-specializarea Medicină – [630416]

1
Universitatea de Medicin ă și Farmacie
Tîrgu -Mureș

Facultatea de Medicină
-specializarea Medicină –
Disciplina de Endocrinologie

Lucrare de licență

Evoluția și managementul pacienților cu
sindrom Cushing din cazuistica C linicii de
Endocrinologie Tîrgu -Mureș

Absolvent: [anonimizat]
2018
Coordonator științific:
Profesor Dr. Pașcanu Maria Ionela

2
CUPRINS

ABREVIERI ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 4
Capitolul 1. Partea Generală ………………………….. ………………………….. ……………………….. 5
1.1 Sindromul Cushing. Hipercorticismul exogen și endogen ………………………….. …… 5
1.2. Efectele glucocorticoizilor asupra organismului ………………………….. ……………….. 6
1.2.1. Metabolismul glucidic hepatic și periferic ………………………….. …………………. 6
1.2.2. Efecte asupra țesutului adipos, țesutului conjunctiv și osos ………………………. 6
1.2.3. Efecte asupra creșterii și dezvoltării antepartum și postpartum …………………. 6
1.2.4. Efecte asupra funcției cardiovasculare și a funcției renale ………………………… 7
1.2.5 Efecte asupra sistemului nervos ………………………….. ………………………….. ……. 7
1.2.6. Alte efecte ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 7
1.3. Manifestări clinice ale sindromului Cushing ………………………….. ……………………. 7
1.4 Metode de investigare și diagnosticare a hipercorticismului ………………………….. .. 8
1.4.1 Screening: stabilirea diagnosticului de Sindrom Cushing ………………………….. 8
1.4.2 Sindrom Cushing și sindromul Pseudo -Cushing ………………………….. ………….. 9
1.4.3 Diagnosticul diferențial ………………………….. ………………………….. ……………… 10
1.4.3.1 Sindrom Cushing ACTH dependent sau ACTH independent? ………………. 10
1.4.3.2 Sindrom Cushing ACTH dependent: pituitar sau ectopic? ……………………. 10
1.4.4 Imagistică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 11
1.4.4.1 Computer tomografia și rezonanța magnetică ………………………….. …………. 11
1.5 Tratament ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 11
1.5.1 Boala Cushing ………………………….. ………………………….. ………………………….. 11
1.5.2 Si ndromul Cushing ACTH -dependent ectopic ………………………….. …………… 12
1.5.3 Tumorile suprarenaliene ………………………….. ………………………….. …………….. 12
1.5.4 Terapia medicamentoasă ………………………….. ………………………….. ……………. 12
1.6 Prognostic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 13
Capitolul 2. PARTEA SPECIAL Ă ………………………….. ………………………….. …………….. 15
2.1 INTRODUCERE. SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI ……………………… 15
2.2 MATERIAL ȘI METODĂ ………………………….. ………………………….. ………………. 16
2.3 REZULTATE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 17

3
2.3.1 Date Generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 17
2.3.2 Comparație între profilul lipidic al pacienților cu sindrom Cushing și
hipercorticism reactiv ………………………….. ………………………….. ………………………… 19
2.3.3 Comparație între profilul lipidic al pacienților cu Sindrom Cushing endogen și
Sindrom Cushing intermitent ………………………….. ………………………….. ……………… 26
2.3.4 Evoluția pacienților cu sindrom Cushing ………………………….. ………………….. 33
2.4 DISCUȚII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 39
2.5 CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 44
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 45
ANEXE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 49

4
ABREVIERI

ACTH= hormonul adrenocorticotrop
BMI= body mass index
CI= confidence interval
CRH= hormonul eliberator de corticotropină
CSR= corticosuprarenală
CT= computer -tomografie
DS= deviație standard
DXM= dexametazonă
GH= growth hormone
HTA= hipertensiune arterială
O.N= over night
OR= Odds Ratio
RM= rezonanță magnetică
Sdr = sindrom
SSTR= subtipuri de receptori pentru somatostatină
TAd= tensiune arterială diastolică
TAs= tensiune arterială sistolică

5
Capitolul 1. Partea Generală

1.1 Sindromul Cushing. Hipercorticismul exogen ș i endogen
Sindromul Cushing este definit ca un grup de manifestări clinice cauzate de
expunerea îndelungată la nivele necorespunzătoare de glucocorticoizi.
Hipercorticismu l poat e fi de cauză exogenă sau endogenă [1,2,3 ].
A. Sindromul Cushing exogen
Niveluri persistent crescute de cortizol se asociază cel mai frecvent în practica
medicală cu administrarea exogenă de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi
sintetici pentru diverse afecțiuni inflama torii sau în scop imunosupresiv, rezultatul fiind
apari ția unui sindrom Cushing iatrogen [4].
B. Sindrom Cushing endogen
Incidența sindromului Cushing endogen este de 2 -3/1.000.000, iar prevalența de 30 –
60/1.000.000 [5]. Poate fi clasificat în două categorii :
i) sindrom Cushing ACTH -dependent, în care niveluri crescute de ACTH sau
CRH din plasmă vor cauza hipersecreț ie cortizonică la n ivelul
corticosuprarenalelor [3,6,7,8]
ii) sindrom Cushing ACTH -independent, în care niveluri de cortizol cresc
datorită unei secreții din glanda suprarenală , fapt ce va cauza supresia
secreției atât a CRH, cât si a ACTH [3,6,7,8] .
Cauza cea mai frecventă a unui sindrom Cushing
ACTH -dependent este reprezentată de un adenom hipofizar secretant de ACTH, situație
cand se folosește terminologia de Boală Cushing [9]. Studii recente au demonstrat o
mare probabilitate ca mutația genei USP8 (ubiquitin -specific peptidase 8) să fie corelată
cu apariția adenoamelor hipofizare secretante de ACTH [5]. Altă situație ce poate
determina acest sindrom este secreția ectopică de ACTH determinată de tumori
pancreatice sau bronșice, carcinoame pulmonare cu celule mici, feocromo citom [8,10] .
Sindromul Cushing ACTH -independent prezintă ca și cauze posibile : adenomul
adrenocortical, carcinomul adrenoc ortical, hiperplazia suprarenaliană macro sau
micronodulară ACTH -independentă, sindromul McCune -Albright [8,10 ].

6
Sindromul pseudo -Cushing
O situație particulară este reprezentată de sindromul pseudo -Cushing ce apare în
etilismul cronic, depresiile majore, anorexia nervoasă, obezitate morbidă sau în
sindromul ovarelor polichistice [4,11 ]. Sunt prezente atât nivelele crescute de cort izol și
lipsa ritmului circadian al acestuia , precum ș i manifestările clinic e specifice
hipercorticismului [11,12 ].
1.2. Efectele glucocorticoizilor asupra organismului
1.2.1. Metabolismul glucidic hepatic și periferic
Glucocorticoizii cresc receptivitatea hepatică la glucagon, un hormon
gluconeogenetic; de asemenea eliberează substanțe necesare substratului
gluconeogenetic din sistemele periferice [6,10] . Crește sinteza si stocarea glicogenului
hepatic prin intermediul glicogen -sintetazei și prin diminuarea descompunerii
glicogenului, efecte ce sunt dependente de insulină [6,10 ]. Prin inhibarea absorbției de
glucoză la nivel periferic (muscular și adipos), glucocorticoizii interferă cu
metabolismul carbohidrat [6]. Efectele la nivel muscular sunt catabolice, fapt ce va duce
la o creștere a nivelului de aminoacizi ce vor servi drept substrat pentru gluconeogene za
hepatică. În situația unui exces glucocorticoid cronic, aceste efecte pot duce la creșterea
insulinei [6,13,14 ].
1.2.2. Efecte asupra țesutului adipos, țesutului conjunctiv și osos
Efectul principal asupra țesutului adipos este lipoliza, cu eliberea de acizi grași
liberi și glicerol. Paradoxal, deși sunt hormoni lipolitici, excesul de glucocorticoizi
produce creșterea depozitelor adipoase [6]. Acest paradox se explică prin apetitul
crescut cauzat de nivele ridicate de glucocorticoizi si de efectele lipog enice ale
hiperinsulinemiei [6,10 ]. Glucocorticoizii în exces, inhibând fibroblaștii, duc la scăderea
țesutului conjuntiv prin pierdere de colagen. Aceste efecte se vor traduce prin subțierea
pielii cu apariția striurilor cutanate, leziuni ce apar la traum atisme minore, vindecare
precară [4,7]. La nivelul țesutului osos, excesul de glucocorticoizi inhibă în mod direct
formarea osului prin scăderea sintezei de ARN și a profilerării celulare, având efecte
depletorii și asupra sintezei de proteine, colagen și acid hialuronic [ 15, 16, 17 ].
1.2.3. Efecte asupra creșterii și dezvoltării antepartum și postpartum
Fiziologic, glucocorticoizii joacă un rol important în dezvoltarea fetală normală,
fiind responsabili de maturarea și diferențierea unor țesuturi fetale pr ecum ficatul,

7
intestinul, plămânii, sistemul muscular sau sistemul adipos [7,18] . Conform unor studii
recente, excesul acestor hormoni pe de altă parte, afectează dezvoltarea fetală în
principal prin alterarea placentei, aceasta având de suferit în ceea ce -i priv ește
dezvoltarea, proliferarea ș i angiogeneza [18]. Postnatal, glucocorticoizii în exces
afectează creșterea ca urmare a efectelor asupra țesului osos, la acest proces contribu ind
și un nivel scăzut de GH și factorul de creștere I insulin -like [7, 18, 19 ].
1.2.4 . Efecte asupra funcției cardiovasculare și a funcției renale
În ceea ce privește funcția cardiovasculară, glucocorticoizii cresc de bitul cardiac
și tonusul vascular periferic, reglând totodată expresia receptorilor adrenergici [7].
Hipertensi unea poate să apară în contextul unui exces hormonal printr -un mecanism ce
implică sistemul renină -angiotensină, glucocorticoizii intervenind în reglarea
angiotensinogenului (substratul reninei), precursorul angiotensinei I [7,10].
Prin intermediul receptorilor glucocorticoizilor, este afectat echilibrul hidroelectrolitic
datorită creșterii ratei de filtrare glomerulară explicată prin debitul cardiac crescut sau
prin efectele directe asupra funcției renale în ceea ce privește retenț ia hidrosalină
(glucocorticoizi i pot crește excreția de sodiu ș i apă) [7]. Deficitul de glucocorticoizi are
ca rezultat o retenție hidrosalină datorită ratei de filtrare glomerulară scăzută [ 13,14] .
1.2.5 Efecte asupra sistemului nervos
Excesul glucocorti coidic poate produce euforie, iritabilitate, depresie, psihoze,
tulburări de concentrare și memorie, apetit crescut, libido scăzut și insomnie. Deficitul
in schimb, produce apatie, iritabilitate, apetit scăzut, hiperosmie [ 14,20,21 ].
1.2.6 . Alte efecte
Excesul hormonal, poate determina apariția cataractei, creșterea presiunii
intraoculare sau ulcer peptic. [4,14,21]

1.3. Manifestări clinice ale sindromului Cushing
Manifestările observate î n cadrul sindromului Cushing sunt relativ nespecifice
(tabelul 1.3.1 )

8

Afectarea țesutului
adipos și a
metabolismului
Afectarea tegumentului
și a sistemului
musculoscheletal Afectarea sistemului
cardiovascular, sistemului
nervos central și a
sistemului reproducător
Afectarea sistemului
imunitar si a sângelui

Creștere în greutate cu
aparița obezității de tip
central, față rotundă
(facies în „lună plină”),
creșterea cantității de țesut
adipos la nivel abdominal
și în zona dorso -cervicală
(„ceafă de bizon”) [4,10 ]
Se întâlnește frecvent
dislipidemie, scăderea
toleranței la glucoză sau
chiar apariția diabetului
zaharat tip II, apărând
simptome precum poliurie,
polidipsie [9 ].

Tegumentele devin subțiri,
friabile, apar echimoze la
traumatisme minime,
acnee, vindecare precară a
plăgilor cutanate, pletoră
facială, vergeturi roșii –
violacee la nivelul
coapselor, abdomenului și
rădăcinii membrelor
superioare, hirsutism,
hiperpigmentar e [4, 7, 10 ].
Se întâlnește frecvent
osteopenie, osteo poroză,
tasări vertebrale, fracturi
patologice. Miopatia
proximală, mai evidentă la
nivelul membrelor
inferioare unde se produce
atrofia musculaturii fe siere
și musculaturii coapsei
[4,10 ].

Apar edeme la nivelul
membrelor inferioare,
hipertensiune arteri ală sistolo –
diastolică sau preponderent
având presiunea diastolică peste
100 mmHG, ateroscleroză [4,7 ].
Apar frecvent iritabilitatea,
labilitatea emoțională, agitația,
anxietatea. Euforia este descrisă
frecvent, apar depre sii, psihoze
în cazuri se vere [10,14,2 0].
Hipercorticismul determină
supresia gonadotropinel or cu
apariția hipogonadismului.
Androgenii în exces, determină
la femei apariția amenoreei
secundare, hirsutism, virilism
pilar, acnee, alopecie, libido
scăzut, hipertrofie clitoridiană.
La bărbați, nivelul crescut de
cortizol, determină tulburări de
dinamică sexuală , ginecomastie,
libido scăzut [4,7 ].

Eozinolimfopenia
predispune pacientul la
infecții frecvente,
imunitatea scăzâ nd.
Apare de asemenea
leucocitoză , precum și o
stare de
hipercoagubilitate ce
predispune la tromboză
venoasă p rofundă sau
embolism pulmonar
[10]. Hemoglobina,
hematocritul și
eritrocitele sunt normale.
Hipokalemia apare în
general în cazul unei
secreții ectopice de
ACTH. Hiperglicemia,
hiperinsulinemia sau
hipercalcemia sunt
situații care po t completa
tabloul patologiei
[3,7,17 ].

1.4 Metode de investigare și diagnosticare a hipercorticismului
1.4.1 Screening : stabilirea diagnosticului de Sindrom Cush ing
În cazul în care avem de -a face cu un tablou clinic sugestiv unui sindrom
Cushing , acesta fiind nespecific, trebuie exclusă utilizarea glucocorticoizilor exogen i
(sindromul Cushing iatrogen) ș i evidențiată hipercortizolemia endogenă [9]. Teste de
screening folosite în acest scop sunt testul d e supresie cu 1 mg dexametazonă peste
noapte, determinarea cortizolului liber urinar pe 24 de ore și determinarea cortizolului
seric la miezul nopț ii [9,22 ].

Tabelul 1.3.1 Manifestările clinice în cadrul sindromului Cushing

9
Testul de supresie cu 1 mg
dexametazonă peste noapte Determinarea cortizolului liber
urinar pe 24 de ore Determinarea cortizolului
seric /salivar la miezul nopții

Testul are o specificitate de 87% și
o senzitivitate de 95 -98% [22 ].
Acest test constă în administrarea a
1 mg de dexametazonă la miezul
nopții, urmând ca dimineața
imediat următoare, în jurul orei
8:00, să se măsoare nivelul
plasmatic al cortizolului. O
alternativă la acest test este
determinarea cortizolului plasmatic
după administrarea de 0, 5 mg
dexametazon ă la 6 ore, timp de 48
de ore [22,23 ]. Dacă apare o
supresie necorespunzătoare
(cortizolul plasmatic >1, 8 μg/dL),
sindr omul Cushing este suspicionat
[4]. Rezultate fals -pozitive pot
apărea după o scădere ponderală
sau după insomnii. Există si
rezultate fals -negative, întâlnite
dupa tratamente cu fenito ină,
barbiturice, rifampicină [22 , 23].

Testul are o senzitivitate de 95 –
100% și o specificitate de 94 -98%
pentru sindromul Cushing. Valori
persistente peste 300 μg/zi, obținute
la dou ă-trei teste repetate sunt
foarte suges tive pentru sindromul
Cushing [2, 4 , 22, 24].

În urma acestui test se constată
inversarea sau pierderea bioritmului
circadian al cortizolului, acesta
având la miezul noptii valori peste
5, 2-7 μg/dL [4, 7 ]. Rezultate fals
pozitive pot apărea în caz de
insomnii sau schimbarea multiplă
de fus orar. O alternativă la acest
test este determinarea cortizolului
salivar la miezul nopț ii [2, 22 ,
23,24 ].

1.4.2 Sindrom Cushing și sindromul Pseudo -Cushing
O metodă de diferențiere între aceste afecțiuni reprezintă efectuarea testul ui de
stimulare cu CRH după ce î n prealabil s -a efectuat un test de supresie cu dexamet azonă
[4, 7, 22]. După administrarea de 0,5 mg dexametazonă la 6 ore, 8 doze, se face testul
de stimulare cu CRH după 2 ore de la terminarea testului supresiv [11,12 ]. Se m ăsoară
cortizolul plasmatic după 15 minute de la administrarea de CRH, iar un nivel de peste
1,4 μm/dL identifică pacienții cu sindrom Cushing [9,11,12 ,23]. Cercetări recente au
arătat rezultate bune pentru testul de supresie cu dexametazonă 4 mg I.V. ce poate fi
folosit ca a doua linie în diferențierea bolii Cushing de cel Ps eudo -Cushing. Cu ajutorul
a două catetere intra venoase plasate la ora 8:30 a.m : unul pentru recoltat sânge, celălalt
pentru infuzia dexamatezonei, dizolvată în 40 mL soluție salină 0,9%. Dexametazona se
administrează 1mg/h timp de 4 ore. ACTH se măsoară la 9 a.m, 11 a.m, 4 p.m, 8 p.m, la
miezul nopții în prima zi, iar a doua zi la 8 a.m. U n nivel de ACTH > 14,8 ng/L a doua
zi la 8 a.m a fost în general suficient pentru a diagnostica boala Cushing [25].

Tabelul 1.4.1.1 Testele de screening utilizate în diagnosticul sindromului Cushing

10
1.4.3 Diagnosticul diferențial
Este important în primul rând să excludem hipercorticismul reactiv din obezitate,
la sportivii de performanță, în caz de pseudo -Cushing sau de rezistență primară la
glucocorticoizi [4].
1.4.3 .1 Sindrom Cushing ACTH dependent sau ACTH independent ?
Odată confirmat hipercorticismul endogen , trebuie făcut diagnosticul diferențial
între sindromul Cushing ACTH -dependent și sindromul Cushing ACTH -independent
[4,7] . Se determină ACTH plasmati c, dimineața la ora 8:00, acesta având o valoare
normală în tre 9 -52 pg/ml [22,23,24 ]. O valoare <5 pg/ml indică un sindrom Cushing
ACTH -independent, în timp ce o valoare >20 pg/ml este sugestivă pentru un sindrom
Cushing ACTH -dependent. E ste un test des folosit , de încredere , existând posibilitatea
unei concentrații normale de ACTH [1,4,23 ].
1.4.3 .2 Sindrom Cushing ACTH dependent: pituitar sau e ctopic ?
Majoritatea sindroamelor Cushing ACTH dependente sunt cauzate de un
adenom hipofizar secretant de ACTH, mult mai rare fiind situațiile unei tumori
neuroendocrine toracice sau intraabdominale [9]. După c onfirmarea secreției crescute de
ACTH, sunt necesare teste dinamice pentru stabilirea etiologiei [4, 6, 9].

Testul de supresie cu
dexametazonă 8 mg/zi în
2 zile
Testul de stimulare la
CRH

Potasemia
Cateterizarea sinusurilor
pietroase inferioare

Constă în administrarea de 2
mg DXM la 6 ore, timp de 2
zile. După efectuarea
testului, în cazul unui
sindrom Cushing ACTH
dependent de etiologie
hipofizară, cortizolul va fi
<5 μg/dL, o valoare >5
μg/dL indicând o etiologie
ectopică [2,4,23 ]. Testul est e
pozitiv pentru adenom
hipofizar secretant de ACTH
în cazul în care concentrația
de cortizol plasmatic și
urinar scade cu pest e 50%
față de valoarea bazală [4 ].

În cazul bolii Cushing,
administrarea intravenoasă
de CRH 1 μg/kgcorp,
produce după 45 de mi nute
creșterea ACTH și a
cortizolului plasmatic .
Această creștere nu este
prezentă în cadrul celorlalte
forme de hipercorticism
endogen [2,4,23 ].

Secreția ectopică de ACTH
se corelează cu un nivel
foarte ridicat de ACTH
plasmatic, fapt ce va duce la
hipersecreție crescută de
cortizol. Cortizolul se va lega
inclusiv de receptorii
mineralocorticoizi, fapt ce va
duce în fin al la hipokalemie
severă [6,10,23 ].

Testul constă în recoltarea de
sânge periferic și de la
nivelul sinusurilor pietroase
inferioare și dozarea ACTH
înainte și după stimularea cu
CRH din acest sânge [4].
Recoltarea de sânge se face
bazal, apoi la 2, 5 si 10
minute după administrarea
intravenoasă de CRH bovin
(1 μg/kgcorp). Raportul
crescut > 2 dintre ACTH
sinus pietros și ACT H
periferic, confirmă etiologia
pituitară a sindromului
Cushing, iar un raport AC TH
sinusuri și ACTH periferic
<2 confi rmă secreția ectopică
de ACTH [4,10 ].

Tabelul 1.4. 3.1 Teste dinamice în vederea stabilirii etiologiei sindromului Cushing

11
Suspect clinic de Sindrom Cushing
Test nocturn cu dexametazonă doză mică
Cortisoluria 24 ore
Cortisolemia la miezul nopții
Confirmă diagnosticul
ACTH plasmatic
Test dexametazonă doză mare
Test CRH
ACTH < 5 pg/mL
Fără supresie
Fără răspuns la CRH
Cauză suprarenală
CT/RM abdominal ACTH > 5 pg/mL
Supresie > 50%
Răspuns la CRH
Boală Cushing
CT/RM hipofizar
Cateterizarea
sinusurilor pietroase ACTH > 5 pg/mL
Fără supresie
Fără răspuns la CRH
ACTH ectopic
CT/RM
toracic/abdominal
Cateterism venos Răspuns echivoc
Test combinat
CRH -dexametazonă Răspuns normal
NU este Cushing 1.4.4 Imagistică

Este esențial c a
testele imagistice să fie
efectuate după ce
testele dinamice au
evidențiat posibila
sursă a excesului de
cortizol [4, 6, 7]

1.4.4 .1 Computer tomografia și rezonanța magnetică
Sunt utile în cazul unui sindrom Cushing ACTH -independent produs de o
tumoră suprarenaliană sau toracică, identificând tumora [1,2,9] . În cadrul unui sindrom
Cushing ACTH – dependent, aceste investigații imagistice efectuate la nivel hipofizar,
pot evidenția un adenom [1, 2, 9, 23, 24 ].

1.5 Tratament
Sindromul Cushing, în cazul în care nu este tratat, prezintă o mortalitate și o
morbiditate ridicată, supraviețuirea medie fiind de 4,6 ani. Tratamentul crește
semnificativ calitatea vieții pacienților, totodată am eliorând și comorbiditățile asociate
stării de hipercorticism [26,27,28 ].
1.5.1 Boala Cushing
Tratamentul de elecție în cazul bolii Cushing este reprezentat de rezecția
transsfenoidală selec tivă a ade nomului corticotrop hipofizar [10]. Se poate practica
hipofizectomie transsfenoidală daca în urma cateterizării sinusurilor pietroase inferioare
a rezultat că hipofiza este sediul secreției crescute de ACTH, dar imagistic nu se poate
vizualiza o tumoră . [4] Remisia se întâlnește la aproxim ativ 50 -60% din pacienți . [9] În
caz de microadenoame rata de succes este de 70 -80%, iar în caz de macroadenoame de
40-50%. [13] În caz de recidivă hipofizară, reintervenția ch irurgicală poate fi o opțiune,
Figura 1.4. 4.1 – Algoritm de diagnostic în sindromul și boala Cushing [21]

12
însă există și alte posibilități printre care se numără radioterapia , radiochi rurgia
stereotactică sau utilizarea pasireotidului . [4,10,28] Radioterapia și radiochirurgia
determină insuficiență hipofizară ce va necesita terapie medicamentoasă de substituție
permanentă . [27, 28]
1.5.2 Sindromul Cushing ACTH -dependent ectopic
În cazul unui c arcinom pulmonar care nu a dat î ncă metastaze, terapia poate fi
aplicată cu șanse de succes, metastazele asociind un hipercorticism crescut și un
prognostic foarte rezervat . [29 ] Hipokalemia severă necesită reechilibra re
hidroelectrolitică și eventual spironolactonă pentru a bloca efectele
mineralocorticoizilor . [7] Dacă tumora nu poate fi localizată, se poate opta fie pentru
tratament medicamentos, fie pentru adren alectomie bilaterală . Adrenalectomia bilaterală
realize ază vindecarea, însă va fi nevoie de terapie de substituție glucocorticoidă toată
viața . [10,27 ]
1.5.3 Tumorile suprarenaliene
În acest caz, se optează pentru adrenalectomie unilaterală prin abord
laparoscopic sau convențional [4,7] . Suprarenala contralaterală este inhib ată de exc esul
cortizonic și pacienții dezvoltă insuficiență cortic osuprarenală postoperator , motiv
pentru care intraoperator și postoperator se vor administra preparate glucocorticoidice
[4,7]. În cazul unui carcinom suprarenalian cu metastaze, mitotan este medicamentul de
elecție, folosindu -se ketoconazol sau metyrapon da că nu există răspuns la mitotan . [28 ]
Prognosticul pacienților cu adenom suprarenalian este favorabil, comp arativ cu cei care
prezintă carcinom supr arenalian al căror prognostic este rezervat . [9,29 ]
1.5.4 Terapia medicamentoasă
Acestă opțiune se poate folosi preoperator pentru a preveni complicațiile
perioperatorii, în cazul în care operația este contraindicată din cauza vârstei sau a
comorbidităților, în caz de recividă sau pentru a controla hipercorticismul până când își
face efectu l radioterapia . [28 ] Administrarea terapiei medicamentoase inhibă diferite
etape ale steroidogenezei la nivel CSR, înlo cuind în cele mai multe c azuri
adren alectomia bilaterală [4].
Medicamentele cele mai folosite sunt metiraponul și ketokonazolul [10].
Metiraponul inhibă sinteza de cortizol la nivelul 11beta -hidroxilazei, în timp ce
ketokonazolul, medicament anti micotic, inhibă steroidogeneza [10]. Inițial, se

13
administrează metirapon 500 mg X 3/zi (maxim 6 g) sau ketokonazol 200 mg X 3/zi
(maxim 1200 mg). [26,28] Etmoidatul, un anestezic imidazolic, poate fi utilizat pentru
cazurile severe de exces cortizonic. [26,28]
Cabergolina, în urma unor studii recente, poate reduce nivelul de cortizol cu
până la 60% în cazul pacienților cu tumori corticotrofe cu receptori dopamingergi D2,
iar 40% din pacienți au prezentat normalizarea nivelelor de cortizol cu 1 -3 mg de
cabergolină pe săptămână [26,27,28] . În cazul pacientelor însărcinate se pot folosi
ketoconozolul, cabergolina și metiraponul . [26, 27, 28]
Pasireotidul reprezintă o alternativă nouă de tratament pentru boala Cushing.
Este un analog de somatostatină cu mare afnitate pentru receptorii SSTR 1, -2, -3 si -5
[28,30] . Adenoamele corticotrofe exprimă predominant SSTR5. [30] Asupra
adenoamelor secretante de ACTH tratate cu pasireotid au fost făcute cercetări care au
demonstrat faptul că pasireotidul are efect atât asupra secreției, cât și asupra
profeliferării acestor adenoame. [28] Studii recente au demonstrat capacitatea
pasireotidului de a reduce nivelul de cortizol urinar cu până la 17% . [30] Pasireotidul a
prezentat efecte benefice în ceea ce privește greutatea corporală, tensiunea arterială și
calitatea vieții, însă a înrăutățit toleranța la glucoză , întâlnindu -se frecvent hiperglicemie
și chiar diabet zaharat. La aceste efecte nedorite participă și reducerea nivelului de
insulină și scăderea peptidu lui intestinal glucagon -like. [28 , 30, 31]

1.6 Prognostic
Studii recente a u arătat că nivelurile crescute de ACTH înaintea începerii
tratamentului se corelează cu o probabilitate crescută de recidivă a sindromului Cushing
ACTH dependent , acestea putând fi considerate un posibil factor de prognostic . [32]
Rata de recidivă în cazul Bolii Cushing în primii ani este modestă, crescând la 30%
dupa 10 ani de la intervenția chirurgicală, cauza acestei recidive fiind frecvent rezecția
incompletă a adenomenului inițial . [13,14 ] Niveluri crescute de cortizol la pacienții cu
sindrom Cushing implică afectarea sistemică a organismului cu multiple complicații de
tip metabolic, cardiovascular sau cognitiv , ce nu se pot remite decât parțial odată
excesul de cortizol eliminat. Aceste complicații afectează în mod catego ric ca litatea
vieții acestor pacienți . [29] Funcțiile cognitive pot rămâne afectate chiar și după tratarea
hipercorticismului, cele mai puternice răsunet e fiind asupra asupra atenției . [20 ]

14
Pacienții care după intervenția chirurgicală ajung în remisiune completă pot prezenta o
rată de mortalitate similară cu populația generală, dar în același timp prezintă un risc
cardiovascular semnificativ, fapt pentru care ar trebui foarte bine urmăriți . [29]

15
Capitolul 2. PARTEA SPECIAL Ă

2.1 INTRODUCERE. SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI
Hipercorticismul endogen reprezintă o patologie care prin implicările sale la
nivelul multiplelor sisteme și metabolisme ale organismului, poate afecta în mod
dramatic calitatea vieții pacienților suferinzi [29]. Abordarea acestei patologii trebuie
neapărat individualizată datorită formelor multiple pe care le poate lua (boală Cushing,
sindrom Cushing ACTH dependent/indepdent, sindrom Cushing intermitent, etc) și din
cauza complicațiilor survenite în urma nivelur ilor crescute de cortizol (în special
complicații cardiovasculare sau ale metabolismului glucidic) [9,29] . Diagnosticul și în
special, tratamentul acestei patologii poate reprezenta o provocare pentru endocrinolog
întrucât cauzele hipercorticismului endoge n pot fi multiple, iar opțiunile terapeutice
actuale sunt limitate, unele fiind controversate, având în vedere efectele adverse pe care
le au medicamentele, dar și intervențiile chirurgicale care pot avea repercursiuni
ireversibile [7,26,28] . De asemenea, tratamentul complicațiilor reprezintă un aspect
important în managementul acestei patologii, el îmbunătățind calitatea vieții acestor
pacienți [29]. Deși implicațiile și repercursiunile hipercorticismului reactiv (Pseudo –
Cushing) nu sunt la fel de dramatic e pre cum ale Sindromului Cushing, el trebuie
supravegheat și gestionat cu atenție, mai ales din perspectiva diagnosti cului diferențial
[9,10] .

Scopul studiului nostru este analizarea evoluției și a managementului pacienților
diagnosticați cu sindrom Cushing în cadrul Clinicii de Endocrinologie din Târgu Mureș.
Obiectivele specifice pe care ne -am propus sa le realizăm în acest studiu sunt:
 Analizarea criteriilor clinice și paraclinice ale pacienților cu hipercorticism și
stabilirea diagnosticului de hi percorticism endogen.
 Analizarea și compararea profilului lipidic, în momentul internării, al pacienților
diagnosticați cu hipercorticism reactiv și sindrom Cushing endogen, respectiv al
pacienților diagnosticați cu sindrom Cushing endogen activ și sindrom Cushing
intermitent.

16
 Evaluarea metabolică a pacienților, precum și a ratei de remisie/recidivă în urma
instituirii tratamentului pentru sindrom Cushing

2.2 MATERIAL ȘI METODĂ
Am realizat un studiu de tip transversal pe un lot de 350 de pacienți pentru care s -a
pus diagnosticul de hipercorticism endogen, internați în Clinica de Endocrinologie din
Târgu Mureș în perioada ianuarie 2007 -decembrie 2017.
 Criterii de includere : studiul nostru a inclus toți pacienții care au fost
diagnosticați cu hipercorticism endogen în urma examenului clinic obiectiv și a
investigațiilor paraclinice.
 Criterii de excludere : subiecții care în urma anamnezei, examenului clinic
obiectiv și a investigațiilor paraclinice au fost diagnosticați cu hipercorticism
exogen.
 Variabilele analizate : sex; vârstă; mediul de proveniență; înălțime; greutate;
indice de masă corporală; colesterol total; t rigliceride; tensiunea arterială ;
glicemie.
Documentarea hipercorticismului a fost realizată în urma investigațiilor paraclinice,
unde cel puți n 2 din următoarele 3 criterii biochimice au fost îndeplinite:
 nivel crescut de cortizol seric sau salivar la miezul nopții
 valoarea cortizolului dupa DXM O.N. >1.8 ug/dl
 nivel crescut de cortizol urinar
În ceea ce privește colesterolul total și triglicer idele, am considerat ca fiind
patologice valori >200 mg/dl pentru colesterolul total, respectiv >150 mg/dl pentru
trigliceride. Tensiunea arterială măsurată ce a depășit valoarea de 140/90 mmHG a fost
catalogată ca fiind patologică, iar valorile glicemiei ce au depășit 100 mg/dL a jeun au
fost considerate anormale.
Pacienții din cadrul studiului nostru au fost informați cu privire la examinările
paraclinice la care au fost supuși, aceștia semnând, la internare, un consințământ
informat care prevede și faptu l că datele colectate pot fi utlizate în studii clinice.

17
Pentru colectarea datelor am folosit pachetul Microsoft Office Excel, iar pentru
analiza statistică GraphPad Prism v.7 și GraphPad InStat. S -au utilizat variabile
statistice cantitative discrete, var iabile alternative și variabile calitative binare. S -a
folosit testul D’Agostino K2 pentru normalitate, testul Mann -Whitney non -parametric
pentru date nepereche pentru compararea de mediane, testul Wilcoxon non -parametric
pentru date pereche, testul Chi Pă trat și testul Fisher Exact pentru performanța testelor
diagnostice. Pentru valoarea p s -a ales un prag de semnificație de 0.05.

2.3 REZULTATE

2.3.1 Date Generale
Acest studiu a inclus 350 de pacienți diagnosticați cu hipercorticism endogen în
Târgu Mureș, în perioada ianuarie 2007 -decembrie 2017. Raportul între sexe a fost în
favoarea femeilor (3.11 :1), cu un procent de 75.71% de pacienti de sex feminin
(n=265), respectiv 24.29% de sex masculin (n=85). Aceste date pot fi vizualizate în
figura 2.3.1.1 .

24.29%
75.71% Figura 2.3.1.1
Distribuția pe sexe a pacienților diagnosticați cu hipercorticism

Bărbați
Femei

18

67.42% 32.58% Figura 2.3.1.2
Mediul de proveniență al lotului de pacienți
Urban
Rural
Figura 2.3.1.3 Mediana vârstei la cele doua sexe di n lotul studiat
18 28
25
051015202530
Mediana vârsteiBărbați
Femei
Femei+Bărbați Mediul de proveniență al pacienților
a fost în 67.42% din cazuri urban (n=236),
restul de 32.58% provenind din mediul rural
(n=114). Aceste date pot fi vizualizate în
figura 2.3.1.2.
Vârsta medie a pacienților a fost de
31.32 ani ± 18.15 DS (33.52 pentru femei și
24.45 pentru bărbați ). Mediana vârstei a fost
de 25 de ani (28 de ani pentru femei și 18 ani
în cazul bărbaților ), aceste date putând fi vizualizate în figura 2.3.1.3.

Din totalul de 350 de pacienți, în urma anamnezei, examenului clinic obiectiv și
a investigațiilor paraclinice, 245 au fost diagnosticați cu hipercorticism reactiv, iar 105
cu Sindrom Cushing. Distribuția pe sexe, ilustrată în figura 2.3.1.4, evidențiază î n
ambele situații un raport clar în favoarea femeilor (6.5:1 în cazul sindromului Cushing,
respectiv 2.45:1 pentru hipercorticismul reactiv).

19

Figura 2.3.1.4 Distribuția pe sexe a celor două loturi de pacienți 14 71 91 174
105 245
050100150200250300
Sindrom Cushing Hipercorticism reactivBărbați
Femei
Total

2.3.2 Comparație între profilul lipidic al pacienților cu sindrom Cushing și
hipercorticism reactiv

Pentru a realiza această parte din studiul nostru, am analizat un lot de 168 de
pacienți. Dintre aceștia, 24 de pacienți au fost diagnosticați cu sindrom Cushing,
respectiv 144 cu hiperco rticism reactiv.
Majoritatea pacienților a fost de sex feminin (73.21%), provenind din mediul
urban (70.23%). Vârsta medie a pacienților a fost de 25 de ani ± 13.6 DS, iar mediana
de 21 de ani.

20

020406080100120140160
BMI >25 kg/m2 BMI <25 kg/m2157
11 Figura 2.3.2.4. BMI pacienți sdr.
Cushing+hipercorticism reactiv 26.79%
73.21% Figura 2.3.2.1 Distribuția pe sexe a celor dou ă loturi de
pacienți
Sex masculin
Sex feminin 70.23% 29.77% Figura 2.3.2.2 Mediul de proveniență al pacienților din
cele două loturi
Mediul urban
Mediul rural

Așa cum se poate vedea în figura 2.3.2.3, 15.47% din pacienți au prezentat
colesterol total crescut, 14.88% trigliceride crescute, iar 17.26% dintre pacienți au
prezentat dislipidemie mixtă, rezultând un total de 47.61% de pacienți cu profil lipidic
alterat.

În ceea ce privește indicele de masa
corporală, acesta a depăsit 25 kg/m2 în
93.45% din cazuri (n=157).
15.47 % 14.88 % 17.26 %
01020304050
Colesterol total crescut
Trigliceride crescute
Dislipidemie mixtă
Figura 2.3.2.3 Distribuția lipidogramei al lotului total de pacienți

21

0102030405060708090100110
Bărbați Femei Profil lipidic
normalProfil lipidic
alterat3 21
10 14 42 102
78
66
Sindrom Cushing
Pseudo-Cushing
020406080100
Adulți (>18 ani) Copii (0-18)21
3 78
66 99
69 Sindrom Cushing
Pseudo-Cushing
Numărul total de cazuri
Figura 2.3.2.6 Distribuția pe vârstă și diagnostic al pacienților cu Sdr. Cushing și hipercorticism reactiv
Figura 2.3.2.5 Distribuția pe sex , profil lipidic și diagnostic al pacienților cu sdr. Cushing și hipercorticism
reactiv

Separând pacienții în funcție de sex, vârstă și diagnostic, reiese faptul că din 24
de pacienți cu sindrom Cushing, 21 au fost femei și 14 au prezentat profil lipidic alterat,
în timp ce din 144 pacienți cu hipercortic ism reactiv, 102 au fost femei și 66 au
prezentat un profil lipidic alterat (figura 2.3.2.5). 21 de cazuri au fost adulți în ceea ce
privește sindromul Cushing, iar 78 de cazuri au fost adulți suferinzi de hipercorticism
reactiv (figura 2.3.2.6).

22

051015202530354045
Trigliceride
crescuteTrigliceride
normale6 11 32 43
Sindrom Cushing
Pseudo-Cushing
051015202530354045
Colesterol
total crescutColesterol
total normal11
7 31 43
Sindrom Cushing
Pseudo-Cushing Pentru pacienții adulți cu BMI >25 kg/m2 am testat dacă este vreo asociere
semnificativ statistică între valoarea colesterolului total și a trig liceridelor la pacienții cu
hipercorticism reactiv și sindrom Cushing.

Dintre pacienții cu sindrom Cushing și BMI >25 kg/m2, 11 au prezentat
colesterol total crescut, iar 6 trigliceride crescute, comparativ cu 31 de pacienți cu
Pseudo -Cushing cu valori crescute ale colesterolului total, respectiv 32 de pacienți cu
trigliceride crescute. Valori normale s -au inregistrat la 7 pac ienți în ceea ce privește
colesterolul normal și 11 pacienți cu trigliceride normale la cei cu sindrom Cushing,
comparativ cu 43 de pacienți cu colesterol normal și 43 de pacienți cu trigliceride
normale la cei cu Pseudo -Cushing. Am calculat valoarea p, O dds Ratio și intervalul de
confidență 95% aplicând testul Chi Pătrat atât pentru valorile colesterolului total, cât și
pentru valorile trigliceridelor. Rezultatele acestor teste pot fi vizualizate în tabelul
2.3.2.1, respectiv în tabelul 2.3.2.2. În ambele situații, nu am identificat o asociere
semnificativ statistică între valorile profilului lipidic și aceste două patologii, rezultând
o valoare p de 0.22858 și OR de 2.180 în cazul colesterolului total, respectiv o valoare p
de 0.7759 și OR de 0.7330 în ce ea ce privește trigliceridele.

Figura 2.3.2.7 Valorile colesterolului total la pacienții cu Sdr. Cushing și
Pseudo -Cushing
Figura 2.3.2.8 Valorile trigliceridelor la pacienții cu Sdr. Cushing și Pseudo –
Cushing

23

Tabel 2.3.2.1 Gradul de asociere al valorilor colesterolului total la pacienții adulți cu S. Cushing și hipercorticism reacti v
Tabel 2.3.2.2 Gradul de asociere al valorilor trigliceridelorl la pacienții adulți cu S. Cushing și hipercorticism reactiv
Figura 2.3.2.9 Medianele colesterolului total pentru cele două loturi de pacienți
Tabel 2.3.2.4 Aplicarea testului Mann -Whitney pentru valorile colesterolului total
Adulti cu BMI
>25 kg/m2 Sindrom
Cushing Hipercorticism
Reactiv Valoare p Odds Ratio 95% IC
Colesterol crescut 11 31 0.22858 2.180 0.7594 –
6.257 Colesterol normal 7 43

Analizând valorile colesterolului
total la cele două patologii, putem observa
că valorea medie în cazul pacienților cu
sindrom Cushing a fost de 207.5 mg/dL ±
56.66 DS , respectiv de 188 .6 mg/dL ±
39.07 DS în cazul hipercorticismului
reactiv(figura.2.3.2.9 și tabelul 2.3.2.3).Adulti cu BMI
>25 kg/m2 Sindrom
Cushing Hipercorticism
Reactiv Valoare p Odds Ratio 95% CI
Trigliceride crescut 6 32 0.7759 0.7330 0.2452 –
2.191 Trigliceride normal 11 43
Tabel 2.3.2.3 Analiza valorilor colesterolului total pentru cele două loturi de pacienți

24

Figura 2.3.2.10 Medianele trigliceridelor pentru cele două loturi de pacienți
Tabel 2.3.2.6 Aplicarea testului Mann -Whitney pentru valorile trigliceridelor În urma analizei statistice , am obținut o valoare p de 0.2260, semnificând faptul
că nu există o diferență semnificativ statistică între valorile medianelor colesterolului
total la cei cu sindrom Cushing și hipercorticism reactiv .

În ceea ce privește valorile
medii ale triglicerid elor, am obținut o
valoare de 149 mg/dL ± 84.46 DS
pentru sindromul Cushing, respectiv
154.1 mg/dL ± 80.44 DS pentru
hipercorticismul reactiv. (tabelul
2.3.2.5). În urma analizei statistice,
rezultă o valoare p de 0.5766,
semnificând faptul ca nu există o diferență seminificativ statistică între valorile
medianelor trigliceridelor la pacienții cu sindrom Cushing și hipercorticism reactiv.
(tabelul 2.3.2.6)

Tabel 2.3.2.5 Analiza valorilor trigliceridelor pentru cele două loturi de pacienț i

25

05101520253035404550
Trigliceride
crescuteTrigliceride
normale1 1 11 47
Sindrom Cushing
Hipercorticism reactiv
Figura 2.3.2.11 Distribuția valorilor trigliceridelor la pacienții sub 18 ani, BMI >25 kg/m2
Tabel 2.3.2. 7 Gradul de asociere al valorilor trigliceridelor la pacienții < 18 ani cu S. Cushing și hipercorticism reactiv Din categoria pacienților sub 18 ani cu BMI >25 kg/m2, am identificat 1 pacient
cu sindrom Cushing și 11 pacienți cu hipercorticism reactiv ce au prezentat trigliceride
crescute, iar 1 pacient cu sindrom Cushing și 47 de pacienți cu hipercorticism reactiv au
avut un nivel normal al trigliceridelor (figura 2.3.2.11) Am aplicat testul Fisher exact ,
obținând o valoare p de 0.3627 și un OR de 4.273 cu un CI 95% între 0.2474 -73.806
(tabelul 2.3.2.7), rezultând că nu există asociere semnificativ statistică între valorile
trigliceridelor la pacienții sub 18 ani cu BMI >25 kg/m2 cu sindrom Cushing și
hipercorticism reactiv.

Pacienți <18 ani
cu BMI >25 kg/m2 Sindrom
Cushing Hipercorticism
Reactiv Valoare p Odds Ratio 95% CI
Trigliceride crescut 1 11 0.3627 4.273 0.2474 –
73.806 Trigliceride normal 1 47

26
23.80%
14.28% 25.71%
0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%
Colesterol total >200mg/dL Trigliceride >150 mg/dL Dislipidemie mixta2.3.3 Comparație între profilul lipidic al pacienților cu Sindrom Cushing endogen
și Sindrom Cushing intermitent

Pentru a realiza această comparație am cules datele necesare de la pacienții
diagnosticați cu sindrom Cushing și sindrom Cushing intermitent , rezultând un lot de
105 pacienți. Dintre aceștia, 89 au fost diagnosticați cu sindrom Cushing endogen, iar
16 au primit diagnosticul de sindrom Cush ing intermitent.
Majoritatea pacienților a fost de sex feminin -86.66% (n=91), din mediul de
proveniență urban -72.38% (n=76). Vârsta medie a pacienților a fost de 47.14 ani ±
17.35, iar mediana a fost de 48 de ani.
Așa cum se poate observa în figura 2.3.3.1 , 23.80% din pacienți au prezentat
colesterol total crescut, 14.28% trigliceride crescute, iar 25.71% ambele valori crescute,
rezultând un total de 63.79% din pacienți ce au înregistrat un profil lipidic alterat.

Figura 2.3.3.1. Lipidograma pacienților cu Sindrom Cushing și Sindrom Cushing intermitent

27

0%20%40%60%80%100%
BMI11.43% 88.57% > 25 kg/m2
< 25 kg/m2
01020304050607080
Bărbați Femei Profil lipidic
normalProfil lipidic
alterat2 14
8 8
12 77
30 59
Sindrom
Cushing
intermitent
Sindrom
Cushing
Figura 2.3.3.3 Distribuția pe sex, profil lipidic și diagnostic al pacienților cu S dr. Cushing și S dr. Cushing intermitent În ceea ce privește indicele de masă corporală, acesta a depășit 25 kg/m2 în
88.57% din cazuri (n=93).

Separând pacienții în
funcție de sex, vârstă și
diagnostic, reiese faptul că din 89
de pacienți cu sindrom Cushing,
77 au fost femei și 59 au prezentat
profil lipidic alterat, în timp ce din
16 pacienți cu sindrom Cushing
intermitent, 14 au fost femei și 8
au prezentat un profil lipidic
alterat (figura 2.3.3.3).

Din acest total de pacienți, 78 de cazuri au fost adulți diagnosticați cu sindrom
Cushing, iar 15 cazuri au fost adulți suferinzi de sindrom Cushing intermitent (figura
2.3.3.4).
Figura 2.3.3.2 Indicele de masă corporală al pacienților cu S dr. Cushing și S dr. Cushing intermitent

28

0102030405060708090100
Adulți (>18 ani) Copii (0-18 ani)15
1 78
11 93
12 Sindrom Cushing intermitent
Sindrom Cushing
Total cazuri
Figura 2.3.3.4 Distribuția pe vârstă și diagnostic al paciențior cu S dr. Cushing și S dr. Cushing intermitent
0510152025303540
Colesterol total
normalColesterol total
crescut36 36
8
3 Sindrom Cushing
Sindrom Cushing
intermitent
051015202530354045
Trigliceride
normaleTrigliceride
crescute41
31
8
3 Sindrom Cushing
Sindrom Cushing
intermitent

Pentru pacienții adulți cu BMI >25 kg/m2 am testat dacă este vreo asociere
semnificativ statistică între valoriile colesterolului total și a trigliceridelor la pacienții cu
sindrom Cushing endogen și sindrom Cushing intermitent.

Figura 2. 3.3.5 Valorile colesterolului total la pacienții adulți cu BMI >25
kg/m2 suferinzi de S dr. Cushing/S dr. Cushing intermitent
Figura 2.3.3. 6 Valorile trigliceridelor la pacienții adulți cu BMI >25 kg/m2
suferinzi de S dr. Cushing/S dr. Cushing intermitent

29

Tabel 2.3.3 .1 Gradul de asociere al valorilor colesterolului total la pacienții adulți cu S dr. Cushing endogen și Sdr. Cushing intermitent
Tabel 2.3.3.2 Gradul de asociere al valorilor trigliceridelor la pacienții adulți cu S dr. Cushing endogen și Sdr. Cushing intermitent

În această categorie de pacienți (adulți, BMI >25 kg/m2) am identificat 36 de
pacienți cu colesterol total crescut și sindrom Cushing endogen, respectiv 3 pacienți cu
colesterol total crescut și sindrom Cushing intermitent. Trigliceride crescute s -au
înregistrat la 31 de pacienți cu sindrom Cushing endogen și 3 pacienți cu sindrom
Cushing intermitent. Valori normale ale colesterolului total s -au găsit la 36 de pacienți
cu sindrom Cushing endogen și 8 pacienți cu sindrom Cushing intermitent, iar valori
normale ale trigliceridelor s -au înregistrat în 41 din cazurile de sindrom Cushing
endogen și 8 cazuri de sindrom Cushing intermitent.
Am calculat valoarea p, Odds Ratio și intervalul de confidență 95% aplicând
testul Fisher exact atât pentru valorile coles terolului total, cât și pentru valorile
trigliceridelor. Rezultatele acestor teste pot fi vizualizate în tabelul 2.3.3.1, respectiv în
tabelul 2.3.3.2.

Adulți cu BMI >25 Sdr .Cushing
endogen Sdr. Cushing
intermitent Valoare p Odds Ratio 95% CI
Colesterol normal 36 8
0.2041
0.3750
0.0919 -1.529 Colesterol crescut 36 3

Adulți cu BMI >25 Sdr. Cushing
endogen Sdr. Cushing
intermitent Valoare p Odds Ratio 95% CI
Trigliceride normale 41 8
0.5121
0.4960
0.1215 -2.025 Trigliceride crescute 31 3

În ambele situații, nu am identificat o asociere semnificativ statistică între
valorile profilului lipidic și aceste două patologii, rezultând o va loare p de 0.2041 și OR
de 0.375 0 (cu 95% CI=0.0919 -1.529) în cazul colesterolului total, respectiv o valoare p
de 0.5121 și OR de 0.4960 (cu 95% CI=0.1215 -2.025) în ceea ce privește trigliceridele.

30

Figura 2.3.3.7. Medianele colesterolului total S dr. Cushing/S dr. Cushing intermitent
Tabel 2.3.3.3 Analiza valorilor colesterolului total pentru pacienții din cele două loturi

Adulți BMI >25kg/m2, Colesterol
total Sindrom Cushing endogen Sindrom Cushing intermitent

Number of values 67 10

Minimum 106 93.3
25% Percentile 164 139.5
Median 205 158
75% Percentile 233 214.5
Maximum 349 258

Mean 202.6 170.9
Std. Deviation 50.21 49.52
Std. Error of Mean 6.134 15.66

Lower 95% CI of mean 190.4 135.5
Upper 95% CI of mean 214.9 206.3

Sum 13576 1709

31

Analizând valorile colesterolului total la cele două patologii, putem observa că
media în cazul pacienților cu sindr om Cushing endogen a fost de 202.6 mg/dL ± 50.21
DS, respectiv de 170.9 mg/dL ± 49.52 DS la cei cu sindrom Cushing intermitent (figura
2.3.3.7 și tabelul 2.3.3.3). În urma analizei statistice am obținut o valoare p de 0 .0703,
semnificând faptul că nu exista o diferență semnificativ statistică între valorile
medianelor colesterolului total la cei cu sindrom Cushing endogen și cei cu sindrom
Cushing intermitent.

În ceea ce privește
valoriile medii ale
trigliceride lor, am obținut
o valoare de 167.4 mg/dL
± 88.16 DS pentru
sindromu l Cushing
endogen, respectiv 123.7
mg/dL ± 51.59 DS pentru
sindromul Cushing
intermitent (figura 2.3.3 .8
și tabelul 2.3.3.5). Table Analyzed
colesterol cushing endogen/cushing intermitent adulti

Column A
Sindrom Cushing endogen
vs.
vs.
Column B
Sindrom Cushing intermitent

Mann Whitney test

P value
0.0703
Exact or approximate P value?
Exact
P value summary
ns
Significantly different (P < 0.05)?
No
One- or two -tailed P value?
Two-tailed
Tabelul 2.3.3. 4 Aplicarea testului Mann -Whitney pentru valorile colesterolului total
Figura 2.3.3.8 Medianele trigliceridelor la pacienții cu S. Cushing/S. Cushing intermitent

32

Tabelul 2.3.3. 6 Aplicarea testului Mann -Whitney pentru valorile trigliceridelor În urma analizei statistice, am obținut o valoare p de 0.1106, semnificând faptul
ca nu exista o diferență semnificativ statistică între valorile medianelor trigliceridelor la
pacienții cu sindrom Cushing și sindrom Cushing intermitent (tabelul 2.3.3.6).

Adulți BMI >25 kg/m2,
Trigliceride Sindrom Cushing endogen Sindrom Cushing intermitent
Number of values 61 10
Minimum 32.5 52
25% Percentile 108.8 87.65
Median 150.8 111.5
75% Percentile 196.5 163.9
Maximum 500 204
Mean 167.4 123.7
Std. Deviation 88.16 51.59
Std. Error of Mean 11.29 16.31
Lower 95% CI of mean 144.8 86.76
Upper 95% CI of mean 190 160.6

Table Analyzed
Trigliceride Cushing endogen/ Cushing intermitent
adulti

Column A
Cushing endogen
vs.
vs.

Column B
Cushing intermitent

Mann Whitney test

P value
0.1106
Exact or approximate P value?
Exact
P value summary
ns
Significantly different (P < 0.05)?
No
One- or two -tailed P value?
Two-tailed
Tabelul 2.3.3.5 Analiza valorilor trigliceridelor pentru cele două loturi de pacienți

33

0%20%40%60%80%100%
Sindrom Cushing30.48% 69.52% Tensiune arterială
crescută
Tensiune arterială
normală
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
Sindrom Cushing43.81% 56.19%
Glicemie crescută
Glicemie normală
0%20%40%60%80%100%
Sindrom Cushing11.43% 88.57% BMI >25 kg/m2
BMI <25 kg/m2
2.3.4 Evoluția pacienților cu sindrom Cushing

În momentul internării, 73 de pacienți din 105 au avut cel puțin hipertensiune
arterială de gradul I, iar 59 de pacienți din 105 au prezentat niveluri crescute ale
glicemiei (figura 2.3.4.1 și figura 2.3.4.2). De asemenea, 93 de pacienți au avut un BMI
> 25 kg/m2 (figura 2.3.4.3). Din totalul de 105 pacienți diagnosticați cu sindrom
Cushing în perioada ianuarie 2007 -decembrie 2017, 46 dintre ei au avut parte de
internări multiple și asupra lor ne -am concentrat atenția în ceea ce privește evoluția
bolii. Durata medie de monitorizare a pacienților a fost de 38.34 luni /3.19 ani .

Figura 2.3.4.1 Tensiunea arterială a pacienților cu sindrom Cushing la internare
Figura 2.3.4.2 Glicemia pacienților cu sindrom Cushing la internare
Figura 2.3.4.3 BMI -ul pacienților cu sindrom Cushing la
internare

34
17 29 46
05101520253035404550
Pacienți cu sindrom Cushing Cazuri tratate
Cazuri nerezolvate
Total

Din cele 46 de cazuri,
majoritatea au fost diagnosticate
ca sindrom Cushing ACTH –
dependent, având drept etiologie
un microadenom hipofizar
secretant de ACTH (boală
Cushing). Etiologia acestor cazuri
este prezentată în figura 2.3.4.4.
Dintre acești pacienți, 17 au
fost supuși unei intervenții
chirurgicale în vederea înlăturării
sursei de hipercorticism, în timp
ce 29 de pacienți au rămas
nerezolvați terapeutic. Rezultatele
se pot vedea în figura 2.3.4.5.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
Sdr. Cushing ACTH
dependentSdr. Cushing ACTH
independent22 3
16 2 2 1
Neelucidat
Paraneoplazie
Hiperplazie suprarenaliană
Adenom suprarenalian
Secreție ectopică de ACTH
Boala Cushing
Figura 2.3.4.4. Etiologia Sindromului Cushing
Figura 2.3.4.5 Evoluția pacienților cu S dr. Cushing

35

05101520
Pacienți ce au beneficiat de
tratament chirurgical 11 6
Hipercorticism restant
Remisie
024681012
Pacienți după intervenția
chirurgicală 9 2
Recidivă
Remisie

Din figura 2.3.4.6 putem observa că din cei 17 pacienți ce au beneficiat de
intervenție chirurgicală, 11 dintre ei au intrat în remisie, iar în figura 2.3.4.7 putem
observa că la 2 pacienți care inițial erau în remisie, boala a recidivat la 1 an . Majoritatea
pacienților care au intrat în remisie au fost diagnosticați cu boală Cushing (n=8), fiind
supuși unei intervenții chirurgical e ce a constat în rezecția microadenomului hipofizar
secretant de ACTH prin abord transfenoidal.
Din cele 11 cazuri care au ajuns în remisie, inițial doar 4 au prezentat tensiune
arterială normală la diagnostic , iar 3 cazuri s -au prezentat cu valori crescu te ale
glicemiei. După ce s -a instalat remisia, 8 pacienți din 11 au prezentat valori normale ale
tensiunii arteriale, iar toți pacienții au avut valori normale ale glicemiei (figura 2.3.4.8).
Figura 2.3.4.6 Evoluția pacienților cu sindrom Cushing ce au beneficiat de tratament chirurgical
Figura 2.3.4.7 Evoluția pacienților cu sindrom Cushing ajunși în remisie după intervenția chirurgicală evaluați la 1 an

36

024681012
Tensiunea arteriala >140/90 Glicemia a jeun >100mg/dL7
3 3
0 11 11
Înainte de remisie
După remisie
Total pacienți
Figura 2.3.4.8 Numărul pacienților cu hipertensiune arterială și glicemie crescută înainte, respectiv după obținerea remisie i
01234567891011
Înainte de remisie După remisie Nu au luat nici
înainte, nici după
remisieMedicație antihipertensivă
Medicație antihipertensivă
Figura 2.3.4.9 Numărul de pacienți ce a necesitat medicație anti hipertensivă înainte, respectiv după obținerea remisie i

Înainte de remisie, 9 pacienți din 11 necesitau medicație antihipertensivă, dar
odată cu instalarea remisiei, 5 din pacienții care înainte necesitau medicație
antihipertensivă, au prezentat valori normale ale tensiunii arteriale, sistând medicația
(figura 2.3.4.9).

37

Figura 2.3.4.10 Valoarea medie a T As înainte și după remisie la pacienții cu sindrom
Cushing
Figura 2.3.4.11 Valoarea medie a TAd înainte și după remisie la pacienții cu
sindrom Cushing
Figura 2.3.4.12 Valoarea medie a colesterolului total înainte și după remisie la
pacienții cu sindrom Cushing
Figura 2.3.4.1 3 Valoarea medie a trigliceridelor înainte și după remisie la
pacienții cu sindrom Cushing
Analizând valoriile medii ale TAs la internare ( momentul diagnostic ului) și în
remisie, am obținut o valoare medie de 148.2 ± 23.69 DS pentru TAs la diagnostic ,
respectiv 122.7 ± 19.92 DS pentru TAs în remisie (figura 2.3.4.10). Aplicând analiza
statistică obținem o valoare p de 0.0039, însemnând că există o diferență seminficativ
statistică între valorile mediane ale tensiunii arteriale sistolice la internare și în remisie.
În ceea ce privește valoriile medii ale TAd, am obținut o valoare medie de 94.55 ±
13.68 DS pentru TAd la diagnostic , respectiv 79.09 ± 14.46 DS pt cea în remisi e (figura
2.3.4.11). Am obținut o valoare p de 0.0156 în urma analizei statistice , însemnând că
există o diferență semnificativ statistică între valoriile mediane ale tensiunii arteriale
diastolice înainte și după remisia pacienților cu sindrom Cushing.

38

Figura 2.3.4.1 4 Valoarea medie a BMI înainte și după remisie la pacienții cu
sindrom Cushing
Figura 2.3.4.1 5 Valo area medie a glicemiei înainte și după remisie la pacienții
cu sindrom Cushing Analizând valoriile medii ale colesterolului total la pacienții în remisie,
observăm că valoare medie a colesterolului total la internare ( momentul diagnosticului )
a fost de 226.2 ± 66.09 DS, respectiv de 199.7 ± 39.37 DS (figura 2.3.4.12). În urma
analize i statistice , valoarea p a fost de 0.1230 însemnând că nu există o diferență
seminificativ statistică între valoarea mediana a colesterolului total la pacienții cu
sindrom Cushing înainte și după remisie. În ceea ce privește valoarea medie a
trigliceridelor, am obținut o valoare de 174.4 ± 51.38 DS la diagnostic , respectiv 121.2
± 57.49 DS în remisie (figura 2.3.4.13). Valoarea p în acest caz a fost de 0.0039 fiind
semnificativă statistic.

Valoarea medie a BMI la diagnostic a fost de 31.53 ± 7.095 DS, iar în remisie a
fost 27.77 ± 7.354 DS (figura 2.3.4.14). Valoarea p în urma analizei statistice a fost de
0.0068, fiind semnificativă statistic.
Valoarea medie a glicemiei la diagnostic a fost de 109.3 ± 59.81 DS, iar în
remisie a fost 75.02 ± 12.49 DS (figura 2.3.4.15). Valoarea p în urma analizei statistice
a fost de 0.0273, însemnând că există o diferență semnificativ statistică între valoarea
glicemiei la pacienții cu sindrom Cushing la internare și în remisie.

39

În ceea ce privește cazuri le recidivante sau cu hipercorticism restant după
intervenția chirurgicală, patru au fost tratate cu Pasireotid, dintre care unul dintre cazuri
sistând terapia din proprie inițiativă, iar trei continuând la ora actuală terapia. Două
cazuri au fost tratate cu Ketoconazol, ambele cazuri sistând terapia, acuzând efecte
secundare de tip intoleranță gastrică. Pentru îmbunătățirea calității vieții, toți pacienții
primesc terapie pentru tratarea comorbidităților asociate, verosimil secundare
hipercorticismului end ogen.
Pacienții care nu au beneficiat de tratament chirurgical pentru înlăturarea sursei
de hipercorticism (n=29), au prezentat în momentul diagnosticului hipertensiune
arterială documentată (gradul I cel puțin) în procent de 89.65% (n=26), glicemie
cresc ută în 41.37% din cazuri (n=12), iar indicele de masă corporală a fost crescut în
86.20% (n=25). Pe parcursul evoluției acestor pacienți, hipertensiunea arterială a fost
controlată cu ajutorul medicației antihipertensive, nefiind diagnosticate alte cazur i cu
HTA în afară de cele de la prima internare. În ceea ce privește profilul glicemic, 17.24%
au dezvoltat diabet zaharat (n=5), iar în 37.93% din cazuri (n=11) s -a observat o
glicemie crescută. Indicele de masă corporală continuă să depășească 25 kg/m2 în
82.75% din cazuri (n=24). Aceștia continuă tratamentul pentru comorbiditățile asociate,
fiind programați periodic la reevaluare endocrinologică.

2.4 DISCUȚII

Scopul studiului nostru a fost urm ărirea evoluției pacienților diagnosticați cu
sindrom Cushing în cadrul Clinicii de Endocrinologie din Târgu Mureș în perioada
2007 -2017, evaluarea profilului lipidic în momentul internării comparativ cu
hipercorticismul reactiv și cu sindromul Cushing int ermitent, precum și observarea
valoriilor metabolice în urma tratamentului instituit.
Majoritatea pacienților cu sindrom Cushing implicați în studiul nostru a fost de
sex feminin (86.66%), la vârstă adultă (vârsta medie 47.14 ani) și provenind din mediul
urban (72.38%). Raportul femei/bărbați a fost de 6.5 :1, respectând lite ratura unde este

40
citat faptul că sindromul Cushing este între 3 -8 ori mai frecvent la pacienții de sex
feminin comparativ cu sexul masculin. [33] Distribuția geografică în favoarea medi ului
urban poate fi explicată de accesibilitatea mai mare la serviciile medicale, precum și de
posibilitățile mai largi de diagnostic. Pacienții diagnosticați cu hipercorticism reactiv au
fost în mare parte de sex feminin, de vârstă adultă provenind din me diul urban.
Hipercorticismul reactiv este o patologie care apare în general la pacienții cu obezitate,
tulburari psihice, sindromul ovarelor polichistice sau etilism cronic. [4,11] Patologiile
care sunt asociate hipercorticismului reactiv au fost descrise ca având o prevalență în
creștere în mediul urban, o explicație posibilă fiind din nou, accesibilitatea mai mare la
serviciile medicale, la care se adaugă dieta alimentară neechilibrată și/sau stressul psihic
[34,35].
Implicațiile metabolice ale sindromu lui Cushing afectează calitatea vieții
pacienților întrucât acestea se resimt în metabolismul glucidic, lipidic sau
cardiovascular, fiind responsabile de apariția sau agravarea unor afecțiuni precum
intoleranța la glucoză, diabet zaharat, obezitate, disli pidemie sau boli cardiovasculare
(cardiopatie hipertensivă, hipertrofie ventriculara stângă).[33 ] Potrivit unor studii,
prevalența obezității sau a excesului ponderal, este foarte ridicată, ajungând și până la
95% din cazuri le de hipercorticism . [36] Comp arând rezultatele studiului nostru,
observăm o prevalență asemănătoare, întrucât 88.57% din pacienții cu sindrom Cushing
au prezentat un indice de masa corporală mai mare de 25 kg/m2. De asemenea, în
literatură se mai descriu ca având o prevalență mare în randul pacienților suferinzi de
sindrom Cushing hipertensiunea arterială (75%) și intoleranța la glucoză (60%) [36].
Pacienții investigați de noi au prezentat în 69.52% din cazuri valori tensionale mai mari
de 140/90 mmHG , respectiv 56.19% au avut valori crescute ale glicemiei.
Profilul lipidic al pacienților incluși în studiul nostru a fost alterat în proporție de
47.61% atunci când am evaluat nivelul de trigliceride și colesterol total la pacienții cu
hipercorticism re activ și sindrom Cushing, respectiv în proporție de 63.79% când am
analizat profilul lipidic al pacienților cu sindrom Cushing intermitent și sindrom
Cushing. Niveluri crescute de trigliceride s -au înregistrat în 14.28% din cazuri,
respectiv 23.80% au prez entat colesterol total crescut. În literatură, prevalența
dislipidemiei în sindromul Cushing este descrisă ca fiind în general curprinsă între 37 –
71%, dintre care 16 -60% prezintă hipercolesterolemie și 7 -36% hipertrigliceridemie,
aceasta asociindu -se cu va lori crescute ale tensiunii arteriale, valori crescute ale

41
glicemiei și exces ponderal [36,37]. Nu am găsit o asociere semnificativ statistică între
valorile colesterolului total și al trigliceridelor când am comparat pacienții adulți cu
sindrom Cushing și hipercorticism reactiv, respectiv sindrom Cushing intermitent. De
asemenea, diferența dintre medianele colesterolului total și trigliceridelor la pacienții cu
sindrom Cushing și hipercorticism reactiv, respectiv sindrom Cushing intermitent, nu a
fost sem nificativ statistică. Conform studiilor din literatură, hipercorticismul, indiferent
de etiologie sau de durată, influențează negativ metabolismul lipidic a unei proporții
semnificative de pacienți, explicând astfel lipsa unei asocieri semnificative. [11,3 6,38]
Urmărind evoluția pacienților în cadrul Clinicii de Endocrinologie din Târgu
Mureș am constatat că din 46 de pacienți cu internări multiple, 54.34% au fost
diagnosticați cu sindrom Cushing ACTH dependent, dintre care 88% au avut drept
etiologie un m icroadenom hipofizar secretant de ACTH. Din cei 45.66% internați cu
sindrom Cushing ACTH independent, 76.19% au avut drept etiologie un adenom
suprarenalian. Literatura afirmă și ea drept principală etiologie pentru sindromul
Cushing ACTH dependent microad enomul hipofizar secretant de ACTH (>80%),
respectiv adenomul suprarenalian pentru sindromul Cushing ACTH independent
(>60%). [9] Literatura citează ca terapie de elecție intervenția chirurgicală, atât penru
boala Cushing (adenomectomie transfenoidală), câ t și pentru adenomul suprarenalian
(adrenalectomie unilaterală laparoscopică). Adrenalectomia bilaterală poate fi necesară
pentru a controla nivelurile crescute de cortizol în cazul unui sindrom Cushing ACTH
dependent. [9] Studiile arată o remisie de până la 70 -80% din cazurile ce au beneficiat
de intervenție chirurgicală, deși rata de recurență a acestor pacienți este ridicată (>25%
în 10 ani) [33]. În cadrul studiului nostru, 17 pacienți au fost supuși intervenției
chirurgicale în vederea înlăturării surs ei de hipercorticism endogen. Dintre aceștia, 11
au intrat în remisie (64.70%), iar 6 pacienți (35.30%) au prezentat hipercorticism restant
în urma intervenției chirurgicale. Dintre pacienții intrați în remisie, doi au recidivat la 1
an (18.18%).
În rezult atele unui studiu condus pe 41 de pacienți cu boală Cushing, inițial
65.8% din pacienți au fost hipertensivi, 31.7% diabetici, iar 41.5% prezentau
dislipidemie [39]. În urma remisiei, 20.8% din pacienții hipertensivi au redus numarul
medicamentelor antihip ertensive și 16.7% nu au mai avut nevoie de medicație
antihipertensivă, 15.3% au prezentat remisia diabetului, iar 11.8% din pacienții cu anti –
lipemiante au întrerupt terapia. [39]

42
Comparând valorile tensionale, valorile glicemiei, indicele de masă corpora lă și
profilul lipidic al pacienților incluși în studiul nostru, înainte și după obținerea remisie i,
am observat că înainte de remisie, 63.63% dintre pacienți au avut valori crescute ale
tensiunii arteriale, 27.27% valori glicemice crescute, iar valoarea m edie a indicelui
corporal a fost de 31.53 kg/m2. După remisie, 72.72% au avut valori normale ale
tensiunii arteriale, 100% valori normale ale glicemiei, iar valoarea medie a indicelui de
masă corporală a fost de 27.77 kg/m2. De asemenea, înainte de remisie , 81.81% din
pacienți necesitau medicație antihipertensivă, comparativ cu 36.36% după remisie.
Profilul lipidic înainte de remisie a arătat o valoare medie a trigliceridelor de 174 .4
mg/dL și 226 .2 mg/dL pentru colesterolul total, în timp ce după remisie valoarea medie
a trigliceridelor a fost de 121.2 mg/dL, iar pentru colesterolul total 199 .7 mg/dL. Am
observat o diferență semnificativ statistică între medianele valoriilor tensiunii arteriale
sistolice și diastolice, ale glicemiei, ale trigliceridelor și ale indicelui de masă corporală
înainte și după obținerea remisiei. Deși rezoluția hipercorticismului îmbunătățește
valoriile metabolice, aceste comorbidități trebuie atent urmărite întrucât pot f i
imprevizibile. [39]
Literatura afirmă că, în ciuda remisiei, calitatea vieții pacienților este
compromisă comparativ cu persoanele care nu au suferit de hipercorticism endogen
[29]. Un studiu desfășurat pe 58 de pacienți aflați în remisie de 13 ani în me die, a
constatat că din punct de vedere al stării fizice, al anxietății, al depresiei și a percepției
stării de bine, pacienții prezintă o calitate a vieții scazută comparativ cu grupul control
comparat [40,41] Mortalitatea pacienților aflați în remisie es te comparabilă cu
mortalitatea populației generale dacă ne raportăm la o urmărire de 10 -20 de ani a acestor
pacienți; totuși riscul cardiovascular este mult crescut la pacienții tratați de sindrom
Cushing, motiv pentru care ar trebui incluși în categoria d e pacienți cu risc înalt și tratați
ca atare, inclusiv prin măsuri profilactice [29].
Într-un studiu condus pe 162 de pacienți cu boală Cushing timp de 1 an, s -a
constat normalizarea cortizolului liber urinar la pacienții ce au primit 600 ug de
pasireotid de două ori/zi în 14.6% din cazuri și în 26.3% din cazuri la cei care au primit
900 ug de pasireotid de două ori/zi [31,42] . Totuși, 118 din 162 de pacienți au acuzat
hiperglicemie secundară. HbA1 c a crescut la 6 luni de la 5.8% la 7.2% la pacienții ce
primeau 600 ug de pasireotid, respectiv la 7.4 % la cei ce primeau 900 ug. [31,42]

43
Din cadrul pacienților incluș i în studiul nostru, care prezintă recidivă sau
hipercorticism restant, patru au primit tratament cu Pasireotid, dintre care un pacient a
sistat t ratamentul din proprie inițiativă. Sub tratament cu Pasireotid, răspunsul
pacienților a fost favorabil. Administrarea Pasireotidului necesită atenție sporită datorită
unei potențiale exacerbări ale unui diabet sau din cauza înrăutățirii controlului glicemi c.
[31]
Conform literaturii, pacienții care nu sunt candidați pentru intervenția
chirurgicală trebuie reevaluați periodic din punct de vedere imagistic, clinic și
hormonal [43]. În leziunile corticosuprarenaliene ce nu ridică suspiciuni de malignitate ,
monitorizarea imagistică ar trebui facută inițial între 6 luni și 1 an, urmând apoi o
monitori zare anuală, până la 2 ani [8,43 ]. Alți autori consideră că nu este necesară
monitorizarea pacienților mai mult de 1 an în cazul în care leziunile benigne
cortico suprarenaliene nu depășesc 2 cm [44 ]. Pacienții care nu beneficiază de tratament
pentru sindromul Cushing, în timp, dezvoltă slăbiciune musculară, osteoporoză,
susceptibilitate mai mare la infecții, precum și agravarea diabetului zaharat sau a
hipertensiun ii arteriale, fapt ce poate duce la infarct miocardic sau accident vascular
cerebral [4,10]. Așadar, pacienții care nu au fost candidați pentru intervenția
chirurgicală potențial curativă, trebuie reevaluați endocrinologic periodic și tratați atât
pentru r educerea hipercortizolismului cât și pentru comorbiditățile asociate în vederea
profilaxiei eventualelor complicații asociate acestor comorbidități.
Limita principală a studiului nostru este reprezentată de distribuția heterogenă a
pacienților, precum și d e sensibilitatea scăzută. Studiu l a fost transversal , iar datele
analizate retrospectiv au reprodus informațiile medicale înregistrare în foile de
observație ale pacienților, fără a exista posibilitatea de a solicita investigații
suplimentare. O altă limit are importantă a studiului este explorarea incompletă a unor
pacienți, din cauza nerespectării controalelor recomandate sau din lipsa complianței la
tratament. De asemenea, monitorizarea tensiunii arteriale, a glicemiei, a trigliceridelor și
a colesterolul ui total, prezintă o mare variabilitate individuală, legată și de tehnica de
examinare (a tensiunii arteriale), dar și de respectarea de către pacient a indicaților
alimentare înaintea efectuării investigațiilor paraclinice. Cu toate acestea, pacienții
urmăriți în Clinica de Endocrinologie din Târgu Mureș constituie un exemplu bun al
evoluției și man agementului sindromului Cushing.

44
2.5 CONCLUZII

1. Pacienții suferinzi de sindrom Cushing, sunt în general de sex feminin,
prezentând frecvent hipertensiune arterială, tulburări ale metabolismului lipidic
și/sau glucidic și un indice de masa corporală crescut.
2. Majoritatea pacienților suferă de sindrom Cushing ACTH dependent, având
drept etiologie un microadenom hipofizar secretant de ACTH.
3. Nu exista asociere s emnificativ, precum nici o diferență semnificativ statistică
între valorile profilului lipidic la pacienții cu sindrom Cushing, sindrom Cushing
intermitent și hipercorticism reactiv.
4. Valorile tensiunii arteriale, ale glicemiei, trigliceridelor și indicele de masă
corporală la pacienții cu sindrom Cushing în remisie sunt diferite semnificativ
statistic față de valorile anterior remisiei.
5. Pacienții cu hipercorticism restant sau boală recidivată în urma tratamentului
chirurgical, ce primesc tratament cu pasireotid, au evoluție favorabilă, dar este
nevoie de o urmărire atentă a controlului glicemic.
6. Pacienții care nu beneficiază de tratament chirurgical potențial curativ necesită
reevaluare endocrinologică periodic ă și tratament adecvat.
7. Pentru a aprecia c orect evoluția pacienților cu sindrom Cushing, este nevoie de o
perioada îndelungată de timp (>10 -20 de ani), precum si de complianța
pacienților la controlul endocrinologic și la tratamentul comorbidităților.

45
BIBLIOGRAFIE

1. Lawence F. Kirk, Robert Hash et al. Cushing’s disease : clinical
manifestations and diagnostic evaluation. Am fam physician. Sep/2000
62(5):1119 -1127.
2. Andrew N Margioris, George P. Chrousos . Clinical presentations and
diagnosis of Cushing’s syndrome. Adrena l Disorders. Contemporary
endocrinology. Humana Press, Totowa, NJ; 2001 :179-191
3. Collège des Enseignants d'Endocrinologie, Diabete et maladies
Metabol iques. Massons : Elsevier; 2011: 25 -34
4. Pașcanu IM. Note de curs în endocrin ologie. Tg. Mures: University
Press; 2015 : 111-128
5. Silviu Sbiera, Timo Deutschbein, Isabel Weigand et al . The New
Molecular Landscape of Cushing's Disease, Trends in Endocrinology &
Metabolism, Volume 26, Issue 10, October 2015, 573 -583
6. Shlomo Melmed , Kenneth S. Polonsky, P. Reed Lars en et al . Williams
Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015 : 490 –
524
7. David G. Gardner, Dolores Shoback . Greenspan’s Basic and Clinical
Endocrinology. 9th ed. US : McGrawHill Medical; 2011 : 285 -329
8. Francesco Cavagnini , Francesco Pecori Giraldi . Adrenal causes of
Cushing’s, Syndrome Endocrinology: Adult and Pediatric (S eventh
Edition), 2016:1775 -1809.
9. Eleni Daniel, John Newell -Price . Cushing’s syndrome, Medicine,
Volume 45, Issue 8, August 2017: 475-479.
10. J. Jarry Jameson , Dan L. Lo ngo, Dennis L. Kaspet et al . Harrison
Endocrinologie. 3rd ed . București: Editura ALL; 2014:100 -127
11. Alwani RA , Schmit Jongbloed L W, de Jong FH et al . Differentiating
between Cushing's disease and pseudo -Cushing's syndrome: comparison
of four tests. Eur J Endocrinol. March/2014. 170(4):477 -86
12. James W Findling , Raff H . Differentiation of Pathologic/Neoplastic
Hypercortisolism (Cushing Syndrome) from Physiologic/Non -neoplastic

46
Hypercortisolism (formerly known as Pseudo -Cushing Syndrome). Eur J
Endocrinol. February/2017 176(5):205 -216
13. Giovanni Faglia , Paolo Beck -Peccoz, Anna Spada et al . Core
Curriculum -Endocrinologia e metabo lismo. Torino: McGrawHill;
2009:100 -112
14. AnaMaria Colao , Dario Giugliano, Gabriele Riccardi et al .
Endocrinol ogia-Malattie del Metabolismo.Sorbona:IDELSON –
GNOCCHI; 2014:114 -116
15. T Mushtaq, SF Ahmed . The impact of corticosteroids on growth and
bone health. Disease in Childhood; 2002 (87):93 -96.
16. T L Donnati, Koch VH , Takayama L . Effects of glucocorticoids on
growth and bone mineralization. J. Pediatr. (Rio J). Porto Alegre;
Feb.2011, Jan -Feb; 87(1):4 -12.
17. Andrea Lenzi , Gaetano Lombardi, Enio Martino et al . Endocrinologia e
ativita motorie. Vapri o d’Adda : EDRA LSWR S.pA; 2015:10 4-107
18. E T Korgun , Ash Ozmen, Gozde Unek et al . The Effects of
Glucocorticoids on Fetal and Placental Development, Glucocorticoids –
New Recognition of Our Familiar Friend, Dr. Xiaoxiao Qian (Ed.),
InTech ; 2012:305 -324
19. Leon Speroff , Mark A. Fritz. Clinical gynecologic , endocrinology and
infertility. 7th ed. Lipp incott Williams & Wilkins ; 2005:237 -319
20. Helene Forget , Andre Lacroix, Isabelle Bourdeau et al . Long -term
cognitive effects of glucocorticoid excess in Cushing’s syndrome,
Psychoneuroendocr inology, Volume 65, March 2016: 26-33
21. Fabrizio Monaco. Endocrinologia Clinica. 3rd ed. Roma : Societa
Editrice Universo; 2005 :530-562
22. Dimitrios Linos , van Heerden Jon A . Adrenal glands – diagnostics aspects
and surgical therapy. Germany: Springer; 2005 :41-99.
23. Margaret de Castro , Moreira AC . Screening and diagnosis of Cushing’s
syndrome. Arq Bras End ocrinol Metab 2007 Nov; 51(8):1191 -8
24. Nihal Thomas , Felix Jebasingh . Clinical Atlas in Endocrinology &
Diabetes: A Case -Based Compendi um. 1st ed. Jp Medical Ltd;
2015:145 -187

47
25. Migueline Novel , Muriel Rabilloud, Veronique Raverot et al .
Performance of the 4 -mg intravenous dexamethasone suppression test in
differentiating Cushing disease from pseudo -Cushing syndrome, Annales
d'Endocrinologie , February 2016 ; 77(1):30-36
26. Mark E. Molitch. Current approaches to the pharmacological
management of Cushing’s disease, M olecular and Cellular
Endocrino logy, 15 June 2015 ; 408:185-189.
27. Paul M Stewart , Stephen Petersenn . Rationale for treatment and
therapeutic options in Cushing’s disease, Best Practice & Research
Clini cal Endocrinology & Metabolism , December 2009 ; 23(1):15-22
28. Maria -Jose Barahona Constanzo , Carlos del Pozo Pico . New prospects
for drug treatment in Cushing disease, Endocrinología y Nutrición
(English Edition), December 2012 ; 59(10):599-605
29. Anna Aulinas , Elena Valassi, Susan M.Webb . Prognosis of patients
treated for Cushing syndrome, Endocrinología y Nutrición (English
Edition), January 2014 ; 61(1): 52-61
30. Jean-Louis Wéme. Therapeutic innovations in endocrine diseases – Part
4: Pasireotide: Long -acting release somatostatin analogue, Presse Med.
2016; 45:217 –220
31. Y. Reznik , Bertherat J , Borson -Chazot F . Management of
hyperglycaemia in Cushing’s disease: Experts’ proposals on the use of
pasireotide, D iabetes & Metabolism 2013 , 39:34–41.
32. Chun -Heng Kuo , Shyang -Rong Shih, Hung -Yuan Li et al .
Adrenocorticotropic hormone levels before treatment predict recurrence
of Cushing’s disease. Journal of the Formosan Medi cal Association, June
2017, 116(6): 441-447
33. Eugenia Resmini. Persistent comorbidities in Cushing’s Syndrome after
Endocrine Cure. Advances in Endocrinology, volume 14, article ID
231432, 14 pages, 2014
34. Institutul National de Sanatate Publica -Analiza de situatie [internet].
[Cited 2018 Jul 17 ]. Avaible from https://insp.gov.ro/.
35. Olivier Gruebner, Michael A. Rapp, Mazda Adli et al. Cities and mental
health. Dtsch Arztebl Int . 2017 Feb; 114(8): 121 –127

48
36. Philippe Chanson, Sylvie Salenave. Metabolic syndrome in Cushing’s
syndrome. Neuroendocrinology 2010;92 (suppl 1): 96 -101
37. Francesco Ferraru, Marta Korbonits. Metabolic comorbidities in
Cushing’s syndrome. Eur J En docrinol October 1, 2015, 173:133 -157
38. Brew Atkinson, Karen R. Mullan. What is the best approach to suspected
cyclical Cushing syndrome? Strategies for managing Cushi ng’s
syndrome with variable laboratory data. Clinical Endocrinology 2011,
75: 27-30
39. Eva Lau, Joana Oliveira, Sandra Belo et al. Evolution of metabolic and
psychiatric disorders after remission of Cushing’s disease. Endocrine
abstracts 37, 2015 EP769
40. Van Aken MO, Pereira AM, Biermasz NR et al. Quality of life in
patients after long -term biochemical cure of Cushing’s disease. J Clin
Endocrinol Metab 2005 Jun; 90 (6): 3279 -86.
41. Van der Klaauw AA, Kars M, Biermasz NR et al. Disease specific
impairments in qualit y of life during long -term follow -up of patients
with different pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2008 Nov;
69(5): 775 -84.
42. Colao A, Petersenn S, Newell -Price J, Findling JW, Gu F, Maldonado M,
et al. A 12 -month phase 3 study of pasireotide in Cushi ng’s disease. N
Engl J Med 2012; 366:914 –24.
43. Grumbac h MM, Biller BMK, Braunstein GD et al. Management of the
clinically inapparent adrenal mass (“Incidentaloma”). Ann Intern Med.
2003; 138:424 –429.
44. Androulakis II, Kaltsas GA, Piad itis G, et al. The clinica l significance of
adrenal incidentalomas. Eur J Clin Invest. 2011 ; 41:552 –560.

49
ANEXE

1. Tiucă R A, Mărginean OM, Pașcanu I. Comparative study of the lipid profile
between patients with endogenous hypercortisolism and reactive hypercortisolism .
Acta Medica Marisiensis 2018 64 (1):27, ISSN 2068 -3324.