prin măsurarea diametrului încheieturii
pumnului.
Tabel n r.VII . Valorile normale are greutății corporale pe categorii de vârstă și
înălțime și sex (după MLI)

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

39

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

40 Prima observație critică ce ar trebui făcută asupra acestor tabele, este aceea că
ele nu țin seama de vârstă și aceasta nu este o simplă scăpare . Ar însemna că nu este
recomandabil, din punct de vedre al mortalității, ca greutatea unui individ să crească
cu vârsta. Ca atare, pentru a face parte din categoria privilegiată a „greutății ideale”,
ar trebui ca aceeași persoană să aibă greutatea neschim bată de la 20 la 80 ani.
O a doua observație asupra căreia vom avea ocazia să mai revenim, este aceea
că aceste tabele nu prevăd „șansele de viață” ale subiectului care a fost obez, dar
care, la un moment dat, a scăzut în greutate.
` A treia critică se re feră la faptul că această greutate ideală sau recomandabilă,
este cu totul diferită de media greutății populației considerate. Este știut faptul că
există diferențe în constituția morfologică a unui mexican față de un scandinav sau
un mediteranean, ceea ce duce de la sine la diferențe majore în ceea ce privește
“greutatea ideală” în funcție de rasă, regiune geografică, etc.Criteriile statistice (de
mortalitate) pe plan individual, prezintă deci inconvenientul de a fi cu totul diferite de
ceea ce se petrece în realitate.
Definiția Psiho -Socială sau Estetică . În funcție de acest al patrulea și ultim
criteriu, este obeză orice persoană care crede că prin slăbire își poate modifica într -un
mod avantajos forma sa fizică, fizionomia, șansele sale în viața, comport amentul său
afectiv, viața să intimă etc.
Aceste cazuri de obezitate sunt cel mai frecvent întâlnite în practică medicală.
Sunt deci, subiecți care nu au de obicei o atingere gravă a unei funcții vitale și mai
ales subiecții care, de regulă, din punct de vedere statistic, nu cântăresc mai mult
decât media greutății populației respective la vârsta dată și al căror țesut adipos nu
reprezintă un procentaj mai mare, comparativ cu normele obișnuite. În realitate, sunt
persoane care refuză forma lor corporală și se adresează medicului pentru a slăbi.
Lucrurile evoluează însă și se complică prin faptul că majoritatea femeilor
(căci ele reprezintă procentajul cel mai mare de obezitate psiho -socială), se găsesc
confruntate cu o imagine corporală exterioară care nu ar fi cea fiziologică .
Complicațiile survin prin faptul că se supraadaugă o „constrângere socială” pentru
anumite profesii și medii, în care a cântării greutatea medie a vârstei, talei sale,
constituie o formă de obezitate care jenează viața socială.
 Defin iția suprapoderabilității
Diferența între obezitate și supraponderabilitate nu ține numai de cântar. Pot
exista diferențe majore între persoane cu același indice de masă corporală (IMC),
diferențe ce apar fie:
-La numărul de celule adipoase din organism (o persoană obeză poate prezenta o
creștere a numărului de celule adipoase);
-La volumul celulelor adipoase (la persoanele obeze volumul celulelor adipoase
crește pe baza acumulării excesive de grăsimi în interiorul acestora);

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

41 -La cantitatea de apă reținută de organism (retenția hidrică la nivel tisular poate
influența major greutatea corporală și implicit IMC -ul), etc.
Spre exemplu nu putem pune semnul egal între un obez și un halterofil chiar dacă
prezintă același IMC diferența făcându -se evident între proc entul de țesut adipos
(obezul) și țesut muscular (halterofilul) același lucru nu -l putem face nici între două
persoane cu IMC asemănător dacă una dintre aceste persoane prezintă un
dezechilibru în metabolismul apei (cauzat să zicem de o disfuncție hormonal ă).
Cu toate aceste diferențe obiective existente între obezitate și supraponderabilitate,
autorii sunt în consens în privința utilizării IMC -ului ca indice de testare rapidă și
destul de eficientă în studiile populaționale privind epidemiologia obezității .
Trebuie subliniat faptul cunoscut că, atunci când nu putem da o definiție clară a unei
„stări” sau „boli”, nu poate fi vorba decât de faptul că această stare sau boală nu a
fost încă suficient studiată sau mai corect nu a fost încă elucidată.
Pe cât est e de ușor de a defini obezitatea ca o simplă acumulare excesivă de
lipide, pe atât este de greu de a stabili pe plan individual momentul în care poate fi
considerată ca excesivă, deci patologică. În lucrarea de față adopt o definiție
integratoare a obezită ții acordând o importanță mai mare perspectivei psiho -sociale.
Prevalența obezității variază foarte mult de la o țară la alta și chiar de la o regiune la
alta. S -a aproximat că mai mult de jumătate din populația adultă din Europa este fie
supraponderală (I MC≤29,9kg/m ²) fie obeză (IMC≥30kg/m²). Obezitatea este mai des
întâlnită la femei în timp ce supraponderalitatea este mai comună bărba ților.În
Europa incidența obezității la bărbați este în jur de 10 -20% și 15 -25% la femei.
Problema obezității este în gene ral asociată cu starea socio -economică și nivelul de
cultură în special în cazul femeilor.
Obezitatea și supraponderalitatea duce la o rată crescută de mortalitate și morbiditate,
fiind asociate cu aproape 30% din decesele de cauză cardiovasculară și peste 70% din
cazurile noi de diabet de tip II. În plus complicațiile osteo -articulare, respiratorii și
invaliditățile sunt complicații comune obezității și supraponderalității.
Noile clasificări ale obezității sunt bazate pe simple măsurători antropometrice ca re
oferă informații obiective privind atât adipozitatea cât și grăsimea abdominală.
Evaluarea obezității
Indicele de Masă Corporală (IMC/BMI – body mass index). Este o
măsurătoare statistică a masei unei persoane raportată la înălțimea persoanei
respectiv e. Prin urmare, este utilă numai pentru măsurarea unei populații și nu este
folosită pentru a pune diagnosticul asupra unei singure persoane. A fost inventată
între anii 1830 și 1850 de către Adolphe Quetelet. Indicele masei corporale
este d efinit că raportul dintre mas a corporală, exprimată în kilograme, împărțită la
pătratul înălțimii, exprimată în metri. Formula are ca rezultat o cantitate exprimată în
kg/(m)2

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

42

BMI se poate determina folosindu -se graficul BMI, care are pe orizontală greut atea
(axa orizontală) și înălțimea (pe axa verticală), folosindu -se liniile de contur pentru
diferite categorii de valori pentru valoarea indexului BMI .
Pentru a putea discuta de prevalența obezității la o populație trebuie să
precizăm, că ne referim la a cel procent din populație care prezintă un exces de țesut
gras în organism. În cazul unui adult normal procentul de grăsime este în jur de 15 –
20% la bărbați și 25 -30% la femei ( Katch FI , 1984).

Fig. 6 Grafic al indicelui de masa corporala . Liniile punctate sunt subcategorii
ale categoriilor principale. Pe b aza datelor World Healt Organisation
Însă există foarte multe diferențe de la individ la individ în ceea ce privește masa de
grăsime din organism iar în general oamenii se orientează de obicei după greutatea
corporală sau folosesc ca punct orientativ indic i bazați pe greutate și înălțime (IMC).
Există des exemple care infirmă acuratețea IMC -ului în determinarea nivelului
ponderal cum ar fi cazul supraponderabilității culturiștilor a căror IMC poate fi
comparat cu cel al unor obezi. Cu toate acestea dacă ar fi să eliminăm aceste extreme,
există corelații foarte evidente între IMC și procentul de grăsime.
Deurenberg et.al. (1991) a propus o formulă care poate cu acuratețe să
stabilească procentul de grăsime la adulți:
Procentul de grăsime corporală = 1,2(IMC) +0,23(vârsta) -10,8(sexul – 1-bărbații, 0 –
femeile) -5,4

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

43 Aproape 80% din variațiile în masă de grăsime corporală a indivizilor pot fi explicate
prin această formulă cu o acuratețe de 4%. Se poate observa că la aceeași greutate
corporală și înălțime femeile vo r avea cu 10% mai multă grăsime decât bărbații.
În plus oamenii devin mai grași cu cât înaintează în vârstă chiar dacă greutate a
corporală rămâne aceeași. Bun a corelație dintre IMC și procentul de grăsime
corporală permite folosirea a cestui indice în clasificarea populației în funcție de
starea ponderală. De obicei se folosesc aceleași limite tabel.I.2.1 . atât la bărbați cât și
la femei indiferent de vârstă deoarece corelațiile IMC și mortalitate sunt similare. De
exemplu mortalitatea relativă asociată cu obezitatea este asemănătoare la femei față
de bărbați. De asemenea riscul cardio -metabolic relativ asociat cu
supraponderalitatea și obezitatea printre femei comparativ cu bărbații sugerează că
femeile, probabil, tolerează mai bine exc esul de grăsime decât bărbații. Motivul ar
putea fi faptul că acestea au distribuită masa grăsoasă preponderent subcutanat și la
periferie (coapse, șolduri, sâni) comparativ cu bărbații unde masa grasă este
depozitată în cavitatea abdominală și subcutanat la nivel abdominal. Se sugerează
deasemenea că IMC -ul optim crește odată cu vârsta și aceasta datorită faptului că la
vârstnici scade lipoliza de la nivelul țesutului adipos.
Tabel IX Clasificarea stării ponderale în funcție IMC (OMS 1995)
Indice de Masă Corporală Clasificare OMS Alte denumiri
< 18,0 Subponderal slab
18,5-24,9 Normo ponderal normal
25,0-29,9 Supraponderal gr.I supraponderal
30,0-39,9 Supraponderal gr. II obez
>40,0 Supraponderal gr. III obezitate morbidă

Tabelul I.2.1. Arată clasific area gradelor de supraponderalitate în funcție de IMC (OMS
1995). Limitele sunt valabile atât la bărbați cât și la femei, la toate categoriile de vârstă. Acest
tabel are limitele sale deoarece nu se corelează cu vârsta sau la anumite deviații de la stan dard
în ceea ce privește proporția diferitelor țesuturi (adipos, muscular, osos), în sensul că nu ia în
calcul posibilitatea ca un IMC mai mare de 25 să fie cauzat de un exces de masă musculară ca
în cazul culturiștilor și nu un exces de grăsime.
Măsurare a distribuției de grăsime . În 1956, Jean Vague afirma că distribuția grăsimii
în corp este direct răspunzătoare de factorii de risc ai obezității. Raportul adipo -muscular
brahiofemural, propus de Vague, ca indicator al distribuției țesutului gras se bazeaz ă pe
dimensiunile pliurilor cutanate și perimetrelor brațelor și coapselor , este un predictor al
creșt erii grăsimii intra -abdominale. Cea mai u tilizată metodǎ de determinare a distribuției
țesutului adipos a devenit astfel raportul perimetrelor abdominale ș i coapsei, care sugerează că
ar fi un predictor cel puțin la fel de fidel a țesutului adipos intraabdominal (Pouliot et al.,
1994) și a riscului cardiovascular (Han et al., 1995) ca și IMC -ul.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

44 Sunt propuse și măsurători și mai complexe, cum ar fi diametrul abdominal, raportul
perimetrelor talie -coapsă, raportul perimetrului abdominal și înălțime sau indexul de
conicitate. Cu toate acestea diferențele în ceea ce înseamnă acuratețea rezultatelor obținute
prin utilizarea fie a perimetrului abdominal sau a rapo rtului talie -coapsă fie a raportului
perimetrului abdominal și înălțime sunt foarte mici și nu sunt foarte utilizate datorită
complexității lor. Înlocuirea IMC -ului și a raportului talie-coapsă cu simple valori optime în
funcție de vârstă și sex și asocie rea acestora cu anumite grade de risc de îmbolnăvire sunt
mult prea simpliste.

Fig.7 Variatia IMC in functie de varsta – (baieti 2 -20 de ani)

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

45

Fig.7 Variatia IMC in functie de varsta – (fete 2-20 de ani)
Totuși Lean et.al (1995), a propus limite o rientative ale perimetrului abdominal
pentru adulți (tabel I.2.2.), bazându -se pe corelația dintre valorile IMC -ului la
supraponderali și raportul perimetru abdominal (PA) și perimetrul coapsei (PC)
crescut. Astfel bărbații cu un perimetru abdominal >94 cm și femeile cu un perimetru
abdominal >80 cm prezintă un nivel de alertă ce se traduce în necesitatea de a nu mai
lua în greutate iar subiecții cu un perimetru abdominal >102cm (bărbații) și >88 cm

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

46 (femeile) se prezintă la un nivel , acțiune ce presupune ne cesitatea luării unor măsuri
de scădere ponderală :
Tabel X. Limite specifice în funcție de sex a perimetrului abdominal (PA)
nr. subiecți 979 Lean
et.al (1995) Nivel 1 – de alertă Nivel 2 – de acțiune
Bărbați (nr. subiecți
460) >94 cm >102cm
Femei (nr. s ubiecți
519) >80 cm >88 cm

A) Dieta larg recomandatǎ urmărește realizarea unei balanțe calorice
negative, cu un deficit caloric de 500 -1.000 calorii/zi, care să permită o scădere
ponderală progresivă. Este cunoscut că restricțiile dietetice severe, prelu ngite, 'crash
diet' (cu 20 -25 kcal/kgc/zi și <50 g proteine/zi), urmate de reducerea rapidă în
greutate, sunt însoțite de agravarea steatozei.
B) Scăderea în greutate asistată medicamentos este indicată la pacienții cu
BMI >30 kg/m2 sau >27 k g/m2 care asociază alte comorbiditaț i secundare obezității.
Există două tipuri de medicamente aprobate pentru scăderea ponderală:
ORLISTAT (inhibitor al lipazei gastrice și pancreatice ce produce malabsorbția
grăsimilor) și SIBUTRAMI NA (inhibitor al recaptării serotoninei și norepinefrinei în
SNC -hipotalamus). Recent sibutramina a fost retrasă de pe piața europeană, inclusiv
în România datorită efectelor cardiovasculare. Studiile efectuate cu aceste
medicamente în NAFLD au arătat o am eliorare a valorilor transaminazelor și
diminuarea e cografică a gradului de steatozǎ hepatică
C) Tratamentul chirurgical/endoscopic „bariatric surgery' este rezervat pentru
controlul obezității morbide (BMI >40 kg/m2) sau pentru pacienții cu BMI >35
kg/m2 cu alte afecțiuni morbide asociate.
Actualmente, există trei proceduri chirurgicale utilizate și recomandate pentru
scăderea în greutate:
– Restrictive, prin care se limitează aportul alimentar (gastric banding,
gastroplastia);
– Mal-absorbtive, prin ca re se reduce suprafața de absorbție alimentară în
condițiile unui consum alimentar aproape nemodifi cat (derivația bilio -pancreaticǎ );
– Combinate, prin care se limitează aportul alimentar și se întârzie procesul de
digestie alimentară (by -pass-ul gastric) .

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

47 Efecte ale obezității si steatozei asupra sănătății publice
Obezitatea are efecte considerabile asupra morbidității și a mortalității.
Diabetul de tip II și bolile cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic și atacul
ischemic, sunt dou ă din cele mai importante efecte ale obezității, așa cum arată
numeroase studii. Termenul de „sindrom metabolic” și mai nou „sindrom cardio –
metabolic” este din ce în ce mai des utilizat pentru descrierea obezității abdominale
cu hipertensiune, dislipidemie și rezistență insulinică crescută; această problemă
afectează 20% -30% din totalul populației UE.
Mult timp privită ca o condiție benignă, steatoza hepatică non -alcoolica este
recunoscută azi că o problemă de actualitate având prevalent ǎ semnificativă până la
30 % în populația generală fiind cea mai frecventă afecțiune hepatică cronică,
incidență în continuă creștere corelată cu a obezității și a sindromului metabolic,
potențial evolutiv grav – putând duce la steato -hepatitǎ, cirozǎ hepatică, insuficiență
hepatică, carcinom hepato – celular, asociere cu alte entități patologice: obezitate,
dislipidemie, diabet zaharat , boli cardiovasculare .
Toate studiile clinice și epidemiologice din ultimele decade au indicat că obezitatea,
diabetul zaharat tip II și disli pidemia – componente ale sindromului metabolic sunt
factori de risc majori pentru apariția steatozei hepatice.
Prevalenț a steatozei în populație nu se cunoaște cu exactitate, studiile
efectuate până în prezent relevând valori diferite în funcție de gradul de
industrializare, tipul de dietă și popul ația inclusă, estimându -se a fi de până la 33 %
din adulți și 10 % din copii iar valorile sunt în continuă creștere în relație c u
obezitatea, insulino -rezistenț a, sindromul metabolic și cu creșterea gradului de
dezvoltare socio – economică .
Alte consecințe ale obezității prezentate în literatura de specialitate includ
diferite forme de cancer, calculoză biliară, narcolepsie, infertilitate, astm, cataractă,
hirsutism, hipertrofie benignă a prostatei, deficiențe muscu lo-schele tice cum ar fi
osteoartri ta.
Pe de altă parte, activitatea fizică regulată și normoponderabilitatea sunt
indicatori ai scăderii riscurilor de mortalitate din toate cauzele, a bolilor
cardiovasculare și a cancerului, cu efecte importante asupra IMC date de activitatea
fizică.
Fără îndoială cel puțin trei sferturi din diabeturile de tip II, o treime din
cardiomiopatiile ischemice, o jumătate din hipertensivi, o treime din atacurile
ischemice și aproape un sfert din osteoartroze pot fi atribuite exces ului ponderal. În
plus, există o legătură strânsă între dezvoltarea cancerului de colon pentru cel puțin
10% dintre pacienți și excesul de greutate, precum și pentru jumătate din cazurile de
cancer de col uterin și 15% din cancerul de sân la persoanele afl ate în post –
menopauză. Bolile cronice atribuite excesului de IMC în UE sunt responsabile de
peste un milion de decese în 2000 ( James WPT et al 2004).
Din punctul de vedere al prevalenței în funcție de sex, s -a observat în SUA,

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

48 că femeile obeze sunt mai pr edispuse la complicații decât bărbații obezi. Creșterea
numărului de obezi a dus automat și la o creștere a cazurilor de diabet de tip II și
chiar la o scădere a vârstei la care apar primele semne ale bolii ( Burke JP et al . 2002).
Obezitatea reduce de asem enea speranța de viață. ‚Studiul Framingham’ (SUA) arată
că obezitatea apărută înainte de 40 de ani reduce speranța de viață cu 7 ani la femei și
cu 6 ani la bărbați ( Peeters A et al, 2003).
În Marea Britanie se așteaptă o scădere cu 5 ani a speranței de viață pentru bărbați
până în 2050 dacă trendul de creștere a incidenței obezității se menține ( Department
of Health – Economic and Operațional Research 2004), fig.1.18.
Până acum nu s -a observat nici o modificare a ratei mortalității de cauză
cardiovascul ară în paralel cu creșterea prevalenței obezității, dar acest lucru se poate
explica și prin creșterea utilizării medicamentelor ce contracarează factorii de risc
determinați de obezitate sau poate de o simplă întârziere a efectelor. Consecințele
suprapond erabilității pentru copii în timpul copilăriei sunt mai puțin clare, dar studii
sistematice ( Dietz WH, 1998) arată că obezitatea infantilă este strâns asociată cu
factorii de risc pentru viața adultă în ceea ce privește bolile cardiovasculare și diabet
zahzrat, probleme ortopedice și deficiențe mentale, un IMC ridicat în adolescență
pevizionând o rată a mortalității și a afecțiunilor cardiovasculare ridicate, chiar dacă
excesul ponderal este eliminat.

Fig. 8 Previziuni legate de reducerea sperantei de via ta medii la barbatii din
Marea Britanie daca rata de crestere a obezitatii si supraponderalitatii continua
Obezitatea este de asemenea la baza multor afecțiuni mentale și/sau boli psihice
(Weil E. et al 2002), în special sindroame depresive sau anxioase ( Delvin M et al.
2000). S-a observat că la unii obezi comportamentul alimentar este afectat, de cele

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

49 mai multe ori persoanele obeze devenind bulimice ajungând astfel într -un “cerc
vicios” (“mănânc pentru că sunt deprimat , pentru să sunt gras și mâncarea est e
singura mea plăcere”) al comportamentului alimentar ( Delvin M et al. 2000).
Problemele de personalitate și alte aspecte psihologice sau chiar patologii psihice
sunt mai des întâlnite la bulimici decât la obezii nebulimici ( van Hanswijck de Jonge
P et al, 2003).

Prevalența supraponderabilității și obezității privită din punct de vedere
socio -economic.
Câteva studii arată o variație a prevalenței obezității și a supraponderabilității în
anumite populații diferențiate în funcție de nivelul de venituri sau de acces la
educație ( Monteiro CA et al, 2004).
În majoritatea țărilor UE, obezitatea este mai comună printre comunitățile
marginalizate, caracterizate cu un venit scăzut și acces limitat la educație și servicii
medicale. Diferențele dintre țări indică rol ul economic în apariția obezității. În țările
cu PIB scăzut obezitatea crește cu cât populația se îmbogățește. Cu toate acestea, în
majoritatea, țărilor, obezitatea este mai des întâlnită în populațiile cu statut socio –
economic scăzut, același lucru se obs ervă și în cazul diabetului de tip II ( Power C,
1994,) acest fapt putând fi explicat de comportamentul alimentar al acestor populații
– bogat în alimente hipercalorice și cu valoare nutritivă îndoielnică . Unele date atrag
atenția tot asupra problemelor le gate de dezavantajele sociale ce atrag după sine și
creșterea obezității infantile ( Armstrong J et al, 2003). În Marea Britanie, obezitatea
printre copii este mai des raportată în familiile nevoiașe din Scoția, iar printre copiii
de 2-10 ani, tendința de creștere se manifestă în zonele cu venituri mai scăzute din
Anglia ( Jotangia D et al., 2005). Ținând cont de sex și de statutul social,
caracteristicile naționale sunt variate. În Rusia, bărbații cu mai multă educație au
șanse mai mari să fie obezi, spre d eosebire de Cehia unde bărbații mai puțin educați
au șanse mai mari să fie obezi, în schimb, în ambele țări femeile cu mai puțină
educație sunt mai des obeze ( Walters S, Suhrcke M ., 2005).
Ținând cont de toate cele spuse mai sus, se poate afirma că în cont inuare este nevoie
de o cât mai bună monitorizare și analizare a efectelor obezității pentru a avea o cât
mai bună înțelegere a extinder ii epidemiologice a obezității.
B. Controlul optimal al diabetului prin corectarea hiperglicemiei se
obține prin dietă ș i medicamente ce cresc sensibilitatea la in sulina (biguanide și
tiazolidindione ).
C. Controlul hiperlipidemiei este realizat prin utilizarea agenților
hipolipidemianti: statine, fenofibrat. S -a dovedit în diferite trialu ri clinice cǎ simultan
cu corectare a dislipidemiei s -a obținut și o îmbunătățire semnificativă a modificărilor
histologice hepatice la pacienții cu NAFLD

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

50 I.12. Tratamentul farmacologic în NASH
Tratamentul ideal în NASH ar trebui să fie eficient, sigur, ușor de administrat
și cu costuri red use. Deoarece nu exista încă un astfel de medicament care să
îndeplinească aceste condiții, terapia farmacologică în NASH nu este standardizată,
fiind direcționată tot către tratarea factorilor de risc. Astfel, tratamentul se impune a
fi „adaptat' principa lilor factori considerați a fii implicați în etiopatogenia NAFLD:
insulinorezistența și stresul oxidativ .
A.Insulinorezistența Metforminul, o biguanidǎ care are ca mecanism de
acțiune scăderea hiperinsulinemiei și creșterea insulinorezistenței, a fost adm inistrat
în NAFLD în mai multe trialuri clinice, unele dintre ele în derulare (PIVENS și
TONIC). În cel mai recent trial randomizat deschis, pacienții non –
diabetici cu NAFLD care au primit tratament cu Metformin 2 g/zi timp de 1 an au
avut o îmbunătățire net superioară a valorilor transaminazelor.
Thiazolidindionele de generația a -II-a (pioglitazone, rosiglitazone), liganzi pentru
receptorii P PAR -γ, care cresc sensibilitatea insulinei au, totodată, și efecte
antiinflamatorii și antifibrotice. Pioglitazona a fost administratǎ în dozǎ de 30 mg/zi,
timp de 1 an la pacienții cu NASH, rezultatele studiilor relevând normalizarea
transaminazelor la 72% dintre pacienți, precum și îmbunătățirea imagistică (RMN) și
histologicǎ a gradului s teatozei hep atice, precum și a necroinflamaț iei și fibrozei
hepatice. Într -un alt trial clin ic, tratamentul cu rosiglitazonǎ (în dozǎ de 8 mg/zi, timp
de 1 an) administrat la pacienții obezi cu NAFLD a îmbunătățit hepatocitoliza, iar la
45% dintre pacienț i s-a înregistrat regresia histologică a NASH.
B) Stresul oxidativ fiind considerat un factor de bază în patogeneza
NASH, numeroase studii au avut ca obiectiv utilizarea antioxi danților în tratamentul
NAFLD.
Conform rezultatelor furnizate dintr -un studiu dublu -orb, placebo -controlat,
administrarea de vitamina E 1.000 UI/zi în combinație cu vitamina C 1 g/zi la
pacienții cu NASH a arătat îmbunătățirea sem nificativă a scorului de fibrozǎ la acești
pacienți.
Alți agenți terapeutici cu potențial antioxidant, incluzând betaina (metabolit al
colinei) și N-cetylcysteina (prodrog care crește nivelul glutathionului în hepatocite),
au fost administrați în tratamentul NASH în cadrul unor studii cli nice care au
demonstrat eficienț a lor, evaluată prin scăderea valoril or transaminazelor. Din
nefericire, aceste studii au inclus un număr redus de pacienți care nu au fost evaluați
histologic la finele tratamentului.
Într-un recent trial, în care au fost înrolați 166 de adulți cu NASH confirmat
histologic, s -a comparat eficienț a tratamentului cu UDCA 13-15 mg/kgc/zi, timp de 2
ani versus placebo, raportându -se o îmbună tățire biochimică și histologicǎ similară în
ambele grupuri de studiu.
Cum TNF -alpha este unul din factorii proinflamatori care promovează inflamația,
necroza hepatocitarǎ și IR hepaticǎ , administrarea de pentoxifilin ǎ (component de

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

51 methilxanthinǎ care inhibǎ producția de TNF -alpha) este justificată în tratamentul
NASH.
Administrarea in cadrul studiilor clinice a pentoxifilinei la pacientii cu NASH
confirmat histologic a evidentiat ameliorare biochimica, dar toate trialurile clinice au
fost grevate de lipsa evaluarii finale histologice si de reactiile adverse
gastrointestinale.
Unele studii observǎ existența unei interrelați i intre suprapoluarea bacterianǎ și
apariția NASH, ridicând ipoteza efectului benefic al utilizării probioticelor în
NASH .
Tabel XI Studii in desfasurare privind tratamentul medicamentos al steatozei
hepatice

Tratamentul medicamentos al steatozei hepatice
Tratament Grup martor Tipul
studi ului Patient population Nr.pacienti Rezutate
Scadere in greutate si
exercitii Fara modificarea
stilului de viata Controlled
trial I.M.C. >25
si steatoza 25 Ameliorarea TGP TGO si a
steatozei. Histologic sunt
imbunatatiri dar fara
semnificatie statistica
Orlistat (Xenical) NA Open label Obezi
NASH 10 Ameliorarea TGP TGO 6
pacienti 3 pacienti
ameliorarea fibrozei .
Metformin
(Glucophage) si dieta Diet RCT Pacienti cu steatohepatita
ce nu au diabet 36 Grupul cu metfomin
imbunatatiri semnificative
TGO TGP si steatoza .
Scaderea inflamatiei nu a
fost semnificativa statistic
Rosiglitazone
(Avandia) NA Open label Pacienti cu si fara diabet
ce au NASH 30 Imbunatatire semnificativa
a steatozei si a AST , ALT
Pioglitazone (Actos) NA Open label Pacienti fara diab et ce au
NASH 18 Scadere semnificativa AST,
ALT, insulin a, nivel peptid
C . Imbunatatire
semnificativa histologica
Gemfibrozil (Lopid) Placebo RCT Pacienti cu NASH 46 Imbunatatire AST, ALT, si
GGT
Atorvastatin
(Lipitor) and UDCA UDCA Open label Pacient i cu NASH ( Cei cu
hiperlipidemie au fost
plasati in grupul cu
atorvastatin) 44 Pacientii din grupul cu
atorvastatina ameliorarea
steatozei si imbunatatirea
AST, ALT, PA, si GGT
Grupul cu UDCA si -a
imbunatatit doar ALT si

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

52 GGT.
Pravastatin
(Pravachol)21 NA Open label Pacienti cu NASH 5 Imbunatatiri ale histologiei
si enzimelor hepatice
UDCA22 Placebo RCT Pacienti cu NASH 166 Fara modificari
semnificative in
necroinflamatie, fibroza
Vitamin E23 NA Open label Copii obezi cu
transaminaze ridicate si
steato za 11 Normalizarea AST ALT
Vitamin E and lifestyle
modifications24 Vitamin a E RCT Pacienti cu NASH 16 Imbunatatiri in
transaminaze dar fara
imbunatatiri suplimentare
la cei din grupul vit. E
Vitamin E
(1,000 IU daily) and
vitamin C
(1,000 mg
daily)25 Placebo RCT Pacienti cu NASH 49 Biopsiile dupa tratament
arata scaderea fibrozei dar
fara imbunatatirea
markerilor inflamatorii sau
ALT.
Betaine26 Placebo RCT Pacienti cu NASH 191 Imbunatatiri semnificative
ale steatozei ,
hepatomegaliei si a AST,
ALT, si GGT
Betaine27 NA Open label Pacienti cu NASH 10 AST si ALT ameliorate .
Imbunatatiri in histologie

AST = alanine transaminase; ALT = aspartate transaminase; NA = nu este cazul ; NASH = steato -hepatita non -alcoolica ;
RCT = studiu randomizat controlat; GGT = g -glutamyltransferaza ; UDCA = acid ursodeoxycholic.

I.13. Transplantul hepatic
Transplantul hepatic rămâne opțiunea terapeutică în stadiile terminale de cirozǎ
hepatică asociatǎ NASH. În 2002, aproximativ 7% dintre pacienții din SUA care au
benefi ciat de t ransplant hepatic au avut cirozǎ hepatică criptogenicǎ secundară
NASH. Se cons idera că NASH și CH criptogenicǎ recidive ază frecvent sau apar de
„novo' post-transplant, independent de medicația imunosupresiv ă post -transplant
administrate.
I.14. Imu nizare a pacienților
Se face cu vaccinurile: AHB , AHA dacă nu a fost făcută .

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

53
I.15. Posibil ghid d e management al bolii:

– Scăderea graduală în greutate la început cu 10 %;
– Regim dietetic cantitativ și calitativ (raportul glucide/lipide);
– Exerciții ae robice unde e posibil cel puțin 30 min ute ,4-5 zile pe săptămână;
– Tratament spre respectarea ț intelor propuse în cazul pacienților cu diabet zaharat ,
hiperlipidemie, hipertensiune :
– Metformin sau/și Thiazolidindionǎ în diabet zaharat tip II ;
– Gemfibroz il în hipertrigliceridemie;
– Statine în hipercolesterolemie;
– Terapii me dicamentoase axate pe patogenezǎ :
– Scăderea rezistenței la insulinǎ Metformin sau/și Thiazolidindiona cu
acordul informat al pacientului ;
– Antioxidanți: Vitamina E, C, Acid Alpha lipoic ;
– Hepatoprotectoare: Extract silibinum, alte preparate .

Preventia steatozei hepatice

Pana in prezent nu sunt studii care sa aiba ca scop prevenirea dezvoltarii de
NAFLD. Cu toate acestea, prevenind dezvoltarea rezistenței la insulină și manife stări
le sale clinice (de exemplu, sindromul metabolic) este de așteptat s a avem drept
rezultat preveni rea dezvoltarii steatozei. Creșterea în greutate și obezitatea care
rezultă dintr -un stil de viață sedentar și dintr -o dieta cu un nivel ridicat al
conținutului de grăsimi și glucide, par a fi factorii de risc cheie în dezvoltarea
rezistenței la insulină și NAFLD. Astfel, reali zarea și menținerea controlului unei
greutati adecvate, tratamentul valorilor anormale ale glucozei și lipidelor serice ar fi
de așteptat să previna dezvoltarea de NAFLD.
Acest fapt este susținut de datele din programul de preventie a diabetului în
Statele Unite, care a demonstrat că atât schimbarea modul de viață cat și utilizarea
metforminului ca medicatie ce reduce rez istenta la insulina a scăzut în mod
semnificativ dezvoltarea sindromului metabolic, care intuitiv ar împiedica
dezvoltarea de NAFLD

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

54
BIBLIOGRAFIE

1. Angulo, P. (2002). Nonalcoholic fatty liver disease. The New England
Journal of Medicine, 346(16), 1221 -1231.
2. Matteoni, C. A., Younossi, Z. M., Gramlich, T., Boparai, N., Liu, Y. C., &
McCullough, A. J. (1999). Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of
clinical and pathological severity. Gastroenterology, 116(6), 1413 -1419.
3. Bayard, M., Holt, J., & Bor oughs, E. (2006). Nonalcoholic fatty liver disease.
American Family Physician, 73(11), 1961 -1968.
4. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalence of hepatic
steatosis în an urban population în the United States: impact of ethnicity.
Hepatology 20 04; 40(6):1387 –1395
5. Omagari K, Kadokawa Y, Masuda J, et al. Fatty liver în non -alcoholic non –
overweight Japanese adults: incidence and clinical characteristics. J
Gastroenterol Hepatol 2002; 17(10):1098 –1105
6. Lizardi -Cervera J, Laparra DI, Chavez -Tapia NC, Ostos ME, Esquivel MU.
Prevalence of NAFLD and metabolic syndrome în asymtomatics subjects.
Rev Gastroenterol Mex 2006; 71(4):453 –459
7. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, et al. Incidence and natural course of fatty
liver în the general population: the Dionys os study. Hepatology 2007;
46(5):1387 –1391
8. Zelber -Sagi S, Nitzan -Kaluski D, Halpern Z, Oren R. Prevalence of primary
non-alcoholic fatty liver disease în a population -based study and its
association with biochemical and anthropometric measures. Liver Int 2 006;
26(7):856 –863
9. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated
aminotransferase levels în the United States. Am J Gastroenterol 2003;
98(5):960 –967
10. Suzuki A, Angulo P, Lymp J, et al. Chronological development of elevated
aminot ransferases în a nonalcoholic population. Hepatology 2005; 41(1):64 –
71
11. Hilden M, Christoffersen P, Juhl E, Dalgaard JB. Liver histology în a
"normal" population: examinations of 503 consecutive fatal traffic casualties.
Scand J Gastroenterol 1977; 12(5):59 3–597
12. Yamamoto K, Takada Y, Fujimoto Y, et al. Nonalcoholic steatohepatitis în
donors for living donor liver transplantation. Transplantation 2007;

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

55 83(3):257 –262
13. Tran TȚ, Changsri C, Shackleton CR, et al. Living donor liver
transplantation: histological ab normalities found on liver biopsies of
apparently healthy potențial donors. J Gastroenterol Hepatol 2006;
21(2):381 –383
14. Targher, G., Bertolini, L., Padovani, R., Rodella, S., Tessari, R., Zenari, L., et
al. (2007). Prevalence of nonalcoholic fatty liver di sease and its association
with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care,
30(5), 1212 -1218
15. Angelico F, Del BM, Conti R, et al. Insulin resistance, the metabolic
syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Me tab
2005; 90(3):1578 –1582
16. Gupte P, Amarapurkar D, Agal S, et al. Non -alcoholic steatohepatitis în type
2 diabetes mellitus. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19(8):854 –858
17. Roesch -Dietlen F, Dorantes -Cuellar A, Carrillo -Toledo MG, et al. Frequency
of NAFLD în a group of patients with metabolic syndrome în Veracruz,
Mexico. Rev Gastroenterol Mex 2006; 71(4):446 –452
18. Gambarin -Gelwan M, Kinkhabwala SV, Schiano TD, Bodian C, Yeh HC,
Futterweit W. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease în women with
polycystic ovary syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(4): 496 –501
19. Weston SR, Leyden W, Murphy R, et al. Racial and ethnic distribution of
nonalcoholic fatty liver în persons with newly diagnosed chronic liver
disease. Hepatology 2005; 41(2): 372 –379
20. Liangpun sakul S, Chalasani N. Unexplained elevations în alanine
aminotransferase în individuals with the metabolic syndrome: results from the
third National Health and Nutrition Survey (NHANES III). Am J Med Sci
2005; 329(3):111 –116
21. Lima ML, Mourao SC, Diniz MT, L eite VH. Hepatic histopathology of
patients with morbid obesity submitted to gastric bypass. Obes Surg 2005;
15(5):661 –669
22. De Oliveira CP, de Mello ES, Alves VA, Saviero SM, Strauss E. Changes în
histological criteria lead to different prevalences of nonal coholic
steatohepatitis în severe obesity. Ann Hepatol 2007; 6(4):255 –261
23. Boza C, Riquelme A, Ibanez L, et al. Predictors of nonalcoholic
steatohepatitis (NASH) în obese patients undergoing gastric bypass. Obes
Surg 2005; 15(8):1148 – 1153
24. Harnois F, Msika S, Sabate JM, et al. Prevalence and predictive factors of
non-alcoholic steatohepatitis (NASH) în morbidly obese patients undergoing

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

56 bariatric surgery. Obes Surg 2006; 16(2):183 –188
25. Wolf AM, Busch B, Kuhlmann HW, Beisiegel U. Histological changes în the
liver of morbidly obese patients: correlation with metabolic parameters. Obes
Surg 2005; 15(2):228 –237
26. Păpădia FS, Marinari GM, Camerini G, et al. Liver damage în severely obese
patients: a clinical -biochemical -morphologic study on 1,000 liver biopsies.
Obes Surg 2004; 14(7): 952 –958
27. Sorrentino P, Tarantino G, Conca P, et al. Silent nonalcoholic fatty liver
disease: a clinical -histological study. J Hepatol 2004; 41(5):751 –757
28. Chavarria -Arciniega S, Lopez -Alvarenga JC, Uribe -Uribe NO, Herrera –
Hernandez M, Gonz alez-Barranco J. Relationship between morphological
diagnosis of NASH (non -alcoholic steatohepatitis) and liver function tests în
a group of pat ients with morbid obesity. Rev Invest Clin 2005; 57(4):505 –512
29. Liew PL, Lee WJ, Lee YC, Wang HH, Wang W, Lin YC. Hepatic
histopathology of morbid obesity: concurrence of other forms of chronic liver
disease. Obes Surg 2006; 16(12): 1584 –1593
30. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a
histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology
2005; 41:1313 –1321
31. Gholam PM, Flancbaum L, Machan JT, Charney DA, Kotler DP.
Nonalcoholic fatty liver disease în severely obese subjects. Am J
Gastroenterol 2007; 102(2):399 –408
32. Solga SF, Clark JM, Alkhuraishi AR, et al. Race and comorb id factors predict
nonalcoholic fatty liver disease histopathology în severely obese patients.
Surg Obes Relat Dis 2005; 1(1):6 –11
33. Kunde SS, Lazenby AJ, Clements RH, Abrams GA. Spectrum of NAFLD and
diagnostic implications of the proposed new normal range for serum ALT în
obese women. Hepatology 2005; 42(3):650 –656
34. Abrams GA, Kunde SS, Lazenby AJ, Clements RH. Portal fibrosis and
hepatic steatosis în morbidly obese subjects: a spectrum of nonalcoholic fatty
liver disease. Hepatology 2004; 40(2):475 –483
35. Beym er C, Kowdley KV, Larson A, Edmonson P, Dellinger EP, Flum DR.
Prevalence and predictors of asymptomatic liver disease în patients
undergoing gastric bypass surgery. Arch Surg 2003; 138(11):1240 –1244
36. Spaulding L, Trainer T, Janiec D. Prevalence of nonalco holic steatohepatitis
în morbidly obese subjects undergoing gastric bypass. Obes Surg 2003;
13(3):347 –349

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

57 37. Ong JP, Elariny H, Collantes R, et al. Predictors of nonalcoholic
steatohepatitis and advanced fibrosis în morbidly obese patients. Obes Surg
2005; 15 (3):310 –315
38. Albano E, Mottaran E, Vidali M, et al. Immune response towards lipid
peroxidation products aș a predictor of progression of non -alcoholic fatty
liver disease to advanced fibrosis. Gut 2005; 54(7):987 –99
39. Kotronen A, Juurinen L, Hakkarainen A, et al. Liver fat is increased în type 2
diabetic patients and underestimated by serum alanine aminotransferase
compared with equally obese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2008;
31(1):165 –169
40. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver dise ase:
predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis în the severely
obese. Gastroenterology 2001; 121(1): 91 –100
41. Carulli L, Lonardo A, Lombardini S, Marchesini G, Loria P. Gender, fatty
liver and GGT. Hepatology 2006; 44(1):278 –279
42. McKenzie J, Fisher BM, Jaap AJ, Stanley A, Paterson K, Sattar N. Effects of
HRT on liver enzyme levels în women with type 2 diabetes: a randomized
placebo -controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65(1):40 –44
43. Petersen KF, Befroy D, Dufour S, et al. Mitochondria l dysfunction în the
elderly: possible role în insulin resistance. Science 2003; 300(5622):1140 –
1142
44. Hilden M, Christoffersen P, Juhl E, Dalgaard JB. Liver histology în a
"normal" population: examinations of 503 consecutive fatal traffic casualties.
Scand J Gastroenterol 1977
45. Fink RI, Kolterman OG, Griffin J, Olefsky JM. Mechanisms of insulin
resistance în aging. J Clin Înveșt 1983; 71(6):1523 –1535
46. Barshop NJ, Sirlin CB, Schwimmer JB, Lavine JE. Review article:
epidemiology, pathogenesis and potențial treat ments of paediatric non –
alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 13 -24
47. Alisi A, Manco M, Panera N, Nobili V. Association between type two
diabetes and non -alcoholic fatty liver disease în youth. Ann Hepatol 2009; 8
Suppl 1: S44 -S50
48. Alisi A, Manco M, Vania A, Nobili V. Pediatric nonalcoholic fatty liver
disease în 2009. J Pediatr 2009; 155: 469 -474
49. Patton HM, Sirlin C, Behling C, Middleton M, Schwimmer JB, Lavine JE.
Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of c urrent data
and implications for future research. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43:
413-427

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

58 50. Papandreou D, Rousso I, Mavromichalis I. Update on nonalcoholic fatty liver
disease în children. Clin Nutr 2007; 26:409 -415
51. Amarapurkar DN, Hashimoto E, Lesman a LA, Sollano JD, Chen PJ, Goh KL.
How common is non -alcoholic fatty liver disease în the Asia -Pacific region
and are there local differences? J Gastroenterol Hepatol 2007; 22(6):788 –793
52. Kotronen A, Yki -Jarvinen H. Fatty liver: a novel component of the met abolic
syndrome. Arterioscler Thromb Vâsc Biol 2008; 28(1):27 –38
53. Petersen KF, Dufour S, Feng J, et al. Increased prevalence of insulin
resistance and nonalcoholic fatty liver disease în Asian -Indian men. Proc Natl
Acad Sci U S A 2006; 103(48):18273 –18277
54. Pendino GM, Mariano A, Surace P, et al. Prevalence and etiology of altered
liver tests: a population -based survey în a Mediterranean town. Hepatology
2005; 41(5):1151 –1159
55. Stockwell, T. and Single, E. 1997. Standard unit labeling of alcohol
containers. În Alcohol: Minimising the Harm . M Plant, E. Single and T.
Stockwell, eds. London: Free Association Books, Ltd., pp. 85 -104
56. Smedile, A., & Bugianesi, E. (2005). Steatosis and hepatocellular carcinoma
risk. European review for medical and pharmacological scien ces, 9(5), 291 –
293.
57. Neuschwander -Tetri, B. A., & Caldwell, S. H. (2003). Nonalcoholic
steatohepatitis: Summary of an AASLD single topic conference. Hepatology
(Baltimore, Md.), 37(5), 1202 -1219.
58. Fatty Liver Disease: NASH and Related Disorders Blackwell Pub lishing,
2005
59. Ludwig, J., Viggiano, T. R., McGill, D. B., & Oh, B. J. (1980). Nonalcoholic
steatohepatitis: Mayo clinic experiences with a hitherto unnamed disease.
Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 55(7), 434 -438.
60. Szczepaniak, L. S., Nurenberg, P., Le onard, D., Browning, J. D., Reingold, J.
S., Grundy, S., et al. (2005). Magnetic resonance spectroscopy to measure
hepatic triglyceride content: Prevalence of hepatic steatosis în the general
population. American Journal of Physiology: Endocrinology and me tabolism,
288(2), E462 -8.
61. Kelley, D. E., McKolanis, T. M., Hegazi, R. A., Kuller, L. H., & Kalhan, S.
C. (2003). Fatty liver în type 2 diabetes mellitus: Relation to regional
adiposity, fatty acids, and insulin resistance. American Journal of Physiology:
Endocrinology and metabolism, 285(4), E906 -16.
62. Marchesini, G., & Marzocchi, R. (2007). Metabolic syndrome and NASH.
Clinics în Liver Disease, 11(1), 105 -117.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

59 63. Setji, T. L., Holland, N. D., Sanders, L. L., Pereira, K. C., Diehl, A. M., &
Brown, A. J. (2006). Nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver
disease în young women with polycystic ovary syndrome. The Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism, 91(5), 1741 -1747.
64. Wang, Y., & Beydoun, M. A. (2007). The obesity epidemic în the United
States–gender, age, socioeconomic, Racial/Ethnic, and geographic
characteristics: A systematic review and meta -regression analysis.
Epidemiologic Reviews.
65. Gholam, P. M., Flancbaum, L., Machan, J. T., Charney, D. A., & Kotler, D.
P. (2007). Nonalcoholic fat ty liver disease în severely obese subjects. The
American Journal of Gastroenterology, 102(2), 399 -408.
66. Park, Y. W., Zhu, S., Palaniappan, L., Heshka, S., Carnethon, M. R., &
Heymsfield, S. B. (2003). The metabolic syndrome: Prevalence and
associated risk factor findings în the US population from the third national
health and nutrition examination survey, 1988 -1994. Archives of Internal
Medicine, 163(4), 427 -436.
67. Powell, E. E., Jonsson, J. R., & Clouston, A. D. (2005). Dangerous liaisons:
The metabolic synd rome and nonalcoholic fatty liver disease. Annals of
Internal Medicine, 143(10), 753 -754.
68. Fân, J. G., Zhu, J., Li, X. J., Chen, L., Lu, Y. S., Li, L., et al. (2005). Fatty
liver and the metabolic syndrome among shanghai adults. Journal of
Gastroenterology and Hepatology, 20(12), 1825 -1832..
69. McCullough, A. J. (2002). Update on nonalcoholic fatty liver disease. Journal
of Clinical Gastroenterology, 34(3), 255 -262.
70. Wanless, I. R., & Lentz, J. S. (1990). Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and
obesity: An a utopsy study with analysis of risk factors. Hepatology
(Baltimore, Md.), 12(5), 1106 -1110.
71. Schwartz, F., Boyd, S., Shubrook, J., Denham, S., Issac, S., Ruhil, A., et al.
(2007). The high prevalence of diabetes mellitus and atherosclerosis în
Appalachian Oh io. Under review at Journal of Rural Health.
72. Shalhub, S., Parsee, A., Gallagher, S. F., Haines, K. L., Willkomm, C.,
Brantley, S. G., et al. (2004). The importance of routine liver biopsy în
diagnosing nonalcoholic steatohepatitis în bariatric patients. Ob esity Surgery:
the official journal of the American Society for Bariatric Surgery and of the
Obesity Surgery Society of Australia and New Zealand, 14(1), 54 -59.
73. Alexander, C. M., Landsman, P. B., Teutsch, S. M., Haffner, S. M., Third
National Health and Nu trition Examination Survey (NHANES III), &
National Cholesterol Education Program (NCEP). (2003). NCEP -defined
metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

60 among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes, 52(5),
1210-1214.
74. Wieckowska, A., McCullough, A. J., & Feldstein, A. E. (2007). Noninvasive
diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: Present and future.
Hepatology (Baltimore, Md.), 46(2), 582 -589.
75. Mendez -Sanchez, N., Arrese, M., Zamora -Valdes, D., & Uribe, M. (2007).
Current concepts în the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver
International: official journal of the International Association for the Study of
the Liver, 27(4), 423 -433.
76. Mofrad, P., Contoș, M. J., Haque, M., Sargeant, C., Fisher, R. A., Luketic, V.
A., et al. (2003). Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver
disease associated with normal ALT values. Hepatology (Baltimore, Md.),
37(6), 1286 -1292.
77. Adams, L. A., & Angulo, P. (2007). Role of liver biops y and serum markers
of liver fibrosis în non -alcoholic fatty liver disease. Clinics în Liver Disease,
11(1), 25 -35.
78. Lupșor, M., & Badea, R. (2005). Imaging diagnosis and quantification of
hepatic steatosis: Is it an accepted alternative to needle biopsy? R omanian
Journal of Gastroenterology, 14(4), 419 -425.
79. Saadeh, S., Younossi, Z. M., Remer, E. M., Gramlich, T., Ong, J. P., Hurley,
M., et al. (2002). The utility of radiological imaging în nonalcoholic fatty
liver disease. Gastroenterology, 123(3), 745 -750.
80. Adams, L. A., & Angulo, P. (2006). Treatment of non -alcoholic fatty liver
disease. Postgraduate Medical Journal, 82(967), 315 -322.
81. . Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346:1221 –
31.
82. Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver d isease: an underrecognized
cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 2003; 289:3000 -4.
83. Collantes R, Ong JP, Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver disease andthe
epidemic of obesity. Cleve Clin J Med 2004; 71:657 -64
84. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremb erg P, Horton JD, Cohen
JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis în an urban population în the United
States: impact of ethnicity. Hepatology 2004; 40:1387 -95
85. Sorbi D, Boynton J, Lindor KD. The rațio of aspartate aminotransferase to
alanine aminotransfer ase: potențial value în differentiating nonalcoholic
86. Steatohepatitis from alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 1999;
94:1018 -22.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

61 87. Joseph AE, Saverymuttu SH, al -Sam S, Cook MG, Maxwell JD. Comparison
88. Of liver histology with ultrasonography în assessin g diffuse parenchymal
liver disease. Clin Radiol 1991; 43:26 -31
89. Abdelmalek MF, Liu C, Shuster J, Nelson DR, Asal NR. Familial aggregation
of insulin resistance în first -degree relatives of patients with nonalcoholic
fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4(9):1162 –1169
90. Willner IR, Waters B, Patil SR, Reuben A, Morelli J, Riely CĂ. Ninety
patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial
tendency, and severity of disease. Am J Gastroenterol 2001; 96(10):2957 –
2961
91. Struben VM, Hespenheide EE, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis and
cryptogenic cirrhosis within kindreds. Am J Med 2000; 108(1):9 –13
92. Wilfred de Alwis NM, Day CP. Genetics of alcoholic liver disease and
nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007 ; 27(1):44 –54
93. Day CP. The potențial role of genes în nonalcoholic fatty liver disease. Clin
Liver Dis 2004; 8(3):673 –691
94. Browning JD, Kumar KS, Saboorian MH, Thiele DL. Ethnic differences în
the prevalence of cryptogenic cirrhosis. Am J Gastroenterol 2004; 99(2):292 –
298
95. Hultcrantz R, Gabrielsson N. Patients with persistent elevation of
aminotransferases: Investigation with ultrasonography, radionuclide imaging
And liver biopsy. J Intern Med 1993; 233:7 -12.
96. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T, Ong JP, Hurley M, et Al.
The utility of radiological imaging în nonalcoholic fatty liver
disease.Gastroenterology 2002; 123:745 -50.
97. Dienstag JL. The role of liver biopsy în chronic hepatitis C. Hepatology 2002;
36(5 suppl 1): S152 -60.
98. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of Liver
fibrosis în patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology1999;
30:1356 -62.
99. Bedogni G, Bellentani S. Fatty liver: how frequent is it and why? Ann
Hepatol 2004; 3:63 -5.
100. Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, Hashim oto O, Tsuji R, Tamaki S, et
al Therapeutic effects of restricted diet and exercise în obese patients with
fatty liver. J Hepatol 1997; 27:103 -7.
101. Harrison SĂ, Fincke C, Helinski D, Torgerson S, Hayashi P. A pilot
study of orlistat treatment în obese, non -alcoholic steatohepatitis patients.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

62 Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:623 -8
102. Uygun A, Kadayifci A, Isik AT, Ozgurtas T, Deveci S, Tuzun A, et al.
Metformin In the treatment of patients with non -alcoholic steatohepatitis.
Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:537 -44.
103. Neuschwander -Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon
BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment With
the PPAR -gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38: 1008 -17.
104. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T,
et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis.
Hepatology 2004; 39:188 -96.
105. Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil
în The treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999;
31:384
106. Kiyici M, Gulten M, Gurel S, Nak SG, Dolar E, Savci G, et al.
Ursodeoxycholic Acid and atorvastatin în the treatment of nonalcoholic
steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17:713 -8.
107. Rallidis LS, Drakoulis CK, Părăsi AȘ. Pravastatin în patients with
nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis 2004;
174:193 -6.

108. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen
R,Angulo P, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic
steatohepatitis:Re sults of a randomized trial. Hepatology 2004; 39:770 -8.
109. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis în
children: A pilot study. J Pediatr 2000; 136:734 -8.
110. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Cytokines
and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin
E. Hepatology 2003; 38:413 -9.
111. Harrison SĂ, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E
and Vitamin C treatment improves fibrosis în patients with nonalcoholic
Steatohepatitis. Am J Gastro enterol 2003; 98:2485 -90.
112. Miglio F, Rovati LC, Santoro A, Setnikar I. Efficacy and safety of
oral Betaine glucuronate în non -alcoholic steatohepatitis. A double -blind,
Randomized, parallel -group, placebo -controlled prospective clinical Study.
Arzneimittelf orschung 2000; 50:722 -7.
113. Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD.
Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis:

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

63 Results of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001; 96:2711 -7
114. Vajro P, Fontanella A, Pern a C, Orso G, Tedesco M, De Vincenzo A.
Persistent hyperaminotransferasemia resolving after weight reduction in
obese children. J Pediatr 1994; 125:239 -41.
115. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD. Patients
with Elevated liver enzymes are no t at higher risk for statin hepatotoxicity.
Gastroenterology 2004; 126:1287 -92.
116. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey -Merz CN, Grundy SM, Cleeman
JI, Lenfant C, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the use and
Safety of statins. Stroke 2002; 33:2337 -41.
117. National Cholesterol Education Program. Third report of the expert
panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in
adults. National Heart, Lung and Blood Institute 2002. Accessed Online
August 24, 2005, at: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/
Cholesterol/atp3full.pdf.
118. Russo MW, Jacobson IM. How to use statins în patients with
chronic Liver disease. Cleve Clin J Med 2004; 71:58 -62.
119. Miller ER III, Pastor -Barriuso R, Dalal D, Riemers ma RA, Appel LJ,
Gualler E. Meta -analysis: high -dosage vitamin E supplementation may
increase All-cause mortality. Ann Intern Med 2005; 142:37 -46.
120. Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Day CP. The natural
history of Nonalcoholic fatty liver: a follow -up study. Hepatology 1995;
22:1714 -9.
121. Harrison SĂ, Torgerson S, Hayashi PH. The natural history of
nonalcoholic fatty liver disease: a clinical histopathological study. Am J
Gastroenterol 2003; 98:2042 -7.
122. Adams LA, Lymp JF, St. Sauver J, Sande rson SO, Lindor KD,
Feldstein A Et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a
population – Based cohort study. Gastroenterology 2005; 129:113 -21..

123. Nutrițional Model of Steatohepatitis and Metabolic Syndrome în the
Ossabaw Miniature Swine Lydia Lee, Mou hamad Alloosh, Romil Saxena,
William Van Alstine, Bruce A. Watkins, James E. Klaunig, Michael Sturek,
and Naga Chalasani HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 1, 2009
124. Tominaga K, Kurata JH, Chen YK, Fujimoto E, Miyagawa S, Abe I,
et al. Prevalence of fatty liver în Jap anese children and relationship to obesity.
An epidemiological ultrasonographic survey. Dig Dis Sci 1995; 40:2002 -9

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

64 125. Ryan CK, Johnson LA, Germin BI, Marcos A. One hundred
consecutive hepatic biopsies în the workup of living donors for right lobe
liver trans plantation. Liver Transpl 2002; 8:1114 -22.
126. Ekstedt M, Franze´n LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M,
Bodemar G, et al. Long -term follow -up of patients with NAFLD and elevated
liver enzymes. HEPATOLOGY 2006; 44:865 -873.
127. Harmonizing the metabolic syndr ome: a joint interim statement of the
International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and
Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart
Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society;
and int ernational association for the Study of Obesity. Alberti KG , Eckel RH ,
Grundy SM , Zimmet PZ , Cleeman JI , Donato KA , Fruchart JC , James WP ,
Loria CM , Smith SC Jr 2009 Oct 20; 120(16):1640 -5. Epub 2009 Oct 5
128. Hassanein T. (2004). Mitochondrial dysfunction in liver disease and
organ transplantation. Mitochondrion 4, 609-620.
129. Reddy J. K., Hashimoto T. (2001). Peroxisomal _ -oxidation and
peroxisome proliferator -activated receptor α: an adaptive metabolic system.
Annu. Rev. Nutr. 21, 193-230.
130. Song B. J., Matsunaga T., Hardwick J. P., Park S. S., Veech R. L.,
Yang C.S., Gelboi n H. V., Gonzalez F. J. (1987). Stabilization of cytochrome
P450j messenger ribonucleic acid in the diabetic rat. Mol. Endocrinol. 1, 542-
547.
131. Hong J. Y., Pan J. M., Gonzalez F. J., Gelboin H. V., Yang C. S.
(1987).The induction of a specific form of cytoc hrome P -450 (P -450j) by
fasting. Biochem. Biophys. Res. Commun. 142, 1077 -1083.
132. Favreau L. V., Malchoff D. M., Mole J. E., Schenkman J. B. (1987).
Responses to insulin by two forms of rat hepatic microsomal cytochrome P –
450 that undergo major (RLM6) and m inor (RLM5b) elevations in diabetes.
J. Biol. Chem. 262, 14319 -14326.
133. Dong Z. G., Hong J. Y., Ma Q. A., Li D. C., Bullock J., Gonzalez F.
J., ParkS. S., Gelboin H. V., Yang C. S. (1988). Mechanism of induction of
cytochrome P -450ac (P -450j) in chemically induced and spontaneously
diabetic rats. Arch. Biochem. Biophys. 263, 29-35.
134. Bellward G. D., Chang T., Rodrigues B., McNeill J. H., Maines S.,
Ryan D.E., Levin W., Thomas P. E. (1988). Hepatic cytochrome P -450j
induction in the spontaneously diabetic BB ra t. Mol. Pharmacol. 33, 140-143.
135. Song B. J., Veech R. L., Saenger P. (1990). Cytochrome P450IIE1 is
elevated in lymphocytes from poorly controlled insulin -dependent diabetics.
J. Clin. Endo. Metab. 71, 1036 -1040.
136. Raucy J. L., Lasker J. M., Kraner J. C., Sal azar D. E., Lieber C. S.,
Corcoran G. B. (1991). Induction of cytochrome P450IIE1 in the obese
overfed rat. Mol. Pharmacol. 39, 275-280.
References 73
137. Yun Y. P., Casazza J. P., Sohn D. H., Veech R. L., Song B. J. (1992).
Pretranslational activation of cyto chrome P450IIE during ketosis induced
by a high fat diet. Mol. Pharmacol. 41, 474-479.
138. Weltman M. D., Farrell G. C., Liddle C. (1996). Increased hepatocyte
CYP2E1 expression in a rat nutritional model of hepatic steatosis with

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

65 inflammation. Gastroenterolog y 111, 1645 -1653.
139. Weltman M. D., Farrell G. C., Hall P., Ingelman -Sundberg M., Liddle
C. (1998). Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with
nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 27, 128-133.
140. Enriquez A., Leclercq I., Farrell G. C., Robert son G. (1999). Altered
expression of hepatic CYP2E1 and CYP4A in obese, diabetic ob/ob mice,and
fa/fa Zucker rats. Biochem. Biophys. Res. Commun. 255, 300-306.
141. Leclercq I. A., Farrell G. C., Field J., Bell D. R., Gonzalez F. J.,
Robertson G. R. (2000). CYP 2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of
lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis. J. Clin. Invest. 105,
1067 -1075.
142. Chalasani N., Gorski J. C., Asghar M. S., Asghar A., Foresman B.,
Hall S.D., Crabb D. W. (2003). Hepatic cytochrome P450 2E1 a ctivity in
nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 37, 544-
550.
143. Emery M. G., Fisher J. M., Chien J. Y., Kharasch E. D., Dellinger E.
P.,Kowdley K. V., Thummel K. E. (2003). CYP2E1 activity before and after
weight loss in morbidly obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology 38, 428-435.
144. Lieber C. S., Leo M. A., Mak K. M., Xu Y., Cao Q., Ren C.,
Ponomarenko A., DeCarli L. M. (2004). Model of nonalcoholic
steatohepatitis. Am. J.Clin. Nutr. 79, 502-509.
145. Deng Q. -G., She H., Cheng J. H., French S. W., Koop D. R., Xiong
S.,Tsukamoto H. (2005). Steatohepatitis induced by intragastric overfeeding
in mice. Hepatology 42, 905-914.
146. Robertson G., Leclercq I., Farrell G. C. (2001). Nonalcoholic steatosis
and steatohepatitis. II. Cytochrome P-450 enzymes and oxidative stress. Am.
J.Physiol. 281, G1135 -1139.
147. Gorsky L. D., Koop D. R., Coon M. J. (1984). On the stoichiometry of
the oxidase and monooxygenase reactions catalyzed by liver microsomal
cytochrome P -450. Products of oxy gen reduction. J. Biol. Chem. 259, 6812 –
6817.
148. Ekstrom G., Ingelman -Sundberg M. (1989). Rat liver microsomal
NADPHsupported oxidase activity and lipid peroxidation dependent on
ethanol74 Metin Basaranoglu and Brent A. Neuschwander -Tetri inducible
cytochrom e P-450 (P -450IIE1). Biochem. Pharmacol. 38, 1313 -1319.
149. Yu S., Rao S., Reddy J. K. (2003). Peroxisome proliferator -activated
receptors, fatty acid oxidation, steatohepatitis and hepatocarcinogenesis. Curr
Mol Med 3, 561-572.
150. Hotamisligil G. S., Shargill N. S., Spiegelman B. M. (1993). Adipose
expression of tumor necrosis factor alpha: direct role in obesity -linked insulin
resistance. Science 259, 87-91.
151. Hotamisligil G. S. (2003). Inflammation, tumor necrosis factor -_, and
insulin resistance. In: LeRoith D., Taylor S. I., Olefsky J., (Eds.), Diabetes
Mellitus: A Fundamental and Clinical Text . (3rd ed, pp. 953 -962).
Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins.
152. Hotamisligil G. S., Spiegelman B. M. (1994). Tumor necrosis factor
alpha: a key component of the obe sity-diabetes link. Diabetes 43, 1271 -1278.
153. Xu H., Barnes G. T., Yang Q., Tan G., Yang D., Chou C. J., Sole J.,
Nichols A., Ross J. S., Tartaglia L. A., Chen H. (2003). Chronic inflammation
in fat plays a crucial role in the development of obesity -related insulin
resistance. J. Clin. Invest. 112, 1821 -1830.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

66 154. Uysal K. T., Wiesbrock S. M., Marino M. W., Hotamisligil G. S.
(1997).Protection from obesity -induced insulin resistance in mice lacking
TNF -_function. Nature 389, 610-614.
155. Kapur S., Bedard S., Marcotte B., Cote C. H., Marette A. (1997).
Expression of nitric oxide synthase in skeletal muscle: a novel role for nitric
oxide as a modulator of insulin action. Diabetes 46, 1691 -1700.
156. Youd J. M., Rattigan S., Clark M. G. (2000). Acute impairment of
insulinmedi ated capillary recruitment and glucose uptake in rat skeletal
muscle in vivo by TNF -_. Diabetes 49, 1904 -1909.
157. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M., Yamada Y.,
Nakajima Y., Nakayama O., Makishima M., Matsuda M., Shimomura I.
(2004).Increased ox idative stress in obesity and its impact on metabolic
syndrome. J. Clin. Invest. 114, 1752 -1761.
158. Loria P., Lonardo A., Leonardi F., Fontana C., Carulli L., Verrone A.
M.,Borsatti A., Bertolotti M., Cassani F., Bagni A., Muratori P., Ganazzi
D.,Bianchi F. B. , Carulli N. (2003). Non -organ -specific autoantibodies in
nonalcoholic fatty liver disease: prevalence and correlates. Dig. Dis. Sci.
48,2173 -2181.
159. Park S. H., Kim B. I., Yun J. W., Kim J. W., Park D. I., Cho Y. K.,
Sung I. K., Park C. Y., Sohn C. I., Jeon W. K., Kim H., Rhee E. J., Lee W.
Y., Kim S. W. (2004). Insulin resistance and C -reactive protein as
independent risk References factors for non -alcoholic fatty liver disease in
non-obese Asian men. J.Gastroenterol. Hepatol. 19, 694-698.
160. 1Kerner A., Avizo har O., Sella R., Bartha P., Zinder O., Markiewicz
W.,Levy Y., Brook G. J., Aronson D. (2005). Association between elevated
liver enzymes and C -reactive protein: possible hepatic contribution to
systemic inflammation in the metabolic syndrome. Arterioscler . Thromb.
Vasc. Biol. 25, 193-197.
161. Albano E., Mottaran E., Vidali M., Reale E., Saksena S., Occhino G.,
Burt A. D., Day C. P. (2005). Immune response towards lipid peroxidation
products as a predictor of progression of non -alcoholic fatty liver disease to
advanced fibrosis. Gut 54, 987-993.
162. Caldwell S. H., Chang C. Y., Nakamoto R. K., Krugner -Higby L.
(2004). Mitochondria in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liv Dis 8, 595-
617.
163. Yang S. Q., Lin H. Z., Lane M. D., Clemens M., Diehl A. M. (1997).
Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: implications for the
pathogenesis of steatohepatitis. Proc. Natl. Acad. Sci. 94, 2557 -2562.
164. Yang S., Zhu H., Li Y., Lin H., Gabrielson K., Trush M. A., Diehl A.
M. (2000). Mitochondrial adaptations to obesit y-related oxidant stress.
Arch.Biochem. Biophys. 378, 259-268.
165. Day C. P., James O. F. (1998). Steatohepatitis: a tale of two "hits"?
Gastroenterology 114, 842-845.
166. Yang S., Lin H., Diehl A. M. (2001). Fatty liver vulnerability to
endotoxininduced damage d espite NF -κB induction and inhibited caspase 3
activation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281, G382 -392.
167. Crespo J., Cayón A., Fernández -Gil P., Hernández -Guerra M.,
Mayorga M., Domínguez -Díez A., Fernández -Escalante J. C., Pons -Romero
F. (2001). Gene expression of tumor necrosis factor α and TNF -receptors, p55
and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients. Hepatology 34, 1158 -1163.
168. Chitturi S., Farrell G., Frost L., Kriketos A., Lin R., Fung C., Liddle
C., Samarasinghe D., George J. (2002). Ser um leptin in NASH correlates with

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

67 hepatic steatosis but not fibrosis: a manifestation of lipotoxicity? Hepatology
36, 403-409.
169. Maeda N., Shimomura I., Kishida K., Nishizawa H., Matsuda M.,
Nagaretani H., Furuyama N., Kondo H., Takahashi M., Arita Y., Komur o R.,
Ouchi N., Kihara S., Tochino Y., O kutomi K., Horie M., Takeda S., Aoyama
T., Funahashi T., Matsuzawa Y. (2002). Diet -induced insulin resistance in
mice lacking adiponectin/ACRP30. Nat. Med. 8, 731-737.
170. Xu A., Wang Y., Keshaw H., Xu L. Y., Lam K. S., Cooper G. J.
(2003). The fat -derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and
nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J. Clin. Invest. 112, 91-100.
171. Hui J. M., Hodge A., Farrell G. C., Kench J. G., Kriketos A., George
J. (2004). Beyond insulin resis tance in NASH: TNF -α or adiponectin?
Hepatology 40, 46-54.
172. Bugianesi E., McCullough A. J., Marchesini G. (2005). Insulin
resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology 42, 987-
1000.
173. Koteish A., Diehl A. M. (2001). Animal models of ste atosis. Sem.
Liver Dis. 21, 89-104.
174. Oben J. A., Roskams T., Yang S., Lin H., Sinelli N., Li Z., Torbenson
M., Thomas S. A., Diehl A. M. (2003). Norepinephrine induces hepatic
fibrogenesis in leptin deficient ob/ob mice. Biochem. Biophys. Res. Commun.
308, 284-292.
175. Diehl A. M., Li Z. P., Lin H. Z., Yang S. Q. (2005). Cytokines and the
pathogenesis of non -alcoholic steatohepatitis. Gut 54, 303-306.
176. Lord G. M., Matarese G., Howard J. K., Baker R. J., Bloom S. R.,
Lechler R. I. (1998). Leptin modulates the T -cell immune response and
reverses starvation -induced immunosuppression. Nature 394, 897-901.
177. Watson A. M., Poloyac S. M., Howard G., Blouin R. A. (1999). Effect
of leptin on cytochrome P -450, conjugation, and antioxidant enzymes in the
ob/ob mouse. Drug Meta b Dispos 27, 695-700.
178. Leclercq I. A., Field J., Enriquez A., Farrell G. C., Robertson G. R.
(2000). Constitutive and inducible expression of hepatic CYP2E1 in leptin –
deficient ob/ob mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 268, 337-344.
179. Rinella M. E., Green R. M. (2004). The methionine -choline deficient
dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance. J.Hepatol.
40, 47-51.
180. Kashireddy P. V., Rao M. S. (2004). Lack of peroxisome
proliferatoractivated receptor a in mice enhances methionine an d choline
deficient dietinduced steatohepatitis. Hepatology Research 30, 104-110.
181. Hashimoto T., Cook W. S., Qi C., Yeldandi A. V., Reddy J. K., Rao
M. S. (2000). Defect in peroxisome proliferator -activated receptor alpha –
inducible fatty acid oxidation dete rmines the severity of hepatic steatosis in
response to fasting. J. Biol. Chem. 275, 28918 -28928.
182. Xu Z., Chen L., Leung L., Yen T. S. B., Lee C., Chan J. Y. (2005).
Liverspecific inactivation of the Nrf1 gene in adult mouse leads to
nonalcoholic steatohepa titis and hepatic neoplasia. Proc. Natl. Acad. Sci. 102,
4120 -4125.

183. Day C., Saksena S. (2002). Non -alcoholic steatohepatitis: Definitions
and pathogenesis. J Gastroenterol Hepatol 17 Suppl 3, S377 -S384.

Catalin Plesea -Condratovici – Teza doctorat 2011

68 184. Seki S., Kitada T., Yamada T., Sakaguchi H., Nakatan i K., Wakasa K.
(2002). In situ detection of lipid peroxidation and oxidative DNA damage in
non-alcoholic fatty liver diseases. J. Hepatol. 37, 56-62.
185. Farrell G. C. (2003). Non -alcoholic steatohepatitis: what is it, and why
is it important in the Asia -Pacific region? J. Gastroenterol. Hepatol. 18, 124-
138.
186. Stärkel P., Sempoux C., Leclercq I., Herin M., Deby C., Desager J. -P.,
Horsmans Y. (2003). Oxidative stress, KLF6 and transforming growth factor –
up-regulation differentiate non -alcoholic steatohepatitis progressing to
fibrosis from uncomplicated steatosis in rats. J. Hepatol. 39, 538-546.
187. 187 Seki S., Kitada T., Sakaguchi H. (2005). Clinicopathological
significance of oxidative cellular damage in non -alcoholic fatty liver diseases.
Hepatology Research 33, 132-134.
188. Lavine J. E. (2000). Vitamin E treatment of nonalcoholic
steatohepatitis in children: a pilot study. J. Pediatr. 136, 734-738.
189. Hasegawa T., Yoneda M., Nakamura K., Makino I., Terano A. (2001).
Plasma transforming growth factor -β1 level and effica cy of _ -tocopherol in
patients with non -alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment. Pharmacol.
Ther. 15, 1667 -1672.
190. Harrison S. A., Torgerson S., Hayashi P., Ward J., Schenker S.
(2003). Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patient s with
nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastro. 98, 2485 -2490.
191. Roskams T., Yang S. Q., Koteish A., Durnez A., DeVos R., Huang
X., Achten R., Verslype C., Diehl A. M. (2003). Oxidative stress and oval
cell accumulation in mice and humans with alcoholic and nonalcoholic fatty
liver disease. Am. J. Pathol. 163, 1301 -1311.
192. Wallace D. C., Brown M. D., Lott M. T. (1999). Mitochondrial DNA
variation in human evolution and disease. Gene 238, 211-230.
193. Lieber C. S. (2004). CYP2E1: from ASH to NASH. Hepatology
Research 28, 1-11.
194. Gonzalez F. J. (2005). Role of cytochromes P450 in chemical toxicity
and oxidative stress: studies with CYP2E1. Mutat Res 569, 101-110

.