„Spectrul anatomo – patologic al metastazelor hepatice” Coordonator științific Prof. Univ. Dr. Maria SAJIN Absolvent Grigorescu Emilia 2017 Cuprins… [614659]

Universitatea de Medicină și Farmacie
„Carol Davila” București
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ
„Spectrul anatomo – patologic al metastazelor hepatice”

Coordonator științific
Prof. Univ. Dr. Maria SAJIN

Absolvent: [anonimizat]

2017

Cuprins

Parte generală
INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 5
CAPITOLUL 1 – EMBRIOLOGIA, ANATOMIA ȘI HISTOLOGIA FICATULUI …………… 7
1.1. Embriologia ficatului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 7
1.1.1. Generalități ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 7
1.1.2. Reglarea moleculară a inducției hepatice ………………………….. ………………………….. .. 8
1.1.3. Histologia ficatului în viața intrauterină ………………………….. ………………………….. … 9
1.2. Anatomia fic atului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 10
1.2.1. Proiecția ficatului ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 10
1.2.2. Configurația externă ………………………….. ………………………….. ………………………….. 10
1.2.3. Raporturile ficatului ………………………….. ………………………….. ………………………….. 12
1.2.4. Sistematizarea anatomoclinică a ficatului ………………………….. …………………………. 12
1.2.5. Vascularizația ficatului ………………………….. ………………………….. ……………………… 13
1.2.6. Inervația ficatului ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 14
1.3. Histologia ficatului ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 14
1.3.1. Parenchimul hepatic ………………………….. ………………………….. ………………………….. 14
1.3.2. Vasele sanguine ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 17
1.3.3. Hepatocitul ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 19
1.3.4. Arborele biliar ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 20
CAPITOLUL 2 – CARCINOGENEZĂ ………………………….. ………………………….. ………………. 21
2.1. Diferențiere și anaplazie ………………………….. ………………………….. ………………………….. 21
2.2. Particularități ale celulei canceroase ………………………….. ………………………….. ………….. 22
2.3. Invazie și metastazare ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 22
2.3.1. Invazia matricei extracelulare ………………………….. ………………………….. …………….. 22
2.3.2. Diseminarea vasculară și homing – ul celulelor tumorale în ficat …………………….. 23
CAPITOLUL 3 – ORIGINEA METASTAZELOR HEPATICE ………………………….. ………… 29
3.1. Metastaze hepatice din cancerul colorectal ………………………….. ………………………….. … 29
3.2. Metastaze hepatice din cancerul gastric ………………………….. ………………………….. …….. 30
3.3. Metastaze hepatice din cancerul pancreatic ………………………….. ………………………….. … 31
3.4. Metastaze hepatice din cancerul mamar ………………………….. ………………………….. …….. 31

3.5. Metastaze hepatice din cancerul bronhopulmonar ………………………….. …………………… 32
3.6. Metastaze hepatice din melanom ………………………….. ………………………….. ………………. 33
3.7. Metastaze hepatice din sarcoame ………………………….. ………………………….. ……………… 34
3.8. Metastaze hepatice din limfoame ………………………….. ………………………….. ……………… 35
3.9. Metastaze hepatice din tumori neuroendocrine ………………………….. ……………………….. 36
3.9.1. Tumori neuroendocrine de intestin subțire ………………………….. ……………………….. 37
3.9.2. Tumori neuroendocrine pancreatice ………………………….. ………………………….. …….. 37
3.9.3. Feocromocitom și paragangliom ………………………….. ………………………….. …………. 38
3.9.4. Carcino m medular tiroidian ………………………….. ………………………….. ……………….. 38
3.10. Metastaze hepatice din cancerul renal ………………………….. ………………………….. ……… 38
3.11. Metastaze hepatice din cancere de origine necunoscută ………………………….. …………. 38
CAPITOLUL 4 – GENERALITĂȚI HISTOLOGICE ALE TUMORILOR MALIGNE ……. 40
4.1. Tipuri de carcinoame scuamoase ………………………….. ………………………….. ………………. 40
4.2. Tipuri de adenocarcinoame ………………………….. ………………………….. ……………………… 42
4.3. Tipuri de sarcoame ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 43
4.4. Tipuri de limfoame ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 45
CAPITOLUL 5 – PRINICIPII DE TRATAMENT AL METASTAZELOR HEPATICE …… 47
5.1. Tratament chirurgical ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 47
5.2. Alternative la abordarea terapeutică chirurgicală ………………………….. …………………….. 47
Parte specială
CAPITOLUL 6 – MATERIALE ȘI METODE ………………………….. ………………………….. ……. 51
CAPITOLUL 7 – REZULTATE ………………………….. ………………………….. ………………………… 55
7.1. Descrierea lotului de studiu ………………………….. ………………………….. ……………………… 55
7.2.Originea și tipul tumoral al metastazelor hepatice ………………………….. ……………………. 55
7.3. Subtipuri histologice ale carcinoamelor ………………………….. ………………………….. …….. 58
7.3.1. Adenocarcinoame ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 59
7.3.2. Carcinoame scuamoase ………………………….. ………………………….. ……………………… 60
7.3.3. Carcinoame uroteliale………………………………………………………………………………….61
7.4. Sar coame și melanoame maligne ………………………….. ………………………….. ……………… 61
7.5. Tumori neuroendocrine – gradul și originea metastazelor hepatice ………………………… 61
7.6. Cancere cu origine necunoscută ………………………….. ………………………….. ……………….. 62
7.7. Diferențe în funcție de sex și vârstă ale originii și distribuției metastazelor hepatice … 63
7.8. Markeri imunohistochimici utilizați pentru descrierea metastazelor hepatice ………….. 66

CAPITOLUL 8 – DISCUȚII ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 70
CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 85
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 87

5
Introducere
Am ales tema „Spectrul anatomopatologic al metastazelor hepatice” , deoarece este u n
studiu ale cărui rezultate va aduce informații suplimentare asupra epidemiologiei cancerelor și
metastazelor hepatice pe teritoriul României. Subiectul abordat atinge aspecte metastatice în
multiple subtipuri histologice ale cancerelor din diferite organe, fapt care poate fi spre
beneficiul unei categorii vaste de pacienți. De asemenea, accentul pus pe cancerele de origine
necunoscută va ajuta suplimentar această categorie de pacienți, mai ales în termeni de
abordare terapeutică cu succes.
Personal , punctul de interes este reprezentat de cancerele de origine necunoscută.
Consider o provocare intelectuală depistarea localizării primare a cancerelor care se prezintă
ca metastaze. Metastazele pot păstra în întregime caracterele histologice ale tumorii primare,
alteori metastazele pot pierde din trăsăturile tumorii primare. În ultima situație devine foarte
importantă extragerea cât mai multor informații din histologia metastazei, pentru ca apoi
imunhistochimia să aducă indic ii suplimentare pentru a const rui identitatea tumorii primare.
Astfel, anatomopatologului îi revine un rol decisiv în algoritmul diagnostic și terapeutic al
pacientului.
Cancerul este a doua cauză de mortalitate la nivel global, fiind devansat doar de bolile
cardiovasculare. Mortalita tea ridicată în cancer es te dată , în primul rând, de prezența
metastazelor. În majoritatea cazurilor, apariția metastazelor întunecă prognosticul pacienților
și este corelată cu scă derea ratei de supraviețuire.
Din sfera localizărilor metastatice , ficatul este una din cele mai comune localizări, mai
ales în cele mai prevalente neoplasme ale omului, precum cancerele tubului digestiv, precum
cancerul colorectal, cancerul de pancreas, gastric, esofagian. În plus, localizarea metastatică
hepatică este deseori asociată cu o rată scăzută de supraviețuire, managementul acestora fiind
dificil și cu șanse relativ scăzute de succes terapeutic.
Ficatul este frecvent localizare metastatică, întrucât deține o vascularizație dublă , ce
facilitează sechestrarea celulelor tumorale circulate. De asemenea, acesta prezintă
particularități structurale și moleculare, ce fac ficatul localizare metastati că predilectă în unele
cancere, precum melan omul uveal, cancerul mamar etc .

6

Ținând cont de prevalența crescută a cancerelor, a metastazelor hepatice, precum și de
impactul major pe care acestea le au asupra supraviețuirii pacienților, consider de o deosebită
importanță studiul anatomopatologic al metastazelor hepatice. În unele ca zuri originea
cancerului este cunoscută, alteori cancerul este diagnostic at prin localizările secundare, fără
evidența originii acestuia. Cunoașterea pattern – ului metastatic a cancerelor de origine
cunoscută, cu identificarea localizărilor predilecte în funcție de tipul histologic este de un real
folos pentru realiz area unor algoritmi diagnostici și pentru încadrarea pacienților într – un
grup de risc . De asemenea, înțelegerea distribuției metastatice a cancerelor de origine
cunoscută este importantă pent ru încadrarea într – un stadiu și aplicarea în consecință a unei
strategii terapeutice care să maximizeze șansele de supraviețuire.
În cazul can cerelor de origine necunoscută, descrierea histologică a metastazelor
hepatice, împreună cu imunohistochimia ac estora pot fi utile în prezicerea localizării primare .
Este de o deosebită importanță determinarea celor mai frecvente cancere ce cuprind în
pattern – ul de metastazare ficatul, întrucât aceste date pot fi orientative pentru investigarea
metastazelor cu origine necunoscută. Astfel, în fața unei astfel de situații, medicul își
canalizează investigațiile asupra principalelor tipuri de cancer cu metastazare frecventă
hepatică. În cazul în care investigațiile nu aduc nicio informație, medicul se orientează du pă
alte tipuri de cancere cu o frecvență mai scăzută de metastazare hepatică.
În oricare din situațiile de mai sus, este evidentă importanța subiectului acestui studiu
din mai multe perspective, precum cea a pacientului, a medicului anatomo – patolog, a
medicului curant, a sistemului medical.

7
PARTE GENERALĂ
CAPITOLUL 1 – EMBRIOLOGIA, ANATOMIA ȘI HISTOLOGIA FICATULUI
1.1. Embriologia ficatului
1.1.1. Generalități
Morfogeneza hepato – biliară începe de la jumătatea săptămânii 3 din două primordii.
Primordiul ficatului apare ca o evaginație endodermală la capătul distal al proenteronului.
Aceste celule proliferează intens, astfel încât diverticulul hepatic va intra î n contact cu o placă
mezodermală, denumită septul transvers, situat între cavitatea pericardică și canalul vitelin.
Septul transvers va separa cavitățile toracică și abdominală ale embrionului (1).
Din acest primordiu hepatic porțiunea caudală nu va pătrunde în mezoderm și va alcătui
tractul biliar extrahepatic și primordiul pancr easului anterior. Porțiunea cranială a
diverticulului hepatic se va dezvolta în canalicule biliare și ficat propriu – zis (1).
Pe măsură ce celulele hepatice proliferează, legătura dintre proenteron și diverticul
hepatic se îngustează, alcătuind ductul biliar. Din ductul biliar, către anterior, se formează o
evaginație din care se va forma ulterior vezica biliară și canalul cistic. Inițial, hepatoblastele
tapetează în monostrat diverticulul hepatic, ulterior devin columnare și epiteliul va deveni
pseudostratifica t (1). Această tranziție are loc datorită unui proces denumit migrare nucleară
interkinetică în care nucleul celulei migrează spre apical în timpul mitozei. Membrana bazală
pe care sunt așezate hepatoblastele conține laminină, colagen de tip IV, fibronectină, heparan
sulfat. Ulterior, hepatoblastele migrează prin membrana bazală și invadează septul transvers,
ceea ce va stimula diferențierea mezenchim ului spre formarea insulelor sanguine și a
endoteliului (2). O mică parte din mezenchim va forma capsula ficatului primitiv și țesutul
conjunctiv interlobular (1).
Cordoanele de prehepatocite se întrepătrund cu venele viteline și ombilicale. Capilarele
sinusoide hepatice provin din aceste vene. Din mezodermul septului transvers derivă celulele
hematopoietice, celulele țesutului conjunctiv și celulele Kupffer. Celulel e stem
hematopoietice ce vor coloniza ficatul derivă mai ales din mezodermul adiacent aortei, din
regiunea aorto -gonado -mezonefros. Astfel, ficatul devine cel mai important organ
hematopoietic între lunile 2 – 7 intrauterin (1).
Odată ce celulele hepatice penetrează complet septul transvers, organul în formare va
protruzion a caudal, în cavitatea abdominală. Mezodermul septului transvers situat între ficat și
proenteron și între ficat și peretele abdominal anterior devine membranos, din el derivând
omentul mic și ligamentul falciform. Astfel format, conexiunea peritoneală pro enteron –
perete abdominal anterior poartă numele de mezenter anterior (1).

8
Mezodermul de la suprafața ficatului se va diferenția în peritoneu visceral. Cranial,
ficatul va rămâne în contact cu septul transvers, ce prezintă o zonă de mezoderm cond ensat,
ulterior devenind tendonul central al diafragmului. Astfel, această suprafață hep atică în
contact cu septul transvers poartă denumirea de aria nudă hepatică, nefiind acoperită de
peritoneu (1).
În săptămâna 10 de dezvoltare, ficatul cântărește aproximativ 10% din greutatea
embrionului. Masa impresionantă a ficatului se datorează sinusoidelor numeroase și insulelor
de celule hematopoietice situate între hepatocite și pereții vaselor sanguine. Funcția
hematopoietică a ficatului diminuă progresiv în ultimele două luni de viață intrauterină, odată
cu migrarea celulelor stem hematopoietice către măduva osoasă (1).
Ductul biliar cu mugurele pancreatic migrează ventral la dreapta, ulterior dorsomedial,
în mezoduodenul dorsal. Astfel, datorită schim bării poziției duodenului, ductul biliar se
situează anterior de duoden, în final se va găsi posterior de acesta (1).
Diverticulul cistic apare ca o masă celulară endodermală solidă pe fața inferioară a
ficatului, iar de aici își are originea epiteliul ce tapetează vezicula biliară. Celelalte straturi ale
peretelui vezicii biliare și ale canalului cistic provin din mezenchimul înconjurător. Inițial,
vezica biliară apare profund în parenchim hepatic, iar către sfârșitul lunii a treia devine
superficială (1).
1.1.2. Reglarea moleculară a inducției hepatice
Toate celulele endodermale ale proenteronului prezintă în genom gene specifice atât
diferențierii spre linia he patocitară, cât și spre linia biliară (3). Notocordul, ectodermul,
mezodermul noncardiac secretă factori inhibitori ai expresiei acestor gene. Acești factori
inhibitori pot fi blocați, la rândul lor, de factorul de creștere fibroblastic ( FGF2 ) produs de
mezodermul cardiac ș i de celulele endoteliale adiacente proenteronului la locul din care se va
forma diverticulul hepatic (1).
Inducția dezvoltării hepatice are loc în 2 etape. În prima etapă mezodermul cardiogen
induce endodermului adiacent o evoluție spre linia hepatică. În a doua etapă endodermul și
mezenchimul hepatice vor interacționa, de unde va rezulta proliferarea, morfogeneza și
diferenți erea spre țesut hepatic matur (3).
Mezodermul cardiogen este singurul țesut ce poate induce endodermului din proenteron
o evoluție pe linia hepatică. Mezodermul cardiogen secretă FGF, iar în funcție de durata
expunerii endodermului de la nivelul proenteronului la FGF, acesta se poate dezvolta în țesut
pancreatic, hepatic și pulmo nar. Astfel, studiile au arătat că endodermul fără expunere la FGF

9
devine țesut pancreatic, dozele intermediare de FGF orientează endodermul spre destinație
hepatică, iar dozele foarte mari de FGF prom ovează dezvoltarea pulmonară (3).
În faza a doua de inducție hepatică, mezen chimul septului transvers secretă o serie de
factori ce asigură supraviețuirea, proliferarea și morfogeneza hepatoblastelor. Printre acești
factori se numără FGF, BMP, HGF (3). Proteinele morfogenetice osoase (BMPs) au rolul de
a facilita răspunsul celulelor endodermale la FG F2. Un alt rol important în acest proces de
diferențiere celulară îl dețin factorii nucl eari hepatocitari (HNF3, HNF4) (1).
1.1.3 . Histologia ficatului în viața intrauterină
Cordoanele hepatocitare timpurii prezintă o grosime de mai multe hepatocite pe
perioada vieții intrauterine până în luna 5 de viață, când grosimea cordoanelor se reduce la 2
hepatocite. Începând cu vârsta
de 5 ani, arhitectonica
cordoanelor celulare este
asemănătoare cu cea a adultului.
Depozitele de glicogen sunt
numeroase în hepatocitele
fetale, iar lipofuscina este foarte
puțină (4).
Microscopia electronică arată un
Fig. 1. Ficat în săptămâna 20 intrauterin cu hepatocite cu citoplasmă
bogată în glicogen. (Hematoxilin – eozină, 20x) (4).
reticul endoplasmic rugos bine dezvo ltat încă din săptămâna 7 intrauterin. Bila începe să se
formeze din luna a treia – corespunzător, aparatul Golgi migrează din zona perinucleară către
cea pericanaliculară (4).
Din primul trimestru ficatul are o fu ncție preponderent glicolitică, iar după naștere are
un rol predominant de gluconeogeneză. Diferențierea metabolică a hepatocitelor în cele trei
zone pe baza genelor reglatoare ale metabolismului are loc la scurt timp după naștere sub
controlul căilor de s emnalizare Wnt și al β – cateninei (4).
În jurul zilei 30 de gestație, la nivelul sinusoidelor în formare se observă numeroase
macrofage marcate CD68 prin imunofluorescență . Ultrastructural, aici se remarcă o
citoplasmă abundentă, filopode numeroase, corpi denși (4).

10

Celulele hematopoietice îndeplinesc un rol
adițional în procesul de maturare
hepatocitară. Celulele hematopoietice
secretă oncostatina M, ce stimulează
expresia unor gene ce codifică mai multe
enzime, precum glucozo – 6 –fosfatază.
La nivelul ficatului, hematopoieza se
Fig. 2 . Hematopoieza în ficatul fetal. În colț stânga sus este desfășoară în zone precis delimitate.
o insulă Bessis (ma crofag central CD68 marcat) (4). Eritropoieza are loc în insulele
celulare proximale sinusoidelor. Aceste insule, denumite insule Bessis prezintă un macrofag
central implicat în maturarea celulelor liniei eritroide. Macrofagul central este înconjurat de
celule eritroide. Mielopoieza, în schimb, se desfășoară perivascular, la nivelul triadei portale
(4).
1.2. Anatomia ficatului (5)
Ficatul este un organ parenchimatos intraperitoneal și este situ at în etajul
supramezocolic. Ficatul are formă ovoidală, cu axul mare transversal și prezintă 2 fețe, 2
extremități și o margine, anume : față superi oară sau diafragmatică ; față inferioară sau
viscerală, orientată i nferior, posterior și la stânga ; extremit ățile dreaptă și stângă și o m argine
inferioară sau anterioară, cu direcție oblic ascendentă spre stânga.
1.2.1 . Proiecția ficatului (5)
Ficatul se proiectează la nivelul hipocondrului drept, parțial epigastrului și
hipocondrului stâng. Marginea inferioară se proiectează în partea dreaptă la reb ordul costal,
iar în partea stângă se proiectează pe o linie ce unește extremitatea anterioară a cartilajelor
costale drepte 9 – 10 cu extremitatea anterioară a cartilajului coastei 7 stângi.
În partea dreaptă superior punctul cel mai î nalt al proiecției ficatului este coasta 5 pe
linia medioclaviculară. În partea stângă, punctul cel mai înalt al proiecției ficatului este spațiul
5 intercostal stâng, pe linia medio claviculară . Dimensiunile medii ale ficatului sunt : 28 cm
lungime (transversal), 16 cm lăți me (antero – posterior), 8 – 10 cm ( înălțimea la nivelul
lobului drept).
1.2.2 . Configurația externă (5)
Fața diafragmatică
Limita inferioară este reprezentată de marginea inferioară și superior fața diafragmatică
se continuă până la inserția pe ficat a foiței inferioare a ligamentului coronar, sub

11
hemidiafragmul drept. Între ficat și diafragm se găsesc recesurile subfrenice drept și stâng, 2
spații virtuale.
Fața diafragmatică a ficatului este împărțită de inserția pe ficat a foiței anterioare a
ligamentului coronar în 2 părți : porțiune intraperit oneală și o po rțiune posterioară, denumită
pars affixa sau aria nudă.
Porțiunea intraperitoneală este acoperită de peritoneul visceral si este cea mai întinsă part e a
feței diafragmatice hepatice . Porțiunea posterioară sau pars
affixa este îngustă și se g ăsește posterior pe fața
diafragmatică. Aceasta este denumită aria nuda, deoarece
nu este acoperită de peritoneu vis ceral, fiind cuprinsă între
foițele superioară și inferioară ale ligamentului coronar.
Pars affixa are o depresiune în dreptul șanțului sagi tal
drept, ce corespunde fosei venei cave inferioare, de
aproximativ 4 cm.
Fața viscerală
Aceasta are o orientare infero – posterioară și spre
stânga și prezintă 2 șanțuri s agitale, drept și stâng unite
printr – un șanț transversal .
Fig. 3. Conformația externă a ficatului (6).
Șanțul sagital drept este împărțit de procesul caudat al lobului caudat într – un segment
anterior, anume fosa cistică și un segment posterior, șanțul venei cave inferioare. Fosa cistică
determină pe marginea inferioară a ficatului incizura cistică.
Șanțul sagital stâng prezintă 2 segmente – anterior și posterior. Segmentul anterior este
fisura ligamentului rotund. Segmentul posterior este reprezentat de fisura ligamentului venos,
cu direcție oblică spre dreapta, până aproape de vena cavă inferioară.
Șanțul transvers reprezintă hilul hepatic, prin care trec elementele componente ale
pediculului hepatic. În hilul hep atic, dispoziția elementelor componente este după cum
urmează :
 Anterior – cele 2 canale hepatice drept și stâng, ce la emergența lor din ficat se
unesc, rezultând canalul hepatic comun ;
 Mijlociu – ramurile terminale ale arterei hepatice proprii, alătur i de care există
ramuri ale plexului nervos hepatic ante rior ;

12
 Posterior – ramurile terminale ale venei porte, însoțite de ramuri ale plexului
nervos hepatic posterior ;
 Noduli limfatici hepatici, dispuși perivascular.
1.2.3 . Raporturile ficatului (5)
Fața diafragmatică este în raport anterior cu recesul pleural costodiafragmatic drept,
marginea inferioară a plămânului drept , peretele toracic ș i abdominal anterior . Superior ,
aceasta se învecinează cu pericardul fibros, fața diafragmatică a cordului, baza celor 2
plămâni. Lateral dreapta se găsește marginea inferioară a plămânului drept, recesul pleural
costodiafragmatic drept. Posterior, aria nuda a feței diafragmatice este în raport cu vena cavă
inferioar ă, glanda suprarenală dreaptă, rinichiul drept și ligamentul venos.
Lobul drept se învecineaz ă dinspre anterior spre posterior cu : flexura colică dreaptă,
duodenul , porțiunea superioară a feței an terioare a rinichiului drept, glanda sup rarenală
dreaptă. Lobul stâng este în raport cu omentul mic, fețele anterioare ale sto macului și
esofagului abdo minal.
Lobul pătrat are raport inferior cu fața anterioară a porțiunii orizontale a stomacului și
cu duodenul superior ; posterior – omentul mic; lateral dreapta – vezica biliară ; lateral stânga
cu ligamentul rotund . Lobul caudat are raport anterior cu om entul mic ; posterios cu stâlpul
drept al diafragmului ; lateral dreapta cu vena cavă inferioară ; lateral stânga cu ligamentul
venos ; inferior cu orificiul epiploic pe care îl delimitează, totodată constituind tavanul
vestibulului bursei omentale.
1.2.4 . Sistematizarea anatomoclinică a ficatului (5)
Sub peritoneu ficatul prezintă o capsulă fibroasă Glisson,
alcătuită din țesut conjunctiv dens, relativ extensibil. Capsula
este foarte bine inervată senzitiv, spre deosebire de
parenchimul hepatic, foarte sărac în receptori de durere.
Sistematizarea an atomoclinică a ficatului este stabilită
prin 2 pediculi, cel aferent vasculo – biliar portal, și cel eferent
venos hepatic, suprahepatic.
Ramurile intrahepatice ale pediculului aferent au
dispoziție radială, în jurul axului portal din hilul hepatic, în
timp ce venele hepatice au dispoziție de evantai, cu vârful spre
Fig. 4. Segmentația ficatului (6). vena cavă inferioară. Pediculul eferent este alcătuit din cele 3
vene hepatice și delimitează p arenchimul în 4 sectoare. Fieca re sector primește un pedicul

13
portal. Spațiile prin care trec cele 3 vene poartă numele de scizuri. Pediculul aferent este un
mănunchi, alcătuit din ramurile venei porte, ale arterei hepatice, precum și ale
căii biliare. Zonel e din parenchimul hepatic vascularizate de aceste ramuri se numesc
segmente.
Sistematizarea Couinaud (5)
Segmentația Couinaud propune divizarea parenchimului hepatic în 8 segmente, în
funcție de distribuția pediculilor portali intersectați cu traiectul venelor hepatice.
Astfel, cum fiecărui sector descris îi corespunde un pedicul portal, acestea sunt unități
funcționale independente. Din punct de vedere al anatomiei clinice și chirurgicale, este
acceptat modelul segmentației hepatice Couinaud. Segmentele sunt numerotate cu cifre
romane, numărătoarea începând cu lobul caudat. Hemificatul stâng este împărțit în sectorul
lateral (posterior) și sectorul paramedian (medial sau anterior). Sectorul lateral reprezintă
segmentul II. Sectorul paramedian cuprinde segmentele III și IV.
Hemificatul drept este îm părțit într – un sector anterior (paramedian) și un sector
posterior (lateral). Sectorul anterior cuprinde segmentele V, respectiv VIII, în timp ce sectorul
posterior conține segmentele VI și VII.
Lobul caudat Spiegel este segmentul I, fiind cel mai mic d intre segmentele hepatice.
Acesta este autonom funcțional, este irigat de ramuri primare ale venei porte și ale arterei
hepatice, iar sângele este drenat de vene hepatice proprii ce se deschid independent în vena
cavă inferioară.
1.2.5 . Vascularizația ficatului (5)
Vascularizația nutritivă
Vascularizația nutritivă a ficatului este asigurată de artera hepatică, cu originea în
trunchiul celiac . Artera hepatică prezintă 2 zone topografice : artera hepatică comună și artera
hepatică proprie, cele 2 fiind delimitate de emergența arterei gastro – duodenale.
Artera hepatică proprie ajunge la nivelul pediculului
hepatic prin foițele ligamentului hepato – renal. În
apropierea hilului hepatic se divide în ramurile terminale :
arterele lobare dreaptă și stângă, iar de aici vor porni ramuri
segmentare d istribuite segmentelor hepatice.

Fig. 5. Sistem vascular, canalicular intrahepatic (6).

14
Vascularizația funcțională
Vascularizația funcțională este reprezentată de vena portă, ce aduce 75 – 80% din
sângel e hepatic. Vena portă se formează prin unirea venei mezenterice superioară cu vena
splenică și vena mezenterică inferioară . Vena portă se formează posterior de colul pancreatic.
Segmentul ligamentar al venei porte intră în componența pediculului hepatic. Ramurile
terminale ale venei porte sunt ram urile lobare stângă și dreaptă, de unde vor origina ramuri
segmentare și subsegmentare pentru segmentele hepatice.
Drenajul venos
Venele centro – lobulare sunt primele vase ale sistemului venos ce colectează sânge le
adus de vena portă și artera hepatică. De aici, sângele circulă în venele colectoare, iar mai
departe sângele se varsă în cele trei vene hepatice : dreaptă, mijlocie și stângă.
Drenajul limfatic (5)
La nivel hepatic există 2 sisteme limfatice colectoare : profund și superficial. Stația
primară limf atică este reprezentată de nodulii limfatici hepatici hilari, stația finală fiind
nodulii limfatici celiaci . Proveniența sistemului limfatic superficial este reprezentată de zona
periferică a parenchimului hepatic, limfa fiind drenată spre rețeaua limfatică subcapsulară .
1.2.6 . Invervația ficatului (5)
Aceasta este de tip vegetativă, receptoare și efectoare. Fibrele interoceptive, dendritele
protoneuronilor ai ganglionilor spinali T7 – T9 asigură inervația senzitivă a ficatului. Unele
fibre interoceptive iau calea nervului vag, ajungând la nucl eul bulbar viscerosenzitiv vagal.
Eferența ficatului este realizată de către fibre simpatice , vasomotorii, precum și fibre
parasimpatice.
1.3. Histologia ficatului (7)
Ficatul reprezintă cel mai mare organ intern, fiind și cea mai mare glandă din
organismul uman. Acesta este un organ încapsulat, capsula fiind alcătuită din țesut conjunctiv
fibros. La suprafața capsulei Glisson se găsește peritoneul viseral. Din punct de vedere
structural, ficatul prezintă un parenchim, stromă de țesut conjunctiv, capilare sinusoide, spații
perisinusoidale.
1.3.1. Parenchimul hepatic (7)
Parenchimul hepatic este organizat în lame sau plăci celulare cu grosimea de un
hepatocit și formează o rețea tridimensională. Unitățile morfologice și funcționale ale ficatului
sunt : lobulul hepatic clasic, lobulul portal (Sabourin) și acinul he patic (Rappaport).

15
Lobulul hepatic clasic
Lobulul hepatic clasic este o masă de țesut de formă
hexagonală pe secțiune transversală, alcătuit din plăci
de hepatocite anastomozate cu dispoziție radiară, de
grosimea unui hepatocit.
Hepatocitele formează cordoane celulare Remack.
Oricărui cordon îi corespund cel puțin două rânduri
de hepatocite. Fiecare lobul măsoară 2 X 0.7 mm.
Plăcile celulare sunt perforate, ramificate,
anastomozate între ele și alcătuiesc o rețea
tridimensională î n care se găsește rețeaua de capilare
Fig. 6 . Lobulul clasic . Colorație H&E (7). sanguine și de ducte biliare.

Picture 1. Vena centrală, Van Gieson, X400
Pe secțiune transversală lobulul hepatic are formă poligonală : central, există venula
hepatică terminală sau vena centrolobulară care drenează sângele provenit de la un singur
lobul. În unghiurile hexagonului se găsesc spațiile portale Kiernan, ce conțin țesut conjunctiv
lax. Spațiul portal Kiernan conține vena interlobulară, artera interlobulară, canal biliar
interlobular, împreună alcătuind triada portală. Spațiul Kiernan conține, în plus, vase limfatice
și fibre nervoase amielinice. Tot la acest nivel, între țesutul conjunctiv stromal și hepatocitele
marginale aparținând lobulului hepatic (numită placa limitantă) există spațiul periportal
(spațiul lui Mall), ce conține limfă.

16

Picture 2 . Triada portală, HE, X200

Lobulul portal
Prin unitatea de lobul p ortal se evidențiază funcția exocrină a ficatului, anume de
secreție a bilei. Acesta este reprezentat de aria de parenchim a cărei bilă este colectată de un
canal biliar din spațiul portal. Pe secțiune, lobulul portal are formă triunghiulară, în centru se
găsește spațiul portal, iar la unghiurile triunghiului există câte o venă centrolobulară a 3 lobi
adiacenți.

Fig. 7 . Unitățile morfo – funcționale ale ficatului (7).
Acinul hepatic
Acinul hepatic reprezintă unitatea structurală ce indică o corelație foarte strânsă între
perfuzia sanguină, metabolismul hepatic și patologia organului. Pe secțiune prezintă o formă
romboidă. Axul scurt se află între două spații p ortale. Axul mare este delimitat de două vene
centrolobulare poziționate cel mai apropiat de diagonala mică a secțiunii romboide a acinului
hepatic.

17
Această unitate structurală conferă o imagine a heterogenității morfologice a
hepatocitelor în funcție de localizare, fiind dispuse în trei zone funcționale cu dispoziție
concentrică în jurul axului scurt al rombului.
Astfel, zona 1 este regiunea perilobulară,
cea mai apropiată de axul scurt al acinului
hepatic, precum și de spațiul port. Aceasta
corespunde periferiei lobulului clasic.
Zona 3 este regiunea centrolobulară, cea
Fig. 8 . Acinul hepatic cu zonele funcționale (7).
mai depărtată de axul scurt al rombului, dar este cea mai apropiată de vena centrolobulară.
Aceasta corespunde zonei centrală a lobulului clasic.
Zona 2 se află între cele două zone anterior menționate, neavând limite clare.
Această delimitare funcțională a acinului hepatic este utilă în interpretarea modelelor de
degenerescență, regenerare, afectare toxică a hepatocitelor în funcție de gradul perfuziei
sanguine.
În funcție de fluxul sanguin al capilarelor sinusoide, la nivelul celor 3 zone menționate
anterior variază gradientul de oxigen, activitatea metabolică celulară, precum și distribuția
enzimatică.
Hepatocitele zonei 1, fiind cele mai apropiate de spațiul portal, sunt cele mai active
metabolic, primesc cea mai mare cantitate de oxigen și nutrienți, dar și majoritatea toxinelor.
Formarea, precum și depolimerizarea glicogenului se realizează inițial la acest nivel. Prin
urmare, aceste celule sunt pri mele care suferă modificări morfologice în cazul unei staze
biliare și se regenerează primele după leziuni ale parenchimului. Datorită rezervelor de
glicogen existente, hepatocitele zonei 1 sunt ultimele ce vor fi distruse.
Hepatocitele zonei 3 primesc sân ge cu conținut mai scăzut în oxigen și în nutrienți decât
cele din zona 1, sunt cele mai sensibile la necroză ischemică (în condiții de perfuzie sanguină
redusă) și la nivelul lor se observă inițial depunerea de lipide. Totodată, ele răspund ultimele
la staza biliară și la substanțe toxice.
Celulele hepatocitare corespunzătoare zonei 2 prezintă proprietăți intermediare între
cele ale zonelor 1, respectiv 3.
1.3.2. Vasele sanguine
Artera hepatică și vena portă
De la nivelul venei porte pornesc ramuri interlobulare, care se continuă și se termină cu
capilare sinusoide, situate între hepatocite. Ultimele ramuri ale arterei hepatice proprii, se

18
găsesc în spațiul portal, iar de aici sângele arterial se varsă tot în capilarele sinusoide. Sensul
de curgere al sângelui este dinspre periferia lobulului clasic spre centru, unde se află vena
centrolobulară (7).
Artera hepatică prezint ă 3 straturi: tunica intimă,
medie și adventice. Artera hepatică are structu ra clasică a
arterei musculare : prezintă o intimă subțire formată dintr –
un strat de celule endoteliale susținut de țesut conjunctiv
lax și puține fibre musculare netede , tunica medie bogată în
fibre musculare și o adventice groasă (9).
Vena portă prezintă o medie relativ subțire, cu o
adventice groasă. Tunica intimă este alcătuită dintr – un
strat de celule endoteliale cu lamina bazală, un strat subțire
Fig. 9 . Pere tele arterei hepatice.
Colorație H&E (10).
de țesut conjunctiv subendotelial și celule musculare netede. Între intimă și medie nu există o
delimitare precisă (10).
De la nivelul venei centrolobular e sângele se varsă în vena sublobulară, tributară venei
hepatice. (7).
Microvascularizația ficatului
Printre caracteristicile capilarelor sinusoide se remarcă : un d iametru foarte mare de 30
– 40 µm, un traiect sinuos, ce reduce mult velocitatea sanguină, fenestrații citoplasmatice
endoteliale fără diafragme (9).
Capilarele sinusoide se anastomozează liber, rezultând o rețea prin care arteriolele și
venulele se interco nectează. Vasele capilare iau naștere din metaarteriole, vase subțiri care
prezintă în structura peretelui un strat discontinuu de țesut muscular neted , cu rol în reglarea
microcirculației . Existența anastomozelor arterio – venoase reprezintă un mecanism
suplimentar de reglare al circulației capilare. În plus, fluxul sanguin capilar este reglat prin
stimuli endocrini și nervoși. Circulația lentă a sângelui prin capilare permite un schimb
eficient de apă, solvați, macromolecule (9).
La nivelul capilarelor sinu soide se realizează difuzia liberă a moleculelor mici hidrofobe
și hidrofile prin joncțiuni intercelulare (paracelulară) , transcelular prin transport activ sau prin
pinocitoză (9).
Din punct de vedere microscopic, capilarele sinusoide prezintă un endoteliu p articular.
Lamina bazală alcătuită din fibre de reticulină este întreruptă pe zone întinse, între celule

19
endoteliale adiacente existând spații largi. De asemenea, există fenestrații mari cu diametru de
100 nm, fără diafragmă la nivelul celulelor endotelial e. Astfel, endoteliul capilarelor sinusoide
alcătuiește o barieră morfologică discontinuă hepatocit – sânge, ceea ce asigură o
permeabilitate crescută a sinusoidelor hepatice (7).
În componența peretelui capilar intră celulele Kupffer, alături de celulele endoteliale,
acestea din urmă fiind vizibile în microscopie optică ca celule alungite, cu nucleu ce
proemină în lumen (7).
Celula Kupffer aparține sistemului fagocitar
mononuclear . La microscopul optic se observă că au for mă
stelată cu nucleu eucromatic . (7).
Membrana bazolaterală hepatocitară prezintă microvili ce
măresc suprafața de contact cu capilarul sinusoid. Între
aceste două structuri, anume membrana bazolaterală a
hepatocitului și capilarul sinusoid, se delimitează spațiul
perisi nusoidal Disse. Datorită discontinuității endoteliale și
a laminei bazale, schimbul spre și dinspre hepatocit este
Fig. 10 . Hepatocite, capilare mult facilitat (7).
sinusoide, celule Kupffer. Colorație PT (8)
Celula Ito numită și stelată, de origine mezenchimală, are un contact strâns cu fibre
conjuctive din spațiul Disse și cu hepatocite, fără a exista joncțiuni între ele. Celula Ito mai
este denumită și lipocit datorită depozitelor intracitoplasmatice de vitamină A exogenă sub
forma retinil esterilor (7).
1.3.3. Hepatocitul (7)
Hepatocitul este unitatea de bază a ficatului, masa hepatocitară reprezentând
aproximativ 75 – 80 % din greutatea acestuia. Hepatocitul este o celulă poligonală, mare de
dimensiuni înt re 20 – 30 µm. Durata de viață a unui hepatocit este de aproximativ 150 zile.
Hepatocitele formează un strat celular ce separă în două compartimente sângele și bila.
Membrana acestora prezintă o polaritate organizată particulară. Suprafața membranară a
hepatocitului ce vine în contact cu capilarul sinusoid poartă denumirea de membrană bazală.
Suprafațele membranare a două hepatocite adiacente sunt unite prin joncțiuni strânse, iar
membrana hepatocitului ce vine în contact cu canalicul biliar se numește mem brană apicală.
Mai multe membrane apicale adiacente participă la delimitarea canaliculelor biliare.
Nucleul hepatocitului este sferic, fiind situat central. Hepatocitele ficatului matur pot fi
uni- sau binucleate. Unii nuclei sunt poliploizi, caracter core lat cu dimensiunea crescută a

20
nucleilor. Anizocaria este o trăsătură comună a hepatocitelor ficatului adult. La microscopul
electronic se observă heterocromatina dispersată în mici agregate în nucleoplasmă, iar sub
anvelopa nucleară heterocromatina este di spusă sub forma unei benzi. Fiecare nucleu prezintă
câte doi nucleoli.
Citoplasma hepatocitului este acidofilă, fin granulară la colorația uzuală. Cu toate
acestea, se pot observa regiuni bazofile, ce corespund reticulului endoplasmic rugos abundent
și ribozomilor liberi. Aceste regiuni bazofile sunt denumite corpi Berg.
Reticulul endoplasmic neted, disper sat în citoplasmă, conține enzime pentru variate
procese chimice de oxidare, metilare, conjugare cu scopul inactivării toxinelor și
medicamentelor, prec um și enzime cu rol în sinteza colesterolului și pentru sinteza porțiunii
lipidice a lipoproteinelor.
1.3.4 . Arborele biliar (7)
Tractul biliar este un sistem de canale prin care bila este direcționată de la hepatocite
către vezica biliară. Colangiocitele sunt celule epiteliale ce tapetează întreg tractul biliar și
participă la modificarea compoziției bilei și a fluxului biliar . Fluxul biliar este centrifug,
dinspr e vena centrolobulară către canalul portal.
Polul apical al colangiocitului prezintă microvili, asemănător cu hepatocitul. Spre
deosebire de acesta, colangiocitul prezintă, în plus, un cil primar cu rol de senzor al
conținutului bilei și al fluxului biliar . Canalele biliare sunt tapetate de colangiocite cuboidale,
iar pe măsură ce diametrul canalicular crește, forma lor devine columnară.
Canaliculul biliar este cea mai mică formațiune a tractului biliar și este separat de
compartimentul intercelular datorit ă complexelor joncționale. Canaliculul biliar nu prezintă
pereți proprii, ci este delimitat de membranele apicale ale hepatocitelor adiacente.

21
CAPITOLUL 2 – CARCINOGENEZĂ
Cancerul prezintă câteva trăsături fundamentale drept punct de plecare pentru
caracterizarea atât a celulelor canceroase, cât și a fenomenologiei fiziopatologice a
carcinogenezei (11).
Cancerul este o tulburare genetică, apărut î n urma mutațiilor spontane ale ADN
(majoritatea) și mutațiilor induse de factori externi. Mutațiile structurale ale ADN ar putea
avea chiar implicații epigenetice, întrucât în celula canceroasă s -au decelat zone unde există
intensificare a metilării ADN – ului, precum și alterări ale histonelor, modificări patologice
posibil apărute prin alterări structurale ale ADN – ului (11).
Dobândirea treptată și persiste ntă de mutații genetice conferă celulei canceroase o serie
de proprietăți particulare. Autosuficiența semnalizărilor de creștere celulară înseamnă creștere
celulară autonomă, independentă de semnalele fiziologice, atât stimulatorii, cât și inhibitorii
ale creșterii celulare. Celula canceroasă are potențial replicativ extraordinar și scapă chiar și
condițiilor ce, în mod normal, ar induce apoptoza. Angiogeneza, precum și abilitățile de a
invada țesutul local și de a scăpa nedetectate de sistemul imun asigur ă supraviețuirea celulei
canceroase și oportunitatea acesteia de a genera localizări secundare. Chiar și la nivel
metabolic, celula canceroasă dezvoltă căi specifice pentru a – și asigura viabilitatea. Toate
aceste trăsături se datorează instabilității gen omice, care devine din ce în ce mai profundă
odată cu achiziționarea permanentă de mutații (11).
2.1. Diferențiere și anaplazie (11)
Anaplazia este o stare în care celula pierde diferenție rea structurală și funcțională
specifică celulelor normale. În cazul tumorilor maligne cu originea în celula stem, anaplazia
se datorează unei insuficiențe a diferențierii și nu a pierderii caracterelor deja achiziționate a
unei celule mature specializate (11).
Celulele anaplazice se caracterizează printr – un pronunțat pleomorfism, nucleii
frecvent hipercromi și de dimensiuni mari, cu un raport nucleu / citoplasmă de 1:4, 1:6. În
populația de celule anaplazice pot fi întâlnite celule gigante cu un nucleu foarte mare sau chiar
nuclei multipli. Există marcată anizocarie, iar nucleii au forme bizare. Cromatina este dispus ă
neregulat, pe alocuri condensată . Mitozele sunt frecvente și atipice, chiar tripolare,
quadripolare. Celulele anaplazice își pierd polaritatea, cu arhitectonică dezord onată (11).
Displazia este o noțiune ce semnifică proliferare non – neoplazică, cu pierderea
uniformității populației celulare, cu anarhie arhitecturală. Fen omenul este întâlnit la țesutul
epitelial, iar dacă sunt surprinse toate straturile epiteliale, acesta este denumit carcinom in
situ, ce reprezintă un stadiu preinvaziv de cancer (11).

22
Celulele displazice sunt caracterizate de pleomorfism și prezintă nuclei hipercromi și
mari. Mitozele sunt mai frecvent întâlnite decât într – un țesut epitelial normal. Deși nu este
canceros, displazia frecvent precede stadiul de transformare malignă certă. Displaziile ușoare
și moderate se pot remite, dacă stimulul agresiv este îndepărtat (11).
2.2. Particularități ale celulei canceroase (11)
În celula canceroasă apar modificări ale fiziologiei acesteia, modificări ce îi trasează
câteva particularități. Printre acestea se numără producție autonomă de factori de creștere,
neresponsivitate la stimuli inhibitori ai creșterii, eludarea apoptozei, potențial replicativ
nelimitat, angiogeneză, invazivitate și metastazare. Recent, au fost identificate ca specific e
celulei canceroase reprogramarea metabolismului celular, eludarea sistemului imun al gazdei.
Instabilitatea genomului și inflamația generată de tumora malignă sunt fenomene, de
asemenea, frecvent întâlnite .
2.3. Invazie și metastazare (11)
Etapele cascadei de invazie – metastazare cuprind invazia locală, intravazarea celulei
canceroase în vase limfatice sau sanguine cu extravazarea celulei în altă zonă cu for marea de
micrometastaze. Pe parcursul acestor secvențe pot interveni diverși factori ai organismului –
gazdă sau de origine tumorală, ce pot influența major procesul. Procesul metastatic poate fi
delimitat în 2 etape : invazia matricei extracelulare și dis eminarea vasculară și homing – ul
celulelor tumorale.
2.3.1. Invazia matricei extracelulare (11)
În decursul procesulul metastatic celula canceroasă trebuie să distrugă matricea
extracelulară, pentru a avea acces, în final, la vasul sanguin, respectiv limfatic. Invazia
matricei extracelulare se desfășoară în 4 etape (11).
Prima etapă este detașarea celulelor canceroase de tumora primitivă. Celulele sunt
ancorate la celulele adiacente prin E – caderină, a cărei porțiune citoplasmică se leagă de
β – catenină. De asemenea, comunicarea intercelulară prin E – caderine transmite semnale
inhibitorii ale creșterii celulare. În majoritatea cazurilor de cancere de origine epitelială,
funcția E – caderinei este alterată, fie prin mutația genei sau expresiei gen ei ce codifică E –
caderina, fie prin activarea genelor ce codifică β –catenina (11).
A doua etapă este reprezentată de distrugerea membranei bazale și a țesu tului conjunctiv
interstițial. Acest proces are loc prin sinteza enzimelor proteolitice de către celulele
canceroase sau cele stromale. Printre proteazele implicate în invazia tumorală se numără
matrix metaloproteinaze, catepsina D. În urma lizei component elor colagenice și a
proteoglicanilor, produșii rezultați au efect chemotactic, angiogenic și chiar de stimulare a

23
creșterii. Metaloproteinazele (MMPs) au un rol suplimentar de eliberare a factorilor de
creștere blocați la nivelul matricei extracelulare. S pre exemplu, gelatinaza MMP – 9 clivează
colagenul de tip 4 din structura membranei bazale și eliberează VEGF din matricea
extracelulară. MMP – 9 este exprimată excesiv în neoplaziile maligne, iar inhibitorii MMPs
sunt mult mai puțin exprimați (11).
În a treia etapă a invaziei apar modificări în adeziunea celulelor tumorale la pr oteinele
matricei extracelulare . În condiții normale, când celula pierde a deziunea față de membrana
bazală , va fi indusă apoptoza. Celula tumorală este rezistentă la apoptoză. Invazia și
metastazarea sunt facilitate prin clivarea proteinelor membranei bazale de către MMP – 2,
MMP – 9, întrucât apar noi locuri de legare a celulei cancero ase, ce va stimula migrarea
acesteia (11).
Ultima fază a invaziei este locomoția propriu – zisă a celulelor canceroase printre
zonele de matrice supuse prote olizei. Locomoția este stimulată și de factori de motilitate
autocrini. Unii factori de creștere, precum IGF – I, IGF – II, produși de clivare ai proteinelor
matricei sunt factori chemotactici pentru celula canceroasă (11).
Stroma realizează comunicări intercelulare cu tumora malignă, astfel încât stroma poate
avea fie un rol de barieră în răspândirea tumorii, fie un rol de promovare a metastazării, în
funcție de semnalizarea reciprocă (11).
2.3.2. Diseminarea și homing – ul celulelor tumorale în ficat
Ficatul prezintă particularit ăți anatomo – funcționale, care oferă un teren prometastatic
celulelor canceroase circulante. Spre exemplu, caracterul tortuos al microcirculației hepatice
asigură o filtrare și o recunoaștere eficiente a celulelor circulante, microorganismelor, precum
și a moleculelor solubile. Control ul fluxului sanguin este asigurat de celulele endoteliale,
pericite, macrofage. Cu toate acestea, sinusoidele favorizează stagnarea embolilor tumorali la
nivel hepatic (12).
Sechestrarea embolilor în circulația hepatică este un fenomen obișnuit. Ficatul este un
filtru pentru drenajul venos al multor organe intra – abdominale. Aproximativ 30% din debitul
cardiac corespunde ficatului. Celulele Kupffer și cele stelate și patul capilar sinusoidal cu
dispoziția în rețea predispun la un flux lent, tortuos al sângelui la acest nive l. Celulele
endoteliale ale sinusoidelor h epatice prezintă fenestrații, fără diafragmă, cu o lamina bazală
discontinuă. Aceste particularități sunt un bonus pentru extravazarea celulelor tumorale și
facilitarea diseminării în parenchimul hepatic (13).
Celulele Kupffer sunt localizate periportal și sinusoidal și facilitează, la rândul lor,
adeziunea celulelor tumorale. La nivelul plasmalemei, ele exprimă oligozaharide, proteine de

24
adeziune celulară, receptori pentru determinanți moleculari patogeni. La nivel hepatic exi stă,
totuși, o serie de celule imune activate, precum celule dendritice, NK, limfocite T, cu impact
asupra eliminării celulelor maligne din sistem (13). Aceste celule imune activate secretă
mediatori imuni, precum IL – 10, prostanoizi, ICAM – 1, TGFβ. Aceștia induc local o
imunosupresie care, deși cu scopul de a limita lezarea suplimentară a parenchimului hepatic,
ar putea contribui la dezvoltarea unei metastaze la acest nivel (12).
Fibroblastele de la nivel portal împreună cu celulele stelate hepatice oferă un mediu
favorabil pentru dezvoltarea metastazelor. Pe de – o parte, ele furnizează stroma tumorală și
generează vasele sanguine pentru susținerea proliferării excesive tumorale. Celulele stelate
din spațiul Disse secretă proteine matriceale și sub influența celulelor tumorale expresia
genică a acestora su feră schimbări. Odată activate, celulele stelate secretă numeroși factori
proangiogeni : VEGF, COX – 2, PGE2 ; totodată, ele secretă un ligand, SDF – 1, care
recunoaște receptorul CXCR4, cu o expresie exagerată la suprafața celulelor tumorale
metastatice c u origine colorectală față de celulele tumorii primare (13).
Populația heterogenă de celule hepatice, atât parenchimatoase, cât și mezenchimale,
funcționează coordonat pentru a oferi un suport metabolic și glandular hepatic eficient. În
afară de acestea, celulele intervin și în reînnoirea și regenerarea arhitecturii hepatice. De
aceasta din urmă pot beneficia celulele canceroase, ce secretă diverși factori, care pot co –
opta aceste mecanisme pentru angiogeneză și dezvoltarea stromei intratumor ale (12).
Fazele procesului metastatic hepatic
Odată ajunse la n ivel hepatic, celulele canceroase fie vor supraviețui și vor continua
dezvoltarea, fie procesul se oprește din cauza micromediului ostil. În cazul în care procesul
continuă, acesta poate fi divizat în 4 etape : faza microvasculară, faza intralobulară pre –
angiogenică, faza panlobulară angiogenică și faza lobară de creștere (14).
A. Faza microvasculară
Procesul metastat ic hepatic debutează cu sechestrarea la nivelul microvascularizației a
celulelor tumorale circulante. Însămânțarea tumorală depinde de o serie de factori. Stresul
mecanic, traumatismele secundare deformării celulare, microinfarctele produse de embolii
tumo rali cu reoxigenarea ulterioară a zonei ischemiate și declanșarea fenomenelor
proinflamatorii, toate acestea duc la moartea celulelor tumorale. Prin activarea
proinflamatorie a sinusoidelor sunt eliberați produși intermediari de specii reactive de oxigen
și NO, care distrug suplimentar celulele tumorale. Celulele Kupffer fagocitează celule
canceroase, iar celulele NK sunt activate prin producția de TNFα sau de IFN γ . La rândul lor,

25
celulele NK elimină celulele tumorale prin eliberarea unor granule cu perfor in-granzime sau
prin calea de semnalizare Fas/FasL (14).
În cadrul fenomenelor inflamatorii declanșate de prezența celulelor canceroa se, s – a
observat cum celulele endoteliale sinusoidale hepatice dezvoltă un fenotip pseudo –
capilarizat, prin scăderea fenestrațiilor, eliberarea de factori proinflamatori și creșterea
expresiei moleculelor de adeziune (14).
Celulele canceroase ce supraviețuiesc în micromediul hepatic interacționează ferm cu
endoteliul sinusoidal și cu celulele Kupffer. Adeziunea este reglată de către metaboliți ai
speciilor de reactivi de oxigen și de citokine proinflamatorii. Mecanismele prin care celulele
tumorale combat reacția organului sunt multiple. Antigenul carcino – embrionar al celulelor
canceroase colorectale previne moartea celulară NO – dependentă prin inducția sintezei IL –
10. În plus, prin expresia MHC I pe suprafața celulară, celulele canceroase de origine
colorectală eludează sistemul imun, prin care inhibă și apoptoza NK – mediată. Protecția față
de speciile reactive de oxigen este co nferită de concentrația crescută de glutation pentru a
combate stresul oxidativ (14).
B. Faza intralobulară pre – angiogenică
Ulterio r etapei de supraviețuire și eludare a sistemului imun al gazdei la nivelul
ficatului , celulele canceroase încep să prolifereze. Nișele metastatice sunt caracterizate printr
– o serie de factori structurali și funcționali. Importante în această fază sunt c elulele
sinusoidale hepatice și miofibroblastele, precum și fibroblastele spațiului portal și hepatocitele
ce suferă o tranziție dinspre fenotipul epitelial spre cel mezenchimal. Această reacție stromală
este puternic influențată de celulele canceroase. Cu cât celulele tumorale sunt mai competente
în convertirea stromei în favoarea tumorii, cu atât șansele de metastazare sunt mai mari.
Nișele metastatice în care celulele proliferează sunt preponderent în spațiile periportale, de
unde evoluează spre micromet astaze avasculare. Această fază se încheie odată ce
micrometastazele depășesc dimensiunile lobulului hepatic (14).
Au fost evidenția te 3 tipuri de nișă metastatică hepatică, fiecare cu particularitățile
moleculare, celulare : nișa intrasinusoidală, nișa perisinusoidală și nișa periportală (14).
B1. Nișa metastatică intras inusoidală
În această nișă c elulele canceroase sunt înconjurate de celule endoteliale hepati ce, în
principal. În micromediu se găsesc și celule Kupffer, limfocite, granulocite. Caracteristic,
mediul prezintă sânge portal sărac în oxigen. Din pun ct de vedere metabolic, există din
abundență citokine proinflamatorii, specii reactive de oxigen și un substrat metabolic complex
(14).

26
Prin localizarea intrasinusoidală, este sugestiv că aceste celule canceroase nu sunt
capabile de adeziune la endoteliu sau de migra re extravasculară. O modalitate prin care
celulele acestei nișe ar continua metastazarea este prin distrugerea sinusoidelor secundar
proliferării excesive cu derularea procesului de metastazare prin înlocuire de spațiu (14).
B2. Nișa metastatică perisinusoidală
Această nișă este cuprinsă în spațiul perivascular al lui Disse, fiind înconjurată de
hepatocite și sinusoide. La acest nivel ap ar și miofibroblaste apărute prin transdiferențierea
celulelor stelate hepatice și prin tranziția hepatocitară epitelial – mezenchimală. Asemănător
cu nișa intrasinusoidală, micromediul este sărac în oxigen. În schimb, aici există o
concentrație foarte mar e de factori de creștere produși atât de hepatocitele activate, cât și de
celulele stelate hepatice. Progresia metastazării ține de capacitatea lor de proliferare cu
invazia ulterioară a parenchimului și metastazarea prin apariția efectului de masă (14).
B3. Nișa metastatică periportală
Această nișă este înconjurată de țesut conjunctiv subendotelial, alături de care mai sunt
colangioci te, celule stem hepatocitare, limfocite și fibroblaști. Spre deosebire de celelalte nișe,
aceasta se deosebește prin faptul că micromediul este bogat în oxigen. Aceste celule sunt
competente pentru migrare și adeziune, iar progresia metastatică ține, de as emenea, de
potențialul lor replicativ, generând efect de masă (14).
Unele dintre celulele canceroase pot persista într – o stare dorma ntă în oricare dintre
nișe și se pot reactiva mai târziu, fiind responsabile de progresia metastatică. La nivelul
nișelor, celulele canceroase sunt supuse efectelor factorilor de creștere paracrini secretați de
celulele înconjurătoare. Celulele canceroase produc diverși factori de creștere pentru
proliferarea și migrarea stromală. Sursele stromei sunt reprezentate de celulele stelate
hepatice, fibroblaștii spațiului portal, hepatocitele (14).
Sub influența stimulilor paracrini ai celulelor canceroase, celulelor endoteliale hepatice
și Kupffer, celulele stelate hepatice suferă un proces de transdiferențiere spre miofibroblaste.
Acestea pa rticipă la apariția micrometastazelor în nișele intra – și perisinusoidale. Este
documentat potențialul acestor miofibroblaste de a stimula migrarea celulelor endoteliale.
Procesul de transdiferențiere continuă sub stimulul unor factori precum VEGF, PDGF, HGF,
PGE2, TGFβ. În cazul nișei periportale, fibroblastele portale sunt cele care participă la
formarea stromei tumorale. Acestea sintetizează, pe calea NFkB, IL – 8, implicată în invazie
și angiogeneză (14).
Hepatocitele din jurul micrometastazelor sunt recrutate de celulele tumorale, realizând o
tranziție de la fenotip epitelial spre mezenchimal. Printre markerii acestui fenomen se nu mără

27
up – reglarea expresiei NGF, vimentinei, SNAIL și down – reglarea expresiei caderinei – H1
(14).
C. Faza panlobulară angiogenică
Angiongeneza debutează încă din faza anterioară, ulterior creșterii dimensiunilor
metastazelor peste 300 µm, depășind lobulul. Angiogeneza este promovată de factori secretați
de celule canceroase, miofibroblaste, precum și de stimuli ai hipoxiei. Acești fa ctori sunt
contrabalansați de o serie de factori endogeni, derivați din ficat anti – angiog enici . Procesul de
migrare al celulelor endoteliale apare preferențial la metastazele cu un procent crescut de
infiltrat dens de miofibroblaste. Cu cât sunt mai mult e miofibroblaste și celule endoteliale la
nivelul metastazelor, cu atât gradul de vascularizație va fi mai mare (14).
Există 2 modele de angiogeneză ce apar frecvent în cazul metastazelor hepatice, fiecare
model fiind corelat cu tipuri stromale diferite, precum și cu pattern – uri separate de invazie și
creștere și înregistrări diferite de răspuns la tratament (14).
Angiogeneza tip sinusoidal are o distribuție reticulară și infiltrativă. Celulele metastatice
utilizează sinusoidele existente pentru a – și susține proliferarea, astfel încât nu există o
delimitare netă între tumoră și țesutul normal. Miofibroblastele sunt neîncapsulate. Sursa
primară a miofibroblastelor sunt celulele stelate hepatice, fiind prezenți markerii acestora,
desmina și proteina acidă fibrilară glială. Acest tip de angiogeneză este identificat la
metastazele cu creștere prin înlocuirea spațiului existent (14).
Angiogeneza de tip portal este caracterizată de miofibroblaste încapsulate, dispuse sub
forma unor tracturi fibroase. Originea lor este reprezentată de fibroblastele tractului portal, cu
fenotip Th – y și vimentină. Acest model angiogenic este întâlnit în tipul de creștere
metastatică ce determină efect de masă, comprimă parenchimul din jur, rezultând lobuli
compartimentați de o stromă desmoplastică (14).
Angiogeneza este dictată de o serie de factori reglatori ai angiogenezei, există un
surplus de factori proangiogeni, care nu este contrabalansat de inhibitori ai angiogenezei.
Printre stimulii angiogenezei se numă ră VEGF, angiopoietine , TGFα, IL – 18, IGF – II, HGF.
Ficatul produce o serie de inhibitori ai angiogenezei, precum trombospondina, angiostatina și
endostatina (14).
Trombospondina – 1 (TSP – 1) este o glicoproteină din matricea extracelulară, ce
interacționează cu alte proteine matriceale și influențează, astfel, proteaze extracelulare și
activează TGFβ. În plus, TSP – 1 inhibă proliferarea și migrarea celu lelor endoteliale. Nivelul
crescut al TSP – 1 este asociat cu o vascularizație deficitară și risc mai mic de metastaze
hepatice cu punct de plecare colonic (14).

28
Endostatinul este fragmentul proteolitic C – terminal al colagenului de tip XVIII. Acest
tip de colagen este produs în principal de celulele stelate și de hepatocite și se găsește în
structura membranei bazale endoteliale. Efect ul anti –angiogenic este exercitat prin inhibarea
migrării celulei endoteliale și prin inducția apoptozei (14).
D. Faza lobară de cre ștere
În această etapă metastazele hepatice sunt evidente clinic, pot afecta organul structural
și funcțional. Micromediul hepatic metastatic continuă a fi modulat de limfocite, inclusiv cele
imunosupresoare CD4/CD25, precum și de stroma miofibroblastică. Citokinele angiogenice,
proinflamatorii, IGF – I, factori imunosupresori, precum TGFβ, IL – 10, ICAM – 1 reglează
chiar și la acest stadiu proliferarea celulelor metastatice (14).

.

29
CAPITOLUL 3 – ORIGINEA METASTAZELOR HEPATICE
Ficatul este implicat ca localizare secundară în majoritatea malignităților, cu o rată de
94 – 98% în țările vestice. Căile de metastazare hepatice sunt de mai multe feluri : hematogen,
limfatic, chiar transperitoneal. Printre tumorile primare ce metastazează hepatic se numără
carcinoame, sarcoame, melanoame, boli hem atologice. În general, celula metastatică are
aceleași caracteri stici morfologice cu celulele tumorii maligne primare . Cu toate acestea,
există cazuri când metastaza este mai puțin diferențiată, încât uneori devine greu de identificat
și de corelat cu originea tumorii primare. Unele tumori maligne, precum carcinoame
scuamoase, melanoame, adenocarcinoame sunt exemple de tumori a căror localizare
secundară este greu de asociat originii sale. În cazul unor metastaze de origine necunoscută se
poate tenta o identificare bazată pe morfologie, imunohistochimie, chiar date mole culare (15).
În cazul metastazelor hepatice, sediile primare principale sunt reprezentate de col on,
pancreas, stomac, sân, esofag, precum și organe genitourinare. Tumorile neuroendocrine și
cancerele br onhopulmonare pot metastaza hepatic, cu mențiunea că tumorile neuroendocrine
pot determina ocazional sindrom carcinoid (15).
Frecvența apariției metastazelor hepatice este dependentă de frecvența de apariție a
diferitelor tumori, de caracteristicile moleculare ale celulelor canceroase ce compun tumora,
proprietăți care pot favoriza metastazarea hepatică (15).
H.-U. Kasper et al. (2005) au realizat un studiu la nivelul unui spital universitar, unde au
raportat că în 45% di n tumori le metastatice au existat localizări secundare hepatice.
Adenocarcinomul a fost cel mai frecvent tip histologic de metastaze hepatice (65.5%). Aici s –
au înscris metastaze ale adenocarcinoamelor colorectale (48.2%), pancreatice (13.5%),
mamare (13%) , gastrice (6.2%), pulmonare (4.5%) și esofagiene (3.7%). Carcinoamele
neuroendocrine au fost înregistrate frecvent (16%), în timp ce limfoamele au reprezentat o
proporție mică (0.4%). Trebuie menționat faptul că ficatul cirotic nu este un teren propice
pentru grefarea celulelor canceroase metastatice (16). După Khadim MT et al. (2011) , într –
un studiu ce a cuprins 130 cazuri de boală metastatică hepatică, a rezultat că tumorile maligne
ale tra ctului gastrointestinal au fost cel mai frecvent implicate în metastaze hepatice (45.3%),
urmat de tumorile neuroendocrine (10.7%) (17).
3.1. Metastaze hepatice din cancerul colorectal
Cancerul colorectal este cea mai frecventă patologie malignă a tractului gastro –
intestina l. În general, tratate ca o singură entitate, cancerul colonic și cel de rect prezintă
diferențe considerabile în privința evoluției neoplaziei și a tratamentului (18).

30
La nivel mondial, cancerul colorectal este pe locul 3 ca frecvență, cu 1,36 milioane
cazuri noi diagnosticate. La bărbat cancerul colorectal este situat pe locul 3 ca frecvență după
cancerul de prostată și cel de plămân, iar la femei este al doilea ca frec vență după cancerul
mamar . Incidența variază în funcție d e regiune, fiind crescută în Europa și cu tendință de
creștere a incidenței, mai ales în țările Europei de Est (18).
Cele mai comune localizări secundare ale cancerului colorectal sunt la nivelul ficatului
și plămânului. Cu toate acestea, există câteva diferențe în privința distribuției metastazelor în
cancerul colonic și cel de rect (19).
Miaozhen Qiu et al. (2015) a evidențiat că în cazul cancerului colonic este o incidență
mai mare a metastazelor hepatice față de cancerul rectal (13.8%, respectiv 12.3%, P<0.001).
Cancerul de rect , spre deosebire de cel colonic , metastazează mai frecvent l a nivel pulmonar
(5.6%, respectiv 3.7%) și osos ( 1.2%, respectiv 0.8%). În privința cancerului colonic, cel
stâng are o rată de metastazare hepatică mai mare față de cel drept (15.3% versus 12.5%) (19).
Un alt studiu realizat de N.Hugen și I. Nagtegaal (2017) confirmă faptul că, cel puțin în cazul
cancerului colorectal, distribuția metas tazelor depinde și de localizarea tumorii primare. La
cei cu localizare tumorală stângă, rata de metastazare hepatică a fost mai mare față de cei cu
localizare tumorală primară d reaptă (71.2%, respective 63.6%) (20).
Aceste rezultate nu menționează distribuția metastatică diferită a neoplaziilor maligne în
funcție de subtipul histologic . O serie de stud ii au analizat frecvența distribuției metastatice a
tumorilor de tub digestiv corelată cu subtipul histologic al acestora (21).
N. Hugen et al. (2014 ) au evaluat distribuția metastazelor cancerului colorectal în
funcție de subtipul histologic, incluzând în studiu adenocarcinomul mucinos,
adenocarcinomul colorectal și carcinoame cu celule în inel cu pecete. Adenocarcinomul
mucinos și adenocarcinomul colonic clasic metastazează cel mai frecvent la nivel hepatic
(73%, respectiv 52.2%). Carcinomul colonic cu celule în inel cu pecete metastazează cu o
frecven ță de 31.7%, comparativ cu celelalte subtipuri histologice . Metastazele în mai multe
organe (hepatic combinat cu alte localizări secundare) au fost întâlnite îndeosebi în
adenocarcinomul mucinos și în carcinomul colonic cu celule în inel cu pecete. În schi mb,
adenocarcinomul colonic a fost observat aproape exclusiv doar cu metastaze hepatice, în timp
ce în cazul carcinomului cu celule în inel cu pecete metastazele hepatice au existat aproape
întotdeauna în combinație cu alte localizări secundare (21).
3.2. Metastaze hepatice din cancerul gastric
După stu diul realizat de Matias Riihimӓki et al. (2016) există diferențe privind
distribuția metastatică a cancerului gastric conform localizării tumorii primare și subtipului

31
histologic. Cele mai frecvente localizări secundare în cancerul gastric au fost ficatul (48%),
peritoneul (32%), plămân ul (15%), os ul (12%). Adenocarcinomul gastric clasic metastează
mai frecvent hepatic și pulmonar comparativ cu adenocarcinomul gastric cu celule în inel cu
pecete (22).
3.3. Metastaze hepatice din cancerul pancreatic
Ficatul este o localizare metastatică frecventă pentru adenocarcinomul pa ncreatic, cel
mai frecvent subtip histologic de cancer pancreatic. Într – un studiu realizat la Johns Hopkins,
46% din pacienți supuși pancreatectomiei pentru adenocarcinom pancreatic au dezvoltat
metastaze hepatice metacrone (23).
3.4. Metastaze hepatice din cancerul mamar
Cancerul mamar este cel mai frecvent diagnosticat cancer și este principala cauză de
deces în lume în rândul femeilor. Într – un studiu realizat de Margaret Cummings et al. (2014)
au fost evidențiat e metastaze hepatice ale cancerul ui mamar în 71% cazuri. De asemenea, a
fost asociată metastaza rea hepatică cu vârstă tânără la diagnostic (<49 ani, p < 0.001), excizia
tumorii primare ( p = 0.002), precum și cu un status receptor pentru estrogeni și progesteron
scăzut. Spre deosebire de tumora primară, metastazele hepatice au prezentat o expresie
scăzută în receptori pentru estrogeni și progesteron, în special (24). Din alt studiu realizat de
C. Dilara Savci -Heijink et al. (2015) a rezultat că osul este principala localizar e metastatică în
cancerul mamar , urmat de ficat (54.5%). Cazurile studiului au cuprins în 88.2% cazuri
carcinom ductal invaziv, 7.6% au fost de carcinom de tip lobular, restul fiind clasificate la
altele. Subtipul tumoral hormon negativ (ER -/HER2 -) a fost asociat cu risc crescut de
metastazare viscerală (deci și hepatic) (25). Abha Soni et al.(2015) au evaluat pacien ții cu
recurențe metastatice ale cancerului mamar. Din studiu reiese că subtipul HER2 este asociat
cu risc crescut de recurențe metastatice hepatice (26).
Din studiul efectual de Xin Lu și Yibin Kang (2007) r eiese că în metastazele hepatice
ale cancer ului mamar, celulele tumorale utilizea ză sinusoidele hepatice existente, păstrând
arhitectura ficatului. Dintre localizările secundare hepatice cu punct de plecare mamar
evalu ate, în 96% din cazuri, metastazele prezentau un model de creștere prin înlocuire,
explicat prin vascularizația bogată a ficatului și absența hipoxiei (27). Hagen Kennecke et al.
(2010) a observat la carcinoamele mamare cum expresia crescută HER2 a fost asociată cu rată
semnificativ crescută de metastazare hepatică (28).
Carcoforo et al. (2012) menționează că, spre deosebire de carcinomul lobular infiltrativ,
ce metastazează frecvent la nivel gastro – intestinal, peritoneal și retroperitoneal, carcinomu l
ductal prezintă mai frecvent metastaze osoase, hepatice și pulmonare (29).

32
Studiul realizat de Catharina B artmann et al. (2016) prezintă date, ce susțin rezultatele
studiilor precedente : cancerul mamar cu status negativ pentru receptori hormonali are un risc
mai mare de a dezvolta metastaze hepatice și pulmonare; cancerul mamar HER2+
metastazează mai frecvent la hepatic. Din studiul prezentat reiese că 41% din carcinoamele
lobulare și 59% din carcinoamele ductale invazive sau alte carcinoame au avut metastaze
viscerale (inclusiv hepatic). În privința metastazelor hepatice, în carcinomul ductal invaziv
metastaz ele hepatice au apărut în 8.9% cazuri, în carcinomul lobular în 6.8% cazuri (30).
3.5. Metastaze hepatice din cancerul bronhopulmonar
Din studiul localizărilor metastatice ale cancerului pulmonar efectuat de Akihiro
Oikawa et al. (2012), rezultatele la momentul diagnos ticului indică metastaze pulmonare
(18%), metastaze osose (16%), cerebrale (12%), hepatice (7%) (31).
Un studiu realizat de Matias Riihimӓki et al. (2014) despre cancerul bronhopulmonar a
raportat, printre altele, că există diferențe în distribuția metastatică în funcție de subtipul
histologic. Dintre localizările metastatice menționate ficatul a fost înregistrat în 20% cazuri,
după localizarea osoas ă. În cazul carcinomului pulmonar cu celule mici s – au înregistrat cu
frecvență crescută metastaze în sistemul nervos central (47%) și ficat (35%). Metastaze
hepatice au fost raportate și în cazul adenocarcinomului pulmonar (17%), carcinomului
scuamos (17 %), precum și carcinomului pulmonar cu celule mari (17%) (p< 0.001). În
privința adenocarcinomului pulmonar au existat predominant metastaze osoase (39%) și la
nivelul sistemului respirator (22%). Dintre combinațiile metastatice ale cancerului
bronhopulmon ar, sunt menționate : sistem nervos – os, os – ficat, sistem nervos – ficat (32).
Un alt studiu realizat de Dong Soo Lee et al. (2016) legat de tiparul metastatic în
cancerul pulmonar non – microcelular (NSCLC) a raportat că, deși fără diferențe
semnificative, printre metastazele abdomino – pelvine, cele hepatice a u fost mai frecvente în
carcinomul scuamos decât în adenocarcinom (22.2%, respectiv 10.4%; p=0.004) (33).
Yijiu Ren et al. (2016) au efectua t un studiu pe 23 679 pacienți în stadiul M1b despre
distribuția metastatică în cancerul bronhopulmonar și impactul metastazelor asupra
prognosticului pacienților. În studiu au fost introduse subtipurile histologice adenocarcinom,
carcinom scuamocelular ș i carcinom cu celule mici. Dintre localizările secundare principale,
cea hepatică oferă prognosticul cel mai prost pentru adenocarcinom pulmonar și carcinom
pulmonar cu celule mici. Asemănător studiilor anterior prezentate, ficatul a reprezentat cea
mai pr evalentă localizare metastatică în 61.9% cazuri de carcinom pulmonar cu celule mici
( p < 0.001). Dintre pacienții diagnosticați cu carcinom pulmonar cu celule mici, 31% au
prezentat doar metastaze hepatice, în timp ce restul au avut combinații de metasta ze cu

33
localizări în diferite organe, cea mai frecventă combinație fiind metastaze osoase și hepatice
(20.1%). În cazul carcinomului pulmonar scuamos cea mai frecventă combinație de metastaze
a fost os – ficat (11.8%) (34).
Katsunori Kagohashi et al. (2003) au înregistrat incidența metastazelor hepatice la
momentul diagnosticului pe baza subtipului histologic de cancer bronhopulmonar. Incidența
mare a fost raportată în carcinomul pulmonar cu celule mici (17.5%), în timp ce incidențele
metastazelor hepatice înregistrate în adenocarcinomul pulmonar, carcinomul scuamos
pulmonar și carcinomul pulmonar cu celule mari au fost 4.1%, 3.6%, respectiv 2.9% (35).
3.6. Metastaze hepatice din melanom
În cazul melanomului, ficatul este o localizare metastatică comună (36). Căile de
metastazare pot fi atât hematogen, cât și limfatic (37). În evoluția melanomului metastazele
hepatice apar tardiv, foarte rar precoce (38).
În 3% din cazuri de melanom ficatul este implicat ca localizare secundară. În 20% din
cazuri de melanom cutanat stadiul IV, pacienții au prezentat metastaze hepatice (36). În
schimb, la autopsii au fost raportate mult mai frecvent metastaze hepatice, fiind, cel mai
probabil, metastaze sub – clinice (54 – 77%) (38). Melanomul cutanat are o incidență mult
crescută comparativ cu melanomul uveal. Diferențele în distribuția metast atică între
melanomul cutanat și cel uveal se justifică prin lipsa limfaticelor la nivel ocular, precum și
proprietățile biologice ale celulelor de origine (37).
Spre deosebire de melanomul cutanat, cel ocular prezintă metastaze hepatice mult mai
frecvent ( până la 40% la momentul diagnosticului și peste 90% în general) (36). Până la 87%
din cazuri de melanom uveal metastatic prezintă metastaze hepa tice. Acest fenomen este
explicat prin procesul de metastazare organ – specifică; de asemenea, în ficat pot persista ani
sau zeci de ani celule metastatice dormante, pentru ca apoi să prolifereze și să devină
metastaze clinic evidente (38).
Dintre tumorile maligne primare ale adultului, melanomul uveal este pe primul loc cu o
incidență de 7 cazur i / milion. Histologic, melanomul uveal este alcătuit din celule epiteliode
sau celule fusiforme, cu origine în tractul uveal, iris, corp ciliar sau coroidă. Principalul organ
metastatic este ficatul ( între 71.4% – 87% pacienți) (39). Ficatul este singura localizare
metastatică a melanomului uveal în 40 % din cazuri (40). Procesul de metastazare în cazul
melanomului uveal este doar hematogen, întrucât ochiul nu prezintă limfatice. Teoria
hematogenă nu satisfac e predilecția metastatică pentru ficat, astfel încât trebuie elaborate
explicații pentru metastazarea organ – specifică (39).

34
Una din moleculele implicate în proliferarea celulelor metastatice este HGF (factor de
creștere hepatocitar). Molecula – receptor a acestuia este c – Met. Expresia crescută de c –
Met la nivelul plasmalemei cel ulei tumorale a fost asociată cu risc crescut de dezvoltare
metastatică hepatică (41). Altă moleculă implicată în metastazarea preferențială hepatică în
melanomul uveal este expresia CXCR4 la suprafața celulei metastatice și corespondentul ei
CXCL12 prezent la nivel hepatic (39).
Hans E. Grossniklaus (2013) a evaluat metastaze le hepatice de melanom uveal și a
evidențiat 3 stadii metastatice. Stadiul I presupune micrometastaze hepatice în spațiul
sinusoidal cu diametrul sub 50 µm. Stadiul II înseamnă metastaze, care prin proliferare, au
creat colecții expansive în spațiul sinusoidal și cu diametrul între 50 – 500 µm. Stadiul III
cuprinde colecții cu diametrul pes te 500 µm, colecții unde celulele descriu 2 modele de
distribuție : lobular și portal sau, mai bine zis, infiltrativ și nodular (42). Pattern – ul infiltrativ
este caracterizat de invazia spațiului sinusoidal și dezlocuirea lobulului h epatic, este avascular
și nu exprimă VEGF. Celulele tumorale produc metaloproteinaze, formează spații
perisinusoidale cu oxigenarea consecutivă a țesutului tumoral. În pattern – ul nodular, celulele
metastatice pornesc din spațiul portal, utilizează venule portale pentru oxigen și nutrienți. Pe
măsură ce proliferează celulele, mediul devine hipoxic, este secretată MMP9 și VEGF este
exprimat, se declanșează angiogeneza cu ștergerea consecutivă a arhitecturii hepatice (42).
3.7. Metastaze hepatice din sarcoame
Sarcoamele de țesuturi moi sunt tumori maligne foarte rare, cu o incidență de
aproximativ 1% din toate tumorile maligne. Originea lor este din mezodermul embrionar.
Sarcoamele retroperitoneale și cele viscerale abdominale me tastazează la nivel hepatic prin
diseminare portală, limfatică sau diseminare directă (43).
Sarcoamele gastrointestinale prezintă preferențial metastaze hepatice, cum sunt tumorile
stromale gastrointestinale (GIST) și leiomiosarcoamele. Incidența metastazelor he patice în
aceste cazuri se înregistrează între 55 – 72%. Tumorile stromale gastrointestinale reprezintă
principalul subgrup al sarcoamelor de țesuturi moi. Majoritatea GIST sunt benigne (60 –
70%). Cele mai frecvente localizări ale GIST sunt stomac (70%), intestin subțire (30 – 35%),
rect (7%), în timp ce leiomiosarcoamele sunt mai frecvente la nivel esofagian și pot proveni
din musculara mucoasei la nivel colonic și rectal. GISTs intestinale sunt mai agresive decât
cele gastrice. Agresivitatea GIST se exp rimă prin riscul de metastazare hepatică și diseminare
peritoneală (43).
GIST – urile sunt cele mai frecvente leziuni mezenchimale ale tractului gastrointestinal.
Sursa lor poate fie celula intestinală pacemaker Cajal transformată neoplazic sau celula stem

35
pluripotentă CD34+. Metastazele hepatice sunt multiple, dimensiuni mari, în ambii lobi
hepatici (44). Cele mai frecvente localizări secundare sunt reprezentate de ficat (65%) și
peritoneu (21%), rareori metastazând în ganglioni limfatici (6%), os (6%), plămân (2%) (45).
Din punct de vedere histologic sunt 3 subtipuri GIST. Cel mai frecvent este GIST cu
celule fusiforme (70%), cu citoplasmă eozinofilă, celulele fiind dispuse sub forma unor benzi
uniforme. Subtipurile histologice epitelioid (20%) și mixt (10%) sunt caracteri zate de celule
rotunde cu atipii nucleare (44). Expresia imunohistochimică es te pozitivă pentru CD117,
PDGFRα și H – caldesmon (43) .
Leiomiosarcomul este o tumoră malignă cu originea în mușchiul neted și poate fi
localizat în retroperitoneu – tracturile genito – urinar, gastrointestinal, vasele mari, mai rar în
os. Leiomiosarcomul tractului digestiv aparține GIST cu imunohistochimie dif erită : expresia
actinei mușchiului neted și a desminei (43). Sree Harsha Tirumani et al. (2014) au realizat un
studiu despre leiomiosarcomul uterin în 113 cazuri diagnosticate histologic. În urma analizei
distribuției metastatice a leiomiosarcomului uterin, a r eieșit că plămânul este cel mai frecvent
implicat (74%), în timp ce metastazele hepatice au fost în 27% cazuri (46).
Marion Savina et al. (2017) au realizat un st udiu pe 2165 cazu ri de sarcom de țesut
moale în stadiul metastatic. Din studiu au fost excluse GIST, sarcoame viscerale și tumorile
Ewing. Din analiza histologică a celor 2165 cazuri cele mai frecvente subtipuri histologice
identificate au fost leiomiosarcomul, sarcomul pl eomorfic nediferențiat, sarcomul sinovial,
liposarcomul dediferențiat și tumorile învelișului nervos periferic. Din analiza distribuției
metastatice reiese plămânul pe primul loc (64.62%), urmat pe locul 2 de ficat (18.94%) (47).
3.8. Metastaze hepatice din limfoame
Limfoamele sunt o categorie de malignități ce pot metastaza hepatic. În 5 – 10% cazuri
de limfom Hodgkin au existat metastaze hepatice, în cazul limfomului non – Hodgkin
existând metastaze hepatice în procent de 15 – 40% la momentul diagnosticului. Leucemiile
mieloide invadează sinusoi dele, în timp ce leucemiile limfoide invadează preferențial
tracturile portale, iar leucemia cu celule păroase prezintă un tipar de infiltrate metastatică
hepatică atât portal, cât și sinusoidal și are capacitatea de a forma cavități pline cu sânge
tapetat e de celule neoplazice (15).
Metastazele hepatice în cazul limfoamelor sunt mult mai frecvente d ecât limfoamele
hepatice primare. Limfomul difuz cu celule mari B este cel mai frecvent implicat în
metastazare hepatică, urmat de limfomul MALT. De asemenea, boli limfoproliferative T
EBV+ ale copilăriei pot detemina localizări secundare hepatice. Procesu l limfomatos pare să
aibă un pattern de permeație sinusoidală și portală, multe tipuri de infiltrare fiind detectate

36
radiologic. Limfoamele non – Hodgkin sunt caracteristic monomorfe, cu corpi
limfoglandulari. Implicarea secundară hepatică a limfoamelor Ho dgkin este destul de rară
(48). În general, implicarea extranodală este mai rară în limfomul Hodgkin decât în limfomul
non – Hodgkin (4 – 5%, respectiv, 20 – 40%) (49).
Aspectul metastazelor hepatice în contextul limfoamelor Hodgkin și non – Hodg kin
este, în principal, de infiltrare difuză, foarte rar fiind o masă hepatică (49).
Cercetarea realizată de Sandeep Gu rbaxani et al. (2009) despre limfomul difuz cu celule
mari B (DLBCL) a evidențiat caracteristicile clinico – patologice și genetice ale subtipurilor
acestui limfom. DLBCL NOS (nespecificat altminteri) reprezintă cel mai frecvent tip de
DLBCL (20 – 30% din limfoamele non – Hodgkin ) la adulți. Limfocitele B componente ale
DLBCL NOS au dimensiunea nucleului cel puțin egală cu a nucleului macrofagului sau este
de 2 ori mai mare decât dimensiunea limfocitului, cu un pattern difuz de proliferare. Cele mai
întâlnite variante morfologice sunt centroblastic, imunoblastic, anaplastic. La momen tul
diagnosticului, aproximativ o treime din pacienți prezintă manifestare extranodală, printre
cele mai comune fiind și ficatul (50).
DLBCL primar mediastinal este un subtip histologic unde ficatul este rareori implicat în
diseminare extranodală. DLBCL bogat în celule T și histiocite se caracterizează morfologic
printr – o populație mică de celule B maligne și o reacție inflamatorie din partea gazdei cu
abundență de celule T și histiocite. Această variantă este rar întâlnită ș i la momentul
diagnosticului are deseori implicare hepatică, splenică și în măduva osoasă. Granulomatoza
limfoidă este o boală limfoproliferativă asociată EBV, cu unele caracteristici clinico –
morfopatologice comune cu DLBCL asociat EBV, entitate ce poate chiar evolua spre
DLBCL. Diseminează frecvent pulmonar, mai rar hepatic (50).
Jayanta Das et al . (2014 ) au realizat un studiu pe 281 cazuri de limfoame cu histologii
variate pentru a ilustra diseminările extranodale în funcție de aspectul morfologic. Din cele
120 cazuri cu limfom cu diseminare extranodală 78.3% sunt limfoame non – Hodgkin (LNH),
restul fiind limfoame Hodgkin (LH). Din cazurile de LNH extranodal, 8.5% cazuri au
prezentat diseminare hepatică. În cazul limfomului Hodgkin diseminarea a avut loc
predominant osos (30.76%), ficatul fiind implicat în doar 11.5% cazuri (51).
3.9. Metastaze hepatice din tumori neuroendocrine
Majoritatea tumorilor neuroendocrine identificate la nivel hepatic reprezintă metastaze
provenite din tumori neuroendocrine cu originea în tract gastrointestin al, pancreas sau
plămân. În unele situații leziunea primară poate rămâne necunoscută (48). Irvin M. Modlin et
al. (2002) au ev aluat 13 715 tumori carcinoide pentru furnizarea unor informații

37
epidemiologice despre acestea. Din rezultate obținute tractul gastrointestinal (67.5%)
reprezintă localizarea cu cea mai mare incidență a tumorilor neuroendocrine, urmat de
sistemul bronhopul monar (25.3%). La nivelul tractului gastrointestinal au fost observate cu o
incidență crescută tumori neuroendocrine ale instestinului subțire (41%), ale rectului (27.4%),
ale stomacului (8.7%). Ficatul este cel mai frecvent loc de metastazare secundară a tumorilor
neuroendocrine (44.1%) (52).
3.9.1. Tumori neuroendocrine de intestin subțire
Intestinul subțire reprezintă cea mai frecventă localizare a tumorilor neuroendocrine, o
treime din tumorile intestinului subțire sunt reprezentate de tumori carcinoide. Deși riscul de
metastazare crește cu cât tumora primară este mai mare, pot apărea meta staze chiar și la
dimensiuni de sub 0.5 cm ale tumorii primare. Jumătate din tumorile carcinoide ale
intestinului subțire (dimensiuni sub 1 cm) prezintă metastaze hepatice și faptul că tumora
primară poate fi uneori dificil de identificat, acestea trec dre pt TNE diseminate cu localizare
primară necunoscută (5 – 10%) (53) (54). În general, mai mult de 75% din TNE ale intestinului
subțire prezintă metastaze hepatice la momentul diagnosticului (54).
Carcinoidul duodenal are o incidență scăzută printre tumorile neuroendocrine (TNE), de
obicei se prezintă dimensiuni mici (2 cm). Riscul de metastazare crește atunci când
carcinoidul duodenal depășește 2 cm, metastaze ganglionare regionale sau hepatice apărând în
peste 45% cazuri. În aproximativ două treimi din cazuri de tumori neuroendocrine gastrice,
acestea vor dezvolta metastaze hepatice (53).
3.9.2. Tumori neuroendocrine pancreatice
Din tumorile neuroendocrine pancreatice în 30 – 85% din cazuri acestea prezintă
metastaze hepatice la momentul diagnosticului (55).
Gastrinoamele se pot dezvolta fie pancreatic (50 – 60%), fie duodenal (40 -50%) .
Gastrinoamele se situează pe locul 2 ca incidență după insulinoame în cadrul celor mai
frecvente tumori neuroendocrine p ancreatice. Acestea pot apărea sporadic sau în asociere cu
MEN I (25% cazuri). Subtipul histologic nu influențează cursul bolii. La momentul
diagnosticului ganglionii limfatici și ficatul sunt invadați în 70 – 80 % cazuri (50% cazuri la
nivel hepatic) (53) (56).
VIPomul este un cancer sporadic, unde 70 – 80% din ele își au originea în pancreas. La
momentul diagnosticului 50 – 60% din VIPoamele pancreatice sunt în stadiu metastatic, în
principal hepatic și în ganglioni limfatici (53). Glucagonomul este un tip foarte rar de tumoră
neuroendocrină pancreatică, majoritatea prezentând metastaze hepatice la momentul
diagnosticului (56).

38
3.9.3. Feocromocitom și paragangliom
Feocromocitomul și paragangliomul sunt TNE cu originea în celulele cromafine ale
medularei suprarenale (în cazul feocromocitomului) și ale paraganglionilor simpatici sau
parasimpatici (în cazul paragangliomului). Singurul criteriu de definire a tumorilor cu celule
cromafine este existența metastazelor (una din cele mai frecvente local izări metastatice este
ficatul – 50% cazuri) (53).
3.9.4. Carcinom medular tiroidian
În cazul carcinomului medular tiroidian metastazele hepatice sunt frecvente (45%) (57).
Andreas Machens și Henning Dralle (2013) au realizat un studiu pe tema cancerului medular
tiroidian, raportând local izare secundară hepatică frecventă (21%) (58). Anne Laure Giraudet
et al. (2007) au raportat metastaze hepatice în 49 % cazuri de cancer medular tiroidian (59).
3.10. Metastaze hepatice din cancerul renal
După M. Bianchi et al. (2012), în urma studiului despre distribuția metastatică specifică
a carcinomului renal, metastazele hepatice sunt frecvente (20.3%) (60). Subtipul histologic
influen țează pattern – ul de metastazare în cancerul renal. Cea mai mare parte a cancerului
renal este tipul carcinom renal (85%), cu originea în epiteliul renal. Acest tip histologic
cuprinde mai multe subtipuri : carcinom renal cu celule clare (75 – 80%), carci nom renal
papilar (5 -10%), cromofob (5%), alte forme mult mai rare. În cazul carcinomului cromofob
metastazele hepatice sunt mult mai frecvente (39%) decât în cazul carcinomului cu celule
clare (9.2%) sau cel papilar (18%) (61).
3.11. Metastaze hepatice din cancer e de origine necunoscută
Definiția cancerului de origine necunoscută cuprinde cancerul metastatic confirmat
histologic, unde istoricul medical detaliat al pacientului, examenul fizic complet (inclusiv
examen pelvic și rectal), analize sanguine complete și biochimice, sumarul de urină, testul de
hemoragie ocultă din scaun, reevaluarea histologică și imunohistochimică a probei , precum și
evaluarea radiologică extensivă ( ex. CT abdomino – pelvin, radiografie toracică) nu reușesc
să identifice localizarea primară a cancerului. Cancerul de origine necunoscută este pe locul 8
al celor mai frecvente cauze de deces asociat cancerului. La ambele sexe, acesta reprezintă
2,3 – 4,2% din cancere (62). Din punct de vedere histologic, cancerele de origine necunoscută
sunt grupate în 4 subtipuri majore : adenocarcinom moderat – bine diferențiat, adenocarcinom
slab diferențiat sau nediferențiat, carcinom scuamocelular și neoplasm e nediferențiate. În
ultima categorie menționată intră carcinoame slab diferențiate, tumori neuroendocrine,
limfoame, tumori cu celule germinative, melanoame, sarcoame, malignități embrionare (63).

39
Dintre cancerele de origine necunoscută aproximativ 50% din cazuri sunt
adenocarcinoame metastatice, 30% cazuri sunt adenocarcinoame slab sau nediferențiate, 15%
sunt carcinoame scuamocelulare, restul de 5% fiind neoplasme nedife rențiate (63). Importanța
localizării cancerului de origine necunoscută și cunoașterea subtipului histologic rezidă în
stabilirea prognosticului bolii. Metastazele hepatice reprezintă un prognostic nefavorabil,
indiferent de subtipul histologic, dar în special subtipurile carcinom scumaocelular și
neoplasme nediferențiate sunt de gravitate deosebită (64).
A.J. van de Wouw et al. (2001) au realizat un studiu epidemiologic despre cancerele cu
origine necunoscută. Studiul a fost realizat pe 1285 cazuri cu această patologie diagnosticate
histologic. Ficatul a reprezentat cea mai frecventă localizare secundară (24%) (65).
De asemenea, c ercetarea realizată de Pouessel D. et al. (20005) asupra metastazelor
hepatice ale cancerelor de origine necunoscută a furnizat rezultatul că cele mai frecvente
tipuri histologice cu l ocalizare metastatică hepatică au fost de tip adenocarcinom, carcinoame
nediferențiate, neuroendocrine și carcinoame scuamocelulare (66). Adenocarcinomul cu profil
colonic (CK20+, CK7-, CDX2+) prezintă o implicare metastatică hepatică importantă (30%)
(67).
Studiul realizat de K. Hemminki et al. (2011) aduce informații suplimentare despre
importanța histologiei și localizării metastatice în algoritmul decizional al îngrijirii
pacientului. Rezultatele arată că din cei 17008 pacienți cu cancere cu origine necunoscută cu
localizare extraganglionară ficatul a fost cea mai frecventă localizare metastatică a acestora
(4209 pacienți). Alte localizări frecvente metastatice sunt pleura și osul ( 1039, respectiv 1001
pacienți). Din metastazele hepatice identificate 78.2% sunt adenocarcinoame, 1.7% sunt
carcinoame scuamocelulare, 0.8% reprezintă melanoame, iar 19.3% dintre acestea sunt
neoplasme nediferențiate (64).

40
CAPITOLUL 4 – GENERALITĂȚI HISTOLOGICE ALE TUMORILOR MALIGNE
Tumorile maligne cu punct de plecare epitelial se numesc carcinoame. În funcție de
tipul epiteliului din care pornesc, carcinoamele capătă o denumire specifică. Tumorile cu
origine din epiteliul scuamos se numesc carcinoame cu celule scuamoase. Tumorile ce își au
originea în epiteliul glandular se numesc adenocarcinoame, iar cele ce pornesc din epiteliul
tranzițional se numesc carcinoame cu celule tranziționale. Țesuturile epiteliale de acoperire și
glandula re se găsesc în multe organe : plămân, cavitate orală, stomac, intestin subțire, intestin
gros etc., astfel încât diversitatea histologică extraordinară impune o clasificare riguroasă a
acestora.
Tumorile de țesuturi moi sunt clasificate histologic în func ție de tipul de celulă din care
pornesc. Tumorile maligne ale țesuturilor moi sunt astfel : țesut adipos – lipsarcom; țesut
fibros – fibrosarcom; mușchi scheletic – rabdomiosarcom; mușchi neted – leiomiosarcom;
țesut nervos periferic – tumoră malignă a țes utului de acoperire nervos periferic; histogeneză
incertă – sarcom sinovial, sarcom de părți moi alveolar, sarcom epitelioid (68).
Limfoamele maligne sunt neoplasme ale sistemului imunitar, care includ, conform OMS
2008, atât tumorile considerate clasic limfoame maligne ( limfom Hodgkin, respectiv non –
Hodgkin), cât și leucemiile acute mieloblastice, limfoblastice și gamapatii monoclonale.
Clasificarea OMS a limfoproliferărilor maligne le separă pe baza originii în 3 categorii
principale : limfoproliferări de linie B, limfoproliferări de linie T/NK, limfom Hodgkin (69)
(70).
4.1. Tipuri de carcinoame scuamoase
Carcinomul pulmonar prezintă 4 tipuri histologice majore : adenocarcinom, carcinom
scuamocelular, carcinom cu celule mici și carcinom cu celule mari. Uneori, aceste pattern –
uri se combină, rezultând un tipar mixt (ex. adenoscuamos). Din punct de vedere histologic,
carcinom ul scuamocelular poate varia de la bine diferențiat cu prezența perlelor de keratină și
punți intercelulare până la slab diferențiat, unde există morfologie reziduală a fenotipului
scuamocelular (71). Celulele maligne de dimensiuni mari și poligonale sunt dispuse în straturi
sau insule. Într – o fază avansată, celulele tumorale distrug alveolele și pot umple spațiile
alveolare. Adiacent masei tumorale pot fi evidențiate zone de carcinom in situ și displazie
bronșică. Tipurile perife rice sunt fie expansiv (cu distrucția septur ilor elastice), fie cu
umple rea spațiilor alveolare, fără a distruge septurile alveolare. Subtipurile carcinomului
scuamos pulmonar sunt : bazaloid, cu celule clare (celule cu conținut bogat de glicogen), cu
celule mici și papilar (72).

41
Din sfera neoplasmelor cavității orale , carcinomul scuamos reprezintă 95% din
tumori, restul fiind, în principal, adenocarcinoame ale glandelor salivare. Microscopic, sunt
dispuse î n plaje, insule, travee înconju rate de o stromă conjunctivo – vasculară. Forma
celulelor este poligonală, citoplasma este eozinofilă, nuclei mari cu nucleoli proeminenți,
prezența mitozelor atipice. Prezența perlelor orto – și para – keratozice e caracteristică
carcinomulu i scuamos bine diferențiat, iar când keratinizarea este intracelulară (diskeratoză)
carcinomul scuamos este slab diferențiat. Absența keratinei clasifică un carcinom scuamos
nediferențiat (73).
Neoplasmele esofagiene pot fi, de asemenea, de tip adenocarcinom și carcinom
scuamocelular. Carcinomul scuamocelular esofagian se prezintă histologic moderat – bine
diferențiat (combinație de celule nediferențiate cu celule bazale primitive, focare keratinizate).
Celulele neoplazice prezintă frecvent keratinizare și punți intercelulare, unele prezentând pe
alocuri diferențiere de celule glandulare sau stromă limfoidă (74).
Carcinomul scuamos penian prezintă mai multe variante histologice : diferențiat (cel
mai frecvent – 72%), bazaloid, verucos, verucos – bazaloid. Varianta diferențiată menține
maturația scuamoasă, asociată cu atipii celulare și nucleare (mai ales la nivelul epiteliilor
bazale). Tipul bazaloid prezintă celularitate uniformă de dimensiuni mici – intermediare, cu
limite intercelulare estompate și citoplasmă puțină bazofilă. Carcinomul penian verucos
prezintă maturație epitelială cu suprafață spiculată sau papilar parakeratozică, marcată
koilocitoză (mai ales în treimea superioară a epiteliului), marcat pleomorfism nuclear.
Varianta verucos – bazaloid se caracterizează prin trăsături verucoase în treimea s uperioară a
epiteliului, iar trăsăturile bazaloid e în cele două treimi inferioare ale epiteliului (75).
Cel mai frecvent tip histologic al carcinomului cervical este cel scuamocelular (75%),
urmat de adenocarcinom, carcinomul adenoscuamos (20%), restul fiind carcinom
neuroendocrin și cu celule mici (76). Celulele tumorale prezintă un grad evident de maturație
cu nucleoli proeminenți și cu pierderea polarității nucleare, interfața epiteliu – stromă este
estompată. Uneori, acesta prezintă un aspect pseudoglandular datorită necrozei centrale și
acant olizei. Celule scuamoase mature cu perle de keratină abundente, cu punți intercelulare și
minim pleomorfism și activitate mitotică minimă corespund tipului bine diferențiat. Pe
măsură ce cresc pleomorfismul nuclear și indexul mitotic, gradul de diferențier e scade până la
nediferențiat (77).
Carcinomul bazocelular se caracterizează histologic prin prezența unor celule
bazaloide, cu un raport nucleu/citoplasmă mare, nuclei elongați hipercromi, palisade celulare
periferice, cu modificarea tip mucinos a stromei peritumorale. Alte variante histologice sunt

42
carcinomul bazocelular cu celule clare, tumoră fibroepitelială, carcinom bazolecular granula r
sau infundibulo – cistic (78).
4.2. Tipuri de adenocarcinoame
Subtipurile histologice ale adenocarcinomului pulmonar sunt : lepidic, acinar, papilar,
micropapilar solid. Pattern – ul lepidic prezintă celule neoplazice ce tapetează epiteliul
alveolar, fără a degrada arhitectura locală, fără a invada pleura . Tipul acinar se caracterizează
prin prezența glandelor, în timp ce tipul papilar se prezintă cu celule tumorale ce dezlocuiesc
epiteliul alveolar și sunt centrate de o masă fibrovasculară. În tipul micropapilar nu există acel
centru fibrovascular. Patternul solid este caracteriszat de cuiburi de celule tumoral e solide.
Corpii psammoma pot fi regăsiți în subtipul papilar și micropapilar. Adenocarcinomul minim
invaziv este definit prin existența unei tumori solitare cu diametrul sub 3 cm, pattern
predominant lepidic și sub 5 mm invazie în orice punct. Invazivitat ea este definită prin pattern
– ul histologic (oricare, cu excepția lepidic), infiltrare tumorală cu reacție desmoplastică,
invazie limfovasculară sau pleurală, necroză (79).
Adenocarcinomul esofagian se prezintă, de obicei, bine diferențiat sau moderat
diferențiat, cu producție de mucină (tipul intestinal), poate prezenta focare de diferențiere
scuamoasă sau endocrină. De asemenea, un eori pot fi evidente zo ne de epiteliu Barrett
adiacent tumorii (80).
Adenocarcinomul gastric este cel mai frecvent neoplasm al s tomacului (mai mult de
90% din cancerele gastrice) (70). Clasificarea Lauren împarte cancerul gastric în tipurile
intestinal și difuz. Descrierea histologică a adenocarcinomului gastric tip intestinal cuprinde
glande intestinale neoplazice asemănător cu adenocarcinomul colonic. La nivel apical există
vacuole c u mucină, calcificările sunt variabile, celulele Paneth sunt rare. Adenocarcinomul
bine diferențiat prezintă celule columnare secretoare de mucină, rareori sunt ciliate, pe când
cel slab diferențiat are un pattern solid (81). Adenocarcinomul gastric difuz se
individualizează din punct de vedere histologic prin celule mucoase de tip gastric, care nu
formează glande, ci infiltrea ză țesutul sănătos în agregate mici. Acestea apar din stratul
mijlociu al mucoasei, celulele au frecvent aspectul unor celule în inel cu pecete, întrucât
mucina produsă împinge nucleul spre periferie. Mucoasa poate fi ulcerată, fibroza este
prezentă la niv elul submucoasei, iar musculara proprie este hipertrofiată. Reacția inflamatorie
poate fi prezentă uneori (82). Reacția desmoplastică generează macroscopic un perete rigid,
îngroșat, numit linită plastică (73).
Adenocarcinomul colonic este cea mai frecventă tumoră ma lignă a tractului
gastrointestinal. Histologc, acesta se prezintă de cele mai multe ori, ca un adenocarcinom

43
moderat sau bine diferențiat cu reacție desmoplastică evidentă. Lumenul glandular este ocupat
cu detritus necrotic, iar infiltratul inflamator și c elule le endocrine sunt prezente în masa
tumorală. Adenocarcinomul colonic bine diferențiat este asemănător cu epiteliul glandular,
glandele sunt bine structurate, tubuli simpli, unde nucleii sunt orientați bazal.
Adenocarcinomul moderat diferențiat se cara cterizează prin tubuli fie simpli, fie complecși
sau chiar ușor neregulați, cu pierderea polarității nucleare, în timp ce adenocarcinoamele slab
diferențiate au o structură glandulară în sub 50% din masa tumorală, restul fiind compusă din
straturi de celul e fără arhitectură glandulară (83).
Neoplasmul vezicii biliare se prezintă majoritar sub aspectul histologic de
adenocarcinom , cu arhitectură papilară cu glande bine formate, cu lumen larg, celule
cuboidale atipice, iar pe alocuri pot avea focare de diferențiere intestinală (84).
Colangiocarcinomul este un adenocarcinom ce variază de la moderal la bine
diferențiat, cu structuri glandulare, tubulare, producție de mucină și reacție desmoplastică
prezentă. Celulele epiteliale au o formă cuboidal – columnar ă și citoplasmă eozinofil ă cu
nucleul rotund situat central. Celulele tumorale sunt heterogene și dețin caracteristici ale
celulelor ductului biliar (85).
Din tumorile maligne pancreatice , adenocarcinomul ductal este cel mai frecvent
reprezentat. În microscopie optică sunt identificate glande tubulare individuale înconjurate de
stromă, diferențierea arhitecturală este obiectivată cu reacție desmoplastică extinsă și multiple
atipii. Producția de mucină este specifică tipului ductal. Adenocarcinomul pancreatic bine
diferențiat prezintă apical o bandă eozinofilă compusă din granule de mucină, iar bazal se
găsește citoplasmă, cu vacuole mucinoase. Acest tip poate avea aspect benign, dar argumente
de malignitate sunt regăsite : formă și distribuție neregulată, reacție desmoplastică,
pleomorfism nuclear, pierderea polarității. Majorita tea adenocarcinoamelor pancreatice sunt
moderat sau chiar slab diferențiate, cu arhitectura tubulară dezorganizată , mitoze frecvente
(86).
4.3. Tipuri de sarcoame
Liposarcomul este cel mai frecvent sarcom de părți moi al adultului (20%). Histologic,
lipoblaștii sunt specifici, seamănă cu celulele adipoase fetale și sunt mai mici decât
adipocitele mature. Lipoblaștii prezintă vacuole citoplasmatice mai mici decât cele ale
adipoc itelor mature, printre vacuole existând lame fine de citoplasmă. Lipoblaștii pot avea
nucleul central sau excentric (87).
Fibro sarcomul este o tumoră malignă compusă din fibroblaști. Acest tip de tumoră
apare majoritar la vârsta adultă în țesuturile profunde ale coapsei, genunchiului și în zona

44
retroperitoneală. Histologic, fibrosarcomul este o proliferare fibrobl astică, ce descri e un
pattern de dispoziție în os de pește. Celulele au puțină citoplasmă, nuclei închiși la culoare cu
o cromatină granulară și număr variabil de nucleoli. Mitozele atipice sunt frecvente și lipsesc
celul e gigante și pleomorfismul celular (88).
Rabdomiosarcomul este subclasificat histologic în tipul embrional, alveolar și
pleomorf. Rabdomioblastul este elementul diagnost ic, indiferent de varianta histologică, cu
citoplasmă granulară eozinofilă, bogată în filamente subțiri și groase. Forma celulei poate
varia de la rotund la elongat. Diagnosticul his tologic se bazează pe evidențierea diferențierii
musculare scheletice prin imunhistochimie, prin identificarea miogeninei și MYOD – I,
precum și a filamentelor intermediare de desmină asociate mușchiului (68).
Leiomiosarcomul reprezintă 10 – 20% din sarcoamele de părți moi. Histologic, acesta
are o distribuție de creștere fasciculară (lame ce se intersectează în unghi drept). Celulele
tumorale se întrepătrund cu vasele sanguine. Celulele fusiforme sunt dispuse în palisade, cu
citoplasmă fibrilară eozinofilă și pe alocuri granulară. Nucleul este alungit, tăiat drept la
capete – în „trabuc”, cu atipii variabile și cu vacuole citoplasmice spre capetele nucleului.
Mitozele sunt frecvente (89).
Sarcomul sinovial se clasifică la examinarea histologică în bifazic, monofazic sau
nediferențiat. Sarcomul bifazic prezintă celule fusiforme asemănătoare sin oviocitelor, precum
și celule epitelioide cu componență glandulară. Sarcomului monofazic îi lipsesc celulele
epitelioide, celulele fusiforme fiind așezate în fascicule hialinizate, lobulații și sunt
înconjurate de metaplazie osoasă și cartilaginoasă (90).
Condrosarcomul este un neoplasm ale cărui celule componente secretă matrice
cartilaginoasă neoplazică. Condrosarcomul convențional este cea mai frecventă variantă
histologică (91). Globulele hialine intracitoplasmatice apar mai ales în tumorile de gr ad
scăzut. Condrosarcomul de grad înalt conține condrocite pleomorfe și sunt evidente mitoze
frecvente. Uneori, în interiorul tumorii se pot observa focare de fibro – sau osteosarcom
(condrosarcom dediferențiat) (68).
Osteosarcomul este un neoplasm producător de țesut osos. După mielom și limfom,
osteosarcomul este cel mai frecvent neoplasm osos (20%) (68). Osteosarcomul se
caracterizează histologic prin celule tumorale fusiforme de grad înalt, ce produc matrice
osteoidă neconectată prin cartilaj. Osul neoplazic apare ca niște trabecule subțiri bazofile sau
osteoid eozinofil omogen sticlos cu contur neregul at. Osul neoplazic fie crește în proximitatea
trabeculelor normale, fie le distruge. Tumora poate prezenta histologic predominanță
osteoblastică, fibroblastică ( atunci când sunt celule fusiforme cu matrice puțină),

45
condroblastică (cartilaj cu celule fusif orme la periferie și producție de osteoid). Stroma poate
fi acelulară sau se pot vizualiza celule gigante bizare. Celulele tumorale pot fi fusiforme,
ovale sau rotunde, cu dimensiuni variabile, iar cartilajul poate fi mineralizat, imatur, mixoid
(92).
4.4. Tipuri de limfoame
Leucemia acută limfoblastică B prezintă histologic limfoblaști cu contur nuclear
neregulat, cromatină condensată , nucleoli mici și citoplasmă agranulară în cantitate mică.
Leucemia acută limfoblastică T prezintă elemente histologice comune cu precedenta, dar
imunohistochimic cele două malignități diferă (70).
Leucemia limfatică cronică B are o morfologie cu limfocite mici inactive întrepătrunse
cu limfocite mari activate, nodulii limfatici sunt estompați (70).
Limfomul folicular este caracterizat histologic frecvent prin celule mici „clivate”, fără
nucleoli (centrocite), alături de limfocite mari neclivate cu citoplasmă moderată, eucromatina
prezentă și nucleoli multipli (centroblaști), rare celule apoptotice, iar zonele de manta apar
estompate sau sunt chiar absente (70) (93).
Limfomul zonei de manta are în componență limfocite uniforme morfologic de
dimensiuni mici – intermediare, neregulate, cu o distribuție difuză, de obicei, cu dezlocuirea
nodulului limfatic (70) (94). Alte pattern – uri întâl nite sunt : infiltrativ în zona de manta sau
vag nodular. Limfocitele au citoplasmă puțină, nuclei rotunzi ușor neregulați, cu cromatină
preponderent condensată, lipsesc nucleolii, nu există centri germinativi (94).
Limfomul extranodal de zonă margin ală de tip MALT prezintă histologic celule
atipice centrocit – like, care distrug arhitectura locală și infiltrează fol iculii cu limfocite B
reactive. Lim fomul poate invada structuri epiteliale, cu apariția unor leziuni limfoepiteliale.
Aici se pot găsi limfocite B în diferite stadii de evoluție, inclusiv centroblaști ( citoplasmă
palid – bazofilă, cro matină veziculară, 2 – 3 nucleoli), imunoblaști ( citoplasmă amfofilă,
nuclei excentrici cu nucleol central) (95).
Limfomu l difuz cu celule mari B este un neoplasm frecvent, reprezentând 40 – 50%
din limfoamele apărute la vârstă adultă. Histologic, acesta are o distribuție difuză de
dezvoltare cu celule mari (diametrul de 5 ori mai mare decât al limfocitelor normale), ce
seam ănă cu imunoblaști sau centroblaști sau poate avea aspect anaplastic. În unele cazuri se
poate evidenția diferențiere plasmocitară sau granuloame epitelioide (96).
Mielomul multiplu este cel mai frecvent neoplasm limfoid la adulții vârstnici. În
componența tumorii se descriu histologic agregate de plasmocite sau plasmablaste.
Plasmocitele prezintă cit oplasmă bazofilă abundentă, raport nucleu/citoplasmă scăzut, nucleu

46
excentric cu cromatina cu aspect „în ceasornic” sau în „spițe de roată”. Plasmablaștii prezintă
un raport nucleu/citoplasmă crescut, nucleoli proeminenți și cromatină reticulară, pot fi
prezenți corpi Russell, corpi Dutcher (97).
Mycosis fungoides este cea mai frecventă neoplazie cutanată limfoidă. Histologic,
acesta este descris cu prezența limfocitelor T mici și mari la nivelul epidermului și dermului
superior, cu apariția microabceselor Pautrier epidermale și fibroză dermală. Limfocitele T
prezintă nuclei cerebriformi prin cudarea membranei nucleare (98).
Limfomul T periferic NOS (not otherwise specifie d) este limfomul cu celule T cel
mai întâlnit la adulți. Limfocitele sunt atipice, cu citoplasmă clară, histologic seamănă cu
celulele Reed – Sternberg, cu nuclei pleomorfi, neregulați hipercromi sau veziculari și cu
nucleoli evidenți. Mitozele atipice sun t frecvente, iar celularitatea tumorală este diversificată
de la polimorfism până la monomorfism, eozinofile, limfocite mici, plasmocite, histiocite
epitelioide. Arhitectura paracorticală este dezlocuită de aceste celule atipice separate de țesut
conjuncti v PAS+ (99).
Limfomul Hodgkin este un grup distinct de neoplasme a țesutul ui limfoid caracterizat
prin prezența celulor maligne Reed – Sternberg și Hodgkin, înconjurate de o populație
celulară reactivă inflamatorie. Celuele maligne provin din transformarea limfocitului B din
centrul germinativ folicular (70). Celula Reed – Sternberg are dimensiuni mari 15 – 45 µ, cu
citoplasmă amfofilă sau bazofilă, nucleul est e bilobat sau celula este binucleată. Cele 2
jumătăți ale celulei Reed – Sternberg sunt imagini în oglindă. Nucleolii pot fi singulari sau
multipli multilobați, alteori pot fi nucleoli mari eozinofili (5 -7 µ) înconjurați de un halo clar,
având aspectul de ochi de bufniță. Membrana nucleară este groasă și neregulată. Pentru a fi
celulă Reed – Sternberg este obligatoriu ca celula să descrie cel puțin 2 nucleoli și 2 lobi
nucleari diferiți. Varianta mononucleată a celule Reed – Sternberg este celula Hodgkin cu
nucleu unic rotund cu nucleoli mari (100) .

47
CAPITOLUL 5 – PRINCIPII DE TRATAMENT AL METASTAZELOR HEPATICE
5.1. Tratament chirurgical
Dificultățile întâmpinate în abordarea chirurgicală a metastazelor hepatice sunt rezecția
nonanatomică în cazul invaziei structurilor hilare și volumul tumoral foarte mare. Un risc cu
care echipa terapeutică se confruntă postoperator este instalarea insuficienței hepatocelulare.
Rata de mortalitate variază între 0 – 5% în contextul unui ficat sănătos și poate crește până la
10% în cazul unui context patologic cronic (101) .
În cancerul colorectal tratamentul chirurgical a ameliorat prognosticul acestor pac ienți.
Deși în doar 20 – 30% din cazuri metastazele din cancerul colorectal sunt localizate doar la
nivel hepatic, la pacienții cu in tenție curativă rata de supraviețuire la 5 ani se situează între 28
– 40%, comparativ cu cei la care nu se practică rezecți a, unde supraviețuirea la 5 ani este 0%
(101) .
Rezecția metastazelor hepatice din tumorile neuroendocrine metastatice a îmbunătățit
rata de supraviețuire și calitatea vieții pacienților. Rata de supraviețuire la 5 ani este înt re 45 –
85% , iar la 10 ani între 35 – 79% (101) .
Spre deosebire de tipurile de cancer menționate anterior, metastazele hepatice ale
sarcoamelor au avut inițial o abordare terapeutică compusă din chimioterapie și
chimioemboli zare, amândouă fiind asociate cu rată de supraviețuire scăzută. Actual, chirurgia
înregistrează o rată de mortalitate scăzută (sub 5%), întrucât ameliorează semnificativ
prognosticul comparativ cu celelalte abordări terapeutice, chiar dacă există o rată cr escută de
recurență (peste 35%). După practicarea chirurgiei supr aviețuirea mediană a crescut la 32 luni
și 20% din pacienți au supraviețuit la 5 ani după rezecție completă (101) .
În privința metastazelor hepatice cu origine diferită de cele prezentate mai sus,
abordarea chirurgicală depinde de anumite trăsături clinico – patologice. Chirurgia este
contraindicată când metastazele au un ritm de evoluție rapid chiar sub tratament sistemic.
Această contraindicație este relativă î n cazul unor tumori chimiorezistente, precum melanom,
cancerul renal, unde tratamentul chirurgical nu trebuie amânat (101) .
5.2. Alternative la abordarea terapeutică chirugicală
În cazul în care chirurgia este contraindicată, au fost dezvoltate și aplicate măsuri
terapeutice minim invazive. Spre exemplu, ablația prin radiofrecvență este corelată cu o
supraviețuire la 5 ani între 14 – 55%, recurență locală de 36 – 60%, rată scăzută de mortalitate
(0 – 2%), precum și cu un risc scăzut de complicații. Ablația prin radiofrecvență ameliorează
prognosticul pacienților cu metastaze hepatic e și este utilizată pentru o leziune contralaterală
de aproximativ 3 cm în combinație cu rezecție majoră hepatică. Alte utilizări ale ablației prin

48
radiofrecvență sunt în anticiparea tratamentului chirurgical (poate fi utilizat de 2 – 3 ori pentru
a scădea stadiul tumoral), pentru pacienții la care chirurgia sau chimioterapia sunt ineficiente
(101) .
Embolizarea arterială este o metodă prin care se injectează selectiv particule în ramura
arterială hepatică ce vascularizează lez iunea tumorală pentru a – i induce ischemie și necroză.
Embolizarea trans – arterială este utilizată preponderent cu scop paliativ în abordarea
metastazelor hepatice. În ultimii ani, radioembolizarea hepatică a avut efecte benefice privind
prognosticul can cerului colorectal metastatic (101) .
Embolizarea portală este o tehnică prin care se produce atrofia segmentului de rezecat,
cu hipertrofia artificială a ficatului ce va rămâne postoperator. Embolizarea venei porte poate
fi utilizată în toate situațiile când se estimează că ficatul restant va fi sub 40% din volumul
inițial, precum și în strategiile terapeutice în 2 pași pentru metastaze hepatice localizate în
ambii lobi (101) .
Chimioterapia s – a dovedit utilă mai ales în tratamentul preoperator al metastazelor
hepatice. Chimioterapia neoadjuvantă a îmbunătățit semnificativ rata de rezecție chirurgicală
de la 24% la 54% (101) .

49
PARTE SPECIALĂ
Scop :
Scopul lucrării de față este de a evalua tipul histologic, profilul imunohistochimic și
originea metastazelor hepatice în era unor modalități moderne de diagnostic și tratament al
bolii canceroase metastatice.
Obiective :
Pentru realizarea scopului mai sus menționat, este necesar să trasăm o serie de obiective
specifice :
– Distribuția lotului de pacienți pe categorii de vârstă;
– Definirea tipurilor histologice ale metastazelor hepatice incluse în studiu;
– Analiza comparativă a originii metastazelor hepatice pe organe și sisteme;
– Descrierea sediului primar al metastazelor în funcție de histologia acestora;
– Distribuția metastazelor hepatice cu origine necunoscută în funcție de tipul lor
histologic;
– Distribuț ia tipurilor histologice de metastaze hepatice în funcție de sex ;
– Corelarea localizării tumorii primare cu caracteristicile pacienților (vârstă, sex);
– Descrierea markerilor imunohistochimici utilizați pentru analiza metastazelor
hepatice;
– Corelarea markeri lor imunohistochimici utilizați cu tipul histologic al metastazelor
hepatice.
În vederea obținerii obiectivelor propuse, a fost realizat un studiu observațional de tip
descriptiv și retrospectiv în abordare transversală, prin colectarea datelor din buleti nul de
diagnostic al pacienților cu metastaze hepatice.
Luând în considerare datele prezentate în Partea Generală, este evidentă importanța
temei abordate în lucrarea de față, prin evidențierea celor mai frecvente tipuri histologice și
localizări primare a le metastazelor hepatice fiind posibilă îmbunătățirea algoritmului clinico –
paraclinic al evaluării unui pacient cu boală canceroasă, posibil metastatică. În același timp,
ținând cont de faptul că studiul se desfășoară pe baza unor cazuri preluate în ulti mii ani, este
posibil ca rezultatele prezente să nu coincidă exact cu rezultate ale unor studii din anii trecuți
îndepărtați sau ale unor studii care furnizează rezultate pe baza autopsiilor. Metodele moderne
de diagnostic și de screening au devenit mai ef iciente, astfel încât pacienții sunt diagnosticați
cu boală canceroasă în stadii timpurii, până să se dezvolte boala metastatică. În consecință,

50
epidemiologia metast azelor poate fi, la rândul ei, puternic influențată de investigațiile clinico
– paraclinice .
Motivația alegerii de studiu a ficatului ca localizare metastatică este dată de
particularitatea structurală și funcțională a acestuia, care favorizează captarea embolilor
formați din celule canceroase metastatice. Aceste particularități fac ficatul u na din cele mai
frecvente localizări ale metastazelor, în general. Vascularizația dublă a ficatului, rețeaua
capilară cu tortuozități, ce modifică hemodinamica sanguină în favoarea stagnării sângelui cu
persistența embolilor și aderarea celulelor component e ale acestuia de endoteliul sinusoidal,
sunt doar câteva din particularitățile ficatului. Acestea au fost detaliate în Partea Generală a
prezentei lucrări.
Evidențierea tumorilor și a tipului lor histologic, ce metastazează frecvent la nivel
hepatic, ar putea fi sursă pentru cercetări ulterioare spre înțelegerea biologiei moleculare a
ficatului și ce anume îl face situs frecvent de metastazare în cazuri particulare de tumori.
Înțelegerea corectă a fenomenelor moleculare va putea, de asemenea, să ducă la a pariția unor
linii noi de tratament în cancer, pentru prevenirea metastazării.

51
CAPITOLUL 6 – MATERIALE ȘI METODE
S-au evaluat his topatologic și imunohistochimic un număr de 157 pacienți cu metastaze
hepatice.
Fragmentele biopsice prelevate au fost fixate î n formol tamponat 10% pentru 24 ore,
apoi prelucrate conform protocolului standard: proces are pentru deshidratare cu soluții de
alcool cu concentrație crescândă , parafinare, inclu zionare la parafină, secț iuni la mic rotom, cu
grosime de 4 microni și colorație hematoxilină – eozină .
Tehnica de lucru a colorației hematoxilină – eozină
Lamele se deparafinează cu xilen de 3 ori câte 3 minute, după care excesul de xilen este
îndepărtat. Se trec prin băi de alcool de concentrație descrescândă (100%, 95%, 80%) câte 3
minute. Se spală lamele cu apă distilată timp de 5 minute. Se șterg lamele de excesul de apă.
Se pun lamele în soluție cu hematoxilină 3 minute. Se îndepărtează apa d istilată . Se pun
lamele 5 minute la apă. Se decolorează prin imersia rapidă de 8 – 12 ori într – o soluți e de
acid și etanol. Se curăță cu apă timp de 2 ori câte un minut, apoi se spală în apă distilată timp
de 2 minute. Se șterge excesul de apă înainte de a începe colorarea cu eozină. În acest stadiu
se poate lăsa peste noapte.
Colorarea cu eozină începe prin punerea lamelor în soluție de eozină timp de 30
secunde. Se trec prin băi de alcool de concentrații crescânde (95%, 100%), de câte 3 ori timp
de 5 minute. Se lasă lamele timp de 15 minute în soluție de xilen. Se montează și se
examinează la microscop.
Imunohistochimia
În s tudiul de față anticorpii au fost utilizați pentru stabilirea profilului
imunohistochimic în funcție de f enotipul metastazei hepatice. A u fost folosiți 81 anticorpi
diferiți.
Principiul tehnicii:
Tehnicile de imunohistochimie au la bază reacția antigen -anticorp, antigenul urmărit
aflându -se în materialul bioptic, iar anticorpii utilizați în scopul evidențierii acestora sunt
comercializați sub diverse forme – mono – sau policlonali, concentrați sau d iluați (gata de a fi
utilizați „ready -to-use”). Situsul legării cu anticorpul poate fi identificat fie prin legarea
directă a antigenului de un anticorp marcat, deci vizibil (de exemplu fluorescent), fie printr -o
metodă indirectă de legare, prin intermediu l unui lanț de alte reacții, cu anticorpi secundari
marcați prin reacție indirectă în 2 sau mai multe faze. Ultima metodă este folosită în
laboratorul nostru și folosește un substrat cromogen care este atașat la anticorpul secundar.
Anticorpul primar este nemarcat, de acesta se leagă un anticorp secundar marcat cu

52
peroxidază, de care este legat un sistem de relevare. Această tehnică este mai sensibilă
deoarece permite vizualizarea antigenelor existente în concentrații mici.
Tehnica de lucru :
Condiția primo rdială pentru reușita reacțiilor imunohistochimice este fixarea corectă a
preparatului bioptic, astfel încât epitopii (situsurile antigenice) să nu fie distruși sau inactivați.
Fixarea optimă durează 24 de ore; fixarea care depășește 48 de ore inactivează majoritatea
epitopilor, determinând reacții fals negative. Fixatorul optim este formolul tamponat 10%.
În continuare, pașii de prelucrare histopatologică sunt cei obișnuiți: includerea se face în
parafina histologică, secționarea la microtom în secțiuni su bțiri de 4 μ, urmate de deparafinare
completă și rehidratare.
Protocolul de imunohistochimie
Asistentul de laborator prelucrează materialul bioptic, secționează blocul de parafină
selecționat pentru investigațiile imunohistochimice și realizează corect teh nica de colorarea
imunohistochimică.
 Secțiunile la parafină se aplică pe lame special tratate (încărcate electrostatic sau
silanate), cu o mare adezivitate, în majoritatea cazurilor tehnica impunând metode de
relevare termică a epitopilor.
 Lamele se pun la deparafinat in toluen – 1 h la termostat;
 Se trec prin băi de alcooli de concentrație descrescândă (100%, 96%, 80%) câte 5 min;
 Se aduc lamele la apă;
 În funcție de tipul anticorpului și specificațiile tehnice ale producătorului este necesară
sau nu (se t rece la punctul 8) pretratarea enzimatică (tripsină 5 min, apoi se trece la
punctul 8) sau termică a secțiunilor;
 Pretratarea termică presupune imersionarea secțiunilor î n soluț ie Target Retrieval (pH
= 6 sau 9) prealabil încălzită în cuptorul cu micro unde la 95 grade (se controlează cu
termometrul de laborator) 20 minute la 600 W;
 Se lasă la răcit până la temperatura camerei;
 Se scot și se spală în apă distilată;
 Se trec în tampon TRIS 10 minute;
 Se șterg lamele de excesul de tampon, se marcheaza secțiunea cu un creion special;
 Se pun într -un mediu umed si se acoperă fiecare secț iune cu o picătură de peroxid –
pentru blocarea peroxidazei endogene 5 min;

53
 Se scurg de peroxid și se introduc din nou în tampon TRIS ca să se spele și apoi se
lasă într -un recipien t cu tampon curat TRIS (5 min);
 Incubarea lamelor cu anticorpul primar între 10 min și 30 min, în funcț ie de
instrucțiunile producătorului;
 Se scurg de anticorp și se spală într -un recipient cu tampon TRIS și se lasă în tampon
curat 5 min;
 Se pune Link (pi catura galbenă) peste secțiunile încercuite cu marker special, lamele
se mențin în mediu umed 10 min;
 Se spală în tampon TRIS și apoi se lasă 5 min în tampon curat;
 Se șterg de tampon și se pune Streptavidin (picatura roșie) peste secțiunile încercuite
cu marker special, lamele se mențin în mediu umed 10 min;
 Se spală cu tampon TRIS și se lasă 5 min în tampon curat;
 Se aplică DAB (cromogenul) peste secțiunile încercuite cu marker special, lamele se
mențin în mediu umed 10 min;
 Se spală în apă distilată și a poi se contracolorează cu hemato xilină 1-2 min;
 Secțiunile se deshidratează obișnuit (acooli de concentrație crescătoare 80%, 96%.
100% – 5 min in fiecare;
 Se montează și se examinează la microscop.
Examinarea secț iunilor rezultate, la colorație HE și IHC s-a efectuat la micros copul
optic, cu evaluarea calității secțiunilor, reprezentativității pentru leziune, urmată de stabilirea
diagnosticului de tumoră malignă, diagnosticul diferențial dintre o tumoră malignă primitivă
hepatică și metastază hepatică, urm at de diagnosticul diferențial al tipului histologic de
metastază hepatică.
De menționat că diagnosticul pozitiv se realizează numai î n corelare cu datele clinice,
biologice și imagistice .
Secțiunile colorate prin tehnica de imunohistochimi e au permis evaluarea prezenței,
dispoziției si intensității reacț iei imunohistochimice pentru f iecare dintre anticorpii studiaț i.
Datele au fost colectate de la Institutul Național de Cercetare – Dezvoltare în Domeniul
Patologiei și Științelor Biomedicale „Victor Ba beș”. Din arhiva Institutului au fost sele ctate
cazuri din perioada 1.04. 2006 – 1.06.2017, prin utilizarea cuvintelor – cheie: „tumoră
secundară hepatică”, „tumoră malignă hepatică”, „metastază hepatică”, „determinare
secundară hepatică”. Din rezultatele căutării au fost eliminate cazurile de tumori maligne
primitive hepatice.

54
Din buletinele de diagnostic au fost selectate numărul de înregist rare, informații despre
vârstă și sex, tipul și subtipul histologic al probei bioptice hepatice, precum și localiza rea
tumorii primare. Tipul și subtipul tumoral au fost definite conform ICD – 10. În situațiile unde
în buletinul de diagnostic histologia și imunohistochimia nu au orientat originea metastazelor
hepatice, tumora primară a fost clasificată la categoria „Or igine necunoscută”. De asemenea,
au fost selectate date esențiale de imunohistochimie din fișa de însoțire a cazului , precum și
informații din concluzia finală.
S – a efectuat analiza descriptivă a datelor prin reprezentarea acestora prin grafice și
tabele realizate în programul Microsoft Office Excel 2007 . Fotografiile adăugate l a sfârșit ul
discuțiilor au fost cele mai reprezentative imagini de microscopie optică ale metastazelor
hepatice în colorații și imunohistochimie specifice.

55
CAPITOLUL 7 – REZULTATE
7.1. Descrierea lotului de studiu
Studiul a fost realizat prin colectarea datelor din 157 buletine de diagnostic ale cazurilor
cu metastaze hepatice. Vârsta mediană la momentul biopsiei a fost 59 ani, intervalul de vârstă
fiind 4 – 83. Pacientul în vârstă de 4 ani la care s – a efectuat puncție biopsie hepatică a fost
diagnosticat cu neuroblastom.
Lotul de studiu este alcătuit din 94 femei și 63 bărbați.

Fig. 11 . Distribuția pacienților pe categorii de vârstă
Din figura 1 1 se ob servă că din lotul de studiu, cei mai mulți pacienți au avut vârsta
cuprinsă între 61 – 70 ani. Pacientul din intervalul de vârstă 11 – 20 ani a fost diagnosticat cu
metastază hepatică de tip tumoră neuroendocrină NEC G3. Au fost înregistrate câte 2 cazuri la
fiecare din intervalele de vârstă 21 – 30 ani, respectiv 81 – 90 ani. În intervalul de vârstă 21 –
30 ani a fost introdus un caz de carcinom nediferențiat la un pacient de sex feminin de 26 ani
și un caz de carcinom renal cu celule clare la un pacient de sex feminin de 28 ani. La
intervalul 81 – 90 ani au existat 2 cazuri de adenocarcinom moderat diferențiat, unul cu
origine mamară, celălalt având originea bilio – pancreatică.
7.2. Originea și tipul tumoral al metastazelor hepatice
Tabel I. Repartiția metastazelor hepatice în funcție de cunoașterea originii
Origine Cazuri
Cunoscută 101
Necunoscută 56
1 1 27284350
20
2
0102030405060
1 – 10 11 – 20 21 – 30 31 – 40 41 – 50 51 – 60 61 – 70 71 – 80 81 – 90Număr pacienți
AniDistribuția pacienților pe categorii de vârstă

56

Fig. 12. Distribuția metastazelor hepatice în funcție de identificarea originii

Tabel II. Repartiția metastazelor hepatice în funcție de tipul histologic
Tip histologic Număr cazuri
metastaze hepatice
Carcinoame 104
Sarcoame 8
Tumori neuroendocrine 33
Melanom malign 10
Tumori cu celule
germinale 1
Limfoame 1
64%36%Distribuția metastazelor hepatice în funcție de
identificarea originii
Localizare primară
cunoscută
Localizare primară
necunoscută

57

Fig. 13. Distribuția metastazelor hepatice în funcție de tipul lor histologic
În figura 13 sunt prezentate tipurile histologice ale metastazelor hepatice cuprinse în
lotul de studiu. Carcinoamele reprezintă tipul histologic cel mai frecvent identificat ( 66%) în
cazurile studiate. După carcinoame, tumorile neuroendocrine sunt pe loc ul 2 ca tip histologic
al metastazelor de la nivelul ficatului (21%). În cadrul tumorilor cu celule germinale a fost un
caz de metastaze hepatice ale unui carcinom embrionar. La tipul histologic de limfom a fost
încadrat un caz de plasmocitom anaplazic.

Fig. 14 . Frecvența metastazelor hepatice în funcție de sediul primar al tumorii maligne 66%5%21%6%1% 1%Distribuția metastazelor hepatice în funcție de tipul lor
histologic
Carcinoame
Sarcoame
Tumori
neuroendocrine
Melanom malign
Tumori cu celule
germinale
Limfoame
30%
24%19%12%10%5%Frecvența metastazelor hepatice în funcție de sediul
primar al tumorii maligne
Tub digestiv
Glandă mamară
Bilio – pancreas
Plămân
Genito – urinar
Altele

58
Figura 14 arată că cele mai multe metastaze hepatice provin din tubul digestiv (30%),
glanda mamară fiind pe locul 2 ca sediu primar al metastazelor hepatice (24%).
Din tumorile maligne de tub digestiv (30%, n=31 cazuri), care au prezentat metastazare
hepatică, în 19 cazuri a fost identificată sau confirmată originea colo – rectală, în 7 cazuri a
fost doar precizată originea digestivă, în 4 cazuri a fost identificată sau confirmată orginea
gastrică, iar într – un caz originea la nivelul intestinului subțire.
În cadrul tumorilor bilio – pancreatice (19%, n=19 cazuri), 14 cazuri cu metastaze
hepatice au prezentat drept sediu primar pancreasul, restul de 5 cazuri fiind c lasificate cu
originea primară la nivel bilio – pancreatic.
Metastazele hepatice cu sediul primar la nivel genito – urinar (10%, n=10 cazuri) au fost
reprezentate de 3 cazuri cu origine genitală, 3 cazuri cu punct de plecare ovarian, 3 cazuri cu
metastaze hepatice cu proveniență urotelială și 1 caz cu origine renală.
Din lotul de cazuri de metastaze hepatice cu originea cunoscută, 5% (n=5 cazuri) au fost
înregistrate astfel : 3 cazuri cu originea în corticosuprarenală, 1 caz cu punct de plecare
tiroidian ș i un caz cu sediul primar la nivelul epiglotei.
7.3. Subtipuri histologice ale carcinoamelor

Tabel III. Distribuția metastazelor hepatice în funcție de subtipul histologic de carcinom
Subtip de carcinom Număr cazuri de metastaze
hepatice
Adenocarcinom 89
Carcinom scuamos 8
Carcinom urotelial 4
Altele 3

59

Fig. 15 . Distribuția metastazelor hepatice în funcție de subtipul histologic de carcinom
Adenocarcinomul a fost cel mai frecvent subtip histologic de carcinom (85%, n=89
cazuri), urmat de carcinom scuamos (8%, n=8 cazuri) și de carcinom urotelial (4%, n=4%).
La categoria „Altele” au intrat 3 cazuri, câte unul din fiecare : carcinom nediferențiat,
carcinom renal cu celule clare, neoplasm pancreatic solid pseudopapilar.
7.3.1. Adenocarcinoame
Din tot alul metastazelor hepatice din studiu, cel mai frecvent aspect histologic a fost
reprezentat de adenocarcinom (57%).

Tabel IV. Repartiția metastaz elor hepatic e în adenocarcinoame în funcție de sediul primar
Localizare primară a adenocarcinoamelor Număr cazuri metastaze hepatice
Tub digestiv 30
Mamar 24
Bilio – pancreas 15
Origine necunoscută 9
Pulmonar 5
Altele 6 85%8%4% 3%Distribuția metastazelor hepatice în funcție de subtipul
histologic de carcinom
Adenocarcinom
Carcinom scuamos
Carcinom urotelial
Altele

60

Fig. 16 . Frecvența metastazelor hepatice în adenocarcinoame în funcție de sediul primar
Cele mai multe metastaze hepatice de tip adenocarcinom au avut punct de plecare tubul
digestiv (34%), glanda mamară (27%), ductul bilio – pancreatic (17%). În 10% din cazurile de
metastaze hepatice de tip adenocarcinom nu a fost identificată originea lor. Plămânul a fost
înregistrat în doar 5% din cazuri ca punct de plecare al metastazelor hepatice de
adenocarcinom.
Din cazurile de metastaze hepatice ale adenocarcinoamelor cu localizare în tubul
digestiv (34%, n=30 cazuri) , 19 cazuri sunt metastaze hepa tice cu punct de plecare colo –
rectal , iar în 4 cazuri localizarea a fost gastrică. Într – un număr de 7 cazuri origi nea
metastazelor hepatice nu a fost identificată cu precizie, fiind menționat în buletinul de
diagnostic doar faptul că acestea au proveniență digestivă.
La categoria „Altele” au fost incluse 3 cazuri de adenocarcinom corticosuprarenal, 1 caz
de adenocarci nom cu localizare genitală și 2 cazuri de adenocarcinom seros ovarian de grad
înalt.
7.3.2. Carcinoame scuamoase
Au fost înregistrate 8 cazuri de metastaze hepatice de tip carcinom scuamos. Dintre
acestea, în 2 cazuri sediul primar nu a fost identificat, restul de 6 cazuri prezentând
următoarele sedii primare : 4 cazuri cu origine pulmonară, 1 caz cu origine epiglotică și 1 caz
cu origine genitală – cervicală. Din punct de vedere histologic, 4 cazuri sunt reprezentate de
carcinom scuamos slab diferențiat, un caz este bine – moderat diferențiat, iar în 3 cazuri nu
este precizat gradul de diferențiere.

34%
27%17%10%5%7%Frecvența metastazelor hepatice în adenocarcinoame în
funcție de sediul primar
Tub digestiv
Mamar
Bilio – pancreas
Origine necunoscută
Pulmonar
Altele

61
7.3.3. Carcinoame uroteliale
Studiul a inclus 4 cazuri de metastaze de carcinom urotelial, unde doar într – un singur
caz nu a fost identificată sursa acestora.
7.4. Sarcoame și melanoame maligne
În studiu au fost incluse 8 cazuri de metastaze hepatice de tip sarcom , dintre care 4
cazuri de GIST, 3 cazuri de leiomiosarcom și un caz de sarcom slab diferențiat. Sediul primar
al metastazelor hepatice de tip sarcom a fost identificat doar în 2 cazuri din cele 8 : în 2 cazuri
de leiomiosarcom, unul cu punct de plecare genital, un altul cu origine ovariană.
În cele 10 cazuri de metastaze hepatice de melanom malign , care au fost incluse în
acest studiu, nu a fost identificată leziunea malignă primară.
7.5. Tumori neuroendocrine – gradul și originea metastazelor hepatice

Fig. 17 . Repa rtiția metastazelor hepatice de tip tumoră neuroendocrină în funcție de gradul
acesteia (conform WHO 2010)
Gruparea tumorilor neuroendocrine în funcție de grading – ul acestora a fost realizată,
respectând clasificarea WHO 2010 a neoplasmelor neuroendocrin e ale sistemului digestiv .
Conform acesteia, tumorile neuroendocrine se împart în funcție de r ata mitotică și de indexul
Ki67 în NET G1 (Ki 67<3%), NET G2 (Ki 67= 3 – 20%), și NEC G3 (Ki67>20%) (102) .
Din cele 33 cazuri de metastaze hepatice de tumori neuroendocrine, cele mai multe au
fost reprezentate de N ET G2.
La categoria „Nespecificat” am inclus 3 cazuri de metastaze hepatice cu caracter
histologic de tumoră neuroendocrină, al cărui grad nu a fost precizat, 1 caz de metastaze
hepatice de tip cancer medular tiroidian și 1 caz de tip neuroblastom. 41595
0 5 10 15 20NET G1NET G2NEC G3Nespecificat
Num ăr cazuriGradul tumoriiRepartiția metastazelor hepatice de tip tumoră
neuroendocrină în funcție de gradul acesteia (conform
WHO 2010)

62

Fig. 18 . Identificarea sediului primar al met astazelor hepatice de tip tumoră neuroendocrină
Din totalitatea cazurilor de metastaze hepatice ale tumorilor endocrine, în majoritatea
situațiilor nu a fost identificată leziunea malignă primară (n=25 cazuri).
7.6. Cancere cu origine necunoscută
Tabel V. Repartiția metastazelor hepatice ale cancerelor cu origine necunoscută în funcție de
În ctipul lor histologic
Tip histologic Metastaze hepatice în cancere de
origine necunoscută
Tumori neuroendocrine 25
Carci noame 13
Melanom malign 10
Sarcoame 6
Limfoame 1
Tumori cu celule germinale 1 253311
0 5 10 15 20 25 30NecunoscutPlămânPancreasIntestin subțireTiroidă
Număr cazuriSediul primarIdentificarea sediului primar al metastazelor hepatice de
tip tumoră neuroendocrină

63

Fig. 19. Frecvența metastazelor hepatice în cancere cu origine necunoscută în funcție de tipul
lor histologic
Din cancerele cu localizare primară necunoscută (36%, n=56) , tumorile neuroendocrine
se situează pe primul loc ca frecvență a metastazelor hepatice , cu un număr de 25 cazuri
(44%) . Pe locul 2 se situează cancerele de tip carcinom, cu 13 cazuri. Dintre acestea , 9 cazuri
au fost metastaze hepatice de tip adenocarcinom , 2 cazuri au fost reprezentate de carcinom
scuamos, un caz de carcinom urotelial și un caz de carcinom nediferențiat. Vârsta mediană a
pacienților c u metastaze hepatice cu localizare primară necunoscută este 58 ani, intervalul de
vârstă fiind 4 – 78 ani.
7.7. Diferențe în funcție de sex și vârstă ale originii și distribuției metastazelor
hepatice
În lotul de studiu majoritatea pac ienților au avut vârsta peste 49 ani (117 pacienți, 75%),
iar 23% au prezentat vârsta ≤ 49 ani (37 pacienți). În 3 cazuri nu a f ost precizat ă în buletinul
de diagnostic vârsta pacientului (2%). 44%
23%18%11%2%2%Frecvența metastazelor hepatice în cancere cu origine
necunoscută în funcție de tipul lor histologic
Tumori
neuroendocrine
Carcinoame
Melanom malign
Sarcoame
Limfoame

64

Fig. 20 . Distribuția tipurilor histologice de metastaze hepatice în funcție de sex
Din grafic rezultă că există câteva diferențe între tipurile histologice de metastaze
hepatice în funcție de sex. Metastazele hepatice de tip carcinom și melanom malign sunt mai
frecvent întâlnite la femei față de bărbați (carcinom : 62.5% versus 37.5%; melanom malign :
70% versus 30%). În schimb, nu există diferențe semnificative între femei și bărbați în
privința metastazelor hepatice de tip sarcom și tumoră neuroendocrină, acestea fiind relativ
egal distribuite între sexe. Metastazele hepatice cu origine necunoscută au fost, de asemenea,
relativ egal distribuite între femei și bărbați (48%, respectiv 52%).
În categoria „Altele” intră 2 cazuri cu metastaze hepatice cu tipul histologic de
plasmocitom anaplazic și carcinom embrionar , ambele fiind identificate la bărbați .

Fig. 21 . Frecvența localizării tumorii primare în meta stazele hepatice la femeile ≤ 49 ani 100% 50% 0% 50% 100%Carcinom
Sarcom
Melanom malign
Tumoră neuroendocrină
Altele
Origine necunoscutăDistribuția tipurilor histologice de metastaze hepatice în
funcție de sex
Bărbați
Femei
27%
38%11%8%8%4%4%Frecvența localizării tumorii primare în metastazele
hepatice la femeile ≤ 49 ani
Necunoscut
Glandă mamară
Genito – urinar
Bilio – pancreatic
Digestiv
Plămân
Alte

65

Fig. 22 . Frecvența localizării tumorii primare în metastazele hepat ice la femeile >49 ani
Comparând rezultatele figurilor 21 , respectiv 22, la femei există diferențe în funcție de
categoria de vârstă între localizările tumorii pri mare ale metastazel e hepatice.
La femeile cu vârsta ≤ 49 ani s – au înregistrat cel mai frecvent metastaze de origine
mamară (38%, n = 10). Metastazele cu localizarea primară necunoscută au fost, de asemenea,
frecvent întâlnite la această categorie de vârstă, fiind pe locul 2 (27%, n = 7 cazuri).
Metastazele cu sediul primar genito – urinar au fost mai puțin întâlnite, în schimb, în 11% din
cazuri , precum și cele digestive, în doar 8% cazuri .
În figura 22 este arătat că la femeile >49 ani cel mai mare procent de metastaze se
prezintă cu tumora primară neidentificată (29%, n = 19). Metast azele hepatice cu origine
mamară sunt regăsite în 21% din cazuri (n = 14), pe locul 2. La această categorie de vârstă
metastazele hepatice cu punct de plecare digestiv (17%, n = 11 ) sunt mult mai frecvente decât
cele provenite din sfera genito – urinară (7 %), bilio – pancreatică (14%), precum și pulmonară
(8%).

Tabel V I. Repartiția localizării tumorii primare în metastaz ele hepatice la bărbații ≤49 ani
Localizarea tumorii
primare Necunoscut Digestiv Bilio – pancreas
Număr cazuri 6 4 1
29%
21%17%14%7%8%4%Frecvența localizării tumorii primare în metastazele
hepatice la femeile >49 ani
Necunoscut
Glandă mamară
Digestiv
Bilio – pancreatic
Genito – urinar
Plămân
Alte

66

Fig. 23 . Frecvența localizării tumorii primare în metastazele hep atice la bărbații > 49 ani
Cumulând rez ultatele din tabelul VI și din fig ura 23 , între categoriile de vârstă la sexul
masculin există câteva diferenț e notabile. La bărbații ≤49 ani, localizarea prima ră nu a fost
identificată în 6 cazuri, iar în 4 cazuri localizarea primară a metastazelor hepatice a fost tubul
digestiv, cu 3 cazuri la nivel colorectal și un caz unde nu s – a reușit identificarea digestivă
precisă a leziunii primare. Toate cele 4 cazuri au fost de tip adenocarcinom.
La bărbații cu vârsta > 49 ani, majoritatea metastazelor s – au prezentat cu sediul
tumorii primare necunoscut (43%, n = 22). Sediul digestiv a fost sursa metastazelor hepatice
pe locul 2 ce l mai frecvent întâlnită (25%, n = 13), urmat de sediul bilio – pancreatic (14%) și
sediul pulmonar, înregistrându – se în 12% din cazuri (n = 6).
7.8. Markeri imunohistochimici utilizați pentru descrierea metastazelor hepatice
Pentru investigarea și diagnosticul anatomo – patologic al me tastazelor hepatice din
studiul prezent s -au utilizat în total 81 de markeri imunohistochimici. 43%
25%14%12%6%Frecvența localizării tumorii primare în metastazele
hepatice la bărbații > 49 ani
Necunoscut
Digestiv
Bilio – pancreatic
Plămân
Alte

67

Fig. 24 . Frecvența utilizării markerilor imunohistochimici în diagnosticul anatomo – patologic
al metastazelor hepatice

În figura 24 sunt prezentați primii 10 markeri imunohistochimici cel mai frecvent
utilizați pentru investigarea celor 157 cazuri de metastaze hepatice. Marker – ul
imunohistochimic CK7 a fost cel mai frecvent utilizat pentru diagnosticul și identificarea
originii metastazelor hepatice (72%), în timp ce marker – ul CK20 a fost utilizat în 59% din
cazuri. Pentru studiul imunohistochimic au fost utilizate și alte citokeratine, precum CK5/6,
CK 17, CK18, CK19, dar care au fost folosite într – un număr restrâns de cazuri.
Indicele de proliferar e celulară Ki67 a fost utilizat în 68% din cazuri. CDX2 a fost
regăsit în aproximativ jumătate din cazurile de metastaze hepatice. Cromogranina și
sinaptofizina au fost utilizate pentru identificarea și diagnosticul metastazelor hepatice în
36%, respectiv 33% din cazuri. Imunohistochimia pentru ER a fost mai frecvent utilizată
decât cea pentru PgR (36% versus 26%). 72%68%59%51%41%36%36%33%30%26%
0% 20% 40% 60% 80%CK7Ki67CK20CDX2TTF1CromograninăERSinaptofizinăpCEAPgRFrecvența utilizării markerilor imunohistochimici în diagnosticul anatomo
-patologic al metastazelor hepatice
Markeri imunohistochimici

68

Fig. 25 . Interpretarea reacției imunohistochimice a markerilor cel mai frecvent utilizați
la metastazele hepatice din studiu

Figura 25 arată rezultatele reacțiilor imunohistochimice ale fiecărui din cei 10 markeri
în parte. Din figura 25 se poate observa că în cazurile unde s – a utilizat marker – ul CK7, în
65% din cazuri reacția s – a pozitivat, în restul de 35% din cazuri reacția a fost neg ativă.
Precum CK7, și în cazul sinaptofizinei au fost rezultate pozitive în 65% din cazuri, în 35% din
acestea reacția a fost negativă. La cazurile unde s – a testat reacția la cromogranină, în 56%
cazuri reacția a fost pozitivă, restul prezentând reacție negativă.
Deși au fost multe cazuri unde s – a testat imunohistochimia pentru ER și PgR (56,
respectiv 41 cazuri), în cazul ambilor reactivi au fost înregistrate mai multe cazuri cu reacție
negativă față de cea pozitivă (ER: 66% versus 34%; respectiv PgR: 71% versus 29%).
Din figura 25 remarcăm, de asemenea, că reacția la CK20 a rezultat cu 73% cazuri
rezultat negativ și 27% cazuri rezultat pozitiv. La cele 65 cazuri în care s – a testat reacția la
TTF1, se observă un procent ridicat unde rezultatul a fos t negativ (78%).
Pentru studiul metastazelor hepatice în scop diagnostic și de identificare a originii
tumorii au fost folosiți și alți markeri imunohistochimici, dar în mult mai puține cazuri, spre
deosebire de cele 10 mai sus discutate. Spre exemplu, re acția la OCH1E5 a fost testată în 38
cazuri cu metastaze hepatice, reacția la vimentină în 33 cazuri, iar reacția la CA19.9 în 21
cazuri. Înrt – un număr de 20 cazuri a fost verificată reactivitatea țesutului tumoral metastatic
la p63, în 17 cazuri la AE1/AE3, în 16 cazu ri la S100, respectiv 15 cazuri la CDGFP15 .
La fiecare din restul markerilor pentru imunohistochimie, în număr de 64, s – a testat
pozitivitatea acestora într – un număr mic de cazuri (între 1 – 13 cazuri). 100% 50% 0% 50% 100%CK7
CK20
CDX2
TTF1
Cromogranină
ER
Sinaptofizină
pCEA
PgRInterpretarea reacției imunohistochimice a markerilor cel
mai frecvent utilizați la metastazele hepatice din studiu
Pozitiv
Negativ

69
Pentru stabilirea diagnosticului final anatomo – patologic al metastazei hepatice, în
ficare caz s – a utilizat un număr variabil de anticorpi pentru profilul imu nohistochimic,
neexistând o reco mandare absolută în acest sens. În medie, per caz au fost folosiți 7 anticorpi
pentru diagnosticul anatomo – patologic.
Din lotul de studiu, numărul minim de anticorpi folosiți într – un caz a fost 2, cazul fiind
reprezentat de un adenocarcinom moderat diferențiat colonic la o pacientă de sex feminin de
48 ani. Anticorpii folosiți au fost CK20, respectiv CDX2.
Numărul maxim de anticorpi utilizați într – un caz a fost 18. Cazul este reprezentat de
un carcinom nediferențiat cu origine necunoscută la o pacientă de 26 ani, iar anticorpii
utilizați pentru stabilirea profilului imunohistochimic au fost CK19, AE1 – AE3, VIM,
CROMO , SYNAPTO, OCH1E5, CK34BetaE12, ER, PGR, WT1, CD30, PLAP, CLA, alfa
inhibina, AFP, TTF1, CEA, Ki67.

70
CAPITOLUL 8 – DISCUȚII
Analiza datelor colectate arată că la un procent mare din metastazele hepatice din
studiu, sediul primar al acestora nu a fost identificat (36%).
Carcinomul a fost cel mai frecvent tip histologic al metastazelor studiate (66%), mai
specific, 57% din totalul metastazelor hepatice au avut aspectul histologic de adenocarcinom.
În cele mai multe cazuri, sediul eso – gastro – intestinal a fost sursa metastazelor
hepatice (30%), glanda mamară fiind pe locul 2 ca sediu primar al metastazelor hepatice
(24%). Din categoria tumorilor primare localizate la nivelul tubului digestiv, în 1 9 cazuri a
fost confirmată sau identificată originea colorectală, în 7 cazuri originea digestivă, fără a se
putea speficica mai precis, în 4 cazuri originea gastrică, iar într – un caz originea la nivelul
intestinului subțire. Tumorile bilio – pancreatice au fost notate ca sursă a metastazelor
hepatice în 19% din cazuri ( n = 19 ).
În ceea ce privește adenocarcinoamele, tubul digestiv a reprezentat sediul unui număr
considerabil de cazuri de metastaze hepati ce (34%, n=30 cazuri). În 19 cazuri punctul d e
plecare metastatic este sediul colorectal , în 4 cazuri stomacul a fost originea metastazelor
hepatice. Din aceste 30 cazuri, la 7 din ele, originea nu a reușit să fie identificată precis, fiind
doar precizat cu „origine digestivă”.
În afară de adenocarcinoa me, la categoria „Carcinom” au intrat 8 cazuri de carcinom
scuamos și 4 cazuri de carcinom urotelial.
Interesant de remarcat a fost faptul că din toate cazurile de metastaze hepatice de tip
melanom malign (n=10 cazuri), leziunea primară nu a fost identifi cată în niciunul din acestea,
iar în cazul metastazelor hepatice de tip sarcom, doar în 2 cazuri de leiomiosarcom a fost
identificată originea. În niciunul din cele 4 cazuri de GIST, localizarea primară a tumorii
maligne nu a fost individualizată.
După c arcinom, al 2 – lea tip histologic cel mai frecvent identificat a fost reprezentat de
tumoră neuroendocrină. Spre deosebire de metastazele hepatice de tip carcinom, unde
originea necunoscută a fost înregistrată în 13 cazuri, în cazul tumorilor neuroendocri ne, la 25
din totalul de 33 de cazuri de metastaze hepatice de acest tip originea lor nu a fost evidențiată.
Chiar din totalul cancerelor cu origine necunoscută, tipul histologic predominant al
metastazelor hepatice a fost cel de tumoră neuroendocrină (44% ), urmat pe locul 2 de tipul
histologic de carcinom (23%).
În lotul de studiu au existat diferențe în funcție de sex între tipurile histologice de
metastaze hepatice. Femeile au fost diagnosticate cu metastaze hepatice de tip carcinom și
melanom malign mul t mai frecvent față de bărbați (carcinom : 62.5% versus 37.5%; melanom

71
malign : 70% versus 30%). Metastazele hepatice cu origine necunoscută au fost, de asemenea,
relativ egal distribuite între femei și bărbați (48%, respectiv 52%). Nu a existat o diferenț ă
considerabilă între femei și bărbați în privința frecvenței metastazelor hepatice cu tipul
histologic sarcom, respectiv tumoră neuroendocrină.
La pacienții de sex feminin au fost observate cu o frecvență crescută metastaze hepatice
de origine mamară, pe de – o parte, și metastaze hepatice a căror origine nu este identificată,
pe de altă parte.
La femeile cu vârsta ≤ 49 ani s – au înregistrat cel mai frecvent metastaze de origine
mamară (38%, n = 10 ). La această categorie de vârstă localizarea primară n ecunoscută a fost
întâlnită în 27% din cazuri (n = 7), situându – se pe locul 2. Femeile cu vârsta > 49 ani cel mai
mare procent de metastaze hepatice se prezintă cu tumoră primară neidentificată (29%, n = 19
cazuri). Metastazele hepatice cu origine mamară sunt regăsite în 21% din cazuri ( n = 14). La
această categorie de vârstă metastazele hepatice cu punct de plecare digestiv (17%, n = 11
cazuri) sunt mult mai frecvente decât cele provenite din sfera genito – urinară (7%), bilio –
pancreatică (14%), prec um și pulmonară (8%).
Asemănător pacienților de sex feminin, se relevă și la bărbați că se înregistrează cu o
frecvență crescută metastaze hepatice, a căror leziune primară malignă nu se identifică. Astfel,
la pacienții de sex masculin ≤ 49 ani localizarea primară nu a fost identificată în 6 cazuri, în 4
cazuri sediul tumorii primare a fost tubul digestiv, cu 3 cazuri la nivel colorectal și un caz
unde este doar menționat sediul digestiv. La bărbații > 49 ani majoritatea metastazelor s – au
prezentat cu sed iul tumorii primare necunoscut (43%, n = 22). Sediul digestiv a fost sursa
metastazelor pe locul 2 cel mai frecvent întâlnită (25%, n = 13), urmat de sediul bilio –
pancreatic (14%), pulmonar (12%, n = 6 cazuri).
Faptul că nu au existat informații asupra e voluției pacienților și asupra tratamentului
efectul, nu a fost posibilă evaluarea ratei de supraviețuire a pacienților în funcție de tipul și
subtipul histologic al tumorii, precum și în funcție de cunoașterea sau nu a localizării primare
a tumorii malign e.
Cancerele cu origine necunoscută reprezintă o problemă de management diagnostic și
terapeutic, care vizează atât sistemul de sănătate din punct de vedere financiar, cât și pacientul
ca individ, reprezentând o sursă suplimentară de anxietate. De asemenea, medicul curant este
pus în dificultate terapeutică și trebuie să își asume o responsabilitate deicizonală cu
informații puține asupra bolii pacientului. În acest studiu realizat pe un lot relativ mic de
pacie nți (n=157), ficatul a fost evidențiat ca loc metastatic într – o serie de patologii
canceroase, unde nu de puține ori nu sunt evidențe ale sursei tumorii metastatice (36%).

72
Având în vedere frecvența crescută a cancerelor cu origine necunoscută în cadrul m etastazelor
hepatice și răsunetul medical pe care îl pot avea, devine necesară investigarea suplimentară a
fiziopatologiei și a biologiei moleculare a acestora.
Markeri imunohistochimici
1. CK7 este o citokeratină tip II a epiteliului nekeratinizat simplu , ce poate fi găsită în
plămân, glandă mamară , ovar, uroteliu, dar nu în epiteliul gastro – intestinal sau cel scuamos
stratificat (103) .
2. CK20 este o citokeratină tip I , o proteină de filament intermediar a cărei expresie
este mult limitată, comparativ cu CK7, la nivelul epiteliului gastric și intestinal, uroteliului și
celulelor Merkel. CK20 este exprimată în adenocarcinomul colonic, gast ric, pancreatic,
precum și cel al sistemului biliar (104) .
Există 4 combinații de rezultate ale imunohistochimiei celor 2 citokeratine. Varianta
CK7+/CK20+ este compatibilă cu carcinoame de epiteliu biliar, carcinom pancreatic,
carcinom urotelial, carcinoame ale tubului digestiv superior. Rezultatul CK7+/CK20 – este
valabil pentru carcinom al ductelor biliare intrahepatice, adenocarcinom endocervical și
endometrial, esofag distal, carcinom pulmonar, mezoteliom. În carcinomul de colon (mai ales
în stadiu timpuriu), tumori mucinoase primare ale tubului d igestiv inferior (79%), precum și
în adenocarcinom vezical primar, imunohistochimia compatibilă este CK7 -/CK20+.
Carcinomul adrenocortical și cel prostatic prezintă profil imunohistochimic CK7 -/CK20 –
(103) .
3. Ki67 este o proteină nucleară non – histonică exprimată în fazele G1, S, G2, și M al
ciclului celular. Aceasta este rapid catabolizată la sfârșitul fazei M și este nedetectabilă în G0
și în celulele la începutul fazei G1. Reacția nucleară este relevantă pentru interpretarea
reacției. Prin reacția imunohistochimică la Ki67 se determină rata de creștere a tumorii. În
acest caz, imunohistochimia ajută la distincția între leziunile maligne și cele benigne într – o
serie de cazuri, precum : tumorile adrenocorticale , tumorile phyllodes ale glandei mamare ,
tumori colonice etc. De asemenea, indicele Ki67 este utilizat pentru stabilirea stadiului în
carcinoidul apendicular, precum și în stabilirea g radului tumorilor neuroendocrine
gastrointestinale (105) .
4. CDX2 este o genă homeobox, ce codifică un factor de transcripție nuclear esențial
pentru dezv oltarea intestinului în viața embrionară. Nu apare în epiteliul normal gastric.
Acesta este un marker specific pentru originea gastrointestinală în cazul adenocarcinoamelor
și poate fi utilizat, precum CEA, în determinarea originii adenocarcinomului metast atic.
Imunohistochimia cu CDX2 face distincția între adenocarcinoamelor colorectale primare și

73
cele secundare, precum și între adenocarcinomul mucinos bronhiolo – alveolar (CDX2 -) și
adenocarcinomul mucinos colorectal metastatic (CDX2+). Totodată, este uti l pentru
identificarea metaplaziei intestinale în esofagul Barrett (100%), adenocarcinomului gastric
(36 -70%), tumorilor carcinoide gastro – intestinale (106) .
5. TTF1 este factorul de transcripție tiroidian, ce reglează transcripția unor proteine din
tiroidă (tiroglobulină, tiroperoxidază, transportorul Na – I, calcitonina) și din plămân
(proteinele surfactantului A, B, C, proteina secretorie a celulei Clara). Mutația acestui factor
determină hipoplazie pulmonară și moarte neonatală. Imunohistochimia la TTF1 este utilizată
pentru a face distincția în următoarele situații : carcinomul pulmonar primar (TTF1+) și
metastatic (TTF1 -), între adenocarcinomul pulmonar (TTF1+) și carcinomul scuamocelular
pulmonar (TTF1 -), carcinom pulmonar pleural (TTF1+) și mezoteliom (TTF1 -). În general,
apar reacții pozitive la carcinoame pulmonare, la neoplasm tiroidian, precum și în țesutul
tiroidian hiperplazic (107) .
6. Cromogranina este o proteină localizată în veziculele secretorii neuronale și ale
celulelor endocrine. Testarea imunohistochimică la cromogranină a celulelor neuroendocrine
este puțin sensibilă, dar specifică. Anticorpul se leagă de glicoproteinele acide din fracția
solubilă a granulelor neurosecretorii, fiind utilizat drept marker neuroendocrin (cum sunt
sinaptofizina și CD56) pentru celulele normale și pentru identificarea tumorilor
neuroendocrine. De asemenea, imunohistochimia la cromogranină ajută la diferențierea
feocromocitomului de carcinomul adrenocortical (108) .
7. Prezența ER (receptor pentru estrogeni) , precum și a PgR (receptor pentru
progesteron) este cel mai bine corelată cu răspunsul la tratamentul cu anti – estrogeni sau
chimioterapie în cancerul mamar. De asemenea, prezența receptoril or este asociată cu tumori
bine diferențiate. Totodată, ER este marker prognostic pentru supraviețuire (ER+ are
prognostiv favorabil). Prin imunhistochimie, este evaluat procentul de nuclei reactivi, precum
și intensitatea reacției, ce poate fi de tip delo c, slab, moderat sau puternic. Imunohistochimia
pentru PR, comparativ cu cea pentru ER nu aduce informații suplimentare care să prezică
răspunsul la terapia hormonală. În interpretarea reacției se ia în considerare doar colorația
nucleară, cea citoplasmică luată individual este considerată negativă. Imunohistochimia la ER
distinge între adenocarcinomul endocervical (ER -) și cel endometrial (ER+), fiind pozitiv și în
adenocarcinomul ovarial seros și mucinos (109) . Și în cazul imunohistochimiei pentru PR
reacția citoplasmică singură este considerată negativă. Pentru cancerele metastatice cu origine
necunoscută, imunohistochimia pozitivă la PR este relativ specifică pentru originea mamară.
Rezultate pozitive pot fi înregistrate la anumite tumori de părți moi foarte agresive, la tumori

74
benigne ale ficatului, precum și la tumori ale glandei mamare (fibroadenom, miofibroblastom
mamare, precum și tumori phyllod es) (110) .
8. Sinaptofizina este o glicoproteină, componenta cea mai abundentă a membranei
veziculei sinaptice, prezentă în veziculele neurona le presinaptice. Precum cromogranina,
sinaptofizina este specifică, dar puțin sensibilă pentru tumorile neuroendocrine. Pattern – ul
citoplasmic granular identificat la carcinomul cu celule mici sugerează granule
neurosecretorii. Asemănător imunohistochimi ei la cromogranină, și aceasta este utilizată
pentru identificarea tumorilor neuroendocrine, indiferent de localizarea lor. În schimb, nu face
diferențierea adenom/carcinom adrenocortical – feocromocitom. Reacția imunohistochimică
este negativă la carcinom ul urotelial (111) .
9. pCEA este un marker epitelial cu reactivitate puternică în adenocarcinoame.
Imunohistochimia la CEA poate face distinc ția între adenocarcinomul pulmonar (CEA+) și
mezoteliom epitelioid (CEA -). În cazul suspiciunii de carcinom hepatocelular,
imunohistochimia cu CEA policlonal are o sensibilitate de 50 – 90% și specificitate de >95%.
În cazul adenocarcinomului pancreatic CE A monoclonal are 92% sensibilitate pentru
metastaze. Imunohistochimia la CEA este pozitivă cam în toate cazurile de carcinom
colorectal, fiind, în general, negativă în carcinomul mamar (112) .
În total, s – au utiizat 81 de anticorpi pentru profilul histologic al metastazelor, cel mai
mic număr de anticorpi folosiți fiind 2, numărul maxim de anticorpi utilizați pentru rezolvarea
unui caz fiind 18. În medie, per caz au fost folosiți 7 anticorpi pentr u diagnosticul anatomo –
patologic.
Markerii imunohistochimici prezentați mai sus au fost cel mai des utilizați pentru
stabilirea profilului imunohistochimic al metastazelor hepatice.
Din aceștia, CK7 a fost cel mai frecvent utilizat pentru stabilirea profilului
imunohistochimic, unde în 65% din cazuri reacția a fost pozitivă. De asemenea, Ki67 a fost
frecvent utilizat (68%) pentru stabilirea ratei de creștere a tumorii și stabilirea agresivității
acesteia, în cazul tumorilor neuroendocrine cu scopul de a le atribui un grad, conform
clasificării WHO. Citokeratina 20 a fost utilizată pentru stabilirea profilului imunohistochimic
al metastazelor hepatice în 59% cazuri . În schimb, deși reacția la TTF1 a fost frecvent
utilizată (41% din cazuri), reacția pozi tivă a fost găsită doar în 22% cazuri, rezultat probabil
coerent cu faptul că în studiu au existat puține cazuri cu metastaze hepatice de origine
pulmonară sau tiroidiană. Frecvența crescută a testării imunohistochimice cu CDX2 (59%) cu
pozitivitate în ap roximativ 58% din testări este explicată, de asemenea, prin numărul mare de
cazuri de metastaze hepatice de adenocarcinom prezent în studiu.

75

Picture 3. GIST, HE, X 200

Picture 4. GIST, IHC – ACT, X400

76

Picture 5. GIST, IHC – CD34, X 400

Picture 6. GIST, IHC – CD117, X 100

77

Picture 7. GIST, IHC – Ki67, X200

Picture 8. Metastatic Adenocarcinoma, HE, X400

78

Picture 9. Metastatic Adenocarcinoma, AB – PAS, X 100

Picture 10. Pancreas neuroendocrine tumor metastasis , HE, X100

79

Picture 11. Metastatic neuroendocrine tumor, HE, X100

Picture 12. Metastat ic neuroendocrine tumor , X200

80

Picture 13. Metastatic neuroendocrine tumor , X200

Pictur e 14. Metastatic melanoma, HE

81

Picture 15. Metastatic melanoma, HE, X200

Picture 16. Metastatic neuroendocrine tumor, HE, X100

82

Picture 17. NET Pancreas, HE, X400

Picture 18. NET Pancreas, IHC – CROMO , X200

83

Picture 19. NET pancreas, IHC – SYNAPTO, X200

Picture 20. NET pancreas, IHC – Ki67,X200

84

Picture 21. Fragment biopsie hepatică realizată cu ac Menghini

85
Concluzii
Având în vedere subiectele abordate în partea generală și în urma analizării cazurilor cu
metastaze hepatice, se conturează o serie de concluzii referitoare la originea, histologia și
imunohistochimia metastazelor hepatice:
1. Analiza metastazelor hepatice a relevat că originea metastazelor hepatice a fost
identificată sau confirmată într – un procent de 64% (n = 101 cazuri) . În 36% din
cazuri, localizarea tumorii primare a rămas necunoscută , după analiza histo – patologică
și imunohistochimică a cazurilor.
2. Examenul histo – patologic al cazurilor examinate a relevat următoarele rezultate: în
66% din cazuri, metastazele hepatice au prezentat tipul histologic de carcinom, cu
subtipul histologic de adenocarcinom cel mai frecve nt întâlnit în lotul de studiu (57%
din totalul cazurilor, respectiv 85% din cazurile încadrate histologic la carcinom).
3. Originea eso – gastro – intestinală a fost principala sursă de metastaze hepatice
(30%, n=31 cazuri), glanda mamară fiind a doua sur să de metastaze hepatice (24%,
n=24 cazuri). În categoria tumorilor primare localizate la nivelul tubului digestiv, în 19
cazuri a fost identificată sau confirmată originea colo – rectală, în 7 cazuri a fost precizată
originea digestivă, în 4 cazuri a fost identificată sau confirmată orginea gastric ă, iar într – un
caz originea la nivelul intestinului subțire. Originea bilio – pancreatică este notată în 19
cazuri (19%) , unde în 14 cazuri pancreasul este sursa metastatică, iar 5 cazuri sunt notate cu
sediul primar bilio – pancreatic.
4. Tumorile neuro endocrine reprezintă principala categorie histologică a
metastazelor hepatice cu localizare primară necunoscută (n=25 cazuri, 44%) , pe locul 2
situându – se carcinoamele (23%).
5. S – au identificat 10 cazuri de melanom malign metastatic în ficat, fără a se
identifica localizarea tumorii primare în niciunul din cazuri după analiza histo –
patologică și imunohistochimică.
6. Metastazele hepatice de melanom malign sunt mai frecvente la femei decât la
bărbați (7 cazuri versus 3 cazuri) . De asemenea, tipul hi stologic carcinom al metastazei
hepatice pare să fie mai frecvent la femei decât la bărbați (62.5% versus 37.5%) .
Frecvența crescută a acestora în rândul femeilor s – ar putea datora, în principal, cazurilor de
metastaze de adenocarcinom mamar. În schimb, metastazele hepatice cu origine
necunoscută au fost relativ egal distribuite între femei și bărbați (48%, respectiv 52%) .

86
7. Femeile ≤ 49 ani au prezentat cel mai frecvent metastaze cu originea mamară
(38%, n = 10) , pe locul 2 înregistrându – se metastazel e cu tumoră primitivă neidentificată
(27%, n = 7 cazuri). La femeile >49 ani cel mai mare procent de cazuri se prezintă cu tumora
primară neidentificată (29%, n = 19). Totodată, la această categorie, metastazele hepatice
de origine mamară (21%, n = 19 caz uri) și digestivă (17%, n = 14 cazuri) sunt mai
frecvente decât cele provenite din sferă genito – urinară (7%), bilio – pancreatică (14%)
și pulmonară (8%).
8. La bărbații ≤49 ani, localizarea tumorii primare nu a fost identificată în cele mai
multe cazuri ( n = 6). De asemenea, la cei cu vârsta > 49 ani majoritatea metastazelor s –
au prezentat cu sediul tumorii primare necunoscut (43%, n = 22). Sediul digestiv a fost
sursa metastazelor în 25% cazuri (n = 13 cazuri), sediul bilio – pancreatic în 14% din
cazuri, sediul pulmonar în 12% cazuri.
9. Cei mai utilizați anticorpi pentru stabilirea profilului imunohistochimic în cazurile
examinate au fost CK7, CK20, CDX20, TTF1, cromogranină și sinaptofizină, pCEA,
PgR, ER și Ki67 .
10. Demersul investigațional imunohistochimic se bazează pe fenotipul metastazei
hepatice (epitelial, epitelioid, sarcomatos, sarcomatoid), iar panelul de anticorpi folosiți se
lărgește progresiv în funcție de rezultatele obținute până la diagnosticul fi nal. În prezent nu
există o recomandare absolută în ceea ce privește numărul de anticorpi folosiți, dar datele din
literatură arată că, în general, un panel de 10 – 15 anticorpi este suficient pentru obținerea
unor rezultatea relevante. Utilizarea unui pan el de > 20 anticorpi nu aduce informații
suplimentare diagnosticului, prezentând un raport cost – beneficiu nerentabil. În medie, per
caz au fost folosiți 7 anticorpi pentru stabilirea diagnosticului final. În unul din cazurile
examinate au fost necesari d oar 2 anticorpi pentru stabilirea profilului
imunohistochimic al unei metastaze hepatice de adenocarcinom moderat diferențiat
colonic, numărul maxim de anticorpi utilizați per caz a fost 18, fiind înregistrat la un
caz de carcinom nediferențiat.

87
Bibliografie

1. T.W. Sadler. Digestive System. In: Langmans Medical Embryology 13th Edition.
Wolters Kluwer Health; 2014. p. 236 –7.
2. Lemaigre FP. Mechanisms of Liver Development: Concepts for Understanding Liver
Disorders and Design of Novel Therapies. Gastroenterolog y. 2009;137(1):62 –79.
Available from: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2009.03.035
3. McLin VA, Zorn AM. Molecular control of liver development. Clin Liver Dis.
2006;10(1):1 –25.
4. Russo P. Section III: Liver. In: Ernst LM, Ruchelli ED, Huff DS, editors. Color Atlas
of Fetal and Neonatal Histology. 2011th ed. Springer; 2011. p. 67 –78.
5. Filipoiu FM, Cristescu C, Mihalea D. Glandele anexe ale tubului digestiv. In: Lucrări
practice de anatomie:Aparatul digestiv subdiafragmatic și splina. 2nd ed. Editura
Universitară ”Carol Davila”,București; 2010. p. 105 –26.
6. Netter FH. Section 4 Abdomen. In: Atlas of Human Anatomy. 4th ed. Saunders
Elsevier; 2006. p. 287 –91.
7. Ross MH, Pawlina W. Chapter 18 Digestive System III:Liver, Gallbladder, and
Pancreas. In: Histology A Text and Atlas With Correlated Cell and Molecular Biology.
6th ed. Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins; 2010. p. 628 –43.
8. Junqueira LC, Carneir o J. Capitolul 16:Organele anexe tractului digestiv. In: Histologie
tratat & atlas. Editura Medicală Callisto; 2008. p. 323 –36.
9. Junqueira LC, Carneiro J. Capitolul 11:Sistemul circulator. In: Histologie tratat & atlas.
11th ed. Editura Medicală Callis to; 2008. p. 205 –23.
10. Ross M, Pawlina W. Chapter 13 Cardiovascular System. In: Histology A Text and
Atlas With Correlated Cell and Molecular Biology. 6th ed. Wolters Kluwer Health
Lippincott Williams & Wilkins; 2010. p. 400 –27.
11. Kumar V, Abbas AK , Aster JC. Chapter 5 Neoplasia. In: Robbins Basic Pathology. 9th
ed. Elsevier Saunders; 2013. p. 161 –98.
12. Vidal -Vanaclocha F. Chapter 2 Arhitectural and Functional Aspects of the Liver with
Implications for Cancer Metastasis. In: Liver Metastasis: Bi ology an d Clinical
Management . Springer; 2011. p. 9 –42. Available from:
papers2://publication/uuid/31509A37 -4FAE -4876 -B643 -D3A032312A24
13. Zöller M, Jung T. Chapter 4 The Colorectal Cancer Initiating Cell: Markers and Their
Role in Liver Metastasis. In: Liver Metastasis: Biology and Clinical Management.
Springer; 2011. p. 89 –127.
14. Vidal -Vanaclocha F. Chapter 3 The Tumor Microenvironment at Different Stages of
Hepatic Metastasis. In: Liver Metastasis: Biology and Clinical Management. Springer;
2011. p. 42 –87.
15. Strumfa I, Vilmanis J, Vanags A. Chapter 7 Primary and Metastatic Tumours of the
Liver: Expanding Scope of Morphological and I mmunohistochemical Details in the
Biopsy. In: Liver Biopsy – Indications Procedures Results. 2012. p. 115 –59.
16. Kasper HU, Drebber U, Dries V, Dienes HP. Lebermetastasen: Inzidenz und
histogenetische einordnung. Z Gastroenterol. 2005;43(10):1149 –57.
17. Khadim MT, Jamal S, Ali Z, Akhtar F, Atique M, Sarfraz T, et al. Diagnostic
challenges and role of immunohistochemistry in metastatic liver disease. Asian Pacific
J Cancer Prev. 2011;12(2):373 –6.
18. Scripcariu V, Aniței MG. Cancerul colorectal. In: Compendiu de SPECIALITĂȚI
MEDICO -CHIRURGICALE Vol 2. Editura Medicală București; 2016. p. 251 –61.
19. Qiu M, Hu J, Yang D, Cosgrove DP, Xu R. Pattern of distant metastases in colorectal

88
cancer : a SEER ba sed study. Oncotarget . 2015;6(36):38658 –66. Availa ble from:
www.impactjournals.com/oncotarget
20. Hugen N, Nagtegaal ID. Distinct metastatic patterns in colorectal cancer patients based
on primary tumour l ocation. Eur J Cancer . 2017;75:3 –4. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2017.01.003
21. Hugen N, Van de Velde CJH, De Wilt JHW, Nagtegaal ID. Metastatic pattern in
colorectal cancer is strongly influenced by histological subtype. Ann Oncol.
2014;25(3):651 –7.
22. Riihimäki M, Hemminki A, Sundquist K, Sundquist J, Hemminki K. Metastatic spr ead
in patients with gastr ic cancer. Oncotarget . 2016;7(32). Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27447571
23. He J, Cosgrove D, Herman MJ, Pawlik MT. Chapter 8 Liver Metastases from
Pancreatic Adenocarcinoma. In: Noncolorectal, Nonneuroendo crine Liver Metastases:
Diagnosis and Current Therapies. Springer; 2015. p. 95 –109.
24. Cummings MC, Simpson PT, Reid LE, Jayanthan J, Skerman J, Song S, et al.
Metastatic progression of breast cancer: Insights from 50 years of autopsies. J Pathol.
2014; 232(1):23 –31.
25. Savci -Heijink CD, Halfwerk H, Hooijer GKJ, Horlings HM, Wesseling J, van de
Vijver MJ. Retrospective analysis of metastatic behaviour of breast cancer subtypes.
Breast Cancer Res Treat. 2015;150(3):547 –57.
26. Soni A, Ren Z, Hameed O, Chanda D, Morgan CJ, Siegal GP, et al. Breast cancer
subtypes predispose the site of distant metastases. Am J Clin Pathol. 2015;143(4):471 –
8.
27. Lu X, Kang Y. Organotropism of breast cancer metastasis. J Mammary Gland Biol
Neoplasia. 2007;12(2 –3):153 –62.
28. Kennecke H, Yerushalmi R, Woods R, Cheang MCU, Voduc D, Speers CH, et al.
Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2010;28(20):3271 –7.
29. Carcoforo P, Raiji M, Langan R, Lanzara S, Portinari M, Maestroni U, et al. Infiltrati ng
Lobular Carcinoma of the breast presenting as gastrointestinal obstruction: A mini
review. J Cancer . 2012;3:328 –32. Available from:
http://www.jcancer.org/v03p0328.htm
30. Bartmann C, Diessner J, Blettner M, Häusler S, Janni W, Kreienberg R, et al. Fac tors
influencing the development of visceral metastasis of breast cancer: A retrospective
multi -center study. EMBO JournalBreast (Edinburg h, Scotland) . 2017;31:66 –75.
Available from:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960977616301989%5Cnhttp://w ww.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/27816834
31. Oikawa A, Takahashi H, Ishikawa H, Kurishima K, Kagohashi K, Satoh H.
Application of conditional probability analysis to distant metastases from lung cancer.
Oncol Lett. 2012;3(3):629 –34.
32. Riihimäki M, Hemminki A, Fallah M, Thomsen H, Sundquist K, Sundquist J, et al.
Metastatic sites and survival in lun g cancer. Lung Cancer . 2014;86(1):78 –84. Available
from: http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2014.07.020
33. Lee DS, Kim YS, Kay CS, Kim SH, Yeo CD, Kim JW, et a l. Distinctive Patterns of
Initially Presenting Metastases and Clinical Outcomes According to the Histological
Subtypes in Stage IV Non -Small Cell Lung Cancer. Med . 2016;95(6):1 –7. Available
from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26871841
34. Ren Y, Dai C, Zheng H, Zhou F, She Y, Jiang G. Prognostic effect of liver metastasis
in lung cancer patients with distant metastasis. Oncotarget. 2016;7(33):53245 –53.
35. Kagohashi K, Satoh H, Ishikawa H, Ohtsuka M, Sekizawa K. Liver metastasis at the

89
time of init ial diagnosis of lung cancer. Med Oncol. 2003;20(1):25 –8.
36. Sandroussi C. Chapter 6 Liver Metastases from melanoma cancer. In: Noncolorectal,
Nonneuroendocrine Liver Metastases: Diagnosis and Current Therapies. Springer;
2015. p. 69 –77.
37. Aubin J-M, Rekman J, Vandenbroucke -Menu F, Lapointe R, Fairfull -Smith RJ,
Mimeault R, et al. Systematic review and meta -analysis of liver resection for metastati c
melanoma. Br J Surg . 2013;100(9):1138 –47. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/237753 40
38. Damsky WE, Rosenbaum LE, Bosenberg M. Decoding melanoma metastasis. Cancers
(Basel). 2011;3(1):126 –63.
39. Bakalian S, Marshall J -C, Logan P, Faingold D, Maloney S, Di Cesare S, et al.
Molecular pathways mediating liver metastasis in patients wit h uveal mela noma. Clin
Cancer Res . 2008;14(4):951 –6. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18281525
40. Bedikian AY. Metastatic uveal melanoma therapy: current options. Int Ophthalmol
Clin. 2006;46:151 –66.
41. Mallikarjuna K, Pushparaj V, B iswas J, Krishnakumar S. Expression of Epidermal
Growth Factor Receptor, Ezrin, Hepatocyte Growth Factor and c -Met in uveal
melanoma: an immunohistochemica l study. Curr Eye Res . 2007;32(3):281 –90.
Available from:
http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutil s/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=17453948&
retmode=ref&cmd=prlinks
42. Grossniklaus HE. Progression of Ocular Melanoma Metastasis to the L iver. JAMA
Ophthalmol . 2013;131(4):462 –9. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4472306/%5Cnhttp:// www.ncbi.nlm.ni
h.gov/pmc/articles/PMC4472306/pdf/nihms698642.pdf
43. Toro A, Di Carlo I. Chapter 10 Hepatic metastases from sarcomas. In: Noncolorectal,
Nonneuroendocrine Liver Metastases: Diagnosis and Current Therapies. Springer;
2015. p. 117 –29.
44. Mastoraki A, Toliaki E, Chrisovergi E, Mastoraki S, Papanikolaou IS, Danias N, et al.
Metastatic Liver Disease Associated with Gastrointestinal Stromal Tumors:
Controversies in Diagnostic and Therapeutic Approach. J Gastrointest Cancer.
2015;46(3):237 –42.
45. Abuzakhm SM, Acre -Lara CE, Zhao W, Hitchcock C, Mohamed N, Arbogast D, et al.
Unusual metastases of gastrointestinal stromal tumor and genotypic correlates: Case
report and review of the literature. J Gastrointest Oncol . 2011;2(1):45 –9. Available
from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3397596&tool=pmcentrez
&rendertype=abstract
46. Tirumani SH, Deaver P, Shinagare AB, Tirumani H, Hornick JL, George S, et al.
Metastatic pattern of uterine leiomyosarcoma: Retrospective analysis of the predictors
and outcome in 113 patients. J Gynecol Oncol. 2014;25(4):306 –12.
47. Savina M, Cesne A Le, Blay J, Ray -coquard I, Mir O, Toulmonde M, et al. Patterns of
care and outcomes of patients with METAstatic soft tissue SARComa in a real -life
setting : the METASARC observational study. BMC Med. 2017;15:1 –11.
48. Wee A, Sampatanukul P, Jhala N. Chapter 7 Focal liver lesions from metastases and
other malignancies. In: Cytohistology of focal liver lesions. Cambridge University
Press; 2014. p. 171 –213.
49. Leite NP, Kased N, Hanna RF, Brown MA, Pereira JM, Cunha R SC. Cross -sectional
imaging of extranodal involvement in abdominopelvic lymphoproliferative

90
malignancies. Radiographics. 2007;27(6):1613 –35.
50. Gurbaxani S, Anastasi J, Hyjek E. Diffu se large B -cell lymphoma – More than a diffuse
collection of large B cells an entity in search of a meaningful classification. Arch
Pathol Lab Med. 2009;133(7):1121 –34.
51. Das J, Ray S, Sen S, Chandy M, Ct PET. Extranodal involvement in lymphoma – A
Pictorial Essay and Retrospective Analysis of 281 PET / CT studies. Asia Ocean J Nucl
Med Biol. 2014;2(1):42 –56.
52. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5 -decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer.
2003;97(4):934 –59.
53. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of
advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004;25(3):458 –511.
54. Macedo D, Amaral T, Fernandes I, Sousa AR, Costa AL, Tavora I, et al. The treatment
of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors in 2012. ISRN Hepatol.
2013;2013:1 –9.
55. Modlin I, Oberg K, Chung D. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet
Oncol. 2008;9(January):61 –72.
56. Ro C, Chai W, Yu VE, Yu R. Pancreatic neuroendocrine tumors: biology,
diagnosis,and tre atment . Chin J Cancer . 2013;32(6):312 –24. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3845620&tool=pmcentrez
&rendertype=abstract
57. Smit J. Treatment of advanced medullary thyroid cancer. Thyroid Res . 2013;6 Suppl
1(Suppl 1):1 –4. Available from:
http://www.thyroidresearchjournal.com/content/6/S1/S7%5Cnhttp://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/23514632%5Cnhttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?arti
d=PMC3599721
58. Machens A, Dralle H. Prognostic impact of N staging in 715 med ullary thyroid cancer
patients: proposal for a revised sta ging system. Ann Surg . 2013;257(2):323 –9.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22968075
59. Giraudet AL, Vanel D, Leboulleux S, Aupérin A, Dromain C, Chami L, et al. Imaging
medullary thyroid carcinoma with persistent elevated calcitonin levels. J Clin
Endocrinol Metab. 2007;92(11):4185 –90.
60. Bianchi M, Sun M, Jeldres C, Shariat SF, Trinh QD, Briganti A, et al. Distribution of
metastatic sites in renal cell carcinoma: A population -based analysis. Ann Oncol.
2012;23(4):973 –80.
61. Pinotti E, Ratti F, Cipriani F, Aldrighetti L. Chapter 3 Liver metastases from kidney
cancer. In: Noncolorectal, Nonneuroendocrine Liver Metastases: Diagnosis and
Current Therapies. Springer; 2015. p. 33 –48.
62. Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP). Crit Rev Oncol Hematol.
2009;69(3):271 –8.
63. Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, Greco FA. Diagnostic and therapeutic
management of cancer of an unknown primary. Eur J Cancer. 2003;39(14):1990 –2005.
64. Hemminki K, Bevier M, Hemminki A, Sundquist J. Survival in cancer of unknown
primary site: Population -based analysis by site and histology. A nn Oncol.
2012;23(7):1854 –63.
65. Van de Wouw AJ, Janssen -Heijnen MLG, Coebergh JWW, Hillen HFP. Epidemiology
of unknown primary tumours; incidence and population -based survival of 1285 patients
in Southeast Netherlands, 1984 -1992. Eur J Cancer. 2002;38( 3):409 –13.
66. Pouessel D, Thezenas S, Culine S, Becht C, Senesse P, Ychou M. Hepatic metastases
from carcinoma of unknown primary site. GASTROENTÉROLOGIE Clin Biol.
2005;29(12):1224 –32.

91
67. Pavlidis N, Khaled H, Gaafar R. A mini review on cancer of un known primary site: A
clinical puzzle for the o ncologists. J Adv Res . 2015;6(3):375 –82. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.007
68. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Chapter 20 Bones, joints and soft tissue tumors. In:
Robbins Basic Pathol ogy. 9th ed. Elsevier Saunders; 2013. p. 764 –96.
69. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. 4th ed. WHO
Press; 2008. 10 -12 p.
70. Kumar V, Abbas AK, Ast er JC. Chapter 11 Hematopoietic and lymphoid systems. In:
Robbins Basic Pathology. 9th ed. Elsevier Saunders; 2013. p. 407 –58.
71. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Chapter 12 Lung. In: Robbins Basic Pathology. 9th ed.
Elsevier Saunders; 2013. p. 459 –515.
72. Jain D. Lung tumor: Sq uamous cell carcinoma . PathologyOutlines.com. 2016 [cited
2017 Jul 18]. Available from: http://pathologyoutlines.com/topic/lungtumorSCC.html
73. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Chapter 14 Oral cavity and gastrointestinal tract. In:
Robbins Basic Pathology. 9th ed. Elsevier Saunders; 2013. p. 551 –602.
74. Wisenberg E. Esophagus: Sq uamous cell carcinoma . PathologyOutlines.com. 2014
[cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/esophagusscc.html
75. Penis and scrotum: Penile intraepithe lial neoplasia (PeIN) . PathologyOutlines.com.
2013 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/penscrotumPeIN.html
76. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Chapter 18 Female Genital System and Breast . In:
Robbins Basic Pathology. 9th ed. Elsevier Saunders; 2013. p. 681 –714.
77. Perunovic B. Cervix: Sq uamous cell carcinoma . PathologyOutlines.com. 2017 [cited
2017 Jul 18]. Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixSCC.html
78. Tran esh G. Skin -Nonmelanocytic tumors: Basal cell carcinoma .
PathologyOutlines.com. 2016 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://pathologyoutlines.com/topic/skintumornonmelanocyticbcc.html
79. Rassaei N. Lung tumor: Adenocarcinoma . PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017
Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lungtumoradenocarcinoma.html
80. Weisenberg E. Esop hagus: Adenocarcinoma . PathologyOutlines.com. 2014 [cited 2017
Jul 19]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/esophagusadenocarcinoma.html
81. Weisenberg E. Stomach: Instestina l type adenocarcinoma . PathologyOutlines.com.
2016 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://pathologyoutlines.com/topic/stomachintestinal.html
82. Weisenberg E. Stomach: Diffuse (poorly cohesive ) type adenocarcinoma .
PathologyOutlines.com. 2016 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://pathologyoutlines.com/topic/stomachdiffuse.html
83. Gonzales R. Colon tumor: Ad enocarcinoma of colon . PathologyO utlines.com. 2017
[cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/colontumoradenocarcinoma.html
84. Gulwani H. Gallbladder carcinoma . PathologyOutlines.com. 2013 [cited 2017 Jul 18].
Available from: http://www.pathologyoutlines .com/topic/gallbladdercarcinoma.html
85. Jain D. Liver and intrahepatic bile ducts tumor: Cholangiocarcinoma
(intrahepatic/peripheral) . PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available
from: http://pathologyoutlines.com/topic/livertumorcholangiocarcinoma.html
86. Jain D. Pancreas: Ductal adenocarcinoma, NOS (not otherwise specified) .

92
PathologyOutlines.com. 2014 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://pathologyoutlines.com/topic/pancreasdu ctal.html
87. Shankar V. Sof t tissue: Liposarcoma . PathologyOutlines.com. 2016 [cited 2017 Jul
18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/softtissueadiposeliposarcoma.html
88. Arora K. Soft tissue: Fibrosarcoma o f soft tissue – adult . PathologyOutlines.com. 2016
[cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://pathologyoutlines.com/topic/softtissuefibrosarcoma.html
89. Shankar V. Soft tissue: Lei omyosarcoma – general . PathologyOutlines.com. 2016 [cited
2017 Jul 18]. Available from:
http://www .pathologyoutlines.com/topic/softtissueleiomyosarcoma.html
90. Shankar V. Soft tis sue: Synovial sarcoma . PathologyOutlines.com. 2016 [cited 2017
Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/softtissuesynovialsarc.html
91. Pernick N. Bo ne: Chondr osarcoma conventional . PathologyOutlines.com. 2016 [cited
2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/bonechondrosarcomaconventional.html
92. Pernick N. Bone: Osteosarcoma -general . PathologyOutlines.com. 2016 [cited 2017 Jul
18]. Available from: http://pathologyoutlines.com/topic/boneosteosarcomageneral.html
93. Sangle N. Lymphoma and plasma cell neoplasms: Follicular lymphoma General .
PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyo utlines.com/topic/lymphomafollicular.html
94. Sangle N. Lymphoma and plasma cell neoplasms: Mantle cell lymphoma .
PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomaMCL.html
95. Sangle N. Lymph oma and plasma cell neoplasms: Maginal zone lymphoma -MALT –
type. PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomaMALT.html
96. Sangle N. Lymphoma and plasma cell neoplasms: Diffuse large B cell lymphoma
(DLBCL) . PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://pathologyoutlines.com/topic/lymphomadiffuse.html
97. Sangle N. Lymphoma and plasma cell neoplasms: Plasma cell myelo ma (multiple
myeloma) . PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomamyeloma.html
98. Luca D. Lymphoma and plasma cell neoplas ms: Mycosis fungoides .
PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathology outlines.com/topic/lymphomanonBmycosis.html
99. Luca D. Lymphoma and plasma cell neoplasms: Peripheral T cell lymphoma, no t
otherwise specified . PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://www.pathologyoutlines.com/topic/lympho manonBperipheral.html
100. Luca D. Lymphoma and plasma cell neoplasms: Cl assic Hodgkin -general .
PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Jul 18]. Available from:
http://pathologyoutlines.com/topic/lymphomanonBclassic.html
101. Uggeri F, Pinotti E, Garancini M, Romano F. Chapter 15 An Overview on Hepatic
Metastasis. In: Introduction to Cancer Metastasis . Elsevier; 2017. p. 277 –96. Available
from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780128040034000153
102. Rindi G, Arnold R, Bosman F. Nomen clature and classification of neuroendocrine
neoplasms of the digestive system. In: Bosman F, Carneiro F, Hruban R, Theise N,
editors. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4th ed. Lyon,
France: IARC Press; 2010. p. 13 –4.

93
103. Pernick N. Stains Cy tokeratin 7 (CK7, K7) . PathologyOutlines.com. 2016 [cited 2017
Aug 8]. Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainsck7.html
104. Cytokeratin 20 – RMab . Bio SB. 2016 [cited 2017 Aug 8]. Available from:
http://www.biosb.com/biosb -products/cytokeratin -20-rmab/
105. Pernic k N. Stains Ki67/MIB1 . PathologyOutlines.com. 2015 [cited 2017 Aug 8].
Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainski67.html
106. Pernick N. Stains CDX2 . PathologyOutlines.com. 2015 [cited 2017 Aug 8]. Available
from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainscdx2.html
107. Pernick N. Stains TTF1 . PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Aug 8]. Available
from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainsttf1.html
108. Pernick N. Stains Chr omogranin . PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Aug 8].
Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainschromogranin.html
109. Pernick N. Sta ins Estrogen receptor . PathologyOutlines.com. 2016 [cited 2017 Aug 8].
Available from: http://www.p athologyoutlines.com/topic/stainser.html
110. Pernick N. Stains Progesterone receptor . PathologyOutlines.com. 2015 [cited 2017 Aug
8]. Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainsprog.html
111. Pernick N. Stains Synaptophysin . PathologyO utlines.com. 2015 [cited 2017 Aug 8].
Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainssynaptophysin.html
112. Pernic k N. Stains CEA/CD66e . PathologyOutlines.com. 2017 [cited 2017 Aug 8].
Available from: http://www.pathologyoutlines.com/topic/ stainscea.html